特表 2024-514870 ムスカリン作動薬が結合したα２アドレナリン作動薬コドラッグ

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-04-03

(54)【発明の名称】ムスカリン作動薬が結合したα２アドレナリン作動薬コドラッグ

(51)【国際特許分類】

   A61K 45/06 20060101AFI20240327BHJP

   A61K 9/06 20060101ALI20240327BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20240327BHJP

   A61K 9/10 20060101ALI20240327BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240327BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20240327BHJP

   A61P 27/06 20060101ALI20240327BHJP

   A61P 27/10 20060101ALI20240327BHJP

   A61K 47/55 20170101ALI20240327BHJP

   A61K 31/4178 20060101ALI20240327BHJP

   A61K 31/498 20060101ALI20240327BHJP

   A61K 31/4184 20060101ALI20240327BHJP

【ＦＩ】

A61K45/06

A61K9/06

A61K9/08

A61K9/10

A61P43/00 111

A61P27/02

A61P27/06

A61P27/10

A61P43/00 121

A61K47/55

A61K31/4178

A61K31/498

A61K31/4184

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023562870

(86)(22)【出願日】2022-03-31

(85)【翻訳文提出日】2023-12-13

(86)【国際出願番号】 US2022022835

(87)【国際公開番号】W WO2022221071

(87)【国際公開日】2022-10-20

(31)【優先権主張番号】63/176,149

(32)【優先日】2021-04-16

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/272,134

(32)【優先日】2021-10-26

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】522002009

【氏名又は名称】エーディーエス・セラピューティクス・エルエルシー

【氏名又は名称原語表記】ＡＤＳ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ ＬＬＣ

【住所又は居所原語表記】８９２１ ＲＥＳＥＡＲＣＨ ＤＲＩＶＥ， ＩＲＶＩＶＥ， ＣＡ ９２６１８， ＵＮＩＴＥＤ ＳＴＡＴＥＳ ＯＦ ＡＭＥＲＩＣＡ

(74)【代理人】

【識別番号】100102978

【弁理士】

【氏名又は名称】清水 初志

(74)【代理人】

【識別番号】100205707

【弁理士】

【氏名又は名称】小寺 秀紀

(74)【代理人】

【識別番号】100160923

【弁理士】

【氏名又は名称】山口 裕孝

(74)【代理人】

【識別番号】100119507

【弁理士】

【氏名又は名称】刑部 俊

(74)【代理人】

【識別番号】100142929

【弁理士】

【氏名又は名称】井上 隆一

(74)【代理人】

【識別番号】100148699

【弁理士】

【氏名又は名称】佐藤 利光

(74)【代理人】

【識別番号】100188433

【弁理士】

【氏名又は名称】梅村 幸輔

(74)【代理人】

【識別番号】100128048

【弁理士】

【氏名又は名称】新見 浩一

(74)【代理人】

【識別番号】100129506

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 智彦

(74)【代理人】

【識別番号】100114340

【弁理士】

【氏名又は名称】大関 雅人

(74)【代理人】

【識別番号】100214396

【弁理士】

【氏名又は名称】塩田 真紀

(74)【代理人】

【識別番号】100121072

【弁理士】

【氏名又は名称】川本 和弥

(74)【代理人】

【識別番号】100221741

【弁理士】

【氏名又は名称】酒井 直子

(74)【代理人】

【識別番号】100114926

【弁理士】

【氏名又は名称】枝松 義恵

(72)【発明者】

【氏名】ファン，ウェンクイ・ケン

(72)【発明者】

【氏名】ニ，ジンソン

(72)【発明者】

【氏名】ヤン，ロン

(72)【発明者】

【氏名】ディン，ヴァン

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA09

4C076AA11

4C076AA22

4C076BB13

4C076BB17

4C076BB21

4C076BB24

4C076CC41

4C076EE59

4C076FF70

4C084AA20

4C084MA17

4C084MA23

4C084MA52

4C084MA55

4C084MA58

4C084MA65

4C084MA67

4C084NA05

4C084ZA331

4C084ZA332

4C084ZC411

4C084ZC412

4C084ZC751

4C084ZC752

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC38

4C086BC39

4C086BC52

4C086GA07

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA17

4C086MA23

4C086MA52

4C086MA55

4C086MA58

4C086MA65

4C086MA67

4C086NA05

4C086ZA33

4C086ZC41

4C086ZC75

(57)【要約】

ムスカリン作動薬部分およびα２アドレナリン作動薬部分を含むコドラッグ、またはその薬学的塩を開示する。前記ムスカリン作動薬部分および前記α２アドレナリン作動薬部分は、リンカーを介して共有結合で結合されており、その結合は、エステル結合、アミド結合、カルバメート結合、またはそれらの組み合わせを含む。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ムスカリン作動薬部分とα２アドレナリン作動薬部分とを含むコドラッグ、またはその薬学的塩であって、
前記ムスカリン作動薬部分および前記α２アドレナリン作動薬部分が、リンカーを介して共有結合で結合されており、前記結合が、エステル結合、アミド結合、カルバメート結合、またはそれらの組み合わせを含む、コドラッグ。

【請求項2】

前記コドラッグが、式Ｉの化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、水和物、溶媒和物、結晶形、または互変異性体である、請求項１に記載のコドラッグ。

