特表 2024-514252 ＰＳＥＵＤＯＭＯＮＡＳバクテリオファージ及びその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-03-29

(54)【発明の名称】ＰＳＥＵＤＯＭＯＮＡＳバクテリオファージ及びその使用

(51)【国際特許分類】

   C12N 7/01 20060101AFI20240322BHJP

   C12N 7/00 20060101ALI20240322BHJP

   C12N 15/11 20060101ALI20240322BHJP

   A61K 35/76 20150101ALI20240322BHJP

   A61P 31/04 20060101ALI20240322BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240322BHJP

   A61K 31/427 20060101ALI20240322BHJP

   A61K 31/7036 20060101ALI20240322BHJP

   A61K 38/08 20190101ALI20240322BHJP

【ＦＩ】

C12N7/01 ZNA

C12N7/00

C12N15/11 Z

A61K35/76

A61P31/04

A61P43/00 121

A61K31/427

A61K31/7036

A61K38/08

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023560986

(86)(22)【出願日】2022-03-30

(85)【翻訳文提出日】2023-10-31

(86)【国際出願番号】 IB2022052916

(87)【国際公開番号】W WO2022208369

(87)【国際公開日】2022-10-06

(31)【優先権主張番号】63/167,669

(32)【優先日】2021-03-30

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/208,031

(32)【優先日】2021-06-08

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/217,370

(32)【優先日】2021-07-01

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】523373876

【氏名又は名称】バイオエムエックス・リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100118902

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 修

(74)【代理人】

【識別番号】100106208

【弁理士】

【氏名又は名称】宮前 徹

(74)【代理人】

【識別番号】100196508

【弁理士】

【氏名又は名称】松尾 淳一

(74)【代理人】

【識別番号】100163784

【弁理士】

【氏名又は名称】武田 健志

(72)【発明者】

【氏名】ゼルクバチ，リオール・モシェ

(72)【発明者】

【氏名】エドガー，ロテム

(72)【発明者】

【氏名】シェルマン，イリト

(72)【発明者】

【氏名】インバル，ダナ

(72)【発明者】

【氏名】ベニシャイ，ノア

(72)【発明者】

【氏名】カハン－ハヌム，マヤ

【テーマコード（参考）】

4B065

4C084

4C086

4C087

【Ｆターム（参考）】

4B065AA98X

4B065AB01

4B065AC14

4B065BA01

4B065BB40

4B065BC50

4B065BD50

4B065CA44

4C084AA02

4C084AA03

4C084BA44

4C084CA04

4C084DA43

4C084MA52

4C084MA59

4C084MA60

4C084NA05

4C084ZB35

4C084ZC75

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC82

4C086EA09

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA04

4C086MA52

4C086MA59

4C086MA60

4C086NA05

4C086ZB35

4C086ZC75

4C087AA01

4C087AA02

4C087BC83

4C087CA12

4C087MA52

4C087MA59

4C087MA60

4C087NA05

4C087ZB35

4C087ZC75

(57)【要約】

各々がＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ種の細菌に感染することができる単離されたバクテリオファージの少なくとも２種の異なる株を含む組成物であって、当該単離されたバクテリオファージの少なくとも２種の異なる株のうちの少なくとも１種が、配列番号１～１０に記載の核酸配列のうちの１つと少なくとも９０％同一のゲノム核酸配列を有する、組成物。それらの使用も開示される。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

各々が、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ種（例えば、嚢胞性線維症患者に存在するＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）の細菌に（溶菌的に）感染することができる単離されたバクテリオファージの少なくとも２種の異なる株を含む組成物であって、前記単離されたバクテリオファージの少なくとも２種の異なる株のうちの少なくとも１種が、（ｉ）（例えば、組み合わせコード領域において）配列番号１～１０に記載の核酸配列のうちの１つと少なくとも９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．２％、９９．４％、９９．６％、９９．８％、９９．９％又は１００％）同一であるゲノム核酸配列、及び／又は（ｉｉ）（例えば、組み合わせ領域において）実施例７に記載の、表２に列挙されたバクテリオファージから選択されるバクテリオファージの必須遺伝子と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．２％、９９．４％、９９．６％、９９．８％、９９．９％又は１００％）同一である遺伝子を有し、
任意選択で、前記単離されたバクテリオファージの少なくとも２種の異なる株が、（ｉ）前記細菌に関して最長の個々のファージの変異までの時間（ＴＴＭ）を少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、若しくは８０％上回るＴＴＭ、又は（ｉｉ）前記細菌（又は前記細菌の２種以上の混合物）に関して最小の個々のファージ正規化曲線下面積よりも少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、若しくは９０％小さいＯＤ６００時間プロットについての正規化曲線下面積（ＡＵＣ）のいずれかに基づいて、相乗的重複効果を有する、組成物。

【請求項2】

前記単離されたバクテリオファージの少なくとも２種の異なる株のうちの第１の株が、（組み合わせコード領域において）配列番号１に記載の核酸配列と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．２％、９９．４％、９９．６％、９９．８％、９９．９％又は１００％）同一のゲノム核酸配列を有し、前記単離されたバクテリオファージの少なくとも２種の異なる株のうちの第２の株が、（組み合わせコード領域において）配列番号２に記載の核酸配列と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．２％、９９．４％、９９．６％、９９．８％、９９．９％又は１００％）同一のゲノム核酸配列を有する、請求項１に記載の組成物。

【請求項3】

単離されたバクテリオファージの少なくとも３種の異なる株を含み、前記単離されたバクテリオファージの少なくとも３種の異なる株のうちの第３の株が、（例えば、組み合わせコード領域において）配列番号３に記載の核酸配列と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．２％、９９．４％、９９．６％、９９．８％、９９．９％又は１００％）同一であるゲノム核酸配列を有する、請求項２に記載の組成物。

【請求項4】

（例えば、組み合わせコード領域において）配列番号１と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．２％、９９．４％、９９．６％、９９．８％、９９．９％又は１００％）同一であるゲノム核酸配列を有する、バクテリオファージ、
（ｉｉ）（例えば、組み合わせコード領域において）配列番号２と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．２％、９９．４％、９９．６％、９９．８％、９９．９％又は１００％）同一であるゲノム核酸配列を有する、バクテリオファージ、
（ｉｉｉ）（例えば、組み合わせコード領域において）配列番号３と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．２％、９９．４％、９９．６％、９９．８％、９９．９％又は１００％）同一であるゲノム核酸配列を有する、バクテリオファージ、
（ｉｖ）（例えば、組み合わせコード領域において）配列番号４と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．２％、９９．４％、９９．６％、９９．８％、９９．９％又は１００％）同一であるゲノム核酸配列を有する、バクテリオファージ、
を含む、請求項１又は２に記載の組成物。

【請求項5】

組み合わせた前記単離されたバクテリオファージの少なくとも２種の異なる株が、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの実施例１におけるリストからのＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの少なくとも４０、４５、５０、５５、６０又は６５種の異なる株を標的化する、請求項１に記載の組成物。

【請求項6】

実施例１のリストからのＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの少なくとも２５種の異なる株及び／又は図２のリストからのＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの少なくとも３６種の異なるＭＬＳＴが、前記少なくとも２種の異なる株の各々によって標的化される、請求項１又は５に記載の組成物。

【請求項7】

各々がＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ種の細菌に感染することができる、単離されたバクテリオファージの少なくとも３種の異なる株を含み、前記単離されたバクテリオファージの少なくとも３種の異なる株の各々が、（例えば、組み合わせコード領域において）配列番号１～１０に記載の核酸配列のうちの１つと少なくとも９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．２％、９９．４％、９９．６％、９９．８％、９９．９％又は１００％）同一のゲノム核酸配列を有し、組み合わせた前記単離されたバクテリオファージの少なくとも３種の異なる株が、（ｉ）実施例１のリストからのＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの少なくとも７０種の異なる株、及び／又は（ｉｉ）図２のリストからのＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの少なくとも５２種の異なるＭＬＳＴを標的化する、請求項１、５又は６に記載の組成物。

【請求項8】

各々がＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ種の細菌に感染することができる、単離されたバクテリオファージの少なくとも３種の異なる株を含み、前記単離されたバクテリオファージの少なくとも３種の異なる株の各々が、（例えば、組み合わせコード領域において）配列番号１～１０に記載の核酸配列のうちの１つと少なくとも９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．２％、９９．４％、９９．６％、９９．８％、９９．９％又は１００％）同一のゲノム核酸配列を有し、（ｉ）実施例１のリストからのＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの少なくとも４０種の異なる株、及び／又は（ｉｉ）図２のリストからのＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの少なくとも５２種の異なるＭＬＳＴが、前記少なくとも３種の異なる株のうちの少なくとも２種によって標的化される、請求項１、５、６又は７に記載の組成物。

【請求項9】

前記少なくとも１種のバクテリオファージが、そのゲノムが異種配列を含むように遺伝子改変されている、請求項１～８のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項10】

前記異種配列が治療剤又は診断剤をコードする、請求項９に記載の組成物。

【請求項11】

１０種以下の異なるバクテリオファージ株を含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項12】

経口送達、直腸送達又は吸入による送達のために製剤化されている、請求項１～１１のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項13】

Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ種の細菌に感染することができる組換えバクテリオファージであって、前記バクテリオファージが、（例えば、組み合わせコード領域において）配列番号１～１０に記載の核酸配列のうちの１つと少なくとも９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．２％、９９．４％、９９．６％、９９．８％、９９．９％又は１００％）同一であるゲノム核酸配列を有し、前記バクテリオファージが、そのゲノムが異種配列を含むように遺伝子改変されている、組換えバクテリオファージ。

【請求項14】

前記異種配列が、治療剤又は診断剤をコードする、請求項１３に記載の組換えバクテリオファージ。

【請求項15】

前記治療剤が免疫調節剤を含む、請求項１４に記載の組換えバクテリオファージ、又は請求項１０に記載の組成物。

【請求項16】

活性剤としての請求項１３又は１４に記載の組換えバクテリオファージと、医薬担体とを含む医薬組成物。

【請求項17】

経口送達、直腸送達又は吸入による送達のために製剤化されている、請求項１６に記載の医薬組成物。

【請求項18】

Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ種（例えば、嚢胞性線維症患者に存在するＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）の細菌に（溶菌的に）感染することができる単離されたバクテリオファージであって、前記バクテリオファージが、（例えば、組み合わせコード領域において）配列番号１～１０に記載の核酸配列のうちの１つと少なくとも９５％（例えば、少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．２％、９９．４％、９９．６％、９９．８％、９９．９％又は１００％）同一であるゲノム核酸配列を有する、単離されたバクテリオファージ。

【請求項19】

Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染に関連する疾患の治療を必要とする対象（例えば、嚢胞性線維症を有する対象）においてそれを治療する方法であって、前記感染を引き起こすＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ種の細菌に感染することができる少なくとも１種の単離されたバクテリオファージ株を含む治療有効量の組成物を前記対象に投与することを含み、前記少なくとも１種のバクテリオファージ株が、（例えば、組み合わせコード領域において）配列番号１～１０に記載の核酸配列のうちの１つと少なくとも９５％（例えば、少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．２％、９９．４％、９９．６％、９９．８％、９９．９％又は１００％）同一であるゲノム核酸配列を有し、それによって、前記Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染に関連する疾患を治療する、方法。

【請求項20】

Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染に関連する疾患（例えば、嚢胞性線維症）の治療を必要とする対象においてそれを治療する方法であって、請求項１～１２のいずれか一項に記載の治療有効量の組成物を前記対象に投与し、それによって前記Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染に関連する疾患を治療することを含む、方法。

【請求項21】

前記疾患が嚢胞性線維症（ＣＦ）である、請求項１９又は２０に記載の方法。

【請求項22】

前記投与することが、経口投与又は直腸投与を含む、請求項１９～２１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項23】

前記組成物が、１０種以下の異なるバクテリオファージ株を含む、請求項１９に記載の方法。

【請求項24】

前記投与前に、前記対象にコロニー形成するＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株を同定することを更に含む、請求項１９～２３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項25】

前記少なくとも１種のバクテリオファージ株が、そのゲノムが異種配列を含むように遺伝子改変されている、請求項１９～２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項26】

前記異種配列が治療剤又は診断剤をコードする、請求項２５に記載の方法。

【請求項27】

前記治療剤が免疫調節剤を含む、請求項２６に記載の方法。

【請求項28】

前記対象が、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（例えば、嚢胞性線維症患者に存在するＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）に対して有効な抗生物質で治療されているか、又は更に治療される予定である、請求項１９～２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項29】

前記対象を、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（例えば、嚢胞性線維症患者に存在するＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）に対して有効な抗生物質で治療することを更に含む、請求項１９～２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項30】

前記抗生物質がアズトレオナム、コリスチン、及び／又はトブラマイシンを含む、請求項２８又は２９に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の参照
本出願は、２０２１年３月３０日に出願された米国仮特許出願第６３／１６７，６６９号、２０２１年６月８日に出願された米国仮特許出願第６３／２０８，０３１号、及び２０２１年７月１日に出願された米国仮特許出願第６３／２１７，３７０号の出願日の利益を主張し、全ての図面及び配列表を含む、上記で参照された出願の各々の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

配列表に関する声明
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、配列表を含む。２０２２年３月２８日に作成された当該ＡＳＣＩＩコピーは、１３６９２３－００１２０＿ＳＬ．ｔｘｔという名前が付けられ、サイズが１，１７８，０７２バイトである。

【背景技術】

【0003】

本発明は、そのいくつかの実施形態では、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ属の細菌、より具体的には Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（Pseudomonas aeruginosa、ＰＡ）種の細菌に感染することができるバクテリオファージ株に関する。

【0004】

嚢胞性線維症（Cystic fibrosis、ＣＦ）は、白人における最も一般的な生命を脅かす常染色体劣性遺伝疾患である。ＣＦの推定発生率は、白人集団内で２５００～４０００人に１人であり、世界的に約１００，０００人の有病率を有する（Ｏｒｃｈａｒｄ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。嚢胞性線維症は、持続性の肺感染症を引き起こし、経時的に呼吸する能力を制限する進行性の遺伝子疾患である。緑膿菌Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａは、嚢胞性線維症（ＣＦ）肺感染症の重要な細菌病原体であり、進行性及び重度のＣＦ肺疾患における最も重要な病原体である。この日和見病原体は、患者において成長及び増殖し得、曝露は、病院及び他の医療環境において起こり得る。

【発明の概要】

【0005】

別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと同様又は同等の方法及び材料を、本発明の実施形態の実施又は試験において使用することができるが、例示的な方法及び／又は材料は、下記で説明される。矛盾する場合には、定義を含む本特許明細書が支配する。更に、材料、方法、及び実施例は例示に過ぎず、必ずしも限定することを意図するものではない。

【0006】

本発明の一態様によれば、各々がＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ種の細菌に感染することができる単離されたバクテリオファージのうちの少なくとも２種の異なる株を含む組成物であって、当該単離されたバクテリオファージのうちの少なくとも２種の異なる株のうちの少なくとも１種が、配列番号１～１０に記載の核酸配列のうちの１つと少なくとも９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．２％、９９．４％、９９．６％、９９．８％、９９．９％又は１００％）同一であるゲノム核酸配列を有する、組成物が提供される。

【0007】

本発明の一態様によれば、各々がＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ種の細菌に感染することができる単離されたバクテリオファージのうちの少なくとも２種の異なる株を含む組成物であって、当該単離されたバクテリオファージのうちの少なくとも２種の異なる株のうちの少なくとも１種が、実施例７に記載の表２に列挙されたバクテリオファージから選択されるバクテリオファージの必須遺伝子の組み合わせコード領域と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．２％、９９．４％、９９．６％、９９．８％、９９．９％又は１００％）同一である相同性必須遺伝子の組み合わせ領域を含むゲノム核酸配列を有する、組成物が提供される。

【0008】

本発明の一態様によれば、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ種の細菌に感染することができる単離されたバクテリオファージであって、当該バクテリオファージが、配列番号１～１０に記載の核酸配列のうちの１つと少なくとも９５％（例えば、少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．２％、９９．４％、９９．６％、９９．８％、９９．９％又は１００％）同一のゲノム核酸配列を有する、単離されたバクテリオファージが提供される。

【0009】

本発明の一態様によれば、（例えば、組み合わせ領域において）表２に列挙されたファージから選択されるバクテリオファージの必須遺伝子と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．２％、９９．４％、９９．６％、９９．８％、９９．９％又は１００％）同一の遺伝子を含み、当該選択されるバクテリオファージの必須遺伝子は、実施例７に記載されている、単離されたバクテリオファージが提供される。

【0010】

本発明の一態様によれば、選択されたファージの非必須ゲノム領域は、実施例７に記載の選択されたバクテリオファージの必須遺伝子として列挙されていない全ての領域を含む。

【0011】

本発明の一態様によれば、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ種（例えば、嚢胞性線維症患者に存在するＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）の細菌に（溶菌的に）感染することができる組換え（非野生型）バクテリオファージが提供され、当該組換えバクテリオファージは、（ｉ）（例えば、組み合わせコード領域において）実施例７に記載の表２に列挙されたバクテリオファージから選択されるバクテリオファージの必須遺伝子と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．２％、９９．４％、９９．６％、９９．８％、９９．９％、又は１００％）同一である遺伝子を含むゲノム核酸配列、及び／又は（ｉｉ）（例えば、可動因子を除去するために）欠失又は他の方法で変異している、少なくとも２００ｂｐの当該組換えバクテリオファージ非必須ゲノム領域を有する。

【0012】

本発明の一態様によれば、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ種の細菌（例えば、嚢胞性線維症患者に存在するＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）に（溶菌的に）感染することができる組換え（非野生型）バクテリオファージであって、当該組換えバクテリオファージは、（ｉ）（例えば、組み合わせコード領域において）、配列番号１～１０に記載の核酸配列のうちの１つと少なくとも９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．２％、９９．４％、９９．６％、９９．８％、９９．９％、又は１００％）同一であるゲノム核酸配列、（ｉｉ）実施例７に記載の、表２に列挙されたバクテリオファージから選択されるバクテリオファージの必須遺伝子と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．２％、９９．４％、９９．６％、９９．８％、９９．９％、又は１００％）同一の遺伝子、及び／又は（ｉｉｉ）（例えば、可動因子を除去するために）欠失又は他の方法で突然変異している、少なくとも２００ｂｐの当該組換えバクテリオファージ非必須ゲノム領域を有する、組換えバクテリオファージが提供される。

【0013】

本発明の一態様によれば、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ種（例えば、嚢胞性線維症患者に存在するＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）の細菌に（溶菌的に）感染することができる組換え（非野生型）バクテリオファージであって、当該組換えバクテリオファージは、（ｉ）組み合わせコード領域において、配列番号１～１０に記載の核酸配列の一つと少なくとも９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．２％、９９．４％、９９．６％、９９．８％、９９．９％、又は１００％）同一のゲノム核酸配列、（ｉｉ）（例えば、組み合わせ領域において）実施例７に記載の、表２に列挙されたバクテリオファージから選択されるバクテリオファージの必須遺伝子と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．２％、９９．４％、９９．６％、９９．８％、９９．９％、又は１００％）同一である遺伝子、及び／又は（ｉｉｉ）（例えば、可動要素を排除するために）欠失又は他の方法で変異している少なくとも２００ｂｐの当該組換えバクテリオファージ非必須ゲノム領域を有する、組換えバクテリオファージを有する、組換えバクテリオファージが提供される。

【0014】

本発明の一態様によれば、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染に関連する疾患の治療を必要とする対象において、それを治療する方法であって、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ種の細菌に感染することができる少なくとも１種の単離されたバクテリオファージ株を含む治療有効量の組成物を当該対象に投与することを含み、当該少なくとも１種のバクテリオファージ株が、（ｉ）配列番号１～１０に記載の核酸配列のうちの１つと少なくとも９５％（例えば、少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．２％、９９．４％、９９．６％、９９．８％、９９．９％又は１００％）同一のゲノム核酸配列、及び／又は（ｉｉ）（例えば、組み合わせ領域において）実施例７に記載の、表２に列挙されたバクテリオファージから選択されるバクテリオファージの必須遺伝子と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．２％、９９．４％、９９．６％、９９．８％、９９．９％又は１００％）同一の遺伝子を有し、それによりＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染に関連する疾患を治療する方法が提供される。

【0015】

本発明の一態様によれば、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染に関連する疾患の治療を必要とする対象においてそれを治療する方法であって、当該対象に治療有効量の本明細書に記載の組成物を投与し、それによってＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染に関連する疾患を治療することを含む方法が提供される。

【0016】

本発明の一態様によれば、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓ種の細菌に感染することができる組換えバクテリオファージであって、当該バクテリオファージは、（ｉ）（ｉ）配列番号１～１０に記載の核酸配列のうちの１つと少なくとも９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．２％、９９．４％、９９．６％、９９．８％、９９．９％又は１００％）同一のゲノム核酸配列、及び／又は（ｉｉ）（例えば、組み合わせ領域において）実施例７に記載の、表２に列挙されたバクテリオファージから選択されるバクテリオファージの必須遺伝子と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．２％、９９．４％、９９．６％、９９．８％、９９．９％又は１００％）同一の遺伝子であって、当該バクテリオファージが、そのゲノムが異種配列を含むように遺伝子改変されている、組換えバクテリオファージが提供される。

【0017】

本発明の一態様によれば、活性剤として本明細書に記載される組換えバクテリオファージと、医薬担体とを含む医薬組成物が提供される。

【0018】

本発明の一実施形態によれば、単離されたバクテリオファージのうちの少なくとも２種の異なる株のうちの第１の株は、配列番号１に記載の核酸配列と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．２％、９９．４％、９９．６％、９９．８％、９９．９％又は１００％）同一のゲノム核酸配列を有し（及び／又は実施例７に記載のファージＣＦ１＿２０Ｎｏｖ１０の必須遺伝子を含む）、及び単離されたバクテリオファージのうちの少なくとも２種の異なる株のうちの第２の株は、配列番号２に記載の核酸配列と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．２％、９９．４％、９９．６％、９９．８％、９９．９％又は１００％同一であるゲノム核酸配列を有する（及び／又は実施例７に記載のファージＣＦ１＿２０Ｄｅｃ１０７の必須遺伝子を含む）。

【0019】

本発明の一実施形態によれば、組成物は、単離されたバクテリオファージのうちの少なくとも３種の異なる株を含み、単離されたバクテリオファージのうちの少なくとも３種の異なる株の第３の株は、配列番号３に記載の核酸配列と少なくとも９０％例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．２％、９９．４％、９９．６％、９９．８％、９９．９％又は１００％同一であるゲノム核酸配列を有する（及び／又は実施例７に記載のファージＣＦ１＿２０Ｄｅｃ１１０の必須遺伝子を含む）。

【0020】

本発明の一実施形態によれば、組成物は、以下から選択されるバクテリオファージ又はバクテリオファージの組み合わせ（例えば、２つ、３つ、又は４つのバクテリオファージの組み合わせ）を含み：
（ｉ）配列番号１と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．２％、９９．４％、９９．６％、９９．８％、９９．９％又は１００％）同一であるゲノム核酸配列を有するバクテリオファージ（及び／又は実施例７に記載のファージＣＦ１＿２０Ｎｏｖ１０の必須遺伝子を含む）；
（ｉｉ）配列番号２と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．２％、９９．４％、９９．６％、９９．８％、９９．９％又は１００％）同一であるゲノム核酸配列を有するバクテリオファージ（及び／又は実施例７に記載のファージＣＦ１＿２０Ｄｅｃ１０７の必須遺伝子を含む）；
（ｉｉｉ）配列番号３と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．２％、９９．４％、９９．６％、９９．８％、９９．９％又は１００％）同一であるゲノム核酸配列を有するバクテリオファージ（及び／又は実施例７に記載のファージＣＦ１＿２０Ｄｅｃ１１０の必須遺伝子を含む）；及び／又は
（ｉｖ）配列番号１０と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．２％、９９．４％、９９．６％、９９．８％、９９．９％又は１００％）同一であるゲノム核酸配列を有するバクテリオファージ（及び／又は実施例７に記載のファージＣＦ１＿２１Ｏｃｔ１１４の必須遺伝子を含む）；
例えば、当該バクテリオファージ又はバクテリオファージの組み合わせは、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの１種以上の細菌、例えばヒトに感染することができるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの１つ以上の株に感染して溶解することができる。任意選択で、組み合わせ中の少なくとも１つのバクテリオファージは、天然に存在しない組換え又は操作された細菌ファージである。

【0021】

特定の実施形態では、組成物は、（ｉ）～（ｉｉｉ）の３つのバクテリオファージの組み合わせ、例えば以下の３つのバクテリオファージの組み合わせを含む：（ｉ）配列番号１のゲノム核酸配列を有するバクテリオファージ又は実施例７に記載のファージＣＦ１＿２０Ｎｏｖ１０の必須遺伝子；（ｉｉ）配列番号２のゲノム核酸配列又は実施例７に記載のファージＣＦ１＿２０Ｄｅｃ１０７の必須遺伝子を有するバクテリオファージ；及び（ｉｉｉ）配列番号３のゲノム核酸配列又は実施例７に記載のファージＣＦ１＿２０Ｄｅｃ１１０の必須遺伝子を有するバクテリオファージ。

【0022】

特定の実施形態では、組成物は、（ｉ）～（ｉｖ）の４つのバクテリオファージの組み合わせ、例えば以下の４つのバクテリオファージの組み合わせを含む：（ｉ）配列番号１のゲノム核酸配列を有するバクテリオファージ又は実施例７に記載のファージＣＦ１＿２０Ｎｏｖ１０の必須遺伝子；（ｉｉ）配列番号２のゲノム核酸配列又は実施例７に記載のファージＣＦ１＿２０Ｄｅｃ１０７の必須遺伝子を有するバクテリオファージ；（ｉｉｉ）配列番号３のゲノム核酸配列又は実施例７に記載のファージＣＦ１＿２０Ｄｅｃ１１０の必須遺伝子を有するバクテリオファージ；及び（ｉｖ）配列番号１０のゲノム核酸配列又は実施例７に記載のファージＣＦ１＿２１Ｏｃｔ１１４の必須遺伝子を有するバクテリオファージ。

【0023】

本発明の一実施形態によれば、組み合わせた単離されたバクテリオファージの少なくとも２種の異なる株は、実施例１のリストからのＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの少なくとも４０、４５、５０、５５、６０又は６５種の異なる株を標的化する。

【0024】

本発明の実施形態によれば、組み合わせた単離されたバクテリオファージのうちの少なくとも２種の異なる株は、図２のリストからのＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの少なくとも２５、３０、３５、４０、４５又は５０種の異なるＭＬＳＴを標的化する。

【0025】

本発明の一実施形態によれば、実施例１のリストからのＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの少なくとも１５、１７、１９、２１、２３又は２５種の異なる株が、少なくとも２種の異なる株の各々によって標的化される。

【0026】

本発明の実施形態によれば、図２のリストからのＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの少なくとも９、２３、２８、３２、３５又は３６種の異なるＭＬＳＴが、少なくとも２種の異なる株の各々によって標的化される。

【0027】

本発明の一実施形態によれば、組成物は、各々がＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ種の細菌に感染することができる単離されたバクテリオファージの少なくとも３種の異なる株を含み、単離されたバクテリオファージの少なくとも３種の異なる株の各々は、配列番号１～１０に記載の核酸配列のうちの１つと少なくとも９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．２％、９９．４％、９９．６％、９９．８％、９９．９％又は１００％同一のゲノム塩基配列を有し、及び／又は実施例７に特定されるバクテリオファージの必須遺伝子を含み、組み合わせた単離されたバクテリオファージの少なくとも３種の異なる株は、（ｉ）実施例１のリストからのＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの少なくとも４０、４５、５０、５５、６０、６５又は７０種の異なる株、及び／又は（ｉｉ）図２のリストからのＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの少なくとも２５、３０、３５、４０、４５又は５２種の異なるＭＬＳＴを標的化とする。

【0028】

本発明の一実施形態によれば、組成物は、各々がＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ種の細菌に感染することができる単離されたバクテリオファージの少なくとも３種の異なる株を含み、単離されたバクテリオファージの少なくとも３種の異なる株の各々は、配列番号１～１０に記載の核酸配列のうちの１つと少なくとも９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．２％、９９．４％、９９．６％、９９．８％、９９．９％又は１００％）同一のゲノム核酸配列を有し、及び／又は実施例７に特定されるバクテリオファージの必須遺伝子を含み、（ｉ）実施例１のリストからのＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの少なくとも１５、２０、２５又は３０種の異なる株、及び／又は（ｉｉ）図２のリストからのＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの少なくとも９、２３、２８、３２、３５又は３６種の異なるＭＬＳＴが、少なくとも３種の異なる株の各々によって標的化される。

【0029】

本発明の一実施形態によれば、少なくとも１つのバクテリオファージは、そのゲノムが異種配列を含むように遺伝子改変されている。

【0030】

本発明の一実施形態によれば、異種配列は、治療剤又は診断剤をコードする。

【0031】

本発明の一実施形態によれば、組成物は、１０種以下の異なるバクテリオファージ株を含む。

【0032】

本発明の実施形態によれば、異種配列は、治療剤又は診断剤をコードする。

【0033】

本発明の一実施形態によれば、治療剤は免疫調節剤を含む。

【0034】

本発明の一実施形態によれば、医薬組成物は、経口送達又は直腸送達用に製剤化される。

【0035】

本発明の一実施形態によれば、組成物は、経口送達又は直腸送達用に製剤化される。

【0036】

本発明の一実施形態によれば、疾患は嚢胞性線維症（ＣＦ）である。

【0037】

本発明の一実施形態によれば、投与することは、経口投与又は直腸投与を含む。

【0038】

本発明の一実施形態によれば、投与することは、（例えば、定量吸入器（Meter-dosed Inhalers、ＭＤＩ）、乾燥粉末吸入器（Dry Powder Inhalers、ＤＰＩ）、ソフトミスト吸入器（Soft Mist Inhalers、ＳＭＩ）、ネブライザーを使用して）を吸入投与することを含む。

【0039】

本発明の一実施形態によれば、組成物は、１０種以下の異なるバクテリオファージ株を含む。

【0040】

本発明の一実施形態によれば、本方法は、投与前に対象にコロニー形成するＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ 株を決定することを更に含む。

【0041】

本発明の一実施形態によれば、少なくとも１つのバクテリオファージ株は、そのゲノムが異種配列を含むように遺伝子改変されている。

【0042】

本発明の一実施形態によれば、異種配列は、治療剤又は診断剤をコードする。

【0043】

本発明の一実施形態によれば、治療剤は免疫調節剤を含む。

【0044】

本明細書に記載される本発明の更なる態様及び実施形態は、以下の番号付けされた段落において提供される。
１．各々が、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ種（例えば、嚢胞性線維症患者に存在するＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）の細菌に（溶菌的に）感染することができる単離されたバクテリオファージのうちの少なくとも２種の異なる株を含む組成物であって、当該単離されたバクテリオファージのうちの少なくとも２種の異なる株のうちの少なくとも１つが、（ｉ）（例えば、組み合わせコード領域において）配列番号１～１０に記載の核酸配列のうちの１つと少なくとも９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．２％、９９．４％、９９．６％、９９．８％、９９．９％又は１００％）同一であるゲノム核酸配列、及び／又は（ｉｉ）（例えば、組み合わせ領域において）実施例７に記載の、表２に列挙されたバクテリオファージから選択されるバクテリオファージの必須遺伝子と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．２％、９９．４％、９９．６％、９９．８％、９９．９％又は１００％）同一である遺伝子を有し、
任意選択で、単離されたバクテリオファージの当該少なくとも２種の異なる株が、（ｉ）当該細菌に関して最長の個々のファージＴＴＭを少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、若しくは８０％上回る変異までの時間（time-to-mutant、ＴＴＭ）、又は（ｉｉ）当該細菌（又は当該細菌の２つ以上の混合物）に関して最小の個々のファージ正規化曲線下面積よりも少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、若しくは９０％小さいＯＤ６００時間プロットについての正規化曲線下面積（area under the curve、ＡＵＣ）のいずれかに基づいて、相乗的重複効果を有する、組成物。
２．単離されたバクテリオファージの当該少なくとも２種の異なる株のうちの第１の株が、（組み合わせコード領域において）配列番号１に記載の核酸配列と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．２％、９９．４％、９９．６％、９９．８％、９９．９％又は１００％）同一のゲノム核酸配列を有し、単離されたバクテリオファージの前記少なくとも２種の異なる株のうちの第２の株が、（組み合わせコード領域において）配列番号２に記載の核酸配列と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．２％、９９．４％、９９．６％、９９．８％、９９．９％又は１００％）同一のゲノム核酸配列を有する、段落１に記載の組成物。
３．単離されたバクテリオファージのうちの少なくとも３種の異なる株を含み、単離されたバクテリオファージの当該少なくとも３種の異なる株の第３の株が、（例えば、組み合わせコード領域において）配列番号３に記載の核酸配列と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．２％、９９．４％、９９．６％、９９．８％、９９．９％又は１００％）同一であるゲノム核酸配列を有する、段落２に記載の組成物。
４．
（ｉ）配列番号１と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．２％、９９．４％、９９．６％、９９．８％、９９．９％又は１００％）（例えば、組み合わせコード領域において）同一であるゲノム核酸配列を有する、バクテリオファージ、
（ｉｉ）配列番号２と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．２％、９９．４％、９９．６％、９９．８％、９９．９％又は１００％）（例えば、組み合わせコード領域において）同一であるゲノム核酸配列を有する、バクテリオファージ、
（ｉｉｉ）配列番号３と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．２％、９９．４％、９９．６％、９９．８％、９９．９％又は１００％）（例えば、組み合わせコード領域において）同一であるゲノム核酸配列を有する、バクテリオファージ、
（ｉｖ）配列番号４と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．２％、９９．４％、９９．６％、９９．８％、９９．９％又は１００％）（例えば、組み合わせコード領域において）同一であるゲノム核酸配列を有する、バクテリオファージを含む、段落１又は２に記載の組成物。
５．組み合わせた当該単離されたバクテリオファージの当該少なくとも２種の異なる株が、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの実施例１におけるリストからのＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの少なくとも４０、４５、５０、５５、６０又は６５種の異なる株を標的化する、段落１の組成物。
６．実施例１のリストからのＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの少なくとも２５種の異なる株及び／又は図２のリストからのＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの少なくとも３６種の異なるＭＬＳＴが、当該少なくとも２種の異なる株の各々によって標的化される、段落１又は５に記載の組成物。
７．各々がＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ種の細菌に感染することができる、単離されたバクテリオファージの少なくとも３種の異なる株を含み、当該単離されたバクテリオファージの少なくとも３種の異なる株の各々が、（例えば、組み合わせコード領域において）配列番号１～１０に記載の核酸配列のうちの１つと少なくとも９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．２％、９９．４％、９９．６％、９９．８％、９９．９％又は１００％）同一のゲノム核酸配列を有し、組み合わせた当該単離されたバクテリオファージの少なくとも３種の異なる株が、（ｉ）実施例１のリストからのＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの少なくとも７０種の異なる株、及び／又は（ｉｉ）図２のリストからのＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの少なくとも５２種の異なるＭＬＳＴを標的化する、段落１、５又は６に記載の組成物。
８．各々がＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ種の細菌に感染することができる、単離されたバクテリオファージの少なくとも３種の異なる株を含み、当該単離されたバクテリオファージの少なくとも３種の異なる株の各々が、（例えば、組み合わせコード領域において）配列番号１～１０に記載の核酸配列のうちの１つと少なくとも９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．２％、９９．４％、９９．６％、９９．８％、９９．９％又は１００％）同一のゲノム核酸配列を有し、（ｉ）実施例１のリストからのＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの少なくとも４０種の異なる株、及び／又は（ｉｉ）図２のリストからのＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの少なくとも５２種の異なるＭＬＳＴが、当該少なくとも３種の異なる株のうちの少なくとも２種によって標的化される、段落１、５、６又は７に記載の組成物。
９．当該少なくとも１種のバクテリオファージが、そのゲノムが異種配列を含むように遺伝子改変されている、段落１～８のいずれか１つに記載の組成物。
１０．当該異種配列が、治療剤又は診断剤をコードする、段落９に記載の組成物。
１１．１０種以下の異なるバクテリオファージ株を含む、段落１～１０のいずれか１つに記載の組成物。
１２．経口送達、直腸送達又は吸入による送達のために製剤化されている、段落１～１１のいずれか１つに記載の組成物。
１３．Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ種の細菌に感染することができる組換えバクテリオファージであって、当該バクテリオファージが、（例えば、組み合わせコード領域において）配列番号１～１０に記載の核酸配列のうちの１つと少なくとも９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．２％、９９．４％、９９．６％、９９．８％、９９．９％又は１００％）同一であるゲノム核酸配列を有し、当該バクテリオファージが、そのゲノムが異種配列を含むように遺伝子改変されている、組換えバクテリオファージ。
１４．当該異種配列が、治療剤又は診断剤をコードする、段落１３に記載の組換えバクテリオファージ。
１５．当該治療剤が免疫調節剤を含む、段落１４に記載の組換えバクテリオファージ又は段落１０に記載の組成物。
１６．活性剤としての段落１３又は１４に記載の組換えバクテリオファージと、医薬担体とを含む、医薬組成物。
１７．経口送達、直腸送達又は吸入による送達のために製剤化されている、段落１６に記載の医薬組成物。
１８．Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ種（例えば、嚢胞性線維症患者に存在するＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）の細菌に（溶菌的に）感染することができる単離されたバクテリオファージであって、当該バクテリオファージが、（例えば、組み合わせコード領域において）配列番号１～１０に記載の核酸配列のうちの１つと少なくとも９５％（例えば、少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．２％、９９．４％、９９．６％、９９．８％、９９．９％又は１００％）同一であるゲノム核酸配列を有する、単離されたバクテリオファージ。
１９．Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染に関連する疾患の治療を必要とする対象（例えば、嚢胞性線維症を有する対象）においてそれを治療する方法であって、当該感染を引き起こすＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ種の細菌に感染することができる少なくとも１種の単離されたバクテリオファージ株を含む治療有効量の組成物を当該対象に投与することを含み、当該少なくとも１種のバクテリオファージ株が、（例えば、組み合わせコード領域において）配列番号１～１０に記載の核酸配列のうちの１つと少なくとも９５％（例えば、少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．２％、９９．４％、９９．６％、９９．８％、９９．９％又は１００％）同一であるゲノム核酸配列を有し、それによって、当該Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染に関連する疾患を治療する、方法。
２０．Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染に関連する疾患（例えば、嚢胞性線維症）の治療を必要とする対象においてそれを治療する方法であって、段落１～１２のいずれか１つに記載の治療有効量の組成物を当該対象に投与し、それによってＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染に関連する疾患を治療することを含む方法。
２１．当該疾患が嚢胞性線維症（ＣＦ）である、段落１９又は２０に記載の方法。
２２．当該投与することは、経口投与又は直腸投与を含む、段落１９～２１のいずれか１つに記載の方法。
２３．当該組成物は、１０種以下の異なるバクテリオファージ株を含む、段落１９に記載の方法。
２４．投与前に対象にコロニー形成するＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株を同定することを更に含む、段落１９～２３のいずれか１つに記載の方法。
２５．当該少なくとも１つのバクテリオファージ株が、そのゲノムが異種配列を含むように遺伝子改変されている、段落１９～２４のいずれか１つに記載の方法。
２６．当該異種配列が治療剤又は診断剤をコードする、段落２５に記載の方法。
２７．当該治療剤が免疫調節剤を含む、段落２６に記載の方法。
２８．当該対象が、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（例えば、嚢胞性線維症患者に存在するＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）に対して有効な抗生物質で治療されている、又は更に治療される予定である、段落１９～２７のいずれか１つに記載の方法。
２９．当該対象を、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（例えば、嚢胞性線維症患者に存在するＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）に対して有効な抗生物質で治療することを更に含む、段落１９～２７のいずれか１つに記載の方法。
３０．当該抗生物質がアズトレオナム、コリスチン、及び／又はトブラマイシンを含む、段落２８又は２９に記載の方法。

【0045】

本明細書中に記載される本発明の任意の１つの実施形態（実施例もしくは特許請求の範囲、又は本明細書中の番号付けされた段落のみに記載されるものを含む）は、本発明の任意の１つ以上の更なる実施形態と、このような組み合わせが不適切であるか又は明確に否定されない限り、組み合わせられ得ることが理解されるべきである。

【図面の簡単な説明】

【0046】

本発明のいくつかの実施形態は、添付の図面を参照して、単なる例として本明細書に記載される。ここで図面を詳細に具体的に参照すると、示される詳細は、例としてであり、本発明の実施形態の例示的議論の目的のためであることが強調される。この点に関して、図面を用いた説明は、本発明の実施形態がどのように実施され得るかを当業者に明らかにする。

【0047】

図面は以下の通りである。

【図1】単離されたファージ間のパーセント配列相同性（局所ＢＬＡＳＴに基づく）をまとめた距離行列である。

【図2】宿主細菌多座配列タイピング（multilocus sequence typing、ＭＬＳＴ）に従ってプロファイリングされた単離されたファージの宿主範囲を示す。少なくとも１つの細菌メンバーが対応するファージによって感染されていることが見出されたＭＬＳＴインスタンスは、「＋」とマークされた。

【図3A】個々のバクテリオファージ若しくはカクテル、異なる抗生物質、又はバクテリオファージ及び抗生物質の両方によるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株のインビトロ液体感染の増殖曲線を示す。

【図3B】個々のバクテリオファージ若しくはカクテル、異なる抗生物質、又はバクテリオファージ及び抗生物質の両方によるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株のインビトロ液体感染の増殖曲線を示す。

【図3C】個々のバクテリオファージ若しくはカクテル、異なる抗生物質、又はバクテリオファージ及び抗生物質の両方によるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株のインビトロ液体感染の増殖曲線を示す。

【図3D】個々のバクテリオファージ若しくはカクテル、異なる抗生物質、又はバクテリオファージ及び抗生物質の両方によるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株のインビトロ液体感染の増殖曲線を示す。

【図3E】個々のバクテリオファージ若しくはカクテル、異なる抗生物質、又はバクテリオファージ及び抗生物質の両方によるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株のインビトロ液体感染の増殖曲線を示す。

【図3F】個々のバクテリオファージ若しくはカクテル、異なる抗生物質、又はバクテリオファージ及び抗生物質の両方によるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株のインビトロ液体感染の増殖曲線を示す。

【図3G】個々のバクテリオファージ若しくはカクテル、異なる抗生物質、又はバクテリオファージ及び抗生物質の両方によるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株のインビトロ液体感染の増殖曲線を示す。

【図3H】個々のバクテリオファージ若しくはカクテル、異なる抗生物質、又はバクテリオファージ及び抗生物質の両方によるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株のインビトロ液体感染の増殖曲線を示す。

【図3I】個々のバクテリオファージ若しくはカクテル、異なる抗生物質、又はバクテリオファージ及び抗生物質の両方によるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株のインビトロ液体感染の増殖曲線を示す。

【図3J】個々のバクテリオファージ若しくはカクテル、異なる抗生物質、又はバクテリオファージ及び抗生物質の両方によるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株のインビトロ液体感染の増殖曲線を示す。

【図4A】Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａバイオフィルム及びその中に包埋されたＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ細菌に対するファージ効果を評価するために使用された２つのアッセイの結果を示す。ファージカクテルで処理した後（右）及びファージカクテルなし（左）の、クリスタルバイオレットで染色したバイオフィルムの画像である。

【図4B】Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａバイオフィルム及びその中に包埋されたＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ細菌に対するファージ効果を評価するために使用された２つのアッセイの結果を示す。ファージカクテル（右列）、抗生物質（中央列）又は非投与（左列）で処理した後のバイオフィルムに包埋された細菌の数を示す。

【図5A】各ファージメンバーについて別々に観察されたＴＴＭと比較した、ファージ混合物の相乗的性能を示す。

【図5B】各ファージメンバーについて別々に観察されたＴＴＭと比較した、ファージ混合物の相乗的性能を示す。

【図5C】各ファージメンバーについて別々に観察されたＴＴＭと比較した、ファージ混合物の相乗的性能を示す。

【図5D】各ファージメンバーについて別々に観察されたＴＴＭと比較した、ファージ混合物の相乗的性能を示す。

【図5E】各ファージメンバーについて別々に観察されたＴＴＭと比較した、ファージ混合物の相乗的性能を示す。

【図5F】各ファージメンバーについて別々に観察されたＴＴＭと比較した、ファージ混合物の相乗的性能を示す。

【図5G】各ファージメンバーについて別々に観察されたＴＴＭと比較した、ファージ混合物の相乗的性能を示す。

【発明を実施するための形態】

【0048】

本発明は、そのいくつかの実施形態において、属Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓの細菌、より具体的には種Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの細菌に感染することができるバクテリオファージ株に関する。

【0049】

本発明の少なくとも１つの実施形態を詳細に説明する前に、本発明は、その適用において、以下の説明に記載されるか又は実施例によって例示される詳細に必ずしも限定されないことが理解されるべきである。本発明は、他の実施形態が可能であり、又は様々な方法で実施若しくは実行することが可能である。

【0050】

本発明者らは、１つ以上のＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株に対して高い特異性を有することを特徴とする新規なバクテリオファージ株を単離した。開示されたバクテリオファージは溶解性であり、したがって、それらの細菌宿主のＤＮＡに組み込むいかなる能力も有さない。そのようなバクテリオファージは、必要なファージタンパク質成分を製造するために宿主タンパク質発現機構を乗っ取った後の溶解を通じて、即時の標的細菌根絶をもたらす。

【0051】

本発明者らは、特定のファージ株を組み合わせ、単回投与で無数のＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株を溶解することができるカクテルとしてそれらを提供しようとした。カクテルは、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染に関連することが知られている嚢胞性線維症（ＣＦ）の治療のための既製の治療薬として機能することができる。更に、各個体は広範囲のＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株によって感染され得るので、混合物は、個体レベルでＣＦを処置するための高い治療効力を有することが想定される。

