特表 2024-514228 （３Ｅ）３－［０－［（ホスホノオキシ）メチル］オキシム］－プレグナ－４－エン－３，２０－ジオンの塩及び結晶形態並びに関連する使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-03-28

(54)【発明の名称】（３Ｅ）３－［０－［（ホスホノオキシ）メチル］オキシム］－プレグナ－４－エン－３，２０－ジオンの塩及び結晶形態並びに関連する使用

(51)【国際特許分類】

   C07J 41/00 20060101AFI20240321BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20240321BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20240321BHJP

   A61P 17/02 20060101ALI20240321BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240321BHJP

   A61K 31/57 20060101ALI20240321BHJP

【ＦＩ】

C07J41/00 CSP

A61P25/00

A61P9/10

A61P17/02

A61P43/00 121

A61K31/57

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024507972

(86)(22)【出願日】2022-04-19

(85)【翻訳文提出日】2023-12-11

(86)【国際出願番号】 US2022025339

(87)【国際公開番号】W WO2022225920

(87)【国際公開日】2022-10-27

(31)【優先権主張番号】63/176,489

(32)【優先日】2021-04-19

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】523394941

【氏名又は名称】ニューロトラウマ サイエンシズ リミティド ライアビリティ カンパニー

(74)【代理人】

【識別番号】100099759

【弁理士】

【氏名又は名称】青木 篤

(74)【代理人】

【識別番号】100123582

【弁理士】

【氏名又は名称】三橋 真二

(74)【代理人】

【識別番号】100117019

【弁理士】

【氏名又は名称】渡辺 陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100141977

【弁理士】

【氏名又は名称】中島 勝

(74)【代理人】

【識別番号】100138210

【弁理士】

【氏名又は名称】池田 達則

(74)【代理人】

【識別番号】100170852

【弁理士】

【氏名又は名称】白樫 依子

(72)【発明者】

【氏名】レイモンド ブレント ミラー

(72)【発明者】

【氏名】ナタリー ケルク

(72)【発明者】

【氏名】デイビッド ピアソン

(72)【発明者】

【氏名】ギデオン シャピロ

【テーマコード（参考）】

4C086

4C091

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086DA10

4C086GA13

4C086GA14

4C086GA15

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA03

4C086MA04

4C086NA03

4C086NA05

4C086NA06

4C086NA14

4C086ZA02

4C086ZB11

4C086ZC75

4C091AA01

4C091BB05

4C091CC01

4C091DD01

4C091EE07

4C091FF01

4C091GG01

4C091HH01

4C091JJ03

4C091KK01

4C091LL01

4C091MM03

4C091NN01

4C091PA02

4C091PA05

4C091PB02

4C091QQ01

4C091SS01

4C091SS05

(57)【要約】

本開示は、ヒト又は動物の身体の治療方法において有用であり得る、リン酸二水素（（（（（Ｅ）－１－（（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１０，１３－ジメチル－３－オキソ－２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）エチリデン）アミノ）オキシ）メチル）及びその薬学的に許容される塩の結晶形態に関する。本開示はまた、これらの化合物の調製方法、それらを含む医薬組成物、及び炎症（例えば、外傷性脳損傷又は脳卒中から生じる炎症）の管理などの障害の治療におけるそれらの使用に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

化合物１

【化1】

又はその薬学的に許容される塩の結晶形態。

【請求項2】

前記結晶形態が、ビス－トリス塩である、請求項１に記載の結晶形態。

【請求項3】

前記ビス－トリス塩が一水和物である、請求項２に記載の結晶形態。

【請求項4】

前記結晶形態が、モノ－トリス塩である、請求項１に記載の結晶形態。

【請求項5】

前記結晶形態が、ビス－Ｎ－（ヒドロキシエチル）ピロリジン塩である、請求項１に記載の結晶形態。

【請求項6】

形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、又はＶから選択される、請求項１に記載の結晶形態。

【請求項7】

Ｃｕ Ｋα放射線を使用して約４．３１±０．２、１３．０４±０．２、１３．１９±０．２、１７．６６±０．２、又は１９．１０±０．２°２θにＸ線粉末回折ピークを有することを特徴とする、請求項６に記載の形態Ｉの結晶形態。

【請求項8】

図１に示されるものと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする、請求項６に記載の形態Ｉの結晶形態。

【請求項9】

ＤＳＣによって測定される場合、約４５．４℃又は約２００．６℃で開始する吸熱事象を特徴とする、請求項６に記載の形態Ｉの結晶形態。

【請求項10】

ＴＧＡによって測定される場合、約２５℃～約６０℃で約２．２％の重量損失を特徴とする、請求項６に記載の形態Ｉの結晶形態。

【請求項11】

Ｃｕ Ｋα放射線を使用して約１３．５１±０．２、１３．６９±０．２、又は１７．６６±０．２°２θにＸ線粉末回折ピークを有することを特徴とする、請求項６に記載の形態ＩＩの結晶形態。

【請求項12】

図２に示されるものと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする、請求項６に記載の形態ＩＩの結晶形態。

【請求項13】

Ｃｕ Ｋα放射線を使用して約１５．０６±０．２、１８．１２±０．２、及び２０．７６±０．２°２θにＸ線粉末回折ピークを有することを特徴とする、請求項６に記載の形態ＩＩＩの結晶形態。

【請求項14】

図３に示されるものと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする、請求項６に記載の形態ＩＩＩの結晶形態。

【請求項15】

ＤＳＣによって測定される場合、約６４．１℃で開始する吸熱事象を特徴とする、請求項６に記載の形態ＩＩＩの結晶形態。

【請求項16】

ＴＧＡによって測定される場合、約２５℃～約１２０℃で約１０．７％の重量損失を特徴とする、請求項６に記載の形態ＩＩＩの結晶形態。

【請求項17】

Ｃｕ Ｋα放射線を使用して約１３．７４±０．２、２３．１６±０．２、又は２５．００±０．２°２θにＸ線粉末回折ピークを有することを特徴とする、請求項６に記載の形態ＩＶの結晶形態。

【請求項18】

図４に示されるものと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする、請求項６に記載の形態ＩＶの結晶形態。

【請求項19】

ＤＳＣによって測定される場合、約１５３℃で開始する吸熱事象を特徴とする、請求項６に記載の形態ＩＶの結晶形態。

【請求項20】

Ｃｕ Ｋα放射線を使用して約１５．０７±０．２、１５．６５±０．２、及び１５．８８±０．２°２θにＸ線粉末回折ピークを有することを特徴とする、請求項６に記載の形態Ｖの結晶形態。

【請求項21】

図５に示されるものと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンを有することを特徴とする、請求項６に記載の形態Ｖの結晶形態。

【請求項22】

ＤＳＣによって測定される場合、約７５℃又は約１５６℃で開始する吸熱事象を特徴とする、請求項６に記載の形態Ｖの結晶形態。

【請求項23】

ＴＧＡによって測定される場合、約６５℃までで約１．８％の重量損失を特徴とする、請求項６に記載の形態Ｖの結晶形態。

【請求項24】

請求項１に記載の結晶形態及び１つ以上の薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む、医薬組成物。

【請求項25】

スキーム１に従って請求項１に記載の結晶形態を調製する方法。

【請求項26】

化合物１のビス－トリス塩

【化2】

【請求項27】

前記塩が、一水和物である、請求項２９に記載のビス－トリス塩。

【請求項28】

化合物１のモノトリス塩

【化3】

【請求項29】

化合物１のビス－Ｎ－（ヒドロキシエチル）ピロリジン塩

【化4】

【請求項30】

その治療又は予防を必要とする対象における開示される疾患又は障害を治療又は予防する方法であって、有効量の請求項１～２３のいずれか一項に記載の結晶形態若しくはその薬学的に許容される塩又は本開示の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。

【請求項31】

本明細書に開示される疾患又は障害の治療又は予防において使用するための、請求項１～２３のいずれか一項に記載の結晶形態又はその薬学的に許容される塩。

【請求項32】

本明細書に開示される疾患又は障害を治療又は予防するための医薬の製造における、請求項１～２３のいずれか一項に記載の結晶形態又はその薬学的に許容される塩の使用。

【請求項33】

その治療又は予防を必要とする対象における開示される疾患又は障害を治療又は予防する方法であって、有効量の請求項２６～２９のいずれか一項に記載の塩又は本開示の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。

【請求項34】

本明細書に開示される疾患又は障害の治療又は予防において使用するための、請求項２６～２９のいずれか一項に記載の塩。

【請求項35】

本明細書に開示される疾患又は障害を治療又は予防するための医薬の製造における、請求項２６～２９のいずれか一項に記載の塩の使用。

【請求項36】

前記疾患又は障害が、神経変性疾患又は障害である、請求項３０～３５のいずれか一項に記載の方法、結晶形態、又は使用。

【請求項37】

前記疾患又は障害が、脳卒中である、請求項３０～３５のいずれか一項に記載の方法、結晶形態、又は使用。

【請求項38】

前記疾患又は障害が、外傷性脳損傷である、請求項３０～３５のいずれか一項に記載の方法、結晶形態、又は使用。

【請求項39】

ＨＰＬＣによって判定される場合、約９８．０％以上の純度を有する、リン酸二水素（（（（Ｅ）－１－（（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１０，１３－ジメチル－３－オキソ－２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）エチリデン）アミノ）オキシ）メチルトリス塩

【化5】

（化合物１Ａ）を含む、組成物。

【請求項40】

前記組成物が、

【化6】

（化合物Ａ）又はその薬学的に許容される塩、

【化7】

（化合物Ｂ）又はその薬学的に許容される塩、及び

【化8】

（化合物Ｃ）又はその薬学的に許容される塩、及びそれらの組み合わせから選択される２％未満の不純物を含む、請求項３９に記載の組成物。

【請求項41】

化合物Ａが、約０．０１重量％～約０．５重量％で存在する、請求項３９又は４０に記載の組成物。

【請求項42】

化合物Ａが、約０．０１重量％、約０．０２重量％、約０．０３重量％、約０．０４重量％、約０．０５重量％、約０．０６重量％、約０．０７重量％、約０．０８重量％、約０．０９重量％、約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、又は約０．５重量％で存在する、請求項３９～４１のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項43】

化合物Ｂが、約０．０１重量％～約０．５重量％で存在する、請求項３９～４２のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項44】

化合物Ｂが、約０．０１重量％、約０．０２重量％、約０．０３重量％、約０．０４重量％、約０．０５重量％、約０．０６重量％、約０．０７重量％、約０．０８重量％、約０．０９重量％、約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、又は約０．５重量％で存在する、請求項３９～４３のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項45】

化合物Ｃが、約０．０１重量％～約０．５重量％存在する、請求項３９～４４のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項46】

化合物Ｃが、約０．０１重量％、約０．０２重量％、約０．０３重量％、約０．０４重量％、約０．０５重量％、約０．０６重量％、約０．０７重量％、約０．０８重量％、約０．０９重量％、約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、又は約０．５重量％で存在する、請求項３９～４５のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項47】

前記組成物が、医薬組成物である、請求項３９～４６のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項48】

医薬組成物であって、
ａ）約９８％のリン酸二水素（（（（Ｅ）－１－（（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１０，１３－ジメチル－３－オキソ－２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）エチリデン）アミノ）オキシ）メチルトリス塩、

【化9】

（化合物１Ａ）、
ｂ）最大約０．１％の

【化10】

（化合物Ａ）又はその薬学的に許容される塩、
ｃ）最大約０．５％の

【化11】

（化合物Ｂ）又はその薬学的に許容される塩、
ｄ）最大約０．１％の

【化12】

（化合物Ｃ）又はその薬学的に許容される塩、を含む、医薬組成物。

【請求項49】

その治療又は予防を必要とする対象における疾患又は障害を治療又は予防する方法であって、治療有効量の請求項３９～４６のいずれか一項に記載の組成物又は請求項４７若しくは４８に記載の医薬組成物が前記対象に投与される、方法。

【請求項50】

その治療又は予防を必要とする対象における疾患又は障害の治療又は予防において使用するための、請求項３９～４６のいずれか一項に記載の組成物又は請求項４７若しくは４８に記載の医薬組成物。

【請求項51】

その治療又は予防を必要とする対象における疾患又は障害の治療又は予防のための医薬の製造において使用するための、請求項３９～４６のいずれか一項に記載の組成物又は請求項４７若しくは４８に記載の医薬組成物の使用。

【請求項52】

その治療又は予防を必要とする対象における疾患又は障害の治療又は予防のための、請求項３９～４６のいずれか一項に記載の組成物又は請求項４７若しくは４８に記載の医薬組成物の使用。

【請求項53】

前記疾患又は障害が、脳卒中又は外傷性脳損傷である、請求項４９～５２のいずれか一項に記載の方法、組成物、又は使用。

【請求項54】

前記疾患又は障害が、脳卒中又は外傷性脳損傷の症状である、請求項４９～５２のいずれか一項に記載の方法、組成物、又は使用。

【請求項55】

前記疾患又は障害が、脳卒中又は外傷性脳損傷の進行である、請求項４９～５２のいずれか一項に記載の方法、組成物、又は使用。

【請求項56】

前記疾患又は障害が、脳卒中又は外傷性脳損傷後の浮腫である、請求項４９～５２のいずれか一項に記載の方法、組成物、又は使用。

【請求項57】

前記疾患又は障害が、神経変性疾患である、請求項４９～５２のいずれか一項に記載の方法、組成物、又は使用。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願
本出願は、２０２１年４月１９日に出願された米国仮特許出願第６３／１７６，４８９号に対する優先権を主張するものであり、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

本開示は、ヒト又は動物の身体の治療方法において有用であり得る、リン酸二水素（（（（（Ｅ）－１－（（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１０，１３－ジメチル－３－オキソ－２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）エチリデン）アミノ）オキシ）メチル）及びその薬学的に許容される塩の結晶形態に関する。本開示はまた、これらの化合物の調製方法、それらを含む医薬組成物、及び炎症（例えば、外傷性脳損傷又は脳卒中から生じる炎症）の管理などの障害の治療におけるそれらの使用に関する。

【背景技術】

【0003】

外傷性脳損傷（ＴＢＩ）及び脳卒中を含む脳損傷は、毎年２００万人を超える米国人が罹患しており、世界中で重大な健康問題である。外傷性脳損傷は、「軽度」、すなわち精神状態又は意識の短時間の変化から「重度」、すなわち損傷後の長期間の意識消失又は健忘症までの範囲の重症度で、脳の機能を破壊する頭部への強打若しくは衝撃又は穿通性頭部損傷から生じる。脳卒中は、脳に血液を供給する血管に影響を及ぼす疾患の結果である。脳卒中は、酸素及び栄養素を脳に運ぶ血管が破裂するか（出血性脳卒中）、又は血餅若しくは何らかの他の塊によって詰まった場合（虚血性脳卒中）に起こる。脳卒中の大部分は虚血性であるが、出血性脳卒中は、典型的にはより重度の損傷をもたらす。数十年の取り組みにもかかわらず、科学者らは、脳卒中又はＴＢＩ後の転帰を一貫して改善する薬剤をまだ見出していない。

【0004】

ＴＢＩ又は脳卒中後、炎症は、二次的損傷及び長期的損傷の主な原因である。中枢神経系への傷害に続いて、生理学的事象のカスケードは、例えば、グルタミン酸、アセチルコリン、コリン作動性、ＧＡＢＡ_Ａ、及びＮＭＤＡ受容体系の破壊から生じる炎症性免疫応答及び興奮毒性を含むニューロン喪失をもたらす。これらの場合、事象の複雑なカスケードは、潜在的な病原体を死滅させ、組織修復を促進するために、損傷部位への血液由来白血球の送達をもたらす。しかし、強力な炎症応答は正常組織に損傷を引き起こす能力を有し、先天性又は後天性免疫応答の調節不全は異なる様々な病理に関与する。

【0005】

本開示は、ＴＢＩ又は脳卒中を含む障害の治療のための更なる化合物を提供する必要性から生じる。特に、既存の化合物に対して改善された物理化学的、薬理学的、及び薬学的特性を有する化合物が望ましい。

【発明の概要】

【0006】

いくつかの態様では、本開示は、化合物１

【化1】

（すなわち、化合物１；リン酸二水素（（（（（Ｅ）－１－（（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１０，１３－ジメチル－３－オキソ－２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）エチリデン）アミノ）オキシ）メチル））又はその薬学的に許容される塩の結晶形態を提供する。

【0007】

いくつかの態様では、本開示は、化合物１のビス－トリス一水和物塩の形態Ｉの結晶形態を提供する。

【0008】

いくつかの態様では、本開示は、化合物１のビス－トリスの形態ＩＩの結晶形態を提供する。

【0009】

いくつかの態様では、本開示は、化合物１のモノ－トリス塩の形態ＩＩＩの結晶形態を提供する。

【0010】

いくつかの態様では、本開示は、化合物１のモノ－トリス無水塩の形態ＩＶの結晶形態を提供する。

【0011】

いくつかの態様では、本開示は、化合物１のビス－Ｎ－（ヒドロキシエチル）ピロリジン塩の形態Ｖの結晶形態を提供する。

【0012】

いくつかの実施形態では、本出願は、化合物１の非晶質形態を提供する。

【0013】

いくつかの態様では、本開示は、本明細書に記載される化合物１又はその薬学的に許容される塩の結晶形態を調製する方法（例えば、スキーム１に記載される１つ以上の工程を含む、方法）を提供する。

【0014】

本出願はまた、本明細書に記載される化合物１の固体形態のいずれか１つ（例えば、形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、及び非晶質形態のいずれか）と、１つ以上の薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。

【0015】

いくつかの態様では、本開示は、本明細書に記載される化合物１又はその薬学的に許容される塩の結晶形態と、１つ以上の薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。

【0016】

いくつかの態様では、本開示は、（例えば、インビトロ又はインビボで）炎症を管理する方法であって、細胞を有効量の化合物１又はその薬学的に許容される塩の結晶形態と接触させることを含む、方法を提供する。

【0017】

いくつかの態様では、本開示は、その治療又は予防を必要とする対象における本明細書に開示される疾患又は障害を治療又は予防する方法であって、有効量の化合物１若しくはその薬学的に許容される塩の結晶形態、又は本開示の医薬組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。

【0018】

いくつかの態様では、本開示は、その治療又は予防を必要とする対象における本明細書に開示される疾患又は障害を治療する方法であって、治療有効量の化合物１若しくはその薬学的に許容される塩の結晶形態、又は本開示の医薬組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。

【0019】

いくつかの態様では、本開示は、炎症の管理（例えば、インビトロ又はインビボ）において使用するための、化合物１又はその薬学的に許容される塩の結晶形態を提供する。

【0020】

いくつかの態様では、本開示は、本明細書に開示される疾患又は障害の治療又は予防において使用するための、化合物１又はその薬学的に許容される塩の結晶形態を提供する。

【0021】

いくつかの態様では、本開示は、本明細書に開示される疾患又は障害の治療において使用するための、化合物１又はその薬学的に許容される塩の結晶形態を提供する。

【0022】

いくつかの態様では、本開示は、（例えば、インビトロ又はインビボで）炎症を管理するための医薬の製造における、化合物１又はその薬学的に許容される塩の結晶形態の使用を提供する。

【0023】

いくつかの態様では、本開示は、本明細書に開示される疾患又は障害を治療又は予防するための医薬の製造における、化合物１又はその薬学的に許容される塩の結晶形態の使用を提供する。

【0024】

いくつかの態様では、本開示は、本明細書に開示される疾患又は障害を治療するための医薬の製造における、化合物１又はその薬学的に許容される塩の結晶形態の使用を提供する。

【0025】

いくつかの態様では、本開示は、ＨＰＬＣによって判定される場合、約９８．０％以上の純度を有する、リン酸二水素（（（（Ｅ）－１－（（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１０，１３－ジメチル－３－オキソ－２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）エチリデン）アミノ）オキシ）メチルトリス塩

【化2】

（化合物１Ａ）を含む、組成物を提供する。

【0026】

いくつかの実施形態では、組成物は、

【化3】

（化合物Ａ）又はその薬学的に許容される塩、

【化4】

（化合物Ｂ）又はその薬学的に許容される塩、及び

【化5】

（化合物Ｃ）又はその薬学的に許容される塩、並びにそれらの組み合わせから選択される２％未満の不純物を含む。

【0027】

いくつかの実施形態では、化合物Ａは、約０．０１重量％～約０．５重量％で存在する。

【0028】

いくつかの実施形態では、化合物Ａは、約０．０１重量％、約０．０２重量％、約０．０３重量％、約０．０４重量％、約０．０５重量％、約０．０６重量％、約０．０７重量％、約０．０８重量％、約０．０９重量％、約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、又は約０．５重量％で存在する。

【0029】

いくつかの実施形態では、化合物Ｂは、約０．０１重量％～約０．５重量％で存在する。

【0030】

いくつかの実施形態では、化合物Ｂは、約０．０１重量％、約０．０２重量％、約０．０３重量％、約０．０４重量％、約０．０５重量％、約０．０６重量％、約０．０７重量％、約０．０８重量％、約０．０９重量％、約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、又は約０．５重量％で存在する。

【0031】

いくつかの実施形態では、化合物Ｃは、約０．０１重量％～約０．５重量％で存在する。

【0032】

いくつかの実施形態では、化合物Ｃは、約０．０１重量％、約０．０２重量％、約０．０３重量％、約０．０４重量％、約０．０５重量％、約０．０６重量％、約０．０７重量％、約０．０８重量％、約０．０９重量％、約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、又は約０．５重量％で存在する。

【0033】

いくつかの態様では、本開示は、医薬組成物であって、
ａ）約９８％のリン酸二水素（（（（Ｅ）－１－（（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１０，１３－ジメチル－３－オキソ－２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）エチリデン）アミノ）オキシ）メチルトリス塩

【化6】

（化合物１Ａ）、
ｂ）最大約０．１％の

【化7】

（化合物Ａ）又はその薬学的に許容される塩、
ｃ）最大約０．５％の

【化8】

（化合物Ｂ）又はその薬学的に許容される塩、
ｄ）最大約０．１％の

【化9】

（化合物Ｃ）又はその薬学的に許容される塩、を含む、医薬組成物を提供する。

【0034】

いくつかの態様では、本開示は、その治療又は予防を必要とする対象における疾患又は障害を治療又は予防する方法であって、治療有効量の本開示の組成物又は医薬組成物が対象に投与される、方法を提供する。

【0035】

いくつかの態様では、本開示は、その治療又は予防を必要とする対象における疾患又は障害の治療又は予防において使用するための、本開示の組成物又は医薬組成物を提供する。

【0036】

いくつかの態様では、本開示は、その治療又は予防を必要とする対象における疾患又は障害の治療又は予防のための医薬の製造において使用するための、本開示の組成物又は医薬組成物の使用を提供する。

【0037】

いくつかの態様では、本開示は、必要とする対象における疾患又は障害の治療又は予防のための、本開示の組成物又は医薬組成物の使用を提供する。

【0038】

いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、脳卒中又は外傷性脳損傷である。

【0039】

いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、脳卒中又は外傷性脳損傷の症状である。

【0040】

いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、脳卒中又は外傷性脳損傷の進行である。

【0041】

いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、脳卒中又は外傷性脳損傷後の浮腫である。

【0042】

いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、神経変性疾患である。

【0043】

特に定義されない限り、本明細書で使用されている全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する分野の当業者に共通して理解されるものと同じ意味を有している。本明細書において、単数形は、文脈上明らかにそうでない場合を除き、複数形も含む。本明細書に記載されるものと類似又は同等の方法及び材料を本開示の実施又は試験において使用することができるが、好適な方法及び材料を以下に記載する。本明細書において言及される刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は全て、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に引用された参考文献は、特許請求される本発明に対する先行技術であると認められない。矛盾する場合には、定義を含む本明細書が優先するものとする。更に、材料、方法、及び実施例は、例示にすぎず、限定することを意図するものではない。本明細書に開示される化合物の化学構造と名称との間に矛盾がある場合、化学構造が優先される。

【0044】

本開示の他の特徴及び利点は、以下の発明を実施するための形態及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。

