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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-04-02
(54)【発明の名称】新規チアゾロピリミジノン誘導体
(51)【国際特許分類】
C07D 513/04 20060101AFI20240326BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20240326BHJP
A61P 25/14 20060101ALI20240326BHJP
A61K 31/519 20060101ALI20240326BHJP
C07D 519/00 20060101ALI20240326BHJP
A61K 31/5386 20060101ALI20240326BHJP
【ＦＩ】
C07D513/04 301
A61P25/28
A61P25/14
A61K31/519
C07D519/00 301
C07D519/00 CSP
A61K31/5386
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023556976
(86)(22)【出願日】2022-03-15
(85)【翻訳文提出日】2023-11-09
(86)【国際出願番号】 EP2022056586
(87)【国際公開番号】W WO2022194801
(87)【国際公開日】2022-09-22
(31)【優先権主張番号】21163259.1
(32)【優先日】2021-03-17
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】591003013
【氏名又は名称】エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ－ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
(74)【代理人】
【識別番号】110001508
【氏名又は名称】弁理士法人 津国
(72)【発明者】
【氏名】ブロム，ヴィルジニー
(72)【発明者】
【氏名】ドレンテ，コジモ
(72)【発明者】
【氏名】ゴーフルトー，デルフィーヌ
(72)【発明者】
【氏名】グレター，ナディーヌ
(72)【発明者】
【氏名】オハラ，フィオン・スザンナ
(72)【発明者】
【氏名】ピラス，マチルデ
(72)【発明者】
【氏名】ラトニ，アサヌ
(72)【発明者】
【氏名】レアットリンガー，ミヒャエル
(72)【発明者】
【氏名】ヴィフィアン，ヴァルター
(72)【発明者】
【氏名】ザンバルド，クラウディオ
【テーマコード（参考）】
4C072
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C072AA01
4C072BB02
4C072CC02
4C072CC16
4C072EE13
4C072FF09
4C072GG08
4C072GG10
4C072HH04
4C072HH08
4C072MM10
4C072UU01
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086AA04
4C086CB29
4C086GA16
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA22
(57)【要約】
本発明は、式（Ｉ）：
の化合物（式中、Ｒ１～Ｒ４およびＡ１～Ａ３は、明細書および特許請求の範囲に記載されるとおりである）に関する。式（Ｉ）の化合物は、医薬として使用することができる。
の化合物（式中、Ｒ１～Ｒ４およびＡ１～Ａ３は、明細書および特許請求の範囲に記載されるとおりである）に関する。式（Ｉ）の化合物は、医薬として使用することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）：【化1】
（式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルはいずれも、Ｒ４から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒ２は、水素、シクロアルキル、アルケニル、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシまたはアルコキシであり；
Ｒ３は、アルキル、水素、ハロゲンまたはハロアルキルであり；
Ｒ４は、ハロゲン、アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリール、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ハロアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキルまたはヒドロキシアルキルアミノであり；かつ
（ｉ）Ａ１は－Ｎ－であり、Ａ２は－Ｎ－であり、かつＡ３は－ＣＨ－であるか；
（ｉｉ）Ａ１は－Ｎ－であり、Ａ２は－Ｃ－であり、かつＡ３は－Ｏ－であるか；または
（ｉｉｉ）Ａ１は－ＣＨ－であり、Ａ２は－Ｃ－であり、かつＡ３は－Ｏ－である）
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩（ただし、２－（４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オンを除く）。
【請求項2】
Ｒ１が、Ｒ４から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル（heterocylcoalkyl）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項3】
Ｒ１が、ピペラジン－１－イル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル、４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル、（８ａＳ）－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル、３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル、（８ａＲ）－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル、（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル、２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピロール－５－イル、ピロリジン－１－イル、２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル、（７Ｒ）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル、（７Ｓ）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル、４－ピペリジル、［ｒａｃ－（１Ｒ，５Ｓ）－９－オキサ－３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル］、［ｒａｃ－（１Ｓ，５Ｒ）－９－オキサ－３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イルまたは［ｒａｃ－（１Ｓ，５Ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］であり、Ｒ１が、Ｒ４から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されている、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項4】
Ｒ１が、ピペラジン－１－イル、４－ピペリジル、ピロリジン－１－イル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル、（７Ｓ）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル、（７Ｒ）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イルまたは（８ａＲ）－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イルであり、Ｒ１が、Ｒ４から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されている、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項5】
Ｒ２が、水素、シクロアルキル、アルケニル、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシまたはアルコキシである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項6】
Ｒ２が、水素、シクロプロピル、イソプロペニル、フルオロ、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはメトキシである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項7】
Ｒ２が、アルキル、ハロアルキルまたはアルコキシである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項8】
Ｒ２が、メチル、エチル、トリフルオロメチルまたはメトキシである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項9】
Ｒ３が、アルキルまたはハロゲンである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項10】
Ｒ３が、メチルまたはクロロである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項11】
Ｒ４が、ハロゲン、アルキルまたはヘテロシクロアルキルである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項12】
Ｒ４が、フルオロ、メチルまたはピロリジニルである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項13】
Ａ１が－Ｎ－であり、Ａ２が－Ｎ－であり、かつＡ３が－ＣＨ－である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項14】
Ａ１が－Ｎ－であり、Ａ２が－Ｃ－であり、かつＡ３が－Ｏ－である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項15】
Ａ１が－ＣＨ－であり、Ａ２が－Ｃ－であり、かつＡ３が－Ｏ－である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項16】
下記のもの：７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（３，３－ジメチルピペラジン－１－イル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（４－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（８ａＳ）－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－［２－メチル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル］－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－エチル－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
２－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（８ａＲ）－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
２－（２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピロール－５－イル）－７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－シクロプロピル－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－イソプロペニル－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，７－ジメチルオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｓ）－３－ピロリジン－１－イルピロリジン－１－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
２－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）－７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－イソプロピル－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（４－ピペリジル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－［２－メチル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル］－２－［（８ａＲ）－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（４－フルオロ－４－ピペリジル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－［８－（ジフルオロメトキシ）－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル］－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－［２－メチル－７－（トリフルオロメチル）オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル］－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（４－ピペリジル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，７－ジメチルオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（４－ピペリジル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２－クロロ－８－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（４－ピペリジル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（７Ｓ）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（７Ｒ）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（７Ｓ）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（７Ｒ）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
２－（４－フルオロ－４－ピペリジル）－７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２－クロロ－８－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オンまたは７－（２，７－ジメチルオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，７－ジメチルオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オンまたは７－（２，７－ジメチルオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；および
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
から選択される、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項17】
下記のもの：７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－［２－メチル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル］－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－エチル－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（８ａＲ）－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，７－ジメチルオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（４－ピペリジル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（４－フルオロ－４－ピペリジル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－［８－（ジフルオロメトキシ）－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル］－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（４－ピペリジル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，７－ジメチルオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（４－ピペリジル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２－クロロ－８－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（４－ピペリジル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（７Ｓ）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（７Ｒ）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（７Ｓ）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（７Ｒ）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
２－（４－フルオロ－４－ピペリジル）－７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；および
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
から選択される、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩。
【請求項18】
請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物の調製のための方法であって、以下の工程：（ａ）式（Ｂ１）：
【化2】
の化合物の、式（Ｂ２）：
【化3】
（式中、ｎは０または１であり、ＸはＯ－トシラート、Ｏ－トリフラート、Ｏ－メシラートまたはハロゲンであり、－Ｂ（ＯＲ）２中、各Ｒは、独立して水素およびアルキルから選択されるか、または－Ｂ（ＯＲ）２は、任意選択的に置換されたジオキサボロラニルである）
の化合物との、適切な溶媒中、塩基および適切なパラジウム触媒の存在下での反応であって、式（Ｂ３）：
【化4】
の化合物に至る反応
（ｂ）式（Ｂ３）の化合物（式中、ｎは１である）の、適切な溶媒中、酸の存在下での反応であって、式（Ｉ）：
【化5】
の化合物を生成する反応
のうちの少なくとも１つを含む、方法（本方法において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、請求項１～１３のいずれか一項に定義されるとおりであり、ＰＧは保護基である）。
【請求項19】
請求項１８に記載の方法に従って製造された場合の、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項20】
治療活性物質としての使用のための、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項21】
請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物と、治療上不活性な担体とを含む、医薬組成物。
【請求項22】
神経変性疾患、特にハンチントン病の処置または予防における使用のための、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項23】
神経変性疾患、特にハンチントン病の処置または予防のための、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項24】
神経変性疾患、特にハンチントン病の処置または予防のための医薬の調製のための、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項25】
神経変性疾患、特にハンチントン病の処置または予防のための方法であって、それを必要とする患者に、有効量の請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項26】
本明細書で先に記載されるとおりの発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、哺乳動物における治療および／または予防に有用な新規有機化合物、特にハンチンチン（ｈｕｎｔｉｎｇｔｉｎ：ＨＴＴ）のタンパク質レベルを低下させ、ハンチントン病の処置に有用な化合物に関する。
【0002】
特に、本発明は式（Ｉ）：
（式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルはいずれも、Ｒ４から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒ２は、水素、シクロアルキル、アルケニル、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシまたはアルコキシであり；
Ｒ３は、アルキル、水素、ハロゲンまたはハロアルキルであり；
Ｒ４は、ハロゲン、アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリール、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ハロアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキルまたはヒドロキシアルキルアミノであり；かつ
（ｉ）Ａ１は－Ｎ－であり、Ａ２は－Ｎ－であり、かつＡ３は－ＣＨ－であるか；
（ｉｉ）Ａ１は－Ｎ－であり、Ａ２は－Ｃ－であり、かつＡ３は－Ｏ－であるか；または
（ｉｉｉ）Ａ１は－ＣＨ－であり、Ａ２は－Ｃ－であり、かつＡ３は－Ｏ－である）
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩（ただし、２－（４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オンを除く）に関する。
【化1】
（式中、
Ｒ１は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルはいずれも、Ｒ４から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で任意選択的に置換されており；
Ｒ２は、水素、シクロアルキル、アルケニル、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシまたはアルコキシであり；
Ｒ３は、アルキル、水素、ハロゲンまたはハロアルキルであり；
Ｒ４は、ハロゲン、アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ハロヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルシクロアルキル、ハロシクロアルキル、シクロアルキルアミノ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ハロアリール、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ハロアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アミノアルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキルまたはヒドロキシアルキルアミノであり；かつ
（ｉ）Ａ１は－Ｎ－であり、Ａ２は－Ｎ－であり、かつＡ３は－ＣＨ－であるか；
（ｉｉ）Ａ１は－Ｎ－であり、Ａ２は－Ｃ－であり、かつＡ３は－Ｏ－であるか；または
（ｉｉｉ）Ａ１は－ＣＨ－であり、Ａ２は－Ｃ－であり、かつＡ３は－Ｏ－である）
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩（ただし、２－（４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オンを除く）に関する。
【背景技術】
【0003】
ハンチントン病（ＨＤ）は、ハンチンチン（ＨＴＴ）遺伝子におけるＣＡＧ塩基反復伸長に起因する遺伝性の常染色体優性神経変性疾患である。いくつかの証拠が、変異ＨＴＴ遺伝子がその遺伝子産物ｍＨＴＴタンパク質と共に、毒性の機能獲得機構を介してＨＤ病理発生に寄与することを示している。
【0004】
ＨＴＴ遺伝子のエクソン１におけるトリプレット反復伸長は、細胞においてミスフォールディングおよび凝集を起こしやすいＨＴＴタンパク質におけるポリグルタミン反復に翻訳される。どのように変異ＨＴＴが細胞機能を破壊するかについての正確な機構は不明であるが、ＲＮＡ翻訳の中断、毒性ＲＮＡ種、タンパク質凝集物、ＲＮＡ翻訳およびストレス顆粒に及ぶいくつかのプロセスが関係づけられている。
【0005】
神経回路レベルでは、ＨＤは、線条体のような脳深部構造ならびに皮質領域に様々な程度で影響を及ぼすことが示されている。ヒト画像化実験と組み合わせた精漿マウス遺伝子実験は、ＨＤの病原性における皮質－線条体のつながりの重要な役割を指摘している（Ｗａｎｇ他、「Ｎｅｕｒｏｎａｌ ｔａｒｇｅｔｓ ｏｆ ｍｕｔａｎｔ ｈｕｎｔｉｎｇｔｉｎ ｇｅｎｅｔｉｃ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ｔｏ ａｍｅｌｉｏｒａｔｅ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ ｍｉｃｅ」、Ｎａｔｕｒｅ ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２０．５（２０１４）：５３６；Ｔａｂｒｉｚｉら；「Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｅｎｄｐｏｉｎｔｓ ｆｏｒ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ ｉｎ ｐｒｅｍａｎｉｆｅｓｔ ａｎｄ ｅａｒｌｙ Ｈｕｎｔｉｎｇｔｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ＴＲＡＣＫ－ＨＤ ｓｔｕｄｙ：ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ２４ ｍｏｎｔｈ ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎａｌ ｄａｔａ」Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ １１．１（２０１２）：４２－５３）。
【0006】
ＨＤは、典型的には、運動症状の発症後１０～２０年で最終的に死に至る運動、認知および情動ドメインにわたる多数の症状を特徴とする約３０～５０歳で発症する。ＣＡＧ反復長は、運動症状の発症年齢と負に相関するが、これは発症年齢の変動の５０～７０％を占めるに過ぎない。ＨＤにおける発症年齢の遺伝的修飾因子を同定するために、Ｌｅｅら（２０１９、ハンチントン病の発症は、コードされたポリグルタミンではない中断されていないＣＡＧの長さによって決定され、ＤＮＡ維持機構によって修飾される。Ｂｉｏａｒｘｉｖ ｄｏｉ：ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１１０１／５２９７６８）は、発症年齢のさらなる遺伝的修飾因子を明らかにした大規模ＧＷＡＳ（ゲノムワイド関連研究）を行った。
【0007】
様々なマウスモデルが、ＨＤの態様をモデル化するために特徴づけられている。１２８回のＣＡＧ反復を有する全長変異ＨＴＴ導入遺伝子を発現するＹＡＣ１２８マウス、９７回のＣＡＧ／ＣＡＡ反復を有する全長変異ＨＴＴゲノム配列を発現するＢＡＣＨＤマウス、１１０回～１３５回のＣＡＧ反復を有する変異ヒトＨＴＴ遺伝子のエクソン１を発現するＲ６／２マウス）。ヒト導入遺伝子を発現するこれらのマウスに加えて、頻繁に使用されるＱ１１１、Ｑ１７５ノックインマウスなどの一連のマウスモデルも存在し、マウスＨＴＴ遺伝子座に関連して、伸長反復がノックインされる。
【0008】
ハンチントン病に対する疾患修飾療法は、現在のところ存在せず、いくつかが開発中である。運動症状、認知症状および行動症状を特徴とする症候学の背後にある中心的な疾患プロセスは、現在承認されている様々な対症処置によって満たされていないままである。テトラベナジンおよびチアプリドは、運動症状、すなわちＨＤ関連舞踏病の処置に現在承認されている。加えて、抗痙攣薬、ベンゾジアゼピン、抗うつ薬および抗精神病薬もまた、ＨＤに伴う運動症状、認知症状および精神症状を処置するためにオフラベルで使用される。
【0009】
ＤＮＡおよびＲＮＡを標的とするいくつかの治療戦略がＨＴＴ低下について研究されている（Ｅ．Ｊ．Ｗｉｌｄ，Ｓ．Ｔａｂｒｉｚｉ，Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ．２０１７ １６（１０）：８３７－８４７）。ＨＴＴ低下は、ハンチントン病の根本原因に到達することによって疾患進行を遅らせることを目的とする有望な治療アプローチである。ＨＴＴ低下は、疾患発症の発症前段階または発症段階で処置された場合には変化し、したがって、脳における主要な神経変性過程を防止すると考えられている。しかしながら、発症年齢は集団全体でかなり変動するので（Ｓ．Ｊ．Ｔａｂｒｉｚｉ，Ｒ．Ｇｈｏｓｈ，Ｂ．Ｒ．Ｌｅａｖｉｔｔ，Ｎｅｕｒｏｎ，２０１９，１０２（４），８９９）、課題は正しい疾患段階の患者を同定することにある。
【0010】
現在の臨床アプローチは、主にアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＳＯ）に基づいている。さらに、ＳＮＰ（ｓｉｎｇｌｅ－ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ：一塩基多型）ベースのＡＳＯおよびジンクフィンガーベースの遺伝子編集アプローチなどの少数の対立遺伝子特異的低下戦略が調査される。ＨＴＴ発現を低下させるための小分子の使用が仮定されているが、この戦略はまだ検証されておらず、これまで成功したことが証明されていない。
【0011】
小分子は、脳および末梢におけるＨＴＴ低下を可能にする機会を提供する。さらに、小分子モダリティは、ＡＳＯまたは遺伝子治療のようなモダリティでは到達することが困難であり得る患者集団へのアクセスを可能にする。
【発明の概要】
【0012】
したがって、ｍＨＴＴを低下させることができ、好ましい脳透過特性を有する新規化合物が必要とされている。
【0013】
本出願人は、驚くべきことに、本発明の化合物がｍＨＴＴを低下させることにおいて活性であり、したがって、ＨＤの処置において有用であることを見出した。
【0014】
本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、参照によりその全体が援用される。
【発明を実施するための形態】
【0015】
本明細書において、「アルキル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、１～８個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基、特に１～６個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基、より具体的には１～４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を意味する。直鎖および分岐鎖Ｃ１－Ｃ８アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、異性体ペンチル、異性体ヘキシル、異性体ヘプチル、および異性体オクチルである。「アルキル」の特定の例は、メチル、エチルおよびイソプロピルである。メチルおよびエチルは、式（Ｉ）の化合物における「アルキル」の特定の例である。
【0016】
本明細書において、「アルケニル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、２～８個の炭素原子を有し、さらに少なくとも１つの二重結合を含む直鎖または分岐鎖アルケニル基、特に２～４個の炭素原子を有し、さらに少なくとも１つの二重結合を含む直鎖または分岐鎖アルケニル基を意味する。「アルケニル」の特定の例は、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニルおよびｔｅｒｔブテニルである。イソプロペニルは、式（Ｉ）の化合物における「アルケニル」の特定の例である。
【0017】
「シクロアルキル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、３～１０個の炭素原子を有するシクロアルキル環、特に３～６個の炭素原子を有するシクロアルキル環を意味する。「シクロアルキル」の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシルである。「シクロアルキル」の特定の例は、シクロプロピルである。
【0018】
「アリール」という用語は、単独でまたは組み合わせて、６～１０個の炭素環原子を含む芳香族単環式または二環式環系を意味する。「アリール」の例には、フェニルおよびナフチルが含まれるが、これらに限定されない。
【0019】
「ヘテロアリール」という用語は、単独でまたは組み合わせて、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、５～１２個の環原子を有する芳香族単環式または二環式環系を意味する。ヘテロアリールの例としては、フラニル、チオフェニル、１Ｈ－ピラゾリル、１Ｈ－イミダゾリル、１Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、４Ｈ－１，２，４－トリアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１Ｈ－インドリル、２Ｈ－インドリル、１Ｈ－インダゾリル、２Ｈ－インダゾリル、インドリジニル、ベンゾフラニル、１Ｈ－ベンズイミダゾリル、１，３－ベンゾオキサゾリル、フロ［２，３－ｂ］ピリジニル、フロ［２，３－ｃ］ピリジニル、フロ［３，２－ｂ］ピリジニル、フロ［３，２－ｃ］ピリジニル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジニル、ピロロ［１，２－ａ］ピリミジニル、ピロロ［１，２－ａ］ピラジニル、ピロロ［１，２－ｂ］ピリダジニル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジニル、２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジニル、２Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピラジニル、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル、イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジニル、イミダゾ［１，５－ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３］チアゾリル、イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾリル、［１，３］オキサゾロ［４，５－ｂ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｂ］ピリダジニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリルおよびキノリニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【0020】
「アルコキシ」または「アルキルオキシ」という用語は、単独でまたは組み合わせて、式アルキル－Ｏ－の基を意味し、「アルキル」という用語は、前に付与した意味、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシおよびｔｅｒｔ－ブトキシを意味する。「アルコキシ」の特定の例はメトキシである。
【0021】
「オキシ」という用語は、単独でまたは組み合わせて、－Ｏ－基を意味する。
【0022】
「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、単独でまたは組み合わせて、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、特にフッ素、塩素または臭素を意味する。ハロゲンの好ましい一例は、フッ素である。「ハロ」という用語は、別の基と組み合わせて、別段特定されない限り、少なくとも１つのハロゲン、特に、１～５個のハロゲン、特に、１～４個のハロゲン、すなわち、１個、２個、３個または４個のハロゲンで置換された、前記基の置換を示す。
【0023】
「ハロアルキル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、少なくとも１個のハロゲンで置換された、特に１～５個のハロゲンで置換された、特に１～３個のハロゲンで置換されたアルキル基を表す。特定の「ハロアルキル」は、フルオロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロエチル、フルオロプロピルおよびフルオロブチルである。さらに特定の「ハロアルキル」は、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルである。
【0024】
「ハロアルコキシ」という用語は、単独でまたは組み合わせて、少なくとも１つのハロゲンで置換された、特に１～５個のハロゲン、特に１～３個のハロゲンで置換されたアルコキシ基を示す。特定の「ハロアルコキシ」は、フルオロメトキシ、フルオロエトキシ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロエトキシである。さらなる特定の「ハロアルコキシ」は、ジフルオロメトキシである。
【0025】
「ヒドロキシル」および「ヒドロキシ」という用語は、単独でまたは組み合わせて、－ＯＨ基を意味する。
【0026】
「カルボニル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、－Ｃ（Ｏ）－基を意味する。
【0027】
「アミノ」という用語は、単独でまたは組み合わせて、第一級アミノ基（－ＮＨ２）、第二級アミノ基（－ＮＨ－）、または第三級アミノ基（－Ｎ－）を意味する。
【0028】
「シアノ」という用語は、単独でまたは組み合わせて、－ＣＮ基を意味する。
【0029】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、Ｎ、ＯおよびＳからそれぞれ独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、残りの環原子が炭素である、３～１２個の環原子を有する単環式もしくは二環式の飽和または一価不飽和環系を意味する。いくつかの特定の実施形態では、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、単独でまたは組み合わせて、１個または２個の窒素原子を含み、残りの環原子が炭素である、５～１０個の環原子を有する単環式もしくは二環式の飽和またはモノ不飽和環系を意味することができる。「ヘテロシクロアルキル」の例は、ピペラジニル、アゼチジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル、４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル、（８ａＳ）－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル、（８ａＲ）－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル、３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル、（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル、２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピロール－５－イル、ピロリジニル、２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル、ピペリジル、（７Ｒ）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル、（７Ｓ）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル、４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル、［ｒａｃ－（１Ｒ，５Ｓ）－９－オキサ－３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル］、［ｒａｃ－（１Ｓ，５Ｒ）－９－オキサ－３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル、および［ｒａｃ－（１Ｓ，５Ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］である。「ヘテロシクロアルキル」の特定の例は、ピペラジン－１－イル、４－ピペリジル、ピロリジン－１－イル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル、（７Ｓ）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イルおよび（８ａＲ）－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イルである。
【0030】
「薬学的に許容され得る塩」という用語は、遊離塩基または遊離酸の生物学的有効性および特性を保持し、生物学的にまたはその他の点で望ましくないものではない塩を指す。塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、特に塩酸、および、有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ－アセチルシステインおよびトリフルオロ酢酸を用いて形成される。加えて、これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に添加することによって調製することができる。無機塩基から誘導される塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウムの塩が含まれるがこれらに限定されない。有機塩基から誘導される塩には、第一級、第二級、および第三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ－エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂の塩が含まれるが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物は、双性イオンの形態で存在することもできる。式（Ｉ）の化合物の特に好ましい薬学的に許容され得る塩は、トリフルオロ酢酸または塩酸で形成される塩である。
【0031】
本発明の出発物質または式（Ｉ）の化合物のうちの１つが、１つ以上の反応工程の反応条件下で安定でないか、または反応性である１つ以上の官能基を含む場合、適切な保護基（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによる“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”、３ｒｄ Ｅｄ．，１９９９，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに記載されているもの）を、当該技術分野でよく知られている方法を適用する重要な工程の前に導入し得る。このような保護基は、文献に記載されている標準的な方法を用いて、合成の後の段階において除去することができる。保護基の例は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、トリチル（Ｔｒｔ）、２，４－ジメトキシベンジル（Ｄｍｂ）、９－フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、２－トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、およびｐ－メトキシベンジルオキシカルボニル（Ｍｏｚ）である。保護基の特定の例は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。
【0032】
本発明の特定の実施形態は、少なくとも１つの置換基が少なくとも１つの放射性同位体を含む、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩に関する。放射性同位体の特定の例は、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃおよび１８Ｆである。
【0033】
さらに、本発明は、適用可能な場合、式（Ｉ）の化合物の全ての光学異性体、すなわち、ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ラセミ混合物、それらの全ての対応するエナンチオマー、および／または互変異性体、ならびにそれらの溶媒和化合物を含む。
【0034】
式（Ｉ）の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含むことができ、したがって、ラセミ体、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物、および個々のジアステレオマーとして生じ得る。分子上の種々の置換基の性質に応じて、付加的な不斉中心が存在してもよい。このような不斉中心の各々は独立して２つの光学異性体を生成し、混合物および純粋または部分的に精製された化合物として可能性のある光学異性体およびジアステレオマーの全てが、本発明に含まれることが意図される。本発明は、これらの化合物の全てのそのような異性体形態を包含することを意味する。これらのジアステレオマーの独立した合成またはそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書に開示される方法の適切な改変により、当技術分野で知られるように達成され得る。それらの絶対立体化学は、結晶生成物または結晶中間体のＸ線結晶学によって決定することができ、これらは、必要であれば、既知の絶対配置の不斉中心を含む試薬で誘導体化される。所望であれば、化合物のラセミ混合物を分離して、個々のエナンチオマーを単離することができる。分離は、化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成し、続いて、分別再結晶化またはクロマトグラフィーのような標準的方法によって個々のジアステレオマーを分離する等、当技術分野で公知の方法で行うことができる。
【0035】
「不斉炭素原子」という用語は、４つの異なる置換基を有する炭素原子を意味する。カーン・インゴルド・プレローグ順位則によれば、不斉炭素原子は、「Ｒ」または「Ｓ」立体配置のものであり得る。
【0036】
したがって、本発明は、特に以下にも関する：
Ｒ１が、Ｒ４から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル（heterocylcoalkyl）である、本発明による化合物；
Ｒ１が、Ｒ４から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルである、本発明による化合物；
Ｒ１が、ピペラジン－１－イル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル、４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル、（８ａＳ）－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル、３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル、（８ａＲ）－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル、（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル、２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピロール－５－イル、ピロリジン－１－イル、２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル、（７Ｒ）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル、（７Ｓ）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル、４－ピペリジル、［ｒａｃ－（１Ｒ，５Ｓ）－９－オキサ－３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル］、［ｒａｃ－（１Ｓ，５Ｒ）－９－オキサ－３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イルまたは［ｒａｃ－（１Ｓ，５Ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］であり、Ｒ１が、Ｒ４から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されている、本発明による化合物；
Ｒ１が、ピペラジン－１－イル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル、４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル、（８ａＳ）－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル、３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル、（８ａＲ）－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル、（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル、２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピロール－５－イル、ピロリジン－１－イル、２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル、（７Ｒ）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル、（７Ｓ）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル、４－ピペリジルであり、Ｒ１は、Ｒ４から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されている、本発明による化合物；
Ｒ１が、ピペラジン－１－イル、４－ピペリジル、ピロリジン－１－イル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル、（７Ｓ）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル、（７Ｒ）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イルまたは（８ａＲ）－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イルであり、Ｒ１が、Ｒ４から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されている、本発明による化合物；
Ｒ１が、Ｒ４から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されているピペラジン－１－イルである、本発明による化合物；
Ｒ１が、Ｒ４から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されている４－ピペリジルである、本発明による化合物；
Ｒ１が、Ｒ４から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されている（７Ｓ）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イルである、本発明による化合物；
Ｒ１が、Ｒ４から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されている（７Ｒ）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イルである、本発明による化合物；
Ｒ１が、［ｒａｃ－（１Ｒ，５Ｓ）－９－オキサ－３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル］、［ｒａｃ－（１Ｓ，５Ｒ）－９－オキサ－３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イルまたは［ｒａｃ－（１Ｓ，５Ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］であり、Ｒ１がＲ４から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されている、本発明による化合物；
Ｒ１が、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルの各例が、Ｒ４から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で任意選択的に置換されている、本発明による化合物；
Ｒ１が、水素またはアルキルである、本発明による化合物；
Ｒ２が、水素、シクロアルキル、アルケニル、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシまたはアルコキシである、本発明による化合物；
Ｒ２が、水素、シクロプロピル、イソプロペニル、フルオロ、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはメトキシである、本発明による化合物；
Ｒ２が、アルキル、ハロアルキルまたはアルコキシである、本発明による化合物；
Ｒ２が、メチル、エチル、トリフルオロメチルまたはメトキシである、本発明による化合物；
Ｒ３が、アルキルまたはハロゲンである、本発明による化合物；
Ｒ３が、メチルまたはクロロである、本発明による化合物；
Ｒ４が、ハロゲン、アルキルまたはヘテロシクロアルキルである、本発明による化合物；
Ｒ４が、アルキルである、本発明による化合物；
Ｒ４が、メチルである、本発明による化合物；
Ｒ４が、ハロゲンである、本発明による化合物；
Ｒ４が、フルオロ、メチルまたはピロリジニルである、本発明による化合物；
Ｒ４が、フルオロである、本発明による化合物；
Ａ１が－Ｎ－であり、Ａ２が－Ｎ－であり、かつＡ３が－ＣＨ－である、本発明による化合物；
Ａ１が－Ｎ－であり、Ａ２が－Ｃ－であり、かつＡ３が－Ｏ－である、本発明による化合物；および
Ａ１が－ＣＨ－であり、Ａ２が－Ｃ－であり、かつＡ３が－Ｏ－である、本発明による化合物。
Ｒ１が、Ｒ４から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキル（heterocylcoalkyl）である、本発明による化合物；
Ｒ１が、Ｒ４から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されているヘテロシクロアルキルである、本発明による化合物；
