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▶ ブラッコ・イメージング・ソシエタ・ペル・アチオニの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-04-02
(54)【発明の名称】セリノールの工業的合成
(51)【国際特許分類】
C07D 263/24 20060101AFI20240326BHJP
C07C 213/02 20060101ALI20240326BHJP
C07C 215/10 20060101ALI20240326BHJP
C07C 231/12 20060101ALI20240326BHJP
C07C 237/32 20060101ALI20240326BHJP
A61K 31/167 20060101ALI20240326BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240326BHJP
A61K 49/04 20060101ALI20240326BHJP
B01J 21/10 20060101ALI20240326BHJP
B01J 31/02 20060101ALI20240326BHJP
B01J 23/10 20060101ALI20240326BHJP
C07B 61/00 20060101ALN20240326BHJP
【ＦＩ】
C07D263/24
C07C213/02
C07C215/10
C07C231/12
C07C237/32
A61K31/167
A61P43/00
A61K49/04 210
B01J21/10 Z
B01J31/02 101Z
B01J23/10 Z
C07B61/00 300
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023558146
(86)(22)【出願日】2022-03-21
(85)【翻訳文提出日】2023-11-21
(86)【国際出願番号】 EP2022057290
(87)【国際公開番号】W WO2022200247
(87)【国際公開日】2022-09-29
(31)【優先権主張番号】21163929.9
(32)【優先日】2021-03-22
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】504448162
【氏名又は名称】ブラッコ・イメージング・ソシエタ・ペル・アチオニ
【氏名又は名称原語表記】ＢＲＡＣＣＯ ＩＭＡＧＩＮＧ Ｓ．Ｐ．Ａ．
(74)【代理人】
【識別番号】100145403
【弁理士】
【氏名又は名称】山尾 憲人
(74)【代理人】
【識別番号】100156144
【弁理士】
【氏名又は名称】落合 康
(72)【発明者】
【氏名】ラットゥアーダ，ルチアーノ
(72)【発明者】
【氏名】ジョヴェンツァーナ，ジョヴァンニ バッティスタ
(72)【発明者】
【氏名】カバロッティ，カミラ
(72)【発明者】
【氏名】メネゴット，イヴァン
【テーマコード（参考）】
4C085
4C206
4G169
4H006
4H039
【Ｆターム（参考）】
4C085HH05
4C085KB39
4C206AA01
4C206AA04
4C206GA31
4C206MA90
4C206ZC78
4G169AA02
4G169AA06
4G169BA27A
4G169BA27B
4G169BB02A
4G169BB02B
4G169BB04A
4G169BB04B
4G169BB05A
4G169BB05B
4G169BC10A
4G169BC10B
4G169BC42A
4G169BC42B
4G169BE06A
4G169BE06B
4G169CB25
4G169CB38
4G169CB61
4G169CB67
4G169DA04
4G169DA08
4H006AA02
4H006AC41
4H006AC52
4H006BA69
4H006BB15
4H006BB31
4H006BE10
4H006BE21
4H006BJ50
4H006BM30
4H006BM74
4H006BN10
4H006BU32
4H006BV25
4H006BV72
4H039CA42
4H039CH10
(57)【要約】
本発明は、グリセロールと尿素を反応させることにより、次いで２－アミノ－１，３－プロパンジオール（セリノール）への加水分解が可能な、４－ヒドロキシメチル－２－オキサゾリジノン（セリノールカルバメート、ＳＣ）の合成に関する。
一般的には、グリセロールを尿素と触媒とともに、溶媒ありまたは溶媒なしで加熱し、主に４－ヒドロキシメチル－２－オキサゾリジノン（セリノールカルバメート、ＳＣ）を得、これを次の工程で加水分解して２－アミノ－１，３－プロパンジオール（セリノール）とする。
別法として、グリセロールの代わりにグリセロール１，２－カルボナートを使用することができる。
本発明の製造方法によって得られたセリノールは、イオパミドールの合成に使用することができる。
一般的には、グリセロールを尿素と触媒とともに、溶媒ありまたは溶媒なしで加熱し、主に４－ヒドロキシメチル－２－オキサゾリジノン（セリノールカルバメート、ＳＣ）を得、これを次の工程で加水分解して２－アミノ－１，３－プロパンジオール（セリノール）とする。
別法として、グリセロールの代わりにグリセロール１，２－カルボナートを使用することができる。
本発明の製造方法によって得られたセリノールは、イオパミドールの合成に使用することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（ＩＩ）：【化1】
ｉ）Ｍｇ、ＭｇＯ、Ｍｇ（ＯＭｅ）２、Ｍｇ（ＯＨ）２およびＬａ２Ｏ３から選択される触媒の存在下、１３０℃以上の温度にてグリセロールまたはグリセロール１，２－カルボナートと尿素とを反応させる
を含む製造方法。
【請求項2】
さらに以下の工程：ｉｉ）式（ＩＩ）の４－ヒドロキシメチル－２－オキサゾリジノンを加水分解して、式（Ｉ）：
【化2】
ｉｉｉ）場合により、式（Ｉ）の２－アミノ－１，３－プロパンジオールをその塩に変換する
を含む、請求項１に記載の製造方法。
【請求項3】
工程ｉ）で使用される触媒が、Ｍｇ、ＭｇＯ、Ｍｇ（ＯＭｅ）２およびＭｇ（ＯＨ）２から選択される、請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項4】
工程ｉ）で使用される触媒が金属のＭｇである、請求項３に記載の製造方法。
【請求項5】
工程ｉ）の反応が、無溶媒（ニート）条件下で行われる、請求項１～４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項6】
工程ｉ）の反応が、沸点≧１３０℃の非プロトン性極性溶媒の存在下で行われる、請求項１～４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項7】
溶媒が、ジエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）、ジエチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジブチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル（トリグリム）、ジプロピレングリコールジメチルエーテル（プログリド）、イソソルビドジメチルエーテル、メトキシベンゼン（アニソール）、エチルフェニルエーテル（フェネトール）、ｎ－デカン、ｎ－ドデカン、デカヒドロナフタレン（デカリン）、１，２，３－トリメトキシプロパンおよびヘキサフルオロプロペンポリエーテルからなる群から選択される、請求項６に記載の製造方法。
【請求項8】
溶媒がジエチレングリコールジメチルエーテルである、請求項７に記載の製造方法。
