特表 2024-514774 不斉補助剤を使用してレボテルブタリンを調製する方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-04-03

(54)【発明の名称】不斉補助剤を使用してレボテルブタリンを調製する方法

(51)【国際特許分類】

   C07C 213/00 20060101AFI20240327BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240327BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20240327BHJP

   A61P 11/06 20060101ALI20240327BHJP

   A61K 31/137 20060101ALI20240327BHJP

   C07C 215/60 20060101ALI20240327BHJP

   C07C 313/06 20060101ALI20240327BHJP

   B01J 27/22 20060101ALI20240327BHJP

   C07B 61/00 20060101ALN20240327BHJP

【ＦＩ】

C07C213/00

A61P43/00 111

A61P11/00

A61P11/06

A61K31/137

C07C215/60

C07C313/06

B01J27/22 Z

C07B61/00 300

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023558989

(86)(22)【出願日】2021-04-27

(85)【翻訳文提出日】2023-09-25

(86)【国際出願番号】 CN2021090369

(87)【国際公開番号】W WO2022226812

(87)【国際公開日】2022-11-03

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】523364737

【氏名又は名称】蘇州弘森薬業股▲フン▼有限公司

(74)【代理人】

【識別番号】100130111

【弁理士】

【氏名又は名称】新保 斉

(72)【発明者】

【氏名】陸 紅彬

(72)【発明者】

【氏名】樊 超

(72)【発明者】

【氏名】楊 穎棟

【テーマコード（参考）】

4C206

4G169

4H006

4H039

【Ｆターム（参考）】

4C206AA01

4C206AA02

4C206AA04

4C206KA17

4C206MA01

4C206MA04

4C206NA14

4C206ZA59

4C206ZC41

4G169AA02

4G169BB15A

4G169BB15B

4G169BC72A

4G169BC72B

4G169CB02

4G169CB70

4G169DA05

4H006AA02

4H006AB20

4H006AC41

4H006AC83

4H006BA25

4H006BA55

4H006BB14

4H006BB25

4H006BC10

4H006BC11

4H006BE20

4H006BE23

4H006BJ50

4H006BN10

4H006BN30

4H006BU32

4H006TA01

4H039CA60

4H039CB20

(57)【要約】

【課題】 不斉補助剤を使用してレボテルブタリンを調製する方法を提供すること。
【解決手段】 不斉補助剤を使用してＬ－テルブタリンを調製する方法であって、Ｓ－（－）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミドを原料とし、順次２－ブロモ－２－メチルプロパン、３，５－ジベンジルオキシブロモアセトフェノンと反応させ、化合物５を得る；化合物５を第四級アンモニウム塩触媒下で、還元反応させて化合物６を得る；化合物６からｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル保護を取り除いて化合物７が得られ、パラジウム触媒と塩酸の存在下で、化合物７をアルコール溶剤で水素化分解させ、レボテルブタリンを得る。該方法は簡単で信頼性が高く、調製のコストが安価で、キラル生成物のｅｅは９９．９％に達する。
【選択図】 図３

【特許請求の範囲】

【請求項1】

パラジウム触媒と塩酸の存在で、下記化合物７：

【化1】

を、アルコール溶剤で水素化分解し、
下記のＬ－テルブタリン：

【化2】

を得る
ことを特徴とする不斉補助剤を使用してＬ－テルブタリンを調製する方法。

【請求項2】

Ｓ－Ｂ－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミドを原料とし、順次２－ブロモ－２－メチルプロパン、３，５－ジベンジルオキシブロモアセトフェノンと反応させ、下記化合物５：

【化3】

を得て、
化合物５は第四級アンモニウム塩水素化で、還元反応させて下記化合物６：

【化4】

を得て、
化合物６のｔはｒｔ－ブチルスルフィニル保護を取り除いて化合物７を得る
請求項１に記載の不斉補助剤を使用してＬ－テルブタリンを調整する方法。

【請求項3】

ｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミドを有機溶剤に溶解させ、アルカリを加え、その後２－ブロモ－２－メチルプロパンを滴下し、０～６０℃で２～５時間反応させ、その後３，５－ジベンジルオキシブロモアセトフェノンを加え、引き続き３０～８０℃で２～８時間反応させて、化合物５を得る
請求項２に記載の不斉補助剤を使用してＬ－テルブタリンを生成する方法。