【図面の簡単な説明】

【0045】

【図1】形態ＩのＸＲＰＤスペクトルを示す。

【0046】

【図2】形態ＩＩのＸＲＰＤスペクトルを示す。

【0047】

【図3】形態ＩＩＩのＸＲＰＤスペクトルを示す。

【0048】

【図4】形態ＩＶのＸＲＰＤスペクトルを示す。

【0049】

【図5】形態ＶのＸＲＰＤスペクトルを示す。

【0050】

【図6】エタノールからの形態ＩのＴＧ／ＤＳＣサーモグラムを示す。

【0051】

【図7】酢酸イソプロピルからのカリウムパターン１のＴＧ／ＤＳＣサーモグラムを示す。

【0052】

【図8】４０℃／７５％ＲＨでのパターン１の貯蔵からのカリウムパターン５のＴＧ／ＤＳＣサーモグラムを示す。

【0053】

【図9】酢酸イソプロピルからの形態ＶのＴＧ／ＤＳＣサーモグラムを示す。

【0054】

【図10】形態ＩのＰＬＭ画像を示す。

【0055】

【図11】形態ＩのＴＧ／ＤＳＣサーモグラムを示す。

【0056】

【図12】形態ＩのＤＳＣサーモグラムを示す。

【0057】

【図13A】図１３Ａは、形態ＩのＤＶＳ等温線を示し、図１３Ｂは、形態ＶのＤＶＳ動態プロットを示す。

【図13B】図１３Ａは、形態ＩのＤＶＳ等温線を示し、図１３Ｂは、形態ＶのＤＶＳ動態プロットを示す。

【0058】

【図14】形態Ｉの１週間安定性ＸＲＰＤディフラクトグラムを示す。

【0059】

【図15】形態ＶのＰＬＭ画像を示す。

【0060】

【図16】形態ＶのＴＧ／ＤＳＣサーモグラムを示す。

【0061】

【図17】形態ＶのＤＳＣサーモグラムを示す。

【0062】

【図18A】図１８Ａは形態ＶのＤＶＳ等温線を示し、図１８Ｂは、形態ＶのＤＶＳ動態プロットを示す。

【図18B】図１８Ａは形態ＶのＤＶＳ等温線を示し、図１８Ｂは、形態ＶのＤＶＳ動態プロットを示す。

【0063】

【図19】形態Ｉの１週間安定性ＸＲＰＤディフラクトグラム、並びに８０℃及び投入Ｎ－（ヒドロキシエチル）ピロリジン塩のオーバーレイを示す。

【発明を実施するための形態】

【0064】

本開示は、炎症を管理するのに有用な結晶形態に関する。いくつかの実施形態では、既存のステロイド誘導体に対して改善された物理化学的特性、薬理学的特性、及び薬学的特性を有する化合物が所望である。

【0065】

定義
特に明記しない限り、本明細書及び特許請求の範囲において使用される以下の用語は、以下に記載される以下の意味を有する。

【0066】

本明細書に記載される化合物は、化合物自体、並びに適用可能な場合、それらの塩及びそれらの溶媒和物を含むことが理解される。塩は、例えば、アニオンと置換ベンゼン化合物上の正に荷電した基（例えば、アミノ）との間で形成され得る。好適なアニオンとしては、クロライド、ブロマイド、ヨーダイド、硫酸アニオン、重硫酸アニオン、スルファミン酸アニオン、硝酸アニオン、リン酸アニオン、クエン酸アニオン、メタンスルホン酸アニオン、トリフルオロ酢酸アニオン、グルタミン酸アニオン、グルクロン酸アニオン、グルタル酸アニオン、リンゴ酸アニオン、マレイン酸アニオン、コハク酸アニオン、フマル酸アニオン、酒石酸アニオン、トシル酸アニオン、サリチル酸アニオン、乳酸アニオン、ナフタレンスルホン酸アニオン、及び酢酸アニオン（例えば、トリフルオロ酢酸アニオン）が挙げられ得る。

【0067】

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容されるアニオン」という用語は、薬学的に許容される塩を形成するのに適したアニオンを指す。同様に、塩はまた、カチオンと置換ベンゼン化合物上の負に荷電した基（例えば、カルボン酸塩）との間で形成され得る。好適なカチオンとしては、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、及びテトラメチルアンモニウムイオンなどのアンモニウムカチオンを挙げることができる。置換ベンゼン化合物には、第四級窒素原子を含有する塩も含まれる。

【0068】

本開示の化合物、例えば、化合物の塩は、水和形態若しくは非水和（無水）形態のいずれかで、又は他の溶媒分子との溶媒和物として存在することができると理解される。水和物の非限定的な例としては、一水和物及び二水和物が挙げられ得る。溶媒和物の非限定的な例としては、エタノール溶媒和物及びアセトン溶媒和物が挙げられ得る。

【0069】

本明細書で使用される場合、表現「Ａ、Ｂ、又はＣのうちの１つ以上」、「１つ以上のＡ、Ｂ、又はＣ」、「Ａ、Ｂ、及びＣのうちの１つ以上」、「１つ以上のＡ、Ｂ、及びＣ」、「Ａ、Ｂ、及びＣからなる群から選択される」、「Ａ、Ｂ、及びＣから選択される」などは、互換的に使用され、全て、別段の指示がない限り、Ａ、Ｂ、及び／又はＣからなる群からの選択、すなわち、１つ以上のＡ、１つ以上のＢ、１つ以上のＣ、又はそれらの任意の組み合わせを指す。

【0070】

本開示は、化合物１又はその薬学的に許容される塩の結晶形態の合成方法を提供することが理解されるべきである。

【0071】

説明全体を通して、組成物が特定の成分を有する、含む、又は備えると記載されている場合、組成物はまた、列挙された成分から本質的になる、又は列挙された成分からなることが企図されることを理解されたい。同様に、方法又はプロセスが、特定のプロセス工程を有する、含む、又は備えると記載されている場合、プロセスはまた、列挙されたプロセス工程から本質的になる、又は列挙されたプロセス工程からなる。更に、工程の順序又は特定の動作を実行する順序は、本発明が動作可能なままである限り重要ではないことを理解されたい。更に、２つ以上の工程又は動作を同時に行うことができる。

【0072】

本開示の合成プロセスは、多種多様な官能基を許容することができ、したがって、様々な置換された出発物質を使用することができることを理解されたい。これらのプロセスは、概して、プロセス全体の終了時又は終了近くで所望の最終化合物を提供するが、特定の場合では、化合物をその薬学的に許容される塩に更に変換することが望ましい場合がある。

【0073】

化合物１又はその薬学的に許容される塩の結晶形態は、市販の出発物質、文献で知られている化合物を使用して、又は容易に調製される中間体から、当業者に知られているか、又は本明細書の教示に照らして当業者に明らかである標準的な合成方法及び手順を用いることによって、様々な方法で調製することができることを理解されたい。有機分子の調製並びに官能基変換及び操作のための標準的な合成方法及び手順は、関連する科学文献から、又は当該分野における標準的な教科書から得ることができる。任意の１つ又はいくつかのソースに限定されないが、本明細書に参照により組み込まれる、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．，Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５^ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１；Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３^ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９；Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９４）；及びＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９５）などの代表的なテキストは、当業者に公知の有機合成の有用かつ認められた参考教科書である。

【0074】

当業者は、本明細書に記載される反応順序及び合成スキーム中、保護基の導入及び除去などの特定の工程の順序が変更され得ることに留意するであろう。当業者は、特定の基が、保護基の使用による反応条件からの保護を必要とし得ることを認識するであろう。保護基はまた、分子中の類似の官能基を区別するために使用され得る。保護基のリスト並びにこれらの基を導入及び除去する方法は、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３^ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９に見出すことができる。

【0075】

別段の記載がない限り、治療又は予防の方法の任意の説明は、本明細書に記載されるような治療又は予防を提供するための化合物１又はその薬学的に許容される塩の結晶形態の使用を含むことを理解されたい。特に明記しない限り、治療又は予防の方法の任意の記載は、そのような状態を治療又は予防するための医薬を調製するための、化合物１又はその薬学的に許容される塩の結晶形態の使用を含むことを更に理解されたい。治療又は予防は、ヒト又はげっ歯類及び他の疾患モデルを含む非ヒト動物の治療又は予防を含む。

【0076】

別段の記載がない限り、治療方法の任意の説明は、本明細書に記載されるような治療を提供するための、化合物１又はその薬学的に許容される塩の結晶形態の使用を含むことを理解されたい。特に明記しない限り、治療方法の任意の記載は、そのような状態を治療するための医薬を調製するための、化合物１又はその薬学的に許容される塩の結晶形態の使用を含むことを更に理解されたい。治療には、ヒト又はげっ歯類及び他の疾患モデルを含む非ヒト動物の治療が含まれる。

【0077】

本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、疾患を有するか、又は疾患を発症するリスクが高い対象を指す。「対象」は、哺乳動物を含む。哺乳動物は、例えば、ヒト又は適切な非ヒト哺乳動物、例えば霊長類、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヤギ、ラクダ、ヒツジ、又はブタであり得る。対象は、鳥又は家禽であってもよい。一例において、哺乳動物は、ヒトである。

【0078】

いくつかの実施形態では、「必要とする対象／それを必要とする対象」という用語は、本明細書に開示される疾患又は障害を有すると以前に診断又は同定された対象であり得る。必要とする対象はまた、本明細書に開示される疾患又は障害に罹患している対象であり得る。あるいは、必要とする対象は、集団全体と比較してそのような疾患又は障害を発症するリスクが高い対象（すなわち、集団全体と比較してそのような障害を発症しやすい対象）であり得る。必要とする対象は、本明細書に開示される疾患又は障害（すなわち、治療に応答しないか、又はまだ応答していない本明細書に開示される疾患又は障害）に不応性又は抵抗性を有し得る。必要とする対象は、治療の開始時に抵抗性であってもよく、又は治療中に抵抗性になってもよい。いくつかの実施形態では、必要とする対象は、本明細書に開示される疾患又は障害のための全ての既知の有効な療法を受け、失敗した。いくつかの実施形態では、必要とする対象は、少なくとも１つの先行する治療を受けた。

【0079】

「治療する」又は「治療」への言及は、状態の確立された症状の緩和を含むことが理解されるべきである。したがって、状態、障害、若しくは状態を「治療すること」又は、状態、障害、若しくは状態の「治療」は、（１）状態、障害、若しくは状態に罹患しているか若しくは罹患しやすい可能性があるが、状態、障害、若しくは状態の臨床的若しくは臨床前症状をまだ経験していない若しくは示していないヒトにおいて発症する状態、障害、若しくは状態の臨床症状の出現を予防又は遅延させること、（２）状態、障害、若しくは状態を阻害すること、すなわち、疾患の発症若しくはその再発（維持治療の場合）、又はその少なくとも１つの臨床的若しくは臨床前症状を停止、低減、若しくは遅延させること、又は（３）疾患を軽減若しくは減弱させること、すなわち、状態、障害、若しくは状態、又はその少なくとも１つの臨床的若しくは臨床前症状の退行を引き起こすことを含む。

【0080】

本明細書で使用される場合、「治療すること」又は「治療する」という用語は、疾患、状態、若しくは障害と闘う目的のための患者の管理及びケアを説明し、疾患、状態、若しくは障害の症状若しくは合併症を緩和するため、又は疾患、状態、若しくは障害を排除するための、本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩、結晶形態、若しくは溶媒和物の投与を含む。「治療する」という用語はまた、インビトロでの細胞又は動物モデルの治療を含むことができる。

【0081】

化合物１又はその薬学的に許容される塩の結晶形態はまた、関連する疾患、状態、若しくは障害を予防するために使用され得るか、又はそのような目的のための適切な候補を同定するために使用され得ることを理解されたい。

【0082】

本明細書で使用される場合、用語「予防すること」、「予防する」又は「から保護すること」は、そのような疾患、状態、又は障害の症状又は合併症の発症を低減又は排除することを説明する。

【0083】

「溶解度」又は「溶解度評価」は、本明細書に開示される結晶形態（例えば、形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、又はＩＸ）が液体溶媒に溶解し、均質な溶液を形成する特性を指すことを理解されたい。いくつかの実施形態では、溶解度は、溶媒の単位体積当たりの溶質の質量（例えば、溶媒１ｋｇ当たりの溶質のｇ、ｄＬ（１００ｍＬ）当たりのｇ、ｍｇ／ｍｌなど）、モル濃度、重量モル濃度、モル分率、又は濃度の他の同様の記載のいずれかによって濃度として表される。当業者は、溶媒の量当たりに溶解することができる溶質の最大平衡量が、温度、圧力、ｐＨ、及び溶媒の性質を含む特定の条件下でのその溶媒中のその溶質の溶解度であると理解し得る。いくつかの実施形態では、溶解度は、生理学的ｐＨ又は非生理学的ｐＨ、例えば、約ｐＨ５．０、約ｐＨ６．０、約ｐＨ７．０、約ｐＨ７．４、約ｐＨ７．６、約ｐＨ７．８、又は約ｐＨ８．０（例えば、約ｐＨ５～８）で測定される。いくつかの実施形態では、溶解度は、水又は生理学的緩衝液、例えば、ＰＢＳ、ＮａＣｌ（ＮａＰＯ_４を含む又は含まない）、又はＦａＳＳＩＦ中で測定される。いくつかの実施形態では、溶解度は、生物学的流体（溶媒）（例えば、血液又は血清）において測定される。いくつかの実施形態では、温度は、ほぼ室温（例えば、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、若しくは約２５℃）又はほぼ体温（約３７℃）である。いくつかの実施形態では、薬剤は、室温又は３７℃で少なくとも約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１、約２、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２５、約３０、約４０、約５０、約６０、約７０、約８０、約９０、又は約１００ｍｇ／ｍｌの溶解度評価を有する。

【0084】

本明細書で使用される場合、「安定な」は、単離された結晶形態と比較して、規定された時間及び温度にわたって純度、外観、及び／又は分析パラメータを維持する結晶形態を指す。いくつかの実施形態では、「安定な」結晶形態は、設定期間（例えば、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、３週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、又は４ヶ月）にわたって、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約３％、約２％、約１％、約０．９％、約０．８％、約０．７％、約０．６％、約０．５％、約０．４％、約０．３％、約０．２％、又は約０．１％未満の不純物を示す。例えば、室温で２週間後、ＤＳＣ及びＴＧＡプロファイルが最初に単離された結晶形態と一致する場合、結晶形態は安定である。

【0085】

当業者は、本明細書で論じられる既知の技法又は同等の技法の詳細な説明について全般的な参照テキストを参照することができることを理解されたい。これらのテキストには、Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（２００５）；Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（３^ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（２０００）；Ｃｏｌｉｇａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．；Ｅｎｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．；Ｆｉｎｇｌ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，（１９７５），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１８^ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９０）が含まれる。これらのテキストは、もちろん、本開示の態様を作成又は使用する際にも参照することができる。

【0086】

本開示はまた、化合物１又はその薬学的に許容される塩の結晶形態を、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤又は担体と組み合わせて含む、医薬組成物を提供することを理解されたい。

【0087】

本明細書で使用される場合、「医薬組成物」という用語は、対象への投与に適した形態で、化合物１又はその薬学的に許容される塩の結晶形態を含有する製剤である。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、バルク又は単位剤形である。単位剤形は、例えば、カプセル、ＩＶバッグ、錠剤、エアロゾル吸入器上の単一ポンプ、又はバイアルを含む様々な形態のいずれかである。組成物の単位用量中の活性成分（例えば、開示される化合物又はその塩、水和物、溶媒和物若しくは異性体の製剤）の量は、有効量であり、関与する特定の治療に従って変動する。当業者であれば、患者の年齢及び状態に応じて投薬量を日常的に変更することが必要な場合があることを理解するであろう。投薬量は、投与経路にも依存する。経口、肺、直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、吸入、頬側、舌下、胸膜内、髄腔内、鼻腔内などを含む様々な経路が企図される。本開示の化合物の局所又は経皮投与のための剤形としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、及び吸入剤が挙げられる。１つの実施形態では、活性化合物は、滅菌条件下で、１つ以上の薬学的に許容される担体、及び必要とされる任意の保存剤、緩衝剤、又は噴霧剤と混合される。

【0088】

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、及び／又は他の問題若しくは合併症を伴わずに、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適しており、妥当な利益／リスク比に見合っている化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を指すために使用される。

【0089】

本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容される賦形剤」とは、全般的に安全であり、非毒性であり、そして生物学的にも他の点でも望ましくないものではない、医薬組成物を調製する際に有用である賦形剤を意味し、そして獣医学的使用及びヒト薬学的使用のために受容可能である賦形剤を含む。本明細書及び特許請求の範囲で使用される「薬学的に許容される賦形剤」は、１つ及び２つ以上のそのような賦形剤の両方を含み得る。

【0090】

本開示の医薬組成物は、その意図される投与経路に適合するように製剤化されることが理解されるべきである。投与経路の例としては、非経口、例えば、静脈内、皮内、皮下、経口（例えば、摂取）、吸入、経皮（局所）、及び経粘膜投与が挙げられる。非経口、皮内、又は皮下適用のために使用される溶液又は懸濁液は、以下の成分：滅菌希釈剤、例えば注射用水、生理食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、又は他の合成溶媒；抗菌剤、例えばベンジルアルコール又はメチルパラベン；酸化防止剤、例えばアスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウム；キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝液、例えば酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩、並びに等張性調整剤、例えば塩化ナトリウム又はデキストロースを含むことができる。ｐＨは、塩酸又は水酸化ナトリウムなどの酸又は塩基で調整することができる。非経口調製物は、ガラス又はプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジ又は複数回投与バイアルに封入することができる。

【0091】

本開示の化合物又は医薬組成物は、炎症を管理するために現在使用されている周知の方法の多くにおいて対象に投与することができることを理解されたい。例えば、本開示の化合物は、血流若しくは体腔に注射され得るか、又は経口的に摂取され得るか、又はパッチを用いて皮膚を通して適用され得る。選択される用量は、有効な治療を構成するのに十分である必要があるが、許容できない副作用を引き起こすほど高くない必要がある。疾患状態（例えば、本明細書に開示される疾患又は障害）の状態及び患者の健康状態は、好ましくは、治療中及び治療後の妥当な期間にわたって綿密にモニタリングされるべきである。

【0092】

本明細書で使用される場合、用語「治療有効量」は、同定された疾患若しくは状態を治療、改善若しくは予防するための、又は検出可能な治療効果若しくは阻害効果を示すための薬剤の量を指す。効果は、当技術分野で公知の任意のアッセイ方法によって検出することができる。対象に対する正確な有効量は、対象の体重、サイズ、及び健康状態、状態の性質及び程度、並びに投与のために選択される治療剤又は治療剤の組み合わせに依存する。所与の状況に対する治療有効量は、臨床医の技術及び判断の範囲内である日常的な実験によって決定することができる。

【0093】

本明細書で使用される場合、用語「有効量」は、同定された疾患若しくは状態を治療若しくは改善するための、又は検出可能な治療効果若しくは阻害効果を示すための薬剤の量を指す。効果は、当技術分野で公知の任意のアッセイ方法によって検出することができる。対象に対する正確な有効量は、対象の体重、サイズ、及び健康状態、状態の性質及び程度、並びに投与のために選択される治療剤又は治療剤の組み合わせに依存する。所与の状況に対する治療有効量は、臨床医の技術及び判断の範囲内である日常的な実験によって決定することができる。

【0094】

任意の化合物について、治療有効量又は有効量は、例えば、新生物細胞の細胞培養アッセイにおいて、又は動物モデル、通常はラット、マウス、ウサギ、イヌ、若しくはブタにおいて最初に推定することができることを理解されたい。動物モデルはまた、適切な濃度範囲及び投与経路を決定するために使用され得る。次いで、そのような情報を使用して、ヒトにおける有用な用量及び投与経路を決定することができる。治療／予防効力及び毒性は、細胞培養物又は実験動物における標準的な薬学的手順によって、例えば、ＥＤ_５０（集団の５０％において治療的に有効な用量）、及びＬＤ_５０（集団の５０％に対して致死的な用量）によって決定され得る、毒性と治療効果との間の用量比が治療指数であり、ＬＤ_５０／ＥＤ_５０の比として表すことができる。大きな治療指数を示す医薬組成物が好ましい。投薬量は、使用される剤形、患者の感受性、及び投与経路に応じて、この範囲内で変動し得る。

【0095】

投薬量及び投与は、十分なレベルの活性薬剤を提供するように、又は所望の効果を維持するように調整される。考慮され得る因子としては、疾患状態の重症度、対象の全身的な健康状態、対象の年齢、体重、及び性別、食事、投与の時間及び頻度、薬物の組み合わせ、反応感受性、並びに治療に対する忍容性／応答が挙げられる。

【0096】

化合物１又はその薬学的に許容される塩の結晶形態を含有する医薬組成物は、概ね知られている様式で、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、研和、乳化、カプセル化、封入、又は凍結乾燥プロセスによって製造され得る。医薬組成物は、化合物１又はその薬学的に許容される塩の結晶形態を薬学的に使用することができる調製物に加工することを容易にする、賦形剤及び／又は助剤を含む１つ以上の薬学的に許容される担体を使用して、従来の様式で製剤化され得る。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。

【0097】

化合物１又はその薬学的に許容される塩の結晶形態は、インプラント及びマイクロカプセル化送達系を含む制御放出製剤などの、身体からの急速な排出から化合物を保護する１つ以上の薬学的に許容される担体を用いて調製することができる。

【0098】

医薬組成物は、投与のための説明書と一緒に容器、パック、又はディスペンサに含まれ得ることが理解されるべきである。

【0099】

塩を更に形成することができる本開示の化合物について、これらの形態の全てもまた、特許請求される開示の範囲内で企図されることを理解されたい。

【0100】

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、親化合物がその酸又は塩基塩を作製することによって修飾されている、本開示の化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩又は有機塩などを挙げることができるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩としては、例えば、非毒性無機酸又は有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性塩又は第四級アンモニウム塩が挙げられ得る。例えば、このような従来の非毒性塩としては、２－アセトキシ安息香酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、１，２－エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリルアルサニル（glycollyarsanilic）酸、ヘキシルレソルシン（hexylresorcinic）酸、ヒドラバミン（hydrabamic）酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、次酢酸、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、及び一般に存在するアミン酸、例えば、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンなどから選択される無機酸及び有機酸から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。

【0101】

いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、ジエチルアミン塩、コリン塩、メグルミン塩、ベンザチン塩、トロメタミン塩、アンモニア塩、アルギニン塩、又はリジン塩である。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される塩は、ナトリウム塩である。

【0102】

薬学的に許容される塩の他の例としては、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ピルビン酸、マロン酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、４－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４－メチルビシクロ－［２．２．２］－オクタ－２－エン－１－カルボン酸、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ－ブチル酢酸、ムコン酸などを挙げることができる。本開示はまた、親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、又はアルミニウムイオンによって置換される場合、又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ－メチルグルカミンなどの有機塩基と配位結合する場合のいずれかで、形成される塩を包含する。塩形態において、化合物と塩のカチオン又はアニオンとの比は、１：１、又は１：１以外の任意の比、例えば、３：１、２：１、１：２、又は１：３であり得ることが理解される。

【0103】

薬学的に許容される塩への全ての言及は、同じ塩の、本明細書で定義される溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形態を含み得ることが理解されるべきである。

【0104】

本開示の開示される化合物の製剤化及び投与のための技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９^ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９９５）に見出すことができる。いくつかの実施形態では、化合物１又はその薬学的に許容される塩の結晶形態は、１つ以上の薬学的に許容される担体又は希釈剤と組み合わせて、薬学的調製物において使用される。適切な薬学的に許容される担体としては、不活性固体充填剤又は希釈剤及び滅菌水溶液又は有機溶液が挙げられるが、これらに限定されない。化合物は、このような医薬組成物中に、本明細書に記載の範囲内の所望の投薬量を提供するのに十分な量で存在する。

【0105】

本明細書で使用される全ての百分率及び比率は、別段の指示がない限り、重量による。本開示の他の特徴及び利点は、様々な実施例から明らかである。提供される実施例は、本開示を実施する際に有用な異なる構成要素及び方法論を例示する。実施例は、特許請求された開示を限定するものではない。本開示に基づいて、当業者は、本開示を実施するのに有用な他の成分及び方法を特定し、使用することができる。