【0052】

本明細書に開示される組み合わせは、典型的には、標的細菌に対するそれらの阻害効果に関して相乗的（例えば、相乗的組み合わせ）である。これは、変異にかかる時間（ＴＴＭ）、すなわち、細菌が変異してファージの阻害効果を克服するのにかかる時間を測定することによって定量化することができる。２つのファージＸ及びＹが標的細菌株Ｈに感染することが知られている場合、各ファージのＴＴＭを別々に、並びにそれらの組み合わせのＴＴＭを同じ増殖条件下で測定する。組み合わせ［Ｘ，Ｙ］のＴＴＭがＸ及びＹの両方のＴＴＭよりも長い場合に、相乗的重複効果が現れる。

【0053】

特定の実施形態では、単離されたバクテリオファージのうちの少なくとも２種の異なる株は、ＴＴＭが測定される細菌に関して、最も長い個々のファージＴＴＭを少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、又は８０％上回る、変異までの時間（ＴＴＭ）に基づく相乗的重複効果を有する。

【0054】

代替的又は追加的に、特定の実施形態では、単離されたバクテリオファージのうちの少なくとも２種の異なる株は、ＯＤ６００－時間プロットの正規化曲線下面積（ＡＵＣ）に基づいて、当該細菌（又は当該細菌の２つ以上の混合物）に関する最小の個々のファージ正規化曲線下面積よりも少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％又は９０％小さい相乗的重複効果を有する。

【0055】

ここで、バクテリオファージ（又はその組み合わせ）の存在下での細菌増殖を経時的にＯＤ６００としてプロットすると、各ファージ（又はその組み合わせ）について曲線下面積を計算することができる。そのようなＡＵＣは、非ファージ対照ＡＵＣに対して正規化された場合、組み合わせにおける個々のファージと比較して、ファージ組み合わせによる細菌増殖の相乗的抑制を評価するために比較することができる。

【0056】

理論に束縛されるものではないが、相乗作用は、２つのファージＸ及びＹによって使用される感染の異なる機構に由来し得る。本発明の特定の実施形態によれば、相乗的ＴＴＭ増加は、ファージ組み合わせの「少なくとも２ファージ％カバレッジ」、及び／又は「少なくとも３ファージ％カバレッジ」、及び／又は「少なくとも４ファージ％カバレッジ」、及び／又は「少なくとも５ファージ％カバレッジ」形質によって予測され得る。

【0057】

したがって、本発明の第１の態様によれば、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ種の細菌に感染することができる単離されたバクテリオファージであって、配列番号１～１０に記載の核酸配列のうちの１つと少なくとも９５％同一のゲノム核酸配列を有する、バクテリオファージが提供される。任意選択で、バクテリオファージは天然に存在せず、少なくとも１つの異種遺伝子操作変異を含む。

【0058】

本明細書で使用される場合、「バクテリオファージ」及び「ファージ」という用語は互換的に使用され、細菌に感染することができる単離されたウイルスを指す。典型的には、ファージは、１）そのゲノムを構成する核酸の性質、例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、一本鎖又は二本鎖、２）その感染性の性質、例えば、溶菌性又は溶原性、及び３）それが感染する特定のＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ亜種（及び特定の場合にはそのＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ亜種の特定の株）によって特徴付けられる。この態様は、「宿主範囲」として知られている。

【0059】

本明細書中で使用される場合、句「単離されたバクテリオファージ」、「単離物」又は文法上の等価物は、その天然の環境から除去された（例えば典型的に感染する細菌から除去される）バクテリオファージを指す。一実施形態では、単離されたバクテリオファージは、元の臨床試料又は環境試料中に天然に存在する細胞材料及び／又は他の要素から除去される。「単離されたバクテリオファージ」という用語は、ヒト又は動物の患者から単離されたファージ（「臨床分離株」又は「臨床バリアント」）、及び環境から単離されたファージ（「環境分離株」）が含まれる。

【0060】

一実施形態では、バクテリオファージは溶菌性である。

【0061】

「溶菌性バクテリオファージ」という用語は、細菌宿主に感染し、ファージ核酸を宿主ゲノムに組み込むことなくその宿主を溶解させるバクテリオファージを指す。溶菌性バクテリオファージは、典型的には、溶原サイクルを用いて複製することができない。

【0062】

本明細書中で使用される場合、句「ファージ株」は、本明細書中に記載されるように、寄託されたファージ又は配列決定されたファージを指す。

【0063】

バクテリオファージは、Ｐｏｌｉｓｈ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｍｉｃｏｒｏｒｇａｎｉｓｍｓ ＰＣＭ），Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｐｏｌｉｓｈ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｕｌ．Ｗｅｉｇｌａ １２，５３－１１４ Ｗｒｏｃｌａｗ，Ｐｏｌａｎｄに寄託されており、寄託番号は、本明細書の以下の表２．１に提供されている。

【0064】

「Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ」という用語は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ属の細菌の種に関する。Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ細菌はグラム陰性であり、単極運動性を有する桿状である。「Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ」という用語は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ細菌として現在分類されているか、又は再分類される細菌を含むことが理解されよう。

【0065】

本発明のファージ株によって感染されるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの例示的な株は、ヒト検体、例えば、気道、尿路、火傷、及び創傷において見出される株である。

【0066】

いくつかの態様では、本明細書において提供されるバクテリオファージは、免疫及び／又は炎症応答（複数可）を誘導し、とりわけＣＦ患者における進行性肺機能低下に関連する有害なＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａを溶解することができる。

【0067】

特定の実施形態では、本明細書に記載のファージは、対象（例えばＣＦ患者）に感染する少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ又はそれ以上のＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株（例えば、実施例１のリストからのもの）及び／又は図２のリストからの少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ又はそれ以上のＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａのＭＬＳＴに感染することができる。

【0068】

特定の実施形態では、本明細書に記載のファージは、対象（例えば、気道、尿路、火傷、及び創傷）に存在する、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ又はそれ以上のＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株（例えば、実施例１のリストからのもの）、及び／又は少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ又はそれ以上の図２のリストからのＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａのＭＬＳＴに感染することができる。

【0069】

特定の実施形態では、本明細書に記載のファージは、ＣＦ患者などの対象に感染する、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９又はそれ以上の緑膿菌株例えば、実施例１のリストからのもの及び／又は図２のリストからの緑膿菌の少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９又はそれ以上のＭＬＳＴに感染することができる。

【0070】

Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ属の一種は、種内で非常に多様である細胞外莢膜をコードする。この莢膜は、オリゴ糖の異なる反復単位から構成される高分子量多糖である。異なるオリゴ糖の組み合わせは、血清型と呼ばれる。Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓでは、血清学的に定義された２０以上の血清型が存在する。

【0071】

特定の実施形態によれば、本明細書に記載されるファージは、特定の莢膜遺伝子座型を有するＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ 細菌株に感染することができる。

【0072】

配列番号１～１０に記載のゲノム核酸を有するファージの子孫も企図され、ここで、子孫は、上記のゲノム核酸配列のうちの１つを有する親バクテリオファージが感染するのと同じＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの亜種（又は株であっても）に感染し得る。そのような子孫は、親バクテリオファージのゲノムと少なくとも８５％同一、少なくとも９０％同一、少なくとも９１％同一、少なくとも９２％同一、少なくとも９３％同一、少なくとも９４％同一、少なくとも９５％同一、９６％同一、９７％同一、９８％同一、又は９９％同一の配列を有するゲノムを有し得る。

【0073】

本明細書中で使用される場合、「又はバクテリオファージの子孫」という用語は、本明細書中で同定される株から生じるか又はそれに由来するバクテリオファージを指す。

【0074】

また、配列番号１～１０に記載のゲノム核酸配列を有するものの機能的相同性も企図され、ここで、機能的に相同なバクテリオファージは、上記のゲノム核酸配列のうちの１つを有するバクテリオファージが感染するのと本質的に同じＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの亜種（又は株であっても）に感染し得る。

【0075】

本明細書で使用される場合、「機能的相同性」又は「機能的に相同な」又は「改変体」又は文法上の等価物は、本明細書中で使用される場合、配列決定されたバクテリオファージのゲノム核酸配列とは異なるゲノム核酸配列（すなわち、少なくとも１つの変異）を有するバクテリオファージであって、配列決定されたバクテリオファージと実質的に同じ生物学的活性のアンサンブル（同じ条件下で試験した場合、＋／－１０％、２０％、４０％、５０％、６０％）を与えられ、種／株分類の公知の方法に基づいて細菌の本質的に同じ株又は亜種に感染するとして分類され得るバクテリオファージをいう。

【0076】

バクテリオファージは、細菌を溶解させるか、又はその核酸配列を細菌ゲノムに組み込む場合に、細菌に「感染」する。

【0077】

特定の実施形態によれば、本明細書に開示されるバクテリオファージは、それらの標的細菌を溶解する。

【0078】

特定の実施形態によれば、それらの標的細菌に感染する（「標的化する」とも称する）バクテリオファージの能力は、固体アッセイ又は液体アッセイを使用して測定される。

【0079】

いくつかの実施形態によれば、本明細書に記載されるバクテリオファージのゲノム核酸配列は、（ｉ）配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０に記載のゲノム配列のゲノム配列、及び／又は（ｉｉ）実施例７に記載の表２に列挙されたバクテリオファージから選択されるバクテリオファージの必須遺伝子の組み合わせ領域と、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９７．１％、少なくとも約９７．２％、少なくとも約９７．３％、少なくとも約９７．４％、少なくとも約９７．５％、少なくとも約９７．６％、少なくとも約９７．７％、少なくとも約９７．８％、少なくとも約９７．９％、少なくとも約９８％、少なくとも約９８．１％、少なくとも約９８．２％、少なくとも約９８．３％、少なくとも約９８．４％、少なくとも約９８．５％、少なくとも約９８．６％、少なくとも約９８．７％、少なくとも約９８．８％、少なくとも約９８．９％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．１％、少なくとも約９９．２％、少なくとも約９９．３％、少なくとも約９９．４％、少なくとも約９９．５％、少なくとも約９９．６％、少なくとも約９９．７％、少なくとも約９９．８％、少なくとも約９９．８％、少なくとも約９９．９％、少なくとも約９９．９５％、少なくとも約９９．９９％、又はそれ以上同一である。

【0080】

特に、バクテリオファージは、配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０に記載の核酸配列と少なくとも９５％同一（％相同）のゲノム核酸配列、及び／又は（ｉｉ）実施例７に記載の表２に列挙されたバクテリオファージから選択されるバクテリオファージの必須遺伝子の組み合わせ領域を有する。

【0081】

特定の実施形態によれば、バクテリオファージは、配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０に記載の全長核酸配列と少なくとも９５％同一（％相同）であるゲノム核酸配列を有する。

【0082】

特定の実施形態によれば、バクテリオファージは、（例えば、組み合わせ領域において）表２に列挙されたバクテリオファージから選択されるバクテリオファージの必須遺伝子と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．２％、９９．４％、９９．６％、９９．８％、９９．９％又は１００％）同一である遺伝子を含み、ここで、必須遺伝子は、実施例７において選択されたバクテリオファージについて記載されている遺伝子である。

【0083】

本明細書中で使用される場合、２つの核酸配列又はポリペプチド配列の文脈において本明細書中で使用される「パーセント相同性」、「パーセント同一性」、「配列同一性」もしくは「同一性」又は「文法上の等価物」は、整列された場合に同じである２つの配列における残基への言及を含む。配列同一性パーセントがタンパク質に関して使用される場合、同一ではない残基位置は、アミノ酸残基が類似の化学的特性、（例えば、電荷又は疎水性）を有する他のアミノ酸残基と置換され、したがって分子の機能的特性を変化させない保存的アミノ酸置換によって異なることが多いことが認識される。配列が保存的置換において異なる場合、配列同一性パーセントは、置換の保存的性質を補正するために上方に調整され得る。このような保存的置換によって異なる配列は、「配列類似性」又は「類似性」を有するとみなされる。この調整を行うための手段は、当業者に周知である。典型的には、これは、保存的置換を完全なミスマッチではなく部分的なミスマッチとしてスコア付けし、それによってパーセント配列同一性を増加させることを含む。したがって、例えば、同一のアミノ酸にスコア１が与えられ、非保存的置換にスコア０が与えられる場合、保存的置換には０～１のスコアが与えられる。保存的置換のスコアリングは、例えば、Ｈｅｎｉｋｏｆｆ Ｓ ａｎｄ Ｈｅｎｉｋｏｆｆ ＪＧのアルゴリズムに従って計算される。［タンパク質ブロックからのアミノ酸置換マトリックス。Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．米国。１９９２、８９（２２）、１０９１５～９］。

【0084】

パーセント同一性は、例えば、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｏｆ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ（ＮＣＢＩ）のＢＬＡＳＴｎソフトウェアを含む任意の相同性比較ソフトウェアを使用して、例えばデフォルトパラメータを使用することによって決定することができる。

【0085】

２つの配列間のパーセント相同性又は同一性を決定するために使用され得る他の例示的な配列アラインメントプログラムとしては、ＦＡＳＴＡパッケージ（厳密な（ＳＳＥＡＲＣＨ、ＬＡＬＩＧＮ、ＧＧＳＥＡＲＣＨ及びＧＬＳＥＡＲＣＨ）及びヒューリスティックな（ＦＡＳＴＡ、ＦＡＳＴＸ／Ｙ、ＴＦＡＳＴＸ／Ｙ及びＦＡＳＴＳ／Ｍ／Ｆ）アルゴリズムを含む）、ＥＭＢＯＳＳパッケージ（Ｎｅｅｄｌｅ、ｓｔｒｅｔｃｈｅｒ、ｗａｔｅｒ及びｍａｔｃｈｅｒ）、ＢＬＡＳＴプログラム（ＢＬＡＳＴＮ、ＢＬＡＳＴＸ、ＴＢＬＡＳＴＸ、ＢＬＡＳＴＰ、ＴＢＬＡＳＴＮを含むがこれらに限定されない）、ｍｅｇａｂｌａｓｔ及びＢＬＡＴが挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態では、配列アラインメントプログラムはＢＬＡＳＴＮである。例えば、９５％相同性は、ＢＬＡＳＴＮによって、全ての非重複アラインメントセグメント（ＢＬＡＳＴ ＨＳＰ）を組み合わせ、それらの同一マッチの数を合計し、この合計をより短い配列の長さで割ることによって決定される９５％配列同一性を指す。

【0086】

いくつかの実施形態では、配列アラインメントプログラムは、基本的な局所アラインメントプログラム例えば、ＢＬＡＳＴである。一部の実施形態では、配列アラインメントプログラムは、ペアワイズグローバルアラインメントプログラムである。いくつかの実施形態において、ペアワイズグローバルアラインメントプログラムは、タンパク質－タンパク質アラインメントのために使用される。いくつかの実施形態では、ペアワイズグローバルアラインメントプログラムはＮｅｅｄｌｅである。いくつかの実施形態では、配列アラインメントプログラムは多重アラインメントプログラムである。いくつかの実施形態では、多重アラインメントプログラムはＭＡＦＦＴである。いくつかの実施形態では、配列アラインメントプログラムは、全ゲノムアラインメントプログラムである。いくつかの実施形態では、全ゲノムアラインメントは、ＢＬＡＳＴＮを使用して実施される。いくつかの実施形態では、ＢＬＡＳＴＮは、デフォルトパラメータに対するいかなる変更もなしに利用される。

【0087】

本発明のいくつかの実施形態によれば、同一性は、全体的な同一性すなわち、本発明の核酸配列全体にわたる同一性であり、その一部にわたる同一性ではない。

【0088】

追加的又は代替的な実施形態によれば、機能的相同体は、コアゲノムのＤＮＡ保存性を検出する平均ヌクレオチド同一性（ＡＮＩ）として決定される（Ｋｏｎｓｔａｎｔｉｎｉｄｉｓ Ｋ ａｎｄ Ｔｉｅｄｊｅ Ｊ Ｍ，２００５，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ２５６７（２５９２）。いくつかの実施形態では、機能的相同体と寄託されたバクテリオファージ（又は配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９若しくは１０のいずれか１つに記載のゲノムを有するバクテリオファージ）との間のＡＮＩは、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．１％、少なくとも約９９．５％、少なくとも約９９．６％、少なくとも約９９．７％、少なくとも約９９．８％、少なくとも約９９．９％以上である。

【0089】

追加的又は代替的な実施形態によれば、機能的相同体は、オリゴヌクレオチド頻度に基づくテトラヌクレオチドシグネチャー頻度相関係数として決定される、機能的相同体と配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０のいずれか１つに示されるゲノムを有するバクテリオファージとの間の関連性の程度によって決定される（Ｂｏｈｌｉｎ Ｊ．ｅｔ ａｌ．２００８，ＢＭＣ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ，９：１０４）。いくつかの実施形態では、バリアントと、配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０のいずれか１つに記載のゲノムを有するバクテリオファージとの間のテトラヌクレオチドシグネチャー頻度相関係数は、約０．９９、０．９９９又はそれ超である。

【0090】

追加の又は代替の実施形態によれば、機能的相同体と配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０のいずれか１つに記載のゲノムを有するバクテリオファージとの間の関連性の程度は、１つ又は２つ以上の制限エンドヌクレアーゼを使用するパルスフィールドゲル電気泳動（Pulsed-field gel electrophoresis、ＰＦＧＥ）によって親バクテリオファージ及びバリアントバクテリオファージのゲノムを分析した場合に得られる類似性の程度として決定される。ＰＦＧＥによって得られる類似性の程度は、Ｄｉｃｅ類似性係数によって測定することができる。いくつかの実施形態では、変異体と、配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０のいずれか１つに記載のゲノムを有するバクテリオファージとの間のＤｉｃｅ類似生係数は、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．１％、少なくとも約９９．５％、少なくとも約９９．６％、少なくとも約９９．７％、少なくとも約９９．８％、少なくとも約９９．９％以上である。

【0091】

追加又は代替の実施形態によれば、機能的相同体と配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０のいずれか１つに記載のゲノムを有するバクテリオファージとの間の関連性の程度は、反復遺伝子外パリンドロームエレメントベースのＰＣＲ（repetitive extragenic palindromic element-based PCR、ＲＥＰ－ＰＣＲ）によって得られた両方のファージの遺伝子プロファイルを比較することによって得られるピアソン相関係数によって決定される（例えば、Ｃｈｏｕ ａｎｄ Ｗａｎｇ，Ｉｎｔ Ｊ Ｆｏｏｄ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．２００６，１１０：１３５－４８参照）。いくつかの実施形態では、ピアソン相関係数は、バリアント及び上記（例えば寄託ファージ）のＲＥＰ－ＰＣＲプロファイルを比較することによって得られるピアソン相関係数は、少なくとも約０．９９、少なくとも約０．９９９以上である（例えば、ｂｍｃｍｉｃｒｏｂｉｏｌｄｏｔｂｉｏｍｅｄｃｅｎｔｒａｌｄｏｔｃｏｍ／ａｒｔｉｃｌｅｓ／１０．１１８６／ｓ１２８６６－０２０－０１７７０－２を参照されたい。

【0092】

追加の又は代替の実施形態によれば、機能的相同体と、配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０のいずれか１つに記載のゲノムを有するバクテリオファージとの間の関連性の程度は、多遺伝子座配列タイピング（Multi-locus sequence typing、ＭＬＳＴ）によって得られた両方のファージの遺伝子プロファイルを比較することによって得られる連鎖距離によって定義される（例えば、Ｍａｉｄｅｎ，Ｍ．Ｃ．，１９９８，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．米国９５：３１４０－３１４５を参照されたい）。いくつかの実施形態では、機能的相同体と、配列番号：１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０のいずれか１つに記載の ゲノムを有するファージとのＭＬＳＴによって得られる連結距離は、少なくとも約０．９９、少なくとも約０．９９９以上である。

【0093】

追加の又は代替の実施形態によれば、機能的相同体は、配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０のいずれか１つに記載のゲノムを有するバクテリオファージのものと少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、少なくとも約９９．１％、少なくとも約９９．５％、少なくとも約９９．６％、少なくとも約９９．７％、少なくとも約９９．８％、少なくとも約９９．９％、又はそれ以上同一である機能的に保存された遺伝子又はその断片、すなわち必須遺伝子、例えばインテグラーゼ遺伝子、ポリメラーゼ遺伝子、カプシドタンパク質アセンブリ遺伝子、ＤＮＡターミナーゼ、尾部繊維遺伝子、又はリプレッサー遺伝子を含む。

【0094】

開示されたバクテリオファージの各々について、実施例７は、それらの必須遺伝子の遺伝子名を提供する。

【0095】

追加又は代替の実施形態によれば、機能的相同体は、コード配列（遺伝子）順序の比較によって定義される。

【0096】

追加又は代替の実施形態によれば、機能的相同体は、実施例７に記載の、表２に列挙されたバクテリオファージから選択されるバクテリオファージの必須遺伝子のコード配列（遺伝子）順序の比較によって定義される。

【0097】

追加又は代替の実施形態によれば、機能的相同体は、非コード配列の順序の比較によって定義される。

【0098】

追加又は代替の実施形態によれば、機能的相同体は、コード配列及び非コード配列の順序の比較によって定義される。

【0099】

本発明のいくつかの実施形態によれば、機能的相同体の組み合わされたコード領域は、配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０のいずれか１つに記載のゲノムを有するバクテリオファージのゲノム配列内のコード領域の元の順序を維持するが、非コード領域を含まないようなものである。

【0100】

例えば、ゲノム配列が以下のコード領域、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇを有し、それぞれが非コード配列（例えば、調節エレメントなど）に隣接する場合、組み合わせコード領域は、Ａ＋Ｂ＋Ｃ＋Ｄ＋Ｅ＋Ｆ＋Ｇコード領域が一緒に組み合わされているが、他方でそれらのゲノムの元の順序を維持しているが、非コード配列を有していない単一の核酸配列を含む。

【0101】

本発明のいくつかの実施形態によれば、機能的相同体の組み合わされた非コード領域は、配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０のいずれか１つに記載のゲノムを有するバクテリオファージのゲノム配列内のような非コード領域の元の順序を維持するが、元のバクテリオファージに元々存在するようなコード領域を含まないようなものである。

【0102】

本発明のいくつかの実施形態によれば、機能的相同体の組み合わされた非コード領域及びコード領域（すなわち、ゲノム）は、配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０のいずれか１つに記載のゲノムを有するバクテリオファージのゲノム配列内のようなコード領域及び非コード領域の元の順序を維持するようなものである。

【0103】

本明細書で使用される場合、「維持する」は、配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０のいずれか１つに示されるゲノムを有するバクテリオファージと比較して、機能的相同体のコード領域及び／又は非コード領域のうちの少なくとも約９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又は１００％に関する。

【0104】

追加又は代替の実施形態によれば、機能的相同体は、遺伝子内容の比較によって定義される。

【0105】

特定の実施形態によれば、機能的相同体は、配列番号１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０のいずれか１つに記載のゲノムを有するバクテリオファージのゲノムに存在する組み合わせコード領域と、少なくとも約９０％、少なくとも約９１％、少なくとも約９２％、少なくとも約９３％、少なくとも約９４％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又はそれ以上（例えば１００％）同一の組み合わせコード領域を含む。

【0106】

本明細書で使用される場合、「組み合わせコード領域」は、元のバクテリオファージのコード領域の全てを含むが、元のバクテリオファージの非コード領域を含まない核酸配列を指す。

【0107】

一実施形態では、バクテリオファージは、本明細書に開示されるバクテリオファージと最大８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％の配列同一性を示し、以下の特徴、すなわち類似の宿主範囲、感染性の類似のタイプ（すなわち溶菌性又は溶原性）のうちの少なくとも１つを共有する。

【0108】

別の実施形態では、バクテリオファージは、本明細書に開示されるバクテリオファージと最大８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％の配列同一性を示し、以下の特徴、類似タイプの感染性の両方を共有する。

【0109】

２つのファージゲノム間の関連性を決定するために使用され得る更なるバイオインフォマティクス方法としては、Ｎｕｃｍｅｒ及びＭｉｎｉｍａｐが挙げられ、これらは両方ともアラインメントに基づくツールであり、それぞれ情報ベースのツールであるＷｉｎ－ｚｉｐ、Ｊａｃａｒｄ距離、及びＭｉｎＨａｓｈ並びにコドン使用頻度類似性、経路類似性、及びタンパク質モチーフ類似性である。

【0110】

本明細書中で使用される場合、「宿主範囲」とは、特定のファージによる感染に感受性である細菌を指す。ファージの宿主範囲は、細菌の株、亜種、種、属、又は複数の属を含み得るが、これらに限定されない。

【0111】

ファージ分離株は、当該分野で既知の方法、例えば、プラークアッセイ、液体培地アッセイ、固体培地アッセイを使用して調製され、表現型決定され得る。いくつかの実施形態では、ファージを定量及び単離するための固体培地アッセイは、プラークアッセイ（Ｓ．Ｔ．Ａｂｅｄｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２００９（Ｃｌｉｆｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．），５０１，１６１－７４）に基づき、メッキ効率（ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ｏｆ ｐｌａｔｉｎｇ、ＥＯＰ）（Ｅ．Ｋｕｔｔｅｒ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２００９（Ｃｌｉｆｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．），５０１，１４１－９）から、斑点試験（Ｐ．Ｈｙｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ（１ｓｔ ｅｄ．，Ｖｏｌ．７０，ｐｐ．２１７－４８）２０１０．Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｉｎｃ．）に及ぶ。いくつかの実施形態では、プラークアッセイに使用されるプレートフォーマットは、例えば、ペトリ皿から４８ウェルプレートに変更することができる。

【0112】

いくつかの実施形態では、二重層プラークアッセイを使用して、バクテリオファージ単離株を表現型決定する。例えば、４ｍＬのＢＨＩＳのスターター培養物に、プレートからの５０～１００コロニーを接種することができる。この培養物は、嫌気性環境において３７℃で１６時間インキュベートされ得る。２００μＬの体積のこの培養物を、１００μＬのファージ含有試料（又は培地のみの対照）と混合し、１５分間インキュベートすることができる。５ｍＬのＢＨＩＳトップ寒天（１ｍＭ Ｃａ^２＋、Ｍｎ^２＋及びＭｇ^２＋イオンを補充した予め融解した０．４％寒天ＢＨＩＳを添加してもよい）、及び混合物をＢＨＩＳ底寒天プレート（１．５％寒天ＢＨＩＳ）上に注いでもよい。プレートを室温でゲル化させ、次いで、プラークが同定されるまで嫌気性環境において３７℃で１６時間インキュベートすることができる。

【0113】

一部の実施形態では、改変されたスポットドロップアッセイを使用して、バクテリオファージ分離株を表現型決定する。例えば、４ｍＬのＢＨＩＳのスターター培養物に、プレートからの５０～１００コロニーを接種することができる。この培養物は、嫌気性環境において３７℃で１６時間インキュベートされ得る。２００μＬの体積のこの培養物を、５ｍＬのＢＨＩＳトップ寒天（１ｍＭ Ｃａ^２＋、Ｍｎ^２＋及びＭｇ^２＋イオンを補充した予め融解した０．４％寒天ＢＨＩＳを添加してもよい）と混合し、混合物をＢＨＩＳ底寒天プレート（１．５％寒天ＢＨＩＳ）上に注ぐことができる。プレートを室温でゲル化させ、次いで嫌気性環境において３７℃で３０分間インキュベートすることができる。この段階で、ファージ又は対照として培地のみを含有する５μＬの試料をプレート上に滴下し、放置して吸収させ、次いで、計数のためにプラークが見えるようになるまで１６時間インキュベートすることができる。

【0114】

いくつかの実施形態では、液体培地アッセイを使用して、バクテリオファージを表現型決定する。いくつかの実施形態において、液体ベースのファージ感染アッセイは、感染の時間経過に従い、固相プラークアッセイと比較して、感染の定量的エンドポイント以上のものを提供することができる。いくつかの実施形態では、液体培地中でファージを細菌と混合し、次いで経時的に培養物の濁度を追跡することによって、異なる細菌株がファージとどのように相互作用するかの間のより微細な差異（例えば、細胞溶解時間の遅延）を識別することができる。

【0115】

いくつかの実施形態では、液体ベースのファージ感染アッセイは、細菌及びファージが一緒に混合される実験の開始から、宿主細菌がファージに対する耐性を（おそらく変異によって）発達させるまでの期間を測定するために使用される。この期間は、変異までの時間（ＴＴＭ）としても知られている。このようなＴＴＭアッセイを使用して、図５Ａ～５Ｇに示される結果を得た。

【0116】

いくつかの実施形態では、ＴＴＭは、ＯＤ読み取り値が所定の閾値（例えば、０．１ＯＤ６００）に達した場合に相乗的であると宣言される。次いで、組み合わせ、例えば、Ｘ、ＹのＴＴＭが、個々のメンバーファージのより長いＴＴＭ、例えばＸ単独のＴＴＭ及びＹ単独のＴＴＭよりも例えば５０％長い場合、相乗的重複効果が結論付けられる。

【0117】

一実施形態では、相乗効果は、より長い個々のファージメンバーＴＴＭより１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％上回るものとして定義される。

【0118】

いくつかの実施形態では、液体培地アッセイは、９６ウェルプレートを使用し、プレートリーダーで光学密度を読み取ることによってハイスループット測定を可能にする。

【0119】

例えば、細菌株は、約１．５～２のＯＤ_６００まで１６時間増殖させることができる。次いで、この培養物を、ＢＨＩＳ培地を使用して、開始光学密度、代表的には０．０３～０．０５ＯＤ_６００まで希釈し得る。次いで、２００μＬの体積の培養物を、Ｎｕｎｃｌｏｎ平底９６ウェルプレートのウェルに分注することができる。１０μＬのファージ含有試料又は対照として１０μＬの培地を各ウェルに添加することができる。蒸発を制限するためにウェルを５０μＬの鉱油で覆うことができ、培養物を無菌に保つために薄い無菌の光学的に透明なポリウレタンフィルムを加えることができる。光学密度の測定は、Ｔｅｃａｎ ＥＶＯ７５ロボットに接続されたＴｅｃａｎ Ｉｎｆｉｎｉｔｅ Ｍ２００プレートリーダーにおいて、例えば２０分毎に行われ得る。測定の間に、プレートを、ＥＶＯ７５インキュベーター内で、例えば３７℃で振盪しながらインキュベートしてもよい。

【0120】

いくつかの実施形態では、感染性は、固体アッセイのみにおけるプラークの存在によって決定される。いくつかの実施形態では、感染性は、液体アッセイのみにおけるプラークの存在によって決定される。いくつかの実施形態では、感染性は、液体アッセイ及び固体アッセイの両方におけるプラークの存在によって決定される。

【0121】

本明細書に記載されるバクテリオファージは、典型的には、それらの有病率、すなわち、濃度が天然に見出されるものよりも富化されている（それを超える）調製物中に存在する。

【0122】

「調製物」という用語は、バクテリオファージの有病率が天然に見出されるものよりも富化されている組成物を指す。バクテリオファージは細菌細胞に感染するので、細菌が豊富な検体又は試料－、例えば下水、廃水及び糞便を含む生物学的試料などの環境試料中に見出され得る。本発明のいくつかの実施形態によれば、調製物は、５０種未満の微生物種、例えば、細菌及び真菌、例えば、４０種未満の細菌種、３０種未満の細菌種、２０種未満の細菌種、１０種未満の細菌種、５種未満の細菌種、４種未満の細菌種、３種未満の細菌種、２種未満の細菌種を含むか、又は細菌を完全に欠いている。

【0123】

特定の実施形態によれば、調製物は、単一株のバクテリオファージ（又はその機能的相同体）、２種以下の異なるバクテリオファージ株（又はその機能的相同体）、３種以下の異なるバクテリオファージ株（又はその機能的相同体）、４種以下の異なるバクテリオファージ株（又はその機能的相同体）、５種以下の異なるバクテリオファージ株（又はその機能的相同体）、６種以下の異なるバクテリオファージ株（又はその機能的相同体）、７種以下の異なるバクテリオファージ株（又はその機能的相同体）、８種以下の異なるバクテリオファージ株（又はその機能的相同体）、９種以下の異なるバクテリオファージ株（又はその機能的相同体）、又は１０種以下の異なるバクテリオファージ株（又はその機能的相同体）を含む。

【0124】

一実施形態では、調製物は、ファージ株のうちの少なくとも１つがＣＦ１＿２０ＮＯＶ１０（配列番号１に記載の配列と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．２％、９９．４％、９９．６％、９９．８％、９９．９％又は１００％）同一のゲノム配列を有する）である場合、複数のファージ株を含む。

【0125】

別の実施形態では、調製物は、ファージ株のうちの少なくとも１つがＣＦ１＿２０ＤＥＣ１０７（配列番号２に記載の配列と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．２％、９９．４％、９９．６％、９９．８％、９９．９％又は１００％）同一のゲノム配列を有する）である場合、複数のファージ株を含む。

【0126】

別の実施形態では、調製物は、ファージ株のうちの少なくとも１つがＣＦ１＿２０Ｄｅｃ１１０（配列番号３に記載の配列と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．２％、９９．４％、９９．６％、９９．８％、９９．９％又は１００％）同一のゲノム配列を有する）である場合、複数のファージ株を含む。

【0127】

一実施形態では、調製物は、ファージ株のうちの少なくとも１つがＣＦ１＿２０ＮＯＶ１０（配列番号１に記載の配列と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．２％、９９．４％、９９．６％、９９．８％、９９．９％又は１００％）同一のゲノム配列を有する）であり、ファージ株の他方が、ＣＦ１＿２０ＤＥＣ１０７（配列番号２に記載の配列と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．２％、９９．４％、９９．６％、９９．８％、９９．９％又は１００％）同一のゲノム配列を有する）である場合、少なくとも２種の異なるファージ株を含む。

【0128】

一実施形態では、調製物は、ファージ株のうちの少なくとも１つがＣＦ１＿２０ＮＯＶ１０（配列番号１に記載の配列と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．２％、９９．４％、９９．６％、９９．８％、９９．９％又は１００％）同一のゲノム配列を有する）であり、ファージ株の第２がＣＦ１＿２０ＤＥＣ１０７（配列番号２に記載の配列と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．２％、９９．４％、９９．６％、９９．８％、９９．９％又は１００％）同一のゲノム配列を有する）であり、ファージ株の第３がＣＦ１＿２０Ｄｅｃ１１０（配列番号３に記載の配列と少なくとも９０％（例えば、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．２％、９９．４％、９９．６％、９９．８％、９９．９％又は１００％）同一であるゲノム配列を有する）である場合、少なくとも３つの異なるファージ株を含む。

【0129】

単一組成物中のコアファージの例示的な組み合わせは、本明細書の以下の表１に提供される。

【0130】

更なる企図される組み合わせは、本明細書の以下の実施例２、実施例３及び実施例４に提供される。

【0131】

【表1】

【0132】

本発明者らによって企図される１つの例示的なカクテルは、以下のファージ：ＣＦ１＿２０ＮＯＶ１０、ＣＦ１＿２０ＤＥＣ１０７及びＣＦ１＿２０Ｄｅｃ１１０を含むものである。

【0133】

一実施形態では、組み合わせは、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの混合集団の細菌の異なる株の２０％超（例えば、４０種超の異なるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株、６０種超の異なるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株、好ましくは８０種超の異なるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株を含むが標的化される（かつ溶解される）ように選択される。一実施形態では、組み合わせは、ヒトに感染するＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの全ての株の２０％超が標的化され、かつ溶解されるように選択される。特定の実施形態では、混合集団は、実施例１におけるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株のリストから選択される。

【0134】

別の実施形態では、組み合わせは、少なくとも４０、６０、８０、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００又は１０００種の異なるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株が標的化されるように選択される。

【0135】

一実施形態では、組み合わせは、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの混合集団（例えば、４０種超の異なるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株、６０種超の異なるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株、及び好ましくは８０種超の異なるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株を含む）の細菌の異なる株の３０％超が標的化される（かつ溶解される）ように選択される。一実施形態では、組み合わせは、ヒトに感染するＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの全株の３０％超が標的化され、かつ溶解されるように選択される。

【0136】

一実施形態では、組み合わせは、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの混合集団（例えば、４０種超の異なるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株、６０種超の異なるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株、及び好ましくは８０種超の異なるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株を含む）の細菌の異なる株の４０％超が標的化される（かつ溶解される）ように選択される。一実施形態では、組み合わせは、ヒトに感染するＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの全株の４０％超が標的化され、かつ溶解されるように選択される。

【0137】

一実施形態では、組み合わせは、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの混合集団（例えば、４０種超の異なるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株、６０種超の異なるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株、及び好ましくは８０種超の異なるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株を含む）の細菌の異なる株の４５％超が標的化される（かつ溶解される）ように選択される。一実施形態では、組み合わせは、ヒトに感染するＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの全株の４５％超が標的化され、かつ溶解されるように選択される。

【0138】

一実施形態では、組み合わせは、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの混合集団（例えば、４０種超の異なるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株、６０種超の異なるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株、及び好ましくは８０種超の異なるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株を含む）の細菌の異なる株の５０％超が標的化される（かつ溶解される）ように選択される。一実施形態では、組み合わせは、ヒトに感染するＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの全株の５０％超が標的化され、かつ溶解されるように選択される。

【0139】

一実施形態では、組み合わせは、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの混合集団（例えば、４０種超の異なるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株、６０種超の異なるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株、及び好ましくは８０種超の異なるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株を含む）の細菌の異なる株の５５％超が標的化される（かつ溶解される）ように選択される。一実施形態では、組み合わせは、ヒトに感染するＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの全株の５５％超が標的化され、かつ溶解されるように選択される。

【0140】

一実施形態では、組み合わせは、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの混合集団（例えば、４０種超の異なるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株、６０種超の異なるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株、及び好ましくは８０種超の異なるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株を含む）の細菌の異なる株の６０％超が標的化される（かつ溶解される）ように選択される。一実施形態では、組み合わせは、ヒトに感染するＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの全株の６０％超が標的化され、かつ溶解されるように選択される。

【0141】

一実施形態では、組み合わせは、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの混合集団（例えば、４０種超の異なるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株、６０種超の異なるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株、及び好ましくは８０種超の異なるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株を含む）の細菌の異なる株の６５％超が標的化される（かつ溶解される）ように選択される。一実施形態では、組み合わせは、ヒトに感染するＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの全株の６５％超が標的化され、かつ溶解されるように選択される。

【0142】

一実施形態では、組み合わせは、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの混合集団（例えば、４０種超の異なるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株、６０種超の異なるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株、及び好ましくは８０種超の異なるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株を含む）の細菌の異なる株の７０％超が標的化される（かつ溶解される）ように選択される。一実施形態では、組み合わせは、ヒトに感染するＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの全株の７０％超が標的化され、かつ溶解されるように選択される。

【0143】

一実施形態では、組み合わせは、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの混合集団（例えば、４０種超の異なるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株、６０種超の異なるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株、及び好ましくは８０種超の異なるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株を含む）の細菌の異なる株の７５％超が標的化される（かつ溶解される）ように選択される。一実施形態では、組み合わせは、ヒトに感染するＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの全株の７５％超が標的化され、かつ溶解されるように選択される。

【0144】

一実施形態では、組み合わせは、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの混合集団（例えば、４０種超の異なるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株、６０種超の異なるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株、及び好ましくは８０種超の異なるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株を含む）の細菌の異なる株の８０％超が標的化される（かつ溶解される）ように選択される。一実施形態では、組み合わせは、ヒトに感染するＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの全株の８０％超が標的化され、かつ溶解されるように選択される。

【0145】

一実施形態では、組み合わせは、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの混合集団（例えば、４０種超の異なるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株、６０種超の異なるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株、及び好ましくは８０種超の異なるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株を含む）の細菌の異なる株の８５％超が標的化される（かつ溶解される）ように選択される。一実施形態では、組み合わせは、ヒトに感染するＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの全株の８５％超が標的化され、かつ溶解されるように選択される。

【0146】

一実施形態では、組み合わせは、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの混合集団（例えば、４０種超の異なるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株、６０種超の異なるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株、及び好ましくは８０種超の異なるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株を含む）の細菌の異なる株の９０％超が標的化される（かつ溶解される）ように選択される。一実施形態では、組み合わせは、ヒトに感染するＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの全株の９０％超が標的化され、かつ溶解されるように選択される。

【0147】

本明細書に記載の組み合わせは、重複する宿主カバレッジを有するファージを含むように選択することができる。宿主カバレッジは、細菌株分類、細菌莢膜型及び／又は多遺伝子座配列タイピング（ＭＬＳＴ）に関して定義することができる。（ｈｔｔｐ：／／ｓａｎｇｅｒ－ｐａｔｈｏｇｅｎｓ（ｄｏｔ）ｇｉｔｈｕｂ（ｄｏｔ）ｉｏ／ａｒｉｂａ／）参照。

【0148】

一実施形態では、組み合わせは、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの混合集団（例えば、２０種超の異なるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株、６０種超の異なるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株、及び好ましくは８０種超の異なるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株を含む）の細菌の異なる株の１０％超が、１種を超えるファージ株（例えば組み合わせの少なくとも２種のファージ株、組み合わせの少なくとも３種のファージ株、組み合わせの少なくとも４種のファージ株又は組み合わせの少なくとも５種のファージ株）によって標的化されるように選択される。一実施形態では、組み合わせは、ヒトに感染するＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの全ての株の１０％超が、１種を超えるファージ株（例えば、組み合わせの少なくとも２種のファージ株、組み合わせの少なくとも３種のファージ株、組み合わせの少なくとも４種のファージ株又は組み合わせの少なくとも５種のファージ株）によって標的化及び溶解されるように選択される。

【0149】

別の実施形態では、組み合わせは、少なくとも１０、２０、４０、６０、８０、１００種の特異的Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株が、組み合わせの１種を超える（例えば、２、３、４又５種）のファージ株によって標的化されるように選択される。

【0150】

別の実施形態では、組み合わせは、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの混合集団（例えば、２０種超の異なるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株、６０種超の異なるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株、及び好ましくは８０種超の異なるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株を含む）の細菌の異なる株の１５％超が、１種を超えるファージ株（例えば組み合わせの少なくとも２種のファージ株、組み合わせの少なくとも３種のファージ株、組み合わせの少なくとも４種のファージ株又は組み合わせの少なくとも５種のファージ株）によって標的化されるように選択される。一実施形態では、組み合わせは、ヒトに感染するＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの全ての株の１５％超が、１種を超えるファージ株（例えば、組み合わせの少なくとも２種のファージ株、組み合わせの少なくとも３種のファージ株、組み合わせの少なくとも４種のファージ株又は組み合わせの少なくとも５種のファージ株）によって標的化及び溶解されるように選択される。

【0151】

別の実施形態では、組み合わせは、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの混合集団（例えば、２０種超の異なるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株、６０種超の異なるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株、及び好ましくは８０種超の異なるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株を含む）の細菌の異なる株の２０％超が、１種を超えるファージ株（例えば、組み合わせの少なくとも２種のファージ株、組み合わせの少なくとも３種のファージ株、組み合わせの少なくとも４種のファージ株又は組み合わせの少なくとも５種のファージ株）によって標的化されるように選択される。一実施形態では、組み合わせは、ヒトに感染するＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの全ての株の２０％超が、１種を超えるファージ株（例えば、組み合わせの少なくとも２種のファージ株、組み合わせの少なくとも３種のファージ株、組み合わせの少なくとも４種のファージ株又は組み合わせの少なくとも５種のファージ株）によって標的化及び溶解されるように選択される。

【0152】

別の実施形態では、組み合わせは、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの混合集団（例えば、２０種超の異なるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株、６０種超の異なるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株、及び好ましくは８０種超の異なるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株を含む）の細菌の異なる株の２５％超が、１種を超えるファージ株（例えば、組み合わせの少なくとも２種のファージ株、組み合わせの少なくとも３種のファージ株、組み合わせの少なくとも４種のファージ株又は組み合わせの少なくとも５種のファージ株）によって標的化されるように選択される。一実施形態では、組み合わせは、ヒトに感染するＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの全ての株の２５％超が、１種を超えるファージ株（例えば、組み合わせの少なくとも２種のファージ株、組み合わせの少なくとも３種のファージ株、組み合わせの少なくとも４種のファージ株又は組み合わせの少なくとも５種のファージ株）によって標的化及び溶解されるように選択される。

【0153】

別の実施形態では、組み合わせは、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの混合集団（例えば、２０種超の異なるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株、６０種超の異なるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株、及び好ましくは８０種超の異なるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株を含む）の細菌の異なる株の３０％超が、１種を超えるファージ株（例えば、組み合わせの少なくとも２種のファージ株、組み合わせの少なくとも３種のファージ株、組み合わせの少なくとも４種のファージ株又は組み合わせの少なくとも５種のファージ株）によって標的化されるように選択される。一実施形態では、組み合わせは、ヒトに感染するＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの全ての株の３０％超が、１種を超えるファージ株（例えば、組み合わせの少なくとも２種のファージ株、組み合わせの少なくとも３種のファージ株、組み合わせの少なくとも４種のファージ株又は組み合わせの少なくとも５種のファージ株）によって標的化及び溶解されるように選択される。

【0154】

別の実施形態では、組み合わせは、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの混合集団（例えば、２０種超の異なるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株、６０種超の異なるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株、及び好ましくは８０種超の異なるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株を含む）の細菌の異なる株の３５％超が、１種を超えるファージ株（例えば、組み合わせの少なくとも２種のファージ株、組み合わせの少なくとも３種のファージ株、組み合わせの少なくとも４種のファージ株又は組み合わせの少なくとも５種のファージ株）によって標的化されるように選択される。一実施形態では、組み合わせは、ヒトに感染するＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの全ての株の３５％超が、１種を超えるファージ株（例えば、組み合わせの少なくとも２種のファージ株、組み合わせの少なくとも３種のファージ株、組み合わせの少なくとも４種のファージ株又は組み合わせの少なくとも５種のファージ株）によって標的化及び溶解されるように選択される。

