特表 2024-514597 トリアゾロン、テトラゾロン、及びイミダゾロン、又はその塩、並びにそれを含む医薬組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-04-02

(54)【発明の名称】トリアゾロン、テトラゾロン、及びイミダゾロン、又はその塩、並びにそれを含む医薬組成物

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/04 20060101AFI20240326BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240326BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20240326BHJP

   A61P 3/06 20060101ALI20240326BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20240326BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20240326BHJP

   A61P 3/04 20060101ALI20240326BHJP

   A61P 3/00 20060101ALI20240326BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20240326BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20240326BHJP

   A61P 17/06 20060101ALI20240326BHJP

   A61P 19/02 20060101ALI20240326BHJP

   A61K 31/4196 20060101ALI20240326BHJP

   A61K 31/41 20060101ALI20240326BHJP

   C07D 409/14 20060101ALI20240326BHJP

   C07D 257/04 20060101ALI20240326BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240326BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20240326BHJP

   A61K 31/4709 20060101ALI20240326BHJP

   A61K 31/4439 20060101ALI20240326BHJP

   C07D 401/10 20060101ALI20240326BHJP

   C07D 405/10 20060101ALI20240326BHJP

   C07D 403/10 20060101ALI20240326BHJP

   C07D 401/14 20060101ALI20240326BHJP

   C07D 409/04 20060101ALI20240326BHJP

   C07D 413/10 20060101ALI20240326BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20240326BHJP

   A61K 31/437 20060101ALI20240326BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20240326BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20240326BHJP

【ＦＩ】

C07D401/04

A61P43/00 111

A61P1/16

A61P3/06

A61P3/10

A61P29/00

A61P3/04

A61P3/00

A61P1/04

A61P9/10 101

A61P9/10

A61P17/06

A61P19/02

A61P29/00 101

A61K31/4196

A61K31/41

C07D409/14 CSP

C07D257/04 G

A61P35/00

A61K31/496

A61K31/4709

A61K31/4439

C07D401/10

C07D405/10

C07D403/10

C07D401/14

C07D409/04

C07D413/10

C07D471/04 101

A61K31/437

A61K31/5377

C07D405/14

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023562695

(86)(22)【出願日】2022-04-21

(85)【翻訳文提出日】2023-10-12

(86)【国際出願番号】 IB2022053747

(87)【国際公開番号】W WO2022224195

(87)【国際公開日】2022-10-27

(31)【優先権主張番号】10-2021-0052441

(32)【優先日】2021-04-22

(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】516006530

【氏名又は名称】ユハン コーポレーション

【氏名又は名称原語表記】ＹＵＨＡＮ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】タク， ヒ ジェ

(72)【発明者】

【氏名】キム， ウン キョン

(72)【発明者】

【氏名】チョ， ヒョク ジュン

(72)【発明者】

【氏名】リム， チョル ヒ

【テーマコード（参考）】

4C063

4C065

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C063AA01

4C063AA03

4C063BB01

4C063BB02

4C063BB03

4C063BB06

4C063CC47

4C063CC58

4C063CC81

4C063CC92

4C063DD12

4C063DD14

4C063DD22

4C063DD41

4C063DD47

4C063EE01

4C065AA03

4C065BB03

4C065CC01

4C065DD03

4C065EE02

4C065HH07

4C065JJ01

4C065KK01

4C065LL01

4C065PP06

4C065PP09

4C065QQ04

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086AA04

4C086BC60

4C086BC73

4C086CB05

4C086GA02

4C086GA03

4C086GA07

4C086GA08

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA52

4C086MA55

4C086NA14

4C086ZA36

4C086ZA45

4C086ZA66

4C086ZA70

4C086ZA75

4C086ZA96

4C086ZB11

4C086ZB15

4C086ZB26

4C086ZC21

4C086ZC33

4C086ZC35

4C086ZC41

(57)【要約】

本技術は、トリアゾロン、テトラゾロン、及びイミダゾロン、又はその薬学的に許容される塩、その調製プロセス、それを含む医薬組成物、並びにその使用を提供する。トリアゾロン、テトラゾロン、及びイミダゾロン、又はその薬学的に許容される塩は、ＶＡＰ－１に対する阻害活性を示し、したがって、例えば、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療及び予防に有用に適用することができる。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式１の化合物、

【化28】

又はその薬学的に許容される塩であって、
式中、
（ｉ）Ｘは、Ｎであり、Ｙは、Ｎ又はＣＲ^２’であり、あるいは
（ｉｉ）Ｘは、ＣＲ^３であり、Ｙは、Ｎ又はＣＲ^２であり、あるいは
（ｉｉｉ）Ｘ及びＹは、両方ともＮであり、
Ｒ^１は、水素又はフルオロであり、
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１～３アルキル、ハロゲン、フェニル、又はベンジルであり、
Ｒ^２’は、Ｃ_１～３アルキル、ハロゲン、フェニル、又はベンジルであり、
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１～３アルキル、又はフェニルであり、
ｎは、０又は１であり、
Ａは、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール基又は５～１０員ヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１～５個のヘテロ原子環員を有し、前記アリール基又は前記ヘテロアリール基は、任意選択で、Ｃ_１～３アルキル、ハロゲン、及び－Ｒからなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されており、
Ｒは、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１～５個のヘテロ原子環員を任意選択で含有する置換又は非置換環式環であり、前記環式環は、芳香族又は非芳香族である、化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項2】

Ａが、Ｃ_１～３アルキル、ハロゲン及び－Ｒからなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で任意選択で置換されたＣ_６～Ｃ_１０アリール基である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項3】

Ａが、Ｃ_１～３アルキル、ハロゲン及び－Ｒからなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で任意選択で置換されたフェニルである、請求項１又は請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項4】

Ａが、Ｏ、Ｎ、又はＳから独立して選択される１～５個のヘテロ原子環員を有する５～１０員ヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基は、Ｃ_１～３アルキル、ハロゲン、及び－Ｒからなる群より独立して選択される１個又は２個の置換基で任意選択で置換されている、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項5】

Ａが、チオフェニル又はピリジニルであり、Ａは、Ｃ_１～３アルキル、ハロゲン及び－Ｒからなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で任意選択で置換されている、請求項１又は請求項４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項6】

Ｒが、置換又は非置換フェニルである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項7】

Ｒが、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１～５個のヘテロ原子環員を有する置換又は非置換５～１０員ヘテロアリールである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項8】

Ｒが、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１～５個のヘテロ原子環員を有する置換又は非置換非芳香族３～１２員複素環である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項9】

Ｒが、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、ピリジン－２－オニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサジアゾリル、３，４－ジヒドロキノリン－２－オニル、及びトリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニルからなる群から選択される環式環であり、前記環式環は、Ｃ_１～６アルキル、モノ－Ｃ_１～６アルキルアミノ、ジ－Ｃ_１～６アルキルアミノ、Ｃ_１～６アルキルスルホニル、ピペラジニル、及びモルホリニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されている、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項10】

式１５の化合物、

【化29】

又はその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ^１は、水素又はフルオロであり、
Ｒ^２’は、Ｃ_１～３アルキル、ハロゲン、フェニル、又はベンジルであり、
ｎは、０又は１であり、
Ａは、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール基又は５～１０員ヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１～５個のヘテロ原子環員を有し、前記アリール基又は前記ヘテロアリール基は、任意選択で、Ｃ_１～３アルキル、ハロゲン、及び－Ｒからなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されており、
Ｒは、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１～５個のヘテロ原子環員を任意選択で含有する置換又は非置換環式環であり、前記環式環は、芳香族又は非芳香族である、化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項11】

Ａが、Ｏ、Ｎ、又はＳから独立して選択される１～５個のヘテロ原子環員を有する５～１０員ヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基は、Ｃ_１～３アルキル、ハロゲン、及び－Ｒからなる群より独立して選択される１個又は２個の置換基で任意選択で置換されている、請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項12】

Ａが、Ｃ_１～３アルキル、ハロゲン及び－Ｒからなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で任意選択で置換されたチオフェニルである、請求項１０又は請求項１１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項13】

Ｒが、置換又は非置換フェニルである、請求項１０～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項14】

Ｒが、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１～５個のヘテロ原子環員を有する置換又は非置換５～１０員ヘテロアリールである、請求項１０～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項15】

Ｒが、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１～５個のヘテロ原子環員を有する置換又は非置換非芳香族３～１２員複素環である、請求項１０～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項16】

Ｒが、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、ピリジン－２－オニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサジアゾリル、３，４－ジヒドロキノリン－２－オニル、及びトリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニルからなる群から選択される環式環であり、前記環式環は、Ｃ_１～６アルキル、モノ－Ｃ_１～６アルキルアミノ、ジ－Ｃ_１～６アルキルアミノ、Ｃ_１～６アルキルスルホニル、ピペラジニル、及びモルホリニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されている、請求項１０～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項17】

Ｒが、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、ピリジン－２－オニル、ベンゾジオキソリル、３，４－ジヒドロキノリン－２－オニル、及びトリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニルからなる群から選択される環式環であり、前記環式環は、Ｃ_１～６アルキル、モノ－Ｃ_１～６アルキルアミノ、ジ－Ｃ_１～６アルキルアミノ、Ｃ_１～６アルキルスルホニル、及びピペラジニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されている、請求項１０～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項18】

Ｒ^２’が、Ｃ_１～３アルキルである、請求項１０～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項19】

式１６の化合物、

【化30】

又はその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ^１は、水素又はフルオロであり、
ｎは、０又は１であり、
Ａは、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール基又は５～１０員ヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１～５個のヘテロ原子環員を有し、前記アリール基又は前記ヘテロアリール基は、任意選択で、Ｃ_１～３アルキル、ハロゲン、及び－Ｒからなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されており、
Ｒは、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１～５個のヘテロ原子環員を任意選択で含有する置換又は非置換環式環であり、前記環式環は、芳香族又は非芳香族である、化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項20】

Ａが、Ｃ_１～３アルキル、ハロゲン及び－Ｒからなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で任意選択で置換されたＣ_６～Ｃ_１０アリール基である、請求項１９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項21】

Ａが、Ｃ_１～３アルキル、ハロゲン及び－Ｒからなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で任意選択で置換されたフェニルである、請求項１９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項22】

Ａが、Ｏ、Ｎ、又はＳから独立して選択される１～５個のヘテロ原子環員を有する５～１０員ヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基は、Ｃ_１～３アルキル、ハロゲン、及び－Ｒからなる群より独立して選択される１個又は２個の置換基で任意選択で置換されている、請求項１９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項23】

Ａが、チオフェニル又はピリジニルであり、Ａは、Ｃ_１～３アルキル、ハロゲン及び－Ｒからなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で任意選択で置換されている、請求項１９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項24】

Ｒが、置換又は非置換フェニルである、請求項１９～２３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項25】

Ｒが、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１～５個のヘテロ原子環員を有する置換又は非置換５～１０員ヘテロアリールである、請求項１９～２３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項26】

Ｒが、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１～５個のヘテロ原子環員を有する置換又は非置換非芳香族３～１２員複素環である、請求項１９～２３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項27】

Ｒが、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、ピリジン－２－オニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサジアゾリル、３，４－ジヒドロキノリン－２－オニル、及びトリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニルからなる群から選択される環式環であり、前記環式環は、Ｃ_１～６アルキル、モノ－Ｃ_１～６アルキルアミノ、ジ－Ｃ_１～６アルキルアミノ、Ｃ_１～６アルキルスルホニル、ピペラジニル、及びモルホリニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されている、請求項１９～２３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項28】

Ｒが、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、ピリジン－２－オニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサジアゾリル、及び３，４－ジヒドロキノリン－２－オニルからなる群から選択される環式環であり、前記環式環は、Ｃ_１～６アルキル、モノ－Ｃ_１～６アルキルアミノ、ジ－Ｃ_１～６アルキルアミノ、Ｃ_１～６アルキルスルホニル、ピペラジニル、及びモルホリニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されている、請求項１９～２３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項29】

式１７の化合物、

【化31】

又はその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ^１は、水素及びフルオロであり、
ｎは、０又は１であり、
Ａは、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール基又は５～１０員ヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ、又はＳから独立して選択される１～５個のヘテロ原子環員を有し、前記アリール基又は前記ヘテロアリール基は、任意選択で、Ｃ_１～３アルキル、ハロゲン、及び－Ｒからなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されており、
Ｒは、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１～５個のヘテロ原子環員を任意選択で含有する置換又は非置換環式環であり、前記環式環は、芳香族又は非芳香族である、化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項30】

Ａが、Ｏ、Ｎ、又はＳから独立して選択される１～５個のヘテロ原子環員を有する５～１０員ヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基は、Ｃ_１～３アルキル、ハロゲン、及び－Ｒからなる群より独立して選択される１個又は２個の置換基で任意選択で置換されている、請求項２９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項31】

Ａが、Ｃ_１～３アルキル、ハロゲン及び－Ｒからなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で任意選択で置換されたチオフェニルである、請求項２９又は請求項３０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項32】

Ｒが、置換又は非置換フェニルである、請求項２９～３１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項33】

Ｒが、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１～５個のヘテロ原子環員を有する置換又は非置換５～１０員ヘテロアリールである、請求項２９～３１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項34】

Ｒが、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１～５個のヘテロ原子環員を有する置換又は非置換非芳香族３～１２員複素環である、請求項２９～３１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項35】

Ｒが、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、ピリジン－２－オニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサジアゾリル、３，４－ジヒドロキノリン－２－オニル、及びトリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニルからなる群から選択される環式環であり、前記環式環は、Ｃ_１～６アルキル、モノ－Ｃ_１～６アルキルアミノ、ジ－Ｃ_１～６アルキルアミノ、Ｃ_１～６アルキルスルホニル、ピペラジニル、及びモルホリニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されている、請求項２９～３１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項36】

Ｒが、ピリジン－２－オニル、ピラゾリル、３，４－ジヒドロキノリン－２－オニル、及びトリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニルからなる群から選択される環式環であり、前記環式環は、Ｃ_１～６アルキル、モノ－Ｃ_１～６アルキルアミノ、ジ－Ｃ_１～６アルキルアミノ、Ｃ_１～６アルキルスルホニル、及びピペラジニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されている、請求項２９～３１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項37】

Ｒ^１が水素である、請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項38】

Ｒ^１がフルオロである、請求項１～３６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項39】

ｎが０である、請求項１～３８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項40】

ｎが１である、請求項１～３８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項41】

前記化合物が、

【表3-1】

【表3-2】

【表3-3】

【表3-4】

【表3-5】

【表3-6】

【請求項42】

請求項１～４１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。

【請求項43】

哺乳動物における血管接着タンパク質－１（ＶＡＰ－１）を阻害する方法であって、治療有効量の請求項１～４１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を前記哺乳動物に投与することを含む、方法。

【請求項44】

非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療を必要とする対象におけるその方法であって、治療有効量の請求項１～４１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、あるいは治療有効量の請求項４２に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。

【請求項45】

ＮＡＳＨの治療のための医薬品を製造するための、請求項１～４１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。

【請求項46】

ＮＡＳＨの治療に使用するための、請求項１～４１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項47】

ＮＡＳＨの治療に使用するための、請求項４２に記載の組成物。

【請求項48】

ＶＡＰ－１の阻害に使用するための、請求項１～４１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

【請求項49】

ＶＡＰ－１の阻害に使用するための、請求項４２に記載の組成物。

【請求項50】

ＶＡＰ－１によって媒介される疾患の治療を必要とする対象におけるその方法であって、治療有効量の請求項１～４１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、あるいは治療有効量の請求項４２に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。

【請求項51】

前記ＶＡＰ－１によって媒介される疾患が、脂質障害、リポタンパク質障害、蓄積された脂質、特にトリグリセリドの蓄積とそれに続く線維症進行性経路の活性化とによる臓器の慢性脂肪性及び線維性変性に起因する状態若しくは疾患、Ｉ型若しくはＩＩ型糖尿病、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病の臨床合併症、慢性肝内胆汁うっ滞状態、肝外胆汁うっ滞状態、肝線維症、急性肝内胆汁うっ滞状態、不適切な胆汁組成に起因する閉塞性若しくは慢性の炎症性疾患、食事脂肪及び脂溶性食事ビタミンの摂取が減少した胃腸状態、炎症性腸疾患、肥満、代謝症候群、脂質異常症の複合症状、糖尿病及び異常に高い肥満度指数、細胞内細菌若しくは寄生性原生生物による持続的な感染、非悪性過剰増殖性障害、悪性過剰増殖性障害、大腸腺がん及び肝細胞がん、脂肪性肝症若しくはその関連症候群、Ｂ型肝炎感染症、Ｃ型肝炎感染症、アルコール性肝硬変若しくはウイルス性肝炎と関連付けられる胆汁うっ滞及び線維化作用、慢性肝疾患若しくは外科的肝切除の結果としての肝不全若しくは肝機能障害、急性心筋梗塞、急性脳卒中、慢性閉塞性動脈硬化症、変形性関節症、関節リウマチ、乾癬、及び脳梗塞のエンドポイントとして起こる血栓症（単独又はその組み合わせ）からなる群から選択される、請求項５０に記載の方法。

【請求項52】

式１ａ

【化32】

の化合物、又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
（ｉ）Ｘは、Ｎであり、Ｙは、Ｎ又はＣＲ^２’であり、あるいは
（ｉｉ）Ｘは、ＣＲ^３であり、Ｙは、Ｎ又はＣＲ^２であり、あるいは
（ｉｉｉ）Ｘ及びＹは、両方ともＮであり、
Ｒ^１は、水素又はフルオロであり、
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１～３アルキル、ハロゲン、フェニル、又はベンジルであり、
Ｒ^２’は、Ｃ_１～３アルキル、ハロゲン、フェニル、又はベンジルであり、
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１～３アルキル、又はフェニルであり、
ｎは、０又は１であり、
Ａ’は、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール基又は５～１０員ヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１～５個のヘテロ原子環員を有し、
Ｒ’は、Ｃ_１～３アルキル、ハロゲン、及び－Ｒからなる群から選択され、
Ｒは、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１～５個のヘテロ原子環員を任意選択で含有する置換又は非置換環式環であり、前記環式環は、芳香族又は非芳香族である、化合物又はその薬学的に許容される塩、を調製する方法であって、
前記方法は、
（ａ）式２の化合物であって、

【化33】

式中、ＰＧは、アミノ保護基である、化合物と、
式３の化合物であって、
Ｚ－Ｒ’（式３）
式中、Ｚは、－Ｂ（ＯＨ）_２、－Ｂ（Ｃ_１～３アルコキシ）_２、又は

【化34】

である化合物とを反応させ、
式１ａａの化合物を得ることと、

【化35】

並びに
（ｂ）反応条件下で前記式１ａａの化合物からＰＧを除去して、前記式１ａの化合物又はその薬学的に許容される塩を得ることと、を含む、方法。

【請求項53】

ＸがＮであり、ＹがＣＲ^２’であり、ｎが１であり、前記式２の化合物が、
（ａ）式４の化合物を、

【化36】

式５の化合物と反応させ、

【化37】

式６の化合物を得て、

【化38】

（ｂ）前記式６の化合物を式１１の化合物、

【化39】

式１２の化合物であって、

【化40】

式中、Ｑがハロゲンである、化合物と、
反応条件下で反応させて、前記式２の化合物を得ることによって得られる、請求項５２に記載の方法。

【請求項54】

Ｘ及びＹが両方ともＮであり、前記式２の化合物が、
（ａ）式７の化合物を、

【化41】

環化条件下でトリメチルシリルアジドと反応させて、式８の化合物を得て、

【化42】

（ｂ）前記式８の化合物を式１１の化合物、

【化43】

式１２の化合物であって、

【化44】

式中、Ｑがハロゲンである、化合物と、
反応条件下で反応させて、前記式２の化合物を得ることによって得られる、請求項５２に記載の方法。

【請求項55】

ＸがＣＨであり、ＹがＣＨであり、ｎが１であり、前記式２の化合物が、
式９の化合物を、

【化45】

式１１の化合物、

【化46】

式１２の化合物であって、

【化47】

式中、Ｑがハロゲンである、化合物と、
反応条件下で反応させて、前記式２の化合物を得ることによって得られる、請求項５２に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０２１年４月２２日に出願された韓国特許出願第１０－２０２１－００５２４４１号の優先権の利益を主張するものであり、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

（発明の分野）
本技術は、血管接着タンパク質（ＶＡＰ－１）に対する阻害活性を有する、トリアゾロン、テトラゾロン、及びイミダゾロン、又はその薬学的に許容される塩、その調製プロセス、それを含む医薬組成物、並びにその使用に関する。

