特表 2024-514325 薬物およびワクチン誘発性免疫性血小板減少症を特定の化合物を投与することによって治療するための方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-04-01

(54)【発明の名称】薬物およびワクチン誘発性免疫性血小板減少症を特定の化合物を投与することによって治療するための方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/519 20060101AFI20240325BHJP

   A61P 7/04 20060101ALI20240325BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240325BHJP

   A61P 7/02 20060101ALI20240325BHJP

【ＦＩ】

A61K31/519

A61P7/04

A61P43/00 121

A61P7/02

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023562944

(86)(22)【出願日】2022-04-14

(85)【翻訳文提出日】2023-10-31

(86)【国際出願番号】 US2022024806

(87)【国際公開番号】W WO2022221527

(87)【国際公開日】2022-10-20

(31)【優先権主張番号】63/175,976

(32)【優先日】2021-04-16

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】513288724

【氏名又は名称】プリンシピア バイオファーマ インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100127926

【弁理士】

【氏名又は名称】結田 純次

(74)【代理人】

【識別番号】100140132

【弁理士】

【氏名又は名称】竹林 則幸

(74)【代理人】

【識別番号】100216105

【弁理士】

【氏名又は名称】守安 智

(72)【発明者】

【氏名】クリストファー・ダブリュ・スミス

(72)【発明者】

【氏名】スティーヴ・ピー・ワトソン

(72)【発明者】

【氏名】フィリップ・エル・アール・ニコルソン

(72)【発明者】

【氏名】クレア・ラングリッシュ

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086CB06

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA52

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZA51

4C086ZA53

4C086ZA54

4C086ZC75

(57)【要約】

薬物誘発性血小板減少症（ＤＩＴＰ）ならびにワクチン誘発性血栓症および血小板減少症候群（ＶＩＴＴ）を、ある特定のＢＴＫ阻害剤および／またはその薬学的に許容される塩によって治療および／または予防するための方法が提供される。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

それを必要とするヒト対象において薬物誘発性血小板減少症（ＤＩＴＰ）を治療または予防するための方法であって、
化合物（Ｉ）：

【化1】

［式中、^＊Ｃは、立体化学中心である］、
化合物（ＩＩ）：

【化2】

［式中、^＊Ｃは、立体化学中心である］、
およびその薬学的に許容される塩
から選択される少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤の治療有効量をヒト対象に投与する工程を含む方法。

【請求項2】

それを必要とするヒト対象においてワクチン誘発性血栓症および血小板減少症候群（ＶＩＴＴ）を治療または予防するための方法であって、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤の治療有効量をヒト対象に投与する工程を含む方法。

【請求項3】

薬物誘発性血小板減少症（ＤＩＴＰ）またはワクチン誘発性血栓症および血小板減少症候群（ＶＩＴＴ）を有するヒト対象において血小板数を増加させる方法であって、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤の治療有効量をヒト対象に投与する工程を含む方法。

【請求項4】

薬物誘発性血小板減少症（ＤＩＴＰ）またはワクチン誘発性血栓症および血小板減少症候群（ＶＩＴＴ）を有するヒト対象において血小板凝集を減少させる方法であって、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤の治療有効量をヒト対象に投与する工程を含む方法。

【請求項5】

投与の前に、ヒト対象は、以下：
ａ．高いＤ二量体レベル；
ｂ．血栓症；および
ｃ．抗血小板第４因子（ＰＦ４）抗体
から選択される少なくとも１つの特徴を有する、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。

【請求項6】

薬物誘発性血小板減少症（ＤＩＴＰ）は、治療療法において見出される小分子、タンパク質、または構成要素、希釈剤、賦形剤または同様のものの投与によって誘発される、請求項１および３～５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項7】

薬物誘発性血小板減少症（ＤＩＴＰ）は、非分画ヘパリン、エノキサパリン、ダルテパリン、チンザパリン、アセノクマロール、アセトアミノフェン、アセチルジゴキシン、アルファカルシドール、アロプリノール、アルテプラーゼ、アンホテリシンＢ、アルガトロバン、アスピリン、アテノロール、アザチオプリン、ビバリルジン、ボルテゾミブ、カペシタビン、カプトプリル、カルバマゼピン、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、セフトリアキソン、セファレキシン、クロルタリドン、シラスタチン／イミペネム、クロピドグレル、クロザピン、シクロシチジン、ダクチノマイシン／アクチノマイシン、デフェラシロクス、デフェリプロン、ジフルニサル、ジゴキシン、ジピリダモール、ドロスピレノン／エチニルエストラジオール、エルトロンボパグ、エポエチンアルファ、エポプロステノール、エプチフィバチド、ファモチジン、フルコナゾール、フルオロウラシル、フロセミド、フシジン酸、ガンシクロビル、ゲムシタビン、ゲンタマイシン、糖タンパク質ＩＩＢ／ＩＩＡ阻害剤、金、ヒドロクロロチアジド、ヒドロクロロチアジド／トリアムテレン、ヒドロキシクロロキン、イマチニブ、イナムリノン、インテグリリン、ＩＴＰ薬、イキサゾミブ、レナリドミド、レベチラセタム、リネゾリド、メルペロン、メナテトレノン、メロペネム、メトトレキサート、メトプロロール、モルシドミン、ネダプラチン、ニコチンアミド、ニトロフラントイン、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、セレコキシブ、ジクロフェナク、および同様のもの）、オクトレオチド、パントプラゾール、ペニシラミン、フェニトイン、ピペラシリン、プロプラノロール、プロトンポンプ阻害薬、キニーネ、リファンピン、ルキソリチニブ、ルキソリチニブリン酸塩、シロリムス、スピロノラクトン、ストレプトキナーゼ、スルファメトキサゾール、スルフィソキサゾール、スニチニブ、タイコプラニン、テモゾロミド、テムシロリムス、チクロピジン、チロフィバン、トリメトプリム／スルファメトキサゾール、ウロキナーゼ、バルガンシクロビル、バルプロ酸、バンコマイシン、ワルファリン、またはそれらの組合せの投与によって誘発される、請求項１および３～６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項8】

薬物誘発性血小板減少症（ＤＩＴＰ）は、フィルグラスチム（顆粒球コロニー刺激因子；Ｇ－ＣＳＦ）、インターフェロン、インターフェロンアルファ、ペグインターフェロンアルファ２Ｂ、ペグインターフェロンアルファ２Ｂ／リバビリン、第ＶＩＩＩ因子、ＴＮＦアルファ、ＩＮＦガンマ、またはそれらの組合せの投与によって誘発される、請求項１および３～６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項9】

薬物誘発性血小板減少症（ＤＩＴＰ）は、アブシキシマブ、アダリムマブ、アレムツズマブ、抗体－薬物コンジュゲート、抗胸腺細胞グロブリン、ブレンツキシマブ、シクスツムマブ、エファリズマブ、ナタリズマブ、リツキシマブ、トラスツズマブ、またはそれらの組合せの投与によって誘発される、請求項１および３～６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項10】

ワクチン誘発性血栓症および血小板減少症候群（ＶＩＴＴ）は、ワクチンの投与によって誘発される、請求項２～５のいずれか１項に記載の方法。

【請求項11】

ワクチン誘発性血栓症および血小板減少症候群（ＶＩＴＴ）は、アデノウイルスベクターにおいて送達されるワクチンの投与によって誘発される、請求項２～５および１０のいずれか１項に記載の方法。

【請求項12】

アデノウイルスベクターは、治療薬および／または予防薬を含む、請求項１１に記載の方法。

【請求項13】

治療薬または予防薬は、遺伝子療法剤である、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

ワクチンは、コロナウイルス感染症を防ぐためのものである、請求項１０～１３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項15】

コロナウイルス感染症は、ＣＯＶＩＤ－１９である、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

ワクチンは、麻疹、流行性耳下腺炎、風疹、水疱瘡、単純ヘルペスウイルス１、単純ヘルペスウイルス２、水疱瘡、ロタウイルス、インフルエンザ、黄熱、痘瘡、Ｂ型肝炎、ヒトパピローマウイルス、肺炎球菌、Ａ型肝炎、脾脱疽、ジフテリア、無細胞百日咳、インフルエンザ菌、例えば、タイプＢなど、髄膜炎菌Ｃ、髄膜炎、腸チフス、狂犬病、ライム病、破傷風、またはそれらの任意の組合せから選択される感染症を予防するためのものである、請求項１０～１３のいずれか１項に記載の方法。

【請求項17】

化合物Ｉは、（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル、（Ｓ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル、（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルと（Ｓ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルとの混合物；または該化合物のうちのいずれかの個々の（Ｅ）もしくは（Ｚ）異性体；および／または該化合物のうちのいずれかの薬学的に許容される塩である、請求項１～１６のいずれか１項に記載の方法。

【請求項18】

化合物Ｉは、（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルの（Ｅ）異性体またはその薬学的に許容される塩である、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

化合物Ｉは、（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルの（Ｚ）異性体またはその薬学的に許容される塩である、請求項１７に記載の方法。

【請求項20】

化合物Ｉは、（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルの（Ｅ）および（Ｚ）異性体の混合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１７に記載の方法。

【請求項21】

化合物ＩＩは、（Ｒ）－２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，４－ジメチルペンタ－２－エンニトリル、（Ｓ）－２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，４－ジメチルペンタ－２－エンニトリル、（Ｒ）－２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，４－ジメチルペンタ－２－エンニトリルと（Ｓ）－２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，４－ジメチルペンタ－２－エンニトリルの混合物、または該化合物のうちのいずれかの個々の（Ｅ）もしくは（Ｚ）異性体；および／または該化合物のうちのいずれかの薬学的に許容される塩である、請求項１～１７のいずれか１項に記載の方法。