Ｒ１が、ピペラジン－１－イル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル、４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル、（８ａＳ）－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル、３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル、（８ａＲ）－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル、（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル、２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピロール－５－イル、ピロリジン－１－イル、２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル、（７Ｒ）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル、（７Ｓ）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル、４－ピペリジル、［ｒａｃ－（１Ｒ，５Ｓ）－９－オキサ－３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル］、［ｒａｃ－（１Ｓ，５Ｒ）－９－オキサ－３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イルまたは［ｒａｃ－（１Ｓ，５Ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］であり、Ｒ１が、Ｒ４から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されている、本発明による化合物；
Ｒ１が、ピペラジン－１－イル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル、４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル、（８ａＳ）－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル、３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル、（８ａＲ）－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル、（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル、２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピロール－５－イル、ピロリジン－１－イル、２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル、（７Ｒ）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル、（７Ｓ）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル、４－ピペリジルであり、Ｒ１は、Ｒ４から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されている、本発明による化合物；
Ｒ１が、ピペラジン－１－イル、４－ピペリジル、ピロリジン－１－イル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル、（７Ｓ）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル、（７Ｒ）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イルまたは（８ａＲ）－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イルであり、Ｒ１が、Ｒ４から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されている、本発明による化合物；
Ｒ１が、Ｒ４から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されているピペラジン－１－イルである、本発明による化合物；
Ｒ１が、Ｒ４から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されている４－ピペリジルである、本発明による化合物；
Ｒ１が、Ｒ４から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されている（７Ｓ）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イルである、本発明による化合物；
Ｒ１が、Ｒ４から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されている（７Ｒ）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イルである、本発明による化合物；
Ｒ１が、［ｒａｃ－（１Ｒ，５Ｓ）－９－オキサ－３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル］、［ｒａｃ－（１Ｓ，５Ｒ）－９－オキサ－３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イルまたは［ｒａｃ－（１Ｓ，５Ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］であり、Ｒ１がＲ４から独立して選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換されている、本発明による化合物；
Ｒ１が、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルの各例が、Ｒ４から独立して選択される１、２、３または４つの置換基で任意選択的に置換されている、本発明による化合物；
Ｒ１が、水素またはアルキルである、本発明による化合物；
Ｒ２が、水素、シクロアルキル、アルケニル、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシまたはアルコキシである、本発明による化合物；
Ｒ２が、水素、シクロプロピル、イソプロペニル、フルオロ、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはメトキシである、本発明による化合物；
Ｒ２が、アルキル、ハロアルキルまたはアルコキシである、本発明による化合物；
Ｒ２が、メチル、エチル、トリフルオロメチルまたはメトキシである、本発明による化合物；
Ｒ３が、アルキルまたはハロゲンである、本発明による化合物；
Ｒ３が、メチルまたはクロロである、本発明による化合物；
Ｒ４が、ハロゲン、アルキルまたはヘテロシクロアルキルである、本発明による化合物；
Ｒ４が、アルキルである、本発明による化合物；
Ｒ４が、メチルである、本発明による化合物；
Ｒ４が、ハロゲンである、本発明による化合物；
Ｒ４が、フルオロ、メチルまたはピロリジニルである、本発明による化合物；
Ｒ４が、フルオロである、本発明による化合物；
Ａ１が－Ｎ－であり、Ａ２が－Ｎ－であり、かつＡ３が－ＣＨ－である、本発明による化合物；
Ａ１が－Ｎ－であり、Ａ２が－Ｃ－であり、かつＡ３が－Ｏ－である、本発明による化合物；および
Ａ１が－ＣＨ－であり、Ａ２が－Ｃ－であり、かつＡ３が－Ｏ－である、本発明による化合物。
【0037】
本発明はさらに、特に以下にも関する：
本発明による式（Ｉａ）：
の化合物（式（Ｉａ）の化合物は、Ａ１が－Ｎ－であり、Ａ２が－Ｎ－であり、かつＡ３が－ＣＨ－である、式（Ｉ）の化合物である）；および
本発明による式（Ｉｂ）：
の化合物（式（Ｉｂ）の化合物は、Ａ２が－Ｃ－であり、かつＡ３が－Ｏ－である、式（Ｉ）の化合物である）。
本発明による式（Ｉａ）：
【化2】
の化合物（式（Ｉａ）の化合物は、Ａ１が－Ｎ－であり、Ａ２が－Ｎ－であり、かつＡ３が－ＣＨ－である、式（Ｉ）の化合物である）；および
本発明による式（Ｉｂ）：
【化3】
の化合物（式（Ｉｂ）の化合物は、Ａ２が－Ｃ－であり、かつＡ３が－Ｏ－である、式（Ｉ）の化合物である）。
【0038】
本発明はさらに、
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（３，３－ジメチルピペラジン－１－イル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（４－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（８ａＳ）－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－［２－メチル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル］－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－エチル－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
２－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（８ａＲ）－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
２－（２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピロール－５－イル）－７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－シクロプロピル－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－イソプロペニル－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，７－ジメチルオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｓ）－３－ピロリジン－１－イルピロリジン－１－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
２－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）－７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－イソプロピル－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（４－ピペリジル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－［２－メチル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル］－２－［（８ａＲ）－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（４－フルオロ－４－ピペリジル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－［８－（ジフルオロメトキシ）－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル］－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－［２－メチル－７－（トリフルオロメチル）オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル］－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（４－ピペリジル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，７－ジメチルオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（４－ピペリジル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２－クロロ－８－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（４－ピペリジル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（７Ｓ）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（７Ｒ）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（７Ｓ）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（７Ｒ）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
２－（４－フルオロ－４－ピペリジル）－７－（８－メトキシ－２－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２－クロロ－８－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，７－ジメチルオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［ｒａｃ－（１Ｒ，５Ｓ）－９－オキサ－３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［ｒａｃ－（１Ｓ，５Ｒ）－９－オキサ－３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［ｒａｃ－（１Ｒ，５Ｓ）－９－オキサ－３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［ｒａｃ－（１Ｓ，５Ｒ）－９－オキサ－３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［ｒａｃ－（３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジフルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［ｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ）－３，４－ジフルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［ｒａｃ－（３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジフルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［ｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ）－３，４－ジフルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［ｒａｃ－（１Ｓ，５Ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジフルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｓ，４Ｓ）－３，４－ジフルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ジフルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；および
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｓ，４Ｒ）－３，４－ジフルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
から選択される化合物、またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（３，３－ジメチルピペラジン－１－イル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（４－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（８ａＳ）－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－［２－メチル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル］－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－エチル－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
２－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（８ａＲ）－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
２－（２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピロール－５－イル）－７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－シクロプロピル－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－イソプロペニル－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，７－ジメチルオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｓ）－３－ピロリジン－１－イルピロリジン－１－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
２－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）－７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－イソプロピル－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（４－ピペリジル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－［２－メチル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル］－２－［（８ａＲ）－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（４－フルオロ－４－ピペリジル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－［８－（ジフルオロメトキシ）－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル］－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－［２－メチル－７－（トリフルオロメチル）オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル］－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（４－ピペリジル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，７－ジメチルオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（４－ピペリジル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２－クロロ－８－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（４－ピペリジル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（７Ｓ）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（７Ｒ）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（７Ｓ）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（７Ｒ）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
２－（４－フルオロ－４－ピペリジル）－７－（８－メトキシ－２－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２－クロロ－８－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，７－ジメチルオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［ｒａｃ－（１Ｒ，５Ｓ）－９－オキサ－３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［ｒａｃ－（１Ｓ，５Ｒ）－９－オキサ－３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［ｒａｃ－（１Ｒ，５Ｓ）－９－オキサ－３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［ｒａｃ－（１Ｓ，５Ｒ）－９－オキサ－３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［ｒａｃ－（３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジフルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［ｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ）－３，４－ジフルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［ｒａｃ－（３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジフルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［ｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ）－３，４－ジフルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［ｒａｃ－（１Ｓ，５Ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジフルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｓ，４Ｓ）－３，４－ジフルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ジフルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；および
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｓ，４Ｒ）－３，４－ジフルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
から選択される化合物、またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
【0039】
本発明はさらに、下記のもの：
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（３，３－ジメチルピペラジン－１－イル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（４－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（８ａＳ）－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－［２－メチル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル］－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－エチル－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
２－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（８ａＲ）－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
２－（２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピロール－５－イル）－７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－シクロプロピル－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－イソプロペニル－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，７－ジメチルオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｓ）－３－ピロリジン－１－イルピロリジン－１－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
２－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）－７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－イソプロピル－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（４－ピペリジル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－［２－メチル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル］－２－［（８ａＲ）－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（４－フルオロ－４－ピペリジル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－［８－（ジフルオロメトキシ）－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル］－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－［２－メチル－７－（トリフルオロメチル）オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル］－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（４－ピペリジル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，７－ジメチルオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（４－ピペリジル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２－クロロ－８－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（４－ピペリジル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（７Ｓ）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（７Ｒ）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（７Ｓ）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（７Ｒ）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
２－（４－フルオロ－４－ピペリジル）－７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２－クロロ－８－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オンまたは７－（２，７－ジメチルオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，７－ジメチルオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オンまたは７－（２，７－ジメチルオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；および
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
から選択される化合物、またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（３，３－ジメチルピペラジン－１－イル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（４－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（８ａＳ）－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－［２－メチル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル］－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－エチル－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
２－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（８ａＲ）－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
２－（２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピロール－５－イル）－７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－シクロプロピル－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－イソプロペニル－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，７－ジメチルオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｓ）－３－ピロリジン－１－イルピロリジン－１－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
２－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）－７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－イソプロピル－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（４－ピペリジル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－［２－メチル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル］－２－［（８ａＲ）－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（４－フルオロ－４－ピペリジル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－［８－（ジフルオロメトキシ）－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル］－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－［２－メチル－７－（トリフルオロメチル）オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル］－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（４－ピペリジル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，７－ジメチルオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（４－ピペリジル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２－クロロ－８－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（４－ピペリジル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（７Ｓ）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（７Ｒ）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（７Ｓ）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（７Ｒ）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
２－（４－フルオロ－４－ピペリジル）－７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２－クロロ－８－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オンまたは７－（２，７－ジメチルオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，７－ジメチルオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オンまたは７－（２，７－ジメチルオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；および
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
から選択される化合物、またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
【0040】
本発明はさらに、下記のもの：
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［ｒａｃ－（１Ｒ，５Ｓ）－９－オキサ－３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［ｒａｃ－（１Ｓ，５Ｒ）－９－オキサ－３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［ｒａｃ－（１Ｒ，５Ｓ）－９－オキサ－３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［ｒａｃ－（１Ｓ，５Ｒ）－９－オキサ－３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［ｒａｃ－（３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジフルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［ｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ）－３，４－ジフルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［ｒａｃ－（３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジフルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［ｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ）－３，４－ジフルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［ｒａｃ－（１Ｓ，５Ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジフルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｓ，４Ｓ）－３，４－ジフルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ジフルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；および
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｓ，４Ｒ）－３，４－ジフルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
から選択される化合物、またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［ｒａｃ－（１Ｒ，５Ｓ）－９－オキサ－３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［ｒａｃ－（１Ｓ，５Ｒ）－９－オキサ－３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［ｒａｃ－（１Ｒ，５Ｓ）－９－オキサ－３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［ｒａｃ－（１Ｓ，５Ｒ）－９－オキサ－３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［ｒａｃ－（３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジフルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［ｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ）－３，４－ジフルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［ｒａｃ－（３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジフルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［ｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ）－３，４－ジフルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［ｒａｃ－（１Ｓ，５Ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジフルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｓ，４Ｓ）－３，４－ジフルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ジフルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；および
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｓ，４Ｒ）－３，４－ジフルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
から選択される化合物、またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
【0041】
本発明はさらに、下記のもの：
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－［２－メチル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル］－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－エチル－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（８ａＲ）－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，７－ジメチルオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（４－ピペリジル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（４－フルオロ－４－ピペリジル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－［８－（ジフルオロメトキシ）－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル］－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（４－ピペリジル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，７－ジメチルオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（４－ピペリジル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２－クロロ－８－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（４－ピペリジル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（７Ｓ）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（７Ｒ）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（７Ｓ）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（７Ｒ）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
２－（４－フルオロ－４－ピペリジル）－７－（８－メトキシ－２－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［ｒａｃ－（１Ｓ，５Ｒ）－９－オキサ－３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［ｒａｃ－（３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジフルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［ｒａｃ－（１Ｓ，５Ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；および
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジフルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
から選択される化合物、またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－［２－メチル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル］－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－エチル－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（８ａＲ）－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，７－ジメチルオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（４－ピペリジル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（４－フルオロ－４－ピペリジル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－［８－（ジフルオロメトキシ）－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル］－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（４－ピペリジル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，７－ジメチルオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（４－ピペリジル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２－クロロ－８－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（４－ピペリジル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（７Ｓ）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（７Ｒ）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（７Ｓ）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（７Ｒ）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
２－（４－フルオロ－４－ピペリジル）－７－（８－メトキシ－２－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［ｒａｃ－（１Ｓ，５Ｒ）－９－オキサ－３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［ｒａｃ－（３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジフルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［ｒａｃ－（１Ｓ，５Ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；および
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジフルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
から選択される化合物、またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
【0042】
本発明はさらに、下記のもの：
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－［２－メチル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル］－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－エチル－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（８ａＲ）－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，７－ジメチルオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（４－ピペリジル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（４－フルオロ－４－ピペリジル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－［８－（ジフルオロメトキシ）－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル］－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（４－ピペリジル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，７－ジメチルオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（４－ピペリジル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２－クロロ－８－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（４－ピペリジル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（７Ｓ）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（７Ｒ）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（７Ｓ）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（７Ｒ）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
２－（４－フルオロ－４－ピペリジル）－７－（８－メトキシ－２－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；および
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
から選択される化合物、またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－［２－メチル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル］－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－エチル－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（８ａＲ）－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，７－ジメチルオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（４－ピペリジル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（４－フルオロ－４－ピペリジル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－［８－（ジフルオロメトキシ）－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル］－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（４－ピペリジル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，７－ジメチルオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（４－ピペリジル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２－クロロ－８－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（４－ピペリジル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（７Ｓ）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（７Ｒ）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（７Ｓ）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（７Ｒ）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
２－（４－フルオロ－４－ピペリジル）－７－（８－メトキシ－２－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；および
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
から選択される化合物、またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
【0043】
本発明はさらに、下記のもの：
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；および
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
から選択される化合物、またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；および
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
から選択される化合物、またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
【0044】
本発明はさらに、下記のもの：
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（７Ｒ）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；および
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（７Ｓ）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
から選択される化合物、またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（７Ｒ）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；および
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（７Ｓ）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
から選択される化合物、またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
【0045】
本発明はさらに、下記のもの：
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（４－フルオロ－４－ピペリジル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；および
２－（４－フルオロ－４－ピペリジル）－７－（８－メトキシ－２－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
から選択される化合物、またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（４－フルオロ－４－ピペリジル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；および
２－（４－フルオロ－４－ピペリジル）－７－（８－メトキシ－２－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン；
から選択される化合物、またはその薬学的に許容され得る塩に関する。
【0046】
式（Ｉ）の化合物の合成は、例えば、以下のスキームに従って達成することができる。Ｒ１～Ｒ４およびＡ１～Ａ３は、特に明記しない限り、上記に定義したとおりである。
【0047】
スキーム１
Ｒ１がＮ結合ヘテロシクロアルキルまたはＮ結合ヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に従って作製することができる。そのような化合物の調製は、Ｋ２ＣＯ３などの塩基およびＤＭＦとしての極性溶媒和剤の存在下で、市販の５－ブロモチアゾール－２－アミン（またはその適切な誘導体）２とＲ１複素環またはヘテロアリール（Ｒ１は保護基をさらに含有し得る）との芳香族求核置換反応によって開始され、３をもたらす。市販のビス（２，４，６トリクロロフェニル）プロパンジオエートとの縮合後、得られた中間体４が得られ、これをトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下でトシルクロリドと容易に反応させて５を得た。５と適切なボロン酸６との間のＳｕｚｕｋｉ－クロスカップリング反応であって、－Ｂ（ＯＲ）２において、各Ｒが水素およびアルキルから独立して選択されるか、または－Ｂ（ＯＲ）２が任意選択的に置換されているジオキサボロラニルである、Ｓｕｚｕｋｉ－クロスカップリング反応。Ｋ２ＣＯ３などの塩基および適切なパラジウム触媒の存在下での、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、水またはそれらの混合物中の５と６との間のＳｕｚｕｋｉ－クロスカップリングにより、（Ｒ１部分上の保護基の最終的な除去後に）式（Ｉ）の化合物が得られる。
【化4】
Ｒ１がＮ結合ヘテロシクロアルキルまたはＮ結合ヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に従って作製することができる。そのような化合物の調製は、Ｋ２ＣＯ３などの塩基およびＤＭＦとしての極性溶媒和剤の存在下で、市販の５－ブロモチアゾール－２－アミン（またはその適切な誘導体）２とＲ１複素環またはヘテロアリール（Ｒ１は保護基をさらに含有し得る）との芳香族求核置換反応によって開始され、３をもたらす。市販のビス（２，４，６トリクロロフェニル）プロパンジオエートとの縮合後、得られた中間体４が得られ、これをトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下でトシルクロリドと容易に反応させて５を得た。５と適切なボロン酸６との間のＳｕｚｕｋｉ－クロスカップリング反応であって、－Ｂ（ＯＲ）２において、各Ｒが水素およびアルキルから独立して選択されるか、または－Ｂ（ＯＲ）２が任意選択的に置換されているジオキサボロラニルである、Ｓｕｚｕｋｉ－クロスカップリング反応。Ｋ２ＣＯ３などの塩基および適切なパラジウム触媒の存在下での、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、水またはそれらの混合物中の５と６との間のＳｕｚｕｋｉ－クロスカップリングにより、（Ｒ１部分上の保護基の最終的な除去後に）式（Ｉ）の化合物が得られる。