【背景技術】

【0003】

血管接着タンパク質－１（ＶＡＰ－１）は、ヒト血漿中に豊富に存在するセミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ（ＳＳＡＯ）である。ＶＡＰ－１は、短い細胞質側末端、単一の膜貫通ドメイン、及び活性中心を含む大きく高い糖鎖付加を有する細胞外ドメインを含む、エクトエンザイムである。また、ＶＡＰ－１は、内皮において膜結合型として存在するだけでなく、血清中では可溶型として存在する（可溶型ＶＡＰ－１、ｓＶＡＰ－１）。この形態は、膜結合ＶＡＰ－１由来の切断産物であることが示され、組織結合形態と同様の特性を有するようである。また、ＶＡＰ－１は、通常は内皮細胞内の細胞内顆粒に貯蔵されているが、炎症性刺激に応答して炎症反応が惹起されると、細胞膜上に移行し、その発現が上方制御され、したがって、正常組織よりも炎症組織において強く発現することも報告されている。

【0004】

ＶＡＰ－１の基質には、内因性メチルアミン及びアミノアセトン、並びにチラミン及びベンジルアミンなどのいくつかの生体異物アミンが含まれる。

【0005】

ＶＡＰ－１は、２つの生理学的機能を有し、第１には本節で先に述べたアミンオキシダーゼ活性であり、第２には細胞接着活性である。これらの２つの活性により、ＶＡＰ－１は、炎症部位における白血球の接着タンパク質として作用するため、炎症細胞の漏出において重要な役割を果たすことが示されている［Ｔｒｅｎｄｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００１）２２：２１１］。ＶＡＰ－１欠損トランスジェニックマウスは健康であり、正常に発達し、繁殖力があり、表現型は正常であるが、様々な炎症性刺激に応答して惹起される炎症反応の顕著な減少を示す［Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．（２００５）２２：１０５］。

【0006】

加えて、ヒト疾患の複数の動物モデル（例えば、カラギーナン誘発性足炎症、オキサゾロン誘発性大腸炎、リポ多糖誘発性肺炎症、コラーゲン誘発性関節炎、エンドトキシン誘発性ブドウ膜炎）における抗体又は小分子の使用によるＶＡＰ－１の阻害活性は、白血球のローリング、接着、及び漏出を防止し、炎症性サイトカイン及びケモカインのレベルを低下させ、それによって疾患の重症度を低下させることが示されている［Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００５）３５：３１１９、Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．（２００５）３１５：５５３、Ａｎｎｕ Ｒｅｐ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．（２００７）４２：２２９、ＦＡＳＥＢ Ｊ．（２００８）２２：１０９４］。炎症は、感染又は刺激に対する免疫系の最初の反応であり、このようなプロセスにおいて、循環を通る組織への白血球の移動は、重要な工程である。白血球は、まず接着タンパク質に結合し、次いで内皮に接着した後、血管壁を通過し始める。ＶＡＰ－１は、リンパ器官における高内皮細静脈などの内皮細静脈（ＨＥＶ）、並びに肝類洞内皮細胞（ＨＳＥＣ）、平滑筋細胞、及び脂肪細胞において高度に発現される。内皮細胞の細胞表面上のＶＡＰ－１発現は厳密に調節されており、炎症中に増加する。ＶＡＰ－１は基質中に存在する場合にＮＦ－κＢを活性化し、ＮＦ－κＢはＨＳＥＣ内で活性化されるが、他の接着分子であるＥ－セレクチン及びケモカインＩＬ－８はエクスビボで上方制御される。このことは、ＶＡＰ－１が炎症反応の調節のための重要な因子であり得ることを示唆しており、したがって、ＶＡＰ－１阻害剤が広範囲のヒト疾患における有効な抗炎症薬であり得る可能性が高いようである。

【0007】

非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、組織学的には、単純性脂肪症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、及び肝硬変を含む。これらの中でも、ＮＡＳＨは、単純性脂肪症（非アルコール性脂肪肝、ＮＡＦＬ）とは異なり、肝硬変及び肝細胞腫（肝細胞がん）に進行する可能性がある。ＮＡＳＨにおいて、インスリン抵抗性は、酸化ストレス、炎症カスケード、及び線維症と共に、疾患の進行において重要な役割を果たすことが知られている。ＮＡＦＬＤ患者では、ｓＶＡＰ－１レベルが上昇していることが見出され、ＶＡＰ－１ノックアウト（Ｋ／Ｏ）マウスでは、四塩化炭素誘発性肝線維症が野生型動物と比較して減少していた。更に、ＶＡＰ－１抗体の投与後のＶＡＰ－１阻害による肝線維症の改善は、組織学的変化によって同定された［Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ（２０１５）１２５：５０１］。したがって、ＶＡＰ－１は、臨床試験及び動物の疾患モデルにおいてＮＡＳＨに関連することが見出された。四塩化炭素誘発動物モデルにおけるＶＡＰ－１の阻害活性は、肝線維症において観察されるＴ細胞、Ｂ細胞、ＮＫＴ細胞、及びＮＫ細胞などの白血球の浸潤の減少に起因すると考えられ、ＶＡＰ－１阻害剤は線維性疾患を治療する可能性を有する。
したがって、ＶＡＰ－１を阻害する物質は、様々な炎症性疾患及び線維性疾患の予防及び治療に適用することができる。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0008】

【非特許文献1】Ｔｒｅｎｄｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００１）２２：２１１

【非特許文献2】Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．（２００５）２２：１０５

【非特許文献3】Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２００５）３５：３１１９

【非特許文献4】Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．（２００５）３１５：５５３

【非特許文献5】Ａｎｎｕ Ｒｅｐ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．（２００７）４２：２２９

【非特許文献6】ＦＡＳＥＢ Ｊ．（２００８）２２：１０９４

【非特許文献7】Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ（２０１５）１２５：５０１

【発明の概要】

【0009】

本明細書に記載される、３－フルオロアリルアミン基若しくは３，３－ジフルオロアリルアミン基を有するトリアゾロン、テトラゾロン、及びイミダゾロン、又はその薬学的に許容される塩は、ＶＡＰ－１に対する阻害活性を示す。したがって、トリアゾロン、テトラゾロン、及びイミダゾロン、又はその薬学的に許容される塩は、様々なＶＡＰ－１媒介性疾患、例えば、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療及び予防において有用に使用することができる。

【0010】

したがって、本技術は、トリアゾロン、テトラゾロン、及びイミダゾロン、又はその薬学的に許容される塩、その調製プロセス、それを含む医薬組成物、及びその使用を提供する。

【0011】

本技術の一態様によれば、トリアゾロン、テトラゾロン、若しくはイミダゾロン、又はその薬学的に許容される塩が提供される。

【0012】

本技術の一態様によれば、トリアゾロン、テトラゾロン、若しくはイミダゾロン、又はその薬学的に許容される塩の調製プロセスが提供される。

【0013】

本技術の別の態様によれば、トリアゾロン、テトラゾロン、若しくはイミダゾロン、又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、医薬組成物が提供される。

【0014】

本技術の別の態様によれば、トリアゾロン、テトラゾロン、若しくはイミダゾロン、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、治療方法が提供される。

【0015】

本技術の別の態様によれば、血管接着タンパク質－１の阻害のための医薬品の製造における、トリアゾロン、テトラゾロン、若しくはイミダゾロン、又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。

【0016】

本技術により、３－フルオロアリルアミン基若しくは３，３－ジフルオロアリルアミン基を有するトリアゾロン、テトラゾロン、及びイミダゾロン、又はその薬学的に許容される塩が、ＶＡＰ－１に対する阻害活性を示すことが見出された。したがって、本技術による化合物又はその薬学的に許容される塩は、ＶＡＰ－１媒介性の様々な疾患、例えば、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療及び予防に有用に適用することができる。

【0017】

本明細書に提供されるのは、式１の化合物、

【化1】

又はその立体異性体、又は薬学的に許容される塩であり、
式中、
（ｉ）Ｘは、Ｎであり、Ｙは、Ｎ又はＣＲ^２’であり、あるいは
（ｉｉ）Ｘは、ＣＲ^３であり、Ｙは、Ｎ又はＣＲ^２であり、あるいは
（ｉｉｉ）Ｘ及びＹは、両方ともＮであり、
Ｒ^１は、水素又はフルオロであり、
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１～３アルキル、ハロゲン、フェニル、又はベンジルであり、
Ｒ^２’は、Ｃ_１～３アルキル、ハロゲン、フェニル、又はベンジルであり、
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１～３アルキル、又はフェニルであり、
ｎは、０又は１であり、
Ａは、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール基又は５～１０員ヘテロアリール基であり、当該ヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１～５個のヘテロ原子環員を有し、当該アリール基又は当該ヘテロアリール基は、任意選択で、Ｃ_１～３アルキル、ハロゲン、及び－Ｒからなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されており、
Ｒは、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１～５個のヘテロ原子環員を任意選択で含有する置換又は非置換環式環であり、環式環は、芳香族又は非芳香族である。

【0018】

別の態様では、本明細書に提供されるのは、表１の化合物である。別の態様では、本明細書に提供されるのは、表１の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。

【0019】

別の態様では、本明細書に提供されるのは、本明細書に開示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤とを含む、それらから本質的になる、又はそれらからなる医薬組成物である。

【0020】

別の態様では、本明細書に提供されるのは、血管接着タンパク質（ＶＡＰ－１）を阻害する方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、それらから本質的になる、又はそれらからなる方法である。

【0021】

別の態様では、本明細書に提供されるには、ＮＡＳＨの治療を必要とする対象におけるその治療方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩、あるいは治療有効量の本明細書に開示される医薬組成物を対象に投与することを含む、それらから本質的になる、又はそれらからなる方法である。

【0022】

別の態様では、本明細書に提供されるのは、ＮＡＳＨの治療用の医薬品を製造するための、本明細書に開示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩の使用である。

【0023】

別の態様では、本明細書に提供されるのは、ＮＡＳＨの治療に使用するための、本明細書に開示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩である。

【0024】

別の態様では、本明細書に提供されるのは、ＮＡＳＨの治療に使用するための、本明細書に開示される組成物である。

【0025】

別の態様では、本明細書に提供されるのは、ＶＡＰ－１の阻害に使用するための、本明細書に開示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩である。

【0026】

別の態様では、本明細書に提供されるのは、ＶＡＰ－１の阻害に使用するための、本明細書に開示される組成物である。

【0027】

別の態様では、本明細書に提供されるには、ＶＡＰ－１によって媒介される疾患の治療を必要とする対象におけるその治療方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩、あるいは治療有効量の本明細書に開示される医薬組成物を対象に投与することを含む、それらから本質的になる、又はそれらからなる方法である。

【0028】

いくつかの実施形態では、ＶＡＰ－１によって媒介される疾患は、脂質障害、リポタンパク質障害、蓄積された脂質、特にトリグリセリドの蓄積とそれに続く線維症進行性経路の活性化とによる臓器の慢性脂肪性及び線維性変性に起因する状態若しくは疾患、Ｉ型若しくはＩＩ型糖尿病、Ｉ型及びＩＩ型糖尿病の臨床合併症、慢性肝内胆汁うっ滞状態、肝外胆汁うっ滞状態、肝線維症、急性肝内胆汁うっ滞状態、不適切な胆汁組成に起因する閉塞性若しくは慢性の炎症性疾患、食事脂肪及び脂溶性食事ビタミンの摂取が減少した胃腸状態、炎症性腸疾患、肥満、代謝症候群、脂質異常症の複合症状、糖尿病及び異常に高い肥満度指数、細胞内細菌若しくは寄生性原生生物による持続的な感染、非悪性過剰増殖性障害、悪性過剰増殖性障害、大腸腺がん及び肝細胞がん、脂肪性肝症若しくはその関連症候群、Ｂ型肝炎感染症、Ｃ型肝炎感染症、アルコール性肝硬変若しくはウイルス性肝炎と関連付けられる胆汁うっ滞及び線維化作用、慢性肝疾患若しくは外科的肝切除の結果としての肝不全若しくは肝機能障害、急性心筋梗塞、急性脳卒中、慢性閉塞性動脈硬化症、変形性関節症、関節リウマチ、乾癬、及び脳梗塞のエンドポイントとして起こる血栓症（単独又はその組み合わせ）からなる群から選択される。

【0029】

別の態様では、本明細書に提供されるのは、式１ａの化合物、

【化2】

又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
（ｉ）Ｘは、Ｎであり、Ｙは、Ｎ又はＣＲ^２’であり、あるいは
（ｉｉ）Ｘは、ＣＲ^３であり、Ｙは、Ｎ又はＣＲ^２であり、あるいは
（ｉｉｉ）Ｘ及びＹは、両方ともＮであり、
Ｒ^１は、水素又はフルオロであり、
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１～３アルキル、ハロゲン、フェニル、又はベンジルであり、
Ｒ^２’は、Ｃ_１～３アルキル、ハロゲン、フェニル、又はベンジルであり、
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１～３アルキル、又はフェニルであり、
ｎは、０又は１であり、
Ａ’は、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール基又は５～１０員ヘテロアリール基であり、当該ヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１～５個のヘテロ原子環員を有し、
Ｒ’は、Ｃ_１～３アルキル、ハロゲン、及び－Ｒからなる群から選択され、
Ｒは、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１～５個のヘテロ原子環員を任意選択で含有する置換又は非置換環式環であり、環式環は、芳香族又は非芳香族である、化合物又はその薬学的に許容される塩、を調製する方法であって、
方法は、
（ａ）式２の化合物であって、

【化3】

式中、ＰＧは、アミノ保護基である、化合物と、
式３の化合物であって、
Ｚ－Ｒ’（式３）
式中、Ｚは、－Ｂ（ＯＨ）_２、－Ｂ（Ｃ_１～３アルコキシ）_２、又は

【化4】

である化合物とを反応させ、
式１ａａの化合物を得ることと、

【化5】

並びに
（ｂ）反応条件下で式１ａａの化合物からＰＧを除去して、式１ａの化合物又はその薬学的に許容される塩を得ることと、を含む、方法である。

【発明を実施するための形態】

【0030】

本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、「ａ」、「ａｎｄ」、及び「ｔｈｅ」という単数形は、別途文脈で明確に示されない限り、複数の指示対象を含むことに留意する。特許請求の範囲は、任意の要素を除外するように作成され得ることに更に留意する。したがって、この記述は、請求要素の列挙に関連して「単に（solely）」、「のみ（only）」などのような排他的な用語を使用するための先行詞、又は「否定的な」制限の使用として機能することを意図している。

【0031】

本明細書で使用される場合、「含む（comprising）」又は「含む（comprises）」という用語は、組成物及び方法が、列挙された要素を含むが、他の要素を除外しないことを意味することを意図している。本明細書で定義される要素「から本質的になる」組成物又は方法は、特許請求される技術の基本的及び新規の特性に著しく影響を及ぼさない他の材料又は工程を除外しない。「からなる（consisting of）」は、微量元素を超える他の成分及び実質的な方法工程を除外することを意味するものとする。これらの転換語の各々によって定義される実施形態は、この技術の範囲内である。実施形態がこれらの用語のうちの１つ（例えば、「含む（comprising）」）によって定義される場合、本開示はまた、当該実施形態の「から本質的になる（consisting essentially of）」及び「からなる（consisting of）」などの代替の実施形態を含むことを理解されたい。

【0032】

「実質的に（substantially）」又は「本質的に（essentially）」は、なんらかの所与の量のほぼ全体的に又は完全に、例えば、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又はそれ以上を意味する。

【0033】

本明細書で使用される場合、「約」という用語は、当業者によって理解され、それが使用される文脈に応じてある程度変化するであろう。当業者には明らかではない用語の使用がある場合、それが使用される文脈を考慮して、「約」は、特定の用語のプラス又はマイナス１０％までを意味することになる。

【0034】

ある特定の範囲は、数値に「約」という用語が先行して本明細書に提示される。「約」という用語は、本明細書では、それが先行する正確な数、及びその用語が先行する数の付近又は近似である数の逐語的な支持を提供するために使用される。数が具体的に列挙された数の付近又は近似であるかどうかを決定する際に、付近又は近似である列挙されていない数は、数が提示される文脈において、具体的に列挙された数の実質的な同等物を提供する数であり得る。

【0035】

値の範囲が提供される場合、その範囲の上限と下限との間の、文脈により別途明確に示されない限り下限の単位の１０分の１までの、介在する各値、及びその述べられる範囲の中の述べられる任意の他の値又は間にある値が、本技術内に包含されることが理解される。これらのより小さい範囲の上限及び下限は、独立して、より小さい範囲に含まれ得、本技術内に包含され、記載された範囲内の任意の具体的に除外された限界の対象となる。記載された範囲が限界の一方又は両方を含む場合、それらの含まれる限界のいずれか又は両方を除外する範囲も本技術に含まれる。

【0036】

一般に、「置換された」は、中に含有される水素原子への１つ以上の結合が非水素又は非炭素原子への結合によって置き換えられる有機基（例えば、アルキル基）を指す。置換された基はまた、炭素又は水素原子への１つ以上の結合が、ヘテロ原子への二重結合又は三重結合を含む１つ以上の結合によって置き換えられる基も含む。本開示は、例えば、「置換アルキル」が任意に１つ以上のアルケン及び／又はアルキンを含有する実施形態を含むと理解される。別段の指定がない限り、置換された基は、１つ以上の置換基で置換される。いくつかの実施形態では、置換された基は、１、２、３、４、５、又は６個の置換基で置換されている。置換基の例としては、ハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩ）、ヒドロキシル基、アルコキシ、アルケノキシ、アルキノキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、及びヘテロシクリルアルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、カルボニル（オキソ）、カルボキシル、エステル、カルバメート、ウレタン、尿素、オキシム、ヒドロキシルアミン、アルコキシアミン、アラルコキシアミン、チオール、スルフィド、スルホキシド、スルホン、スルホニル、スルホンアミド、アミン、Ｎ－オキシド、ヒドラジン、ヒドラジド、ヒドラジン、アジド、アミド、尿素、アミジン、グアニジン、エナミン、イミド、イソシアネート、イソチオシアネート、シアネート、チオシアネート、イミン、ニトロ基、ニトリル（すなわち、ＣＮ）、などが挙げられる。本明細書で使用される場合、「任意選択で置換された」基は、置換又は非置換の基を指す。したがって、「任意選択で置換された」及び「置換又は非置換」は、互換的に使用され得る。

【0037】

置換環式、置換シクロアルキル、置換アリール、置換複素環式及び置換ヘテロアリール基などの置換環基はまた、水素原子への結合が炭素原子への結合で置き換えられている環及び縮合環系も含む。したがって、置換環式、置換シクロアルキル、置換アリール、置換複素環式及び置換ヘテロアリール基はまた、以下に定義されるような置換又は非置換のアルキル、アルケニル、及びアルキニル基で置換されてもよい。

【0038】

本明細書で使用される場合、「環式環」という用語は、任意選択で１つ以上のヘテロ原子を含有する芳香族又は非芳香族環を指す。例示的なヘテロ原子として、Ｎ、Ｏ、Ｓ、又はＢが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態は、環式環は、Ｏ、Ｎ、又はＳから選択される１～５個のヘテロ原子環員を任意選択で含有する。いくつかの実施形態は、環式環は、Ｏ、Ｎ、又はＳから選択される１～４個のヘテロ原子環員を任意選択で含有する。いくつかの実施形態は、環式環は、Ｏ、Ｎ、又はＳから選択される１～３個のヘテロ原子環員を任意選択で含有する。環式環は、アリール、シクロアルキル、及び複素環式基を含む。

【0039】

本明細書で使用される場合、「アリール基」は、ヘテロ原子を含有しない環状芳香族炭化水素を指す。アリール基には、単環式、二環式、及び多環式環系が含まれる。したがって、アリール基には、フェニル、アズレニル、ヘプタレニル、ビフェニル、インデカニル、フルオレニル、フェナントレニル、トリフェニレニル、ピレニル、ナフテニル、クリセニル、ビフェニル、アントラセニル、インデニル、インダニル、ペンタレニル、及びナフチル基が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アリール基は、６～１４個の炭素を含有し、他の場合では、基の環部分に６～１２個又は更には６～１０個の炭素原子を含有する。「アリール基」という語句は、縮合芳香族－脂肪族環系（例えば、ベンゾジオキソール、インダニル、テトラヒドロナフチルなど）などの縮合環を含む基を含むが、環員のうちの１つに結合したアルキル又はハロ基などの他の基を有するアリール基を含まない。むしろ、トリルなどの基は、置換アリール基と称される。代表的な置換アリール基は、一置換であっても、２回以上置換されてもよい。例えば、一置換アリール基には、限定されないが、２－、３－、４－、５－、又は６置換フェニル又はナフチル基が挙げられ、これらは、上記に列挙されたものなどの置換基で置換され得る。

