特表 2024-514716 カンナビジオールによる精神障害の治療を最適化するための方法及びカンナビジオールを含む医薬組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-04-02

(54)【発明の名称】カンナビジオールによる精神障害の治療を最適化するための方法及びカンナビジオールを含む医薬組成物

(51)【国際特許分類】

   G01N 33/50 20060101AFI20240326BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20240326BHJP

   A61K 31/05 20060101ALI20240326BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20240326BHJP

【ＦＩ】

G01N33/50 T

A61P25/18

A61K31/05

A61K9/48

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2024505493

(86)(22)【出願日】2022-04-11

(85)【翻訳文提出日】2023-10-11

(86)【国際出願番号】 EP2022059648

(87)【国際公開番号】W WO2022218930

(87)【国際公開日】2022-10-20

(31)【優先権主張番号】21167887.5

(32)【優先日】2021-04-12

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】523386119

【氏名又は名称】クランティス・ウーゲー

(74)【代理人】

【識別番号】100108453

【弁理士】

【氏名又は名称】村山 靖彦

(74)【代理人】

【識別番号】100110364

【弁理士】

【氏名又は名称】実広 信哉

(74)【代理人】

【識別番号】100133400

【弁理士】

【氏名又は名称】阿部 達彦

(72)【発明者】

【氏名】フランツ－マルクス・レヴェケ

【テーマコード（参考）】

2G045

4C076

4C206

【Ｆターム（参考）】

2G045AA40

2G045CA25

2G045CA26

2G045DA80

2G045FB06

4C076AA53

4C076BB01

4C076BB02

4C076BB07

4C076BB13

4C076BB21

4C076BB25

4C076BB29

4C076CC01

4C076EE32

4C206AA01

4C206AA02

4C206CA19

4C206KA01

4C206MA01

4C206MA04

4C206MA57

4C206MA72

4C206MA75

4C206MA76

4C206MA77

4C206MA79

4C206MA80

4C206MA86

4C206NA14

4C206ZA18

(57)【要約】

カンナビジオールによる精神障害の治療を最適化する方法及びカンナビジオールを含む医薬組成物が記載される。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

精神障害を有する対象のカンナビジオールの投与による治療の有効性を判定するためのインビトロ方法であって、
前記精神障害を有する前記対象からの試料中のカンナビジオールのレベルをインビトロで判定することを含み、
前記治療は、カンナビジオールの前記レベルが少なくとも２５μｇ／ｌである場合に有効であると考えられる、方法。

【請求項2】

前記カンナビジオールレベルは、少なくとも約３０μｇ／ｌ、少なくとも約３５μｇ／ｌ、少なくとも約４０μｇ／ｌ、少なくとも約４５μｇ／ｌ、少なくとも約５０μｇ／ｌ、少なくとも約６０μｇ／ｌ、少なくとも約７０μｇ／ｌ、少なくとも約７５μｇ／ｌ、少なくとも約８０μｇ／ｌ、少なくとも約８５μｇ／ｌ、又は少なくとも約９０μｇ／ｌである、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記方法は、前記治療の有効性を最適化する及び／又は監視するのに有用である、請求項１又は２に記載の方法。

【請求項4】

前記精神障害は、精神病性障害である、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項5】

前記精神障害は、統合失調症、妄想性障害、又は分裂情動障害からなる群から選択され、好ましくは精神分裂症である、請求項４に記載の方法。

【請求項6】

前記カンナビジオールのレベルは、タンデム質量分析と組み合わされた液体クロマトグラフィによって判定される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

前記レベルは、１２～４８時間毎に判定されるか、又は約２４時間毎に判定される、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

前記レベルは、カンナビジオールによる治療の開始から少なくとも５日後、６日後、７日後、８日後、９日後、１０日後、１１日後、１２日後、１３日後、１４日後に初めて判定される、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

前記カンナビジオールは、５ｍｇ～１２００ｍｇ／日の用量で前記対象に投与されるか、又は前記カンナビジオールは、体重１ｋｇ当たり８～１２ｍｇ／日の用量で前記対象に投与される、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

前記カンナビジオールの判定されたレベルが請求項１に記載の範囲未満である場合、所定期間内に投与されるカンナビジオールの用量が増加される、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

前記カンナビジオールの判定されたレベルが請求項１に記載の範囲を超える場合、所定期間内に投与されるカンナビジオールの用量が減少される、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

投与されるカンナビジオールの用量は、静脈内、経口、舌下、経鼻、直腸、局所、若しくは吸入によって投与されるか、又は投与されるカンナビジオールの用量は、カプセルとして投与される、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

少なくとも９９％のカンナビジオールを含み、０．８ｍｍ未満の粒径を有する賦形剤が添加されていない医薬組成物。

【請求項14】

請求項１３に記載の医薬組成物を含むカプセル。

【請求項15】

精神障害、好ましくは統合失調症の治療に使用するための、請求項１３に記載の医薬組成物又は請求項１４に記載のカプセル。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、カンナビジオールによる精神障害の治療を最適化するためのインビトロ方法、及びカンナビジオールを含む医薬組成物に関する。

