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特表2024-514200シグマリガンドとしての新規ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン誘導体
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-03-28
(54)【発明の名称】シグマリガンドとしての新規ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン誘導体
(51)【国際特許分類】
C07D 471/04 20060101AFI20240321BHJP
C07D 487/04 20060101ALI20240321BHJP
C07D 519/00 20060101ALI20240321BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20240321BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240321BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20240321BHJP
A61P 25/04 20060101ALI20240321BHJP
A61P 25/06 20060101ALI20240321BHJP
A61P 25/08 20060101ALI20240321BHJP
A61P 25/14 20060101ALI20240321BHJP
A61P 25/16 20060101ALI20240321BHJP
A61P 25/18 20060101ALI20240321BHJP
A61P 25/20 20060101ALI20240321BHJP
A61P 25/22 20060101ALI20240321BHJP
A61P 25/24 20060101ALI20240321BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20240321BHJP
A61P 25/30 20060101ALI20240321BHJP
A61P 21/00 20060101ALI20240321BHJP
A61P 25/02 20060101ALI20240321BHJP
A61K 31/553 20060101ALI20240321BHJP
A61K 31/5377 20060101ALI20240321BHJP
A61K 31/4545 20060101ALI20240321BHJP
A61K 31/444 20060101ALI20240321BHJP
【ＦＩ】
C07D471/04 104Z
C07D487/04 142
C07D487/04 CSP
C07D519/00 301
A61K31/519
A61P43/00 111
A61P25/00
A61P25/04
A61P25/06
A61P25/08
A61P25/14
A61P25/16
A61P25/18
A61P25/20
A61P25/22
A61P25/24
A61P25/28
A61P25/30
A61P21/00
A61P25/02
A61K31/553
A61K31/5377
A61K31/4545
A61K31/444
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023563207
(86)(22)【出願日】2022-04-08
(85)【翻訳文提出日】2023-12-15
(86)【国際出願番号】 EP2022059439
(87)【国際公開番号】W WO2022218856
(87)【国際公開日】2022-10-20
(31)【優先権主張番号】21382324.8
(32)【優先日】2021-04-16
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】521524128
【氏名又は名称】アコンディシオナミエント タラセンス
【氏名又は名称原語表記】ＡＣＯＮＤＩＣＩＯＮＡＭＩＥＮＴＯ ＴＡＲＲＡＳＥＮＳＥ
(74)【代理人】
【識別番号】110000338
【氏名又は名称】弁理士法人 ＨＡＲＡＫＥＮＺＯ ＷＯＲＬＤ ＰＡＴＥＮＴ ＆ ＴＲＡＤＥＭＡＲＫ
(72)【発明者】
【氏名】ロレンテ－クリビーレ，アドリアナ
(72)【発明者】
【氏名】アルマンサ－ロサレス，カルメン
【テーマコード（参考）】
4C050
4C065
4C072
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C050AA01
4C050BB05
4C050CC08
4C050EE03
4C050FF02
4C050FF05
4C050GG01
4C050HH02
4C050HH04
4C065AA04
4C065BB04
4C065CC01
4C065DD02
4C065EE02
4C065HH06
4C065JJ01
4C065KK09
4C065LL01
4C065PP12
4C065PP13
4C065PP16
4C065QQ04
4C072MM08
4C072UU01
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086AA04
4C086CB05
4C086CB06
4C086CB22
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA01
4C086ZA02
4C086ZA05
4C086ZA06
4C086ZA08
4C086ZA12
4C086ZA15
4C086ZA16
4C086ZA18
4C086ZA21
4C086ZA94
4C086ZC39
4C086ZC41
4C086ZC54
(57)【要約】
本発明は、シグマ受容体、シグマ－１受容体（σ１）および／またはシグマ－２受容体（σ２）に対して親和性が大きいシグマリガンドとしての、式（Ｉ’）の新規化合物に関する。本発明はまた、それらの製造方法、それらを含む組成物、および医薬品としてのそれらの使用にも言及する。
【化１】
【化１】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
一般式（Ｉ’）の化合物であって、【化1】
式中、
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４およびＷ５は、互いに独立して、Ｎ原子、Ｃ原子または－ＣＨ－を表し、但し、それらの意味にかかわらず、環は点線で表すように常に芳香族であり；
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素または直鎖状もしくは分岐状のＣ１～Ｃ６アルキルラジカルであるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に飽和複素環を形成し、当該飽和複素環は、ＮまたはＯから選択されるさらなるヘテロ原子を任意に含み、また当該飽和複素環は、Ｃ１～Ｃ６アルキルラジカル、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルラジカル、－（ＣＨ２）ｎＯＲ基、アリール基、ＮまたはＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む３～６員飽和複素環のうちの少なくとも１つによって任意に置換されており、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に飽和スピロ複素環を形成し、当該飽和スピロ複素環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を任意に含み、また当該飽和スピロ複素環は、Ｃ１～Ｃ６アルキルラジカル、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルラジカル、－（ＣＨ２）ｎＯＲ基のうちの少なくとも１つによって任意に置換されており；
Ｒは、Ｈ原子またはＣ１～Ｃ６アルキルラジカルであり；
ｎは０または１であり；
Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ６アルキルラジカル、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルラジカル、ＯＨ基、Ｃ１～６アルコキシ基またはシアノ基で任意に置換されたピリジニルラジカルであり；
Ｒ４、Ｒ４’は、互いに独立して、水素または直鎖状もしくは分岐状のＣ１～Ｃ６アルキルラジカルであり；
Ｒ５およびＲ５’は、互いに独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ１～６－ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－ＣＮであり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ１～６－ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－ＣＮであり；
上記式（Ｉ’）の化合物は、任意に、立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーのうちの１つの形態、ラセミ体、または上記立体異性体のうちの少なくとも２つ、好ましくはエナンチオマーおよび／もしくはジアステレオマーの、任意の混合比での混合物の形態、またはその対応する塩、共結晶もしくはプロドラッグの形態である、化合物。
【請求項2】
Ｒ１およびＲ２が、互いに独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキルラジカル、好ましくはエチル、プロピルもしくはイソプロピルであり；または、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、ピロリジン環；モルホリン環；オキサゼパン環；オキセタニルにより任意に置換されたピペラジン環；もしくはフェニルラジカル、少なくとも１つのハロゲン原子および－（ＣＨ２）ｎＯＲ基から選択される基で任意に置換されたピペリジン環ラジカルを形成し；または、
Ｒ１およびＲ２がＮ原子と一緒になって、オキサ－アザスピロアルカン、好ましくはオキサ－アザスピロ－ノナン、オキサ－アザスピロ－デカンまたはオキサ－アザスピロ－ウンデカンを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項3】
Ｒ３が、ハロゲン、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ１～６－ハロアルキルまたはＣ１～６アルコキシで任意に置換されたピリジニルラジカルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項4】
Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’およびＲ６がＨである、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項5】
一般式（Ｉ）、（Ｉ’ａ）、（Ｉ’ｂ）または（Ｉ’ｃ）のうちの少なくとも１つを有する、請求項１に記載の化合物：【化2】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’およびＲ６は、上述の請求項のいずれかにおいて定義されるとおりである。
【請求項6】
一般式（Ｉ）を有する請求項１に記載の化合物：【化3】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’およびＲ６は、上述の請求項のいずれかにおいて定義されるとおりである。
【請求項7】
以下のリストから選択される請求項１に記載の化合物：［１］６－（ピロリジン－１－イルメチル）－３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン；
［２］３－（ピリジン－４－イル）－６－（ピロリジン－１－イルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン；
［３］３－（３－フルオロピリジン－４－イル）－６－（ピロリジン－１－イルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン；
［４］３－（２－メトキシピリジン－３－イル）－６－（ピロリジン－１－イルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン；
［５］６－（（４－フェニルピペリジン－１－イル）メチル）－３－（ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン；
［６］６－（（４－フェニルピペリジン－１－イル）メチル）－３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン；
［７］７－（（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）メチル）－１－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン；
［８］７－（（３－（３－フルオロピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）メチル）－１－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン；
［９］７－（（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）メチル）－２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン；
［１０］８－（（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）メチル）－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン；
［１１］６－（（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）メチル）－３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン；
［１２］Ｎ－エチル－Ｎ－（（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）メチル）エタンアミン；
［１３］７－（（３－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）メチル）－２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン；
［１４］７－（（３－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）メチル）－２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン；
［１５］７－（（３－（２－メチルピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）メチル）－２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン；
［１６］７－（（３－（２－クロロピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）メチル）－２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン；
［１７］７－（（３－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）メチル）－２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン；
［１８］７－（（３－（ピリジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）メチル）－２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン；
［１９］７－（（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）メチル）－２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン；
［２０］７－（（２－メチル－３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）メチル）－２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン；
［２１］６－（（４－メトキシピペリジン－１－イル）メチル）－３－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン；
［２２］２－（（３－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）メチル）－７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン；
［２３］６－（（４－メトキシピペリジン－１－イル）メチル）－３－（２－メチルピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン；
［２４］４－（（３－（２－メチルピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）メチル）－１，４－オキサゼパン；
［２５］６－（（４－（メトキシメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）－３－（２－メチルピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン；
［２６］９－（（３－（２－メチルピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）メチル）－３－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカン；
［２７］２－（（３－（２－メチルピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）メチル）－７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン；
［２８］６－（（４－（メトキシメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）－３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン；
［２９］４－（（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）メチル）モルホリン；
［３０］６－（（４－（エトキシメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）－３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン；
［３１］４－（（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）メチル）－１，４－オキサゼパン；
［３２］９－（（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）メチル）－３－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカン；
［３３］２－（（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）メチル）－７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン；
［３４］６－（（４－メトキシピペリジン－１－イル）メチル）－３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン；
［３５］６－（（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン；
［３６］１－（（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）メチル）ピペリジン－４－オール；
［３７］７－（（５，７－ジメチル－３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）メチル）－２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン；
［３８］７－（（１－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン；
［３９］５－（（４－（メトキシメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン；
［４０］５－（（４－（エトキシメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン；
［４１］５－（（４－（メトキシメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン；
［４２］７－（（１－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン；
［４３］８－（（１－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン；
［４４］５－（（４－（メトキシメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン；
［４５］９－（（１－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル）－３－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカン；
［４６］９－（（１－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル）－３－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカン；
［４７］２－（（１－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－ｙｌ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル）－７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン；
［４８］９－（（１－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル）－３－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカン；
［４９］５－（（４－メトキシピペリジン－１－イル）メチル）－１－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン；
［５０］４－（（１－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル）－１，４－オキサゼパン；
［５１］５－（（４－メトキシピペリジン－１－イル）メチル）－１－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン；
［５２］４－（（１－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル）－１，４－オキサゼパン；
［５３］３－（５－（（３－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ピコリノニトリル；
［５４］８－（（１－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン；
［５５］２－（（１－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル）－７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン；
［５６］２－（（１－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル）－７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン；
［５７］７－（（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）メチル）－２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン；
［５８］７－（（１－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン；
［５９］（１－（（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）メチル）ピペリジン－４，４－ジイル）ジメタノール、および、
［６０］（４－（クロロメチル）－１－（（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）メタノール。
【請求項8】
式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、【化4】
式（ＶＩ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物との反応を含み：
【化5】
Ｒ３Ｂ（ＯＨ）２ （ＶＩＩ）
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６は、請求項１で定義したとおりであり、Ｘはハロゲン原子である。
【請求項9】
式（Ｉａ）の化合物の製造方法であって、【化6】
式（ＸＩＩ）の化合物と式（ＸＩＩＩ）の化合物との反応を含み：
【化7】
【化8】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６は、請求項１で定義したとおりであり、Ｘはハロゲンであり、Ｙはアルカリ原子である。
【請求項10】
医薬品として使用するための、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項11】
シグマ受容体によって媒介される疾患および／または障害の処置および／または予防における使用のための、請求項１０に記載の化合物。
【請求項12】
上記シグマ受容体がシグマ－１受容体および／またはシグマ－２受容体である、請求項１１に記載の使用のための化合物。
【請求項13】
上記疾患または障害が、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、慢性疼痛、またはアロディニアおよび／もしくは痛覚過敏を伴う任意の他の疼痛状態から選択される疼痛であるか、または、
コカイン、アンフェタミン、エタノールおよびニコチンを含む薬剤および化学物質に対する中毒、不安、注意欠陥／多動症（ＡＤＨＤ）、自閉スペクトラム症、カタレプシー、認知障害、学習、記憶および注意欠陥、うつ病、脳炎、てんかん、頭痛障害、不眠症、閉じこめ症候群、髄膜炎、片頭痛、多発性硬化症（ＭＳ）、白質ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ミエロパチー、ナルコレプシー、神経変性疾患、外傷性脳損傷、アルツハイマー病、ゴーシェ病、ハンチントン病、パーキンソン病、トウレット症候群、精神病、双極性障害、統合失調症またはパラノイアからなる群から選択されるＣＮＳ障害または疾患である、請求項１２に記載の使用のための化合物。
【請求項14】
請求項１～７のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、異性体、共結晶プロドラッグもしくは溶媒和物、および、少なくとも薬学的に許容される担体、添加剤、アジュバントまたはビヒクルを含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、式（Ｉ’）の新規化合物に関し：
シグマ受容体、シグマ－１受容体（σ１）および／またはシグマ－２受容体（σ２）に対して親和性が大きいシグマリガンドである。本発明はまた、その製造方法、それらを含む組成物、および医薬品としてのその使用にも関する。
【化1】
シグマ受容体、シグマ－１受容体（σ１）および／またはシグマ－２受容体（σ２）に対して親和性が大きいシグマリガンドである。本発明はまた、その製造方法、それらを含む組成物、および医薬品としてのその使用にも関する。