【0048】
スキーム２
Ｒ１がＣ結合ヘテロシクロアルキル、Ｃ結合ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールまたはアルキルである式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に従って作製することができる。このような化合物の合成は、市販のアルデヒド（または本明細書で以下に記載され、Ｒ１が保護基をさらに含んでいてもよい）７から開始し、チオ尿素による連続的な臭素化および環化の後に、式３のアミノチアゾール誘導体に容易に変換される。次いで、中間体３からスキーム１と同じ合成配列を行い、（Ｒ１部分上の保護基の最終的な除去後に）式（Ｉ）の化合物を形成する。
【化5】
Ｒ１がＣ結合ヘテロシクロアルキル、Ｃ結合ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールまたはアルキルである式（Ｉ）の化合物は、スキーム２に従って作製することができる。このような化合物の合成は、市販のアルデヒド（または本明細書で以下に記載され、Ｒ１が保護基をさらに含んでいてもよい）７から開始し、チオ尿素による連続的な臭素化および環化の後に、式３のアミノチアゾール誘導体に容易に変換される。次いで、中間体３からスキーム１と同じ合成配列を行い、（Ｒ１部分上の保護基の最終的な除去後に）式（Ｉ）の化合物を形成する。
【0049】
スキーム３
Ｒ１がＣ結合ヘテロシクロアルキル、Ｃ結合ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールまたはアルキルである式（Ｉ）の化合物は、スキーム３に従って作製することができる。この代替的な合成は、式Ｒ１Ｂ（ＯＨ）２のボロン酸とのＳｕｚｕｋｉ－クロスカップリングを受けて式３の中間体を生成する５－ブロモチアゾール－２－アミン化合物（またはその誘導体）２から開始する（式中、Ｒ１は保護基をさらに含有してもよい）。次いで、中間体３からスキーム１と同じ合成配列を行い、（Ｒ１部分上の保護基の最終的な除去後に）式（Ｉ）の化合物を形成する。
したがって、本発明はまた、本発明による化合物の調製のための方法であって、以下の工程：
（ａ）式（Ｂ１）：
の化合物の、式（Ｂ２）：
（式中、ｎは０または１であり、ＸはＯ－トシラート、Ｏ－トリフラート、Ｏ－メシラートまたはハロゲンであり、－Ｂ（ＯＲ）２中、各Ｒは、独立して水素およびアルキルから選択されるか、または－Ｂ（ＯＲ）２は、任意選択的に置換されたジオキサボロラニルである）
の化合物との、適切な溶媒中、塩基および適切なパラジウム触媒の存在下での反応であって、式（Ｂ３）：
の化合物に至る反応
（ｂ）式（Ｂ３）の化合物（式中、ｎは１である）の、適切な溶媒中、酸の存在下での反応であって、式（Ｉ）：
の化合物を生成する反応
のうちの少なくとも１つを含む、方法に関する（本方法において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、上記に定義したとおりであり、ＰＧは保護基である）。
【化6】
Ｒ１がＣ結合ヘテロシクロアルキル、Ｃ結合ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールまたはアルキルである式（Ｉ）の化合物は、スキーム３に従って作製することができる。この代替的な合成は、式Ｒ１Ｂ（ＯＨ）２のボロン酸とのＳｕｚｕｋｉ－クロスカップリングを受けて式３の中間体を生成する５－ブロモチアゾール－２－アミン化合物（またはその誘導体）２から開始する（式中、Ｒ１は保護基をさらに含有してもよい）。次いで、中間体３からスキーム１と同じ合成配列を行い、（Ｒ１部分上の保護基の最終的な除去後に）式（Ｉ）の化合物を形成する。
したがって、本発明はまた、本発明による化合物の調製のための方法であって、以下の工程：
（ａ）式（Ｂ１）：
【化7】
の化合物の、式（Ｂ２）：
【化8】
（式中、ｎは０または１であり、ＸはＯ－トシラート、Ｏ－トリフラート、Ｏ－メシラートまたはハロゲンであり、－Ｂ（ＯＲ）２中、各Ｒは、独立して水素およびアルキルから選択されるか、または－Ｂ（ＯＲ）２は、任意選択的に置換されたジオキサボロラニルである）
の化合物との、適切な溶媒中、塩基および適切なパラジウム触媒の存在下での反応であって、式（Ｂ３）：
【化9】
の化合物に至る反応
（ｂ）式（Ｂ３）の化合物（式中、ｎは１である）の、適切な溶媒中、酸の存在下での反応であって、式（Ｉ）：
【化10】
の化合物を生成する反応
のうちの少なくとも１つを含む、方法に関する（本方法において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ１、Ａ２およびＡ３は、上記に定義したとおりであり、ＰＧは保護基である）。
【0050】
工程（ａ）の反応は、溶媒中で好都合に行うことができる。溶媒は、例えば、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、水またはそれらの混合物であり得る。
【0051】
工程（ａ）の反応では、塩基は、例えばＫ２ＣＯ３、Ｌｉ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＫＯｔＢｕ、Ｃｓ２ＣＯ３、ＮａＯｔＢｕまたはＬｉＯｔＢｕ、特にＫ２ＣＯ３；であり得る。
【0052】
工程（ａ）の反応において、パラジウム触媒は、例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（ＣＡＳ番号９５４６４－０５－４）またはＸＰｈｏｓ ＰｄＧ４（ＣＡＳ番号１５９９４６６－８１－５）であり得る。
【0053】
工程（ａ）の反応において、Ｘは好都合にはＯ－トシラートまたはクロロ、特にＯ－トシラートである。
【0054】
工程（ａ）の反応では、Ｂ（ＯＲ）２は、例えば、１、２、３または４つのアルキル、特に４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イルで任意選択的に置換されているジオキサボロラニルであり得る。
【0055】
工程（ａ）の反応のための好都合な条件は、約２０℃～１５０℃、特に約４０℃～１３０℃、より具体的には約６０℃～１１０℃、特に約９０℃である。
【0056】
工程（ａ）の反応のための特定の条件は、１，４－ジオキサン、アセトニトリル、水またはこれらの混合物中のＫ２ＣＯ３の約９０℃で約２時間～８時間の使用である。
【0057】
工程（ｂ）の反応は、溶媒中で好都合に行うことができる。溶媒は、例えばＣＨ２Ｃｌ２または１，４－ジオキサンであり得る。
【0058】
工程（ｂ）の反応において、酸は、例えば、ＴＦＡまたはＨＣｌであり得る。
【0059】
工程（ｂ）の反応のための好都合な条件は、約０℃～１００℃、特に約５℃～８０℃、より具体的には約１０℃～６０℃、特に約１５℃～４０℃である。
【0060】
工程（ｂ）の反応のための特定の条件は、ＣＨ２Ｃｌ２中のＴＦＡ を約１５～４０℃で約１時間～２４時間、特に約１時間～３時間使用することである。
【0061】
このプロセスでは、保護基は、例えばＢｏｃ、ＴｒｔまたはＤｍｂ、特にＢｏｃであり得る。
【0062】
本発明はまた、本発明の方法に従って製造される場合の本発明による化合物に関する。
【0063】
したがって、本発明は、特に以下にも関する。
治療活性物質としての使用のための、本発明による化合物；
本発明による化合物と、治療上不活性な担体とを含む、医薬組成物；
神経変性疾患の処置または予防に使用するための、本発明による化合物；
ハンチントン病の処置または予防における使用のための、本発明による化合物；
神経変性疾患、特にハンチントン病の処置または予防のための、本発明による化合物の使用；
神経変性疾患、特にハンチントン病の処置または予防のための医薬の調製のための、本発明による化合物の使用；および
神経変性疾患、特にハンチントン病を処置または予防のための方法であって、本方法が、それを必要とする患者に、有効量の本発明による化合物を投与することを含む、方法。
治療活性物質としての使用のための、本発明による化合物；
本発明による化合物と、治療上不活性な担体とを含む、医薬組成物；
神経変性疾患の処置または予防に使用するための、本発明による化合物；
ハンチントン病の処置または予防における使用のための、本発明による化合物；
神経変性疾患、特にハンチントン病の処置または予防のための、本発明による化合物の使用；
神経変性疾患、特にハンチントン病の処置または予防のための医薬の調製のための、本発明による化合物の使用；および
神経変性疾患、特にハンチントン病を処置または予防のための方法であって、本方法が、それを必要とする患者に、有効量の本発明による化合物を投与することを含む、方法。
【0064】
本発明の特定の実施形態は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩および薬学的に許容され得る補助物質を含む医薬組成物に関する。
【0065】
さらに、本発明は、適用可能な倍は、式（Ｉ）の化合物の対応する重水素化形態の全ての置換基を含む。
【0066】
さらに、本発明は、適用可能な場合、式（Ｉ）の化合物の全ての光学異性体、すなわち、ジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ラセミ混合物、それらの全ての対応するエナンチオマーおよび／または互変異性体、ならびにそれらの溶媒和化合物を含む。
【0067】
式（Ｉ）の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含むことができ、したがって、ラセミ体、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物、および個々のジアステレオマーとして生じ得る。分子上の種々の置換基の性質に応じて、付加的な不斉中心が存在してもよい。このような不斉中心の各々は独立して２つの光学異性体を生成し、混合物および純粋または部分的に精製された化合物として可能性のある光学異性体およびジアステレオマーの全てが、本発明に含まれることが意図される。本発明は、これらの化合物の全てのそのような異性体形態を包含することを意味する。これらのジアステレオマーの独立した合成またはそれらのクロマトグラフィー分離は、本明細書に開示される方法の適切な改変により、当技術分野で知られるように達成され得る。それらの絶対立体化学は、結晶生成物または結晶中間体のＸ線結晶学によって決定することができ、これらは、必要であれば、既知の絶対配置の不斉中心を含む試薬で誘導体化される。所望であれば、化合物のラセミ混合物を分離して、個々のエナンチオマーを単離することができる。分離は、化合物のラセミ混合物を鏡像異性的に純粋な化合物にカップリングさせてジアステレオマー混合物を形成し、続いて、分別再結晶化またはクロマトグラフィーのような標準的方法によって個々のジアステレオマーを分離する等、当技術分野で公知の方法で行うことができる。
【0068】
光学的に純粋なエナンチオマーが提供される実施態様では、光学的に純粋なエナンチオマーとは、化合物が所望の異性体を９０重量％超、具体的には所望の異性体を９５重量％超、またはより具体的には所望の異性体を９９重量％超含有することを意味し、前記重量パーセントは、化合物の異性体の全重量を基準とする。キラル的に純粋なまたはキラル的に濃縮された化合物は、キラル選択的合成によって、またはエナンチオマーの分離によって調製され得る。エナンチオマーの分離は、最終生成物上で、あるいは適切な中間体上で行われ得る。
【0069】
特定の実施形態では、本発明の化合物は好ましい脳浸透特性を有する。
【0070】
また、本発明の一実施形態は、記載された工程のいずれか１つにより製造された場合の、本明細書に記載された式（Ｉ）の化合物である。
【0071】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、医薬として（例えば、医薬調製物の形態で）使用することができる。本発明の医薬調製物は、経口投与（例えば、錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、硬質および軟質ゼラチンカプセル、溶液、乳剤または懸濁液の形態）等の内服投与、経鼻投与（例えば、鼻スプレーの形態）、直腸投与（例えば、坐剤の形態）、または眼局所投与（例えば、溶液、軟膏、ゲルまたは水溶性高分子挿入剤の形態）が可能である。しかしながら、投与は、筋肉内、静脈内、眼内等の非経口的に（例えば、滅菌注射液の形態で）行うこともできる。
【0072】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセル、注射液または外用剤の製造のための薬学的に不活性な、無機または有機アジュバントを用いて加工することができる。ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩等を、例えば、錠剤、ドラゼおよび硬質ゼラチンカプセル用のそのようなアジュバントとして、使用することができる。
【0073】
軟質ゼラチンカプセル剤に適したアジュバントは、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体物質、および液状ポリオールなどである。
【0074】
溶液およびシロップの製造に適したアジュバントは、例えば、水、ポリオール、サッカロース、逆糖、グルコースなどである。
【0075】
注射液に適したアジュバントは、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。
【0076】
坐剤に適したアジュバントは、例えば、天然または硬化油、ワックス、脂肪、半固体または液体ポリオールなどである。
【0077】
局所眼用製剤に適したアジュバントは、例えば、シクロデキストリン、マンニトールまたは当技術分野で公知の多くの他の担体および賦形剤である。
【0078】
さらに、医薬調製物は、防腐剤、可溶化剤、粘度増加物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着香剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤、または酸化防止剤を含むことができる。医薬調製物はまた、さらに他の治療上有益な物質を含有することができる。
【0079】
投与量は広範に変化させることができ各特定の症例における個々の要件に適合させる。一般に、経口投与の場合、体重１ｋｇあたり約０．１ｍｇ～２０ｍｇ、好ましくは体重１ｋｇあたり約０．５ｍｇ～４ｍｇ（例えば、１人あたり約３００ｍｇ）の１日投与量は、好ましくは１～３回の個別投与に分けられ、これは、適切であれば、例えば、同量からなり得る。局所投与の場合、製剤は、０．００１重量％～１５重量％の医薬を含み得、０．１および２５ｍｇの間であり得る必要な投与は、１日あたりまたは１週間あたりの単回投与によって、１日あたりの複数回投与（２～４回）によって、または１週間あたりの複数回投与によってのいずれかで投与され得る。しかしながら、これが示されていると示されている場合には、本明細書に与えられている上限または下限を超え得ることは明らかであろう。
【0080】
医薬組成物
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、例えば医薬調製物の形態で、治療活性物質として使用することができる。医薬調製物は、経口、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセルおよび軟質ゼラチンカプセル、溶液、エマルジョン、または懸濁液の形態で投与することができる。しかしながら、投与は、直腸的に、例えば坐剤の形態で、または非経口的に、例えば注射液の形態で行うこともできる。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を、例えば医薬調製物の形態で、治療活性物質として使用することができる。医薬調製物は、経口、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセルおよび軟質ゼラチンカプセル、溶液、エマルジョン、または懸濁液の形態で投与することができる。しかしながら、投与は、直腸的に、例えば坐剤の形態で、または非経口的に、例えば注射液の形態で行うこともできる。
【0081】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、医薬調製物の製造のために、薬学的に不活性な無機または有機担体と共に加工することができる。ラクトース、コーンスターチもしくはその誘導体、タルク、およびステアリン酸またはその塩等は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、および硬質ゼラチンカプセルの担体として使用し得る。軟質ゼラチンカプセルに好適な担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体および液体ポリオール等である。しかしながら、活性物質の性質にもよるが、軟質ゼラチンカプセルの場合には通常、担体は必要とされない。溶液およびシロップ剤の製造に適した担体材料は例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油等である。坐剤に適した担体は、例えば、天然または硬化油、ワックス、脂肪、半液体または液体ポリオールなどである。
【0082】
さらに、医薬調製物は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、着香剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝液、マスキング剤、または酸化防止剤等の、薬学的に許容され得る補助物質を含むことができる。それらはまた、さらに他の治療上価値のある物質を含有し得る。
【0083】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と治療上不活性な担体とを含有する医薬もまた、本発明により提供され、その製造のための方法は、式（Ｉ）の化合物および／またはその薬学的に許容され得る塩、ならびに所望により、１つ以上の他の治療上有用な物質を、１種以上の治療上不活性な担体と共に生薬投与形態とすることを含む。
【0084】
投与量は、広範囲内で変化させ得、それぞれの具体的な症例において個々の要件に対して調整されなければならない。経口投与の場合、成人の投与量は、一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の対応する量で１日あたり約０．０１ｍｇ～約１０００ｍｇまで変化させることができる。１日投与量は、単回投与または分割投与で投与されてもよく、さらに、示されていることが判明した場合、上限を超えることもできる。
【0085】
以下の例は、本発明を限定することなく説明するが、本発明の代表例に過ぎない。簡便には、医薬調製物が、約１～５００ｍｇ、特に１～１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含有する。本発明による組成物の例は、以下のとおりである。
【0086】
実施例Ａ
以下の組成の錠剤が、通常の方法で製造される：
以下の組成の錠剤が、通常の方法で製造される：
【表1】
【0087】
製造手順
１．成分１、２、３および４を混合し、精製水で造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な粉砕装置に通す。
４．成分５を添加し、３分間混合し、適切なプレス機で圧縮する。
１．成分１、２、３および４を混合し、精製水で造粒する。
２．顆粒を５０℃で乾燥させる。
３．顆粒を適切な粉砕装置に通す。
４．成分５を添加し、３分間混合し、適切なプレス機で圧縮する。
【0088】
実施例Ｂ－１
以下の組成のカプセルを製造する：
以下の組成のカプセルを製造する：
【表2】
【0089】
製造手順
１．成分１、２および３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．成分４および５を添加し、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
１．成分１、２および３を適切なミキサーで３０分間混合する。
２．成分４および５を添加し、３分間混合する。
３．適切なカプセルに充填する。
【0090】
式（Ｉ）の化合物、ラクトースおよびコーンスターチを、初めにミキサー中、次いで粉砕機中で混合する。混合物をミキサーに戻す；タルクを添加し、完全に混合する。混合物は、機械によって適切なカプセル、例えば硬質ゼラチンカプセルに充填される。
【0091】
実施例Ｂ－２
以下の組成の軟質ゼラチンカプセルを製造する：
以下の組成の軟質ゼラチンカプセルを製造する：
【表3】
【表4】
【0092】
製造手順
式（Ｉ）の化合物を他の成分の温かい融解物に溶解し、混合物を適切なサイズの軟質ゼラチンカプセルに充填する。充填した軟質ゼラチンカプセルを通常の手順に従って処理する。
式（Ｉ）の化合物を他の成分の温かい融解物に溶解し、混合物を適切なサイズの軟質ゼラチンカプセルに充填する。充填した軟質ゼラチンカプセルを通常の手順に従って処理する。
【0093】
実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する。
以下の組成の坐剤を製造する。
【表5】
【0094】
製造手順
坐剤練剤をガラスまたはスチール容器中で溶融し、充分に混合し、４５℃に冷却する。次いで、これに微粉末化した式（Ｉ）の化合物を添加し、完全に分散するまで撹拌する。混合物を好適なサイズの坐剤型に注ぎ、冷えるまで放置し、その後、坐剤を型から取り出し、ろう紙または金属箔で個々に包装する。
坐剤練剤をガラスまたはスチール容器中で溶融し、充分に混合し、４５℃に冷却する。次いで、これに微粉末化した式（Ｉ）の化合物を添加し、完全に分散するまで撹拌する。混合物を好適なサイズの坐剤型に注ぎ、冷えるまで放置し、その後、坐剤を型から取り出し、ろう紙または金属箔で個々に包装する。
【0095】
実施例Ｄ
以下の組成の注射液を製造する：
以下の組成の注射液を製造する：
【表6】
【0096】
製造手順
式（Ｉ）の化合物を、ポリエチレングリコール４００と注射用の水（一部）との混合物に溶解する。ｐＨを酢酸により５．０に調整する。残量の水を添加し、体積を１．０ｍｌに調整する。溶液をフィルタにかけ、適切な過量を用いてバイアルに充填し、滅菌する。
式（Ｉ）の化合物を、ポリエチレングリコール４００と注射用の水（一部）との混合物に溶解する。ｐＨを酢酸により５．０に調整する。残量の水を添加し、体積を１．０ｍｌに調整する。溶液をフィルタにかけ、適切な過量を用いてバイアルに充填し、滅菌する。
【0097】
実施例Ｅ
次の組成のサシェ剤（ｓａｃｈｅｔ）を製造する：
次の組成のサシェ剤（ｓａｃｈｅｔ）を製造する：
【表7】
【0098】
製造手順
式（Ｉ）の化合物を、ラクトース、微結晶セルロースおよびカルボキシルメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物で顆粒化する。顆粒物をステアリン酸マグネシウムおよび香味添加剤と混合し、サシェ剤に充填する。
式（Ｉ）の化合物を、ラクトース、微結晶セルロースおよびカルボキシルメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物で顆粒化する。顆粒物をステアリン酸マグネシウムおよび香味添加剤と混合し、サシェ剤に充填する。
【実施例】
【0099】
略語：
ＡｃＣｌ：塩化アセチル；ＡＣＮ：アセトニトリル；ＡｃＯＨ：酢酸；Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル；ＤＡＳＴ：ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＩＢＡＬ－Ｈ：水素化ジイソブチルアルミニウム；ＤＭＡＰ：４－ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ｄｐｐｆ：ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；ｄｐｐｐ：１，３－ビス－（ジフェニルホスフィノ）－プロパン；ＥＳ＋：正のエレクトロスプレーイオン化；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＥｔＯＨ：エタノール；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；ＨＴＲＦ：均一時間分解蛍光；ｉＰｒＯＨ：イソプロパノール；ＬＡＨ：水素化アルミニウムリチウム；ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析；ＭｅＯＨ：メタノール；ＭＳ：質量分析；ＰＰＴＳ：ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム；ＲＰ－ＨＰＬＣ：逆相高速液体クロマトグラフィー；ＲＴ：室温；ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー；ＴＢＭＥ：ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
ＡｃＣｌ：塩化アセチル；ＡＣＮ：アセトニトリル；ＡｃＯＨ：酢酸；Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル；ＤＡＳＴ：ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＩＢＡＬ－Ｈ：水素化ジイソブチルアルミニウム；ＤＭＡＰ：４－ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ｄｐｐｆ：ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；ｄｐｐｐ：１，３－ビス－（ジフェニルホスフィノ）－プロパン；ＥＳ＋：正のエレクトロスプレーイオン化；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ＥｔＯＨ：エタノール；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；ＨＴＲＦ：均一時間分解蛍光；ｉＰｒＯＨ：イソプロパノール；ＬＡＨ：水素化アルミニウムリチウム；ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析；ＭｅＯＨ：メタノール；ＭＳ：質量分析；ＰＰＴＳ：ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム；ＲＰ－ＨＰＬＣ：逆相高速液体クロマトグラフィー；ＲＴ：室温；ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー；ＴＢＭＥ：ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル；ＴＥＡ：トリエチルアミン；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
【0100】
以下の例は、本発明を説明するために提供される。それらは、本発明の範囲を限定するものと見なされるべきではなく、単にその代表例と見なされるべきである。
【0101】
式３の中間体の合成
中間体３－１
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－アミノチアゾール－５－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
ＤＭＳＯ（２８．０ｍＬ）の撹拌溶液に、（５－ブロモチアゾール－２－イル）アミン（５．０ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１１．７ｍＬ、８３．８ｍｍｏｌ）および市販の１－ｂｏｃ－ピペラジン（７．８ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で６時間加熱した後、室温に冷却した。粗反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に分配し、分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空下で濃縮した。固体残渣をＥｔＯＡＣ／ｎ－ヘプタン中で研和し、固体を濾過によって回収し、真空下で乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－アミノチアゾール－５－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを淡褐色固体として得た（３．３０ｇ、収率４２％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２８５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
中間体３－１
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－アミノチアゾール－５－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート
【化11】
ＤＭＳＯ（２８．０ｍＬ）の撹拌溶液に、（５－ブロモチアゾール－２－イル）アミン（５．０ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１１．７ｍＬ、８３．８ｍｍｏｌ）および市販の１－ｂｏｃ－ピペラジン（７．８ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で６時間加熱した後、室温に冷却した。粗反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に分配し、分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空下で濃縮した。固体残渣をＥｔＯＡＣ／ｎ－ヘプタン中で研和し、固体を濾過によって回収し、真空下で乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－アミノチアゾール－５－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを淡褐色固体として得た（３．３０ｇ、収率４２％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２８５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0102】
中間体３－２
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－アミノチアゾール－５－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート
工程１：４－（２－アミノチアゾール－５－イル）－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルなどのカルビノールは、ＫａｔｒｉｔｚｋｙらＣＡＮ．Ｊ．ＣＨＥＭ．ｖｏｌｕｍｅ ６６，１９８８によって詳細に記載された実験手順に従って得られる。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－アミノチアゾール－５－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート
【化12】
工程１：４－（２－アミノチアゾール－５－イル）－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルなどのカルビノールは、ＫａｔｒｉｔｚｋｙらＣＡＮ．Ｊ．ＣＨＥＭ．ｖｏｌｕｍｅ ６６，１９８８によって詳細に記載された実験手順に従って得られる。
【0103】
工程２：４－（２－アミノチアゾール－５－イル）－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（３００ｍｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（５ｍＬ）溶液を、６５℃でＢｏｃ脱保護および脱水が完了するまで、通常は、４時間～１６時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、次いで、トルエン（１５ｍＬ×３）と共沸させ、次いで、残渣を１Ｍ ＮａＨＣＯ３と１，４－ジオキサンの９ｍＬの１：１混合物に再懸濁し、０℃に冷却し、無水Ｂｏｃ（２３１ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）で処理した。完了したら、反応物を酢酸エチルで希釈し、抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、シリカゲルで精製し、２５分で０～２０％ＤＣＭ中ＭｅＯＨで溶出する。
４－（２－アミノチアゾール－５－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル誘導体３－２（１６０ｍｇ、収率５９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
４－（２－アミノチアゾール－５－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル誘導体３－２（１６０ｍｇ、収率５９％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0104】
中間体３－３
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－アミノチアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－ピペラジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－アミノチアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－ピペラジン－１－カルボキシレート
【化13】
【0105】
ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）の撹拌溶液に、（５－ブロモチアゾール－２－イル）アミン（１．０ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．０９ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）および市販の２，２－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１．４４ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１時間加熱した後、室温に冷却し、ＤＭＦをほとんど蒸発させた。粗反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３の１Ｍ水溶液（５０ｍＬ）との間で分配し、分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）による精製により、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－アミノチアゾール－５－イル）－２，２－ジメチル－ピペラジン－１－カルボキシレートを橙色固体として得た（１．０６ｇ、収率６０％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３１３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0106】
中間体３－４
ｔｅｒｔ－ブチル７－（２－アミノチアゾール－５－イル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレート
中間体３－３の調製と同様に、市販の４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルから、表題化合物を赤色油（３６０ｍｇ、収率５５％）として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３１１．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ｔｅｒｔ－ブチル７－（２－アミノチアゾール－５－イル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレート
【化14】
中間体３－３の調製と同様に、市販の４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルから、表題化合物を赤色油（３６０ｍｇ、収率５５％）として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３１１．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0107】
中間体３－５
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－（２－アミノチアゾール－５－イル）－２－メチル－ピペラジン－１－カルボキシレート
中間体３－３の調製と同様に、市販の（２Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルから、表題化合物を赤色油（４０８ｍｇ、収率６４％）として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２９９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－（２－アミノチアゾール－５－イル）－２－メチル－ピペラジン－１－カルボキシレート
【化15】
中間体３－３の調製と同様に、市販の（２Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルから、表題化合物を赤色油（４０８ｍｇ、収率６４％）として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２９９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0108】
中間体３－６
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－４－（２－アミノチアゾール－５－イル）－２－メチル－ピペラジン－１－カルボキシレート
中間体３－３の調製と同様に、市販の（２Ｒ）－２－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルから、表題化合物を赤色固体として調製した（３３９ｍｇ、収率５３％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２９９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－４－（２－アミノチアゾール－５－イル）－２－メチル－ピペラジン－１－カルボキシレート
【化16】
中間体３－３の調製と同様に、市販の（２Ｒ）－２－メチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルから、表題化合物を赤色固体として調製した（３３９ｍｇ、収率５３％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２９９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0109】
中間体３－７
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－アミノチアゾール－５－イル）－２，６－ジメチル－ピペラジン－１－カルボキシレート
中間体３－３の調製と同様に、市販の２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルから、表題化合物を赤色油（３２８ｍｇ、収率５３％）として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３１３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－アミノチアゾール－５－イル）－２，６－ジメチル－ピペラジン－１－カルボキシレート
【化17】
中間体３－３の調製と同様に、市販の２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルから、表題化合物を赤色油（３２８ｍｇ、収率５３％）として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３１３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0110】
中間体３－８
５－［（８ａＳ）－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］チアゾール－２－アミン
中間体３－３の調製と同様に、市販の（８ａＳ）－１、２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジンから、表題化合物を赤色油として調製した（２４０ｍｇ、収率５０％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２２５．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
５－［（８ａＳ）－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］チアゾール－２－アミン
【化18】
中間体３－３の調製と同様に、市販の（８ａＳ）－１、２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジンから、表題化合物を赤色油として調製した（２４０ｍｇ、収率５０％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２２５．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0111】
中間体３－９
ｔｅｒｔ－ブチル８－（２－アミノチアゾール－５－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート
中間体３－３の調製と同様に、市販の３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルから、表題化合物を淡赤色固体（３５７ｍｇ、収率５９％）として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３１１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ｔｅｒｔ－ブチル８－（２－アミノチアゾール－５－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート
【化19】
中間体３－３の調製と同様に、市販の３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルから、表題化合物を淡赤色固体（３５７ｍｇ、収率５９％）として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３１１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0112】
中間体３－１０
５－［（８ａＲ）－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］チアゾール－２－アミン
中間体３－３の調製と同様に、（８ａＲ）－１、２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジンから、表題化合物を赤色油として調製した（２００ｍｇ、収率５５％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２２５．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
５－［（８ａＲ）－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］チアゾール－２－アミン
【化20】
中間体３－３の調製と同様に、（８ａＲ）－１、２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジンから、表題化合物を赤色油として調製した（２００ｍｇ、収率５５％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２２５．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0113】
中間体３－１１
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，４Ｓ）－５－（２－アミノチアゾール－５－イル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート
中間体３－３の調製と同様に、市販の（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルから、表題化合物を赤色油（２９５ｍｇ、収率５１％）として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２９７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，４Ｓ）－５－（２－アミノチアゾール－５－イル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート
【化21】
中間体３－３の調製と同様に、市販の（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルから、表題化合物を赤色油（２９５ｍｇ、収率５１％）として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２９７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0114】
中間体３－１２
ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－アミノチアゾール－５－イル）－１，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－５－カルボキシレート
中間体３－３の調製と同様に、２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピロール－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルから、表題化合物を赤色固体として調製した（２１９ｍｇ、収率３３％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３１１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－アミノチアゾール－５－イル）－１，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－５－カルボキシレート
【化22】
中間体３－３の調製と同様に、２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピロール－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルから、表題化合物を赤色固体として調製した（２１９ｍｇ、収率３３％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３１１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0115】
中間体３－１３
５－［（３Ｓ）－３－ピロリジン－１－イルピロリジン－１－イル］チアゾール－２－アミン
中間体３－３の調製と同様に、１－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］ピロリジンから、表題化合物を赤色固体として調製した（５１７ｍｇ、収率９０％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２３９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
５－［（３Ｓ）－３－ピロリジン－１－イルピロリジン－１－イル］チアゾール－２－アミン
【化23】
中間体３－３の調製と同様に、１－［（３Ｓ）－ピロリジン－３－イル］ピロリジンから、表題化合物を赤色固体として調製した（５１７ｍｇ、収率９０％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２３９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0116】
中間体３－１４
ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－アミノチアゾール－５－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート
中間体３－３の調製と同様に、２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルから、表題化合物を赤色固体として調製した（１６１ｍｇ、収率１５％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３３９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－アミノチアゾール－５－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート
【化24】
中間体３－３の調製と同様に、２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルから、表題化合物を赤色固体として調製した（１６１ｍｇ、収率１５％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３３９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0117】
中間体３－１５
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－アミノチアゾール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
工程１：二口丸底フラスコ中で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈した塩化オキサリル（１．４ｍＬ、１６．０５ｍｍｏｌ）を－７８℃に冷却し、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈したＤＭＳＯ（２．２８ｍＬ、３２．０９ｍｍｏｌ）の溶液で、２０分間にわたって処理した。得られた溶液を同じ温度で２０分間撹拌した後、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解した４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（３．２ｇ、１３．９５ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって添加した。得られた乳状溶液を４５分間撹拌したままにしてから、ＴＥＡを滴下した（９．７２ｍＬ、６９．７７ｍｍｏｌ）。得られた乳状懸濁液を室温に加温し、泡状懸濁液を得た。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－アミノチアゾール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート
【化25】
工程１：二口丸底フラスコ中で、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈した塩化オキサリル（１．４ｍＬ、１６．０５ｍｍｏｌ）を－７８℃に冷却し、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈したＤＭＳＯ（２．２８ｍＬ、３２．０９ｍｍｏｌ）の溶液で、２０分間にわたって処理した。得られた溶液を同じ温度で２０分間撹拌した後、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解した４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（３．２ｇ、１３．９５ｍｍｏｌ）を１５分間にわたって添加した。得られた乳状溶液を４５分間撹拌したままにしてから、ＴＥＡを滴下した（９．７２ｍＬ、６９．７７ｍｍｏｌ）。得られた乳状懸濁液を室温に加温し、泡状懸濁液を得た。
【0118】
混合物をＤＣＭおよび水で希釈し、層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で処理し、フィルタにかけ、少量に減少させた。残渣をシリカカートリッジに装填し、ヘプタン中のＥｔＯＡｃの勾配０～１００％で２５分間、流量３０ｍＬ／分、ＩＳＣＯ系で精製して、４－（２－ケトエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（２．８ｇ、収率８８．３％）を白色結晶性粉末として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：１７２．１［Ｍ＋Ｈ－Ｂｕｔｅｎ］＋．
【0119】
工程２：４－（２－ケトエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（２．８ｇ、１２．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７２ｍＬ）中溶液に、０℃に冷却した。トリメチルフェニルアンモニウムトリブロミド（４．７２ｇ、１２．５６ｍｍｏｌ）を２０分間にわたって少しずつ添加して、白色の懸濁液を得た。完了したら、反応をチオ硫酸ナトリウムの１Ｍ溶液でクエンチし、ジエチルエーテルおよび１Ｍ ＮａＨＣＯ３で希釈した。Ｎａ２ＳＯ４で抽出し、乾燥させ、フィルタにかけ、シリカゲルを介して精製して、４－（１－ブロモ－２－ケト－エチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（２．６ｇ、収率６９％）を無色固体として得た。
【0120】
工程３：４－（１－ブロモ－２－ケト－エチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（２．６ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５７ｍＬ）中溶液にチオ尿素（７１１ｍｇ、９．３４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を還流した。完了したら、混合物を蒸発乾固させ、残渣をシリカゲルを介して精製し、４－（２－アミノチアゾール－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１．３ｇ、収率５４．２％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２８４．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0121】
中間体３－１６
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－４－（２－アミノチアゾール－５－イル）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレートおよびｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－（２－アミノチアゾール－５－イル）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート
工程１：４－（２－エトキシ－２－ケト－エチリデン）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの調製
マグネチックスターラーバー、滴下漏斗および温度計を備えた火炎乾燥した５００ｍＬの四つ口フラスコ中で、鉱油中の水素化ナトリウム６０％分散物（２．０ｇ、４６．０ｍｍｏｌ、１当量）を、０～５℃で２５分間にわたって余分に乾燥させた（２００ｍＬ）テトラヒドロフラン（９．８ｇ、８．８ｍＬ、４３．７ｍｍｏｌ、０．９５０当量）中のトリエチルホスホノアセテートの溶液に少しずつ添加した。氷浴を除去し、混合物を６０分間撹拌した。テトラヒドロフランに溶解した３－フルオロ－４－ケト－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１０ｇ、４６．０ｍｍｏｌ、１当量）を、余分な乾燥状態（１００ｍＬ）で３０分間にわたって滴下した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１６０ｍＬ）でクエンチし、次いで、水（２５０ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）に分配した。有機層を分離した。水層を、酢酸エチル１００ｍｌで１回抽出した。合わせた有機層を食塩水２００ｍｌで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン／酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、４－（２－エトキシ－２－ケト－エチリデン）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（８．５１ｇ、６４％）を無色油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：１８８．０（［Ｍ＋Ｈ－Ｃ５Ｈ８Ｏ２］＋）．
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－４－（２－アミノチアゾール－５－イル）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレートおよびｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－（２－アミノチアゾール－５－イル）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート
【化26】
【化27】
工程１：４－（２－エトキシ－２－ケト－エチリデン）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの調製
【化28】
マグネチックスターラーバー、滴下漏斗および温度計を備えた火炎乾燥した５００ｍＬの四つ口フラスコ中で、鉱油中の水素化ナトリウム６０％分散物（２．０ｇ、４６．０ｍｍｏｌ、１当量）を、０～５℃で２５分間にわたって余分に乾燥させた（２００ｍＬ）テトラヒドロフラン（９．８ｇ、８．８ｍＬ、４３．７ｍｍｏｌ、０．９５０当量）中のトリエチルホスホノアセテートの溶液に少しずつ添加した。氷浴を除去し、混合物を６０分間撹拌した。テトラヒドロフランに溶解した３－フルオロ－４－ケト－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１０ｇ、４６．０ｍｍｏｌ、１当量）を、余分な乾燥状態（１００ｍＬ）で３０分間にわたって滴下した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１６０ｍＬ）でクエンチし、次いで、水（２５０ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）に分配した。有機層を分離した。水層を、酢酸エチル１００ｍｌで１回抽出した。合わせた有機層を食塩水２００ｍｌで１回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。溶離液としてヘプタン／酢酸エチルを用いたフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、４－（２－エトキシ－２－ケト－エチリデン）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（８．５１ｇ、６４％）を無色油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：１８８．０（［Ｍ＋Ｈ－Ｃ５Ｈ８Ｏ２］＋）．
【0122】
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（３ＳＲ，４ＲＳ）－４－（２－エトキシ－２－オキソ－エチル）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレートおよびｔｅｒｔ－ブチル（３ＳＲ，４ＳＲ）－４－（２－エトキシ－２－オキソ－エチル）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
２Ｌ丸底フラスコ中で、酢酸エチル（５６７ｍＬ）中の４－（２－エトキシ－２－ケト－エチリデン）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（８．５１ｇ、２９．６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、３回の真空／アルゴンサイクルによって脱気した。パラジウム木炭１０％（３．１５ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、０．１００当量）の添加。反応混合物を水素で再充填し、水素雰囲気下（１バール、室温）で１時間撹拌した。触媒をＤｅｃａｌｉｔｅのパッド上で濾過することによって除去した。濾液を真空中で蒸発させた。メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル／ヘプタンを用いたフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、ｔｅｒｔ－ブチル（３ＳＲ，４ＳＲ）－４－（２－エトキシ－２－オキソ－エチル）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（２．１８ｇ、２５％）を無色粘性油として、ｔｅｒｔ－ブチル（３ＳＲ，４ＲＳ）－４－（２－エトキシ－２－オキソ－エチル）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（５．８７ｇ、６９％）を無色粘性油として得た。
【化29】
２Ｌ丸底フラスコ中で、酢酸エチル（５６７ｍＬ）中の４－（２－エトキシ－２－ケト－エチリデン）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（８．５１ｇ、２９．６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、３回の真空／アルゴンサイクルによって脱気した。パラジウム木炭１０％（３．１５ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、０．１００当量）の添加。反応混合物を水素で再充填し、水素雰囲気下（１バール、室温）で１時間撹拌した。触媒をＤｅｃａｌｉｔｅのパッド上で濾過することによって除去した。濾液を真空中で蒸発させた。メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル／ヘプタンを用いたフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、ｔｅｒｔ－ブチル（３ＳＲ，４ＳＲ）－４－（２－エトキシ－２－オキソ－エチル）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（２．１８ｇ、２５％）を無色粘性油として、ｔｅｒｔ－ブチル（３ＳＲ，４ＲＳ）－４－（２－エトキシ－２－オキソ－エチル）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（５．８７ｇ、６９％）を無色粘性油として得た。
【0123】
工程３：（３ＳＲ，４ＳＲ）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの調製
温度計および滴下ロートを備えた火炎乾燥した５００ｍＬ四つ口フラスコ中で、（３ＳＲ，４ＲＳ）－４－（２－エトキシ－２－オキソ－エチル）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（５．８７ｇ、２０．３ｍｍｏｌ、１当量）をテトラヒドロフランに溶解し、余分に乾燥させた（２９８ｍＬ）。ＴＨＦ中１Ｍ水素化リチウムアルミニウム（２０．３ｍＬ、２０．３ｍｍｏｌ、１当量）を０～５℃で３０分間にわたって添加した。撹拌を２時間続けた。その後、水（０．７７０ｍＬ）、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０．７７０ｍＬ）および水（２．３１ｍＬ）を加えることによって、反応混合物をクエンチした。氷浴を除去し、得られたスラリーを一晩撹拌した。白色沈殿が形成され、これを濾過によって除去した。濾過ケークをＴＨＦで洗浄した。濾液を蒸発させると、粗表題化合物（４．７２ｇ、９４％）を無色油として得た。
【化30】
温度計および滴下ロートを備えた火炎乾燥した５００ｍＬ四つ口フラスコ中で、（３ＳＲ，４ＲＳ）－４－（２－エトキシ－２－オキソ－エチル）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（５．８７ｇ、２０．３ｍｍｏｌ、１当量）をテトラヒドロフランに溶解し、余分に乾燥させた（２９８ｍＬ）。ＴＨＦ中１Ｍ水素化リチウムアルミニウム（２０．３ｍＬ、２０．３ｍｍｏｌ、１当量）を０～５℃で３０分間にわたって添加した。撹拌を２時間続けた。その後、水（０．７７０ｍＬ）、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０．７７０ｍＬ）および水（２．３１ｍＬ）を加えることによって、反応混合物をクエンチした。氷浴を除去し、得られたスラリーを一晩撹拌した。白色沈殿が形成され、これを濾過によって除去した。濾過ケークをＴＨＦで洗浄した。濾液を蒸発させると、粗表題化合物（４．７２ｇ、９４％）を無色油として得た。
【0124】
工程４：（３ＳＲ，４ＲＳ）－３－フルオロ－４－（２－ケトエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステルの調製
（３ＳＲ，４ＲＳ）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１．８３ｇ、７．４ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（１４０ｍＬ）中溶液に、１，１，１－トリス（アセチルオキシ）－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンゾジオキソール－３－（１Ｈ）－オン（３．１４ｇ、７．４ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。ＴＢＭＥを添加した。固体を濾過によって除去した。濾液を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。層を分離した。水層を酢酸エチル２回で抽出した。合わせた有機層を食塩水の一部で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗表題化合物（２ｇ）を白色半固体として得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【化31】
（３ＳＲ，４ＲＳ）－３－フルオロ－４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（１．８３ｇ、７．４ｍｍｏｌ、１当量）のジクロロメタン（１４０ｍＬ）中溶液に、１，１，１－トリス（アセチルオキシ）－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンゾジオキソール－３－（１Ｈ）－オン（３．１４ｇ、７．４ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。ＴＢＭＥを添加した。固体を濾過によって除去した。濾液を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。層を分離した。水層を酢酸エチル２回で抽出した。合わせた有機層を食塩水の一部で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮して、粗表題化合物（２ｇ）を白色半固体として得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
【0125】
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（３ＳＲ，４ＳＲ）－４－（２－アミノチアゾール－５－イル）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
中間体３－１５と同様に、工程２および３で、ｔｅｒｔ－ブチル（３ＳＲ，４ＲＳ）－３－フルオロ－４－（２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボキシレートから、（３ＳＲ，４ＳＲ）－４－（２－アミノチアゾール－５－イル）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１．２２ｇ、収率２８％）を白色固体として生成した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化32】
中間体３－１５と同様に、工程２および３で、ｔｅｒｔ－ブチル（３ＳＲ，４ＲＳ）－３－フルオロ－４－（２－オキソエチル）ピペリジン－１－カルボキシレートから、（３ＳＲ，４ＳＲ）－４－（２－アミノチアゾール－５－イル）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１．２２ｇ、収率２８％）を白色固体として生成した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0126】
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－４－（２－アミノチアゾール－５－イル）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレートおよび ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－（２－アミノチアゾール－５－イル）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
キラルＳＦＣ分離（カラム：５μｍ、２５０＊２０ｍｍ、キラルアミロース－２、２０％ＭｅＯＨ＋０．２％Ｅｔ２ＮＨ）を使用して、１．２ｇの（３ＳＲ，４ＳＲ）－４－（２－アミノチアゾール－５－イル）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレートから、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－４－（２－アミノチアゾール－５－イル）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレートｔｅｒｔ－ブチル（ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋）およびｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－（２－アミノチアゾール－５－イル）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋）を、別々に灰白色固体として得た。
【化33】
【化34】
キラルＳＦＣ分離（カラム：５μｍ、２５０＊２０ｍｍ、キラルアミロース－２、２０％ＭｅＯＨ＋０．２％Ｅｔ２ＮＨ）を使用して、１．２ｇの（３ＳＲ，４ＳＲ）－４－（２－アミノチアゾール－５－イル）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレートから、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－４－（２－アミノチアゾール－５－イル）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレートｔｅｒｔ－ブチル（ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋）およびｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－（２－アミノチアゾール－５－イル）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋）を、別々に灰白色固体として得た。
【0127】
中間体３－１７
ｔｅｒｔ－ブチル（３ＳＲ，４ＲＳ）－４－（２－アミノチアゾール－５－イル）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート
中間体３－１６の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル（３ＳＲ，４ＲＳ）－４－（２－エトキシ－２－オキソ－エチル）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（工程２で中間体３－１６として得た）から出発して、表題化合物ｔｅｒｔ－ブチル（３ＳＲ，４ＲＳ）－４－（２－アミノチアゾール－５－イル）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ）を、灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ－ブチル（３ＳＲ，４ＲＳ）－４－（２－アミノチアゾール－５－イル）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート
【化35】
中間体３－１６の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル（３ＳＲ，４ＲＳ）－４－（２－エトキシ－２－オキソ－エチル）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（工程２で中間体３－１６として得た）から出発して、表題化合物ｔｅｒｔ－ブチル（３ＳＲ，４ＲＳ）－４－（２－アミノチアゾール－５－イル）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ）を、灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0128】
中間体３－１８
ｔｅｒｔ－ブチル（７ＲＳ）－７－（２－アミノチアゾール－５－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレート
中間体３－１６の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル７－オキソ－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレートから出発して、表題化合物を、白色固体としてｔｅｒｔ－ブチル（７ＲＳ）－７－（２－アミノチアゾール－５－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレートとして調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ－ブチル（７ＲＳ）－７－（２－アミノチアゾール－５－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレート
【化36】
中間体３－１６の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル７－オキソ－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレートから出発して、表題化合物を、白色固体としてｔｅｒｔ－ブチル（７ＲＳ）－７－（２－アミノチアゾール－５－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレートとして調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0129】
中間体３－１９
ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（１Ｒ，５Ｓ）－７－（２－アミノチアゾール－５－イル）－９－オキサ－３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－カルボキシレートおよびｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（１Ｓ，５Ｒ）－７－（２－アミノチアゾール－５－イル）－９－オキサ－３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－カルボキシレート
中間体３－１６の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル７－オキソ－９－オキサ－３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－カルボキシレートから出発して、表題化合物、ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（１Ｒ，５Ｓ）－７－（２－アミノチアゾール－５－イル）－９－オキサ－３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－カルボキシレートおよびｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（１Ｓ，５Ｒ）－７－（２－アミノチアゾール－５－イル）－９－オキサ－３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－カルボキシレートを白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（１Ｒ，５Ｓ）－７－（２－アミノチアゾール－５－イル）－９－オキサ－３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－カルボキシレートおよびｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（１Ｓ，５Ｒ）－７－（２－アミノチアゾール－５－イル）－９－オキサ－３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－カルボキシレート
【化37】
【化38】
中間体３－１６の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル７－オキソ－９－オキサ－３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－カルボキシレートから出発して、表題化合物、ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（１Ｒ，５Ｓ）－７－（２－アミノチアゾール－５－イル）－９－オキサ－３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－カルボキシレートおよびｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（１Ｓ，５Ｒ）－７－（２－アミノチアゾール－５－イル）－９－オキサ－３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－カルボキシレートを白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【0130】
中間体３－２０：
ベンジル（１Ｓ，５Ｒ）－６－（２－アミノチアゾール－５－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート
工程１（シクロプロパン化）：二口丸底フラスコにおいて、無水Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解した３－ピロリン－１－カルボン酸ベンジルエステル（２ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）を、ＲＴで撹拌しながら酢酸ロジウムダイマー（２２ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、混合物を、無水Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈したジアゾ酢酸エチル（１．５３ｍＬ、１４．７６ｍｍｏｌ）の溶液で３時間にわたって処理し、添加後、混合物を室温で一晩撹拌したままにした。
ベンジル（１Ｓ，５Ｒ）－６－（２－アミノチアゾール－５－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート
【化39】
工程１（シクロプロパン化）：二口丸底フラスコにおいて、無水Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解した３－ピロリン－１－カルボン酸ベンジルエステル（２ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）を、ＲＴで撹拌しながら酢酸ロジウムダイマー（２２ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、混合物を、無水Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈したジアゾ酢酸エチル（１．５３ｍＬ、１４．７６ｍｍｏｌ）の溶液で３時間にわたって処理し、添加後、混合物を室温で一晩撹拌したままにした。
【0131】
混合物を３０ｍＬのＥｔ２Ｏで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ上でフィルタにかけ、最初にハウス真空下、次いで高真空下でフロースルーを蒸発させた。褐色－緑色残渣を８０ｇシリカカートリッジに装填した５ｍＬ ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ヘプタン中ＥＡの勾配：５分１００％ヘプタン、次いで３５分で６０％ＥＡまで直線勾配、流量４０ｍＬ／分、ＩＳＣＯシステムで精製して、（１Ｒ，５Ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３，６－ジカルボン酸Ｏ３－ベンジルエステルＯ６－エチルエステル（８９０ｍｇ、収率３２％）を黄色油として得た。化合物は、Ｓｙｎｌｅｔｔ、１９９６ Ｋａｔｈｅｒｉｎｅ Ｅ．ＢｒｉｇｈｔｙおよびＭｉｃｈａｅｌ Ｊ．Ｃａｓｔａｌｄｉに記載されている。形成された第２のジアステレオマー（５２０ｍｇ、１９％）をカラムクロマトグラフィー中に分離した。
【0132】
工程２（エステル還元）：０℃に冷却した（１Ｒ，５Ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３，６－ジカルボン酸Ｏ３－ベンジルエステルＯ６－エチルエステル（８９０ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）中溶液に、ＴＨＦ中水素化ホウ素リチウム２Ｍ（６．１８ｍＬ、１２．３０ｍｍｏｌ）を、短時間室温に、次いで１６時間６５℃に撹拌しながら３回に分けて添加した。完了したら、反応物を室温に冷却し、７ｍＬのメタノールで滴下して処理した。１５分間撹拌するとガス発生が始まった。混合物を０℃に冷却し、２５ｍＬの１Ｍ ＨＣｌ溶液で慎重に処理し、ジエチルエーテルで希釈し、抽出した。有機層をプールし、Ｎａ２ＳＯ４で処理し、フィルタにかけ、シリカゲルを介して精製して、４（１Ｓ，５Ｒ）－６－メチロール－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸ベンジルエステル（５８０ｍｇ、収率７７％）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：検出不能。
【0133】
工程３（アルコール酸化）：０℃に冷却した４（１Ｓ，５Ｒ）－６－メチロール－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸ベンジルエステル（５８０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１３ｍＬ）中溶液に、デス－マーチンペルヨージナンを３回に分けて（１．１９ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）添加し、混合物を同じ温度で１時間撹拌したままにした。完了したら、反応物を室温に冷却し、３０ｍＬのＤＣＭおよび２５ｍＬの１Ｍ ＮａＨＣＯ３で希釈し、二相混合物を室温で１０分間撹拌した後、さらに２５ｍＬの１Ｍ ＮａＨＣＯ３を添加し、抽出した。水層をさらに５０ｍＬのＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を３０ｍＬの水、次いで食塩水２×２５ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で処理し、フィルタにかけ、真空下で乾燥させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２中１％ＭｅＯＨに溶解し、４０ｇシリカカートリッジに装填し、ヘプタン中ＥＡの勾配（３分１００％ヘプタン、次いで７分で１００％ＥＡまで直線勾配、さらに１０分間１００％ＥＡを継続；流量４０ｍＬ／分、ＩＳＣＯシステム）で精製して、（１Ｒ，５Ｓ）－６－ホルミル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸ベンジルエステル（５５０ｍｇ、収率９１％）を無色油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：検出不能。
【0134】
工程４（Ｗｉｔｔｉｇホモログ化）：（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロリド（３．４ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で５ｍＬの無水ＴＨＦに懸濁し、懸濁液を－７８℃に冷却した。１０分間撹拌したら、ＴＨＦ中のＮａＨＭＤＳの２Ｍ溶液（５．３０ｍＬ、１０．６５ｍｍｏｌ）を、Ｗｉｔｔｉｇ塩に添加した。得られた橙色ペーストを－７８℃で１．５時間撹拌し、次いで、５ｍＬの無水ＴＨＦ中の（１Ｒ，５Ｓ）－６－ホルミル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸ベンジルエステル（５５０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。得られた濃厚な懸濁液を室温にし、１．５時間撹拌した。完了したら、反応物を３０ｍＬのＥＡで希釈し、０℃に冷却し、２５ｍＬの水で処理し、１５分間撹拌した。室温に加温した後、混合物を分離し、水層を２×３０ｍＬのＥＡで抽出し、合わせた有機物を２０ｍＬの水、次いで２０ｍＬの食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で処理し、フィルタにかけ、真空下で乾燥させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、４０ｇシリカカートリッジに装填し、ヘプタン中ＥＡの勾配：３分１００％ヘプタン、次いで１７分で８０％ＥＡまで直線勾配、流量３０ｍＬ／分、ＩＳＣＯ系で精製して、（１Ｓ，５Ｒ）－６－［（Ｅ）－２－メトキシビニル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸ベンジルエステル（３７０ｍｇ、収率６４％）を無色油として得る。１Ｈ ＮＭＲは、幾何異性体の３：１混合物を示す。
【0135】
工程５（エノールエーテル加水分解）：０℃に冷却した試薬グレードの（１Ｓ、５Ｒ）－６－［（Ｅ）－２－メトキシビニル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸ベンジルエステル（６５０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）のアセトン（１５ｍＬ）中溶液に、４ｍＬの２５％ｗ／ｖｏｌ ＨＣｌ水溶液を滴下し、混合物を同じ温度で３０分間撹拌したままにした。完了したら、混合物を５０ｍＬのＮａＨＣＯ３（飽和）に注ぎ、７５ｍＬのＥＡで希釈し、１５分間撹拌し、抽出した。有機層を３０ｍＬのＮａＨＣＯ３（飽和）、次いで３０ｍＬの食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で処理し、フィルタにかけ、真空下で乾燥させた。残渣を８ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、４０ｇシリカカートリッジに装填し、ヘプタン中ＥＡの勾配（３分１００％ヘプタン、次いで１７分で８０％ＥＡまで直線勾配、さらに５分間８０％ＥＡで継続；流量３５ｍＬ／分、ＩＳＣＯシステム）で精製して、（１Ｒ，５Ｓ）－６－（２－ケトエチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸ベンジルエステル（５７０ｍｇ、収率９３％）を無色油として得た。
【0136】
工程６（α－塩素化／チアゾール形成）：０℃に冷却した（１Ｒ，５Ｓ）－６－（２－ケトエチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸ベンジルエステル（５７０ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液に、Ｎ－クロロスクシンイミドを一度に添加した（３０８ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）。混合物を同じ温度で１０分間撹拌した後、Ｌ－プロリン（５０．６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）で処理し、得られた懸濁液を０℃で１５分間撹拌し、次いで、室温にし、３時間撹拌する。完了したら、反応物を２５ｍＬの０．１Ｍ ＮａＨＣＯ３でクエンチし、混合物を分離し、ＤＣＭ層をＮａ２ＳＯ４で処理し、フィルタにかけ、真空下で乾燥させた。
【0137】
粗クロロ－アルデヒド残渣を無水Ｍｅ－ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、水（８００μＬ、４４ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルモルホリン（３６０μＬ、３．３ｍｍｏｌ）、チオ尿素（６７０ｍｇ、８．８ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を激しく撹拌しながら８４℃に加熱した。一晩撹拌したら、混合物を室温に冷却し、５０ｍＬのＭｅ－ＴＨＦおよび水３０ｍＬで希釈し、抽出し、有機層を水の第２の部分（３０ｍＬ）で逆洗浄した。有機層を真空中で乾燥させ、黄色の残渣を６ｍＬのＤＣＭに溶解し（沈殿法）、ＭｅＯＨ中１ｍＬの７Ｎアンモニアで処理し、４０ｇシリカカートリッジにロードし、ＤＣＭ中ＭｅＯＨの勾配：５分１００％ＤＣＭ、次いで直線勾配で２５分で２０％ＭｅＯＨまで、４０ｍＬ／分の流量、ＩＳＣＯ系で精製して、（１Ｒ，５Ｓ）－６－（２－アミノチアゾール－５－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸ベンジルエステル（３２０ｍｇ、収率４６％）を、黄色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３１６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0138】
中間体５の合成
中間体５－１
ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－ヒドロキシ－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの調製
トルエン中の４－（２－アミノチアゾール－５－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（中間体３－１、３．３０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）および市販のマロン酸ビス（２，４，６トリクロロフェニル）エステル（５．３７ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２時間加熱還流した。反応混合物を室温に戻し、１時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過によって回収し、１０ｍＬ部分のトルエンで３回洗浄し、真空中で乾燥させて、表題化合物（３．３８ｇ、８３％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３５３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
中間体５－１
ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート
【化40】
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－ヒドロキシ－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの調製
トルエン中の４－（２－アミノチアゾール－５－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（中間体３－１、３．３０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）および市販のマロン酸ビス（２，４，６トリクロロフェニル）エステル（５．３７ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２時間加熱還流した。反応混合物を室温に戻し、１時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過によって回収し、１０ｍＬ部分のトルエンで３回洗浄し、真空中で乾燥させて、表題化合物（３．３８ｇ、８３％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３５３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0139】
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレートの調製
ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－ヒドロキシ－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３．３８ｇ、９．５９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．９４ｇ、２．６７ｍＬ、１９．１８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（９６ｍＬ）中溶液に、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（２．１９ｇ、１１．５１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間撹拌した。混合物を、２００ｍＬの２％ＨＣｌ水溶液、２００ｍＬの２％水酸化ナトリウム水溶液、引き続いて２００ｍＬの水で連続的に洗浄した。有機層を真空中で直接濃縮した。残渣を温酢酸エチル／ｎ－ヘプタン（２：１、７５ｍｌ）中で研和した。沈殿を濾過によって回収し、２５ｍｌ部分の酢酸エチル／ｎ－ヘプタン（２：１）で３回洗浄し、真空中で乾燥させて、表題化合物（３．８７ｇ、８０％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５０７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ｔｅｒｔ－ブチル４－（７－ヒドロキシ－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３．３８ｇ、９．５９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．９４ｇ、２．６７ｍＬ、１９．１８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（９６ｍＬ）中溶液に、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（２．１９ｇ、１１．５１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間撹拌した。混合物を、２００ｍＬの２％ＨＣｌ水溶液、２００ｍＬの２％水酸化ナトリウム水溶液、引き続いて２００ｍＬの水で連続的に洗浄した。有機層を真空中で直接濃縮した。残渣を温酢酸エチル／ｎ－ヘプタン（２：１、７５ｍｌ）中で研和した。沈殿を濾過によって回収し、２５ｍｌ部分の酢酸エチル／ｎ－ヘプタン（２：１）で３回洗浄し、真空中で乾燥させて、表題化合物（３．８７ｇ、８０％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５０７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0140】
中間体５－２
ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート
中間体５－１の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－アミノチアゾール－５－イル）－３から、６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（中間体３－２）を白色固体として表題化合物（１２０ｍｇ）を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５０４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート
【化41】
中間体５－１の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－アミノチアゾール－５－イル）－３から、６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（中間体３－２）を白色固体として表題化合物（１２０ｍｇ）を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５０４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0141】
中間体５－３
ｔｅｒｔ－ブチル２，２－ジメチル－４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート
中間体５－１の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－アミノチアゾール－５－イル）－２から、２－ジメチル－ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体３－３）を、表題化合物（６００ｍｇ）を橙色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５３５．
３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ｔｅｒｔ－ブチル２，２－ジメチル－４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート
【化42】
中間体５－１の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－アミノチアゾール－５－イル）－２から、２－ジメチル－ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体３－３）を、表題化合物（６００ｍｇ）を橙色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５３５．
３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0142】
中間体５－４
ｔｅｒｔ－ブチル７－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレート
中間体５－１の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル７－（２－アミノチアゾール－５－イル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレート（中間体３－４）から、表題化合物（３００ｍｇ）を橙色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５３３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ｔｅｒｔ－ブチル７－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレート
【化43】
中間体５－１の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル７－（２－アミノチアゾール－５－イル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレート（中間体３－４）から、表題化合物（３００ｍｇ）を橙色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５３３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0143】
中間体５－５
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－メチル－４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート
中間体５－１の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－（２－アミノチアゾール－５－イル）－２－メチル－ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体３－５）から、表題化合物（４６９ｍｇ）を褐色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５２１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－メチル－４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート
【化44】
中間体５－１の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－（２－アミノチアゾール－５－イル）－２－メチル－ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体３－５）から、表題化合物（４６９ｍｇ）を褐色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５２１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0144】
中間体５－６
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－メチル－４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート
中間体５－１の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－４－（２－アミノチアゾール－５－イル）－２－メチル－ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体３－６）から、表題化合物（４１０ｍｇ）を橙色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５２１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－メチル－４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート
【化45】
中間体５－１の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－４－（２－アミノチアゾール－５－イル）－２－メチル－ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体３－６）から、表題化合物（４１０ｍｇ）を橙色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５２１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0145】
中間体５－７
ｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジメチル－４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート
中間体５－１の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－アミノチアゾール－５－イル）－２，６－ジメチル－ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体３－７）から、表題化合物（１６０ｍｇ）を橙色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５３５．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジメチル－４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート
【化46】
中間体５－１の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－アミノチアゾール－５－イル）－２，６－ジメチル－ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体３－７）から、表題化合物（１６０ｍｇ）を橙色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５３５．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0146】
中間体５－８
［５－オキソ－２－［（８ａＳ）－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－７－イル］４－メチルベンゼンスルホネート
中間体５－１の調製と同様に、５－［（８ａＳ）－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］チアゾール－２－アミン（中間体３－８）から、表題化合物（２００ｍｇ）を橙色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４４７．６［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
［５－オキソ－２－［（８ａＳ）－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－７－イル］４－メチルベンゼンスルホネート
【化47】
中間体５－１の調製と同様に、５－［（８ａＳ）－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］チアゾール－２－アミン（中間体３－８）から、表題化合物（２００ｍｇ）を橙色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４４７．６［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0147】
中間体５－９
ｔｅｒｔ－ブチル８－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート
中間体５－１の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル８－（２－アミノチアゾール－５－イル）－３、８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート（中間体３－９）から、表題化合物（１５０ｍｇ）を橙色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５３３．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ｔｅｒｔ－ブチル８－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート
【化48】
中間体５－１の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル８－（２－アミノチアゾール－５－イル）－３、８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート（中間体３－９）から、表題化合物（１５０ｍｇ）を橙色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５３３．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0148】
中間体５－１０
［５－オキソ－２－［（８ａＲ）－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－７－イル］４－メチルベンゼンスルホネート
中間体５－１の調製と同様に、５－［（８ａＲ）－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］チアゾール－２－アミン（中間体３－１０）から、表題化合物（１５０ｍｇ）を橙色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４４７．６［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
［５－オキソ－２－［（８ａＲ）－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－７－イル］４－メチルベンゼンスルホネート
【化49】
中間体５－１の調製と同様に、５－［（８ａＲ）－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］チアゾール－２－アミン（中間体３－１０）から、表題化合物（１５０ｍｇ）を橙色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４４７．６［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0149】
中間体５－１１
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，４Ｓ）－５－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート
中間体５－１の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，４Ｓ）－５－（２－アミノチアゾール－５－イル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（中間体３－１１）から、表題化合物（３１６ｍｇ）を褐色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５１９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，４Ｓ）－５－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート
【化50】
中間体５－１の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，４Ｓ）－５－（２－アミノチアゾール－５－イル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（中間体３－１１）から、表題化合物（３１６ｍｇ）を褐色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５１９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0150】
中間体５－１２
ｔｅｒｔ－ブチル２－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－１，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－５－カルボキシレート
中間体５－１の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－アミノチアゾール－５－イル）－１，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－５－カルボキシレート（中間体３－１２）から、表題化合物（２００ｍｇ）を褐色固体として調製した。
ｔｅｒｔ－ブチル２－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－１，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－５－カルボキシレート
【化51】
中間体５－１の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－アミノチアゾール－５－イル）－１，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－５－カルボキシレート（中間体３－１２）から、表題化合物（２００ｍｇ）を褐色固体として調製した。
【0151】
中間体５－１３
［５－オキソ－２－［（３Ｓ）－３－ピロリジン－１－イルピロリジン－１－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－７－イル］４－メチルベンゼンスルホナート
中間体５－１の調製と同様に、５－［（３Ｓ）－３－ピロリジン－１－イルピロリジン－１－イル］チアゾール－２－アミン（中間体３－１３）から、表題化合物（３９４ｍｇ）を褐色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４６１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
［５－オキソ－２－［（３Ｓ）－３－ピロリジン－１－イルピロリジン－１－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－７－イル］４－メチルベンゼンスルホナート
【化52】
中間体５－１の調製と同様に、５－［（３Ｓ）－３－ピロリジン－１－イルピロリジン－１－イル］チアゾール－２－アミン（中間体３－１３）から、表題化合物（３９４ｍｇ）を褐色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４６１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0152】
中間体５－１４
ｔｅｒｔ－ブチル２－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－２，８－ジアザスピロ－［４．５］デカン－８－カルボキシレート
中間体５－１の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－アミノチアゾール－５－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（中間体３－１４）から、表題化合物（１１８ｍｇ）を褐色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５６１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ｔｅｒｔ－ブチル２－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－２，８－ジアザスピロ－［４．５］デカン－８－カルボキシレート