【請求項22】

化合物ＩＩは、（Ｒ）－２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，４－ジメチルペンタ－２－エンニトリルの（Ｅ）異性体またはその薬学的に許容される塩である、請求項２１に記載の方法。

【請求項23】

化合物ＩＩは、（Ｒ）－２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，４－ジメチルペンタ－２－エンニトリルの（Ｚ）異性体またはその薬学的に許容される塩である、請求項２１に記載の方法。

【請求項24】

化合物ＩＩは、（Ｒ）－２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，４－ジメチルペンタ－２－エンニトリルの（Ｅ）および（Ｚ）異性体の混合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項２１に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【背景技術】

【0001】

薬物誘発性血小板減少症（ＤＩＴＰ）ならびにワクチン誘発性血栓症および血小板減少症（ＶＩＴＴ）は、自己免疫性ヘパリン誘発性血小板減少症（ＨＩＴ）に対する臨床類似性を有し、患者の大部分が、抗血小板第４因子（ＰＦ４）抗体に対して検査で陽性を示す。非特許文献１；非特許文献２。ＨＩＴにおいて、ＩｇＧ含有免疫複合体は、高い結合活性において免疫複合体を結合する低親和性Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）である血小板表面受容体ＦｃγＲＩＩＡ（ＣＤ３２ａ）を結合して架橋させ、血小板活性化を開始する。非特許文献２。自己免疫性ＨＩＴは、その名前にもかかわらず、まれであるが、ヘパリンとは無関係に生じ、結果として、ＤＩＣおよび微小血管血栓症と一緒に永続的な重症の血小板減少症を生じさせる。同文献。

【0002】

ＤＩＴＰおよびＶＩＴＴ患者において血小板数を維持するための新規の安全で有効な経口治療は、看護の現行基準より、重要な治療上の利点を表すであろう。したがって、特定の化合物によるＤＩＴＰおよびＶＩＴＴの治療ならびに／または予防のための新規の方法が、本明細書において開示される。

【0003】

ブルートンの無ガンマグロブリン血症チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）は、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）、Ｆｃガンマ受容体（ＦｃγＲ）、およびＦｃイプシロン受容体（ＦｃεＲ）の下流の必須のシグナル伝達エレメントである。ＢＴＫは、非受容体チロシンキナーゼであり、ならびにキナーゼのＴＥＣファミリーのメンバーである。ＢＴＫは、Ｂ細胞系統成熟化に対して必須であり、細胞におけるＢＴＫ活性の阻害は、ＢＣＲの遮断に一致する表現型変化を生じる。実例として、ＢＴＫ阻害は、結果として様々なＢ細胞活動、例えば、細胞増殖、分化、成熟化、および生存などの下方制御、ならびにアポプトーシスの上方制御を生じる。

【0004】

「オン／オフスイッチ」方式において作用するよりむしろ、ＢＴＫは、免疫機能「モジュレーター」として最良に見える（非特許文献３；非特許文献４）。ＢＴＫ機能への重要な洞察は、ヒトおよびマウスにおける機能分析の欠如からもたらされる。ＢＴＫ遺伝子における機能変異を欠如する個体は、Ｂ細胞および形質細胞の循環の完全な欠如ならびに全てのクラスの免疫グロブリンの非常に低いレベルによって特徴づけられる、Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症（ＸＬＡ）を生じる（非特許文献５、非特許文献６）。このことは、自己免疫疾患の発症において重要であると考えられる自己抗体の産生をＢＴＫ阻害が抑圧する可能性を示している。

【0005】

ＢＴＫは、Ｔ細胞、ナチュラルキラー細胞、およびプラズマ細胞において発現されず、Ｔ細胞および形質細胞においていかなる追跡可能な直接的機能も有さないが（非特許文献７；非特許文献８）、その一方で、酵素は、他の造血細胞、例えば、好塩基球、肥満細胞、マクロファージ、好中球、および血小板などの活性化を調整する。例えば、ＢＴＫは、好中球の活性化においてある役割を果たし、損傷治癒に貢献する炎症反応において主要な一員であるが、組織障害も引き起こし得る（非特許文献９）。

【0006】

したがって、選択的ＢＴＫ阻害剤は、例えば、これらに限定されるわけではないが、ＢＣＲの阻止；形質細胞の分化および抗体産生の阻害；単核細胞またはマクロファージにおけるＩｇＧ媒介性ＦｃγＲ活性化、食作用、および炎症性メディエータの阻止；肥満細胞または好塩基球におけるＩｇＥ媒介性ＦｃεＲ活性化および脱顆粒の阻止；ならびに好中球における活性化、付着、動員、および酸化バーストの阻害など、炎症および自己免疫に関与する複数の経路を標的にする可能性を有する。これらの効果に基づいて、選択的ＢＴＫ阻害剤は、様々な炎症性疾患の開始および進行を阻止し得、ならびにこれらの疾患から生じる組織障害を緩和し得る。ＢＴＫ遺伝子における機能変異を欠如する個人は、体液性免疫を低下させており、化膿性細菌およびエンテロウイルスの感染に罹りやすく、静脈内免疫グロブリンによる治療を必要とするが、無傷の免疫システムを有する個人におけるＢＴＫの阻害は、感染に対して同様の感受性を生じるとは予想されない。

【0007】

例えば、イブルチニブ（ＰＣＩ－３２７６５）およびスペブルチニブ（ＣＣ－２９２）など、いくつかの経口投与されるＢＴＫ阻害剤（ＢＴＫｉ）が、現在市販されているか、または様々な指標のために臨床開発中である（非特許文献１０）。例えば、イブルチニブは、ＢＴＫ標的のさらなる臨床評価を提供し、最近、米食品医薬品局（ＦＤＡ）によって、マントル細胞リンパ腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、および慢性リンパ球性白血病におけるヒト使用が承認された（非特許文献１１）。イブルチニブは、他の血液学的悪性腫瘍における活性（非特許文献１２、非特許文献１３）、ならびに、ごく最近には、抗血小板薬としての使用（非特許文献１４）ならびに、ＣＯＶＩＤ－１９ワクチンＡＺＤ１２２２（Ｖａｘｚｅｖｒｉａ）によるワクチン接種後まもなくに生じる血小板減少の相殺（非特許文献１５）も実証した。さらに、ＣＣ－２９２は、ＢＴＫ酵素の１００％の占有率を提供する用量において、健常志願者集団において十分に許容されることが報告されている（非特許文献１６）。さらに、エボブルチニブは、最近、フェーズ２トライアルにおける多発性硬化症に対する効能を実証した（非特許文献１７）。他のＢＴＫｉ化合物は、様々な免疫媒介性障害、例えば、天疱瘡（ＮＣＴ０２７０４４２９）、関節リウマチ（ＮＣＴ０３８２３３７８、ＮＣＴ０３６８２７０５、ＮＣＴ０３２３３２３０）、および喘息（ＮＣＴ０３９４４７０７）など、に対して臨床開発中である（非特許文献１７；非特許文献１８；非特許文献１９；非特許文献２０；非特許文献２１；非特許文献２２；非特許文献２３）。

【0008】

いくつかのＢＴＫ阻害剤は、出血を生じ得、したがって、血小板減少性である対象、抗凝固処理された対象、および／または脳内出血を有する対象における使用のための理想的な候補ではないであろう。非特許文献２４。ＰＭＩＤ：３３６７４４４５；ＰＭＣＩＤ：ＰＭＣ７９８０５３２。しかしながら、開示される化合物（Ｉ）は、インビトロにおいて正常な血小板の機能に対して影響を全く有さず、ならびに、血小板減少性である患者における出血に関連しておらず、実際に、免疫性血小板減少症（ＩＴＰ）の治療において研究されている。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0009】

【非特許文献1】Ｇｒｅｉｎａｃｈｅｒら、Ｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ ａｆｔｅｒ ＣｈＡｄＯｘ１ ｎＣｏｖ－１９ ｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎ、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ、ｄｏｉ：１０．１０５６／ＮＥＪＭｏａ２１０４８４０（２０２１）

【非特許文献2】Ｇｒｅｉｎａｃｈｅｒら、Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｈｅｐａｒｉｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ、Ｊ Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ １５（１１）：２０９９－１１４（２０１７）

【非特許文献3】Ｃｒｏｆｆｏｒｄ ＬＪら、２０１６

【非特許文献4】Ｐａｌ Ｓｉｎｇｈ Ｓら、２０１８

【非特許文献5】Ｔｓｕｋａｄａ １９９３

【非特許文献6】Ｖｅｔｒｉｅ １９９３

【非特許文献7】ＳｉｄｅｒａｓおよびＳｍｉｔｈ １９９５

【非特許文献8】Ｍｏｈａｍｅｄら、２００９

【非特許文献9】Ｖｏｌｍｅｒｉｎｇ Ｓら、２０１６

【非特許文献10】Ｌｅｅ Ａら、２０１７

【非特許文献11】Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ Ｐａｃｋａｇｅ Ｉｎｓｅｒｔ、２０１５

【非特許文献12】Ｗａｎｇ ２０１３

【非特許文献13】Ｂｙｒｄ ２０１３

【非特許文献14】Ｎｉｃｏｌｓｏｎ ＰＬら（２０２０）Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ １０６（１）：２０８～２１９；ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．３３２４／ｈａｅｍａｔｏｌ．２０１９．２１８５４５