【背景技術】

【0002】

精神障害は、世界人口の大部分に影響を及ぼす。精神障害の一例は、統合失調症である。世界中の人々の約１％が、統合失調症に罹患している。出現の様々な形態のために、統合失調症の診断は容易ではなく、診断基準は繰り返し改訂された。これは、文献における有病率及び発生率の違いをもたらす。罹患した個体は、妄想、幻覚、情動及び発話の障害、非論理的思考、超能力の信仰、意欲喪失、感情的鈍化、発話不足、モチベーションの欠如、身体衛生の悪さ、快感消失を含む陽性及び陰性症状を患う。健常者と比較して、陽性症状は行動パターンの増加を特徴とし、陰性症状は行動パターンの減少を特徴とする。症状の重症度は、例えば、陽性及び陰性症状評価尺度（ＰＡＮＳＳ）を用いて測定することができる。

【0003】

更に、統合失調症は、複雑な性質を有する障害である。ドーパミン、グルタミン酸塩、セロトニン、及び内在性カンナビノイドを含むいくつかの神経伝達物質が関与する。承認された抗精神病薬のいずれも、全ての症状を軽減することができない。したがって、薬理学的治療の改善及び副作用の軽減の必要性が依然として存在する。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0004】

驚くべきことに、患者の血液中の特定の範囲のカンナビジオール濃度が、精神障害に罹患している患者の症状を改善することが見出された。更に、ＣＢＤの特定の調製物は、対象の治療において特に有用であることが見出された。

【課題を解決するための手段】

【0005】

したがって、本発明は、精神障害を有する対象のカンナビジオールの投与による治療の有効性を判定するためのインビトロ方法であって、当該精神障害を有する当該対象由来の試料中のカンナビジオールのレベルをインビトロで判定することを含み、カンナビジオールのレベルが少なくとも約２５μｇ／ｌである場合に当該治療が有効であると考えられるインビトロ方法に関する。

【0006】

カンナビジオールレベルは、少なくとも約３０μｇ／ｌ、少なくとも約３５μｇ／ｌ、少なくとも約４０μｇ／ｌ、少なくとも約５０μｇ／ｌ、少なくとも約６０μｇ／ｌ、少なくとも約７０μｇ／ｌ、少なくとも約７５μｇ／ｌ、少なくとも約８０μｇ／ｌ、少なくとも約８５μｇ／ｌ、又は少なくとも約９０μｇ／ｌとすることができる。

【0007】

カンナビジオールレベルは、通常１０００μｇ／ｌを超えるべきではない。

【0008】

カンナビジオールレベルは、最大１０００μｇ／ｌ、９００μｇ／ｌ、８００μｇ／ｌ、７００μｇ／ｌ、６００μｇ／ｌ、５００μｇ／ｌ、又は４００μｇ／ｌとすることができる。

【0009】

カンナビジオールレベルは、処置の開始から約３～５週間後又は約４週間後に判定することができる。その場合、カンナビジオールレベルは、約２０μｇ／ｌ～約４００μｇ／ｌ、約２５μｇ／ｌ～約３６０μｇ／ｌ、約３０μｇ／ｌ～約２００μｇ／ｌ、約６０μｇ／ｌ～約１２０μｇ／ｌ、約７０μｇ／ｌ～約１１０μｇ／ｌ、約８０μｇ／ｌ～約１００μｇ／ｌ、約８５μｇ／ｌ～約９５μｇ／ｌ、又は約９０μｇ／ｌの範囲とすることができる。

【0010】

カンナビジオールレベルは、処置の開始から約１～３週間未満又は約２週間後に判定することができる。その場合、カンナビジオールレベルは、約２０μｇ／ｌ～約６０μｇ／ｌ、約２５μｇ／ｌ～約５５μｇ／ｌ、約３０μｇ／ｌ～約５０μｇ／ｌ、約３５μｇ／ｌ～約５０μｇ／ｌ、又は約４５μｇ／ｌの範囲とすることができる。

【0011】

本方法は、当該治療の有効性を最適化及び／又は監視するのに有用であり得る。

【0012】

精神障害は、精神病性障害であり得る。

【0013】

精神病性障害は、統合失調症、妄想性障害、又は分裂情動障害からなる群から選択することができ、好ましくは統合失調症である。

【0014】

カンナビジオールのレベルは、タンデム型質量分析と組み合わせた液体クロマトグラフィによって判定することができる。

【0015】

このレベルは、１２～４８時間毎に判定するか、又は約２４時間毎に判定することができる。

【0016】

このレベルは、カンナビジオールによる治療の開始から少なくとも５日後、６日後、７日後、８日後、９日後、１０日後、１１日後、１２日後、１３日後、１４日後に初めて判定することができる。