【化1】

（式中、Ｒは、Ｈ、－ＣＯ－Ｃ_１－８アルキル、－ＣＯ－Ｃ_１－８アルキルオキシ、－ＣＯ－アリール、－ＣＯ－アリールオキシ、－ＣＯ－Ｃ_１－８アルキルアリール、または－ＣＯ－Ｃ_１－８アルキルアリールオキシであり、
Ｚは、

【化2】

であり、
Ｒ^１は、ＨまたはＣ_１－３アルキルである。）

【請求項3】

前記コドラッグが、式ＩＩの化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、水和物、溶媒和物、結晶形、または互変異性体である、請求項１に記載のコドラッグ。

【化3】

（式中、Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－８アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、Ｃ_１－８アルキルアリール、またはＣ_１－８アルキルアリールオキシであり、
Ｚは、

【化4】

であり、
Ｒ^１は、ＨまたはＣ_１－３アルキルである。）

【請求項4】

前記コドラッグが、式ＩＩＩの化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、水和物、溶媒和物、結晶形、または互変異性体である、請求項１に記載のコドラッグ。

【化5】

（式中、Ｒは、Ｈ、－ＣＯ－Ｃ_１－１８アルキル、－ＣＯ－Ｃ_１－１８アルキルオキシ、－ＣＯ－アリール、－ＣＯ－アリールオキシ、－ＣＯ－Ｃ_１－１８アルキルアリール、または－ＣＯ－Ｃ_１－１８アルキルアリールオキシであり、
Ｚは、

【化6】

である。）

【請求項5】

前記コドラッグが、３－（（Ｓ）－１－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル)エチル）－２－メチルベンジル（２Ｓ，３Ｒ）－２－エチル－４－ヒドロキシ－３－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ブタノエート;３－（（Ｓ）－１－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－２－メチルベンジル（２Ｓ，３Ｒ）－４－アセトキシ－２－エチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル)ブタノエート;（（（２Ｓ，３Ｒ）－２－エチル－４－ヒドロキシ－３－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ブタノイル）オキシ）メチル２－（（４－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート;（（（２Ｓ，３Ｒ）－４－アセトキシ－２－エチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ブタノイル）オキシ）メチル２－（（４－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート;（（（２Ｓ，３Ｒ）－２－エチル－４－ヒドロキシ－３－（（１－メチル-１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ブタノイル）オキシ）メチル２－（（５－ブロモキノキサリン－６－イル)アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート;（（（２Ｓ，３Ｒ）－４－アセトキシ－２－エチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ブタノイル）オキシ）メチル２－（（５－ブロモキノキサリン－６－イル)アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート;１－（（（２Ｓ，３Ｒ）－２－エチル－４－ヒドロキシ－３－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ブタノイル）オキシ）エチル２－（（４－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート；１－（（（２Ｓ，３Ｒ）－４－アセトキシ－２－エチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ブタノイル）オキシ）エチル２－（（４－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート；１－（（（２Ｓ，３Ｒ）－２－エチル－４－ヒドロキシ－３－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ブタノイル）オキシ）エチル２－（（５－ブロモキノキサリン－６－イル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート；１－（（（２Ｓ，３Ｒ）－４－アセトキシ－２－エチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）－ブタノイル）オキシ）エチル２－（（５－ブロモキノキサリン－６－イル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート；（２Ｒ，３Ｓ）－３－（２－（（４－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル)アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ペンチルアセテート;（２Ｒ，３Ｓ）－３－（２－（（４－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ペンチルプロピオネート；（２Ｒ，３Ｓ）－３－（２－（（４－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ペンチルブチレート；（２Ｒ，３Ｓ）－３－（２－（（４－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ペンチルシクロプロパンカルボキシレート；（２Ｒ，３Ｓ）－３－（２－（（４－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル)アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メチル）ペンチルオレエート；（２Ｒ，３Ｓ）－３－（２－（（４－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－２－(（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ペンチル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノアート；（２Ｒ，３Ｓ）－３－（２－（（５－ブロモキノキサリン－６－イル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ペンチルアセテート；（２Ｒ，３Ｓ）－３－（２－（（５－ブロモキノキサリン－６－イル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ペンチルプロピオネート；（２Ｒ，３Ｓ）－３－（２－（（５－ブロモキノキサリン－６－イル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ペンチルブチレート；（２Ｒ，３Ｓ）－３－（２－（（５－ブロモキノキサリン－６－イル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ペンチルシクロプロパンカルボキシレート；（２Ｒ，３Ｓ）－３－（２－（（５－ブロモキノキサリン－６－イル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ペンチルオレエート；（２Ｒ，３Ｓ）－３－（２－（（５－ブロモキノキサリン－６－イル)アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ペンチル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノアート；（２Ｒ，３Ｓ）－３－（２－（（４－アミノ－２，６－ジクロロフェニル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ペンチルアセテート;（２Ｒ，３Ｓ）－３－（２－（（４－アミノ－２，６－ジクロロフェニル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－２－（(１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ペンチルプロピオネート；（２Ｒ，３Ｓ）－３－（２－（（４－アミノ－２，６－ジクロロフェニル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ペンチルブチレート；（２Ｒ，３Ｓ）－３－（２－（（４－アミノ－２，６－ジクロロフェニル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メチル）ペンチルシクロプロパンカルボキシレート；（２Ｒ，３Ｓ）－３－（２－（（４－アミノ－２，６－ジクロロフェニル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ペンチルオレエート；（２Ｒ，３Ｓ）－３－（２－（（４－アミノ－２，６－ジクロロフェニル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ペンチル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノアート；（２Ｒ，３Ｓ）－３－（２－（（２，６－ジクロロフェニル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ペンチルアセテート；（２Ｒ，３Ｓ）－３－（２－（（２，６－ジクロロフェニル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ペンチルプロピオネート；（２Ｒ，３Ｓ）－３－（２－（（２，６－ジクロロフェニル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ペンチルブチレート；（２Ｒ，３Ｓ）－３－（２－（（２，６－ジクロロフェニル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ペンチルシクロプロパンカルボキシレート；（２Ｒ，３Ｓ）－３－（２－（（２，６－ジクロロフェニル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ペンチルオレエート；および（２Ｒ，３Ｓ）－３－（２－（（２，６－ジクロロフェニル）アミノ)－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ペンチル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノアートからなる群から選択される、請求項１に記載のコドラッグ。