【非特許文献15】ｖｏｎ Ｈｕｎｄｅｌｓｈａｕｓｅｎら（２０２１）Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ．Ａｐｒｉｌ １３．Ｄｏｉ １０．１０５５／ａ－１４８１～３０３９

【非特許文献16】Ｅｖａｎｓ ２０１３

【非特許文献17】Ｍｏｎｔａｌｂａｎ Ｘら、２０１９

【非特許文献18】Ｎｏｒｍａｎ Ｐ ２０１６

【非特許文献19】Ｔａｍ ＣＳら、２０１８

【非特許文献20】Ｃｒａｗｆｏｒｄ ＪＪら、２０１８

【非特許文献21】Ｍｉｎ ＴＫら、２０１９

【非特許文献22】Ｇｉｌｌｏｏｌｙ ＫＭ ２０１７

【非特許文献23】Ｎａｄｅｅｍ Ａら、２０１９

【非特許文献24】Ｌａｎｇｒｉｓｈ ＣＬら（２０２１）Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ａｐｒ １；２０６（７）：１４５４～１４６８

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0010】

本明細書において記載される化合物（Ｉ）は、「リルザブルチニブ」としても知られる、下記の構造のＢＴＫ阻害剤である：

【化1】

［式中、^＊Ｃは、立体化学中心である］。参照により本明細書に組み込まれるＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１４／０３９８９９の、例えば、実施例３１を参照されたい。

【0011】

この化合物は、いくつかの特許刊行物、例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１４／０３９８９９、ＷＯ２０１５／１２７３１０、ＷＯ２０１６／１００９１４、ＷＯ２０１６／１０５５３１、およびＷＯ２０１８／００５８４９などにおいて開示され、なお、当該文献のそれぞれの内容は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0012】

リルザブルチニブは、Ｂ細胞受容体を介した非Ｔ細胞白血球シグナル伝達、ＢＴＫ経路のＦＣγＲおよび／またはＦｃεＲシグナル伝達の新規の高度に選択的な小分子阻害剤である。リルザブルチニブは、可逆的共有結合性ＢＴＫ阻害剤として機能し、ならびに、その標的と非共有結合および共有結合の両方を形成して、低い全身曝露によって、高められた選択性および拡張された阻害を可能にする。第１および第２世代のＢＴＫｉと比較して、リルザブルチニブは、他の分子との最小限の交差反応性を示しており、オフターゲット効果に対して低リスクである（Ｓｍｉｔｈ ＰＦら、２０１７）。重要なことに、リルザブルチニブの可逆的結合は、永久に改変されたペプチドの可能性を最小にする（Ｓｅｒａｆｉｍｏｖａ ＩＭ ２０１２）。さらに、リルザブルチニブは、共有結合性ＢＴＫ阻害剤であるイブルチニブと比較して、改善されたキナーゼ選択性を示し、リルザブルチニブ（１μＭ）は、２５１のキナーゼパネルにおいて、イブルチニブ（１μＭ）における２１のキナーゼと比較して、６のキナーゼに対して＞９０％の阻害を達成する。

【0013】

リルザブルチニブは、免疫媒介性疾患の治療に対して有望な結果を示した。リルザブルチニブは、自己免疫疾患（フェーズ３、ＮＣＴ０３７６２２６５）に対する開発において最も先進的なＢＴＫｉであり、ＩＴＰのように自己抗体駆動型の水疱形成疾患である天疱瘡の治療において評価されるべき第１のＢＴＫｉである。ヒトにおいて、リルザブルチニブは、経口投与の後に、速い半減期（３～４時間）および可変の薬物動態（ＰＫ）において急速に吸収される。

【0014】

本明細書において記載される化合物（ＩＩ）は、「アツザブルチニブ」としても知られる、下記の構造のＢＴＫ阻害剤である：

【化2】

［式中、^＊Ｃは、立体化学中心である］。この化合物は、例えば、ＷＯ２０１２／１５８７６４において開示されており（例えば、表１の化合物１２５Ａ／１２５Ｂを参照されたい）、なお、当該文献は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0015】

本明細書により、以下の非限定的な実施形態が包含される：
実施形態１．それを必要とするヒト対象において薬物誘発性血小板減少症（ＤＩＴＰ）を治療または予防するための方法であって、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤の治療有効量をヒト対象に投与する工程を含む上記方法。
実施形態２．それを必要とするヒト対象においてワクチン誘発性血栓症および血小板減少症候群（ＶＩＴＴ）を治療または予防するための方法であって、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤の治療有効量をヒト対象に投与する工程を含む上記方法。
実施形態３．薬物誘発性血小板減少症（ＤＩＴＰ）またはワクチン誘発性血栓症および血小板減少症候群（ＶＩＴＴ）を有するヒト対象において血小板数を増加させる方法であって、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤の治療有効量をヒト対象に投与する工程を含む上記方法。
実施形態４．薬物誘発性血小板減少症（ＤＩＴＰ）またはワクチン誘発性血栓症および血小板減少症候群（ＶＩＴＴ）を有するヒト対象において血小板凝集を減少させる方法であって、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤の治療有効量をヒト対象に投与する工程を含む上記方法。
実施形態５．投与の前に、ヒト対象が、以下：
ａ．高いＤ二量体レベル；
ｂ．血栓症；および
ｃ．抗血小板第４因子（ＰＦ４）抗体
から選択される少なくとも１つの特徴を有する、実施形態１～４のいずれか１つに記載の方法。
実施形態６．薬物誘発性血小板減少症（ＤＩＴＰ）が、治療療法において見出される小分子、タンパク質、または構成要素、希釈剤、賦形剤または同様のものの投与によって誘発される、実施形態１および３～５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態７．薬物誘発性血小板減少症（ＤＩＴＰ）が、非分画ヘパリン、エノキサパリン、ダルテパリン、チンザパリン、アセノクマロール、アセトアミノフェン、アセチルジゴキシン、アルファカルシドール、アロプリノール、アルテプラーゼ、アンホテリシンＢ、アルガトロバン、アスピリン、アテノロール、アザチオプリン、ビバリルジン、ボルテゾミブ、カペシタビン、カプトプリル、カルバマゼピン、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、セフトリアキソン、セファレキシン、クロルタリドン、シラスタチン／イミペネム、クロピドグレル、クロザピン、シクロシチジン、ダクチノマイシン／アクチノマイシン、デフェラシロクス、デフェリプロン、ジフルニサル、ジゴキシン、ジピリダモール、ドロスピレノン／エチニルエストラジオール、エルトロンボパグ、エポエチンアルファ、エポプロステノール、エプチフィバチド、ファモチジン、フルコナゾール、フルオロウラシル、フロセミド、フシジン酸、ガンシクロビル、ゲムシタビン、ゲンタマイシン、糖タンパク質ＩＩＢ／ＩＩＡ阻害剤、金、ヒドロクロロチアジド、ヒドロクロロチアジド／トリアムテレン、ヒドロキシクロロキン、イマチニブ、イナムリノン、インテグリリン、ＩＴＰ薬、イキサゾミブ、レナリドミド、レベチラセタム、リネゾリド、メルペロン、メナテトレノン、メロペネム、メトトレキサート、メトプロロール、モルシドミン、ネダプラチン、ニコチンアミド、ニトロフラントイン、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、セレコキシブ、ジクロフェナク、および同様のもの）、オクトレオチド、パントプラゾール、ペニシラミン、フェニトイン、ピペラシリン、プロプラノロール、プロトンポンプ阻害薬、キニーネ、リファンピン、ルキソリチニブ、ルキソリチニブリン酸塩、シロリムス、スピロノラクトン、ストレプトキナーゼ、スルファメトキサゾール、スルフィソキサゾール、スニチニブ、タイコプラニン、テモゾロミド、テムシロリムス、チクロピジン、チロフィバン、トリメトプリム／スルファメトキサゾール、ウロキナーゼ、バルガンシクロビル、バルプロ酸、バンコマイシン、ワルファリン、またはそれらの組合せの投与によって誘発される、実施形態１および３～６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態８．薬物誘発性血小板減少症（ＤＩＴＰ）が、フィルグラスチム（顆粒球コロニー刺激因子；Ｇ－ＣＳＦ）、インターフェロン、インターフェロンアルファ、ペグインターフェロンアルファ２Ｂ、ペグインターフェロンアルファ２Ｂ／リバビリン、第ＶＩＩＩ因子、ＴＮＦアルファ、ＩＮＦガンマ、またはそれらの組合せの投与によって誘発される、実施形態１および３～６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態９．薬物誘発性血小板減少症（ＤＩＴＰ）が、アブシキシマブ、アダリムマブ、アレムツズマブ、抗体－薬物コンジュゲート、抗胸腺細胞グロブリン、ブレンツキシマブ、シクスツムマブ、エファリズマブ、ナタリズマブ、リツキシマブ、トラスツズマブ、またはそれらの組合せの投与によって誘発される、実施形態１および３～６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１０．ワクチン誘発性血栓症および血小板減少症候群（ＶＩＴＴ）が、ワクチンの投与によって誘発される、実施形態２～５のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１１．ワクチン誘発性血栓症および血小板減少症候群（ＶＩＴＴ）が、アデノウイルスベクターにおいて送達されるワクチンの投与によって誘発される、実施形態２～５および１０のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１２．アデノウイルスベクターが、治療薬および／または予防薬を含む、実施形態１１に記載の方法。
実施形態１３．治療薬または予防薬が、遺伝子療法剤である、実施形態１２に記載の方法。
実施形態１４．ワクチンが、コロナウイルス感染症を防ぐためのものである、実施形態１０～１３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１５．コロナウイルス感染症が、ＣＯＶＩＤ－１９である、実施形態１４に記載の方法。
実施形態１６．ワクチンが、麻疹、流行性耳下腺炎、風疹、水疱瘡、単純ヘルペスウイルス１、単純ヘルペスウイルス２、水疱瘡、ロタウイルス、インフルエンザ、黄熱、痘瘡、Ｂ型肝炎、ヒトパピローマウイルス、肺炎球菌、Ａ型肝炎、脾脱疽、ジフテリア、無細胞百日咳、インフルエンザ菌、例えば、タイプＢなど、髄膜炎菌Ｃ、髄膜炎、腸チフス、狂犬病、ライム病、破傷風、またはそれらの任意の組合せから選択される感染症を予防するためのものである、実施形態１０～１３のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１７．化合物Ｉが、（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル、（Ｓ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル、（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルと（Ｓ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルとの混合物；または上記化合物のうちのいずれかの個々の（Ｅ）もしくは（Ｚ）異性体；および／または上記化合物のうちのいずれかの薬学的に許容される塩である、実施形態１～１６のいずれか１つに記載の方法。
実施形態１８．化合物Ｉが、（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルの（Ｅ）異性体またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１７に記載の方法。
実施形態１９．化合物Ｉが、（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルの（Ｚ）異性体またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１７に記載の方法。
実施形態２０．化合物Ｉが、（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルの（Ｅ）および（Ｚ）異性体の混合物またはその薬学的に許容される塩である、実施形態１７に記載の方法。
実施形態２１．化合物ＩＩが、（Ｒ）－２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，４－ジメチルペンタ－２－エンニトリル、（Ｓ）－２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，４－ジメチルペンタ－２－エンニトリル、（Ｒ）－２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，４－ジメチルペンタ－２－エンニトリルと（Ｓ）－２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，４－ジメチルペンタ－２－エンニトリルの混合物、または上記化合物のうちのいずれかの個々の（Ｅ）もしくは（Ｚ）異性体；および／または上記化合物のうちのいずれかの薬学的に許容される塩である、実施形態１～１７のいずれか１つに記載の方法。
実施形態２２．化合物ＩＩが、（Ｒ）－２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，４－ジメチルペンタ－２－エンニトリルの（Ｅ）異性体またはその薬学的に許容される塩である、実施形態２１に記載の方法。
実施形態２３．化合物ＩＩが、（Ｒ）－２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，４－ジメチルペンタ－２－エンニトリルの（Ｚ）異性体またはその薬学的に許容される塩である、実施形態２１に記載の方法。
実施形態２４．化合物ＩＩが、（Ｒ）－２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，４－ジメチルペンタ－２－エンニトリルの（Ｅ）および（Ｚ）異性体の混合物またはその薬学的に許容される塩である、実施形態２１に記載の方法。