【請求項4】

化合物５を溶剤に溶解させ、第四級アンモニウム塩を加え、その後０～１０℃で水素化ホウ素ナトリウムを加え、還元反応させて化合物６を得る
請求項２に記載の不斉補助剤を使用してＬ－テルブタリンを調製する方法。

【請求項5】

化合物６をアルコール溶剤中に溶解させ、濃塩酸を加え、０～６０℃で２～５時間反応させ、化合物７を得る
請求項２に記載の不斉補助剤を使用してＬ－テルブタリンを調製する方法。

【請求項6】

パラジウム触媒が無機パラジウム触媒であり、
アルコール溶剤が低分子アルコールである
請求項１に記載の不斉補助剤を使用してＬ－テルブタリンを調製する方法。

【請求項7】

パラジウム触媒がパラジウム炭素触媒であり、
アルコール溶剤がメタノールである
請求項６に記載の不斉補助剤を使用してＬ－テルブタリンを調製する方法。

【請求項8】

化合物７をアルコール溶剤に溶解させ、パラジウム触媒を加え、塩酸を滴下し、常圧水素で1～３時間水素化分解し、生成物のＬ－テルブタリンを得る
請求項１に記載の不斉補助剤を使用してＬ－テルブタリンを調製する方法。

【請求項9】

Ｓ－（－）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミドのＬ－テルブタリンの調製における使用。

【請求項10】

下記の構造式：

【化5】

を有するＬ－テルブタリンに用いられる
ことを特徴とする化合物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は医薬技術分野に属し、具体的にはＬ－テルブタリンのキラル調製方法に関する。

【背景技術】

【0002】

テルブタリンは速効性で効果の短い副腎受容体アゴニストであり、β２受容体を選択的に活性化することができ、気管支の平滑筋を弛緩させ、内因性けいれん物質の放出を抑制して内因性伝達物質および粘膜繊毛を抑制することで活発化によって引き起こされる水腫を解消する（非特許文献１：Ｋｙｅｏｎｇ Ｈ．Ｋ．， Ｈｙｕｎ Ｊ．Ｋ．， Ｓｅｏｎ－Ｐｙｏ Ｈ．， Ｓａｎｇ Ｄ．Ｓ． ， Ａｒｃｈ． Ｐｈａｒｍ． Ｒｅｓ． ２０００， ２３：４４１－４４５）。臨床的には主に気管支喘息 、喘息型気管支炎、肺気腫および慢性閉塞性肺部疾患時の気管支痙攣の治療などに用いられる。テルブタリンは節位第二級アルコールのキラル中心を有するが、現在臨床で使用されているのはすべてラセミ体である。研究によると、テルブタリンの左旋体は薬効を発揮する有効成分（非特許文献２：Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９７２， １５， １１８２－１１８３）であり、右旋体は無効であるだけでなく、さらに毒性の副作用を有するため、Ｌ－テルブタリンの調製方法を研究し、このような左旋体を再び上市することは、重要な臨床的応用の価値を有し、例えばＣＮ１１０１５６６１４ではレボ（－）テルブタリンと市販のラセミ体を比較すると、抗喘息の薬効が二倍向上し、喘息関連疾患に新たな好ましい治療方法を提供することが開示されている。

【0003】

開示されたＬ－テルブタリンの調製方法は主に以下のようなものがある：１、分解法。酒石酸または酒石酸誘導体を使用してラセミ化したテルブタリンを分解するのは最も簡単で直観的なＬ－テルブタリンを調製する方法である（特許文献１－２：ＣＮ１２７３９６６Ａ， ＣＮ２０１８１０１４７６１２． １）。しかしながらこのような方法は往々にして需要複数回結晶化しなければ満足する鏡像体純度が得られず、プロセス全体の操作が複雑で、収率が低く、かつ少なくとも半分の生成物が廃棄され、現在提唱されている環境にやさしい化学という原則に合致しない。

【0004】

２．酵素法。酵素還元方法はプロキラルケトンによってキラル第二級アルコールを調製する一般的な方法であるが、最適な酵素触媒を選別する必要があり、且つしばしば還元効率が低いなどの欠陥が存在する（非特許文献３：Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ Ｂ： Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ， ８４， （２０１２）， ８３ － ８８）。