【請求項6】

有効成分として、治療有効量の、請求項１から５のいずれか一項に記載のコドラッグと、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と、を含む医薬組成物。

【請求項7】

前記医薬組成物が、眼内投与、全身投与、経口投与、静脈内投与、皮内投与、または海綿体内投与用に製剤化される、請求項６に記載の医薬組成物。

【請求項8】

前記医薬組成物が、点眼薬、ゲル、またはインプラントである、請求項７に記載の医薬組成物。

【請求項9】

前記点眼薬が、溶液、懸濁液、または乳濁液である、請求項８に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、２０２１年４月１６日に出願された米国仮特許出願第６３/１７６，１４９号および２０２１年１０月２６日に出願された米国仮特許出願第６３／２７２，１３４号の優先権を主張するものであり、両出願は、本明細書に完全に記載されているかのように、あらゆる目的のために参照により組み込まれる。

【0002】

本発明は、α２アドレナリン作動薬とムスカリン作動薬とを結合させたコドラッグ、その調製方法、それを含有する医薬組成物、および様々な疾患を治療するための医薬品としてのその使用に関する。本発明はさらに、α２アドレナリン作動薬とムスカリン作動薬との直接結合によって形成される単一薬物体について記載する。薬物投与時、前記単一薬物体は結合領域で選択的切断を受け、アドレナリン作動薬およびムスカリン作動薬の個々の薬物を放出する。

【背景技術】

【0003】

α２アドレナリン作動薬の眼での適用は、例えば、眼圧下降薬として確立されており、緑内障の治療に使用されている。このクラスの薬剤は、眼圧を維持するための液体を供給する液体産生を減少させることができる。一方、硝子体液の流出も増加させることができる。この流入と流出の両方に対する二重作用機構により、緑内障の治療に効果的となる。

【0004】

老眼もα２アドレナリン作動薬で治療可能な眼の適応症の一つである。α２アドレナリン作動薬は拡張筋を抑制し、筋活動を低下させる。この筋肉は瞳孔の開きに関与するため、α２作動薬は瞳孔を小さくする。この作用により、被写界深度が増す。老眼とは、近くのものを見る能力が低下することであり、正常な老化に伴うものである。被写界深度が増すと、老眼の人は近くのものをよりはっきりと見ることができるようになる。

【0005】

ムスカリン作動薬は眼の適応症を含む多くの疾患に使用されている。眼における作用機序は、ほとんどがＭ３受容体を介する。ムスカリン作動薬は毛様体筋を収縮させ、房水の流出を増加させるために線維柱帯を開くことができるため、緑内障の治療に使用される。この作用により眼圧が低下し、緑内障の治療に用いられる。この作用機序は先に述べたα２機序とは異なるため、ムスカリン作動薬とα２化合物とを併用すると、より優れた効果が得られる可能性がある。

【0006】

ムスカリン作動薬は、老眼の人の視力改善にも使用できる。しかし、作用機序はまだあまり明確ではなく、同じクラスの作動薬と考えられているものの中には、異なる機序で作用するものもある。例えば、ピロカルピンは老眼の治療に有効であり、おそらく毛様体強直性収縮の減少を介して、調節力を改善するというメカニズムが提唱されている。しかし、この仮説は証明されていない。もう一つのムスカリン系薬剤であるカルバコールは、括約筋に作用して瞳孔サイズを収縮させる可能性がある。この作用によって被写界深度が増し、老眼の人が近くのものをよりはっきりと見ることができるようになる。瞳孔効果はα２薬とは異なるメカニズムであるため、ムスカリン作動薬とα作動薬とを併用すると、瞳孔収縮の相乗効果が得られる。

【0007】

コドラッグ（ｃｏ－ｄｒｕｇ）とも呼ばれるコンジュゲート薬物は、１つの単一化学実体内に２つ以上の異なるまたは同じ薬物を含み、各薬物は、切断可能で生物学的に不安定な、直接連結することを可能にする適切な化学官能基を含む。本明細書において開示されるコドラッグ化合物のα２アドレナリン作動薬部分およびムスカリン作動薬部分は、共有結合を介して互いに結合されており、当該結合がｉｎ ｖｉｖｏで分解してそれぞれのムスカリン作動薬およびα２アドレナリン作動薬が得られるようになっている。各結合は、結合部位の性質に応じて、例えば、アミド結合、エステル結合、またはその他の結合である。