【0016】

追加の目的および利点は、一部は以下の記述において詳細に説明され、一部はその記述から明らかになるであろうし、または実践によって学習され得る。目的および利点は、添付の特許請求の範囲において具体的に指摘された要素および組合せにより実現および達成されるであろう。

【0017】

先述の概略的な説明および以下の詳細な説明は両方とも、単なる例示および説明であり、特許請求の範囲の制限ではないことは理解されるべきである。

【0018】

本明細書に組み込まれ、その一部を構成する添付の図面は、１つの（いくつかの）実施形態を例証するものであり、ならびに説明と共に本明細書に記載される原理を説明する役割を果たす。

【図面の簡単な説明】

【0019】

【図1A】ワクチン誘発性血栓症を有する患者からの血清、および血小板減少症候群（ＶＩＴＴ）が、ＦｃγＲＩＩＡを介して血小板凝集を誘発することを示す図である。洗浄血小板（２×１０^８／ｍＬ）を、静脈内免疫グロブリン（ＩＶＩｇ）治療の前および後に、または１０μｇ／ｍＬのＩＶ．３Ｆ（ａｂ）または低濃度ヘパリン（０．２Ｕ／ｍＬ）の存在下において、または熱不活性化（５６℃、４５分）後に、健康なドナー（ＨＤ）またはＶＩＴＴを有する患者（Ｐ）からの血清（１：１５、ｖ／ｖ）によって刺激した。血小板凝集を、各条件において測定した。図１Ａは、代表的な凝集跡を示す。図１Ｂおよび１Ｃは、ＩＶＩｇ前および後の試料Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４、およびＰ７（図１Ｂ）ならびにＩＶＩｇ後の試料Ｐ１、Ｐ５、およびＰ６（図１Ｃ）ならびに血漿交換試料に対して１０分間測定したときの、曲線下面積（ＡＵＣ）による最大凝集の定量化を表す。平均±ＳＥＭ、ｎ＝３。統計分析は、Ｄｕｎｎｅｔｔ多重比較による二元配置分散分析によって行った。^＊ｐ＜０．０５、ｎｓ：有意でない（ｎｏｎ－ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ）。

【図1B】ワクチン誘発性血栓症を有する患者からの血清、および血小板減少症候群（ＶＩＴＴ）が、ＦｃγＲＩＩＡを介して血小板凝集を誘発することを示す図である。洗浄血小板（２×１０^８／ｍＬ）を、静脈内免疫グロブリン（ＩＶＩｇ）治療の前および後に、または１０μｇ／ｍＬのＩＶ．３Ｆ（ａｂ）または低濃度ヘパリン（０．２Ｕ／ｍＬ）の存在下において、または熱不活性化（５６℃、４５分）後に、健康なドナー（ＨＤ）またはＶＩＴＴを有する患者（Ｐ）からの血清（１：１５、ｖ／ｖ）によって刺激した。血小板凝集を、各条件において測定した。図１Ａは、代表的な凝集跡を示す。図１Ｂおよび１Ｃは、ＩＶＩｇ前および後の試料Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４、およびＰ７（図１Ｂ）ならびにＩＶＩｇ後の試料Ｐ１、Ｐ５、およびＰ６（図１Ｃ）ならびに血漿交換試料に対して１０分間測定したときの、曲線下面積（ＡＵＣ）による最大凝集の定量化を表す。平均±ＳＥＭ、ｎ＝３。統計分析は、Ｄｕｎｎｅｔｔ多重比較による二元配置分散分析によって行った。^＊ｐ＜０．０５、ｎｓ：有意でない（ｎｏｎ－ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ）。

【図1C】ワクチン誘発性血栓症を有する患者からの血清、および血小板減少症候群（ＶＩＴＴ）が、ＦｃγＲＩＩＡを介して血小板凝集を誘発することを示す図である。洗浄血小板（２×１０^８／ｍＬ）を、静脈内免疫グロブリン（ＩＶＩｇ）治療の前および後に、または１０μｇ／ｍＬのＩＶ．３Ｆ（ａｂ）または低濃度ヘパリン（０．２Ｕ／ｍＬ）の存在下において、または熱不活性化（５６℃、４５分）後に、健康なドナー（ＨＤ）またはＶＩＴＴを有する患者（Ｐ）からの血清（１：１５、ｖ／ｖ）によって刺激した。血小板凝集を、各条件において測定した。図１Ａは、代表的な凝集跡を示す。図１Ｂおよび１Ｃは、ＩＶＩｇ前および後の試料Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４、およびＰ７（図１Ｂ）ならびにＩＶＩｇ後の試料Ｐ１、Ｐ５、およびＰ６（図１Ｃ）ならびに血漿交換試料に対して１０分間測定したときの、曲線下面積（ＡＵＣ）による最大凝集の定量化を表す。平均±ＳＥＭ、ｎ＝３。統計分析は、Ｄｕｎｎｅｔｔ多重比較による二元配置分散分析によって行った。^＊ｐ＜０．０５、ｎｓ：有意でない（ｎｏｎ－ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ）。

【図2】ＶＩＴＴを有する患者からの血清によって誘発される血小板凝集を阻止する、リルザブルチニブによるＢｔｋ阻害の効果を示す図である。洗浄血小板（２×１０^８／ｍＬ）を、リルザブルチニブ（０．５μＭ）またはビヒクル（０．０２％のＤＭＳＯ）を用いて１０分間インキュベートし、次いで、ＶＩＴＴを有する患者の血清（１：１５、ｖ／ｖ）によって刺激した。図２Ａは、代表的な凝集跡を示す。図２Ｂは、最大凝集の定量化を示す。統計分析は、Ｄｕｎｎｅｔｔ多重比較による一元配置分散分析によって行った。平均±ＳＥＭ、ｎ＝７。^＊ｐ＜０．０５。

【発明を実施するための形態】

【0020】

定義
特に明記されない限り、本明細書および特許請求の範囲において使用される以下の用語は、本願の目的のために定義され、以下の意味を有する。本願において使用される全ての未定義の技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。

【0021】

本明細書において使用される場合、「ａ」または「ａｎ」を伴う名詞は、そのものが１つまたはそれ以上であることを意味し；例えば、化合物（ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）は、特に明記されない限り、１つまたはそれ以上の化合物または少なくとも１つの化合物を意味する。したがって、用語「１つの（「ａ」（または「ａｎ」））」、「１つまたはそれ以上の」、および「少なくとも１つの」は、本明細書において相互互換的に使用することができる。