【化53】
中間体５－１の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル２－（２－アミノチアゾール－５－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（中間体３－１４）から、表題化合物（１１８ｍｇ）を褐色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５６１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0153】
中間体５－１５
ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
中間体５－１の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－アミノチアゾール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体３－１５）から、表題化合物（１００ｍｇ）を褐色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５０６．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
【化54】
中間体５－１の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－アミノチアゾール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体３－１５）から、表題化合物（１００ｍｇ）を褐色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５０６．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0154】
中間体５－１６
ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
中間体５－１の調製と同様に、（中間体３－２と同様に調製することができる）ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－アミノチアゾール－５－イル）－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレートから、表題化合物（３１０ｍｇ）を白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５２２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
【化55】
中間体５－１の調製と同様に、（中間体３－２と同様に調製することができる）ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－アミノチアゾール－５－イル）－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレートから、表題化合物（３１０ｍｇ）を白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５２２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0155】
中間体５－１７
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートおよびｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
中間体５－１の調製と同様に、表題化合物を、それぞれｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－４－（２－アミノチアゾール－５－イル）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレートおよびｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－（２－アミノチアゾール－５－イル）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体３－１６）から、灰白色固体として別々に調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：各エナンチオマーについて５２４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートおよびｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
【化56】
【化57】
中間体５－１の調製と同様に、表題化合物を、それぞれｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－４－（２－アミノチアゾール－５－イル）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレートおよびｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－（２－アミノチアゾール－５－イル）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体３－１６）から、灰白色固体として別々に調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：各エナンチオマーについて５２４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0156】
中間体５－１８
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートおよびｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
工程１：中間体５－１の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル（３ＳＲ，４ＲＳ）－４－（２－アミノチアゾール－５－イル）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体３－１７）から、ｔｅｒｔ－ブチル（３ＳＲ，４ＲＳ）－３－フルオロ－４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１５５ｍｇ）を、灰白色固体として製造した。
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートおよびｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート
【化58】
【化59】
工程１：中間体５－１の調製と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル（３ＳＲ，４ＲＳ）－４－（２－アミノチアゾール－５－イル）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体３－１７）から、ｔｅｒｔ－ブチル（３ＳＲ，４ＲＳ）－３－フルオロ－４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１５５ｍｇ）を、灰白色固体として製造した。
【0157】
工程２：このラセミ混合物を、キラルＳＦＣ分離（カラム：５μｍ、２５０＊２０ｍｍ、キラルＩＢカラム、２５％ＭｅＯＨ）に供して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートおよびｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（６８および６６ｍｇ）を、得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：各エナンチオマーについて５２４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0158】
中間体５－１９
ｔｅｒｔ－ブチル（７Ｓ）－７－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレートカルボキシレートおよびｔｅｒｔ－ブチル（７Ｒ）－７－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレートカルボキシレート
工程１：中間体５－１の調製と同様に、ラセミｔｅｒｔ－ブチル７－（２－アミノチアゾール－５－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレート（中間体３－１８）から、ラセミｔｅｒｔ－ブチル（７）－７－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレートカルボキシレート（１３３ｍｇ）を、白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５３２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］
ｔｅｒｔ－ブチル（７Ｓ）－７－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレートカルボキシレートおよびｔｅｒｔ－ブチル（７Ｒ）－７－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレートカルボキシレート
【化60】
【化61】
工程１：中間体５－１の調製と同様に、ラセミｔｅｒｔ－ブチル７－（２－アミノチアゾール－５－イル）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレート（中間体３－１８）から、ラセミｔｅｒｔ－ブチル（７）－７－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレートカルボキシレート（１３３ｍｇ）を、白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５３２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【0159】
工程２：２つのエナンチオマーの表題化合物をキラルＳＦＣ（キラルＡＤ－Ｈカラム、５μｍ、２５０＊２０ｍｍ、４５％ＭｅＯＨ＋０．２％Ｅｔ２ＮＨ）によってさらに分離して、ｔｅｒｔ－ブチル（７Ｓ）－７－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレートカルボキシレートおよびｔｅｒｔ－ブチル（７Ｒ）－７－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレートカルボキシレートを、白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：各エナンチオマーについて５３２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0160】
中間体５－２０
ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（１Ｒ，５Ｓ）－７－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－９－オキサ－３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－カルボキシレートおよびｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（１Ｓ，５Ｒ）－７－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－９－オキサ－３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－カルボキシレート
中間体５－１の調製と同様に、中間体３－１９から、表題化合物を白色気泡体として調製した（２．１４ｇ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５４８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（１Ｒ，５Ｓ）－７－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－９－オキサ－３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－カルボキシレートおよびｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（１Ｓ，５Ｒ）－７－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－９－オキサ－３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－３－カルボキシレート
【化62】
【化63】
中間体５－１の調製と同様に、中間体３－１９から、表題化合物を白色気泡体として調製した（２．１４ｇ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５４８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0161】
中間体５－２１
（１Ｒ，５Ｓ）－６－（５－ケト－７－トシルオキシ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸ベンジルエステル
中間体５－１の調製と同様に、ベンジル（１Ｓ、５Ｒ）－６－（２－アミノチアゾール－５－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（中間体３－２０）から、表題化合物（２８０ｍｇ）を白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５３８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
（１Ｒ，５Ｓ）－６－（５－ケト－７－トシルオキシ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸ベンジルエステル
【化64】
中間体５－１の調製と同様に、ベンジル（１Ｓ、５Ｒ）－６－（２－アミノチアゾール－５－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（中間体３－２０）から、表題化合物（２８０ｍｇ）を白色固体として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５３８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0162】
ボロン酸エステル６の調製
ボロン酸エステル６－１
２，８－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン
ボロン酸エステル６－１は、国際公開第２０１９／０５７７４０号に従って調製することができる。
ボロン酸エステル６－１
２，８－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン
【化65】
ボロン酸エステル６－１は、国際公開第２０１９／０５７７４０号に従って調製することができる。
【0163】
ボロン酸エステル６－２
４－フルオロ－２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール
ボロン酸エステル６－２は、国際公開第２０１３／１１９９１６号に従って調製することができる。
４－フルオロ－２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール
【化66】
ボロン酸エステル６－２は、国際公開第２０１３／１１９９１６号に従って調製することができる。
【0164】
ボロン酸エステル６－３
２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン
ボロン酸エステル６－３は、国際公開第２０１５／１７３１８１号に従って調製することができる。
２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン
【化67】
ボロン酸エステル６－３は、国際公開第２０１５／１７３１８１号に従って調製することができる。
【0165】
ボロン酸エステル６－４
２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン
工程１：６－クロロ－２－メチル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンの調製：
マグネチックスターラーバー、還流冷却器およびＮ２入口バブラーを備えた１０ｍＬ丸底フラスコ中で、［６－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イル］アミン（９４ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）およびピリジニウムｐ－トルエンスルホネート（１１．９ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（２ｍＬ）と合わせた。１－ブロモ－２，２－ジメトキシ－プロパン（１０４．５１ｍｇ、７７．１３ｕＬ、０．５７１ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、無色溶液を７５℃で２４時間撹拌した。得られた暗褐色反応混合物を、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮した。粗生成物（１２０ｍｇの褐色がかった粘性油）をカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－クロロ－２－メチル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（４６ｍｇ、収率３４％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２３６．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン
【化68】
工程１：６－クロロ－２－メチル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンの調製：
マグネチックスターラーバー、還流冷却器およびＮ２入口バブラーを備えた１０ｍＬ丸底フラスコ中で、［６－クロロ－４－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－イル］アミン（９４ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）およびピリジニウムｐ－トルエンスルホネート（１１．９ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（２ｍＬ）と合わせた。１－ブロモ－２，２－ジメトキシ－プロパン（１０４．５１ｍｇ、７７．１３ｕＬ、０．５７１ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、無色溶液を７５℃で２４時間撹拌した。得られた暗褐色反応混合物を、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮した。粗生成物（１２０ｍｇの褐色がかった粘性油）をカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－クロロ－２－メチル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（４６ｍｇ、収率３４％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２３６．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0166】
工程２：２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンの調製：
マグネチックスターラーバーおよびキャップセプタムを備えた乾燥／アルゴンを流した２０ｍＬのマイクロ波管において、６－クロロ－２－メチル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３６４．７ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３５２．４２ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）と合わせた。黄色がかった微細な懸濁液を撹拌し、アルゴンで１０～１５分間脱気した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６９．１ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を、添加した。バイアルを密封し、加熱ブロック（温度：１００℃）中で２２時間撹拌した。９０分後、３．５時間後および６時間後に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６９ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）をさらに添加した。反応物を室温に冷却し、濾別し、真空中で濃縮した。琥珀色粘性油をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（４２８ｍｇ、４８％）を、黄色粘性油として得た。
マグネチックスターラーバーおよびキャップセプタムを備えた乾燥／アルゴンを流した２０ｍＬのマイクロ波管において、６－クロロ－２－メチル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３６４．７ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（３５２．４２ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）と合わせた。黄色がかった微細な懸濁液を撹拌し、アルゴンで１０～１５分間脱気した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６９．１ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を、添加した。バイアルを密封し、加熱ブロック（温度：１００℃）中で２２時間撹拌した。９０分後、３．５時間後および６時間後に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６９ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）をさらに添加した。反応物を室温に冷却し、濾別し、真空中で濃縮した。琥珀色粘性油をカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（４２８ｍｇ、４８％）を、黄色粘性油として得た。
【0167】
ボロン酸エステル６－５
８－エチル－２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン
工程１：８－ブロモ－６－クロロ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンの調製
（４－ブロモ－６－クロロ－ピリダジン－３－イル）アミン（２０００ｍｇ、９．６ｍｍｏｌ）およびＰＰＴＳ（２４１ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１９ｍＬ）中溶液に、１－ブロモ－２，２－ジメトキシ－プロパン（２．１１ｇ、１．５６ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）を、室温で添加した。反応混合物を３０時間加熱還流した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）と１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３ゾル（３０ｍｌ）との間で分配した。層を分離し、有機層を食塩水３０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮すると、粗表題化合物（２．３７ｇ、収率９２％）が純度９２％の淡褐色固体として得られ、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２４６．０－２４８．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
８－エチル－２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン
【化69】
工程１：８－ブロモ－６－クロロ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンの調製
（４－ブロモ－６－クロロ－ピリダジン－３－イル）アミン（２０００ｍｇ、９．６ｍｍｏｌ）およびＰＰＴＳ（２４１ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（１９ｍＬ）中溶液に、１－ブロモ－２，２－ジメトキシ－プロパン（２．１１ｇ、１．５６ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）を、室温で添加した。反応混合物を３０時間加熱還流した。室温に冷却した後、混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）と１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３ゾル（３０ｍｌ）との間で分配した。層を分離し、有機層を食塩水３０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮すると、粗表題化合物（２．３７ｇ、収率９２％）が純度９２％の淡褐色固体として得られ、これをさらに精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２４６．０－２４８．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0168】
工程２：６－クロロ－８－エチル－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンの調製：
８－ブロモ－６－クロロ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（３００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）および１．５ Ｍジエチル亜鉛（８１１ｕＬ、１．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．９ｍＬ）中溶液に、パラジウムテトラキス（７０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、２０分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）と１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３ゾル（３０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機層を食塩水３０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、６－クロロ－８－エチル－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（９７ｍｇ；収率３４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：１９６．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
８－ブロモ－６－クロロ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（３００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）および１．５ Ｍジエチル亜鉛（８１１ｕＬ、１．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．９ｍＬ）中溶液に、パラジウムテトラキス（７０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、２０分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）と１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３ゾル（３０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機層を食塩水３０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、６－クロロ－８－エチル－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（９７ｍｇ；収率３４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：１９６．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0169】
工程３：８－エチル－２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンの調製：
６－クロロ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（１００ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１５１．５ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ、１当量）および酢酸カリウム（１５０．４８ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１．２ｍＬ）中混合物に、ＸＰｈｏｓ ＰｄＧ４（２２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５～１０ｍＬ）で希釈した。固体を濾過によって除去した。濾液を真空中で濃縮して粗表題化合物を得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。
６－クロロ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（１００ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１５１．５ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ、１当量）および酢酸カリウム（１５０．４８ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１．２ｍＬ）中混合物に、ＸＰｈｏｓ ＰｄＧ４（２２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（５～１０ｍＬ）で希釈した。固体を濾過によって除去した。濾液を真空中で濃縮して粗表題化合物を得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。
【0170】
ボロン酸エステル６－６
８－メトキシ－２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン
工程１：６－クロロ－８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンの調製：
８－ブロモ－６－クロロ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（本明細書中上記で記載される、５００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．４ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液に、ＭｅＯＨ（４００ｕＬ、９．８９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、撹拌を４時間続けた。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機層を食塩水３０ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、６－クロロ－８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（３３７ｍｇ；収率８４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：１９８．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
８－メトキシ－２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン
【化70】
工程１：６－クロロ－８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンの調製：
８－ブロモ－６－クロロ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（本明細書中上記で記載される、５００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．４ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液に、ＭｅＯＨ（４００ｕＬ、９．８９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、撹拌を４時間続けた。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機層を食塩水３０ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、６－クロロ－８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（３３７ｍｇ；収率８４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：１９８．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0171】
工程２：８－メトキシ－２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンの調製：
ボロン酸エステル６－５、工程２の合成と同様に、６－クロロ－８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンから表題化合物を調製した。
ボロン酸エステル６－５、工程２の合成と同様に、６－クロロ－８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンから表題化合物を調製した。
【0172】
ボロン酸エステル６－７
８－シクロプロピル－２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン
工程１：６－クロロ－８－シクロプロピル－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンの調製：
８－ブロモ－６－クロロ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（上記で調製、３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２０９ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（３８７ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４．９ｍＬ）および水（１．２ｍＬ）中混合物を、３回の真空／アルゴンサイクルによって脱気し、続いて１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（９０．２ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で加熱し、アルゴン雰囲気下で週末にわたって撹拌した。別の部分のシクロプロピルボロン酸（２０９ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３ゾルの１Ｍ水溶液（５０ｍｌ）との間で分配した。有機層を５０ｍＬの食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、６－クロロ－８－シクロプロピル－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（６４ｍｇ、収率１５％）を、淡褐色固体として６１％の純度で得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２０８．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
８－シクロプロピル－２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン
【化71】
工程１：６－クロロ－８－シクロプロピル－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンの調製：
８－ブロモ－６－クロロ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（上記で調製、３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２０９ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（３８７ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４．９ｍＬ）および水（１．２ｍＬ）中混合物を、３回の真空／アルゴンサイクルによって脱気し、続いて１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（９０．２ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で加熱し、アルゴン雰囲気下で週末にわたって撹拌した。別の部分のシクロプロピルボロン酸（２０９ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３ゾルの１Ｍ水溶液（５０ｍｌ）との間で分配した。有機層を５０ｍＬの食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、６－クロロ－８－シクロプロピル－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（６４ｍｇ、収率１５％）を、淡褐色固体として６１％の純度で得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２０８．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0173】
工程２：８－シクロプロピル－２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンの調製：
ボロン酸エステル６－５、工程２の合成と同様に、６－クロロ－８－シクロプロピル－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンから表題化合物を調製した。
ボロン酸エステル６－５、工程２の合成と同様に、６－クロロ－８－シクロプロピル－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンから表題化合物を調製した。
【0174】
ボロン酸エステル６－８
８－イソプロペニル－２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン
工程１：６－クロロ－８－イソプロペニル－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンの調製：
８－ブロモ－６－クロロ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（上記で調製、３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、２－イソプロペニル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２４５ｍｇ、２７４ｕＬ、１．４６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５０４ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中混合物を３回の真空／アルゴンサイクルによって脱気し、続いて１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（９０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で加熱し、アルゴン雰囲気下で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を５０ｍＬの食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、６－クロロ－８－イソプロペニル－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（０．１８０ｇ、収率６０％）を、淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２０８．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
８－イソプロペニル－２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン
【化72】
工程１：６－クロロ－８－イソプロペニル－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンの調製：
８－ブロモ－６－クロロ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（上記で調製、３００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、２－イソプロペニル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２４５ｍｇ、２７４ｕＬ、１．４６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５０４ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）および水（１．０ｍＬ）中混合物を３回の真空／アルゴンサイクルによって脱気し、続いて１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（９０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で加熱し、アルゴン雰囲気下で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）との間で分配した。有機層を５０ｍＬの食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、６－クロロ－８－イソプロペニル－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（０．１８０ｇ、収率６０％）を、淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２０８．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0175】
工程２：８－イソプロペニル－２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン：
ボロン酸エステル６－５、工程２の合成と同様に、６－クロロ－８－イソプロペニル－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンから表題化合物を調製した。
ボロン酸エステル６－５、工程２の合成と同様に、６－クロロ－８－イソプロペニル－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンから表題化合物を調製した。
【0176】
ボロン酸エステル６－９
２，７－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン
工程１：Ｎ－（２，６－ジクロロ－４－メチル－３－ピリジル）アセトアミドの調製：
（２，６－ジクロロ－４－メチル－３－ピリジル）アミン（２０００ｍｇ、１１．３ｍｍｏｌ）およびＡｃ２Ｏ（１１．５３ｇ、１０．６６ｍＬ、１１２．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、触媒量のＤＭＡＰを添加した。反応混合物を室温で１時間、次いで６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、エタノール（１０ｍＬ、１６９．４６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、撹拌を３０分間続けた。溶媒を蒸発させ、残留ＡｃＯＨをトルエン３０ｍＬ部分との共沸蒸留によって除去した。残渣を温酢酸エチル（１５ｍＬ）中で研和した。ヘプタン（１５ｍＬ）を添加し、懸濁液を１時間撹拌した。沈殿物を濾過によって回収し、１０ｍＬ部分の酢酸エチル／ｎ－ヘプタン（１：１）で２回洗浄し、真空中で乾燥させて、Ｎ－（２，６－ジクロロ－４－メチル－３－ピリジル）アセトアミド（１７５０ｍｇ、収率７１％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２１９．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
２，７－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン
【化73】
工程１：Ｎ－（２，６－ジクロロ－４－メチル－３－ピリジル）アセトアミドの調製：
（２，６－ジクロロ－４－メチル－３－ピリジル）アミン（２０００ｍｇ、１１．３ｍｍｏｌ）およびＡｃ２Ｏ（１１．５３ｇ、１０．６６ｍＬ、１１２．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、触媒量のＤＭＡＰを添加した。反応混合物を室温で１時間、次いで６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、エタノール（１０ｍＬ、１６９．４６ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、撹拌を３０分間続けた。溶媒を蒸発させ、残留ＡｃＯＨをトルエン３０ｍＬ部分との共沸蒸留によって除去した。残渣を温酢酸エチル（１５ｍＬ）中で研和した。ヘプタン（１５ｍＬ）を添加し、懸濁液を１時間撹拌した。沈殿物を濾過によって回収し、１０ｍＬ部分の酢酸エチル／ｎ－ヘプタン（１：１）で２回洗浄し、真空中で乾燥させて、Ｎ－（２，６－ジクロロ－４－メチル－３－ピリジル）アセトアミド（１７５０ｍｇ、収率７１％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２１９．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0177】
工程２：５－クロロ－２，７－ジメチル－オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジンの調製：
Ｎ－（２，６－ジクロロ－４－メチル－３－ピリジル）アセトアミド（１７５０ｍｇ、７．９９ｍｍｏｌ）のＮ－メチル－２－ピロリジノン（１６ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ、５５％の油中溶液（３４８．５８ｍｇ、７．９９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１２０℃で加熱し、２０時間撹拌した。室温に冷却した後、酢酸（９５９ｍｇ、９１４ｕＬ、１５．９８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、さらに３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と１Ｍ ＮａＨＣＯ３ゾル（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層を５０ｍＬの水および３０ｍＬの食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、５－クロロ－２，７－ジメチル－オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン（８５ｍｇ、収率６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：１８３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
Ｎ－（２，６－ジクロロ－４－メチル－３－ピリジル）アセトアミド（１７５０ｍｇ、７．９９ｍｍｏｌ）のＮ－メチル－２－ピロリジノン（１６ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ、５５％の油中溶液（３４８．５８ｍｇ、７．９９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１２０℃で加熱し、２０時間撹拌した。室温に冷却した後、酢酸（９５９ｍｇ、９１４ｕＬ、１５．９８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、さらに３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）と１Ｍ ＮａＨＣＯ３ゾル（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層を５０ｍＬの水および３０ｍＬの食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製により、５－クロロ－２，７－ジメチル－オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン（８５ｍｇ、収率６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：１８３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0178】
工程３：２，７－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン：
ボロン酸エステル６－５、工程２の合成と同様に、５－クロロ－２，７－ジメチル－オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジンから表題化合物を調製した。
ボロン酸エステル６－５、工程２の合成と同様に、５－クロロ－２，７－ジメチル－オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジンから表題化合物を調製した。
【0179】
ボロン酸エステル６－１０
８－イソプロピル－２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン
工程１：６－クロロ－８－イソプロピル－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンの調製：
６－クロロ－８－イソプロペニル－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（ボロン酸エステル６－８、１５０ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌの合成の中間体として記載）を含む酢酸エチル（６ｍＬ）の溶液を、３回の真空／アルゴンサイクルによって脱気した。酸化白金（ＩＶ）（１６ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の添加。反応混合物を脱気し、水素でパージした。水素バルーンの雰囲気下、室温で３時間撹拌を続けた。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ｄｅｃａｌｉｔｅの床でフィルタにかけ、次いで、真空中で濃縮して、６－クロロ－８－イソプロピル－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（１１０ｍｇ、収率７３％）を、淡黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２１０．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
８－イソプロピル－２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン
【化74】
工程１：６－クロロ－８－イソプロピル－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンの調製：
６－クロロ－８－イソプロペニル－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（ボロン酸エステル６－８、１５０ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌの合成の中間体として記載）を含む酢酸エチル（６ｍＬ）の溶液を、３回の真空／アルゴンサイクルによって脱気した。酸化白金（ＩＶ）（１６ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の添加。反応混合物を脱気し、水素でパージした。水素バルーンの雰囲気下、室温で３時間撹拌を続けた。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ｄｅｃａｌｉｔｅの床でフィルタにかけ、次いで、真空中で濃縮して、６－クロロ－８－イソプロピル－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（１１０ｍｇ、収率７３％）を、淡黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２１０．０［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0180】
工程２：８－イソプロピル－２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン：
ボロン酸エステル６－５、工程２の合成と同様に、６－クロロ－８－イソプロピル－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンから表題化合物を調製した。
ボロン酸エステル６－５、工程２の合成と同様に、６－クロロ－８－イソプロピル－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンから表題化合物を調製した。
【0181】
ボロン酸エステル６－１１
８－（ジフルオロメトキシ）－２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン
工程１：６－クロロ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－オールの調製
（６－クロロ－４－メトキシ－ピリダジン－３－イル）アミン（１７６５ｍｇ、１１．０６ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－２，２－ジメトキシ－プロパン（２．２３ｇ、１．６４ｍＬ、１２．１７ｍｍｏｌ）およびＰＰＴＳ（２７８ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（２２ｍＬ）中懸濁液を、３日間加熱還流した。室温に冷却した後、得られた褐色懸濁液を濾過によって回収し、１０ｍＬ部分のｉ－ＰｒＯＨで洗浄し、真空中で乾燥させて、６－クロロ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－オール（１．２５ｇ、収率５４％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：１８４．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
８－（ジフルオロメトキシ）－２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン
【化75】
工程１：６－クロロ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－オールの調製
（６－クロロ－４－メトキシ－ピリダジン－３－イル）アミン（１７６５ｍｇ、１１．０６ｍｍｏｌ）、１－ブロモ－２，２－ジメトキシ－プロパン（２．２３ｇ、１．６４ｍＬ、１２．１７ｍｍｏｌ）およびＰＰＴＳ（２７８ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（２２ｍＬ）中懸濁液を、３日間加熱還流した。室温に冷却した後、得られた褐色懸濁液を濾過によって回収し、１０ｍＬ部分のｉ－ＰｒＯＨで洗浄し、真空中で乾燥させて、６－クロロ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－オール（１．２５ｇ、収率５４％）を褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：１８４．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0182】