【0008】

適切な構造設計により、各薬物の放出を制御することが可能であり得る。薬物を化学的に結合させた場合、得られるコドラッグは通常、個々の親薬物と比較して異なる物理化学的特性を有し、薬物の物理的混合物の送達と比較した場合、送達に優れた特性を提供することができる。これらの共有結合を酵素的または加水分解的に分解すると、一般に、加水分解または関連反応により、対応する酸またはアルコールが得られる。ｉｎ ｖｉｖｏで分解する化合物は、請求項に係る化合物の代謝プロセスのある時点で、活性ムスカリン作動薬および活性α２アドレナリン作動薬を生成する。

【0009】

（発明の概要）
１つの実施形態において、本出願は、ムスカリン作動薬部分およびα２アドレナリン作動薬部分を含むコドラッグ、またはその薬学的塩を開示する。前記ムスカリン作動薬部分および前記α２アドレナリン作動薬部分は、リンカーを介して共有結合で結合されており、その結合は、エステル結合、アミド結合、カルバメート結合、またはそれらの組み合わせを含む。

【0010】

別の実施形態では、前記コドラッグは、式Ｉの化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、水和物、溶媒和物、結晶形、または互変異性体である。

【化1】

【0011】

Ｒは、Ｈ、－ＣＯ－Ｃ_１－８アルキル、－ＣＯ－Ｃ_１－８アルキルオキシ、－ＣＯ－アリール、－ＣＯ－アリールオキシ、－ＣＯ－Ｃ_１－８アルキルアリール、または－ＣＯ－Ｃ_１－８アルキルアリールオキシであり；Ｚは、

【化2】

であり；Ｒ^１は、ＨまたはＣ_１－３アルキルである。

【0012】

別の実施形態では、前記コドラッグは、式ＩＩの化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、水和物、溶媒和物、結晶形、または互変異性体である。

【化3】

【0013】

Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１－３アルキル；Ｃ_１－８アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、Ｃ_１－８アルキルアリール、またはＣ_１－８アルキルアリールオキシであり；Ｚは、

【化4】

であり；Ｒ^１は、ＨまたはＣ_１－３アルキルである。

【0014】

別の実施形態では、前記コドラッグは、式ＩＩＩの化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、水和物、溶媒和物、結晶形、または互変異性体である。

【化5】

【0015】

Ｒは、Ｈ、－ＣＯ－Ｃ_１－１８アルキル、－ＣＯ－Ｃ_１－１８アルキルオキシ、－ＣＯ－アリール、－ＣＯ－アリールオキシ、－ＣＯ－Ｃ_１－１８アルキルアリール、または－ＣＯ－Ｃ_１－１８アルキルアリールオキシであり；Ｚは、

【化6】

である。

【0016】

別の実施形態では、前記コドラッグは、３－（（Ｓ）－１－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル)エチル）－２－メチルベンジル（２Ｓ，３Ｒ）－２－エチル－４－ヒドロキシ－３－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ブタノエート;３－（（Ｓ）－１－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－２－メチルベンジル（２Ｓ，３Ｒ）－４－アセトキシ－２－エチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル)ブタノエート;（（（２Ｓ，３Ｒ）－２－エチル－４－ヒドロキシ－３－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ブタノイル）オキシ）メチル２－（（４－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート;（（（２Ｓ，３Ｒ）－４－アセトキシ－２－エチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ブタノイル）オキシ）メチル２－（（４－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート;（（（２Ｓ，３Ｒ）－２－エチル－４－ヒドロキシ－３－（（１－メチル-１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ブタノイル）オキシ)メチル２－（（５－ブロモキノキサリン－６－イル)アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート;（（（２Ｓ，３Ｒ）－４－アセトキシ－２－エチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ブタノイル）オキシ）メチル２－（（５－ブロモキノキサリン－６－イル)アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート;１－（（（２Ｓ，３Ｒ）－２－エチル－４－ヒドロキシ－３－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ブタノイル）オキシ）エチル２－（（４－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート；１－（（（２Ｓ，３Ｒ）－４－アセトキシ－２－エチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ブタノイル）オキシ）エチル２－（（４－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート；１－（（（２Ｓ，３Ｒ）－２－エチル－４－ヒドロキシ－３－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ブタノイル）オキシ）エチル２－（（５－ブロモキノキサリン－６－イル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート；１－（（（２Ｓ，３Ｒ）－４－アセトキシ－２－エチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）－ブタノイル）オキシ）エチル２－（（５－ブロモキノキサリン－６－イル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート；（２Ｒ，３Ｓ）－３－（２－（（４－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル)アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ペンチルアセテート;（２Ｒ，３Ｓ）－３－（２－（（４－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ペンチルプロピオネート；（２Ｒ，３Ｓ）－３－（２－（（４－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ペンチルブチレート；（２Ｒ，３Ｓ）－３－（２－（（４－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ペンチルシクロプロパンカルボキシレート；（２Ｒ，３Ｓ）－３－（２－（（４－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル)アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メチル）ペンチルオレエート；（２Ｒ，３Ｓ）－３－（２－（（４－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－２－(（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ペンチル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノアート；（２Ｒ，３Ｓ）－３－（２－（（５－ブロモキノキサリン－６－イル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ペンチルアセテート；（２Ｒ，３Ｓ）－３－（２－（（５－ブロモキノキサリン－６－イル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ペンチルプロピオネート；（２Ｒ，３Ｓ）－３－（２－（（５－ブロモキノキサリン－６－イル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ペンチルブチレート；（２Ｒ，３Ｓ）－３－（２－（（５－ブロモキノキサリン－６－イル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ペンチルシクロプロパンカルボキシレート；（２Ｒ，３Ｓ）－３－（２－（（５－ブロモキノキサリン－６－イル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ペンチルオレエート；（２Ｒ，３Ｓ）－３－（２－（（５－ブロモキノキサリン－６－イル)アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ペンチル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノアート；（２Ｒ，３Ｓ）－３－（２－（（４－アミノ－２，６－ジクロロフェニル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ペンチルアセテート;（２Ｒ，３Ｓ）－３－（２－（（４－アミノ－２，６－ジクロロフェニル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－２－（(１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ペンチルプロピオネート；（２Ｒ，３Ｓ）－３－（２－（（４－アミノ－２，６－ジクロロフェニル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ペンチルブチレート；（２Ｒ，３Ｓ）－３－（２－（（４－アミノ－２，６－ジクロロフェニル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メチル）ペンチルシクロプロパンカルボキシレート；（２Ｒ，３Ｓ）－３－（２－（（４－アミノ－２，６－ジクロロフェニル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ペンチルオレエート；（２Ｒ，３Ｓ）－３－（２－（（４－アミノ－２，６－ジクロロフェニル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ペンチル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノアート；（２Ｒ，３Ｓ）－３－（２－（（２，６－ジクロロフェニル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ペンチルアセテート；（２Ｒ，３Ｓ）－３－（２－（（２，６－ジクロロフェニル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ペンチルプロピオネート；（２Ｒ，３Ｓ）－３－（２－（（２，６－ジクロロフェニル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ペンチルブチレート；（２Ｒ，３Ｓ）－３－（２－（（２，６－ジクロロフェニル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ペンチルシクロプロパンカルボキシレート；（２Ｒ，３Ｓ）－３－（２－（（２，６－ジクロロフェニル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ペンチルオレエート；および（２Ｒ，３Ｓ）－３－（２－（（２，６－ジクロロフェニル）アミノ)－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ペンチル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノアートからなる群から選択される。