【0155】

別の実施形態では、組み合わせは、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの混合集団（例えば、２０種超の異なるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株、６０種超の異なるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株、及び好ましくは８０種超の異なるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株を含む）の細菌の異なる株の４０％超が、１種を超えるファージ株（例えば、組み合わせの少なくとも２種のファージ株、組み合わせの少なくとも３種のファージ株、組み合わせの少なくとも４種のファージ株又は組み合わせの少なくとも５種のファージ株）によって標的化されるように選択される。一実施形態では、組み合わせは、ヒトに感染するＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの全ての株の４０％超が、１種を超えるファージ株（例えば、組み合わせの少なくとも２種のファージ株、組み合わせの少なくとも３種のファージ株、組み合わせの少なくとも４種のファージ株又は組み合わせの少なくとも５種のファージ株）によって標的化及び溶解されるように選択される。

【0156】

別の実施形態では、組み合わせは、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの混合集団（例えば、２０種超の異なるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株、６０種超の異なるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株、及び好ましくは８０種超の異なるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株を含む）の細菌の異なる株の４５％超が、１種を超えるファージ株（例えば、組み合わせの少なくとも２種のファージ株、組み合わせの少なくとも３種のファージ株、組み合わせの少なくとも４種のファージ株又は組み合わせの少なくとも５種のファージ株）によって標的化されるように選択される。一実施形態では、組み合わせは、ヒトに感染するＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの全ての株の４５％超が、１種を超えるファージ株（例えば、組み合わせの少なくとも２種のファージ株、組み合わせの少なくとも３種のファージ株、組み合わせの少なくとも４種のファージ株又は組み合わせの少なくとも５種のファージ株）によって標的化及び溶解されるように選択される。

【0157】

別の実施形態では、組み合わせは、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの混合集団（例えば、２０種超の異なるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株、６０種超の異なるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株、及び好ましくは８０種超の異なるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株を含む）の細菌の異なる株の５０％超が、１種を超えるファージ株（例えば、組み合わせの少なくとも２種のファージ株、組み合わせの少なくとも３種のファージ株、組み合わせの少なくとも４種のファージ株又は組み合わせの少なくとも５種のファージ株）によって標的化されるように選択される。一実施形態では、組み合わせは、ヒトに感染するＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの全ての株の５０％超が、１種を超えるファージ株（例えば、組み合わせの少なくとも２種のファージ株、組み合わせの少なくとも３種のファージ株、組み合わせの少なくとも４種のファージ株又は組み合わせの少なくとも５種のファージ株）によって標的化及び溶解されるように選択される。

【0158】

本明細書を通して、ファージが具体的に命名される場合、本発明は、それらのゲノムの配列に対して少なくとも９０％の同一性を有するファージも考慮し、ファージは類似の宿主範囲を有することが理解されるであろう。

【0159】

特定の実施形態によれば、調製物は、少なくとも約１０^６ＰＦＵ、１０^７ＰＦＵ、１０^８ＰＦＵ、１０^９ＰＦＵ、又は更に１０^１０ＰＦＵ以上の上記の（例えば、寄託された）バクテリオファージ又はその機能的相同体若しくはその子孫を含む。

【0160】

本明細書に記載されるバクテリオファージは、それらのゲノムが異種配列を含むように遺伝子改変されてもよい。

【0161】

一実施形態では、異種配列は、形質転換が成功したかどうかを示すマーカー、例えばバーコード配列として機能する。

【0162】

別の実施形態では、異種配列は、治療剤又は診断剤（本明細書においてペイロードとも称される）をコードする。治療剤又は診断剤は、核酸（例えば、ＲＮＡサイレンシング剤）、ペプチド又はタンパク質であり得る。治療剤は、典型的には、治療される疾患に従って選択される。したがって、例えば、バクテリオファージがＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染に関連する疾患を治療するために使用される場合、治療剤は、典型的には、その疾患を治療するために有用であることが知られているものである。

【0163】

本明細書中で使用される場合、「ＲＮＡサイレンシング剤」は、標的遺伝子の発現を特異的に阻害又は「サイレンシング」することができるＲＮＡを指す。特定の実施形態では、ＲＮＡサイレンシング剤は、転写後サイレンシング機構を介してｍＲＮＡ分子の完全なプロセシング（例えば、完全な翻訳及び／又は発現）を防止することができる。ＲＮＡサイレンシング剤は、非コードＲＮＡ分子、例えば、対になった鎖を含むＲＮＡ二本鎖、並びにそのような小さな非コードＲＮＡが生成され得る前駆体ＲＮＡを含む。例示的なＲＮＡサイレンシング剤としては、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ及びｓｈＲＮＡ等のｄｓＲＮＡが挙げられる。一実施形態では、ＲＮＡサイレンシング剤は、ＲＮＡ干渉を誘導することができる。別の実施形態では、ＲＮＡサイレンシング剤は翻訳抑制を媒介することができる。本発明の一実施形態によれば、ＲＮＡサイレンシング剤は、標的ＲＮＡに特異的であり、標的遺伝子に対して９９％以下の全体的相同性、例えば標的遺伝子に対して９８％、９７％、９６％、９５％、９４％、９３％、９２％、９１％、９０％、８９％、８８％、８７％、８６％、８５％、８４％、８３％、８２％、８１％未満の全体的相同性を示す遺伝子又はスプライスバリアントを交差阻害又はサイレンシングしない。

【0164】

例示的なＲＮＡサイレンシング剤としては、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ及びガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0165】

治療剤は、細菌タンパク質又はペプチド（例えば、バクテリオファージで治療される対象においてワクチンとして作用し得る小細菌ペプチド）、治療タンパク質又はペプチド（例えば、サイトカイン、例えば、ＩＬ－１５）、可溶性ペプチド又はタンパク質リガンド（例えば、ＳＴＩＮＧアゴニスト又はＴＲＡＩＬ）、毒性若しくは疾患を引き起こす抗原を認識するか、又は免疫療法において有用である抗体若しくは抗体断片（例えば、チェックポイント阻害剤）、発現された場合に治療的に有用な産物を産生する酵素（例えば、治療的に有用な細菌代謝産物若しくは他の細菌抗原を産生する細菌酵素又は代謝カセット、ＬＰＳを産生するか、又はグラム陰性菌の外膜からのＬＰＳの切断を引き起こす細菌酵素）、共通腫瘍抗原、又は発現された場合に共通腫瘍抗原、固有腫瘍抗原若しくはネオ抗原を産生する酵素、又は発現された場合に固有腫瘍抗原若しくはネオ抗原を産生する酵素であってもよい。

【0166】

別の実施形態では、治療剤は、嚢胞性線維症の治療において治療的である薬剤である。

【0167】

別の実施形態によれば、治療剤は免疫調節剤である。

【0168】

免疫調節剤の例としては、ＩＬ－２、ＩＬ－１５、ＩＬ－７、ＩＬ－２１、ＧＭ－ＣＳＦを含むがこれらに限定されない免疫調節サイトカイン、並びに免疫応答を更に増強することができる任意の他のサイトカイン、抗ＣＴＬＡ４、抗ＣＤ４０、抗４１ＢＢ、抗ＯＸ４０、抗ＰＤ１及び抗ＰＤＬ１を含むがこれらに限定されない免疫調節抗体が挙げられる。

【0169】

診断剤の例としては、蛍光タンパク質又は比色反応を生じる酵素が挙げられる。検出可能シグナルを生成する例示的なタンパク質としては、緑色蛍光タンパク質（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＡＡＬ３３９１２）、アルカリホスファターゼ（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＡＡＫ７３７６６）、ペルオキシダーゼ（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿５６８６７４）、ヒスチジンタグ（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＡＡＫ０９２０８）、Ｍｙｃタグ（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＡＦ３２９４５７）、ビオチンリガーゼタグ（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＰ＿５６１５８９）、橙色蛍光タンパク質（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＡＡＬ３３９１７）、ベータ－ガラクトシダーゼ（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿１２５７７６）、フルオレセインイソチオシアネート（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＡＡＦ２２６９５）、及びストレプトアビジン（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号Ｓ１１５４０）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0170】

別の例では、診断剤は、細菌ルシフェラーゼ遺伝子、例えば、Ｖｉｂｒｉｏ ｈａｒｖｅｙｉ、Ｖｉｂｒｉｏ ｆｉｓｃｈｅｒｉ、及びＸｅｎｏｒｈａｂｄｕｓ ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｓによってコードされるルシフェラーゼ遺伝子、ホタルルシフェラーゼ遺伝子ＦＦｌｕｘなどの産物などの発光タンパク質である。

【0171】

ファージゲノムに異種配列を挿入するための組換え方法は、当該技術分野において周知である。適切なコード配列は、ファージゲノム中のいくつかの位置の１つ又は２つ以上に挿入される。一実施形態において、ファージゲノムに導入される核酸挿入物は、ファージゲノム長のおよそ１０％以下である。

【0172】

ペイロードコード配列は、初期、中期又は後期発現ファージ遺伝子のいずれかの後に挿入され、既存のファージオペロン、プロモーター及びターミネーターのいずれかに依存して、ファージオペロンの一部として、又は別個のオペロンとして発現され得る。後者の場合、ファージ由来の適切なプロモーター及びターミネーターが、新たに形成されたオペロンの一部として挿入される。

【0173】

例えば、ペイロードの強い発現が必要とされる場合、ペイロードコード配列は、主要カプシドタンパク質の終止コドンの後に付加され、主要カプシドオペロンの一部として発現される。代替的に、それは、ファージの機能性を損傷しないファージゲノム中のどこにでも挿入することができる個々の新しく形成されたオペロンとして、主要カプシドタンパク質プロモーター及びターミネーターの付加によって発現させることができる。ペイロードの低発現が所望される場合、ペイロードコード配列は、通常低発現を有するターミナーゼ遺伝子（又は他の低発現遺伝子）の後に付加され得る。更に、ペイロードレベルは、所望の強度を有するリボソーム結合部位を付加することによって調整される。

【0174】

ファージ感染性及び特異性に悪影響を及ぼすことを回避するために、ペイロードコード配列は、典型的には、既存のファージオープンリーディングフレーム内に挿入されない。これに対する例外は、ペイロードがファージ外殻の融合タンパク質として発現されることが意図される場合である。ペイロードディスプレイの後者の場合、ペイロードコード配列は、ファージコートタンパク質をコードする配列にインフレームで付加される。

【0175】

本明細書に記載されるバクテリオファージは、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染に関連する疾患を有する対象を治療するために使用され得る。

【0176】

Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染に関連する疾患としては、嚢胞性線維症及び感染性創傷が挙げられる。

【0177】

本明細書中で使用される場合、「対象」という用語は、哺乳動物、好ましくは、病態に罹患している任意の年齢のヒトを含む。治療を必要とする者には、既にＣＦを有する個体、並びに疾患を有するリスクがあるか、又は最終的に疾患にかかり得る者が含まれ得る。治療の必要性は、例えばＣＦの発症に関連する１つ又は２つ以上の危険因子の存在、ＣＦの存在もしくは進行、又はＣＦを有する対象の治療に対する可能性のある受容性によって評価される。例えば、ＩＢＤを「治療すること」は、関連する症状を低減又は排除することを包含してもよく、根底にある疾患病因、例えば遺伝的不安定性遺伝子座の排除を必ずしも包含しない。

【0178】

「治療する」という用語は、病状（疾患、障害又は状態）の進行を阻害、予防又は停止すること、及び／又は病状の軽減、寛解又は退行を引き起こすことを指す。当業者は、様々な方法論及びアッセイを使用して、病態の発症を評価することができ、同様に、様々な方法論及びアッセイを使用して、病態の低減、寛解又は退行を評価することができることを理解するであろう。

【0179】

バクテリオファージは、それ自体で使用され得るか、又は医薬組成物の一部として使用され得、ここで、好適な担体又は賦形剤と混合される。

【0180】

本明細書で使用される場合、「医薬組成物」とは、本明細書中に記載される１つ又は２つ以上の活性成分と、他の化学成分（例えば、生理学的に好適な担体及び賦形剤）との調製物をいう。医薬組成物の目的は、生物への化合物の投与を容易にすることである。

【0181】

本明細書において、「有効成分」という用語は、生物学的効果を担うバクテリオファージを指す。

【0182】

以下、互換的に使用され得る「生理学的に許容される担体」及び「薬学的に許容される担体」という語句は、生物に著しい刺激を引き起こさず、投与された化合物の生物学的活性及び特性を無効にしない担体又は希釈剤を指す。

【0183】

本明細書において、「賦形剤」という用語は、活性成分の投与を更に容易にするために医薬組成物に添加される不活性物質を指す。賦形剤の非限定的な例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖及び種々のタイプのデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油及びポリエチレングリコールが挙げられる。

【0184】

薬物の製剤化及び投与のための技術は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，最新版に見出され得、これは、参照により本明細書に組み込まれる。

【0185】

好適な投与経路としては、例えば、吸入（例えば吸入器又はネブライザーによる）、局所、経口、直腸、経粘膜、特に経鼻、腸又は非経口送達、例えば、筋肉内、皮下及び髄内注射、並びに髄腔内、直接脳室内、心臓内、例えば右心室若しくは左心室腔へ、総冠状動脈への注射、静脈内、腹腔内、鼻腔内又は眼内注射が挙げられる。

【0186】

代替的に、例えば、患者の組織領域に医薬組成物を直接注射することによって、全身的ではなく局所的に医薬組成物を投与してもよい。一実施形態では、バクテリオファージは、対象の腫瘍に直接投与されてもよい。

【0187】

本発明のいくつかの実施形態の医薬組成物は、当該技術分野で周知のプロセスによって、例えば従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、湿式粉砕、乳化、カプセル化、封入、噴霧乾燥、コーティング又は凍結乾燥プロセスによって製造することができる。

【0188】

したがって、本発明のいくつかの実施形態に従って使用するための医薬組成物は、医薬的に使用することができる調製物への活性成分の加工を容易にする賦形剤及び助剤を含む１つ又は２つ以上の生理学的に許容される担体を使用して、従来の様式で製剤化することができる。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。

【0189】

注射のために、医薬組成物の活性成分は、水溶液、好ましくは生理学的に適合性の緩衝液（例えば、ハンクス液、リンゲル液、又は生理学的塩緩衝液）中で製剤化され得る。経粘膜投与のためには、透過すべき障壁に適した浸透剤が製剤中に使用される。そのような浸透剤は当該技術分野で周知である。

【0190】

経口投与の場合、医薬組成物は、活性化合物を当該技術分野で周知の医学的に許容される担体と組み合わせることによって容易に製剤化することができる。そのような担体は、医薬組成物が、患者による経口摂取のための錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁液などとして製剤化されることを可能にする。経口使用のための医学的調製物は、固体賦形剤を使用して作製され得、任意選択で、得られた混合物を粉砕し、所望される場合、適切な助剤を添加した後、顆粒の混合物を加工して、錠剤又は糖衣錠コアを得る。適切な賦形剤は、充填剤、例えばラクトース、スクロース、マンニトール、又はソルビトールを含む糖など、セルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボメチルセルロースナトリウムなど、及び／又は生理学的に許容されるポリマー、例えばポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。所望であれば、崩壊剤（例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、又はアルギン酸若しくはその塩（例えば、アルギン酸ナトリウム））が添加され得る。

【0191】

糖衣錠コアには、好適なコーティングが備わっている。この目的のために、濃縮糖溶液が使用され得、これは、必要に応じて、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、二酸化チタン、ラッカー溶液及び適切な有機溶媒又は溶媒混合物を含み得る。識別のため、又は活性化合物用量の異なる組み合わせを特徴付けるために、染料又は顔料を錠剤又は糖衣錠コーティングに添加してもよい。

【0192】

経口的に使用され得る医薬組成物としては、ゼラチンから作製されるプッシュフィットカプセル、並びにゼラチン及び可塑剤（例えば、グリセロール又はソルビトール）から作製される軟質密封カプセルが挙げられる。プッシュフィットカプセルは、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、タルク又はステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、及び任意選択で安定剤と混合した活性成分を含有してもよい。軟カプセルにおいて、活性成分は、脂肪油、液体パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールなどの好適な液体に溶解又は懸濁され得る。更に、安定剤を添加してもよい。経口投与のための全ての製剤は、選択された投与経路に適した投与量であるべきである。

【0193】

口腔投与のために、組成物は、従来の様式で製剤化された錠剤又は薬用キャンディーの形態をとってもよい。

【0194】

鼻吸入による投与のために、本発明のいくつかの実施形態に従って使用するための活性成分は、好適な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン又は二酸化炭素の使用を伴う加圧パックからのエアロゾルスプレー提示の形態で好適に送達される。加圧エアロゾルの場合、投薬単位は、計量された量を送達するためのバルブを提供することによって決定され得る。ディスペンサーで使用するための例えばゼラチンのカプセル及びカートリッジは、化合物とラクトース又はデンプンなどの適切な粉末基剤との粉末混合物を含有して製剤化することができる。

【0195】

本明細書に記載の医薬組成物は、例えばボーラス注射又は連続注射による非経口投与用に製剤化することができる。注射用製剤は、単位剤形、例えばアンプルで、又は複数回用量容器で、任意選択で保存剤を添加して提供することができる。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁液、溶液又はエマルジョンであってもよく、懸濁化剤、安定化剤及び／又は分散剤などの製剤化剤を含有してもよい。

【0196】

非経口投与用の医薬組成物は、水溶性形態の活性調製物の水溶液を含む。更に、活性成分の懸濁液は、適切な油性又は水性注射懸濁液として調製することができる。好適な親油性溶媒又はビヒクルとしては、ゴマ油などの脂肪油、又はオレイン酸エチル、トリグリセリド若しくはリポソームなどの合成脂肪酸エステルが挙げられる。水性注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール又はデキストランなどの懸濁液の粘度を増加させる物質を含有してもよい。任意選択で、懸濁液はまた、好適な安定剤又は活性成分の溶解度を増加させて高濃縮溶液の調製を可能にする薬剤を含有し得る。

【0197】

代替的に、活性成分は、使用前に、適切なビヒクル例えば、滅菌された、発熱物質を含まない水性溶液で構成するための粉末形態であり得る。

【0198】

本発明のいくつかの実施形態の医薬組成物は、例えばカカオ脂又は他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を使用して、坐剤又は停留浣腸などの直腸用組成物に製剤化することもできる。

【0199】

本発明のいくつかの実施形態の文脈における使用に好適な医薬組成物は、活性成分が意図された目的を達成するのに有効な量で含有される組成物を含む。より具体的には、治療有効量は、傷害（例えば、炎症性腸疾患）の症状を予防、緩和若しくは改善するか、又は治療される対象の生存を延長するのに有効な活性成分（バクテリオファージ）の量を意味する。

【0200】

治療有効量の決定は、特に本明細書に提供される詳細な開示に照らして、十分に当業者の能力の範囲内である。

【0201】

本発明の方法において使用される任意の調製物について、治療有効量又は用量は、インビトロアッセイ及び細胞培養アッセイから最初に推定され得る。例えば、用量を動物モデルにおいて製剤化して、所望の濃度又は力価を達成することができる。このような情報は、ヒトにおいて有用な用量をより正確に決定するために使用され得る。

【0202】

いくつかの実施形態では、組成物は、約１～約１０の感染多重度（ＭＯＩ）に対応する量で１つ又は２つ以上のバクテリオファージを提供するように、それを必要とする対象に送達される。ＭＯＩは、感染部位におけるおよその細菌負荷を評価することによって、又は所定の型の疾患についての推定値を使用し、次いで所望のＭＯＩを与えるように計算された量でファージを提供することによって決定される。

【0203】

いくつかの実施形態では、ＭＯＩは、細菌１つ当たり平均して１０個のファージが吸着されている場合、細菌密度が有意に減少すると述べている「１０の規則の多重度」に基づいて選択することができる（Ａｂｅｄｏｎ Ｓ Ｔ，２００９，Ｆｏｏｄｂｏｒｎｅ Ｐａｔｈｏｇ Ｄｉｓ ６：８０７－８１５；ａｎｄ Ｋａｓｍａｎ Ｌ Ｍ，ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｊ Ｖｉｒｏｌ ７６：５５５７－５５６４）。一方、より低い力価のファージ投与（例えば、１０未満のＭＯＩを使用する）は、成功する可能性が低い（Ｇｏｏｄｅ Ｄ，ｅｔ ａｌ．，２００３，Ａｐｐ Ｅｎｖｉｒｏｎ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ ６９：５０３２－５０３６；Ｋｕｍａｒｉ Ｓ，ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ｊ Ｉｎｆｅｃｔ Ｄｅｖ Ｃｔｒｉｅｓ ４：３６７－３７７）。

【0204】

他の実施形態では、ファージ（又はファージの組み合わせ）の量は、呼吸器（例えば、気管、気管支（一次、二次、及び三次）、細気管支（末端及び呼吸器を含む）、及び肺（肺胞を含む））に存在する細菌（例えば、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）の量を少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又は更に１００％減少させるように提供される。

【0205】

特定の実施形態では、本明細書に記載されるバクテリオファージは、対象における嚢胞性線維症（ＣＦ）のうちの少なくとも１つの発現を改善するために投与され、未治療又は対照対象におけるレベルと比較して、少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、又はそれ以上改善する状態又は障害の１つ又は２つ以上の症状又は物理的パラメータをもたらす。いくつかの態様では、改善は、バクテリオファージの投与前及び投与後の対象における症状又は身体パラメータを比較することによって測定される。いくつかの実施形態では、測定可能な物理的パラメータは、対象の痰試料又は血液試料からの細菌コロニー形成単位（ＣＦＵ）数又はプラーク形成単位（ＰＦＵ）数の減少である。

【0206】

本明細書に記載される活性成分の毒性及び治療有効性は、インビトロ、細胞培養又は実験動物において、標準的な医薬手順によって決定することができる。これらのインビトロ及び細胞培養アッセイ並びに動物研究から得られたデータは、ヒトにおける使用のための投薬量の範囲を製剤化する際に使用され得る。投薬量は、使用される剤形及び利用される投与経路に依存して変化し得る。正確な製剤、投与経路及び投与量は、患者の状態を考慮して個々の医師が選択することができる。（例えば、Ｆｉｎｇｌ，ｅｔ ａｌ．，１９７５，ｉｎ「Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，」 Ｃｈ．１ ｐ．１を参照されたい）。

【0207】

投薬量及び間隔は、生物学的効果を誘導又は抑制するのに十分な活性成分のレベル（最小有効濃度、ＭＥＣ）を提供するように個々に調整され得る。ＭＥＣは各調製物について変化するが、インビトロデータから推定することができる。ＭＥＣを達成するために必要な投与量は、個々の特徴及び投与経路に依存する。検出アッセイを使用して、血漿濃度を決定することができる。

【0208】

処置される状態の重篤度及び応答性に依存して、投薬は、単回又は複数回の投与であり得、処置の過程は、数日から数週間まで、又は治癒がもたらされるまで、又は疾患状態の減少が達成されるまで続く。

【0209】

投与される組成物の量は、もちろん、処置される被験体、苦痛の重篤度、投与の様式、処方する医師の判断などに依存する。

【0210】

本発明のいくつかの実施形態の組成物は、必要に応じて、有効成分を含有する１つ以上の単位剤形を含有し得る、ＦＤＡ承認キットなどのパック又はディスペンサー装置で提供され得る。パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属箔又はプラスチック箔を含み得る。パック又はディスペンサー装置には、投与のための説明書が添付されていてもよい。パック又はディスペンサーはまた、医薬品の製造、使用又は販売を規制する政府機関によって規定された形態で容器に付随する通知によって収容され得、この通知は、組成物の形態又はヒトもしくは動物への投与の機関による承認を反映する。そのような通知は、例えば、処方薬について米国食品医薬品局によって承認されたラベルのもの、又は承認された製品挿入物のものであってもよい。適合性の薬学的キャリア中に製剤化された本発明の調製物を含む組成物はまた、上記で更に詳述されるように、調製され、適切な容器に入れられ、示された状態の治療のためにラベル付けされ得る。

【0211】

本明細書に記載される組成物は、２つ以上のファージ株を含み得る。一実施形態では、組成物は、２つのファージ株、３つのファージ株、４つのファージ株、５つのファージ株、又はそれ以上を含む。

【0212】

一実施形態では、バクテリオファージカクテルは、単一のＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株を標的化する複数のファージを含む。

【0213】

一実施形態では、バクテリオファージカクテルは、２つ以上のＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ株を標的化する複数のファージを含む。

【0214】

ファージの特定の組み合わせの例を以下に提供する。

【0215】

本発明の医薬組成物はまた、本明細書に記載されるような、及び／又は当該技術分野で公知の、細菌感染症の治療及び／又は予防に有用な１つ又は２つ以上の非ファージ治療剤及び／又は予防剤、例えば、１つ又は複数の従来の抗生剤と組み合わせてもよい。本発明のファージ（複数可）又はファージ産物（複数可）と組み合わせて使用され得る他の治療剤及び／又は予防剤としては、抗生物質、抗炎症剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、又は局所麻酔剤が挙げられるが、これらに限定されない。

【0216】

本明細書に記載されるバクテリオファージと共に投与され得る標準的な又は従来の抗生物質としては、限定されないが、本明細書に記載されるバクテリオファージと共に投与され得る標準的な又は従来の抗生物質としては、限定されないが、アミカシン、ゲンタミシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、ロドストレプトマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、アプラマイシン、リファマイシン、ナフトマイシン、ムピロシン、ゲルダナマイシン、アンサマイトシン、カルバセフェム、イミペネム、メロペネム、エルタペネム、ファロペネム、ドリペネム、パニペネム／ベタミプロン、ビアペネム、ＰＺ－６０１、セファロスポリン、セファセリル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セファトリジン、セファザフルール、セファゼドン、セファゾリン、セフラジン、セフロキサジン、セフテゾール、セファクロル、セフォニシド、セフプロジル、セフロキシム、セフゾナム、セフゾナム、セフメタゾール、セフォテタン、セフォキシチン、セフカペン、セフダロキシム、セフジニル、セフジトレン、セフタメット、セフィキシム、セフメノキシム、セフテラム、セフチブテン、セフチオフルセフチオレン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフォペラゾン、セフタジジム、ラタモキセフ、セフクリジン、セフピメ、セフルプレナム、セフォセリス、セフォゾプラン、セフピロメ、セフキノメ、フロモキセフ。セフトビプロール、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、アズトレオナム、ペンシリン及びペニシリン誘導体、アクチノマイシン、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンＢ、シノキサシン、フルメキン、ナリジクス酸、オキソリニック酸、ピロミジン酸、ピペミド酸、ロソキサシン、シプロフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシンロメフロキサシン、ナジフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、ペフロキサシン、ルフロキサシン、バロフロキサシン、ガチフロキサシン、グレパフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、パズフロキサシンスパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、クリナフロキサシン、ガレノキサシン、ゲミフロキサシン、スチフロキサシン、トロバルフロキサシン、プルリフロキサシン、アセタゾラミド、ベンゾラミドブメタニド、セレコキシブ、クロルタリドン、クロパミド、ジクロルフェナミド、ドルゾラミド、エトキシゾラミド、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、インダパミド、マフェンジドメフルシド、メトラゾン、プロベネシド、スルファセトアミド、スルファジメトキシン、スルファドキシン、スルファニルアミド、スルファメトキサゾール、スルファサラジン、スルチアメ、スマトリプタン、キシパミドテトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ドキシサイクリン、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、ロリテトラサイクリン、メチシリン、ナフシリンオキサシリン、クロキサシリン、バンコマイシン、テイコプラニン、クリンダマイシン、コトリモキサゾール、フルクロキサシリン、ジクロキサシリン、アンピシリン、アモキシシリン、及びそれらの組み合わせが挙げられる。

【0217】

標準的な抗真菌剤には、リポソーマルアンフォテリシンＢ及び非リポソーマルアンフォテリシンＢなどのアンフォテリシンＢが含まれる。

【0218】

本発明者らは更に、減少した「陰性」細菌によって残されたニッチを占有するために、「良好な」細菌を含むプロバイオティクスを対象に投与することを企図する。そのようなプロバイオティック細菌は、ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｂｏｕｌａｒｄｉｉ、及び／又はＢｉｆｉｄｏｂａｃｔｅｒｉｕｍを含み得る。

【0219】

本発明のｂａｃｔｅｉｏｐｈａｇｅｓ及びバクテリオファージカクテルは、院内感染の発生を予防又は低減するために、細菌、特にＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの増殖を制御するための抗感染性組成物において使用することができる。抗感染性組成物は、それと接触する表面上の細菌のコロニー形成又は増殖を低減又は阻害するのに使用される。本発明のバクテリオファージは、生物学的表面（例えば、皮膚及び粘膜）への適用のため、並びに非生物学的表面への適用のために製剤化される組成物に組み込まれ得る。

【0220】

生体表面上で使用するための抗感染製剤としては、ゲル、クリーム、軟膏、スプレーなどが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、抗感染製剤は、術野、又は医療従事者及び／若しくは患者の手及び／若しくは露出した皮膚を滅菌するために使用される。

【0221】

非生物学的表面上で使用するための抗感染製剤としては、スプレー、溶液、懸濁液、溶液又は懸濁液を含浸させたワイプなどが挙げられる。特定の実施形態において、抗感染製剤は、例えば器具、調理台、及び医療機器、病院設備を含む、病院、ナーシングホーム、救急車などにおける固体表面上で使用される。好ましい実施形態では、非生物学的表面は、病院装置又は病院設備の一部の表面である。特に好ましい実施形態では、非生物学的表面は、外科用装置又は外科用設備の一部である。

【0222】

本発明はまた、細菌感染の部位における原因物質を決定するための診断方法を包含する。特定の実施形態では、細菌感染の原因因子の診断は、（ｉ）患者由来の試料、例えば、痰試料、腫瘍生検、糞便試料又は感染症を引き起こす細菌を培養するのに適切な他の試料を培養すること、（ｉｉ）当該培養物を本発明の１つ又は２つ以上のバクテリオファージと接触させること、並びに（ｉｉｉ）当該培養物の細胞増殖及び／又は溶解の証拠をモニタリングすることによって実行される。ファージの活性は種又は株特異的である傾向があるため、本発明の１つ又は２つ以上のファージに対する感受性又は感受性の欠如は、感染を引き起こす細菌の種又は株を示すことができる。

【0223】

試料は、患者から採取された組織生検もしくはスワブ、又は血液、涙、もしくは尿などの流体試料であってもよい。

【0224】

本明細書で使用される場合、「約」という用語は、ある値の＋／－１０％を指す。

【0225】

「含む（comprises）」、「含んでいる（comprising）」、「含む（includes）」、「含んでいる（including）」、「有する（having）」という用語及びそれらの活用形は、「含むがそれに限定されない」ことを意味する。

【0226】

「～からなる」という用語は、「～を含み、～に限定される」ことを意味する。

【0227】

「から本質的になる」という用語は、組成物、方法又は構造が、追加の成分、ステップ及び／又は部分を含んでもよいが、追加の成分、ステップ及び／又は部分が、特許請求される組成物、方法又は構造の基本的かつ新規な特徴を実質的に変更しない場合に限ることを意味する。

【0228】

本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに他のことを指示しない限り、複数の参照を含む。例えば、「化合物」又は「少なくとも１つの化合物」という用語は、複数の化合物（それらの混合物を含む）を含み得る。

【0229】

本出願を通して、本発明の様々な実施形態は、範囲形式で提示され得る。範囲形式での記載は、単に便宜上及び簡潔さのためであり、本発明の範囲に対する柔軟性のない限定として解釈されるべきではないことが理解されるべきである。したがって、範囲の記載は、具体的に開示された全ての可能な部分範囲並びにその範囲内の個々の数値を有すると考えられるべきである。例えば、１～６などの範囲の記載は、１～３、１～４、１～５、２～４、２～６、３～６などの部分範囲、並びにその範囲内の個々の数、例えば、１、２、３、４、５、及び６を具体的に開示しているとみなされるべきである。これは、範囲の幅に関係なく適用される。

【0230】

数値範囲が本明細書で示されるときはいつでも、示された範囲内の任意の引用された数字（分数又は整数）を含むことを意味する。第１の指示数及び第２の指示数「の間の範囲／範囲」、並びに第１の指示数「から」第２の指示数「までの範囲／範囲」という句は、本明細書において互換的に使用され、第１及び第２の指示数、並びにそれらの間の全ての分数及び整数を含むことを意味する。

【0231】

本明細書で使用する「方法」という用語は、化学、薬学、生物学、生化学及び医学の実務者に公知であるか、又はこれらの者により、既知の様式、手段、技術及び手順から容易に開発されるものを含むが、これらに限定されない、所定の課題を達成するための様式、手段、技術及び手順を指す。

【0232】

特定の配列表に言及する場合、そのような言及は、例えば配列決定エラー、クローニングエラー、又は塩基置換、塩基欠失若しくは塩基付加をもたらす他の変化から生じるマイナーな配列変動を含むものとして、その相補配列に実質的に対応する配列も包含すると理解されるべきであるが、ただし、そのような変動の頻度は、５０ヌクレオチド中１未満、あるいは１００ヌクレオチド中１未満、あるいは２００ヌクレオチド中１未満、あるいは５００ヌクレオチド中１未満、あるいは１０００ヌクレオチド中１未満、あるいは５，０００ヌクレオチド中１未満、あるいは１０，０００ヌクレオチド中１未満である。

【0233】

本出願に開示される任意の配列識別番号（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ）は、そのＳＥＱ ＩＤ ＮＯがＤＮＡ配列形式又はＲＮＡ配列形式でのみ発現される場合であっても、そのＳＥＱ ＩＤ ＮＯが言及される文脈に依存して、ＤＮＡ配列又はＲＮＡ配列のいずれかを指し得ることが理解される。同様に、いくつかの配列は、記載される分子の実際のタイプに応じて、ＲＮＡ配列形式で表されるが（例えば、ウラシルについてＵを記載する）、それは、ｄｓＲＮＡを含むＲＮＡ分子の配列、又は示されるＲＮＡ配列に対応するＤＮＡ分子の配列のいずれかを指すことができる。いずれにしても、任意の置換体と共に開示される配列を有するＤＮＡ分子及びＲＮＡ分子の両方が想定される。

【0234】

明確にするために別々の実施形態の文脈で説明される本発明の特定の特徴は、単一の実施形態において組み合わせて提供されてもよいことが理解される。逆に、簡潔にするために単一の実施形態の文脈で記載されている本発明の様々な特徴は、別々に、又は任意の好適なサブコンビネーションで、又は本発明の任意の他の記載された実施形態において好適なように提供されてもよい。様々な実施形態の文脈で説明される特定の特徴は、実施形態がそれらの要素なしで動作しない場合を除き、それらの実施形態の本質的な特徴とみなされるべきではない。

【0235】

上記で説明され、以下の特許請求の範囲の項で請求される本発明の様々な実施形態及び態様は、以下の実施例において実験的な裏付けを見出す。

【実施例】

【0236】

ここで以下の実施例を参照するが、これらの実施例は、上記の説明と共に、本発明のいくつかの実施形態を非限定的に例示するものである。

【0237】

一般に、本明細書中で使用される命名法、及び本発明において利用される実験手順は、分子技術、生化学技術、微生物学的技術、及び組換えＤＮＡ技術を含む。このような技術は、文献において十分に説明されている。例えば、「Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ」Ｓａｍｂｒｏｏｋｅｔ ａｌ．，１９８９、「Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ」 Ｖｏｌｕｍｅｓ Ｉ－ＩＩＩ Ａｕｓｕｂｅｌ，Ｒ．Ｍ．，ｅｄ．（１９９４）、Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，「Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，」Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ（１９８９）、Ｐｅｒｂａｌ，「Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ，」Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８８）、Ｗａｔｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，「Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ＤＮＡ，」Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｂｏｏｋｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｂｉｒｒｅｎ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ）「Ｇｅｎｏｍｅ Ａｎａｌｙｓｉｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ Ｓｅｒｉｅｓ，」Ｖｏｌｓ．１－４，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９８）、米国特許第４，６６６，８２８号、同第４，６８３，２０２号、同第４，８０１，５３１号、同第５，１９２，６５９号、及び同第５，２７２，０５７号に記載されている方法、「Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，」Ｖｏｌｕｍｅｓ Ｉ－ＩＩＩ Ｃｅｌｌｉｓ，Ｊ．Ｅ．，ｅｄ．（１９９４）、「Ｃｕｌｔｕｒｅ ｏｆ Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌｓ－Ａ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｂａｓｉｃ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ」ｂｙ Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，Ｗｉｌｅｙ－Ｌｉｓｓ，Ｎ．Ｙ．（１９９４），Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ、「Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ」Ｖｏｌｕｍｅｓ Ｉ－ＩＩＩ Ｃｏｌｉｇａｎ Ｊ．Ｅ．，ｅｄ．（１９９４）、Ｓｔｉｔｅｓ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ），「Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ」（８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ａｐｐｌｅｔｏｎ＆Ｌａｎｇｅ，Ｎｏｒｗａｌｋ，ＣＴ（１９９４）、Ｍｉｓｈｅｌｌ ａｎｄ Ｓｈｉｉｇｉ（ｅｄｓ），「Ｓｅｌｅｃｔｅｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，」Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８０）を参照されたい。利用可能な免疫学的検定は、特許及び科学文献に広く記載されており、例えば、米国特許第３，７９１，９３２号、同第３，８３９，１５３号、同第３，８５０，７５２号、同第３，８５０，５７８号、同第３，８５３，９８７号、同第３，８６７，５１７号、同第３，８７９，２６２号、同第３，９０１，６５４号、同第３，９３５，０７４号、同第３，９８４，５３３号、同第３，９９６，３４５号、同第４，０３４，０７４号、同第４，０９８，８７６号、同第４，８７９，２１９号、同第５，０１１，７７１号、及び同第５，２８１，５２１号、同第５，０１１，７７１号、及び同第５，２８１，５２１号、「Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」 Ｇａｉｔ，Ｍ．Ｊ．，ｅｄ．（１９８４）、「Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ」Ｈａｍｅｓ，Ｂ．Ｄ．，ａｎｄ Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｓ．Ｊ．，ｅｄｓ．（１９８５）、「Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ」 Ｈａｍｅｓ，Ｂ．Ｄ．，ａｎｄ Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｓ．Ｊ．，ｅｄｓ．（１９８４）、「Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ」Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，Ｒ．Ｉ．，ｅｄ．（１９８６）、「Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚｅｄ Ｃｅｌｌｓ ａｎｄ Ｅｎｚｙｍｅｓ」ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ，（１９８６）、「Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ」Ｐｅｒｂａｌ，Ｂ．，（１９８４）ａｎｄ「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ」Ｖｏｌ．１－３１７，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、「ＰＣＲ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ Ｔｏ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，」Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ（１９９０）、Ｍａｒｓｈａｋ ｅｔ ａｌ．，「Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｆｏｒ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ－Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｃｏｕｒｓｅ Ｍａｎｕａｌ」ＣＳＨＬ Ｐｒｅｓｓ（１９９６）に広く記載されており、これらはすべて、参照により本明細書に完全に記載されているかのように組み込まれる。他の一般的な参考文献は、本明細書を通して提供される。その中の手順は、当該技術分野において周知であると考え，られ、読者の便宜のために提供される。そこに含まれる全ての情報は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0238】

実施例１ ファージの単離及び特徴付け
材料及び方法
ファージ単離、増幅及びファージ力価の決定
ＣＦ患者由来の８０種を超えるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ細菌株を、ＡＴＣＣ、ＣＣＵＧ、ＤＳＭＺ、ＢＥＩ及びＩＭＨＡ ＩＨＭＡ細菌リポジトリから入手し、以下の感染ファージの単離に使用した：ＡＴＣＣ－２１９２、ＡＴＣＣ－ＡＢ１０２、ＡＴＣＣ－ＡＢ１１１、ＡＴＣＣ－ＡＢ１３２、ＡＴＣＣ－ＡＢ１４５、ＡＴＣＣ－ＡＢ１８１、ＡＴＣＣ－ＡＢ９１、ＢＥＩ－ＥｎｖＫＹ１、ＢＥＩ－ＭＸ０５６０、ＢＥＩ－ＰＡ１４、ＢＥＩ－ＰＡＫ、ＣＣＵＧ ５３３９９、ＣＣＵＧ ５３４０１、ＣＣＵＧ ５３５７１、ＣＣＵＧ ５３５７３、ＣＣＵＧ ５３５７４、ＣＣＵＧ ５３６６７、ＣＣＵＧ ５３６６８、ＣＣＵＧ ５３７４７、ＣＣＵＧ ５３７６７、ＣＣＵＧ ５６９９０、ＣＣＵＧ ６０２８５、ＣＣＵＧ－４７３１８、ＤＳＭＺ－ＫＫ１－１ＢＡＥ、ＤＳＭＺ－ＮＮ２－Ｃ４０Ａ、ＤＳＭＺ－ＰＡＯ１、ＤＳＭＺ－ＲＮ３－Ｄ４２１、ＤＳＭＺ－ＲＰ１－ＯＣ２Ｅ、ＤＳＭＺ－ＴＲ１－３Ｃ２Ａ、ＩＨＭＡ－２１１１７００、ＩＨＭＡ－２１１１７０５、ＩＨＭＡ－２１１１７１４、ＩＨＭＡ－２１１１７１８、ＩＨＭＡ－２１１１７２３、ＩＨＭＡ－２１１１７２９、ＩＨＭＡ－２１１１７３３、ＩＨＭＡ－２１１１７４０、ＩＨＭＡ－２１１１７４６、ＩＨＭＡ－２１１１７５１、ＩＨＭＡ－２１２１７５２、ＩＨＭＡ－２１２１７５８、ＩＨＭＡ－２１２１７６１、ＩＨＭＡ－２１２１７６２、ＩＨＭＡ－２１２１７６４、ＩＨＭＡ－２１２１７６６、ＩＨＭＡ－２１２１７７１、ＩＨＭＡ－２１２１７７７、ＩＨＭＡ－２１２１７８１、ＩＨＭＡ－２１２１７８８、ＩＨＭＡ－２１２１７８９、ＩＨＭＡ－２１２１７９３、ＩＨＭＡ－２１２１７９７、ＩＨＭＡ－２１２１８０２、ＩＨＭＡ－２１２１８０９、ＩＨＭＡ－２１２１８１３、ＩＨＭＡ－２１２１８１６、ＩＨＭＡ－２１２１８１７、ＩＨＭＡ－２１２１８３０、ＩＨＭＡ－２１２１８３１、ＩＨＭＡ－２１２１８３３、ＩＨＭＡ－２１２１８３５、ＩＨＭＡ－２１２１８３６、ＩＨＭＡ－２１２１８４３、ＩＨＭＡ－２１２１８７７、ＩＨＭＡ－２１２１８７９、ＩＨＭＡ－２１２１８８０、ＩＨＭＡ－２１２１８８２、ＩＨＭＡ－２１２１８８３、ＩＨＭＡ－２１２１８８８、ＩＨＭＡ－２１２１８８９、ＩＨＭＡ－２１２１８９０、ＩＨＭＡ－２１２１８９４、ＩＨＭＡ－２１２１９０４、ＩＨＭＡ－２１２１９０７、ＩＨＭＡ－２１２１９０８、ＩＨＭＡ－２１２１９１０、ＩＨＭＡ－２１２１９１２、ＩＨＭＡ－２１２１９２０、ＩＨＭＡ－２１２５６４３、ＩＨＭＡ－２１２５６４７、ＩＨＭＡ－２１２５６４９、ＩＨＭＡ－２１２５６５０、ＩＨＭＡ－２１２５６５４、ＩＨＭＡ－２１４６６６５である。

【0239】

ファージは、ＰｓＡ株上での濃縮後に下水試料から単離した。ファージを、二価イオンＭｇ^２＋、Ｍｎ^２＋及びＣａ^２＋（各々１ｍＭの最終濃度）及び適切な量の単離ファージ試料（ＭＯＩ＝０．０１）を含む液体ブロス中で、ＯＤ６００＝０．１～０．２で４ｍＬの対数期宿主培養液中に増幅し、３７℃で一晩インキュベートした。プラークから増幅された場合、１μＬループを使用してプラーク全体を採取し、培養物中にプラークを放出した（ＯＤ６００＝０．１～０．２）。チューブを遠心分離し、上清を０．４５μｍフィルターで濾過した。

【0240】

ファージ力価を以下のようにスポットドロッププラークアッセイによって決定した：４ｍＬの液体ＢＨＩＳに宿主の５～１０個のコロニーを接種し、ＯＤ６００が１．５になるまで（一晩）３７℃でインキュベートすることによって宿主培養物を調製した。１５０μＬの宿主培養液を、二価イオンＭｎ^２＋、Ｃａ^２＋及びＭｇ^２＋を含む４又は６ｍＬの溶融トップアガー（ＢＨＩＳトップアガー：ＢＨＩＳ培地、０．２％アガロース）に添加し、Ｃｅｔｒｉｍｉｄｅ又はＢＨＩＳ寒天プレート（１．５％アガロース）上に分注した。プレートを室温で１５分間放置して固化させた。次いで、ファージ試料の希釈物を滴下した（５μＬ）。プレートを一晩インキュベートした後、プラークを計数し（１０～５０プラーク／滴）、ファージ力価を決定した（プラーク数×２００×計数希釈の逆数＝ＰＦＵ／ｍＬ）。

【0241】

固体宿主範囲
上記セクション（「ファージ単離、増幅及びファージ力価の決定」セクション）で詳述したのと同じ様式で、固体宿主範囲を実施した。プラーク計数（１０～５０プラーク／滴）及びファージ力価／宿主の決定後、平板培養の有効性（Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ｏｆ Ｐｌａｔｉｎｇ、ＥＯＰ）を以下のように計算した。

【0242】

【数1】

【0243】

感受性／耐性決定のために、０．１を超えるＥＯＰ（ＥＯＰ＞０．１）は、対応する細菌が各々のファージに感受性であることを意味する。％カバレッジは、試験した細菌株の数のパーセントとして感受性であることが見出された感受性細菌の数に基づいて決定した。