【背景技術】
【0002】
新たな治療剤の探索は、近年、標的疾患に関連するタンパク質およびその他の生体分子の構造の理解が深まったことにより、大いに助けられている。これらのタンパク質の重要なクラスの１つがシグマ（σ）受容体であり、もともとは１９７６年に哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）で発見され、当初はオピオイドの不快性、幻覚作用、強心剤効果に関連していた。その後の研究により、σ受容体の結合部位と古典的なオピエート受容体との完全な区別が確立された。シグマ受容体の生物学および機能の研究から、シグマ受容体リガンドが、精神病、ジストニアおよび遅発性ジスキネジア等の運動障害、ハンチントン舞踏病またはトゥレット症候群に関連する運動障害、ならびにパーキンソン病の処置に有用であるという証拠が提示されている［Walker, J. M. et al., Pharmacological Reviews, (1990), 42, 355］。既知のシグマ受容体リガンドであるリムカゾールは精神病の処置に効果を臨床的に示すことが報告されている［Snyder, S. H., Largent, B. L., J. Neuropsychiatry, (1989), 1, 7］。シグマ結合部位は、（＋）－ＳＫＦ－１００４７、（＋）－シクラゾシン、および（＋）－ペンタゾシン等の特定のオピエートベンゾモルファンの右旋性異性体およびハロペリドール等のいくつかナルコレプシー剤（narcoleptic）に対して優先的な親和性を有する。シグマ受容体には２つのサブタイプがあり、当初はこれらの薬理活性薬剤の立体選択的異性体によって区別されていた。（＋）－ＳＫＦ－１００４７はシグマ－１（σ１）部位にナノモルの親和性を有し、シグマ－２（σ２）部位にはマイクロモルの親和性を有する。ハロペリドールは両方のサブタイプに対して同様の親和性を有する。
【0003】
σ１受容体は、多数の成体哺乳動物の組織（例えば、中枢神経系、卵巣、精巣、胎盤、副腎、脾臓、肝臓、腎臓、消化管）および胚の発生初期から発現しており、多数の生理機能に関与していることが知られている。（＋）－ＳＫＦ－１００４７、（＋）－ペンタゾシン、ハロペリドール、リムカゾール、とりわけ、鎮痛、抗不安、抗うつ、抗健忘、抗精神病、および神経保護作用を有する既知のリガンド等の、種々の医薬品に対する高い親和性が報告されている。したがって、σ１受容体は、鎮痛、不安、中毒、健忘、うつ病、統合失調症、ストレス、神経保護および精神病に関連するプロセスにおいて、生理学的な役割を果たす可能性がある［Walker, J. M. et al., Pharmacological Reviews, (1990), 42, 355; Kaiser, C. et al., Neurotransmissions, (1991), 7 (1), 1-5; Bowen, W. D., Pharmaceutica Acta Helvetiae, (2000), 74, 211-218］。
【0004】
σ１受容体は、１９９６年にクローン化され、２０年後に結晶化された２２３アミノ酸、および２５ｋＤａのリガンド制御シャペロンである［Hanner, M. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (1996), 93, 8072-8077; Su, T. P. et al., Trends Pharmacol. Sci., (2010), 31, 557-566; Schmidt, H. R. et al., Nature, (2016), 532, 527-530］。ミトコンドリア関連膜（ＭＡＭ）として示される、小胞体（ＥＲ）とミトコンドリアとの界面に主に存在し、Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン（ＮＭＤＡ）受容体およびいくつかのイオンチャネルを調節することによって、細胞膜またはＥＲ膜に移動し、他のタンパク質の活性を調節することができる［Monnet, F. P. et al., Eur. J. Pharmacol., (1990), 179, 441-445; Cheng, Z. X. et al., Exp. Neurol., (2010), 210, 128-136］。疼痛に関連する知覚過敏および感作現象の調節におけるσ１Ｒが果たす役割から、σ１Ｒアンタゴニストも神経障害性疼痛の処置について提案されている［Drews, E. et al., Pain, 2009, 145, 269-270; De la Puente, B. et al., Pain (2009), 145, 294-303; Diaz, J. L. et al., J. Med. Chem., (2012), 55, 8211-8224; Romero et al., Brit. J. Pharm., (2012), 166, 2289-2306; Merlos, M. et al., Adv. Exp. Med. Biol., (2017), 964, 85-107］。さらに、σ１受容体はオピオイド鎮痛作用を調節することが知られており、μ－オピオイド受容体とσ１受容体との関係には直接的な物理的相互作用が関与していることが示されている。σ１受容体アンタゴニストが、オピオイドの副作用を増大させることなく、オピオイドの抗侵害受容作用を増強するのは、このためである［Chien, C. C. et al, J. Pharmacol. Exp. Ther., (1994), 271, 1583-1590; King, M. et al, Eur. J. Pharmacol., (1997), 331, R5-6; Kim, F. J. et al., Mol. Pharmacol., (2010), 77, 695-703; Zamanillo, D. et al., Eur. J. Pharmacol., (2013), 716, 78-93］。
【0005】
σ２受容体は当初、ジ－ｏ－トリルグアニジン（ＤＴＧ）およびハロペリドールに高い親和性を示す部位として、放射性リガンド結合によって同定された［Hellewell, S. B. et al., Brain Res., (1990), 527, 244-253］。その２０年後、ヘムに直接結合し、脂質代謝、薬物代謝およびホルモンシグナル伝達を制御するシトクロム関連タンパク質であるプロゲステロン受容体膜成分１（ＰＧＲＭＣ１）が、σ２Ｒ結合部位が存在する複合体として提唱された［Xu, J. et al., Nat. Commun., (2011), 2, 380］。最終的に２０１７年、σ２Ｒサブタイプが精製され、膜貫通タンパク質－９７（ＴＭＥＭ９７）として同定された。膜貫通タンパク質－９７は、リソソームのニーマン・ピック・コレステロール輸送体１型（ＮＰＣ１）との会合により、コレステロールホメオスタシスに関与する小胞体常在分子である［Alon, A. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (2017), 114, 7160-7165; Ebrahimi-Fakhari, D. et al., Human Molecular Genetics, (2016), 25, 3588-3599］。コレステロール経路におけるσ２受容体の役割は１９９０年代から知られており、ＬＤＬＲ、ＰＧＲＭＣ１およびＴＭＥＭ９７の三元複合体の形成によるＬＤＬの輸送および内在化の調節に関するＭａｃｈらによって発表された最近の研究は、この関連を補強している［Moebius, F. F. et al., Trends Pharmacol. Sci., (1997), 18, 67-70; Riad, A. et al., Sci. Rep., (2018), 8, 16845］。
【0006】
σ２Ｒ／ＴＭＥＭ９７は、以前は髄膜腫関連タンパク質ＭＡＣ３０としても知られていたが、ヒトの種々の正常組織および疾患組織で発現しており、特定の腫瘍では上方制御（up-regulation）され、他の腫瘍では下方制御（down-regulation）されていることから、このタンパク質がヒトの悪性腫瘍において明確な役割を果たしていることが示唆された。σ２受容体のクローニングにより、上皮がん、大腸がん、卵巣がん 肺がん、および乳がんで過剰発現が確認された［Moparthi, S. B. et al., Int. J. Oncol., (2007), 30, 91-95; Yan, B. Y. et al., Chemotherapy, (2010), 56, 424-428; Zhao, Z. R.; Chemotherapy, (2011), 57, 394-401; Ding, H. et al., Asian Pac. J. Cancer Prev., (2016), 17, 2705-2710］。σ２Ｒ／ＴＭＥＭ９７の分子量は１８～２１．５ｋＤａで、その配列から細胞質Ｎ末端およびＣ末端を有する４回膜貫通ドメインタンパク質であることが予測される［Hellewell, S. B. et al., Eur. J. Pharmacol. Mol. Pharmacol. Sect., (1994), 268, 9-18］。σ２受容体の潜在的なシグナル伝達はまだ解明されていないが、Ｃａ２＋およびＫ＋チャネルを調節し、カスパーゼ、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ；mammalian target of rapamycin）シグナル伝達経路と相互作用するように思われる［Vilner, B. J. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., (2000), 292, 900-911; Wilke, R. A. et al., J. Biol. Chem., (1999), 274, 18387-18392; Huang, Y.-S. et al., Med. Res. Rev., (2014), 34, 532-566］。これらの知見は、リソソームの機能不全、活性酸素種（ＲＯＳ）の産生、およびカスパーゼ依存的な事象によって、いくつかのσ２リガンドのアポトーシス効果を説明するものであろう［Ostenfeld, M. S. et al., Autophagy, (2008), 4, 487-499; Hornick, J. R. et al., J. Exp. Clin. Cancer Res., (2012), 31, 41; Zeng, C. et al., Br. J. Cancer, (2012), 106, 693-701; Pati, M. L. et al., BMC Cancer, (2017), 17, 51］。
【0007】
σ２受容体は、ドーパミン作動性伝達、ミクログリアの活性化、および神経保護にも関与している［Guo, L. et al., Curr. Med. Chem. (2015), 22, 989-1003］。寺田らは２０１８年、σ２リガンドがＰＣ１２細胞において神経成長因子（ＮＧＦ）誘導性の神経突起伸長を増強することを発表した［Terada, K. et al., Plos One, (2018), 13, e0209250］。σ２受容体は、アミロイドβ（Ａβ）誘発性シナプト毒性において重要な役割を果たしており、Ａβオリゴマーとσ２受容体との相互作用を遮断するσ２受容体リガンドは、神経保護作用を示すことが示されている［Izzo, N. J. et al., Plos One, (2014), 9, e111899］。σ２受容体モジュレーターは、アルツハイマー病（ＡＤ）のトランスジェニックマウスモデル、および２つのマウス外傷性脳損傷モデルにおいて認知能力を改善し、また、グリア細胞の生存を促進し、虚血誘導性グリア細胞の活性化を阻害し、ニトロソ化ストレスを減少させることによって、虚血性脳卒中損傷を軽減する可能性がある［Katnik, C. et al., J. Neurochem., (2016), 139, 497-509; Yi, B. et al., J. Neurochem., (2017), 140, 561-575; Vazquez-Rosa, E. et al., ACS Chem. Neurosci., (2019), 10, 1595-1602］。σ２受容体は、統合失調症［Harvey, P.D. et al., Schizophrenia Research (2020), 215, 352-356］、アルコール乱用［Scott, L. L. et al., Neuropsychopharmacology, (2018), 43, 1867-1875］、および疼痛［Sahn, J. J. et al., ACS Chem. Neurosci., (2017), 8, 1801-1811］等の他の神経疾患にも関与している。σ２リガンドであるノルベンゾモルファンＵＫＨ－１１１４は、神経障害性疼痛の神経枝結紮損傷（ＳＮＩ；spared nerve injury）モデルマウスにおいて機械的過敏性を緩和した。この効果は、後根神経節（ＤＲＧ）等の疼痛に関与する構造におけるσ２Ｒ／ＴＭＥＭ９７遺伝子の優先的発現によって説明される。
【0008】
σ２受容体はリガンド結合に２つの酸性基（Ａｓｐ２９、Ａｓｐ５６）を必要とするが、これはＡｓｐ１２６およびＧｌｕ１７２を必要とするσ１Ｒと同様である。σ１Ｒおよびσ２Ｒのアミノ酸配列を比較すると、結合部位は類似していても、他の構造的な類似性は必ずしもない可能性がある。σ１Ｒと同様、σ２受容体も様々な範囲のシグナル伝達タンパク質、受容体およびチャネルと相互作用するが、σ２受容体が主に構造的な活性を有するのかまたは調節的な活性を有するのかという疑問にはまだ答えが出ていない。１９９５年にＰｅｒｒｅｇａａｒｄらがシラメシンおよびインドール類似体を合成して以来［Perregaard, J. et al., J. Med. Chem., (1995), 38, 1998-2008］、トロパン［Bowen, W. D. et al., Eur. J. Pharmacol., (1995), 278, 257-260］、ノルベンゾモルファン[Sahn, J. J. et al., ACS Med. Chem. Lett., (2017), 8, 455-460］、テトラヒドロイソキノリン［Sun,Y.-T. et al., Eur. J. Med. Chem., (2018), 147, 227-237］またはイソインドリン［Grundmana, M. et al., Alzheimer’s & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions, (2019), 5, 20-26］、その他［Berardi, F. et al., J. Med. Chem., (2004), 47, 2308-2317］のいくつかのクラスのσ２受容体リガンドが発見されている。これらのリガンドの多くは、セロトニン作動性受容体に対する選択性に欠けるが、主にσ１に対する高い選択性に到達するのは困難である。いくつかのσ１－選択的リガンドが利用可能であるが、σ１よりもσ２に対して高い選択性を有するリガンドは比較的少ない。σ２受容体の研究にとって重要な課題は、σ２－選択性が高いリガンドが少ないことである。
【0009】
シグマ受容体のアゴニストまたはアンタゴニストの治療への応用の可能性に鑑み、選択的なリガンドを見出すために多大な努力が払われてきた。したがって、先行技術には、上記で概説したように、さまざまなシグマ受容体リガンドが開示されている。
【0010】
それにもかかわらず、シグマ受容体に対して薬理学的活性を有し、有効で選択的であり、および／または良好な「薬剤としての可能性（drugability）」の特性、すなわち投与、分布、代謝および排泄に関する良好な薬学的特性を有する化合物を見出す必要性が依然として存在する。
【0011】
驚くべきことに、本発明に記載の新規化合物はシグマ受容体に対して選択的親和性を示すことが観察された。したがって、これらの化合物は、シグマ受容体に関連する障害または疾患の予防および／または処置のための医薬における薬理学的に活性な薬剤として特に好適である。
【発明の概要】
【0012】
本発明は、シグマ関連障害または疾患の処置に使用されてもよい、シグマ受容体への親和性が大きい新規化合物を開示する。特に、本発明の化合物は、疼痛および疼痛関連障害および／またはＣＮＳ（中枢神経系）障害の処置に有用である。
【0013】
本発明は、主要な態様において、式（Ｉ’）の化合物に関し、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’およびＲ６は、以下の詳細な説明において定義されるとおりである。
【化2】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’およびＲ６は、以下の詳細な説明において定義されるとおりである。
【0014】
本発明のさらなる態様は、式（Ｉ’）の化合物の製造方法に関する。
【0015】
本発明の別の態様は、医薬品として使用するための式（Ｉ’）の化合物に関する。
【0016】
また、式（Ｉ’）の化合物を含む医薬組成物も本発明の一態様である。
【0017】
最後に、治療、より詳細には疼痛および疼痛関連疾患および／またはＣＮＳ（中枢神経系）障害の処置に使用するための式（Ｉ’）の化合物が本発明の一態様である。
【発明の詳細な説明】
【0018】
本発明は、シグマ受容体に対して薬理学的活性を示す新規化合物ファミリーに関し、したがって、そのような化合物を提供することにより、代替または改善された疼痛および／またはＣＮＳ処置を同定するという上記の課題を解決する。
【0019】
本出願人は、疼痛および疼痛関連障害および／またはＣＮＳ（中枢神経系）障害を処置するための新規の有効および代替的な解決策を提供するという課題が、シグマ受容体に結合する化合物を使用することによって意外にも解決できることを見出した。
【0020】
第一の態様において、本発明は式（Ｉ’）の化合物に関し：
式中、
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４およびＷ５は、互いに独立して、Ｎ原子、Ｃ原子または－ＣＨ－を表し、但し、それらの意味にかかわらず、環は点線で表すように常に芳香族であり；
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素または直鎖状もしくは分岐状のＣ１～Ｃ６アルキルラジカルであるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に飽和複素環を形成し、当該飽和複素環は、ＮまたはＯから選択されるさらなるヘテロ原子を任意に含み、また当該飽和複素環は、Ｃ１～Ｃ６アルキルラジカル、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルラジカル、－（ＣＨ２）ｎＯＲ基、アリール基、ＮまたはＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む３～６員飽和複素環のうちの少なくとも１つによって任意に置換されており、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に飽和スピロ複素環を形成し、当該飽和スピロ複素環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を任意に含み、また当該飽和スピロ複素環は、Ｃ１～Ｃ６アルキルラジカル、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルラジカル、－（ＣＨ２）ｎＯＲ基のうちの少なくとも１つによって任意に置換されており；
Ｒは、Ｈ原子またはＣ１～Ｃ６アルキルラジカルであり；
ｎは０または１であり；
Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ６アルキルラジカル、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルラジカル、ＯＨ基、Ｃ１～６アルコキシ基またはシアノ基で任意に置換されたピリジニルラジカルであり；
Ｒ４、Ｒ４’は、互いに独立して、水素または直鎖状もしくは分岐状のＣ１～Ｃ６アルキルラジカルであり；
Ｒ５およびＲ５’は、互いに独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ１～６－ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－ＣＮであり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ１～６－ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－ＣＮであり；
上記式（Ｉ’）の化合物は、任意に、立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーのうちの１つの形態、ラセミ体、または上記立体異性体のうちの少なくとも２つ、好ましくはエナンチオマーおよび／もしくはジアステレオマーの、任意の混合比での混合物の形態、またはその対応する塩、共結晶、溶媒和物またはプロドラッグの形態である。
【化3】
式中、
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、Ｗ４およびＷ５は、互いに独立して、Ｎ原子、Ｃ原子または－ＣＨ－を表し、但し、それらの意味にかかわらず、環は点線で表すように常に芳香族であり；
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素または直鎖状もしくは分岐状のＣ１～Ｃ６アルキルラジカルであるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に飽和複素環を形成し、当該飽和複素環は、ＮまたはＯから選択されるさらなるヘテロ原子を任意に含み、また当該飽和複素環は、Ｃ１～Ｃ６アルキルラジカル、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルラジカル、－（ＣＨ２）ｎＯＲ基、アリール基、ＮまたはＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む３～６員飽和複素環のうちの少なくとも１つによって任意に置換されており、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に飽和スピロ複素環を形成し、当該飽和スピロ複素環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を任意に含み、また当該飽和スピロ複素環は、Ｃ１～Ｃ６アルキルラジカル、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルラジカル、－（ＣＨ２）ｎＯＲ基のうちの少なくとも１つによって任意に置換されており；
Ｒは、Ｈ原子またはＣ１～Ｃ６アルキルラジカルであり；
ｎは０または１であり；
Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ６アルキルラジカル、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルラジカル、ＯＨ基、Ｃ１～６アルコキシ基またはシアノ基で任意に置換されたピリジニルラジカルであり；
Ｒ４、Ｒ４’は、互いに独立して、水素または直鎖状もしくは分岐状のＣ１～Ｃ６アルキルラジカルであり；
Ｒ５およびＲ５’は、互いに独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ１～６－ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－ＣＮであり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ１～６－ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－ＣＮであり；
上記式（Ｉ’）の化合物は、任意に、立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーのうちの１つの形態、ラセミ体、または上記立体異性体のうちの少なくとも２つ、好ましくはエナンチオマーおよび／もしくはジアステレオマーの、任意の混合比での混合物の形態、またはその対応する塩、共結晶、溶媒和物またはプロドラッグの形態である。
【0021】
特に断らない限り、本発明の化合物は、同位体標識された形態、すなわち、１つ以上の同位体濃縮原子の存在のみが異なる化合物も含むことを意味する。例えば、少なくとも１つの水素原子が重水素もしくはトリチウムで置換されていること、または少なくとも１つの炭素が１３Ｃ－もしくは１４Ｃ－濃縮炭素（enriched carbon）で置換されていること、または少なくとも１つの窒素が１５Ｎ－濃縮窒素（enriched nitrogen）で置換されていることを除いて、本発明の構造を有する化合物は本発明の範囲内である。
【0022】
一般式（Ｉ’）の化合物またはその塩、共結晶もしくは溶媒和物は、好ましくは、薬学的に許容される形態または実質的に純粋な形態である。薬学的に許容される形態とは、特に、希釈剤および担体等の通常の製薬添加物を除いた薬学的に許容されるレベルの純度を有し、通常の投与量レベルで毒性があると考えられる物質を含まないことを意味する。原薬の純度レベルは、好ましくは５０％超、より好ましくは７０％超、もっとも好ましくは９０％超である。好ましい実施形態において、その純度レベルは、式（Ｉ’）の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグの９５％超である。
【0023】
明確にするために、「式（Ｉ’）の化合物であって、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’およびＲ６は、詳細な説明において以下に定義されるとおりである」という表現は、（特許請求の範囲に定義される式（Ｉ’）の化合物という表現と同様に）「式（Ｉ’）の化合物」を指すことになり、それぞれの置換基Ｒ１等の定義（これも引用された特許請求の範囲から）が適用される。
【0024】
明確にするために、本明細書中に記載され、式（Ｉ’）の化合物に言及するすべての基および定義は、すべての合成中間体にも適用される。
【0025】
本発明において言及される「ハロゲン」または「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表す。用語「ハロ」がその他の置換基と組み合わされるとき、例えば「Ｃ１～６ハロアルキル」または「Ｃ１～６ハロアルコキシ」等、アルキルまたはアルコキシラジカルが少なくとも１つのハロゲン原子をそれぞれ含むことができることを意味する。
【0026】
本発明において言及される「Ｃ１～６アルキル」は、飽和脂肪族ラジカルである。これらは、非分岐（直鎖）でも、または分岐してもよく、および任意に置換されてもよい。本発明において表現されるＣ１～６－アルキルは、１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは６つの炭素原子のアルキルラジカルを意味する。本発明に従った好ましいアルキルラジカルは、メチル、エチル、プロピル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、１－メチルプロピル、２－メチルプロピル、１，１－ジメチルエチル、ペンチル、ｎ－ペンチル、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、２，２－ジメチルプロピル、ヘキシル、１－メチルペンチルを含むが、限定されない。もっとも好ましいアルキルラジカルは、メチル、エチル、プロピル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、１－メチルプロピル、２－メチルプロピルまたは１，１－ジメチルエチル等のＣ１～４アルキルである。アルキルラジカルは、本発明において定義したように、ハロゲン、分岐または非分岐のＣ１～６－アルコキシ、分岐または非分岐のＣ１～６－アルキル、Ｃ１～６－ハロアルコキシ、Ｃ１～６－ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から独立して選択される置換基によって任意に一置換または多置換される。
【0027】
本発明において言及される「Ｃ１～６アルコキシ」は、分子の残りに結合する酸素を介して付着した上述で定義したアルキルラジカルを意味するとして理解される。アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシまたはｔｅｒｔ－ブトキシを含むが、限定されない。
【0028】