【0017】

別の実施形態において、本出願は、有効成分として、本出願による治療有効量のコドラッグと、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と、を含む医薬組成物を開示する。

【0018】

別の実施形態において、前記医薬組成物は、眼内投与、全身投与、経口投与、静脈内投与、皮内投与、または海綿体内投与用に製剤化される。

【0019】

別の実施形態において、前記医薬組成物は、点眼薬、ゲル、またはインプラントである。

【0020】

別の実施形態において、前記点眼薬は、溶液、懸濁液、または乳濁液である。

【0021】

前述の一般的な説明および以下の詳細な説明の両方は、例示的おかつ説明的なものであり、特許請求の範囲に記載された本発明のさらなる説明を記載することを意図していることを理解されたい。

【0022】

添付の図面は、本発明のさらなる理解を提供するために含まれ、本明細書に組み込まれ、本明細書の一部を構成するものであり、本発明の実施形態を示し、本明細書とともに本発明の原理を説明するのに役立つ。

【図面の簡単な説明】

【0023】

【図1】本出願のコドラッグのメカニズム（ＭＯＡ）を示す。

【図2】コドラッグ化合物２、４および９によるウサギの瞳孔収縮効果を示す。

【図3】コドラッグ化合物１５、１６、１９および２０によるウサギの瞳孔収縮効果を示す。

【発明を実施するための形態】

【0024】

（図示された実施形態の詳細な説明）
次に、添付図面に例示されている本発明の実施形態を詳細に参照する。

【0025】

本発明は、ムスカリン作動薬部分およびα２アドレナリン作動薬部分を含むコドラッグ、またはその薬学的塩を提供する。前記ムスカリン作動薬部分および前記α２アドレナリン作動薬部分は、リンカーを介して共有結合で結合されており、その結合には、エステル結合、アミド結合、カルバメート結合、またはそれらの組み合わせが含まれる。前記リンカーはｉｎ ｖｉｖｏで代謝または加水分解して、それぞれムスカリン作動薬およびα２アドレナリン作動薬を独立して生成する。

【0026】

図1本発明の作用機序（ＭＯＡ）。前記α２作動薬およびムスカリン作動薬は、標的部位に投与されるとコドラッグから放出される。２つの薬剤は異なる経路を調節し、標的疾患に対して相乗的または相加的な効果をもたらす。標的組織は複数であってもよく、異なっていてもよく、同じであってもよい。

【0027】

本発明のコドラッグは、老眼や緑内障のような疾患の治療および予防のために、ムスカリン作動薬およびα２アドレナリン作動薬のユニークな送達を提供する。単一薬物体は、同時投与が可能であり、各薬物を別々に適用する場合のウォッシュアウトの懸念が排除されるため、各薬物の個別投与よりも有利である。

【0028】

ムスカリン作動薬部分は、別の分子と共有結合できるムスカリン作動薬分子またはその一部である。前記ムスカリン作動薬としては、アセチルコリン、アレコリン、ベタネコール、カルバコール、セビメリン、メタコリン、ムスカリン、ＮＧＸ２６７、オキソトレモリン、オキソトレモリン－Ｍ、ＯＸＡ－２２、ピロカルピン、およびキサノメリンが挙げられるが、これらに限定されない。