【0005】

３、ボランをキラル触媒（Ｃｏｒｅｙ－Ｂａｋｓｈｉ－Ｓｈｉｂａｔａ触媒または類似物）の作用でプロキラルケトンを還元することには、ボランの毒性および後処理が困難であるという欠陥が存在し、工業化された生産を実現することが困難である。

【0006】

４、キラルルテニウム触媒の転移水素化法によってクロロアセトフェノンの非対象還元を実現し、合成Ｌ－テルブタリンの重要な中間体（非特許文献４：Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． ６５， （２０１７）， ３８９－３９５）を得る。このような方法は高価な貴金属を使用し、且つ生成物のｅｅは９１％しかなく、要件を満たすことができない。

【0007】

従来技術には様々な欠陥が存在するため、新たに操作が簡単で、高効率で、低コストな方法でＬ－テルブタリンを調製する方法を研究開発することは重要な意義を有する。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0008】

【特許文献1】中国１２７３９６６Ａ

【特許文献2】中国２０１８１０１４７６１２

【非特許文献】

【0009】

【非特許文献1】Ｋｙｅｏｎｇ Ｈ．Ｋ．， Ｈｙｕｎ Ｊ．Ｋ．， Ｓｅｏｎ－Ｐｙｏ Ｈ．， Ｓａｎｇ Ｄ．Ｓ． ， Ａｒｃｈ． Ｐｈａｒｍ． Ｒｅｓ． ２０００， ２３：４４１－４４５

【非特許文献2】Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９７２， １５， １１８２－１１８３

【非特許文献3】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ Ｂ： Ｅｎｚｙｍａｔｉｃ， ８４， （２０１２）， ８３ － ８８

【非特許文献4】Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ． Ｂｕｌｌ． ６５， （２０１７）， ３８９－３９５

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0010】

本発明の目的はＬ－テルブタリンを調製する方法を提供することである；本方法は簡単で信頼性が高く、調製されたコストが安価で、キラル生成物のｅｅは９９．９％に達する。

【課題を解決するための手段】

【0011】

本発明の技術的解決手段は以下のとおりである：不斉補助剤を使用してＬ－テルブタリンを調製する方法であって、パラジウム触媒と塩酸の存在において、化合物７をアルコール溶剤で水素化分解し、Ｌ－テルブタリンを得る；ここで、化合物７の化学構造式は以下のとおりである。

【0012】

【化1】

Ｌ－テルブタリンの化学構造式は以下のとおりである：

【0013】

【化2】

【0014】

前記技術的解決手段において、パラジウム触媒はパラジウム炭素触媒である；アルコール溶剤は低分子アルコールであり、好ましくはメタノールである。具体的には、化合物７をメタノールに溶解させ、パラジウム炭素触媒を加え、塩酸を滴下し、常圧水素で１～３時間水素化分解し、濾過してパラジウム炭素を除去し、濾液を減圧蒸留し、残った個体を結晶化し、生成物の塩酸Ｌ－テルブタリン８を得る。

【0015】

本発明では、Ｓ－（－）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミドを原料とし、順次２－ブロモ－２－メチルプロパン、３，５－ジベンジルオキシブロモアセトフェノンと反応させ、化合物５を得る；化合物５は第四級アンモニウム塩触媒下で、還元反応させて化合物６を得る；化合物６はｔｅｒｔ－ブチルスルフィニルを除去して保護し、中間体７を得る。具体的なステップおよび化合物の構造式は以下のとおりである：（１）ｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミド置換アセトフェノン中間体（化合物５）を調製する。ｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミド１
を有機溶剤に溶解させ、アルカリを加え、その後２－ブロモ－２－メチルプロパンを滴下し、０～６０℃で２～５時間反応させ、その後３，５－ジベンジルオキシブロモアセトフェノン４を加え、引き続き３０～８０℃で２～８時間反応させる；反応終了後、濾過して固体物質を除去し、その後減圧蒸留して溶剤を除去し、化合物５を得て、直接次の反応に使用する；前記有機溶剤はアセトニトリル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、アセトン、トルエンまたは酢酸エチルであり、好ましくはアセトニトリル、ＴＨＦおよびＤＭＦであり、より好ましくはアセトニトリルである；前記アルカリは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸カリウム、フッ化カリウム、水素化ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドであり、好ましくは炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムであり、より好ましくは炭酸カリウムである；反応は以下に示すとおりである。