【0106】

本明細書に記載される合成スキームにおいて、化合物は、簡略化のために１つの特定の立体配置で描かれ得る。そのような特定の立体配置は、本開示を１つ又は別の異性体、互変異性体、位置異性体、又は立体異性体に限定するものと解釈されるべきではなく、異性体、互変異性体、位置異性体、又は立体異性体の混合物を排除するものでもない。しかしながら、所与の異性体、互変異性体、位置異性体、又は立体異性体は、別の異性体、互変異性体、位置異性体、又は立体異性体よりも高いレベルの活性を有し得ることが理解されるであろう。

【0107】

全ての刊行物及び特許文献は、各々のそのような刊行物又は特許文献が参照により本明細書に組み込まれることが具体的かつ個別に示されている場合と同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。刊行物及び特許文献の引用は、いずれも関連する先行技術であると認めることを意図するものではなく、その内容又は日付に関するいかなる承認も構成しない。本発明を書面による説明によって説明してきたが、当業者であれば、本発明は様々な実施形態で実施することができ、前述の説明及び以下の実施例は例示を目的としており、以下の特許請求の範囲を限定するものではないことを認識するであろう。

【0108】

本明細書で使用される場合、「本開示の化合物」という語句は、包括的にも具体的にも本明細書に開示される化合物を指す。

【0109】

固体形態
いくつかの態様では、本開示は、化合物１

【化10】

（すなわち、化合物１；リン酸二水素（（（（（Ｅ）－１－（（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１０，１３－ジメチル－３－オキソ－２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）エチリデン）アミノ）オキシ）メチル））又はその薬学的に許容される塩の結晶形態を提供する。

【0110】

いくつかの態様では、本開示は、化合物１の薬学的に許容される塩の結晶形態を提供する。

【0111】

いくつかの実施形態では、化合物１の薬学的に許容される塩は、ナトリウム塩である。

【0112】

いくつかの実施形態では、化合物１の形態型は、ビス－トリス塩である。

【0113】

いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１のビス－トリス一水和物塩の形態Ｉの結晶形態を提供する。

【0114】

いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１のビス－トリス塩の形態ＩＩの結晶形態を提供する。

【0115】

いくつかの実施形態では、化合物１の薬学的に許容される塩は、モノトリス塩である。

【0116】

いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１のモノ－トリス塩の形態ＩＩＩの結晶形態を提供する。

【0117】

いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１のモノトリス無水塩の形態ＩＶの結晶形態を提供する。

【0118】

いくつかの実施形態では、化合物１の薬学的に許容される塩は、Ｎ－（ヒドロキシエチル）ピロリジン塩である。

【0119】

いくつかの実施形態では、化合物１の薬学的に許容される塩は、ビス－Ｎ－（ヒドロキシエチル）ピロリジン塩である。

【0120】

いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１のビス－Ｎ－（ヒドロキシエチル）ピロリジン塩の形態Ｖの結晶形態を提供する。

【0121】

いくつかの実施形態では、本開示は、化合物１の非晶質形態を提供する。

【0122】

いくつかの実施形態では、結晶形態（例えば、形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、又はＶ）は、遊離酸と比較して増加した溶解度を有する。

【0123】

いくつかの実施形態では、形態Ｉの結晶形態は、遊離酸と比較して増加した溶解度を有する。

【0124】

いくつかの実施形態では、形態ＩＩの結晶形態は、遊離酸と比較して増加した溶解度を有する。

【0125】

いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩの結晶形態は、遊離酸と比較して増加した溶解度を有する。

【0126】

いくつかの実施形態では、形態ＩＶの結晶形態は、遊離酸と比較して増加した溶解度を有する。

【0127】

いくつかの実施形態では、形態Ｖの結晶形態は、遊離酸と比較して増加した溶解度を有する。

【0128】

いくつかの実施形態では、結晶形態（例えば、形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、又はＶ）は、非晶質材料と比較して増加した溶解度を有する。

【0129】

いくつかの実施形態では、形態Ｉの結晶形態は、非晶質材料と比較して増加した溶解度を有する。

【0130】

いくつかの実施形態では、形態ＩＩの結晶形態は、非晶質材料と比較して増加した溶解度を有する。

【0131】

いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩの結晶形態は、非晶質材料と比較して増加した溶解度を有する。

【0132】

いくつかの実施形態では、形態ＩＶの結晶形態は、非晶質材料と比較して増加した溶解度を有する。

【0133】

いくつかの実施形態では、形態Ｖの結晶形態は、非晶質材料と比較して増加した溶解度を有する。

【0134】

形態Ｉ
Ｘ線粉末（Power）回折（ＸＲＰＤ）特性評価
いくつかの実施態様では、本出願は、Ｃｕ Ｋα放射線を使用して約４．３１±０．２、１３．０４±０．２、及び１７．６６±０．２°２θにおけるピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンを特徴とする、化合物１のビス－トリス一水和物塩の形態Ｉの結晶塩（「形態Ｉ」）を提供する。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用して約４．３１±０．２、６．８４±０．２、１３．０４±０．２、１３．１９±０．２、１７．６６±０．２、１９．１０±０．２、及び２１．７１±０．２°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0135】

いくつかの実施形態では、形態Ｉは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用して４．３１±０．２、１３．０４±０．２、又は１７．６６±０．２°２θ（例えば、４．３１±０．１、１３．０４±０．１、又は１７．６６±０．１°２θ（例えば、４．３１、１３．０４、又は１７．６６°２θ））から選択される少なくとも１つのピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0136】

いくつかの実施形態では、形態Ｉは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用して４．３１±０．２、１３．０４±０．２、又は１７．６６±０．２°２θ（例えば、４．３１±０．１、１３．０４±０．１、又は１７．６６±０．１°２θ（例えば、４．３１、１３．０４、又は１７．６６°２θ））から選択される少なくとも２つのピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0137】

いくつかの実施形態では、形態Ｉは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用して４．３１±０．２、１３．０４±０．２、１３．１９±０．２、又は１７．６６±０．２°２θ（例えば、４．３１±０．１、１３．０４±０．１、１３．１９±０．１、又は１７．６６±０．１°２θ（例えば、４．３１、１３．０４、１３．１９、又は１７．６６°２θ））から選択される少なくとも３つのピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0138】

いくつかの実施形態では、形態Ｉは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用して４．３１±０．２、１３．０４±０．２、１３．１９±０．２、１７．６６±０．２、又は１９．１０±０．２°２θ（例えば、４．３１±０．１、１３．０４±０．１、１３．１９±０．１、１７．６６±０．１、又は１９．１０±０．１°２θ（例えば、４．３１、１３．０４、１３．１９、１７．６６、又は１９．１０°２θ））から選択される少なくとも４つのピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0139】

いくつかの実施形態では、形態Ｉは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用して４．３１±０．２、６．８４±０．２、１３．０４±０．２、１３．１９±０．２、１７．６６±０．２、又は１９．１０±０．２°２θ（例えば、４．３１±０．１、６．８４±０．１、１３．０４±０．１、１３．１９±０．１、１７．６６±０．１、又は１９．１０±０．１°２θ（例えば、４．３１、６．８４、１３．０４、１３．１９、１７．６６、又は１９．１０°２θ））から選択される少なくとも５つのピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0140】

いくつかの実施形態では、形態Ｉは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用して４．３１±０．２、６．８４±０．２、１３．０４±０．２、１３．１９±０．２、１７．６６±０．２、１９．１０±０．２、又は２１．７１±０．２°２θ（例えば、４．３１±０．１、６．８４±０．１、１３．０４±０．１、１３．１９±０．１、１７．６６±０．１、１９．１０±０．１、又は２１．７１±０．１°２θ（例えば、４．３１、６．８４、１３．０４、１３．１９、１７．６６、１９．１０、又は２１．７１°２θ））から選択される少なくとも６つのピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0141】

いくつかの実施形態では、形態Ｉは、およそ以下の表に示される位置にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【表1】

【0142】

いくつかの実施形態では、形態Ｉは、図１に示されるものと実質的に同様のＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0143】

示差走査熱量計（ＤＳＣ）特性評価
いくつかの実施形態では、形態Ｉは、ＤＳＣによって測定される場合、約４５．４℃～約２００．６℃で開始する吸熱事象を特徴とする。

【0144】

いくつかの実施形態では、形態Ｉは、ＤＳＣによって測定される場合、約４５．４±４０℃で開始する吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、ＤＳＣによって測定される場合、約４５．４±３０℃で開始する吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、ＤＳＣによって測定される場合、約４５．４±２０℃で開始する吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、ＤＳＣによって測定される場合、約４５．４±１０℃で開始する吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、ＤＳＣによって測定される場合、約４５．４±９℃で開始する吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、ＤＳＣによって測定される場合、約４５．４±８℃で開始する吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、ＤＳＣによって測定される場合、約４５．４±７℃で開始する吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、ＤＳＣによって測定される場合、約４５．４±６℃で開始する吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、ＤＳＣによって測定される場合、約４５．４±５℃で開始する吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、ＤＳＣによって測定される場合、約４５．４±４℃で開始する吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、ＤＳＣによって測定される場合、約４５．４±３℃で開始する吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、ＤＳＣによって測定される場合、約４５．４±２℃で開始する吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、ＤＳＣによって測定される場合、約４５．４±１℃で開始する吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、ＤＳＣによって測定される場合、約４５．４±０．５℃で開始する吸熱事象を特徴とする。

【0145】

いくつかの実施形態では、形態Ｉは、ＤＳＣによって測定される場合、約２００．６±４０℃で開始する吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、ＤＳＣによって測定される場合、約２００．６±３０℃で開始する吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、ＤＳＣによって測定される場合、約２００．６±２０℃で開始する吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、ＤＳＣによって測定される場合、約２００．６±１０℃で開始する吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、ＤＳＣによって測定される場合、約２００．６±９℃で開始する吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、ＤＳＣによって測定される場合、約２００．６±８℃で開始する吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、ＤＳＣによって測定される場合、約２００．６±７℃で開始する吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、ＤＳＣによって測定される場合、約２００．６±６℃で開始する吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、ＤＳＣによって測定される場合、約２００．６±５℃で開始する吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、ＤＳＣによって測定される場合、約２００．６±４℃で開始する吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、ＤＳＣによって測定される場合、約２００．６±３℃で開始する吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、ＤＳＣによって測定される場合、約２００．６±２℃で開始する吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、ＤＳＣによって測定される場合、約２００．６±１℃で開始する吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、ＤＳＣによって測定される場合、約２００．６±０．５℃で開始する吸熱事象を特徴とする。

【0146】

いくつかの実施形態では、形態Ｉは、ＤＳＣによって測定される場合、約４５．４℃で開始する吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、ＤＳＣによって測定される場合、約２００．６℃で開始する吸熱事象を特徴とする。

【0147】

熱重量分析（ＴＧＡ）特性評価
いくつかの実施形態では、形態Ｉは、ＴＧＡによって測定される場合、約２５±４０℃～約６０±４０℃で約２．２％の重量損失を示す。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、ＴＧＡによって測定される場合、約２５±３０℃～約６０±３０℃で約２．２％の重量損失を示す。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、ＴＧＡによって測定される場合、約２５±２０℃～約６０±２０℃で約２．２％の重量損失を示す。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、ＴＧＡによって測定される場合、約２５±１０℃～約６０±１０℃で約２．２％の重量損失を示す。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、ＴＧＡによって測定される場合、約２５±９℃～約６０±９℃で約２．２％の重量損失を示す。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、ＴＧＡによって測定される場合、約２５±８℃～約６０±８℃で約２．２％の重量損失を示す。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、ＴＧＡによって測定される場合、約２５±７℃～約６０±７℃で約２．２％の重量損失を示す。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、ＴＧＡによって測定される場合、約２５±６℃～約６０±６℃で約２．２％の重量損失を示す。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、ＴＧＡによって測定される場合、約２５±５℃～約６０±５℃で約２．２％の重量損失を示す。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、ＴＧＡによって測定される場合、約２５±４℃～約６０±４℃で約２．２％の重量損失を示す。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、ＴＧＡによって測定される場合、約２５±３℃～約６０±３℃で約２．２％の重量損失を示す。

【0148】

いくつかの実施形態では、形態Ｉは、ＴＧＡによって測定される場合、約２５±２℃～約６０±２℃で約２．２％の重量損失を示す。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、ＴＧＡによって測定される場合、約２５±１℃～約６０±１℃で約２．２％の重量損失を示す。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、ＴＧＡによって測定される場合、約２５±０．５℃～約６０±０．５℃で約２．２％の重量損失を示す。

【0149】

いくつかの実施形態では、形態Ｉは、ＴＧＡによって測定される場合、約２５℃～約６０℃で約２．２％の重量損失を示す。

【0150】

結晶形態の特性
いくつかの実施形態では、形態Ｉは、白色固体である。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、オフホワイトの固体である。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、結晶性である。

【0151】

いくつかの実施形態では、形態Ｉは、結晶性白色固体である。いくつかの実施形態では、形態Ｉは、結晶性オフホワイト固体である。

【0152】

形態ＩＩ
Ｘ線粉末（Power）
回折（ＸＲＰＤ）特性評価
いくつかの実施形態では、本出願は、Ｃｕ Ｋα放射線を使用して約１３．５１±０．２、１３．６９±０．２、及び１７．６６±０．２°２θにおけるピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンを特徴とする、化合物１のビス－トリス塩の形態ＩＩの結晶塩（「形態ＩＩ」）を提供する。いくつかの実施形態では、形態ＩＩは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用して約１３．５１±０．２、１３．６９±０．２、１６．７４±０．２、１７．２３±０．２、１７．６６±０．２、１９．８９±０．２、及び３０．１５±０．２°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0153】

いくつかの実施形態では、形態ＩＩは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用して１３．５１±０．２、１３．６９±０．２、又は１７．６６±０．２°２θ（例えば、１３．５１±０．１、１３．６９±０．１、又は１７．６６±０．１°２θ（例えば、１３．５１、１３．６９、又は１７．６６°２θ））から選択される少なくとも１つのピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0154】

いくつかの実施形態では、形態ＩＩは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用して１３．５１±０．２、１３．６９±０．２、又は１７．６６±０．２°２θ（例えば、１３．５１±０．１、１３．６９±０．１、又は１７．６６±０．１°２θ（例えば、１３．５１、１３．６９、又は１７．６６°２θ））から選択される少なくとも２つのピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0155】

いくつかの実施形態では、形態ＩＩは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用して１３．５１±０．２、１３．６９±０．２、１７．２３±０．２、又は１７．６６±０．２°２θ（例えば、１３．５１±０．１、１３．６９±０．１、１７．２３±０．１、又は１７．６６±０．１°２θ（例えば、１３．５１、１３．６９、１７．２３、又は１７．６６°２θ））から選択される少なくとも３つのピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0156】

いくつかの実施形態では、形態ＩＩは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用して１３．５１±０．２、１３．６９±０．２、１７．２３±０．２、１７．６６±０．２、又は１９．８９±０．２°２θ（例えば、１３．５１±０．１、１３．６９±０．１、１７．２３±０．１、１７．６６±０．１、又は１９．８９±０．１°２θ（例えば、１３．５１、１３．６９、１７．２３、１７．６６、又は１９．８９°２θ））から選択される少なくとも４つのピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0157】

いくつかの実施形態では、形態ＩＩは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用して１３．５１±０．２、１３．６９±０．２、１７．２３±０．２、１７．６６±０．２、１９．８９±０．２、又は３０．１５±０．２°２θ（例えば、１３．５１±０．１、１３．６９±０．１、１７．２３±０．１、１７．６６±０．１、１９．８９±０．１、又は３０．１５±０．１°２θ（例えば、１３．５１、１３．６９、１７．２３、１７．６６、１９．８９、又は３０．１５°２θ））から選択される少なくとも５つのピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0158】

いくつかの実施形態では、形態ＩＩは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用して１３．５１±０．２、１３．６９±０．２、１６．７４±０．２、１７．２３±０．２、１７．６６±０．２、１９．８９±０．２、又は３０．１５±０．２°２θ（例えば、１３．５１±０．１、１３．６９±０．１、１６．７４±０．１、１７．２３±０．１、１７．６６±０．１、１９．８９±０．１、又は３０．１５±０．１°２θ（例えば、１３．５１、１３．６９、１６．７４、１７．２３、１７．６６、１９．８９、又は３０．１５°２θ））から選択される少なくとも６つのピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0159】

いくつかの実施形態では、形態ＩＩは、およそ以下の表に示される位置にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【表2】

【0160】

いくつかの実施形態では、形態ＩＩは、図２に示されるものと実質的に同様のＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0161】

結晶形態の特性
いくつかの実施形態では、形態ＩＩは、白色固体である。いくつかの実施形態では、形態ＩＩは、結晶性である。いくつかの実施形態では、形態ＩＩは、結晶性白色固体である。

【0162】

形態ＩＩＩ
Ｘ線粉末（Power）回折（ＸＲＰＤ）特性評価
いくつかの実施態様では、本出願は、Ｃｕ Ｋα放射線を使用して約１５．０６±０．２、１８．１２±０．２、及び２０．７６±０．２°２θにおけるピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンを特徴とする、化合物１のモノ－トリス塩の形態ＩＩＩの結晶塩（「形態ＩＩＩ」）を提供する。いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用して約４．３３±０．２、１４．１８±０．２、１４．６２±０．２、１５．０６±０．２、１８．１２±０．２、２０．７６±０．２、及び２１．９３±０．２°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0163】

いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用して１５．０６±０．２、１８．１２±０．２、又は２０．７６±０．２°２θ（例えば、１５．０６±０．１、１８．１２±０．１、又は２０．７６±０．１°２θ（例えば、１５．０６、１８．１２、又は２０．７６°２θ））から選択される少なくとも１つのピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0164】

いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用して１５．０６±０．２、１８．１２±０．２、又は２０．７６±０．２°２θ（例えば、１５．０６±０．１、１８．１２±０．１、又は２０．７６±０．１°２θ（例えば、１５．０６、１８．１２、又は２０．７６°２θ））から選択される少なくとも２つのピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0165】

いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用して１４．１８±０．２、１５．０６±０．２、１８．１２±０．２、又は２０．７６±０．２°２θ（例えば、１４．１８±０．１、１５．０６±０．１、１８．１２±０．１、又は２０．７６±０．１°２θ（例えば、１４．１８、１５．０６、１８．１２、又は２０．７６°２θ））から選択される少なくとも３つのピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0166】

いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用して１４．１８±０．２、１５．０６±０．２、１８．１２±０．２、２０．７６±０．２、又は２１．９３±０．２°２θ（例えば、１４．１８±０．１、１５．０６±０．１、１８．１２±０．１、２０．７６±０．１、又は２１．９３±０．１°２θ（例えば、１４．１８、１５．０６、１８．１２、２０．７６、又は２１．９３°２θ））から選択される少なくとも４つのピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0167】

いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用して１４．１８±０．２、１４．６２±０．２、１５．０６±０．２、１８．１２±０．２、２０．７６±０．２、又は２１．９３±０．２°２θ（例えば、１４．１８±０．１、１４．６２±０．１、１５．０６±０．１、１８．１２±０．１、２０．７６±０．１、又は２１．９３±０．１°２θ（例えば、１４．１８、１４．６２、１５．０６、１８．１２、２０．７６、又は２１．９３°２θ））から選択される少なくとも５つのピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0168】

いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用して４．３３±０．２、１４．１８±０．２、１４．６２±０．２、１５．０６±０．２、１８．１２±０．２、２０．７６±０．２、又は２１．９３±０．２°２θ（例えば、４．３３±０．１、１４．１８±０．１、１４．６２±０．１、１５．０６±０．１、１８．１２±０．１、２０．７６±０．１、又は２１．９３±０．１°２θ（例えば、４．３３、１４．１８、１４．６２、１５．０６、１８．１２、２０．７６、又は２１．９３°２θ））から選択される少なくとも６つのピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0169】

いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、およそ以下の表に示される位置にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【表3】

【0170】

いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、図３に示されるものと実質的に同様のＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0171】

示差走査熱量計（ＤＳＣ）特性評価
いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、ＤＳＣによって測定される場合、約６４．１℃で開始する吸熱事象を特徴とする。

【0172】

いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、ＤＳＣによって測定される場合、約６４．１±４０℃で開始する吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、ＤＳＣによって測定される場合、約６４．１±３０℃で開始する吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、ＤＳＣによって測定される場合、約６４．１±２０℃で開始する吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、ＤＳＣによって測定される場合、約６４．１±１０℃で開始する吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、ＤＳＣによって測定される場合、約６４．１±９℃で開始する吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、ＤＳＣによって測定される場合、約６４．１±８℃で開始する吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、ＤＳＣによって測定される場合、約６４．１±７℃で開始する吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、ＤＳＣによって測定される場合、約６４．１±６℃で開始する吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、ＤＳＣによって測定される場合、約６４．１±５℃で開始する吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、ＤＳＣによって測定される場合、約６４．１±４℃で開始する吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、ＤＳＣによって測定される場合、約６４．１±３℃で開始する吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、ＤＳＣによって測定される場合、約６４．１±２℃で開始する吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、ＤＳＣによって測定される場合、約６４．１±１℃で開始する吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、ＤＳＣによって測定される場合、約６４．１±０．５℃で開始する吸熱事象を特徴とする。

【0173】

熱重量分析（ＴＧＡ）特性評価
いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、ＴＧＡによって測定される場合、約２５±４０℃～約１２０±４０℃で約１０．７％の重量損失を示す。いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、ＴＧＡによって測定される場合、約２５±３０℃～約１２０±３０℃で約１０．７％の重量損失を示す。いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、ＴＧＡによって測定される場合、約２５±２０℃～約１２０±２０℃で約１０．７％の重量損失を示す。いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、ＴＧＡによって測定される場合、約２５±１０℃～約１２０±１０℃で約１０．７％の重量損失を示す。いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、ＴＧＡによって測定される場合、約２５±９℃～約１２０±９℃で約１０．７％の重量損失を示す。いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、ＴＧＡによって測定される場合、約２５±８℃～約１２０±８℃で約１０．７％の重量損失を示す。いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、ＴＧＡによって測定される場合、約２５±７℃～約１２０±７℃で約１０．７％の重量損失を示す。いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、ＴＧＡによって測定される場合、約２５±６℃～約１２０±６℃で約１０．７％の重量損失を示す。いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、ＴＧＡによって測定される場合、約２５±５℃～約１２０±５℃で約１０．７％の重量損失を示す。いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、ＴＧＡによって測定される場合、約２５±４℃～約１２０±４℃で約１０．７％の重量損失を示す。いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、ＴＧＡによって測定される場合、約２５±３℃～約１２０±３℃で約１０．７％の重量損失を示す。

【0174】

いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、ＴＧＡによって測定される場合、約２５±２℃～約１２０±２℃で約１０．７％の重量損失を示す。いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、ＴＧＡによって測定される場合、約２５±１℃～約１２０±１℃で約１０．７％の重量損失を示す。いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、ＴＧＡによって測定される場合、約２５±０．５℃～約１２０±０．５℃で約１０．７％の重量損失を示す。

【0175】

結晶形態の特性
いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、白色固体である。いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、結晶性である。いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩは、結晶性白色固体である。

【0176】

形態ＩＶ
Ｘ線粉末（Power）回折（ＸＲＰＤ）特性評価
いくつかの実施態様では、本出願は、Ｃｕ Ｋα放射線を使用して約１３．７４±０．２、２３．１６±０．２、及び２５．００±０．２°２θにおけるピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンを特徴とする、化合物１のモノ－トリス無水塩の形態ＩＶの結晶塩（「形態ＩＶ」）を提供する。いくつかの実施形態では、形態ＩＶは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用して約１３．７４±０．２、１４．２５±０．２、２０．７８±０．２、２１．０４±０．２、２３．１６±０．２、２５．００±０．２、及び２５．１４±０．２°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0177】

いくつかの実施形態では、形態ＩＶは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用して１３．７４±０．２、２３．１６±０．２、又は２５．００±０．２°２θ（例えば、１３．７４±０．１、２３．１６±０．１、又は２５．００±０．１°２θ（例えば、１３．７４、２３．１６、又は２５．００°２θ））から選択される少なくとも１つのピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0178】

いくつかの実施形態では、形態ＩＶは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用して１３．７４±０．２、２３．１６±０．２、又は２５．００±０．２°２θ（例えば、１３．７４±０．１、２３．１６±０．１、又は２５．００±０．１°２θ（例えば、１３．７４、２３．１６、又は２５．００°２θ））から選択される少なくとも２つのピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0179】