【0040】

本明細書で使用される場合、「シクロアルキル基」という用語は、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチル基などの環状アルキル基を指す。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３～８個の炭素環員を有するが、他の実施形態では、環炭素原子の数は、３～５、３～６、又は３～７の範囲である。シクロアルキル基は、例えば、以下に記載されるような架橋シクロアルキル基などの単環式、二環式及び多環式環系、並びに限定されないが、デカリニルなどの縮合環を更に含む。いくつかの実施形態では、多環式シクロアルキル基は、３つの環を有する。置換シクロアルキル基は、上記で定義された非水素基及び非炭素基で１回以上置換され得る。しかしながら、置換シクロアルキル基はまた、上記で定義された直鎖又は分岐鎖アルキル基で置換されている環も含む。代表的な置換シクロアルキル基は、一置換であっても、限定されないが、上記に列挙されたものなどの置換基で置換され得る、２，２－、２，３－、２，４－２，５－又は２，６－二置換シクロヘキシル基など、２回以上置換されてもよい。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、１つ以上のアルケン結合を有するが、芳香族ではない。いくつかの実施形態では、シクロアルキル環は、スピロシクロアルキルであり得る。

【0041】

本明細書で使用される場合、「複素環式基」という用語は、芳香族（ヘテロアリールとも称される）及び３個以上の環員を含有する非芳香族環化合物を含み、そのうちの１つ以上は、非限定低に、Ｎ、Ｏ、Ｓ、又はＢなどのヘテロ原子である。いくつかの実施形態では、複素環式基は、３～２０個の環員を含み、一方他のそのような基は、３～６、３～１０、３～１２、又は３～１５個の環員を有する。複素環式基は、Ｏ、Ｎ、又はＳから選択される１～５個のヘテロ原子環員を有し得る。いくつかの実施形態では、複素環式基は、３～１２個の環員を有する非芳香族環であり、そのうちの１～５個は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択されるヘテロ原子である。複素環式基は、例えば、イミダゾリル、イミダゾリニル、及びイミダゾリジニル基などの不飽和、部分飽和、及び飽和環系を包含する。「複素環式基」という語句は、例えば、ベンゾトリアゾリル、２，３－ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、及びベンゾ［１，３］ジオキソリルなどの縮合芳香族基及び非芳香族基を含むものを含む縮合環種を含む。この語句はまた、限定されないが、キヌクリジルなどのヘテロ原子を含有する架橋多環式環系を含む。しかしながら、この語句は、環員のうちの１つに結合した、アルキル、オキソ、又はハロ基などの他の基を有する複素環式基を含まない。むしろ、これらは、「置換複素環式基」と称される。複素環式基としては、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソリル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサチアン、ジオキシル、ジチアニル、ピラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ジヒドロピリジル、ジヒヒドロジチイニル、ジヒヒドロジチオニル、ホモピペラジニル、キヌクリジル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、アザインドリル（ピロロピリジル）、インダゾリル、インドリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズチアゾリル、ベンゾキサジアゾイル、ベンゾオキサジニル、ベンゾジチイニル、ベンゾキサチイニル、ベンゾチアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ピラゾロピリジル、イミドアゾピリジル（アザベンズイミダゾリル）、トリアゾロピリジル、イソオキサアゾロピリジル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、チアナフタレニル、ジヒドロベンゾチアジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンズイミダゾリル、テトラヒドロベンゾトリアゾリル、テトラヒドロピロロピリジニル、テトラヒドロピラゾロピリジル、テトラヒドロイミドアゾピリジル、テトラヒドロトリアゾロピリジル、及びテトラヒドロキノリニル基が挙げられるが、これらに限定されない。代表的な置換複素環式基は、一置換されたものであっても、１回超置換されたものであってもよく、例えば、２－、３－、４－、５－、若しくは６置換であるか、又は上記に列挙されたものなどの様々な置換基で二置換されている、ピリジル又はピペラジニル基であるが、これらに限定されない。

【0042】

本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール基」という用語は、５個以上の環員を含有する芳香環化合物を指し、そのうちの１つ以上は、限定されないが、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＢなどのヘテロ原子である。いくつかの実施形態では、１個以上のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される。いくつかの実施形態では、１～４個のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される。いくつかの実施形態では、１～５個のヘテロアリール基は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、５～１４個の環員を含むのに対して、他のこのような基は、５～６、５～９、５～１０、６～９、６～１０、又は６～１４個の環員を有する。例えば、５員ヘテロアリール基は、５個の環員を有し、６員ヘテロアリール基は、６個の環員を有し、９員ヘテロアリール基は、９個の環員（限定されないが、ベンゾチオフェン）を有する。ヘテロアリール基としては、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、インドリル、アザアミドドリル（ピロロピリジル）、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジル（アザベンゼンイミダゾリル）、ピラゾロピリジル、トリアゾロピリジル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イソオキサアゾロピリジル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、及びキナゾリニル基などの基が挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロアリール基」という語句は、インドリル及び２，３－ジヒドロインドリルなどの縮合環化合物を含むが、この語句は、アルキル基などの環員のうちの１つに結合した他の基を有するヘテロアリール基を含まない。むしろ、そのような置換を有するヘテロアリール基は、「置換ヘテロアリール基」と称される。代表的な置換ヘテロアリール基は、上記に列挙したような様々な置換基で１回以上置換され得る。アゾリル基は、窒素原子を含有する５員ヘテロアリール基と、環の一部として窒素、硫黄、及び酸素から選択される少なくとも１つの他の原子と、である。アゾリル基としては、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３－トリアゾール、１，２，４－トリアゾール、テトラゾール、ペンタゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、１，２，４－オキサジアゾール、１，２，５－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール、チアゾール、イソチアゾール、１，２，３－チアジアゾール、１，２，４－チアジアゾール、１，２，５－チアジアゾール、及び１，３，４－チアジアゾールが挙げられる。

【0043】

本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、直鎖及び分岐炭化水素ラジカルの両方を包含する脂肪族炭化水素ラジカルを指す。いくつかの実施形態では、アルキルは、１～約２０個の炭素原子、１～１２個の炭素、１～８個の炭素、１～６個の炭素、又は１～４個の炭素原子を有する。例えば、Ｃ_１～６アルキルは、メチル、エチル、プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ネオペンチル、イソペンチルなどを含む、１～６個の炭素を有する脂肪族炭化水素を指す。

【0044】

本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ」という用語は、－ＯＨとして定義される。

【0045】

本明細書で使用される場合、「アルコキシ」という用語は、本明細書で特に定義されない限り、ヒドロキシル基の水素原子をアルキルで置換することによって形成されるラジカルを指す。例えば、Ｃ_１～６アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｎ－ペンチルオキシ、イソプロポキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ネオペンチルオキシ、イソペンチルオキシなどが挙げられる。

【0046】

更に、「ハロゲン」という用語は、フッ素、臭素、塩素、及びヨウ素を指す。

【0047】

更に、「アミノ」という用語は、－ＮＨ_２として定義され、「アルキルアミノ」という用語は、モノ－又はジアルキル置換アミノを指す。例えば、Ｃ_１～６アルキルアミノは、モノ－又はジ－Ｃ_１～６アルキル置換アミノを含む。いくつかの実施形態では、ジアルキル置換アミノの各アルキルは、同じであっても異なっていてもよい。

【0048】

更に、「アルキルチオ」という用語は、－ＳＲ（式中、Ｒはアルキルである）として定義され、「シアノ」という用語は、－ＣＮとして定義される。

【0049】

「アルキルスルホニル」は、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ基を指し、式中、Ｒは、アルキルである。

【0050】

当業者は、本技術の化合物が互変異性、立体配座異性、幾何異性、及び／又は光学異性の現象を示し得ることを理解するであろう。本明細書及び特許請求の範囲内の式図は、可能な互変異性体、立体配座異性体、光学的異性体、又は幾何異性体形態のうちの１つのみを表すことができ、本技術は、本明細書に記載の１つ以上の有用性を有する化合物の任意の互変異性体、立体配座異性体、及び／又は光学的異性体、並びにこれらの様々な異なる形態の混合物を包含することを理解されたい。

【0051】

当業者に容易に理解されるように、多種多様な官能基及び他の構造は互変異性を示し得、本明細書に記載の化合物のすべての互変異性体は本技術の範囲内である。

【0052】

「光学異性体」としても知られる化合物の立体異性体は、特定の立体化学が明示的に示されない限り、構造の全てのキラル、ジアステレオマー、及びラセミ形態を含む。したがって、本技術で使用される化合物は、描写から明らかなように、任意の又はすべての立体原性原子において濃縮又は分解された光学異性体を含む。ラセミ体及びジアステレオマー混合物の両方、並びに個々の光学異性体は、それらのエナンチオマー又はジアステレオマーパートナーを実質的に含まないように単離又は合成することができ、これらはすべて本技術の範囲内である。

【0053】

「薬学的に許容される」とは、生物学的に又は別様に望ましくない材料ではないことを意味し、例えば、材料は、任意の望ましくない生物学的効果を引き起こすか、又はそれが含有される組成物の他の成分のうちのいずれかと有害な様式で相互作用することなく、患者に投与される医薬組成物に組み込まれ得る。薬学的担体又は賦形剤を指すために「薬学的に許容される」という用語が使用される場合、担体又は賦形剤は、毒物学試験及び製造試験の必要な標準を満たしたこと、又はそれがＵ．Ｓ．Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎによって整備されたＩｎａｃｔｉｖｅ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｇｕｉｄｅに含まれることを示唆している。

【0054】

一般に、保護することが可能なある特定の部分（ヒドロキシ、アミン、カルボニルなど）への言及は、本開示のいくつかの実施形態において保護基を含む。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書に含まれる－ＯＨ部分はまた、－ＯＰを含み、式中、Ｐは、保護基である。本明細書で言及されるような保護基、例えば本明細書に記載されるアミン保護基は、当業者によって選択され得、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ（２００６）、Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９４）、及びＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９５）、及びその後の版に記載のものなど、当技術分野で規定される基及び戦略を含む。

【0055】

「対象」は、治療、観察、又は実験の目的であったことがあるか、又は目的となる哺乳動物（ヒトを含む）などの動物を指す。特に指示がない限り、「対象」及び「患者」は互換的に使用され得る。本明細書に説明する方法は、ヒトの療法及び／又は獣医学への応用において有用であり得る。いくつかの実施形態では、対象は、哺乳動物である。いくつかの実施形態では、対象はヒトである。

【0056】

「治療有効量」及び「有効量」という用語は、互換的に使用され、１つ以上の用量でそのような治療を必要とする患者（例えば、ヒト）に投与される場合、以下に定義されるように治療を行うのに十分な化合物の量を指す。治療有効量は、患者、治療される疾患、患者の体重及び／又は年齢、疾患の重症度、又は資格のある処方者若しくは介護者によって決定される投与方法に応じて変化する。

【0057】

「治療」又は「治療すること」という用語は、（ｉ）疾患の発症を遅延させること、つまり、疾患の臨床症状が発症しないようにすること、若しくは疾患の発症を遅延させること、（ｉｉ）疾患を阻害すること、つまり、臨床症状の発症を阻止すること、及び／又は（ｉｉｉ）疾患を緩和させること、つまり、臨床症状若しくはその重症度の退行を引き起こすことの目的のために、本明細書に開示される化合物を投与することを意味する。

【0058】

他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本技術が属する分野における当業者により一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で記載されたものに類似するか、又は、本明細書で記載されたものと同等の任意の方法及び材料が、本技術の実施又は試験に使用され得るが、代表的な例示的方法及び材料が本明細書に記載される。

【0059】

本技術は、ＶＡＰ－１に対する阻害活性を有する化合物又はその薬学的に許容される塩、すなわち、式１の化合物であって、

【化6】

式中、
（ｉ）Ｘは、Ｎであり、Ｙは、Ｎ又はＣＲ^２’であり、あるいは
（ｉｉ）Ｘは、ＣＲ^３であり、Ｙは、Ｎ又はＣＲ^２であり、あるいは
（ｉｉｉ）Ｘ及びＹは、両方ともＮであり、
Ｒ^１は、水素又はフルオロであり、
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１～３アルキル、ハロゲン、フェニル、又はベンジルであり、
Ｒ^２’は、Ｃ_１～３アルキル、ハロゲン、フェニル、又はベンジルであり、
Ｒ^３は、水素、Ｃ_１～３アルキル、又はフェニルであり、
ｎは、０又は１であり、
Ａは、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール基又は５～１０員ヘテロアリール基であり、当該ヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１～５個のヘテロ原子環員を有し、当該アリール基又は当該ヘテロアリール基は、任意選択で、Ｃ_１～３アルキル、ハロゲン、及び－Ｒからなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されており、
Ｒは、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１～５個のヘテロ原子環員を任意選択で含有する置換又は非置換環式環であり、環式環は、芳香族又は非芳香族である、化合物を提供する。

【0060】

いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｎであり、Ｙは、Ｎ又はＣＲ^２’である。いくつかの実施形態では、Ｘは、ＣＲ^３であり、Ｙは、Ｎ又はＣＲ^２である。いくつかの実施形態では、Ｘ及びＹは、両方ともＮである。いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｎであり、Ｙは、ＣＲ^２’である。いくつかの実施形態では、Ｘは、ＣＲ^３であり、Ｙは、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘは、ＣＲ^３であり、Ｙは、ＣＲ^２である。

【0061】

別の態様では、本明細書に提供されるのは、式１５の化合物、

【化7】

又はその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ^１は、水素又はフルオロであり、
Ｒ^２’は、Ｃ_１～３アルキル、ハロゲン、フェニル、又はベンジルであり、
ｎは、０又は１であり、
Ａは、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール基又は５～１０員ヘテロアリール基であり、当該ヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１～５個のヘテロ原子環員を有し、当該アリール基又は当該ヘテロアリール基は、任意選択で、Ｃ_１～３アルキル、ハロゲン、及び－Ｒからなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されており、
Ｒは、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１～５個のヘテロ原子環員を任意選択で含有する置換又は非置換環式環であり、環式環は、芳香族又は非芳香族である、化合物又はその薬学的に許容される塩である。

【0062】

別の態様では、本明細書に提供されるのは、式１６の化合物、

【化8】

又はその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ^１は、水素又はフルオロであり、
ｎは、０又は１であり、
Ａは、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール基又は５～１０員ヘテロアリール基であり、当該ヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１～５個のヘテロ原子環員を有し、当該アリール基又は当該ヘテロアリール基は、任意選択で、Ｃ_１～３アルキル、ハロゲン、及び－Ｒからなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されており、
Ｒは、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１～５個のヘテロ原子環員を任意選択で含有する置換又は非置換環式環であり、環式環は、芳香族又は非芳香族である、化合物又はその薬学的に許容される塩である。

【0063】

別の態様では、本明細書に提供されるのは、式１７の化合物、

【化9】

又はその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ^１は、水素及びフルオロであり、
ｎは、０又は１であり、
Ａは、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール基又は５～１０員ヘテロアリール基であり、当該ヘテロアリール基は、Ｏ、Ｎ、又はＳから独立して選択される１～５個のヘテロ原子環員を有し、当該アリール基又は当該ヘテロアリール基は、任意選択で、Ｃ_１～３アルキル、ハロゲン、及び－Ｒからなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されており、
Ｒは、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１～５個のヘテロ原子環員を任意選択で含有する置換又は非置換環式環であり、環式環は、芳香族又は非芳香族である、化合物又はその薬学的に許容される塩である。

【0064】

いくつかの実施形態では、Ａは、Ｃ_１～３アルキル、ハロゲン及び－Ｒからなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で任意選択で置換されたＣ_６～Ｃ_１０アリール基である。

【0065】

いくつかの実施形態では、Ａは、Ｃ_１～３アルキル、ハロゲン及び－Ｒからなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で任意選択で置換されたフェニルである。

【0066】

いくつかの実施形態では、Ａは、Ｃ_１～３アルキル、ハロゲン及び－Ｒからなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で任意選択で置換されたフェニルであり、式中、Ｒは、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、ピリジン－２－オニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサジアゾリル、３，４－ジヒドロキノリン－２－オニル、及びトリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニルからなる群から選択される環式環であり、当該環式環は、Ｃ_１～６アルキル、モノ－Ｃ_１～６アルキルアミノ、ジ－Ｃ_１～６アルキルアミノ、Ｃ_１～６アルキルスルホニル、ピペラジニル、及びモルホリニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されている。

【0067】

いくつかの実施形態では、Ａは、Ｏ、Ｎ、又はＳから独立して選択される１～５個のヘテロ原子環員を有する５～１０員ヘテロアリール基であり、ヘテロアリール基は、Ｃ_１～３アルキル、ハロゲン、及び－Ｒからなる群より独立して選択される１個又は２個の置換基で任意選択で置換されている。

【0068】

いくつかの実施形態では、Ａは、Ｃ_１～３アルキル、ハロゲン及び－Ｒからなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で任意選択で置換されたチオフェニル又はピリジニルである。

【0069】

いくつかの実施形態では、Ａは、Ｃ_１～３アルキル、ハロゲン及び－Ｒからなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で任意選択で置換されたチオフェニルである。

【0070】

いくつかの実施形態では、Ａは、Ｃ_１～３アルキル、ハロゲン、及び－Ｒからなる群より独立して選択される１個又は２個の置換基で任意選択で置換されたチオフェニルであり、Ｒは、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、ピリジン－２－オニル、ベンゾジオキソリル、３，４－ジヒドロキノリン－２－オニル、又はトリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニルであり、Ｒは、Ｃ_１～６アルキル、モノ－Ｃ_１～６アルキルアミノ、ジ－Ｃ_１～６アルキルアミノ、Ｃ_１～６アルキルスルホニル、及びピペラジニルからなる群より独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されている。

【0071】

いくつかの実施形態では、Ａは、Ｃ_１～３アルキル、ハロゲン、及び－Ｒからなる群より独立して選択される１個又は２個の置換基で任意選択で置換されたチオフェニルであり、Ｒは、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、ピリジン－２－オニル、又は３，４－ジヒドロキノリン－２－オニルであり、Ｒは、Ｃ_１～６アルキル、モノ－Ｃ_１～６アルキルアミノ、ジ－Ｃ_１～６アルキルアミノ、Ｃ_１～６アルキルスルホニル、及びピペラジニルからなる群より独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、Ａは、Ｃ_１～３アルキル、ハロゲン、及び－Ｒからなる群より独立して選択される１個又は２個の置換基で任意選択で置換されたチオフェニルであり、Ｒは、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、ピリジン－２－オニル、又は３，４－ジヒドロキノリン－２－オニルであり、Ｒは、Ｃ_１～６アルキル、モノ－Ｃ_１～６アルキルアミノ、ジ－Ｃ_１～６アルキルアミノ、Ｃ_１～６アルキルスルホニル、及びピペラジニルからなる群より独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されている。

【0072】

いくつかの実施形態では、Ａは、Ｃ_１～３アルキル、ハロゲン、及び－Ｒからなる群より独立して選択される１個又は２個の置換基で任意選択で置換されたチオフェニルであり、Ｒは、フェニル、ピラゾリル、ピリジン－２－オニル、又は３，４－ジヒドロキノリン－２－オニルであり、Ｒは、Ｃ_１～６アルキル、モノ－Ｃ_１～６アルキルアミノ、ジ－Ｃ_１～６アルキルアミノ、Ｃ_１～６アルキルスルホニル、及びピペラジニルからなる群より独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、Ａは、Ｃ_１～３アルキル、ハロゲン、及び－Ｒからなる群より独立して選択される１個又は２個の置換基で任意選択で置換されたチオフェニルであり、Ｒは、フェニル、ピラゾリル、ピリジン－２－オニル、又は３，４－ジヒドロキノリン－２－オニルであり、Ｒは、Ｃ_１～６アルキル及びＣ_１～６アルキルスルホニルからなる群より独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されている。

【0073】

いくつかの実施形態では、Ａは、Ｃ_１～３アルキル、ハロゲン、及び－Ｒからなる群より独立して選択される１個又は２個の置換基で任意選択で置換されたチオフェニルであり、Ｒは、ピラゾリル、ピリジン－２－オニル、又は３，４－ジヒドロキノリン－２－オニルであり、Ｒは、Ｃ_１～６アルキル、モノ－Ｃ_１～６アルキルアミノ、ジ－Ｃ_１～６アルキルアミノ、Ｃ_１～６アルキルスルホニル、及びピペラジニルからなる群より独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されている。いくつかの実施形態では、Ａは、Ｃ_１～３アルキル、ハロゲン、及び－Ｒからなる群より独立して選択される１個又は２個の置換基で任意選択で置換されたチオフェニルであり、Ｒは、ピラゾリル、ピリジン－２－オニル、又は３，４－ジヒドロキノリン－２－オニルであり、Ｒは、Ｃ_１～６アルキルから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されている。