【請求項9】
工程ｉ）の反応が１３０℃～２００℃の温度で行われる、請求項１～８のいずれかに記載の製造方法。
【請求項10】
工程ｉ）の反応が１５０℃～１８０℃の温度で行われる、請求項１～９のいずれかに記載の製造方法。
【請求項11】
尿素／グリセロールまたは尿素／グリセロール１，２－カルボナートのモル比が１：１～４：１である、請求項１～１０のいずれかに記載の製造方法。
【請求項12】
尿素／グリセロールまたは尿素／グリセロール１，２－カルボナートのモル比が３：１である、請求項１～１１のいずれかに記載の製造方法。
【請求項13】
触媒／グリセロールまたは触媒／グリセロール１，２－カルボナートの比が０．１：１～１：１である、請求項１～１２のいずれかに記載の製造方法。
【請求項14】
工程ｉｉ）の加水分解が、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物から選択される塩基を含む水溶液の存在下で好ましく行われる、請求項２～１３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項15】
塩基が、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）２またはＢａ（ＯＨ）２、好ましくはＮａＯＨまたはＫＯＨである、請求項１４に記載の製造方法。
【請求項16】
式（ＩＩＩ）：【化3】
ｉ）Ｍｇ、ＭｇＯ、Ｍｇ（ＯＭｅ）２、Ｍｇ（ＯＨ）２およびＬａ２Ｏ３から選択される触媒の存在下、１３０℃以上の温度で、グリセロールまたはグリセロール１，２－カルボナートと尿素とを反応させ、式（ＩＩ）：
【化4】
ｉｉｉ）式（ＩＩ）の化合物を加水分解して、式（Ｉ）：
【化5】
ｉｖ）得られた式（Ｉ）の化合物を式（Ｖ）：
【化6】
で示される化合物と反応させる；
ｖ）得られた式（ＩＶ）：
【化7】
を含む、製造方法。
【請求項17】
式（ＩＩＩ）：【化8】
ｉ）Ｍｇ、ＭｇＯ、Ｍｇ（ＯＭｅ）２、Ｍｇ（ＯＨ）２およびＬａ２Ｏ３から選択される触媒の存在下、１３０℃以上の温度にて、グリセロールまたはグリセロール１，２－カルボナートと尿素とを反応させ、式（ＩＩ）：
【化9】
ｉｉ）式（ＩＩ）の化合物を加水分解して、式（Ｉ）：
【化10】
ｖｉ）得られた式（Ｉ）の化合物を式（ＶＩＩ）：
【化11】
で示される化合物と反応させて、５－アミノ－Ｎ，Ｎ’－ビス［２－ヒドロキシ－１－（ヒドロキシメチル）エチル］－１，３－ベンゼンジカルボキサミド（ＶＩ）：
【化12】
ｖｉｉ）化合物（ＶＩ）を２、４、６位でヨウ素化して、５－アミノ－Ｎ，Ｎ’－ビス［２－ヒドロキシ－１－（ヒドロキシメチル）エチル］－２，４，６－トリヨード－１，３－ベンゼンジカルボキサミド（ＶＩＩＩ）：
【化13】
ｖｉｉｉ）化合物（ＶＩＩＩ）をボロン酸、ボレートエステルまたはボロキシンで処理して、対応する化合物（ＩＸ）：
【化14】
を得る；
ｉｘ）化合物（ＩＸ）をアシル化剤（Ｓ）－２－（アセチルオキシ）プロパノイルクロリドと反応させ、得られた中間体を加水分解してイオパミドール（ＩＩＩ）を得る、
を含む製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、セリノールカルバメートの製造のための新しい合成方法およびそのセリノール（２－アミノ－１，３－プロパンジオール）への変換に関する。さらに、本発明は、ヨードＸ線造影剤であるイオパミドールの合成における、本発明の方法によって製造されたセリノールの使用に関する。
【背景技術】
【0002】
発明の背景
セリノール（２－アミノ－１，３－プロパンジオール）は、重要なビルディングブロックであり、例えば非イオン性Ｘ線造影剤であるイオパミドールの製造などの製薬分野や、より一般的な化学工業において多くの用途が見出されている。
セリノール（２－アミノ－１，３－プロパンジオール）は、重要なビルディングブロックであり、例えば非イオン性Ｘ線造影剤であるイオパミドールの製造などの製薬分野や、より一般的な化学工業において多くの用途が見出されている。
【0003】
イオパミドールはよく知られているＸ線造影剤であり、日常の診断現場で広く用いられている(The Merck Index, RSC Publishing, 15th Ed., 2013, 940-941; Lusic, H. et al., Chem.Rev. 2013, 113, 1641-1666)。
【0004】
イオパミドールの工業的合成はスキーム１に示すとおりであり、例えばＵＳ ４００１３２３に記載されている。
【化1】
【0005】
セリノールは、一般的にいくつかの方法による化学合成、あるいは最近では、特定の酵素の活性を利用した生体触媒作用によって製造されている。これらの既知の製造法の多くが報告されている(Andressen B. et al, AMB Express 2011, 1-12)。
【0006】
文献に報告されている方法は、収率が低い、高価で有毒または危険な試薬を使用する、処理に問題がある、分離や精製が困難なセリノール／イソセリノール混合物の形成など、いくつかの欠点がある。
【0007】
例えば、ある工業的製法（ＵＳ４２２１７４０参照）は、爆発性のあるニトロメタンと発癌性のあるホルムアルデヒドを原料とし、触媒として重金属の存在下で中間体を水素化する。セリノール中にこれらの金属が微量に存在することは、特にセリノールを医薬品の合成に用いる場合、その毒性が問題となる。他の製法では、ジヒドロキシアセトンをアンモニア（ＵＳ５０２３３７９参照）またはヒドロキシルアミン（ＷＯ９５２８３７９参照）と反応させるが、どちらも毒性が懸念され、さらに、重金属の存在下で中間体を水素化する。別の製法では、発癌性物質として知られるエピクロロヒドリンが出発物質として用いられている（ＵＳ４５０３２５２参照）。さらに、再生可能資源を原料とするバイオテクノロジー的アプローチでセリノールを製造することが可能ではあるが、これらの製法は生産性が低く、発酵液からの生成物の単離が困難であるという特徴がある(Jost U. et al, Eng. Life Sci. 2017, 17, 479-488)。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0008】
したがって、温和な条件下で、安価で入手しやすい試薬を用いて、大規模な工業的生産に適用可能な、環境にやさしく安全かつ効率的な製造方法を見出すことが強く望まれる。
ここに、グリセロールまたはグリセロール１，２－カルボナートと尿素を特定の触媒の存在下で反応させ、セリノールカルバメート（ＳＣ）を形成し、これを加水分解してセリノールを得ることにより、セリノールを効率的に合成できることが見出された。
ここに、グリセロールまたはグリセロール１，２－カルボナートと尿素を特定の触媒の存在下で反応させ、セリノールカルバメート（ＳＣ）を形成し、これを加水分解してセリノールを得ることにより、セリノールを効率的に合成できることが見出された。
【0009】
グリセロールと尿素は安全で低コストであり、前者は、例えばバイオディーゼルの製造過程の副産物であり（Luo X. et al, Biores。Technol. 2016, 215, 144-154）、後者は、主に肥料として大量生産される（Meessen J.H., Urea, Ulmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry, Wiley VCH, 2012, 657-695）。
【0010】
触媒の存在下でのグリセロールと尿素の反応は、グリセロールカルボナートの製造として広く知られている（例えばＥＰ１１５６０４２参照）が、触媒の非存在下で同じ反応を行った場合、収率はわずか２５％と報告されている(Turney T.W。et al, Green Chem. 2013, 15, 1925-1931).