いくつかの実施形態では、形態ＩＶは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用して１３．７４±０．２、２０．７８±０．２、２３．１６±０．２、又は２５．００±０．２°２θ（例えば、１３．７４±０．１、２０．７８±０．１、２３．１６±０．１、又は２５．００±０．１°２θ（例えば、１３．７４、２０．７８、２３．１６、又は２５．００°２θ））から選択される少なくとも３つのピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0180】

いくつかの実施形態では、形態ＩＶは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用して１３．７４±０．２、２０．７８±０．２、２３．１６±０．２、２５．００±０．２、又は２５．１４±０．２°２θ（例えば、１３．７４±０．１、２０．７８±０．１、２３．１６±０．１、２５．００±０．１、又は２５．１４±０．１°２θ（例えば、１３．７４、２０．７８、２３．１６、２５．００、又は２５．１４°２θ））から選択される少なくとも４つのピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0181】

いくつかの実施形態では、形態ＩＶは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用して１３．７４±０．２、２０．７８±０．２、２１．０４±０．２、２３．１６±０．２、２５．００±０．２、又は２５．１４±０．２°２θ（例えば、１３．７４±０．１、２０．７８±０．１、２１．０４±０．１、２３．１６±０．１、２５．００±０．１、又は２５．１４±０．１°２θ（例えば、１３．７４、２０．７８、２１．０４、２３．１６、２５．００、又は２５．１４°２θ））から選択される少なくとも５つのピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0182】

いくつかの実施形態では、形態ＩＶは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用して１３．７４±０．２、１４．２５±０．２、２０．７８±０．２、２１．０４±０．２、２３．１６±０．２、２５．００±０．２、又は２５．１４±０．２°２θ（例えば、１３．７４±０．１、１４．２５±０．１、２０．７８±０．１、２１．０４±０．１、２３．１６±０．１、２５．００±０．１、又は２５．１４±０．１°２θ（例えば、１３．７４、１４．２５、２０．７８、２１．０４、２３．１６、２５．００、又は２５．１４°２θ））から選択される少なくとも６つのピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0183】

いくつかの実施形態では、形態ＩＶは、およそ以下の表に示される位置にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【表4】

【0184】

いくつかの実施形態では、形態ＩＶは、図４に示されるものと実質的に同様のＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0185】

示差走査熱量計（ＤＳＣ）特性評価
いくつかの実施形態では、形態ＩＶは、ＤＳＣによって測定される場合、約１５３℃で開始する吸熱事象を特徴とする。

【0186】

いくつかの実施形態では、形態ＩＶは、ＤＳＣによって測定される場合、約１５３±４０℃で開始する吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、形態ＩＶは、ＤＳＣによって測定される場合、約１５３±３０℃で開始する吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、形態ＩＶは、ＤＳＣによって測定される場合、約１５３±２０℃で開始する吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、形態ＩＶは、ＤＳＣによって測定される場合、約１５３±１０℃で開始する吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、形態ＩＶは、ＤＳＣによって測定される場合、約１５３±９℃で開始する吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、形態ＩＶは、ＤＳＣによって測定される場合、約１５３±８℃で開始する吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、形態ＩＶは、ＤＳＣによって測定される場合、約１５３±７℃で開始する吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、形態ＩＶは、ＤＳＣによって測定される場合、約１５３±６℃で開始する吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、形態ＩＶは、ＤＳＣによって測定される場合、約１５３±５℃で開始する吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、形態ＩＶは、ＤＳＣによって測定される場合、約１５３±４℃で開始する吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、形態ＩＶは、ＤＳＣによって測定される場合、約１５３±３℃で開始する吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、形態ＩＶは、ＤＳＣによって測定される場合、約１５３±２℃で開始する吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、形態ＩＶは、ＤＳＣによって測定される場合、約１５３±１℃で開始する吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、形態ＩＶは、ＤＳＣによって測定される場合、約１５３±０．５℃で開始する吸熱事象を特徴とする。

【0187】

結晶形態の特性
いくつかの実施形態では、形態ＩＶは、白色固体である。いくつかの実施形態では、形態ＩＶは、結晶性である。いくつかの実施形態では、形態ＩＶは、結晶性白色固体である。

【0188】

形態Ｖ
Ｘ線粉末（Power）回折（ＸＲＰＤ）特性評価
いくつかの実施態様では、本出願は、Ｃｕ Ｋα放射線を使用して約１５．０７±０．２、１５．６５±０．２、及び１５．８８±０．２°２θにおけるピークを含むＸ線回折（「ＸＲＰＤ」）パターンを特徴とする、化合物１のビス－Ｎ－（ヒドロキシエチル）ピロリジン塩の形態Ｖの結晶塩（「形態Ｖ」）を提供する。いくつかの実施形態では、形態Ｖは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用して約９．６２±０．２、１５．０７±０．２、１５．６５±０．２、１５．８８±０．２、１６．１３±０．２、１８．０１±０．２、及び２１．３９±０．２°２θにおけるピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0189】

いくつかの実施形態では、形態Ｖは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用して１５．０７±０．２、１５．６５±０．２、又は１５．８８±０．２°２θ（例えば、１５．０７±０．１、１５．６５±０．１、又は１５．８８±０．１°２θ（例えば、１５．０７、１５．６５、又は１５．８８°２θ））から選択される少なくとも１つのピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0190】

いくつかの実施形態では、形態Ｖは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用して１５．０７±０．２、１５．６５±０．２、又は１５．８８±０．２°２θ（例えば、１５．０７±０．１、１５．６５±０．１、又は１５．８８±０．１°２θ（例えば、１５．０７、１５．６５、又は１５．８８°２θ））から選択される少なくとも２つのピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0191】

いくつかの実施形態では、形態Ｖは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用して１５．０７±０．２、１５．６５±０．２、１５．８８±０．２、又は１８．０１±０．２°２θ（例えば、１５．０７±０．１、１５．６５±０．１、１５．８８±０．１、又は１８．０１±０．１°２θ（例えば、１５．０７、１５．６５、１５．８８、又は１８．０１°２θ））から選択される少なくとも３つのピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0192】

いくつかの実施形態では、形態Ｖは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用して１５．０７±０．２、１５．６５±０．２、１５．８８±０．２、１６．１３±０．２、又は１８．０１±０．２°２θ（例えば、１５．０７±０．１、１５．６５±０．１、１５．８８±０．１、１６．１３±０．１、又は１８．０１±０．１°２θ（例えば、１５．０７、１５．６５、１５．８８、１６．１３、又は１８．０１°２θ））から選択される少なくとも４つのピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0193】

いくつかの実施形態では、形態Ｖは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用して１５．０７±０．２、１５．６５±０．２、１５．８８±０．２、１６．１３±０．２、１８．０１±０．２、又は２１．３９±０．２°２θ（例えば、１５．０７±０．１、１５．６５±０．１、１５．８８±０．１、１６．１３±０．１、１８．０１±０．１、又は２１．３９±０．１°２θ（例えば、１５．０７、１５．６５、１５．８８、１６．１３、１８．０１、又は２１．３９°２θ））から選択される少なくとも５つのピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0194】

いくつかの実施形態では、形態Ｖは、Ｃｕ Ｋα放射線を使用して９．６２±０．２、１５．０７±０．２、１５．６５±０．２、１５．８８±０．２、１６．１３±０．２、１８．０１±０．２、又は２１．３９±０．２°２θ（例えば、９．６２±０．１、１５．０７±０．１、１５．６５±０．１、１５．８８±０．１、１６．１３±０．１、１８．０１±０．１、又は２１．３９±０．１°２θ（例えば、９．６２、１５．０７、１５．６５、１５．８８、１６．１３、１８．０１、又は２１．３９°２θ））から選択される少なくとも６つのピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0195】

いくつかの実施形態では、形態Ｖは、およそ以下の表に示される位置にピークを含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【表5】

【0196】

いくつかの実施形態では、形態Ｖは、図５に示されるものと実質的に同様のＸＲＰＤパターンを特徴とする。

【0197】

示差走査熱量計（ＤＳＣ）特性評価
いくつかの実施形態では、形態Ｖは、ＤＳＣによって測定される場合、約７５℃及び約１５６℃で開始する吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、形態Ｖは、ＤＳＣによって測定される場合、約７５℃又は約１５６℃で開始する吸熱事象を特徴とする。

【0198】

いくつかの実施形態では、形態Ｖは、ＤＳＣによって測定される場合、約７５±４０℃で開始する吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、形態Ｖは、ＤＳＣによって測定される場合、約７５±３０℃で開始する吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、形態Ｖは、ＤＳＣによって測定される場合、約７５±２０℃で開始する吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、形態Ｖは、ＤＳＣによって測定される場合、約７５±１０℃で開始する吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、形態Ｖは、ＤＳＣによって測定される場合、約７５±９℃で開始する吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、形態Ｖは、ＤＳＣによって測定される場合、約７５±８℃で開始する吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、形態Ｖは、ＤＳＣによって測定される場合、約７５±７℃で開始する吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、形態Ｖは、ＤＳＣによって測定される場合、約７５±６℃で開始する吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、形態Ｖは、ＤＳＣによって測定される場合、約７５±５℃で開始する吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、形態Ｖは、ＤＳＣによって測定される場合、約７５±４℃で開始する吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、形態Ｖは、ＤＳＣによって測定される場合、約７５±３℃で開始する吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、形態Ｖは、ＤＳＣによって測定される場合、約７５±２℃で開始する吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、形態Ｖは、ＤＳＣによって測定される場合、約７５±１℃で開始する吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、形態Ｖは、ＤＳＣによって測定される場合、約７５±０．５℃で開始する吸熱事象を特徴とする。

【0199】

いくつかの実施形態では、形態Ｖは、ＤＳＣによって測定される場合、約１５６±４０℃で開始する吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、形態Ｖは、ＤＳＣによって測定される場合、約１５６±３０℃で開始する吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、形態Ｖは、ＤＳＣによって測定される場合、約１５６±２０℃で開始する吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、形態Ｖは、ＤＳＣによって測定される場合、約１５６±１０℃で開始する吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、形態Ｖは、ＤＳＣによって測定される場合、約１５６±９℃で開始する吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、形態Ｖは、ＤＳＣによって測定される場合、約１５６±８℃で開始する吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、形態Ｖは、ＤＳＣによって測定される場合、約１５６±７℃で開始する吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、形態Ｖは、ＤＳＣによって測定される場合、約１５６±６℃で開始する吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、形態Ｖは、ＤＳＣによって測定される場合、約１５６±５℃で開始する吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、形態Ｖは、ＤＳＣによって測定される場合、約１５６±４℃で開始する吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、形態Ｖは、ＤＳＣによって測定される場合、約１５６±３℃で開始する吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、形態Ｖは、ＤＳＣによって測定される場合、約１５６±２℃で開始する吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、形態Ｖは、ＤＳＣによって測定される場合、約１５６±１℃で開始する吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、形態Ｖは、ＤＳＣによって測定される場合、約１５６±０．５℃で開始する吸熱事象を特徴とする。

【0200】

いくつかの実施形態では、形態Ｖは、ＤＳＣによって測定される場合、約７５℃で開始する吸熱事象を特徴とする。いくつかの実施形態では、形態Ｖは、ＤＳＣによって測定される場合、約１５６℃で開始する吸熱事象を特徴とする。

【0201】

熱重量分析（ＴＧＡ）特性評価
いくつかの実施形態では、形態Ｖは、ＴＧＡによって測定される場合、約６５±４０℃までで約１．８％の重量損失を示す。いくつかの実施形態では、形態Ｖは、ＴＧＡによって測定される場合、約６５±３０℃までで約１．８％の重量損失を示す。いくつかの実施形態では、形態Ｖは、ＴＧＡによって測定される場合、約６５±２０℃までで約１．８％の重量損失を示す。いくつかの実施形態では、形態Ｖは、ＴＧＡによって測定される場合、約６５±１０℃までで約１．８％の重量損失を示す。いくつかの実施形態では、形態Ｖは、ＴＧＡによって測定される場合、約６５±９℃までで約１．８％の重量損失を示す。いくつかの実施形態では、形態Ｖは、ＴＧＡによって測定される場合、約６５±８℃までで約１．８％の重量損失を示す。いくつかの実施形態では、形態Ｖは、ＴＧＡによって測定される場合、約６５±７℃までで約１．８％の重量損失を示す。いくつかの実施形態では、形態Ｖは、ＴＧＡによって測定される場合、約６５±６℃までで約１．８％の重量損失を示す。いくつかの実施形態では、形態Ｖは、ＴＧＡによって測定される場合、約６５±５℃までで約１．８％の重量損失を示す。いくつかの実施形態では、形態Ｖは、ＴＧＡによって測定される場合、約６５±４℃までで約１．８％の重量損失を示す。いくつかの実施形態では、形態Ｖは、ＴＧＡによって測定される場合、約６５±３℃までで約１．８％の重量損失を示す。

【0202】

いくつかの実施形態では、形態Ｖは、ＴＧＡによって測定される場合、約６５±２℃までで約１．８％の重量損失を示す。いくつかの実施形態では、形態Ｖは、ＴＧＡによって測定される場合、約６５±１℃までで約１．８％の重量損失を示す。いくつかの実施形態では、形態Ｖは、ＴＧＡによって測定される場合、約６５±０．５℃までで約１．８％の重量損失を示す。

【0203】

結晶形態の特性
いくつかの実施形態では、形態Ｖは、白色固体である。いくつかの実施形態では、形態Ｖは、結晶性である。いくつかの実施形態では、形態Ｖは、結晶性白色固体である。

【0204】

トリス塩組成物
いくつかの実施形態では、化合物１Ａは、リン酸二水素（（（（Ｅ）－１－（（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１０，１３－ジメチル－３－オキソ－２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）エチリデン）アミノ）オキシ）メチルトリス塩

【化11】

（化合物１Ａ）である。

【0205】

いくつかの態様では、本開示は、ＨＰＬＣによって判定される場合、約９８．０％以上の純度を有する、リン酸二水素（（（（Ｅ）－１－（（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１０，１３－ジメチル－３－オキソ－２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）エチリデン）アミノ）オキシ）メチルトリス塩

【化12】

（化合物１Ａ）を含む、組成物を提供する。

【0206】

いくつかの態様では、本開示は、ＨＰＬＣによって判定される場合、約９８．１％以上の純度を有する化合物１Ａを含む、組成物を提供する。

【0207】

いくつかの態様では、本開示は、ＨＰＬＣによって判定される場合、約９８．２％以上の純度を有する化合物１Ａを含む、組成物を提供する。

【0208】

いくつかの態様では、本開示は、ＨＰＬＣによって判定される場合、約９８．３％以上の純度を有する化合物１Ａを含む、組成物を提供する。

【0209】

いくつかの態様では、本開示は、ＨＰＬＣによって決定されるによって判定される場合、約９８．４％以上の純度を有する化合物１Ａを含む、組成物を提供する。

【0210】

いくつかの態様では、本開示は、ＨＰＬＣによって判定される場合、約９８．５％以上の純度を有する化合物１Ａを含む、組成物を提供する。

【0211】

いくつかの態様では、本開示は、ＨＰＬＣによって判定される場合、約９８．６％以上の純度を有する化合物１Ａを含む、組成物を提供する。

【0212】

いくつかの態様では、本開示は、ＨＰＬＣによって判定される場合、約９８．７％以上の純度を有する化合物１Ａを含む、組成物を提供する。

【0213】

いくつかの態様では、本開示は、ＨＰＬＣによって判定される場合、約９８．８％以上の純度を有する化合物１Ａを含む、組成物を提供する。

【0214】

いくつかの態様では、本開示は、ＨＰＬＣによって判定される場合、約９８．９％以上の純度を有する化合物１Ａを含む、組成物を提供する。

【0215】

いくつかの態様では、本開示は、ＨＰＬＣによって判定される場合、約９９．０％以上の純度を有する化合物１Ａを含む、組成物を提供する。

【0216】

いくつかの態様では、本開示は、ＨＰＬＣによって判定される場合、約９９．１％以上の純度を有する化合物１Ａを含む、組成物を提供する。

【0217】

いくつかの態様では、本開示は、ＨＰＬＣによって判定される場合、約９９．２％以上の純度を有する化合物１Ａを含む、組成物を提供する。

【0218】

いくつかの態様では、本開示は、ＨＰＬＣによって判定される場合、約９９．３％以上の純度を有する化合物１Ａを含む、組成物を提供する。

【0219】

いくつかの態様では、本開示は、ＨＰＬＣによって判定される場合、約９９．４％以上の純度を有する化合物１Ａを含む、組成物を提供する。

【0220】

いくつかの態様では、本開示は、ＨＰＬＣによって判定される場合、約９９．５％以上の純度を有する化合物１Ａを含む、組成物を提供する。

【0221】

いくつかの態様では、本開示は、ＨＰＬＣによって判定される場合、約９９．６％以上の純度を有する化合物１Ａを含む、組成物を提供する。

【0222】

いくつかの態様では、本開示は、ＨＰＬＣによって判定される場合、約９９．７％以上の純度を有する化合物１Ａを含む、組成物を提供する。

【0223】

いくつかの態様では、本開示は、ＨＰＬＣによって判定される場合、約９９．８％以上の純度を有する化合物１Ａを含む、組成物を提供する。

【0224】

いくつかの態様では、本開示は、ＨＰＬＣによって判定される場合、約９９．９％以上の純度を有する化合物１Ａを含む、組成物を提供する。

【0225】

いくつかの実施形態では、組成物は、

【化13】

（化合物Ａ）又はその薬学的に許容される塩、

【化14】

（化合物Ｂ）若しくはその薬学的に許容される塩、又は

【化15】

（化合物Ｃ）又はその薬学的に許容される塩、並びにそれらの組み合わせから選択される２％未満の不純物を含む。

【0226】

いくつかの実施形態では、化合物Ａは、約０．０１重量％～約０．５重量％で存在する。

【0227】

いくつかの実施形態では、化合物Ａは、約０．０２重量％～約０．５重量％で存在する。

【0228】

いくつかの実施形態では、化合物Ａは、約０．０３重量％～約０．５重量％で存在する。

【0229】

いくつかの実施形態では、化合物Ａは、約０．０４重量％～約０．５重量％で存在する。

【0230】

いくつかの実施形態では、化合物Ａは、約０．０５重量％～約０．５重量％で存在する。

【0231】

いくつかの実施形態では、化合物Ａは、約０．０６重量％～約０．５重量％で存在する。

【0232】

いくつかの実施形態では、化合物Ａは、約０．０７重量％～約０．５重量％で存在する。

【0233】

いくつかの実施形態では、化合物Ａは、約０．０８重量％～約０．５重量％で存在する。

【0234】

いくつかの実施形態では、化合物Ａは、約０．０９重量％～約０．５重量％で存在する。

【0235】

いくつかの実施形態では、化合物Ａは、約０．１重量％～約０．５重量％で存在する。

【0236】

いくつかの実施形態では、化合物Ａは、約０．２重量％～約０．５重量％で存在する。

【0237】

いくつかの実施形態では、化合物Ａは、約０．３重量％～約０．５重量％で存在する。

【0238】

いくつかの実施形態では、化合物Ａは、約０．４重量％～約０．５重量％で存在する。

【0239】

いくつかの実施形態では、化合物Ａは、約０．０１重量％～約０．４重量％で存在する。

【0240】

いくつかの実施形態では、化合物Ａは、約０．０１重量％～約０．３重量％で存在する。

【0241】

いくつかの実施形態では、化合物Ａは、約０．０１重量％～約０．２重量％で存在する。

【0242】

いくつかの実施形態では、化合物Ａは、約０．０１重量％～約０．１重量％で存在する。

【0243】

いくつかの実施形態では、化合物Ａは、約０．０１重量％～約０．０９重量％で存在する。

【0244】

いくつかの実施形態では、化合物Ａは、約０．０１重量％～約０．０８重量％で存在する。

【0245】

いくつかの実施形態では、化合物Ａは、約０．０１重量％～約０．０７重量％で存在する。

【0246】

いくつかの実施形態では、化合物Ａは、約０．０１重量％～約０．０６重量％で存在する。

【0247】

いくつかの実施形態では、化合物Ａは、約０．０１重量％～約０．０５重量％で存在する。

【0248】

いくつかの実施形態では、化合物Ａは、約０．０１重量％～約０．０４重量％で存在する。

【0249】

いくつかの実施形態では、化合物Ａは、約０．０１重量％～約０．０３重量％で存在する。

【0250】

いくつかの実施形態では、化合物Ａは、約０．０１重量％～約０．０２重量％で存在する。

【0251】

いくつかの実施形態では、化合物Ａは、約０．０１重量％、約０．０２重量％、約０．０３重量％、約０．０４重量％、約０．０５重量％、約０．０６重量％、約０．０７重量％、約０．０８重量％、約０．０９重量％、約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、又は約０．５重量％で存在する。

【0252】

いくつかの実施形態では、化合物Ａは、約０．０１重量％で存在する。

【0253】

いくつかの実施形態では、化合物Ａは、約０．０２重量％で存在する。

【0254】

いくつかの実施形態では、化合物Ａは、約０．０３重量％で存在する。

【0255】

いくつかの実施形態では、化合物Ａは、約０．０４重量％で存在する。

【0256】

いくつかの実施形態では、化合物Ａは、約０．０５重量％で存在する。

【0257】

いくつかの実施形態では、化合物Ａは、約０．０６重量％で存在する。

【0258】

いくつかの実施形態では、化合物Ａは、約０．０７重量％で存在する。

【0259】

いくつかの実施形態では、化合物Ａは、約０．０８重量％で存在する。

【0260】

いくつかの実施形態では、化合物Ａは、約０．０９重量％で存在する。

【0261】

いくつかの実施形態では、化合物Ａは、約０．１重量％で存在する。

【0262】

いくつかの実施形態では、化合物Ａは、約０．２重量％で存在する。

【0263】

いくつかの実施形態では、化合物Ａは、約０．３重量％で存在する。

【0264】

いくつかの実施形態では、化合物Ａは、約０．４重量％で存在する。

【0265】

いくつかの実施形態では、化合物Ａは、約０．５重量％で存在する。

【0266】

いくつかの実施形態では、化合物Ａは、約１重量％で存在する。

【0267】

いくつかの実施形態では、化合物Ａは、約１．５重量％で存在する。

【0268】

いくつかの実施形態では、化合物Ａは、約２重量％で存在する。

【0269】

いくつかの実施形態では、化合物Ｂは、約０．０１重量％～約０．５重量％で存在する。

【0270】

いくつかの実施形態では、化合物Ｂは、約０．０２重量％～約０．５重量％で存在する。

【0271】

いくつかの実施形態では、化合物Ｂは、約０．０３重量％～約０．５重量％で存在する。

【0272】

いくつかの実施形態では、化合物Ｂは、約０．０４重量％～約０．５重量％で存在する。

【0273】

いくつかの実施形態では、化合物Ｂは、約０．０５重量％～約０．５重量％で存在する。

【0274】

いくつかの実施形態では、化合物Ｂは、約０．０６重量％～約０．５重量％で存在する。

【0275】

いくつかの実施形態では、化合物Ｂは、約０．０７重量％～約０．５重量％で存在する。

【0276】

いくつかの実施形態では、化合物Ｂは、約０．０８重量％～約０．５重量％で存在する。

【0277】

いくつかの実施形態では、化合物Ｂは、約０．０９重量％～約０．５重量％で存在する。

【0278】

いくつかの実施形態では、化合物Ｂは、約０．１重量％～約０．５重量％で存在する。

【0279】

いくつかの実施形態では、化合物Ｂは、約０．２重量％～約０．５重量％で存在する。

【0280】

いくつかの実施形態では、化合物Ｂは、約０．３重量％～約０．５重量％で存在する。

【0281】

いくつかの実施形態では、化合物Ｂは、約０．４重量％～約０．５重量％で存在する。

【0282】

いくつかの実施形態では、化合物Ｂは、約０．０１重量％～約０．４重量％で存在する。

【0283】

いくつかの実施形態では、化合物Ｂは、約０．０１重量％～約０．３重量％で存在する。

【0284】

いくつかの実施形態では、化合物Ｂは、約０．０１重量％～約０．２重量％で存在する。

【0285】

いくつかの実施形態では、化合物Ｂは、約０．０１重量％～約０．１重量％で存在する。

【0286】

いくつかの実施形態では、化合物Ｂは、約０．０１重量％～約０．０９重量％で存在する。

【0287】

いくつかの実施形態では、化合物Ｂは、約０．０１重量％～約０．０８重量％で存在する。

【0288】

いくつかの実施形態では、化合物Ｂは、約０．０１重量％～約０．０７重量％で存在する。

【0289】

いくつかの実施形態では、化合物Ｂは、約０．０１重量％～約０．０６重量％で存在する。

【0290】

いくつかの実施形態では、化合物Ｂは、約０．０１重量％～約０．０５重量％で存在する。

【0291】

いくつかの実施形態では、化合物Ｂは、約０．０１重量％～約０．０４重量％で存在する。

【0292】

いくつかの実施形態では、化合物Ｂは、約０．０１重量％～約０．０３重量％で存在する。

【0293】

いくつかの実施形態では、化合物Ｂは、約０．０１重量％～約０．０２重量％で存在する。

【0294】

いくつかの実施形態では、化合物Ｂは、約０．０１重量％、約０．０２重量％、約０．０３重量％、約０．０４重量％、約０．０５重量％、約０．０６重量％、約０．０７重量％、約０．０８重量％、約０．０９重量％、約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、又は約０．５重量％で存在する。