ヘテロシクリルラジカル（Ｈｅｔ）または基（以下、ヘテロシクリルともいう）は、窒素、酸素および／または硫黄からなる群から選択される１つ以上のヘテロ原子を環中に含む、少なくとも１つの飽和または不飽和環を有する、３員～９員の単環式または縮合多環式複素環系を意味するとして理解される。複素環基はまた、１回または数回置換され得る。
【0029】
本明細書で理解されるヘテロシクリル中のサブグループには、ヘテロアリールおよび非芳香族ヘテロシクリルが含まれる。
・ヘテロアリール（複素環式芳香族ラジカルまたは芳香族ヘテロシクリルに相当する）は、少なくとも１つの芳香環が、環中に窒素、酸素および／または硫黄からなる群からの１つ以上のヘテロ原子を含む１つ以上の環である芳香族３員～９員の単環式または縮合多環式の芳香族複素環式環系であり；好ましくは、少なくとも１つの芳香環が、環中に窒素、酸素および／または硫黄からなる群からの１つ以上のヘテロ原子を含む１つ以上の環である３員～９員単環式または縮合多環式の芳香族複素環式環系であり；より好ましくは、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ベンゾチアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、オキサチアゾールおよびベンズイミダゾールから選択される。
・非芳香族ヘテロシクリルは、少なくとも１つの環（ここで、この（またはこれらの）環は、芳香族ではない）が、環中に窒素、酸素および／または硫黄からなる群からの１つ以上のヘテロ原子を含む１つ以上の環である３員～９員の単環式または縮合多環式の複素環式環系であり、好ましくは、１つまたは両方の環（ここで、この１つまたは２つの環は、芳香族ではない）が、環中に窒素、酸素および／または硫黄からなる群から選択される１つ以上のヘテロ原子を含む１つまたは２つの環である３員～９員の単環式または縮合多環式の複素環式環系であり、より好ましくは、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、オキサゼパン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピラン、モルホリン、インドリン、オキソピロリジンから選択され、特にピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、オキソピロリジンおよびピロリジンである。
・ヘテロアリール（複素環式芳香族ラジカルまたは芳香族ヘテロシクリルに相当する）は、少なくとも１つの芳香環が、環中に窒素、酸素および／または硫黄からなる群からの１つ以上のヘテロ原子を含む１つ以上の環である芳香族３員～９員の単環式または縮合多環式の芳香族複素環式環系であり；好ましくは、少なくとも１つの芳香環が、環中に窒素、酸素および／または硫黄からなる群からの１つ以上のヘテロ原子を含む１つ以上の環である３員～９員単環式または縮合多環式の芳香族複素環式環系であり；より好ましくは、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ベンゾチアゾール、インドール、ベンゾトリアゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、オキサチアゾールおよびベンズイミダゾールから選択される。
・非芳香族ヘテロシクリルは、少なくとも１つの環（ここで、この（またはこれらの）環は、芳香族ではない）が、環中に窒素、酸素および／または硫黄からなる群からの１つ以上のヘテロ原子を含む１つ以上の環である３員～９員の単環式または縮合多環式の複素環式環系であり、好ましくは、１つまたは両方の環（ここで、この１つまたは２つの環は、芳香族ではない）が、環中に窒素、酸素および／または硫黄からなる群から選択される１つ以上のヘテロ原子を含む１つまたは２つの環である３員～９員の単環式または縮合多環式の複素環式環系であり、より好ましくは、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、オキサゼパン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピラン、モルホリン、インドリン、オキソピロリジンから選択され、特にピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、オキソピロリジンおよびピロリジンである。
【0030】
好ましくは、本発明の状況において、ヘテロシクリルは、少なくとも１つの環が、環中に窒素、酸素および／または硫黄からなる群から選択される１つ以上のヘテロ原子を含む、１つ以上の飽和環である３員～９員の単環式または縮合多環式の環系として定義される。好ましくは、ヘテロシクリルは、少なくとも１つの環が、環中に窒素、酸素および／または硫黄からなる群から選択される１つ以上のヘテロ原子を含む１つまたは２つの飽和環の３員～９員単環式または縮合多環式の複素環式環系である。より好ましくは、ヘテロシクリルは、１つの窒素原子および窒素および酸素から選択される任意の第２のヘテロ原子を含む３員～６員の単環式または二環式のヘテロシクリル環系である。本発明の別の好ましい実施態様において、上記ヘテロシクリルは置換された単環式または二環式のヘテロシクリル環系である。
【0031】
飽和ヘテロシクリルの好ましい例には、アゼチジン、アゼパン、オキセタン、テトラヒドロフラン、オキサゼパン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピラン、モルホリン、２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン、２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン、オクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールが含まれる。
【0032】
Ｎ含有ヘテロシクリルは、少なくとも１つの環が、環中に窒素、ならびに任意に窒素、酸素、および／または硫黄からなる群から選択される１つ以上のさらなるヘテロ原子を含む１つ以上の飽和環である複素環式環系であり；好ましくは、少なくとも１つの環が、環中に窒素、ならびに任意に窒素、酸素、および／または硫黄からなる群から選択される１つ以上のさらなるヘテロ原子を含む１つまたは２つの飽和環である複素環式環系であり、より好ましくは、アゼチジン、アゼパン、オキサゼパム、ピロリジン、ピペラジン、２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン、２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナンまたはオクタヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロールから選択される。
【0033】
芳香族ヘテロシクリル（ヘテロアリール）、非芳香族ヘテロシクリル、アリール、およびシクロアルキルに関連して、環系が上記の環の定義のうち２つ以上に同時に該当するとき、少なくとも１つの芳香環がヘテロ原子を含む場合、環系は最初に芳香族ヘテロシクリル（ヘテロアリール）と定義される。芳香環がヘテロ原子を含まない場合、少なくとも１つの非芳香環がヘテロ原子を含む場合は、環系は非芳香族ヘテロシクリルと定義される。非芳香環がヘテロ原子を含まない場合は、環系が少なくとも１つのアリール環を含む場合、これはアリールと定義される。アリールが存在しない場合は、少なくとも１つの非芳香族環状炭化水素が存在する場合、環系はシクロアルキルと定義される。
【0034】
本発明において言及される「ヘテロシクロアルキル」は、飽和した、任意に非置換、一置換または多置換であり得、およびＮ、ＯまたはＳから選択されるこれらの構造における少なくとも１つのヘテロ原子を有する一般に５員または６員の環状炭化水素を意味するとして理解される。ヘテロシクロアルキルラジカルの例としては、ピロリジン、アジリジン、アゼチジン、テトラヒドロピロール、オキシラン、オキセタン、ジオキセタン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジオキソラン、オキサゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アゼパンまたはジアゼパンを好ましくは含むが、限定されない。ヘテロシクロアルキルラジカルは、本発明において定義したように、ハロゲン原子、分岐または非分岐のＣ１～６－アルキル、分岐または非分岐のＣ１～６－アルコキシ、Ｃ１～６－ハロアルコキシ、Ｃ１～６－ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から独立して選択される置換基によって任意に一置換または多置換される。より好ましくは、本発明の状況においてヘテロシクロアルキルは、任意に少なくとも一置換された５員または６員の環系である。
【0035】
本発明において定義したように、ヘテロシクロアルキルアルキル基／ラジカルＣ１～６は、直鎖状または分岐した、上述で定義したようにヘテロシクロアルキル基に結合する１～６つの原子の任意に少なくとも一置換されたアルキル鎖を含む。ヘテロシクロアルキルアルキルラジカルは、アルキル鎖を介して分子に結合する。好ましいヘテロシクロアルキルアルキル基／ラジカルは、ピペリジニルエチル基またはピペラジニルメチル基であり、アルキル鎖は、任意に分岐または置換される。本発明に従ったヘテロシクロアルキルアルキル基／ラジカルのための好ましい置換基は、ハロゲン原子、分岐または非分岐のＣ１～６－アルキル、分岐または非分岐のＣ１～６－アルコキシ、Ｃ１～６－ハロアルコキシ、Ｃ１～６－ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から独立して選択される。
【0036】
本発明において言及される「アリール」は、少なくとも１つの芳香族環を有するが、環の１つのみにおいてさえヘテロ原子のない環系を意味するとして理解される。これらのアリールラジカルは、ハロゲン原子、－ＣＮ、分岐または非分岐のＣ１～６－アルキル、分岐または非分岐のＣ１～６－アルコキシ、Ｃ１～６－ハロアルコキシ、Ｃ１～６－ハロアルキル、ヘテロシクリル基およびヒドロキシル基から独立して選択される置換基によって任意に一置換または多置換されてもよい。アリールラジカルの好ましい例は、別途定義されない場合、フェニル、ナフチル、フルオランテニル、フルオレニル、テトラリニル、インダニルまたはアントラセニルラジカルを含むが、限定されず、これらは任意に一置換または多置換でもよい。より好ましくは、本発明の状況におけるアリールは、任意に少なくとも一置換または多置換された６員環系である。
【0037】
本発明において定義したようにアリールアルキルラジカルＣ１～６は、非分岐または分岐の、上述で定義したようにアリール基に結合する１～６つの炭素原子の任意に少なくとも一置換されたアルキル鎖を含む。アリールアルキルラジカルは、アルキル鎖を介して分子に結合する。好ましいアリールアルキルラジカルは、ベンジル基またはフェネチル基であり、アルキル鎖は任意に分岐または置換される。本発明に従ったアリールアルキルラジカルのための好ましい置換基は、ハロゲン原子、分岐または非分岐のＣ１～６－アルキル、分岐または非分岐のＣ１～６－アルコキシ、Ｃ１～６－ハロアルコキシ、Ｃ１～６－ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から独立して選択される。
【0038】
本発明において定義したようにヘテロアリールアルキル基／ラジカルＣ１～６は、直鎖状または分岐の、上述で定義したようにヘテロアリール基に結合する１～６つの炭素原子の任意に少なくとも一置換されたアルキル鎖を含む。ヘテロアリールアルキルラジカルは、アルキル鎖を介して分子に結合する。本発明に従ったヘテロアリールアルキルラジカルのための好ましい置換基は、ハロゲン原子、分岐または非分岐のＣ１～６－アルキル、分岐または非分岐のＣ１～６－アルコキシ、Ｃ１～６－ハロアルコキシ、Ｃ１～６－ハロアルキル、トリハロアルキルまたはヒドロキシル基から独立して選択される。
【0039】
本発明に従った用語「縮合した」は、環または環系がもう１つの環または環系に結合していることを意味し、それによって、用語「環化された」または「縮環された」はまた、当業者によって使用されるこの種の結合を示す。
【0040】
本発明に従った用語「環系」は、接続されている原子の少なくとも１つの環からなるが、接続されている原子の２つ以上の環が接合されている系もまた含む系を指し、「接合されている」とは、それぞれの環が、両方の接合されている環の員として１つ（スピロ構造のような）、２つ以上の原子を共有していることを意味する。このように定義された「環系」は、環員として任意に少なくとも１つのヘテロ原子を含み、任意に少なくとも一置換されており、さらに他の炭素環式環系（例えば、アリールラジカル、ヘテロアリールラジカル、シクロアルキルラジカル等）に接合してもよい、飽和、不飽和または芳香族の炭素環式環を含む。
【0041】
用語「縮合した」、「環化された」または「縮環された」はまた、当業者がこの種の接合を示すために使用される。
【0042】
脱離基（ＬＧ）は、異方性結合切断において結合の電子対を保持する基である。好適な脱離基は、当該技術分野において周知であり、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび－Ｏ－ＳＯ２Ｒ１４を含み、Ｒ１４は、Ｆ、Ｃ１～４－アルキル、Ｃ１～４－ハロアルキルまたは任意に置換されたフェニルである。好ましい脱離基は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、トシレート、メシレート、トリフレート、ノナフレートおよびフルオロスルホネートである。
【0043】
「保護基」は、分子からの特定の官能基がそれに続く反応において望ましくなく反応することを回避するためにその分子中に化学的に導入されている基である。保護基は、何よりも、化学反応における化学選択性を得るために使用される。本発明の状況における好ましい保護基は、Ｂｏｃ（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）またはＴｅｏｃ（２－（トリメチルシリル）エトキシカルボニル）である。
【0044】
用語「塩」は、本発明の任意の形態の活性化合物を意味するものと理解されるべきであり、これはイオン形態が想定され、または荷電しており、対イオン（カチオンまたはアニオン）と結合している。この定義は、特に生理学的に許容される塩を含み、この用語は「薬学的に許容される塩」と等価であると理解されなければならない。
【0045】
用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の状況において、処置のために適当な様式で使用され、特にヒトおよび／または哺乳動物において適用または使用されるとき、生理学的に許容される任意の塩を意味する（通常、特に対イオンの結果として、これが有毒でないことを意味する）。この定義は、特に、本発明の状況において、特にヒトおよび／または哺乳動物に対して使用されるとき、生理学的に許容される酸によって形成される塩、すなわち生理学的に許容される有機酸または無機酸との特定の活性化合物の塩を含む。このタイプの塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸またはクエン酸と共に形成されるものである。さらに、薬学的に許容される塩は、特にヒトおよび／または哺乳動物に使用されるとき、生理学的に許容されるカチオン、好ましくは無機カチオンで形成されてもよい。アルカリ金属およびアルカリ土類金属との塩が特に好ましく、アンモニウムカチオン（ＮＨ４
＋）と形成される塩も特に好ましい。好ましい塩は、（モノ）もしくは（ジ）ナトリウム、（モノ）もしくは（ジ）カリウム、マグネシウムまたはカルシウムと共に形成されるものである。これらの生理学的に許容される塩は、アニオンまたは酸と共にも形成されてもよく、本発明の状況において、通常、プロトン化された（例えば、窒素中において）本発明によって使用される少なくとも１種の化合物、例えばカチオンと、特にヒトおよび／または哺乳動物に対して使用されるとき、生理学的に許容される少なくとも１つの生理学的に許容されるアニオンとによって形成される塩であると理解される。
【0046】
本発明の化合物は、結晶形態であっても非晶質形態でもよい。
【0047】
上記で定義される式（Ｉ’）の化合物の溶媒和物である任意の化合物も、本発明の範囲に包含されるものと理解される。溶媒和の方法は、当該技術分野において一般に知られている。好適な溶媒和物は、薬学的に許容される溶媒和物である。用語「溶媒和物」は、非共有結合を介して別の分子（おそらく極性溶媒）が結合された、本発明の活性化合物の任意の形態を意味するものと理解されるべきであり、特に、水和物およびメタノレートまたはエタノラート等のアルコラートが含まれる。
【0048】
用語「共結晶」は、特定の活性化合物と、少なくとも１つの追加成分（通常は共結晶形成剤）を含み、少なくとも２つの構成成分が弱い相互作用によって共に保たれている結晶材料として理解される。弱い相互作用は、イオン性でも共有結合性でもなく、例えば水素結合、ファンデルワールス力およびπ－π相互作用を含む相互作用として定義されている。
【0049】
用語「プロドラッグ」は、その最も広範な意味で使用され、インビボで本発明の化合物に変換されるそれらの誘導体を包含する。このような誘導体は、当業者に容易に想定され得、分子中に存在する官能基により、およびこれらに限定されないが、本発明の化合物の下記の誘導体：エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩スルホン酸エステル、カルバメートおよびアミドを含む。所与の作用化合物のプロドラッグを製造する周知の方法の例は、当業者に公知であり、例えばKrogsgaard-Larsen et al. "Textbook of Drug design and Discovery" Taylor & Francis (april 2002)において見出すことができる。
【0050】
一般式（Ｉ’）の化合物のプロドラッグである任意の化合物は、本発明の範囲内である。特に好まれるプロドラッグは、（例えば、経口的に投与された化合物が血液中により容易に吸収されることを可能とすることによって）このような化合物が患者に投与されたとき、本発明の化合物のバイオアベイラビリティーを増加させるか、または親種に対して生物学的コンパートメント（例えば、脳またはリンパ系）への親化合物の送達を増進させるものである。
【0051】
上記に定義された式（Ｉ’）の化合物等の本発明の化合物のＮ－オキシドである任意の化合物も、本発明の範囲に包含されていると理解される。
【0052】
式（Ｉ’）の化合物およびこれらの塩または溶媒和物は、好ましくは、薬学的に許容される形態または実質的に純粋な形態である。薬学的に許容される純粋な形態とは、とりわけ、通常の医薬品添加物、例えば希釈剤および担体を除いて、通常の投与量レベルで有毒であると考えられる物質を含むことなく、薬学的に許容されるレベルの純度を有することを意味する。薬物物質についての純度レベルは、好ましくは、５０％超、より好ましくは７０％超、最も好ましくは９０％超である。好ましい実施形態において、これは、９５％超の式（Ｉ）の化合物またはその塩である。これは、その溶媒和物またはプロドラッグにも適用される。
【0053】
他に定義されない限り、置換または非置換であり得る上記のすべての基は、１つ以上の好適な基によって１つ以上の利用可能な位置において置換されていてもよい。好適な基の例は、ハロゲン（好ましくは、ＣｌまたはＦ）、ＯＲ’、＝Ｏ、ＳＲ’、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＯＳＯ２Ｒ’、ＯＳＯ３Ｒ’、ＮＯ２、ＮＨＲ’、ＮＲ’Ｒ’’、＝Ｎ－Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）ＣＯＲ’、Ｎ（ＣＯＲ’）２、Ｎ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（＝ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）Ｒ’、Ｎ３、ＣＮ、ハロゲン、ＣＯＲ’、ＣＯＯＲ’、ＯＣＯＲ’、ＯＣＯＯＲ’、ＯＣＯＮＨＲ’、ＯＣＯＮＲ’Ｒ’’、ＣＯＮＨＲ’、ＣＯＮＲ’Ｒ’’、ＣＯＮ（Ｒ’）ＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）ＳＯ２Ｒ’、ＰＯ（ＯＲ’）２、ＰＯ（ＯＲ’）Ｒ’、ＰＯ（ＯＲ’）（Ｎ（Ｒ’）Ｒ’）、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、アリール、および複素環基であり、Ｒ’基およびＲ’’基のそれぞれは、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ３～１０シクロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、アリール、および複素環基からなる群から独立して選択される。このような基自体が置換されている場合、置換基は上述のリストから選択されてもよい。
【0054】
本発明の特に好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、Ｃ１～Ｃ６アルキルラジカル、好ましくはエチル、プロピルもしくはイソプロピルであり；または、
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、ピロリジン環；モルホリン環；オキサゼパン環；オキセタニルにより任意に置換されたピペラジン環；もしくはフェニルラジカル、少なくとも１つのハロゲン原子および－（ＣＨ２）ｎＯＲ基から選択される基で任意に置換されたピペリジン環ラジカルを形成し；または、
Ｒ１およびＲ２がＮ原子と一緒になって、オキサ－アザスピロアルカン、好ましくはオキサ－アザスピロ－ノナン、オキサ－アザスピロ－デカンまたはオキサ－アザスピロ－ウンデカンを形成する。
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、ピロリジン環；モルホリン環；オキサゼパン環；オキセタニルにより任意に置換されたピペラジン環；もしくはフェニルラジカル、少なくとも１つのハロゲン原子および－（ＣＨ２）ｎＯＲ基から選択される基で任意に置換されたピペリジン環ラジカルを形成し；または、
Ｒ１およびＲ２がＮ原子と一緒になって、オキサ－アザスピロアルカン、好ましくはオキサ－アザスピロ－ノナン、オキサ－アザスピロ－デカンまたはオキサ－アザスピロ－ウンデカンを形成する。
【0055】
別の好ましい実施形態において、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ１～６－ハロアルキルまたはＣ１－６アルコキシで任意に置換されたピリジニルラジカルである。
【0056】
別の好ましい実施形態において、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’およびＲ６はＨである。
【0057】
本発明の特に好ましい実施態様において、式（Ｉ’）の化合物は、以下の部分式（Ｉ）、（Ｉ’ａ）、（Ｉ’ｂ）または（Ｉ’ｃ）のうちの１つによって表される：
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’およびＲ６は、本明細書および特許請求の範囲に沿って定義されるとおりである。
【化4】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’およびＲ６は、本明細書および特許請求の範囲に沿って定義されるとおりである。
【0058】
本発明のもっとも好ましい化合物は、一般式（Ｉ）の化合物である：
式中、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素または直鎖状もしくは分岐状のＣ１～Ｃ６アルキルラジカルであるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に飽和複素環を形成し、当該飽和複素環は、ＮまたはＯから選択されるさらなるヘテロ原子を任意に含み、また当該飽和複素環は、Ｃ１～Ｃ６アルキルラジカル、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルラジカル、－（ＣＨ２）ｎＯＲ基、アリール基、ＮまたはＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む３～６員飽和複素環のうちの少なくとも１つによって任意に置換されており、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に飽和スピロ複素環を形成し、当該飽和スピロ複素環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を任意に含み、また当該飽和スピロ複素環は、Ｃ１～Ｃ６アルキルラジカル、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルラジカル、－（ＣＨ２）ｎＯＲ基のうちの少なくとも１つによって任意に置換されており；
Ｒは、Ｈ原子またはＣ１～Ｃ６アルキルラジカルであり；
ｎは０または１であり；
Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ６アルキルラジカル、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルラジカル、ＯＨ基、Ｃ１～６アルコキシ基またはシアノ基で任意に置換されたピリジニルラジカルであり；
Ｒ４、Ｒ４’は、互いに独立して、水素または直鎖状もしくは分岐状のＣ１～Ｃ６アルキルラジカルであり；
Ｒ５およびＲ５’は、互いに独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ１～６－ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－ＣＮであり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ１～６－ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－ＣＮであり；
上記式（Ｉ）の化合物は、任意に、立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーのうちの１つの形態、ラセミ体、または上記立体異性体のうちの少なくとも２つ、好ましくはエナンチオマーおよび／もしくはジアステレオマーの、任意の混合比での混合物の形態、またはその対応する塩、共結晶もしくはプロドラッグの形態である。
【化5】
式中、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素または直鎖状もしくは分岐状のＣ１～Ｃ６アルキルラジカルであるか、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に飽和複素環を形成し、当該飽和複素環は、ＮまたはＯから選択されるさらなるヘテロ原子を任意に含み、また当該飽和複素環は、Ｃ１～Ｃ６アルキルラジカル、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルラジカル、－（ＣＨ２）ｎＯＲ基、アリール基、ＮまたはＯから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む３～６員飽和複素環のうちの少なくとも１つによって任意に置換されており、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒に飽和スピロ複素環を形成し、当該飽和スピロ複素環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるさらなるヘテロ原子を任意に含み、また当該飽和スピロ複素環は、Ｃ１～Ｃ６アルキルラジカル、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルラジカル、－（ＣＨ２）ｎＯＲ基のうちの少なくとも１つによって任意に置換されており；
Ｒは、Ｈ原子またはＣ１～Ｃ６アルキルラジカルであり；
ｎは０または１であり；
Ｒ３は、Ｃ１～Ｃ６アルキルラジカル、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルラジカル、ＯＨ基、Ｃ１～６アルコキシ基またはシアノ基で任意に置換されたピリジニルラジカルであり；
Ｒ４、Ｒ４’は、互いに独立して、水素または直鎖状もしくは分岐状のＣ１～Ｃ６アルキルラジカルであり；
Ｒ５およびＲ５’は、互いに独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ１～６－ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－ＣＮであり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１～６－アルキル、Ｃ１～６－ハロアルキル、Ｃ１～６アルコキシ、－ＣＮであり；