【0029】

α２アドレナリン作動薬は、他の分子と共有結合できるα２アドレナリン作動薬分子またはその一部である。前記α２アドレナリン作動薬としては、アプラクロニジン、ミバゼロール、クロニジン、ブリモニジン、αメチルドパ、グアンファシン、デクスメデトミジン（ｄｅｘｅｍｅｄｉｔｏｍｉｄｉｎｅ）、（＋）－（Ｓ）－４－１－（２、３－ジメチル－フェニル）－エチル－１，３－ジヒドロ－イミダゾール－２－チオン、１－（イミダゾリジン－２－イル）イミノリンダゾール、メトキサミン、フェニレフリン、チザニジン、キシラジン、グアナベンズ、およびアミトラズが挙げられるが、これらに限定されない。

【0030】

別の態様では、前記コドラッグは、式Ｉの化合物である：

【化7】

【0031】

当業者は、式Ｉでカバーされる本発明の任意の化合物を合成するために、以下のスキームを日常的に変更および／または適合させることができるであろう。

【0032】

本発明は、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスにも関する。本発明による式Ｉの化合物は、有機合成化学の当業者に理解されるように、従来の方法に類似して調製することができる。以下に示す合成スキームは、本発明による化合物がどのように作製され得るかを例示する。

【化8】

【0033】

当業者は、式Ｉでカバーされる本発明の任意の化合物を合成するために、以下のスキームを日常的に変更および／または適合させることができるであろう。

【0034】

別の態様では、前記コドラッグは、式ＩＩの化合物である：

【化9】

【0035】

本発明による式ＩＩの化合物は、有機合成化学の当業者によって理解される従来の方法と同様に調製され得る。

【0036】

別の態様では、前記コドラッグは、式ＩＩＩの化合物である：

【化10】

【0037】

当業者は、式ＩＩＩでカバーされる本発明の任意の化合物を合成するために、以下のスキームを日常的に変更および／または適合させることができるであろう。

【0038】

本発明は、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスにも関する。本発明による式Ｉの化合物は、有機合成化学の当業者に理解されるように、従来の方法に類似して調製され得る。以下に示す合成スキームは、本発明による化合物がどのように作製され得るかを例示する。

【化11】

【0039】

別の態様において、本発明は眼疾患の治療に使用される。眼疾患としては、緑内障、眼圧上昇、高眼圧症、老眼、近視、眼型酒さ、ドライアイ疾患、マイボーム腺機能不全、眼瞼炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性角結膜炎、春季角結膜炎、翼状片、瞼裂斑、角膜移植拒絶反応、移植片対宿主病、眼アレルギー、ぶどう膜炎、前部ぶどう膜炎、ベーチェット病、シェーグレン症候群、スティーブンス・ジョンソン症候群、眼類天疱瘡、ウイルス感染による慢性眼表面炎症、単純ヘルペス角膜炎、黄斑変性症（非滲出型加齢黄斑変性症、滲出型加齢黄斑変性症、急性黄斑変性症を含む）、脈絡膜新生血管、網膜中心静脈閉塞症、糖尿病性網膜症、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、糖尿病性ぶどう膜炎、浮腫（黄斑浮腫、嚢胞様黄斑浮腫および糖尿病性黄斑浮腫を含む）、急性黄斑神経網膜症、視神経障害、網膜色素変性症、網膜剥離、眼外傷が挙げられるが、これらに限定されない。

【0040】

別の態様において、本発明は、虚血性神経障害、疼痛、内臓痛、頭痛、片頭痛、癌性疼痛、背部痛、過敏性腸症候群痛、神経因性疼痛、筋肉痛および糖尿病性神経障害に伴う痛み、脳卒中、薬物依存および中毒、離脱症状、肥満、インスリン抵抗性、ストレス関連疾患、下痢、利尿、鼻づまり、痙縮、精神病、うつ病、自己免疫疾患、クローン病、胃炎、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、その他の神経変性疾患、皮膚疾患、皮膚の紅斑（赤み）と炎症、酒さ、ざ瘡、乾癬、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、認知障害、物忘れ、錯乱、記憶喪失、視覚認識障害などの認知機能障害、神経変性疾患、認知症、加齢に伴う認知機能低下、ダウン症候群などの精神疾患に伴う認知機能障害；睡眠障害、精神病、幻覚、攻撃性、偏執病、統合失調症、注意欠陥障害、トゥレット症候群などの精神神経障害、神経性食欲不振症、過食症などの摂食障害、強迫性障害、パニック障害、恐怖症、心的外傷後ストレス障害などの不安障害；双極性障害や大うつ病性障害などの気分障害、アルコール依存症、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭葉変性症、ハンチントン病、ＨＩＶ関連認知症、レビー小体型認知症、多発性硬化症、ピック病、進行性核上性麻痺などの神経変性疾患や病態を含むが、これらに限定されない非眼疾患の治療に使用される。

【0041】

別の態様において、本発明は、少なくとも1つのムスカリン作動薬と1つのα２アドレナリン作動薬とを含む治療有効量のコドラッグを含む医薬組成物をヒトの眼に投与することを含む方法を提供し、それらは、共有結合を介して結合されており、前記共有結合は、ｉｎ ｖｉｖｏで代謝または加水分解または分解して、ムスカリン作動薬およびα２アドレナリン作動薬を生成し、各結合は、エステル結合またはアミド結合またはその他であり、前記方法は、前記眼に影響を及ぼす老眼または緑内障の治療に有効である。

【0042】

別の態様において、本発明は、ムスカリン作動薬部分とα２アドレナリン作動薬部分とを含むコドラッグを含む医薬組成物を提供し、これらのコドラッグは、互いに２つの別個の共有結合を介して結合されており、前記共有結合は、ｉｎ ｖｉｖｏで代謝または加水分解または分解して、ムスカリン作動薬およびα２アドレナリン作動薬を生成し、各結合は、エステル結合またはアミド結合またはその他であり、前記医薬組成物は、点眼薬またはゲル注射薬またはインプラント注射薬などの眼投与用に製剤化される。