【0295】

いくつかの実施形態では、化合物Ｂは、約０．０１重量％で存在する。

【0296】

いくつかの実施形態では、化合物Ｂは、約０．０２重量％で存在する。

【0297】

いくつかの実施形態では、化合物Ｂは、約０．０３重量％で存在する。

【0298】

いくつかの実施形態では、化合物Ｂは、約０．０４重量％で存在する。

【0299】

いくつかの実施形態では、化合物Ｂは、約０．０５重量％で存在する。

【0300】

いくつかの実施形態では、化合物Ｂは、約０．０６重量％で存在する。

【0301】

いくつかの実施形態では、化合物Ｂは、約０．０７重量％で存在する。

【0302】

いくつかの実施形態では、化合物Ｂは、約０．０８重量％で存在する。

【0303】

いくつかの実施形態では、化合物Ｂは、約０．０９重量％で存在する。

【0304】

いくつかの実施形態では、化合物Ｂは、約０．１重量％で存在する。

【0305】

いくつかの実施形態では、化合物Ｂは、約０．２重量％で存在する。

【0306】

いくつかの実施形態では、化合物Ｂは、約０．３重量％で存在する。

【0307】

いくつかの実施形態では、化合物Ｂは、約０．４重量％で存在する。

【0308】

いくつかの実施形態では、化合物Ｂは、約０．５重量％で存在する。

【0309】

いくつかの実施形態では、化合物Ｂは、約１重量％で存在する。

【0310】

いくつかの実施形態では、化合物Ｂは、約１．５重量％で存在する。

【0311】

いくつかの実施形態では、化合物Ｂは、約２重量％で存在する。

【0312】

いくつかの実施形態では、化合物Ｃは、約０．０１重量％～約０．５重量％で存在する。

【0313】

いくつかの実施形態では、化合物Ｃは、約０．０２重量％～約０．５重量％で存在する。

【0314】

いくつかの実施形態では、化合物Ｃは、約０．０３重量％～約０．５重量％で存在する。

【0315】

いくつかの実施形態では、化合物Ｃは、約０．０４重量％～約０．５重量％で存在する。

【0316】

いくつかの実施形態では、化合物Ｃは、約０．０５重量％～約０．５重量％で存在する。

【0317】

いくつかの実施形態では、化合物Ｃは、約０．０６重量％～約０．５重量％で存在する。

【0318】

いくつかの実施形態では、化合物Ｃは、約０．０７重量％～約０．５重量％で存在する。

【0319】

いくつかの実施形態では、化合物Ｃは、約０．０８重量％～約０．５重量％で存在する。

【0320】

いくつかの実施形態では、化合物Ｃは、約０．０９重量％～約０．５重量％で存在する。

【0321】

いくつかの実施形態では、化合物Ｃは、約０．１重量％～約０．５重量％で存在する。

【0322】

いくつかの実施形態では、化合物Ｃは、約０．２重量％～約０．５重量％で存在する。

【0323】

いくつかの実施形態では、化合物Ｃは、約０．３重量％～約０．５重量％で存在する。

【0324】

いくつかの実施形態では、化合物Ｃは、約０．４重量％～約０．５重量％で存在する。

【0325】

いくつかの実施形態では、化合物Ｃは、約０．０１重量％～約０．４重量％で存在する。

【0326】

いくつかの実施形態では、化合物Ｃは、約０．０１重量％～約０．３重量％で存在する。

【0327】

いくつかの実施形態では、化合物Ｃは、約０．０１重量％～約０．２重量％で存在する。

【0328】

いくつかの実施形態では、化合物Ｃは、約０．０１重量％～約０．１重量％で存在する。

【0329】

いくつかの実施形態では、化合物Ｃは、約０．０１重量％～約０．０９重量％で存在する。

【0330】

いくつかの実施形態では、化合物Ｃは、約０．０１重量％～約０．０８重量％で存在する。

【0331】

いくつかの実施形態では、化合物Ｃは、約０．０１重量％～約０．０７重量％で存在する。

【0332】

いくつかの実施形態では、化合物Ｃは、約０．０１重量％～約０．０６重量％で存在する。

【0333】

いくつかの実施形態では、化合物Ｃは、約０．０１重量％～約０．０５重量％で存在する。

【0334】

いくつかの実施形態では、化合物Ｃは、約０．０１重量％～約０．０４重量％で存在する。

【0335】

いくつかの実施形態では、化合物Ｃは、約０．０１重量％～約０．０３重量％で存在する。

【0336】

いくつかの実施形態では、化合物Ｃは、約０．０１重量％～約０．０２重量％で存在する。

【0337】

いくつかの実施形態では、化合物Ｃは、約０．０１重量％、約０．０２重量％、約０．０３重量％、約０．０４重量％、約０．０５重量％、約０．０６重量％、約０．０７重量％、約０．０８重量％、約０．０９重量％、約０．１重量％、約０．２重量％、約０．３重量％、約０．４重量％、又は約０．５重量％で存在する。

【0338】

いくつかの実施形態では、化合物Ｃは、約０．０１重量％で存在する。

【0339】

いくつかの実施形態では、化合物Ｃは、約０．０２重量％で存在する。

【0340】

いくつかの実施形態では、化合物Ｃは、約０．０３重量％で存在する。

【0341】

いくつかの実施形態では、化合物Ｃは、約０．０４重量％で存在する。

【0342】

いくつかの実施形態では、化合物Ｃは、約０．０５重量％で存在する。

【0343】

いくつかの実施形態では、化合物Ｃは、約０．０６重量％で存在する。

【0344】

いくつかの実施形態では、化合物Ｃは、約０．０７重量％で存在する。

【0345】

いくつかの実施形態では、化合物Ｃは、約０．０８重量％で存在する。

【0346】

いくつかの実施形態では、化合物Ｃは、約０．０９重量％で存在する。

【0347】

いくつかの実施形態では、化合物Ｃは、約０．１重量％で存在する。

【0348】

いくつかの実施形態では、化合物Ｃは、約０．２重量％で存在する。

【0349】

いくつかの実施形態では、化合物Ｃは、約０．３重量％で存在する。

【0350】

いくつかの実施形態では、化合物Ｃは、約０．４重量％で存在する。

【0351】

いくつかの実施形態では、化合物Ｃは、約０．５重量％で存在する。

【0352】

いくつかの実施形態では、化合物Ｃは、約１重量％で存在する。

【0353】

いくつかの実施形態では、化合物Ｃは、約１．５重量％で存在する。

【0354】

いくつかの実施形態では、化合物Ｃは、約２重量％で存在する。

【0355】

いくつかの態様では、本開示は、医薬組成物であって、
ａ）約９８％のリン酸二水素（（（（Ｅ）－１－（（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１０，１３－ジメチル－３－オキソ－２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）エチリデン）アミノ）オキシ）メチルトリス塩

【化16】

化合物１Ａ、
ｂ）最大約０．１％の

【化17】

（化合物Ａ）又はその薬学的に許容される塩、
ｃ）最大約０．５％の

【化18】

（化合物Ｂ）又はその薬学的に許容される塩、及び
ｄ）最大約０．１％の

【化19】

（化合物Ｃ）又はその薬学的に許容される塩、を含む、医薬組成物を提供する。

【0356】

いくつかの態様では、本開示は、約９８％のリン酸二水素（（（（Ｅ）－１－（（８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１０，１３－ジメチル－３－オキソ－２，３，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７－テトラデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）エチリデン）アミノ）オキシ）メチルトリス塩

【化20】

（化合物１Ａ）を含む、医薬組成物を提供する。

【0357】

いくつかの態様では、本開示は、約９７％の化合物１Ａを含む、医薬組成物を提供する。

【0358】

いくつかの態様では、本開示は、約９７．５％の化合物１Ａを含む、医薬組成物を提供する。

【0359】

いくつかの態様では、本開示は、約９８％の化合物１Ａを含む、医薬組成物を提供する。

【0360】

いくつかの態様では、本開示は、約９８．１％の化合物１Ａを含む、医薬組成物を提供する。

【0361】

いくつかの態様では、本開示は、約９８．２％の化合物１Ａを含む、医薬組成物を提供する。

【0362】

いくつかの態様では、本開示は、約９８．３％の化合物１Ａを含む、医薬組成物を提供する。

【0363】

いくつかの態様では、本開示は、約９８．４％の化合物１Ａを含む、医薬組成物を提供する。

【0364】

いくつかの態様では、本開示は、約９８．５％の化合物１Ａを含む、医薬組成物を提供する。

【0365】

いくつかの態様では、本開示は、約９８．６％の化合物１Ａを含む、医薬組成物を提供する。

【0366】

いくつかの態様では、本開示は、約９８．７％の化合物１Ａを含む、医薬組成物を提供する。

【0367】

いくつかの態様では、本開示は、約９８．８％の化合物１Ａを含む、医薬組成物を提供する。

【0368】

いくつかの態様では、本開示は、約９８．９％の化合物１Ａを含む、医薬組成物を提供する。

【0369】

いくつかの態様では、本開示は、約９９％の化合物１Ａを含む、医薬組成物を提供する。

【0370】

いくつかの態様では、本開示は、約９９．１％の化合物１Ａを含む、医薬組成物を提供する。

【0371】

いくつかの態様では、本開示は、約９９．２％の化合物１Ａを含む、医薬組成物を提供する。

【0372】

いくつかの態様では、本開示は、約９９．３％の化合物１Ａを含む、医薬組成物を提供する。

【0373】

いくつかの態様では、本開示は、約９９．４％の化合物１Ａを含む、医薬組成物を提供する。

【0374】

いくつかの態様では、本開示は、約９９．５％の化合物１Ａを含む、医薬組成物を提供する。

【0375】

いくつかの態様では、本開示は、約９９．６％の化合物１Ａを含む、医薬組成物を提供する。

【0376】

いくつかの態様では、本開示は、約９９．７％の化合物１Ａを含む、医薬組成物を提供する。

【0377】

いくつかの態様では、本開示は、約９９．８％の化合物１Ａを含む、医薬組成物を提供する。

【0378】

いくつかの態様では、本開示は、約９９．９％の化合物１Ａを含む、医薬組成物を提供する。

【0379】

いくつかの態様では、本開示は、最大約０．１％の

【化21】

（化合物Ａ）又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。

【0380】

いくつかの態様では、本開示は、約０．１％の化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。

【0381】

いくつかの態様では、本開示は、約０．０９％の化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。

【0382】

いくつかの態様では、本開示は、約０．０８％の化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。

【0383】

いくつかの態様では、本開示は、約０．０７％の化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。

【0384】

いくつかの態様では、本開示は、約０．０６％の化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。

【0385】

いくつかの態様では、本開示は、約０．０５％の化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。

【0386】

いくつかの態様では、本開示は、約０．０４％の化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。

【0387】

いくつかの態様では、本開示は、約０．０３％の化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。

【0388】

いくつかの態様では、本開示は、約０．０２％の化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。

【0389】

いくつかの態様では、本開示は、約０．０１％の化合物Ａ又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。

【0390】

いくつかの態様では、本開示は、最大約０．５％の

【化22】

（化合物Ｂ）又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。

【0391】

いくつかの態様では、本開示は、約０．５％の化合物Ｂ又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。

【0392】

いくつかの態様では、本開示は、約０．４％の化合物Ｂ又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。

【0393】

いくつかの態様では、本開示は、約０．３％の化合物Ｂ又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。

【0394】

いくつかの態様では、本開示は、約０．２％の化合物Ｂ又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。

【0395】

いくつかの態様では、本開示は、約０．１％の化合物Ｂ又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。

【0396】

いくつかの態様では、本開示は、約０．０９％の化合物Ｂ又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。

【0397】

いくつかの態様では、本開示は、約０．０８％の化合物Ｂ又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。

【0398】

いくつかの態様では、本開示は、約０．０７％の化合物Ｂ又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。

【0399】

いくつかの態様では、本開示は、約０．０６％の化合物Ｂ又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。

【0400】

いくつかの態様では、本開示は、約０．０５％の化合物Ｂ又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。

【0401】

いくつかの態様では、本開示は、約０．０４％の化合物Ｂ又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。

【0402】

いくつかの態様では、本開示は、約０．０３％の化合物Ｂ又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。

【0403】

いくつかの態様では、本開示は、約０．０２％の化合物Ｂ又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。

【0404】

いくつかの態様では、本開示は、約０．０１％の化合物Ｂ又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。

【0405】

いくつかの態様では、本開示は、最大約０．１％の

【化23】

（化合物Ｃ）又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。

【0406】

いくつかの態様では、本開示は、約０．１％の化合物Ｃ又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。

【0407】

いくつかの態様では、本開示は、約０．０９％の化合物Ｃ又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。

【0408】

いくつかの態様では、本開示は、約０．０８％の化合物Ｃ又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。

【0409】

いくつかの態様では、本開示は、約０．０７％の化合物Ｃ又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。

【0410】

いくつかの態様では、本開示は、約０．０６％の化合物Ｃ又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。

【0411】

いくつかの態様では、本開示は、約０．０５％の化合物Ｃ又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。

【0412】

いくつかの態様では、本開示は、約０．０４％の化合物Ｃ又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。

【0413】

いくつかの態様では、本開示は、約０．０３％の化合物Ｃ又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。

【0414】

いくつかの態様では、本開示は、約０．０２％の化合物Ｃ又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。

【0415】

いくつかの態様では、本開示は、約０．０１％の化合物Ｃ又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。

【0416】

結晶形態の調製方法
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に記載の化合物１又はその薬学的に許容される塩の結晶形態を調製する方法を特徴とする。

【0417】

いくつかの態様では、本開示は、化合物１又はその薬学的に許容される塩の結晶形態を調製する方法であって、本明細書に記載の１つ以上の工程を含む、方法を提供する。

【0418】

いくつかの態様では、本開示は、本明細書に記載の化合物１又はその薬学的に許容される塩の結晶形態を調製するための方法によって得ることができるか、又は得られるか、又は直接得られる化合物を提供する。

【0419】

化合物１又はその薬学的に許容される塩の結晶形態は、当技術分野で公知の任意の適切な技術によって調製することができる。これらの化合物の調製のための特定のプロセスは、添付の実施例において更に記載される。

【0420】

本出願の化合物の例示的な調製は、本明細書のスキーム１に記載されている。

【表6】

【0421】

スキーム１は、化合物１のビス－トリス塩の形態Ｉ若しくはＩＩ又は化合物１のモノ－トリス塩の形態ＩＩＩ若しくはＩＶへの全般的な合成経路を示す。

【0422】

好都合には、化合物の反応は、好ましくはそれぞれの反応条件下で不活性である適切な溶媒の存在下で行われる。好適な溶媒の例としては、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン、又はキシレンなどの炭化水素；トリクロロエチレン、１，２－ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルム、又はジクロロメタンなどの塩素化炭化水素；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ－プロパノール、ｎ－ブタノール、又はｔｅｒｔ－ブタノールなどのアルコール；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、又はジオキサンなどのエーテル；エチレングリコールモノメチルエーテル又はエチレングリコールモノエチルエーテル又はエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）などのグリコールエーテル；アセトン、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、又はブタノンなどのケトン；アセトアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチルピロリジノン（ＮＭＰ）などのアミド、アセトニトリルなどのニトリル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド、ニトロメタン又はニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチル若しくは酢酸メチルなどのエステル、又は当該溶媒の混合物若しくは水との混合物が挙げられるが、これらに限定されない。

【0423】

反応時間は、概ね、それぞれの化合物の反応性及びそれぞれの反応条件に応じて、数分の１分～数日の範囲である。好適な反応時間は、当該分野で公知の方法（例えば、反応モニタリング）によって容易に決定可能である。上記の反応温度に基づいて、好適な反応時間は概ね約５分～約４８時間の範囲にある。

【0424】

いくつかの態様では、本開示は、本明細書に記載される高純度化合物１Ａを調製する方法を特徴とする。

【0425】

いくつかの態様では、本開示は、高純度化合物１Ａを調製する方法であって、本明細書に記載される１つ以上の工程を含む、方法を提供する。

【0426】

いくつかの態様では、本開示は、本明細書に記載の高純度化合物１Ａを調製するための方法によって得ることができるか、又は得られるか、又は直接得られる化合物を提供する。

【0427】

高純度化合物１Ａは、当技術分野で公知の任意の好適な技術によって調製することができる。これらの化合物の調製のための特定のプロセスは、添付の実施例において更に記載される。

【0428】

本出願の化合物の例示的な調製は、本明細書のスキームＡに記載されている。

【0429】

いくつかの実施形態では、化合物１Ａは、本明細書に記載されるように、中間体２から調製される。

【0430】

いくつかの実施形態では、化合物１Ａは、溶媒中でのシード結晶化によって精製される。

【0431】

いくつかの実施形態では、化合物１Ａは、溶媒添加を伴うシード結晶化によって精製される。いくつかの実施形態では、溶媒は、エタノールである。いくつかの実施形態では、溶媒は、水である。いくつかの実施形態では、溶媒はメタノールと水との混合物である。

【0432】

いくつかの実施形態では、化合物１Ａは、約１～約２キログラム規模で調製される。

【0433】

いくつかの実施形態では、化合物１Ａは、約２キログラム規模で調製される。いくつかの実施形態では、化合物１Ａは、約１．７５キログラム規模で調製される。いくつかの実施形態では、化合物１Ａは、約１．５キログラム規模で調製される。いくつかの実施形態では、化合物１Ａは、約１．２５キログラム規模で調製される。いくつかの実施形態では、化合物１Ａは、約１キログラム規模で調製される。いくつかの実施形態では、化合物１Ａは、約０．７５キログラム規模で調製される。いくつかの実施形態では、化合物１Ａは、約０．５０キログラム規模で調製される。いくつかの実施形態では、化合物１Ａは、約０．２５キログラム規模で調製される。いくつかの実施形態では、化合物１Ａは、約０．１キログラム規模で調製される。

【0434】

医薬組成物
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に記載の化合物１又はその薬学的に許容される塩の結晶形態と、１つ以上の薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む、医薬組成物を特徴とする。

【0435】

いくつかの態様では、本開示は、本明細書に記載される化合物１Ａ又はその薬学的に許容される塩の結晶形態と、１つ以上の薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む、医薬組成物を特徴とする。

【0436】

本開示の活性化合物を含有する医薬組成物は、概ね公知の様式で、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、研和、乳化、カプセル化、封入、又は凍結乾燥プロセスによって製造することができる。医薬組成物は、薬学的に使用され得る調製物への活性化合物の加工を容易にする、賦形剤及び／又は補助剤を含む１つ以上の薬学的に許容される担体を使用して、従来の様式で製剤化され得る。当然ながら、適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。

【0437】

注射用途に好適な医薬組成物は、滅菌水溶液（水溶性の場合）又は分散液、及び滅菌注射溶液又は分散液の即時調製のための滅菌粉末を含む。静脈内投与のために、適切な担体としては、生理食塩水、２分の１生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．）、デキストロース５％水溶液（Ｄ５又はＤ５Ｗ）、又はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。全ての場合において、組成物は無菌である必要があり、容易に注射できる程度に流動的である必要がある。これは、製造及び貯蔵の条件下で安定している必要があり、細菌及び真菌などの微生物の夾雑作用から保護する必要がある。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコールなど）、及びそれらの好適な混合物を含有する溶媒又は分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散液の場合には必要な粒径の維持によって、及び界面活性剤の使用によって、維持することができる。微生物の作用は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなどによって防止することができる。多くの場合、等張剤、例えば、糖、マンニトール、及びソルビトールなどのポリアルコール、並びに塩化ナトリウムを組成物中に含むことが好ましい。注射用組成物の持続的吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを組成物中に含めることによってもたらすことができる。

【0438】

滅菌注射溶液は、必要量の活性化合物を、必要に応じて上記に列挙した成分の１つ又は組み合わせと共に適切な溶媒中に組み込み、続いて濾過滅菌することによって調製することができる。概して、分散液は、塩基性分散媒及び上記に列挙したものからの必要な他の成分を含有する滅菌ビヒクル中に活性化合物を組み込むことによって調製される。滅菌注射溶液の調製のための滅菌粉末の場合、調製の方法は、真空乾燥及び凍結乾燥を含み、予め滅菌濾過された溶液から、活性成分及び任意の更なる所望の成分の粉末が得られる。

【0439】

経口組成物は、概して、不活性希釈剤又は食用の薬学的に許容される担体を含む。それらは、ゼラチンカプセルに封入するか、又は錠剤に圧縮することができる。経口治療投与の目的のために、活性化合物は、賦形剤と共に組み込むことができ、錠剤、トローチ、又はカプセルの形態で使用することができる。経口組成物はまた、うがい薬として使用するための流体担体を使用して調製され得、流体担体中の化合物は、経口的に適用され、うがいされ、吐き出されるか、又は飲み込まれる。薬学的に適合性の結合剤、及び／又は補助材料は、組成物の一部として含まれ得る。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の成分又は同様の性質の化合物：微結晶セルロース、トラガカントゴム、又はゼラチンなどの結合剤；デンプン又はラクトースなどの賦形剤、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、又はコーンスターチなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム又はＳｔｅｒｏｔｅｓなどの潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；スクロース又はサッカリンなどの甘味剤；ペパーミント、サリチル酸メチル、又はオレンジ香料などの香味剤；のうちのいずれかを含有することができる。

【0440】

吸入による投与のために、化合物は、適切な噴射剤、例えば、二酸化炭素などのガスを入れた加圧容器若しくはディスペンサ、又はネブライザからエアロゾルスプレーの形態で送達される。

【0441】

全身投与は、経粘膜又は経皮手段によるものであってもよい。経粘膜又は経皮投与の場合、浸透されるバリアに適切な浸透剤が製剤に使用される。このような浸透剤は、当該分野で概ね公知であり、例えば、経粘膜投与については、界面活性剤、胆汁酸塩、及びフシジン酸誘導体が挙げられる。経粘膜投与は、鼻スプレー又は坐剤の使用によって達成することができる。経皮投与のために、活性化合物は、当該分野で概ね公知であるように、軟膏、膏薬、ゲル、又はクリームに製剤化される。

【0442】

活性化合物は、インプラント及びマイクロカプセル化送達系を含む制御放出製剤などの、身体からの急速な排除から化合物を保護する薬学的に許容される担体と共に調製することができる。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸などの生分解性、生体適合性ポリマーを使用することができる。そのような製剤の調製方法は、当業者には明らかであろう。

【0443】

投与の容易さ及び投薬量の均一性のために、経口又は非経口組成物を単位剤形で製剤化することが特に有利であり得る。本明細書で使用される単位剤形は、治療される対象のための単位用量として適した物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と共同して所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性化合物を含有する。本開示の単位剤形の仕様は、活性化合物の固有の特徴及び達成されるべき特定の治療効果によって決定され、それらに直接依存する。

【0444】

治療用途において、本開示に従って使用される医薬組成物の投薬量は、選択された投薬量に影響を及ぼす因子の中でもとりわけ、薬剤、レシピエント患者の年齢、体重、及び臨床状態、並びに治療を施す臨床医又は開業医の経験及び判断に応じて変動する。概して、用量は、疾患の症状を遅らせ、好ましくは退行させ、また好ましくは疾患の完全な退行を引き起こすのに十分であるべきである。