【0011】
Dibenedetto et al., ChemSusChem 2013, 6, 345-352には、グリセロールと尿素を反応させて、セリノールカルバメート（ＳＣ）とイソセリノールカルバメート（ＩＳＣ）を得ることが記載されている。反応は真空下１８０℃で４時間行われ、触媒として試験した様々な金属酸化物のなかでリン酸γ－Ｚｒだけが中程度の活性を示したが、その結果は、セリノールカルバメート（ＳＣ）とイソセリノールカルバメート（ＩＳＣ）の比が１／７の混合物（位置異性体ＩＳＣが優先的に生成）を１４％という低い収率で得たというものであった。
【0012】
Nguyen-Phu H.ら、Applied Catalysis A 2018、561、28-40およびNguyen-Phu H.ら、Journal of Catalysis 2019、373、147-160には、Ｚｎ系触媒が、尿素によるグリセロールカルボニル化の反応において、グリセロールカルボナートに対して高い選択性を示したことが記載されている。特にＺｎＡｌＯは、１４０℃で４時間後に９１％のグリセロール変換率を示した。しかし、セリノールカルバメートが副生成物（ＩＶ）として得られ、その選択性はわずか１７％であった。
【0013】
Razali N.A. ら、Catalysis Letters 2019、149、1403-1414には、Ｌａ２Ｏ３を不均一系触媒として用い、グリセロールをカルボキシル化してグリセロールカルボナート、副生成物としてセリノールカルバメートおよびイソセリノールカルバメートが得られたることが記載されている（図４）。しかし、グリセロールの変換率は非常に低く、セリノールカルバメートに対する選択性に関するデータは記載されていない。
【0014】
Hammond C. et al., Dalton Trans.2011, 40, 3927-3937には、ＭｇＯなどの酸化物に担持された不均一系金触媒を用いて、グリセロールと尿素からグリセロールカルボネートを製造することが記載されている。Table 1では、触媒の担体としてＭｇＯを用いた場合、６９％のグリセロールが変換されるが、セリノールカルバメート（ＳＣ）が副生成物（７）として１０％の選択性で得られるに過ぎない。
【課題を解決するための手段】
【0015】
公知の製造方法とは異なり、本発明の製造方法は、意外にも、セリノールカルバメート（ＳＣ）を主生成物として、グリセロールカルボナート（ＧＣ）および位置異性体であるイソセリノールカルバメート（ＩＳＣ）よりも選択的に提供することができる。これは主に、本発明の特定の触媒と反応条件を選択することによって達成され、予想外に、セリノールカルバメートを良好な収率と良好な選択性で得ることができた。
【0016】
本発明は、スキーム２に示すとおり、グリセロールと尿素を反応させることにより、次いで２－アミノ－１，３－プロパンジオール（セリノール）への加水分解が可能な、４－ヒドロキシメチル－２－オキサゾリジノン（セリノールカルバメート、ＳＣ）の合成に関する。
【化2】
【0017】
一般的には、グリセロールを尿素と触媒とともに、溶媒ありまたは溶媒なしで加熱し、主生成物として４－ヒドロキシメチル－２－オキサゾリジノン（セリノールカルバメート、ＳＣ）を得、これを次の工程で加水分解して２－アミノ－１，３－プロパンジオール（セリノール）とする。
別法として、出発原料としてグリセロールの代わりにグリセロール１，２－カルボナート（ＧＣ）を使用することができる。
別法として、出発原料としてグリセロールの代わりにグリセロール１，２－カルボナート（ＧＣ）を使用することができる。
【発明を実施するための形態】
【0018】
発明の詳細な記載
本発明は、式（ＩＩ）：
で示される４－ヒドロキシメチル－２－オキサゾリジノン（セリノールカルバメート）の製造方法であって、以下の工程を含む：
ｉ）Ｍｇ、ＭｇＯ、Ｍｇ（ＯＭｅ）２、Ｍｇ（ＯＨ）２およびＬａ２Ｏ３から選択される触媒の存在下、１３０℃以上の温度にてグリセロールまたはグリセロール１，２－カルボナートと尿素とを反応させる。
本発明は、式（ＩＩ）：
【化3】
ｉ）Ｍｇ、ＭｇＯ、Ｍｇ（ＯＭｅ）２、Ｍｇ（ＯＨ）２およびＬａ２Ｏ３から選択される触媒の存在下、１３０℃以上の温度にてグリセロールまたはグリセロール１，２－カルボナートと尿素とを反応させる。
【0019】
さらに、本発明は、以下の工程：
ｉｉ）式（ＩＩ）の４－ヒドロキシメチル－２－オキサゾリジノンを加水分解して、式（Ｉ）：
で示される２－アミノ－１，３－プロパンジオール（セリノール）を得る；および
ｉｉｉ）場合により、式（Ｉ）の２－アミノ－１，３－プロパンジオールをその塩に変換する、
をさらに含む、上記で定義される製造方法である。
ｉｉ）式（ＩＩ）の４－ヒドロキシメチル－２－オキサゾリジノンを加水分解して、式（Ｉ）：
【化4】
ｉｉｉ）場合により、式（Ｉ）の２－アミノ－１，３－プロパンジオールをその塩に変換する、
をさらに含む、上記で定義される製造方法である。
【0020】
工程ｉ）
工程ｉ）で使用される触媒は、好ましくは、Ｍｇ、ＭｇＯ、Ｍｇ（ＯＭｅ）２およびＭｇ（ＯＨ）２から選択される。最も好ましくはＭｇまたはＭｇＯであり、さらに好ましくは金属のＭｇである。好ましくは、金属のＭｇは粉末状である。工程ｉ）の反応は、無溶媒（ニート）条件下で、または沸点≧１３０℃の非プロトン性極性溶媒（好ましくは、ジエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）、ジエチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジブチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル（トリグリム）、ジプロピレングリコールジメチルエーテル（プログリド）、イソソルビドジメチルエーテル、メトキシベンゼン（アニソール）、エチルフェニルエーテル（フェネトール）、ｎ－デカン、ｎ－ドデカン、デカヒドロナフタレン（デカリン）、１，２，３－トリメトキシプロパンおよびヘキサフルオロプロペンポリエーテルからなる群から選択される）の存在下で行うことができる。
工程ｉ）で使用される触媒は、好ましくは、Ｍｇ、ＭｇＯ、Ｍｇ（ＯＭｅ）２およびＭｇ（ＯＨ）２から選択される。最も好ましくはＭｇまたはＭｇＯであり、さらに好ましくは金属のＭｇである。好ましくは、金属のＭｇは粉末状である。工程ｉ）の反応は、無溶媒（ニート）条件下で、または沸点≧１３０℃の非プロトン性極性溶媒（好ましくは、ジエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）、ジエチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジブチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル（トリグリム）、ジプロピレングリコールジメチルエーテル（プログリド）、イソソルビドジメチルエーテル、メトキシベンゼン（アニソール）、エチルフェニルエーテル（フェネトール）、ｎ－デカン、ｎ－ドデカン、デカヒドロナフタレン（デカリン）、１，２，３－トリメトキシプロパンおよびヘキサフルオロプロペンポリエーテルからなる群から選択される）の存在下で行うことができる。
【0021】
好ましくは、工程ｉ）は無溶媒条件下またはジエチレングリコールジメチルエーテルの存在下で実施する。
【0022】
一実施形態では、工程ｉ）は、触媒としてＭｇ（ＯＨ）２またはＭｇを用いて無溶媒条件で実施される。
【0023】
別の実施形態では、工程ｉ）は、触媒としてＭｇを用いて、ジエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）中で実施される。
【0024】
工程ｉ）の反応は、１３０℃～２００℃、好ましくは１５０℃～１８０℃の温度で行われる。特に、溶媒を使用しない場合は、好ましくは１８０℃で反応を行う。
【0025】
反応時間は１時間～２０時間、好ましくは４時間～８時間である。
【0026】
尿素は好ましくは過剰量で使用される。尿素／グリセロールまたは尿素／グリセロール１，２－カルボナートのモル比は、好ましくは１：１～４：１の範囲であり、より好ましくは３：１である。
【0027】
触媒／グリセロールまたは触媒／グリセロール１，２－カルボナートの比は、好ましくは０．１：１～１：１の範囲である。