【0244】

液体宿主範囲：
各試験株の１０個の細菌コロニーを採取し、４ｍＬの液体ＢＨＩＳを予め充填した培養管に移した。１８０ｒｐｍ、３７℃で一晩（１５～１６時間）振盪することによって、培養物をＯＤ６００≧１．５までインキュベートした。細菌培養物を、１ｍＭ ＭＭＣイオンを補充したＢＨＩＳを使用して希釈して、０．０５の最終ＯＤ６００に到達させ、９６ウェルプレートに分注した。各ファージを１０＾８ ＰＦＵ／ｍｌの濃度に希釈し、等しい比率で混合してカクテルの組み合わせを得た。次いで、１０μＬの単一又はカクテルファージをウェルに添加して、最終濃度を１０＾６ ＰＦＵ／ウェルとした。「ファージなし対照」（ＮＰＣ）については、ＢＨＩＳを適切なウェルに添加した。鉱油を各ウェルに添加して試料の蒸発を減少させ、プレートを滅菌フィルムで覆って細菌を増殖させ、培養物を滅菌状態に保った。プレートを、振盪しながら３７℃でプレートリーダーにおいて３０～４５時間インキュベートし、ＯＤ６００を２０分毎に測定した。アッセイのために２回の生物学的反復を行い、１ｍＭ ＭＭＣイオンを補充したＢＨＩＳ培地をブランクとして使用した。細菌を含まない対照ウェルで測定されたＯＤ６００値（すなわち、培地の光学的吸収）を試料から差し引いた後、最初の１０時間以内に各処理で測定した全てのＯＤ値の合計を計算し、「ＯＤ－時間グラフ」の「曲線下面積」（ＡＵＣ６００）の値を得た。以下の式に示すように、ファージによるＡＵＣ６００処理とファージなし対照（ＮＰＣ）のＡＵＣ６００との比が０．６６未満である場合、細菌株はファージに対して感受性であると定義した。

【0245】

【数2】

試験した細菌株の数のパーセントとして感受性であることが見出された感受性細菌の数に基づいて、％カバレッジを決定した。

【0246】

結果
ＣＦ患者から単離されたＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａを用いてファージを探索した。ファージを環境試料（例えば、下水道及び水源）から単離し、精製し、配列決定した。それらの分類は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｔａｘｏｎｏｍｙ ｏｆ Ｖｉｒｕｓｅｓ（ＩＣＴＶ）分類に基づく配列から推定した（表２）。更に、この配列を用いてファージ間の距離（配列相同性）を決定した（図１）。

【0247】

【表2】

【0248】

【表3】

【0249】

単離されたファージの局所ＢＬＡＳＴに基づく相同性％を、図１に記載するように比較した。

【0250】

ファージの宿主範囲（ＨＲ）を試験した。単離されたファージのＨＲ分析を、上で詳述したように、固体アッセイ及び液体アッセイにおいて行った。これらの単離されたＰＡ株のカバレッジ（％）を以下の表３にまとめる。

【0251】

【表4】

【0252】

液体アッセイを用いてカクテルＣＦＸ１及びＣＦＸ７のカバレッジ（％）を測定したところ、それぞれ８１％及び８８％であった。ファージの宿主範囲もまた、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｂｙ Ａｓｓｅｍｂｌｙ（ＡＲＩＢＡ）ツール（ｓａｎｇｅｒ－ｐａｔｈｏｇｅｎｓ（ｄｏｔ）ｇｉｔｈｕｂ（ｄｏｔ）ｉｏ／ａｒｉｂａ／）を使用する多座配列タイピング（ＭＬＳＴ）に従ってプロファイリングした。結果を図２に記載する。少なくとも１つの細菌メンバーが対応するファージによって感染されていることが見出されたＭＬＳＴインスタンスは、「＋」とマークされた。

【0253】

実施例２ 株によって定義される細菌カバレッジに従って選択されたファージの組み合わせ
この例に関して、特定のファージは、本明細書の上記の表１において一文字表記によって言及される。

【0254】

２つのファージの組み合わせ
２つのファージの組み合わせを、固体培地アッセイによって評価される細菌を溶解する単一ファージの能力に基づいて、（実施例１に記載されるように）Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ細菌の８５種の異なる株を溶解するそれらの能力についてｉｎ ｓｉｌｉｃｏ分析した。

【0255】

組み合わせは、本明細書において以下に提供される。この形質は、「少なくとも１ファージ％カバレッジ」と呼ばれる。各組み合わせの後の数字は、形質性能パーセント（この場合、ファージ組み合わせによって標的化される８５種の株のパーセント）を指す。組み合わせは、性能グレードの降順で列挙されている。

【0256】

したがって、例えば、［ａｌ；８１］の場合、全ての２ファージの組み合わせのうちの最も高いカバレッジ（％）を提供する、ＣＦ１＿２０ＮＯＶ１０及びＣＦ１＿２１Ｏｃｔ１１４は、分析したＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの全ての株の８０％を溶解した。組み合わせは以下の通りである。
［ａｌ；８１］［ｂｌ；８０］［ａｂ；８０］［ｃｌ；７５］［ｄｌ；７４］［ａｄ；７０］［ａｃ；６９］［ｂｃ；６９］［ａｈ；６５］［ｂｄ；６３］［ｂｈ；６２］［ｇｌ；６０］［ｈｌ；５８］［ａｅ；５７］［ａｇ；５７］［ｅｌ；５７］［ａｆ；５６］［ｆｌ；５５］［ａｊ；５５］［ｃｄ；５３］［ｂｇ；５２］［ｂｅ；５１］［ｂｆ；４８］［ｃｈ；４５］［ｊｌ；４４］［ｄｈ；３８］［ｂｊ；３７］［ｃｅ；３０］［ｃｆ；２９］［ｃｇ；２７］［ｃｊ；２４］［ｄｇ；２２］［ｆｇ；２０］［ｅｇ；１８］［ｄｊ；１７］［ｄｆ；１４］［ｅｊ；１４］［ｇｊ；１４］［ｅｆ；１２］［ｄｅ；１２］［ｅｈ；１１］［ｇｈ；１１］［ｆｈ；５］［ｆｊ；４．
ファージの組み合わせの２つのファージによって感染される宿主細菌株のパーセントが提供される。この形質は、「少なくとも２ファージ％カバレッジ」と呼ばれる。ファージの組み合わせは、性能グレードの降順に並べられる。

【0257】

したがって、例えば［ｂｌ；４１］の場合、ＣＦ１＿２０Ｄｅｃ１０７及びＣＦ１＿２１Ｏｃｔ１１４を組み合わせて使用したとき、分析された細菌株の４１％が、これらのファージの両方によって標的化された。組み合わせは以下の通りである。
［ｂｌ；４１］［ａｌ；３８］［ａｂ；３４］［ｃｌ；３３］［ｂｄ；３３］［ｂｃ；３２］［ｈｌ；３１］［ａｃ；２７］［ｄｌ；２５］［ｃｄ；２３］［ｃｈ；２２］［ａｄ；２０］［ｃｇ；１７］［ｂｈ；１７］［ｄｈ；１４］［ａｈ；１４］［ａｇ；１２］［ｂｇ；１０］［ｇｌ；９］［ｃｆ；７］［ｅｌ；７］［ａｅ；６］［ｆｌ；５］［ｅｈ；５］［ｄｇ；５］［ａｆ；４］［ｄｆ；４］［ｂｆ；４］［ａｊ；３］［ｂｊ；３］［ｂｅ；３］［ｃｅ；３］［ｅｆ；３］［ｄｅ；３］［ｆｇ；２］

【0258】

３ファージの組み合わせ
３ファージの組み合わせを、固体培地アッセイによって評価される細菌を溶解する単一ファージの能力に基づいて、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ細菌の８５種の異なる株を溶解するそれらの能力についてｉｎ ｓｉｌｉｃｏ分析した。

【0259】

組み合わせを以下に提供する。各組み合わせの後の数字は、形質性能パーセントを指す。ファージの組み合わせは、性能グレードの降順に並べられる。

【0260】

例えば、［ａｂｌ；８８］の場合、最も高いカバレッジ（％）を提供する組み合わせ、ＣＦ１＿２０ＮＯＶ１０、ＣＦ１＿２０Ｄｅｃ１０７及びＣＦ１＿２１Ｏｃｔ１１４は、分析したＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの全ての株の８８％を溶解した。組み合わせは以下の通りである。
［ａｂｌ８８］［ａｄｌ；８８］［ａｃｌ；８６］［ｂｃｌ；８４］［ａｂｃ；８４］［ａｂｄ；８３］［ｂｄｌ；８３］［ａｈｌ；８２］［ａｅｌ；８２］［ｃｄｌ；８１］［ａｂｈ；８０］［ａｆｌ；７９］［ｂｈｌ；７９］［ａｂｅ；７８］［ａｂｆ；７８］［ａｊｌ；７７］［ａｂｇ；７７］［ａｃｄ；７６］［ａｇｌ；７５］［ｃｈｌ；７２］［ａｂｊ；７２］［ｃｅｌ；７１］［ｂｃｄ；７０］［ｂｇｌ；６９］［ａｃｈ；６８］［ｂｅｌ；６７］［ｄｈｌ；６７］［ｃｆｌ；６７］［ａｄｈ；６７］［ｃｇｌ；６６］［ｅｇｌ；６６］［ｂｃｈ；６５］［ｂｆｌ；６４］［ｄｇｌ；６３］［ｆｇｌ；６３］［ａｃｆ；６３］［ｇｊｌ；６３］［ａｃｇ；６２］［ａｄｊ；６２］［ｂｄｈ；６１］［ａｄｆ；６０］［ａｃｅ；６０］［ａｄｇ；６０］［ａｆｇ；６０］［ｂｊｌ；５９］［ｄｊｌ；５９］［ｃｊｌ；５９］［ａｃｊ；５８］［ｅｊｌ；５７］［ａｅｆ；５７］［ｂｃｅ；５７］［ａｄｅ；５７］［ｄｅｌ；５７］［ｇｈｌ；５７］［ｅｆｌ；５７］［ｂｅｇ；５６］［ａｅｇ；５６］［ｄｆｌ；５５］［ｅｈｌ；５３］［ｂｃｆ；５３］［ａｅｈ；５２］［ｆｊｌ；５２］［ｂｆｇ；５２］［ｂｄｇ；５２］［ｂｃｇ；５２］［ａｅｊ；５２］［ｂｃｊ；５１］［ｂｅｆ；５１］［ｂｄｅ；５１］［ａｇｈ；５０］［ａｆｈ；５０］［ｆｈｌ；５０］［ｃｄｈ；５０］［ｂｄｆ；４８］［ａｇｊ；４７］［ａｆｊ；４７］［ｂｅｈ；４７］［ｂｈｊ；４６］［ａｈｊ；４６］［ｂｄｊ；４４］［ｂｇｈ；４４］［ｂｇｊ；４２］［ｂｅｊ；４２］［ｂｆｈ；３８］［ｃｄｊ；３４］［ｂｆｊ；３３］［ｃｄｆ；３１］［ｈｊｌ；３０］［ｃｄｅ；３０］［ｃｅｆ；３０］［ｃｄｇ；３０］［ｃｅｈ；２９］［ｃｅｊ；２８］［ｃｅｇ；２８］［ｃｆｇ；２７］［ｅｇｊ；２３］［ｄｆｇ；２２］［ｃｆｈ；２２］［ｃｇｈ；２２］［ｃｈｊ；２０］［ｃｇｊ；１９］［ｃｆｊ；１９］［ｄｅｇ；１８］［ｅｆｇ；１８］［ｅｇｈ；１７］［ｅｆｊ；１４］［ｆｇｊ；１４］［ｄｇｊ；１４］［ｄｅｊ；１４］［ｄｅｆ；１２］［ｄｅｈ；１１］［ｅｆｈ；１１］［ｆｇｈ；１１］［ｄｇｈ；１１］［ｅｈｊ；８］［ｇｈｊ；８］［ｄｈｊ；６］［ｄｆｈ；５］［ｄｆｊ；４．

【0261】

「少なくとも２ファージ％カバレッジ」を有する組み合わせは、本明細書において以下に提供される。ファージの組み合わせは、性能グレードの降順に並べられる。

【0262】

したがって、例えば、［ａｂｌ；６５］の場合、ＣＦ１＿２０ＮＯＶ１０、ＣＦ１＿２０Ｄｅｃ１０７及びＣＦ１＿２１Ｏｃｔ１１４を組み合わせて使用したとき、分析された細菌株の６５％が、３つのファージのうちの少なくとも２つによって標的化された。組み合わせは以下の通りである。
［ａｂｌ６５］［ａｃｌ；５６］［ｂｃｌ；５６］［ａｄｌ；５３］［ｂｄｌ；５２］［ａｂｃ；４９］［ａｂｄ；４７］［ｂｃｄ；４５］［ａｈｌ；４４］［ａｇｌ；４２］［ｃｄｌ；４２］［ｂｈｌ；４１］［ａｃｄ；４０］［ａｂｈ；４０］［ａｃｈ；４０］［ｃｈｌ；３７］［ｂｃｈ；３７］［ｂｆｌ；３５］［ｂｇｌ；３３］［ａｂｇ；３２］［ａｆｌ；３２］［ｄｈｌ；３２］［ｂｅｌ；３２］［ｂｄｈ；２９］［ａｄｈ；２９］［ａｅｌ；２８］［ｂｃｇ；２７］［ａｂｆ；２６］［ｃｄｈ；２６］［ａｊｌ；２５］［ｂｃｆ；２４］［ｃｇｌ；２４］［ａｂｅ；２４］［ａｃｇ；２２］［ａｃｆ；２１］［ａｃｅ；２１］［ａｃｊ；２０］［ａｂｊ；２０］［ｃｆｌ；２０］［ｃｆｇ；２０］［ｃｄｇ；２０］［ａｄｇ；２０］［ｂｊｌ；１８］［ｂｃｅ；１５］［ｂｄｇ；１５］［ｂｆｇ；１５］［ｃｅｌ；１４］［ａｇｊ；１４］［ａｆｇ；１２］［ａｅｇ；１２］［ｃｄｆ；１２］［ｂｄｆ；１２］［ｄｆｌ；１１］［ａｄｊ；１０］［ｂｃｊ；１０］［ｂｄｊ；１０］［ｄｆｇ；１０］［ａｄｆ；９］［ａｅｊ；９］［ｃｇｊ；９］［ｃｅｇ；９］［ｆｇｌ；９］［ｄｇｌ；９］［ｅｈｌ；７］［ｃｊｌ；７］［ｄｅｌ；７］［ｅｆｌ；７］［ａｅｆ；６］［ａｄｅ；６］［ｅｇｈ；５］［ｃｅｈ；５］［ｄｅｈ；５］［ｂｅｈ；５］［ａｅｈ；５］［ｅｆｈ；５］［ｃｇｈ；５］［ａｇｈ；５］［ｅｊｌ；５］［ｂｅｊ；４］［ａｆｊ；４］［ｂｆｊ；４］［ｂｇｊ；４］［ｅｇｌ；３］［ｃｄｊ；３］［ｂｅｇ；３］［ｃｄｅ；３］［ｂｄｅ；３］［ｃｅｆ；３］［ｄｅｆ；３］［ｂｅｆ；３］

【0263】

ファージ組み合わせの３つのファージによって感染される宿主細菌株のパーセントが提供される。この形質は、「少なくとも３ファージ％カバレッジ」と呼ばれる。ファージの組み合わせは、性能グレードの降順に並べられる。

【0264】

したがって、例えば、［ｃｈｌ：２７］，の場合、２７，ＣＦ１＿２０Ｄｅｃ１１０，ＣＦ１＿２０Ｓｅｐ４１８及びＣＦ１＿２１Ｏｃｔ１１４を組み合わせて使用したとき、分析された細菌株の２７％が３つのファージの各々によって標的化された。組み合わせは以下の通りである。
［ｃｈｌ；２７］［ｂｃｌ；２６］［ａｂｌ；２６］［ｂｄｌ；２５］［ａｃｌ；２３］［ｂｃｄ；２２］［ａｂｃ；２２］［ｃｄｌ；２１］［ｂｈｌ；２０］［ａｂｄ；２０］［ｄｈｌ；１７］［ａｈｌ；１７］［ｂｃｈ；１７］［ａｄｌ；１６］［ａｃｄ；１５］［ｂｄｈ；１４］［ｃｄｈ；１４］［ａｃｇ；１２］［ａｃｈ；１１］［ａｂｈ；１１］［ｂｃｇ；１０］［ｃｇｌ；９］［ａｄｈ；８］［ａｅｌ；７］［ａｇｌ；６］［ｂｇｌ；６］［ａｆｌ；５］［ｃｆｌ；５］［ｂｄｇ；５］［ａｂｇ；５］［ｃｄｇ；５］［ｃｄｆ；４］［ａｃｆ；４］［ｂｄｆ；４］［ｂｃｆ；４］［ｂｅｌ；３］［ｄｅｌ；３］［ｃｅｌ；３］［ｅｆｌ；３］［ａｂｊ；３］［ｃｅｆ；３］［ａｃｅ；３］［ｄｅｆ；３］［ａｄｅ；３］［ａｂｅ；３］［ｄｇｌ；３］［ｂｅｆ；３］［ｃｄｅ；３］［ｂｃｅ；３］［ａｅｆ；３］［ｆｇｌ；３］［ｂｄｅ；３］［ｄｆｌ；２］［ｂｆｌ；２］［ａｆｇ；２］［ｃｆｇ；２］［ａｄｆ；２］［ａｂｆ；２］．

【0265】

４つのファージの組み合わせ
４つファージの組み合わせを、固体培地アッセイによって評価される細菌を溶解する単一ファージの能力に基づいて、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ細菌の８５種の異なる株を溶解するそれらの能力についてｉｎ ｓｉｌｉｃｏ分析した。

【0266】

対応する「少なくとも１ファージ％カバレッジ」との組み合わせは、本明細書において以下に提供される。ファージの組み合わせは、性能グレードの降順に並べられる。

【0267】

例えば、ｏｆ［ａｂｄｌ；９１］の場合、最も高いカバレッジ（％）を提供した４つのファージの組み合わせ、ＣＦ１＿２０ＮＯＶ１０、ＣＦ１＿２０Ｄｅｃ１０７，ＣＦ１＿２０Ｏｃｔ１９９及びＣＦ１＿２１Ｏｃｔ１１４は、分析されたＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの全ての株の９１％を溶解した。組み合わせは以下の通りである。
［ａｂｄｌ；９１］［ａｂｃｌ；９０］［ａｃｄｌ；９０］［ａｂｈｌ；８９］［ａｃｈｌ；８６］［ｂｃｄｌ；８５］［ａｄｈｌ；８５］［ａｃｅｌ；８５］［ａｂｅｌ；８５］［ａｂｃｄ；８５］［ａｄｊｌ；８５］［ａｅｊｌ；８４］［ｂｃｈｌ；８２］［ａｃｆｌ；８２］［ａｂｆｌ；８２］［ａｅｆｌ；８２］［ａｄｅｌ；８２］［ａｂｇｌ；８１］［ａｃｇｌ；８１］［ａｅｇｌ；８１］［ａｃｊｌ；８１］［ａｂｃｈ；８０］［ａｄｆｌ；７９］［ａｂｄｈ；７９］［ａｂｄｊ；７９］［ａｇｊｌ；７８］［ａｆｊｌ；７８］［ａｂｄｅ；７８］［ａｄｇｌ；７８］［ａｂｃｅ；７８］［ａｂｅｆ；７８］［ａｆｇｌ；７８］［ｃｄｈｌ；７８］［ｂｄｈｌ；７８］［ａｂｅｇ；７８］［ａｂｄｆ；７８］［ａｂｃｆ；７８］［ａｂｊｌ；７７］［ａｂｄｇ；７７］［ａｂｃｇ；７７］［ａｂｆｇ；７７］［ａｅｈｌ；７６］［ａｈｊｌ；７６］［ａｂｅｈ；７６］［ａｂｅｊ；７６］［ａｂｃｊ；７５］［ｂｃｅｌ；７５］［ｂｅｇｌ；７４］［ａｂｆｈ；７２］［ａｂｇｈ；７２］［ａｆｈｌ；７１］［ａｇｈｌ；７１］［ａｂｇｊ；７１］［ｃｅｆｌ；７１］［ｃｄｅｌ；７１］［ａｂｆｊ；７１］［ｂｃｆｌ；７０］［ａｃｄｈ；７０］［ｃｅｇｌ；７０］［ｃｄｊｌ；７０］［ｂｃｊｌ；７０］［ｂｄｇｌ；６９］［ｂｆｇｌ；６９］［ｂｃｇｌ；６９］［ｃｅｈｌ；６９］［セル１；６８］［ｅｇｊｌ；６８］［ｂｄｅｌ；６７］［ｂｅｆｌ；６７］［ｃｄｆｌ；６７］［ｃｄｇｌ；６６］［ｄｅｇｌ；６６］［ｃｆｇｌ；６６］［ｂｄｊｌ；６６］［ａｂｈｊ；６６］［ｅｆｇｌ；６６］［ｂｃｄｈ；６４］［ｂｄｆｌ；６４］［ｂｇｈｌ；６４］［ｃｆｈｌ；６４］［ｃｇｈｌ；６４］［ｄｆｇ １；６３］［ａｃｄｆ；６３］［ｃｇｊｌ；６３］［ｃｆｊｌ；６３］［ｂｇｊｌ；６３］［ｆｇｊｌ；６３］［ｄｇｊｌ；６３］［ａｃｆｇ；６２］［ａｃｄｇ；６２］［ａｃｄｊ；６２］［ｅｇｈｌ；６１］［ｂｅｈｌ；６１］［ａｃｄｅ；６０］［ａｃｅｆ；６０］［ａｄｆｇ；６０］［ａｃｅｇ；５９］［ａｃｅｈ；５８］［ｄｅｊｌ；５７］［ｂｅｊｌ；５７］［ｅｆｊｌ；５７］［ａｄｅｆ；５７］［ｂｃｄｅ；５７］［ｂｃｅｆ；５７］［ｂｆｈｌ；５７］［ｄｇｈｌ；５７］［ｆｇｈｌ；５７］［ｄｅｆｌ；５７］［ｂｅｆｇ；５６］［ａｄｅｇ；５６］［ｂｃｅｇ；５６）［ａｅｆｇ；５６］［ｂｄｅｇ；５６］［ａｃｇｈ；５５］［ａｃｆｈ；５５］［ｂｃｄｊ；５５］［ｂｈｊｌ；５３］［ｄｅｈｌ；５３］［ｅｆｈｌ；５３］［ｂｃｄｆ；５３］［ｂｃｈｊ；５３］［ｂｅｇｈ；５２］［ａｅｇｈ；５２］［ａｄｅｈ；５２］［ａｅｆｈ；５２］［ｂｃｅｈ；５２］［ｄｆｊｌ；５２］［ｂｆｊｌ；５２］［ｂｄｆｇ；５２］［ｂｃｆｇ；５２］［ｂｃｄｇ；５２］［ａｃｅｊ；５２］［ｂｅｇｊ；５２］［ａｄｅｊ；５２］［ａｅｆｊ；５２］［ａｅｇｊ；５２］［ｂｃｅｊ；５２］［ｂｄｅｆ；５１］［ｇｈｊｌ；５０］［ｅｈｊｌ；５０］［ａｄｆｈ；５０］［ａｄｇｈ；５０］［ａｆｇｈ；５０］［ｄｆｈｌ；５０］［ａｃｆｊ；４７］［ａｃｇｊ；４７］［ａｄｆｊ；４７］［ａｄｇｊ；４７］［ａｆｇｊ；４７］［ｂｅｆｈ；４７］［ｂｄｅｈ；４７］［ａｃｈｊ；４６）［ａｄｈｊ；４６）［ｂｄｈｊ；４６）［ｃｈｊｌ；４６）［ｂｃｆｈ；４４］［ｂｄｇｈ；４４］［ｂｆｇｈ；４４］［ｂｃｇｈ；４４］［ｂｄｅｊ；４２］［ｂｆｇｊ；４２］［ｂｅｆｊ；４２］［ｂｄｇｊ；４２］［ｂｃｆｊ；４２］［ｂｃｇｊ；４２］［ｂｅｈｊ；４１］［ａｅｈｊ；４１］［ｂｇｈｊ；４１］［ｆｈｊｌ；４０］［ｂｄｆｈ；３８］［ｄｈｊｌ；３８］［ａｆｈｊ；３３］［ｂｆｈｊ；３３］［ｂｄｆｊ；３３］［ａｇｈｊ；３３］［ｃｄｅｆ；３０］［ｃｄｆｇ；３０］［ｃｄｅｈ；２９］［ｃｅｇｈ；２９］［ｃｅｆｈ；２９］［ｃｄｅｊ；２８］［ｃｅｇｊ；２８］［ｃｅｆｊ；２８］［ｃｄｅｇ；２８］［ｃｅｆｇ；２８］［ｃｄｈｊ；２６］［ｃｅｈｊ；２５］［ｅｆｇｊ；２３］［ｄｅｇｊ；２３］［ｃｄｆｈ；２２］［ｃｄｇｈ；２２］［ｃｆｇｈ；２２］［ｃｆｇｊ；１９］［ｃｄｆｊ；１９］［ｃｄｇｊ；１９］［ｄｅｆｇ；１８］［ｅｆｇｈ；１７］［ｄｅｇｈ；１７］［ｃｆｈｊ；１６］［ｅｇｈｊ；１６［ｃｇｈｊ；１６］［ｄｅｆｊ；１４］［ｄｆｇｊ；１４］［ｄｅｆｈ；１１］［ｄｆｇｈ；１１］［ｆｇｈｊ；８］［ｅｆｈｊ；８］［ｄｇｈｊ；８］［ｄｅｈｊ；８．

【0268】

「少なくとも２ファージ％カバレッジ」を有する組み合わせは、本明細書において以下に提供される。ファージの組み合わせは、性能グレードの降順に並べられる。

【0269】

したがって、例えば、［ａｂｃｌ；７５］の場合、ＣＦ１＿２０ＮＯＶ１０、ＣＦ１＿２０Ｄｅｃ１０７、ＣＦ１＿２０Ｄｅｃ１１０及びＣＦ１＿２１Ｏｃｔ１１４を組み合わせて使用したとき、分析された細菌株の７５％が４つのファージのうちの少なくとも２つによって標的化された。組み合わせは以下の通りである。
［ａｂｃｌ；７５］［ａｂｄｌ；７０］［ａｃｄｌ；６４］［ｂｃｄｌ；６３］［ａｂｈｌ；６２］［ａｂｇｌ；５７］［ａｂｃｄ；５７］［ａｂｆｌ；５５］［ａｃｈｌ；５５］［ａｂｊｌ；５１］［ｂｃｈｌ；５１］［ａｂｃｈ；５１］［ａｂｅｌ；５０］［ｂｄｌ；５０］［ａｄｈｌ；５０］［ａｃｆｌ；４７］［ｂｃｇｌ；４５］［ａｂｄｈ；４４］［ａｃｇｌ；４２］［ａｆｇｌ；４２］［ａｄｇｌ；４２］［ａｃｄｈ；４１］［ｂｃｄｈ；４１］［ｂｃｆｌ；４１］［ｃｄｈｌ；３９］［ｂｃｅｌ；３９］［ａｃｅｌ；３９］［ａｂｃｆ；３９］［ａｄｆｌ；３８］［ａｂｃｇ；３７］［ａｅｇｌ；３７］［ａｃｊｌ；３７］［ａｇｊｌ；３６］［ｂｄｇｌ；３６］［ｂｆｇｌ；３６］［ｂｄｆｌ；３５］［ａｂｄｇ；３５］［ａｂｆｇ；３５］［ａｂｃｅ；３３］［ａｄｊｌ；３３］［ｂｅｇｌ；３３］［ｂｅｆｌ；３２］［ｂｄｅｌ；３２］［ａｂｄｆ；３１］［ｂｅｊｌ；３１］［ａｂｃｊ；３１］［ａｃｄｊ；３１］［ｂｃｄｇ；３０］［ａｃｄｆ；２９］［ａｇｈｌ；２８］［ａｅｆｌ；２８］［ａｄｅｌ；２８］［ａｂｅｇ；２８］［ａｃｄｇ；２７］［ｂｃｆｇ；２７］［ｃｆｇｌ；２７］［ｃｄｇｌ；２７］［ｂｃｄｆ；２６］［ａｂｈｊ；２６］［ｂｆｊｌ；２６］［ａｅｊｌ；２６］［ａｆｊｌ；２６］［ｂｇｊｌ；２６］［ｂｄｊｌ；２５］［ｂｃｊｌ；２５］［ａｃｆｇ；２５］［ａｂｄｅ；２４］［ａｂｅｆ；２４］［ａｃｅｊ；２３］［ｂｅｈｌ；２３］［ａｅｈｌ；２３］［ａｄｆｇ；２２］［ｃｅｇｌ；２２］［ａｆｈｌ；２１］［ａｃｄｅ；２１］［ａｃｅｆ；２１］［ａｂｄｊ；２０］［ｂｃｄｊ；２０］［ｃｄｆｌ；２０］［ｃｄｆｇ；２０］［ａｃｈｊ；２０］［ｂｃｇｊ；１９］［ａｂｇｊ；１９］［ａｃｇｊ；１９］［ａｅｇｊ；１９］［ａｃｆｊ；１９］［ｂｃｅｇ；１８］［ａｃｅｇ；１８］［ａｃｅｈ；１７］［ａｂｅｈ；１７］［ｂｃｅｈ；１７］［ｂｄｆｇ；１７］［ｂｃｇｈ；１６］［ａｂｇｈ；１６］［ｃｇｊｌ；１５］［ｂｈｊｌ；１５］［ｃｅｈｌ；１５］［ｂｃｅｆ；１５］［ｂｃｄｅ；１５］［ａｄｇｊ；１４］［ｃｅｆｌ；１４］［ａｂｅｊ；１４］［ｂｆｈｌ；１４］［ｂｇｈｌ；１４］［ｃｄｅｌ；１４］［ａｆｇｊ；１４］［ｃｇｈｌ；１４］［ｂｃｈｊ；１３］［ａｅｆｇ；１２］［ａｄｅｇ；１２］［ｄｆｇｌ；１２］［ａｅｇｈ；１１］［ｃｅｇｈ；１１］［ａｃｇｈ；１１］［ａｃｆｈ；１１］［ｂｃｆｈ；１１］［ａｂｆｈ；１１］［ｃｄｊｌ；１１］［ｃｅｊｌ；１０］［ｂｃｅｊ；９］［ｂｃｆｊ；９］［ａｂｆｊ；９］［ｃｆｇｊ；９］［ｃｅｇｊ；９］［ｃｄｇｊ；９］［ａｅｆｊ；９］［ａｄｅｊ；９］［ｃｄｅｇ；９］［ｃｅｆｇ；９］［ａｇｈｊ；８］［ｃｇｈｊ；８］［ａｈｊｌ；７］［ｃｈｊｌ；７］［ｅｇｈｌ；７］［ｅｆｈｌ；７］［ｄｅｈｌ；７］［ｄｅｆｌ；７］［ｃｆｈｌ；７］［ａｄｈｊ；６）［ｂｄｈｊ；６］［ａｄｅｆ；６］［ｅｆｇｈ；５］［ｂｅｇｈ；５］［ａｄｅｈ；５］［ｃｄｅｈ；５］［ｄｅｇｈ；５］［ｂｅｆｈ；５）［ａｅｆｈ；５］［ｄｅｆｈ；５］［ｂｄｅｈ；５］［ｃｅｆｈ；５］［ｃｆｇｈ；５］［ａｄｇｈ；５］［ｃｄｇｈ；５］［ａｆｇｈ；５］［ｄｅｊｌ；５］［ｅｇｊｌ；５］［ｅｆｊｌ；５］［ｃｆｊｌ；５］［ｂｄｅｊ；４］［ａｄｆｊ；４］［ｂｄｆｊ；４］［ｂｄｇｊ；４］［ｂｅｆｊ；４］［ｂｅｇｊ；４］［ｂｆｇｊ；４］［ｄｅｇｌ；３］［ｅｆｇｌ；３］［ｂｄｅｇ；３］［ｂｅｆｇ；３］［ｂｄｅｆ；３］［ｃｄｅｆ；３］

【0270】

「少なくとも３ファージ％カバレッジ」を有する組み合わせは、本明細書において以下に提供される。ファージの組み合わせは、性能グレードの降順に並べられる。

【0271】

したがって、例えば、［ａｂｄｌ；４０］の場合、ＣＦ１＿２０ＮＯＶ１０、ＣＦ１＿２０Ｄｅｃ１０７、ＣＦ１＿２０Ｏｃｔ１９９及びＣＦ１＿２１Ｏｃｔ１１４を組み合わせて使用したとき、分析した細菌株の４０％が４つのファージのうち少なくとも３つによって標的化された。組み合わせは以下の通りである。
［ａｂｄｌ；４０］［ａｂｃｌ；４０］［ａｃｈｌ；３７］［ｂｃｄｌ；３５］［ａｂｃｄ；３４］［ｂｃｈｌ；３４］［ａｃｄｌ；３３］［ａｂｈｌ；３１］［ａｂｃｈ；２８］［ａｄｈｌ；２８］［ｃｄｈｌ；２８］［ａｂｄｈ；２６］［ｂｄｈｌ；２５］［ａｃｇｌ；２４］［ｂｃｄｈ；２３］［ａｃｄｈ；２３］［ａｂｃｇ；２２］［ａｂｇｌ；２１］［ｂｃｆｌ；２０］［ｂｃｇｌ；１８］［ａｂｅｌ；１７］［ａｂｆｌ；１７］［ａｃｄｇ；１７］［ａｂｃｆ；１７］［ｂｃｆｇ；１５］［ａｃｆｌ；１４］［ａｃｅｌ；１４］［ｂｃｄｇ；１２］［ａｃｆｇ；１２］［ａｂｄｇ；１２］［ａｂｃｅ；１２］［ｃｄｆｌ；１１］［ｂｃｅｌ；１０］［ａｂｃｊ；１０］［ａｂｄｊ；１０］［ｃｄｆｇ；１０］［ｂｃｄｆ；９］［ａｃｇｊ；９］［ａｃｅｇ；９］［ａｄｇｌ；９］［ｃｄｇｌ；９］［ｂｆｇｌ；９］［ｃｆｇｌ；９］［ｂｄｆｌ；８］［ａｂｆｇ；７］［ｂｄｆｇ；７］［ａｃｊｌ；７］［ａｂｊｌ；７］［ａｂｄｆ；７］［ａｃｄｆ；７］［ａｅｆｌ；７］［ａｄｅｌ；７］［ａｆｇｌ；６］［ｂｄｇｌ；６］［ｄｆｇｌ；６］［ａｄｆｌ；５］［ａｃｇｈ；５］［ａｅｊｌ；５］［ａｂｇｊ；４］［ａｂｆｊ；４］［ａｂｅｊ；４］［ｂｃｊｌ；３］［ａｅｇｌ；３］［ｂｄｅｌ；３］［ｄｅｆｌ；３］［ｂｅｆｌ；３］［ｃｄｅｌ；３］［ｃｅｆｌ；３］［ｂｃｅｇ；３］［ａｂｅｇ；３］［ｂｃｅｆ；３］［ｂｃｄｅ；３］［ｃｄｅｆ；３］［ｂｄｅｆ；３］［ａｃｅｆ；３］［ａｂｅｆ；３］［ａｄｅｆ；３］［ａｃｄｅ；３］［ａｂｄｅ；３］［ａｄｆｇ；２］

【0272】

ファージの組み合わせの４つのファージによって感染される宿主株のパーセントは、本明細書において以下に提供される。この形質は、本明細書において「少なくとも４ファージ％カバレッジ」と称される。したがって、例えば、［ｂｃｄｌ；２１］の場合、ＣＦ１＿２０Ｄｅｃ１０７、ＣＦ１＿２０Ｄｅｃ１１０、ＣＦ１＿２０Ｏｃｔ１９９及びＣＦ１＿２１Ｏｃｔ１１４が組み合わせて使用されるとき、試験された細菌株の２１％が４つのファージの各々によって標的化された。組み合わせは以下の通りである。
［ｂｃｄｌ；２１］［ａｂｃｌ；２０］［ｂｃｈｌ；２０］［ｃｄｈｌ；１７］［ｂｄｈｌ；１７］［ａｂｄｌ；１６］［ａｃｄｌ；１５］［ａｂｃｄ；１５］［ｂｃｄｈ；１４］［ａｃｈｌ；１３］［ａｂｈｌ；１３］［ａｂｃｈ；１１］［ａｄｈｌ；１０］［ａｂｄｈ；８］［ａｃｄｈ；８］［ａｃｇｌ；６］［ｂｃｇｌ；６］［ａｃｆｌ；５］［ｂｃｄｇ；５］［ａｂｃｇ；５］［ｂｃｄｆ；４］［ｃｅｆｌ；３］［ｄｅｆｌ；３］［ｂｃｅｌ；３］［ａｃｅｌ；３］［ｃｄｅｌ；３］［ａｂｅｌ；３］［ｂｅｆｌ；３］［ａｄｅｌ；３］［ｂｄｅｌ；３］［ａｅｆｌ；３］［ａｄｅｆ；３］［ｃｆｇｌ；３］［ａｂｃｅ；３］［ｃｄｅｆ；３］［ｂｃｄｅ；３］［ｂｄｇｌ；３］［ｃｄｇｌ；３］［ｂｃｅｆ；３］［ａｆｇｌ；３］［ｂｄｅｆ；３］［ａｃｄｅ；３］［ａｂｅｆ；３］［ａｂｄｅ；３］［ａｃｅｆ；３］［ａｂｇｌ；３］［ａｄｆｌ；２］［ｂｃｆｌ；２］［ａｂｆｌ；２］［ｃｄｆｌ；２］［ｂｄｆｌ；２］［ａｃｆｇ；２］［ａｂｃｆ；２］［ａｂｄｆ；２］［ａｃｄｆ；２］

【0273】

５つのファージの組み合わせ
５つのファージの組み合わせを、固体培地アッセイによって評価される細菌を溶解する単一ファージの能力に基づいて、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ細菌の８５種の異なる株を溶解するそれらの能力についてｉｎ ｓｉｌｉｃｏ分析した。

【0274】

「少なくとも１ファージ％カバレッジ」を有する組み合わせを本明細書において以下に提供する（１１８，７５５の可能な組み合わせのうち、上位０．４％（４７６）を提供する）。各組み合わせの後の数字は、形質性能パーセント（この場合、ファージ組み合わせによって標的化される８５種の株のパーセント）を指す。ファージの組み合わせは、性能グレードの降順に並べられる。

【0275】

例えば、［ａｂｃｄｌ；９１］；の場合、最も高いカバレッジ（％）を提供した５つのファージの組み合わせ、ＣＦ１＿２０ＮＯＶ１０、ＣＦ１＿２０Ｄｅｃ１０７、ＣＦ１＿ ２０Ｄｅｃ１１０、ＣＦ１＿２０Ｏｃｔ１９９及びＣＦ１＿２１Ｏｃｔ１１４は、分析されたＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの全ての株の９１％を溶解した。組み合わせは以下の通りである。
［ａｂｃｄｌ；９１］［ａｂｃｈｌ；８９］［ａｂｄｈｌ；８９］［ａｃｄｈｌ；８９］［ａｃｄｅｌ；８５］［ａｂｃｅｌ；８５］［ａｂｂｅｌ；８５］［ａｃｅｆｌ；８５］［ａｂｄｅｌ；８５］［ａｂｄｊｌ；８５］［ａｃｅｇｌ；８５］［ａｂｅｇｌ；８５］［ａｃｄｊｌ；８５］［ａｃｅｈｌ；８４］［ａｂｅｈｌ；８４］［ａｂｅｊｌ；８４］［ａｄｅｊｌ；８４］［ａｅｇｊｌ；８４］［ａｃｅｊｌ；８４］［ａｅｆｊｌ；８４］［ａｃｄｆｌ；８２］［ａｂｃｆｌ；８２］［ａｂｄｆｌ；８２］［ｂｃｄｈｌ；８２］［ａｄｅｆｌ；８２］［ａｂｄｇｌ；８１］［ａｃｆｇｌ；８１］［ａｂｆｇｌ；８１］［ａｃｄｇｌ；８１］［ａｂｃｇｌ；８１］［ａｂｃｊｌ；８１］［ａｅｆｇｌ；８１］［ａｄｅｇｌ；８１］［ａｅｈｊｌ；８０］［ａｂｃｄｈ；７９］［ａｂｃｄｊ；７９］［ａｂｇｊｌ；７８］［ａｂｆｊｌ；７８］［ａｄｆｊｌ；７８］［ａｃｇｊｌ；７８］［ａｆｇｊｌ；７８］［ａｄｇｊｌ；７８］［ａｃｆｊｌ；７８］［ａｂｃｄｅ；７８］［ａｂｃｅｆ；７８］［ａｄｆｇｌ；７８］［ａｂｄｅｆ；７８］［ａｃｇｈｌ；７８］［ａｃｆｈｌ；７８］［ａｂｆｈｌ；７８］［ａｂｇｈｌ；７８］［ａｂｅｆｇ；７８］［ａｂｄｅｇ；７８］［ａｂｃｅｇ；７８］［ａｂｃｄｆ；７８］［ａｂｄｆｇ；７７］［ａｂｃｆｇ；７７］［ａｂｃｄｇ；７７］［ａｂｈｊｌ；７６］［ａｃｈｊｌ；７６］［ａｄｅｈｌ；７６］［ａｅｆｈｌ；７６］［ａｅｇｈｌ；７６］［ａｄｈｊｌ；７６］［ａｂｃｅｈ；７６］［ａｂｅｆｈ；７６］［ａｂｅｇｈ；７６］［ａｂｄｅｈ；７６］［ａｂｃｅｊ；７６］［ａｂｄｅｊ；７６］［ａｂｅｆｊ；７６］［ａｂｅｇｊ；７６］［ｂｃｄｅｌ；７５］［ｂｃｅｆｌ；７５］［ｂｄｅｇｌ；７４］［ｂｅｆｇｌ；７４］［ｂｃｅｇｌ；７４］［ｂｃｄｊｌ；７４］［ｂｃｄｊｌ；７２］［ａｂｃｆｈ；７２］［ａｂｃｇｈ；７２］［ａｂｄｆｈ；７２］［ａｂｄｇｈ；７２］［ａｂｆｇｊ；７１］［ａｂｃｆｊ；７１］［ａｄｇｈｌ；７１］［ａｄｆｈｌ；７１］［ａｂｃｇｊ；７１］［ａｂｄｆｊ；７１］［ａｂｄｇｊ；７１］［ｃｄｅｆｌ；７１］［ａｆｇｈｌ；７１］［ｂｃｄｆｌ；７０］［ｃｅｆｇｌ；７０］［ｃｄｅｇｌ；７０］［ａｆｈｊｌ；７０］［ａｇｈｊｌ；７０］［ｂｃｆｇｌ；６９］［ｂｃｄｇｌ；６９］［ｂｄｆｇｌ；６９］［ｂｃｅｈｌ；６９］［ｃｅｇｈｌ；６９］［ｂｅｇｈｌ；６９］［ｃｅｆｈｌ；６９］［ｃｄｅｈｌ；６９］［ｄｅｇｊｌ；６８］［ｃｅｆｊｌ；６８］［ｂｅｇｊｌ；６８］［ｃｄｅｊｌ；６８］［ｃｅｇｊｌ；６８］［ｅｆｇｊｌ；６８］［ｂｃｅｊｌ；６８］［ｂｄｅｆｌ；６７］［ｄｅｆｇｌ；６６］［ａｂｃｈｊ；６６］［ａｂｄｈｊ；６６］［ａｂｅｈｊ；６６］［ｃｄｆｇｌ；６６］［ｂｄｇｈｌ；６４］［ｃｆｇｈｌ；６４］［ｂｃｇｈｌ；６４］［ｂｃｆｈｌ；６４］［ｃｄｆｈｌ；６４］［ｂｆｇｈｌ；６４］［ｃｄｇｈｌ；６４］［ｂｆｇｊｌ；６３］［ｂｄｇｊｌ；６３］［ｃｆｇｊｌ；６３］［ｂｃｇｊｌ；６３］［ｃｄｇｊｌ；６３］［ｄｆｇｊｌ；６３］［ｃｄｆｊｌ；６３］［ｂｃｆｊｌ；６３］［ａｃｄｆｇ；６２］［ｄｅｇｈｌ；６１］［ｂｅｆｈｌ；６１］［ｅｆｇｈｌ；６１］［ｂｄｅｈｌ；６１］［ｂｃｈｊｌ；６１］［ａｃｄｅｆ；６０］［ｃｅｈｊｌ；６０］［ｅｇｈｊｌ；６０］［ａｃｄｅｇ；５９］［ａｃｅｆｇ；５９］［ａｃｄｅｈ；５８］［ａｃｅｆｈ；５８］［ａｃｅｇｈ；５８］［ａｂｇｈｊ；５８］［ａｂｆｈｊ；５８］［ｂｄｅｊｌ；５７］［ｂｅｆｊｌ；５７］［ｄｅｆｊｌ；５７］［ｂｃｄｅｆ；５７］［ｄｆｇｈｌ；５７］［ｂｄｆｈｌ；５７］［ａｄｅｆｇ；５６］［ｂｃｄｅｇ；５６］［ｂｄｅｆｇ；５６］［ｂｃｅｆｇ；５６］［ａｃｆｇｈ；５５］［ａｃｄｆｈ；５５］［ａｃｄｇｈ；５５］［ｃｄｈｊｌ；５３］［ｄｅｆｈｌ；５３］［ｂｄｈｊｌ；５３］［ｂｃｄｈｊ；５３］［ｂｅｆｇｈ；５２］［ａｄｅｆｈ；５２］［ａｅｆｇｈ；５２］［ｂｄｅｇｈ；５２］［ｂｃｅｆｈ；５２］［ｂｃｅｇｈ；５２］［ａｄｅｇｈ；５２］［ｂｃｄｅｈ；５２］［ｂｄｆｊｌ；５２］［ｂｃｄｆｇ；５２］［ｂｃｄｅｊ；５２］［ａｄｅｆｊ；５２］［ｂｅｆｇｊ；５２］［ａｄｅｇｊ；５２］［ａｃｅｇｊ；５２］［ａｃｅｆｊ；５２］［ｂｄｅｇｊ；５２］［ｂｃｅｆｊ；５２］［ｂｃｅｇｊ；５２］［ａｃｄｅｊ；５２］［ａｅｆｇｊ；５２］［ｃｆｈｊｌ；５０］［ｃｇｈｊｌ；５０］［ｂｇｈｊｌ；５０］［ｄｅｈｊｌ；５０］［ｄｇｈｊｌ；５０］［ｅｆｈｊｌ；５０］［ａｄｆｇｈ；５０］［ｆｇｈｊｌ；５０］［ｂｃｅｈｊ；５０］［ｂｅｇｈｊ；５０］［ｂｅｈｊｌ；５０］［ａｃｄｇｊ；４７］［ａｃｆｇｊ；４７］［ａｃｄｆｊ；４７］［ａｄｆｇｊ；４７］［ｂｄｅｆｈ；４７］［ａｃｄｈｊ；４６］［ｂｃｆｇｈ；４４］［ｂｃｄｆｈ；４４］［ｂｃｄｇｈ；４４］［ｂｄｆｇｈ；４４］［ｂｄｆｇｊ；４２］［ｂｃｆｇｊ；４２］［ｂｃｄｇｊ；４２］［ｂｄｅｆｊ；４２］［ｂｃｄｆｊ；４２］［ａｅｇｈｊ；４１］［ａｄｅｈｊ；４１］［ｂｆｇｈｊ；４１］［ｂｄｅｈｊ；４１］［ｂｃｆｈｊ；４１］［ｂｃｇｈｊ；４１］［ｂｄｇｈｊ；４１］［ｂｅｆｈｊ；４１］［ａｅｆｈｊ；４１］［ａｃｅｈｊ；４１］［ｄｆｈｊｌ；４０］［ｂｆｈｊｌ；４０］［ａｃｆｈｊ；３３］［ｂｄｆｈｊ；３３］［ａｄｇｈｊ；３３］［ａｄｆｈｊ；３３］［ａｆｇｈｊ；３３］［ａｃｇｈｊ；３３］［ｃｄｅｆｈ；２９］［ｃｅｆｇｈ；２９］［ｃｄｅｇｈ；２９］［ｃｅｆｇｊ；２８］［ｃｄｅｆｊ；２８］［ｃｄｅｇｊ；２８］［ｃｄｅｆｇ；２８］［ｃｅｆｈｊ；２５］［ｃｅｇｈｊ；２５］［ｃｄｅｈｊ；２５］［ｄｅｆｇｊ；２３］［ｃｄｆｇｈ；２２］［ｃｄｆｇｊ；１９］［ｄｅｆｇｈ；１７］［ｅｆｇｈｊ；１６］［ｃｄｇｈｊ；１６］［ｃｄｆｈｊ；１６］［ｃｆｇｈｊ；１６］［ｄｅｇｈｊ；１６］［ｄｅｆｈｊ；８］［ｄｆｇｈｊ；８］．