【0016】

【化3】

（２）キラルｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミドの制御かでケトンはキラルアルコール（化合物６）に還元される。化合物５を溶剤に溶解させ、第四級アンモニウム塩を加え、その後０～１０℃で１～２時間以内に数回に分けて水素化ホウ素ナトリウムを加え、完了したら引き続き１時間撹拌し、さらに塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、抽出し、乾燥させ、減圧蒸留し、残りの固体にエタノールを用いて結晶化させ、化合物６を得る；前記有機溶剤はＴＨＦ、エタノール、メタノール、イソプロパノールの一種または複数であり、好ましくはＴＨＦおよびイソプロパノールの混合溶剤である；前記の第四級アンモニウム塩はテトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチル塩化アンモニウム、テトラプロピルアンモニウムブロミド、テトラプロピルアンモニウムブロミドまたはトリエチルベンジルアンモニウムブロミドであり、好ましくはテトラブチルアンモニウムブロミドおよびテトラブチル塩化アンモニウムであり、より好ましくはテトラブチルアンモニウムブロミド；反応は以下に示すとおりである。

【0017】

【化4】

【0018】

（３）ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル保護を取り除いて中間体（化合物７）を得る。化合物６をメタノールに溶解させ、濃塩酸を加え、０～６０℃で２～５時間反応させ、減圧蒸留して溶剤を除去し、残留物に炭酸水素ナトリウム飽和溶液を加え、有機溶剤で抽出し、乾燥させ、減圧蒸留し、化合物７を得て、直接次の反応に使用する。反応は以下に示すとおりである。

【0019】

【化5】

【0020】

（４）ベンジル保護を除去して目標生成物のＬ－テルブタリンを得る。化合物７をメタノールに溶解させ、パラジウム炭素触媒を加え、塩酸を滴下し、常圧水素で１～３時間水素化分解し、濾過してパラジウム炭素を除去し、濾液を減圧蒸留し、残った個体を結晶化し、Ｒ－塩酸テルブタリン８を得る。反応は以下に示すとおりである。

【0021】

【化6】

【発明の効果】

【0022】

前記技術的解決手段を運用するため、本発明は従来技術に比べて以下の利点を有する：本発明は初めて商品化された安価なキラル源のｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミドを補欠分子団として使用することでケトンの非対象還元を制御し、少量の非エナンチオマーを容易に結晶化によって除去し、生成物のｅｅは９９．９％に達する；プロセス全体の操作が非常に簡単で、使用する試薬がいずれも安価で入手しやすく、毒がなく、工業生産に非常に適する。

【図面の簡単な説明】

【0023】

【図1】図１は実施例１で調製されるＲ－テルブタリンの塩酸塩の核磁気水素スペクトルである。

【図2】図２は実施例１で調製されるＲ－テルブタリンの塩酸塩の核磁気炭素スペクトルである。

【図3】図３は実施例１で調製されるＲ－テルブタリンの塩酸塩の質量スペクトルである。

【図4】図４は実施例１で調製されるＲ－テルブタリンの塩酸塩の液体クロマトグラムである。

【図5】図５は従来のラセミ化テルブタリン（弘森薬業）の液体クロマトグラムである。

【発明を実施するための形態】

【0024】

本発明の具体的な調製方法と試験方法は一般的な方法であり、例えば一般的な液体クロマトグラム（ＨＰＬＣ＋キラルカラム）によって純度とｅｅ値を試験する。以下、実施例を組み合わせて本発明をより詳細に説明する。

【0025】

本発明の調製方法は以下のように示される。

【0026】

【化7】

【0027】

実施例１。

【0028】

Ｓ－（－）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミド１ （１４．８ｇ、１１０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３００ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（１８．０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を加え、その後２－ブロモ－２－メチルプロパン（１７．８ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を滴下し、さらに５０℃に加熱して４時間反応させ、その後３，５－ジベンジルオキシブロモアセトフェノン４ （４１．１ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加え、その後６０℃で６時間させる。反応終了後、濾過して固体物質を除去し、その後減圧蒸留して溶剤を除去し、化合物５を得て、直接次の反応に使用する。