【0028】
工程ｉｉ）
工程ｉｉ）の加水分解は、好ましくは、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）２およびＢａ（ＯＨ）２などの金属水酸化物から選択される塩基、好ましくはＮａＯＨまたはＫＯＨから選択される塩基、を含む水溶液の存在下で行われる。
好ましくは、加水分解は水中、またはＭｅＯＨ／水、ＥｔＯＨ／水、２－プロパノール／水などのアルコールと水の混合物中で行われる。
加水分解の工程は、好ましくは還流下で行われる。
一実施形態では、工程ｉ）で得られた生成物は、水を加えて不溶性の触媒を除去するために濾過した後、さらなる精製工程を経ることなく、工程ｉｉ）で直接使用される。
工程ｉｉ）の加水分解は、好ましくは、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）２およびＢａ（ＯＨ）２などの金属水酸化物から選択される塩基、好ましくはＮａＯＨまたはＫＯＨから選択される塩基、を含む水溶液の存在下で行われる。
好ましくは、加水分解は水中、またはＭｅＯＨ／水、ＥｔＯＨ／水、２－プロパノール／水などのアルコールと水の混合物中で行われる。
加水分解の工程は、好ましくは還流下で行われる。
一実施形態では、工程ｉ）で得られた生成物は、水を加えて不溶性の触媒を除去するために濾過した後、さらなる精製工程を経ることなく、工程ｉｉ）で直接使用される。
【0029】
工程ｉｉｉ）
２－アミノ－１，３－プロパンジオールを塩の形態に変換する場合、塩は、好ましくは塩化物またはシュウ酸塩である。２－アミノ－１，３－プロパンジオールの塩は、例えば塩酸またはシュウ酸二水和物で処理することによって得ることができる。
２－アミノ－１，３－プロパンジオールを塩の形態に変換する場合、塩は、好ましくは塩化物またはシュウ酸塩である。２－アミノ－１，３－プロパンジオールの塩は、例えば塩酸またはシュウ酸二水和物で処理することによって得ることができる。
【0030】
さらに、本発明は、イオパミドールの合成における、本発明の製造方法によって製造されたセリノールの使用である。
【0031】
一実施形態では、式（ＩＩＩ）：
で示されるイオパミドールを得るための製造方法であって、上記の製造方法で得られた２－アミノ－１，３－プロパンジオールを式（Ｖ）：
で示される化合物と反応させることにより、式（ＩＶ）：
で示される中間体を調製する工程を含む、製造方法を提供する。
手順と反応条件は、例えばＵＳ４００１３２３に開示されている。
【化5】
【化6】
【化7】
手順と反応条件は、例えばＵＳ４００１３２３に開示されている。
【0032】
従って、本発明は、以下の工程：
ｉ）Ｍｇ、ＭｇＯ、Ｍｇ（ＯＭｅ）２、Ｍｇ（ＯＨ）２およびＬａ２Ｏ３から選択される触媒の存在下、１３０℃以上の温度で、グリセロールまたはグリセロール１，２－カルボナートと尿素とを反応させ、式（ＩＩ）：
で示される化合物を得る；
ｉｉｉ）式（ＩＩ）の化合物を加水分解して、式（Ｉ）：
で示される２－アミノ－１，３－プロパンジオール（セリノール）を得る；
ｉｖ）得られた式（Ｉ）の化合物を式（Ｖ）：
で示される化合物と反応させる；
ｖ）得られた式（ＩＶ）：
で示される化合物を、アセチル保護基を除去することにより加水分解する、
を含む、イオパミドール（ＩＩＩ）の製造方法である。
ｉ）Ｍｇ、ＭｇＯ、Ｍｇ（ＯＭｅ）２、Ｍｇ（ＯＨ）２およびＬａ２Ｏ３から選択される触媒の存在下、１３０℃以上の温度で、グリセロールまたはグリセロール１，２－カルボナートと尿素とを反応させ、式（ＩＩ）：
【化8】
ｉｉｉ）式（ＩＩ）の化合物を加水分解して、式（Ｉ）：
【化9】
ｉｖ）得られた式（Ｉ）の化合物を式（Ｖ）：
【化10】
ｖ）得られた式（ＩＶ）：
【化11】
を含む、イオパミドール（ＩＩＩ）の製造方法である。
【0033】
好ましくは、工程ｉ）は、無溶媒（ニート）条件下で、または沸点≧１３０℃の非プロトン性極性溶媒（好ましくは、ジエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）、ジエチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジブチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル（トリグリム）、ジプロピレングリコールジメチルエーテル（プログリド）、イソソルビドジメチルエーテル、メトキシベンゼン（アニソール）、エチルフェニルエーテル（フェネトール）、ｎ－デカン、ｎ－ドデカン、デカヒドロナフタレン（デカリン）、１，２，３－トリメトキシプロパンおよびヘキサフルオロプロペンポリエーテルからなる群から選択される）の存在下で実施される。
【0034】
より好ましくは、工程ｉ）は、触媒としてＭｇを用い、溶媒としてジエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）を用いるか、無溶媒条件下で行う。
好ましくは、工程ｉ）における尿素／グリセロールまたは尿素／グリセロール１，２－カルボナートのモル比は、１：１～４：１の範囲であり、より好ましくは３：１である。一実施形態では、工程ｉ）における触媒／グリセロールまたは触媒／グリセロール１，２－カルボナートの比は、０．１：１～１：１の範囲である。
別の実施形態では、工程ｉ）は、１３０℃～２００℃、好ましくは１５０℃～１８０℃の温度で実施される。
好ましくは、工程ｉ）における尿素／グリセロールまたは尿素／グリセロール１，２－カルボナートのモル比は、１：１～４：１の範囲であり、より好ましくは３：１である。一実施形態では、工程ｉ）における触媒／グリセロールまたは触媒／グリセロール１，２－カルボナートの比は、０．１：１～１：１の範囲である。
別の実施形態では、工程ｉ）は、１３０℃～２００℃、好ましくは１５０℃～１８０℃の温度で実施される。
【0035】
さらに、本発明は、上記の方法で得られた２－アミノ－１，３－プロパンジオールを、式（ＶＩＩ）：
［式中、Ｒは直鎖または分岐鎖のＣ１－Ｃ４アルキル基である］
で示される化合物と反応させることにより、式（ＶＩ）：
で示される中間体を調製する工程を含む、式（ＩＩＩ）のイオパミドールを得るための製造方法である。上記化合物（ＶＩＩ）との反応の手順および条件は、例えば、ＷＯ０２４４１２５またはＷＯ２０１５０６７６０１に記載されている。
【化12】
で示される化合物と反応させることにより、式（ＶＩ）：
【化13】
【0036】
従って、本発明は、以下の工程：
ｉ）Ｍｇ、ＭｇＯ、Ｍｇ（ＯＭｅ）２、Ｍｇ（ＯＨ）２およびＬａ２Ｏ３から選択される触媒の存在下、１３０℃以上の温度にて、グリセロールまたはグリセロール１，２－カルボナートと尿素とを反応させ、式（ＩＩ）：
で示される化合物を得る；
ｉｉ）式（ＩＩ）の化合物を加水分解して、式（Ｉ）：
で示される２－アミノ－１，３－プロパンジオール（セリノール）を得る；
ｖｉ）得られた式（Ｉ）の化合物を式（ＶＩＩ）：
［式中、Ｒは、直鎖又は分岐鎖のＣ１－Ｃ４アルキル基である］
で示される化合物と反応させて、５－アミノ－Ｎ，Ｎ’－ビス［２－ヒドロキシ－１－（ヒドロキシメチル）エチル］－１，３－ベンゼンジカルボキサミド（ＶＩ）：
を得る；
ｖｉｉ）化合物（ＶＩ）を２、４、６位でヨウ素化して、５－アミノ－Ｎ，Ｎ’－ビス［２－ヒドロキシ－１－（ヒドロキシメチル）エチル］－２，４，６－トリヨード－１，３－ベンゼンジカルボキサミド（ＶＩＩＩ）：
を得る；
ｖｉｉｉ）化合物（ＶＩＩＩ）をボロン酸、ボレートエステルまたはボロキシンで処理して、対応する化合物（ＩＸ）：
［式中、Ｘは、－ＯＲ２または－Ｒ３であり、Ｒ２およびＲ３は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチルおよびフェニルから選択される基で置換されていてもよい、Ｃ１－Ｃ６直鎖または分枝鎖アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６アリールである］
を得る；
ｉｘ）化合物（ＩＸ）をアシル化剤（Ｓ）－２－（アセチルオキシ）プロパノイルクロリドと反応させ、得られた中間体を加水分解してイオパミドール（ＩＩＩ）を得る、
を含む、イオパミドール（ＩＩＩ）の調製法を提供する。
ｉ）Ｍｇ、ＭｇＯ、Ｍｇ（ＯＭｅ）２、Ｍｇ（ＯＨ）２およびＬａ２Ｏ３から選択される触媒の存在下、１３０℃以上の温度にて、グリセロールまたはグリセロール１，２－カルボナートと尿素とを反応させ、式（ＩＩ）：