【0043】

本明細書で使用される用語「アルキル」は、直鎖もしくは分枝鎖部分またはそれらの組み合わせを有し、１～８個の炭素原子を含有する飽和一価炭化水素部分を指す。アルキルの1つのメチレン（－ＣＨ_２－）基は、酸素、硫黄、スルホキシド、窒素、カルボニル、カルボキシル、スルホニル、または２価のＣ_３－８シクロアルキルによって置換され得る。アルキル基は独立して、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シクロアルキル基、アミン基、複素環基、カルボン酸基、ホスホン酸基、スルホン酸基、リン酸基、ニトロ基、アミド基、スルホンアミド基によって置換され得る。

【0044】

本明細書で使用される用語「アリール」は、６～１０個の炭素原子を含む環からなる芳香族炭化水素から、１個の水素を除去することにより誘導される有機部分を指す。アリールは、単環式または多環式であり得る。アリールは、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、－ＯＣ_１－６アルキル基、－ＳＣ_１－６アルキル基、－Ｃ_１－６アルキル基、－Ｃ_２－６アルケニル基、－Ｃ_２－６アルキニル基、カルボン酸基、エステル基、ケトン基、アルデヒド基、アミド基、アミン基、スルホンアミド基、Ｃ_３－８シクロアルキル基またはヒドロキシル基で置換されていてもよい。通常、アリールはフェニルである。アリールの好ましい置換部位はメタ位とパラ位である。

【0045】

本明細書で使用される用語「アルキルオキシ」は、酸素に単結合したアルキル基を指す。本明細書で使用される用語「アリールオキシ」は、酸素に単結合したアリール基を指す。本明細書で使用される用語「アルキルアリール」は、アリール基に単結合したアルキル基を指す。本明細書で使用される用語「アルキルアリールオキシ」は、酸素に単結合したアルキルアリール基を指す。

【0046】

本明細書で使用される用語「アミド」は、式「－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ」の基を表し、式中、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙは、同一であるか、または独立して、上記で定義される、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環であり得る。本明細書で使用される用語「エステル」は、式「－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ｘ」の基を表し、式中、Ｒ^ｘは、上記で定義されるように、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環であり得る。本明細書で使用される用語「カルバメート」は、式「－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｘＲ^ｙ」の基を表し、式中、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙは、上記で定義されるように、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環であり得る。

【0047】

本明細書で使用される式「Ｈ」は、水素原子を表す。

【0048】

式Ｉ～ＩＩＩの化合物およびその中間体のいくつかは、その構造中に少なくとも１つの不斉中心を有する。この不斉中心は、ＲまたはＳ配置で存在し得る。

【0049】

「薬学的に許容される塩」という用語は、上記の同定された化合物の所望の生物学的活性を保持し、望ましくない毒性作用を最小限または全く示さない塩または錯体を指す。本発明による「薬学的に許容される塩」には、式Ｉ～ＩＩＩの化合物が形成することができる、治療上活性な、非毒性の塩基または酸塩の形態が含まれる。

【0050】

塩基として遊離形態で存在する式Ｉ、ＩＩまたはＩＩの化合物の酸付加塩の形態は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸などの無機酸；または、例えば、例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロピオン酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモ酸、クエン酸、メチルスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ギ酸などの有機酸、のような適切な酸で、遊離塩基を処理することによって得ることができる。

【0051】

酸の形態で生じる式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物の塩基付加塩の形態は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、アンモニアなどの無機塩基；または例えばＬ－アルギニン、エタノールアミン、ベタイン、ベンザチン、モルホリンなどの有機塩基のような適切な塩基で、酸を処理することによって得ることができる。

【0052】

式Ｉ～ＩＩＩの化合物およびそれらの塩は、溶媒和物の形態であり得るが、これは本発明の範囲に含まれる。このような溶媒和物としては、例えば、水和物、アルコラートなどが挙げられる。

【0053】

本発明に関して、化合物または化合物への言及は、特定の異性体形態が具体的に言及されない限り、その可能な異性体形態の各々およびそれらの混合物におけるその化合物を包含することが意図される。本発明による化合物は、異なる多形形態で存在し得る。上の式には明示されていないが、そのような形態も本発明の範囲に含まれることが意図されている。

【0054】

前述の一般的な説明および以下の詳細な説明は、いずれも例示的および説明的なものであり、特許請求される発明を限定するものではないことを理解されたい。本明細書で使用される場合、特に別段の記載がない限り、単数形の使用には複数形も含まれる。

【0055】

本発明の化合物のいくつかは、化合物がジアステレオマー形態だけでなく、エナンチオマー形態でも存在し得るように、１つ以上の不斉中心を含み得ることは、当業者には容易に明らかであろう。特に指定がない限り、本発明の範囲にはすべてのエナンチオマー、ジアステレオマーおよびラセミ混合物が含まれる。本発明の化合物の一部は、薬学的に許容される酸または塩基と塩を形成することがあり、本明細書に記載の化合物のそのような薬学的に許容される塩も本発明の範囲内である。