【0029】

前記で得られた化合物５をＴＨＦ （２００ｍＬ）およびイソプロパノール（２００ｍＬ）の混合溶剤に溶解させ、テトラブチルアンモニウムブロミド（３．２２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、反応系を０℃に冷却し、その後１．５時間以内に三回に分けて水素化ホウ素ナトリウム（３．０２ｇ、８０ｍｍｏｌ）を均一に加え、転化が完了したら引き続き０℃で１時間撹拌し、塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチルを用いて抽出し、抽出液を会わせ、硫酸ナトリウムを乾燥させ、減圧蒸留し、残りの固体をエタノール（９０ｍＬ）で結晶化させ、化合物６の白色固体３７．１ｇを得て、２段階の収率は７１％である。

【0030】

化合物６ （２６．１ｇ、５０ｍｍｏｌ）をメタノール（１５０ｍＬ）に溶解させ、濃塩酸（１２．５ｍＬ， ３７．５ｗｔ％） を加え、５０℃で反応３時間させ、反応終了後、減圧蒸留して溶剤を除去し、残留物に炭酸水素ナトリウム飽和溶液（８０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで三回抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムを乾燥させ、減圧蒸留して溶剤を除去し、化合物７を得て、直接次の反応に使用する。

【0031】

上記で得られた化合物７をメタノール（２００ｍＬ）に溶解させ、１０ｗｔ％のパラジウム炭素触媒（２．０ｇ）を加え、２ ｍｏｌ／Ｌの塩化水素メタノール溶液（２５ｍＬ）を滴下し、その後常圧水素で２時間水素化分解し、その後濾過してパラジウム炭素を除去し、濾液に一般的な減圧蒸留を行って溶剤を除去し、残りの固体をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）で結晶化させ、Ｒ－テルブタリンの塩酸塩８を計１１．７ｇ得て、二段階の収率は８５％であり、純度は９９．７％であり、 ｅｅは９９．９％であり、旋光度［ａ ］ Ｄ２０ ＝ －３９．２ （ｃ ＝１．０ ｉｎ ＭｅＯＨ）である。

【0032】

実施例２。

【0033】

実施例１に基づき、炭酸カリウム（１８．０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を炭酸ナトリウム（１３０ｍｍｏｌ）に変更し、残りは変更せず、Ｒ－テルブタリンの塩酸塩８を得て、純度は９９．６％、 ｅｅは９９．７％である。

【0034】

実施例１に基づき、テトラブチルアンモニウムブロミド（３．２２ｇ、１０ｍｍｏｌ）をテトラブチル塩化アンモニウム（１０ｍｍｏｌ）に変更し、残りは変更せず、Ｒ－テルブタリンの塩酸塩８を得て、純度は９９．５％、ｅｅは９９．１％である。

【0035】

実施例１に基づき、イソプロパノール（２００ｍＬ）をエタノール（２００ｍＬ）に変更し、残りは変更せず、Ｒ－テルブタリンの塩酸塩８を得て、純度は９９．１％、ｅｅは９９．２％である。

【0036】

比較例１。

【0037】

実施例１に基づき、テトラブチルアンモニウムブロミドを省き、残りは変更せず、化合物６を得る二段階の収率は５５％であり、さらにＲ－テルブタリンの塩酸塩８を得て、 ｅｅは９５．２％である。

【0038】

実施例１に基づき、ＴＨＦ （２００ｍＬ）およびイソプロパノール（２００ｍＬ）の混合溶剤をイソプロパノール（４００ｍＬ）に変更し、残りは変更せず、化合物６を得る二段階の収率は６０％であり、さらにＲ－テルブタリンの塩酸塩８を調製し、ｅｅは９８．８％である。

【0039】

実施例１に基づき、水素化ホウ素ナトリウム（３．０２ｇ、８０ｍｍｏｌ）を水素化ホウ素カリウム（８０ｍｍｏｌ）に変更し、残りは変更せず、化合物６を得る二段階の収率は５９％であり、さらにＲ－テルブタリンの塩酸塩８を調製し、ｅｅは９８．３％である。

【0040】

実施例３。

【0041】

Ｓ－（－）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミド１ （１４．８ｇ、１１０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３００ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（１８．０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を加え、その後２－ブロモ－２－メチルプロパン（１７．８ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を滴下し、さらに４０℃に加熱して３時間反応させ、その後３，５－ジベンジルオキシブロモアセトフェノン４ （４１．１ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加え、その後６０℃で６時間反応させる。反応終了後、濾過して固体物質を除去し、その後減圧蒸留して溶剤を除去し、化合物５を得て、直接次の反応に使用する。