【0017】

カンナビジオールは、５ｍｇ～１２００ｍｇ／日、６ｍｇ～１２００ｍｇ／日、７ｍｇ／日～１２００ｍｇ／日の用量で対象に投与することができ、又は当該カンナビジオールは、体重１ｋｇ当たり８～１２ｍｇ／日の用量で対象に投与される。

【0018】

カンナビジオールの判定されたレベルが請求項１に記載の範囲未満である場合、所定期間内に投与されるカンナビジオールの用量を増加させることができる。

【0019】

カンナビジオールの判定されたレベルが請求項１に記載の範囲を超える場合、所定期間内に投与されるカンナビジオールの用量を減少させることができる。

【0020】

投与されるべきカンナビジオールの用量は、静脈内、経口、舌下、経鼻、直腸、局所又は吸入によって投与されるべきであるか、又は投与されるカンナビジオールの用量はカプセルとして投与されるべきである。

【0021】

本発明はまた、少なくとも９９％のカンナビジオールを含み、いかなる賦形剤も添加されておらず、０．８ｍｍ未満の粒径を有する医薬組成物に関する。カンナビジオールは、植物由来であっても合成であってもよい。

【0022】

カプセルは、当該医薬組成物を含むことができる。

【0023】

当該医薬組成物又は当該カプセルは、精神障害、好ましくは統合失調症の治療に使用することができる。

【発明を実施するための形態】

【0024】

カンナビジオール（ＣＢＤ）は、大麻植物カンナビス・サティバ（Cannabis sativa）由来の高親油性カンナビノイドである。周知の化合物Δ^９－ＴＨＣと比較して、それは非精神異常発現性である。本発明の実施において使用されるＣＢＤは、植物由来、すなわち植物源から抽出されたもの、又は合成ＣＢＤ、すなわち化学合成されたものとすることができる。

【0025】

本発明の文脈において、ＣＢＤは優先的に化学合成される。

【0026】

本発明は、精神障害を有する対象のカンナビジオールの投与による治療の有効性を判定するためのインビトロ方法であって、当該精神障害を有する当該対象由来の試料中のカンナビジオールのレベルをインビトロで判定することを含み、カンナビジオールのレベルが少なくとも約２５μｇ／ｌである場合に当該治療が有効であると考えられるインビトロ方法に関する。この範囲を目標範囲として定義してもよい。

【0027】

試料は、対象の血液試料とすることができる。

【0028】

カンナビジオールレベル（目標）は、少なくとも約３５μｇ／ｌ、少なくとも約３０μｇ／ｌ、少なくとも約３５μｇ／ｌ、少なくとも約４０μｇ／ｌ、少なくとも約５０μｇ／ｌ、少なくとも約６０μｇ／ｌ、少なくとも約７０μｇ／ｌ、少なくとも約７５μｇ／ｌ、少なくとも約８０μｇ／ｌ、少なくとも約８５μｇ／ｌ、又は少なくとも約９０μｇ／ｌとすることができる。

【0029】

カンナビジオールレベルは、通常１０００μｇ／ｌを超えるべきではない。

【0030】

カンナビジオールレベルは、最大１０００μｇ／ｌ、９００μｇ／ｌ、８００μｇ／ｌ、７００μｇ／ｌ、６００μｇ／ｌ、５００μｇ／ｌ、又は４００μｇ／ｌとすることができる。

【0031】

カンナビジオールレベルは、処置の開始から約３～５週間後又は約４週間後に判定することができる。その場合、カンナビジオールレベルは、約３０μｇ／ｌ～約３６０μｇ／ｌ、約３５μｇ／ｌ～約２００μｇ／ｌ、約６０μｇ／ｌ～約１２０μｇ／ｌ、約７０μｇ／ｌ～約１１０μｇ／ｌ、約８０μｇ／ｌ～約１００μｇ／ｌ、約８５μｇ／ｌ～約９５μｇ／ｌ、又は約９０μｇ／ｌの範囲とすることができる。

【0032】

カンナビジオールレベルは、処置の開始から約１～３週間未満又は約２週間後に判定することができる。その場合、カンナビジオールレベルは、約２０μｇ／ｌ～約６０μｇ／ｌ、約２５μｇ／ｌ～約５５μｇ／ｌ、約３０μｇ／ｌ～約５０μｇ／ｌ、約３５μｇ／ｌ～約５０μｇ／ｌ、又は約４５μｇ／ｌの範囲とすることができる。