【0022】

本明細書において使用される場合、用語「約（ａｂｏｕｔ）」は、およそ（「ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ」、「ｉｎ ｔｈｅ ｒｅｇｉｏｎ ｏｆ」、「ｒｏｕｇｈｌｙ」、または「ａｒｏｕｎｄ」）を意味するために本明細書において使用される。用語「約」が、数値範囲に関連して使用される場合、説明された数値の上限および下限を拡張することによってその範囲を修飾する。一般的に、用語「約」は、本明細書において、５％の変動によって、言明された値を上回るおよび下回る数値を修飾するために使用される。特定の値に関して、対象集団（例えば、記載される臨床試験の対象）に対して本明細書において記載される特定の値は、特に明記されない限り、中央値、平均値、または統計的な数を表す。したがって、対象における特定の値を必要とする本開示の態様は、本明細書において、関連値が対象集団における重要な限界であると評価される集団データによって支持される。

【0023】

本明細書において使用される場合、用語「活性医薬成分」または「治療薬」（「ＡＰＩ」）は、生物活性化合物を意味する。

【0024】

本明細書において使用される場合、用語「投与する」、「投与すること」、または「投与」は、本明細書において、健康な実行者または委任代理人のいずれかによって提供すること、与えること、投薬すること、および／もしくは処方すること、ならびに／または患者またはヒト自身によって注入すること、摂取すること、もしくは消費することを意味する。例えば、患者へのＡＰＩの「投与」は、患者へＡＰＩを導入または送達する任意の経路（例えば、経口送達）を意味する。投与は、自己投与および別の人による投与を包含する。

【0025】

本明細書において使用される場合、「免疫性血小板減少症」（ＩＴＰ）は、一般的に使用される他の用語、例えば、特発性血小板減少症、および特発性血小板減少性紫斑病などを包含するかまたは少なくともそれも意味する。ＩＴＰには２つの主要なタイプ：短期（急性）および慢性（長期）が存在する。急性ＩＴＰは、典型的には、６カ月未満において続き、その一方で、慢性ＩＴＰは、６カ月以上続き得る。ＩＴＰは、複数の年齢層に影響し、子供、若者、および成人において見ることができる。

【0026】

ＩＴＰは、軽度または過度の皮下出血および出血を生じ得る障害である。出血は、血小板の異常に低いレベルに起因する。ＩＴＰは、構造的血小板抗原に対する抗体の発生に起因し得る。小児期のＩＴＰでは、抗体は、ウイルス抗原によって引き起こされ得る。成人では、原因は分かっていないが、ＩＴＰは、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）感染と関連付けられ、その感染の治療の後に、ＩＴＰの寛解が続いた。ＩＴＰは、妊娠中に悪化し得、母体罹病率のリスクを増加させ得る。いくつかの実施形態において、ＩＴＰは、薬物（すなわち、薬物誘発性免疫性血小板減少症；ＤＩＴＰ）、例えば、小分子または抗体などによって誘発され得る。

【0027】

本明細書において使用される場合、「薬物誘発性免疫性血小板減少症」（ＤＩＴＰ）は、対象が突然の重度の血小板減少症を有する場合に疑われ得る、急性の免疫性の血小板減少症を意味する。ＤＩＴＰは、薬物によって誘発される。ＤＩＴＰを誘発し得る例示的で非限定的な薬物としては、治療療法において使用される小分子、タンパク質、抗体、ならびに組成物および／または化合物が挙げられる。

【0028】

本明細書において使用される場合、「ワクチン誘発性免疫血栓症および血小板減少症」（ＶＩＴＴ）は、血小板の低レベルを伴う血液凝固（すなわち、血小板減少を伴う血栓症）、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、およびワクチンによって誘発される高死亡率の出血を意味する。いくつかの実施形態において、ＶＩＴＴは、ＣＯＶＩＤ－１９ワクチンによって誘発される。ＣＯＶＩＤ－１９ワクチンは、全ウイルス、弱毒化ウイルス、ウイルス粒子、タンパク質、核酸、および／またはウイルスベクターを含み得る。いくつかの実施形態において、ＣＯＶＩＤ－１９ワクチンは、ウイルスベクターワクチンである。いくつかの実施形態において、ＣＯＶＩＤ－１９ワクチンは、アデノウイルスベクターワクチンである。いくつかの実施形態において、当該ワクチンは、ＡＺＤ１２２２（オックスフォード－アストラゼネカ；以前のＣｈＡｄＯｘ１ ｎＣｏＶ－１９）である。ＶＩＴＴは、場合により、「ワクチン誘発性プロトロンビン免疫性血小板減少症」（ＶＩＰＩＴ）と呼ばれ、両方が本明細書に包含される（すなわち、ＶＩＴＴは、ＶＩＴＴおよびＶＩＰＩＴを含む）。

【0029】

本明細書において使用される場合、「薬学的に許容されるキャリアまたは賦形剤」は、概して安全であり、生物学的にもそれ以外においても望ましくなくはない、医薬組成物の調製において有用なキャリアまたは賦形剤、例えば、哺乳動物用の製薬学的用途に対して許容されるキャリアまたは賦形剤などを意味する。

【0030】

本明細書において使用される場合、用語「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、塩が形成されたＡＰＩの所望の薬理活性を保持する、活性医薬品の塩形態、例えば、酸付加塩を意味する。薬学的に許容される塩は、当技術分野において周知であり、好適な無機および有機酸から得られるものを含む。そのような塩としては、これらに限定されるわけではないが、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、および同様のものなどによって形成される塩；または、有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、および同様のものなどによって形成される塩が挙げられる。Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７、６６、１～１９において薬学的に許容される塩について詳細に説明している。

【0031】

本明細書において使用される場合、用語「化合物（Ｉ）」、「リルザブルチニブ」、「（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル」、および「２－［（３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］－ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル」は、下記の構造を有する化合物を意味するために相互互換的に使用され：

【化3】

［式中、^＊Ｃは、立体化学中心である］。

【0032】

リルザブルチニブの用量は、約５重量％未満の不純物質として、例えば、約１重量％未満の不純物質としてなど、対応する（Ｓ）鏡像異性体を含み得る。同様に、リルザブルチニブの（Ｅ）異性体の用量は、約１重量％未満の不純物質として、対応する（Ｚ）異性体を含み得；リルザブルチニブの（Ｚ）異性体の用量は、約１重量％未満の不純物質として、対応する（Ｅ）異性体を含み得る。リルザブルチニブが、（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルの（Ｅ）および（Ｚ）異性体の混合物と称される場合、それは、混合物中の（Ｅ）または（Ｚ）異性体の量が約１重量％を超えることを意味する。いくつかの実施形態において、（Ｅ）異性体と（Ｚ）異性体のモル比は、９：１である。

【0033】

本明細書において使用される場合、「化合物（ＩＩ）」および「アツザブルチニブ」は、（Ｒ）－２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，４－ジメチルペンタ－２－エンニトリル、（Ｓ）－２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，４－ジメチルペンタ－２－エンニトリル、の（Ｅ）異性体、（Ｚ）異性体、または（Ｅ）および（Ｚ）異性体の混合物、または以下の構造を有する２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，４－ジメチルペンタ－２－エンニトリルの（Ｒ）および（Ｓ）鏡像異性体の混合物を意味するために相互互換的に使用され：

【化4】

［式中、^＊Ｃは、立体化学中心である］。

【0034】

化合物（ＩＩ）が、（Ｒ）－２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，４－ジメチルペンタ－２－エンニトリルと称される場合、それは、５重量％未満の不純物質、例えば、１重量％未満の不純物質としてなど、対応する（Ｓ）鏡像異性体も含み得る。したがって、化合物（ＩＩ）が、２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，４－ジメチルペンタ－２－エンニトリルの（Ｒ）および（Ｓ）鏡像異性体の混合物と称される場合、混合物中の（Ｒ）または（Ｓ）鏡像異性体の量は、１重量％を超える。同様に、化合物（ＩＩ）が、（Ｅ）異性体と称される場合、それは、５重量％未満、例えば、１重量％未満の不純物質として、対応する（Ｚ）異性体を含み得る。したがって、化合物（ＩＩ）が、２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，４－ジメチルペンタ－２－エンニトリルの（Ｅ）および（Ｚ）異性体の混合物と称される場合、混合物中の（Ｅ）または（Ｚ）異性体の量は、１重量％を超える。

【0035】

いくつかの実施形態において、化合物（ＩＩ）は、２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，４－ジメチルペンタ－２－エンニトリルの（Ｒ）および（Ｓ）鏡像異性体の混合物である。

【0036】

いくつかの実施形態において、化合物（ＩＩ）は、実質的に、（Ｒ）－２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，４－ジメチルペンタ－２－エンニトリルである。いくつかの実施形態において、化合物（ＩＩ）は、少なくとも約７５重量％、例えば、少なくとも約８０重量％、少なくとも約８５重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％が（Ｒ）－２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，４－ジメチルペンタ－２－エンニトリルである。いくつかの実施形態において、化合物（ＩＩ）は、少なくとも約９５重量％が（Ｒ）－２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，４－ジメチルペンタ－２－エンニトリルである。

【0037】

本明細書において使用される場合、用語「治療有効量」は、化合物が投与されるその目的の所望の効果（例えば、ＤＩＴＰもしくはＤＩＴＰの症状の改善、またはＤＩＴＰもしくはＤＩＴＰの症状の重症度の軽減、またはＶＩＴＴもしくはＶＩＴＴの症状の改善、またはＶＩＴＴもしくはＶＩＴＴの症状の重症度の軽減）を生じる当該化合物の量を意味する。有効量の正確な量は、治療の目的に依存するであろうし、既知の技術を使用する当業者によって確認可能であろう（例えば、Ｌｌｏｙｄ（１９９９）Ｔｈｅ Ａｒｔ、Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇを参照されたい）。