【0276】

「少なくとも２ファージ％カバレッジ」を有する組み合わせは、本明細書において以下に提供される。ファージの組み合わせは、性能グレードの降順に並べられる。

【0277】

したがって、例えば［ａｂｃｄｌ；７８］の場合、ＣＦ１＿２０ＮＯＶ１０、ＣＦ１＿２０Ｄｅｃ１０７、ＣＦ１＿２０Ｄｅｃ１１０、ＣＦ１＿２０Ｏｃｔ１９９、及びＣＦ１＿２１Ｏｃｔ１１４を組み合わせて使用したとき、試験した細菌株の７８％が５つのファージのうち少なくとも２種のファージによって標的化された。組み合わせは以下の通りである。
［ａｂｃｄｌ；７８］［ａｂｃｈｌ；６８］［ａｂｃｆｌ；６４］［ａｂｄｈｌ；６４］［ａｂｃｇｌ；６３］［ａｂｃｅｌ；６０］［ａｂｄｇｌ；６０］［ａｂｆｇｌ；６０］［ａｂｃｊｌ；５９］［ａｃｄｈｌ；５７］［ｂｃｄｈｌ；５７］［ａｂｄｆｌ；５５］［ａｂｅｇｌ；５５］［ａｂｃｄｈ；５２］［ａｂｇｊｌ；５２］［ａｂｄｊｌ；５１］［ａｂｄｅｌ；５０］［ａｂｅｆｌ；５０］［ａｃｄｊｌ；４８］［ａｃｄｆｌ；４７］［ａｄｆｇｌ；４５］［ａｃｄｇｌ；４５］［ｂｃｄｇｌ；４５］［ａｃｆｇｌ；４５］［ｂｃｆｇｌ；４５］［ｂｃｅｇｌ；４４］［ａｂｆｊｌ；４２］［ａｂｅｊｌ；４２］［ｂｃｄｆｌ；４１］［ｂｃｄｅｌ；３９］［ａｃｄｅｌ；３９］［ａｃｅｆｌ；３９］［ｂｃｅｆｌ；３９］［ａｂｃｄｆ；３９］［ａｂｈｊｌ；３８］［ａｂｃｆｇ；３７］［ａｂｃｄｇ；３７］［ａｅｆｇｌ；３７］［ａｃｅｇｌ；３７］［ａｄｅｇｌ；３７］［ｂｃｄｊｌ；３７］［ａｅｇｊｌ；３６］［ａｆｇｊｌ；３６］［ａｃｇｊｌ；３６］［ａｄｇｊｌ；３６］［ｂｃｇｊｌ；３６］［ａｃｅｊｌ；３６］［ａｃｆｊｌ；３６］［ｂｄｆｇｌ；３６］［ａｂｇｈｌ；３５］［ａｂｄｆｇ；３５］［ａｂｃｄｊ；３４］［ｂｅｆｇｌ；３３］［ａｂｃｄｅ；３３］［ａｂｃｈｊ；３３］［ａｂｃｅｆ；３３］［ｂｄｅｇｌ；３３］［ｂｄｅｆｌ；３２］［ｂｅｇｊｌ；３１］［ｂｃｅｊｌ；３１］［ｂｄｅｊｌ；３１］［ｂｅｆｊｌ；３１］［ａｂｃｅｇ；３１］［ａｃｅｈｌ；３０］［ｂｃｅｈｌ；３０］［ａｂｅｈｌ；３０］［ａｅｇｈｌ；３０］［ｂｃｄｆｇ；３０］［ａｂｃｅｈ；２９］［ｂｃｇｈｌ；２８］［ａｄｅｆｌ；２８］［ａｃｆｈｌ；２８］［ａｄｇｈｌ；２８］［ａｂｆｈｌ；２８］［ａｃｇｈｌ；２８］［ａｆｇｈｌ；２８］［ａｂｄｅｇ；２８］［ａｂｅｆｇ；２８］［ａｃｄｆｇ；２７］［ｃｄｆｇｌ；２７］［ａｃｄｈｊ；２６］［ａｂｄｈｊ；２６］［ａｄｆｊｌ；２６］［ａｄｅｊｌ；２６］［ｂｆｇｊｌ；２６］［ａｅｆｊｌ；２６］［ｂｄｇｊｌ；２６］［ｂｄｆｊｌ；２６］［ｂｃｆｊｌ；２６］［ａｂｄｅｆ；２４］［ａｃｅｇｊ；２３］［ａｃｄｅｊ；２３］［ａｂｅｇｊ；２３］［ａｂｃｅｊ；２３］［ａｃｅｆｊ；２３］［ａｂｅｇｈ；２３］［ｂｃｅｇｈ；２３］［ｂｄｈｊｌ；２３］［ｂｅｆｈｌ；２３］［ｂｃｈｊｌ；２３］［ｂｅｇｈｌ；２３］［ｃｅｇｈｌ；２３］［ａｄｅｈｌ；２３］［ａｃｈｊｌ；２３］［ｂｄｅｈｌ；２３］［ａｅｆｈｌ；２３］［ａｂｃｆｈ；２２］［ｃｅｆｇｌ；２２］［ａｂｃｇｈ；２２］［ｃｄｅｇｌ；２２］［ａｄｆｈｌ；２１］［ｂｃｆｈｌ；２１］［ａｃｄｅｆ；２１］［ｃｅｇｊｌ；２１］［ｂｃｄｈｊ；２０］［ａｇｈｊｌ；２０］［ｂｇｈｊｌ；２０］［ｂｆｈｊｌ；２０］［ｃｇｈｊｌ；２０］［ｂｅｈｊｌ；２０］［ａｂｃｆｊ；１９］［ｂｃｄｇｊ；１９］［ａｂｆｇｊ；１９］［ａｅｆｇｊ；１９］［ａｄｅｇｊ；１９］［ａｃｄｇｊ；１９］［ａｃｆｇｊ；１９］［ａｂｄｇｊ；１９］［ａｂｃｇｊ；１９］［ｂｃｅｇｊ；１９］［ａｃｄｆｊ；１９］［ｂｃｆｇｊ；１９］［ｂｃｅｆｇ；１８］［ｂｃｄｅｇ；１８］［ａｃｄｅｇ；１８］［ａｃｅｆｇ；１８］［ｂｃｅｆｈ；１７］［ａｃｄｅｈ；１７］［ａｂｄｅｈ；１７］［ａｂｅｆｈ；１７］［ｂｃｄｅｈ；１７］［ａｃｅｆｈ；１７］［ａｃｅｇｈ；１７］［ｂｃｆｇｈ；１６］［ａｃｇｈｊ；１６］［ａｂｆｇｈ；１６］［ｂｃｄｇｈ；１６］［ａｂｄｇｈ；１６］［ａｂｇｈｊ；１６］［ｂｃｇｈｊ；１６］［ａｃｆｈｊ；１６］［ａｃｅｈｊ；１６］［ｃｆｇｊｌ；１５］［ｃｄｇｊｌ；１５］［ｃｅｆｈｌ；１５］［ａｄｈｊｌ；１５］［ｃｄｅｈｌ；１５］［ｂｃｄｅｆ；１５］［ｂｄｇｈｌ；１４］［ａｂｅｆｊ；１４］［ａｂｄｅｊ；１４］［ｂｆｇｈｌ；１４］［ａｄｆｇｊ；１４］［ｃｆｇｈｌ；１４］［ｃｄｇｈｌ；１４］［ｃｄｅｆｌ；１４］［ｂｄｆｈｌ；１４］［ａｄｅｆｇ；１２］［ａｄｅｇｈ；１１］［ａｅｆｇｈ；１１］［ｃｅｆｇｈ；１１］［ｃｄｅｇｈ；１１］［ａｃｄｆｈ；１１］［ｂｃｄｆｈ；１１］［ａｂｄｆｈ；１１］［ａｃｆｇｈ；１１］［ａｃｄｇｈ；１１］［ｃｄｅｊｌ；１０］［ｃｅｆｊｌ；１０］［ａｆｈｊｌ；１０］［ａｅｈｊｌ；１０］［ｃｆｈｊｌ；１０］［ｃｅｈｊｌ；１０］［ｂｃｄｆｊ；９］［ｃｄｅｇｊ；９］［ａｄｅｆｊ；９］［ｂｃｅｆｊ；９］［ａｂｄｆｊ；９］［ｃｄｆｇｊ；９］［ｃｅｆｇｊ；９］［ｂｃｄｅｊ；９］［ｃｄｅｆｇ；９］［ｂｃｅｈｊ；８］［ｃｅｇｈｊ；８］［ｃｆｇｈｊ；８］［ａｂｆｈｊ；８］［ａｂｅｈｊ；８］［ｃｄｇｈｊ；８］［ｂｃｆｈｊ；８］［ａｄｇｈｊ；８］［ａｆｇｈｊ；８］［ａｅｇｈｊ；８］［ｅｆｇｈｌ；７］［ｃｄｈｊｌ；７］［ｄｅｇｈｌ；７］［ｄｅｆｈｌ；７］［ｃｄｆｈｌ；７］［ｂｅｆｇｈ；５）［ｂｄｅｆｈ；５］［ａｄｅｆｈ；５）［ｂｄｅｇｈ；５）［ｃｄｅｆｈ；５］［ｄｅｆｇｈ；５）［ａｄｆｇｈ；５）［ｃｄｆｇｈ；５）［ｄｅｆｊｌ；５］［ｄｅｆｊｌ；５］［ｅｆｇｊｌ；５］［ｄｅｇｊｌ；５］［ｄｅｇｊｌ；４］［ｂｅｆｇｊ；４］［ｂｅｆｇｊ；４］［ｂｅｆｇｊ；４］［ｄｅｆｇｌ；３］［ｂｄｅｆｇ；３］

【0278】

「少なくとも３ファージ％カバレッジ」を有する組み合わせは、本明細書において以下に提供される。ファージの組み合わせは、性能グレードの降順に並べられる。

【0279】

したがって、例えば、［ａｂｃｄｌ；４７］の場合、ＣＦ１＿２０ＮＯＶ１０、ＣＦ１＿２０Ｄｅｃ１０７、ＣＦ１＿２０Ｄｅｃ１１０、ＣＦ１＿２０Ｏｃｔ１９９及びＣＦ１＿２１Ｏｃｔ１１４を組み合わせて使用したとき、試験された細菌株の４７％が５つのファージのうちの少なくとも３つによって標的化された。組み合わせは以下の通りである。
［ａｂｃｄｌ；４７］［ａｂｃｈｌ；４４］［ａｂｄｈｌ；３９］［ａｃｄｈｌ；３９］［ｂｃｄｈｌ；３５］［ａｂｃｄｈ；３２］［ａｂｃｄｇ；２７］［ａｂｃｇｌ；２７］［ａｂｃｆｌ；２６］［ａｂｃｆｇ；２５］［ａｂｃｄｆ；２４］［ａｃｄｇｌ；２４］［ａｃｆｇｌ；２４］［ａｂｄｆｌ；２３］［ａｃｅｇｌ；２２］［ａｂｃｅｌ；２１］［ａｂｆｇｌ；２１］［ｂｃｄｇｌ；２１］［ａｂｄｇｌ；２１］［ｂｃｆｇｌ；２１］［ａｃｄｆｌ；２０］［ｂｃｄｆｌ；２０］［ａｃｄｆｇ；２０］［ａｂｃｇｊ；１９］［ａｂｅｇｌ；１８］［ａｂｅｆｌ；１７］［ａｂｄｅｌ；１７］［ａｂｄｆｇ；１７］［ａｂｃｄｊ；１７］［ａｂｅｊｌ；１５］［ａｃｇｊｌ；１５］［ａｂｃｅｇ；１５］［ｂｃｄｆｇ；１５］［ａｂｄｊｌ；１４］［ａｂｃｊｌ；１４］［ａｃｄｅｌ；１４］［ａｃｇｈｌ；１４］［ａｃｅｆｌ；１４］［ａｂｃｈｊ；１３］［ａｂｃｄｅ；１２］［ｂｄｆｇｌ；１２］［ａｂｃｅｆ；１２］［ｃｄｆｇｌ；１２］［ａｂｃｇｈ；１１］［ｂｃｅｇｌ；１１］［ｂｃｅｆｌ；１０］［ｂｃｄｅｌ；１０］［ａｃｅｊｌ；１０］［ａｂｆｊｌ；１０］［ａｂｇｊｌ；１０］［ａｃｄｇｊ；９］［ａｂｃｆｊ；９］［ａｂｃｅｊ；９］［ａｃｆｇｊ；９］［ａｃｅｇｊ；９］［ａｃｄｅｇ；９］［ａｃｅｆｇ；９］［ａｄｆｇｌ；９］［ａｃｇｈｊ；８］［ｂｃｅｈｌ；７］［ａｂｅｈｌ；７］［ａｃｈｊｌ；７］［ｂｃｈｊｌ；７］［ａｃｅｈｌ；７］［ａｂｈｊｌ；７］［ａｃｄｊｌ；７］［ｂｃｆｈｌ；７］［ｂｃｇｈｌ；７］［ａｄｅｆｌ；７］［ａｂｇｈｌ；７］［ａｃｆｈｌ；７］［ａｂｆｈｌ；７］［ａｂｄｈｊ；６］［ａｃｅｇｈ；５］［ａｂｃｅｈ；５）［ａｃｆｇｈ；５］［ａｃｄｇｈ；５］［ａｂｃｆｈ；５）［ａｃｆｊｌ；５］［ｂｃｇｊｌ；５］［ａｅｆｊｌ；５］［ａｄｅｊｌ；５］［ａｅｇｊｌ；５］［ｂｃｅｊｌ；５］［ｂｃｅｊｌ；５］［ａｂｆｇｊ；４］［ａｂｅｇｊ；４］［ａｂｄｅｊ；４］［ａｂｄｆｊ；４］［ａｂｄｇｊ；４］［ａｂｅｆｊ；４］［ｂｃｄｊｌ；３］［ａｄｅｇｌ；３］［ａｄｅｇｌ；３］［ａｅｆｇｌ；３］［ｂｄｅｆｌ；３］［ａｂｄｅｇ；３］［ｂｃｅｆｇ；３］［ｂｃｄｅｇ；３］［ａｂｅｆｇ；３］［ｂｃｄｅｆ；３］［ａｂｄｅｆ；３］［ａｃｄｅｆ；３］

【0280】

最も高い「少なくとも４ファージ％カバレッジ」を有する組み合わせは、本明細書において以下に提供される。ファージの組み合わせは、性能グレードの降順に並べられる。

【0281】

したがって、例えば［ａｂｃｄｌ；３０］の場合、ＣＦ１＿２０ＮＯＶ１０、ＣＦ１＿２０Ｄｅｃ１０７、ＣＦ１＿２０Ｄｅｃ１１０、ＣＦ１＿２０Ｏｃｔ１９９及びＣＦ１＿２１Ｏｃｔ１１４を組み合わせて使用したとき、分析した細菌株の３０％が５つのファージのうち少なくとも４つによって標的化された。組み合わせは以下の通りである。
［ａｂｃｄｌ；３０］［ａｂｃｈｌ；２７］［ａｂｄｈｌ；２５］［ｂｃｄｈｌ；２５］［ａｃｄｈｌ；２５］［ａｂｃｄｈ；２３］［ａｂｃｇｌ；１８］［ａｂｃｆｌ；１４］［ａｂｃｅｌ；１０］［ａｂｃｄｇ；１０］［ａｃｄｇｌ；９］［ｂｃｆｇｌ；９］［ｂｃｄｆｌ；８］［ａｂｃｆｇ；７］［ｂｃｄｆｇ；７］［ａｂｄｇｌ；６）［ａｃｆｇｌ；６）［ａｂｆｇｌ；６）［ｂｃｄｇｌ；６）［ｃｄｆｇｌ；６）［ａｃｄｆｌ；５］［ａｂｃｄｆ；４］［ａｂｃｊｌ；３］［ａｂｅｆｌ；３］［ａｃｄｅｌ；３］［ｃｄｅｆｌ；３）［ａｃｅｆｌ；３］［ｂｄｅｆｌ；３］［ａｄｅｆｌ；３］［ａｂｄｅｌ；３）［ｂｃｄｅｌ；３）［ｂｃｅｆｌ；３］［ａｂｃｅｇ；３）［ｂｄｆｇｌ；３］［ａｄｆｇｌ；３］［ａｃｄｅｆ；３］［ａｂｃｄｅ；３］［ｂｃｄｅｆ；３］［ａｂｄｅｆ；３］［ａｂｃｅｆ；３］［ａｂｄｆｌ；２］［ａｃｄｆｇ；２］．

【0282】

実施例３ 細菌ＭＬＳＴによって分類される宿主カバレッジに従って選択されたファージの組み合わせ
この実施例については、特定のファージは、本明細書の上記の表１において一文字表記によって参照される。

【0283】

２つのファージの組み合わせ
２つのファージの組み合わせを、固体培地アッセイによって評価される特定のＭＬＳＴの細菌を溶解する単一ファージの能力に基づいて、ＭＬＳＴによって分類されるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ細菌の８５種の異なる株を溶解するそれらの能力についてｉｎ ｓｉｌｉｃｏ分析した。

【0284】

細菌ＭＬＳＴの組み合わせ及びパーセントは、本明細書において以下に提供される。この形質は、「少なくとも１ファージ％カバレッジ」と呼ばれる。各組み合わせの後の数字は、形質性能パーセント（この場合、ファージ組み合わせによって標的化される細菌ＭＬＳＴのパーセント）を指す。組み合わせは、性能グレードの降順で列挙されている。組み合わせは以下の通りである。
［ｂｌ；９１］［ａｌ；８９］［ｄｌ；８７］［ｃｌ；８５］［ａｂ；８５］［ｇｌ；７８］［ａｄ；７７］［ａｃ；７７］［ｅｌ；７６］［ａｈ；７６］［ｂｈ；７６］［ｂｃ；７５］［ｈｌ；７５］［ｆｌ；７３］［ａｇ；７２］［ｂｄ；６８］［ａｆ；６８］［ｂｅ；６６］［ａｊ；６６］［ａｅ；６６］［ｃｄ；６４］［ｃｈ；６１］［ｊｌ；６０］［ｄｈ；５７］［ｂｆ；５６］［ｂｇ；５６］［ｃｅ；５５］［ｃｆ；４８］［ｃｇ；４８］［ｂｊ；４０］［ｇｈ；４０］［ｅｇ；３８］［ｅｈ；３８］［ｅｈ；３７］［ｆｇ；３６］［ｄｇ；３６］［ｆｈ；３０］［ｄｅ；２７］［ｃｊ；２６］［ｄｆ；２４］［ｅｆ；２２］［ｄｊ；２０］［ｅｊ；２０］［ｇｊ；２０］．

【0285】

ファージ組み合わせの２つのファージによって感染される宿主細菌ＭＬＳＴのパーセントが提供される。この形質は、「少なくとも２ファージ％カバレッジ」と呼ばれる。ファージの組み合わせは、性能グレードの降順に並べられる。組み合わせは以下の通りである。
［ａｌ；５０］［ｂｌ；４７］［ｈｌ；４５］［ｂｃ；４２］［ａｂ；４０］［ｂｄ；４０］［ｃｌ；３９］［ｃｈ；３８］［ａｃ；３３］［ａｈ；３３］［ｃｄ；２９］［ｄｌ；２９］［ｂｈ；２８］［ｃｇ；２８］［ｂｇ；２８］［ａｄ；２４］［ｄｈ；２３］［ａｅ；２２］［ａｇ；２０］［ｅｌ；１７］［ｇｌ；１７］［ｄｇ；１６］［ｅｈ；１２］［ｂｆ；１２］［ｃｆ；１２］［ｄｆ；１２］［ｇｈ；１０］［ｆｈ；１０］［ｆｌ；８］［ａｆ；８］［ｄｅ；５］［ｅｆ；５］［ｂｅ；５］［ｃｅ；５］［ｆｇ；４］．

【0286】

３つのファージの組み合わせ
３つのファージの組み合わせを、固体培地アッセイによって評価される特定のＭＬＳＴの細菌を溶解する単一ファージの能力に基づいて、ＭＬＳＴによって分類されるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ細菌の８５種の異なる株を溶解するそれらの能力についてｉｎ ｓｉｌｉｃｏ分析した。

【0287】

細菌ＭＬＳＴの組み合わせ及びパーセントは、本明細書において以下に提供される。この形質は、「少なくとも１ファージ％カバレッジ」と呼ばれる。各組み合わせの後の数字は、形質性能パーセント（この場合、ファージ組み合わせによって標的化される細菌ＭＬＳＴのパーセント）を指す。組み合わせは、性能グレードの降順で列挙されている。組み合わせは以下の通りである。
［ａｂｌ９７］［ａｄｌ；９７］［ａｃｌ；９５］［ａｆｌ；９５］［ｂｈｌ；９５］［ｂｅｌ；９４］［ｃｅｌ；９４］［ａｅｌ；９４］［ｂｃｌ；９３］［ｂｄｌ；９３］［ａｊｌ；９３］［ｃｄｌ；９１］［ａｇｌ；９１］［ａｂｃ；９０］［ａｈｌ；９０］［ｅｇｌ；８８］［ａｂｇ；８８］［ａｂｆ；８８］［ｅｈｌ；８７］［ａｂｄ；８７］［ａｃｄ；８７］［ｂｆｌ；８６］［ｃｇｌ；８６］［ｃｆｌ；８６］［ｂｇｌ；８６］［ａｂｈ；８５］［ｄｈｌ；８５］［ｃｈｌ；８５］［ａｂｅ；８３］［ｄｇｌ；８２］［ｆｇｌ；８２］［ｄｅｌ；８２］［ａｄｈ；８０］［ａｃｈ；８０］［ｅｊｌ；８０］［ｆｈｌ；８０］［ａｃｇ；８０］［ｄｊｌ；８０］［ｇｈｌ；８０］［ｂｊｌ；８０］［ａｂｊ；８０］［ｇｊｌ；８０］［ａｃｆ；８０］［ｄｆｌ；７８］［ｅｆｌ；７６］［ｂｃｈ；７６］［ｂｄｈ；７６］［ａｄｆ；７６］［ａｆｇ；７６］［ａｄｇ；７６］［ｂｃｄ；７５］［ｂｅｈ；７５］［ｃｊｌ；７３］［ａｄｊ；７３］［ａｃｊ；７３］［ｂｃｅ；７２］［ａｃｅ；７２］［ａｆｈ；７０］［ａｇｈ；７０］［ｆｊｌ；７０］［ａｅｇ；６６］［ｃｄｈ；６６］［ｂｅｆ；６６］［ｂｅｇ；６６］［ａｅｆ；６６］［ａｄｅ；６６］［ｂｄｅ；６６］［ａｅｈ；６２］［ｃｅｈ；６２］［ａｅｊ；６０］［ｈｊｌ；６０］［ｂｇｈ；６０］［ａｆｊ；６０］［ａｇｊ；６０］［ａｈｊ；６０］［ｂｃｆ；６０］［ｂｃｇ；６０］［ｂｅｊ；６０］［ｂｆｈ；６０］［ｂｄｆ；５６］［ｂｄｇ；５６］［ｂｆｇ；５６］［ｃｅｇ；５５］［ｃｅｆ；５５］［ｃｄｅ；５５］［ｂｃｊ；５３］［ｅｇｈ；５０］［ｃｇｈ；５０］［ｃｆｈ；５０］［ｃｆｇ；４８］［ｃｄｆ；４８］［ｃｄｇ；４８］［ｂｄｊ；４６］［ｂｇｊ；４０］［ｅｇｊ；４０］［ｆｇｈ；４０］［ｃｅｊ；４０］［ｄｇｈ；４０］［ｂｆｊ；４０］［ｂｈｊ；４０］［ｅｆｇ；３８］［ｄｅｇ；３８］［ｅｆｈ；３７］［ｄｅｈ；３７］［ｄｆｇ；３６］［ｃｄｊ；３３］［ｄｆｈ；３０］［ｄｅｊ；３０］［ｄｅｆ；２７］［ｅｈｊ；２５］［ｇｈｊ；２５］［ｅｆｊ；２０］［ｆｇｊ；２０］［ｃｆｊ；２０］［ｃｇｊ；２０］［ｃｈｊ；２０］［ｄｇｊ；２０］［ｄｆｊ；１０］．

【0288】

ファージ組み合わせの２つのファージによって感染される宿主細菌ＭＬＳＴのパーセントを以下に提供する。この形質は、「少なくとも２ファージ％カバレッジ」と呼ばれる。ファージの組み合わせは、性能グレードの降順に並べられる。組み合わせは以下の通りである。
［ａｂｌ７２］［ｂｃｌ；６６］［ａｈｌ；６５］［ａｄｌ；６４］［ａｃｌ；６４］［ａｂｈ；６１］［ａｇｌ；６０］［ｂｄｌ；６０］［ｂｈｌ；６０］［ｂｃｄ；５７］［ａｂｃ；５７］［ａｂｄ；５７］［ａｃｈ；５７］［ｂｃｈ；５７］［ｃｈｌ；５５］［ｃｄｌ；５４］［ａｅｌ；５２］［ａｃｅ；５０］［ｄｈｌ；５０］［ａｂｅ；５０］［ａｆｌ；４７］［ｂｇｌ；４７］［ｃｄｈ；４７］［ａｄｈ；４７］［ｂｅｌ；４７］［ａｃｄ；４６］［ｂｃｆ；４４］［ｂｃｇ；４４］［ｂｆｌ；４３］［ｂｄｈ；４２］［ａｂｇ；４０］［ｇｈｌ；４０］［ａｃｇ；４０］［ａｇｈ；４０］［ｃｇｌ；３９］［ａｅｇ；３８］［ａｅｈ；３７］［ａｃｆ；３６］［ａｂｆ；３６］［ｃｆｇ；３６］［ｂｆｇ；３６］［ｃｄｇ；３６］［ｂｄｇ；３６］［ｃｅｌ；３５］［ｃｆｌ；３４］［ｂｃｅ；３３］［ａｊｌ；３３］［ａｄｇ；３２］［ｃｇｈ；３０］［ｆｈｌ；３０］［ａｆｈ；３０］［ａｄｅ；２７］［ａｂｊ；２６］［ｄｇｌ；２６］［ｅｈｌ；２５］［ｃｅｈ；２５］［ａｆｇ；２４］［ｂｄｆ；２４］［ｃｄｆ；２４］［ｄｆｇ；２４］［ｅｇｌ；２３］［ｃｅｇ；２２］［ｂｅｇ；２２］［ａｅｆ；２２］［ｆｇｌ；２１］［ｃｇｊ；２０］［ｃｆｈ；２０］［ａｇｊ；２０］［ａｅｊ；２０］［ａｃｊ；２０］［ｂｇｈ；２０］［ｂｇｊ；２０］［ｂｊｌ；２０］［ｅｆｌ；１７］［ｄｅｌ；１７］［ｄｆｌ；１７］［ａｄｆ；１６］［ｂｃｊ；１３］［ａｄｊ；１３］［ｃｊｌ；１３］［ｂｄｊ；１３］［ｃｄｊ；１３］［ｂｅｈ；１２］［ｅｆｈ；１２］［ｄｅｈ；１２］［ｅｇｈ；１２］［ｂｄｅ；１１］［ｄｅｇ；１１］［ｃｄｅ；１１］［ｅｊｌ；１０］［ｄｇｊ；１０］［ｄｇｈ；１０］［ｆｇｈ；１０］［ｄｆｈ；１０］［ｂｆｈ；１０］［ｇｊｌ；１０］［ｄｅｆ；５］［ｂｅｆ；５］［ｅｆｇ；５］［ｃｅｆ；５］．

【0289】

ファージ組み合わせの３つのファージによって感染される宿主細菌株（ＭＬＳＴによって分類される）のパーセントを以下に提供する。この形質は、「少なくとも３ファージ％カバレッジ」と呼ばれる。ファージの組み合わせは、性能グレードの降順に並べられる。組み合わせは以下の通りである。
［ｃｈｌ；４０］［ａｂｌ；３５］［ａｈｌ；３５］［ｂｃｌ；３１］［ａｃｌ；３１］［ｂｈｌ；３０］［ａｂｃ；２９］［ｂｄｌ；２９］［ｂｃｈ；２８］［ａｃｈ；２８］［ｂｃｇ；２８］［ｂｃｄ；２７］［ｄｈｌ；２５］［ａｂｄ；２４］［ｃｄｈ；２３］［ａｂｈ；２３］［ｂｄｈ；２３］［ｃｄｌ；２２］［ａｄｌ；２０］［ａｃｄ；２０］［ａｃｇ；２０］［ａｂｇ；２０］［ａｄｈ；１９］［ａｅｌ；１７］［ｃｇｌ；１７］［ｂｇｌ；１７］［ｃｄｇ；１６］［ｂｄｇ；１６］［ａｇｌ；１３］［ｅｈｌ；１２］［ａｅｈ；１２］［ｃｄｆ；１２］［ｂｄｆ；１２］［ｂｃｆ；１２］［ｂｇｈ；１０］［ｃｇｈ；１０］［ａｆｈ；１０］［ｆｇｈ；１０］［ｃｆｈ；１０］［ｂｆｈ；１０］［ｆｈｌ；１０］［ｄｇｈ；１０］［ｇｈｌ；１０］［ａｇｈ；１０］［ｄｆｈ；１０］［ｄｇｌ；８］［ｂｆｌ；８］［ｄｆｌ；８］［ａｆｌ；８］［ｃｆｌ；８］［ａｂｆ；８］［ａｄｇ；８］［ａｄｆ；８］［ａｃｆ；８］［ｃｅｌ；５］［ｅｆｌ；５］［ｄｅｌ；５］［ｂｅｌ；５］［ｂｅｆ；５］［ｄｅｆ；５］［ａｄｅ；５］［ｂｃｅ；５］［ａｅｆ；５］［ｃｄｅ；５］［ａｂｅ；５］［ｂｄｅ；５］［ａｃｅ；５］［ｃｅｆ；５］［ｆｇｌ；４］［ｄｆｇ；４］［ｃｆｇ；４］［ａｆｇ；４］［ｂｆｇ；４］．

【0290】

４つのファージの組み合わせ
４つのファージの組み合わせを、固体培地アッセイによって評価される特定のＭＬＳＴを溶解する単一ファージの能力に基づいて、ＭＬＳＴによって分類されるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ細菌の８５種の異なる株を溶解するそれらの能力についてｉｎ ｓｉｌｉｃｏ分析した。

【0291】

細菌ＭＬＳＴの組み合わせ及びパーセントは、本明細書において以下に提供される。この形質は、「少なくとも１ファージ％カバレッジ」と呼ばれる。各組み合わせの後の数字は、形質性能パーセント（この場合、ファージ組み合わせによって標的化されるＭＬＳＴのパーセント）を指す。組み合わせは、性能グレードの降順で列挙されている。組み合わせは以下の通りである。
［ａｃｆｌ；１００］［ａｈｊｌ；１００］［ａｄｊｌ；１００］［ａｂｇｌ；１００］［ｃｅｈｌ；１００］［ａｂｆｌ；１００］［ａｃｅｌ；１００］［ａｅｊｌ；１００］［ａｂｅｌ；１００］［ａｆｊｌ；１００］［ａｂｄｌ；１００］［ａｇｊｌ；１００］［ｅｈｊｌ；１００］［ａｃｄｌ；１００］［ａｃｊｌ；１００］［ｂｅｈｌ；１００］［ａｂｃｌ；１００］［ａｃｇｌ；１００］［ａｂｈｌ；１００］［ａｆｇｌ；９５］［ａｄｆｌ；９５］［ａｄｇｌ；９５］［ａｄｈｌ；９５］［ａｃｈｌ；９５］［ｂｃｈｌ；５］［ｂｄｈｌ；９５］［ａｄｅｌ；９４］［ｂｄｅｌ；９４］［ａｅｆｌ；９４］［ａｇｅｇ；９４］［ｃｅｆｌ；９４］［ｃｄｅｌ；９４］［ｂｃｅｌ；９４］［ｂｅｇｌ；９４］［ｂｅｆｌ；９４］［ｃｅｇｌ；９４］［ｂｃｄｌ；９３］［ａｂｊｌ；９３］［ａｂｃｄ；９０］［ｂｅｊｌ；９０］［ｃｆｈｌ；９０］［ａｇｈｌ；９０］［ｃｇｈｌ；９０］［ｃｅｊｌ；９０］［ａｆｈｌ；９０］［ｂｆｈｌ；９０］［ｅｇｊｌ；９０］［ｃｄｈｌ；９０］［ｂｇｈｌ；９０］［ｄｅｊｌ；９０］［ｅｆｇｌ；８８］［ｄｅｇｌ；８８］［ａｂｆｇ；８８］［ａｂｄｇ；８８］［ａｂｄｆ；８８］［ａｂｃｇ；８８］［ａｂｃｆ；８８］［ａｅｈｌ；８７］［ｅｇｈｌ；８７］［ｅｆｈｌ；８７］［ｄｅｈｌ；８７］［ｃｄｇｌ；８６］［ｂｆｇｌ；８６］［ｃｆｇｌ；８６］［ｃｄｆｌ；８６］［ｂｃｆｌ；８６］［ｂｄｆｌ；８６］［ｂｃｇｌ；８６］［ｂｄｇｌ；８６］［ａｂｄｊ；８６］［ａｂｃｊ；８６］［ｂｄｊｌ；８６］［ｂｃｊｌ；８６］［ａｂｄｈ；８５］［ａｂｃｈ；８５］［ａｃｄｈ；８５］［ａｂｅｇ；８３］［ａｂｅｆ；８３］［ａｂｄｅ；８３］［ａｂｃｅ；８３］［ｄｆｇｌ；８２］［ｄｅｆｌ；８２］［ｂｈｊｌ；８０］［ｂｆｊｌ；８０］［ｂｇｊｌ；８０］［ａｃｆｇ；８０］［ｃｇｊｌ；８０］［ｆｇｈｌ；８０］［ａｃｇｈ；８０］［ｄｇｊｌ；８０］［ｅｆｊｌ；８０］［ｄｇｈｌ；８０］［ｄｆｊｌ；８０］［ｄｆｈｌ；８０］［ａｃｄｇ；８０］［ａｃｄｆ；８０］［ａｂｅｊ；８０］［ｆｇｊｌ；８０］［ｃｆｊｌ；８０］［ａｂｇｊ；８０］［ａｂｇｈ；８０］［ａｂｆｊ；８０］［ａｂｆｈ；８０］［ａｃｆｈ；８０］［ｃｄｊｌ；８０］［ｂｃｄｈ；７６］［ａｄｆｇ；７６］［ｂｅｇｈ；７５］［ｂｅｆｈ；７５］［ｆｈｊｌ；７５］［ｇｈｊｌ；７５］［ｂｃｅｈ；７５］［ａｂｅｈ；７５］［ａｃｅｈ；７５］［ｂｄｅｈ；７５］［ａｃｄｊ；７３］［ａｃｅｇ；７２］［ｂｃｅｆ；７２］［ｂｃｅｇ；７２］［ｂｃｄｅ；７２］［ａｃｅｆ；７２］［ａｃｄｅ；７２］［ａｆｇｈ；７０］［ａｄｆｈ；７０］［ａｄｇｈ；７０］［ｂｅｆｇ；６６］［ｂｄｅｇ；６６］［ａｄｅｆ；６６］［ａｄｅｇ；６６］［ａｅｆｇ；６６］［ｂｄｅｆ；６６］［ｃｅｇｈ；６２］［ａｅｇｈ；６２］［ａｅｆｈ；６２］［ｃｄｅｈ；６２］［ｃｅｆｈ；６２］［ａｄｅｈ；６２］［ａｄｆｊ；６０］［ａｆｇｊ；６０］［ｃｈｊｌ；６０］［ａｄｇｊ；６０］［ａｄｈｊ；６０］［ａｃｈｊ；６０］［ａｃｇｊ；６０］［ａｅｆｊ；６０］［ｄｈｊｌ；６０］［ａｅｇｊ；６０］［ａｃｆｊ；６０］［ａｃｅｊ；６０］［ａｂｈｊ；６０］［ａｄｅｊ；６０］［ｂｄｆｈ；６０］［ｂｃｇｈ；６０］［ｂｅｇｊ；６０］［ｂｆｇｈ；６０］［ｂｅｆｊ；６０］［ｂｃｆｇ；６０］［ｂｃｆｈ；６０］［ｂｃｄｇ；６０］［ｂｄｅｊ；６０］［ｂｃｄｆ；６０］［ｂｃｅｊ；６０］［ｂｄｇｈ；６０］［ｂｄｆｇ；５６］［ｃｅｆｇ；５５］［ｃｄｅｇ；５５］［ｃｄｅｆ；５５］［ｂｃｄｊ；５３］［ｃｅｈｊ；５０］［ｅｇｈｊ；５０］［ａｆｈｊ；５０］［ａｇｈｊ；５０］［ｄｅｇｈ；５０］［ｃｄｇｈ；５０］［ｃｄｆｈ；５０］［ｂｅｈｊ；５０］［ｅｆｇｈ；５０］［ａｅｈｊ；５０］［ｃｆｇｈ；５０］［ｃｄｆｇ；４８］［ｂｃｇｊ；４０］［ｅｆｇｊ；４０］［ｄｆｇｈ；４０］［ｂｃｆｊ；４０］［ｃｅｇｊ；４０］［ｂｆｇｊ；４０］［ｂｃｈｊ；４０］［ｄｅｇｊ；４０］［ｂｄｈｊ；４０］［ｃｄｅｊ；４０］［ｂｄｇｊ；４０］［ｂｄｆｊ；４０］［ｃｅｆｊ；４０］［ｄｅｆｇ；３８］［ｄｅｆｈ；３７］［ｄｅｆｊ；３０］［ｅｆｈｊ；２５］［ｆｇｈｊ；２５］［ｂｆｈｊ；２５］［ｄｇｈｊ；２５］［ｄｅｈｊ；２５］［ｂｇｈｊ；２５］［ｃｇｈｊ；２５］［ｃｆｈｊ；２５］［ｄｆｇｊ；２０］［ｃｆｇｊ；２０］［ｃｄｆｊ；２０］［ｃｄｇｊ；２０］［ｃｄｈｊ；２０］．

【0292】

ファージ組み合わせの２つのファージによって感染される宿主ＭＬＳＴのパーセントを以下に提供する。この形質は、「少なくとも２ファージ％カバレッジ」と呼ばれる。ファージの組み合わせは、性能グレードの降順に並べられる。組み合わせは以下の通りである。
［ａｂｃｌ；８１］［ａｂｄｌ；７９］［ａｂｅｌ；７６］［ａｃｄｌ；７５］［ｂｃｄｌ；７５］［ａｂｈｌ；７５］［ａｂｆｌ；７３］［ａｂｃｈ；７１］［ｂｃｅｌ；７０］［ａｄｈｌ；７０］［ａｃｈｌ；７０］［ｂｄｈｌ；７０］［ｂｃｈｌ；７０］［ａｂｇｌ；６９］［ａｂｃｄ；６８］［ａｂｊｌ；６６］［ａｂｄｈ；６６］［ａｃｆｌ；６５］［ａｃｅｌ；６４］［ａｅｇｌ；６４］［ａｂｅｈ；６２］［ａｅｈｌ；６２］［ｂｃｄｈ；６１］［ａｂｃｅ；６１］［ａｄｆｌ；６０］［ａｄｇｌ；６０］［ａｆｇｌ；６０］［ａｃｇｌ；６０］［ｂｃｇｌ；６０］［ｂｃｆｌ；６０］［ａｇｈｌ；６０］［ｃｄｈｌ；６０］［ａｆｈｌ；６０］［ａｄｅｌ；５８］［ｂｅｇｌ；５８］［ａｃｄｈ；５７］［ａｅｆｌ；５２］［ｂｄｅｌ；５２］［ｂｄｇｌ；５２］［ｂｆｇｌ；５２］［ａｂｃｆ；５２］［ａｂｃｇ；５２］［ｂｇｈｌ；５０］［ｂｆｈｌ；５０］［ｂｃｅｈ；５０］［ａｅｇｈ；５０］［ｂｅｈｌ；５０］［ａｂｅｇ；５０］［ａｃｄｅ；５０］［ａｂｇｈ；５０］［ａｂｄｅ；５０］［ａｂｅｆ；５０］［ａｃｅｆ；５０］［ａｃｅｇ；５０］［ａｂｆｈ；５０］［ａｃｅｈ；５０］［ｂｄｆｌ；４７］［ｂｅｆｌ；４７］［ｃｅｇｌ；４７］［ａｄｊｌ；４６］［ｂｃｄｇ；４４］［ｂｃｄｆ；４４］［ａｂｄｇ；４４］［ｂｃｆｇ；４４］［ａｂｆｇ；４４］［ａｃｄｇ；４４］［ａｃｄｆ；４４］［ａｃｆｇ；４４］［ａｂｄｆ；４４］［ｃｆｇｌ；４３］［ｃｄｇｌ；４３］［ｃｄｅｌ；４１］［ｂｃｆｈ；４０］［ａｂｅｊ；４０］［ｂｃｇｈ；４０］［ａｇｊｌ；４０］［ａｃｊｌ；４０］［ｄｇｈｌ；４０］［ｃｆｈｌ；４０］［ａｄｇｈ；４０］［ａｆｇｈ；４０］［ａｅｊｌ；４０］［ｂｇｊｌ；４０］［ａｃｇｈ；４０］［ａｂｈｊ；４０］［ａｃｅｊ；４０］［ｃｇｈｌ；４０］［ｆｇｈｌ；４０］［ｂｅｊｌ；４０］［ａｃｆｈ；４０］［ａｅｇｊ；４０］［ｃｄｆｌ；３９］［ａｅｆｇ；３８］［ａｄｅｇ；３８］［ｃｅｇｈ；３７］［ｃｅｈｌ；３７］［ａｅｆｈ；３７］［ｅｇｈｌ；３７］［ａｄｅｈ；３７］［ａｄｆｇ；３６］［ｂｄｆｇ；３６］［ｃｄｆｇ；３６］［ｃｅｆｌ；３５］［ｂｃｅｇ；３３］［ａｂｃｊ；３３］［ｂｄｊｌ；３３］［ｂｃｊｌ；３３］［ａｃｄｊ；３３］［ｂｃｄｅ；３３］［ｂｃｅｆ；３３］［ｄｆｇｌ；３０］［ｂｆｊｌ；３０］［ｄｆｈｌ；３０］［ｃｄｇｈ；３０］［ｃｆｇｈ；３０］［ａｆｊｌ；３０］［ａｄｆｈ；３０］［ａｄｅｊ；３０］［ｄｅｇｌ；２９］［ａｄｅｆ；２７］［ｃｄｊｌ；２６］［ａｂｄｊ；２６］［ｂｃｄｊ；２６］［ｃｅｆｈ；２５］［ｃｄｅｈ；２５］［ｃｇｈｊ；２５］［ｂｇｈｊ；２５］［ｅｆｈｌ；２５］［ｄｅｈｌ；２５］［ｇｈｊｌ；２５］［ａｅｈｊ；２５］［ｂｅｇｈ；２５］［ａｇｈｊ；２５］［ｅｆｇｌ；２３］［ｂｄｅｇ；２２］［ｃｅｆｇ；２２］［ｂｅｆｇ；２２］［ｃｄｅｇ；２２］［ｂｃｅｊ；２０］［ｂｃｈｊ；２０］［ｂｃｇｊ；２０］［ｂｃｆｊ；２０］［ｃｅｇｊ；２０］［ｂｆｇｈ；２０］［ａｈｊｌ；２０］［ｃｇｊｌ；２０］［ｃｆｇｊ；２０］［ｃｈｊｌ；２０］［ａｆｇｊ；２０］［ｂｆｇｊ；２０］［ｃｅｊｌ；２０］［ａｄｇｊ；２０］［ａｅｆｊ；２０］［ａｂｇｊ；２０］［ｃｄｇｊ；２０］［ａｃｈｊ；２０］［ａｃｇｊ；２０］［ｄｇｊｌ；２０］［ｃｄｆｈ；２０］［ｂｄｇｈ；２０］［ｂｄｇｊ；２０］［ａｂｆｊ；２０］［ｅｇｊｌ；２０］［ａｃｆｊ；２０］［ｂｈｊｌ；２０］［ｂｅｇｊ；２０］［ｄｅｆｌ；１７］［ｄｅｇｈ；１２］［ｂｅｆｈ；１２］［ｅｆｇｈ；１２］［ｂｄｅｈ；１２］［ｄｅｆｈ；１２］［ｄｅｆｇ；１１］［ｂｄｅｆ；１１］［ｃｄｅｆ；１１］［ｂｄｆｊ；１０］［ｄｆｇｈ；１０］［ｆｇｊｌ；１０］［ｅｆｊｌ；１０］［ｃｄｅｊ；１０］［ｃｄｆｊ；１０］［ｂｄｆｈ；１０］［ａｄｆｊ；１０］［ｄｆｇｊ；１０］［ｃｆｊｌ；１０］［ｄｅｊｌ；１０］［ｄｅｇｊ；１０］［ｂｄｅｊ；１０］．