【0033】

本方法は、当該治療の有効性を最適化及び／又は監視するのに有用であり得る。

【0034】

精神障害は、精神病性障害であり得る。

【0035】

精神病性障害は、統合失調症、妄想性障害、又は分裂情動障害からなる群から選択することができる。

【0036】

本方法は、好ましくは、統合失調症に罹患している対象から得られた試料に対して使用することができる。

【0037】

カンナビジオールのレベルは、タンデム型質量分析と組み合わせたガスクロマトグラフィによって判定することができる。しかしながら、対象の試料中のカンナビジオールのレベルを判定するのに適した任意の他の方法を使用することもできる。

【0038】

試料は、ＣＢＤの投与後に１回、又は治療中に規定された、例えば規則的な間隔で取得することができる。

【0039】

例えば、このレベルは、約１２～４８時間毎に判定するか、又は約２４時間毎に判定することができる。

【0040】

このレベルは、カンナビジオールによる治療の開始から少なくとも５日後、６日後、７日後、８日後、９日後、１０日後、１１日後、１２日後、１３日後、１４日後に初めて判定することができる。好ましくは、このレベルは、カンナビジオールによる治療の開始後、７日目～１４日目、より好ましくは約７日目又は約１４日目に初めて判定される。

【0041】

治療は、５ｍｇ～１２００ｍｇ／日の用量を対象に投与することを含むことができる。例えば、用量は、１日当たり５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００、１０００、１１００ｍｇ、若しくは１２００ｍｇ、又は前述の用量によって定義される任意の範囲の用量とすることができる。好ましくは、用量は、６００～１０００ｍｇ／日、例えば、８００ｍｇ～１０００ｍｇ／日とすることができる。

【0042】

代替的に又は追加的に、カンナビジオールは、体重１ｋｇ当たり８～１２ｍｇ／日、例えば体重１ｋｇ当たり８、９、１０、１１、又は１２ｍｇ／日の用量で対象に投与することができる。

【0043】

投与期間は、少なくとも４～８週間、好ましくは少なくとも６週間とすることができる。

【0044】

ＣＢＤは、任意の適切な医薬投与形態で、例えば、錠剤、カプセル、ゲル、注入、又はそれらの組合せとして投与することができる。好ましくは、ＣＢＤはカプセルとして投与することができる。

【0045】

医薬投与形態は、約５～約３００ｍｇ、１００～約３００ｍｇ、約１５０～約２５０ｍｇ、約１７５ｍｇ～約２２５ｍｇ、又は約２００ｍｇのＣＢＤを含むことができる。いくつかの投与形態を組み合わせて、必要な１日用量を提供することができる。例えば、所定の１日用量全体、例えば１０００ｍｇよりも少ない所定量のＣＢＤ、例えば２００ｍｇを含む医薬投与形態、例えばカプセルは、１日に複数回、好ましくは等間隔の時間間隔で、例えば１日に５回投与されてもよい。

【0046】

カンナビジオールの判定されたレベルが標的範囲未満であると判定される場合、所定の期間内に投与されるカンナビジオールの用量を増加させることができる。例えば、１日用量は、少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、若しくは１００％、又は１０～１００％増加させることができる。

【0047】

所定の期間内に投与されるべきカンナビジオールの用量は、カンナビジオールの判定されたレベルが標的範囲を上回る場合に減少させることができる。例えば、１日用量は、少なくとも１％、２％、３％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、若しくは５０％、又は１～５０％減少させることができる。

【0048】

用量又は１日用量の増加又は減少は、それぞれの剤形のサイズに依存し得る。剤形は、カプセル、錠剤などの、対象に投与される最小の医薬単位である。例えば、１０００ｍｇ／日が、用量当たり２００ｍｇの５つの剤形で投与される場合、１用量の減少又は増加は、２００ｍｇ、したがって２０％とすることができる。したがって、増加又は減少は、使用される剤形に依存する。

【0049】

投与されるべきカンナビジオールの用量は、静脈内、経口、舌下、経鼻、直腸、局所、又は吸入によって、好ましくは経口で投与されるべきである。特に、投与されるカンナビジオールの用量は、カプセルとして投与されることが好ましい。

【0050】

本発明はまた、上記の方法を実施するのに特に有用な医薬組成物に関する。

【0051】

したがって、本発明はまた、いかなる賦形剤も添加されていないカンナビジオールを含み、０．８ｍｍ未満の粒径を有する医薬組成物に関する。組成物は、少なくとも約９９％、約９９％～約９９．９％、約９９．３％～９９．８％のＣＢＤを含むことができる。カンナビジオールは、合成又は植物由来のカンナビジオールとすることができる。

【0052】

賦形剤が添加されないとは、例えば、脂質（例えば、トリグリセリド）又は任意の形態若しくは液体のような賦形剤が組成物に添加されず、したがって組成物中に含まれないことを意味する。

【0053】

好ましい実施形態において、カプセルは、当該医薬組成物を含むことができる。カプセルは、特に、カプセルによって形成される区画内への液体又は脂質の移動を防止するカプセルである。カプセルに好ましい材料は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。カプセルは、通常、2つのカプセル片からなることができる。