工程２：６－クロロ－８－（ジフルオロメトキシ）－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン
６－クロロ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－オール（５０ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）およびクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（８３ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．９１ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１１３ｍｇ、０．８１７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、反応混合物を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水を添加した。有機層を分離し、２５ｍｌ部分の水および２５ｍｌ部分の食塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、６－クロロ－８－（ジフルオロメトキシ）－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（３４ｍｇ、収率４５％）を、淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２３４．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
６－クロロ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－８－オール（５０ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）およびクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（８３ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．９１ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１１３ｍｇ、０．８１７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、反応混合物を８０℃で１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水を添加した。有機層を分離し、２５ｍｌ部分の水および２５ｍｌ部分の食塩水で洗浄し、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、フィルタにかけ、真空中で濃縮して、６－クロロ－８－（ジフルオロメトキシ）－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（３４ｍｇ、収率４５％）を、淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２３４．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0183】
工程３：８－（ジフルオロメトキシ）－２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン：
ボロン酸エステル６－５の合成、工程２と同様に、６－クロロ－８－（ジフルオロメトキシ）－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンから表題化合物を調製した。
ボロン酸エステル６－５の合成、工程２と同様に、６－クロロ－８－（ジフルオロメトキシ）－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンから表題化合物を調製した。
【0184】
ボロン酸エステル６－１２
Ｎ－［２－クロロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］アセトアミド
工程１：Ｎ－［２，６－ジクロロ－４－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］アセトアミドの調製：
［２，６－ジクロロ－４－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］アミン（２．０ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）およびＡｃＣｌ（５．０６ｇ、４．５９ｍＬ、６４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（４６１ｕＬ、８．６６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。冷却浴を除去し、反応物を１時間撹拌した。混合物を砕氷に注ぎ、撹拌した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空中で乾燥させて、Ｎ－［２，６－ジクロロ－４－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］アセトアミド（２．０３ｇ、収率８６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２７３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
Ｎ－［２－クロロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］アセトアミド
【化76】
工程１：Ｎ－［２，６－ジクロロ－４－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］アセトアミドの調製：
［２，６－ジクロロ－４－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］アミン（２．０ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）およびＡｃＣｌ（５．０６ｇ、４．５９ｍＬ、６４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（４６１ｕＬ、８．６６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。冷却浴を除去し、反応物を１時間撹拌した。混合物を砕氷に注ぎ、撹拌した。得られた沈殿物を濾過によって回収し、水で洗浄し、真空中で乾燥させて、Ｎ－［２，６－ジクロロ－４－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］アセトアミド（２．０３ｇ、収率８６％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２７３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0185】
工程２：Ｎ－［２－クロロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］アセトアミド：
ボロン酸エステル６－５、工程２の合成と同様に、Ｎ－［２，６－ジクロロ－４－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］アセトアミドから表題化合物を調製した。
ボロン酸エステル６－５、工程２の合成と同様に、Ｎ－［２，６－ジクロロ－４－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］アセトアミドから表題化合物を調製した。
【0186】
ボロン酸エステル６－１３
２－クロロ－８－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン
工程１：６－クロロ－８－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－オールの調製
１－ブタノール（２６ｍＬ）中の６－クロロ－４－メチル－ピリダジン－３－アミン（１．１５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチル（１．３５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）およびＰＰＴＳ（０．２００ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の混合物を６時間加熱還流した。室温に冷却した後、得られた懸濁液を濾過によって回収し、ｉＰｒＯＨで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題生成物（７３０ｍｇ、収率４７％）を淡緑色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：１８４．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
２－クロロ－８－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン
【化77】
工程１：６－クロロ－８－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－オールの調製
１－ブタノール（２６ｍＬ）中の６－クロロ－４－メチル－ピリダジン－３－アミン（１．１５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチル（１．３５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）およびＰＰＴＳ（０．２００ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の混合物を６時間加熱還流した。室温に冷却した後、得られた懸濁液を濾過によって回収し、ｉＰｒＯＨで洗浄し、真空下で乾燥させて、表題生成物（７３０ｍｇ、収率４７％）を淡緑色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：１８４．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0187】
工程２：２，６－ジクロロ－８－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンの調製
ＰＯＣｌ３（６．７ｍＬ、７２．２ｍｍｏｌ）中の６－クロロ－８－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－オール（６６３ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を２４時間加熱還流した。室温に冷却した後、揮発物を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３の飽和水溶液との間で分けた。有機相を回収し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、表題化合物（１２９ｍｇ、収率１８％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２０１．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
ＰＯＣｌ３（６．７ｍＬ、７２．２ｍｍｏｌ）中の６－クロロ－８－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－２－オール（６６３ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を２４時間加熱還流した。室温に冷却した後、揮発物を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３の飽和水溶液との間で分けた。有機相を回収し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、表題化合物（１２９ｍｇ、収率１８％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２０１．９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0188】
工程３：２－クロロ－８－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンの調製
ボロン酸エステル６－５、工程２の合成と同様に、２，６－ジクロロ－８－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンから表題化合物を調製した。
ボロン酸エステル６－５、工程２の合成と同様に、２，６－ジクロロ－８－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンから表題化合物を調製した。
【0189】
一般的な手順
１）一般式５のトシラート中間体とボロン酸エステル／酸６（本明細書で上記調製）との間のＳｕｚｕｋｉクロスカップリング反応：
１，４－ジオキサン中の中間体５の溶液に、１．５当量のボロン酸エステル中間体６を０．３３Ｍ ＣＨ３ＣＮ溶液として添加し、４．０当量のＫ２ＣＯ３を２Ｍ水溶液として送達した。溶媒としては、１，４－ジオキサン、ＣＨ３ＣＮ、水またはこれらの混合物を用いた。反応混合物をアルゴンで５分間脱気し、パラジウム触媒［Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．２当量ＣＡＳ番号９５４６４－０５－４）またはＸＰｈｏｓ ＰｄＧ４（ＣＡＳ番号１５９９４６６－８１－５）のいずれか］を添加した。反応混合物を完了するまで９０℃で加熱し（通常２～８時間）、室温に冷却し、ＣＨ３ＣＮでプレコンディショニングしたＣｅｌｉｔｅパッドでフィルタにかけ、ＣＨ３ＣＮで洗浄し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーまたは逆相分取ＨＰＬＣのいずれかによって精製を行い、所望の生成物を得た。
１）一般式５のトシラート中間体とボロン酸エステル／酸６（本明細書で上記調製）との間のＳｕｚｕｋｉクロスカップリング反応：
１，４－ジオキサン中の中間体５の溶液に、１．５当量のボロン酸エステル中間体６を０．３３Ｍ ＣＨ３ＣＮ溶液として添加し、４．０当量のＫ２ＣＯ３を２Ｍ水溶液として送達した。溶媒としては、１，４－ジオキサン、ＣＨ３ＣＮ、水またはこれらの混合物を用いた。反応混合物をアルゴンで５分間脱気し、パラジウム触媒［Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．２当量ＣＡＳ番号９５４６４－０５－４）またはＸＰｈｏｓ ＰｄＧ４（ＣＡＳ番号１５９９４６６－８１－５）のいずれか］を添加した。反応混合物を完了するまで９０℃で加熱し（通常２～８時間）、室温に冷却し、ＣＨ３ＣＮでプレコンディショニングしたＣｅｌｉｔｅパッドでフィルタにかけ、ＣＨ３ＣＮで洗浄し、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィーまたは逆相分取ＨＰＬＣのいずれかによって精製を行い、所望の生成物を得た。
【0190】
２）Ｂｏｃ保護基除去のための一般的手順：
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の式（Ｉ）の化合物のｂｏｃ保護誘導体の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、反応混合物を完了するまで、通常は１～３時間の間、室温で撹拌した。次いで、混合物を真空中で蒸発させ、Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ、１２ｎｍ、５μｍ、１００×３０ｍｍカラムでＡＣＮ／水＋０．１％Ｅｔ３Ｎ勾配を使用する逆相分取ＨＰＬＣを介して精製して、式（Ｉ）の化合物を得た。
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の式（Ｉ）の化合物のｂｏｃ保護誘導体の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、反応混合物を完了するまで、通常は１～３時間の間、室温で撹拌した。次いで、混合物を真空中で蒸発させ、Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ、１２ｎｍ、５μｍ、１００×３０ｍｍカラムでＡＣＮ／水＋０．１％Ｅｔ３Ｎ勾配を使用する逆相分取ＨＰＬＣを介して精製して、式（Ｉ）の化合物を得た。
【0191】
実施例１
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
工程１：一般的手順１を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体５－１）と２，８－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（ボロン酸エステル６－１）との間のクロスカップリング反応により、ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４８２．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
【化78】
工程１：一般的手順１を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体５－１）と２，８－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（ボロン酸エステル６－１）との間のクロスカップリング反応により、ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４８２．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0192】
工程２：一般手順２を用いた脱保護により、７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（２０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３８２．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0193】
実施例２
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
工程１：一般的手順１を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（中間体５－２）と２，８－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（ボロン酸エステル６－１）との間のクロスカップリング反応により、ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４７９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
【化79】
工程１：一般的手順１を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（中間体５－２）と２，８－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（ボロン酸エステル６－１）との間のクロスカップリング反応により、ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレートを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４７９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0194】
工程２：一般手順２を使用する脱保護により、７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（２０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３７９［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0195】
実施例３
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（３，３－ジメチルピペラジン－１－イル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
工程１：一般的手順１を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル２，２－ジメチル－４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体５－３）と２，８－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（ボロン酸エステル６－１）とのクロスカップリング反応により、ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－２，２－ジメチル－ピペラジン－１－カルボキシレート（４７８ｍｇ、収率５５％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５１０．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（３，３－ジメチルピペラジン－１－イル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
【化80】
工程１：一般的手順１を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル２，２－ジメチル－４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体５－３）と２，８－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（ボロン酸エステル６－１）とのクロスカップリング反応により、ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－２，２－ジメチル－ピペラジン－１－カルボキシレート（４７８ｍｇ、収率５５％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５１０．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0196】
工程２：一般手順２を用いた脱保護により、７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（３，３－ジメチルピペラジン－１－イル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（７１ｍｇ。収率４２％）を、淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４１０．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0197】
実施例４
２－（４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
工程１：一般的手順１を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル７－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレート（中間体５－４）と２，８－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（ボロン酸エステル６－１）とのクロスカップリング反応により、ｔｅｒｔ－ブチル７－［７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレート（５０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５０８．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
２－（４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
【化81】
工程１：一般的手順１を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル７－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレート（中間体５－４）と２，８－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（ボロン酸エステル６－１）とのクロスカップリング反応により、ｔｅｒｔ－ブチル７－［７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレート（５０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５０８．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0198】
工程２：一般手順２を用いた脱保護により、２－（４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）－７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（４０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４０８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0199】
実施例５
７－（４－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
工程１：一般手順１を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体５－１）と４－フルオロ－２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール（ボロン酸エステル６－２）とのクロスカップリング反応により、ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（４－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２６ｍｇ、収率１２％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４８６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
７－（４－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
【化82】
工程１：一般手順１を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体５－１）と４－フルオロ－２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール（ボロン酸エステル６－２）とのクロスカップリング反応により、ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（４－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２６ｍｇ、収率１２％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４８６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0200】
工程２：一般手順２を用いた脱保護により、７－（４－フルオロ－２－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（１４３ｍｇ、収率８２％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３８６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0201】
実施例６
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
工程１：一般的手順１を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－メチル－４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体５－５）と２，８－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（ボロン酸エステル６－１）との間のクロスカップリング反応により、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－２－メチル－ピペラジン－１－カルボキシレート（５７８ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４９６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
【化83】
工程１：一般的手順１を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－メチル－４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体５－５）と２，８－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（ボロン酸エステル６－１）との間のクロスカップリング反応により、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－２－メチル－ピペラジン－１－カルボキシレート（５７８ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４９６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0202】
工程２：一般手順２を使用する脱保護により、７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（１２８ｍｇ、収率２８％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３９６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0203】
実施例７
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
工程１：一般的手順１を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－メチル－４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体５－６）と２，８－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（ボロン酸エステル６－１）との間のクロスカップリング反応により、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－４－［７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－２－メチル－ピペラジン－１－カルボキシレート（３７８ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４９６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
【化84】
工程１：一般的手順１を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－メチル－４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体５－６）と２，８－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（ボロン酸エステル６－１）との間のクロスカップリング反応により、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－４－［７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－２－メチル－ピペラジン－１－カルボキシレート（３７８ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４９６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0204】
工程２：一般手順２を使用する脱保護により、７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（１２９ｍｇ、収率４１％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３９６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0205】
実施例８
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
工程１：一般的手順１を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジメチル－４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体５－７）と２，８－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（ボロン酸エステル６－１）とのクロスカップリング反応により、ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－２，６－ジメチル－ピペラジン－１－カルボキシレート（２７０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５１０．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
【化85】
工程１：一般的手順１を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジメチル－４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体５－７）と２，８－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（ボロン酸エステル６－１）とのクロスカップリング反応により、ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－２，６－ジメチル－ピペラジン－１－カルボキシレート（２７０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５１０．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0206】
工程２：一般手順２を用いた脱保護により、７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（６５ｍｇ、収率３０％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４１０．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0207】
実施例９
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（８ａＳ）－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
一般手順１を用いて、［５－オキソ－２－［（８ａＳ）－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－７－イル］４－メチルベンゼン－スルホネート（中間体５－８）と２，８－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（ボロン酸エステル６－１）とのクロスカップリング反応により、７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（８ａＳ）－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（１０ｍｇ、収率７％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４２２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（８ａＳ）－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
【化86】
一般手順１を用いて、［５－オキソ－２－［（８ａＳ）－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－７－イル］４－メチルベンゼン－スルホネート（中間体５－８）と２，８－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（ボロン酸エステル６－１）とのクロスカップリング反応により、７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（８ａＳ）－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（１０ｍｇ、収率７％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４２２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0208】
実施例１０
７－（２－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
工程１：一般的手順１を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体５－１）と２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（ボロン酸エステル６－３）との間のクロスカップリング反応により、ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（２－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（９８ｍｇ、収率７０％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４６８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
７－（２－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
【化87】
工程１：一般的手順１を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体５－１）と２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（ボロン酸エステル６－３）との間のクロスカップリング反応により、ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（２－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（９８ｍｇ、収率７０％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４６８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0209】
工程２：一般手順２を用いた脱保護により、７－（２－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（８２ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３６８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0210】
実施例１１
７－［２－メチル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル］－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
工程１：一般的手順１を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体５－１）と２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（ボロン酸エステル６－４）との間のクロスカップリング反応により、ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－［２－メチル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル］－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４２ｍｇ、収率５７％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５３６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
７－［２－メチル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル］－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
【化88】
工程１：一般的手順１を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体５－１）と２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（ボロン酸エステル６－４）との間のクロスカップリング反応により、ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－［２－メチル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル］－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４２ｍｇ、収率５７％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５３６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0211】
工程２：一般手順２を用いた脱保護により、７－［２－メチル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル］－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（１３ｍｇ、収率５３％）を淡橙色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４３６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0212】
実施例１２
７－（８－エチル－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
工程１：一般的手順１を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体５－１）と８－エチル－２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（ボロン酸エステル６－５）との間のクロスカップリング反応により、ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（８－エチル－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（６６ｍｇ、収率７３％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４９６．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
７－（８－エチル－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
【化89】
工程１：一般的手順１を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体５－１）と８－エチル－２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（ボロン酸エステル６－５）との間のクロスカップリング反応により、ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（８－エチル－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（６６ｍｇ、収率７３％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４９６．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0213】
工程２：一般手順２を用いた脱保護により、７－（８－エチル－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（５８ｍｇ、収率９８％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３９６．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0214】
実施例１３
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
工程１：一般的手順１を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体５－１）と８－メトキシ－２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（ボロン酸エステル６－６）との間のクロスカップリング反応により、ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１６ｍｇ、収率１８％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４９８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
【化90】
工程１：一般的手順１を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体５－１）と８－メトキシ－２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（ボロン酸エステル６－６）との間のクロスカップリング反応により、ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１６ｍｇ、収率１８％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４９８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0215】
工程２：一般手順２を用いた脱保護により、７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（９ｍｇ、収率７１％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３９８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0216】
実施例１４
２－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
工程１：一般的手順１を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル８－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート（中間体５－９）と２，８－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（ボロン酸エステル６－１）とのクロスカップリング反応により、ｔｅｒｔ－ブチル８－［７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート（１８９ｍｇ、収率４３％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５０８．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
２－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
【化91】
工程１：一般的手順１を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル８－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート（中間体５－９）と２，８－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（ボロン酸エステル６－１）とのクロスカップリング反応により、ｔｅｒｔ－ブチル８－［７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート（１８９ｍｇ、収率４３％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５０８．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0217】
工程２：一般手順２を用いた脱保護により、２－（３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）－７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（３３ｍｇ、収率２１％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４０８．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0218】
実施例１５
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（８ａＲ）－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
一般手順１を用いて、［５－オキソ－２－［（８ａＲ）－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－７－イル］４－メチルベンゼン－スルホネート（中間体５－１０）と２，８－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（ボロン酸エステル６－１）とのクロスカップリング反応により、７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（８ａＲ）－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（１２ｍｇ、収率８％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４２２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（８ａＲ）－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
【化92】
一般手順１を用いて、［５－オキソ－２－［（８ａＲ）－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－７－イル］４－メチルベンゼン－スルホネート（中間体５－１０）と２，８－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（ボロン酸エステル６－１）とのクロスカップリング反応により、７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（８ａＲ）－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（１２ｍｇ、収率８％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４２２．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0219】
実施例１６
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
工程１：一般的手順１を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，４Ｓ）－５－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（中間体５－１１）と２，８－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（ボロン酸エステル６－１）とのクロスカップリング反応により、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，４Ｓ）－５－［７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（２１１ｍｇ、収率４５％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４９４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
【化93】
工程１：一般的手順１を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，４Ｓ）－５－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（中間体５－１１）と２，８－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（ボロン酸エステル６－１）とのクロスカップリング反応により、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，４Ｓ）－５－［７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（２１１ｍｇ、収率４５％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４９４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0220】
工程２：一般手順２を使用する脱保護により、７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（１５０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３９４．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0221】
実施例１７
２－（２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピロール－５－イル）－７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
工程１：一般的手順１を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル２－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－１，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－５－カルボキシレート（中間体５－１２）と２，８－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（ボロン酸エステル６－１）とのクロスカップリング反応により、ｔｅｒｔ－ブチル２－［７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－１，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－５－カルボキシレート（１０５ｍｇ、収率３３％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５０８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
２－（２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピロール－５－イル）－７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
【化94】
工程１：一般的手順１を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル２－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－１，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－５－カルボキシレート（中間体５－１２）と２，８－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（ボロン酸エステル６－１）とのクロスカップリング反応により、ｔｅｒｔ－ブチル２－［７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－１，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピロール－５－カルボキシレート（１０５ｍｇ、収率３３％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５０８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0222】