【化14】
ｉｉ）式（ＩＩ）の化合物を加水分解して、式（Ｉ）：
【化15】
ｖｉ）得られた式（Ｉ）の化合物を式（ＶＩＩ）：
【化16】
で示される化合物と反応させて、５－アミノ－Ｎ，Ｎ’－ビス［２－ヒドロキシ－１－（ヒドロキシメチル）エチル］－１，３－ベンゼンジカルボキサミド（ＶＩ）：
【化17】
ｖｉｉ）化合物（ＶＩ）を２、４、６位でヨウ素化して、５－アミノ－Ｎ，Ｎ’－ビス［２－ヒドロキシ－１－（ヒドロキシメチル）エチル］－２，４，６－トリヨード－１，３－ベンゼンジカルボキサミド（ＶＩＩＩ）：
【化18】
ｖｉｉｉ）化合物（ＶＩＩＩ）をボロン酸、ボレートエステルまたはボロキシンで処理して、対応する化合物（ＩＸ）：
【化19】
を得る；
ｉｘ）化合物（ＩＸ）をアシル化剤（Ｓ）－２－（アセチルオキシ）プロパノイルクロリドと反応させ、得られた中間体を加水分解してイオパミドール（ＩＩＩ）を得る、
を含む、イオパミドール（ＩＩＩ）の調製法を提供する。
【0037】
上記のｖｉ）～ｉｘ）までの工程は、好ましくはＷＯ２０１５／０６７６０１に記載されている方法に従って実施される。
【0038】
好ましいホウ酸エステルは、ホウ酸ｔ－ブチル、ホウ酸ｎ－プロピルおよびホウ酸エチルからなる群から選択される。異なるアルキル基を有するエステルも使用できる。
【0039】
好ましくは、工程ｉ）は、無溶媒（ニート）条件下で、または沸点≧１３０℃の非プロトン性極性溶媒（好ましくは、ジエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）、ジエチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジブチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル（トリグリム）、ジプロピレングリコールジメチルエーテル（プログリド）、イソソルビドジメチルエーテル、メトキシベンゼン（アニソール）、エチルフェニルエーテル（フェネトール）、ｎ－デカン、ｎ－ドデカン、デカヒドロナフタレン（デカリン）、１，２，３－トリメトキシプロパンおよびヘキサフルオロプロペンポリエーテルからなる群から選択される）の存在下で実施される。
【0040】
より好ましくは、工程ｉ）は、触媒としてＭｇを用い、溶媒としてジエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）を用いるか、無溶媒条件下で行う。
【0041】
好ましくは、工程ｉ）における尿素／グリセロールまたは尿素／グリセロール１，２－カルボナートのモル比は１：１～４：１の範囲であり、より好ましくは３：１である。
一実施形態では、工程ｉ）における触媒／グリセロールまたは触媒／グリセロール１，２－カルボナートの比率は、０．１：１～１：１の範囲である。
別の実施形態では、工程ｉ）は１３０℃～２００℃、好ましくは１５０℃～１８０℃の温度で実施される。
一実施形態では、工程ｉ）における触媒／グリセロールまたは触媒／グリセロール１，２－カルボナートの比率は、０．１：１～１：１の範囲である。
別の実施形態では、工程ｉ）は１３０℃～２００℃、好ましくは１５０℃～１８０℃の温度で実施される。
【0042】
先行技術の製造方法とは異なり、本発明は、４－ヒドロキシメチル－２－オキサゾリジノン（ＩＩ）（セリノールカルバメート）がワンポット反応により得られ、得られたカルバメートは、触媒の濾過後、直接加水分解して２－アミノ－１，３－プロパンジオールを得ることができる。
【0043】
以下の実施例においてよく示されるように、本発明の製造方法は、位置異性体である５－ヒドロキシメチル－２－オキサゾリジノン（Ｘ）（イソセリノールカルバメート）およびグリセロール１，２－カルボネート（ＸＩ）に対する顕著な選択性を提供しながら、良好な収率で４－ヒドロキシメチル－２－オキサゾリジノン（ＩＩ）（セリノールカルバメート）を得ることが可能である。
さらに、加水分解後に、２－アミノ－１，３－プロパンジオール（Ｉ）（セリノール）が良好な収率で得られる；これにより、温和な条件下で、安価で入手しやすい試薬を用いて、大規模な工業的生産に適用可能な、安全で効率的な製造方法が提供される。
【化20】
【0044】
実験パート
略語一覧
ＧＣ：グリセロール１，２－カルボナート
ＩＳＣ：イソセリノールカルバメートまたは５－ヒドロキシメチル－２－オキサゾリジノン
ＳＣ：セリノールカルバメートまたは４－ヒドロキシメチル－２－オキサゾリジノン
分析方法
以下の機器パラメータを使用して反応生成物をガスクロマトグラフィーで分析した：
キャピラリーカラム J&W Scientific DB-23, 30m, 0.25mm, 0.25μｍ
キャリアガス ヘリウム
初発流速 ２．０ｍＬ／分
オーブン Ｔ＝５０℃～２５０℃に加熱（昇温速度１５℃／分）し、２０分維持
検出器 水素炎イオン化検出器（ＦＩＤ）（３８０℃にて）
水素フロー ３０ｍＬ／分
エアフロ― ３３４ｍＬ／分
注入量 １．０μＬ
略語一覧
ＧＣ：グリセロール１，２－カルボナート
ＩＳＣ：イソセリノールカルバメートまたは５－ヒドロキシメチル－２－オキサゾリジノン
ＳＣ：セリノールカルバメートまたは４－ヒドロキシメチル－２－オキサゾリジノン
分析方法
以下の機器パラメータを使用して反応生成物をガスクロマトグラフィーで分析した：
キャピラリーカラム J&W Scientific DB-23, 30m, 0.25mm, 0.25μｍ
キャリアガス ヘリウム
初発流速 ２．０ｍＬ／分
オーブン Ｔ＝５０℃～２５０℃に加熱（昇温速度１５℃／分）し、２０分維持
検出器 水素炎イオン化検出器（ＦＩＤ）（３８０℃にて）
水素フロー ３０ｍＬ／分
エアフロ― ３３４ｍＬ／分
注入量 １．０μＬ
【0045】
ガスクロマトグラフィー分析で得られたデータは面積％で報告する。
Pallavicini M. et al., Tetrahedron Asymmetry, 2004, 15, 1659-1665に報告されている手順に従って、セリノールカルバメート（ＳＣ）およびイソセリノールカルバメート（ＩＳＣ）を合成し、参照標準として使用した。
グリセロール１，２－カルボナート（ＧＣ）はTCI Europeから購入し、参照標準として使用した。
試薬、触媒および溶媒は市販で入手可能である：例えば、グリセロール、ジエチレングリコールジメチルエーテル(ジグリム)、トリエチレングリコールジメチルエーテル（トリグリム）、Ｍｇ（ＯＨ）２、およびＬａ２Ｏ３はAldrichから購入し、尿素はFlukaから購入し、マグネシウムはRiedel de Haenから購入し、ヘキサフルオロプロペンポリエーテル(CAS Nr. 69991-67-9)はFluorochemから購入した。
固体のＭｇ（ＯＭｅ）２は、Aldrichから購入したメタノール溶液（６－１０％）を蒸発させて得た。
Pallavicini M. et al., Tetrahedron Asymmetry, 2004, 15, 1659-1665に報告されている手順に従って、セリノールカルバメート（ＳＣ）およびイソセリノールカルバメート（ＩＳＣ）を合成し、参照標準として使用した。
グリセロール１，２－カルボナート（ＧＣ）はTCI Europeから購入し、参照標準として使用した。
試薬、触媒および溶媒は市販で入手可能である：例えば、グリセロール、ジエチレングリコールジメチルエーテル(ジグリム)、トリエチレングリコールジメチルエーテル（トリグリム）、Ｍｇ（ＯＨ）２、およびＬａ２Ｏ３はAldrichから購入し、尿素はFlukaから購入し、マグネシウムはRiedel de Haenから購入し、ヘキサフルオロプロペンポリエーテル(CAS Nr. 69991-67-9)はFluorochemから購入した。
固体のＭｇ（ＯＭｅ）２は、Aldrichから購入したメタノール溶液（６－１０％）を蒸発させて得た。
【実施例】
【0046】
実施例１
無溶媒（ニート）条件下でのグリセロールと尿素からのセリノールカルバメートの合成