【0054】

医薬組成物又は当該カプセルは、上記のような精神障害、好ましくは統合失調症の治療に使用することができる。

【0055】

医薬組成物は、上記の投与レジメンに従って、１日当たり１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０回投与することができる。

【0056】

医薬組成物を製造する方法であって、
ａ．合成ＣＢＤを提供することと、
ｂ．合成ＣＢＤを２片カプセルのカプセルの第１の片に移送することと、
並びに
ｃ．カプセルの第１の片をカプセルの第２の片と接触させて、完全な２片カプセルを提供することと、を含む方法が開示される。

【0057】

好ましくは、移送することは粉末ピペットを用いて達成される。好ましくは、ＣＢＤは、工程ａ．の後かつ工程ｂ．の前に篩にかけられる。好ましくは、篩い分けに使用される篩は、０．８ｍｍ、０．７ｍｍ、０．５ｍｍ以下の孔径を有する。したがって、篩にかけられたＣＢＤは、０．８ｍｍ未満、０．７ｍｍ未満、０．５ｍｍ未満、又はそれ未満の粒径を有することができる。

【0058】

実施例
実施例１：ＣＢＤカプセルの製造
合成ＣＢＤは、ＴＨＣ Ｐｈａｒｍ ＧｍｂＨ（Ｔｈｅ Ｈｅａｌｔｈ Ｃｏｎｃｅｐｔ、ドイツ、フランクフルト・アム・マイン）によって製造された。

【0059】

得られたＣＢＤの純度は、少なくとも９９％（９９．３５％）であると判定された。

【0060】

合成ＣＢＤは、非常に不均一なサイズ分布を有するフレーク又は／及び粒子の形態で生成されることが見出された。この形態では、カプセル剤などの医薬製剤を効率的に調製することができなかった。したがって、合成ＣＢＤを篩いプロセスにかけた。

【0061】

ＣＢＤの粒径は、固体の粒径を減少させるための任意の既知の装置を用いて減少させることができる。例えば、ＣＢは、粉砕装置又はせん断装置によってサイズを小さくすることができる。

【0062】

ＣＢＤを孔径０．７７ｍｍの篩で篩い分けした。この孔径は、ＣＢＤの医薬調製物、特にＣＰＣ調製物を含むカプセルの調製において非常に有用であると思われる。

【0063】

篩にかけられたＣＢＤは、カプセルの製造において添加剤なしで使用した。

【0064】

特に、篩にかけたＣＢＤを粉末ピペットで吸引し、次いで粉末ピペットを使用して２片カプセルの第１の片に移送し、ＣＢＤ内容物を粉末ピペットから排出した。続いて、カプセルの半分を２片カプセルの第２の片で閉鎖した。

【0065】

いずれの工程においても、更なる液体（特に親油性液体）を添加しなかった。

【0066】

カプセル当たりのＣＢＤ用量は２００ｍｇであった。

【0067】

カプセルの材料は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）とした。

【0068】

実施例２：治験及びその評価
データ
この調査課題のために使用されるデータは、治験、ＣＢＤ－ＣＴ１（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ：ＮＣＴ００６２８２９０）及びＣＢＤ－ＰＴ（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ：ＮＣＴ００３０９４１３）から得られ、これらは全て同じ治験責任医師（ＰＩ）によって監督された。含まれる３つの治験についての更なる情報を、以下のセクションに示す。

【0069】

適正製造規範（Good Manufacturing Practice：ＧＭＰ）ガイドラインに従って治験薬を製造するために使用される医薬品有効成分（ＡＰＩ）グレードのＣＢＤは、ＴＨＣ Ｐｈａｒｍ ＧｍｂＨ（ドイツ、フランクフルト・アム・マイン）から購入した。ＣＢＤ－ＣＴ１及びＣＢＤ－ＰＴに関しては、ケルン大学病院（ドイツ、ケルン）の薬剤部が、ドイツ医事法（German Medicines Law：ＡＭＧ）に準拠した治験薬の製造者であった。

【0070】

治験ＣＢＤ－ＣＴ１
「急性統合失調症におけるカンナビジオールの抗精神病効力の評価」は、並行群設計による二重盲検、対照、無作為化、第ＩＩ相試験であり、２００１年３月から２００４年１１月まで実施された（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ：ＮＣＴ００６２８２９０）。ケルン大学医学部の倫理委員会は、２０００年６月８日に出願番号００－０７４で治験を承認した。

【0071】

統合失調症精神病を有する計画数４２人の患者を２つの治療群に無作為化し、ＣＢＤ（ｎ＝２１）又はアミスルプリド（標準療法、ｎ＝２１）のいずれかで４週間治療した。全ての無作為化された患者は、以下の全ての組み入れ基準及び除外基準に従った：年齢１８～５０歳、男性及び女性、入院患者での入院の持続、特定のＤＳＭ－ＩＶ診断、初期簡易精神医学的評価尺度（Brief Psychiatric Rating Scale）（ＢＰＲＳ）スコア≧３６、試験目的及び試験過程の理解、法的行為能力、妊娠又は授乳期なし、信頼できる避妊法。