上記式（Ｉ）の化合物は、任意に、立体異性体、好ましくはエナンチオマーもしくはジアステレオマーのうちの１つの形態、ラセミ体、または上記立体異性体のうちの少なくとも２つ、好ましくはエナンチオマーおよび／もしくはジアステレオマーの、任意の混合比での混合物の形態、またはその対応する塩、共結晶もしくはプロドラッグの形態である。
【0059】
本発明の好ましい化合物は、以下から選択される：
［１］６－（ピロリジン－１－イルメチル）－３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン；
［２］３－（ピリジン－４－イル）－６－（ピロリジン－１－イルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン；
［３］３－（３－フルオロピリジン－４－イル）－６－（ピロリジン－１－イルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン；
［４］３－（２－メトキシピリジン－３－イル）－６－（ピロリジン－１－イルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン；
［５］６－（（４－フェニルピペリジン－１－イル）メチル）－３－（ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン；
［６］６－（（４－フェニルピペリジン－１－イル）メチル）－３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン；
［７］７－（（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）メチル）－１－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン；
［８］７－（（３－（３－フルオロピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）メチル）－１－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン；
［９］７－（（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）メチル）－２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン；
［１０］８－（（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）メチル）－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン；
［１１］６－（（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）メチル）－３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン；
［１２］Ｎ－エチル－Ｎ－（（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）メチル）エタンアミン；
［１３］７－（（３－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）メチル）－２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン；
［１４］７－（（３－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）メチル）－２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン；
［１５］７－（（３－（２－メチルピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）メチル）－２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン；
［１６］７－（（３－（２－クロロピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）メチル）－２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン；
［１７］７－（（３－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）メチル）－２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン；
［１８］７－（（３－（ピリジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）メチル）－２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン；
［１９］７－（（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）メチル）－２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン；
［２０］７－（（２－メチル－３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）メチル）－２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン；
［２１］６－（（４－メトキシピペリジン－１－イル）メチル）－３－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン；
［２２］２－（（３－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）メチル）－７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン；
［２３］６－（（４－メトキシピペリジン－１－イル）メチル）－３－（２－メチルピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン；
［２４］４－（（３－（２－メチルピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）メチル）－１，４－オキサゼパン；
［２５］６－（（４－（メトキシメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）－３－（２－メチルピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン；
［２６］９－（（３－（２－メチルピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）メチル）－３－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカン；
［２７］２－（（３－（２－メチルピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）メチル）－７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン；
［２８］６－（（４－（メトキシメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）－３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン；
［２９］４－（（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）メチル）モルホリン；
［３０］６－（（４－（エトキシメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）－３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン；
［３１］４－（（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）メチル）－１，４－オキサゼパン；
［３２］９－（（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）メチル）－３－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカン；
［３３］２－（（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）メチル）－７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン；
［３４］６－（（４－メトキシピペリジン－１－イル）メチル）－３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン；
［３５］６－（（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン；
［３６］１－（（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）メチル）ピペリジン－４－オール；
［３７］７－（（５，７－ジメチル－３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）メチル）－２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン；
［３８］７－（（１－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン；
［３９］５－（（４－（メトキシメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン；
［４０］５－（（４－（エトキシメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン；
［４１］５－（（４－（メトキシメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン；
［４２］７－（（１－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン；
［４３］８－（（１－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン；
［４４］５－（（４－（メトキシメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン；
［４５］９－（（１－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル）－３－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカン；
［４６］９－（（１－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル）－３－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカン；
［４７］２－（（１－（２－（トリフルオロメチル）２１イリジン－４－ｙｌ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］２１イリジン－５－イル）メチル）－７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン；
［４８］９－（（１－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル）－３－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカン；
［４９］５－（（４－メトキシピペリジン－１－イル）メチル）－１－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン；
［５０］４－（（１－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル）－１，４－オキサゼパン；
［５１］５－（（４－メトキシピペリジン－１－イル）メチル）－１－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン；
［５２］４－（（１－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル）－１，４－オキサゼパン；
［５３］３－（５－（（３－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ピコリノニトリル；
［５４］８－（（１－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン；
［５５］２－（（１－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル）－７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン；
［５６］２－（（１－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル）－７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン；
［５７］７－（（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）メチル）－２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン；
［５８］７－（（１－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン；
［５９］（１－（（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）メチル）ピペリジン－４，４－ジイル）ジメタノール、および、
［６０］（４－（クロロメチル）－１－（（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）メタノール。
［１］６－（ピロリジン－１－イルメチル）－３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン；
［２］３－（ピリジン－４－イル）－６－（ピロリジン－１－イルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン；
［３］３－（３－フルオロピリジン－４－イル）－６－（ピロリジン－１－イルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン；
［４］３－（２－メトキシピリジン－３－イル）－６－（ピロリジン－１－イルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン；
［５］６－（（４－フェニルピペリジン－１－イル）メチル）－３－（ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン；
［６］６－（（４－フェニルピペリジン－１－イル）メチル）－３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン；
［７］７－（（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）メチル）－１－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン；
［８］７－（（３－（３－フルオロピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）メチル）－１－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン；
［９］７－（（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）メチル）－２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン；
［１０］８－（（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）メチル）－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン；
［１１］６－（（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）メチル）－３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン；
［１２］Ｎ－エチル－Ｎ－（（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）メチル）エタンアミン；
［１３］７－（（３－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）メチル）－２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン；
［１４］７－（（３－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）メチル）－２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン；
［１５］７－（（３－（２－メチルピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）メチル）－２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン；
［１６］７－（（３－（２－クロロピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）メチル）－２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン；
［１７］７－（（３－（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）メチル）－２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン；
［１８］７－（（３－（ピリジン－２－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）メチル）－２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン；
［１９］７－（（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）メチル）－２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン；
［２０］７－（（２－メチル－３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）メチル）－２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン；
［２１］６－（（４－メトキシピペリジン－１－イル）メチル）－３－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン；
［２２］２－（（３－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）メチル）－７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン；
［２３］６－（（４－メトキシピペリジン－１－イル）メチル）－３－（２－メチルピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン；
［２４］４－（（３－（２－メチルピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）メチル）－１，４－オキサゼパン；
［２５］６－（（４－（メトキシメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）－３－（２－メチルピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン；
［２６］９－（（３－（２－メチルピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）メチル）－３－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカン；
［２７］２－（（３－（２－メチルピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）メチル）－７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン；
［２８］６－（（４－（メトキシメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）－３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン；
［２９］４－（（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）メチル）モルホリン；
［３０］６－（（４－（エトキシメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）－３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン；
［３１］４－（（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）メチル）－１，４－オキサゼパン；
［３２］９－（（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）メチル）－３－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカン；
［３３］２－（（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）メチル）－７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン；
［３４］６－（（４－メトキシピペリジン－１－イル）メチル）－３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン；
［３５］６－（（４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル）メチル）－３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン；
［３６］１－（（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）メチル）ピペリジン－４－オール；
［３７］７－（（５，７－ジメチル－３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）メチル）－２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン；
［３８］７－（（１－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン；
［３９］５－（（４－（メトキシメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン；
［４０］５－（（４－（エトキシメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン；
［４１］５－（（４－（メトキシメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン；
［４２］７－（（１－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン；
［４３］８－（（１－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン；
［４４］５－（（４－（メトキシメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）－１－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン；
［４５］９－（（１－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル）－３－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカン；
［４６］９－（（１－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル）－３－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカン；
［４７］２－（（１－（２－（トリフルオロメチル）２１イリジン－４－ｙｌ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］２１イリジン－５－イル）メチル）－７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン；
［４８］９－（（１－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル）－３－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカン；
［４９］５－（（４－メトキシピペリジン－１－イル）メチル）－１－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン；
［５０］４－（（１－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル）－１，４－オキサゼパン；
［５１］５－（（４－メトキシピペリジン－１－イル）メチル）－１－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン；
［５２］４－（（１－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル）－１，４－オキサゼパン；
［５３］３－（５－（（３－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ピコリノニトリル；
［５４］８－（（１－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン；
［５５］２－（（１－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル）－７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン；
［５６］２－（（１－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル）－７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノナン；
［５７］７－（（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）メチル）－２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン；
［５８］７－（（１－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン；
［５９］（１－（（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）メチル）ピペリジン－４，４－ジイル）ジメタノール、および、
［６０］（４－（クロロメチル）－１－（（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）メタノール。
【0060】
別の態様において、本発明は一般式（Ｉ）の化合物を得るためのプロセスに言及する。本発明のすべての化合物を得るためにいくつかの手順が開発されており、以下、その手順を方法ＡおよびＢで説明する。
【0061】