【0293】

ファージ組み合わせの３つのファージによって感染される宿主細菌株（ＭＬＳＴによって分類される）のパーセントを以下に提供する。この形質は、「少なくとも３ファージ％カバレッジ」と呼ばれる。ファージの組み合わせは、性能グレードの降順に並べられる。組み合わせは以下の通りである。
［ａｂｈｌ；５５］［ａｃｈｌ；５５］［ａｂｃｌ；５０］［ｂｃｈｌ；５０］［ａｂｄｌ；５０］［ａｂｃｈ；４７］［ａｄｈｌ；４５］［ｃｄｈｌ；４５］［ｂｃｄｌ；４３］［ａｃｄｈ；４２］［ａｃｄｌ；４１］［ａｂｃｄ；４０］［ａｇｈｌ；４０］［ａｃｇｌ；３９］［ａｂｇｌ；３９］［ａｂｄｈ；３８］［ｂｃｄｈ；３８］［ｂｃｆｇ；３６］［ａｂｃｇ；３６］［ｂｃｄｇ；３６］［ａｃｅｌ；３５］［ａｂｅｌ；３５］［ｂｄｈｌ；３５］［ｂｃｇｌ；３４］［ａｂｄｇ；３２］［ａｂｃｆ；３２］［ａｃｄｇ；３２］［ｂｃｆｌ；３０］［ａｆｈｌ；３０］［ａｃｇｈ；３０］［ｃｇｈｌ；３０］［ａｂｃｅ；２７］［ａｂｆｌ；２６］［ａｃｆｌ；２６］［ｂｄｇｌ；２６］［ａｄｇｌ；２６］［ｃｄｇｌ；２６］［ｃｅｈｌ；２５］［ａｃｅｈ；２５］［ａｅｈｌ；２５］［ａｃｆｇ；２４］［ｃｄｆｇ；２４］［ａｂｆｇ；２４］［ｂｄｆｇ；２４］［ｂｃｄｆ；２４］［ａｅｇｌ；２３］［ａｃｅｇ；２２］［ｂｃｅｇ；２２］［ａｂｅｇ；２２］［ｃｆｇｌ；２１］［ｂｆｇｌ；２１］［ｂｃｇｊ；２０］［ｃｆｈｌ；２０］［ｂｇｈｌ；２０］［ａｂｇｊ；２０］［ａｃｇｊ；２０］［ｂｃｇｈ；２０］［ａｃｆｈ；２０］［ａｂｇｈ；２０］［ａｄｅｌ；１７］［ｂｃｅｌ；１７］［ａｅｆｌ；１７］［ｂｄｆｌ；１７］［ａｆｇｌ；１７］［ｃｄｆｌ；１７］［ａｃｄｆ；１６］［ａｂｄｆ；１６］［ａｂｄｊ；１３］［ａｂｃｊ；１３］［ａｃｊｌ；１３］［ｄｆｇｌ；１３］［ｂｅｈｌ；１２］［ｅｇｈｌ；１２］［ａｄｅｈ；１２］［ｄｅｈｌ；１２］［ａｅｇｈ；１２］［ａｅｆｈ；１２］［ｅｆｈｌ；１２］［ａｂｅｈ；１２］［ａｄｆｇ；１２］［ｂｅｇｌ；１１］［ｃｅｇｌ；１１］［ｃｄｅｇ；１１］［ａｄｅｇ；１１］［ａｂｄｅ；１１］［ｂｃｄｅ；１１］［ｂｄｅｇ；１１］［ａｃｄｅ；１１］［ｂｄｆｈ；１０］［ｃｆｇｈ；１０］［ａｂｆｈ；１０］［ｂｄｇｈ；１０］［ｂｄｇｊ；１０］［ｄｇｈｌ；１０］［ｂｇｊｌ；１０］［ｆｇｈｌ；１０］［ｂｆｈｌ；１０］［ｂｆｇｈ；１０］［ｃｄｆｈ；１０］［ｄｆｈｌ；１０］［ａｅｊｌ；１０］［ｃｄｇｊ；１０］［ａｆｇｈ；１０］［ａｇｊｌ；１０］［ａｄｇｊ；１０］［ａｄｇｈ；１０］［ａｄｆｈ；１０］［ｃｇｊｌ；１０］［ｄｆｇｈ；１０］［ｃｄｇｈ；１０］［ｂｃｆｈ；１０］［ａｄｆｌ；８］［ｂｃｄｊ；６］［ｂｃｊｌ；６］［ａｃｄｊ；６］［ａｃｄｊ；６］［ｂｅｆｌ；５］［ｃｅｆｌ；５］［ｃｄｅｌ；５］［ｂｄｅｌ；５］［ｄｅｆｌ；５］［ｄｅｇｌ；５］［ｅｆｇｌ；５］［ｄｅｆｇ；５］［ｃｅｆｇ；５］［ｃｄｅｆ；５］［ｂｄｅｆ；５］［ｂｃｅｆ；５］［ａｅｆｇ；５］［ａｂｅｆ；５］［ａｃｅｆ；５］［ａｄｅｆ；５］［ｂｅｆｇ；５］．

【0294】

ファージ組み合わせの４つのファージによって感染される宿主細菌ＭＬＳＴのパーセントを以下に提供する。この形質は、「少なくとも４ファージ％カバレッジ」と呼ばれる。ファージの組み合わせは、性能グレードの降順に並べられる。組み合わせは以下の通りである。
［ｂｃｈｌ；３０］［ａｃｈｌ；３０］［ａｂｃｌ；２７］［ｂｄｈｌ；２５］［ａｂｈｌ；２５］［ｃｄｈｌ；２５］［ａｂｃｈ；２３］［ｂｃｄｈ；２３］［ｂｃｄｌ；２２］［ａｂｄｌ；２０］［ａｂｃｄ；２０］［ａｂｃｇ；２０］［ａｄｈｌ；２０］［ａｃｄｈ；１９］［ａｂｄｈ；１９］［ａｃｄｌ；１８］［ｂｃｇｌ；１７］［ｂｃｄｇ；１６］［ａｂｇｌ；１３］［ａｃｇｌ；１３］［ａｅｈｌ；１２］［ｂｃｄｆ；１２］［ｂｄｆｈ；１０］［ｂｄｇｈ；１０］［ｂｃｆｈ；１０］［ｂｃｇｈ；１０］［ａｄｆｈ；１０］［ｂｇｈｌ；１０］［ａｇｈｌ；１０］［ａｃｇｈ；１０］［ａｃｆｈ；１０］［ｂｆｇｈ；１０］［ａｆｇｈ；１０］［ａｄｇｈ；１０］［ｂｆｈｌ；１０］［ａｂｆｈ；１０］［ａｂｇｈ；１０］［ｆｇｈｌ；１０］［ｄｇｈｌ；１０］［ｄｆｈｌ；１０］［ｄｆｇｈ；１０］［ｃｇｈｌ；１０］［ｃｆｈｌ；１０］［ｃｆｇｈ；１０］［ａｆｈｌ；１０］［ｃｄｇｈ；１０］［ｃｄｆｈ；１０］［ｃｄｇｌ；８］［ａｄｆｌ；８］［ａｂｆｌ；８］［ｂｄｆｌ；８］［ｂｃｆｌ；８］［ｂｄｇｌ；８］［ａｃｆｌ；８］［ｃｄｆｌ；８］［ａｃｄｇ；８］［ａｃｄｆ；８］［ａｂｄｇ；８］［ａｂｄｆ；８］［ａｂｃｆ；８］［ｂｃｅｌ；５］［ａｃｅｌ；５］［ａｅｆｌ；５］［ｂｅｆｌ；５］［ｄｅｆｌ；５］［ａｂｅｌ；５］［ｃｄｅｌ；５］［ａｄｅｌ；５］［ｂｄｅｌ；５］［ｃｅｆｌ；５］［ｂｃｅｆ；５］［ａｂｃｅ；５］［ｂｃｄｅ；５］［ｃｄｅｆ；５］［ｂｄｅｆ；５］［ａｃｅｆ；５］［ａｄｅｆ；５］［ａｃｄｅ；５］［ａｂｅｆ；５］［ａｂｄｅ；５］［ａｆｇｌ；４］［ｄｆｇｌ；４］［ａｄｇｌ；４］［ｃｆｇｌ；４］［ｂｆｇｌ；４］［ｂｃｆｇ；４］［ａｄｆｇ；４］［ｃｄｆｇ；４］［ｂｄｆｇ；４］［ａｂｆｇ；４］［ａｃｆｇ；４］．

【0295】

５つのファージの組み合わせ
５つのファージの組み合わせを、固体培地アッセイによって評価される細菌を溶解する単一ファージの能力に基づいて、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ細菌の８５種の異なる株を溶解するそれらの能力についてｉｎ ｓｉｌｉｃｏ分析した。

【0296】

細菌ＭＬＳＴの組み合わせ及びパーセントは、本明細書において以下に提供される。この形質は、「少なくとも１ファージ％カバレッジ」と呼ばれる。各組み合わせの後の数字は、形質性能パーセント（この場合、ファージの組み合わせによって標的化される細菌ＭＬＳＴのパーセント）を指す。組み合わせは、性能グレードの降順で列挙されている。組み合わせは以下の通りである。
［ａｂｅｆｌ；１００］［ａｅｆｊｌ；１００］［ａｃｇｈｌ；１００］［ａｂｈｊｌ；１００］［ａｂｇｊｌ；１００］［ａｂｇｈｌ；１００］［ｄｅｈｊｌ；１００］［ａｂｆｊｌ；１００］［ａｂｆｈｌ；１００］［ａｇｈｊｌ；１００］［ａｂｆｇｌ；１００］［ａｃｇｊｌ；１００］［ａｃｈｊｌ；１００］［ａｂｅｊｌ；１００］［ａｂｅｈｌ；１００］［ｂｅｆｈｌ；１００］［ａｂｅｇｌ；１００］［ａｃｆｊｌ；１００］［ａｃｆｈｌ；１００］［ａｃｄｅｌ；１００］［ａｃｄｊｌ；１００］［ｃｅｇｈｌ；１００］［ａｃｅｊｌ；１００］［ａｃｅｆｌ；１００］［ｃｅｈｊｌ；１００］［ｃｅｆｈｌ；１００］［ａｅｇｊｌ；１００］［ａｃｄｈｌ；１００］［ａｆｈｊｌ；１００］［ａｅｈｊｌ；１００］［ａｃｄｇｌ；１００］［ｂｅｇｈｌ；１００］［ａｃｆｇｌ；１００］［ａｃｄｆｌ；１００］［ａｆｇｊｌ；１００］［ａｃｅｈｌ；１００］［ａｃｅｇｌ；１００］［ｂｅｈｊｌ；１００］［ａｄｅｊｌ；１００］［ａｂｃｇｌ；１００］［ｅｆｈｊｌ；１００］［ａｂｃｈｌ；１００］［ａｄｇｊｌ；１００］［ａｂｃｊｌ；１００］［ａｂｃｄｌ；１００］［ｂｄｅｈｌ；１００］［ｂｃｅｈｌ；１００］［ａｂｄｅｌ；１００］［ｃｄｅｈｌ；１００］［ａｂｄｆｌ；１００］［ａｄｈｊｌ；１００］［ａｂｄｇｌ；１００］［ａｂｃｅｌ；１００］［ａｂｄｈｌ；１００］［ｅｇｈｊｌ；１００］［ａｄｆｊｌ；１００］［ａｂｄｊｌ；１００］［ａｂｃｆｌ；１００］［ａｄｆｇｌ；９５］［ｂｃｄｈｌ；９５］［ｃｅｆｇｌ；９４］［ｂｄｅｆｌ；９４］［ａｅｆｇｌ；９４］［ｂｃｅｇｌ；９４］［ｂｄｅｇｌ；９４］［ｃｄｅｆｌ；９４］［ｃｄｅｇｌ；９４］［ａｄｅｇｌ；９４］［ａｄｅｆｌ；９４］［ｂｅｆｇｌ；９４］［ｂｃｄｅｌ；９４］［ｂｃｅｆｌ；９４］［ａｄｇｈｌ；９０］［ｃｄｆｈｌ；９０］［ａｄｆｈｌ；９０］［ｃｄｇｈｌ；９０］［ｃｄｅｊｌ；９０］［ｂｅｇｊｌ；９０］［ｃｅｆｊｌ；９０］［ｂｃｇｈｌ；９０］［ｂｅｆｊｌ；９０］［ｂｃｆｈｌ；９０］［ｂｃｅｊｌ；９０］［ｅｆｇｊｌ；９０］［ｂｄｅｊｌ；９０］［ｂｄｆｈｌ；９０］［ｃｅｇｊｌ；９０］［ｂｄｇｈｌ；９０］［ｄｅｇｊｌ；９０］［ｂｆｇｈｌ；９０］［ｃｆｇｈｌ；９０］［ａｆｇｈｌ；９０］［ｄｅｆｊｌ；９０］［ｄｅｆｇｌ；８８］［ａｂｃｄｆ；８８］［ａｂｃｄｇ；８８］［ａｂｃｆｇ；８８］［ａｂｄｆｇ；８８］［ａｄｅｈｌ；８７］［ｄｅｆｈｌ；８７］［ｅｆｇｈｌ；８７］［ａｅｆｈｌ；８７］［ｄｅｇｈｌ；８７］［ａｅｇｈｌ；８７］［ｂｄｆｇｌ；８６］［ｂｃｄｇｌ；８６］［ｂｃｆｇｌ；８６］［ｂｃｄｆｌ；８６］［ｃｄｆｇｌ；８６］［ｂｃｄｊｌ；８６］［ａｂｃｄｊ；８６］［ａｂｃｄｈ；８５］［ａｂｃｄｅ；８３］［ａｂｄｅｆ；８３］［ａｂｃｅｆ；８３］［ａｂｅｆｇ；８３］［ａｂｃｅｇ；８３］［ａｂｄｅｇ；８３］［ｂｆｇｊｌ；８０］［ａｂｄｇｊ；８０］［ａｂｄｇｈ；８０］［ａｂｄｆｊ；８０］［ａｂｄｆｈ；８０］［ａｂｄｅｊ；８０］［ａｂｃｇｊ；８０］［ａｂｅｆｊ；８０］［ａｂｃｇｈ；８０］［ａｂｃｆｊ；８０］［ａｂｃｆｈ；８０］［ａｂｃｅｊ；８０］［ｂｃｈｊｌ；８０］［ｂｃｇｊｌ；８０］［ｂｄｆｊｌ；８０］［ｂｃｆｊｌ；８０］［ｂｄｇｊｌ；８０］［ｄｆｇｈｌ；８０］［ｃｄｆｊｌ；８０］［ｃｄｇｊｌ；８０］［ａｃｆｇｈ；８０］［ｃｆｇｊｌ；８０］［ａｃｄｇｈ；８０］［ａｃｄｆｇ；８０］［ａｃｄｆｈ；８０］［ａｂｆｇｊ；８０］［ａｂｆｇｈ；８０］［ｄｆｇｊｌ；８０］［ａｂｅｇｊ；８０］［ｂｄｈｊｌ；８０］［ｂｆｈｊｌ；７５］［ｂｄｅｇｈ；７５］［ｃｇｈｊｌ；７５］［ｃｆｈｊｌ；７５］［ｂｄｅｆｈ；７５］［ｄｆｈｊｌ；７５］［ｂｅｆｇｈ；７５］［ｂｇｈｊｌ；７５］［ｄｇｈｊｌ；７５］［ｆｇｈｊｌ；７５］［ａｃｄｅｈ；７５］［ｂｃｄｅｈ；７５］［ａｂｃｅｈ；７５］［ａｃｅｇｈ；７５］［ａｂｄｅｈ；７５］［ａｃｅｆｈ；７５］［ａｂｅｆｈ；７５］［ａｂｅｇｈ；７５］［ｂｃｅｇｈ；７５］［ｂｃｅｆｈ；７５］［ｂｃｄｅｇ；７２］［ａｃｅｆｇ；７２］［ｂｃｅｆｇ；７２］［ｂｃｄｅｆ；７２］［ａｃｄｅｇ；７２］［ａｃｄｅｆ；７２］［ａｄｆｇｈ；７０］［ａｄｅｆｇ；６６］［ｂｄｅｆｇ；６６］［ａｄｅｇｈ；６２］［ｃｄｅｆｈ；６２］［ｃｄｅｇｈ；６２］［ａｄｅｆｈ；６２］［ａｅｆｇｈ；６２］［ｃｅｆｇｈ；６２］［ａｄｅｆｊ；６０］［ａｃｄｈｊ；６０］［ｃｄｈｊｌ；６０］［ａｃｆｇｊ；６０］［ａｃｅｇｊ；６０］［ａｃｅｆｊ；６０］［ａｃｄｇｊ；６０］［ａｃｄｆｊ；６０］［ａｃｄｅｊ；６０］［ａｂｄｈｊ；６０］［ａｂｃｈｊ；６０］［ａｄｆｇｊ；６０］［ａｄｅｇｊ；６０］［ｂｃｄｆｈ；６０］［ｂｃｄｅｊ；６０］［ｂｃｆｇｈ；６０］［ｂｄｅｆｊ；６０］［ａｅｆｇｊ；６０］［ｂｃｅｇｊ；６０］［ｂｄｅｇｊ；６０］［ｂｃｅｆｊ；６０］［ｂｄｆｇｈ；６０］［ｂｃｄｇｈ；６０］［ｂｃｄｆｇ；６０］［ｂｅｆｇｊ；６０］［ｃｄｅｆｇ；５５］［ａｂｅｈｊ；５０］［ｃｅｇｈｊ；５０］［ｄｅｆｇｈ；５０］［ａｅｇｈｊ；５０］［ｄｅｇｈｊ；５０］［ｅｆｇｈｊ；５０］［ｂｃｅｈｊ；５０］［ａｄｇｈｊ；５０］［ａｂｆｈｊ；５０］［ａｄｆｈｊ；５０］［ｃｄｆｇｈ；５０］［ａｃｅｈｊ；５０］［ｃｄｅｈｊ；５０］［ｃｅｆｈｊ；５０］［ａｃｆｈｊ；５０］［ｂｄｅｈｊ；５０］［ａｅｆｈｊ；５０］［ｂｅｆｈｊ；５０］［ａｃｇｈｊ；５０］［ｂｅｇｈｊ；５０］［ａｂｇｈｊ；５０］［ａｆｇｈｊ；５０］［ａｄｅｈｊ；５０］［ｂｄｆｇｊ；４０］［ｂｃｄｈｊ；４０］［ｃｄｅｇｊ；４０］［ｄｅｆｇｊ；４０］［ｂｃｄｇｊ；４０］［ｃｄｅｆｊ；４０］［ｃｅｆｇｊ；４０］［ｂｃｆｇｊ；４０］［ｂｃｄｆｊ；４０］［ｂｆｇｈｊ；２５］［ｃｄｆｈｊ；２５］［ｄｆｇｈｊ；２５］［ｄｅｆｈｊ；２５］［ｂｄｆｈｊ；２５］［ｂｄｇｈｊ；２５］［ｂｃｆｈｊ；２５］［ｃｆｇｈｊ；２５］［ｃｄｇｈｊ；２５］［ｂｃｇｈｊ；２５］［ｃｄｆｇｊ；２０］．

【0297】

ファージ組み合わせの２つのファージによって感染される宿主細菌ＭＬＳＴのパーセントを以下に提供する。この形質は、「少なくとも２ファージ％カバレッジ」と呼ばれる。ファージ組み合わせは、性能グレードの降順に並べられる。組み合わせは以下の通りである。
［ａｂｃｄｌ；８７］［ａｂｃｅｌ；８２］［ａｂｃｈｌ；８０］［ａｂｄｈｌ；８０］［ａｂｃｇｌ；７８］［ａｂｃｆｌ；７８］［ａｂｄｅｌ；７６］［ａｂｅｆｌ；７６］［ａｂｅｇｌ；７６］［ａｂｃｄｈ；７６］［ａｂｃｅｈ；７５］［ｂｃｄｈｌ；７５］［ａｂｄｇｌ；７３］［ａｂｆｇｌ；７３］［ａｂｄｆｌ；７３］［ｂｃｄｅｌ；７０］［ｂｃｅｆｌ；７０］［ｂｃｅｇｌ；７０］［ａｂｅｊｌ；７０］［ａｃｄｈｌ；７０］［ａｂｄｊｌ；６６］［ａｂｃｊｌ；６６］［ａｃｆｇｌ；６５］［ａｃｄｇｌ；６５］［ａｃｄｆｌ；６５］［ａｄｆｇｌ；６５］［ａｃｅｇｌ；６４］［ａｃｅｆｌ；６４］［ａｄｅｇｌ；６４］［ａｃｄｅｌ；６４］［ａｅｆｇｌ；６４］［ａｅｇｈｌ；６２］［ｂｃｅｈｌ；６２］［ａｂｅｆｈ；６２］［ａｂｅｈｌ；６２］［ａｃｅｈｌ；６２］［ａｅｆｈｌ；６２］［ａｂｄｅｈ；６２］［ａｂｅｇｈ；６２］［ａｄｅｈｌ；６２］［ａｂｃｄｅ；６１］［ａｂｃｅｆ；６１］［ａｂｃｅｇ；６１］［ｂｃｆｇｌ；６０］［ｂｃｄｇｌ；６０］［ｂｃｄｆｌ；６０］［ａｂｇｊｌ；６０］［ｂｃｆｈｌ；６０］［ａｃｆｈｌ；６０］［ａｃｇｈｌ；６０］［ｂｃｇｈｌ；６０］［ａｂｇｈｌ；６０］［ａｂｆｊｌ；６０］［ａｂｆｈｌ；６０］［ａｂｃｇｈ；６０］［ａｄｆｈｌ；６０］［ａｄｇｈｌ；６０］［ａｆｇｈｌ；６０］［ａｂｃｆｈ；６０］［ａｄｅｆｌ；５８］［ｂｄｅｇｌ；５８］［ｂｅｆｇｌ；５８］［ａｃｄｊｌ；５３］［ｂｄｅｆｌ；５２］［ｂｄｆｇｌ；５２］［ａｂｃｄｆ；５２］［ａｂｃｆｇ；５２］［ａｂｃｄｇ；５２］［ａｂｄｆｈ；５０］［ｂｅｇｊｌ；５０］［ｂｃｅｆｈ；５０］［ａｄｅｇｈ；５０］［ｂｄｆｈｌ；５０］［ｂｃｄｅｈ；５０］［ａｄｅｊｌ；５０］［ｂｆｇｈｌ；５０］［ｂｃｅｊｌ；５０］［ｂｄｇｈｌ；５０］［ａｃｄｅｇ；５０］［ｂｅｇｈｌ；５０］［ａｂｆｇｈ；５０］［ａｅｆｇｈ；５０］［ａｂｅｆｇ；５０］［ｂｅｆｈｌ；５０］［ａｂｅｈｊ；５０］［ａｅｈｊｌ；５０］［ａｅｇｈｊ；５０］［ａｃｄｅｆ；５０］［ａｃｅｊｌ；５０］［ａｃｄｅｈ；５０］［ａｂｄｇｈ；５０］［ｂｃｅｇｈ；５０］［ａｃｅｆｇ；５０］［ａｃｅｆｈ；５０］［ａｃｅｇｈ；５０］［ｂｄｅｈｌ；５０］［ａｂｄｅｇ；５０］［ａｅｇｊｌ；５０］［ａｃｅｈｊ；５０］［ａｂｄｅｆ；５０］［ｂｄｅｊｌ；５０］［ｃｄｅｇｌ；４７］［ｃｅｆｇｌ；４７］［ｂｃｄｊｌ；４６］［ａｂｄｆｇ；４４］［ａｃｄｆｇ；４４］［ｂｃｄｆｇ；４４］［ｃｄｆｇｌ；４３］［ｃｄｅｆｌ；４１］［ｂｃｆｊｌ；４０］［ｂｃｄｆｈ；４０］［ｂｃｄｇｈ；４０］［ｂｄｆｊｌ；４０］［ｂｃｇｊｌ；４０］［ａｆｇｊｌ；４０］［ａｂｃｄｊ；４０］［ｂｃｆｇｈ；４０］［ａｂｃｅｊ；４０］［ｂｄｇｊｌ；４０］［ａｂｅｇｊ；４０］［ａｅｆｊｌ；４０］［ａｃｇｊｌ；４０］［ａｂｄｈｊ；４０］［ｃｆｇｈｌ；４０］［ａｂｈｊｌ；４０］［ａｃｄｅｊ；４０］［ａｃｄｆｈ；４０］［ａｃｄｇｈ；４０］［ｃｄｇｈｌ；４０］［ｃｄｆｈｌ；４０］［ａｃｅｆｊ；４０］［ａｂｄｅｊ；４０］［ａｃｅｇｊ；４０］［ａｃｆｊｌ；４０］［ａｃｆｇｈ；４０］［ａｂｃｈｊ；４０］［ａｄｇｊｌ；４０］［ａｅｆｇｊ；４０］［ａｄｅｇｊ；４０］［ａｂｅｆｊ；４０］［ｂｆｇｊｌ；４０］［ｄｆｇｈｌ；４０］［ｂｅｆｊｌ；４０］［ａｄｆｇｈ；４０］［ａｄｆｊｌ；４０］［ａｄｅｆｇ；３８］［ｃｅｇｈｌ；３７］［ｃｅｆｈｌ；３７］［ｃｄｅｇｈ；３７］［ｃｅｆｇｈ；３７］［ｃｄｅｈｌ；３７］［ａｄｅｆｈ；３７］［ｅｆｇｈｌ；３７］［ｄｅｇｈｌ；３７］［ｂｃｄｅｆ；３３］［ｂｃｄｅｇ；３３］［ｂｃｅｆｇ；３３］［ｃｄｅｊｌ；３０］［ａｄｅｆｊ；３０］［ｄｅｇｊｌ；３０］［ｃｄｆｇｈ；３０］［ｃｅｇｊｌ；３０］［ｄｅｆｇｌ；２９］［ａｃｆｈｊ；２５］［ａｃｇｈｊ；２５］［ｂｃｆｈｊ；２５］［ｃｄｅｆｈ；２５］［ｂｆｈｊｌ；２５］［ａｄｅｈｊ；２５］［ｂｆｇｈｊ；２５］［ｂｅｈｊｌ；２５］［ｂｇｈｊｌ；２５］［ａｂｇｈｊ；２５］［ｃｄｇｈｊ；２５］［ｂｅｇｈｊ；２５］［ａｂｆｈｊ；２５］［ｃｅｇｈｊ；２５］［ｃｅｈｊｌ；２５］［ｃｆｇｈｊ；２５］［ｃｆｈｊｌ；２５］［ｃｇｈｊｌ；２５］［ｄｅｆｈｌ；２５］［ｄｇｈｊｌ；２５］［ｅｇｈｊｌ；２５］［ａｄｇｈｊ；２５］［ｆｇｈｊｌ；２５］［ｂｄｇｈｊ；２５］［ｂｅｆｇｈ；２５］［ａｅｆｈｊ；２５］［ａｇｈｊｌ；２５］［ｂｃｅｈｊ；２５］［ａｆｈｊｌ；２５］［ａｆｇｈｊ；２５］［ｂｃｇｈｊ；２５］［ｂｄｅｇｈ；２５］［ｃｄｅｆｇ；２２］［ｂｄｅｆｇ；２２］［ｂｃｄｇｊ；２０］［ｃｅｆｇｊ；２０］［ｂｄｅｇｊ；２０］［ａｃｄｆｊ；２０］［ｂｃｄｈｊ；２０］［ｃｅｆｊｌ；２０］［ａｂｆｇｊ；２０］［ａｄｈｊｌ；２０］［ｂｃｅｆｊ；２０］［ａｂｄｇｊ；２０］［ｃｆｇｊｌ；２０］［ｃｄｇｊｌ；２０］［ｂｃｈｊｌ；２０］［ａｂｄｆｊ；２０］［ｂｃｅｇｊ；２０］［ｃｄｈｊｌ；２０］［ａｃｄｇｊ；２０］［ａｂｃｇｊ；２０］［ｅｆｇｊｌ；２０］［ｂｅｆｇｊ；２０］［ａｄｆｇｊ；２０］［ｂｄｈｊｌ；２０］［ａｃｈｊｌ；２０］［ｂｄｆｇｈ；２０］［ｂｃｄｅｊ；２０］［ｂｃｆｇｊ；２０］［ｃｄｅｇｊ；２０］［ｂｃｄｆｊ；２０］［ａｂｃｆｊ；２０］［ｃｄｆｊｌ；２０］［ａｃｄｈｊ；２０］［ｄｆｇｊｌ；２０］［ａｃｆｇｊ；２０］［ｃｄｆｇｊ；２０］［ｂｄｆｇｊ；２０］［ｂｄｅｆｈ；１２］［ｄｅｆｇｈ；１２］［ｂｄｅｆｊ；１０］［ｃｄｅｆｊ；１０］［ｄｅｆｊｌ；１０］［ｄｅｆｇｊ；１０］

【0298】

ファージ組み合わせの３つのファージによって感染される宿主ＭＬＳＴのパーセントを以下に提供する。この形質は、「少なくとも３ファージ％カバレッジ」と呼ばれる。ファージ組み合わせは、性能グレードの降順に並べられる。組み合わせは以下の通りである。
［ａｂｃｈｌ；６５］［ａｃｄｈｌ；６０］［ａｂｄｈｌ；６０］［ａｂｃｄｌ；５８］［ｂｃｄｈｌ；５５］［ａｂｃｅｌ；５２］［ａｂｇｈｌ；５０］［ａｂｆｈｌ；５０］［ａｂｅｈｌ；５０］［ａｂｃｆｌ；４７］［ａｂｃｄｈ；４７］［ａｂｅｇｌ；４７］［ａｃｅｇｌ；４３］［ａｂｄｅｌ；４３］［ａｂｄｅｌ；４１］［ａｃｄｅｌ；４１］［ａｂｃｆｇ；４０］［ａｃｆｈｌ；４０］［ａｆｇｈｌ；４０］［ａｂｃｄｇ；４０］［ａｃｇｈｌ；４０］［ａｂｃｄｆ；４０］［ａｄｇｈｌ；４０］［ａｂｄｇｌ；３９］［ａｂｄｆｌ；３９］［ａｃｆｇｌ；３９］［ａｂｆｇｌ；３９］［ｂｃｄｇｌ；３９］［ｂｃｆｇｌ；３９］［ａｃｄｆｌ；３９］［ａｃｄｇｌ；３９］［ａｃｅｇｈ；３７］［ａｂｃｅｈ；３７］［ａｃｅｈｌ；３７］［ｃｅｇｈｌ；３７］［ｂｃｅｈｌ；３７］［ａｅｇｈｌ；３７］［ｂｃｄｆｇ；３６］［ａｃｄｆｇ；３６］［ａｂｄｆｇ；３６］［ａｂｅｆｌ；３５］［ａｃｅｆｌ；３５］［ｂｃｄｆｌ；３４］［ｃｄｆｇｌ；３０］［ｂｄｆｇｌ；３０］［ａｄｆｈｌ；３０］［ａｃｆｇｈ；３０］［ａｂｃｆｈ；３０］［ｂｃｇｈｌ；３０］［ａｃｄｇｈ；３０］［ｂｃｆｈｌ；３０］［ｃｄｇｈｌ；３０］［ｃｆｇｈｌ；３０］［ａｂｃｇｈ；３０］［ａｄｅｇｌ；２９］［ｂｃｅｇｌ；２９］［ａｂｃｄｅ；２７］［ａｂｃｅｆ；２７］［ａｂｃｅｇ；２７］［ａｄｆｇｌ；２６］［ａｄｅｈｌ；２５］［ｃｄｅｈｌ；２５］［ｃｅｆｈｌ；２５］［ｂｇｈｊｌ；２５］［ａｇｈｊｌ；２５］［ａｃｅｆｈ；２５］［ａｅｆｈｌ；２５］［ａｃｇｈｊ；２５］［ｂｃｇｈｊ；２５］［ａｂｅｇｈ；２５］［ａｂｇｈｊ；２５］［ｂｅｇｈｌ；２５］［ｃｇｈｊｌ；２５］［ａｃｄｅｈ；２５］［ｂｃｄｅｌ；２３］［ａｅｆｇｌ；２３］［ａｂｄｅｇ；２２］［ａｂｅｆｇ；２２］［ａｃｄｅｇ；２２］［ａｃｅｆｇ；２２］［ｂｃｄｅｇ；２２］［ｂｃｅｆｇ；２２］［ｂｃｆｇｈ；２０］［ｂｃｇｊｌ；２０］［ｂｄｇｈｌ；２０］［ａｂｃｄｊ；２０］［ｂｃｄｇｊ；２０］［ｂｃｈｊｌ；２０］［ａｄｇｊｌ；２０］［ｂｃｄｇｈ；２０］［ｂｃｅｇｊ；２０］［ｂｃｆｇｊ；２０］［ａｂｃｅｊ；２０］［ａｂｃｆｊ；２０］［ａｂｃｇｊ；２０］［ａｂｃｊｌ；２０］［ａｅｇｊｌ；２０］［ａｂｃｈｊ；２０］［ｂｄｇｊｌ；２０］［ａｂｄｇｈ；２０］［ａｃｅｇｊ；２０］［ａｂｅｊｌ；２０］［ａｃｅｊｌ；２０］［ａｃｆｇｊ；２０］［ａｃｄｊｌ；２０］［ａｂｄｊｌ；２０］［ｂｆｇｈｌ；２０］［ａｂｄｇｊ；２０］［ａｃｇｊｌ；２０］［ａｂｆｇｈ；２０］［ａｂｆｇｊ；２０］［ａｃｈｊｌ；２０］［ａｃｄｇｊ；２０］［ｃｄｇｊｌ；２０］［ａｃｄｆｈ；２０］［ａｂｇｊｌ；２０］［ａｂｈｊｌ；２０］［ｃｄｆｈｌ；２０］［ａｂｅｇｊ；２０］［ｂｃｅｆｌ；１７］［ｂｄｅｇｌ；１７］［ａｄｅｆｌ；１７］［ｃｄｅｇｌ；１７］［ｂｃｄｊｌ；１３］［ｅｆｇｈｌ；１２］［ａｂｄｅｈ；１２］［ａｅｆｇｈ；１２］［ｂｃｅｇｈ；１２］［ａｄｅｆｈ；１２］［ｄｅｇｈｌ；１２］［ｂｅｆｈｌ；１２］［ｄｅｆｈｌ；１２］［ｂｄｅｈｌ；１２］［ａｄｅｇｈ；１２］［ａｂｅｆｈ；１２］［ｂｅｆｇｌ；１１］［ｃｅｆｇｌ；１１］［ｃｄｅｆｇ；１１］［ｂｄｅｆｇ；１１］［ｂｃｄｅｆ；１１］［ａｃｄｅｆ；１１］［ａｂｄｅｆ；１１］［ａｄｅｆｇ；１１］［ａｂｄｆｊ；１０］［ａｄｅｇｊ；１０］［ｂｄｆｇｈ；１０］［ｂｄｆｇｊ；１０］［ａｄｆｇｈ；１０］［ａｃｄｆｊ；１０］［ｂｄｆｈｌ；１０］［ｃｆｇｊｌ；１０］［ａｄｅｊｌ；１０］［ｃｅｇｊｌ；１０］［ｂｅｇｊｌ；１０］［ｂｄｅｇｊ；１０］［ａｃｆｊｌ；１０］［ｂｆｇｊｌ；１０］［ｂｃｄｆｊ；１０］［ａｂｆｊｌ；１０］［ｃｄｅｇｊ；１０］［ａｃｄｅｊ；１０］［ｃｄｆｇｈ；１０］［ａｄｆｇｊ；１０］［ｃｄｆｇｊ；１０］［ｂｃｄｆｈ；１０］［ａｂｄｆｈ；１０］［ｂｃｅｊｌ；１０］［ａｆｇｊｌ；１０］［ｄｆｇｈｌ；１０］［ａｅｆｊｌ；１０］［ｂｃｆｊｌ；１０］［ａｂｄｅｊ；１０］［ｂｃｄｅｊ；１０］［ｂｄｅｆｌ；５］［ｃｄｅｆｌ；５］［ｄｅｆｇｌ；５］．

【0299】

ファージ組み合わせの４つのファージによって感染される宿主細菌ＭＬＳＴのパーセントを以下に提供する。この形質は、「少なくとも４ファージ％カバレッジ」と呼ばれる。ファージ組み合わせは、性能グレードの降順に並べられる。組み合わせは以下の通りである。
［ａｂｃｈｌ；４５］［ａｃｄｈｌ；４０］［ａｂｃｄｈ；３８］［ａｂｃｄｌ；３７］［ａｂｄｈｌ；３５］［ｂｃｄｈｌ；３５］［ａｂｃｇｌ；３４］［ａｂｃｄｇ；３２］［ａｃｇｈｌ；３０］［ｂｃｄｇｌ；２６］［ａｂｄｇｌ；２６］［ａｃｄｇｌ；２６］［ａｃｅｈｌ；２５］［ｂｃｄｆｇ；２４］［ａｂｃｆｇ；２４］［ａｂｃｅｇ；２２］［ａｂｃｆｌ；２１］［ｂｃｆｇｌ；２１］［ａｃｆｈｌ；２０］［ａｂｃｇｊ；２０］［ｂｃｇｈｌ；２０］［ａｂｇｈｌ；２０］［ａｂｃｇｈ；２０］［ａｂｃｅｌ；１７］［ａｂｆｇｌ；１７］［ａｃｆｇｌ；１７］［ｂｃｄｆｌ；１７］［ａｂｃｄｆ；１６］［ｃｄｆｇｌ；１３］［ｂｄｆｇｌ；１３］［ａｅｆｈｌ；１２］［ａｅｇｈｌ；１２］［ａｄｅｈｌ；１２］［ａｂｅｈｌ；１２］［ａｃｄｆｇ；１２］［ａｂｄｆｇ；１２］［ａｂｅｇｌ；１１］［ｂｃｅｇｌ；１１］［ａｃｅｇｌ；１１］［ａｃｄｅｇ；１１］［ａｂｃｄｅ；１１］［ｂｃｄｅｇ；１１］［ａｂｄｅｇ；１１］［ａｃｆｇｈ；１０］［ｃｄｇｈｌ；１０］［ａｃｄｆｈ；１０］［ｃｄｆｇｈ；１０］［ａｃｄｇｈ；１０］［ａｃｄｇｊ；１０］［ｃｄｆｈｌ；１０］［ｂｃｄｇｊ；１０］［ａｆｇｈｌ；１０］［ｂｃｄｇｈ；１０］［ａｂｃｆｈ；１０］［ｃｆｇｈｌ；１０］［ｂｃｄｆｈ；１０］［ａｄｆｇｈ；１０］［ｄｆｇｈｌ；１０］［ｂｄｆｇｈ；１０］［ｂｄｆｈｌ；１０］［ａｂｄｆｈ；１０］［ｂｃｆｇｈ；１０］［ａｃｇｊｌ；１０］［ｂｄｇｈｌ；１０］［ａｂｆｇｈ；１０］［ｂｆｇｈｌ；１０］［ａｄｇｈｌ；１０］［ａｂｆｈｌ；１０］［ｂｃｇｊｌ；１０］［ａｂｄｇｊ；１０］［ａｂｄｇｈ；１０］［ａｂｇｊｌ；１０］［ｂｃｆｈｌ；１０］［ａｄｆｈｌ；１０］［ａｄｆｇｌ；８］［ａｃｄｆｌ；８］［ａｂｄｆｌ；８］［ａｂｃｊｌ；６］［ａｂｃｄｊ；６）［ａｅｆｇｌ；５］［ａｄｅｆｌ；５］［ａｄｅｇｌ；５）［ｂｃｄｅｌ；５］［ａｃｅｆｌ；５］［ｂｃｅｆｌ；５］［ａｃｄｅｌ；５］［ｂｄｅｆｌ；５］［ｂｄｅｇｌ；５］［ａｂｂｅｌ；５］［ｂｅｆｇｌ；５］［ｃｄｅｆｌ；５］［ｃｄｅｇｌ；５］［ａｂｄｅｌ；５］［ｃｅｆｇｌ；５］［ｄｅｆｇｌ；５］［ｂｃｅｆｇ；５］［ｃｄｅｆｇ；５］［ｂｄｅｆｇ；５］［ｂｃｄｅｆ；５］［ａｂｃｅｆ；５］［ａｃｅｆｇ；５］［ａｂｄｅｆ；５］［ａｂｅｆｇ；５］［ａｃｄｅｆ；５］［ａｄｅｆｇ；５］．

【0300】

実施例４ ファージと抗生物質の相乗作用
材料及び方法
液体感染における抗生物質との相乗作用
液体培養物におけるファージ及び抗生物質の有効性を試験するために、細菌宿主細胞を、ＯＤ６００＞１．５まで１８０ｒｐｍで振盪しながら３７℃でＴＳＢ中で一晩増殖させた。更に、各ファージをＴＳＢ中で５×１０^７ＰＦＵ／ｍｌの濃度に希釈し、個々に使用するか、又は他のファージと等しく組み合わせてカクテルにした。次いで、１ｍＭイオンを添加し、９６ウェルプレートのウェル当たり２００μＬを分注して、最終濃度を１０^７ＰＦＵ／ウェルとした。ファージなし対照（ＮＰＣ）については、１ｍＭイオンを含有するＴＳＢを使用した。抗生物質を関連ウェルに添加した（「８８３」についてはアズトレオナム４μｇ／ｍＬ、コリスチン２μｇ／ｍＬ、「７６２」については４μｇ／ｍＬ、及びＰＡＯ１については６μｇ／ｍＬ）。次いで、２μＬの細菌培養物をウェルに添加した（１：１００の希釈）。１ｍＭイオンを含有するＴＳＢをＮＰＣとして使用した。各処理について２回繰り返し、ＴＳＢ培地をブランクとした。５０μＬの添加された鉱油を各ウェルに添加して、試料の蒸発を低減し、プレートを滅菌フィルムで覆って、細菌増殖を可能にし、培養物を滅菌状態に保った。プレートを、振盪しながら３７℃でプレートリーダーにおいて約３０時間インキュベートし、ＯＤ６００を２０分毎に測定した。アッセイのために２回の生物学的反復を行った。結果を図３Ａ～３Ｊに記載する。

【0301】

図３Ａは、（１）未処理の細菌株「８８３」、（２）カクテルＣＦＸ１で処理された「８８３」、（３）アズトレオナムで処理された「８８３」、及び（４）カクテルＣＦＸ１及びアズトレオナム（Ａｚｔ）で処理された「８８３」についてのＯＤ６００測定によって表される増殖曲線を示す。図３Ａは、カクテル及びアズトレオナムによって達成される細菌増殖の相乗的減少を示す。この効果は、追加の細菌株でも測定された。

【0302】

図３Ｂは、（１）未処理の細菌株「８８３」、（２）カクテルＣＦＸ１で処理された「８８３」、（３）トブラマイシンで処理された「８８３」、及び（４）カクテルＣＦＸ１及びトブラマイシンで処理された「８８３」についてのＯＤ６００測定値によって表される増殖曲線を示す。図３Ｂは、カクテル及びトブラマイシンによって達成される細菌増殖の相乗的減少を示す。この効果は、追加の細菌株でも測定された。

【0303】

図３Ｃは、（１）未処理の細菌株「８８３」、（２）ファージＣＦ１＿２０Ｄｅｃ１１０で処理された「８８３」、（３）アズトレオナムで処理された「８８３」、並びに（４）ファージＣＦ１＿２０Ｄｅｃ１１０及びアズトレオナムで処理された「８８３」についてのＯＤ６００測定値によって表される増殖曲線を示す。図３ＣＣＦ１＿２０Ｄｅｃ１１０及びアズトレオナムによって達成される細菌増殖の相乗的減少を示す。この効果は、追加の細菌株でも測定された。

【0304】

図３Ｄは、（１）未処理の細菌株「７６２」、（２）ファージＣＦ１＿２０Ｎｏｖ１０で処理された「７６２」、（３）アズトレオナムで処理された「７６２」、並びに（４）ファージＣＦ１＿２０Ｎｏｖ１０及びアズトレオナムで処理された「７６２」についてのＯＤ６００測定値によって表される増殖曲線を示す。図３ＤＣＦ１＿２０Ｎｏｖ１０及びアズトレオナムによって達成される細菌増殖の相乗的減少を示す。この効果は、追加の細菌株でも測定された。