【0072】

ＣＢＤは、カプセル製剤経口用量として投与した。用量を第１週の間に２００ｍｇ／日から８００ｍｇ／日（４×２００ｍｇ）に増加させ、試験期間の残りの間、このレベルで維持した。重篤な望ましくない影響がある場合には、用量を１５日目から６００ｍｇ／日に不可逆的に減少させることができた。ＣＢＤトラフ血漿濃度を定量するための血液試料の収集及びＰＡＮＳＳの完了は、ベースライン、１４日目、及び２８日目に行った。用量適用、血液サンプリング、及びＰＡＮＳＳの評価は、以下に示す時間スケジュールに従った。全試験期間中、１日当たり７．５ｍｇのロラゼパムによる追加の治療が許可された。

【0073】

ＣＢＤで処置されたｎ＝２１人の患者のうち４人が分析から除外された。３人の患者は、任意の時点で測定されたＣＢＤ血漿濃度を有さず、１人の患者は、有効性が疑わしい１４日目に顕著に高いＣＢＤ血漿濃度を有する。別の３人の患者が１４日後に脱落し、更なるＣＢＤ血漿濃度及びＰＡＮＳＳスコアは入手できなかった。１４日目までのドロップアウト患者からのデータは、分析に含まれる。合計１７人の患者が分析に含まれる。

【0074】

この試験においてＣＢＤ血漿濃度を測定するために使用した方法は、Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ Ｄ．Ａｕｓｗｉｒｋｕｎｇｅｎ ｖｏｎ Ｃａｎｎａｂｉｓｋｏｎｓｕｍ ａｕｆ ｄａｓ ｅｎｄｏｇｅｎｅ Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓｙｓｔｅｍ：Ｅｎｔｗｉｃｋｌｕｎｇ ｅｉｎｅｒ ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ－Ａｎａｌｙｔｉｋ ｚｕｒ Ｍｅｓｓｕｎｇ ｖｏｎ Ｅｎｄｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｅｎ ｉｍ Ｓｅｒｕｍ。Ｂｏｎｎ：Ｒｈｅｉｎｉｓｃｈｅ Ｆｒｉｅｄｒｉｃｈ－Ｗｉｌｈｅｌｍｓ－Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔａｔ Ｂｏｎｎ，Ｂｏｎｎ；２００７に記載されている。

【0075】

治験ＣＢＤ－ＰＴ
これは、カンナビジオールの抗精神病特性に関する第ＩＩ相プラセボ対照無作為化クロスオーバー治験である（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ：ＮＣＴ００３０９４１３）。２００５年７月２８日に、出願番号０４－１５３のこの治験は、ケルン大学医学部倫理委員会によって承認された。

【0076】

統合失調症又は統合失調症型障害と診断された１８人の患者が、プロトコル毎にこの試験に含まれるべきである。脱落者は、新たな患者によって置き換えられなければならなかったので、総数２９人の患者を２００６年２月から２００８年６月まで無作為化した。全ての無作為化された患者は、以下の全ての組み入れ及び除外基準に従った：年齢１８～６５歳、男性及び女性、特異的ＤＳＭ－ＩＶ診断、初期ＢＰＲＳスコア≧３６、妊娠していない又は授乳期でない、信頼できる避妊法、説明責任が欠如していない、他の関連する干渉がない、過去３ヶ月間のデポー抗精神病薬による治療を受けていない、重篤な内部又は神経学的疾患がない、ＱＴｃ延長がない、急性自殺念慮及び患者による他者への危険がない。１０人の患者が最初にＣＢＤ治療を開始し、１９人の患者がプラセボを受けた。処置を４週間続けた。２週間のＣＢＤ又はプラセボ処置による第１の期間の後に、それぞれ２週間のプラセボ又はＣＢＤ処置による第２の期間が続いた。２つの処置の間にウォッシュアウト期間はなかった。６００ｍｇ／日（３×２００ｍｇ）のＣＢＤをカプセル製剤で経口用量として与えた。重篤な望ましくない影響がある場合には、用量を不可逆的に４００ｍｇ／日に減少させることができた。ＣＢＤ血漿濃度の定量化のための血液試料を、ベースライン及び７、１４、２１、２８日目に採取した。ＰＡＮＳＳは、ベースライン並びに１４日目及び２８日目に適用した。用量適用、血液サンプリング、及びＰＡＮＳＳの評価は、以下に示す時間スケジュールに従った。全試験期間中、１日当たり５．０ｍｇのロラゼパムによる追加の治療が許可された。