【0074】

いくつかの実施形態では、Ａは、Ｃ_１～３アルキル、ハロゲン及び－Ｒからなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で任意選択で置換されたピリジニルである。

【0075】

いくつかの実施形態では、Ａは、Ｃ_１～３アルキル、ハロゲン、及び－Ｒからなる群より独立して選択される１個又は２個の置換基で任意選択で置換されたピリジニルであり、Ｒは、フェニル、ピリジン－２－オニル、ベンゾジオキソリル、又は３，４－ジヒドロキノリン－２－オニルからなる群から選択される環式環であり、当該環式環は、Ｃ_１～６アルキル、モノ－Ｃ_１～６アルキルアミノ、ジ－Ｃ_１～６アルキルアミノ、Ｃ_１～６アルキルスルホニル、ピペラジニル、及びモルホリニルからなる群より独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されている。

【0076】

いくつかの実施形態では、Ｒは、置換又は非置換フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒは、Ｃ_１～６アルキル、モノ－Ｃ_１～６アルキルアミノ、ジ－Ｃ_１～６アルキルアミノ、Ｃ_１～６アルキルスルホニル、ピペラジニル、及びモルホリニルからなる群より独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されているフェニルである。

【0077】

いくつかの実施形態では、Ｒは、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１～５個のヘテロ原子環員を有する置換又は非置換５～１０員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒは、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１～５個のヘテロ原子環員を有し、Ｃ_１～６アルキル、モノ－Ｃ_１～６アルキルアミノ、ジ－Ｃ_１～６アルキルアミノ、Ｃ_１～６アルキルスルホニル、ピペラジニル、及びモルホリニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されている、５～１０員ヘテロアリールである。

【0078】

いくつかの実施形態では、Ｒは、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１～５個のヘテロ原子環員を有する置換又は非置換非芳香族３～１２員複素環である。いくつかの実施形態では、Ｒは、Ｏ、Ｎ、及びＳから独立して選択される１～５個のヘテロ原子環員を有し、Ｃ_１～６アルキル、モノ－Ｃ_１～６アルキルアミノ、ジ－Ｃ_１～６アルキルアミノ、Ｃ_１～６アルキルスルホニル、ピペラジニル、及びモルホリニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されている、非芳香族３～１２員複素環である。

【0079】

いくつかの実施形態では、Ｒは、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、ピリジン－２－オニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサジアゾリル、３，４－ジヒドロキノリン－２－オニル、及びトリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニルからなる群から選択される環式環であり、当該環式環は、Ｃ_１～６アルキル、モノ－Ｃ_１～６アルキルアミノ、ジ－Ｃ_１～６アルキルアミノ、Ｃ_１～６アルキルスルホニル、ピペラジニル、及びモルホリニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されている。

【0080】

いくつかの実施形態では、Ｒは、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、ピリジン－２－オニル、ベンゾジオキソリル、３，４－ジヒドロキノリン－２－オニル、及びトリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニルからなる群から選択される環式環であり、当該環式環は、Ｃ_１～６アルキル、モノ－Ｃ_１～６アルキルアミノ、ジ－Ｃ_１～６アルキルアミノ、Ｃ_１～６アルキルスルホニル、及びピペラジニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されている。

【0081】

いくつかの実施形態では、Ｒは、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、ピリジン－２－オニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサジアゾリル、及び３，４－ジヒドロキノリン－２－オニルからなる群から選択される環式環であり、当該環式環は、Ｃ_１～６アルキル、モノ－Ｃ_１～６アルキルアミノ、ジ－Ｃ_１～６アルキルアミノ、Ｃ_１～６アルキルスルホニル、ピペラジニル、及びモルホリニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されている。

【0082】

いくつかの実施形態では、Ｒは、ピリジン－２－オニル、ピラゾリル、３，４－ジヒドロキノリン－２－オニル、及びトリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニルからなる群から選択される環式環であり、当該環式環は、Ｃ_１～６アルキル、モノ－Ｃ_１～６アルキルアミノ、ジ－Ｃ_１～６アルキルアミノ、Ｃ_１～６アルキルスルホニル、及びピペラジニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されている。

【0083】

いくつかの実施形態では、Ｒは、フェニル、ピリジニル、ピラゾリル、ピリジン－２－オニル、ベンゾジオキソリル、及び３，４－ジヒドロキノリン－２－オニルからなる群から選択される環式環であり、当該環式環は、Ｃ_１～６アルキル、モノ－Ｃ_１～６アルキルアミノ、ジ－Ｃ_１～６アルキルアミノ、Ｃ_１～６アルキルスルホニル、及びピペラジニルからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で任意選択で置換されている。

【0084】

いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^１は、フルオロである。

【0085】

いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、水素、Ｃ_１～３アルキル、ハロゲン、フェニル、又はベンジルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、水素、Ｃ_１～３アルキル、又はハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、フェニル又はベンジルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ_１～３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２は、水素である。

【0086】

いくつかの実施形態では、Ｒ^２’は、Ｃ_１～３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２’は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２’は、フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^２’は、ベンジルである。

【0087】

いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、Ｃ_１～３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ^３は、フェニルである。

【0088】

いくつかの実施形態では、ｎは、０である。いくつかの実施形態では、ｎは、１である。

【0089】

本明細書に提供される化合物は、ＶＡＰ－１の阻害剤である。ＶＡＰ－１阻害は、例えば、最大阻害濃度（ＩＣ_５０）を決定することによって測定することができる。ＶＡＰ－１のＩＣ_５０を決定するための１つの方法が本明細書に提供される。

【0090】

一実施形態では、化合物は、ＶＡＰ－１の阻害剤である。選択性は、例えば、ＶＡＰ－１の阻害を、他のアミノオキシダーゼ、例えばＭＡＯ－Ａ（モノアミンオキシダーゼ－Ａ）、ＭＡＯ－Ｂ（モノアミンオキシダーゼ－Ｂ）、及びＤＡＯ（ジアミンオキシダーゼ）の阻害と比較することによって決定することができる。一実施形態では、かかる「有意に高い阻害活性」は、インビトロ酵素分析（インビトロ酵素アッセイ）試験から得られたＶＡＰ－１のＩＣ_５０が、ＭＡＯ－ＡのＩＣ_５０の少なくとも３０００倍低いか、ＭＡＯ－ＢのＩＣ_５０の少なくとも１００倍低いか、又はＤＡＯのＩＣ_５０の少なくとも１００倍低いことを意味する。代替の実施形態では、「有意に高い阻害活性」は、インビトロ酵素分析（インビトロ酵素アッセイ）試験から得られたＶＡＰ－１のＩＣ_５０が、ＭＡＯ－ＡのＩＣ_５０の少なくとも３０００倍低く、ＭＡＯ－ＢのＩＣ_５０の少なくとも１００倍低く、かつＤＡＯのＩＣ_５０の少なくとも１００倍低いことを意味する。

【0091】

別の態様では、式１の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩は、以下の化合物、又はその薬学的に許容される塩から選択される。
２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－４－［［５－（１－エチルピラゾール－４－イル）－２－チエニル］メチル］－５－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－オン、
２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－５－メチル－４－［［５－（４－メチルスルホニルフェニル）－２－チエニル］メチル］－１，２，４－トリアゾール－３－オン、
２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－５－メチル－４－［［５－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）－２－チエニル］メチル］－１，２，４－トリアゾール－３－オン、
５－［５－［［１－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－３－メチル－５－オキソ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］メチル］－２－チエニル］－１－エチル－ピリジン－２－オン、
２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－４－［［５－［６－（ジメチルアミノ）－３－ピリジル］－２－チエニル］メチル］－５－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－オン、
２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－４－［［５－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－２－チエニル］メチル］－５－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－オン、
６－［５－［［１－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－３－メチル－５－オキソ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］メチル］－２－チエニル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－２－オン、
６－［５－［［１－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－３－メチル－５－オキソ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］メチル］－２－チエニル］－１－メチル－３，４－ジヒドロキノリン－２－オン、
２－［（Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロ－アリル］－４－［４－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－２－フルオロ－フェニル］－１，２，４－トリアゾール－３－オン、
２－［（Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロ－アリル］－４－［４－（２，１，３－ベンゾキサジアゾール－５－イル）－２－フルオロ－フェニル］－１，２，４－トリアゾール－３－オン、
６－［４－［１－［（Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロ－アリル］－５－オキソ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－３－フルオロ－フェニル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－２－オン、
２－［（Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロ－アリル］－４－［２－フルオロ－４－（６－モルホリノ－３－ピリジル）フェニル］－１，２，４－トリアゾール－３－オン、
１－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－４－［３－（４－メチルスルホニルフェニル）フェニル］テトラゾール－５－オン、
１－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－４－［３－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）フェニル］テトラゾール－５－オン、
５－［３－［４－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－５－オキソ－テトラゾール－１－イル］フェニル］－１－エチル－ピリジン－２－オン、
６－［３－［４－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－５－オキソ－テトラゾール－１－イル］フェニル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－２－オン、
６－［３－［４－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－５－オキソ－テトラゾール－１－イル］フェニル］－１－メチル－３，４－ジヒドロキノリン－２－オン、
１－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－４－［３－（１－エチルピラゾール－４－イル）フェニル］テトラゾール－５－オン、
１－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－４－［４－（４－メチルスルホニルフェニル）フェニル］テトラゾール－５－オン、
１－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－４－［４－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）フェニル］テトラゾール－５－オン、
５－［４－［４－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－５－オキソ－テトラゾール－１－イル］フェニル］－１－エチル－ピリジン－２－オン、
１－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－４－［４－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）フェニル］テトラゾール－５－オン、
６－［４－［４－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－５－オキソ－テトラゾール－１－イル］フェニル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－２－オン、
６－［４－［４－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－５－オキソ－テトラゾール－１－イル］フェニル］－１－メチル－３，４－ジヒドロキノリン－２－オン、
１－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－４－［４－（１－エチルピラゾール－４－イル）フェニル］テトラゾール－５－オン、
５－［５－［４－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－５－オキソ－テトラゾール－１－イル］－２－チエニル］－１－エチル－ピリジン－２－オン、
１－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－４－［３－メチル－６－（４－メチルスルホニルフェニル）－２－ピリジル］テトラゾール－５－オン、
５－［６－［４－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－５－オキソ－テトラゾール－１－イル］－５－メチル－２－ピリジル］－１－エチル－ピリジン－２－オン、
６－［６－［４－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－５－オキソ－テトラゾール－１－イル］－５－メチル－２－ピリジル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－２－オン、
６－［６－［４－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－５－オキソ－テトラゾール－１－イル］－５－メチル－２－ピリジル］－１－メチル－３，４－ジヒドロキノリン－２－オン、
１－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－４－［［３－（４－メチルスルホニルフェニル）フェニル］メチル］テトラゾール－５－オン、
１－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－４－［［３－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）フェニル］メチル］テトラゾール－５－オン、
１－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－４－［［３－［６－（ジメチルアミノ）－３－ピリジル］フェニル］メチル］テトラゾール－５－オン、
１－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－４－［［３－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）フェニル］メチル］テトラゾール－５－オン、
６－［３－［［４－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－５－オキソ－テトラゾール－１－イル］メチル］フェニル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－２－オン、
１－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－４－［［３－（１－エチルピラゾール－４－イル）フェニル］メチル］テトラゾール－５－オン、
６－［３－［［４－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－５－オキソ－テトラゾール－１－イル］メチル］フェニル］－１－メチル－３，４－ジヒドロキノリン－２－オン、
５－［３－［［４－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－５－オキソ－テトラゾール－１－イル］メチル］フェニル］－１－エチル－ピリジン－２－オン、
１－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－４－［４－（４－メチルスルホニルフェニル）－２－チエニル］テトラゾール－５－オン、
１－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－４－［４－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）－２－チエニル］テトラゾール－５－オン、
５－［５－［４－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－５－オキソ－テトラゾール－１－イル］－３－チエニル］－１－エチル－ピリジン－２－オン、
１－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－４－［４－［６－（ジメチルアミノ）－３－ピリジル］－２－チエニル］テトラゾール－５－オン、
１－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－４－［４－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－２－チエニル］テトラゾール－５－オン、
６－［５－［４－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－５－オキソ－テトラゾール－１－イル］－３－チエニル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－２－オン、
６－［５－［４－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－５－オキソ－テトラゾール－１－イル］－３－チエニル］－１－メチル－３，４－ジヒドロキノリン－２－オン、
１－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－４－［４－（１－エチルピラゾール－４－イル）－２－チエニル］テトラゾール－５－オン、
１－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－４－［［５－（４－メチルスルホニルフェニル）－２－チエニル］メチル］テトラゾール－５－オン、
５－［５－［［４－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－５－オキソ－テトラゾール－１－イル］メチル］－２－チエニル］－１－エチル－ピリジン－２－オン、
６－［５－［［４－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－５－オキソ－テトラゾール－１－イル］メチル］－２－チエニル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－２－オン、
６－［５－［［４－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－５－オキソ－テトラゾール－１－イル］メチル］－２－チエニル］－１－メチル－３，４－ジヒドロキノリン－２－オン、
１－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－４－［［５－（１－エチルピラゾール－４－イル）－２－チエニル］メチル］テトラゾール－５－オン、
１－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－４－［５－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－３－ピリジル］テトラゾール－５－オン、
６－［５－［４－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－５－オキソ－テトラゾール－１－イル］－３－ピリジル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－２－オン、
５－［５－［［３－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－２－オキソ－イミダゾール－１－イル］メチル］－２－チエニル］－１－エチル－ピリジン－２－オン、
６－［５－［［３－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－２－オキソ－イミダゾール－１－イル］メチル］－２－チエニル］－１－メチル－３，４－ジヒドロキノリン－２－オン、
１－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－３－［［５－（１－エチルピラゾール－４－イル）－２－チエニル］メチル］イミダゾール－２－オン、及び
１－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－３－［［５－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－２－チエニル］メチル］イミダゾール－２－オン。

【0092】

本技術の式１の化合物は、薬学的に許容される塩の形態であり得る。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、水溶性若しくは油溶性又は分散性であり、過度の毒性、刺激、及びアレルギー応答なしに疾患の治療に好適であり、妥当な利益／リスク比に相応し、それらの意図された使用に有効である、本技術の化合物の塩又は双性イオン形態を表す。塩は、化合物の最終単離及び精製中に、又は例えば、適切な化合物を遊離塩基の形態で好適な酸と反応させることによって、調製することができる。そのような塩としては、従来の酸付加塩、例えば、塩酸、臭素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、若しくは硝酸などの無機酸に由来する塩、及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、クエン酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、酒石酸、リンゴ酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、２－アセトキシ安息香酸、フマル酸、ｐ－トルエンスルホン酸、シュウ酸、又はトリフルオロ酢酸などの有機酸に由来する塩が挙げられる。更に、当該塩としては、従来の金属塩タイプ、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、又はカルシウムなどの金属に由来する塩が挙げられる。当該酸付加塩又は金属塩は、従来の方法に従って調製することができる。

【0093】

本技術による式１、式１５、式１６、若しくは式１７の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩は、様々な方法によって調製することができる。例えば、本技術による式１ａの化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩は、式２の化合物を式３の化合物と反応させて式１ａａの化合物を得る工程と、当該式１ａａの化合物を脱保護する工程とを含む調製プロセスによって調製することができる。

【化10】

【0094】

当該式１ａ、１ａａ、２、及び３において、ＰＧは、アミン保護基（例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、トリフェニルメチル（トリチル）など）であり、Ｚは、ボロン酸（－Ｂ（ＯＨ）_２）、－Ｂ（Ｃ_１～３アルコキシ）_２、又は

【化11】

であり、Ｒ^１、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ａ’、Ｒ’は上記と同じである。

【0095】

いくつかの実施形態では、式２の環Ａ’は、Ｒで更に置換され、このとき、Ｒは、本明細書中で定義される通りであり、本明細書中に記載される式３の化合物とカップリングされ、得られた化合物は、引き続いて脱保護されて、式１の化合物を提供する。

【0096】

上記の式２の化合物と式３の市販の化合物との反応は、鈴木反応を介して実施され得る。当該反応は、パラジウム触媒を用いて行うことができる。パラジウム触媒には、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ））_２）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４）、又はパラジウムジ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロリド（ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）_２）などが含まれる。パラジウム触媒下で行われる反応中に、パラジウム触媒に加えて、配位子及び塩基を添加することができる。当該配位子は、（Ｓ）－２，２－ビス（ジフェニルホスホノ）－１，１－ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスホノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、（トリ－Ｏ－トリル）ホスフィン（Ｐ（Ｏ－Ｔｏｌ）_３）などを含み、当該塩基は、炭酸セシウム（Ｃｓ_２ＣＯ_３）、炭酸ナトリウム（Ｎａ_２ＣＯ_３）、炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）、フッ化カリウム（ＫＦ）、フッ化セシウム（ＣｓＦ）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、ホスホネートカリウム（Ｋ_３ＰＯ_４）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ｔｅｒｔ－ＢｕＯＮａ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ｔｅｒｔ－ＢｕＯＫ）などの無機塩基を含む。

【0097】

反応は、ベンゼン又はトルエンなどの非極性有機溶媒、又はジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、１，２－ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒中、５０℃～１５０℃、好ましくは８０℃～１１０℃の範囲の温度で行ってもよい。例えば、反応時間などの他の反応条件は、従来の鈴木反応の反応条件から決定することができる（Ｂａｒｂａｒａ Ｃｚａｋｏ ａｎｄ Ｌａｓｚｌｏ Ｋｕｒｔｉ，ＳＴＲＡＴＥＧＩＣ ＡＰＰＬＩＣＡＴＩＯＮＳ ｏｆ ＮＡＭＥＤ ＲＥＡＣＴＩＯＮＳ ｉｎ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，２００５）。

【0098】

式１ａａの化合物の脱保護は、アミン保護基を除去する従来の方法によって実施することができる。例えば、当該脱保護は、遊離アミンの形態でアミン保護基を除去することによって、又は有機溶媒，例えばジエチルエーテル、１，４－ジオキサンなどに溶解した塩化水素を使用することにより塩酸塩の形態でそれを除去することによって、行うことができる。

【0099】

化学式２の化合物は、下記反応スキーム１によって調製することができる。

【化12】

【0100】

反応スキーム１において、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ａ’、Ｒ^１、及びＰＧは、上記で定義されたものと同じであり、Ｑは、ハロゲン（すなわち、Ｃｌ又はＢｒ）である。

【0101】

式１０の化合物は、式１１の化合物との光延反応を介して、又は式１２の化合物とのカップリング反応を介して、式２の化合物に変換することができる。

【0102】

上記の式１０の化合物と式１１の化合物との反応は、光延反応を介して実施することができる。例えば、当該反応は、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）又はジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）を使用して、トリフェニルホスフィン又はトリ－ｎ－ブチルホスフィンの存在下で行うことができる。反応溶媒は、極性有機溶媒、例えばジクロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなどであってよい。反応は、０℃～室温で行われてもよく、場合によってはより高温で行われてもよい。反応時間などの他の反応条件は、従来の光延反応の反応条件から決定することができる（Ｂａｒｂａｒａ Ｃｚａｋｏ ａｎｄ Ｌａｓｚｌｏ Ｋｕｒｔｉ，ＳＴＲＡＴＥＧＩＣ ＡＰＰＬＩＣＡＴＩＯＮＳ ｏｆ ＮＡＭＥＤ ＲＥＡＣＴＩＯＮＳ ｉｎ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，２００５）。

【0103】

式１０の化合物と式１２の化合物とのカップリング反応は、塩基及び溶媒の存在下で行うことができる。当該塩基は、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどであってもよく、当該溶媒は、有機溶媒、例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフランなどであってもよい。更に、当該反応は、室温～１００℃で行われてもよい。

【0104】

式１２の化合物は、式１１の化合物のハロゲン化（すなわち、塩素化又は臭素化反応）から得ることができる。当該ハロゲン化（すなわち、塩素化又は臭素化反応）は、従来の無機塩基及び有機溶媒の存在下で行うことができる。

【0105】

化学式１０の化合物は、下記反応スキーム２によって調製することができる。

【化13】

【0106】

反応スキーム２において、Ｒ^２’、Ａ’及びｎは、上で定義したものと同じである。式６の化合物は、式１０の化合物においてＸがＮであり、ＹがＣＲ^２’である場合である。式８の化合物は、式１０の化合物においてＸ及びＹの両方がＮである場合である。