【0038】

本明細書において使用される場合、用語「治療する」、「治療すること」、または「治療」は、障害または状態に関連して使用される場合、任意の効果、例えば、結果として障害または状態の改善を生じる、軽減、減少、調整、改善、または排除を包含する。障害または状態の任意の症状の重症度の改善または軽減は、当技術分野において既知の標準的方法および技術に従って容易に評価することができる。

【0039】

「予防すること」は、本明細書に使用される場合、疾患、障害、または状態に罹りやすくあり得るが依然として疾患、障害、または状態とは診断されていない対象における疾患、障害、または状態の発症または再発に対する予防を提供することを包含する。特に明記されない限り、用語「予防する」、「予防」、「減少させる」、「阻害する」、または「予防する」は、全治療期間における完全な予防を意味するまたは必要とするわけではない。

【0040】

説明に従って、それを必要とするヒト対象において薬物誘発性血小板減少症（ＤＩＴＰ）を治療または予防するための方法であって、化合物（Ｉ）：

【化5】

［式中、^＊Ｃは、立体化学中心である］、
化合物（ＩＩ）：

【化6】

［式中、^＊Ｃは、立体化学中心である］、
およびその薬学的に許容される塩
から選択される少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤の治療有効量をヒト対象に投与する工程を含む上記方法が、本明細書において提供される。

【0041】

それを必要とするヒト対象においてワクチン誘発性血栓症および血小板減少症候群（ＶＩＴＴ）を治療または予防するための方法であって、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤の治療有効量をヒト対象に投与する工程を含む上記方法も、本明細書において提供される。

【0042】

いくつかの実施形態において、薬物誘発性血小板減少症（ＤＩＴＰ）またはワクチン誘発性血栓症および血小板減少症候群（ＶＩＴＴ）を有するヒト対象において血小板数を増加させる方法であって、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤の治療有効量をヒト対象に投与する工程を含む上記方法。

【0043】

いくつかの実施形態において、薬物誘発性血小板減少症（ＤＩＴＰ）またはワクチン誘発性血栓症および血小板減少症候群（ＶＩＴＴ）を有するヒト対象において血小板凝集を減少させる方法であって、化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）、およびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤の治療有効量をヒト対象に投与する工程を含む上記方法。

【0044】

各場合において、いくつかの実施形態では、投与の前に、ヒト対象は、以下：高いＤ二量体レベル、血栓症；および抗血小板第４因子（ＰＦ４）抗体から選択される少なくとも１つの特徴を有する。

【0045】

薬物誘発性血小板減少症（ＤＩＴＰ）に関連する実施形態において、ＤＩＴＰは、治療療法において見出される小分子、タンパク質、または構成要素、希釈剤、賦形剤または同様のものの投与によって誘発され得る。

【0046】

いくつかの実施形態において、薬物誘発性血小板減少症（ＤＩＴＰ）は、非分画ヘパリン、エノキサパリン、ダルテパリン、チンザパリン、アセノクマロール、アセトアミノフェン、アセチルジゴキシン、アルファカルシドール、アロプリノール、アルテプラーゼ、アンホテリシンＢ、アルガトロバン、アスピリン、アテノロール、アザチオプリン、ビバリルジン、ボルテゾミブ、カペシタビン、カプトプリル、カルバマゼピン、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、セフトリアキソン、セファレキシン、クロルタリドン、シラスタチン／イミペネム、クロピドグレル、クロザピン、シクロシチジン、ダクチノマイシン／アクチノマイシン、デフェラシロクス、デフェリプロン、ジフルニサル、ジゴキシン、ジピリダモール、ドロスピレノン／エチニルエストラジオール、エルトロンボパグ、エポエチンアルファ、エポプロステノール、エプチフィバチド、ファモチジン、フルコナゾール、フルオロウラシル、フロセミド、フシジン酸、ガンシクロビル、ゲムシタビン、ゲンタマイシン、糖タンパク質ＩＩＢ／ＩＩＡ阻害剤、金、ヒドロクロロチアジド、ヒドロクロロチアジド／トリアムテレン、ヒドロキシクロロキン、イマチニブ、イナムリノン、インテグリリン、ＩＴＰ薬、イキサゾミブ、レナリドミド、レベチラセタム、リネゾリド、メルペロン、メナテトレノン、メロペネム、メトトレキサート、メトプロロール、モルシドミン、ネダプラチン、ニコチンアミド、ニトロフラントイン、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、セレコキシブ、ジクロフェナク、および同様のもの）、オクトレオチド、パントプラゾール、ペニシラミン、フェニトイン、ピペラシリン、プロプラノロール、プロトンポンプ阻害薬、キニーネ、リファンピン、ルキソリチニブ、ルキソリチニブリン酸塩、シロリムス、スピロノラクトン、ストレプトキナーゼ、スルファメトキサゾール、スルフィソキサゾール、スニチニブ、タイコプラニン、テモゾロミド、テムシロリムス、チクロピジン、チロフィバン、トリメトプリム／スルファメトキサゾール、ウロキナーゼ、バルガンシクロビル、バルプロ酸、バンコマイシン、ワルファリン、またはそれらの組合せの投与によって誘発される。

【0047】

いくつかの実施形態において、薬物誘発性血小板減少症（ＤＩＴＰ）は、フィルグラスチム（顆粒球コロニー刺激因子；Ｇ－ＣＳＦ）、インターフェロン、インターフェロンアルファ、ペグインターフェロンアルファ２Ｂ、ペグインターフェロンアルファ２Ｂ／リバビリン、第ＶＩＩＩ因子、ＴＮＦアルファ、ＩＮＦガンマ、またはそれらの組合せの投与によって誘発される。

【0048】

いくつかの実施形態において、薬物誘発性血小板減少症（ＤＩＴＰ）は、アブシキシマブ、アダリムマブ、アレムツズマブ、抗体－薬物コンジュゲート、抗胸腺細胞グロブリン、ブレンツキシマブ、シクスツムマブ、エファリズマブ、ナタリズマブ、リツキシマブ、トラスツズマブ、またはそれらの組合せの投与によって誘発される。

【0049】

ワクチン誘発性血栓症および血小板減少症候群（ＶＩＴＴ）に関連する実施形態において、ＶＩＴＴは、ワクチンの投与によって誘発され得る。いくつかの実施形態において、（ＶＩＴＴ）は、アデノウイルスベクターにおいて送達されるワクチンの投与によって誘発される。ある特定の態様において、アデノウイルスベクターは、治療薬および／または予防薬を含む。いくつかの実施形態において、治療薬または予防薬は、遺伝子療法剤である。いくつかの実施形態において、ワクチンは、コロナウイルス感染症を防ぐためのものである。いくつかの実施形態において、コロナウイルス感染症は、ＣＯＶＩＤ－１９である。いくつかの実施形態において、ワクチンは、ＡＺＤ１２２２（オックスフォード－アストラゼネカＣＯＶＩＤ－１９ワクチン）である。

【0050】

いくつかの実施形態において、ワクチンは、麻疹、流行性耳下腺炎、風疹、水疱瘡、単純ヘルペスウイルス１、単純ヘルペスウイルス２、水疱瘡、ロタウイルス、インフルエンザ、黄熱、痘瘡、Ｂ型肝炎、ヒトパピローマウイルス、肺炎球菌、Ａ型肝炎、脾脱疽、ジフテリア、無細胞百日咳、インフルエンザ菌、例えば、タイプＢなど、髄膜炎菌Ｃ、髄膜炎、腸チフス、狂犬病、ライム病、破傷風、またはそれらの任意の組合せから選択される感染症を予防するためのものである。

【0051】

いくつかの実施形態において、化合物Ｉは、（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル、（Ｓ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリル、（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルと（Ｓ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルとの混合物；または上記化合物のうちのいずれかの個々の（Ｅ）もしくは（Ｚ）異性体；および／または上記化合物のうちのいずれかの薬学的に許容される塩である。

【0052】

いくつかの実施形態において、化合物Ｉは、（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルの（Ｅ）異性体またはその薬学的に許容される塩である。

【0053】

いくつかの実施形態において、化合物Ｉは、（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルの（Ｚ）異性体またはその薬学的に許容される塩である。

【0054】

いくつかの実施形態において、化合物Ｉは、（Ｒ）－２－［３－［４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－カルボニル］－４－メチル－４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］ペンタ－２－エンニトリルの（Ｅ）および（Ｚ）異性体の混合物またはその薬学的に許容される塩である。

【0055】

いくつかの実施形態において、化合物ＩＩは、（Ｒ）－２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，４－ジメチルペンタ－２－エンニトリル、（Ｓ）－２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，４－ジメチルペンタ－２－エンニトリル、（Ｒ）－２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，４－ジメチルペンタ－２－エンニトリルと（Ｓ）－２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，４－ジメチルペンタ－２－エンニトリルとの混合物、または、上記化合物のうちのいずれかの個々の（Ｅ）もしくは（Ｚ）異性体；および／または上記化合物のうちのいずれかの薬学的に許容される塩である。

【0056】

いくつかの実施形態において、化合物ＩＩは、（Ｒ）－２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，４－ジメチルペンタ－２－エンニトリルの（Ｅ）異性体またはその薬学的に許容される塩である。