【0042】

前記で得られた化合物５をＴＨＦ （２００ｍＬ）およびイソプロパノール（２００ｍＬ）の混合溶剤に溶解させ、テトラブチルアンモニウムブロミド（３．２２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、反応系を０℃に冷却し、その後１．５時間以内に三回に分けて水素化ホウ素ナトリウム（３．０２ｇ、８０ｍｍｏｌ）を均一に加え、添加が完了したら引き続き０℃で１時間撹拌し、塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムを乾燥させ、減圧蒸留し、残りの固体をエタノール（９０ｍＬ）で結晶化させ、白色の固体化合物６を得る。

【0043】

化合物６ （２６．１ｇ、５０ｍｍｏｌ）をメタノール（１５０ｍＬ）に溶解させ、濃塩酸（１２．５ｍＬ， ３７．５ｗｔ％）を加え、５０℃で３時間反応させ、反応終了後、減圧蒸留して溶剤を除去し、残留物に炭酸水素ナトリウム飽和溶液（８０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで三回抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムを乾燥させ、減圧蒸留して溶剤を除去し、化合物７を得て、直接次の反応に使用する。

【0044】

上記で得られた化合物７をメタノール（２００ｍＬ）に溶解させ、１０ｗｔ％のパラジウム炭素触媒（２．０ｇ）を加え、２ ｍｏｌ／Ｌの塩化水素メタノール溶液（２５ｍＬ）を滴下し、その後常圧水素で２時間水素化分解し、その後濾過してパラジウム炭素を除去し、濾液に一般的な減圧蒸留を行って溶剤を除去し、残りの固体をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）で結晶化させ、Ｒ－テルブタリンの塩酸塩８を得る。

【0045】

実施例４。

【0046】

Ｓ－（－）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミド１ （１４．８ｇ、１１０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３００ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（１８．０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を加え、その後２－ブロモ－２－メチルプロパン（１７．８ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を滴下し、さらに５０℃に加熱して４時間反応させ、その後３，５－ジベンジルオキシブロモアセトフェノン４ （４１．１ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加え、その後６０℃で６時間させる。反応終了後、濾過して固体物質を除去し、その後減圧蒸留して溶剤を除去し、化合物５を得て、直接次の反応に使用する。

【0047】

前記得られた化合物５をＴＨＦ （２００ｍＬ）およびイソプロパノール（２００ｍＬ）の混合溶剤に溶解させ、テトラブチルアンモニウムブロミド（３．２２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、反応系を５℃に冷却し、その後１時間内に二回に分けて水素化ホウ素ナトリウム（３．０２ｇ、８０ｍｍｏｌ）を均一に加え、添加が完了したら０℃で１時間撹拌し、塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムを乾燥させ、減圧蒸留し、残りの固体をエタノール（９０ｍＬ）で結晶化させ、白色の固体化合物６を得る。

【0048】

化合物６ （２６．１ｇ、５０ｍｍｏｌ）をメタノール（１５０ｍＬ）に溶解させ、濃塩酸（１２．５ｍＬ，３７．５ｗｔ％）を加え、５０℃で３時間反応させ、反応終了後、減圧蒸留して溶剤を除去し、残留物に炭酸水素ナトリウム飽和溶液（８０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで三回抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムを乾燥させ、減圧蒸留して溶剤を除去し、化合物７を得て、直接次の反応に使用する。

【0049】

上記で得られた化合物７をメタノール（２００ｍＬ）に溶解させ、１０ｗｔ％のパラジウム炭素触媒（２．０ ｇ）を加え、２ ｍｏｌ／Ｌの塩化水素メタノール溶液（２５ｍＬ）滴下し、その後常圧水素で水素化分解２．５時間，その後濾過してパラジウム炭素を除去し、濾液に一般的な減圧蒸留を行って溶剤を除去し、残りの固体をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）結晶化させ、Ｒ－テルブタリンの塩酸塩８を得る。

【0050】

実施例５。

【0051】

Ｓ－（－）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミド１ （１４．８ｇ、１１０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３００ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（１８．０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を加え、その後２－ブロモ－２－メチルプロパン（１７．８ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を滴下し、さらに５０℃に加熱して４時間反応させ、その後３，５－ジベンジルオキシブロモアセトフェノン４ （４１．１ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加え、その後６０℃で６時間させる。反応終了後、濾過して固体物質を除去し、その後減圧蒸留して溶剤を除去し、化合物５を得て、直接次の反応に使用する。