【0107】

式９の化合物は、式１０の化合物においてＸがＣＨであり、ＹがＣＨである場合であり、市販されているか、又は当技術分野で公知の方法に従って作製することができる。

【化14】

【0108】

式４の化合物は、式５の化合物とのカップリング反応を介して式６の化合物に変換することができる。当該カップリング反応は、塩基及び溶媒の存在下で行うことができる。当該塩基は、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどであってもよく、当該溶媒は、有機溶媒、例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフランなどであってもよい。更に、当該反応は、室温～１００℃で行われてもよい。

【0109】

式７の化合物は、環化反応を介して式８の化合物に変換することができる。当該環化反応は、トリメチルシリルアジドを用いて、室温～１００℃の範囲の温度で行うことができる（例えば、国際公開第２０１５／０１４２８３号など）。

【0110】

いくつかの実施形態では、環化条件は、式７の化合物を、室温～１００℃の範囲の温度において溶媒を含まずにトリメチルシリルアジドと反応させることを含むか、本質的にそれからなるか、又はそれらからなる。

【0111】

ＸがＮであり、ＹがＣＲ^２’であり、ｎが１であるいくつかの実施形態では、式２の化合物は、
（ａ）式４の化合物を、

【化15】

式５の化合物と反応させ、

【化16】

式６の化合物を得て、

【化17】

（ｂ）式６の化合物を式１１の化合物、

【化18】

式１２の化合物であって、

【化19】

式中、Ｑがハロゲンである、化合物と、
反応条件下で反応させて、式２の化合物を得ることによって得られる。

【0112】

いくつかの実施形態では、Ｘ及びＹは両方ともＮであり、式２の化合物は、
（ａ）式７の化合物を、

【化20】

環化条件下でトリメチルシリルアジドと反応させて、式８の化合物を得て、

【化21】

（ｂ）式８の化合物を式１１の化合物、

【化22】

式１２の化合物であって、

【化23】

式中、Ｑがハロゲンである、化合物と、
反応条件下で反応させて、式２の化合物を得ることによって得られる。

【0113】

いくつかの実施形態では、ＸはＣＨ、ＹはＣＨ、ｎは１であり、式２の化合物は、式９の化合物を、

【化24】

式１１の化合物、

【化25】

式１２の化合物であって、

【化26】

式中、Ｑがハロゲンである、化合物と、
反応条件下で反応させて、式２の化合物を得ることによって得られる。

【0114】

Ｒ^１が水素である式１１の化合物（式１１ａの化合物）は市販されており、Ｒ^１がフルオロである式１１の化合物（式１１ｂの化合物）は、以下の反応スキーム３に従って調製することができる。

【化27】

【0115】

反応スキーム３において、ＴＢＤＭＳは、ヒドロキシ保護基であるｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルであり、ＰＧは、上で定義したものと同じである。

【0116】

式１３の化合物は市販されており、公知の方法（例えば、国際公開第２０１３／１６３６７５号など）に従って調製することができる。式１３の化合物は、ジェム－ジフルオロオレフィン化反応を介して式１４の化合物に変換することができる。ジェム－ジフルオロオレフィン化反応は、ジフルオロメチル２－ピリジルスルホンなどのフッ素化スルホンを使用して、塩基、例えばカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ｔｅｒｔ－ＢｕＯＫ）、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬｉＨＭＤＳ）などの存在中で行うことができる。反応溶媒は、有機溶媒、例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどであってもよく、反応は、－４０℃～０℃の温度で行うことができる（Ｙａｎｃｈｕａｎ Ｚｈａｏ；Ｗｅｉｚｈｏｕ Ｈｕａｎｇ；Ｌｉｎｇｕｉ Ｚｈｕ；Ｊｉｎｂｏ Ｈｕ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１２，ｐｐ．１４４４－１４４７，２０１０）。

【0117】

式１４の化合物は、ヒドロキシル保護基（ＴＢＤＭＳ）の脱保護反応を介して式１１ｂの化合物に変換することができる。ヒドロキシル保護基の脱保護反応は、公知の方法に従って行うことができる（Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄ．，１９９９）。例えば、ヒドロキシル保護基（ＴＢＤＭＳ）の脱保護反応は、溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフランなどの中で、有機塩、例えばテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）などを用いて、室温にて行うことができる。Ｗ．Ｇｒｅｅｎ；Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１２７－１４１，７０８－７１１，１９９９）。

【0118】

本技術によるトリアゾロン、テトラゾロン、及びイミダゾロン、すなわち、式１の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩は、ＶＡＰ－１に対する阻害活性を有し、したがって、ＶＡＰ－１媒介性疾患の予防又は治療に有用に適用され得る。好ましくは、本技術による式１の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の予防又は治療に有用に適用され得る。

【0119】

いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるのは、脂質及びリポ蛋白質異常症（高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、及び動脈硬化症など、ただし、これらに限定されない）、蓄積された脂質、特にトリグリセリドの蓄積とそれに続く線維症進行性経路の活性化とによる臓器の慢性脂肪性及び線維性変性に起因する状態若しくは疾患（肝臓ではＮＡＳＨ及び慢性胆汁うっ滞状態、腎臓では糸球体硬化症及び糖尿病性腎症、眼では黄斑変性症及び糖尿病性網膜症、脳ではアルツハイマー病などの神経変性疾患、末梢神経系では糖尿病性神経障害など、ただし、これらに限定されない）、Ｉ型若しくはＩＩ型糖尿病並びにＩ型及びＩＩ型糖尿病の臨床合併症（糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害又は末梢動脈閉塞性疾患（Peripheral Arterial Occlusive Disease、ＰＡＯＤ）など、ただし、これらに限定されない）、慢性肝内若しくは肝外胆汁うっ滞状態のいくつかの形態、肝線維症、急性肝内胆汁うっ滞状態、不適切な胆汁組成に起因する閉塞性若しくは慢性の炎症性疾患（胆石症、別名コレステロール性胆石症など、ただし、これらに限定されない）、食事脂肪及び脂溶性食事ビタミンの摂取が減少した胃腸状態、炎症性腸疾患、肥満及び代謝症候群（脂質異常症の複合症状、糖尿病及び異常に高い肥満度指数）、細胞内細菌若しくは寄生性原生生物による持続的な感染、非悪性過剰増殖性障害、悪性過剰増殖性障害（異なる形態のがん、具体的には、ある特定の形態の乳がん、肝臓がん、若しくは結腸がん、又は肝細胞がん、結腸腺腫、及びポリポーシスからなる群から選択される障害など、ただし、これらに限定されない）、大腸腺がん及び肝細胞がん、特に脂肪性肝症及びその関連症候群、Ｂ型肝炎感染症、Ｃ型肝炎感染症、及び／若しくはアルコール性肝硬変若しくはウイルス性肝炎と関連付けられる胆汁うっ滞及び線維化作用、慢性肝疾患若しくは外科的肝切除の結果としての肝不全若しくは肝機能障害、急性心筋梗塞、急性脳卒中、慢性閉塞性動脈硬化症、変形性関節症、関節リウマチ、乾癬、及び脳梗塞のエンドポイントとして起こる血栓症（単独又はその組み合わせ）の予防及び／又は治療用の医薬品の調製における、本技術によるトリアゾロン、テトラゾロン、及びイミダゾロン、すなわち、式１の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩の使用である。

【0120】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物及び／又は医薬組成物は、原発性胆汁硬化症（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、進行性慣性胆汁うっ滞（ＰＦＩＣ）、アルコール誘発性肝硬変、及び関連胆汁うっ滞、並びにいくつかの形態の肝外胆汁うっ滞状態、又は肝線維症などの慢性肝内状態の予防及び／又は治療に使用される。

【0121】

いくつかの実施形態では、慢性肝内状態及び／又はいくつかの形態の肝外胆汁うっ滞状態を治療することを必要とする患者において、それを行う方法が本明細書に提供され、本方法は、本明細書に開示される治療有効量の化合物又は組成物を、患者に投与することを含むか、本質的にそれからなるか、又はそれらからなる。いくつかの実施形態では、慢性肝内状態は、ＰＢＣ、ＰＳＣ、ＰＦＩＣ、及びアルコール誘発性肝硬変及び関連する胆汁うっ滞から選択される。

【0122】

いくつかの実施形態では、肝線維症を治療することを必要とする患者において、それを行う方法が本明細書に提供され、本方法は、本明細書に開示される治療有効量の化合物又は組成物を、患者に投与することを含むか、本質的にそれからなるか、又はそれらからなる。

【0123】

いくつかの実施形態では、脂質及びリポタンパク質障害を治療することを必要とする患者において、それを行う方法が本明細書に提供され、本方法は、本明細書に開示される治療有効量の化合物又は組成物を、患者に投与することを含むか、本質的にそれからなるか、又はそれらからなる。いくつかの実施形態では、脂質及びリポタンパク質障害は、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、及び動脈硬化症から選択される。

【0124】

いくつかの実施形態では、蓄積された脂質、特にトリグリセリドの蓄積とそれに続く線維症進行性経路の活性化とによる臓器の慢性脂肪性及び線維性変性に起因する状態若しくは疾患を治療することを必要とする患者において、それを行う方法が本明細書に提供され、本方法は、本明細書に開示される治療有効量の化合物又は組成物を、患者に投与することを含むか、本質的にそれからなるか、又はそれらからなる。いくつかの実施形態では、蓄積された脂質、特にトリグリセリドの蓄積とそれに続く線維症進行性経路の活性化とによる臓器の慢性脂肪性及び線維性変性に起因する状態若しくは疾患は、肝臓ではＮＡＳＨ及び慢性胆汁うっ滞状態、腎臓では糸球体硬化症及び糖尿病性腎症、眼では黄斑変性症及び糖尿病性網膜症、並びに神経変性疾患から選択される。いくつかの更なる実施形態では、神経変性疾患は、脳内のアルツハイマー病、及び末梢神経系の糖尿病性神経障害から選択される。

【0125】

いくつかの実施形態では、Ｉ型又はＩＩ型糖尿病並びにＩ型及びＩＩ型糖尿病の臨床合併症を治療することを必要とする患者において、それを行う方法が本明細書に提供され、本方法は、本明細書に開示される治療有効量の化合物又は組成物を、患者に投与することを含むか、本質的にそれからなるか、又はそれらからなる。いくつかの実施形態では、Ｉ型糖尿病を治療することを必要とする患者において、それを行う方法が本明細書に提供され、本方法は、本明細書に開示される治療有効量の化合物又は組成物を、患者に投与することを含むか、本質的にそれからなるか、又はそれらからなる。いくつかの実施形態では、ＩＩ型糖尿病を治療することを必要とする患者において、それを行う方法が本明細書に提供され、本方法は、本明細書に開示される治療有効量の化合物又は組成物を、患者に投与することを含むか、本質的にそれからなるか、又はそれらからなる。いくつかの実施形態では、Ｉ型糖尿病及びＩＩ型糖尿病の１つ以上の臨床合併症を治療することを必要とする患者において、それを行う方法が本明細書に提供され、本方法は、本明細書に開示される治療有効量の化合物又は組成物を、患者に投与することを含むか、本質的にそれからなるか、又はそれらからなる。いくつかの実施形態では、Ｉ型糖尿病及びＩＩ型糖尿病の臨床合併症は、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、及び末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、又はそれらの任意の組み合わせから選択される。

【0126】

いくつかの実施形態では、急性肝内胆汁うっ滞状態を治療することを必要とする患者において、それを行う方法が本明細書に提供され、本方法は、本明細書に開示される治療有効量の化合物又は組成物を、患者に投与することを含むか、本質的にそれからなるか、又はそれらからなる。

【0127】

いくつかの実施形態では、不適切な胆汁組成に起因する閉塞性又は慢性の炎症性疾患を治療することを必要とする患者において、それを行う方法が本明細書に提供され、本方法は、本明細書に開示される治療有効量の化合物又は組成物を、患者に投与することを含むか、本質的にそれからなるか、又はそれらからなる。いくつかの実施形態では、不適切な胆汁組成物から生じる閉塞性又は慢性炎症性障害は、コレステロール胆石としても知られている胆石症である。

【0128】

いくつかの実施形態では、食事脂肪及び脂溶性食事ビタミンの摂取が減少した胃腸状態を治療することを必要とする患者において、それを行う方法が本明細書に提供され、本方法は、本明細書に開示される治療有効量の化合物又は組成物を、患者に投与することを含むか、本質的にそれからなるか、又はそれらからなる。

【0129】

いくつかの実施形態では、炎症性腸疾患を治療することを必要とする患者において、それを行う方法が本明細書に提供され、本方法は、本明細書に開示される治療有効量の化合物又は組成物を、患者に投与することを含むか、本質的にそれからなるか、又はそれらからなる。

【0130】

いくつかの実施形態では、肥満及びメタボリックシンドロームを治療することを必要とする患者において、それを行う方法が本明細書に提供され、本方法は、本明細書に開示される治療有効量の化合物又は組成物を、患者に投与することを含むか、本質的にそれからなるか、又はそれらからなる。

【0131】

いくつかの実施形態では、細胞内細菌又は寄生性原生生物による感染を治療することを必要とする患者において、それを行う方法が本明細書に提供され、本方法は、本明細書に開示される治療有効量の化合物又は組成物を、患者に投与することを含むか、本質的にそれからなるか、又はそれらからなる。

【0132】

いくつかの実施形態では、非悪性過剰増殖性障害を治療することを必要とする患者において、それを行う方法が本明細書に提供され、本方法は、本明細書に開示される治療有効量の化合物又は組成物を、患者に投与することを含むか、本質的にそれからなるか、又はそれらからなる。

【0133】

いくつかの実施形態では、非悪性過剰増殖性障害を治療することを必要とする患者において、それを行う方法が本明細書に提供され、本方法は、本明細書に開示される治療有効量の化合物又は組成物を、患者に投与することを含むか、本質的にそれからなるか、又はそれらからなる。いくつかの実施形態では、悪性過剰増殖性障害は、異なる形態のがん、具体的には、ある特定の形態の乳がん、肝臓がん、若しくは結腸がん、又は肝細胞がん、結腸腺腫、及びポリポーシスからなる群から選択される障害、から選択される。

【0134】

いくつかの実施形態では、結腸腺がんを治療することを必要とする患者において、それを行う方法が本明細書に提供され、本方法は、本明細書に開示される治療有効量の化合物又は組成物を、患者に投与することを含むか、本質的にそれからなるか、又はそれらからなる。

【0135】

いくつかの実施形態では、肝細胞がんを治療することを必要とする患者において、それを行う方法が本明細書に提供され、本方法は、本明細書に開示される治療有効量の化合物又は組成物を、患者に投与することを含むか、本質的にそれからなるか、又はそれらからなる。

【0136】

いくつかの実施形態では、脂肪肝及びその関連症候群を治療することを必要とする患者において、それを行う方法が本明細書に提供され、本方法は、本明細書に開示される治療有効量の化合物又は組成物を、患者に投与することを含むか、本質的にそれからなるか、又はそれらからなる。

【0137】

いくつかの実施形態では、Ｂ型肝炎感染症を治療することを必要とする患者において、それを行う方法が本明細書に提供され、本方法は、本明細書に開示される治療有効量の化合物又は組成物を、患者に投与することを含むか、本質的にそれからなるか、又はそれらからなる。

【0138】

いくつかの実施形態では、Ｃ型肝炎感染症を治療することを必要とする患者において、それを行う方法が本明細書に提供され、本方法は、本明細書に開示される治療有効量の化合物又は組成物を、患者に投与することを含むか、本質的にそれからなるか、又はそれらからなる。

【0139】

いくつかの実施形態では、アルコール性肝硬変又はウイルス性肝炎と関連付けられる胆汁うっ滞及び線維化作用を治療することを必要とする患者において、それを行う方法が本明細書に提供され、本方法は、本明細書に開示される治療有効量の化合物又は組成物を、患者に投与することを含むか、本質的にそれからなるか、又はそれらからなる。

【0140】

いくつかの実施形態では、慢性肝疾患又は外科的肝切除の結果としての肝不全又は肝機能障害を治療することを必要とする患者において、それを行う方法が本明細書に提供され、本方法は、本明細書に開示される治療有効量の化合物又は組成物を、患者に投与することを含むか、本質的にそれからなるか、又はそれらからなる。

【0141】

いくつかの実施形態では、急性心筋梗塞を治療することを必要とする患者において、それを行う方法が本明細書に提供され、本方法は、本明細書に開示される治療有効量の化合物又は組成物を、患者に投与することを含むか、本質的にそれからなるか、又はそれらからなる。

【0142】

いくつかの実施形態では、急性脳卒中を治療することを必要とする患者において、それを行う方法が本明細書に提供され、本方法は、本明細書に開示される治療有効量の化合物又は組成物を、患者に投与することを含むか、本質的にそれからなるか、又はそれらからなる。

【0143】

いくつかの実施形態では、慢性閉塞性動脈硬化症のエンドポイントとして起こる血栓症を治療することを必要とする患者において、それを行う方法が本明細書に提供され、本方法は、本明細書に開示される治療有効量の化合物又は組成物を、患者に投与することを含むか、本質的にそれからなるか、又はそれらからなる。

【0144】

いくつかの実施形態では、変形性関節症を治療することを必要とする患者において、それを行う方法が本明細書に提供され、本方法は、本明細書に開示される治療有効量の化合物又は組成物を、患者に投与することを含むか、本質的にそれからなるか、又はそれらからなる。

【0145】

いくつかの実施形態では、関節リウマチを治療することを必要とする患者において、それを行う方法が本明細書に提供され、本方法は、本明細書に開示される治療有効量の化合物又は組成物を、患者に投与することを含むか、本質的にそれからなるか、又はそれらからなる。

【0146】

いくつかの実施形態では、乾癬を治療することを必要とする患者において、それを行う方法が本明細書に提供され、本方法は、本明細書に開示される治療有効量の化合物又は組成物を、患者に投与することを含むか、本質的にそれからなるか、又はそれらからなる。

【0147】

いくつかの実施形態では、脳梗塞を治療することを必要とする患者において、それを行う方法が本明細書に提供され、本方法は、本明細書に開示される治療有効量の化合物又は組成物を、患者に投与することを含むか、本質的にそれからなるか、又はそれらからなる。

【0148】

したがって、本技術は、治療有効量の式１の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、血管接着タンパク質－１（ＶＡＰ－１）を阻害するための医薬組成物を含む。一実施形態では、本技術は、治療有効量の式１の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を予防又は治療するための医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるのは、治療有効量の式１の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む、それらから本質的になる、又はそれらからなる、ＮＡＳＨを予防又は治療するための医薬組成物である。

【0149】

別の態様では、本技術は、治療有効量の式１の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む、それらから本質的になる、又はそれらからなる、糖尿病性腎症を予防又は治療するための医薬組成物を提供する。

【0150】

別の態様では、本技術は、治療有効量の式１の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む、それらから本質的になる、又はそれらからなる、原発性硬化性胆管炎を予防又は治療するための医薬組成物を提供する。

【0151】

いくつかの実施形態では、本開示される化合物は、ＶＡＰ－１の阻害による治療に適した疾患又は状態の予防又は治療のための１つ以上の追加の療法と組み合わされ得る。

【0152】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される組成物は、少なくとも１つの追加の活性剤を含有する。