【0057】

いくつかの実施形態において、化合物ＩＩは、（Ｒ）－２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，４－ジメチルペンタ－２－エンニトリルの（Ｚ）異性体またはその薬学的に許容される塩である。

【0058】

いくつかの実施形態において、化合物ＩＩは、（Ｒ）－２－（３－（４－アミノ－３－（２－フルオロ－４－フェノキシフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボニル）－４，４－ジメチルペンタ－２－エンニトリルの（Ｅ）および（Ｚ）異性体の混合物またはその薬学的に許容される塩である。

【実施例1】

【0059】

方法
Ａ．対象
アストラゼネカワクチンＡＺＤ１２２２（以前はＣｈＡｄＯｘ１ ｎＣｏＶ－１９）によるワクチン接種の後に生じた、血栓症および血小板減少症を示す患者を募集した。

【0060】

Ｂ．抗体および試薬
ヒトＣＤ３２に対するマウスモノクローナルＩｇＧ２ｂ抗体（ＩＶ．３）を、ハイブリドーマ細胞上清から精製し、ＩＶ．３ Ｆ（ａｂ）断片を、Ｐｉｅｒｃｅ Ｆａｂ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎキット（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログ＃４４９８５）を使用して作製した。

【0061】

血清の調製：患者および健康なドナーの血清を、凝固した全血の遠心分離（２０００×ｇ、１０分、室温（ＲＴ））の後に採取した。患者の血清を、デキサメタゾンおよび静脈内免疫グロブリン（ＩＶＩｇ；実施例２の表１を参照されたい）による治療の前後に採取した。

【0062】

Ｃ．ヒト血小板の調製
洗浄血小板を、Ｎｉｃｏｌｓｏｎら、Ｌｏｗ－ｄｏｓｅ ＢＴＫ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ ｂｌｏｃｋ ｐｌａｔｅｌｅｔ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｂｙ ＣＬＥＣ－２、Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ １０６（１）：２０８～１９（２０２１）に記載される通りに、クエン酸全血から調製した。簡潔に説明すると；クエン酸血を、健康な無薬物ボランティアから採取し、クエン酸デキストロースと混合し（１：１０、ｖ／ｖ）、遠心分離して（２００×ｇ、２０分、室温）、多血小板血漿を作製した。次いで、多血小板血漿を、０．２μｇ／ｍＬのプロスタサイクリンの存在下において遠心分離した（１０００×ｇ、１０分、室温）。血小板ペレットを、Ｎｉｃｏｌｓｏｎらに記載される通りに調製した改変Ｔｙｒｏｄｅ’ｓ－ＨＥＰＥＳ緩衝液、クエン酸デキストロース、および０．２μｇ／ｍＬのプロスタサイクリンに再懸濁させ、遠心分離した（１０００×ｇ、１０分、室温）。血小板ペレットを、２×１０^８／ｍＬの濃度まで改変Ｔｙｒｏｄｅ’ｓ－ＨＥＰＥＳ緩衝液に再懸濁させ、使用前に３０分間静置した。

【0063】

Ｄ．透過光凝集検査法（ＬＴＡ）
血清による刺激の後に（１：１５、ｖ／ｖ）、２０分間、透過光血小板凝集計（Ｍｏｄｅｌ ７００、ＣｈｒｏｎｏＬｏｇ）を使用して、洗浄血小板（２×１０^８／ｍＬ）において３７℃で撹拌しながら（１２００ｒｐｍ）、凝集を測定した。血清による刺激の前に、洗浄血小板を、ＩＶ．３ Ｆ（ａｂ）を用いて５分間、または阻害剤を用いて１０分間、予備インキュベートした。ビヒクルとして改変Ｔｙｒｏｄｅ’ｓ－ＨＥＰＥＳ緩衝液またはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を使用した。

【0064】

Ｅ．統計分析
全てのデータは、平均±平均の標準誤差（ＳＥＭ）として示され、ｐ＜０．０５は、統計的に有意であると見なした。統計分析は、多重比較に対するＤｕｎｎｅｔｔ補正による一元配置または二元配置分散分析を使用して、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ９（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．）において実施した。

【実施例2】

【0065】

結果
Ａ．ワクチン誘発性血栓症および血小板減少症候群（ＶＩＴＴ）を有する患者は、血栓症、血小板減少症、高いＤ二量体レベル、および抗血小板第４因子（ＰＦ４）抗体を示す
ＶＩＴＴを有する７人の患者の、プレゼンテーション、調査結果、治療、および転帰を、表１にまとめる。

【0066】

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【表1-4】

【0067】

７人全ての患者は、５０歳未満の白人であり、以前に、症状的ＣＯＶＩＤ－１９を有したことはなかった。患者は、血栓症を示し（６人の患者は脳静脈洞血栓症［ＣＶＳＴ］を有し、１人の患者は虚血性脳卒中を有した）、最初のＡＺＤ１２２２ワクチン接種後９～１４日で血小板減少症を示した。全ての患者が頭痛を示し、１人は、ＡＺＤ１２２２の投薬後１０～１４日で、表出性不全失語症も有した。プレゼンテーションにおいて、臨床研究は、全ての患者が、非常に高いＤ二量体および低いフィブリノゲンレベルを伴う、血小板減少症である（範囲：７～１１３×１０^９血小板／Ｌ）ことを明らかにした。４人の患者は男性であり、３人の患者は女性であった。

【0068】

ヘパリンへの事前暴露を行っていないにもかかわらず、抗血小板第４因子（ＰＦ４）ＩｇＧアッセイ（Ｉｍｍｕｃｏｒ カタログ＃ＨＡＴ４５Ｇ）を用いたヘパリン誘発性血小板減少症（ＨＩＴ）スクリーニングは、全ての患者において強い反応性を示した。ヘパリン誘発性血小板活性化（ＨＩＰＡ）アッセイ（ＨＩＴＡｌｅｒｔ（商標）キット；ＩＱ製品カタログＩＱＰ－３９６）を使用することにより、試験した患者の４人の血清は、低濃度のヘパリンによって減少され、高濃度のヘパリンによって遮断された患者の血清と比較して、血小板活性化を示した。これらの結果は、ＶＩＴＴを有する他の患者の報告と同様である。例えば、Ｇｒｅｉｎａｃｈｅｒら、Ｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ ａｆｔｅｒ ＣｈＡｄＯｘ１ ｎＣｏｖ－１９ ｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎ、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ、ｄｏｉ：１０．１０５６／ＮＥＪＭｏａ２１０４８４０（２０２１）；Ｓｃｈｌｕｔｚら、Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ ａｆｔｅｒ ＣｈＡｄＯｘ１ ｎＣｏＶ－１９ ｖａｃｃｉｎａｔｉｏｎ、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ、ｄｏｉ：１０．１０５６／ＮＥＪＭｏａ２１０４８８２（２０２１）を参照されたい。脳断層撮影は、３人の患者において、脳静脈洞血栓症（ＣＶＳＴ）および脳内出血を、ならびに１人の患者において、内頸動脈の動脈血栓によって引き起こされた虚血性脳卒中を確認した。

【0069】

全ての患者が、ＶＩＴＴに対する英国血液学会のガイドラインによって推奨される、静脈内免疫グロブリン（ＩＶＩｇ）およびステロイドデキサメサゾンを受けた（英国血液学会、血栓症および血小板減少症（ＶＩＴＴ）を誘発するＣｏｖｉｄ－１９ワクチンに焦点を当てた専門家血液学パネル（ＥＨＰ）から作製されたガイダンス、ｂ－ｓ－ｈ．ｏｒｇ．ｕｋ／ｍｅｄｉａ／１９５３０／ｇｕｉｄａｎｃｅ－ｖｅｒｓｉｏｎ－１３－ｏｎ－ｍｎｇｍｔ－ｏｆ－ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ－ｗｉｔｈ－ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ－ｏｃｃｕｒｒｉｎｇ－ａｆｔｅｒ－ｃ－１９－ｖａｃｃｉｎｅ＿２０２１０４０７．ｐｄｆ（２０２１））。血小板数は、プレゼンテーション後２４時間に死亡した１人を除いて全ての患者において１～４日間において改善した。これを書いている時点で、３人の患者が回復し、退院して、現在は正常な血小板数であり、１人の患者は入院中であり、２人の患者は、ＣＶＳＴの後遺症および二次脳内出血が原因で死亡した。ダビガトランを摂取した退院患者の１人は、血小板減少症および頭痛を再発したが、退院後８週間において、血栓症またはＤ二量体の増加はなく、ＩＶＩｇおよびコルチコステロイドによる反復治療を必要とした。２人の患者は、血漿交換を受けた。注目すべきことに、ＩＶＩｇは、血小板活性化を誘発するＨＩＴ抗体を急速に阻害することも分かっている。Ｗａｒｋｅｎｔｉｎ、Ｈｉｇｈ－ｄｏｓｅ ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｎｄ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅｐａｒｉｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ：ａ ｒｅｖｉｅｗ、Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖ Ｈｅｍａｔｏｌ １２（８）：６８５～９８、ｄｏｉ：１０．１０８０／１７４７４０８６．２０１９．１６３６６４５（２０１９）。患者は、非ヘパリン抗凝血剤も受け、２人の患者は、集中治療室サポートを必要とした。