工程２：一般手順２を用いた脱保護により、２－（２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピロール－５－イル）－７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（１１０ｍｇ、収率９８％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４０８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0223】
実施例１８
７－（８－シクロプロピル－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
工程１：一般的手順１を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体５－１）と８－シクロプロピル－２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（ボロン酸エステル６－７）との間のクロスカップリング反応により、ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（８－シクロプロピル－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（６２ｍｇ、収率７０％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５０８．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
７－（８－シクロプロピル－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
【化95】
工程１：一般的手順１を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体５－１）と８－シクロプロピル－２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（ボロン酸エステル６－７）との間のクロスカップリング反応により、ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（８－シクロプロピル－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（６２ｍｇ、収率７０％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５０８．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0224】
工程２：一般手順２を用いた脱保護により、７－（８－シクロプロピル－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（５ｍｇ、収率１０％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４０８．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0225】
実施例１９
７－（８－イソプロペニル－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
工程１：一般的手順１を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体５－１）と８－イソプロペニル－２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（ボロン酸エステル６－８）との間のクロスカップリング反応により、ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（８－イソプロペニル－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１１９ｍｇ、収率７４％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５０８．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
７－（８－イソプロペニル－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
【化96】
工程１：一般的手順１を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体５－１）と８－イソプロペニル－２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（ボロン酸エステル６－８）との間のクロスカップリング反応により、ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（８－イソプロペニル－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１１９ｍｇ、収率７４％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５０８．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0226】
工程２：一般手順２を用いた脱保護により、７－（８－イソプロペニル－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（６６ｍｇ、収率６９％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４０８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0227】
実施例２０
７－（２，７－ジメチルオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
工程１：一般的手順１を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体５－１）と２，７－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン（ボロン酸エステル６－９）との間のクロスカップリング反応により、ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（２，７－ジメチルオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３６ｍｇ、収率４４％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４８３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
７－（２，７－ジメチルオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
【化97】
工程１：一般的手順１を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体５－１）と２，７－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン（ボロン酸エステル６－９）との間のクロスカップリング反応により、ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（２，７－ジメチルオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３６ｍｇ、収率４４％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４８３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0228】
工程２：一般手順２を用いた脱保護により、７－（２，７－ジメチルオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（７ｍｇ、収率２３％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３８３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0229】
実施例２１
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｓ）－３－ピロリジン－１－イルピロリジン－１－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
一般的手順１を使用して、［５－オキソ－２－［（３Ｓ）－３－ピロリジン－１－イルピロリジン－１－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－７－イル］４－メチルベンゼンスルホナート（中間体５－１３）と２，８－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（ボロン酸エステル６－１）との間のクロスカップリング反応により、７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｓ）－３－ピロリジン－１－イルピロリジン－１－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（７ｍｇ、収率３％）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４３６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｓ）－３－ピロリジン－１－イルピロリジン－１－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
【化98】
一般的手順１を使用して、［５－オキソ－２－［（３Ｓ）－３－ピロリジン－１－イルピロリジン－１－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－７－イル］４－メチルベンゼンスルホナート（中間体５－１３）と２，８－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（ボロン酸エステル６－１）との間のクロスカップリング反応により、７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｓ）－３－ピロリジン－１－イルピロリジン－１－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（７ｍｇ、収率３％）を黄色油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４３６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0230】
工程２：一般手順２を用いた脱保護により、２－（２，３，３ａ，４，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピロール－５－イル）－７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（１１０ｍｇ、収率９８％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４０８．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0231】
実施例２２
２－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）－７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
工程１：一般的手順１を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル２－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－２，８－ジアザスピロ－［４．５］デカン－８－カルボキシレート（中間体５－１４）と２，８－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（ボロン酸エステル６－１）とのクロスカップリング反応により、ｔｅｒｔ－ブチル２－［７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（４４ｍｇ、収率３７％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５３６．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
２－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）－７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
【化99】
工程１：一般的手順１を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル２－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－２，８－ジアザスピロ－［４．５］デカン－８－カルボキシレート（中間体５－１４）と２，８－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（ボロン酸エステル６－１）とのクロスカップリング反応により、ｔｅｒｔ－ブチル２－［７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（４４ｍｇ、収率３７％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５３６．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0232】
工程２：一般手順２を用いた脱保護により、２－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）－７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（６１ｍｇ、収率９８％）を淡赤色油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４３６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0233】
実施例２３
７－（８－イソプロピル－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
工程１：一般的手順１を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体５－１）と８－イソプロピル－２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（ボロン酸エステル６－１０）との間のクロスカップリング反応により、ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（８－イソプロピル－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（８６ｍｇ、収率６４％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５１０．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
７－（８－イソプロピル－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
【化100】
工程１：一般的手順１を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体５－１）と８－イソプロピル－２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（ボロン酸エステル６－１０）との間のクロスカップリング反応により、ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（８－イソプロピル－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（８６ｍｇ、収率６４％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５１０．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0234】
工程２：一般手順２を用いた脱保護により、７－（８－イソプロピル－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（６５ｍｇ、収率９４％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４１０．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0235】
実施例２４
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（４－ピペリジル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
工程１：一般的手順１を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体５－１５）と２，８－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（ボロン酸エステル６－１）との間のクロスカップリング反応により、ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（３５ｍｇ、収率５３％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４８１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（４－ピペリジル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
【化101】
工程１：一般的手順１を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体５－１５）と２，８－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（ボロン酸エステル６－１）との間のクロスカップリング反応により、ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（３５ｍｇ、収率５３％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４８１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0236】
工程２：一般手順２を用いた脱保護により、７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（４－ピペリジル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（３ｍｇ、収率６％）を淡赤色油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３８１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0237】
実施例２５
７－［２－メチル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル］－２－［（８ａＲ）－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
一般的手順１を用いて、［５－オキソ－２－［（８ａＲ）－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－７－イル］４－メチルベンゼン－スルホネート（中間体５－１０）と２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（ボロン酸エステル６－４）とのクロスカップリング反応により、７－［２－メチル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル］－２－［（８ａＲ）－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（６ｍｇ、収率２０％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４７６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
７－［２－メチル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル］－２－［（８ａＲ）－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
【化102】
一般的手順１を用いて、［５－オキソ－２－［（８ａＲ）－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－７－イル］４－メチルベンゼン－スルホネート（中間体５－１０）と２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（ボロン酸エステル６－４）とのクロスカップリング反応により、７－［２－メチル－８－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル］－２－［（８ａＲ）－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（６ｍｇ、収率２０％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４７６．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0238】
実施例２６
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（４－フルオロ－４－ピペリジル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
工程１：一般的手順１を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体５－１６）と２，８－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（ボロン酸エステル６－１）との間のクロスカップリング反応により、ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（２２０ｍｇ、収率７７％）を淡褐色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４９７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（４－フルオロ－４－ピペリジル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
【化103】
工程１：一般的手順１を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体５－１６）と２，８－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（ボロン酸エステル６－１）との間のクロスカップリング反応により、ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（２２０ｍｇ、収率７７％）を淡褐色の油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４９７．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0239】
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の－７８℃のＣＨ２Ｃｌ２中撹拌溶液に、ＤＡＳＴ（１７６ｕＬ、３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中１．３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃まで穏やかに加温した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２とＮａＨＣＯ３の飽和水溶液との間で分配した。有機相を乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－４－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（８０ｍｇ、収率３３％）を淡黄色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４９９．６［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0240】
工程３：一般手順２を用いた脱保護により、７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（４－フルオロ－４－ピペリジル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（２３ｍｇ、収率７１％）を淡赤色油として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３９９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0241】
実施例２７
７－［８－（ジフルオロメトキシ）－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル］－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
工程１：一般的手順１を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体５－１）と８－（ジフルオロメトキシ）－２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（ボロン酸エステル６－１１）との間のクロスカップリング反応により、ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－［８－（ジフルオロメトキシ）－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル］－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１４３ｍｇ、収率７１％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５３４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
７－［８－（ジフルオロメトキシ）－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル］－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
【化104】
工程１：一般的手順１を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体５－１）と８－（ジフルオロメトキシ）－２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（ボロン酸エステル６－１１）との間のクロスカップリング反応により、ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－［８－（ジフルオロメトキシ）－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル］－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１４３ｍｇ、収率７１％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５３４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0242】
工程２：一般手順２を用いた脱保護により、７－［８－（ジフルオロメトキシ）－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル］－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（７０ｍｇ、収率６０％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４３４．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0243】
実施例２８
７－［２－メチル－７－（トリフルオロメチル）オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル］－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
工程１：一般手順１を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体５－１）とＮ－［２－クロロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］アセトアミド（ボロン酸エステル６－１２）との間のクロスカップリング反応により、ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－［２－メチル－７－（トリフルオロメチル）オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル］－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１０２ｍｇ、収率３５％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５３７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
７－［２－メチル－７－（トリフルオロメチル）オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル］－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
【化105】
工程１：一般手順１を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（中間体５－１）とＮ－［２－クロロ－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－４－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］アセトアミド（ボロン酸エステル６－１２）との間のクロスカップリング反応により、ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－［２－メチル－７－（トリフルオロメチル）オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル］－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１０２ｍｇ、収率３５％）を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５３７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0244】
工程２：一般手順２を用いた脱保護により、７－［２－メチル－７－（トリフルオロメチル）オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル］－２－ピペラジン－１－イル－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（５６ｍｇ、収率３５％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４３７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0245】
実施例２９
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（４－ピペリジル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
工程１：一般的手順１を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体５－１５）と８－メトキシ－２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（ボロン酸エステル６－６）との間のクロスカップリング反応により、ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートを得た。
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（４－ピペリジル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
【化106】
工程１：一般的手順１を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体５－１５）と８－メトキシ－２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（ボロン酸エステル６－６）との間のクロスカップリング反応により、ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートを得た。
【0246】
工程２：一般手順２を用いた脱保護により、表題化合物７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（４－ピペリジル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オンを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３９７．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0247】
実施例３０
７－（２，７－ジメチルオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（４－ピペリジル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
工程１：一般的手順１を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体５－１５）と２，７－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン（ボロン酸エステル６－９）との間のクロスカップリング反応により、ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（２，７－ジメチルオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートを得た。
７－（２，７－ジメチルオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（４－ピペリジル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
【化107】
工程１：一般的手順１を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体５－１５）と２，７－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン（ボロン酸エステル６－９）との間のクロスカップリング反応により、ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（２，７－ジメチルオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートを得た。
【0248】
工程２：一般手順２を用いた脱保護により、表題化合物７－（２，７－ジメチルオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－（４－ピペリジル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オンを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３８２．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0249】
実施例３１
７－（２－クロロ－８－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（４－ピペリジル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
工程１：一般的手順１を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体５－１５）と２－クロロ－８－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（ボロン酸エステル６－１３）との間のクロスカップリング反応により、ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（２－クロロ－８－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートを得た。
７－（２－クロロ－８－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（４－ピペリジル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
【化108】
工程１：一般的手順１を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体５－１５）と２－クロロ－８－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（ボロン酸エステル６－１３）との間のクロスカップリング反応により、ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（２－クロロ－８－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートを得た。
【0250】
工程２：一般手順２を用いた脱保護により、表題化合物７－（２－クロロ－８－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－（４－ピペリジル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オンを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４０１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0251】
実施例３２および３３
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オンおよび７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
工程１：一般的手順１を別々に用いて、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートまたはｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体５－１７）と２，８－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（ボロン酸エステル６－１）との間のクロスカップリング反応により、（３Ｒ，４Ｒ）－４－［７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレートおよび（３Ｓ，４Ｓ）－４－［７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレートを別々に得た。
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オンおよび７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
【化109】
【化110】
工程１：一般的手順１を別々に用いて、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートまたはｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体５－１７）と２，８－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（ボロン酸エステル６－１）との間のクロスカップリング反応により、（３Ｒ，４Ｒ）－４－［７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレートおよび（３Ｓ，４Ｓ）－４－［７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレートを別々に得た。
【0252】
工程２：一般手順２を用いた脱保護により、表題化合物７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オンおよび７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オンをそれぞれ得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：各エナンチオマーについて３９９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．２つのエナンチオマーの旋光度をＭｅＯＨ（２０℃、５８９ｎｍ）中で測定した：実施例３２は、（－）－エナンチオマー、旋光度：－４７°である；実施例３３は、（＋）－エナンチオマー、旋光度：＋３７°である。
【0253】
実施例３４および３５
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オンおよび７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
工程１：一般的手順１を別々に用いて、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートまたはｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体５－１７）と８－メトキシ－２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（ボロン酸エステル６－６）との間のクロスカップリング反応により、（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－［７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートおよび（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－［７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートを別々に得た。
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オンおよび７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
【化111】
【化112】
工程１：一般的手順１を別々に用いて、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートまたはｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体５－１７）と８－メトキシ－２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（ボロン酸エステル６－６）との間のクロスカップリング反応により、（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－［７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートおよび（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－［７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートを別々に得た。
【0254】
工程２：一般手順２を用いた脱保護により、表題化合物７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オンおよび７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オンをそれぞれ別々に得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：各エナンチオマーについて４１５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．２つのエナンチオマーの旋光度をＭｅＯＨ（２０℃、５８９ｎｍ）中で測定した：実施例３４は、（－）－エナンチオマー、旋光度：－４３°である。；実施例３５は、（＋）－エナンチオマー、旋光度：＋４７°である。
【0255】
実施例３６および３７
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（７Ｓ）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オンおよび７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（７Ｒ）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
工程１：一般的手順１を別々に使用して、ｔｅｒｔ－ブチル（７Ｓ）－７－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレートカルボキシレートまたはｔｅｒｔ－ブチル（７Ｒ）－７－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレートカルボキシレート（中間体５－１９）と２，８－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（ボロン酸エステル６－１）との間のクロスカップリング反応により、（７Ｓ）－７－［７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレートおよび（７Ｓ）－７－［７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレートをそれぞれ別々に得た。
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（７Ｓ）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オンおよび７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（７Ｒ）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
【化113】
【化114】
工程１：一般的手順１を別々に使用して、ｔｅｒｔ－ブチル（７Ｓ）－７－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレートカルボキシレートまたはｔｅｒｔ－ブチル（７Ｒ）－７－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレートカルボキシレート（中間体５－１９）と２，８－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（ボロン酸エステル６－１）との間のクロスカップリング反応により、（７Ｓ）－７－［７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレートおよび（７Ｓ）－７－［７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレートをそれぞれ別々に得た。
【0256】
工程２：一般手順２を使用する脱保護によって、別々に、表題化合物７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（７Ｓ）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オンおよび７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（７Ｒ）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オンをそれぞれ得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：各エナンチオマーについて４０７．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．２つのエナンチオマーの旋光度をＭｅＯＨ（２０℃、５８９ｎｍ）中で測定した：実施例３６は、（－）－エナンチオマー、旋光度：－３９°である；実施例３７は、（＋）－エナンチオマー、旋光度：＋３９°である。
【0257】
実施例３８および３９
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オンおよび７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
工程１：一般的手順１を別々に用いて、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートまたはｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体５－１８）と２，８－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（ボロン酸エステル６－１）との間のクロスカップリング反応により、（３Ｓ，４Ｒ）－４－［７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレートおよび（３Ｒ，４Ｓ）－４－［７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレートを別々に得た。
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オンおよび７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
【化115】
【化116】
工程１：一般的手順１を別々に用いて、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートまたはｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体５－１８）と２，８－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（ボロン酸エステル６－１）との間のクロスカップリング反応により、（３Ｓ，４Ｒ）－４－［７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレートおよび（３Ｒ，４Ｓ）－４－［７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレートを別々に得た。
【0258】
工程２：一般手順２を使用する脱保護によって、表題化合物７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オンおよび７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オンをそれぞれ別々に得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：各エナンチオマーについて３９９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．２つのエナンチオマーの旋光度をＭｅＯＨ（２０℃、５８９ｎｍ）中で測定した：実施例３８は、（－）－エナンチオマー、旋光度：－１２°である；実施例３９は、（＋）－エナンチオマー、旋光度：＋７°である。
【0259】
実施例４０および４１
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（７Ｓ）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オンおよび７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（７Ｒ）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
工程１：一般的手順１を別々に使用して、ｔｅｒｔ－ブチル（７Ｓ）－７－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレートカルボキシレートまたはｔｅｒｔ－ブチル（７Ｒ）－７－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレートカルボキシレート（中間体５－１９）と８－メトキシ－２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（ボロン酸エステル６－６）との間のクロスカップリング反応により、ｔｅｒｔ－ブチル（７Ｓ）－７－［７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレートおよびｔｅｒｔ－ブチル（７Ｒ）－７－［７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレートをそれぞれ得た。
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（７Ｓ）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オンおよび７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（７Ｒ）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
【化117】
【化118】
工程１：一般的手順１を別々に使用して、ｔｅｒｔ－ブチル（７Ｓ）－７－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレートカルボキシレートまたはｔｅｒｔ－ブチル（７Ｒ）－７－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレートカルボキシレート（中間体５－１９）と８－メトキシ－２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（ボロン酸エステル６－６）との間のクロスカップリング反応により、ｔｅｒｔ－ブチル（７Ｓ）－７－［７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレートおよびｔｅｒｔ－ブチル（７Ｒ）－７－［７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－カルボキシレートをそれぞれ得た。
【0260】
工程２：一般手順２を使用する脱保護によって、別々に、表題化合物７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（７Ｓ）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オンおよび７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（７Ｒ）－４－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オンンをそれぞれ得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：各エナンチオマーについて４２３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．ＭｅＯＨ（２０℃、５８９ｎｍ）中の２つのエナンチオマーの旋光度：それぞれ－６５°および＋３０°。２つのエナンチオマーの旋光度をＭｅＯＨ（２０℃、５８９ｎｍ）中で測定した：実施例４０は、（－）－エナンチオマー、旋光度：－６５°である；実施例４１は、（＋）－エナンチオマー、旋光度：＋３０°である。
【0261】
実施例４２
２－（４－フルオロ－４－ピペリジル）－７－（８－メトキシ－２－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
工程１：一般的手順１を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体５－１６）と８－メトキシ－２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（ボロン酸エステル６－６）とのクロスカップリング反応により、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－［７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（７７５ｍｇ、収率７９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５１３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