【0153】

例示的な追加の活性剤としては、１つ以上のＡＣＥ阻害剤、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤、アデノシンＡ３受容体アゴニスト、アディポネクチン受容体アゴニスト、ＡＫＴプロテインキナーゼ阻害剤、ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（AMP-activated protein kinase、ＡＭＰＫ）、アミリン受容体アゴニスト、アンギオテンシンＩＩ ＡＴ－１受容体アンタゴニスト、アポプトーシスシグナル伝達キナーゼ１阻害剤、オートタキシン阻害剤、生理活性脂質、カルシトニンアゴニスト、カスパーゼ阻害剤、カスパーゼ３刺激剤、カテプシン阻害剤、カベオリン１阻害剤、ＣＣＲ２ケモカインアンタゴニスト、ＣＣＲ３ケモカインアンタゴニスト、ＣＣＲ５ケモカインアンタゴニスト、塩化物チャネル刺激剤、ＣＮＲ１阻害剤、サイクリンＤ１阻害剤、シトクロムＰ４５０ ７Ａ１阻害剤、ＤＧＡＴ１／２阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、エンドシアリンモジュレーター、エオタキシン配位子阻害剤、細胞外マトリックスタンパク質モジュレーター、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、脂肪酸シンターゼ阻害剤、ＦＧＦ１受容体アゴニスト、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ－１５、ＦＧＦ－１９、ＦＧＦ－２１）配位子、ガレクチン３阻害剤、グルカゴン受容体アゴニスト、グルカゴン様ペプチド１アゴニスト、Ｇタンパク質共役胆汁酸受容体１アゴニスト、ヘッジホッグ（Hedgehog、Ｈｈ）モジュレーター、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、肝細胞核因子４αモジュレーター（Hepatocyte nuclear factor 4 alpha、ＨＮＦ４Ａ）、肝細胞成長因子モジュレーター、ＨＭＧ ＣｏＡ還元酵素阻害剤、ＩＬ－１０アゴニスト、ＩＬ－１７アンタゴニスト、回腸胆汁酸ナトリウム共輸送体阻害剤、インスリン増感剤、インテグリンモジュレーター、インテグリンアンタゴニスト、インターロイキン１受容体関連キナーゼ４（intereukin-1 receptor-associated kinase 4、ＩＲＡＫ４）阻害剤、Ｊａｋ２チロシンキナーゼ阻害剤、ケトヘキソキナーゼ阻害剤、クロトーβ刺激剤、５－リポキシゲナーゼ阻害剤、リポタンパク質リパーゼ阻害剤、肝臓Ｘ受容体、ＬＰＬ遺伝子刺激剤、リゾホスファチジダート１受容体アンタゴニスト、リジルオキシダーゼホモログ２阻害剤、マトリックスメタロプロテイナーゼ（Matrix metalloproteinase、ＭＭＰ）阻害剤、ＭＥＫＫ５プロテインキナーゼ阻害剤、膜銅アミンオキシダーゼ（ＶＡＰ－１）阻害剤、メチオニンアミノペプチダーゼ２阻害剤、メチルＣｐＧ結合タンパク質２モジュレーター、マイクロＲＮＡ２１（ｍｉＲ－２１）阻害剤、ミトコンドリア脱共役剤、ミエリン塩基性タンパク質刺激剤、ＮＡＣＨＴ ＬＲＲ ＰＹＤドメインタンパク質３（NACHT LRR PYD domain protein 3、ＮＬＲＰ３）阻害剤、ＮＡＤ依存性デアセチラーゼサーチュイン刺激剤、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤（NADPH oxidase inhibitor、ＮＯＸ）、ニコチン酸受容体１アゴニスト、Ｐ２Ｙ１３プリン受容体刺激剤、ＰＤＥ３阻害剤、ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ５阻害剤、ＰＤＧＦ受容体βモジュレーター、ホスホリパーゼＣ阻害剤、ＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲδアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニスト、ＰＰＡＲγモジュレーター、プロテアーゼ活性化受容体２アンタゴニスト、プロテインキナーゼモジュレーター、Ｒｈｏ関連プロテインキナーゼ阻害剤、ナトリウムグルコース輸送体２阻害剤、ＳＲＥＢＰ転写因子阻害剤、ＳＴＡＴ１阻害剤、ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ１阻害剤、サイトカインシグナル伝達１刺激剤の抑制薬、サイトカインシグナル伝達３刺激剤の抑制薬、形質転換成長因子β（Transforming growth factorβ、ＴＧＦ－β）、形質転換成長因子β活性化キナーゼ１（Transforming growth factor β activated Kinase 1、ＴＡＫ１）、甲状腺ホルモン受容体βアゴニスト、ＴＬＲ４アンタゴニスト、トランスグルタミナーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ受容体モジュレーター、ＧＰＣＲモジュレーター、核ホルモン受容体モジュレーター、ＷＮＴモジュレーター、及びＹＡＰ／ＴＡＺモジュレーターが挙げられるが、これらに限定されない。ＪＡＫ阻害剤の例としては、プラシノスタット及びパノビノスタットが挙げられるが、これらに限定されない。アポトーシスシグナルキナーゼ阻害剤の非限定的な例は、セロンセルチブである。

【0154】

式１の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩、並びに少なくとも１つの追加の活性剤は、任意の順序で、又は同時に投与され得る。複数の活性剤は、単一の統合形態、又は複数の形態（例のみとして、単一の丸剤として、又は２つの別個の丸剤として）で提供され得る。活性剤のうちの１つは、複数回用量で与えられてもよく、又は両方とも複数回用量として与えられてもよい。同時でない場合、複数回用量間のタイミングは、０週間超～４週間未満に変化し得る。更に、組み合わせ方法、組成物、及び製剤は、２つの薬剤のみの使用に限定されるものではない。

【0155】

本技術の薬学的組成物は、希釈剤、崩壊剤、甘味剤、滑剤、若しくは香味剤などの薬学的に許容される担体を含み得、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、懸濁液、エマルジョン、若しくはシロップなどの経口剤形、又は外部使用のための液体、外部使用のための懸濁液、外部使用のための懸濁液、ゲル（軟膏など）、吸入剤、噴霧剤、注射などといった非経口剤形に製剤化され得る。当該剤形は、様々な形態、例えば、単回投与又は複数回投与のための剤形で製剤化され得る。

【0156】

本技術の医薬組成物は、ラクトース、トウモロコシデンプンなどの賦形剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑剤、乳化剤、懸濁剤、安定剤、及び等張剤を含み得る。所望される場合、甘味剤及び／又は香味剤を添加することができる。例示的な賦形剤としては、ポリエチレングリコール（polyethylene glycol、ＰＥＧ）、水素化ヒマシ油（hydrogenated castor oil、ＨＣＯ）、クレモフォア、炭水化物、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン）、無機塩、抗微生物剤、酸化防止剤、結合剤／充填剤、界面活性剤、潤滑剤（例えば、カルシウム又はステアリン酸マグネシウム）、タルクなどの滑剤、崩壊剤、希釈剤、緩衝剤、酸、塩基、フィルムコート、それらの組み合わせなどが挙げられるが、これらに限定されない。

【0157】

特定の炭水化物賦形剤としては、例えば、フルクトース、マルトース、ガラクトース、グルコース、Ｄ－マンノース、ソルボースなどの単糖類、ラクトース、スクロース、トレハロース、セロビオースなどの二糖類、ラフィノース、メレジトース、マルトデキストリン、デキストラン、デンプンなどの多糖類、マンニトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトール、ソルビトール（グルシトール）、ピラノシルソルビトール、ミオイノシトールなどのアルジトールが挙げられる。

【0158】

無機塩又は緩衝剤としては、クエン酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、硝酸カリウム、リン酸ナトリウム一塩基、リン酸ナトリウム二塩基性、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

【0159】

本開示で使用するのに好適な酸化防止剤としては、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、低リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、及びそれらの組み合わせが挙げられる。

【0160】

追加の例示的な賦形剤としては、ポリソルベート、例えば、「Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０」及び「Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０」などの界面活性剤、並びにＦ６８及びＦ８８などのプルロニック（登録商標）（両方ともＢＡＳＦ、Ｍｏｕｎｔ Ｏｌｉｖｅ，Ｎ．Ｊ．から入手可能）、ソルビタンエステル、脂質（例えば、レシチン及び他のホスファチジルコリンなどのリン脂質、及びホスファチジルタノールアミン）、脂肪酸及び脂肪酸エステル、並びにＥＤＴＡ、亜鉛、及び他のそのような好適なカチオンなどのキレート剤などの界面活性剤が挙げられる。

【0161】

更に、本明細書に開示される組成物は、任意に、１つ以上の酸又は塩基を含み得る。使用され得る酸の非限定的な例としては、塩酸、酢酸、リン酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、ギ酸、トリクロロ酢酸、硝酸、過塩素酸、リン酸、硫酸、フマル酸、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される酸が挙げられる。好適な塩基の非限定的な例としては、水酸化ナトリウム、酢酸ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化アンモニウム、酢酸アンモニウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、クエン酸ナトリウム、ギ酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、硫酸カリウム、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される塩基が挙げられる。

【0162】

組成物中の任意の個々の賦形剤の量は、賦形剤の役割、活性剤成分の投与量要件、及び組成物の特定のニーズに応じて変化するであろう。

【0163】

しかしながら、一般に、賦形剤は、賦形剤の約１重量％～約９９重量％、好ましくは約５重量％～約９８重量％、より好ましくは約１５～約９５重量％の量で組成物中に存在する。一般に、本開示の組成物中に存在する賦形剤の量は、以下：少なくとも約２重量％、５重量％、１０重量％、１５重量％、２０重量％、２５重量％、３０重量％、３５重量％、４０重量％、４５重量％、５０重量％、５５重量％、６０重量％、６５重量％、７０重量％、７５％、８０重量％、８５重量％、９０重量％、又は更に９５重量％から選択される。

【0164】

本技術の組成物は、吸入、静脈内、腹腔内、皮下、直腸及び局所投与経路を含む、経口的又は非経口的に投与することができる。したがって、本技術の組成物は、錠剤、カプセル、水溶液、懸濁液などの様々な形態に製剤化することができる。経口投与のための錠剤の場合、ラクトース、トウモロコシデンプン、及び潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムなどの担体を従来、それに添加することができる。経口投与用のカプセルの場合、ラクトース及び／又は乾燥コーンスターチを希釈剤として使用することができる。経口投与に水性懸濁液が必要とされる場合、活性成分は、乳化剤及び／又は懸濁剤と組み合わせることができる。所望であれば、特定の甘味剤及び／又は香味剤をそれに添加することができる。筋肉内、腹腔内、皮下、及び静脈内投与の場合、活性成分の滅菌溶液が通常調製され、溶液のｐＨは適切に調整及び緩衝されるべきである。静脈内投与の場合、溶質の総濃度は、調製物を等張にするために制御されるべきである。本技術の組成物は、薬学的に許容される担体、例えば、７．４のｐＨレベルを有する生理食塩水を含有する水溶液の形態であり得る。溶液は、局所ボーラス注射によって患者の筋肉内血流に導入され得る。

【0165】

当該トリアゾロン、テトラゾロン、及びイミダゾロン、すなわち、式１の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩は、１日当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇの範囲の有効量で患者に投与され得る。これには、０．００１、０．００２５、０．００５、０．００７５、０．０１、０．０２５、０．０５、０．０７５、０．１、０．２５、０．５、０．７５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５，又は１００ｍｇ／ｋｇが含まれる。

【0166】

一般に、治療有効量の式１の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩は、約０．１ｍｇ／日～１０００ｍｇ／日、約３０～７２０ｍｇ／日、約６０～６００ｍｇ／日、又は約１００～４８０ｍｇ／日、又はそれ以上の総投与量の範囲であろう。いくつかの実施形態では、治療有効量の式１の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩は、約１～２４０ｍｇ／日、約３０～２４０ｍｇ／日、約３０～２００ｍｇ／日、約３０～１２０ｍｇ／日、約１～１２０ｍｇ／日、約５０～１５０ｍｇ／日、約６０～１５０ｍｇ／日、約６０～１２０ｍｇ／日、又は約６０～１００ｍｇ／日の範囲であり、単一投与量又は複数回投与として投与される。いくつかの実施形態では、複数回投与は、１日当たり２回、３回、又は４回の用量を含む。

【0167】

いくつかの実施形態では、治療有効量の式１の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩は、少なくとも０．１ｍｇ／日、少なくとも０．５ｍｇ／日、少なくとも１ｍｇ／日、少なくとも５ｍｇ／日、少なくとも１０ｍｇ／日、少なくとも２０ｍｇ／日、少なくとも３０ｍｇ／日、少なくとも４０ｍｇ／日、少なくとも５０ｍｇ／日、少なくとも６０ｍｇ／日、少なくとも７０ｍｇ／日、少なくとも８０ｍｇ／日、少なくとも９０ｍｇ／日、少なくとも１００ｍｇ／日、少なくとも１１０ｍｇ／日、少なくとも１２０ｍｇ／日、少なくとも１３０ｍｇ／日、少なくとも１４０ｍｇ／日、少なくとも１５０ｍｇ／日、少なくとも１６０ｍｇ／日、少なくとも１７０ｍｇ／日、少なくとも１８０ｍｇ／日、少なくとも１９０ｍｇ／日、少なくとも２００ｍｇ／日、少なくとも２２５ｍｇ／日、少なくとも２５０ｍｇ／日、少なくとも２７５ｍｇ／日、少なくとも３００ｍｇ／日、少なくとも３２５ｍｇ／日、少なくとも３５０ｍｇ／日、少なくとも３７５ｍｇ／日、少なくとも４００ｍｇ／日、少なくとも４２５ｍｇ／日、少なくとも４５０ｍｇ／日、少なくとも４７５ｍｇ／日、少なくとも５００ｍｇ／日、少なくとも５２５ｍｇ／日、少なくとも５５０ｍｇ／日、少なくとも５７５ｍｇ／日、少なくとも６００ｍｇ／日、少なくとも６２５ｍｇ／日、少なくとも６５０ｍｇ／日、少なくとも６７５ｍｇ／日、少なくとも７００ｍｇ／日、少なくとも７２５ｍｇ／日、少なくとも７５０ｍｇ／日、少なくとも７７５ｍｇ／日、少なくとも８００ｍｇ／日、少なくとも８２５ｍｇ／日、少なくとも８５０ｍｇ／日、少なくとも８７５ｍｇ／日、少なくとも９００ｍｇ／日、少なくとも９２５ｍｇ／日、少なくとも９５０ｍｇ／日、少なくとも９７５ｍｇ／日、又は少なくとも１０００ｍｇ／日である。

【0168】

当然のことながら、投与量は、患者の年齢、体重、感受性、症状、又は化合物の有効性に従って変更され得る。

【0169】

一実施形態では、本技術は、治療有効量の式１の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における血管接着タンパク質（ＶＡＰ）－１を阻害する方法を提供する。別の実施形態では、本技術は、治療有効量の式１の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与することを含む、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療するための方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＮＡＳＨを治療することを必要とする患者において、それを行う方法が本明細書に提供され、本方法は、治療有効量の式１の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩を、対象に投与することを含むか、本質的にそれからなるか、又はそれらからなる。哺乳動物としては、マウス、げっ歯類、ラット、シミ、ヒト、家畜、イヌ、ネコ、スポーツ動物、及びペットが挙げられるが、これらに限定されない。

【0170】

いくつかの実施形態では、本技術は、哺乳動物における血管接着タンパク質－１（ＶＡＰ－１）を阻害するための医薬品の調製に使用するための、式１の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

【0171】

一実施形態では、本技術は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療又は予防するための医薬品の調製に使用するための、式１の化合物、又はその立体異性体、又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

【0172】

以下、本技術を実施例及び実験例によって更に詳述する。しかしながら、以下の実施例及び実験例は、例示のみを目的として提供され、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。

【0173】

本開示を読むことで当業者には明らかであるように、本明細書に記載及び例示される個々の実施形態の各々は、本技術の範囲又は趣旨から逸脱することなく、他のいくつかの実施形態のうちのいずれかの特徴から容易に分離されてもそれらと組み合わされてもよい個別の構成要素及び特徴を有する。いずれの列挙された方法も、列挙された事象の順序で、又は論理的に可能な任意の他の順序で実行することができる。

【実施例】

【0174】

以下の実施例で調製した化合物の分析を以下のように実施した。核磁気共鳴（Nuclear magnetic resonance、ＮＭＲ）スペクトル分析を、Ｂｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚ分光計及びＡｇｉｌｅｎｔ ６００ＭＨｚ分光計を使用して実施し、その化学シフトをｐｐｍで分析した。更に、示された分子量を、静電噴霧インターフェースを備えたＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙシリーズの液体クロマトグラフィー／質量選択検出器（mass selective detector、ＭＳＤ）を使用することによって測定した（単一の四重極を使用することにより、［Ｍ＋Ｈ］＋ピークで表されるＥＳＩ＋（ＥＳＩ－ＭＳ（カチオン）中のｍ／ｚの値を示す）。カラムクロマトグラフィーをシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ、７０～２３０メッシュ）で実施した。（Ｗ．Ｃ．Ｓｔｉｌｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４３，２９２３，１９７８）。更に、以下の実施例において使用される略語は、以下の通りである。「メチル」は「Ｍｅ」と略記する。「エチル」は「Ｅｔ」と略記する。「フェニル」は「Ｐｈ」と略記し、「ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル」は「Ｂｏｃ」と略記する。「ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル」は「ＴＢＤＭＳ」と略記する。更に、各実施例の出発材料は、文献に従って合成されたか、又はＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈから得た既知の化合物である。

【0175】

参照例１．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－（２－（クロロメチル）－３－フルオロアリル）カルバメート

【0176】

１．０ｇのｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－（３－フルオロ－２－（ヒドロキシメチル）アリル）カルバメート、１．２ｇのｐ－トルエンスルホニルクロリド、及び０．８８ｍＬのトリエチルアミンを１０．０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、得られた溶液を室温で２４時間撹拌した。得られた反応混合物に、ジクロロメタンを加えた。反応混合物を蒸留水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して黄色液状残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、標題化合物を得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．６５－４．６０（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．６１－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｄ，３Ｈ）。

【0177】

参照例２．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３，３－ジフルオロ－２－（ヒドロキシメチル）アリル］カルバメート

【0178】

工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－３，３－ジフルオロ－アリル］カルバメート

【0179】

窒素条件下で、２．４ｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－２－オキソ－プロピル］カルバメート及び１．０ｇの２－（ジフルオロメチルスルホニル）ピリジンを、３４．５ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解した後、－７０℃に冷却した。反応混合物に、１０．４ｍＬの１．０Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン溶液をゆっくり滴下した。得られた溶液を－７０℃で３０分間撹拌し、次いで、温度を－１０℃までゆっくり上昇させることによって再び撹拌した。２０ｍＬの塩化アンモニウム溶液を反応混合物に添加し、続いて２０ｍＬの３Ｎ塩化水素溶液を添加した。反応混合物を酢酸エチルで３回抽出した。抽出した有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して黄色液状残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）で精製し、標題化合物を得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ４．９８（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．０７（ｓ，６Ｈ）。

【0180】

工程２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３，３－ジフルオロ－２－（ヒドロキシメチル）アリル］カルバメート

【0181】

４２６ｍｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－３，３－ジフルオロ－アリル］カルバメートを２．０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、続いて、１．５ｍＬの、１．０Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）のテトラヒドロフラン溶液を添加した後、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。このようにして得られた反応混合物に酢酸エチル及び水を加え、有機層を分離した。反応混合物の水層に酢酸エチルを加え、再度有機層を分離した。このようにして得られた有機層を合わせて塩化アンモニウム溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して黄色残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、標題化合物を得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ４．９１（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｄ，２Ｈ），３．７２（ｓ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。

【0182】

参照例３．ｔｅｒｔ－ブチル（２－（ブロモメチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメート

【0183】

５．０ｇのｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３，３－ジフルオロ－２－（ヒドロキシメチル）アリル］カルバメート及び４．７ｍＬのトリエチルアミンを、１００．０ｍＬのアセトンに０℃で溶解した後、２．１ｍＬのメタンスルホニルクロリドを混合物にゆっくりと加えた。得られた溶液を０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過して沈殿した塩を除去し、濾過ケーキをアセトンで洗浄した。濾液に臭化リチウム９．７ｇを加え、懸濁液を室温で３時間撹拌した。反応混合物に蒸留水を加え、内容物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸マグネシウムで脱水した後、減圧下で濃縮して、更に精製することなく標題化合物を得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ４．７６（ｂｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。

【0184】

参照例４．４－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル）－５－メチル－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン

【0185】

工程１：３－メチル－１，４－ジヒドロ－１，２，４－トリアゾール－５－オン

【0186】

５．０ｇのセミカルバジド塩酸塩を１００．０ｍＬのメタノールに溶解した。反応溶液にオルト酢酸トリメチル１２．６ｍＬを加えた後、溶液を室温で一晩撹拌した。このようにして得られた反応混合物を濃縮した後、ジクロロメタンで洗浄して標題化合物を得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）δ１３．０８（ｄ，２Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ）。

【0187】

工程２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３，３－ジフルオロ－２－（ヒドロキシメチル）アリル］カルバメート

【0188】

３８７ｍｇの工程１で調製した３－メチル－１，４－ジヒドロ－１，２，４－トリアゾール－５－オン及び１０８０ｍｇの炭酸カリウムを、４．０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに溶解し、続いて、１０００ｍｇの２－ブロモ－５－（ブロモメチル）チオフェンを０℃で加えた。このようにして得られた溶液を、室温で３時間撹拌した。蒸留水を加えた後、反応混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色液状残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製し、標題化合物を得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ６．９９（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）

【0189】

参照例５．１－（５－ブロモチオフェン－２－イル）－１，４－ジヒドロ－５Ｈ－テトラゾール－５－オン

【0190】

５００ｍｇの５－ブロモチオフェン－２－カルボニルクロリド及び１５３３ｍｇのトリメチルシリルアジドの反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。このようにして得られた反応混合物を濃縮した後、酢酸エチルを加え、濃縮した反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で３回抽出した。合わせた水相を、ｐＨが３に達するまで６Ｎ ＨＣｌ水溶液によって酸性化した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。このようにして得られた合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して固体を得た。粗固体を酢酸エチルで再結晶して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２４７．０（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0191】