【0077】

合計ｎ＝１１人の患者が、試験期間中に脱落した。７人の患者が、プラセボ処置の最初の期間に脱落した。彼らはＣＢＤで処置されなかったので、本研究プロジェクトの分析から除外した。１人の患者が、ＣＢＤ処置による第２の期間において脱落したが、任意のＣＢＤ血漿濃度が測定される前であり、したがって、分析からも除外した。別の３人の患者は脱落したが、少なくとも１つ又は２つのＣＢＤ血漿濃度測定値を有しており、分析に含めることができる。全部で２１人の患者からのデータが分析に含まれる。

【0078】

この試験においてＣＢＤ血漿濃度を測定するために使用した方法をＣ．Ｓｃｈａｅｆｅｒ：Ｅｘｐｌｏｒａｔｉｏｎ ｄｅｒ Ｅｎｄｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｅ ｕｎｄ ｖｅｒｗａｎｄｔｅｒ Ｆｅｔｔｓａｕｒｅｅｔｈａｎｏｌａｍｉｄｅ ｉｍ Ｓｅｒｕｍ ｖｏｎ Ｐａｔｉｅｎｔｅｎ ｍｉｔ ｅｉｎｅｒ Ｂｏｒｄｅｒｌｉｎｅ Ｐｅｒｓｏｎｌｉｃｈｋｅｉｔｓｓｔｏｒｕｎｇ ｕｎｄ／ｏｄｅｒ Ｐｏｓｔｔｒａｕｍａｔｉｓｃｈｅｎ Ｂｅｌａｓｔｕｎｇｓｓｔｏｒｕｎｇ：Ｖａｌｉｄｉｅｒｕｎｇ ｅｉｎｅｒ ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ－Ｍｅｔｈｏｄｅ．ケルン：ケルン大学；２０１５に記載する。

【0079】

データ抽出及び準備
治験、ＣＢＤ－ＣＴ１、及びＣＢＤ－ＰＴは、ＣＢＤの抗精神病効果に焦点を当てており、ＰＫ特性には焦点を当てていない。したがって、ＣＢＤが投与された時点及び血液試料が採取された時点の文書化は限られており、電子データに含まれていなかった。例えば、有害事象に起因する可能性のある用量減少に関する情報も、電子データにおいて欠落していた。ＰＩと協力して、病棟の標準ルーチンに基づいて時点を入力した。治験薬の適用を午前９：００、午後１２：３０、午後６：３０、及び午後１０：００に設定し、採血を午前８：４５にスケジュールした。ＰＡＮＳＳの評価も午前８：４５に合わせた。時間を標準化することによる精度の損失は、投与と血液サンプリングとの間の時間間隔が長く、したがって小さな偏差は大きな影響を及ぼさないため、許容可能であると考えられた。実際に適用された用量又は減少した用量に関する情報は、ＰＩの研究グループのメンバーと協力して更新した。アーカイブされた患者のケースレポートファイル及び他の紙ベースの文書における注釈に基づいて、電子データを調整した。

【0080】

ＣＢＤ－ＣＴ１及びＣＢＤ－ＰＴの２人の患者では、ベースラインＣＢＤ濃度が失われており、２０人の患者は、定量化の局所下限（０．１２μｇ／ｌ）を超えるベースライン値を有していた。ＰＩと相談した後、陽性薬物スクリーニングを有する全ての患者が試験プロトコルに従って治験から除外されたため、これらの値を０に置き換えた。０を超えるベースライン値は、例えば、血液サンプルが用量適用後に採取されたときに、手順におけるエラーをもたらし得る。したがって、置き換えは、実施されなかった投与前測定の補完と等価であると考えられる。

【0081】

陽性及び陰性症状評価尺度
陽性及び陰性症状評価尺度（ＰＡＮＳＳ）は、精神病理学的尺度であり、統合失調症患者における症状の重篤度を評価するために開発された。この尺度は、１９８７年にＫａｙら（Ｋａｙ ＳＲ、Ｆｉｓｚｂｅｉｎ Ａ、Ｏｐｌｅｒ ＬＡ．「Ｔｈｅ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ａｎｄ ｎｅｇａｔｉｖｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｓｃａｌｅ（ＰＡＮＳＳ）ｆｏｒ ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ」、Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ ｂｕｌｌｅｔｉｎ．１９８７；１３（２）：２６１－２７６を参照）によって最初に説明され、１８項目のＢＰＲＳと１２項目の精神病理評価スケジュール（ＰＳＹＲＡＴＳ）の組合せである３０個の質問を含む（Ｌｅｕｃｈｔ Ｓ，Ｋａｎｅ ＪＭ，Ｋｉｓｓｌｉｎｇ Ｗ，Ｈａｍａｎｎ Ｊ，Ｅｔｓｃｈｅｌ Ｅ，Ｅｎｇｅｌ ＲＲ．「Ｗｈａｔ ｄｏｅｓ ｔｈｅ ＰＡＮＳＳ ｍｅａｎ？」Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ ｒｅｓｅａｒｃｈ．２００５；７９（２－３）：２３１－２３８）。全ての質問は、１＝症状なしから７＝非常に明確な症状までの７段階尺度で評価される。したがって、ＰＡＮＳＳ合計スコア（全３０項目の合計スコア）は、３０～２１０の範囲とすることができる。ここでは、ＰＡＮＳＳスコアが低いほど、患者は良好／健康であると適用される。