【0305】

図３Ｅは、（１）未処理の細菌株「７６２」、（２）ファージＣＦ１＿ ２０Ｄｅｃ１０７で処理された「７６２」、（３）アズトレオナムで処理された「７６２」、及び（４）ファージＣＦ１＿２０Ｄｅｃ１０７及びアズトレオナムで処理された「７６２」についてのＯＤ６００測定値によって表される増殖曲線を示す。図３Ｅは、ＣＦ１＿２０Ｄｅｃ１０７及びアズトレオナムによって達成される細菌増殖の相乗的減少を示す。この効果は、追加の細菌株でも測定された。

【0306】

図３Ｆは、（１）未処理の細菌株「ＰＡＯ１」、（２）カクテルＣＦＸ１で処理された「ＰＡＯ１」、（３）コリスチンで処理された「ＰＡＯ１」、及び（４）カクテルＣＦＸ１及びコリスチンで処理された「ＰＡＯ１」についてのＯＤ６００測定値によって表される増殖曲線を示す。図３Ｆは、カクテル及びコリスチンによって達成される細菌増殖の相乗的減少を示す。この効果は、追加の細菌株でも測定された。

【0307】

図３Ｇは、（１）未処理の細菌株「ＰＡＯ１」、（２）カクテルＣＦＸ１で処理された「ＰＡＯ１」、（３）アズトレオナムで処理された「ＰＡＯ１」、及び（４）カクテルＣＦＸ１及びアズトレオナムで処理された「ＰＡＯ１」についてのＯＤ６００測定値によって表される増殖曲線を示す。図３Ｇは、カクテル及びアズトレオナムによって達成される細菌増殖の相乗的減少を示す。この効果は、追加の細菌株でも測定された。

【0308】

図３Ｈは、（１）未処理の細菌株「ＰＡＯ１」、（２）ファージＣＦ１＿２０Ｎｏｖ１０で処理された「ＰＡＯ１」、（３）コリスチンで処理された「ＰＡＯ１」、及び（４）ファージＣＦ１＿２０Ｎｏｖ１０及びコリスチンで処理された「ＰＡＯ１」についてのＯＤ６００測定値によって表される増殖曲線を示す。図３Ｈは、ＣＦ１＿２０Ｎｏｖ１０及びコリスチンによって達成される細菌増殖の相乗的減少を示す。この効果は、追加の細菌株でも測定された。

【0309】

図３Ｉは、（１）未処理の細菌株「ＰＡＯ１」、（２）ファージＣＦ１＿２０Ｄｅｃ１０７で処理された「ＰＡＯ１」、（３）コリスチンで処理された「ＰＡＯ１」、及び（４）ファージＣＦ１＿２０Ｄｅｃ１０７及びコリスチンで処理された「ＰＡＯ１」についてのＯＤ６００測定値によって表される増殖曲線を示す。図３Ｉは、ＣＦ１＿２０Ｄｅｃ１０７及びコリスチンによって達成される細菌増殖の相乗的減少を示す。この効果は、追加の細菌株でも測定された。

【0310】

図３Ｊは、（１）未処理の細菌株「ＰＡＯ１」、（２）ファージＣＦ１＿２０Ｄｅｃ１１０で処理された「ＰＡＯ１」、（３）コリスチンで処理された「ＰＡＯ１」、及び（４）ファージＣＦ１＿２０Ｄｅｃ１１０及びコリスチンで処理された「ＰＡＯ１」についてのＯＤ６００測定によって表される増殖曲線を示す。図３Ｊは、ＣＦ１＿２０Ｄｅｃ１１０及びコリスチンによって達成される細菌増殖の相乗的減少を示す。この効果は、追加の細菌株でも測定された。

【0311】

要約すると、ＰｓＡ株のファージカクテルＣＦＸ１への曝露は単独では１３～１５時間増殖を抑制したが、アズトレオナム単独への曝露は、観察された期間を通してより遅い細菌増殖を引き起こす。細菌株例えば、ＰＡＯ１、８８３がＣＦＸ１及びアズトレオナムに共に曝露されると、細菌変異体の出現は本質的に失われた（この相乗効果は、他の臨床分離株でも確認された）。トブラマイシンの場合、ＰｓＡ株のトブラマイシン単独への曝露が約２５時間増殖を抑制した一方で、ＰｓＡ株のファージカクテルＣＦＸ１単独への曝露は、（アズトレオナムと同様に）１３～１５時間増殖を抑制した。細菌株例えば、ＰＡＯ１、８８３がＣＦＸ１及びアズトレオナムに共に曝露されると、細菌変異体の出現は本質的に失われた（この相乗効果は、他の臨床分離株でも確認された）。ＣＦＸ１と抗生物質の同様の相乗効果が、コリスチンの場合に観察された。相乗効果は、様々な抗生物質と組み合わせた場合にＣＦＸ１の個々のファージメンバーのいくつかについても観察され、したがって、一般的に肺感染症に対して、特にＣＦ患者に対して使用されるアジスロマイシン及び他の抗生物質の場合にも予想される。

【0312】

実施例５ バイオフィルムの増殖及び処理
材料及び方法：バイオフィルムの増殖及び処理
バイオフィルムに対するファージの効果を試験するために、関連細菌のスターターを一晩増殖させた。関連株の３つの単離された単一コロニーを３ｍＬのＴＳＢ中に採取し、３７℃、１８０ｒｐｍで一晩、ＯＤ_６００＞１まで振とうし、２つの生物学的反復の各々に対して１つのスターターを使用した。翌日、スターターを９６ウェルプレートに分散させ、バイオフィルムを２４時間形成させた。培養物を３ｍＬの新鮮なＴＳＢ（Ｔｒｙｐｔｉｃ Ｓｏｙ Ｂｒｏｔｈ）培地中で１：１００に希釈し、ＯＤ_６００を約０．０５（約４×１０^７ＣＦＵ／ｍＬ）に調整した。２００μＬの希釈された接種材料を、プレートレイアウトに従って９６ウェル培養プレート（Ｏｓｔｅｏｋ、カタログ番号ＴＣＰ－０１１－０９６）中のウェルごとに添加した。２００μＬのＴＳＢをブランクウェルに使用した。マイクロタイタープレートを３７℃で２４時間、１１０ｒｐｍの低振盪頻度でインキュベートした。次に、上清（培地、廃棄物、及び浮遊細胞を含有する）を慎重に除去し、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａを含んだウェルを２００μＬのＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水、Ｈｙｌａｂｓ、カタログ番号ＢＰ６５５）で１回洗浄した。次いで、所望の処理を加え、９６ウェルプレートを３７℃のシェーカー（１１０ｒｐｍ）に６時間戻した。２００μＬの新鮮な培地／処理を、プレートレイアウトに従って添加した。処理は、２．５×１０^７ＰＦＵ／ウェルの３－ファージカクテルＣＦＸ１（表１に詳述されるように）（１：１：１の比率で）、又はＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）（４μｇ／ｍＬ）の５倍又は５０倍の抗生物質イミペネム（ＳＩＧＭＡ＜カタログ番号Ｃ３８０９－１Ｇ）で行った。ＴＳＢ培地は未処理対照として機能した。インキュベーション期間後、上清を慎重に除去し（培地、廃棄物、ファージ／抗生物質、及び浮遊細胞）、バイオフィルムを２００μＬのＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水、Ｈｙｌａｂｓ、カタログ番号ＢＰ６５５）で再度洗浄し、そのバイオマスを測定し（クリスタルバイオレット（ｃｒｙｓｔａｌ ｖｉｏｌｅｔ、ＣＶ）で染色）、及び／又は生存細胞を測定した（ＣＦＵ計数のためにプレーティング）。

【0313】

クリスタルバイオレット染色アッセイによる、予め形成されたＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａバイオフィルムバイオマスに対するファージ効果の評価。
材料及び方法：ｃクリスタルバイオレット（ＣＶ）染色アッセイ
バイオマス評価のために、ＤＮＡ、生存／死細菌細胞、及び細胞外マトリックスを染色するクリスタルバイオレット（ＣＶ）を使用した。

【0314】

上記の手順における最後の工程（「バイオフィルムの増殖及び処理」）に続いて、２００μＬの０．１％クリスタルバイオレット（Ａｃｒｏｓ、カタログ番号４４７５７０５００）をマイクロタイタープレートの各ウェルに添加した。室温で１０～１５分間インキュベートした後、プレートをＰＢＳで３回すすいだ。マイクロタイタープレートをフードに入れ、逆さにして数時間又は一晩乾燥させた。２００μＬの７０％エタノールをマイクロタイタープレートの各ウェルに添加してＣＶを可溶化し、溶液を新しい平底マイクロタイターディッシュに移した。７０％エタノールをブランクとして使用した。プレートを写真撮影し、バイオフィルムバイオマス定量化を、ＯＤ_６１５で、プレートリーダーにおいてＣＶ染色の吸光度を測定することによって行った。ＣＶ染色アッセイを、各々６つの技術的反復を有する２つの生物学的反復において行った。

【0315】

バイオフィルム浸透を評価するために、細菌をバイオフィルム形成を可能にする条件で増殖させ、２４時間後にＣＦＸ１（表１に詳述）ファージカクテル試料を６時間添加した。次に、バイオフィルム塊をクリスタルバイオレットで染色した（図４Ａ）。統計分析は、処理間の有意差の検出のために二元配置ＡＮＯＶＡ検定を用いて行った。Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ によって産生されたバイオフィルムのバイオマスは、ＣＶ染色後、図４Ａの左端の３つのウェル（未処理）の比較的濃い紫色によって明確に可視化することができる。ファージカクテル処理後、予め形成されたバイオフィルムバイオマスの明確な減少は、右側の３つのウェルのより明るい紫色によって明らかであった。これらの結果は、ファージカクテルがバイオフィルムバイオマスを減少させることができることを示した。

【0316】

予め形成されたバイオフィルム中に包埋されたＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの生存率に対するファージ効果の評価。
材料及び方法：予め形成されたバイオフィルム中のＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの生存率
宿主細胞生存率評価のために、ＢａｃＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号Ｇ８２３１）法を使用した。この方法は、生存細胞中に存在するＡＴＰの定量化に基づいて生存細菌細胞を測定する。読み出しは、ＡＴＰ依存性反応における発光シグナル（相対光単位（ＲＬＵ））である。

【0317】

最初に、検量線を確立して、ＲＬＵで表されるＢａｃＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏアッセイ結果を、コロニー形成単位（ＣＦＵ）で表される生存率アッセイ結果と相関させた。Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａに特異的な検量線が確立された。この部分は浮遊培養で行った：ＴＳＢ中の一晩培養を１．３のＯＤ_６００に対して正規化し、一連の１０倍連続希釈物を調製した（１０^０～１０^－５）。各希釈物からの２００μＬを、９６ウェルプレート中にウェル当たり分散させた。９６ウェルプレートを２２７２×ｇ、４℃で１０分間遠心分離し、ペレットを１００μＬのＰＢＳに再懸濁した。１００μＬのＢａｃＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ Ｒｅａｇｅｎｔを９６ウェルプレートの各ウェルに添加し、十分に混合した。室温で５分間インキュベートした後、ＲＬＵをルミノメーターで測定した。並行して、５μＬの１０倍連続希釈物を、ＣＦＵ計数のためにＢＨＩＳプレート上にスポットした。ＲＬＵ対ＣＦＵのプロットは、１×１０^９～１×１０^５ＲＬＵの良好な相関（Ｒ^２＝０．９６２）を示した。トレンドライン方程式を実験で使用して、ＲＬＵを計算されたＣＦＵ（ｃＣＦＵ）に変換した。

【0318】

上記の手順における最後のステップ（「バイオフィルムの増殖及び処理」）に続いて、プレートを室温で１５分間乾燥させた。１００μＬのＰＢＳ＋１００μＬのＢａｃＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ Ｒｅａｇｅｎｔを９６白色ウェルプレートの各ウェルに添加し、室温でインキュベートした。１１０ｒｐｍの低振盪頻度で５分間インキュベートした後、ふたを取り外し、プレートをスパーク装置（ＢｉｏｍＸ ＩＤ＃１８６）に入れた。発光シグナルを、１０００ミリ秒の積分時間を用いて、相対光単位（ＲＬＵ）で測定した。検量線方程式を用いて、ＲＬＵをｃＣＦＵに変換した。

【0319】

結果を図４Ｂに記載する。その結果、ＣＦＸ１ファージはバイオフィルムに浸透し、埋め込み型ＰｓＡの細菌負荷を減少させることができ（～２．５ ｌｏｇ）、この減少は、抗生物質感受性ＰｓＡ株によって産生されたバイオフィルムの抗生物質処理によって得られた減少（約１ ｌｏｇ）よりも大きかったことが明らかになる。ファージによる有意な減少はまた、死細菌細胞及び細胞外マトリックスのＤＮＡを染色するクリスタルバイオレットで染色することによるバイオフィルムの目に見える減少として確証される。

【0320】

実施例６ 長期保存後のファージ生存率
材料及び方法：安定性アッセイ
異なる条件で保存した後のファージ生存率を、異なる温度条件（５℃、２５℃、３７℃）、期間（１、２、４及び８週間）及び以下の組成でファージの各々の効力を試験することによって測定した。

【0321】

【表5】

【0322】

各実験ブロックについてのファージ力価を、以下のようにスポットドロッププラークアッセイによって決定した：４ｍＬの液体ＢＨＩＳに宿主の５～１０コロニーを接種し、ＯＤ６００が１．５になるまで（一晩）３７℃でインキュベートすることによって、宿主培養物を調製した。１５０μＬの宿主培養液を、二価イオンＭｎ^２＋、Ｃａ^２＋及びＭｇ^２＋を含む４ｍＬの溶融トップアガー（ＢＨＩＳトップアガー：ＢＨＩＳ培地、０．４％アガロース）に添加し、ＢＨＩＳ寒天プレート（１．５％アガロース）上に分注した。プレートを室温で１５分間放置して固化させた。次いで、ファージ試料の希釈物を滴下した（５μＬ）。プレートを一晩インキュベートした後、プラークを計数し（１０～５０プラーク／滴）、ファージ力価を決定した（プラーク数×２００×計数希釈の逆数＝ＰＦＵ／ｍＬ）。各時間でのファージ力価を０時の力価と比較し、対応する対数差を計算した。結果を以下の表４に記載する。

【0323】

【表6】

^＊各ファージの時間０での平均効力は７．４３Ｅ＋０９ ＰＦＵ／ｍｌであった。

【0324】

実施例７：
ファージ溶菌サイクルのための必須遺伝子
材料及び方法：遺伝子分析
特定の実施形態によれば、ファージのゲノムは、それらの本質的な機能性（例えば、宿主細菌に感染し、それを溶解する能力）を著しく妨げることなく、より小さいゲノムを有する合成ファージを作製するために低減される。特定の実施形態によれば、そのような減少されたゲノムは、そうでなければ、元の完全なゲノムＤＮＡに加えられた場合、ファージの制限されたＤＮＡ封入能力に起因して困難であり得るＤＮＡの異種分子をより容易に収容することができる（例えば、Ｐｉｒｅｓ，Ｄ．Ｐ．，Ｍｏｎｔｅｉｒｏ，Ｒ．，Ｍｉｌ－Ｈｏｍｅｎｓ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．Ｄｅｓｉｇｎｉｎｇ Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｐｈａｇｅｓ ｗｉｔｈ ｒｅｄｕｃｅｄ ｇｅｎｏｍｅｓ．Ｓｃｉ Ｒｅｐ １１，２１６４（２０２１）．ｄｏｉ（ｄｏｔ）ｏｒｇ／ １０．１０３８／ｓ４１５９８－０２１－８１５８０－２参照）。加えて、又は代替的に、選択されたファージの遺伝子配列は、必須遺伝子が比較的保存されているという条件で、例えば好適な産生細胞株における発現のために改変又は最適化することができる。

【0325】

特定の実施形態によれば、可能性のある必須遺伝子を見出すための以下の例示的な方法が使用される。遺伝子Ｘは、ＰＡＴＲＩＣ（ｄｏｃｓ（ｄｏｔ）ｐａｔｒｉｃｂｒｃ（ｄｏｔ）ｏｒｇ／）によって認識され、機能が割り当てられた場合に必須と定義された。更に、遺伝子の機能がＰＡＴＲＩＣによって未知である場合（例えば、「仮想タンパク質」又は「ファージタンパク質」、以下の試験が行われる。ファージゲノムを所与として、遺伝子Ｘについて、同じ種に感染するすべての公的に利用可能なファージゲノムにおけるホモログの数（ｂｌａｓｔｐを使用して３０％以上のグローバルアミノ酸類似性）をカウントする（ｎｕｍ．ｈｏｍｏｌｏｇｓ（遺伝子Ｘ））。続いて、遺伝子Ｘを含有することが見出されたゲノム中の各遺伝子についての相同体の数の平均及び標準偏差を計算し、遺伝子Ｘについてのｚスコアを以下のように計算した。

【0326】

【数3】

【0327】

－１を超えるｚスコアを有する遺伝子を必須と定義した。全ての他の遺伝子は非必須と定義された。

【0328】

以下は、各ファージの必須遺伝子のリストである。各遺伝子は、半列によって分離された以下のデータフィールドを含む角括弧によって表される：第１、遺伝子の開始座標、終了座標、及び配列表に提示されるファージゲノム配列に関連する鎖（＋は配列表に与えられる鎖である）。第２に、遺伝子の機能である。（「ＨＰ」は仮想タンパク質を示し、「ＰＰ」は未分類ファージタンパク質を示す）。

【0329】

ファージＣＦ１＿２０Ａｕｇ４７０の必須遺伝子：［１：４３８：－ＰＰ］［５３６：８２９：－ＰＰ］［８２９：１０８６：－ＰＰ］［１０８６：１４１２：－ＰＰ］［１４０９：１７３５：－ＰＰ］［１７３２：２１５１：－ＰＰ］［２２２７：２５５６：－ＰＰ］［２５６４：２７６４：－ＰＰ］［２７８０：４８３１：－ファージＤＮＡヘリカーゼ］［４８２１：５１５３：－ＰＰ］［５１４０：６１６８：－ＰＰ］［６３３２：７０１５：－ＰＰ］［７５８４：８３０９：－ＰＰ］［８３６０：８５５７：－ＰＰ］［８５８２：８８９６：－ＰＰ］［８８８６：９０９５：－ＰＰ］［９４７６：１００６０：＋；ＰＰ］［１０１７７：１１７８７：＋；ファージターミナーゼ％２Ｃ大サブユニット］［１１７７７：１３７７７：＋；ＰＰ］［１３７５２：１４３２１：＋；ＰＰ］［１４４９７：１４８６５：＋；ＰＰ］［１４８７１：１５６１７：＋；ＰＰ］［１５６３２：１６８８８：＋；ＰＰ］［１６９７４：１７３９０：＋；ＰＰ］［１７３９３：１８０４６：＋；ＰＰ］［１８０５８：１８４０５：＋；ＰＰ］［１８６８５：１９０３５：＋；ＰＰ］［１９０３６：１９４２２：＋；ＰＰ］［１９５２７：１９８９８：＋；ＰＰ］［１９９０９：２３００４：＋；ＰＰ］［２３０１５：２３９３２：＋；連鎖球菌赤血球凝集素タンパク質］［２３９４６：２５６７９：＋；ＰＰ］［２５６９７：３１２４６：＋；ＰＰ］［３１３０２：３１５８３：－ＰＰ］［３２２３２：３２４８６：－ＰＰ］［３２４６５：３３３５５：－ＰＰ］［３４５３０：３６９３５：－ＤＮＡポリメラーゼＩ（ＥＣ ２．７．７．７）］［３７０５０：３７３７９：－ＰＰ］［３７４５３：３７９６８：－ＰＰ］［３７９９６：３８９５２：－ＰＰ］［３９０４３：３９３００：－ＰＰ］［３９２９７：３９７６４：－ＰＰ］［３９７５７：３９９９３：－ＰＰ］［３９９９６：４０６７０：－ＰＰ］［４０６６７：４１６９２：－ＰＰ］［４１６９４：４２００５：－ＰＰ］［４２００２：４２１８７：－ＰＰ］［４２２０１：４２８９９：－ＰＰ］［４２９１２：４３２１４：－ＰＰ］［４３２１８：４３３４３：－ＰＰ］。

【0330】

ファージＣＦ１＿２０ｓｅｐ４１６の必須遺伝子：［３７：１８３；－ＨＰ］［２５８：２００３：－クラスＩａ（好気性）のリボヌクレオチドレダクターゼ％２Ｃαサブユニット（ＥＣ １．１７．４．１）］［１９９６：３１３２：－ＨＰ］［３０５９：３４０３：－ＨＰ］［３４０５：４３５２：－推定チミジル酸シンターゼ］［４４０７：４４９９：－ＨＰ］［４５５９：５５０９：－ＨＰ］［５５０２：５６６９：－ＨＰ］［５７１８：６０５３：－ＨＰ］［６０７２：６２８７：－ＨＰ］［６２９９：６４８１：－ＨＰ］［６４７８：７２５７：－ＨＰ］［７２５４：７４２４：－ＨＰ］［７４２１：７８５８：－ＨＰ］［７８５５：８０６１：－ＨＰ］［８０８２：８４６８：－ＨＰ］［８４６５：９０２８：－ＨＰ］［９０２５：１００７７：－ＨＰ］［１０１１９：１０３４０：－ＨＰ］［１０３５０：１０５８３：－ＨＰ］［１０６４６：１１６５０：－ＨＰ］［１１７５２：１２４６８：－ＨＰ］［１２４７０：１２６３７：－ＨＰ］［１２６６７：１３０６５：－ＨＰ］［１３１５５：１３８４４：－ＨＰ］［１４１３２：１６１３２：－ＨＰ］［１６１９３：１８０５５：－ＨＰ］［１８１０９：１８２９４：－ＨＰ］［１８２９１：１８５３６：－ＨＰ］［１８５４６：１８７３７：－ＨＰ］［１８７２４：１８８５２：－ＨＰ］［１８９７０：１９３９２：－ＨＰ］［１９３９３：１９６９５：－ＨＰ］［１９６９８：１９８６２：－ＨＰ］［１９８４９：２０５１４：－ＨＰ］［２１１９０：２１５９１：－ＨＰ］［２１６７８：２１８７５：－＋；ＨＰ］［２２８６２：２４００７：＋；ＨＰ］［２２８６２：２４００７：＋；ＰＰ］［２４０２０：２４１７８：＋；ＨＰ］［２４１７１：２４９８０：＋；ファージタンパク質（ＡＣＬＡＭＥ ９９２）］［２５００６：２５３２６：＋；ＨＰ］［２５３３８：２５６４３：＋；ＨＰ］［２５６８７：２６００１：－ＨＰ］［２６０３７：２６３４２：－ＨＰ］［２６４７４：２６９１７：－ＨＰ］［２６９０４：２７１４３：－ＨＰ］［２７１６１：２７７２１：－ファージエンドリシン］［２７７３８：２９２３７：－ＨＰ］［２９２５１：２９６２５：－ＨＰ］［２９６６９：３１７２６：－ＨＰ］［３１７３７：３２４６８：－ＨＰ］［３２４８７：３３９５０：－ＨＰ］［３４３３４：３５０７４：－ＨＰ］［３５０７１：３５９８８：－ＨＰ］［３５９８５：３６３４１：－ＨＰ］［３６３４７：３７１０８：－ＨＰ］［３７１０５：３９４７１：－尾の長さテープ測定タンパク質］［３９４６８：３９６２０：－ＨＰ］［３９７２８：４００９９：－ＨＰ］［４０１１３：４０５９２：－ＨＰ］［４０５９２：４０９６３：－ＨＰ］［４１１６７：４１６９１：－ＨＰ］［４１７２２：４３００８：－ＨＰ］［４３０２１：４３５８４：－ＨＰ］［４３５８１：４３９６１：－ＨＰ］［４３９６１：４４２－３３：－ＨＰ］［４４４１２：４４８８８：－ＨＰ］［４４９３９：４５９７３：－ＨＰ］［４６０１８：４６４２８：－ＨＰ］［４６４５６：４７３７３：－ＨＰ］［４７３７０：４７８４０：－ＨＰ］［４７８５０：４９２８９：－ＨＰ］［４９３０２：５０８２２：－ＨＰ］［５３４５５：５３７７８：－ＨＰ］［５４５８２：５５０４９：＋；ＨＰ］［５５０４６：５５４０２：＋；ＨＰ］［５５４５０：５５９９８：＋；ＨＰ］［５６０５９：５６２４４：＋；ＨＰ］［５６２４１：５６５３４：＋；ＨＰ］［５６５３５：５６７２０＋；ＨＰ］［５６７５５：５７０３３：＋；ＨＰ］［５７０３０：５７３０８：＋；ＨＰ］［５７３２２：５７６３９：＋；ＨＰ］［５７６４８：５７９１７：＋；ＨＰ］［５７９１４：５８１２６：＋；ＨＰ］［５８１３６：５８３７２：＋；ＨＰ］［５８４０２：５８７９１：＋；ＨＰ］［５８７８８：５９９９６：＋；ＨＰ］［６０００９：６０４７０：＋；ＨＰ］［６０５３５：６１０９５：＋；ＨＰ］［６１０９７：６１６５７：＋；ＨＰ］［６１６４７：６２０７８：＋；ＨＰ］［６２０７８：６２６３２：＋；ＨＰ］［６２６４５：６２８８１：＋；ＨＰ］［６２８８３：６３１５８：＋；ＨＰ］［６３１５５：６３５６２：＋；ＨＰ］［６３５７４：６４４９１：＋；ＨＰ］［６４５０２：６４９１８：＋；ＨＰ］［６４９２８：６５８０３：＋；推定ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ］［６５８００：６６０１８：＋；ＨＰ］［６６０７５：６７７６３：＋；ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＥＣ２．４．２．１２）］［６７７７４：６７９７１：＋；ＨＰ］［６７９６８：６８４４７：＋；ＨＰ］［６８４５９：６８６０８：＋；ＨＰ］［６８６１０：６８９２１：＋；ＨＰ］［６８９１８：６９４９９：＋；ＨＰ］［６９８８３：７０３８６：＋；ＨＰ］［７０３８８：７０７２９：＋；ＨＰ］［７０７２６：７０９４１：＋；ＨＰ］［７０９９７：７１２８４：＋；ＨＰ］［７１２８１：７１６４３：＋；ＨＰ］［７１６４３：７１９５４：＋；ＨＰ］［７１９４２：７２２２０：＋；ＨＰ］［７２２２３：７２９０９：＋；ＨＰ］［７２９３３：７３３４９：＋；ＨＰ］［７３３３９：７３７４９：＋；ＨＰ］［７３７４２：７４００８：＋；ＨＰ］［７４７２７：７５３２０：－ＨＰ］［７６１１４：７６２７２：－ＨＰ］［７６４３５：７６６０５：－ＨＰ］［７６６５５：７６８４９：－ＨＰ］［７６９４９：７７２１５：－ＨＰ］［７７３１０：７７６００：－ＨＰ］［７７６１８：７８０７０：－ＨＰ］［７８６０５：７９１４４：－ＨＰ］［７９２１９：７９７３４：－ＨＰ］［７９８１８：８０３１５：－ＨＰ］［８０３５２：８０６６６：－ＨＰ］［８０６７８：８０９２３：－ＨＰ］［８１０２７：８１４１９：－ＨＰ］［８１４１６：８１６８２：－ＨＰ］［８１７１５：８１９３９：－ＨＰ］［８１９５８：８２１５２：－ＨＰ］［８２４１６：８２７６９：－ＨＰ］［８２７６９：８３１０７：－ＨＰ］［８３１１２：８３７８３：－ＨＰ］［８３８５９：８４２４２：－ＨＰ］［８４４７９：８４６２５：－ＨＰ］［８４６９９：８５００７：－ＨＰ］［８５００７：８５１３５：－ＨＰ］［８５２０６：８５４５４：－ＨＰ］［８５４５１：８５７３８：－ＨＰ］［８５７４１：８５８８１：－ＨＰ］［８６２５２：８６７２５：－ＨＰ］［８７３５４：８７５２７：－ＨＰ］［８７７５０：８８７３６：－ＨＰ］［８９１７６：８９４０６：－ＨＰ］［８９４０８：８９６０２：－ＨＰ］［８９６１２：９００９７：－ＨＰ］［９０１０９：９０３５７：－ＨＰ］［９０３９８：９０５８３：－ＨＰ］［９０５７３：９０８８７：－ＨＰ］［９０８８７：９１１２３：－ＨＰ］［９１１２３：９１３５６：－ＨＰ］．

【0331】

ファージＣＦ１＿２０Ｄｅｃ１０７の必須遺伝子：［１：１２９：＋；ファージ関連ＤＮＡプライマーゼ］［１０９１：１６７２：＋；ＨＰ］［１８２９：２４４３：－ＨＰ］［２６３６：３２６２：－ＨＰ］［３２７３：３５８４：－ＨＰ］［３６３７：３８６７：－ＨＰ］［３９２３：４１４７：－ＨＰ］［４２０９：４５３８：－ＨＰ］［４５３９：５１８３：－ＨＰ］［５２１５：５４２４：－ＨＰ］［５８３０：６０８１：－ＨＰ］［６７６１：６９４９：－ＨＰ］［６９５２：７６７４：－ファージキャプシド及び足場］［７６９１：７９９３：－ＨＰ］［８００４：８１５０：－ＨＰ］［８３２６：９７０８：＋ファージターミナーゼ％２Ｃ大サブユニット］［９７４５：１０１２８：－ＨＰ］［１０１２８：１０３４３：－ＨＰ］［１０３４３：１０６９３：－ＨＰ］［１０７３７：１１１２０：－ＨＰ］［１１１２３：１１９０２：－ＨＰ］［１３０４０：１３１３５：－ＨＰ］［１３１３２：１４０６４：－ＰＰ］［１４１６８：１４５１５：－ＨＰ］［１４７６４：１５０７５：－ＨＰ］［１５０８１：１５２８４：－ＨＰ］［１５２８１：１５６０４：－ＨＰ］［１５６３６：１６０３７：－ＰＰ］［１６２１８：１８５１５：＋；ＰＰ］［１８５１５：１９３５１：＋；ファージマイナーカプシドタンパク質］［１９３７０：１９５７６：＋；ＰＰ］［１９５７３：１９７１３：＋；ＰＰ］［１９５７３：１９７１３：＋；ＰＰ］［２１６６３：２２２９８：＋；ＰＰ］［２２３０８：２３４５６：＋；ファージキャプシド及び足場］［２３５５８：２３９９５：＋；ＰＰ］［２４０１０：２４４７７：＋；ＰＰ］［２４５０１：２４８７２：＋；ＰＰ］［２４８８０：２５４３１：＋；ＰＰ］［２５４２８：２６００９：＋；ＰＰ］［２６１１２：２７５３９：＋；ＰＰ］［２７５９８：２８０５０：＋；ファージ尾部繊維］［２８０５０：２８３７３：＋；ＰＰ］［２８３７０：２８７２０：＋；ＰＰ］［２８７２２：２９１５３：＋；ＨＰ］［２９１６３：２９６６６：＋；ＰＰ］［２９６６６：３０２０５：＋；ＰＰ］［３０２１４：３０８０７：＋；ファージ尾部繊維］［３０８１７：３１２４５：＋；ＨＰ］［３１２４９：３３８２５：＋；ファージ内部（コア）タンパク質］［３３８２５：３４６８８：＋；ＰＰ］［３４６８８：３５２２１：＋；ＰＰ］［３５２７７：３５９４２：＋；ファージベースプレート］［３５９９９：３７２５２：＋；ＰＰ］［３７２４９：３８７６３：＋；ＰＰ］［３８７６８：４１６５６：＋；ファージ尾部繊維］［４１６５８：４２０８６：＋；ＨＰ］［４２０８６：４２７４８：＋；ファージエンドリシン］［４２７７３：４３０２４：－ＨＰ］［４３３０４：４４２１５：－ＤＮＡリガーゼ％２Ｃファージ関連］［４４２７０：４４８２４：－ファージＤＮＡ結合タンパク質］［４４８２１：４５４２６：－ＰＰ］［４５４８３：４６３７９：－ＰＰ］［４６４６８：４７０８８：－ＰＰ］［４７１８３：４８７４２：－ファージＤＮＡヘリカーゼ］［４８７３９：４９１４９：－ＰＰ］［４９１４２：５２２４９：－ＤＮＡポリメラーゼＩＩＩアルファサブユニット（ＥＣ ２．７．７．７）］［５５４８５：５５７０３：－ファージ尾部アセンブリータンパク質］［５５６８７：５５９０５：－ＨＰ］［５５９０５：５６１３５：－ＰＰ］［５６２２３：５７２２４：－ＨＰ］［５７３２９：５８２１９：－ＨＰ］［５８３８０：５９５６７：－ファージＤＮＡヘリカーゼ］［５９５５４：５９９７６：－ＨＰ］［６０１４５：６０９３０：＋；ＨＰ］［６２３０９：６２７５８：＋；ＨＰ］［６２７５５：６３８３１：＋；ＨＰ］［６３８３７：６４０２２：＋；ＨＰ］［６４１７０：６５７８０：＋；ファージ関連ＤＮＡプライマーゼ］

【0332】

ファージＣＦ１＿２０Ｎｏｖ１０の必須遺伝子：［１：１４４３：＋；ＰＰ］［１４４０：２１２９：＋；ＰＰ］［２１２６：２５６０：＋；ＰＰ］［２５４１：３４８２：＋；ＰＰ］［３４８２：３８６２：＋；ＰＰ］［３８６７：５３８１：＋；ＰＰ］［５５３２：８６９９：＋；ＰＰ］［８７１１：９５９８：＋；ＰＰ］［９６１３：９９６９：＋；ＰＰ］［１０１７６：１０３８２：－ＰＰ］［１０３６９：１０５７８：－ＨＰ］［１０５８２：１０８００：－ＰＰ］［１０７９７：１１５５８：－ＰＰ］［１１７４４：１２７３０：－ＰＰ］［１２７０５：１３５８９：－ファージエキソヌクレアーゼ］［１３５８９：１３８７３：－ＰＰ］［１３８４５：１４３７２：－ＰＰ］［１４３２６：１４８８０：－ＰＰ］［１４９５０：１６５８７：－ＤＮＡポリメラーゼ（ＥＣ ２．７．７．７）％２Ｃファージ関連］［１６７９０：１７２９９：－ＰＰ］［１７３７６：１７６５４：－ＰＰ］［１７９６８：１８２０１：－ＨＰ］［１８２３７：１８５４８：－ＨＰ］［１８５１５：１９０２４：－ＤＮＡポリメラーゼ％２Ｃファージ関連］［１９００８：２０７１７：－ファージＤＮＡプライマーゼ／ヘリカーゼ］［２０７１８：２１０９５：－ＰＰ］［２１０９５：２１４９３：－ＰＰ］［２１４９３：２２３７４：－ＰＰ］［２２５０５：２２７２６：－ＰＰ］［２２７３６：２４２６８：－ＰＰ］［２４２８０：２５４５５：－ＰＰ］［２５４３１：２６０００：－ＰＰ］［２６７９０：２７７４６：－ＰＰ］［２７７６５：２８７２７：－ＰＰ］［２９１５９：２９６０８：－ＰＰ］［２９６０１：２９８２８：－ＰＰ］［２９９５４：３０３７９：－ＰＰ］［３０３７９：３０６４８：－ＰＰ］［３０６４８：３０９１１：－ＰＰ］［３０９１１：３１１４４：－ＰＰ］［３１１８２：３１４２７：－ＰＰ］［３１４３６：３１５８２：－ＰＰ］［３１５６９：３１７２４：－ＨＰ］［３１７３５：３２０１０：－ＰＰ］［３２０１２：３２２４５：－ＰＰ］［３２３７７：３２５２３：、－ＰＰ］［３２７３９：３２８７９：－ＰＰ］［３３１６７：３３６４９：－ＰＰ］［３３６５３：３３９５８：－ＰＰ］［３５８８２：３６３４０：＋；ＰＰ］［３６２７３：３６７７０：＋；ファージベースプレートハブ］［３６７７０：３８２１８：＋；ファージターミナーゼ％２Ｃ大サブユニット］［３８２１８：４０３３８：＋；ファージポータル（コネクター）タンパク質］［４０３９２：４０５８３：＋；ＰＰ］［４０５８３：４１５７５：；ファージキャプシド及び足場］［４２７３５：４２９１７：＋；ＰＰ］［４２９２１：４３５４７：＋；ＰＰ］［４３５５８：４３７４９：＋；ＰＰ］［４３７３３：４３９８１：＋；ＰＰ］［４３９７１：４４６１８：＋；ファージ尾部繊維］［４４６２７：４４７２５：＋＋；ＰＰ］．

【0333】

ファージＣＦ１＿２０Ｏｃｔ１９９の必須遺伝子：［２：１２６７：＋；ＰＰ］［１２６４：２７７８：＋；ＰＰ］［２７８３：５６７７：＋；ファージ尾部繊維］［５６７９：６１０７：＋；ＨＰ］［６１０７：６７６９：＋；ファージエンドリシン］［６７９４：７０４５：－ＨＰ］［７３２５：８２３６：－ＤＮＡリガーゼ％２Ｃファージ関連］［８２９１：８８４５：－ファージＤＮＡ結合タンパク質］［８８４２：９４４７：－ＰＰ］［９５０４：１０４０３：－ＰＰ］［１０４９２：１１１１２：－ＰＰ］［１１２０７：１２７６６：－ファージＤＮＡヘリカーゼ］［１２７６３：１３１７３：－ＰＰ］［１３１６６：１６２７３：－ＤＮＡポリメラーゼＩＩＩアルファサブユニット（ＥＣ ２．７．７．７）］［１８１１５：１９０３２：－チミジル酸シンターゼＴｈｙＸ（ＥＣ ２．１．１．１４８）］［１９０３２：１９２３８：－ＨＰ］［１９２４６：１９５１２：－ＨＰ］［１９５１２：１９７３０：－ファージ尾部アセンブリータンパク質］［１９７１４：１９９３２：－ＨＰ］［１９９３２：２０１６２：－ＰＰ］［２０２５０：２１２５１：－ＨＰ］［２１３５６：２２２４９：－ＨＰ］［２２４１０：２３５９７：－ファージＤＮＡヘリカーゼ］［２３５８４：２４００６：－ＨＰ］［２４１７５：２４９６０：＋；ＨＰ］［２５８９２：２６３５０：＋；ＨＰ］［２６３４７：２７４２３：＋；ＨＰ］［２７４２９：２７６１４：＋；ＨＰ］［２７７６２：２９５０１：＋；ファージ関連ＤＮＡプライマーゼ］［３０４６９：３１０３８：＋；ＨＰ］［３１２０６：３１８１７：－ＨＰ］［３２００８：３２６７９：－ＨＰ］［３２９３１：３３２４２：－ＨＰ］［３３２９５：３３５２５：－ＨＰ］［３３５８１：３３８０５：－ＨＰ］［３３８７０：３４１９６：－ＨＰ］［３５０８２：３５２７９：－ＨＰ］［３５２９１：３５５０６：－ＨＰ］［３５５０３：３５７０３：－ＨＰ］［３５７００：３５９５１：－ＨＰ］［３６０７７：３６２６２：－ＨＰ］［３６３４７：３６５３５：－ＨＰ］［３６５３８：３７２６０：－ファージキャプシド及び足場］［３７２７７：３７５７９：－ＨＰ］［３７９３４：３８０９８：－ＨＰ］［３８１４１：３８３３５：－ＨＰ］［３８５０３：３９８８５：＋；ファージターミナーゼ％２Ｃ大サブユニット］［４０３０５：４０５２０：－ＨＰ］［４０５２０：４０８７０：－ＨＰ］［４０９１４：４１２９７：－ＨＰ］［４１３００：４２０７９：－ＨＰ］［４３２１７：４３３１２：－ＨＰ］［４３３０９：４４２４１：－ＰＰ］［４４３４５：４４６９２：－ＨＰ］［４５４５８：４５７８１：－ＨＰ］［４５８１３：４６２１４：－ＰＰ］［４６３９５：４８６９２：＋；ＰＰ］［４８６９２：４９５２８：＋；ファージマイナーカプシドタンパク質］［４９５４７：４９７５３：＋；ＰＰ］［４９７５０：４９８９０：＋＋；ＨＰ］［５３７３５：５４１７２：＋；ＰＰ］［５４１８７：５４６５４：＋；ＰＰ］［５４６７８：５５０４９：＋；ＰＰ］［５５０５７：５５６０８：＋；ＰＰ］［５５６０５：５６１８６：＋；ＰＰ］［５６２８９：５７７１６：＋；ＰＰ］［５７７７５：５８２２７：＋；ファージ尾部繊維］［５８２２７：５８５５０：＋；ＰＰ］［５８５４７：５８８９７：＋；ＰＰ］［５８８９９：５９３３０：＋；ＨＰ］［５９３４０：５９８４３：＋；ＰＰ］［５９８４３：６０３８２：＋；ＰＰ］［６０３９１：６０９８４：＋；ファージ尾部繊維］［６０９９４：６１４２２：＋；ＨＰ］［６１４２６：６４００２：＋；ファージ内部（コア）タンパク質］［６４００２：６４８６５：＋；ＰＰ］［６４８６５：６５３９８：＋；ＰＰ］［６５４５４：６６１１９：＋；ファージベースプレート］［６６１７６：６６２８９：＋＋；ＰＰ］．

【0334】

ファージＣＦ１＿２０Ｓｅｐ４２０の必須遺伝子：［１：８５５：＋；ＨＰ］［９１６：１１２８：＋；ＨＰ］［１１２８：２１０２：＋；ＨＰ］［２１０４：４０１４：＋；ファージＤＮＡヘリカーゼ（ＡＣＬＡＭＥ ４３）］［４０２７：４２１８：＋；ＨＰ］［４３６８：４５０２：＋；ＨＰ］［４５１２：４８０２：＋；ＨＰ］［４７８９：４９０５：＋；ＨＰ］［４８９８：５８７８：＋；ＨＰ］［６０８０：８１３７：＋；ファージＤＮＡポリメラーゼ］［８１４８：８３４２：＋；ＨＰ］［８４３７：８８４１：＋；ＨＰ］［８９０１：９１１０：－ＨＰ］［９１５０：９８５７：－ＨＰ］［９８５８：１０１５４：－ＨＰ］［１０１５４：１７８１２：－ＨＰ］［１７７８２：１８１９５：－ＨＰ］［１８１９５：１８７０７：－ＨＰ］［１８６５９：１９０２１：－ＨＰ］［１９０２１：２１９９６：－ＨＰ］［２２０５９：２２４９６：－ＨＰ］［２２４９３：２２７５３：－ＨＰ］［２２８０４：２３２２０：－ＨＰ］［２３２３７：２４９１３：－ＨＰ］［２５０８７：２５１８５：－ＨＰ］［２５１６９：２５５５２：－ＨＰ］［２５５４９：２６０５８：－ＨＰ］［２６０８６：２６２１７：＋；ＨＰ］［２６２１４：２６８６１：＋；ＨＰ］［２６８６６：２７３３０：－ＨＰ］［２７４１２：２８４２８：－Ｃａｕｄｏｖｉｒａｌｅｓのファージ主要カプシドタンパク質］［２８４０６：２８５０４：－ＨＰ］［２８５５２：２９３４３：－ＨＰ］［２９３６６：３０８５０：－ＨＰ］［３０８５４：３２４６７：－ファージターミナーゼ％２Ｃ大サブユニット］［３２４５１：３２９６６：－ＨＰ］［３３０２１：３３５６３：－ＨＰ］［３３５６３：３３８７１：－ＨＰ］［３３８６８：３４２３９：－ＨＰ］［３４２３６：３４７０３：－ＨＰ］［３４７４３：３５１４７：－ＨＰ］［３５２０７：３５６８６：－ＨＰ］［３５６８３：３６２４９：－ＨＰ］［３６３３６：３６６８０：－ＨＰ］［３６７１９：３６９５２：－ＨＰ］［３６９５４：３７２４４：－ＨＰ］［３７２４１：３７６３９：－ＨＰ］［３７６９３：３７８７８：－ＨＰ］［３７８７５：３８２１６：－ＨＰ］［３８２１３：３８４１３：－ＨＰ］［３８４１０：３８６４９：－ＨＰ］［３８６４９：３８９２１：－ＨＰ］［３８９１８：３９０９４：－ＨＰ］［３９０９１：３９３００：－ＨＰ］［３９３０３：３９５３６：－ＨＰ］［３９５３３：３９７５７：－ＨＰ］［３９７５４：４００４７：－ＨＰ］［４００５８：４０２３１：－ＨＰ］［４０２４１：４０３９３：－ＨＰ］［４０３７２：４０４８５：－ＨＰ］［４０５７４：４０７８３：－ＨＰ］［４０７８０：４１０９４：－ＨＰ］［４１１９３：４１４２９：－ＨＰ］［４１４２６：４１７１６：－ＨＰ］［４１７１６：４１９７３：－ＨＰ］［４１９９５：４２４２９：－ＨＰ］［４２５２０：４２９２７：－ＨＰ］［４２９２９：４３１１７：－ＨＰ］［４３１１４：４３２６０：－ＨＰ］［４３２７６：４３４９４：－ＨＰ］［４３７０５：４３８９０：－ＨＰ］［４３９６９：４４１５７：－ＨＰ］［４４３５６：４４４４８：－ＨＰ］［４４４２６：４５６３４：＋；ＨＰ］［４５７０３：４５９１５：＋；ＨＰ］［４５７０３：４５９１５：＋；ＨＰ］［４６６７０：４６９３３：＋；ＨＰ］［４６９３７：４７２００：＋；ＨＰ］［４７２０２：４７４６２：＋；ＨＰ］［４７４３７：４７９１９：＋；ＨＰ］［４７９４６：４８１２８：＋；ＨＰ］［４８２００：４８４９３：＋；ＨＰ］［４８５４２：４９１３２：＋；ＨＰ］［４９１３２：４９４１９：＋；ＨＰ］［４９４２４：４９６１５：＋；ＨＰ］［４９６３３：４９９２９：＋；ＨＰ］［４９９３５：５０７９８：＋；ＨＰ］［５０８６９：５１３３６：＋；ＨＰ］［５１３９３：５１６１７：＋；ＨＰ］［５１６２８：５１９７２：＋；ＨＰ］［５１９６９：５２２０２：＋；ＨＰ］［５２２０２：５２４３５：＋；ＨＰ］［５２５１２：５２９３４：＋；ＨＰ］［５２８４９：５３３５８：＋；ＨＰ］［５３３３９：５３６８６：＋；ＨＰ］［５３７１５：５３９３６：＋；ＨＰ］［５３９８１：５４２４１：＋；ＨＰ］［５４２４４：５４５９７：＋；ＨＰ］［５４５１０：５５０４６：－ＨＰ］［５４９９４：５５３１７：＋；ＨＰ］［５５３７１：５５５８３：＋；ＨＰ］［５５５８０：５５７４４：＋；ＨＰ］［５５７４１：５７９８４：＋；ＨＰ］［５７９８６：５８７８０：＋；ＨＰ］［５７９８６：５８７８０：＋；ＨＰ］［５９３３２：５９５７４：＋；ＨＰ］［５９６６９：５９８９９：＋；ＨＰ］［５９８９６：６０１２３：＋；ＨＰ］［６０１２０：６０５２４：＋；ＨＰ］［６０５２７：６１４７４：＋；ＨＰ］［６１５２５：６２２４７：＋；ＨＰ］［６２２５３：６２４８３：＋；ＨＰ］．