グリセロール（２５０ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、１当量）、尿素（４８９ｍｇ、８．１５ｍｍｏｌ、３当量）およびマグネシウムメトキシド（２３５ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を、溶媒を加えずに１８０℃で７時間加熱した。混合物の反応はガスクロマトグラフィーでモニターした。同じ反応を触媒としてＭｇ（７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、０．１当量）を用いて４時間行い、結果を表１に報告する。セリノールカルバメート（ＳＣ）の収率は７５％以上（ＧＣ－ＦＩＤピーク面積％）であり、セリノールカルバメート対イソセリノールカルバメートの選択性は少なくとも５：１であった。
無溶媒（ニート）条件下でのグリセロールと尿素からのセリノールカルバメートの合成
【化21】
グリセロール（２５０ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、１当量）、尿素（４８９ｍｇ、８．１５ｍｍｏｌ、３当量）およびマグネシウムメトキシド（２３５ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を、溶媒を加えずに１８０℃で７時間加熱した。混合物の反応はガスクロマトグラフィーでモニターした。同じ反応を触媒としてＭｇ（７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、０．１当量）を用いて４時間行い、結果を表１に報告する。セリノールカルバメート（ＳＣ）の収率は７５％以上（ＧＣ－ＦＩＤピーク面積％）であり、セリノールカルバメート対イソセリノールカルバメートの選択性は少なくとも５：１であった。
【表1】
【0047】
実施例２
ジグリム中での異なる触媒を用いた、グリセロールと尿素からのセリノールカルバメートの合成
グリセロール（２５０ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、１当量）、ジグリム（２．５ｍＬ）、尿素（４８９ｍｇ、８．１５ｍｍｏｌ、３当量）、およびＭｇ、ＭｇＯ、Ｍｇ（ＯＨ）２、Ｍｇ（ＯＭｅ）２およびＬａ２Ｏ３から選択される触媒（１当量）の混合物を４時間加熱還流した。混合物をガスクロマトグラフィーでモニターした。上記の異なる触媒をジグリム中で用いた結果を表２に示す。セリノールカルバメート（ＳＣ）の収率は４４％以上（ＧＣ－ＦＩＤピーク面積％）であり、セリノールカルバメート対イソセリノールカルバメートの選択性は最大で約１２：１であった。
ジグリム中での異なる触媒を用いた、グリセロールと尿素からのセリノールカルバメートの合成
【化22】
グリセロール（２５０ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、１当量）、ジグリム（２．５ｍＬ）、尿素（４８９ｍｇ、８．１５ｍｍｏｌ、３当量）、およびＭｇ、ＭｇＯ、Ｍｇ（ＯＨ）２、Ｍｇ（ＯＭｅ）２およびＬａ２Ｏ３から選択される触媒（１当量）の混合物を４時間加熱還流した。混合物をガスクロマトグラフィーでモニターした。上記の異なる触媒をジグリム中で用いた結果を表２に示す。セリノールカルバメート（ＳＣ）の収率は４４％以上（ＧＣ－ＦＩＤピーク面積％）であり、セリノールカルバメート対イソセリノールカルバメートの選択性は最大で約１２：１であった。
【表2】
【0048】
実施例３
触媒量のＭｇを用いたジグリム中でのグリセロールと尿素からのセリノールカルバメートの合成
グリセロール（２５０ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、１当量）、ジグリム（２．５ｍＬ）、尿素（４８９ｍｇ、８．１５ｍｍｏｌ、３当量）およびマグネシウム粉末（７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物を加熱還流した。混合物をガスクロマトグラフィーでモニターした。４時間の反応後に得られた結果を表３に示す。グリセロールの完全な変換が示され、セリノールカルバメート（ＳＣ）の収率は７０％以上（ＧＣ－ＦＩＤピーク面積％）であり、セリノールカルバメート対イソセリノールカルバメートの選択性は約６：１であった。
触媒量のＭｇを用いたジグリム中でのグリセロールと尿素からのセリノールカルバメートの合成
【化23】
グリセロール（２５０ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、１当量）、ジグリム（２．５ｍＬ）、尿素（４８９ｍｇ、８．１５ｍｍｏｌ、３当量）およびマグネシウム粉末（７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物を加熱還流した。混合物をガスクロマトグラフィーでモニターした。４時間の反応後に得られた結果を表３に示す。グリセロールの完全な変換が示され、セリノールカルバメート（ＳＣ）の収率は７０％以上（ＧＣ－ＦＩＤピーク面積％）であり、セリノールカルバメート対イソセリノールカルバメートの選択性は約６：１であった。
【表3】
【0049】
実施例４
Ｍｇを触媒として用いたプログリド中でのグリセロールと尿素からのセリノールカルバメートの合成
グリセロール（２５０ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、１当量）をジプロピレングリコールジメチルエーテル（プログリドＴＭ、２．５ｍＬ）に懸濁し、尿素（４８９ｍｇ、８．１５ｍｍｏｌ、３当量）およびマグネシウム粉末（６６ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、１当量）を加え、反応混合物を加熱還流した。反応はガスクロマトグラフィーでモニターした。４時間の反応後に得られた結果を表４に示すが、セリノールカルバメート（ＳＣ）の収率は約８６％（ＧＣ－ＦＩＤピーク面積％）であり、セリノールカルバメート対イソセリノールカルバメートの選択性は約１２：１であった。
Ｍｇを触媒として用いたプログリド中でのグリセロールと尿素からのセリノールカルバメートの合成
【化24】
グリセロール（２５０ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、１当量）をジプロピレングリコールジメチルエーテル（プログリドＴＭ、２．５ｍＬ）に懸濁し、尿素（４８９ｍｇ、８．１５ｍｍｏｌ、３当量）およびマグネシウム粉末（６６ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、１当量）を加え、反応混合物を加熱還流した。反応はガスクロマトグラフィーでモニターした。４時間の反応後に得られた結果を表４に示すが、セリノールカルバメート（ＳＣ）の収率は約８６％（ＧＣ－ＦＩＤピーク面積％）であり、セリノールカルバメート対イソセリノールカルバメートの選択性は約１２：１であった。
【表4】
【0050】
実施例５
ジグリム中でのグリセリン１，２－カルボネートからのセリノールカルバメートの合成
グリセロール１，２－カルボナート（２．５０ｇ、２１．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ジグリム（１０ｍＬ）、尿素（３．８０ｇ、６３．６ｍｍｏｌ、３．０当量）およびマグネシウム粉末（０．５０ｇ、２１．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を加熱還流して撹拌し、ガスクロマトグラフィーで変換率をモニターした。４時間の反応後に得られた結果を表５に示す。グリセリン１，２－カルボネートの完全な変換が示され、セリノールカルバメート（ＳＣ）の収率は９７％以上（ＧＣ－ＦＩＤピーク面積％）であり、セリノールカルバメート対イソセリノールカルバメートの選択性は約６５：１であった。
ジグリム中でのグリセリン１，２－カルボネートからのセリノールカルバメートの合成
【化25】
グリセロール１，２－カルボナート（２．５０ｇ、２１．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ジグリム（１０ｍＬ）、尿素（３．８０ｇ、６３．６ｍｍｏｌ、３．０当量）およびマグネシウム粉末（０．５０ｇ、２１．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を加熱還流して撹拌し、ガスクロマトグラフィーで変換率をモニターした。４時間の反応後に得られた結果を表５に示す。グリセリン１，２－カルボネートの完全な変換が示され、セリノールカルバメート（ＳＣ）の収率は９７％以上（ＧＣ－ＦＩＤピーク面積％）であり、セリノールカルバメート対イソセリノールカルバメートの選択性は約６５：１であった。