【0082】

ＣＢＤ－ＣＴ１及びＣＢＤ－ＰＴにおいて使用されたＰＡＮＳＳについてＫａｙらによって示唆された元の３因子解は、ポジティブ尺度、ネガティブ尺度、及び一般的な精神病理尺度を含む。陽性尺度は、妄想、支離滅裂な思考、幻覚、興奮、誇大的態度、疑い深さ／被害妄想、及び憎悪を含む。感情鈍麻、感情的引きこもり、意思疎通性の乏しさ、受動的／無感情引きこもり状態、抽象的思考の困難さ、固定観念的な、自発性の欠如、及び会話の流れは、陰性尺度の一部である。一般的な精神病理尺度には、身体的懸念、不安、罪悪感、緊張、マンネリ、姿勢異常、抑鬱、運動低下、非協調性、異常な思考内容、見当識障害、注意不良、判断及び洞察の欠如、気力の乱れ、衝動制御不良、先入観、及び能動的社会的回避が含まれる。

【0083】

訓練された面接官が尺度を完成させるのに約５０分かかる。

【0084】

結果
治験ＣＢＤ－ＣＴ１及びＣＢＤ－ＰＴにおいて、統合失調症患者の精神病理学的状態を、ベースライン並びに１４日目及び２８日目にＰＡＮＳＳを使用して評価した。

【0085】

合計スコア及び３つのＰＡＮＳＳサブスコアの両方の記述的分析の結果を表１に示す。全ての平均スコアは、標準偏差の増加とともに経時的に減少した。ベースラインからのスコアの変化について同じことが観察され得る（表１を参照）。平均変化及び対応する標準偏差は両方とも、提示された全てのスコアについて経時的に増加し、それにより、集団レベルでの精神病理的改善を示す。

【0086】

観察されたＣＢＤ血漿濃度の記述的分析を表２に示す。

【0087】

この改善の印象を検証するために、反復測定分散分析を用いてＰＡＮＳＳを分析した。各時点（ベースライン、１４日目、２８日目）での正規分布仮定をシャピロ－ウィルク検定でチェックした（Ｓａｍ Ｓ．Ｓｈａｐｉｒｏ、Ｍａｒｔｉｎ Ｂｒａｄｂｕｒｙ Ｗｉｌｋ：「Ａｎ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｖａｒｉａｎｃｅ ｔｅｓｔ ｆｏｒ ｎｏｒｍａｌｉｔｙ（ｆｏｒ ｃｏｍｐｌｅｔｅ ｓａｍｐｌｅｓ）」、Ｂｉｏｍｅｔｒｉｋａ、５２（３／４）、１９６５年、５９１－６１頁）。４つ全てのＰＡＮＳＳスコアについて、個体内の時間の有意な影響が検出され（ｐ＜０．００１）、したがって、経時的なＰＡＮＳＳの統計的に有意な変化が確認された。

【0088】

【表1】

【0089】

【表2】

【0090】

また、ＣＢＤ投与開始後１４日目におけるＣＢＤ血漿濃度とＰＡＮＳＳスコアの変化との相関を評価した。

【0091】

【表3】

【0092】

一般に、４～６週間の処置後のベースラインスコアに対するＰＡＮＳＳスコアの５０％の変化率は、ＰＡＮＳＳスコアの有意な改善を示すことが予想される（Ｃｏｒｒｅｌｌ Ｃ．Ｕ．「Ｑｕａｎｔｉｆｙｉｎｇ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｅｌｅｖａｎｃｅ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」、第３３巻、１２号、２０１１年、Ｂ１６－Ｂ３９参照）。

【0093】

ＰＡＮＳＳスコア（複数可）は、先行する７日間に経験又は観察された症状を扱うため、最小必要観察期間は１週間である。初期症状の観察との重複を避けるために、２週間の治療期間が最小の信頼できる期間と考えられる。したがって、本発明者らは、治療の２週間後に治療効果を分析した。分析された短縮治療期間に起因して、ベースラインスコア（複数可）に対するＰＡＮＳＳスコアの２５％の変化率は、ＰＡＮＳＳスコアの有意な改善を示す。本発明者らは、少なくとも約２５μｇ／ｌのＣＢＤ血漿濃度が、ＰＡＮＳＳスコア（複数可）の必要な変化率をもたらすことを見出した。

【国際調査報告】