【0445】

医薬組成物は、投与のための説明書と一緒に容器、パック、又はディスペンサに含まれ得ることが理解される。

【0446】

使用方法
いくつかの態様では、本開示は、対象における疾患を予防又は治療する方法であって、薬学的有効量の本明細書に記載の化合物１又はその薬学的に許容される塩の結晶形態を対象に投与することを含む、方法を提供する。

【0447】

いくつかの態様では、本開示は、対象における疾患を治療する方法であって、薬学的有効量の本明細書に記載される化合物１又はその薬学的に許容される塩の結晶形態を対象に投与することを含む、方法を提供する。

【0448】

いくつかの態様では、本開示は、対象における疾患を予防又は治療する方法であって、本明細書に記載の化合物１又はその薬学的に許容される塩の結晶形態を対象に投与することを含む、方法を提供する。

【0449】

いくつかの態様では、本開示は、対象における疾患を治療する方法であって、本明細書に記載される化合物１又はその薬学的に許容される塩の結晶形態を対象に投与することを含む、方法を提供する。

【0450】

いくつかの態様では、本開示は、対象における疾患の予防又は治療において使用するための、本明細書に記載の化合物１又はその薬学的に許容される塩の結晶形態を提供する。

【0451】

いくつかの態様では、本開示は、対象における疾患の治療において使用するための、本明細書に記載の化合物１又はその薬学的に許容される塩の結晶形態を提供する。

【0452】

いくつかの態様では、本開示は、対象における疾患を予防又は治療するための医薬の製造における、本明細書に記載の化合物１又はその薬学的に許容される塩の結晶形態の使用を提供する。

【0453】

いくつかの態様では、本開示は、対象における疾患を治療するための医薬の製造における、本明細書に記載の化合物１の又はその薬学的に許容される塩の結晶形態の使用を提供する。

【0454】

いくつかの態様では、本開示は、対象における疾患を予防又は治療するための、本明細書に記載の化合物１又はその薬学的に許容される塩の結晶形態の使用を提供する。

【0455】

いくつかの態様では、本開示は、対象における疾患を治療するための、本明細書に記載の化合物１の又はその薬学的に許容される塩の結晶形態の使用を提供する。

【0456】

いくつかの態様では、本開示は、対象における疾患を予防又は治療する方法であって、薬学的有効量の形態Ｉの結晶塩を対象に投与することを含む、方法を提供する。

【0457】

いくつかの態様では、本開示は、対象における疾患を治療する方法であって、薬学的有効量の形態Ｉの結晶塩を対象に投与することを含む、方法を提供する。

【0458】

いくつかの態様では、本開示は、対象における疾患を予防又は治療する方法であって、対象に形態Ｉの結晶塩を投与することを含む、方法を提供する。

【0459】

いくつかの態様では、本開示は、対象における疾患を治療する方法であって、対象に形態Ｉの結晶塩を投与することを含む、方法を提供する。

【0460】

いくつかの態様では、本開示は、対象における疾患の予防又は治療において使用するための、形態Ｉの結晶塩を提供する。

【0461】

いくつかの態様では、本開示は、対象における疾患の治療において使用するための、形態Ｉの結晶塩を提供する。

【0462】

いくつかの態様では、本開示は、対象における疾患を予防又は治療するための医薬の製造における、形態Ｉの結晶塩の使用を提供する。

【0463】

いくつかの態様では、本開示は、対象における疾患を治療するための医薬の製造における、形態Ｉの結晶塩の使用を提供する。

【0464】

いくつかの態様では、本開示は、対象における疾患を予防又は治療するための、形態Ｉの結晶塩の使用を提供する。

【0465】

いくつかの態様では、本開示は、対象における疾患を治療するための、形態Ｉの結晶塩の使用を提供する。

【0466】

いくつかの態様では、本開示は、対象における疾患を予防又は治療する方法であって、形態ＩＩの結晶塩を対象に投与することを含む、方法を提供する。

【0467】

いくつかの態様では、本開示は、対象における疾患を治療する方法であって、形態ＩＩの結晶塩を対象に投与することを含む、方法を提供する。

【0468】

いくつかの態様では、本開示は、対象における疾患を予防又は治療する方法であって、薬学的有効量の形態ＩＩの結晶塩を対象に投与することを含む、方法を提供する。

【0469】

いくつかの態様では、本開示は、対象における疾患を治療する方法であって、薬学的有効量の形態ＩＩの結晶塩を対象に投与することを含む、方法を提供する。

【0470】

いくつかの態様では、本開示は、対象における疾患の予防又は治療において使用するための、形態ＩＩの結晶塩を提供する。

【0471】

いくつかの態様では、本開示は、対象における疾患の治療において使用するための、形態ＩＩの結晶塩を提供する。

【0472】

いくつかの態様では、本開示は、対象における疾患を予防又は治療するための医薬の製造における、形態ＩＩの結晶塩の使用を提供する。

【0473】

いくつかの態様では、本開示は、対象における疾患を治療するための医薬の製造における、形態ＩＩの結晶塩の使用を提供する。

【0474】

いくつかの態様では、本開示は、対象における疾患を予防又は治療するための、形態ＩＩの結晶塩の使用を提供する。

【0475】

いくつかの態様では、本開示は、対象における疾患を治療するための、形態ＩＩの結晶塩の使用を提供する。

【0476】

いくつかの態様では、本開示は、対象における疾患を予防又は治療する方法であって、薬学的有効量の形態ＩＩＩの結晶塩を対象に投与することを含む、方法を提供する。

【0477】

いくつかの態様では、本開示は、対象における疾患を治療する方法であって、薬学的有効量の形態ＩＩＩの結晶塩を対象に投与することを含む、方法を提供する。

【0478】

いくつかの態様では、本開示は、対象における疾患を予防又は治療する方法であって、形態ＩＩＩの結晶塩を対象に投与することを含む、方法を提供する。

【0479】

いくつかの態様では、本開示は、対象における疾患を治療する方法であって、形態ＩＩＩの結晶塩を対象に投与することを含む、方法を提供する。

【0480】

いくつかの態様では、本開示は、対象における疾患の予防又は治療において使用するための、形態ＩＩＩの結晶塩を提供する。

【0481】

いくつかの態様では、本開示は、対象における疾患の治療において使用するための、形態ＩＩＩの結晶塩を提供する。

【0482】

いくつかの態様では、本開示は、対象における疾患を予防又は治療において使用するための医薬の製造における、形態ＩＩＩの結晶塩の使用を提供する。

【0483】

いくつかの態様では、本開示は、対象における疾患を治療するための医薬の製造における、形態ＩＩＩの結晶塩の使用を提供する。

【0484】

いくつかの態様では、本開示は、対象における疾患を予防又は治療するための、形態ＩＩＩの結晶塩の使用を提供する。

【0485】

いくつかの態様では、本開示は、対象における疾患を治療するための、形態ＩＩＩの結晶塩の使用を提供する。

【0486】

いくつかの態様では、本開示は、対象における疾患を予防又は治療する方法であって、薬学的有効量の形態ＩＶの結晶塩を対象に投与することを含む、方法を提供する。

【0487】

いくつかの態様では、本開示は、対象における疾患を治療する方法であって、薬学的有効量の形態ＩＶの結晶塩を対象に投与することを含む、方法を提供する。

【0488】

いくつかの態様では、本開示は、対象における疾患を予防又は治療する方法であって、形態ＩＶの結晶塩を対象に投与することを含む、方法を提供する。

【0489】

いくつかの態様では、本開示は、対象における疾患を治療する方法であって、形態ＩＶの結晶塩を対象に投与することを含む、方法を提供する。

【0490】

いくつかの態様では、本開示は、対象における疾患の予防又は治療において使用するための、形態ＩＶの結晶塩を提供する。

【0491】

いくつかの態様では、本開示は、対象における疾患の治療において使用するための、形態ＩＶの結晶塩を提供する。

【0492】

いくつかの態様では、本開示は、対象における疾患を予防又は治療において使用するための医薬の製造における、形態ＩＶの結晶塩の使用を提供する。

【0493】

いくつかの態様では、本開示は、対象における疾患を治療するための医薬の製造における、形態ＩＶの結晶塩の使用を提供する。

【0494】

いくつかの態様では、本開示は、対象における疾患を予防又は治療するための、形態ＩＶの結晶塩の使用を提供する。

【0495】

いくつかの態様では、本開示は、対象における疾患を治療するための、形態ＩＶの結晶塩の使用を提供する。

【0496】

いくつかの態様では、本開示は、対象における疾患を予防又は治療する方法であって、薬学的有効量の形態Ｖの結晶塩を対象に投与することを含む、方法を提供する。

【0497】

いくつかの態様では、本開示は、対象における疾患を治療する方法であって、薬学的有効量の形態Ｖの結晶塩を対象に投与することを含む、方法を提供する。

【0498】

いくつかの態様では、本開示は、対象における疾患を予防又は治療する方法であって、形態Ｖの結晶塩を対象に投与することを含む、方法を提供する。

【0499】

いくつかの態様では、本開示は、対象における疾患を治療する方法であって、形態Ｖの結晶塩を対象に投与することを含む、方法を提供する。

【0500】

いくつかの態様では、本開示は、対象における疾患の予防又は治療において使用するための、形態Ｖの結晶塩を提供する。

【0501】

いくつかの態様では、本開示は、対象における疾患の治療において使用するための、形態Ｖの結晶塩を提供する。

【0502】

いくつかの態様では、本開示は、対象における疾患を予防又は治療において使用するための医薬の製造における、形態Ｖの結晶塩の使用を提供する。

【0503】

いくつかの態様では、本開示は、対象における疾患を治療するための医薬の製造における、形態Ｖの結晶塩の使用を提供する。

【0504】

いくつかの態様では、本開示は、対象における疾患を予防又は治療するための、形態Ｖの結晶塩の使用を提供する。

【0505】

いくつかの態様では、本開示は、対象における疾患を治療するための、形態Ｖの結晶塩の使用を提供する。

【0506】

いくつかの態様では、本開示は、対象における疾患を予防又は治療する方法であって、薬学的有効量の化合物１Ａの組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。

【0507】

いくつかの態様では、本開示は、対象における疾患を治療する方法であって、薬学的有効量の化合物１Ａの組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。

【0508】

いくつかの態様では、本開示は、対象における疾患を予防又は治療する方法であって、化合物１Ａの組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。

【0509】

いくつかの態様では、本開示は、対象における疾患を治療する方法であって、化合物１Ａの組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。

【0510】

いくつかの態様では、本開示は、対象における疾患の予防又は治療において使用するための、化合物１Ａの組成物を提供する。

【0511】

いくつかの態様では、本開示は、対象における疾患の治療において使用するための、化合物１Ａの組成物を提供する。

【0512】

いくつかの態様では、本開示は、対象における疾患の予防又は治療において使用するための医薬の製造における、化合物１Ａの組成物の使用を提供する。

【0513】

いくつかの態様では、本開示は、対象における疾患の治療のための医薬の製造における、化合物１Ａの組成物の使用を提供する。

【0514】

いくつかの態様では、本開示は、対象における疾患を予防又は治療するための、化合物１Ａの組成物の使用を提供する。

【0515】

いくつかの態様では、本開示は、対象における疾患を治療するための、化合物１Ａの組成物の使用を提供する。

【0516】

いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、神経変性疾患又は障害である。

【0517】

いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、脳卒中又は外傷性脳損傷である。

【0518】

いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、脳卒中である。

【0519】

いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、外傷性脳損傷である。

【0520】

いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、脳卒中又は外傷性脳損傷の症状である。

【0521】

いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、脳卒中の症状である。

【0522】

いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、外傷性脳損傷の症状である。

【0523】

いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、脳卒中又は外傷性脳損傷の進行である。

【0524】

いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、脳卒中の進行である。

【0525】

いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、外傷性脳損傷の進行である。

【0526】

いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、脳卒中又は外傷性脳損傷の浮腫である。

【0527】

いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、脳卒中の浮腫である。

【0528】

いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、外傷性脳損傷の浮腫である。

【0529】

いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、前頭葉認知症である。

【0530】

いくつかの実施形態では、疾患又は障害は、神経変性疾患である。

【0531】

いくつかの実施形態では、神経変性疾患は、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、レビー小体病、筋萎縮性側索硬化症、又はシヌクレイノパチーである。

【0532】

いくつかの態様では、本開示は、（例えば、インビトロ又はインビボで）対象における炎症を管理する方法であって、細胞を有効量の化合物１又はその薬学的に許容される塩の結晶形態と接触させることを含む、方法を特徴とする。

【0533】

いくつかの態様では、本開示は、対象における炎症を管理する方法であって、薬学的有効量の本明細書に記載される化合物１又はその薬学的に許容される塩の結晶形態を対象に投与することを含む、方法を特徴とする。

【0534】

いくつかの態様では、本開示は、細胞を有効量の化合物１又はその薬学的に許容される塩の結晶形態と接触させることを含む、（例えば、インビトロ又はインビボで）対象における炎症の管理に使用するための、本明細書に記載の化合物１又はその薬学的に許容される塩の結晶形態を特徴とする。

【0535】

いくつかの態様では、本開示は、（例えば、インビトロ又はインビボで）対象における炎症を管理する方法であって、細胞を化合物１又はその薬学的に許容される塩の結晶形態と接触させることを含む、方法を特徴とする。

【0536】

いくつかの態様では、本開示は、対象における炎症を管理する方法であって、本明細書に記載される化合物１又はその薬学的に許容される塩の結晶形態を対象に投与することを含む、方法を特徴とする。

【0537】

いくつかの態様では、本開示は、細胞を化合物１又はその薬学的に許容される塩の結晶形態と接触させることを含む、（例えば、インビトロ又はインビボで）対象における炎症の管理に使用するための、本明細書に記載の化合物１又はその薬学的に許容される塩の結晶形態を特徴とする。

【0538】

いくつかの態様では、本開示は、対象における炎症の管理に使用するための、本明細書に記載される化合物１又はその薬学的に許容される塩の結晶形態を特徴とする。

【0539】

いくつかの態様では、本開示は、（例えば、インビトロ又はインビボで）炎症を管理するための医薬の製造における、本明細書に記載される化合物１又はその薬学的に許容される塩の結晶形態の使用を特徴とする。

【0540】

いくつかの態様では、本開示は、対象における炎症を管理するための医薬の製造における、本明細書に記載される化合物１又はその薬学的に許容される塩の結晶形態の使用を特徴とする。

【0541】

いくつかの態様では、本開示は、（例えば、インビトロ又はインビボで）炎症を管理するための、本明細書に記載される化合物１又はその薬学的に許容される塩の結晶形態の使用を特徴とする。

【0542】

いくつかの態様では、本開示は、対象における炎症を管理するための、本明細書に記載される化合物１又はその薬学的に許容される塩の結晶形態の使用を特徴とする。

【0543】

いくつかの態様では、本開示は、（例えば、インビトロ又はインビボで）対象における炎症を管理する方法であって、細胞を有効量の本明細書に記載の形態Ｉの結晶形態と接触させることを含む、方法を特徴とする。

【0544】

いくつかの態様では、本開示は、対象における炎症を管理する方法であって、薬学的有効量の本明細書に記載される形態Ｉの結晶形態を対象に投与することを含む、方法を特徴とする。

【0545】

いくつかの態様では、本開示は、細胞を有効量の形態Ｉの結晶形態と接触させることを含む、（例えば、インビトロ又はインビボで）対象における炎症の管理に使用するための、本明細書に記載の形態Ｉの結晶形態を特徴とする。

【0546】

いくつかの態様では、本開示は、（例えば、インビトロ又はインビボで）対象における炎症を管理する方法であって、細胞を本明細書に記載の形態Ｉの結晶形態と接触させることを含む、方法を特徴とする。

【0547】

いくつかの態様では、本開示は、対象における炎症を管理する方法であって、本明細書に記載の形態Ｉの結晶形態を対象に投与することを含む、方法を特徴とする。

【0548】

いくつかの態様では、本開示は、細胞を形態Ｉの結晶形態と接触させることを含む、（例えば、インビトロ又はインビボで）対象における炎症の管理に使用するための、本明細書に記載の形態Ｉの結晶形態を特徴とする。

【0549】

いくつかの態様では、本開示は、対象における炎症の管理に使用するための、本明細書に記載の形態Ｉの結晶形態を特徴とする。

【0550】

いくつかの態様では、本開示は、（例えば、インビトロ又はインビボで）炎症を管理するための医薬の製造における、本明細書に記載される形態Ｉの結晶形態の使用を特徴とする。

【0551】

いくつかの態様では、本開示は、対象における炎症を管理するための医薬の製造における、本明細書に記載される形態Ｉの結晶形態の使用を特徴とする。

【0552】

いくつかの態様では、本開示は、（例えば、インビトロ又はインビボで）炎症を管理するための、本明細書に記載される形態Ｉの結晶形態の使用を特徴とする。

【0553】

いくつかの態様では、本開示は、対象における炎症を管理するための、本明細書に記載される形態Ｉの結晶形態の使用を特徴とする。

【0554】

いくつかの態様では、本開示は、（例えば、インビトロ又はインビボで）対象における炎症を管理する方法であって、細胞を有効量の本明細書に記載の形態ＩＩの結晶形態と接触させることを含む、方法を特徴とする。

【0555】

いくつかの態様では、本開示は、対象における炎症を管理する方法であって、薬学的有効量の本明細書に記載の形態ＩＩの結晶形態を対象に投与することを含む、方法を特徴とする。

【0556】

いくつかの態様では、本開示は、細胞を有効量の形態ＩＩの結晶形態と接触させることを含む、（例えば、インビトロ又はインビボで）対象における炎症の管理において使用するための、本明細書に記載の形態ＩＩの結晶形態を特徴とする。

【0557】

いくつかの態様では、本開示は、（例えば、インビトロ又はインビボで）対象における炎症を管理する方法であって、細胞を本明細書に記載の形態ＩＩの結晶形態と接触させることを含む、方法を特徴とする。

【0558】

いくつかの態様では、本開示は、対象における炎症を管理する方法であって、本明細書に記載される形態ＩＩの結晶形態を対象に投与することを含む、方法を特徴とする。

【0559】

いくつかの態様では、本開示は、細胞を形態ＩＩの結晶形態と接触させることを含む、（例えば、インビトロ又はインビボで）対象における炎症の管理において使用するための、本明細書に記載の形態ＩＩの結晶形態を特徴とする。

【0560】

いくつかの態様では、本開示は、対象における炎症の管理に使用するための、本明細書に記載の形態ＩＩの結晶形態を特徴とする。

【0561】

いくつかの態様では、本開示は、（例えば、インビトロ又はインビボで）炎症を管理するための医薬の製造における、本明細書に記載の形態ＩＩの結晶形態の使用を特徴とする。

【0562】

いくつかの態様では、本開示は、対象における炎症を管理するための医薬の製造における、本明細書に記載される形態ＩＩの結晶形態の使用を特徴とする。

【0563】

いくつかの態様では、本開示は、（例えば、インビトロ又はインビボで）炎症を管理するための、本明細書に記載の形態ＩＩの結晶形態の使用を特徴とする。

【0564】

いくつかの態様では、本開示は、対象における炎症を管理するための、本明細書に記載される形態ＩＩの結晶形態の使用を特徴とする。

【0565】

いくつかの態様では、本開示は、（例えば、インビトロ又はインビボで）対象における炎症を管理する方法であって、細胞を有効量の本明細書に記載の形態ＩＩＩの結晶形態と接触させることを含む、方法を特徴とする。

【0566】

いくつかの態様では、本開示は、対象における炎症を管理する方法であって、薬学的有効量の本明細書に記載の形態ＩＩＩの結晶形態を対象に投与することを含む、方法を特徴とする。

【0567】

いくつかの態様では、本開示は、細胞を有効量の形態ＩＩＩの結晶形態と接触させることを含む、（例えば、インビトロ又はインビボで）対象における炎症の管理に使用するための、本明細書に記載される形態ＩＩＩの結晶形態を特徴とする。

【0568】

いくつかの態様では、本開示は、（例えば、インビトロ又はインビボで）対象における炎症を管理する方法であって、細胞を本明細書に記載の形態ＩＩＩの結晶形態と接触させることを含む、方法を特徴とする。

【0569】

いくつかの態様では、本開示は、対象における炎症を管理する方法であって、本明細書に記載される形態ＩＩＩの結晶形態を対象に投与することを含む、方法を特徴とする。

【0570】

いくつかの態様では、本開示は、細胞を形態ＩＩＩの結晶形態と接触させることを含む、（例えば、インビトロ又はインビボで）対象における炎症の管理において使用するための、本明細書に記載の形態ＩＩＩの結晶形態を特徴とする。

【0571】

いくつかの態様では、本開示は、対象における炎症の管理に使用するための、本明細書に記載される形態ＩＩＩの結晶形態を特徴とする。

【0572】

いくつかの態様では、本開示は、（例えば、インビトロ又はインビボで）炎症を管理するための医薬の製造における、本明細書に記載される形態ＩＩＩの結晶形態の使用を特徴とする。

【0573】

いくつかの態様では、本開示は、対象における炎症を管理するための医薬の製造における、本明細書に記載される形態ＩＩＩの結晶形態の使用を特徴とする。

【0574】

いくつかの態様では、本開示は、（例えば、インビトロ又はインビボで）炎症を管理するための、本明細書に記載される形態ＩＩＩの結晶形態の使用を特徴とする。

【0575】

いくつかの態様では、本開示は、対象における炎症を管理するための、本明細書に記載される形態ＩＩＩの結晶形態の使用を特徴とする。

【0576】

いくつかの態様では、本開示は、（例えば、インビトロ又はインビボで）対象における炎症を管理する方法であって、細胞を有効量の本明細書に記載の形態ＩＶの結晶形態と接触させることを含む、方法を特徴とする。

【0577】

いくつかの態様では、本開示は、対象における炎症を管理する方法であって、薬学的有効量の本明細書に記載される形態ＩＶの結晶形態を対象に投与することを含む、方法を特徴とする。

【0578】

いくつかの態様では、本開示は、細胞を有効量の形態ＩＶの結晶形態と接触させることを含む、（例えば、インビトロ又はインビボで）対象における炎症の管理において使用するための、本明細書に記載される形態ＩＶの結晶形態を特徴とする。

【0579】

いくつかの態様では、本開示は、（例えば、インビトロ又はインビボで）対象における炎症を管理する方法であって、細胞を本明細書に記載の形態ＩＶの結晶形態と接触させることを含む、方法を特徴とする。

【0580】

いくつかの態様では、本開示は、対象における炎症を管理する方法であって、本明細書に記載される形態ＩＶの結晶形態を対象に投与することを含む、方法を特徴とする。

【0581】

いくつかの態様では、本開示は、細胞を形態ＩＶの結晶形態と接触させることを含む、（例えば、インビトロ又はインビボで）対象における炎症の管理において使用するための、本明細書に記載の形態ＩＶの結晶形態を特徴とする。

【0582】

いくつかの態様では、本開示は、対象における炎症の管理に使用するための、本明細書に記載される形態ＩＶの結晶形態を特徴とする。

【0583】

いくつかの態様では、本開示は、炎症を（例えば、インビトロ又はインビボで）管理するための医薬の製造における、本明細書に記載される形態ＩＶの結晶形態の使用を特徴とする。

【0584】

いくつかの態様では、本開示は、対象における炎症を管理するための医薬の製造における、本明細書に記載される形態ＩＶの結晶形態の使用を特徴とする。

【0585】

いくつかの態様では、本開示は、（例えば、インビトロ又はインビボで）炎症を管理するための、本明細書に記載される形態ＩＶの結晶形態の使用を特徴とする。

【0586】

いくつかの態様では、本開示は、対象における炎症を管理するための、本明細書に記載される形態ＩＶの結晶形態の使用を特徴とする。

【0587】

いくつかの態様では、本開示は、（例えば、インビトロ又はインビボで）対象における炎症を管理する方法であって、細胞を有効量の本明細書に記載の形態Ｖの結晶形態と接触させることを含む、方法を特徴とする。

【0588】

いくつかの態様では、本開示は、対象における炎症を管理する方法であって、薬学的有効量の本明細書に記載の形態Ｖの結晶形態を対象に投与することを含む、方法を特徴とする。