得られた反応生成物は、所望される場合、結晶化およびクロマトグラフィー等の従来の方法によって精製されてもよい。本発明の化合物を製造するための以下に記載する方法が立体異性体の混合物を生じさせる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィー等の従来技術によって分離してもよい。キラル中心が存在する場合、化合物はラセミ体で製造してもよく、または個々の鏡像異性体をエナンチオ特異的合成もしくは分割のいずれかにより製造してもよい。
【0062】
＜方法Ａ＞
方法Ａは、一般式（Ｉ）の化合物を合成するための第１のプロセスを表す。
方法Ａは、一般式（Ｉ）の化合物を合成するための第１のプロセスを表す。
【0063】
したがって、一般式（Ｉ）の化合物を製造するためのプロセスが記載されている：
式（ＶＩ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物との反応を含み：
Ｒ３Ｂ（ＯＨ）２ （ＶＩＩ）
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６は詳細な説明に沿って定義されるとおりであり、Ｘはハロゲン原子である。
【化6】
式（ＶＩ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物との反応を含み：
【化7】
Ｒ３Ｂ（ＯＨ）２ （ＶＩＩ）
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６は詳細な説明に沿って定義されるとおりであり、Ｘはハロゲン原子である。
【0064】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に記載のプロセスによって製造してもよい：
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６は特許請求の範囲および／または詳細な説明に沿って定義される意味を有し、Ｘはハロゲン原子を表す。
【化8】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６は特許請求の範囲および／または詳細な説明に沿って定義される意味を有し、Ｘはハロゲン原子を表す。
【0065】
本プロセスは以下に説明するように実施することができる：
【0066】
（工程１）
式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩ）のアミノピラゾールを、エタノール等の好適な溶媒中、好適な温度（好ましくは加熱）で処理し；次いで、トリフルオロ酢酸等の強酸で、ジクロロメタン等の好適な溶媒中、好適な温度（好ましくは室温）で、式（ＩＩＩ）のトリカルボニル化合物によって処理することによって製造することができる。
式（ＩＶ）の化合物は、式（ＩＩ）のアミノピラゾールを、エタノール等の好適な溶媒中、好適な温度（好ましくは加熱）で処理し；次いで、トリフルオロ酢酸等の強酸で、ジクロロメタン等の好適な溶媒中、好適な温度（好ましくは室温）で、式（ＩＩＩ）のトリカルボニル化合物によって処理することによって製造することができる。
【0067】
（工程２）
式（ＶＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物を、好適な還元試薬（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）の存在下、ジクロロメタン等の好適な溶媒中、好適な温度（好ましくは、室温）で、式（Ｖ）のアミンによって処理することによって製造することができる。
式（ＶＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の化合物を、好適な還元試薬（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）の存在下、ジクロロメタン等の好適な溶媒中、好適な温度（好ましくは、室温）で、式（Ｖ）のアミンによって処理することによって製造することができる。
【0068】
（工程３）
式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物を、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２等のＰｄ触媒、および炭酸カリウム等の好適な塩基の存在下、ＤＭＥ／水の混合物（１：１）またはジオキサン等の好適な溶媒中、好適な温度（好ましくは、加熱）で、任意でマイクロ波照射下、式（ＶＩＩ）のボロン酸によって処理することによって製造することができる。
式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物を、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２等のＰｄ触媒、および炭酸カリウム等の好適な塩基の存在下、ＤＭＥ／水の混合物（１：１）またはジオキサン等の好適な溶媒中、好適な温度（好ましくは、加熱）で、任意でマイクロ波照射下、式（ＶＩＩ）のボロン酸によって処理することによって製造することができる。
【0069】
さらに、式（Ｉ）の化合物は、キラル分取ＨＰＬＣ、またはジアステレオマー塩もしくは共結晶の結晶化のいずれかにより式（Ｉ）のエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物を分割することによって、エナンチオピュア形態で得ることができる。あるいは、分割工程は、任意の好適な中間体を使用して、より前の段階で実行してもよい。
【0070】
上記に開示された方法で使用される式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）および（ＶＩＩ）の化合物は、市販されているか、または文献に記載され、いくつかの中間体の合成で例示される一般的な手順に従って合成することができる。
【0071】
＜方法Ｂ＞
式（Ｉａ）の化合物を製造するための代替プロセスはスキーム２に記載されている。
式（Ｉａ）の化合物を製造するための代替プロセスはスキーム２に記載されている。
【0072】
したがって、一般式（Ｉａ）の化合物を製造するためのプロセスが記載されている：
式（ＸＩＩ）の化合物と式（ＸＩＩＩ）の化合物との反応を含み：
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６は、特許請求の範囲および／または明細書に沿って定義されるとおりであり、Ｘはハロゲンであり、Ｙはアルカリ原子である。
【化9】
式（ＸＩＩ）の化合物と式（ＸＩＩＩ）の化合物との反応を含み：
【化10】
【化11】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６は、特許請求の範囲および／または明細書に沿って定義されるとおりであり、Ｘはハロゲンであり、Ｙはアルカリ原子である。
【0073】
式（Ｉａ）の化合物は、スキーム２に記載されているプロセスによって製造してもよい：
【化12】
【0074】
本プロセスは、式（ＩＩ）のアミノピラゾールと式（ＶＩＩ）のボロン酸とを、方法Ａの工程３についての上述の条件においてSuzuki反応させて、式（Ｘ）のピラゾールを提供する（工程１ａ）。続いて、式（ＸＩ）の化合物を、方法Ａの工程１についての上述の条件において環化して、式（ＸＩＩ）の化合物を提供する（工程２ａ）。式（ＸＩＩ）の化合物と式（ＸＩＩＩ）の化合物とを、酢酸パラジウム等のパラジウム触媒を使用し、炭酸セシウム等の好適な塩基およびＸＰｈｏｓ等の好適なホスフィンを使用して、ジオキサン：水の混合物等の好適な溶媒中、好適な温度（好ましくは、加熱）にて、任意にマイクロ波照射下でカップリングすることによりモランダー反応させて、式（Ｉａ）の化合物が得られる（工程３ａ）。トリエチルアミン等の好適な塩基を使用して、テトラヒドロフラン／ｔｅｒｔ－ブタノールの混合溶媒等の好適な溶媒中、好適な温度（好ましくは、加熱で）にて、式（Ｖ）の化合物とカリウム（ブロモメチル）トリフルオロボラートと反応させることによって式（ＸＩＩＩ）の化合物を得てもよい。
【0075】
あるいは、式（Ｉａ）の化合物は、３段階の順序（工程３ｃ、４および５）を使用して得られる。したがって、パラジウムジベンジリデンアセトン等のＰｄ触媒、炭酸ナトリウム等の好適な塩基、およびＲｕＰｈｏｓ等の好適なホスフィンを使用して、ジオキサン：水の混合物等の好適な溶媒中、好適な温度（好ましくは、加熱）にて、任意にマイクロ波照射下で、式（ＸＩＩ）の化合物とカリウム（アセトキシメチル）トリフルオロボラートとをカップリングさせることにより、中間体（ＸＩＩａ）が得られる（工程３ｃ）。続いて、塩化メシルまたは三臭化リン等の好適な試薬を使用して、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の任意の存在下、ジクロロメタンまたはアセトニトリル等の好適な溶媒中、好適な温度（好ましくは、室温）にて、メシレートまたは臭素置換のいずれかを介してアルコール官能基を活性化し、中間体（ＸＩＩｂ）を提供し（工程４）、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等の好適な有機塩基を使用して、式（Ｖ）のアミンと、アセトニトリル等の好適な溶媒中、好適な温度（好ましくは、室温）にて反応させる（工程５）。工程４および５は、活性化アルコール中間体を単離することなく、一段階で実施することもできる。
【0076】
式（Ｘ）のピラゾールの製造は、スキーム２に記載されたものとは代替のプロセスによっても達成することができる。例えば、テトラヒドロフラン等の好適な溶媒中、好適な温度（好ましくは、－７８℃～－３０℃）での、式Ｒ３Ｘの臭素誘導体とアセトニトリルおよびブチルリチウムとの反応に次いで、トルエン等の好適な溶媒中、好適な温度（好ましくは、加熱）にて、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを使用してエナミン形成を行い、次いで、エタノール等の好適な溶媒中、好適な温度（好ましくは、加熱）にて、ヒドラジン水和物を使用してピラゾール形成を行う。
【0077】
さらなる代替プロセスは、式（ＶＩ）の化合物の製造を含む。当該製造において、方法Ａの工程１についての上述の条件で、式（ＩＩ）の化合物と式（ＶＩＩＩ）のジカルボニル誘導体とを反応させ（工程１ｂ）、次いで好適なハロゲン化スクシンイミドでハロゲン化し、次いで式（Ｖ）のアミンで求核置換することによって、Ｒ４およびＲ４’は水素である（ＶＩａ）。置換反応は、アセトニトリル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサンまたはジメチルホルムアミド等の好適な溶媒中；Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３もしくはＮａＨ等の無機塩基またはトリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存在下、室温と還流温度との間の好適な温度で実施してもよい（工程２ｂ）。次いで、式（ＶＩａ）の化合物と式（ＶＩＩ）のボロン酸とを、方法Ａの工程３についての上述の条件で反応させることによって式（Ｉａ）の化合物を製造してもよい（工程３ｂ）。
【0078】
式（Ｉ）の化合物を製造するためのさらなる代替プロセスは、式（Ｘ）のピラゾールと式（ＩＩＩ）の化合物との反応に続いて、スキーム１に記載された工程の順序の変更を表す、方法Ａの工程１および２についての上述の条件に従って、式（Ｖ）のアミンとの反応を含む。
【0079】
式（Ｉ）の化合物を製造するためのさらなる代替プロセスは、式（ＩＩ）のピラゾールと式（ＸＩ）の化合物との、方法Ａの工程１についての上述の条件での反応；次いで、式（ＶＩＩ）の化合物との反応および上述した条件に従う式（ＸＩＩＩ）の化合物との反応を含む。
【0080】
＜方法Ｃ＞
方法Ｃは、一般式（Ｉ’ａ）の化合物を合成するためのプロセスを表す。
方法Ｃは、一般式（Ｉ’ａ）の化合物を合成するためのプロセスを表す。
【0081】
したがって、一般式（Ｉ’ａ）の化合物を製造するためのプロセスが記載されている：
式（ＸＶ）の化合物と式（ＸＶＩ）の化合物との反応を含み：
Ｒ３Ｘ （ＸＶＩ）
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６は詳細な説明に沿って定義されるとおりであり、Ｘはハロゲン原子である。
【化13】
式（ＸＶ）の化合物と式（ＸＶＩ）の化合物との反応を含み：
【化14】
Ｒ３Ｘ （ＸＶＩ）
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６は詳細な説明に沿って定義されるとおりであり、Ｘはハロゲン原子である。
【0082】
式（Ｉ’ａ）の化合物は、スキーム３に記載されているプロセスによって製造してもよい。
【化15】
【0083】
本プロセスは以下に説明するように実施することができる：
【0084】
（工程１）
式（ＸＶ）の化合物は、式（ＸＩＶ）の化合物を式（ＸＩＩＩ）の化合物で、方法Ｂの工程３ａについての上述の条件を使用して処理することにより製造することができる。
式（ＸＶ）の化合物は、式（ＸＩＶ）の化合物を式（ＸＩＩＩ）の化合物で、方法Ｂの工程３ａについての上述の条件を使用して処理することにより製造することができる。
【0085】
（工程２）
ヨウ化銅またはパラジウムジベンジリデンアセトン等のＣｕまたはＰｄ触媒および炭酸セシウム等の好適な塩基の存在下、ＸａｎｔＰｈｏｓ等のホスフィンの任意の存在下、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン等の好適な溶媒中、好適な温度（好ましくは、１１０℃）にて、式（ＸＶ）の化合物を式（ＸＶＩ）のハロゲン化アリールで処理することによって式（Ｉ’ａ）の化合物を製造することができる。あるいは、酢酸銅等のＣｕ触媒およびトリエチルアミン等の好適な有機塩基の存在下、ジクロロエタン等の好適な溶媒中、好適な温度（好ましくは、室温）にて、式（ＸＶ）の化合物を式（ＶＩＩ）のアリールボロン酸で処理することによっても製造することもできる。
ヨウ化銅またはパラジウムジベンジリデンアセトン等のＣｕまたはＰｄ触媒および炭酸セシウム等の好適な塩基の存在下、ＸａｎｔＰｈｏｓ等のホスフィンの任意の存在下、ジメチルホルムアミドまたはジオキサン等の好適な溶媒中、好適な温度（好ましくは、１１０℃）にて、式（ＸＶ）の化合物を式（ＸＶＩ）のハロゲン化アリールで処理することによって式（Ｉ’ａ）の化合物を製造することができる。あるいは、酢酸銅等のＣｕ触媒およびトリエチルアミン等の好適な有機塩基の存在下、ジクロロエタン等の好適な溶媒中、好適な温度（好ましくは、室温）にて、式（ＸＶ）の化合物を式（ＶＩＩ）のアリールボロン酸で処理することによっても製造することもできる。
【0086】
＜方法Ｄ＞
方法Ｄは、一般式（Ｉ’ｂ）の化合物を合成するためのプロセスを表す。
方法Ｄは、一般式（Ｉ’ｂ）の化合物を合成するためのプロセスを表す。
【0087】
したがって、一般式（Ｉ’ｂ）の化合物を製造するためのプロセスが記載されている：
式（ＸＩＸ）の化合物と式（ＸＩＩＩ）の化合物との反応を含み：
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’およびＲ６は、詳細な説明に沿って定義されるとおりであり、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｙはアルカリ原子であり、Ｒ７はＨ原子、アルキルラジカルまたはアルキルスルホネートラジカルを表す。
【化16】
式（ＸＩＸ）の化合物と式（ＸＩＩＩ）の化合物との反応を含み：
【化17】
【化18】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’およびＲ６は、詳細な説明に沿って定義されるとおりであり、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｙはアルカリ原子であり、Ｒ７はＨ原子、アルキルラジカルまたはアルキルスルホネートラジカルを表す。
【0088】
式（Ｉ’ｂ）の化合物は、スキーム４に記載されているプロセスによって製造してもよい：
【化19】
【0089】
本プロセスは以下に説明するように実施することができる：
【0090】
（工程１）
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ）の化合物と式（ＶＩＩＩ）の化合物とを、方法Ａの工程３についての上述の条件で反応させることにより得られる。
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ）の化合物と式（ＶＩＩＩ）の化合物とを、方法Ａの工程３についての上述の条件で反応させることにより得られる。
【0091】
（工程２）
式（ＸＶＩＩ）の化合物を、ＤＣＭ等の好適な溶媒中、好適な温度（好ましくは、４０℃）にて、三臭化ホウ素で処理し；次いで、トリエチルアミン等の好適な塩基を使用して、ＤＣＭ等の好適な溶媒中、好適な温度（好ましくは、０℃）にて、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等の好適な活性化剤で処理することによって、式（ＸＩＸ）の化合物を製造することができる。
式（ＸＶＩＩ）の化合物を、ＤＣＭ等の好適な溶媒中、好適な温度（好ましくは、４０℃）にて、三臭化ホウ素で処理し；次いで、トリエチルアミン等の好適な塩基を使用して、ＤＣＭ等の好適な溶媒中、好適な温度（好ましくは、０℃）にて、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等の好適な活性化剤で処理することによって、式（ＸＩＸ）の化合物を製造することができる。
【0092】
（工程３）
式（Ｉ’ｂ）の化合物は、式（ＸＩＸ）の化合物を式（ＸＩＩＩ）の化合物で、方法Ｂの工程３ａについての上述の条件で処理することにより製造することができる。
式（Ｉ’ｂ）の化合物は、式（ＸＩＸ）の化合物を式（ＸＩＩＩ）の化合物で、方法Ｂの工程３ａについての上述の条件で処理することにより製造することができる。
【0093】
＜方法Ｅ＞
方法Ｅは、一般式（Ｉ’ｃ）の化合物を合成するためのプロセスを表す。
方法Ｅは、一般式（Ｉ’ｃ）の化合物を合成するためのプロセスを表す。
【0094】
したがって、一般式（Ｉ’ｃ）の化合物を製造するためのプロセスが記載されている：
式（ＸＸＩ）の化合物と式（ＸＩＩＩ）の化合物との反応を含み：
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’およびＲ６は、詳細な説明に沿って定義されるとおりであり、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｙはアルカリ原子である。
【化20】
式（ＸＸＩ）の化合物と式（ＸＩＩＩ）の化合物との反応を含み：
【化21】
【化22】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ５’およびＲ６は、詳細な説明に沿って定義されるとおりであり、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｙはアルカリ原子である。
【0095】
式（Ｉ’ｃ）の化合物は、スキーム５に記載されているプロセスによって製造してもよい：
【化23】
【0096】
本プロセスは以下に説明するように実施することができる：
【0097】
（工程１）
式（ＸＸＩ）の化合物は、式（ＸＸ）の化合物と式（ＸＶＩ）の化合物とを、ＤＭＦ等の好適な溶媒中、好適な温度（好ましくは、１００℃にて）、ＮａＨ等の好適な塩基と反応させることによって得られる。
式（ＸＸＩ）の化合物は、式（ＸＸ）の化合物と式（ＸＶＩ）の化合物とを、ＤＭＦ等の好適な溶媒中、好適な温度（好ましくは、１００℃にて）、ＮａＨ等の好適な塩基と反応させることによって得られる。
【0098】
（工程２）
式（Ｉ’ｃ）の化合物は、式（ＸＸＩ）の化合物を、方法Ｂの工程３ａについての上述の条件で式（ＸＩＩＩ）の化合物によって処理することにより製造することができる。
式（Ｉ’ｃ）の化合物は、式（ＸＸＩ）の化合物を、方法Ｂの工程３ａについての上述の条件で式（ＸＩＩＩ）の化合物によって処理することにより製造することができる。
【0099】
上記に開示された方法で使用される式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩＩ）、ＸＩＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩおよびＸＸの化合物は、市販されているか、または文献に記載され、いくつかの中間体の合成で例示される一般的な手順に従って合成することができる。
【0100】
別の態様に転じると、本発明は、一般式（Ｉ’）の化合物の治療上の使用にも関する。上記のように、一般式（Ｉ’）化合物は、シグマ受容体、特にシグマ－１に対して親和性が強く、アゴニスト、アンタゴニスト、インバースアゴニスト、その部分アンタゴニストまたは部分アゴニストとして挙動することができる。したがって、一般式（Ｉ’）の化合物は、医薬として有用である。
【0101】
これらは、シグマ受容体、好ましくはシグマ－１受容体によって媒介される疾患および／または障害の処置および／または予防に好適である。この意味において、式（Ｉ’）の化合物は、疼痛、特に、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、慢性疼痛、またはアロディニアおよび／もしくは痛覚過敏を伴う他の疼痛状態、または、コカイン、アンフェタミン、エタノールおよびニコチンを含む薬剤および化学物質に対する中毒、不安、注意欠陥／多動症（ＡＤＨＤ）、自閉スペクトラム症、カタレプシー、認知障害、学習、記憶および注意欠陥、うつ病、脳炎、てんかん、頭痛障害、不眠症、閉じこめ症候群、髄膜炎、片頭痛、多発性硬化症（ＭＳ）、白質ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ミエロパチー、ナルコレプシー、神経変性疾患、外傷性脳損傷、アルツハイマー病、ゴーシェ病、ハンチントン病、パーキンソン病、トウレット症候群、精神病、双極性障害、統合失調症またはパラノイアからなる群から選択されるＣＮＳ障害または疾患の処置および／または予防に好適である。
【0102】
一般式（Ｉ’）の化合物は、疼痛、特に、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、またはアロディニアおよび／もしくは痛覚過敏を伴う他の疼痛状態、または、コカイン、アンフェタミン、エタノールおよびニコチンを含む薬剤および化学物質に対する中毒、不安、注意欠陥／多動症（ＡＤＨＤ）、自閉スペクトラム症、カタレプシー、認知障害、学習、記憶および注意欠陥、うつ病、脳炎、てんかん、頭痛障害、不眠症、閉じこめ症候群、髄膜炎、片頭痛、多発性硬化症（ＭＳ）、白質ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ミエロパチー、ナルコレプシー、神経変性疾患、外傷性脳損傷、アルツハイマー病、ゴーシェ病、ハンチントン病、パーキンソン病、トウレット症候群、精神病、双極性障害、統合失調症またはパラノイアからなる群から選択されるＣＮＳ障害または疾患の処置に適している。
【0103】
疼痛は、「実際の、または潜在的な組織の損傷と関連する、またはこのような損傷に関して述べられる不快な感覚および情動体験」として国際疼痛学会（ＩＡＳＰ）によって定義される（IASP, Classification of chronic pain, 2nd Edition, IASP Press (2002), 210）。疼痛が常に主観的な場合であっても、その原因または症候群は、分類することができる。
【0104】
好ましい実施形態において、本発明の化合物は、アロディニア、より具体的には機械的または熱的アロディニアの処置および／または予防のために使用される。
【0105】
別の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、痛覚過敏の処置および／または予防のために使用される。
【0106】
さらに別の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、神経障害性疼痛の処置および／または予防のために、より具体的には、異常痛症の治療および／または予防のために使用される。
【0107】
本発明の関連する態様は、既に説明したように、シグマ受容体、より好ましくはシグマ－１受容体によって媒介される障害および疾患の処置および／または予防のための医薬の製造のための一般式（Ｉ’）の化合物の使用に関する。
【0108】
本発明の別の関連する態様は、既に説明したように、シグマ受容体、より好ましくはシグマ－１受容体によって媒介される障害および疾患の処置および／または予防のための方法であって、それを必要とする対象に治療有効量の一般式（Ｉ’）の化合物を投与することを含む方法に関する。
【0109】
本発明の別の態様は、少なくとも一般式（Ｉ’）の化合物またはその薬学的に許容される塩、異性体、共結晶、プロドラッグもしくは溶媒和物、および少なくとも薬学的に許容される担体、添加剤、アジュバントもしくはビヒクルを含む、医薬組成物である。
【0110】
本発明の医薬組成物は、シグマ受容体に結合する化合物、任意に少なくとも１つのさらなる活性物質および／または任意に少なくとも１つの補助物質を少なくとも含む、異なる医薬形態の医薬品として処方することができる。
【0111】
補助物質または添加物は、担体、賦形剤、支持材料、滑沢剤、充填剤、溶媒、希釈剤、着色剤、フレーバーコンディショナー、例えば糖、抗酸化剤および／または凝着剤の中から選択することができる。坐剤の場合、これは、非経口適用のためのワックス、または脂肪酸エステル、または保存剤、乳化剤および／もしくは担体を意味する場合がある。これらの補助的材料および／または添加物ならびに使用される量の選択は、医薬組成物の適用の形態によって決まる。
【0112】
本発明による医薬組成物は、経口的または非経口的、例えば肺、鼻、直腸および／または静脈内等、任意の投与形態に適合させることができる。
【0113】
好ましくは、組成物は経口投与または非経口投与に好適であり、より好ましくは、経口投与、静脈内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、皮下投与、髄内（intrathekal）投与、直腸投与、経皮投与、経粘膜投与または経鼻投与に好適である。
【0114】
本発明の組成物は、好ましくは、錠剤、糖衣剤、カプセル剤、丸剤、チューインガム、散剤、ドロップ剤、ゲル剤、ジュース、シロップ剤、溶液剤および懸濁剤からなる群から選択される任意の形態で経口投与のために処方することができる。経口投与のための本発明の組成物は、任意に錠剤に圧縮されるか、カプセル中に充填されるか、または好適な液体に懸濁される多粒子状物質、好ましくは微粒子、微小錠剤、ペレットまたは顆粒の形態であってもよい。好適な液体は、当業者に公知である。
【0115】
非経口適用に好適な製剤は、溶液剤、懸濁剤、再構成可能な乾燥製剤またはスプレーである。
【0116】
本発明の化合物は、経皮的適用のための溶解した形態またはパッチの付着物として処方することができる。
【0117】
皮膚への適用には、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、懸濁液または乳剤等が含まれる。
【0118】
直腸適用の好ましい形態は、坐剤による。
【0119】
好ましい実施形態において、医薬組成物は、固体または液体の経口形態である。経口投与のための好適な投薬形態は、錠剤、カプセル剤、シロップ剤または溶液剤であってもよく、当技術分野において公知の従来の賦形剤、例えば結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントもしくはポリビニルピロリドン；充填剤、例えばラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン；打錠滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム；崩壊剤、例えばデンプン、ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウムもしくは微結晶性セルロース；または薬学的に許容される湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムを含んでいてもよい。
【0120】
固体経口組成物は、混合、充填または打錠の従来の方法によって製造してもよい。繰り返しの混合操作を使用して、多量の充填剤を使用してそれらの組成物全体にわたって活性剤を分布させてもよい。このような操作は、当技術分野で通常である。錠剤は、例えば、湿式または乾式造粒によって製造し、任意に通常の薬務において周知の方法により、特に腸溶性コーティングでコーティングしてもよい。
【0121】
医薬組成物は、非経口投与、例えば適当な単位剤形での無菌溶液剤、懸濁剤または凍結乾燥生成物のためにも適合させてもよい。適当な賦形剤、例えば増量剤、緩衝剤または界面活性剤を使用することができる。