【表5】
【0051】
実施例６
異なる溶媒中でのＭｇを触媒として用いたグリセロールと尿素からのセリノールカルバメートの合成
グリセロール（２５０ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、１当量）、Ｍｇ（１当量）、尿素（４８９ｍｇ、８．１５ｍｍｏｌ、３当量）およびジエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）、ジエチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジブチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル（トリグリム）、イソソルビドジメチルエーテル、ジプロピレングリコールジメチルエーテル（プログリド）、メトキシベンゼン（アニソール）およびエチルフェニルエーテル（フェネトール）から選択される溶媒（２．５ｍＬ）を１３０℃～２００℃（溶媒による）の範囲で選択した温度で加熱し、撹拌した。混合物をガスクロマトグラフィーでモニターした。異なる溶媒で４時間反応させた結果を表６に示す。セリノールカルバメート（ＳＣ）の収率は５５％以上（ＧＣ－ＦＩＤピーク面積％）であり、セリノールカルバメートとイソセリノールカルバメートの選択性は約５０：１であった。
異なる溶媒中でのＭｇを触媒として用いたグリセロールと尿素からのセリノールカルバメートの合成
グリセロール（２５０ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ、１当量）、Ｍｇ（１当量）、尿素（４８９ｍｇ、８．１５ｍｍｏｌ、３当量）およびジエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）、ジエチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールジブチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル（トリグリム）、イソソルビドジメチルエーテル、ジプロピレングリコールジメチルエーテル（プログリド）、メトキシベンゼン（アニソール）およびエチルフェニルエーテル（フェネトール）から選択される溶媒（２．５ｍＬ）を１３０℃～２００℃（溶媒による）の範囲で選択した温度で加熱し、撹拌した。混合物をガスクロマトグラフィーでモニターした。異なる溶媒で４時間反応させた結果を表６に示す。セリノールカルバメート（ＳＣ）の収率は５５％以上（ＧＣ－ＦＩＤピーク面積％）であり、セリノールカルバメートとイソセリノールカルバメートの選択性は約５０：１であった。
【表6】
【0052】
実施例７
ジグリム中のグリセロールと尿素からのセリノールの合成
グリセロール（５．０ｇ、５４．３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物。ジグリム（１０ｍＬ）、尿素（９．８ｇ、１６３ｍｍｏｌ、３当量）およびマグネシウム粉末（１．３ｇ、５４．３ｍｍｏｌ、１当量）を加熱還流し、ガスクロマトグラフィーで変換をモニターしながら撹拌した。６時間後、反応混合物を冷却し、水（２０ｍＬ）を加え、さらに１５分間撹拌した。混合物を濾過し、マグネシウムと少量の不溶性の残留物を除去した。濾液に水酸化ナトリウム（１０．９ｇ、２７２ｍｍｏｌ、５当量）を加え、混合物を１００℃で１時間加熱した。水と有機溶媒を真空留去し、固形の残留物をメタノール（２０ｍＬ）に懸濁し、室温で８時間撹拌した。不溶性の残留物をブフナー漏斗で濾過し、濾液を真空留去した。残留物を水（５０ｍＬ）に再溶解し、濃塩酸でｐＨ１に酸性化し、真空留去により半量まで濃縮した。この溶液をAmberlite IRA 120(H+-form、ベッド容積４５０ｍＬ）を充填したカラムに加えた。カラムを水で溶出し、無機塩を除去した後、１Ｍ水酸化アンモニウムで生成物を溶出した。生成物を含む溶出液の画分をプールし、真空留去した。残留物を水（１０ｍＬ）に取り、８０℃に加温し、シュウ酸二水和物を加えた。溶液を室温で一晩放置し、白色の結晶析出物を回収した。粗製のシュウ酸セリノールを－５℃の水／エタノールで再結晶し、分析的に純粋なシュウ酸セリノール（１．１ｇ）を得た。
ジグリム中のグリセロールと尿素からのセリノールの合成
【化26】
グリセロール（５．０ｇ、５４．３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物。ジグリム（１０ｍＬ）、尿素（９．８ｇ、１６３ｍｍｏｌ、３当量）およびマグネシウム粉末（１．３ｇ、５４．３ｍｍｏｌ、１当量）を加熱還流し、ガスクロマトグラフィーで変換をモニターしながら撹拌した。６時間後、反応混合物を冷却し、水（２０ｍＬ）を加え、さらに１５分間撹拌した。混合物を濾過し、マグネシウムと少量の不溶性の残留物を除去した。濾液に水酸化ナトリウム（１０．９ｇ、２７２ｍｍｏｌ、５当量）を加え、混合物を１００℃で１時間加熱した。水と有機溶媒を真空留去し、固形の残留物をメタノール（２０ｍＬ）に懸濁し、室温で８時間撹拌した。不溶性の残留物をブフナー漏斗で濾過し、濾液を真空留去した。残留物を水（５０ｍＬ）に再溶解し、濃塩酸でｐＨ１に酸性化し、真空留去により半量まで濃縮した。この溶液をAmberlite IRA 120(H+-form、ベッド容積４５０ｍＬ）を充填したカラムに加えた。カラムを水で溶出し、無機塩を除去した後、１Ｍ水酸化アンモニウムで生成物を溶出した。生成物を含む溶出液の画分をプールし、真空留去した。残留物を水（１０ｍＬ）に取り、８０℃に加温し、シュウ酸二水和物を加えた。溶液を室温で一晩放置し、白色の結晶析出物を回収した。粗製のシュウ酸セリノールを－５℃の水／エタノールで再結晶し、分析的に純粋なシュウ酸セリノール（１．１ｇ）を得た。
【0053】
実施例８
ジグリム中でのグリセロールと尿素からのセリノールの合成
尿素（９７．９ｇ、１．６３ｍｏｌ、３当量）およびマグネシウム粉末（１０ｇ、０．４１３ｍｏｌ、０．８当量）を、グリセロール（５０ｇ、０．５４３ｍｏｌ、１当量）およびジグリム（１００ｍＬ）の混合物に添加した。混合物を加熱還流して攪拌し、ガスクロマトグラフィーで変換をモニターした。
反応が完了したら、水（２００ｍＬ）を加えてさらに１５分間撹拌した。混合物を濾過し、マグネシウムと不溶性の残留物を除去した。ＮａＯＨ（６５．１８ｇ、１．６３ｍｏｌ、３当量）を濾液に加え、混合物を１００℃で４時間加熱した。水とジグリムを減圧下で留去し、固形の残留物をメタノールに懸濁し、室温で一晩撹拌した。不溶性の残留物をブフナー漏斗で濾過し、濾液を真空留去した。水（２５０ｍＬ）に溶解した残留物に活性炭（１０％ｗ／ｗ）を加え、濃塩酸でｐＨ１に酸性化した。懸濁液をマグネティックスターラーで撹拌しながら、８０℃で１時間加熱した後、セライト上で濾過し、水で洗浄した。濾液を半量まで濃縮し、イオン交換樹脂を重点したAmberlite IRA 120(H+-form、ベッド容積２Ｌ）カラムに加えた。カラムは中性ｐＨまで水で溶出し、その後１Ｍアンモニア水で溶出した。生成物を含む溶出画分をプールし真空留去した。生成物は黄色の油状物として得られた（４０．７４ｇ、総収率８２，３％、セリノール／イソセリノール比５．５／１）。
ジグリム中でのグリセロールと尿素からのセリノールの合成
【化27】
尿素（９７．９ｇ、１．６３ｍｏｌ、３当量）およびマグネシウム粉末（１０ｇ、０．４１３ｍｏｌ、０．８当量）を、グリセロール（５０ｇ、０．５４３ｍｏｌ、１当量）およびジグリム（１００ｍＬ）の混合物に添加した。混合物を加熱還流して攪拌し、ガスクロマトグラフィーで変換をモニターした。
反応が完了したら、水（２００ｍＬ）を加えてさらに１５分間撹拌した。混合物を濾過し、マグネシウムと不溶性の残留物を除去した。ＮａＯＨ（６５．１８ｇ、１．６３ｍｏｌ、３当量）を濾液に加え、混合物を１００℃で４時間加熱した。水とジグリムを減圧下で留去し、固形の残留物をメタノールに懸濁し、室温で一晩撹拌した。不溶性の残留物をブフナー漏斗で濾過し、濾液を真空留去した。水（２５０ｍＬ）に溶解した残留物に活性炭（１０％ｗ／ｗ）を加え、濃塩酸でｐＨ１に酸性化した。懸濁液をマグネティックスターラーで撹拌しながら、８０℃で１時間加熱した後、セライト上で濾過し、水で洗浄した。濾液を半量まで濃縮し、イオン交換樹脂を重点したAmberlite IRA 120(H+-form、ベッド容積２Ｌ）カラムに加えた。カラムは中性ｐＨまで水で溶出し、その後１Ｍアンモニア水で溶出した。生成物を含む溶出画分をプールし真空留去した。生成物は黄色の油状物として得られた（４０．７４ｇ、総収率８２，３％、セリノール／イソセリノール比５．５／１）。