参照例６．１－（３－ブロモフェニル）－１，４－ジヒドロ－５Ｈ－テトラゾール－５－オン

【0192】

５－ブロモチオフェン－２－カルボニルクロリドの代わりに５３０ｍｇの３－ブロモベンゾイルクロリドを用いたことを除き、参照例５と同様に標題化合物を調製した。

【0193】

参照例７．１－（４－ブロモフェニル）－１，４－ジヒドロ－５Ｈ－テトラゾール－５－オン

【0194】

５－ブロモチオフェン－２－カルボニルクロリドの代わりに５３０ｍｇの４－ブロモベンゾイルクロリドを用いたことを除き、参照例５と同様に標題化合物を調製した。

【0195】

参照例８．１－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－１，４－ジヒドロ－５Ｈ－テトラゾール－５－オン

【0196】

５－ブロモチオフェン－２－カルボニルクロリドの代わりに１０００ｍｇの６－ブロモ－３－メチル－ピリジン－２－カルボニルクロリドヒドロクロリドを用いたことを除き、参照例５と同様に標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２５６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0197】

参照例９．１－（３－ブロモベンジル）－１，４－ジヒドロ－５Ｈ－テトラゾール－５－オン

【0198】

５－ブロモチオフェン－２－カルボニルクロリドの代わりに５００ｍｇの２－（３－ブロモフェニル）アセチルクロリドを用いたことを除き、参照例５と同様に標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２５５．０（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0199】

参照例１０．１－（４－ブロモチオフェン－２－イル）－１，４－ジヒドロ－５Ｈ－テトラゾール－５－オン

【0200】

５－ブロモチオフェン－２－カルボニルクロリドの代わりに２５０ｍｇの４－ブロモチオフェン－２－カルボニルクロリドを用いたことを除き、参照例５と同様に標題化合物を調製した。

【0201】

参照例１１．１－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル）－１，４－ジヒドロ－５Ｈ－テトラゾール－５－オン

【0202】

５－ブロモチオフェン－２－カルボニルクロリドの代わりに１０００ｍｇの２－（５－ブロモ－２－チエニル）アセチルクロリドを用いたことを除き、参照例５と同様に標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２６１．０（Ｍ＋Ｈ）^＋

【0203】

参照例１２．１－（５－ブロモピリジン－３－イル）－１，４－ジヒドロ－５Ｈ－テトラゾール－５－オン

【0204】

５－ブロモチオフェン－２－カルボニルクロリドの代わりに１０００ｍｇの５－ブロモピリジン－３－カルボニルクロリドを用いたことを除き、参照例５と同様に標題化合物を調製した。

【0205】

参照例１３．１－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－１，４－ジヒドロ－５Ｈ－テトラゾール－５－オン

【0206】

５－ブロモチオフェン－２－カルボニルクロリドの代わりに１０００ｍｇの４－ブロモ－２－フルオロベンゾイルクロリドを用いたことを除き、参照例５と同様に標題化合物を調製した。

【0207】

参照例１４．ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル）－３－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメート

【0208】

６３７ｍｇの参照例４で調製した４－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル）－５－メチル－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン、５１９ｍｇの参照例２で調製したｔｅｒｔ－ブチルＮ－［３，３－ジフルオロ－２－（ヒドロキシメチル）アリル］カルバメート、及び９１５ｍｇのトリフェニルホスフィンを、１．０ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、得られた溶液を撹拌して０℃に冷却した。反応混合物に、６９０ｕＬのジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）をゆっくり滴下し、室温で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、黄色液状残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、標題化合物を得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ６．９０（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。

【0209】

参照例１５．ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（５－ブロモチオフェン－２－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメート

【0210】

参照例４で調製した４－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル）－５－メチル－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オンの代わりに３０８ｍｇの参照例５で調製した１－（５－ブロモチオフェン－２－イル）－１，４－ジヒドロ－５Ｈ－テトラゾール－５－オンを用いたことを除き、参照例１４と同様に標題化合物を調製した。

【0211】

参照例１６．ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（３－ブロモフェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメート

【0212】

参照例４で調製した４－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル）－５－メチル－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オンの代わりに３００ｍｇの参照例６で調製した１－（３－ブロモフェニル）－１，４－ジヒドロ－５Ｈ－テトラゾール－５－オンを用いたことを除き、参照例１４と同様に標題化合物を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）。

【0213】

参照例１７．ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（４－ブロモフェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメート

【0214】

参照例４で調製した４－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル）－５－メチル－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オンの代わりに５３０ｍｇの参照例７で調製した１－（４－ブロモフェニル）－１，４－ジヒドロ－５Ｈ－テトラゾール－５－オンを用いたことを除き、参照例１４と同様に標題化合物を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ７．８５（ｄ，２Ｈ），７．６１（ｄ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），１．３１（ｓ，９Ｈ）。

【0215】

参照例１８．ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメート

【0216】

参照例４で調製した４－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル）－５－メチル－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オンの代わりに６６０ｍｇの参照例８で調製した１－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－１，４－ジヒドロ－５Ｈ－テトラゾール－５－オンを用いたことを除き、参照例１４と同様に標題化合物を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ７．５９（ｄ，１Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ）。

【0217】

参照例１９．ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（３－ブロモベンジル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメート

【0218】

参照例４で調製した４－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル）－５－メチル－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オンの代わりに４８０ｍｇの参照例９で調製した１－（３－ブロモベンジル）－１，４－ジヒドロ－５Ｈ－テトラゾール－５－オンを用いたことを除き、参照例１４と同様に標題化合物を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．８２－７．７１（ｍ，２Ｈ），５．７９（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）。

【0219】

参照例２０．ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（４－ブロモチオフェン－２－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメート

【0220】

参照例４で調製した４－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル）－５－メチル－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オンの代わりに１４５ｍｇの参照例１０で調製した１－（４－ブロモチオフェン－２－イル）－１，４－ジヒドロ－５Ｈ－テトラゾール－５－オンを用いたことを除き、参照例１４と同様に標題化合物を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ７．４１（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。

【0221】

参照例２１．ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメート

【0222】

参照例４で調製した４－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル）－５－メチル－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オンの代わりに３４０ｍｇの参照例１１で調製した１－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル）－１，４－ジヒドロ－５Ｈ－テトラゾール－５－オンを用いたことを除き、参照例１４と同様に標題化合物を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ６．９５－６．９０（ｍ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）。

【0223】

参照例２２．ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（５－ブロモピリジン－３－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメート

【0224】

参照例４で調製した４－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル）－５－メチル－２，４－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オンの代わりに１４０ｍｇの参照例１２で調製した１－（５－ブロモピリジン－３－イル）－１，４－ジヒドロ－５Ｈ－テトラゾール－５－オンを用いたことを除き、参照例１４と同様に標題化合物を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ９．１８（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。

【0225】

参照例２３．ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（３－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメート

【0226】

１００ｍｇの３－［（５－ブロモ－２－チエニル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－２－オン及び２５１ｍｇの炭酸セシウムを、２．０ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに０℃で溶解し、続いて、１１６ｍｇの参照例３で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（ブロモメチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートを加えた。このようにして得られた溶液を、室温で一晩撹拌した。得られた反応混合物を水でクエンチし、ジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色液状残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、標題化合物を得た。

【0227】

参照例２４．ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－（２－（（４－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－３－フルオロアリル）カルバメート

【0228】

３００ｍｇの参照例１３で調製した１－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－１，４－ジヒドロ－５Ｈ－テトラゾール－５－オンを３－［（５－ブロモ－２－チエニル）メチル］－１Ｈ－イミダゾール－２－オンの代わりに用い、２５９ｍｇの参照例１で調製したｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－（２－（クロロメチル）－３－フルオロアリル）カルバメートを参照例３で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（ブロモメチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートの代わりに用いたことを除き、参照例２３と同様に標題化合物を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ７．４８（ｄｄ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），５．０１（ｂｓ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）。

【0229】

実施例１．２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－４－［［５－（１－エチルピラゾール－４－イル）－２－チエニル］メチル］－５－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－オントリフルオロアセテート

【0230】

工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（（５－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チオフェン－２－イル）メチル）－３－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメート

【0231】

３４ｍｇの参照例１４で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル）－３－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメート及び１６ｍｇの１－エチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールを、１．５ｍＬの１，４－ジオキサンに溶解し、続いて、２２０μＬの１Ｍ炭酸カリウム及び２ｍｇのパラジウムジ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロリド（ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ））を加え、得られた溶液を９０℃で一晩撹拌した。得られた反応混合物をセライトパッドで濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。このようにして得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、蒸留水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して黄色液状残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、標題化合物を得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ７．５７（ｄｄ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），５．６２（ｂｓ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｔ，３Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。

【0232】

工程２：２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－４－［［５－（１－エチルピラゾール－４－イル）－２－チエニル］メチル］－５－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－オントリフルオロアセテート

【0233】

１５ｍｇの工程１で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（（５－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）チオフェン－２－イル）メチル）－３－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートを、１．５ｍＬのジクロロメタンに溶解し、続いて、８０ｕＬのトリフルオロ酢酸を加え、得られた溶液を室温で２時間撹拌した。このようにして得られた反応混合物を濃縮し、続いてジクロロメタンを加えた。溶液を減圧下で濃縮し、次いで真空中で乾燥させて、黄色液体残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）で精製し、標題化合物を得た。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，２Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｄｄ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．４７（ｔ，３Ｈ）。

【0234】

実施例２．２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－５－メチル－４－［［５－（４－メチルスルホニルフェニル）－２－チエニル］メチル］－１，２，４－トリアゾール－３－オントリフルオロアセテート

【0235】

工程１において、３３ｍｇの４，４，５，５－テトラメチル－２－（４－メチルスルホニルフェニル）－１，３，２－ジオキサボロランを１－エチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに用いたことを除き、実施例１と同様に標題化合物を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．９６（ｄ，２Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。

【0236】

実施例３．２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－５－メチル－４－［［５－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）－２－チエニル］メチル］－１，２，４－トリアゾール－３－オンジ－トリフルオロアセテート

【0237】

工程１において、４６ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレートを１－エチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに用いたことを除き、実施例１と同様に標題化合物を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．５２（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｍ，３Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．４６（ｔ，４Ｈ），３．３８（ｔ，４Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。

【0238】

実施例４．５－［５－［［１－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－３－メチル－５－オキソ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］メチル］－２－チエニル］－１－エチル－ピリジン－２－オントリフルオロアセテート

【0239】

工程１において、２９ｍｇの１－エチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－ボロン酸ピナコールエステルを１－エチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに用いたことを除き、実施例１と同様に標題化合物を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．９８（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，２Ｈ），６．５９（ｄ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｄｄ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｔ，３Ｈ）。

【0240】

実施例５．２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－４－［［５－［６－（ジメチルアミノ）－３－ピリジル］－２－チエニル］メチル］－５－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－オントリフルオロアセテート

【0241】

工程１において、２９ｍｇの６－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－ボロン酸ピナコールエステルを１－エチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに用いたことを除き、実施例１と同様に標題化合物を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．１２（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｓ，６Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。

【0242】

実施例６．２－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－４－［［５－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－２－チエニル］メチル］－５－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－オントリフルオロアセテート

【0243】

工程１において、２９ｍｇの２－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを１－エチル－４－イル）４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに用いたことを除き、実施例１と同様に標題化合物を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．１２（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｍ，３Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）。

【0244】

実施例７．６－［５－［［１－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－３－メチル－５－オキソ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］メチル］－２－チエニル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－２－オントリフルオロアセテート

【0245】

工程１において、３４ｍｇの８－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－ボロン酸ピナコールエステルを１－エチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに用いたことを除き、実施例１と同様に標題化合物を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．２７（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｄ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ），２．５７（ｔ，２Ｈ），２．２９（ｄ，６Ｈ）。

【0246】

実施例８．６－［５－［［１－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－３－メチル－５－オキソ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］メチル］－２－チエニル］－１－メチル－３，４－ジヒドロキノリン－２－オントリフルオロアセテート

【0247】

工程１において、３４ｍｇの（１－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）ボロン酸ピナコールエステルを１－エチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに用いたことを除き、実施例１と同様に標題化合物を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．５０（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，１Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．３２（ｍ，６Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ），２．６４（ｔ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。

【0248】

実施例９．５－［５－［４－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－５－オキソ－テトラゾール－１－イル］－２－チエニル］－１－エチル－ピリジン－２－オントリフルオロアセテート

【0249】

工程１において、５０ｍｇの参照例１５で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（５－ブロモチオフェン－２－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートを参照例１４で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル）－３－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートの代わりに用い、２８ｍｇの１－エチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－ボロン酸ピナコールエステルを１－エチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに用いたことを除き、実施例１と同様に標題化合物を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）４．０８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

【0250】

実施例１０．１－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－４－［３－（４－メチルスルホニルフェニル）フェニル］テトラゾール－５－オントリフルオロアセテート

【0251】

工程１において、７０ｍｇの参照例１６で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（３－ブロモフェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートを参照例１４で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル）－３－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートの代わりに用い、４４ｍｇの４，４，５，５－テトラメチル－２－（４－メチルスルホニルフェニル）－１，３，２－ジオキサボロランを１－エチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに用いたことを除き、実施例１と同様に標題化合物を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６－７．９１（ｍ，５Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ）。

【0252】

実施例１１．１－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－４－［３－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）フェニル］テトラゾール－５－オントリフルオロアセテート

【0253】

工程１において、７０ｍｇの参照例１６で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（３－ブロモフェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートを参照例１４で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル）－３－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートの代わりに用い、６１ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレートを１－エチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに用いたことを除き、実施例１と同様に標題化合物を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．１０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１－７．６０（ｍ，５Ｈ），７．２０－７．１０（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，１Ｈ），３．６０－３．５０（ｍ，４Ｈ），３．４５－３．３７（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ）。

【0254】

実施例１２．５－［３－［４－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－５－オキソ－テトラゾール－１－イル］フェニル］－１－エチル－ピリジン－２－オンジ－トリフルオロアセテート

【0255】

工程１において、７０ｍｇの参照例１６で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（３－ブロモフェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートを参照例１４で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル）－３－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートの代わりに用い、３９ｍｇの１－エチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－ボロン酸ピナコールエステルを１－エチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに用いたことを除き、実施例１と同様に標題化合物を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．０６－８．０３（ｍ，２Ｈ），７．９０－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．６５－７．５４（ｍ，２Ｈ），６．６６－６．６３（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

【0256】

実施例１３．６－［３－［４－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－５－オキソ－テトラゾール－１－イル］フェニル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－２－オントリフルオロアセテート

【0257】

工程１において、７０ｍｇの参照例１６で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（３－ブロモフェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートを参照例１４で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル）－３－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートの代わりに用い、４５ｍｇの８－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－ボロン酸ピナコールエステルを１－エチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに用いたことを除き、実施例１と同様に標題化合物を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．７９－７．５６（ｍ，３Ｈ），７．３３－７．２５（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）。

【0258】

実施例１４．６－［３－［４－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－５－オキソ－テトラゾール－１－イル］フェニル］－１－メチル－３，４－ジヒドロキノリン－２－オントリフルオロアセテート

【0259】

工程１において、７０ｍｇの参照例１６で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（３－ブロモフェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートを参照例１４で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル）－３－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートの代わりに用い、４５ｍｇの（１－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）ボロン酸ピナコールエステルを１－エチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに用いたことを除き、実施例１と同様に標題化合物を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．８４－７．５２（ｍ，５Ｈ），７．２５－７．１５（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。

【0260】

実施例１５．１－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－４－［３－（１－エチルピラゾール－４－イル）フェニル］テトラゾール－５－オントリフルオロアセテート

【0261】

工程１において、７０ｍｇの参照例１６で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（３－ブロモフェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートを参照例１４で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル）－３－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートの代わりに用いたことを除き、実施例１と同様に標題化合物を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．１５－８．０５（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７１－７．４９（ｍ，３Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。

【0262】

実施例１６．１－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－４－［４－（４－メチルスルホニルフェニル）フェニル］テトラゾール－５－オントリフルオロアセテート

【0263】

工程１において、６５ｍｇの参照例１７で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（４－ブロモフェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートを参照例１４で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル）－３－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートの代わりに用い、４１ｍｇの４，４，５，５－テトラメチル－２－（４－メチルスルホニルフェニル）－１，３，２－ジオキサボロランを１－エチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに用いたことを除き、実施例１と同様に標題化合物を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．１０－８．００（ｍ，４Ｈ），７．９８－７．７６（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ）。

【0264】

実施例１７．１－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－４－［４－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）フェニル］テトラゾール－５－オンジ－トリフルオロアセテート

【0265】

工程１において、６５ｍｇの参照例１７で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（４－ブロモフェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートを参照例１４で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル）－３－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートの代わりに用い、５６ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレートを１－エチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに用いたことを除き、実施例１と同様に標題化合物を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．５０－３．４０（ｍ，４Ｈ），３．３６－３．３０（ｍ，４Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ）。

【0266】

実施例１８．５－［４－［４－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－５－オキソ－テトラゾール－１－イル］フェニル］－１－エチル－ピリジン－２－オントリフルオロアセテート

【0267】

工程１において、６５ｍｇの参照例１７で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（４－ブロモフェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートを参照例１４で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル）－３－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートの代わりに用い、３６ｍｇの１－エチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－ボロン酸ピナコールエステルを１－エチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに用いたことを除き、実施例１と同様に標題化合物を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．０６－７．９８（ｍ，３Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０－７．７０（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。

【0268】

実施例１９．１－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－４－［４－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）フェニル］テトラゾール－５－オントリフルオロアセテート

【0269】

工程１において、６５ｍｇの参照例１７で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（４－ブロモフェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートを参照例１４で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル）－３－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートの代わりに用い、３６ｍｇの２－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを１－エチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに用いたことを除き、実施例１と同様に標題化合物を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ）。

【0270】

実施例２０．６－［４－［４－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－５－オキソ－テトラゾール－１－イル］フェニル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－２－オントリフルオロアセテート

【0271】

工程１において、６５ｍｇの参照例１７で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（４－ブロモフェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートを参照例１４で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル）－３－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートの代わりに用い、４２ｍｇの８－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－ボロン酸ピナコールエステルを１－エチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに用いたことを除き、実施例１と同様に標題化合物を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４０－７．３０（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）。

【0272】

実施例２１．６－［４－［４－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－５－オキソ－テトラゾール－１－イル］フェニル］－１－メチル－３，４－ジヒドロキノリン－２－オントリフルオロアセテート

【0273】

工程１において、６５ｍｇの参照例１７で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（４－ブロモフェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートを参照例１４で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル）－３－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートの代わりに用い、４２ｍｇの（１－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）ボロン酸ピナコールエステルを１－エチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに用いたことを除き、実施例１と同様に標題化合物を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５９－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）。

【0274】

実施例２２．１－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－４－［４－（１－エチルピラゾール－４－イル）フェニル］テトラゾール－５－オントリフルオロアセテート

【0275】

工程１において、６５ｍｇの参照例１７で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（４－ブロモフェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートを参照例１４で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル）－３－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートの代わりに用いたことを除き、実施例１と同様に標題化合物を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９０－７．８４（ｍ，３Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），１．４７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

【0276】

実施例２３．１－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－４－［３－メチル－６－（４－メチルスルホニルフェニル）－２－ピリジル］テトラゾール－５－オントリフルオロアセテート

【0277】

工程１において、７０ｍｇの参照例１８で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートを参照例１４で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル）－３－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートの代わりに用い、４３ｍｇの４，４，５，５－テトラメチル－２－（４－メチルスルホニルフェニル）－１，３，２－ジオキサボロランを１－エチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに用いたことを除き、実施例１と同様に標題化合物を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１－７．７９（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）。

【0278】

実施例２４．５－［６－［４－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－５－オキソ－テトラゾール－１－イル］－５－メチル－２－ピリジル］－１－エチル－ピリジン－２－オントリフルオロアセテート

【0279】

工程１において、７０ｍｇの参照例１８で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートを参照例１４で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル）－３－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートの代わりに用い、３８ｍｇの１－エチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－ボロン酸ピナコールエステルを１－エチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに用いたことを除き、実施例１と同様に標題化合物を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．２６（ｓ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

【0280】

実施例２５．６－［６－［４－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－５－オキソ－テトラゾール－１－イル］－５－メチル－２－ピリジル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－２－オントリフルオロアセテート

【0281】

工程１において、７０ｍｇの参照例１８で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートを参照例１４で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル）－３－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートの代わりに用い、４４ｍｇの８－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－ボロン酸ピナコールエステルを１－エチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに用いたことを除き、実施例１と同様に標題化合物を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．９０－７．８４（ｍ，２Ｈ），７．７０－７．６１（ｍ，２Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｓ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）。