【0122】
上述の製剤は、スペイン薬局方および米国薬局方、並びに類似の参照テキストに記載または言及されている標準的な方法を使用して製造される。
【0123】
ヒトおよび動物のための１日の投与量は、それぞれの種または他の要因、例えば年齢、性別、体重または疾病の程度等にそれらのベースを有する要因によって変化させてもよい。ヒトについての１日の投与量は、好ましくは、１～２０００ミリグラム、好ましくは１～１５００ミリグラム、より好ましくは１～１０００ミリグラムの範囲の、１日当たり１回または数回の摂取中に投与される活性物質であってもよい。
【0124】
以下の実施例は、本発明の特定の実施形態を単に例示するものであり、何ら制限するものとはみなされない。
【実施例】
【0125】
以下の略号が実施例において使用される。
ＡＣＮ：アセトニトリル
Ａｎｈ：無水
Ａｑ：水性
Ｄｂａ：ジベンジリデンアセトン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
Ｄｐｐｆ：１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＤＭＥ：ジメトキシエタン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｅｘ：実施例
ｈ：時間
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭＳ：質量分析
Ｍｉｎ．：分
ＲｕＰｈｏｓ：２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシビフェニル
Ｒｔ．：保持時間
ｒ．ｔ．：室温
Ｓａｔ：飽和
Ｓｏｌ：溶液
ＴＥＡ：トリエチルアミン
Ｔｆ２Ｏ：トリフルオロメタンスルホン酸無水物
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ｔＢｕＯＫ：カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド
ＸａｎｔＰｈｏｓ：４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン
ＸＰｈｏｓ：２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル
ＡＣＮ：アセトニトリル
Ａｎｈ：無水
Ａｑ：水性
Ｄｂａ：ジベンジリデンアセトン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
Ｄｐｐｆ：１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＤＭＥ：ジメトキシエタン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｅｘ：実施例
ｈ：時間
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭＳ：質量分析
Ｍｉｎ．：分
ＲｕＰｈｏｓ：２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシビフェニル
Ｒｔ．：保持時間
ｒ．ｔ．：室温
Ｓａｔ：飽和
Ｓｏｌ：溶液
ＴＥＡ：トリエチルアミン
Ｔｆ２Ｏ：トリフルオロメタンスルホン酸無水物
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ｔＢｕＯＫ：カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド
ＸａｎｔＰｈｏｓ：４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン
ＸＰｈｏｓ：２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル
【0126】
ＨＰＬＣ－ＭＳスペクトルの決定には以下の方法を使用した。
【0127】
（方法Ａ）
カラム ZORBAX Extend-C18 RRHD 2.1 x 50 mm, 1.8μｍ、流速０．６１ｍＬ／分；Ａ：ＮＨ４ＨＣＯ３ １０ｍＭ、Ｂ：ＡＣＮ；グラジエント ０．３分 ９８％Ａ、２．６５分で９８％Ａから１００％Ｂ；アイソクラティック ２．０５分 １００％Ｂ。
カラム ZORBAX Extend-C18 RRHD 2.1 x 50 mm, 1.8μｍ、流速０．６１ｍＬ／分；Ａ：ＮＨ４ＨＣＯ３ １０ｍＭ、Ｂ：ＡＣＮ；グラジエント ０．３分 ９８％Ａ、２．６５分で９８％Ａから１００％Ｂ；アイソクラティック ２．０５分 １００％Ｂ。
【0128】
（方法Ｂ）
カラム ZORBAX Extend-C18 RRHD 2.1 x 50 mm, 1.8μｍ、流速０．６１ｍＬ／分；Ａ：ＮＨ４ＨＣＯ３ １０ｍＭ、Ｂ：ＡＣＮ、Ｃ：ＭｅＯＨ＋０．１％ギ酸；グラジエント ０．３分 ９８％Ａ、２．７分で９８％Ａから０：９５：５（Ａ：Ｂ：Ｃ）；０．１分で０：９５：５（Ａ：Ｂ：Ｃ）から１００％Ｂ；アイソクラティック ２分 １００％Ｂ。
カラム ZORBAX Extend-C18 RRHD 2.1 x 50 mm, 1.8μｍ、流速０．６１ｍＬ／分；Ａ：ＮＨ４ＨＣＯ３ １０ｍＭ、Ｂ：ＡＣＮ、Ｃ：ＭｅＯＨ＋０．１％ギ酸；グラジエント ０．３分 ９８％Ａ、２．７分で９８％Ａから０：９５：５（Ａ：Ｂ：Ｃ）；０．１分で０：９５：５（Ａ：Ｂ：Ｃ）から１００％Ｂ；アイソクラティック ２分 １００％Ｂ。
【0129】
〔合成例〕
（実施例１）６－（ピロリジン－１－イルメチル）－３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン
（工程ａ．３－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルバルデヒド）
ＥｔＯＨ中の４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（６．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）およびメタントリカルバルデヒド（３．７ｇ、３７ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１６時間加熱した。この後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、ａｑ ｓａｔ ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をａｎｈ Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）およびＴＦＡ（２０ｍＬ）で希釈し、混合物をさらに１６時間ｒ．ｔ．で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭで希釈し、ａｑ ｓａｔ ＮａＨＣＯ３ およびブラインで洗浄した。有機層をａｎｈ Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固して表題化合物（５．９ｇ、収率：９６％）を得た。
ＨＰＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ．１．２９分；ＥＳＩ＋－ＭＳ ｍ／ｚ：２２６．０（Ｍ＋１）。
【化24】
（実施例１）６－（ピロリジン－１－イルメチル）－３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン
（工程ａ．３－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルバルデヒド）
ＥｔＯＨ中の４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（６．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）およびメタントリカルバルデヒド（３．７ｇ、３７ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１６時間加熱した。この後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、ａｑ ｓａｔ ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をａｎｈ Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）およびＴＦＡ（２０ｍＬ）で希釈し、混合物をさらに１６時間ｒ．ｔ．で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭで希釈し、ａｑ ｓａｔ ＮａＨＣＯ３ およびブラインで洗浄した。有機層をａｎｈ Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固して表題化合物（５．９ｇ、収率：９６％）を得た。
ＨＰＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ．１．２９分；ＥＳＩ＋－ＭＳ ｍ／ｚ：２２６．０（Ｍ＋１）。
【0130】
（工程ｂ．３－ブロモ－６－（ピロリジン－１－イルメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン）
ピロリジン（０．２ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２２ｍＬ）中の工程ａで得られた化合物（３７０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応物をｒ．ｔ．で１５分間撹拌した。次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５２０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに１６時間撹拌した。この後、混合物を水およびブラインで洗浄した。有機層をａｎｈ Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、Ｃｈｘ：ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物（３１７ｍｇ、収率：６９％）を得た。
ＨＰＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ．１．５５分；ＥＳＩ＋－ＭＳ ｍ／ｚ：２８１．０（Ｍ＋１）。
ピロリジン（０．２ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２２ｍＬ）中の工程ａで得られた化合物（３７０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応物をｒ．ｔ．で１５分間撹拌した。次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５２０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を加え、反応物をさらに１６時間撹拌した。この後、混合物を水およびブラインで洗浄した。有機層をａｎｈ Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、Ｃｈｘ：ＥｔＯＡｃ）で精製し、表題化合物（３１７ｍｇ、収率：６９％）を得た。
ＨＰＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ．１．５５分；ＥＳＩ＋－ＭＳ ｍ／ｚ：２８１．０（Ｍ＋１）。
【0131】
（工程ｃ．表題化合物）
ＤＭＥ：Ｈ２Ｏ中の、工程ｂで得られた化合物（５４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ボロン酸（５５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭＷ照射下、１３０℃にて１５分間加熱した。この後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、ａｑ ｓａｔ ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をａｎｈ Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）で精製し、表題化合物（４４ｍｇ、収率：６６％）を得た。
ＨＰＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ．２．０３分；ＥＳＩ＋－ＭＳ ｍ／ｚ： ３４８．０（Ｍ＋１）。
ＤＭＥ：Ｈ２Ｏ中の、工程ｂで得られた化合物（５４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ボロン酸（５５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭＷ照射下、１３０℃にて１５分間加熱した。この後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、ａｑ ｓａｔ ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をａｎｈ Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）で精製し、表題化合物（４４ｍｇ、収率：６６％）を得た。
ＨＰＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ．２．０３分；ＥＳＩ＋－ＭＳ ｍ／ｚ： ３４８．０（Ｍ＋１）。
【0132】
この方法は、好適な出発物質を使用して、実施例２～１２の製造に使用した。
【0133】
【表1-1】
【0134】
【表1-2】
【化25】
【0135】
（実施例１３）７－（（３－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）メチル）－２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン
（工程ａ．７－（（３－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）メチル）－２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン）
実施例１の工程ａで得られた生成物（４．９７ｇ、２２ｍｍｏｌ）および２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン（３．６３ｇ、２９ｍｍｏｌ）から出発し、実施例１の工程ｂに記載の実験手順に従って、表題化合物を得た（６．５７ｇ、収率：８９％）。
ＨＰＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ．１．４４分；ＥＳＩ＋－ＭＳ ｍ／ｚ：３３７．０ （Ｍ＋Ｈ）。
（工程ａ．７－（（３－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）メチル）－２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン）
実施例１の工程ａで得られた生成物（４．９７ｇ、２２ｍｍｏｌ）および２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン（３．６３ｇ、２９ｍｍｏｌ）から出発し、実施例１の工程ｂに記載の実験手順に従って、表題化合物を得た（６．５７ｇ、収率：８９％）。
ＨＰＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ．１．４４分；ＥＳＩ＋－ＭＳ ｍ／ｚ：３３７．０ （Ｍ＋Ｈ）。
【0136】
（工程ｂ．表題化合物）
ジオキサン中の、工程ａで得られた化合物（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２３２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液を、Ａｒ雰囲気下、１１０℃にて１６時間加熱した。この後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈して、ａｑ ｓａｔ ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をａｎｈ Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）で精製し、表題化合物（５７ｍｇ、収率：５９％）を得た。
ＨＰＬＣ－ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ．１．８５分；ＥＳＩ＋－ＭＳ ｍ／ｚ：４０４．０（Ｍ＋１）。
ジオキサン中の、工程ａで得られた化合物（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２３２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液を、Ａｒ雰囲気下、１１０℃にて１６時間加熱した。この後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈して、ａｑ ｓａｔ ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をａｎｈ Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）で精製し、表題化合物（５７ｍｇ、収率：５９％）を得た。
ＨＰＬＣ－ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ．１．８５分；ＥＳＩ＋－ＭＳ ｍ／ｚ：４０４．０（Ｍ＋１）。
【0137】
この方法は、好適な出発物質を使用して、実施例１４～２０の製造に使用した。
【0138】
【表2-1】
【0139】
【表2-2】
【0140】
【表2-3】
【化26】
【0141】
（実施例２８）６－（（４－（メトキシメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）－３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン
（工程ａ．２－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）アセトニトリル）
ヘキサン中のｎ－ＢｕＬｉの２．５Ｍ溶液（７９．６ｍＬ、１９９ｍｍｏｌ）を、－７８℃でａｎｈ ＴＨＦにゆっくりと加えた。ａｎｈ ＡＣＮ（１０．５ｍＬ、１９９ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を３０分間撹拌した。ａｎｈ ＴＨＦ中の４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（１５ｇ、６６．４ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃で滴下して加え、混合物を－３０℃でさらに４０分間撹拌した。この後、反応をａｑ ｓａｔ ＮａＨＣＯ３でクエンチし、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭで希釈し、ａｑ ｓａｔ ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をａｎｈ Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固して表題化合物を得た（２１ｇ、収率：Quant.）。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．１．４６分；ＭＳ：１８５．０（Ｍ－Ｈ）。
（工程ａ．２－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）アセトニトリル）
ヘキサン中のｎ－ＢｕＬｉの２．５Ｍ溶液（７９．６ｍＬ、１９９ｍｍｏｌ）を、－７８℃でａｎｈ ＴＨＦにゆっくりと加えた。ａｎｈ ＡＣＮ（１０．５ｍＬ、１９９ｍｍｏｌ）を滴下して加え、混合物を３０分間撹拌した。ａｎｈ ＴＨＦ中の４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（１５ｇ、６６．４ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃で滴下して加え、混合物を－３０℃でさらに４０分間撹拌した。この後、反応をａｑ ｓａｔ ＮａＨＣＯ３でクエンチし、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭで希釈し、ａｑ ｓａｔ ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をａｎｈ Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固して表題化合物を得た（２１ｇ、収率：Quant.）。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．１．４６分；ＭＳ：１８５．０（Ｍ－Ｈ）。
【0142】
（工程ｂ．（Ｅ）－３－（ジメチルアミノ）－２－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）アクリロニトリル）
トルエン（６０ｍＬ）中の工程ａで得られた化合物（２．４８ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１－ジメトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（２．６５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃にて９０分間加熱した。すべての揮発性物質を減圧下で除去し、表題化合物（２．８２ｇ、収率：８８％）を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．１．７３分；ＭＳ：２４２．０（Ｍ＋Ｈ）。
トルエン（６０ｍＬ）中の工程ａで得られた化合物（２．４８ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１－ジメトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（２．６５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃にて９０分間加熱した。すべての揮発性物質を減圧下で除去し、表題化合物（２．８２ｇ、収率：８８％）を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．１．７３分；ＭＳ：２４２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【0143】
（工程ｃ．４－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン）
ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（８：１）（６７．５ｍＬ）中、工程ｂで得られた化合物（２．８２ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（２．２６ｍＬ、４６．７ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃にて１６時間加熱した。この後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を冷水に懸濁し、ろ過した。固体を真空下、４５℃にて１６時間乾燥させ、表題化合物（１．０４ｇ、収率４０％）を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．１．２３分；ＭＳ：２２９．０（Ｍ＋Ｈ）。
ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（８：１）（６７．５ｍＬ）中、工程ｂで得られた化合物（２．８２ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（２．２６ｍＬ、４６．７ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃にて１６時間加熱した。この後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を冷水に懸濁し、ろ過した。固体を真空下、４５℃にて１６時間乾燥させ、表題化合物（１．０４ｇ、収率４０％）を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．１．２３分；ＭＳ：２２９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【0144】
（工程ｄ．６－ブロモ－３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン）
ＥｔＯＨ（６７．５ｍＬ）中、工程ｃで得られた化合物（４．０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）および２－ブロモマロンアルデヒド（２．６５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃にて３時間加熱した。溶液をｒ．ｔ．に冷却し、懸濁液をろ過し、冷ＥｔＯＨで洗浄した。固体を真空下、４５℃にて１６時間乾燥させ、表題化合物（４．０９ｇ、収率６８％）を得た。
ＨＰＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ．２．１１分；ＥＳＩ＋－ＭＳ ｍ／ｚ：３４２．８（Ｍ＋１）。
ＥｔＯＨ（６７．５ｍＬ）中、工程ｃで得られた化合物（４．０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）および２－ブロモマロンアルデヒド（２．６５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃にて３時間加熱した。溶液をｒ．ｔ．に冷却し、懸濁液をろ過し、冷ＥｔＯＨで洗浄した。固体を真空下、４５℃にて１６時間乾燥させ、表題化合物（４．０９ｇ、収率６８％）を得た。
ＨＰＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ．２．１１分；ＥＳＩ＋－ＭＳ ｍ／ｚ：３４２．８（Ｍ＋１）。
【0145】
（工程ｅ．カリウムトリフルオロ（（４－（メトキシメチル）ピペリジン－１－イル）メチル）ボラート）
シュレンクフラスコに、４－（メトキシメチル）ピペリジン（３５９ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）およびカリウム（ブロモメチル）トリフルオロボラート（５５８ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を装入し、排気してアルゴンで逆充填した。アルゴンを５分間溶液にバブリングして脱気された、ＴＨＦ：ｔＢｕＯＨ（２：１、８ｍＬ）を加え、反応混合物を８０℃にて一晩加熱した。混合物を真空下で乾燥させ、粗生成物をＥｔ２Ｏに懸濁し、ろ過して表題化合物（６８７ｍｇ、収率：９９％）を得た。
ＨＰＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ．０．８７分；ＥＳＩ＋－ＭＳ ｍ／ｚ：２１０．１（Ｍ－Ｋ）。
シュレンクフラスコに、４－（メトキシメチル）ピペリジン（３５９ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）およびカリウム（ブロモメチル）トリフルオロボラート（５５８ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を装入し、排気してアルゴンで逆充填した。アルゴンを５分間溶液にバブリングして脱気された、ＴＨＦ：ｔＢｕＯＨ（２：１、８ｍＬ）を加え、反応混合物を８０℃にて一晩加熱した。混合物を真空下で乾燥させ、粗生成物をＥｔ２Ｏに懸濁し、ろ過して表題化合物（６８７ｍｇ、収率：９９％）を得た。
ＨＰＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ．０．８７分；ＥＳＩ＋－ＭＳ ｍ／ｚ：２１０．１（Ｍ－Ｋ）。
【0146】
（工程ｆ．表題化合物）