２－（４－フルオロ－４－ピペリジル）－７－（８－メトキシ－２－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
【化119】
工程１：一般的手順１を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体５－１６）と８－メトキシ－２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（ボロン酸エステル６－６）とのクロスカップリング反応により、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－［７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（７７５ｍｇ、収率７９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５１３．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0262】
工程２：例２６の工程２と同様に、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－［７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートから、ｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－［７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートを、白色固体（２３ｍｇ、収率３０％）として調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５１５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0263】
工程３：一般手順２を用いた脱保護により、表題化合物２－（４－フルオロ－４－ピペリジル）－７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オンを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４１５．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0264】
実施例４３
７－（２－クロロ－８－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
工程１：一般的手順１を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体５）と２－クロロ－８－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（ボロン酸エステル６－１３）とのクロスカップリング反応により、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｒ）－４－［７－（２－クロロ－８メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－］－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレートを得た。
７－（２－クロロ－８－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
【化120】
工程１：一般的手順１を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体５）と２－クロロ－８－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（ボロン酸エステル６－１３）とのクロスカップリング反応により、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｒ）－４－［７－（２－クロロ－８メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－］－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレートを得た。
【0265】
工程２：一般手順２を用いた脱保護により、表題化合物７－（２－クロロ－８－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オンを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４１９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0266】
実施例４４
７－（２，７－ジメチルオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
工程１：一般的手順１を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体５）と２，７－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン（ボロン酸エステル６－９）との間のクロスカップリング反応により、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｒ）－４－［７－（，７－ジメチルオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジンピリジン－５－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－］－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレートを得た。
７－（２，７－ジメチルオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
【化121】
工程１：一般的手順１を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体５）と２，７－ジメチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）オキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン（ボロン酸エステル６－９）との間のクロスカップリング反応により、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｒ，４Ｒ）－４－［７－（，７－ジメチルオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジンピリジン－５－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－］－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレートを得た。
【0267】
工程２：一般手順２を用いた脱保護により、表題化合物７－（２，，７－ジメチルオキサゾロ［５，４－ｂ］ピリジン－５－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オンを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４００．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0268】
実施例４５および４６
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オンおよび７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
工程１：一般的手順１を別々に使用して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートまたはｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体５－１８）と８－メトキシ－２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（ボロン酸エステル６－６）との間のクロスカップリング反応により、（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－［７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートおよび（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－［７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートをそれぞれ得た。
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オンおよび７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
【化122】
【化123】
工程１：一般的手順１を別々に使用して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートまたはｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（中間体５－１８）と８－メトキシ－２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（ボロン酸エステル６－６）との間のクロスカップリング反応により、（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－［７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートおよび（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－［７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートをそれぞれ得た。
【0269】
工程２：一般手順２を用いた脱保護により、表題化合物７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オンおよび７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オンをそれぞれ別々に得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：各エナンチオマーについて４１５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．２つのエナンチオマーの旋光度をＭｅＯＨ（２０℃、５８９ｎｍ）中で測定した：実施例４５は、（－）－エナンチオマー、旋光度：－１５°である；実施例４６は、（＋）－エナンチオマー、旋光度：＋３９°である。
【0270】
実施例４７および４８
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［ｒａｃ－（１Ｒ，５Ｓ）－９－オキサ－３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オンおよび７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［ｒａｃ－（１Ｓ，５Ｒ）－９－オキサ－３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
一般的手順１を用いて、中間体５－２０と２，８－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（ボロン酸エステル６－１）の間のクロスカップリング反応、引き続いてＢｏｃ保護基の脱離により、カラムクロマトグラフィー後に溶出する最初の化合物として表題化合物７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［ｒａｃ－（１Ｒ，５Ｓ）－９－オキサ－３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（７１ｍｇ）を淡黄色固体ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４２３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］として（１Ｈ－ＮＭＲ分光法によって割り当てられた相対構造）、および７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［ｒａｃ－（１Ｓ，５Ｒ）－９－オキサ－３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（６８ｍｇ（溶出する２番目の化合物、１Ｈ－ＮＭＲ分光法によって割り当てられる相対立体化学）を淡黄色固体として、別々に得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４２３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［ｒａｃ－（１Ｒ，５Ｓ）－９－オキサ－３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オンおよび７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［ｒａｃ－（１Ｓ，５Ｒ）－９－オキサ－３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
【化124】
【化125】
一般的手順１を用いて、中間体５－２０と２，８－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（ボロン酸エステル６－１）の間のクロスカップリング反応、引き続いてＢｏｃ保護基の脱離により、カラムクロマトグラフィー後に溶出する最初の化合物として表題化合物７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［ｒａｃ－（１Ｒ，５Ｓ）－９－オキサ－３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（７１ｍｇ）を淡黄色固体ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４２３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］として（１Ｈ－ＮＭＲ分光法によって割り当てられた相対構造）、および７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［ｒａｃ－（１Ｓ，５Ｒ）－９－オキサ－３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（６８ｍｇ（溶出する２番目の化合物、１Ｈ－ＮＭＲ分光法によって割り当てられる相対立体化学）を淡黄色固体として、別々に得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４２３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。
【0271】
実施例４９および５０
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［ｒａｃ－（１Ｒ，５Ｓ）－９－オキサ－３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オンおよび７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［ｒａｃ－（１Ｓ，５Ｒ）－９－オキサ－３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
実施例４７および４８の調製と同様に、中間体５－２０および８－メトキシ－２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（ボロン酸エステル６－６）から、表題化合物を灰白色固体として別々に得た（それぞれ９６ｍｇおよび８６ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：各メソ化合物について４３９．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。実施例４９は、カラムから溶出する最初のものであり、相対立体化学は１Ｈ ＮＭＲ分光法によって確立された。
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［ｒａｃ－（１Ｒ，５Ｓ）－９－オキサ－３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オンおよび７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［ｒａｃ－（１Ｓ，５Ｒ）－９－オキサ－３－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
【化126】
【化127】
実施例４７および４８の調製と同様に、中間体５－２０および８－メトキシ－２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（ボロン酸エステル６－６）から、表題化合物を灰白色固体として別々に得た（それぞれ９６ｍｇおよび８６ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：各メソ化合物について４３９．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。実施例４９は、カラムから溶出する最初のものであり、相対立体化学は１Ｈ ＮＭＲ分光法によって確立された。
【0272】
実施例５１および５２
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［ｒａｃ－（３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジフルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オンおよび７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［ｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ）－３，４－ジフルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
工程１：ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（３Ｒ，４Ｓ）－４－（２－アミノチアゾール－５－イル）－３－フルオロ－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレートおよびｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ）－４－（２－アミノチアゾール－５－イル）－３－フルオロ－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
チアゾール－２－イルアミン（２．４ｇ、２４ｍｍｏｌ、１当量）を乾燥ＴＨＦ（１２０ｍＬ）に溶解し、－７５℃に冷却した。ｎ－ＢｕＬｉ溶液（ヘキサン中１．６Ｍ、３０ｍＬ、４８ｍｍｏｌ、２当量）を３０分間にわたって滴下し、撹拌を－７５℃で１時間続けた。次いで、ＴＭＳ－Ｃｌ（５．２１ｇ、６．１３ｍＬ、４８ｍｍｏｌ、２当量）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を１５分間にわたって滴下した。ドライアイス／浴を氷－エタノール浴に置き換え、－３０℃～－２０℃で４５分間撹拌した。混合物を再び－７５℃に冷却し、ヘキサン中１．６Ｍ ｎ－ＢｕＬｉ（１５ｍＬ、２４ｍｍｏｌ、１当量）を１５分間にわたって添加し、撹拌を－７５℃で１５分間続けた。３－フルオロ－４－ケト－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（５．２１ｇ、２４ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を２０分間にわたって添加した。添加後、ドライアイス浴を除去し、反応物を４５分かけて０℃まで加温した。０～５℃で３０分間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。ＮＨ４Ｃｌ溶液（１５０ｍＬ）を添加し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を食塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ中２Ｍ ＮＨ３／メタノール（２～７％の勾配）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（３Ｒ，４Ｓ）－４－（２－アミノチアゾール－５－イル）－３－フルオロ－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（３８００ｍｇ、４９．４％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３１８．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］およびｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ）－４－（２－アミノチアゾール－５－イル）－３－フルオロ－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１２００ｍｇ、１５．７％）を淡褐色気泡体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３１８．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［ｒａｃ－（３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジフルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オンおよび７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［ｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ）－３，４－ジフルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
【化128】
【化129】
工程１：ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（３Ｒ，４Ｓ）－４－（２－アミノチアゾール－５－イル）－３－フルオロ－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレートおよびｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ）－４－（２－アミノチアゾール－５－イル）－３－フルオロ－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
【化130】
【化131】
チアゾール－２－イルアミン（２．４ｇ、２４ｍｍｏｌ、１当量）を乾燥ＴＨＦ（１２０ｍＬ）に溶解し、－７５℃に冷却した。ｎ－ＢｕＬｉ溶液（ヘキサン中１．６Ｍ、３０ｍＬ、４８ｍｍｏｌ、２当量）を３０分間にわたって滴下し、撹拌を－７５℃で１時間続けた。次いで、ＴＭＳ－Ｃｌ（５．２１ｇ、６．１３ｍＬ、４８ｍｍｏｌ、２当量）の無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を１５分間にわたって滴下した。ドライアイス／浴を氷－エタノール浴に置き換え、－３０℃～－２０℃で４５分間撹拌した。混合物を再び－７５℃に冷却し、ヘキサン中１．６Ｍ ｎ－ＢｕＬｉ（１５ｍＬ、２４ｍｍｏｌ、１当量）を１５分間にわたって添加し、撹拌を－７５℃で１５分間続けた。３－フルオロ－４－ケト－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルエステル（５．２１ｇ、２４ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を２０分間にわたって添加した。添加後、ドライアイス浴を除去し、反応物を４５分かけて０℃まで加温した。０～５℃で３０分間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。ＮＨ４Ｃｌ溶液（１５０ｍＬ）を添加し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を食塩水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ中２Ｍ ＮＨ３／メタノール（２～７％の勾配）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（３Ｒ，４Ｓ）－４－（２－アミノチアゾール－５－イル）－３－フルオロ－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（３８００ｍｇ、４９．４％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３１８．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］およびｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ）－４－（２－アミノチアゾール－５－イル）－３－フルオロ－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１２００ｍｇ、１５．７％）を淡褐色気泡体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３１８．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0273】
工程２：ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシ－４－（７－ヒドロキシ－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（３Ｒ，４Ｓ）－４－（２－アミノチアゾール－５－イル）－３－フルオロ－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、３．７４ｍｍｏｌ、１当量）およびマロン酸ビス（２，４，６トリクロロフェニル）エステル（１．９１ｇ、４．１２ｍｍｏｌ、１．１当量）を、トルエン（２０ｍＬ）中で合わせた。懸濁液を５０℃の油浴中で２２時間撹拌した。濃厚な懸濁液を氷浴（０～５℃）で冷却し、ｔｅｒｔ．ブチルメチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈した。得られた固体を濾過によって回収し、冷ｔｅｒｔ．ブチルメチルエーテル（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾過ケークを４５℃で真空中で乾燥させて、表題化合物（１．２３ｇ、８５．２％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ－）ｍ／ｚ：３８４．３［（Ｍ－Ｈ）－］．
【化132】
ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（３Ｒ，４Ｓ）－４－（２－アミノチアゾール－５－イル）－３－フルオロ－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、３．７４ｍｍｏｌ、１当量）およびマロン酸ビス（２，４，６トリクロロフェニル）エステル（１．９１ｇ、４．１２ｍｍｏｌ、１．１当量）を、トルエン（２０ｍＬ）中で合わせた。懸濁液を５０℃の油浴中で２２時間撹拌した。濃厚な懸濁液を氷浴（０～５℃）で冷却し、ｔｅｒｔ．ブチルメチルエーテル（２０ｍＬ）で希釈した。得られた固体を濾過によって回収し、冷ｔｅｒｔ．ブチルメチルエーテル（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾過ケークを４５℃で真空中で乾燥させて、表題化合物（１．２３ｇ、８５．２％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ－）ｍ／ｚ：３８４．３［（Ｍ－Ｈ）－］．
【0274】
工程３：ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシ－４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
室温で、ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシ－４－（７－ヒドロキシ－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．２３ｇ、３．１９ｍｍｏｌ、１当量）およびトリメチルアミン（０．４０ｇ、３．９９ｍｍｏｌ、１．２５当量）をジクロロメタン（１５ｍＬ）と合わせ、トシル－Ｃｌ（０．６７ｇ、３．５１ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、撹拌を室温で３時間継続し、懸濁液を得た。ＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加したら、固体を溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で２回逆抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮した。得られた固体残渣をヘプタン：ｔｅｒｔ．ブチルメチルエーテル３：１（２０ｍＬ）に１０分間懸濁した。濾別し、ヘプタン：ｔｅｒｔ．ブチルメチルエーテル３：１（４×５ｍＬ）で洗浄した。濾過ケークを４５℃で真空中で乾燥させて、表題化合物（１．５５ｇ、９０．０％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５４０．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【化133】
室温で、ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシ－４－（７－ヒドロキシ－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．２３ｇ、３．１９ｍｍｏｌ、１当量）およびトリメチルアミン（０．４０ｇ、３．９９ｍｍｏｌ、１．２５当量）をジクロロメタン（１５ｍＬ）と合わせ、トシル－Ｃｌ（０．６７ｇ、３．５１ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、撹拌を室温で３時間継続し、懸濁液を得た。ＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加したら、固体を溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で２回逆抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮した。得られた固体残渣をヘプタン：ｔｅｒｔ．ブチルメチルエーテル３：１（２０ｍＬ）に１０分間懸濁した。濾別し、ヘプタン：ｔｅｒｔ．ブチルメチルエーテル３：１（４×５ｍＬ）で洗浄した。濾過ケークを４５℃で真空中で乾燥させて、表題化合物（１．５５ｇ、９０．０％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５４０．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0275】
工程４：ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシ－４－［７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
一般的手順１を用いて、ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシ－４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートと８－メトキシ－２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（ボロン酸エステル６－６）とのクロスカップリングにより、表題生成物（３９５ｍｇ、６７％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５３１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【化134】
一般的手順１を用いて、ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシ－４－［５－オキソ－７－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートと８－メトキシ－２－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（ボロン酸エステル６－６）とのクロスカップリングにより、表題生成物（３９５ｍｇ、６７％）を灰白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５３１．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］
【0276】
工程５：７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［ｒａｃ－（３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジフルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン５１および７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［ｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ）－３，４－ジフルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン５２の調製
工程５ａ）フッ素化：ジクロロメタン、余分に乾燥したもの（５ｍＬ）を入れ、氷－エタノール浴中で約－１０℃まで冷却した。トリエチルアミントリヒドロフルオリド（９１ｍｇ、９２ｕＬ、０．５６５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、２～３分間撹拌した。ＸｔａｌＦｌｕｏｒ－Ｅ（登録商標）（１７２ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ、２当量ＣＡＳ番号：６３５１７－２９－３）を添加し、２～３分間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシ－４－［７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ、１当量）を固体として添加し、－１０℃で１０分間撹拌した。氷浴を取り除き、室温で一晩（１７時間）撹拌した。淡黄色の溶液を、撹拌した飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）に添加した。二層混合物を１０分間撹拌した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮した。粗生成物をＮＨ２－シリカゲルクロマトグラフィー（２０ｇカートリッジ、１５～１００％のヘプタン中酢酸エチル勾配）によって精製した。得られた生成物（１８２ｍｇ、９０％）をジアステレオマーの混合物として得た。
【化135】
【化136】
工程５ａ）フッ素化：ジクロロメタン、余分に乾燥したもの（５ｍＬ）を入れ、氷－エタノール浴中で約－１０℃まで冷却した。トリエチルアミントリヒドロフルオリド（９１ｍｇ、９２ｕＬ、０．５６５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、２～３分間撹拌した。ＸｔａｌＦｌｕｏｒ－Ｅ（登録商標）（１７２ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ、２当量ＣＡＳ番号：６３５１７－２９－３）を添加し、２～３分間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチルｒａｃ－（３Ｒ，４Ｓ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシ－４－［７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ、１当量）を固体として添加し、－１０℃で１０分間撹拌した。氷浴を取り除き、室温で一晩（１７時間）撹拌した。淡黄色の溶液を、撹拌した飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）に添加した。二層混合物を１０分間撹拌した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾別し、真空中で濃縮した。粗生成物をＮＨ２－シリカゲルクロマトグラフィー（２０ｇカートリッジ、１５～１００％のヘプタン中酢酸エチル勾配）によって精製した。得られた生成物（１８２ｍｇ、９０％）をジアステレオマーの混合物として得た。
【0277】
工程５ｂ）脱保護：前の混合物（工程５ａ）（３７４ｍｇ、０．７０２ｍｍｏｌ、１当量）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（８００ｍｇ、７．０２ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。室温で２時間後、反応混合物を真空中で蒸発させた。残渣をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、分取ＨＰＬＣによって精製した。カラム：ＡＧＩＬＥＮＴ ＥＣＬＩＰＳＥ ＸＤＢ－Ｃ１８、２５０×３０ｍｍ、７ミクロン。溶離液：水（＋０．０５％ＨＣＯＯＨ）：アセトニトリル８５：１５％～５０：５０％（８分）。流量：４０ｍＬ。（ＵＶ ２５４ｎｍおよびＥＬＳＤで作動させた）。生成物を含む画分を合わせ、真空中で蒸発させた。得られた生成物をメタノールに溶解させた。７Ｍ ＮＨ３／メタノール（３～４ｍＬ）および２８％ＮＨ４ＯＨ水溶液（１ｍＬ）で処理した。室温で１０分間撹拌した。Ｉｓｏｌｕｔｅ ＨＭ－Ｎの添加。真空中で蒸発乾固し、最後にＤＣＭ中２Ｍ ＮＨ３／メタノールを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、勾配が２～７％増加した。
５１：７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［ｒａｃ－（３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジフルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（５３．７ｍｇ、１７．７％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４３３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
５２：７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［ｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ）－３，４－ジフルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（５９．７ｍｇ、１９．７％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４３３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
５１：７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［ｒａｃ－（３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジフルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（５３．７ｍｇ、１７．７％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４３３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
５２：７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［ｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ）－３，４－ジフルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（５９．７ｍｇ、１９．７％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４３３．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0278】
実施例５３および５４
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［ｒａｃ－（３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジフルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オンおよび７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［ｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ）－３，４－ジフルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［ｒａｃ－（３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジフルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オンおよび７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［ｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ）－３，４－ジフルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
【化137】
【化138】
【0279】
化合物５３および５４を、２，８－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンをボロン酸エステル（中間体６－１）として使用して、工程４において相違を有する化合物５１および５２と同様の様式で調製した。
５３：７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［ｒａｃ－（３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジフルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（６９ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４１７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
５４：７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［ｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ）－３，４－ジフルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（７５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４１７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
５３：７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［ｒａｃ－（３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジフルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（６９ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４１７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
５４：７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［ｒａｃ－（３Ｓ，４Ｓ）－３，４－ジフルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（７５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４１７．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0280】
実施例５５
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［ｒａｃ－（１Ｓ，５Ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
工程１：一般的手順１を用いて、（１Ｒ，５Ｓ）－６－（５－ケト－７－トシルオキシ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸ベンジルエステル（中間体５－２１）と２，８－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（ボロン酸エステル１）とのクロスカップリング反応により、ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（７６ｍｇ、収率５９％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５１３．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［ｒａｃ－（１Ｓ，５Ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン
【化139】
工程１：一般的手順１を用いて、（１Ｒ，５Ｓ）－６－（５－ケト－７－トシルオキシ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸ベンジルエステル（中間体５－２１）と２，８－ジメチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（ボロン酸エステル１）とのクロスカップリング反応により、ｔｅｒｔ－ブチル４－［７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－５－オキソ－チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－２－イル］－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（７６ｍｇ、収率５９％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５１３．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0281】
工程２：一般手順３を使用する脱保護により、２－［（１Ｒ，５Ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］－７－（２，８－ジメチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（５６ｍｇ、収率７５％）を白色凍結乾燥粉末として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３７９．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0282】
実施例５６、５７、５８および５９
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジフルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（５６）、７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｓ，４Ｓ）－３，４－ジフルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（５７）、７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ジフルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（５８）および７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｓ，４Ｒ）－３，４－ジフルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（５９）
７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｓ）－３，４－ジフルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（５６）、７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｓ，４Ｓ）－３，４－ジフルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（５７）、７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｒ，４Ｒ）－３，４－ジフルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（５８）および７－（８－メトキシ－２－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）－２－［（３Ｓ，４Ｒ）－３，４－ジフルオロ－４－ピペリジル］チアゾロ［３，２－ａ］ピリミジン－５－オン（５９）
【化140】
【化141】
【化142】
【化143】
【0283】
４つの光学的に純粋なエナンチオマー５６～５９を、対応するラセミ化合物５１および５２の調製と同様の手順および配列を用いて得た。ここで、本発明者らは、光学的に純粋なｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｓ）－４－（２－アミノチアゾール－５－イル）－３－フルオロ－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレートおよびｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－４－（２－アミノチアゾール－５－イル）－３－フルオロ－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（キラル分離から得られる：カラムキラルＩＧ、５μｍ、２５０×２０ｍｍ．ＳＦＣ、３０％ＭｅＯＨ＋０．２％ＤＥＡ）から出発した。それらの絶対配置は、既知の絶対立体化学の誘導体への誘導体化時に確立された。ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｓ）－４－（２－アミノチアゾール－５－イル）－３－フルオロ－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレートを使用して化合物５６および５８を製造し、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－４－（２－アミノチアゾール－５－イル）－３－フルオロ－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレートを使用して化合物５７および５９を製造した。
５６：５０ｍｇ、灰白色固体。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４３３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
５７：４０ｍｇ、灰白色固体。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４３３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
５８：１４５ｍｇ、灰白色固体。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４３３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
５９：１２５ｍｇ、灰白色固体。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４３３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
５６：５０ｍｇ、灰白色固体。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４３３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
５７：４０ｍｇ、灰白色固体。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４３３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
５８：１４５ｍｇ、灰白色固体。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４３３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
５９：１２５ｍｇ、灰白色固体。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４３３．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］．
【0284】
実施例６０
ＨＴＴ低下のための均一時間分解蛍光
ＨＴＲＦアッセイを、Ｗｅｉｓｓら（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｖｏｌｕｍｅ ３９５、Ｉｓｓｕｅ １、２００９年１２月１日、Ｐａｇｅｓ ８－１５ ａｎｄ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｖｏｌｕｍｅ ４１０、２０１１、Ｐａｇｅｓ ３０４－３０６）から、ＧＥＮＥＡｅ０２０－Ａ細胞株（ｈｔｔｐｓ：／／ｈｐｓｃｒｅｇ．ｅｕ／ｃｅｌｌ－ｌｉｎｅ／ＧＥＮＥＡｅ０２０－Ａ）由来の細胞に適合させた。
ＨＴＴ低下のための均一時間分解蛍光
ＨＴＲＦアッセイを、Ｗｅｉｓｓら（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｖｏｌｕｍｅ ３９５、Ｉｓｓｕｅ １、２００９年１２月１日、Ｐａｇｅｓ ８－１５ ａｎｄ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｖｏｌｕｍｅ ４１０、２０１１、Ｐａｇｅｓ ３０４－３０６）から、ＧＥＮＥＡｅ０２０－Ａ細胞株（ｈｔｔｐｓ：／／ｈｐｓｃｒｅｇ．ｅｕ／ｃｅｌｌ－ｌｉｎｅ／ＧＥＮＥＡｅ０２０－Ａ）由来の細胞に適合させた。
【0285】
変異ＨＴＴタンパク質（ｍＨＴＴ）に対する均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）を使用して、ハンチントン患者のヒト細胞（ＧＥＮＥＡｅ０２０－Ａ細胞株）における変異ＨＴＴレベルの影響について化合物を試験した。ＧＥＮＥＡｅ０２０－Ａ細胞株は、ＨＤドナーのヒト胚盤胞からＧｅｎｅａ Ｂｉｏｃｅｌｌｓによって誘導された。生存率を評価した後、細胞を増殖培地中の３８４ウェルコラーゲンコーティングプレートに播種した。細胞が接着したら、培地を除去し、ＤＭＳＯに溶解した試験化合物を緩衝液で希釈し、接着細胞に添加した。対照には、細胞を用いない実験、化合物を用いないＤＭＳＯ、およびＨｓｐ９０阻害剤対照を含めた。細胞を、化合物および対照と４８時間インキュベートした。その後、細胞を溶解し、ＨＴＴタンパク質の特定の領域を認識するＰａｕｌ Ｐａｔｔｅｒｓｏｎによって開発されたＨＴＲＦ標識モノクローナル抗体（Ｋｏら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ、Ｖｏｌｕｍｅ ５６、Ｎｕｍｂｅｒｓ ３ ａｎｄ ４、２００１、Ｐａｇｅｓ ３１９－３２９）を含有するアッセイプレートに移した。テルビウム標識「ドナー」抗体（２Ｂ７）は、ＨＴＴタンパク質のＮ末端に結合し、Ａｌｅｘａ４８８標識「アクセプター」抗体（ＭＷ１）は、タンパク質のポリグルタミン領域に特異的である。アクセプター標識抗体の結合は、変異ＨＴＴタンパク質レベルの特異的な測定を可能にするシグナルブーストに翻訳される変異ＨＴＴタンパク質の伸長されたポリグルタミン反復にとってより効率的である。ＨＴＲＦドナー検出試薬およびＨＴＲＦアクセプター検出試薬を細胞溶解物とインキュベートし、２つのフルオロフォアのシグナル間の比が、ｍＨＴＴの相対量を示す。
【0286】
このアッセイの結果を表１に示す。表１は、ＨＴＲＦアッセイによって測定される本発明の特定の例について得られたｍＨＴＴの低下についてのＥＣ５０（最大半量有効濃度）値を提供する（以下に示されるデータは、３回の反復からの平均である）。
【表8】
【国際調査報告】