【0052】

前記得られた化合物５をＴＨＦ （２００ｍＬ）およびイソプロパノール（２００ｍＬ）の混合溶剤に溶解させ、テトラブチルアンモニウムブロミド（３．２２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、反応系を０℃に冷却し、その後１．５時間以内に三回に分けて水素化ホウ素ナトリウム（３．０２ｇ、８０ｍｍｏｌ）を均一に加え、転化が完了したら引き続き０℃で１時間撹拌し、塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムを乾燥させ、減圧蒸留し、残りの固体をエタノール（９０ｍＬ）で結晶化させ、白色の固体化合物６を得る。

【0053】

化合物６を（２６．１ｇ、５０ｍｍｏｌ）メタノール（１５０ｍＬ）に溶解させ、濃塩酸（１２．５ｍＬ， ３７． ５ｗｔ％）を加え、 ５０℃で４時間反応させ、反応終了後、減圧蒸留して溶剤を除去し、残留物に炭酸水素ナトリウム飽和溶液（８０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで三回抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムを乾燥させ、減圧蒸留して溶剤を除去し、化合物７を得て、直接次の反応に使用する。

【0054】

上記で得られた化合物７をメタノール（２００ｍＬ）に溶解させ、１０ｗｔ％のパラジウム炭素触媒（２．０ ｇ）を加え、２ ｍｏｌ／Ｌの塩化水素メタノール溶液（２５ｍＬ），その後常圧水素で２時間水素化分解し、その後濾過してパラジウム炭素を除去し、濾液に一般的な減圧蒸留を行って溶剤を除去し、残りの固体をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）結晶化させ、Ｒ－テルブタリンの塩酸塩８を得る。

【0055】

実施例６。

【0056】

Ｓ－（－）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミド１ （１４．８ｇ、１１０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３００ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（１８．０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を加え、その後２－ブロモ－２－メチルプロパン（１７．８ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を滴下し、さらに５０℃に加熱して４時間反応させ、その後３，５－ジベンジルオキシブロモアセトフェノン４（４１．１ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加え、その後６０℃で６時間反応させる。反応終了後、濾過して固体物質を除去し、その後減圧蒸留して溶剤を除去し、化合物５を得て、直接次の反応に使用する。

【0057】

前記得られた化合物５をＴＨＦ （２００ｍＬ）およびイソプロパノール（２００ｍＬ）の混合溶剤中に溶解させ、テトラブチルアンモニウムブロミド（３．２２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、反応系を０℃に冷却し、その後１．５時間以内に三回に分けて水素化ホウ素ナトリウム（３．０２ｇ、８０ｍｍｏｌ）を均一に加え、転化が完了したら引き続き０℃で１時間撹拌し、塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出し、抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムを乾燥させ、減圧蒸留し、残りの固体をエタノール（９０ｍＬ）で結晶化させ、白色の固体化合物６を得る。

【0058】

化合物６ （２６．１ｇ、５０ｍｍｏｌ）をメタノール（１５０ｍＬ）に溶解させ、濃塩酸（１２．５ｍＬ，３７．５ｗｔ％）を加え、５０℃で３時間反応させ、反応終了後、減圧蒸留して溶剤を除去し、残留物に炭酸水素ナトリウム飽和溶液（８０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで三回抽出し、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムを乾燥させ、減圧蒸留して溶剤を除去し、化合物７を得て、直接次の反応に使用する。

【0059】

上記で得られた化合物７をメタノール（２００ｍＬ）に溶解させ、１０ｗｔ％のパラジウム炭素触媒（２．０ ｇ）を加え、２ ｍｏｌ／Ｌの塩化水素メタノール溶液（２５ｍＬ）滴下し、その後常圧水素で水素化分解２．５時間，その後濾過してパラジウム炭素を除去し、濾液に一般的な減圧蒸留を行って溶剤を除去し、残りの固体をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）結晶化させ、Ｒ－テルブタリンの塩酸塩８を得る。

【0060】

本発明が提供する方法は安価で入手しやすいキラルｔｅｒｔ－ブチルスルフィンアミドを不斉補助剤として、ケトン非対象還元に必要なキラル第二級アルコールを制御し、不斉補助剤は簡単な酸性条件下で除去できる。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【国際調査報告】