密閉管に、工程ｄで得られた化合物（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、工程ｅで得られた化合物（８４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（３９ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２２１ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を装入し、排気してアルゴンで逆充填した。アルゴンを５分間溶液にバブリングして脱気された、ジオキサン：Ｈ２Ｏ（９：１、４．５ｍＬ）を加え、反応混合物を１１０℃にて一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ａｑ ＮａＨＣＯ３ ｓａｔ ｓｏｌで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）で精製し、表題化合物（３１ｍｇ、収率：３３％）を得た。
ＨＰＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ．２．１４分；ＥＳＩ＋－ＭＳ ｍ／ｚ：４０６．２（Ｍ＋１）。
密閉管に、工程ｄで得られた化合物（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、工程ｅで得られた化合物（８４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（３９ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２２１ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を装入し、排気してアルゴンで逆充填した。アルゴンを５分間溶液にバブリングして脱気された、ジオキサン：Ｈ２Ｏ（９：１、４．５ｍＬ）を加え、反応混合物を１１０℃にて一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ａｑ ＮａＨＣＯ３ ｓａｔ ｓｏｌで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）で精製し、表題化合物（３１ｍｇ、収率：３３％）を得た。
ＨＰＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ．２．１４分；ＥＳＩ＋－ＭＳ ｍ／ｚ：４０６．２（Ｍ＋１）。
【0147】
この方法は、好適な出発物質を使用して、実施例２９～３５の製造に使用した。
【0148】
【表3-1】
【0149】
【表3-2】
【化27】
【0150】
（実施例３６）１－（（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）メチル）ピペリジン－４－オール
（工程ａ．（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）メタノール）
密閉管に、実施例２８の工程ｄで得られた化合物（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、カリウム（アセトキシメチル）トリフルオロボラート（１０７ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（８１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（９２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を装入し、排気してアルゴンで逆充填した。アルゴンを５分間溶液にバブリングして脱気された、ジオキサン：Ｈ２Ｏ（９：１、１１ｍＬ）を加え、反応混合物を１１０℃にて一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ａｑ ＮａＨＣＯ３ ｓａｔ ｓｏｌで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）で精製し、表題化合物（１０２ｍｇ、収率：５９％）を得た。
ＨＰＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ．１．６０分；ＥＳＩ＋－ＭＳ ｍ／ｚ：２９５．０（Ｍ＋１）。
（工程ａ．（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）メタノール）
密閉管に、実施例２８の工程ｄで得られた化合物（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、カリウム（アセトキシメチル）トリフルオロボラート（１０７ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（８１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（９２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を装入し、排気してアルゴンで逆充填した。アルゴンを５分間溶液にバブリングして脱気された、ジオキサン：Ｈ２Ｏ（９：１、１１ｍＬ）を加え、反応混合物を１１０℃にて一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ａｑ ＮａＨＣＯ３ ｓａｔ ｓｏｌで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）で精製し、表題化合物（１０２ｍｇ、収率：５９％）を得た。
ＨＰＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ．１．６０分；ＥＳＩ＋－ＭＳ ｍ／ｚ：２９５．０（Ｍ＋１）。
【0151】
（工程ｂ．表題化合物）
メタンスルホニルクロリド（２９μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の工程ａで得られた化合物（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６１μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、溶液を９０分間撹拌した。この後、ピペリジン－４－オール（１７２ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２時間撹拌した。反応をａｑ ｓａｔ ＮａＨＣＯ３でクエンチし、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭで希釈し、ａｑ ｓａｔ ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をａｎｈ Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）で精製し、表題化合物（２８ｍｇ、収率：２０％）を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．１．５９分；ＭＳ：３７８．２（Ｍ－Ｈ）。
メタンスルホニルクロリド（２９μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を、ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の工程ａで得られた化合物（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６１μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、溶液を９０分間撹拌した。この後、ピペリジン－４－オール（１７２ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２時間撹拌した。反応をａｑ ｓａｔ ＮａＨＣＯ３でクエンチし、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭで希釈し、ａｑ ｓａｔ ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層をａｎｈ Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）で精製し、表題化合物（２８ｍｇ、収率：２０％）を得た。
ＨＰＬＣ（方法Ａ）：Ｒｔ．１．５９分；ＭＳ：３７８．２（Ｍ－Ｈ）。
【化28】
【0152】
（実施例３７）７－（（５，７－ジメチル－３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）メチル）－２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン
（工程ａ．３－ブロモ－６－クロロ－５，７－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン）
ＥｔＯＨ（５．４ｍＬ）中の４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（４００ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）および３－クロロペンタン－２，４－ジオン（０．２８ｍＬ、２．４７ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１６時間加熱した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ａｑ ＮａＨＣＯ３ ｓａｔ ｓｏｌで洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して表題化合物（５６４ｍｇ、収率：８８％）を得た。
ＨＰＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ．２．０７分；ＥＳＩ＋－ＭＳ ｍ／ｚ：２６１．８（Ｍ＋１）。
（工程ａ．３－ブロモ－６－クロロ－５，７－ジメチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン）
ＥｔＯＨ（５．４ｍＬ）中の４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（４００ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）および３－クロロペンタン－２，４－ジオン（０．２８ｍＬ、２．４７ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１６時間加熱した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、ａｑ ＮａＨＣＯ３ ｓａｔ ｓｏｌで洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して表題化合物（５６４ｍｇ、収率：８８％）を得た。
ＨＰＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ．２．０７分；ＥＳＩ＋－ＭＳ ｍ／ｚ：２６１．８（Ｍ＋１）。
【0153】
（工程ｂ．６－クロロ－５，７－ジメチル－３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン）
工程ａで得られた生成物（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（７８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）から出発し、実施例１の工程ｃに記載の実験手順に従って、表題化合物を得た（４１ｍｇ、収率：６５％）。
ＨＰＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ．２．４５分；ＥＳＩ＋－ＭＳ ｍ／ｚ：３２７．０（Ｍ＋１）。
工程ａで得られた生成物（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（７８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）から出発し、実施例１の工程ｃに記載の実験手順に従って、表題化合物を得た（４１ｍｇ、収率：６５％）。
ＨＰＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ．２．４５分；ＥＳＩ＋－ＭＳ ｍ／ｚ：３２７．０（Ｍ＋１）。
【0154】
（工程ｃ．カリウム（（２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）メチル）トリフルオロボラート）
２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン（１．０ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）から出発し、実施例２８の工程ｅに記載の実験手順に従って、表題化合物を得た（２．２６ｇ、収量：Quant.）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.55 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.40 - 3.42 (m, 2H), 2.85 (t, J = 13.0 Hz, 2H), 2.33 - 2.23 (s, 2H), 2.16 - 2.09 (m, 2H), 1.92 (td, J = 14.3, 4.0 Hz, 2H).
２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン（１．０ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）から出発し、実施例２８の工程ｅに記載の実験手順に従って、表題化合物を得た（２．２６ｇ、収量：Quant.）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.55 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.40 - 3.42 (m, 2H), 2.85 (t, J = 13.0 Hz, 2H), 2.33 - 2.23 (s, 2H), 2.16 - 2.09 (m, 2H), 1.92 (td, J = 14.3, 4.0 Hz, 2H).
【0155】
（工程ｄ．７－（（５，７－ジメチル－３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）メチル）－２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン）
工程ｂで得られた生成物（４１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および工程ｃで得られた生成物（７４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から出発し、実施例２８の工程ｆに記載の実験手順に従って、表題化合物を得た（４ｍｇ、収率：８％）。
ＨＰＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ．２．３８分；ＥＳＩ＋－ＭＳ ｍ／ｚ：４３２．０（Ｍ＋１）。
工程ｂで得られた生成物（４１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および工程ｃで得られた生成物（７４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から出発し、実施例２８の工程ｆに記載の実験手順に従って、表題化合物を得た（４ｍｇ、収率：８％）。
ＨＰＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ．２．３８分；ＥＳＩ＋－ＭＳ ｍ／ｚ：４３２．０（Ｍ＋１）。
【化29】
【0156】
（実施例３８）７－（（１－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン
（工程ａ．７－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン）
実施例３７の工程ｃで得られた生成物（１５８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）および５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）から出発し、実施例２８の工程ｆに記載の実験手順に従って、表題化合物を得た（５８ｍｇ、収率：４４％）。
ＨＰＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ．１．２５分；ＥＳＩ＋－ＭＳ ｍ／ｚ：２５８．２（Ｍ＋１）。
（工程ａ．７－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン）
実施例３７の工程ｃで得られた生成物（１５８ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）および５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）から出発し、実施例２８の工程ｆに記載の実験手順に従って、表題化合物を得た（５８ｍｇ、収率：４４％）。
ＨＰＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ．１．２５分；ＥＳＩ＋－ＭＳ ｍ／ｚ：２５８．２（Ｍ＋１）。
【0157】
（工程ｂ．表題化合物）
密閉管に４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（６１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、工程ａで得られた化合物（５８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１４７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を装入し、排気してアルゴンで逆充填した。アルゴンを５分間溶液にバブリングして脱気された、ＤＭＦ（３ｍＬ）を加え、反応混合物を１１０℃にて一晩撹拌した。得られた混合物をセライト（登録商標）でろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）で精製して表題化合物（３１ｍｇ、収率：３４％）を得た。
ＨＰＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ．２．０６分；ＥＳＩ＋－ＭＳ ｍ／ｚ：４０３．０（Ｍ＋１）。
密閉管に４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（６１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、工程ａで得られた化合物（５８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１４７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を装入し、排気してアルゴンで逆充填した。アルゴンを５分間溶液にバブリングして脱気された、ＤＭＦ（３ｍＬ）を加え、反応混合物を１１０℃にて一晩撹拌した。得られた混合物をセライト（登録商標）でろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）で精製して表題化合物（３１ｍｇ、収率：３４％）を得た。
ＨＰＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ．２．０６分；ＥＳＩ＋－ＭＳ ｍ／ｚ：４０３．０（Ｍ＋１）。
【0158】
この方法は、好適な出発物質を使用して、実施例３９～５０の製造に使用した。
【0159】
【表4-1】
【0160】
【表4-2】
【0161】
【表4-3】
【化30】
【0162】
（実施例５１）５－（（４－メトキシピペリジン－１－イル）メチル）－１－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン
（工程ａ．カリウム（（４－メトキシピペリジン－１－イル）メチル）トリフルオロボラート）
４－メトキシピペリジン（２５０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）から出発し、実施例２８の工程ｅに記載の実験手順に従って、表題化合物を得た（６５５ｍｇ、収量：Quant.）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.56 - 3.49 (m, 2H), 3.48 - 3.36 and 3.35 - 3.33 (2m, 1H), 3.36 and 3.34 (2s, 3H), 3.05 and 2.91 (2t, J =12.4 and 11.9 Hz, 2H), 2.22 - 1.96 (m, 4H), 1.93 - 1.79 and 1.72 - 1.49 (m, 2H).
（工程ａ．カリウム（（４－メトキシピペリジン－１－イル）メチル）トリフルオロボラート）
４－メトキシピペリジン（２５０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）から出発し、実施例２８の工程ｅに記載の実験手順に従って、表題化合物を得た（６５５ｍｇ、収量：Quant.）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.56 - 3.49 (m, 2H), 3.48 - 3.36 and 3.35 - 3.33 (2m, 1H), 3.36 and 3.34 (2s, 3H), 3.05 and 2.91 (2t, J =12.4 and 11.9 Hz, 2H), 2.22 - 1.96 (m, 4H), 1.93 - 1.79 and 1.72 - 1.49 (m, 2H).
【0163】
（工程ｂ．５－（（４－メトキシピペリジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン）
工程ａで得られた生成物（６５５ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）および５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３６６ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）から出発し、実施例２８の工程ｆに記載の実験手順に従って、表題化合物を得た（２７８ｍｇ、収率：６１％）。
ＨＰＬＣ－ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ．１．２６分；ＥＳＩ＋－ＭＳ ｍ／ｚ：２４５．９（Ｍ＋１）。
工程ａで得られた生成物（６５５ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）および５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（３６６ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）から出発し、実施例２８の工程ｆに記載の実験手順に従って、表題化合物を得た（２７８ｍｇ、収率：６１％）。
ＨＰＬＣ－ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ．１．２６分；ＥＳＩ＋－ＭＳ ｍ／ｚ：２４５．９（Ｍ＋１）。
【0164】
（工程ｃ．表題化合物）
ＤＣＥ中の、（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ボロン酸（７１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、工程ｂで得られた化合物（７３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（４５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６９μＬ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を１６時間ｒｔで撹拌した。反応をａｑ ｓａｔ ＮａＨＣＯ３でクエンチし、残渣をＤＣＭで希釈し、ａｑ ｓａｔ ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をａｎｈ Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）で精製し、表題化合物（７２ｍｇ、収率：７４％）を得た。
ＨＰＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ．２．１７分；ＥＳＩ＋－ＭＳ ｍ／ｚ：３９０．９（Ｍ＋１）。
ＤＣＥ中の、（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）ボロン酸（７１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、工程ｂで得られた化合物（７３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（４５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６９μＬ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を１６時間ｒｔで撹拌した。反応をａｑ ｓａｔ ＮａＨＣＯ３でクエンチし、残渣をＤＣＭで希釈し、ａｑ ｓａｔ ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をａｎｈ Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）で精製し、表題化合物（７２ｍｇ、収率：７４％）を得た。
ＨＰＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ．２．１７分；ＥＳＩ＋－ＭＳ ｍ／ｚ：３９０．９（Ｍ＋１）。
【0165】
この方法は、好適な出発物質を使用して、実施例５２の製造に使用した。
【0166】
【表5】
【化31】
【0167】
（実施例５３）３－（５－（（３－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカン－９－イル）メチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）ピコリノニトリル
（工程ａ．カリウム（（３－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカン－１－イル）メチル）トリフルオロボラート）
３－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカン（４００ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）から出発し、実施例２８の工程ｅに記載の実験手順に従って、表題化合物を得た（８２９ｍｇ、収量：Quant.）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.72 - 3.62 (m, 4H), 3.39 - 3.32 (m, 2H), 3.11 - 2.94 (m, 2H), 2.18 - 2.10 (m, 2H), 1.98 - 1.90 (m, 2H), 1.71 - 1.65 (m, 2H), 1.60 (td, J = 14.7, 4.2 Hz, 2H), 1.50 - 1.42 (m, 2H).
（工程ａ．カリウム（（３－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカン－１－イル）メチル）トリフルオロボラート）
３－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカン（４００ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）から出発し、実施例２８の工程ｅに記載の実験手順に従って、表題化合物を得た（８２９ｍｇ、収量：Quant.）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3.72 - 3.62 (m, 4H), 3.39 - 3.32 (m, 2H), 3.11 - 2.94 (m, 2H), 2.18 - 2.10 (m, 2H), 1.98 - 1.90 (m, 2H), 1.71 - 1.65 (m, 2H), 1.60 (td, J = 14.7, 4.2 Hz, 2H), 1.50 - 1.42 (m, 2H).