【0070】

Ｂ．ＶＩＴＴを有する患者からの血清は血小板凝集を誘発する
血清を、健康なドナーおよびＶＩＴＴを有する患者から採取した。患者１は、ＩＶＩｇが投与された後に採取された血清を有した。患者２、３および４は、ＩＶＩｇ投与の前後の両方に採取した血清を有した。患者２は、最初の血清採取前にデキサメタゾンを受けた。血小板活性化に対する効果を調べるために、これらの血清を洗浄血小板に加え、血小板凝集を測定した（図１Ａ～１Ｃ）。ＶＩＴＴを有する患者からの血清は、血小板ドナーに応じて様々な程度に血小板凝集を引き起こし、それは、ＩＶＩｇ治療後血清において無効化された。低力価抗ＰＦ４抗体は、健康な個人のわずかな比率において、ワクチン接種後に発生することが分かっているが；しかしながら、それらは、血小板凝集を引き起こさなかった。凝集は、ＩＶＩｇに対して臨床的に応答せず血漿交換を必要とした２人の患者を除いて、ＩＶＩｇ治療後に阻害された（図１Ａ）。これら２人の患者において、凝集応答は、血漿交換後に阻止された。エプチフィバチド治療は、応答は、凝集（ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ）であり、凝着（ａｇｇｌｕｔｉｎａｔｉｏｎ）ではないことを確認した。応答することが知られている健康なドナーからの血小板において各血清試料に対して、３回の反復を実施した。

【0071】

インテグリンαＩＩｂβ３阻害剤エプチフィバチド（９μＭ）の添加は、患者の血清に対する応答を阻害し、これが、凝着（ａｇｇｌｕｔｉｎａｔｉｏｎ）ではなく凝集（ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ）であることを確認した（データは示されず）。

【0072】

Ｃ．ＶＩＴＴを有する患者からの血清に対する血小板凝集は、ＦｃγＲＩＩＡ遮断および熱不活性化によって無効化される
ＨＩＴにおける血小板活性化は、ＦｃγＲＩＩＡの抗体媒介性クラスタリングによって生じる。Ｇｒｅｉｎａｃｈｅｒら、Ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｈｅｐａｒｉｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ、Ｊ Ｔｈｒｏｍｂ Ｈａｅｍｏｓｔ １５（１１）：２０９９～１１４（２０１７）。同様のメカニズムがＶＩＴＴに関与しているか否かを決定するために、本発明者らは、抗ＦｃγＲＩＩＡブロッキングＩＶ．３ Ｆ（ａｂ）を使用した。患者の血清による血小板活性化は、ＩＶ．３ Ｆ（ａｂ）の存在下では無効化され、このことは、ＶＩＴＴにおける血小板活性化がＦｃγＲＩＩＡによって媒介されることを実証した（図１Ａ）。

【0073】

患者の血清と併用した、ＨＩＴにおけるＰＦ４およびヘパリンの効果を評価した。ＰＦ４および低濃度のヘパリンの両方が、ＨＩＴアッセイにおいて血小板応答を増強することが分かっているが、その一方で、高濃度のヘパリンは、全ての応答を阻害する。Ｒｕｂｉｎｏら、Ａ ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｐｌａｔｅｌｅｔ ｆａｃｔｏｒ ４－ｅｎｈａｎｃｅｄ ｐｌａｔｅｌｅｔ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ａｓｓａｙｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｈｅｐａｒｉｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ、Ｈ Ｔｈｒｏｍｂｏ Ｈａｅｍｏｓｔ １９（４）：１０９６～１０２（２０２１）；Ｖａｙｎｅら、Ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｅｘｏｇｅｎｏｕｓ ｐｌａｔｅｌｅｔ ｆａｃｔｏｒ ４ ｆｏｒ ｄｅｔｅｃｔｉｎｇ ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ ｈｅｐａｒｉｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、Ｂｒ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ １７９（５）：８１１～９（２０１７）；Ｐａｄｍａｎａｂｈａｎら、Ａ ｎｏｖｅｌ ＰＦ４－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｌａｔｅｌｅｔ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ａｓｓａｙ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｌｉｋｅｌｙ ｔｏ ｈａｖｅ ｈｅｐａｒｉｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ／ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ、Ｃｈｅｓｔ１５０（３）：５０６～１５（２０１６）。患者２の血清に対して観察された部分的な凝集の増強は、１０μｇ／ｍＬのＰＦ４存在下において観察されなかった（データは示されず）。低濃度のヘパリンは、ＨＩＴアッセイにおいて血小板応答を増強することが知られているが、その一方で、高濃度のヘパリンは、阻害性である。対照的に、低濃度（０．２Ｕ／ｍＬ）のヘパリンは、凝集を防ぐか（７人の患者中５人）または遅延させる（７人の患者中２人）。高いヘパリン濃度（１００Ｕ／ｍＬ）は、凝集を阻止する（図１Ｂ～１Ｃ）。

【0074】

ＦｃγＲＩＩＡを介して血小板を活性化する免疫複合体が、ＣＯＶＩＤ－１９によって重症の患者において報告されている。ヘパリンに曝露され、血小板減少症および血栓症を示しているこれらの患者において、ａｎｔｉ－ＰＦ４抗体の欠如およびヘパリンに対して非依存性の血小板活性により、ＨＩＴは除外された。これらの免疫複合体による血小板活性化は、低濃度および高濃度の両方のヘパリンによって阻止された。本発明者らは、ヘパリンが血小板凝集を阻止することを観察し、これは、ＶＩＴＴを有する患者でのヘパリン使用を差し控える決定を、おそらく再考すべきであることを示している。非分画ヘパリン治療は、ＶＩＴＴを有する１人の患者において、有害効果なく、報告されている。

【0075】

重度のＣＯＶＩＤ－１９を有する患者からの抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２スパイクタンパク質ＩｇＧ抗体は、アポトーシスを誘発し、ＦｃγＲＩＩＡによって媒介される、血小板におけるホスファチジルセリンの外在化を増加させることが分かっているが、ＩｇＧ凝集体または免疫複合体は、患者の血清から単離することができなかった。同様のメカニズムが、ＶＩＴＴを有する患者において生じる可能性がある。ＦｃγＲＩＩＡの活性化は、ホスファチジルセリン曝露および凝血促進性血小板を生じさせることができ、それは、ＶＩＴＴを有する患者において観察された広範な血栓症および血小板減少症を引き起こし得る。血清における他の源（例えば、トロンビンおよび補体など）からの血小板活性化を排除するために、活性化を引き起こした３人の患者の血清の熱不活性化（５６℃、４５分）を使用した。Ｗａｒｋｅｎｔｉｎら、Ｔｈｅ ｐｌａｔｅｌｅｔ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ－ｒｅｌｅａｓｅ ａｓｓａｙ、Ａｍ Ｊ Ｈｅｍａｔｏｌ ９０（６）：５６４～７２、ｄｏｉ：１０．１００２／ａｊｈ．２４００６（２０１５）。患者の血清の熱不活性化は、７人の患者のうちの３人において凝集を阻止し（図１Ａ）、その一方で、凝集に対する軽度の効果が、コンプスタチン（Ｃ３ａ阻害剤）およびＦＵＴ－１７５（Ｃ３、Ｃ４、およびＣ５阻害剤；データは示されず）において観察された。これらの研究結果は、補体は重要ではないが、血小板活性化を補強し得ることを示している。エクリズマブ（抗Ｃ５モノクローナル抗体）治療が、抗凝血剤およびＩＶＩｇまたは血漿交換が失敗した、ＶＩＴＴを有する２人の患者において報告されている。両方の患者は、急速に改善した。ＶＩＴＴ病理学において、内皮、単核細胞、および好中球、ならびに血小板を伴う広範囲の血栓性炎症反応を媒介する補体の関与は、考慮されるべきである。ＶＩＴＴを有する患者における正常な血清補体レベルは、報告されている。

【0076】

Ｄ．リルザブルチニブによるブルートンのチロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）の阻害はＶＩＴＴ患者の血清によって誘発される血小板凝集を阻止する
本発明者らは、Ｂｔｋ阻害剤であるリルザブルチニブ（０．５μＭの濃度を達成するためにＤＭＳＯにおいて調製したリルザブルチニブ粉末（最終的に０．０２％のＤＭＳＯ））が患者の血清における血小板凝集を防ぐことができるか否かを試験した。図２Ａ～２Ｂに示されるように、リルザブルチニブは、患者の血清における血小板凝集を防いだ（図２Ａ～Ｂ）。リルザブルチニブは、３μｇ／ｍＬのコラーゲンまで凝集を完全に阻害した（結果は示されず）。

【0077】

同等物
上述の明細書は、当業者が実施形態を実践するのを可能にするのに十分であると考えられる。上記の説明および実施例は、ある特定の実施形態を詳述し、本発明者らによって検討された最適な様式を説明する。しかしながら、上記の説明が本文においてどれほど詳細であり得ても、実施形態は、多くの方式において実践してもよく、ならびに添付の特許請求の範囲およびその任意の同等物に従って解釈されるべきである。

【0078】

本明細書において使用される場合、「約」なる用語は、明確に示されているか否かにかかわらず、例えば、整数、分数、および割合などの数値を意味する。「約」なる用語は、概して、当業者が列挙された値と同等であると考える（例えば、同じ機能または結果を有する）数値の範囲（例えば、列挙された範囲の＋／－５～１０％）を意味する。例えば、「少なくとも」および「約」などの用語が、数値または範囲のリストに先行する場合、この用語は、リストにおいて提供される値または範囲の全てを修飾する。いくつかの場合において、「約」なる用語は、最も近い有効数字に四捨五入された数値を含み得る。

【図1A】

【図1B】

【図1C】

【図2】

【国際調査報告】