【0589】

いくつかの態様では、本開示は、細胞を有効量の形態Ｖの結晶形態と接触させることを含む、（例えば、インビトロ又はインビボで）対象における炎症の管理に使用するための、本明細書に記載される形態Ｖの結晶形態を特徴とする。

【0590】

いくつかの態様では、本開示は、（例えば、インビトロ又はインビボで）対象における炎症を管理する方法であって、細胞を本明細書に記載の形態Ｖの結晶形態と接触させることを含む、方法を特徴とする。

【0591】

いくつかの態様では、本開示は、対象における炎症を管理する方法であって、本明細書に記載される形態Ｖの結晶形態を対象に投与することを含む、方法を特徴とする。

【0592】

いくつかの態様では、本開示は、細胞を形態Ｖの結晶形態と接触させることを含む、（例えば、インビトロ又はインビボで）対象における炎症の管理において使用するための、本明細書に記載の形態Ｖの結晶形態を特徴とする。

【0593】

いくつかの態様では、本開示は、対象における炎症の管理に使用するための、本明細書に記載される形態Ｖの結晶形態を特徴とする。

【0594】

いくつかの態様では、本開示は、炎症を（例えば、インビトロ又はインビボで）管理するための医薬の製造における、本明細書に記載される形態Ｖの結晶形態の使用を特徴とする。

【0595】

いくつかの態様では、本開示は、対象における炎症を管理するための医薬の製造における、本明細書に記載される形態Ｖの結晶形態の使用を特徴とする。

【0596】

いくつかの態様では、本開示は、（例えば、インビトロ又はインビボで）炎症を管理するための、本明細書に記載される形態Ｖの結晶形態の使用を特徴とする。

【0597】

いくつかの態様では、本開示は、対象における炎症を管理するための、本明細書に記載される形態Ｖの結晶形態の使用を特徴とする。

【0598】

いくつかの態様では、本開示は、（例えば、インビトロ又はインビボで）対象における炎症を管理する方法であって、細胞を有効量の化合物１Ａの組成物と接触させることを含む、方法を特徴とする。

【0599】

いくつかの態様では、本開示は、対象における炎症を管理する方法であって、薬学的有効量の化合物１Ａの組成物を対象に投与することを含む、方法を特徴とする。

【0600】

いくつかの態様では、本開示は、細胞を有効量の化合物１Ａの組成物と接触させることを含む、（例えば、インビトロ又はインビボで）対象における炎症の管理に使用するための、本明細書に記載の化合物１Ａの組成物を特徴とする。

【0601】

いくつかの態様では、本開示は、（例えば、インビトロ又はインビボで）対象における炎症を管理する方法であって、細胞を化合物１Ａの組成物と接触させることを含む、方法を特徴とする。

【0602】

いくつかの態様では、本開示は、対象における炎症を管理する方法であって、対象に化合物１Ａの組成物を投与することを含む、方法を特徴とする。

【0603】

いくつかの態様では、本開示は、細胞を化合物１Ａの組成物と接触させることを含む、（例えば、インビトロ又はインビボで）対象における炎症の管理に使用するための、本明細書に記載の化合物１Ａの組成物を特徴とする。

【0604】

いくつかの態様では、本開示は、対象における炎症の管理に使用するための、本明細書に記載される化合物１Ａの組成物を特徴とする。

【0605】

いくつかの態様では、本開示は、（例えば、インビトロ又はインビボで）炎症を管理するための医薬の製造における、本明細書に記載の化合物１Ａの組成物の使用を特徴とする。

【0606】

いくつかの態様では、本開示は、対象における炎症を管理するための医薬の製造における、本明細書に記載される化合物１Ａの組成物の使用を特徴とする。

【0607】

いくつかの態様では、本開示は、（例えば、インビトロ又はインビボで）炎症を管理するための、本明細書に記載される化合物１Ａの組成物の使用を特徴とする。

【0608】

いくつかの態様では、本開示は、対象における炎症を管理するための、本明細書に記載される化合物１Ａの組成物の使用を特徴とする。

【0609】

いくつかの実施形態では、炎症は、外傷性脳損傷又は脳卒中から生じる炎症である。いくつかの実施形態では、炎症は、外傷性脳損傷から生じる炎症である。

【0610】

いくつかの実施形態では、炎症は、脳卒中から生じる炎症である。

【0611】

いくつかの実施形態では、対象は動物である。いくつかの実施形態では、対象は哺乳動物である。いくつかの実施形態において、対象はヒトである。いくつかの実施形態では、対象は細胞である。いくつかの実施形態では、対象は細胞集団である。

【0612】

本開示を説明してきたが、以下の実施例は、限定ではなく例示として提供される。

【実施例】

【0613】

実施例１．化合物１の塩スクリーニング
分析方法
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ＸＲＰＤ分析は、ＰＩＸｃｅｌ検出器（１２８チャネル）を備えたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’ｐｅｒｔ ｐｒｏで行い、試料を３～３５°２θで走査した。材料を穏やかに粉砕して凝集物を放出させ、Ｋａｐｔｏｎ又はＭｙｌａｒポリマーフィルムを有するマルチウェルプレート上に充填して試料を支持した。次に、マルチウェルプレートを回折計に入れ、Ｃｕ Ｋ放射線（α１λ＝１．５４０６０Å；α２＝１．５４４４３Å；β＝１．３９２２５Å；α１：α２比＝０．５）を使用し、４０ｋＶ／４０ｍＡ発生器設定を用いて透過モード（工程サイズ０．０１３０°２θ、工程時間１８．８７ｓ）で実行して分析した。データを可視化し、ＨｉｇｈＳｃｏｒｅ Ｐｌｕｓ ４．７デスクトップアプリケーション（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ，２０１７）を使用して画像を生成した。

【0614】

偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）結晶性（複屈折）の存在は、交差偏光レンズ及びＭｏｔｉｃカメラを備えたＯｌｙｍｐｕｓ ＢＸ５３顕微鏡を使用して判定した。Ｍｏｔｉｃ Ｉｍａｇｅｓ Ｐｌｕｓ ３．０を使用して画像を撮影した。全ての画像は、特に明記しない限り、２０倍対物レンズを用いて記録した。

【0615】

熱重量／示差熱分析（ＴＧ／ＤＳＣ）約５～１０ｍｇの材料を、予め風袋を計った開放アルミニウムパンに加え、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＳＤＴ ６５０ Ａｕｔｏ－Ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ ＤＳＣに装填し、室温で保持した。次いで、試料を１０℃／分の速度で３０℃から３００℃まで加熱し、その際に試料重量の変化を熱流応答（ＤＳＣ）と共に記録した。窒素を試料パージガスとして２００ｃｍ^３／分の流量で使用した。

【0616】

示差走査熱量測定（ＤＳＣ）約１～５ｍｇの材料をアルミニウムＤＳＣパンに秤量し、アルミニウム蓋で非気密に密封した。次いで、試料パンを、ＲＣ９０冷却器を備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ ２５００示差走査熱量計に装填した。試料及び基準を１０℃／分の走査速度で２００℃又は２２５℃に加熱し、得られた熱流応答を監視した。試料を２０℃に再冷却し、次いで、全て１０℃／分で再び２０５℃に再加熱した。窒素をパージガスとして５０ｃｍ^３／分の流量で使用した。

【0617】

赤外分光法（ＩＲ）赤外分光法は、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＬＰＨＡ Ｐ分光計で行った。十分な材料を分光計のプレートの中心に置き、以下のパラメータを用いてスペクトルを得た。
・分解能：４ｃｍ－１
・バックグラウンドスキャンタイム：１６スキャン
・試料スキャンタイム：１６スキャン
・データ収集：４０００～４００ｃｍ－１
・結果スペクトル：透過率
・ソフトウェア：ＯＰＵＳバージョン６

【0618】

核磁気共鳴（ＮＭＲ）ＮＭＲ実験は、プロトンについて５００．１２ＭＨｚで動作するＤＣＨクライオプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ ＡＶＩＩＩＨＤスペクトル計で行った。実験はＤ２Ｏ中で実施し、
各試料を約１０ｍＭ濃度に調製した。

【0619】

動的蒸気収着（ＤＶＳ）約１０～２０ｍｇの試料をメッシュ蒸気収着天秤皿に入れ、Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ＳｙｓｔｅｍｓによるＤＶＳ Ａｄｖａｎｔａｇｅ動的蒸気収着天秤に装填した。試料を１０％刻みで４０～９０％相対湿度（ＲＨ）の傾斜プロファイルに供し、２５℃で安定な重量が達成されるまで（ｄｍ／ｄｔ ０．００４％、最小工程長３０分、最大工程長５００分）、各工程で試料を維持した。収着サイクルの完了後、同じ手順を使用して試料を０％ＲＨまで乾燥させ、次いで第２の収着サイクルでは４０％ＲＨに戻した。２サイクルを実行した。収着／脱着サイクル中の重量変化をプロットして、試料の吸湿性を判定した。次いで、保持された任意の固体についてＸＲＰＤ分析を行った。

【0620】

高速液体クロマトグラフィ－紫外線検出（ＨＰＬＣ－ＵＶ）
・機器：Ｄｉｏｎｅｘ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００
・カラム：Ｗａｔｅｒ Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３ １．８μｍ １５０ｍｍ×２．１ｍｍ
・カラム温度：４０℃
・オートサンプラ温度：周囲温度
・ＵＶ波長：２４３ｎｍ
・注入量：２μｌ
・流量：０．５ｍｌ／分
・移動相Ａ：水中０．１％ギ酸
・移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
・希釈剤：水：アセトニトリル８０：２０ ｖ／ｖ
・作業濃度：０．５ｍｇ／ｍＬ
・勾配プログラム：

【表7】

【0621】

高速液体クロマトグラフィ－荷電エアロゾル検出（ＨＰＬＣ－ＣＡＤ）
・機器：Ｄｉｏｎｅｘ Ｃｏｒｏｎａ Ｕｌｔｒａ ＣＡＤを備えたＤｉｏｎｅｘ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００
・カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ａｅｒｉｓ Ｐｅｐｔｉｄｅ ＸＢ－Ｃ１８ １００Å、１５０×４．６ｍｍ、３．６μｍ（ガードカラムとして）及びＤｉｏｎｅｘ Ａｃｃｌａｉｍ Ｔｒｉｎｉｔｙ Ｐ２、５０×２．１ｍｍ、３μｍ
・移動相Ａ：水
・移動相Ｂ：１００ｍＭギ酸アンモニウムｐＨ３．６５
・流量：０．４５ｍｌ／分
・実行時間：２３分
・カラム温度：３０℃
・注入量：４μｌ
・検出：ＣＡＤ
・ネブライザ温度：３０℃
・フィルタ：Ｃｏｒｏｎａ
・勾配プログラム：

【表8】

【0622】

結果
化合物１ビスナトリウム塩のＮＭＲ分析、イオン交換樹脂及び１９種の塩基性対イオンを使用する一次塩スクリーニング、並びに二次スクリーニングを行った（表６）。１９個の対イオンのうち１１個を樹脂イオン交換によって調べた。

【表9】

【表10】

【0623】

塩形成を、以下のようにイオン交換樹脂によって調べた。約４ｇのＢＩＯ－ＲＡＤ ＡＧ ５０Ｗ－Ｘ８カチオン交換樹脂を空の固相抽出チューブに秤量した。樹脂を、１５ｍＬの脱イオン水、続いて３０ｍＬの１Ｍ対イオン溶液、続いて更に１５ｍＬの脱イオン水で洗浄した。次いで、樹脂すすぎ液のｐＨを測定し、更に３０ｍＬの脱イオン水を添加し、ｐＨを再測定した。すすぎ液のｐＨが中性になるまでこの手順を続けた。約１２０ｍｇの化合物１を１ｍＬの脱イオン水に溶解し、樹脂に通して、風袋を計ったバイアルに入れた。材料を１５ｍＬの脱イオン水で樹脂から洗い流して、風袋を計ったバイアルに入れた。次いで、溶液を凍結し、凍結乾燥した。^１Ｈ ＮＭＲ及びＣＡＤ分析を適宜行い、塩形成を確認した。

【0624】

塩結晶化スクリーニングを以下のように行った。示される対イオンからの約１６ｍｇの化合物１イオン交換材料を、表７に示されるように４００～７００μＬの溶媒中でスラリー化した。実験は、周囲温度と４０℃との間で、４時間サイクルで約７２時間の温度サイクルを行った。更なる材料を溶解によりＮ－メチルグルカミンＩＰＡ：水９５：５ｖ／ｖに添加した。次いで、固体を遠心分離フィルタによって単離し、ＸＲＰＤによって分析した。選択された塩を４０℃で約２日間乾燥させ、ＸＲＰＤによって再分析した。塩はまた、ＴＧ／ＤＳＣ及び^１Ｈ ＮＭＲによって特徴付けられた。潜在的な塩も４０℃／７５％ＲＨで約２４時間保存し、次いでＸＲＰＤによって再分析した。

【0625】

二次スクリーニングに進む前に、形態ＩについてｐＨ７．４での溶解を行った。約６ｍｇの塩を２ｍＬバイアルに秤量し、ｐＨ７．４のＰＢＳの５０μＬアリコートを溶解が得られるまで添加した。形態Ｉ及び形態Ｖを二次スクリーニングのためにスケールアップした。調製物を、ＸＲＰＤ、ＰＬＭ、ＴＧ／ＤＳＣ、ＤＳＣ、ＤＶＳ、ＦＴＩＲ、^１Ｈ及び^３１Ｐ ＮＭＲ並びにＨＰＬＣ純度によって分析した。１週間の安定性試験、塩不均化及び水和試験並びに熱力学的溶解度を実施した。

【0626】

イオン交換実験を以下のように行った。約１０ｇのＢＩＯ－ＲＡＤ ＡＧ ５０Ｗ－Ｘ８カチオン交換樹脂を空の固相抽出チューブに秤量した。樹脂を、４０ｍＬの脱イオン水、続いて８０ｍＬの１Ｍ対イオン溶液、続いて更に８０ｍＬの脱イオン水で洗浄した。次いで、樹脂すすぎ液のｐＨを測定し、更に２５ｍＬの脱イオン水を添加し、ｐＨを再測定した。すすぎ液のｐＨが中性になるまでこの手順を続けた。約５００ｍｇの化合物１を３ｍＬの脱イオン水に溶解し、樹脂に通して、風袋を計ったバイアルに入れた。材料を４０ｍＬの脱イオン水で樹脂から洗い流し、風袋を計ったバイアルに入れた。次いで、溶液を凍結し、凍結乾燥した。^１Ｈ ＮＭＲ分析を行い、塩形成を確認した。

【0627】

二次スクリーニング結晶化を以下のように行った。化合物１イオン交換トロメタミン材料を１５ｍＬのエタノール中でスラリー化した。化合物１イオン交換形態Ｖ材料を１５ｍＬの酢酸イソプロピル中でスラリー化した。実験は、周囲温度と４０℃との間で、４時間サイクルで約２０時間の温度サイクルを行った。約２０時間後に遠心濾過によって約０．５ｍＬのスラリーを単離し、ＸＲＰＤによって分析した。次いで、固体を、グレード１濾紙を用いたガラス焼結濾過によって単離し、濾紙上、真空下で約１．２５時間乾燥させた。次に、乾燥固体についてＸＲＰＤ分析を行った。

【0628】

１週間の安定性試験を、形態Ｉ及び形態Ｖについて、開放バイアル中４０℃／７５％ＲＨ並びに周囲光及び温度で、並びに閉鎖２０ｍＬバイアル内の開放２ｍＬバイアル中８０℃で行った。１週間後、固体を物理的安定性についてはＸＲＰＤにより、純度についてはＨＰＬＣにより分析した。

【0629】

塩不均化及び水和試験を以下のように行った。約３０ｍｇの各塩を４００μＬの示された溶媒系に懸濁し、周囲温度で約２４時間振盪した。熱力学的溶解度試験を以下のように行った。約３０ｍｇの各塩を４００μＬの示された溶媒系に懸濁し、周囲温度で約２４時間振盪した。

【0630】

一次塩スクリーニングにより、調査した１１個の対イオンのうち９個から塩が同定された。イオン交換は、カリウム、Ｎ－メチルグルカミン、トロメタミン、ジエタノールアミン、Ｌ－リジン、Ｌ－アルギニン、コリン、アンモニアエタノールアミン、Ｎ－（ヒドロキシエチル）ピロリジン、及びＮ－エチルグルカミンについて成功した。塩の大部分から１つの塩パターンが同定された。Ｎ－メチルグルカミン、トロメタミン、Ｌ－リジン、Ｌ－アルギニン、エタノールアミン、及びアンモニア塩について１つの結晶形態が観察された。カリウムについて５つの塩形態が同定され、２つのパターンは第１のパターンとの混合物であった。ビス－Ｎ－（ヒドロキシエチル）ピロリジンについて２つの結晶形態が観察された。Ｎ－エチルグルカミンについても２つの結晶形態が観察され、第２のパターンは第１のパターンとの混合物として観察された。一次塩スクリーニングからの結果を表８に示す。

【表11】

【0631】

トリス塩
エタノールからの形態Ｉの熱分析（図６）は、約６０℃までに１．６％の損失を示し、分解の開始は約１９０℃であった。重量損失は、０．６当量の水又は０．３当量のエタノールに相当した。約２７℃（３８℃でピーク）及び１９３℃（１９７℃でピーク）で始まる２つの幅広い吸熱事象が観察された。

【0632】

形態Ｉは、４０％ＲＨ～９０％ＲＨで、０．５％の取り込みで水和されることが見出された。９０％ＲＨでの総取り込みは、１．２当量の水に相当した。１週間の安定性試験は、試験された条件下で純度の≦０．２％の面積減少を示し、パターン１は変化しないで残っていた。溶解度は、ｐＨ８及び８．５で≦４５ｍｇ／ｍＬであり、ｐＨ７．４で２９ｍｇ／ｍＬであることが見出された。水和実験は、形態Ｉが残っていることを示した。水への溶解度は、不均化を評価するために固体を回収するには高すぎた。

【0633】

カリウム
酢酸イソプロピルからのパターン１の熱分析（図７）は、約１２５℃までに１０．１％の損失を示し、分解の開始は約２１０℃であった。観察された重量損失は、３．５当量の水に相当した。明確な熱事象は観察されなかった。パターン１の４０℃／７５％ＲＨでの貯蔵からのパターン５の熱分析（図８）は、約２００℃までに１８．７％の損失を示した。観察された重量損失は、６．５当量の水に相当した。明確な熱事象は観察されなかった。

【0634】

形態Ｖ
酢酸イソプロピルからの形態Ｖの熱分析（図９）は、約７５℃までに３．６％の損失、続いて１０．６％の損失を示した。初期重量損失は、０．２当量の酢酸イソプロピルに相当した。ＤＳＣ分析は、明確な熱事象を示さなかった。

【0635】

形態Ｖは、吸湿性であり、９０％ＲＨで１９．０％の取り込みであることが見出された。１週間の安定性試験は、周囲温度及び４０℃／７５％ＲＨで純度の損失を示さなかったが、８０℃で純度の０．９％面積減少を示した。形態Ｖは安定性試験後も残っていたが、８０℃でいくつかの小さな変化があった。溶解度は、ｐＨ７．４で＞４５ｍｇ／ｍＬであり、ｐＨ８及び８．５で＞３９ｍｇ／ｍＬであることが見出された。溶液は、高い溶解度により、不均化及び水和試験の実験から得られた。

【表12】

【0636】

形態Ｉ（トロメタミン塩のパターン１）
形態Ｉをスケールアップし、ＸＲＰＤ分析で確認した。ＰＬＭ分析（図１０）は、わずかな複屈折を有する棒状の形態を示した。ＴＧ分析（図１１）は、開始から約６０℃までに２．０％の損失を示した。この重量損失は、０．４当量のエタノールに相当した。ＤＳＣ分析は、約３５℃（４５℃でピーク）及び１９２℃（１９７℃でピーク）で開始する２つの吸熱事象を示した。熱分析は、一次スクリーニングデータと一致することが見出された。ＤＳＣ分析（図１２）は、約５５℃（７７℃でピーク）及び１９７℃（２００℃でピーク）で開始する２つの吸熱事象を示した。ＤＶＳ分析（図１３Ａ及び１３Ｂ）は、形態Ｉが水和されていることを示した。４０％ＲＨ～９０％ＲＨで、０．５％の取り込みが観察された。９０％ＲＨでの総取り込み（３．２％）は、１．２当量の水に相当した。１０％ＲＨ～０％ＲＨで、２．５％の損失が観察された。ＤＶＳ後のＸＲＰＤ分析は、形態Ｉが変化しないで残ることを示した。ＦＴ－ＩＲ分析は、非晶質の化合物１と比較していくつかの差異を示した。^１Ｈ ＮＭＲ分析は、２．１当量のトロメタミン及びエタノールでの再処理を示した。ＨＰＬＣ分析は、９９．７面積％の純度を示した。１週間安定性の結果を表１０に示す。純度の≦０．２面積％の減少が、トロメタミン塩について観察された。形態Ｉは、全ての条件下で残ることが観察された（図１４）。水和試験は、形態Ｉが試験された３つ全ての水分活性の下で残ることを示した。不十分な固体が不均化水実験から残っていた。熱力学的溶解度試験（表１１）は、ｐＨ８及び８．５について溶解度＞４５ｍｇ／ｍＬ及びｐＨ７．４について２９ｍｇ／ｍＬを示した。

【表13】

【表14】

【0637】

形態Ｖ（ビス－Ｎ－（ヒドロキシエチル）ピロリジンパターン２）
形態Ｖの塩をスケールアップした。ＰＬＭ分析（図１５）は、明確に画定された形態がない複屈折粒子を示した。ＴＧ分析（図１６）は、約６５℃までに１．８％の重量損失を示した。この重量損失は０．７当量の水に相当した。ＤＳＣ分析は、明確な熱事象を示さなかった。ＤＳＣ分析（図１７）は、約７５℃（９４℃でピーク）及び１５６℃（１６０℃でピーク）で開始する２つの吸熱事象を示した。ＤＶＳ分析（図１８Ａ及び１８Ｂ）は、形態Ｖが吸湿性であり、４０％ＲＨ～９０％ＲＨで１７．８％の取り込みであることを示した。９０％ＲＨで観察された総取り込みは１９．０％であり、これは７．３当量の水に相当した。ＤＶＳ後ＸＲＰＤ分析は、形態Ｖが変化しないで残ることを示した。ＦＴ－ＩＲ分析は、非晶質の化合物１と比較していくつかの差異を示した。^１Ｈ ＮＭＲ分析は、１．０当量のＮ－（ヒドロキシエチル）ピロリジンを示した。ＨＰＬＣ分析は、９９．６面積％の純度を示した。１週間安定性の結果を（表１２ａ）に示す。８０℃で０．９％の面積減少を除いて、純度の損失は観察されなかった。パターン２は、いくつかの小さな変化が８０℃で認められたことを除いて、変化しないで残ることが観察された（図１９）。水和試験及び不均化実験は、２４時間後に固体を示さなかった。熱力学的溶解度試験（表１２ｂ）は、ｐＨ８．０及び８．５について溶解度＞３９ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ７．４について溶解度＞４５ｍｇ／ｍＬを示した。

【表15】

【表16】

【0638】

概要
一次塩スクリーニングは、調べた１１個の対イオンのうちの９個からの塩を突き止めた。１９個の対イオンを樹脂イオン交換について調べ、これらのうち１１個は、イオン交換が成功したことを示した。塩の大部分から１つの塩パターンが同定された。Ｎ－メチルグルカミン、トロメタミン、Ｌ－リジン、Ｌ－アルギニン、エタノールアミン、及びアンモニアについて１つの結晶形態が観察された。カリウムについて５つの塩形態が同定された。２つの結晶形態が、Ｎ－（ヒドロキシエチル）ピロリジンについて観察された。ビス－Ｎ－エチルグルカミンについても２つの結晶形態が観察された。形態Ｉ（トロメタミンパターン１）及び形態Ｖ（Ｎ－（ヒドロキシエチル）ピロリジンパターン２）をスケールアップした。これらの塩形態の特性を表１３に要約する。トロメタミン塩は１週間の安定性を示し、溶解度はｐＨ８及び８．５で≦４５ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ７．４で２９ｍｇ／ｍＬであった。トロメタミン塩は、吸湿性であることが見出されたビス－Ｎ（ヒドロキシエチル）ピロリジン塩と比較して、水和されていることが観察された。トロメタミン塩パターン１は、ナトリウム塩パターン３と比較して好ましい特性を有することが見出された。１週間の安定性試験中の形態変換及び８０℃での純度の大きな低下を示したナトリウム塩パターン３と比較して、安定性の改善が観察された。パターン３ナトリウム塩をスケールアップした。ナトリウム塩と比較して、トロメタミン塩について、ｐＨ７．４でのより高い溶解度も観察された。