【0054】
実施例９
ジグリム中でのグリセロールと尿素からのセリノールの合成
尿素（９．７９ｇ、１６３ｍｍｏｌ、３当量）およびマグネシウム粉末（１．０ｇ、４１．３ｍｍｏｌ、０．８当量）を、グリセロール（５ｇ、５４．３ｍｍｏｌ、１当量）およびジグリム（１０ｍＬ）の混合物に添加した。混合物を４時間加熱還流して攪拌し、ガスクロマトグラフィーで変換をモニターした。
反応が完了したら、水（２０ｍＬ）を加えてさらに１５分間撹拌した。混合物を濾過し、マグネシウムと不溶性の残留物を除去した。ＮａＯＨ（６．５ｇ、１６３ｍｍｏｌ、３当量）を濾液に加え、混合物を１００℃で１時間加熱した。水とジグリムを減圧下で留去し、固形の残留物をメタノール（５０ｍＬ）に懸濁し、室温で一晩撹拌した。固形の残留物をブフナー漏斗で濾過し、濾液を真空留去した。残留物を水（５０ｍＬ）に溶解し、濃塩酸でｐＨ４．５に酸性化し、半量まで濃縮し、イオン交換樹脂Amberlite IRA 120(H+-form、ベッド容積２００ｍＬ）を充填したカラムに加えた。カラムは中性ｐＨまで水で溶出し、その後１Ｍアンモニア水で溶出した。生成物を含む溶出画分をプールし、真空留去した。生成物は黄色の油状物として得られた（３．３ｇ、総収率６６％、ガスクロマトグラフィーによる純度９４．５％）。
ジグリム中でのグリセロールと尿素からのセリノールの合成
【化28】
尿素（９．７９ｇ、１６３ｍｍｏｌ、３当量）およびマグネシウム粉末（１．０ｇ、４１．３ｍｍｏｌ、０．８当量）を、グリセロール（５ｇ、５４．３ｍｍｏｌ、１当量）およびジグリム（１０ｍＬ）の混合物に添加した。混合物を４時間加熱還流して攪拌し、ガスクロマトグラフィーで変換をモニターした。
反応が完了したら、水（２０ｍＬ）を加えてさらに１５分間撹拌した。混合物を濾過し、マグネシウムと不溶性の残留物を除去した。ＮａＯＨ（６．５ｇ、１６３ｍｍｏｌ、３当量）を濾液に加え、混合物を１００℃で１時間加熱した。水とジグリムを減圧下で留去し、固形の残留物をメタノール（５０ｍＬ）に懸濁し、室温で一晩撹拌した。固形の残留物をブフナー漏斗で濾過し、濾液を真空留去した。残留物を水（５０ｍＬ）に溶解し、濃塩酸でｐＨ４．５に酸性化し、半量まで濃縮し、イオン交換樹脂Amberlite IRA 120(H+-form、ベッド容積２００ｍＬ）を充填したカラムに加えた。カラムは中性ｐＨまで水で溶出し、その後１Ｍアンモニア水で溶出した。生成物を含む溶出画分をプールし、真空留去した。生成物は黄色の油状物として得られた（３．３ｇ、総収率６６％、ガスクロマトグラフィーによる純度９４．５％）。
【0055】
実施例１０
ジグリム中でのグリセロールと尿素からのセリノールの合成
グリセロール（５．０ｇ、５４．３ｍｍｏｌ、１当量）、ジグリム（１０ｍＬ）、尿素（９．８ｇ、１６３ｍｍｏｌ、３当量）およびマグネシウム粉末（０．１３ｇ、５．４ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物を加熱還流し、ガスクロマトグラフィーで変換をモニターしながら撹拌した。４時間後の結果を表７に示す。
４時間後、反応混合物を冷却し、水（２０ｍＬ）を加え、さらに１５分間撹拌した。混合物を濾過して未反応のマグネシウムと少量の不溶性の残留物を除去した。濾液に水酸化ナトリウム（４．３５ｇ、１０９ｍｍｏｌ、２当量）を加え、混合物を１００℃で１時間加熱した。水と有機溶媒を真空留去し、固形の残留物をメタノール（２０ｍＬ）に懸濁し、室温で８時間撹拌した。不溶性の残留物をブフナー漏斗で濾過し、濾液を真空留去した。残留物を水（５０ｍＬ）に再溶解し、濃塩酸でｐＨ４．５に酸性化し、真空留去により半量まで濃縮した。濃縮溶液をAmberlite IRA 120(H+-form、ベッド容積２００ｍＬ）を充填したカラムに加えた。カラムを水で溶出し、無機塩を除去した後、１Ｍ水酸化アンモニウムで生成物を溶出した。生成物を含む溶出画分をプールし、真空留去して、淡黄色の粘性な油状物を得た（３．１ｇ、総収率６３％、ガスクロマトグラフィーによる純度９６％）。
ジグリム中でのグリセロールと尿素からのセリノールの合成
【化29】
グリセロール（５．０ｇ、５４．３ｍｍｏｌ、１当量）、ジグリム（１０ｍＬ）、尿素（９．８ｇ、１６３ｍｍｏｌ、３当量）およびマグネシウム粉末（０．１３ｇ、５．４ｍｍｏｌ、０．１当量）の混合物を加熱還流し、ガスクロマトグラフィーで変換をモニターしながら撹拌した。４時間後の結果を表７に示す。
【表7】
４時間後、反応混合物を冷却し、水（２０ｍＬ）を加え、さらに１５分間撹拌した。混合物を濾過して未反応のマグネシウムと少量の不溶性の残留物を除去した。濾液に水酸化ナトリウム（４．３５ｇ、１０９ｍｍｏｌ、２当量）を加え、混合物を１００℃で１時間加熱した。水と有機溶媒を真空留去し、固形の残留物をメタノール（２０ｍＬ）に懸濁し、室温で８時間撹拌した。不溶性の残留物をブフナー漏斗で濾過し、濾液を真空留去した。残留物を水（５０ｍＬ）に再溶解し、濃塩酸でｐＨ４．５に酸性化し、真空留去により半量まで濃縮した。濃縮溶液をAmberlite IRA 120(H+-form、ベッド容積２００ｍＬ）を充填したカラムに加えた。カラムを水で溶出し、無機塩を除去した後、１Ｍ水酸化アンモニウムで生成物を溶出した。生成物を含む溶出画分をプールし、真空留去して、淡黄色の粘性な油状物を得た（３．１ｇ、総収率６３％、ガスクロマトグラフィーによる純度９６％）。
【0056】
参考文献
1) The Merck Index, RSC Publishing, 15th Ed., 2013, 940-941
2) Lusic, H. et al., Chem. Rev. 2013, 113, 1641-1666
3) US 4,001,323
4) Andressen B. et al, AMB Express 2011, 1-12
5) US 4,221,740
6) US 5,023,379
7) WO 95/28379
8) US 4,503,252
9) Jost U. et al, Eng. Life Sci. 2017, 17, 479-488
10) Luo X. et al, Biores. Technol. 2016, 215, 144-154
11) Meessen J.H., Urea, Ulmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry, Wiley VCH, 2012, 657-695
12) EP 1156042
13) Turney T.W. et al, Green Chem. 2013, 15, 1925-1931
14) Dibenedetto et al., ChemSusChem 2013, 6, 345-352
15) Nguyen-Phu H. et al, Applied Catalysis A 2018, 561, 28-40
16) Nguyen-Phu H. et al, Journal of Catalysis 2019, 373, 147-160
17) Razali N.A. et al., Catalysis Letters 2019, 149, 1403-1414
18) Hammond C. et al., Dalton Trans. 2011, 40, 3927-3937
19) WO0244125
20) WO2015067601
21) Pallavicini M. et al., Tetrahedron Asymmetry, 2004, 15, 1659-1665
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19) WO0244125
20) WO2015067601
21) Pallavicini M. et al., Tetrahedron Asymmetry, 2004, 15, 1659-1665
【国際調査報告】