【0282】

実施例２６．６－［６－［４－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－５－オキソ－テトラゾール－１－イル］－５－メチル－２－ピリジル］－１－メチル－３，４－ジヒドロキノリン－２－オントリフルオロアセテート

【0283】

工程１において、７０ｍｇの参照例１８で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（６－ブロモ－３－メチルピリジン－２－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートを参照例１４で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル）－３－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートの代わりに用い、４４ｍｇの（１－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）ボロン酸ピナコールエステルを１－エチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに用いたことを除き、実施例１と同様に標題化合物を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．９３－７．８３（ｍ，４Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｓ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）。

【0284】

実施例２７．１－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－４－［［３－（４－メチルスルホニルフェニル）フェニル］メチル］テトラゾール－５－オントリフルオロアセテート

【0285】

工程１において、７０ｍｇの参照例１９で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（３－ブロモベンジル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートを参照例１４で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル）－３－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートの代わりに用い、４３ｍｇの４，４，５，５－テトラメチル－２－（４－メチルスルホニルフェニル）－１，３，２－ジオキサボロランを１－エチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに用いたことを除き、実施例１と同様に標題化合物を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．９６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６４－７．２０（ｍ，４Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｓ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ）。

【0286】

実施例２８．１－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－４－［［３－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）フェニル］メチル］テトラゾール－５－オンジ－トリフルオロアセテート

【0287】

工程１において、７０ｍｇの参照例１９で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（３－ブロモベンジル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートを参照例１４で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル）－３－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートの代わりに用い、５９ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレートを１－エチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに用いたことを除き、実施例１と同様に標題化合物を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．５４－７．３３（ｍ，６Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．６０－３．３８（ｍ，４Ｈ），３．３１－３．２３（ｍ，４Ｈ），３．２１（ｓ，２Ｈ）。

【0288】

実施例２９．１－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－４－［［３－［６－（ジメチルアミノ）－３－ピリジル］フェニル］メチル］テトラゾール－５－オントリフルオロアセテート

【0289】

工程１において、７０ｍｇの参照例１９で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（３－ブロモベンジル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートを参照例１４で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル）－３－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートの代わりに用い、３８ｍｇの６－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－ボロン酸ピナコールエステルを１－エチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに用いたことを除き、実施例１と同様に標題化合物を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．１５－８．０９（ｍ，２Ｈ），７．６０－７．１５（ｍ，５Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｓ，６Ｈ），３．２１（ｓ，２Ｈ）。

【0290】

実施例３０．１－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－４－［［３－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）フェニル］メチル］テトラゾール－５－オントリフルオロアセテート

【0291】

工程１において、７０ｍｇの参照例１９で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（３－ブロモベンジル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートを参照例１４で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル）－３－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートの代わりに用い、３８ｍｇの２－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを１－エチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに用いたことを除き、実施例１と同様に標題化合物を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．５０－７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－６．９３（ｍ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｓ，２Ｈ）。

【0292】

実施例３１．６－［３－［［４－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－５－オキソ－テトラゾール－１－イル］メチル］フェニル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－２－オントリフルオロアセテート

【0293】

工程１において、７０ｍｇの参照例１９で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（３－ブロモベンジル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートを参照例１４で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル）－３－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートの代わりに用い、４４ｍｇの８－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－ボロン酸ピナコールエステルを１－エチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに用いたことを除き、実施例１と同様に標題化合物を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．５３－７．３２（ｍ，３Ｈ），７．２５－７．２０（ｍ，３Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｓ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）。

【0294】

実施例３２．１－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－４－［［３－（１－エチルピラゾール－４－イル）フェニル］メチル］テトラゾール－５－オントリフルオロアセテート

【0295】

工程１において、７０ｍｇの参照例１９で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（３－ブロモベンジル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートを参照例１４で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル）－３－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートの代わりに用いたことを除き、実施例１と同様に標題化合物を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５２－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），４．３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｓ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

【0296】

実施例３３．６－［３－［［４－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－５－オキソ－テトラゾール－１－イル］メチル］フェニル］－１－メチル－３，４－ジヒドロキノリン－２－オントリフルオロアセテート

【0297】

工程１において、７０ｍｇの参照例１９で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（３－ブロモベンジル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートを参照例１４で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル）－３－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートの代わりに用い、４４ｍｇの（１－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）ボロン酸ピナコールエステルを１－エチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに用いたことを除き、実施例１と同様に標題化合物を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．５８－７．２７（ｍ，６Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｓ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）。

【0298】

実施例３４．５－［３－［［４－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－５－オキソ－テトラゾール－１－イル］メチル］フェニル］－１－エチル－ピリジン－２－オントリフルオロアセテート

【0299】

工程１において、７０ｍｇの参照例１９で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（３－ブロモベンジル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートを参照例１４で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル）－３－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートの代わりに用い、３８ｍｇの１－エチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－ボロン酸ピナコールエステルを１－エチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに用いたことを除き、実施例１と同様に標題化合物を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．００（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６０－７．３５（ｍ，４Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。

【0300】

実施例３５．１－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－４－［４－（４－メチルスルホニルフェニル）－２－チエニル］テトラゾール－５－オントリフルオロアセテート

【0301】

工程１において、２２ｍｇの参照例２０で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（４－ブロモチオフェン－２－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートを参照例１４で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル）－３－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートの代わりに用い、１４ｍｇの４，４，５，５－テトラメチル－２－（４－メチルスルホニルフェニル）－１，３，２－ジオキサボロランを１－エチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに用いたことを除き、実施例１と同様に標題化合物を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．９０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ）。

【0302】

実施例３６．１－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－４－［４－（４－ピペラジン－１－イルフェニル）－２－チエニル］テトラゾール－５－オンジ－トリフルオロアセテート

【0303】

工程１において、２２ｍｇの参照例２０で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（４－ブロモチオフェン－２－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートを参照例１４で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル）－３－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートの代わりに用い、１９ｍｇのｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレートを１－エチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに用いたことを除き、実施例１と同様に標題化合物を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．６４（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．３５－３．２８（ｍ，４Ｈ），３．２８－３．２４（ｍ，４Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ）。

【0304】

実施例３７．５－［５－［４－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－５－オキソ－テトラゾール－１－イル］－３－チエニル］－１－エチル－ピリジン－２－オントリフルオロアセテート

【0305】

工程１において、２２ｍｇの参照例２０で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（４－ブロモチオフェン－２－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートを参照例１４で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル）－３－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートの代わりに用い、１２ｍｇの１－エチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－ボロン酸ピナコールエステルを１－エチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに用いたことを除き、実施例１と同様に標題化合物を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｑ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｓ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，３Ｈ）。

【0306】

実施例３８．１－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－４－［４－［６－（ジメチルアミノ）－３－ピリジル］－２－チエニル］テトラゾール－５－オントリフルオロアセテート

【0307】

工程１において、２２ｍｇの参照例２０で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（４－ブロモチオフェン－２－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートを参照例１４で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル）－３－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートの代わりに用い、１２ｍｇの６－（ジメチルアミノ）ピリジン－３－ボロン酸ピナコールエステルを１－エチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに用いたことを除き、実施例１と同様に標題化合物を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．１６－８．１３（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｓ，２Ｈ），３．１９（ｓ，６Ｈ）。

【0308】

実施例３９．１－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－４－［４－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－２－チエニル］テトラゾール－５－オントリフルオロアセテート

【0309】

工程１において、２２ｍｇの参照例２０で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（４－ブロモチオフェン－２－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートを参照例１４で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル）－３－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートの代わりに用い、１２ｍｇの２－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを１－エチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに用いたことを除き、実施例１と同様に標題化合物を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．６０（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｓ，２Ｈ）。

【0310】

実施例４０．６－［５－［４－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－５－オキソ－テトラゾール－１－イル］－３－チエニル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－２－オントリフルオロアセテート

【0311】

工程１において、２２ｍｇの参照例２０で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（４－ブロモチオフェン－２－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートを参照例１４で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル）－３－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートの代わりに用い、１４ｍｇの８－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－ボロン酸ピナコールエステルを１－エチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに用いたことを除き、実施例１と同様に標題化合物を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），７．２８－７．２５（ｍ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｓ，１Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）。

【0312】

実施例４１．６－［５－［４－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－５－オキソ－テトラゾール－１－イル］－３－チエニル］－１－メチル－３，４－ジヒドロキノリン－２－オントリフルオロアセテート

【0313】

工程１において、２２ｍｇの参照例２０で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（４－ブロモチオフェン－２－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートを参照例１４で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル）－３－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートの代わりに用い、１４ｍｇの（１－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）ボロン酸ピナコールエステルを１－エチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに用いたことを除き、実施例１と同様に標題化合物を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４９－７．４４（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）。

【0314】

実施例４２．１－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－４－［４－（１－エチルピラゾール－４－イル）－２－チエニル］テトラゾール－５－オントリフルオロアセテート

【0315】

工程１において、２２ｍｇの参照例２０で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（４－ブロモチオフェン－２－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートを参照例１４で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル）－３－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートの代わりに用いたことを除き、実施例１と同様に標題化合物を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．２４（ｓ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

【0316】

実施例４３．１－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－４－［［５－（４－メチルスルホニルフェニル）－２－チエニル］メチル］テトラゾール－５－オントリフルオロアセテート

【0317】

工程１において、７０ｍｇの参照例２１で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートを参照例１４で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル）－３－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートの代わりに用い、４２ｍｇの４，４，５，５－テトラメチル－２－（４－メチルスルホニルフェニル）－１，３，２－ジオキサボロランを１－エチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに用いたことを除き、実施例１と同様に標題化合物を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．９０－７．７０（ｍ，４Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ）。

【0318】

実施例４４．５－［５－［［４－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－５－オキソ－テトラゾール－１－イル］メチル］－２－チエニル］－１－エチル－ピリジン－２－オントリフルオロアセテート

【0319】

工程１において、７０ｍｇの参照例２１で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートを参照例１４で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル）－３－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートの代わりに用い、３７ｍｇの１－エチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－ボロン酸ピナコールエステルを１－エチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに用いたことを除き、実施例１と同様に標題化合物を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．８８（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７－７．０３（ｍ，２Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．２１（ｓ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。

【0320】

実施例４５．６－［５－［［４－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－５－オキソ－テトラゾール－１－イル］メチル］－２－チエニル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－２－オントリフルオロアセテート

【0321】

工程１において、７０ｍｇの参照例２１で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートを参照例１４で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル）－３－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートの代わりに用い、４３ｍｇの８－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－ボロン酸ピナコールエステルを１－エチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに用いたことを除き、実施例１と同様に標題化合物を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．２０－７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ）。

【0322】

実施例４６．６－［５－［［４－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－５－オキソ－テトラゾール－１－イル］メチル］－２－チエニル］－１－メチル－３，４－ジヒドロキノリン－２－オントリフルオロアセテート

【0323】

工程１において、７０ｍｇの参照例２１で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートを参照例１４で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル）－３－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートの代わりに用い、４３ｍｇの（１－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）ボロン酸ピナコールエステルを１－エチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに用いたことを除き、実施例１と同様に標題化合物を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．４２－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０５－７．０１（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）。

【0324】

実施例４７．１－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－４－［［５－（１－エチルピラゾール－４－イル）－２－チエニル］メチル］テトラゾール－５－オントリフルオロアセテート

【0325】

工程１において、７０ｍｇの参照例２１で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートを参照例１４で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル）－３－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートの代わりに用いたことを除き、実施例１と同様に標題化合物を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。

【0326】

実施例４８．１－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－４－［５－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－３－ピリジル］テトラゾール－５－オントリフルオロアセテート

【0327】

工程１において、３５ｍｇの参照例２２で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（５－ブロモピリジン－３－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートを参照例１４で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル）－３－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートの代わりに用い、１９ｍｇの２－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを１－エチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに用いたことを除き、実施例１と同様に標題化合物を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．９６－８．４３（ｍ，３Ｈ），７．１５－６．８９（ｍ，３Ｈ），５．９５（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ）。

【0328】

実施例４９．６－［５－［４－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－５－オキソ－テトラゾール－１－イル］－３－ピリジル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－２－オントリフルオロアセテート

【0329】

工程１において、３５ｍｇの参照例２２で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（５－ブロモピリジン－３－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートを参照例１４で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル）－３－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートの代わりに用い、２２ｍｇの８－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－ボロン酸ピナコールエステルを１－エチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに用いたことを除き、実施例１と同様に標題化合物を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ９．０９（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．４５（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ）。

【0330】

実施例５０．５－［５－［［３－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－２－オキソ－イミダゾール－１－イル］メチル］－２－チエニル］－１－エチル－ピリジン－２－オントリフルオロアセテート

【0331】

工程１において、５０ｍｇの参照例２３で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（３－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートを参照例１４で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル）－３－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートの代わりに用い、２７ｍｇの１－エチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－ボロン酸ピナコールエステルを１－エチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに用いたことを除き、実施例１と同様に標題化合物を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．９４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７１－６．６７（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。

【0332】

実施例５１．６－［５－［［３－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－２－オキソ－イミダゾール－１－イル］メチル］－２－チエニル］－１－メチル－３，４－ジヒドロキノリン－２－オントリフルオロアセテート

【0333】

工程１において、５０ｍｇの参照例２３で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（３－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートを参照例１４で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル）－３－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートの代わりに用い、４３ｍｇの（１－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－イル）ボロン酸ピナコールエステルを１－エチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに用いたことを除き、実施例１と同様に標題化合物を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６２－６．５６（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）。

【0334】

実施例５２．１－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－３－［［５－（１－エチルピラゾール－４－イル）－２－チエニル］メチル］イミダゾール－２－オントリフルオロアセテート

【0335】

工程１において、５０ｍｇの参照例２３で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（３－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートを参照例１４で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル）－３－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートの代わりに用いたことを除き、実施例１と同様に標題化合物を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），６．７８－６．７２（ｍ，２Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），５．９２（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

【0336】

実施例５３．１－［２－（アミノメチル）－３，３－ジフルオロ－アリル］－３－［［５－（［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）－２－チエニル］メチル］イミダゾール－２－オントリフルオロアセテート

【0337】

工程１において、５０ｍｇの参照例２３で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（３－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートを参照例１４で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル）－３－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートの代わりに用い、２２ｍｇの７－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［１，５，ａ］ピリジンを１－エチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに用いたことを除き、実施例１と同様に標題化合物を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＭｅＯＤ，４００ＭＨｚ）δ８．７５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．８８－７．４９（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．００－５．９２（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ）。

【0338】

実施例５４．２－［（Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロ－アリル］－４－［４－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－２－フルオロ－フェニル］－１，２，４－トリアゾール－３－オンヒドロクロリド

【0339】

工程１において、５０ｍｇの参照例２４で調製したｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－（２－（（４－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－３－フルオロアリル）カルバメートを参照例１４で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル）－３－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートの代わりに用い、３５ｍｇの２－（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを１－エチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに用いたことを除き、実施例１と同様に標題化合物を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）δ７．８２（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｓ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．１０（ｓ，２Ｈ），４．７９（ｄ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ）。

【0340】

実施例５５．２－［（Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロ－アリル］－４－［４－（２，１，３－ベンゾキサジアゾール－５－イル）－２－フルオロ－フェニル］－１，２，４－トリアゾール－３－オンヒドロクロリド

【0341】

工程１において、５０ｍｇの参照例２４で調製したｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－（２－（（４－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－３－フルオロアリル）カルバメートを参照例１４で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル）－３－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートの代わりに用い、２３ｍｇのベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール－５－イルボロン酸を１－エチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに用いたことを除き、実施例１と同様に標題化合物を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）δ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，１Ｈ），８．１６－８．０８（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｔ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），４．８０（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ）。

【0342】

実施例５６．６－［４－［１－［（Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロ－アリル］－５－オキソ－１，２，４－トリアゾール－４－イル］－３－フルオロ－フェニル］－８－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－キノリン－２－オンヒドロクロリド

【0343】

工程１において、５０ｍｇの参照例２４で調製したｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－（２－（（４－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－３－フルオロアリル）カルバメートを参照例１４で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル）－３－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートの代わりに用い、４１ｍｇの８－メチル－２－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－６－ボロン酸ピナコールエステルを１－エチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに用いたことを除き、実施例１と同様に標題化合物を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）δ９．６１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．７２（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｔ，２Ｈ），２．５０（ｔ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）。

【0344】

実施例５７．２－［（Ｅ）－２－（アミノメチル）－３－フルオロ－アリル］－４－［２－フルオロ－４－（６－モルホリノ－３－ピリジル）フェニル］－１，２，４－トリアゾール－３－オンヒドロクロリド

【0345】

工程１において、５０ｍｇの参照例２４で調製したｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－（２－（（４－（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）メチル）－３－フルオロアリル）カルバメートを参照例１４で調製したｔｅｒｔ－ブチル（２－（（４－（（５－ブロモチオフェン－２－イル）メチル）－３－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－３，３－ジフルオロアリル）カルバメートの代わりに用い、４１ｍｇの４－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）モルホリンを１－エチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの代わりに用いたことを除き、実施例１と同様に標題化合物を調製した。^１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６，４００ＭＨｚ）δ８．３８（ｄ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｔ，２Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｄ，４Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｄ，４Ｈ）。

【0346】

実施例の化合物を表１に示す。

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【表1-4】

【表1-5】

【表1-6】

^＊化合物は、実施例１～５７に記載されるように遊離塩基又は塩のいずれかとして単離した。

【0347】

実験例１：アミン酸化酵素に対する活性評価

【0348】

本技術による化合物を、Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ Ｈｙｄｒｏｇｅｎ Ｐｅｒｏｘｉｄｅ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＵＳＡ）を使用する西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）結合反応における過酸化水素のレベルを測定することによって、組換えヒトＶＡＰ－１（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ）に対する活性に関して評価した。実験は、基質としてベンジルアミンを用いて室温で行った。ＨＲＰ結合反応において、１０－アセチル－３，７－ジヒドロキシフェノキサジン（Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ試薬）の過酸化水素酸化は、高蛍光性化合物であるレゾルフィンを生成する。簡単に述べると、試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に２０ｍＭの濃度で溶解した。用量応答評価を、ＤＭＳＯ中の１：３連続希釈によって行い、それによって８点曲線を作成した。上部の濃度を化合物の効力に従って制御し、続いて反応緩衝液で希釈して、１％未満の最終ＤＭＳＯ濃度を得た。黒色９６ウェルプレートの各ウェルに、５０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中で精製したヒトＶＡＰ－１を添加した。ＤＭＳＯに溶解した試験化合物をヒトＶＡＰ－１酵素と共に３７℃で３０分間インキュベートした。３０分間のインキュベーション後、各ウェルに、５０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝溶液（ｐＨ７．４）、１ｍＭベンジルアミン、及び１Ｕ／ｍＬ ＨＲＰから調製した２００ｕＭ Ａｍｐｌｅｘ Ｒｅｄ試薬を含有する反応混合物を添加した。マイクロプレートリーダー（Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ３、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を、５４４ｎｍで励起し、５９０ｎｍで発光を読み取る波長条件下で使用し、１～２時間中の複数の時点の蛍光強度を測定した。化合物の阻害効果を、阻害剤を含まない対照群（希釈したＤＭＳＯのみ）と比較したシグナル速度の減少（％）として測定した。データを４つの変数値を有するロジスティックモデルに固定し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍプログラムを使用してＩＣ_５０値を計算した。

【0349】

また、本技術による化合物について、組換えヒトＭＡＯ－Ａ（モノアミンオキシダーゼ－Ａ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）及び組換えヒトＭＡＯ－Ｂ（モノアミンオキシダーゼ－Ｂ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）に対する活性を、それぞれ０．５ｍＭチラミン及び１ｍＭベンジルアミンを基質として用いて、組換えヒトＶＡＰ－１に対する活性評価方法と同様の方法で評価した。本技術による化合物は、組換えヒトＶＡＰ－１の活性評価方法と同様の方法で、１ｍＭプトレシンを基質として用いて、組換えヒトＤＡＯ（ジアミンオキシダーゼ、Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ）に対する活性についても評価した。

【0350】

上記の酵素に対する活性を評価することによって得られた結果を下記表２に示す。

【表2-1】

【表2-2】

【0351】

上記表２の結果から、本技術による化合物は、様々なアミンオキシダーゼの中でも、ＶＡＰ－１に対して優れた阻害活性を有することがわかる。

【国際調査報告】