【0168】
（工程ｂ．９－（（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル）－３－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカン）
工程ａで得られた生成物（６０９ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）および５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２９０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）から出発し、実施例２８の工程ｆに記載の実験手順に従って、表題化合物を得た（２７８ｍｇ、収率：６６％）。
ＨＰＬＣ－ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ．１．２５分；ＥＳＩ＋－ＭＳ ｍ／ｚ：２８５．９（Ｍ＋１）。
工程ａで得られた生成物（６０９ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）および５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２９０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）から出発し、実施例２８の工程ｆに記載の実験手順に従って、表題化合物を得た（２７８ｍｇ、収率：６６％）。
ＨＰＬＣ－ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ．１．２５分；ＥＳＩ＋－ＭＳ ｍ／ｚ：２８５．９（Ｍ＋１）。
【0169】
（工程ｃ．表題化合物）
密閉管に、３－ブロモピコリノニトリル（１２４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、工程ｂで得られた化合物（９５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２１ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（３９ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１４７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を装入し、排気してアルゴンで逆充填した。アルゴンを５分間溶液にバブリングして脱気されたジオキサン（５ｍＬ）を加え、反応混合物を１１０℃にて一晩撹拌した。得られた混合物をセライト（登録商標）でろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。溶液をａｑ ｓａｔ ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機画分をａｎｈ Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）で精製して表題化合物（４３ｍｇ、収率：３４％）を得た。
ＨＰＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ．１．６９分；ＥＳＩ＋－ＭＳ ｍ／ｚ：３８８．２（Ｍ＋１）。
密閉管に、３－ブロモピコリノニトリル（１２４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、工程ｂで得られた化合物（９５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２１ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（３９ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１４７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を装入し、排気してアルゴンで逆充填した。アルゴンを５分間溶液にバブリングして脱気されたジオキサン（５ｍＬ）を加え、反応混合物を１１０℃にて一晩撹拌した。得られた混合物をセライト（登録商標）でろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。溶液をａｑ ｓａｔ ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機画分をａｎｈ Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）で精製して表題化合物（４３ｍｇ、収率：３４％）を得た。
ＨＰＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ．１．６９分；ＥＳＩ＋－ＭＳ ｍ／ｚ：３８８．２（Ｍ＋１）。
【0170】
この方法は、好適な出発物質を使用して、実施例５４～５６の製造に使用した。
【0171】
【表6】
【化32】
【0172】
（実施例５７）７－（（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）メチル）－２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン
（工程ａ．６－メトキシ－３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン）
ジオキサン中の、３－ブロモ－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（５５０ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（７２７ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１７７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．３７ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液をＡｒ雰囲気下、１１０℃にて１６時間加熱した。この後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、ａｑ ｓａｔ ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をａｎｈ Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）で精製し、表題化合物（４３７ｍｇ、収率：６１％）を得た。
ＨＰＬＣ－ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ．１．９５分；ＥＳＩ＋－ＭＳ ｍ／ｚ：２９４．０（Ｍ＋１）。
（工程ａ．６－メトキシ－３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン）
ジオキサン中の、３－ブロモ－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（５５０ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（７２７ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１７７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．３７ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液をＡｒ雰囲気下、１１０℃にて１６時間加熱した。この後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、ａｑ ｓａｔ ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をａｎｈ Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）で精製し、表題化合物（４３７ｍｇ、収率：６１％）を得た。
ＨＰＬＣ－ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ．１．９５分；ＥＳＩ＋－ＭＳ ｍ／ｚ：２９４．０（Ｍ＋１）。
【0173】
（工程ｂ．３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－オール）
ＤＣＭ中のＢＢｒ３の１Ｍ溶液（３．５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＤＣＭ（５．５ｍＬ）中の工程ａで得られた生成物（４１７ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、溶液を４０℃にて４日間撹拌した。得られた混合物をＤＣＭで希釈し、ａｑ ｓａｔ ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をａｎｈ Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）で精製し、表題化合物（３４７ｍｇ、収率：８７％）を得た。
ＨＰＬＣ－ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ．１．６４分；ＥＳＩ＋－ＭＳ ｍ／ｚ：２８０．０（Ｍ＋１）。
ＤＣＭ中のＢＢｒ３の１Ｍ溶液（３．５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を、０℃で、ＤＣＭ（５．５ｍＬ）中の工程ａで得られた生成物（４１７ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、溶液を４０℃にて４日間撹拌した。得られた混合物をＤＣＭで希釈し、ａｑ ｓａｔ ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をａｎｈ Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）で精製し、表題化合物（３４７ｍｇ、収率：８７％）を得た。
ＨＰＬＣ－ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ．１．６４分；ＥＳＩ＋－ＭＳ ｍ／ｚ：２８０．０（Ｍ＋１）。
【0174】
（工程ｃ．３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル トリフルオロメタンスルホネート）
ＤＣＭ中のＴｆ２Ｏの１Ｍ溶液（０．３７ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５．５ｍＬ）中の工程ａで得られた生成物（７５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０５６ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加え、溶液を９０分間撹拌した。得られた混合物をＤＣＭで希釈し、ａｑ ｓａｔ ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、ａｎｈ Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固して表題化合物（５８ｍｇ、収率：５２％）を得た。
ＨＰＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ．３．２４分；ＥＳＩ＋－ＭＳｍ／ｚ：４１２．０（Ｍ＋１）。
ＤＣＭ中のＴｆ２Ｏの１Ｍ溶液（０．３７ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５．５ｍＬ）中の工程ａで得られた生成物（７５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０５６ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加え、溶液を９０分間撹拌した。得られた混合物をＤＣＭで希釈し、ａｑ ｓａｔ ＮＨ４Ｃｌで洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、ａｎｈ Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固して表題化合物（５８ｍｇ、収率：５２％）を得た。
ＨＰＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ．３．２４分；ＥＳＩ＋－ＭＳｍ／ｚ：４１２．０（Ｍ＋１）。
【0175】
（工程ｄ．表題化合物）
工程ｃで得られた生成物（５８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および実施例２９の工程ｃで得られた生成物（３８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）から出発し、実施例２１の工程ｆに記載の実験手順に従って、表題化合物を得た（６．６ｍｇ、収率：１２％）。
ＨＰＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ．１．９１分；ＥＳＩ＋－ＭＳ ｍ／ｚ：４０３．０（Ｍ＋１）。
工程ｃで得られた生成物（５８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および実施例２９の工程ｃで得られた生成物（３８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）から出発し、実施例２１の工程ｆに記載の実験手順に従って、表題化合物を得た（６．６ｍｇ、収率：１２％）。
ＨＰＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ．１．９１分；ＥＳＩ＋－ＭＳ ｍ／ｚ：４０３．０（Ｍ＋１）。
【化33】
【0176】
（実施例５８）７－（（１－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）メチル）－２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン
（工程ａ．５－ブロモ－１－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン）
ＤＭＦ（３．３ｍＬ）中の５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＮａＨ（鉱油中６０％、２４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を１５分間撹拌した。この後、４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（１７１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１００℃にて１６時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ａｑ ｓａｔ ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、ａｎｈ Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）で精製し、表題化合物（２８ｍｇ、収率：１６％）を得た。
ＨＰＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ．２．４６分；ＥＳＩ＋－ＭＳ ｍ／ｚ：３４２．９（Ｍ＋１）。
（工程ａ．５－ブロモ－１－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン）
ＤＭＦ（３．３ｍＬ）中の５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＮａＨ（鉱油中６０％、２４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を１５分間撹拌した。この後、４－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（１７１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１００℃にて１６時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ａｑ ｓａｔ ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、ａｎｈ Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）で精製し、表題化合物（２８ｍｇ、収率：１６％）を得た。
ＨＰＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ．２．４６分；ＥＳＩ＋－ＭＳ ｍ／ｚ：３４２．９（Ｍ＋１）。
【0177】
（工程ｂ．表題化合物）
工程ａで得られた生成物（２８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および実施例３７の工程ｃで得られた生成物（２２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から出発し、実施例２８の工程ｆに記載の実験手順に従って、表題化合物を得た（７．８ｍｇ、収率：２４％）。
ＨＰＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ．２．１５分；ＥＳＩ＋－ＭＳ ｍ／ｚ：２８３．０（Ｍ＋１）。
工程ａで得られた生成物（２８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および実施例３７の工程ｃで得られた生成物（２２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から出発し、実施例２８の工程ｆに記載の実験手順に従って、表題化合物を得た（７．８ｍｇ、収率：２４％）。
ＨＰＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ．２．１５分；ＥＳＩ＋－ＭＳ ｍ／ｚ：２８３．０（Ｍ＋１）。
【化34】
【0178】
（実施例５９）（１－（（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）メチル）ピペリジン－４，４－ジイル）ジメタノール
＜方法１＞
Ｈ２ＳＯ４（３．１ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）の２Ｍ ａｑ溶液を、ＡＣＮ（１５ｍＬ）中の実施例９で得られた化合物（５００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、溶液をｒ．ｔ．で４日間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ａｑ ｓａｔ ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をａｎｈ Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）で精製し、表題化合物（１６６ｍｇ、収率：３２％）を得た。
ＨＰＬＣ－ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ．１．４５分；ＥＳＩ＋－ＭＳ ｍ／ｚ：４２２．２（Ｍ＋１）。
＜方法１＞
Ｈ２ＳＯ４（３．１ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）の２Ｍ ａｑ溶液を、ＡＣＮ（１５ｍＬ）中の実施例９で得られた化合物（５００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、溶液をｒ．ｔ．で４日間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ａｑ ｓａｔ ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をａｎｈ Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）で精製し、表題化合物（１６６ｍｇ、収率：３２％）を得た。
ＨＰＬＣ－ＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ．１．４５分；ＥＳＩ＋－ＭＳ ｍ／ｚ：４２２．２（Ｍ＋１）。
【化35】
【0179】
（実施例６０）（４－（クロロメチル）－１－（（３－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）メタノール
ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（１５：２、１．７ｍＬ）中、実施例９で得られた生成物（１０４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＨ中のＨＣｌの２．５Ｍ溶液（０．３ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、溶液をｒｔで１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＳＣＸクロマトグラフィー（ＳＣＸ、アジレント結合カラム（Agilent bond column））で精製した。カラムをＭｅＯＨで洗浄し、最小量のＭｅＯＨに溶解した粗製物をＳＣＸカラムにロードした。カラムをまずメタノールで溶出し、次にＭｅＯＨ中の２Ｎ ＮＨ３で溶出した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）でさらに精製し、表題化合物（３８ｍｇ、収率：３５％）を得た。
ＨＰＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ．１．９９分；ＥＳＩ＋－ＭＳ ｍ／ｚ：４４０．０（Ｍ＋１）。
ＡＣＮ：Ｈ２Ｏ（１５：２、１．７ｍＬ）中、実施例９で得られた生成物（１０４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＨ中のＨＣｌの２．５Ｍ溶液（０．３ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、溶液をｒｔで１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＳＣＸクロマトグラフィー（ＳＣＸ、アジレント結合カラム（Agilent bond column））で精製した。カラムをＭｅＯＨで洗浄し、最小量のＭｅＯＨに溶解した粗製物をＳＣＸカラムにロードした。カラムをまずメタノールで溶出し、次にＭｅＯＨ中の２Ｎ ＮＨ３で溶出した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）でさらに精製し、表題化合物（３８ｍｇ、収率：３５％）を得た。
ＨＰＬＣ－ＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ．１．９９分；ＥＳＩ＋－ＭＳ ｍ／ｚ：４４０．０（Ｍ＋１）。
【0180】
［生物学的活性］
（薬理試験）
本発明は、σ１受容体および／またはσ２受容体に対して薬理学的活性を示す一連の化合物、特に、以下のスケールに応答するＫｉとして表される結合を有する化合物を提供することを目的とする。
Ｋｉ（σ１）は、好ましくは＜１０００ｎＭ、より好ましくは＜５００ｎＭ、さらにより好ましくは＜１００ｎＭであり；そしてＫｉ（σ２）は、好ましくは＜１０００ｎＭ、より好ましくは＜５００ｎＭ、さらにより好ましくは＜１００ｎＭである。
（薬理試験）
本発明は、σ１受容体および／またはσ２受容体に対して薬理学的活性を示す一連の化合物、特に、以下のスケールに応答するＫｉとして表される結合を有する化合物を提供することを目的とする。
Ｋｉ（σ１）は、好ましくは＜１０００ｎＭ、より好ましくは＜５００ｎＭ、さらにより好ましくは＜１００ｎＭであり；そしてＫｉ（σ２）は、好ましくは＜１０００ｎＭ、より好ましくは＜５００ｎＭ、さらにより好ましくは＜１００ｎＭである。
【0181】
（ヒトσ１受容体放射性リガンドアッセイ）
トランスフェクトしたＨＥＫ－２９３膜（７μｇ）を、ｐＨ８のＴｒｉｓ－ＨＣｌ ５０ｍＭを含むアッセイバッファー中で、５ｎＭの［３Ｈ］（＋）－ペンタゾシンとインキュベートした。ＮＢＳ（非特異的結合）は、１０μＭのハロペリドールを加えて測定した。試験化合物の結合は、親和性値（Ｋｉ）を決定するために、１つの濃度（１μＭまたは１０μＭでの阻害率％）または５つの異なる濃度のいずれかで測定した。プレートは３７℃で１２０分間インキュベートした。インキュベーション期間後、反応ミックスをＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ ＨＴＳ、ＦＣプレート（Millipore）に移し、ろ過し、氷冷した１０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣＬ（ｐＨ７．４）でプレートを３回洗浄した。フィルターを乾燥させ、ＥｃｏＳｃｉｎｔ液体シンチレーションカクテルを使用して、ＭｉｃｒｏＢｅｔａシンチレーションカウンター（Perkin-Elmer）で約４０％の効率で計数した。
トランスフェクトしたＨＥＫ－２９３膜（７μｇ）を、ｐＨ８のＴｒｉｓ－ＨＣｌ ５０ｍＭを含むアッセイバッファー中で、５ｎＭの［３Ｈ］（＋）－ペンタゾシンとインキュベートした。ＮＢＳ（非特異的結合）は、１０μＭのハロペリドールを加えて測定した。試験化合物の結合は、親和性値（Ｋｉ）を決定するために、１つの濃度（１μＭまたは１０μＭでの阻害率％）または５つの異なる濃度のいずれかで測定した。プレートは３７℃で１２０分間インキュベートした。インキュベーション期間後、反応ミックスをＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ ＨＴＳ、ＦＣプレート（Millipore）に移し、ろ過し、氷冷した１０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣＬ（ｐＨ７．４）でプレートを３回洗浄した。フィルターを乾燥させ、ＥｃｏＳｃｉｎｔ液体シンチレーションカクテルを使用して、ＭｉｃｒｏＢｅｔａシンチレーションカウンター（Perkin-Elmer）で約４０％の効率で計数した。
【0182】
（ヒトσ２／ＴＭＥＭ９７受容体に対する結合アッセイ）
トランスフェクトしたＨＥＫ－２９３膜（１５μｇ）を、１０ｎＭの［３Ｈ］－１，３－ジ－ｏ－トリルグアニジン（ＤＴＧ）とともに、Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ ５０ ｍＭ、ｐＨ８．０を含むアッセイバッファー中でインキュベートした。ＮＳＢ（非特異的結合）は、１０μＭのハロペリドールを添加して測定した。試験化合物の結合は、親和性値（Ｋｉ）を決定するために、１つの濃度（１μＭまたは１０μＭでの阻害率％）または５つの異なる濃度のいずれかで測定された。プレートは２５℃で１２０分間インキュベートした。インキュベーション期間後、反応ミックスをＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ ＨＴＳ、ＦＣプレート（Millipore）に移し、ろ過し、氷冷した１０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣＬ（ｐＨ８．０）で３回洗浄した。フィルターを乾燥させ、ＥｃｏＳｃｉｎｔ液体シンチレーションカクテルを使用して、ＭｉｃｒｏＢｅｔａシンチレーションカウンター（Perkin-Elmer）で約４０％の効率で計数した。
トランスフェクトしたＨＥＫ－２９３膜（１５μｇ）を、１０ｎＭの［３Ｈ］－１，３－ジ－ｏ－トリルグアニジン（ＤＴＧ）とともに、Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ ５０ ｍＭ、ｐＨ８．０を含むアッセイバッファー中でインキュベートした。ＮＳＢ（非特異的結合）は、１０μＭのハロペリドールを添加して測定した。試験化合物の結合は、親和性値（Ｋｉ）を決定するために、１つの濃度（１μＭまたは１０μＭでの阻害率％）または５つの異なる濃度のいずれかで測定された。プレートは２５℃で１２０分間インキュベートした。インキュベーション期間後、反応ミックスをＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ ＨＴＳ、ＦＣプレート（Millipore）に移し、ろ過し、氷冷した１０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣＬ（ｐＨ８．０）で３回洗浄した。フィルターを乾燥させ、ＥｃｏＳｃｉｎｔ液体シンチレーションカクテルを使用して、ＭｉｃｒｏＢｅｔａシンチレーションカウンター（Perkin-Elmer）で約４０％の効率で計数した。
【0183】
（結果）
σ１－受容体への結合をＫｉで表す場合、以下のスケールが採用されている：
＋ Ｋｉ（σ１）＞１０００ｎＭまたは阻害率１％～５０％。
＋＋ ５００ｎＭ≦Ｋｉ（σ１）≦１０００ｎＭ
＋＋＋ １００ｎＭ≦Ｋｉ（σ１）≦５００ｎＭ
＋＋＋＋ Ｋｉ（σ１）＜１００ｎＭ
σ１－受容体への結合をＫｉで表す場合、以下のスケールが採用されている：
＋ Ｋｉ（σ１）＞１０００ｎＭまたは阻害率１％～５０％。
＋＋ ５００ｎＭ≦Ｋｉ（σ１）≦１０００ｎＭ
＋＋＋ １００ｎＭ≦Ｋｉ（σ１）≦５００ｎＭ
＋＋＋＋ Ｋｉ（σ１）＜１００ｎＭ
【0184】
σ２－受容体への結合をＫｉで表す場合、以下のスケールが採用されている：
＋ Ｋｉ（σ２）＞１０００ｎＭまたは阻害率１％～５０％。
＋＋ ５００ｎＭ≦Ｋｉ（σ２）≦１０００ｎＭ
＋＋＋ １００ｎＭ≦Ｋｉ（σ２）≦５００ｎＭ
＋＋＋＋ Ｋｉ（σ２）＜１００ｎＭ
＋ Ｋｉ（σ２）＞１０００ｎＭまたは阻害率１％～５０％。
＋＋ ５００ｎＭ≦Ｋｉ（σ２）≦１０００ｎＭ
＋＋＋ １００ｎＭ≦Ｋｉ（σ２）≦５００ｎＭ
＋＋＋＋ Ｋｉ（σ２）＜１００ｎＭ
【0185】
σ１および／またはσ２受容体に対する実施例の化合物の結合結果を表１に示す：
【0186】
【表7-1】
【0187】
【表7-2】
【国際調査報告】