【0335】

ファージＣＦ１＿２０Ｓｅｐ４１８の必須遺伝子：［２：４１８：－ＨＰ］［４１５：７９５：－ＨＰ］［７９５：１０６７：－ＨＰ］［１２４６：１７２２：－ＨＰ］［１７７３：２８０７：－ＨＰ］［２８５３：３２６３：－ＨＰ］［３２９１：４２０８：－ＨＰ］［４２０５：４６７５：－ＨＰ］［４６８５：６１２４：－ＨＰ］［６１３７：７６５７：－ファージターミナーゼ％２Ｃ大サブユニット］［１０５１６：１０８３９：－ＨＰ］［１１６４４：１２１１１：＋；ＨＰ］［１２１０８：１２４６４：＋；ＨＰ］［１２５１２：１３０６０：＋；ＨＰ］［１３１２１：１３３０６：＋；ＨＰ］［１３３０３：１３５９６：＋；ＨＰ］［１３５９７：１３７８２：＋；ＨＰ］［１３８１７：１４０９５：＋；ＨＰ］［１４０９２：１４３７０：＋；ＨＰ］［１４３８４：１４７０１：＋；ＨＰ］［１４７１０：１４９７９：＋；ＨＰ］［１４９７６：１５１８８：＋；ＨＰ］［１５１９８：１５４３４：＋；ＨＰ］［１５４６４：１５８５３：＋；ＨＰ］［１５８５０：１７０５８：＋；ＨＰ］［１７０７１：１７５３２：＋；ＨＰ］［１７５９７：１８１５７：＋；ＨＰ］［１８１５９：１８７１９：＋；ＨＰ］［１８７０９：１９１４０：＋；ＨＰ］［１９１４０：１９６９４：＋；ＨＰ］［１９７０７：１９９４３：＋；ＨＰ］［１９９４５：２０２２０：＋；ＨＰ］［２０２１７：２０６２４：＋；ＨＰ］［２０６３６：２１５５３：＋；ＨＰ］［２１５６４：２１９８０：＋；ＨＰ］［２１９９０：２２８５６：＋；リボース－リン酸ピロホスホキナーゼファミリータンパク質］［２２８５３：２３０７１：＋；ＨＰ］［２３１２８：２４８１６：＋；ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＥＣ ２．４．２．１２）］［２４８２９：２５０２６：＋；ＨＰ］［２５０２３：２５５０２：＋；ＨＰ］［２５５１４：２５６６３：＋；ＨＰ］［２５６６５：２５９７６：＋；ＨＰ］［２５９７３：２６５５４：＋；ＨＰ］［２６９３８：２７４４１：＋；ＨＰ］［２７４４３：２７７８４：＋；ＨＰ］［２７７８１：２７９９６：＋；ＨＰ］［２８０５３：２８４１５：＋；ＨＰ］［２８４１５：２８７２６：＋；ＨＰ］［２８７１４：２８９９２：＋；ＨＰ］［２８９９５：２９７０２：＋；ＨＰ］［２９７１９：３０１４１：＋；ＨＰ］［３０１３１：３０５３５：＋；ＨＰ］［３０５３５：３０８０１：＋；ＨＰ］［３１５３３：３２１３５：－ＨＰ］［３２３２０：３２４５７：＋；ＨＰ］［３２９４９：３３１０７：－ＨＰ］［３３２７０：３３４４０：－ＨＰ］［３３４９０：３３６８４：－ＨＰ］［３３７８４：３４０５０：－ＨＰ］［３４１４５：３４４３５：－ＨＰ］［３４４５３：３４９０５：－ＨＰ］［３５４４０：３５９９１：－ＨＰ］［３６０６６：３６５８１：－ＨＰ］［３６６６５：３７１６２：－ＨＰ］［３７１９９：３７５１３：－ＨＰ］［３７５２５：３７７７０：－ＨＰ］［３７８７４：３８２６６：－ＨＰ］［３８２６３：３８５２９：－ＨＰ］［３８５６２：３８７８６：－ＨＰ］［３８８０５：３８９９９：－ＨＰ］［３９２６３：３９６１６：－ＨＰ］［３９６１６：３９９５４：－ＨＰ］［３９９５９：４０６３０：－ＨＰ］［４０７０６：４１０８９：－ＨＰ］［４１３２６：４１４７２：－ＨＰ］［４１５４６：４１８５４：－ＨＰ］［４１８５４：４１９８２：－ＨＰ］［４２０５３：４２３０１：－ＨＰ］［４２２９８：４２５８５：－ＨＰ］［４２５８８：４２７２８：－ＨＰ］［４２７４１：４３００７：－ＨＰ］［４３０８２：４３５５８：－ＨＰ］［４４１８７：４４３６０：－ＨＰ］［４４５８３：４５５６９：－ＨＰ］［４６０１０：４６２４０：－ＨＰ］［４６２４２：４６４３６：－ＨＰ］［４６４４６：４６９３１：－ＨＰ］［４６９４３：４７１９１：－ＨＰ］［４７２３２：４７４１７：－ＨＰ］［４７４０７：４７７２１：－ＨＰ］［４７７２１：４７９５７：－ＨＰ］［４７９５７：４８１９０：－ＨＰ］［４８６３５：５０３８０：－クラスＩａ（好気性）のリボヌクレオチドレダクターゼ％２Ｃαサブユニット（ＥＣ １．１７．４．１）］［５０３７３：５１５０９：－ＨＰ］［５１４３６：５１７８０：－ＨＰ］［５１７８３：５２７３０：－推定チミジル酸シンターゼ］［５２７８５：５２８７７：－ＨＰ］［５２９３７：５３８８７：－ＨＰ］［５３８８０：５４０４７：－ＨＰ］［５４０９６：５４４３１：－ＨＰ］［５４４５０：５４６６５：－ＨＰ］［５４６７７：５４８５９：－ＨＰ］［５４８５６：５５６３５：－ＨＰ］［５５６３２：５５８０２：－ＨＰ］［５５７９９：５６２３６：、－ＨＰ］［５６２３３：５６４６３：－ＨＰ］［５６４６０：５７０２３：－ＨＰ］［５７０２０：５８０７２：－ＨＰ］［５８１１４：５８３３５：－ＨＰ］［５８３４５：５８５７８：－ＨＰ］［５８６４１：５９６４５：－ＨＰ］［５９７４７：６０４６３：－ＨＰ］［６０４６５：６０６３２：－ＨＰ］［６０６６２：６１０６０：－ＨＰ］［６１１５０：６１８３９：－ＨＰ］［６２１２７：６４１２７：－ＨＰ］［６４１８８：６６０５０：－ＨＰ］［６６１０４：６６２８９：－ＨＰ］［６６２８６：６６５３１：－ＨＰ］［６６５４１：６６７３２：－ＨＰ］［６６７１９：６６８４７：－ＨＰ］［６６９６５：６７３８７：－ＨＰ］［６７３８８：６７６９０：－ＨＰ］［６７６９３：６７８５７：－ＨＰ］［６７８４４：６８５０９：－ＨＰ］［６８５０６：６８８９５：－ＨＰ］［６８８９７：６９１５１：－ＨＰ］［６９１８５：６９５８６：－ＨＰ］［６９６７３：６９８７０：－ＨＰ］［７０５８０：７０８１３：＋；ＨＰ］［７０８４３：７１９８８：＋；ＰＰ］［７２００１：７２１５９：＋；ＨＰ］［７２１５２：７２９６１：＋；ファージタンパク質（ＡＣＬＡＭＥ ９９２）］［７２９６３：７３２８３：＋；ＨＰ］［７３２９５：７３６０３：＋；ＨＰ］［７３６５１：７３９６５：－ＨＰ］［７４００１：７４３０６：－ＨＰ］［７４４３８：７４８８１：－ＨＰ］［７４８６８：７５１０７：－ＨＰ］［７５１２５：７５６８５：－ファージエンドリシン］［７５７０２：７７２０１：－ＨＰ］［７７２１５：７７５８９：－ＨＰ］［７７２１５：７７５８９：－ＨＰ］［７９７０１：８０４３２：－ＨＰ］［８０４５１：８１９１４：－；ＨＰ］［８１９１６：８２２８７：－ＨＰ］［８２２９８：８３０３８：－ＨＰ］［８３０３５：８３９５２：－ＨＰ］［８３９４９：８４３０５：－ＨＰ］［８４３１１：８５０７２：－ＨＰ］［８５０６９：８７４３５：－尾の長さテープ測定タンパク質］［８７４３２：８７５８４：－ＨＰ］［８７６９２：８８０６３：－ＨＰ］［８８０７７：８８５５６：－ＨＰ］［８８５５６：８８９２７：－ＨＰ］［８９１３１：８９６５５：－ＨＰ］［８９６８６：９０９７２：－ＨＰ］［９０９８５：９１１６４：－ＨＰ］．

【0336】

ファージＣＦ１＿２０Ａｕｇ４０１の必須遺伝子：［１：１８６：＋；ファージ構造タンパク質ｐ２９］［１９８：１７３０：＋；ファージカラー％２Ｃ頭尾結合タンパク質Ｇｐ８］［１７３４：２７０２：＋；ファージカプシドアセンブリ足場タンパク質ｐ３１］［２７５４：３７６１：＋；ファージ主要カプシドタンパク質Ｇｐ１０Ａ］［３８５８：４４１２：＋；ファージ非収縮性尾部管タンパク質Ｇｐ１１］［４４１５：６８９５：＋；ファージ非収縮性尾部管タンパク質Ｇｐ１２］［６８９５：７４４０：＋；ファージタンパク質ｐ３５］［７４４０：１０１３６：＋；ファージベースプレートハブ構造タンパク質／ファージリゾチームＲ（ＥＣ ３．２．１．１７）］［１０１４０：１４１５３：＋ファージＤＮＡエジェクトソーム成分Ｇｐ１６％２Ｃペプチドグリカン溶解性外糖分解酵素（ＥＣ ４．２．２．ｎ１）］［１４１５５：１４９１０：＋；ファージ非収縮性尾部繊維タンパク質Ｇｐ１７］［１４９１０：１５３６８：＋；ファージタンパク質ｐ３９］［１５３６１：１６２６９：＋；ファージタンパク質ｐ４０］［１６２７３：１６８７８：＋；ファージタンパク質ｐ４１］［１６８７８：１７１８３：＋；ファージターミナーゼ小サブユニットＧｐ１８％２Ｃ ＤＮＡパッケージング］［１７１９３：１８９９８：＋；ファージターミナーゼ大サブユニットＧｐ１９％２Ｃ ＤＮＡパッケージング］［１８９９８：１９１９５：＋；ファージタンパク質ｐ４４］［１９３３０：１９６７４：＋；ファージエンドリシン］［１９６３２：１９９６１：＋推定ファージコード化リポ蛋白質ｐ４６］［２００５１：２０３６５：＋；ファージタンパク質ｐ４７］［２０４１５：２０６０９：＋；ファージタンパク質ｐ４８］［２２６４４：２２９２８：＋；ファージタンパク質ｐ０１］［２２９２８：２３１５５：＋；ファージタンパク質ｐ０２］［２３１６６：２３７０５：＋；ファージタンパク質ｐ０３］［２３７６８：２３８７２：＋；ＨＰ］［２３８７５：２３９９４：＋；ＨＰ］［２４０７３：２４４４１：＋；ファージタンパク質ｐ０４］［２４４２８：２４６５５：＋；ファージタンパク質ｐ０５］［２４８３４：２５００７：＋；ファージタンパク質ｐ０６］［２５００７：２５２９１：＋；ファージタンパク質ｐ０７］［２５５２７：２５８２０：＋；ファージタンパク質ｐ０７］［２５８９９：２６３１２：＋；ファージタンパク質ｐ１０］［２６３８１：２６７４０：＋；ファージタンパク質ｐ１１］［２６７４３：２７６７５：＋；ファージＤＮＡ結合タンパク質ｐ１２］［２７９３７：２８４７９：＋；ファージタンパク質ｐ１３］［２８４８４：２８５９７：＋；ＰＰ］［２８６５６：２９４８９：＋；ファージプライマーゼ／ヘリカーゼタンパク質Ｇｐ４Ａ］［２９５３３：３０７２６：＋；ファージＤＮＡヘリカーゼ］［３０７１６：３１３３６：＋；ファージタンパク質ｐ１６］［３１２８５：３２２８３：＋；ファージ関連ＡＴＰ依存性ＤＮＡリガーゼ（ＥＣ ６．５．１．１）］［３２２８０：３２６００：＋；ファージタンパク質ｐ１８］［３２５９７：３５０２０：＋；ファージＤＮＡ指向性ＤＮＡポリメラーゼ（ＥＣ ２．７．７．７）］［３５０１７：３５３２８：＋；ファージタンパク質ｐ２０］［３５３８３：３６４３２：＋；ファージタンパク質ｐ２１］［３６４３２：３７３７３：＋；ファージエキソヌクレアーゼ（ＥＣ ３．１．１１．３）］［３７３６３：３７８０３：＋；ファージエンドヌクレアーゼ］［３７８００：３８８４６：＋；ファージエキソヌクレアーゼ］［３８８５６：３９２２７：＋；ファージタンパク質ｐ２５］［３９２２０：３９５７０：＋；ＰＰ］［３９５７９：４２０２６：＋；ファージＤＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＥＣ ２．７．７．６）］［［４２２２０：４２４７１：＋；ファージタンパク質ｐ２７］［４２４７１：４２９４４：＋；ファージタンパク質ｐ２８］

【0337】

ファージＣＦ１＿２０Ｄｅｃ１１０の必須遺伝子：［１：９６：－ＨＰ］［１７１：１９１６：－クラスＩａ（好気性）のリボヌクレオチドレダクターゼ％２Ｃαサブユニット（ＥＣ １．１７．４．１）］［１９０９：３０４５：－ＨＰ］［２９７２：３３１６：－ＨＰ］［２９７２：３３１６：－推定チミジル酸シンターゼ］［４３２０：４４１２：－ＨＰ］［４４７２：５４２２：－ＨＰ］［５４１５：５５８２：－ＨＰ］［５６３１：５９６６：－ＨＰ］［５９８５：６２００：－ＨＰ］［６２１２：６３９４：－ＨＰ］［６３９１：７１７０：－ＨＰ］［７１６７：７３３７：－ＨＰ］［７３３４：７７７１：－ＨＰ］［７７６８：７９７４：－ＨＰ］［７９９５：８３８１：－ＨＰ］［８３７８：８９４１：－ＨＰ］［８９３８：９９９０：－ＨＰ］［１００３２：１０２５６：－ＨＰ］［１０２６３：１０４９６：－ＨＰ］［１０５５９：１１５６３：－ＨＰ］［１１６６５：１２３８１：－ＨＰ］［１２３８３：１２５５０：－ＨＰ］［１２５８０：１２９７８：－ＨＰ］［１３０６８：１３７５７：－ＨＰ］［１４０４５：１６０４５：－ＨＰ］［１６１０６：１７９６８：－ＨＰ］［１８０２２：１８２０７：－ＨＰ］［１８２０４：１８４４９：－ＨＰ］［１８４５９：１８６５０：－ＨＰ］［１８６３７：１８７６５：－ＨＰ］［１８８８３：１９３０５：－ＨＰ］［１９３０６：１９６０８：－ＨＰ］［１９６１１：１９７７５：－ＨＰ］［１９７６２：２０４２７：－ＨＰ］［２１１０３：２１５０４：－ＨＰ］［２１５９１：２１７８８：－ＨＰ］［２２５１２：２２７４５：＋；ＨＰ］［２２７７５：２３９２０：＋；ＰＰ］［２３９３３：２４０９１：＋；ＨＰ］［２４０８４：２４８９３：＋；ファージタンパク質（ＡＣＬＡＭＥ ９９２）］［２４８９５：２５２１５：＋；ＨＰ］［２５２２７：２５５３５：＋；ＨＰ］［２５５８３：２５８９７：－ＨＰ］［２５９３３：２６２３８：－ＨＰ］［２６３７０：２６８１３：－ＨＰ］［２６８００：２７０３９：－ＨＰ］［２７０５７：２７６１７：－ファージエンドリシン］［２７６３４：２９１３３：－ＨＰ］［２９１４７：２９５２１：－ＨＰ］［２９５６５：３１６２２：－ＨＰ］［３１６３３：３２３６４：－ＨＰ］［３２３８３：３３８４６：－ＨＰ］［３３８４８：３４２１９：－ＨＰ］［３４２３０：３４９７０：－ＨＰ］［３４９６７：３５８８４：－ＨＰ］［３５８８１：３６２３７：－ＨＰ］［３６２４３：３７００４：－ＨＰ］［３７００１：３９３６７：－尾の長さテープ－測定タンパク質］［３９３６４：３９５１６：－ＨＰ］［３９６２４：３９９９５：－ＨＰ］［４０００９：４０４８８：－ＨＰ］［４０４８８：４０８５９：－ＨＰ］［４１０６３：４１５８７：－ＨＰ］［４１６１８：４２９０４：－ＨＰ］［４２９１７：４３４８０：－ＨＰ］［４３４７７：４３８５７：－ＨＰ］［４３８５７：４４１２９：－ＨＰ］［４４３０８：４４７８４：－ＨＰ］［４４８３５：４５８６９：－ＨＰ］［４５９１５：４６３２５：－ＨＰ］［４６３５３：４７２７０：－ＨＰ］［４７２６７：４７７３７：－ＨＰ］［４７７４７：４９１８６：－ＨＰ］［４９１９９：５０７１９：－ファージターミナーゼ％２Ｃ大サブユニット］［５３５７８：５３９０１：－ＨＰ］［５４７０７：５５１７４：＋；ＨＰ］［５５１７１：５５５２７：＋；ＨＰ］［５５５７５：５６１２３：＋；ＨＰ］［５６１８４：５６３６９：＋；ＨＰ］［５６３６６：５６６５９：＋；ＨＰ］［５６６６０：５６８４５：＋；ＨＰ］［５６６６０：５６８４５：＋；ＨＰ］［５７１５５：５７４３３：＋；ＨＰ］［５７４４７：５７７６４：＋；ＨＰ］［５７７７３：５８０４２：＋；ＨＰ］［５８０３９：５８２５１：＋；ＨＰ］［５８２６１：５８４９７：＋；ＨＰ］［５８５２７：５８９１６：＋；ＨＰ］［５８９１３：６０１２１：＋；ＨＰ］［６０１３４：６０５９５：＋；ＨＰ］［６０６６０：６１２２０：＋；ＨＰ］［６１２２２：６１７８２：＋；ＨＰ］［６１７７２：６２２０３：＋；ＨＰ］［６２２０３：６２７５７：＋；ＨＰ］［６２７７０：６３００６：＋；ＨＰ］［６３００８：６３２８３：＋；ＨＰ］［６３２８０：６３６８７：＋；ＨＰ］［６３６９９：６４６１６：＋；ＨＰ］［６４６２７：６５０４３＋；ＨＰ］［６５０５３：６５９１９：＋；リボース－リン酸ピロホスホキナーゼファミリータンパク質］［６５９１６：６６１３４：＋；ＨＰ］［６６１９１：６７８７９：＋；ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＥＣ ２．４．２．１２）］［６７８９２：６８０８９：＋；ＨＰ］［６８０８６：６８５６５：＋；ＨＰ］［６８５７７：６８７２６：＋；ＨＰ］［６８７２８：６９０３９：＋；ＨＰ］［６９０３６：６９６１４：＋；ＨＰ］［６９９９８：７０５０１：＋；ＨＰ］［７０５０３：７０８４４：＋；ＨＰ］［７０８４１：７１０５６：＋；ＨＰ］［７１１１３：７１４７５：＋；ＨＰ］［７１４７５：７１７８６：＋；ＨＰ］［７１７７４：７２０５２：＋；ＨＰ］［７２０５５：７２７６２：＋；ＨＰ］［７２７７９：７３２０１：＋；ＨＰ］［７３１９１：７３５９５：＋；ＨＰ］［７３５９５：７３８４０：＋；ＨＰ］［７４３６８：７４９７０：－ＨＰ］［７６０７３：７６２４３：－ＨＰ］［７６５７１：７６８６１：－ＨＰ］［７６８７９：７７３１３：－ＨＰ］［７７３６９：７７５３９：－ＨＰ］［７７５６４：７７７０１：、－ＨＰ］［７７５６４：７７７０１：－ＨＰ］［７９６０４：７９９１８：－ＨＰ］［７９９３０：８０１７５：－ＨＰ］［８０２７９：８０６７１：－ＨＰ］［８０６６８：８０９３４：－ＨＰ］［８０９６７：８１１９１：－ＨＰ］［８１２１０：８１４０４：－ＨＰ］［８１６６８：８２０２１：－ＨＰ］［８２０２１：８２３５９：－ＨＰ］［８２３６４：８３０３５：－ＨＰ］［８３１１１：８３４９４：－ＨＰ］［８３７３１：８３８７７：－ＨＰ］［８３９５１：８４２５９：－ＨＰ］［８４２５９：８４３８７：－ＨＰ］［８４４５８：８４７０６：－ＨＰ］［８４７０３：８４９９０：－ＨＰ］［８４９９３：８５１３３：－ＨＰ］［８５１４６：８５４１２：－ＨＰ］［８５４８７：８５９６３：－ＨＰ］［８６５９２：８６７６５：－ＨＰ］［８６９８８：８７９７４：－ＨＰ］［８８４１５：８８６４５：－ＨＰ］［８８６４７：８８８４１：－ＨＰ］［８８８５１：８９３３６：－ＨＰ］［８９３４８：８９５９６：－ＨＰ］［８９６３７：８９８２２：－ＨＰ］［８９８１２：９０１２６：－ＨＰ］［９０１２６：９０３６２：－ＨＰ］［９０３６２：９０５９５：－ＨＰ］．

【0338】

ファージＣＦ１＿２１Ｏｃｔ１１４の必須遺伝子：［４２：２５８：＋；ＨＰ］［７２３：９４５：＋；ＨＰ］［９５３：１２４１：＋；ＨＰ］［１２４３：１５９１：＋；ＨＰ］［１８３６：２８４４：＋；ＨＰ］［３１５３：３７１１：＋；ＨＰ］［３８４２：５６９９：＋；Ｎ－アセチルノイラミン酸エピメラーゼ］［５８９６：６４３３：＋；ＨＰ］［７１０６：７３９４：＋；ＨＰ］［７３９３：７６０９：＋；ＨＰ］［７６６９：８６０８：＋；Ｎ－アセチルノイラミン酸エピメラーゼ］［８９１７：１０４８６：＋；ＨＰ］［１０６７８：１１２４２：＋；ＨＰ］［１１４７３：１１７７３：＋；ＨＰ］［１１７７２：１２０３３：＋；ＨＰ］［１２０４０：１２２１７：＋；ＨＰ］［１２３９７：１３２８２：＋；ＨＰ］［１３３３２：１３８６６：－ＨＰ］［１３８７８：１４００７：－ＨＰ］［１４０１２：１４６９０：－ＨＰ］［１５１１９：１５６５０：－ＨＰ］［１５６３６：１６１０４：－ＨＰ］［１６３３３：１６７５６：－ＨＰ］［１６７５５：１７４５７：－ＨＰ］［１７５３５：１８２２５：－ＨＰ］［１８３００：１９８１５：－ＡＴＰ依存性亜鉛メタロプロテアーゼＦｔｓＨ］［１９８１１：２０６３９：－ＨＰ］［２０７１８：２０９２２：－ＨＰ］［２０９２７：２１４８８：－ＨＰ］［２１４９０：２１８３２：－ＨＰ］［２１８２８：２２０３８：－ＨＰ］［２２０３４：２２８１７：－ＨＰ］［２３０５８：２３２９５：－ＨＰ］［２３３３６：２３８５２：－ＨＰ］［２３９１６：２４２７６：－ＨＰ］［２４２８９：２４８０５：－ＨＰ］［２４８１８：２５１８７：－ＨＰ］［２５１９７：２５７０７：－ＨＰ］［２５６９６：２６２９０：－ＨＰ］［２６２９９：２６７６１：－ＨＰ］［２６７６０：２７２１６：－ＨＰ］［２７３０２：２７７６１：－ＨＰ］［２７７５３：２８１９７：－ＨＰ］［２８１９３：２８７０９：－ＨＰ］［２８７２６：２９１０７：－ＨＰ］［２９１６３：２９６４３：－ＨＰ］［２９６４６：３０００６：－ＨＰ］［３００１３：３０２４４：－ＨＰ］［３０２５１：３０８９６：－ＨＰ］［３０９３３：３１２９３：－ＨＰ］［３１３３７：３１８６２：－ＨＰ］［３１８７６：３２０７４：－ＨＰ］［３２１０５：３２４０５：－ＨＰ］［３２５１６：３２８７３：－ＨＰ］［３２９６６：３３４０７：－ＨＰ］［３３４０６：３３７８４：－ＨＰ］［３３７９８：３４１９１：－ＨＰ］［３４１９９：３４４６０：－ＨＰ］［３４４６２：３４８８５：－ＨＰ］［３４８８４：３５２３５：－ＨＰ］［３５２８９：３５７６３：－ＨＰ］［３５８０５：３６３３６：－ＨＰ］［３６３３７：３６７３０：－ＨＰ］［３６７２６：３６９６３：－ＨＰ］［３６９７７：３７５８３：－ＨＰ］［３７７４８：３８１５６：－ＨＰ］［３８２０７：３８６３０：－ＨＰ］［３８６９２：３９００４：－ＨＰ］［３９０６３：３９９３０：－ＨＰ］［３９９２６：４０２７７：－ＨＰ］［４０２８４：４０６２９：－ＨＰ］［４０６２５：４０９６１：－ＨＰ］［４０９４２：４１１５８：－ＨＰ］［４１１５４：４１４９６：－ＨＰ］［４１４９５：４１７８６：－ＨＰ］［４１７８５：４２２８６：－ＨＰ］［４２２８５：４２６５４：－ＨＰ］［４２６５０：４３０７３：－ＨＰ］［４３０６９：４３４１４：－ＨＰ］［４３４１０：４３７５８：－ＨＰ］［４３７９８：４４２９３：－ＨＰ］［４４２８５：４４４８０：－ＨＰ］［４４４６０：４４６３１：－ＨＰ］［４４４６０：４４６３１：－ＨＰ］［４５１９０：４５６４０：－ＨＰ］［４５６４２：４５９９９：－ＨＰ］［４６１０６：４６３７９：－ＨＰ］［４６１０６：４６３７９：－ＨＰ］［４７０１０：４７４９０：－ＨＰ］［４７６０５：４７９９８：－ＨＰ］［４８００８：４８３４７：－ＨＰ］［４８３８３：４８７８８：－ＨＰ］［４８９３２：４９４９３：－ＨＰ］［４９４８２：４９９６２：－ＨＰ］［５００１２：５０１１４：－ＨＰ］［５０１２３：５０４３５：－ＨＰ］［５０６８７：５１２５７：－ＨＰ］［５１２５３：５１８１１：－ＨＰ］［５１８６３：５２３１３：－ＨＰ］［５２３１５：５２５９７：－ＨＰ］［５２５７１：５２９５８：－ＨＰ］［５３０１１：５４３６７：－ＨＰ］［５４３６８：５４５７５：－ＨＰ］［５４５７１：５４９７０：－ＨＰ］［５５０５９：５６８２６：－ＨＰ］［５６８４２：５７７３０：－ＨＰ］［５７７７７：５９０３１：－ＲＮＡスプライシングリガーゼＲｔｃＢ］［５９１７０：５９７５２：－ＨＰ］［５９７４８：６０５７６：－ＨＰ］［６０５７２：６０９８０：－ＨＰ］［６０９７６：６１５８５：－ＨＰ］［６１６３２：６３０６３：；－チミジル酸シンターゼ］［６３０６２：６３４０１：－ＨＰ］［６３３８７：６３７９２：－ＨＰ］［６３７８８：６４０９７：－ＨＰ］［６４０９３：６４３６０：－ＨＰ］［６４３６２：６５１１８：－ＨＰ］［６５２０２：６５４５１：－ＨＰ］［６５４５０：６６２４８：－ＨＰ］［６６２６２：６６６９４：－ＨＰ］［６６７０１：６７２１７：－ＨＰ］［６７３３９：６７７０５：－ＨＰ］［６７７５７：６８２５８：－ＨＰ］［６８２６６：６８４３１：－ＨＰ］［６８４３０：６８８５６：－ＨＰ］［６８８５５：６９２５１：－ＨＰ］［６９３１７：６９６５０：－ＨＰ］［６９３１７：６９６５０：、－ＨＰ］［７０１２２：７０５１５：－ＨＰ］［７０６０１：７１０９０：－ＨＰ］［７１１３４：７１３４４：－ＨＰ］［７１３８０：７１６３２：－ＨＰ］［７１６５０：７３６９３：－ＤＮＡリガーゼ］［７３６８５：７４２４０：－ＨＰ］［７４３３７：７４８０５：－ＨＰ］［７４８９４：７５５３９：－ｄＣＴＰデアミナーゼ］［７５５８７：７６１６６：－ＨＰ］［７６１５２：７６４６１：－ＨＰ］［７６７０６：７７３４５：－ＨＰ］［７７３５２：７７８２９：－ＨＰ］［７７８３０：７８５６８：－７－シアノ－７－デアザグアニンシンターゼ］［７８６１８：７８７２０：－ＨＰ］［７８６８３：７８８４２：－ＨＰ］［７８８５１：７９２７４：－ＨＰ］［７９２１５：７９５８７：－ＨＰ］［７９５８６：８００５１：－ＨＰ］［８００６０：８１１６１：－ＨＰ］［８１２１５：８１５７５：－ＨＰ］［８１６０４：８２０２１：－ＨＰ］［８２０１７：８２８００：－ＨＰ］［８２９０５：８３８５６：＋；ＨＰ］［８３８６８：８４８５５：＋；ＨＰ］［８４８５７：８５８０８：＋；ＨＰ］［８５８１６：８６７７０：＋；ＨＰ］［８７０３８：９０１９４：＋；ＨＰ］［９０２０６：９０５９３：＋；ＨＰ］［９０６０５：９３６５６：＋；ＨＰ］［９３６９３：９４３６５：－ＨＰ］［９４３８６：９４８１８：－ＨＰ］［９４８９４：９５３８３：－ＨＰ］［９５４８８：９５８５１：－ＨＰ］［９５９１８：９６４０１：－ＨＰ］［９６４８９：９７２０９：－ＨＰ］［９７２６８：９７４９９：－ＨＰ］［９７５３３：９８５６８：－チミジル酸キナーゼ］［９８６３２：９９０５２：－ＨＰ］［９９１１１：９９３１２：－ＨＰ］［９９３２１：９９８１６：－ＨＰ］［９９９８７：１００５６９：－ＨＰ］［１００５７８：１０１０４９：－ＨＰ］［１０１０６５：１０３０４２：－ＨＰ］［１０３０９７：１０９８６８：－ＨＰ］［１０９９３５：１１１５８８：＋；ＨＰ］［１１１５９０：１１５９５２：＋；ＨＰ］［１１５９３５：１１６１３０：＋；ＨＰ］［１１５９３５：１１６１３０：＋；ＨＰ］［１１７９１８：１１８６４１：＋；ＨＰ］［１１８６５６：１１９４９０：＋；ＨＰ］［１１９５３９：１１９８５１：－ＨＰ］［１２００１８：１２１１４３：－ＨＰ］［１２１２２３：１２１６０１：－ＨＰ］［１２１６０５：１２２３６１：－ＨＰ］［１２２４１４：１２２９５７：－ＨＰ］［１２３０３２：１２３５４５：＋；ＨＰ］［１２３５８８：１２４２２４：－ＨＰ］［１２４３５１：１２４７９２：－ＨＰ］［１２４７８８：１２４９３２：－ＨＰ］［１２５０５６：１２５４４９：－ＨＰ］［１２５４８５：１２６０１０：－ＨＰ］［１２６００６：１２６１８０：－ＨＰ］［１２６１７２：１２６５２９：－ＨＰ］［１２６５４４：１２６８５６：－ＨＰ］［１２６９６１：１２７３０６：－ＨＰ］［１２７３３６：１２９８２９：－ＨＰ］［１２９８９７：１３０７０７：＋；ＨＰ］［１３０７０６：１３０９７３：＋；ＨＰ］［１３１０１３：１３２１９８：－ＨＰ］［１３２２０８：１３３９６９：－ＨＰ］［１３４０２２：１３４６５２：－ＨＰ］［１３４７２８：１３５１８４：－ＨＰ］［１３５１９１：１３５６１１：－ＨＰ］［１３５６２０：１３７１９５：－ＨＰ］［１３７２４２：１３８５５０：－ＨＰ］［１３８７３９：１３９０２７：＋；ＨＰ］［１３９０５３：１３９４６４：＋；ＨＰ］［１３９５０６：１４０９５２：＋；リボヌクレアーゼＨ］［１４１０６７：１４１３７３：＋；ＨＰ］［１４１４１３：１４２３８２：－ＨＰ］［１４２４８０：１４３９２０：＋；ＨＰ］［１４３８６４：１４４２５７：＋；ＨＰ］［１４４３０５：１４４６５３：＋；ＨＰ］［１４４６７５：１４４９９６：＋；ＨＰ］［１４５０３１：１４５７０６：＋；ＨＰ］［１４５７０８：１４６１８５：＋；ＨＰ］［１４６１８１：１４６９４３：＋；ＨＰ］［１４６９６６：１５０２９０：－ＨＰ］［１５０２８９：１５２７５８：－ＨＰ］［１５２９２５：１５３９４５：－ＨＰ］［１５４０７６：１５４８５６：－ＨＰ］［１５４８７３：１５５４０７：－ＨＰ］［１５５４９７：１５５９０２：－ＨＰ］［１５６１２３：１５６６１８：－ＨＰ］［１５６６３０：１５７１９７：－ＨＰ］［１５７２０７：１５８１０４：、－ＨＰ］［１５８１８７：１５８６７６：－ＨＰ］［１５８６８３：１５９１６６：－ＨＰ］［１５９１１０：１５９７０７：－ＨＰ］［１５９７１９：１６１０８４：－ＨＰ］［１６１０８４：１６２４９１：－ＨＰ］［１６２５０１：１６３８６９：－ＨＰ］［１６３９４６：１６４２７０：－ＨＰ］［１６４２８１：１６６５６４：－ＨＰ］［１６６６５８：１６７９３９：＋；ＨＰ］［１６７９７８：１７０６７５：－ＨＰ］［１７０７１０：１７２８７９：＋；ＨＰ］［１７２８８１：１７３７６０：＋；ＨＰ］［１７３７６９：１７４１９８：＋；ＨＰ］［１７４２５１：１７４４７９：－ＨＰ］［１７４５２４：１７５２２９：－ＨＰ］［１７５２８２：１７５８２２：－ＨＰ］［１７５８７１：１７６２８２：－ＨＰ］［１７６３２７：１７８３９１：－ＨＰ］［１７８４１４：１８００４０：－ＨＰ］［１８００４８：１８１０８６：－ＨＰ］［１８１０４８：１８１５２８：－ＨＰ］［１８１７４４：１８３９７０：－ＨＰ］［１８４０４１：１８４５７８：－ＨＰ］［１８４７１５：１８６２５４：＋；ＨＰ］［１８６３１４：１８６７１６：＋；ＨＰ］［１８７１３１：１８７３９８：－ＨＰ］［１８７６５１：１８８０８９：－ＨＰ］［１８８０９４：１８８３６１：－ＨＰ］［１８８３６０：１８８６０３：－ＨＰ］［１８８５９９：１８８８０９：－ＨＰ］［１８８８０５：１８９３６０：－ＨＰ］［１８９５２０：１８９８０５：－ＨＰ］［１８９７９４：１９０１３３：－ＨＰ］［１９０４２８：１９１４５７：－ＨＰ］［１９１５４７：１９２１８０：－ＨＰ］［１９２１８９：１９２３３０：－ＨＰ］［１９２３６３：１９３５２１：－ＨＰ］［１９３５７７：１９４１８０：－ＨＰ］［１９４３５３：１９４７４０：－ＨＰ］［１９４７４４：１９５０６８：－ＨＰ］［１９５１０６：１９５２５９：－ＨＰ］［１９５２６４：１９５６０６：－ＨＰ］［１９５６１７：１９５７７３：－ＨＰ］［１９５８８８：１９６１７０：－ＨＰ］［１９６１９６：１９６３９４：－ＨＰ］［１９６４０９：１９６７３９：－ＨＰ］［１９６７３５：１９６８３１：－ＨＰ］［１９６８３３：１９６９３８：－ＨＰ］［１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【0339】

実施例８ ファージカクテルによって達成される相乗的なＴＴＭの増加
耐性変異細菌（resistant mutant bacteria、ＴＴＭ）の増殖が検出されるまでの時間に対する効果を試験するために、カクテルＣＦＸ１及びＣＦＸ７並びにこれらのカクテルの個々のメンバーファージを異なる細菌株に対して試験した。試験した各細菌株の１０個の細菌コロニーを採取し（約１μＬループ全体）、４ｍＬの液体ＢＨＩＳを予め充填した培養チューブに移し、１８０ｒｐｍ、３７℃で約１６時間振盪することによってＯＤ６００≧１．５まで培養した。細菌培養物を、１ｍＭ ＭＭＣイオンを補充したＢＨＩＳを使用して希釈して、０．０５の最終ＯＤに到達させ、９６ウェルプレートに分注した。各ファージを１０８ＰＦＵ／ｍｌの濃度に希釈し、カクテルを作製するために、等しい比率で混合して個体と同じ総濃度を得た。次いで、単一又はカクテルファージの試料１０μＬをウェルに添加して、最終濃度を１０６ ＰＦＵ／ウェルとした。ＮＰＣについては、ＢＨＩＳを適切なウェルに添加した。鉱油を各ウェルに添加して試料の蒸発を減少させ、プレートを滅菌フィルムで覆って細菌を増殖させ、培養液を滅菌状態に保った。プレートを、振盪しながら３７℃でプレートリーダーにおいて３０～４５時間インキュベートし、ＯＤ６００を２０分毎に測定した。アッセイのために２回の生物学的反復を行い、１ｍＭ ＭＭＣイオンを補充したＢＨＩＳ培地をブランクとして使用した。図５Ａ～５Ｄは、それぞれ４つの細菌株７８８、９０８、５６０及び６６７に関して、各メンバーファージと比較したＣＦＸ７カクテルの効果を示す。例えば、細菌株７８８に関して、変異体増殖の排除は、実験開始から２５時間まで達成され、細菌株６６７の場合、変異体細菌の増殖は、実験の最後まで排除された。図５Ｅ～５Ｆは、各々２つの細菌株８３０及び９０７に関して、各メンバーファージと比較したＣＦＸ１カクテルの効果を示す。図５Ｇは、上記のように調製した等濃度の３つの細菌株の混合物に関して、各メンバーファージと比較したＣＦＸ１カクテルの効果を示す。任意の細菌耐性変異体の増殖を長時間排除するＣＦＸ１の能力が達成される。

【0340】

まとめると、図５Ａ～５Ｇは、各ファージメンバーを別々に比較して、相乗的に機能するファージ混合物が耐性変異体増殖を排除する能力を示す。

【0341】

表５は、図５Ａ～５Ｇの各グラフについて、対応するＯＤ６００読み取り値が変異細菌増殖を示す値０．１に達するおよその時間（時間単位）を示す。この表はまた、ＯＤ６００正規化曲線下面積（ＡＵＣ）、すなわちファージによる処理を表す線のＡＵＣ６００とファージなし対照（ＮＰＣ）のＯＤ６００読み取り値を表す線のＡＵＣ６００との間の比を示す。

【0342】

【数4】

【0343】

【表7】

【0344】

実施例９ Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａによる慢性肺感染のインビボ及びエクスビボモデルを使用したファージ有効性の試験。
嚢胞性線維症（ＣＦ）の動物モデルを使用して、ヒトＣＦ肺を模倣する関連ニッチにおけるファージ有効性を評価する。例えば、Ｋｅｎｔ及び共同研究者らは、Ｂ６－ＣＦＴＲｔｍ１ＵＮＣ／ＣＦＴＲｔｍ１ＵＮＣと命名されたコンジェニック系統の開発を報告しており（Ｋｅｎｔ Ｇ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｇｕｉｌｂａｕｌｔ ｅｔ ａｌ．，２００６，Ｚｈｏｕ ｅｔ ａｌ．，２０１１）、これは、自然発生的及び進行性の肺疾患を可能にする。更に、Ｎａイオン吸収を増加させるために気道特異的ＥＮａＣを過剰発現するトランスジェニックマウスは、自然発生的及び進行性肺疾患を可能にする（Ｋｕｋａｖｉｃａ－Ｉｂｒｕｌｊ ｅｔ ａｌ．，２００８）。エクスビボシステムでは、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａバイオフィルムのためのＣＦ気管支上皮共培養モデルを含み（Ｍｏｒｅａｕ－Ｍａｒｑｕｉｓ，Ｂｏｍｂｅｒｇｅｒ，ｅｔ ａｌ．２００８，ＡＪＰ Ｌｕｎｇ）、ここではＣＦ患者の気管支上皮細胞をＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａバイオフィルムと共培養して、ＣＦ肺ニッチを模倣し、様々な抗Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ処理の試験を可能にする。

【0345】

そのようなモデルを使用して、例えば、細菌負荷及びバイオフィルム質量がファージ処理時に減少するかどうかを測定することによって、ファージの有効性、例えば試験及び確認する。

【0346】

実施例１０ ファージ特異性
ファージの特異性を検証するために、３つのファージ、ＣＦ１＿２０Ｎｏｖ１０、ＣＦ１＿２０Ｄｅｃ１０７及びＣＦ１＿２０Ｄｅｃ１１０を、以下の表に詳述するように、他の種の細菌に対して試験した。固体アッセイを上で詳述したように使用した。試験したファージについてＥＯＰが≧０．１であった細菌株（すなわち、試験したファージに対する感受性）を、全ての結果表において緑色細胞内で「Ｓ」と指定した。試験したファージについてＥＯＰが＜０．１であった細菌を、試験したファージに対して耐性であると指定した（全ての表において赤色細胞内の「Ｒ」）。異種間感染性は観察されなかった。

【0347】

【表8】

【0348】

実施例１１ ＣＦ患者の痰におけるファージの有効性
臨床的に重要な試料マトリックスであるＣＦ患者の痰試料中の細菌に感染するファージの能力を評価するために、ＣＦ１＿２０Ｎｏｖ１０、ＣＦ１＿２０Ｄｅｃ１０７、ＣＦ１＿２０Ｄｅｃ１１０のカクテルをＣＦ患者由来の２つの痰試料に添加し、このカクテルに感受性のある既知量の細菌株をスパイクした。一晩（Ｏ／Ｎ）インキュベートした後、異なる痰試料中のファージの力価を測定した。ファージ力価の増加は、細菌内でのファージの感染及び増幅の成功を表す。痰試料に既知の感受性細菌及びファージのカクテルをＭＯＩ １でスパイクした場合、１ ｌｏｇを超えるファージ力価の増加が検出された。ファージカクテルを細菌スパイクなしで痰試料に添加した場合、初期ＰＦＵレベルと比較してＰＦＵの増加は観察されなかった。細菌をスパイクしたがファージを添加しなかった喀痰サンプルからはＰＦＵは検出されなかった。

【0349】

本発明をその特定の実施形態に関連して説明してきたが、多くの代替、修正、及び変形が当業者には明らかであることは明白である。したがって、添付の特許請求の範囲の精神及び広い範囲内に入るすべてのそのような代替形態、修正形態、及び変形形態を包含することが意図される。

【0350】

本明細書で言及される全ての刊行物、特許、及び特許出願は、あたかも各個々の刊行物、特許、又は特許出願が、参照されるときに、それが参照により本明細書に組み込まれるべきであると具体的かつ個別に言及されているかのように、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれるべきであることが、出願人（複数可）の意図である。加えて、本出願における任意の参考文献の引用又は特定は、そのような参考文献が本発明に対する先行技術として利用可能であることの承認として解釈されるべきではない。セクションの見出しが使用される限りにおいて、それらは必ずしも限定するものとして解釈されるべきではない。加えて、本出願の任意の優先権書類（複数可）は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【図1】

【図2】

【図3A】

【図3B】

【図3C】

【図3D】

【図3E】

【図3F】

【図3G】

【図3H】

【図3I】

【図3J】

【図4A】

【図4B】

【図5A】

【図5B】

【図5C】

【図5D】

【図5E】

【図5F】

【図5G】

【配列表】

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【国際調査報告】