【表17】

【0639】

実施例２．トリス塩特性（形態Ｉ、形態ＩＩ、形態ＩＩＩ、及び形態ＩＶ）
分析方法
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ＸＲＰＤ分析は、ＰＩＸｃｅｌ検出器（１２８チャネル）を備えたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’ｐｅｒｔ ｐｒｏで行い、試料を３～３５°２θで走査した。材料を穏やかに粉砕して凝集物を放出させ、Ｋａｐｔｏｎ又はＭｙｌａｒポリマーフィルムを有するマルチウェルプレート上に載せて試料を支持した。次に、マルチウェルプレートを回折計に入れ、Ｃｕ Ｋ放射線（α１λ＝１．５４０６０Å；α２＝１．５４４４３Å；β＝１．３９２２５Å；α１：α２比＝０．５）を使用し、４０ｋＶ／４０ｍＡ発生器設定を用いて透過モード（工程サイズ０．０１３０°２θ、工程時間１８．８７ｓ）で実行して分析した。データを可視化し、ＨｉｇｈＳｃｏｒｅ Ｐｌｕｓ ４．７デスクトップアプリケーション（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ，２０１７）を使用して画像を生成した。

【0640】

偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）結晶性（複屈折）の存在は、交差偏光レンズ及びＭｏｔｉｃカメラを備えたＯｌｙｍｐｕｓ ＢＸ５０顕微鏡を使用して判定した。Ｍｏｔｉｃ Ｉｍａｇｅｓ Ｐｌｕｓ ２．０を使用して画像を撮影した。全ての画像は、特に明記しない限り、２０倍対物レンズを用いて記録した。

【0641】

ホットステージ光学顕微鏡法Ｍｏｔｉｃカメラ及び画像撮影ソフトウェア（Ｍｏｔｉｃ Ｉｍａｇｅｓ Ｐｌｕｓ ２．０）を備えたＯｌｙｍｐｕｓ ＢＸ５０偏光顕微鏡に連結されたコントローラユニットが接続された較正済Ｌｉｎｋａｍ ＴＨＭ６００ホットステージを使用して、熱事象を視覚的に監視した。約０．５ｍｇの材料を顕微鏡カバースリップ上に置き、１０℃／分の速度で加熱し、画像を通常の間隔で撮影して、任意の熱転移を記録した。全ての画像は、特に明記しない限り、１０倍対物レンズを用いて記録した。

【0642】

熱重量分析／示差走査熱量測定（ＴＧＡ／ＤＳＣ）約５～１０ｍｇの材料を、予め風袋を計った開放アルミニウムパンに加え、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＳＤＴ ６５０自動同時ＤＳＣ又は同時熱重量／示差熱分析器（ＴＧ／ＤＴＡ）に装填し、室温で保持した。次いで、試料を１０℃／分の速度で３０℃から４００℃まで加熱し、その際に試料重量の変化を熱流応答（ＤＳＣ）又は任意の示差熱事象（ＤＴＡ）と共に記録した。窒素を、試料パージガスとして、ＴＧ／ＤＳＣについては２００ｃｍ３／分、又はＴＧ／ＤＴＡについては３００ｃｍ３／分の流量で使用した。

【0643】

示差走査熱量測定約１～５ｍｇの材料をアルミニウムＤＳＣパンに秤量し、アルミニウム蓋で非気密に密封した。次いで、試料パンを、ＲＣ９０冷却器を備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ ２５００示差走査熱量計に装填した。試料及び参照を１０℃／分の走査速度で２２０℃に加熱し、得られた熱流応答をモニターした。試料を２０℃に再冷却し、次いで、全て１０℃／分で再び２２０℃に再加熱した。パージガスとして窒素を５０ｃｍ３／分の流量で使用した。あるいは、変調ＤＳＣを使用した。

【0644】

赤外分光法（ＩＲ）赤外分光法は、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＬＰＨＡ Ｐ分光計で行った。十分な材料を分光計のプレートの中心に置き、以下のパラメータを用いてスペクトルを得た。
・分解能：４ｃｍ－１
・バックグラウンドスキャンタイム：１６スキャン
・試料スキャンタイム：１６スキャン
・データ収集：４０００～４００ｃｍ－１
・結果スペクトル：透過率
・ソフトウェア：ＯＰＵＳバージョン６

【0645】

核磁気共鳴（ＮＭＲ）ＮＭＲ実験は、プロトンに対して５００．２３ＭＨｚで動作するＰＲＯＤＩＧＹクライオプローブ又はプロトンに対して５００．１２ＭＨｚで動作するＤＣＨクライオプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ ＡＶＩＩＩＨＤスペクトル計で行った。実験をＤ２Ｏ又はＤＭＳＯ－ｄ６中で行い、各試料を約１０ｍＭ濃度に調製した。

【0646】

動的蒸気収着（ＤＶＳ）約１０～２０ｍｇの試料をメッシュ蒸気収着天秤皿に入れ、Ｓｕｒｆａｃｅ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ＳｙｓｔｅｍｓによるＤＶＳ Ａｄｖａｎｔａｇｅ動的蒸気収着天秤に装填した。試料を１０％刻みで４０～９０％相対湿度（ＲＨ）の傾斜プロファイルに供し、２５℃で安定な重量が達成されるまで（ｄｍ／ｄｔ ０．００４％、最小工程長３０分、最大工程長１２０分）、各工程で試料を維持した。収着サイクルの完了後、同じ手順を使用して試料を０％ＲＨまで乾燥させ、次いで第２の収着サイクルでは４０％ＲＨに戻した。追加のサイクルを４０℃及び６０℃で行った。機器温度を変化させて２時間平衡化させた。収着／脱着サイクル中の重量変化をプロットして、試料の吸湿性を判定した。次いで、保持された任意の固体についてＸＲＰＤ分析を行った。

【0647】

可変温度Ｘ線粉末回折（ＶＴ－ＸＲＰＤ）ＶＴ－ＸＲＰＤ分析は、温度チャンバを備えたＰｈｉｌｉｐｓ Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ Ｍｕｌｔｉｐｕｒｐｏｓｅ回折計で行った。試料を、Ｃｕ Ｋ線（α１λ＝１．５４０６０Å；α２＝１．５４４４３Å；β＝１．３９２２５Å；α１：α２比＝０．５）を用いて４～３５．９９°２θで走査し、４０ｋＶ／４０ｍＡ発生器設定を使用して、Ｂｒａｇｇ－Ｂｒｅｎｔａｎｏジオメトリ（工程サイズ０．００８°２θ）で実行した。

【0648】

可変湿度粉末Ｘ線回折（ＶＨ－ＸＲＰＤ）ＶＨ－ＸＲＰＤ分析は、湿度チャンバを備えたＰｈｉｌｉｐｓ Ｘ’Ｐｅｒｔ Ｐｒｏ Ｍｕｌｔｉｐｕｒｐｏｓｅ回折計で行った。試料を、Ｃｕ Ｋ放射線（α１λ＝１．５４０６０Å；α２＝１．５４４４３Å；β＝１．３９２２５Å；（α１：α２比＝０．５）４～３５．９９°２θで走査し、４０ｋＶ／４０ｍＡ発生器設定を使用して、Ｂｒａｇｇ－Ｂｒｅｎｔａｎｏジオメトリ（工程サイズ０．００８°２θ）で実行した。受け取ったパターン１の測定は、４０％ＲＨ、０％ＲＨ、及び４０％ＲＨで行った。０％ＲＨで約１０分後及び０％ＲＨで合計約１００分後に、２回の測定を０％ＲＨで行った。

【0649】

高速液体クロマトグラフィ－紫外線検出（ＨＰＬＣ－ＵＶ）
・機器：Ｄｉｏｎｅｘ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００
・カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｐｌｕｓ Ｃ１８、１５０×３ｍｍ、３．５μｍ
・カラム温度：２５℃
・オートサンプラ温度：周囲温度
・ＵＶ波長：２４６ｎｍ
・注入量：５μｌ
・流量：１．２ｍｌ／分
・移動相Ａ：水中５０ｍＭ酢酸アンモニウム
・移動相Ｂ：アセトニトリル、
・希釈剤：水：メタノール７０：３０ｖ／ｖ
・作業濃度：０．４ｍｇ／ｍＬ
－勾配プログラム：

【表18】

【0650】

溶媒溶解度スクリーニング
化合物１ビス－トリス塩の非晶質バッチを、高速回転蒸発（例えば、メタノール溶液から）又はＡＰＩ溶液の凍結乾燥（溶解度に依存する）によって調製した。有機溶媒及び水性溶媒の溶解度スクリーニングを、３２の溶媒系を用いて行った。

【0651】

溶解度スクリーニングを以下のように行った。約１０ｍｇの凍結乾燥材料に、適切な溶媒系を５０μＬのアリコートで添加し、固体が残っている場合、バイアルを約４０℃に穏やかに加熱して溶解を補助した。溶解度評価に使用される溶媒系は、表１４に見出すことができる。材料が完全に溶解するまで、又は１ｍＬの適切な溶媒系が添加されるまで（＜１０ｍｇ／ｍＬ）、溶媒添加を続けた。評価から回収した透明な溶液のキャップを外し、周囲温度で蒸発させて固体を回収した。スラリー又は蒸発を介して生成された任意の固体をＸＲＰＤによって分析して形態を判定した。

【表19】

【0652】

一次多形スクリーニング
化合物１ビス－トリス塩の第２のバッチを通常の方法（例えば、凍結乾燥、回転蒸発、粉砕、又は急冷）によって調製して、無秩序な開始点を提供し、種材料の存在を最小限にした。多形スクリーニングを、任意の潜在的な無水形態又は溶媒和形態を同定するために、２４の溶媒系において行った。調べた結晶化条件には、熱サイクル、蒸発、冷却、貧溶媒添加、及び溶媒滴下粉砕が含まれていた。一次多形スクリーニングを以下のように行った。水中での凍結乾燥からの約５０ｍｇの低結晶性の形態Ｉに、適量の溶媒系を添加してスラリーを形成した。使用した溶媒の量については表１５を参照されたい。

【0653】

溶媒系は、おおよその溶解度スクリーニングの結果に基づいて選択した。溶解性を高めるために、エチレングリコールと水との混合物を使用した。温度サイクリングを、周囲温度と４０℃との間で、４時間サイクルで約７２時間、撹拌しながら行った。約２４時間後、更なる溶媒を添加したところ、実験では不動のスラリーであることが観察され（１，４－ジオキサン：水５９：４１ｖ／ｖ、２－プロパノール：エチレングリコール５０：５０ｖ／ｖ、エタノール：エチレングリコール５０：５０ｖ／ｖ、ＤＭＡ：エチレングリコール５０：５０ｖ／ｖ、ＴＨＦ：エチレングリコール５０：５０ｖ／ｖ、メタノール：水４８：５２ｖ／ｖ及びＤＭＡ：水５０：５０ｖ／ｖ）、更なる固体を溶液又は薄いスラリーに添加した（２－ＭｅＴＨＦ：エチレングリコール５０：５０ｖ／ｖ、１，４－ジオキサン：エチレングリコール５０：５０ｖ／ｖ、エチレングリコール、水及びアセトン：エチレングリコール５０：５０ｖ／ｖ）。約４８時間後、更なる固体を２－ＭｅＴＨＦ：エチレングリコール５０：５０ｖ／ｖに添加し、これは溶液であることが観察され、更なる溶媒を酢酸メチル実験に加えた。温度サイクリング後、固体を、０．２２μｍナイロンフィルタを使用して遠心分離によって単離し、ＸＲＰＤによって分析した。次いで、得られた飽和溶液を、急速冷却、周囲環境での貧溶媒添加、周囲環境での低速蒸発、及び溶媒滴下粉砕のために４つに分けた。

【表20】

【0654】

その後の結晶化実験を以下のように行った。急速冷却：化合物１のトリス塩の飽和溶液を冷蔵庫（５℃）中で約４日間保存し、次いで－１８℃に移したところ、分析のための固体が観察されなかったか、又は分析に不十分な量の固体が観察された。低速蒸発：飽和溶液を２ｍＬバイアルに移し、キャップを外し、周囲温度及び圧力で蒸発させて、固体材料を回収した。貧溶媒の添加：貧溶媒を周囲温度で飽和溶液に撹拌しながら滴下した。使用した貧溶媒及び量を表１６に示す。材料が不十分であった場合、実験物を５℃で保存して沈殿を促進した。溶媒滴下粉砕：水中での凍結乾燥からの約２０ｍｇの低結晶性のパターン１に、１～２滴の飽和溶液を添加し、２×２．８ｍｍビーズミルビーズを添加した。実験物をビーズミルに入れ、６０００ｒｐｍで、１０×９０秒間隔で振盪し、各間隔の間に１０秒間の休止を入れた。合計４サイクルを実施した。

【表21】

【0655】

全ての固体をＸＲＰＤによって特徴付け、穏やかに乾燥させ、ＴＧ／ＤＳＣ、ＮＭＲ、ＦＴ－ＩＲ、及びＰＬＭ（材料が許容される場合）によって再分析した。ＸＲＰＤ試料を高温（例えば４０℃）で乾燥させ、ＸＲＰＤによって再分析した。

【0656】

ｐＨ７．４のＰＢＳでのパターン３実験
このパターンを調査し特徴付けるために、ｐＨ７．４のＰＢＳでの実験を実施して、新しい形態ＩＩＩを生成する実験を繰り返した。実験は以下のように行った。１．３ｍＬのｐＨ７．４ ＰＢＳを約１２１ｍｇの形態Ｉに添加して、スラリーを作製した。０．２ＭのＮａＯＨを用いて、ｐＨをｐＨ７．２０から７．４７に調整した。実験物を周囲温度で約２４時間撹拌した。約２４時間後、ｐＨをｐＨ７．２１から７．４４に調整した。固体を、０．２２μｍナイロンフィルタを使用して遠心分離により単離し、ＸＲＰＤにより分析した。次いで、固体を真空下、周囲温度で約１７時間乾燥させ、ＸＲＰＤによって再分析した。

【0657】

更なる特徴付けを行うために、ｐＨ７．４のＰＢＳでの実験を１ｇ規模で繰り返した。実験は以下のように行った。１０．７ｍＬのｐＨ７．４のＰＢＳを約１ｇの形態Ｉに添加して、スラリーを作製した。０．２ＭのＮａＯＨを用いて、ｐＨをｐＨ７．２２から７．４１に調整した。実験物を周囲温度で約２４時間撹拌した。約２４時間後、ｐＨをｐＨ７．１６から７．４１に調整した。スラリーをＰＬＭによって分析した。約１ｍＬのスラリーを、０．２２μｍナイロンフィルタを使用して遠心分離により単離し、ＸＲＰＤにより分析した。固体を、グレード１濾紙を用いたブフナー濾過によって単離し、濾紙上、真空下で約１時間乾燥させた。ＸＲＰＤ分析を乾燥固体に対して行った。

【0658】

形態ＩＩＩの安定性試験
７日間の安定性試験を、開放バイアル中、４０℃／７５％ＲＨ及び周囲温度で形態ＩＩＩについて行った。８０℃は、閉鎖した２０ｍＬバイアル内の開放した２ｍＬバイアル中で行った。

【0659】

形態ＩＶ
８０℃での安定性試験後に形態ＩＩＩから得られた形態ＩＶを、特徴付けを得るために以下のように調製しようとした。約２４ｍｇの形態ＩＩＩを２ｍＬバイアルに秤量し、８０℃で約１８時間開放乾燥し、次いで、ＸＲＰＤによって分析した。形態ＩＶは、閉鎖バイアル内で以下のように調製した。約５６ｍｇの形態ＩＩＩを２ｍＬバイアルに秤量し、閉鎖した２０ｍＬバイアル内で、８０℃で約２４時間開放乾燥し、次いで、ＸＲＰＤによって分析した。

【0660】

二次多形スクリーニング
二次スクリーニングでは、一次多形スクリーニングから得られた形態を調べた。形態を４００～５００ｍｇにスケールアップして再現性を試験し、以下の分析を行った：ＸＲＰＤ；ＴＧ／ＤＳＣ；ＤＳＣ；ＮＭＲ；ＰＬＭ；ＶＴ－／ＶＨ－ＸＲＰＤ；熱顕微鏡法；ＤＶＳ；ＦＴ－ＩＲ；Ｕ（Ｈ）ＰＬＣ；４０℃／７５％ＲＨ（開放バイアル）、周囲温度、光及び湿度、又は２５℃／６０％ＲＨ（開放バイアル）及び８０℃（密封バイアル）での７日間の指標安定性試験；並びに後溶解度を含む３つの培地中での溶解度。

【0661】

多形安定性試験（競合スラリー化）
化合物ビス－トリス塩の任意の無水形態間の競合スラリー実験を、選択された溶媒中の各形態の約１：１ｗｔ／ｗｔ混合物を用いて室温及び高温（例えば６０℃）で、最大４種の溶媒中で行い、約４８時間撹拌した。得られた材料をＸＲＰＤにより分析して、形態を確認した。

【0662】

単結晶成長
形態Ｉの結晶を、以下の手順を用いて成長させた。約１０ｍｇの形態Ｉを９個の２ｍＬバイアルに秤量した。１００、１５０、又は２００μＬの溶媒を添加した。使用した溶媒の量については表１７を参照されたい。実験は、４０℃と周囲温度との間で、４時間サイクルで約４８時間の温度サイクルを行った。４８時間後、エタノール：水４８：５２ｖ／ｖ、メタノール：水４８：５２ｖ／ｖ、２－プロパノール：水５９：４１ｖ／ｖ及び水実験物は、溶液であることが観察され、約５℃で保存した。４８時間後、スラリーであることが観察された残りの実験物について、ＰＬＭ分析を行った。スラリーを更に約４日間温度サイクリングし、次いで約５℃で保存した。

【表22】

【0663】

準安定域幅実験
準安定域幅実験を、以下の手順を用いて形態Ｉについて行った。形態Ｉを１６×１．５ｍＬバイアル中に秤量し、１ｍＬのエタノール：水を表１８に示す濃度で各バイアルに添加した。次いで、磁気撹拌棒を各実験物に加え、実験物を結晶１６に入れ、０．１℃／分で、５℃～７０℃で温度サイクリングを行い、４サイクルについて５℃及び７０℃で１時間保持した。実験物を７００ｒｐｍで撹拌した。５℃に冷却した後、実験物を２５℃に加熱し、装置から取り出した。残っている固体についてＸＲＰＤ分析を行った。

【表23】

【0664】

再結晶
形態Ｉの再結晶を以下のように実施して、出発濃度の効果を評価した。１．２ｇ及び１．５ｇの形態Ｉを２０ｍＬバイアルに秤量した。１０ｍＬの水：エタノール６８：３２ｖ／ｖを添加して、１２０ｍｇ／ｍＬ及び１５０ｍｇ／ｍＬにした。スラリーを、７０℃でオーバーヘッド機械撹拌しながら撹拌して溶解させた。次いで、実験物を６５０分かけて５℃に冷却し（０．１℃／分、６℃／時間）、５℃で保持した。約０．５ｍＬのスラリーを、０．２２μｍナイロンフィルタを使用する遠心分離によって単離し、ＸＲＰＤによって分析した。次いで、実験物を、グレード１濾紙を用いたブフナー濾過によって単離し、フィルタ上で約１時間乾燥させた。フィルタ上で乾燥させる前に、１２０ｍｇ／ｍＬの実験物の小部分を真空下４０℃で約２２時間乾燥させた。乾燥固体をＸＲＰＤによって分析した。

【0665】

実施例３．ビスナトリウム塩、パターン３分析
結晶性のビス－ナトリウムパターン３材料は、４０℃／７５％ＲＨ（開放バイアル）で７日間の安定性試験を受けた。周囲温度、光及び湿度（開放バイアル）並びに８０℃（密封バイアル）で、安定貯蔵後ＸＲＰＤ及びＨＰＬＣ分析を用いて測定した。ビス－ナトリウムパターン３塩の溶解度を評価した。

【0666】

実施例４．高純度化合物１Ａの合成
本明細書において、本発明者らは、高純度化合物１Ａの製造を記載する。記載される製造プロセスは、＞９９％の超高ＨＰＬＣ純度を有する化合物１Ａのキログラム規模の製造に適している。

【化24】

【0667】

化合物１Ａの製造方法を上記のスキームＡに示す。中間体２は、以前に記載された方法（全体が本明細書に組み込まれる、Ｗａｌｉ ｅｔ ａｌ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１６及びＧｕｔｈｒｉｅ ｅｔ ａｌ．米国特許出願公開第２０１８／９４０１８号）に従ってキログラム規模で調製することができる。

【0668】

中間体２の固体充填物を清浄な反応器に添加し、続いて３０体積（量）の２－メチルテトラヒドロフラン（２－Ｍｅ ＴＨＦ）及び６ｇ／ｇの無水４Ａモレキュラーシーブビーズを添加した。混合物を－５～５℃に冷却し、固体充填物、９．４当量の無水結晶リン酸をゆっくり添加し、続いて１．５当量（当量）のＮ－ヨードスクシンイミドを添加した。１１～１２℃の温度上昇及び暗黄色／褐色の懸濁液が観察された。反応混合物を－５～５℃で４０分以下撹拌した。次いで、反応混合物を－５～５℃で冷却した清浄な反応器中に真空濾過し、濾過ケーキを１０体積の２－ＭｅＴＨＦで洗浄した。合わせた濾液を清浄な反応器に入れた。１２℃に予冷した重亜硫酸ナトリウム水溶液（２５体積、４．４ｗ／ｖ％、４当量）の液体充填物を５～１５℃で添加した。この添加により、有機上部層及び水性下部層の相が形成された。上部有機層を単離し、１０～１８℃の５体積の水で３０分以下の時間、３回洗浄した。有機層に、１ＭのＴＲＩＳ（水溶液）の液体充填物を添加して、下部水層を９～１３℃で７．０～８．０のｐＨに調整した。ＴＲＩＳ充填完了後、混合物を５～１０℃で２０分以上撹拌した。水層を分離し、０～１５℃の冷却した清浄な反応器に移した。有機層を５～１０℃で、２体積の水で洗浄し、合わせた水性洗浄液を、第１の水層を入れた反応器に加えた。合わせた水層をセライト床で濾過して、溶液から濁りを除去し、０～１５℃の冷却した清浄な反応器に入れた。濾液に３体積のメタノール（ＭｅＯＨ）を０～１５℃で添加して、透明な黄色溶液を形成した。溶液を－５～５℃で撹拌し、続いて化合物１Ａ種結晶添加（１．０重量％）を添加し、更に１６～２４時間撹拌して、オフホワイトのスラリーを形成した。次いで、固体化合物１Ａを真空濾過によって収集し、２体積の冷ＭｅＯＨで洗浄した。化合物１Ａを６０～７０℃で、真空中で乾燥させ、次いで固体を３：１ＭｅＯＨ／水中で再結晶した。

【表24】

【0669】

均等物
本開示の１つ以上の実施形態の詳細は、上記の添付の明細書に記載される。本明細書に記載されるものと類似又は同等の方法及び材料を本開示の実施又は試験において使用することができるが、ここで好ましい方法及び材料を記載する。本開示の他の特徴、目的、及び利点は、本明細書及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。本明細書及び添付の特許請求の範囲において、単数形は、文脈上明らかにそうでない場合を除き、複数の対象物を含み得る。別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野における当業者によって共通して理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に引用される全ての特許及び刊行物は、参照により組み込まれる。

【0670】

前述の説明は、例示の目的のためにのみ提示されており、開示された正確な形態に本開示を限定するものではなく、本明細書に添付された特許請求の範囲によって限定されることを意図している。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13A】

【図13B】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18A】

【図18B】

【図19】

【国際調査報告】