【0056】

本発明は、すべての薬学的に許容される同位体濃縮化合物を含む。本発明の任意の化合物は、プロチウム^１Ｈ（またはＨ）の代わりに重水素^２Ｈ（またはＤ）を使用したり、^１２Ｃの代わりに^１３Ｃ富化物質を使用するなどのように、１つ以上の同位体原子を富化したり、天然の比率とは異なる同位体原子を含有し得る。Ｎ、Ｏ、Ｓについても同様の置換が可能である。同位体の使用は、本発明の治療面だけでなく、分析面でも役立つ。例えば、重水素の使用は、本発明の化合物の代謝（速度）を変化させることにより、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期を延長させることができる。これらの化合物は、同位体濃縮試薬を使用することにより、記載された調製法に従って調製され得る。

【0057】

以下の実施例は、例示のみを目的とするものであり、いかなる方法においても本発明を限定することを意図するものではなく、また、限定するものと解釈されるべきではない。当業者であれば、本発明の趣旨または範囲を超えることなく、以下の実施例の変更および修正を行うことができることを理解するであろう。

【0058】

当業者には明らかなように、個々の異性体形態は、従来の方法でそれらの混合物を分離することにより得ることができる。例えば、ジアステレオ異性体の場合、クロマトグラフィー分離が使用され得る。

【0059】

化合物名は、Ｃｈｅｍ Ｂｉｏ Ｄｒａｗ Ｕｌｔｒａ ｖｅｒｓｉｏｎ １４．０などのソフトウェアを用いて生成された。

【0060】

一般に、化合物の特性評価は、３００ＭＨｚおよび／または６００ＭＨｚ Ｖａｒｉａｎで記録され、室温で取得されたＮＭＲスペクトルを用いて行われる。化学シフトは、内部ＴＭＳまたは溶媒シグナルを基準としたｐｐｍで表示される。

【0061】

合成について説明していない試薬、溶媒、触媒はすべて、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ、Ｂｉｏ－Ｂｌｏｃｋｓ、Ｃｏｍｂｉ－ｂｌｏｃｋｓ、ＴＣＩ、ＶＷＲ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、Ｏａｋｗｏｏｄ、Ｔｒａｎｓ Ｗｏｒｌｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ａｌｆａ、Ｆｉｓｈｅｒ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ、Ｍａｔｒｉｘ、Ｕｋｒｏｒｇｓｙｎｔｈ、Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｒｙａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＳｉｌｉＣｙｃｌｅ、Ａｎａｓｐｅｃ、Ｓｙｎ Ｃｈｅｍ、Ｃｈｅｍ－Ｉｍｐｅｘ、ＭＩＣ－ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｌｔｄ．などの化学ベンダーから購入した；ただし、いくつかの既知の中間体は、公表されている手順に従って調製した。

【0062】

通常、本発明の化合物は、特に記載のない限り、シリカカラムを備えたＴｅｌｅｄｙｎｅ－ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈでのカラムクロマトグラフィー（オートカラム）により精製した。

【0063】

実施例では以下の略称を使用する：

【0064】

ｎＢｕ_４ＮＯＨ：テトラブチルアンモニウムヒドロキシド、ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド、ＭＰＬＣ：中圧液体クロマトグラフィー、ＭｅＯＨ：メタノール、ＮａＣＮＢＨ_３：シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ＮａＯＭｅ：ナトリウムメトキシド、ＥｔＯＨ：エタノール、ＣＤＣｌ_３：重水素化クロロホルム、ＮａＢＨ_４：水素化ホウ素ナトリウム、Ｎａ_２ＳＯ_４：硫酸ナトリウム、ＨＣｌ：塩酸、Ｅｔ_２Ｏ：エーテル、ＮＨ_４Ｃｌ：塩化アンモニウム、ＤＩＢＡＬ－Ｈ：水素化ジイソブチルアルミニウム、Ｋ_２ＣＯ_３：炭酸カリウム、ＣＨ_２Ｃｌ_２：ジクロロメタン、ＣｕＩ：ヨウ化銅、ＮＭＯ：Ｎ－メチルモルホリンオキシド、ＳｉＯ_２：シリカゲル。

【0065】

実施例１：３－（（Ｓ）－１－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－２－メチルベンジル（２Ｓ，３Ｒ）－２－エチル－４－ヒドロキシ－３－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メチル)ブタノエートの合成

【化12】

【0066】

ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（１－（３－（ブロモメチル）－２－メチルフェニル）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート：（Ｓ）－（３－（１－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－２－メチルフェニル）メタノール（３００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、ＢＯＣ無水物（３６４ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２５６ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中０℃で混合し、室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ_２ＳＯ_４)、濃縮した。次に、粗ＢＯＣ保護化合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）中、ＣＢｒ_４（６９３ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ_３（７２９ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）と０℃で混合し、得られた反応混合物を０℃で１時間撹拌し、室温まで温めた。反応混合物をＥＴＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。クロマトグラフィー（３／１ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）後、ロータリーエバポレーターで濃縮し、２段階で目的の表題化合物２７０ｍｇ（収率５１％）を得た。

【化13】

【0067】

３－（（Ｓ）－１－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－２－メチルベンジル（２Ｓ，３Ｒ）－２－エチル－４－ヒドロキシ－３－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ブタノエート：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（１－（３－（ブロモメチル）－２－メチルフェニル）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート（前のステップで調製、２７０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびナトリウム（２Ｓ，３Ｒ）－２－エチル－４－ヒドロキシ－３－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）－ブタノエート（１７６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中で混合し、０℃で２４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。この粗中間体化合物８０ｍｇを０．１ギ酸と混合し、４時間撹拌した後、濃縮した。逆相クロマトグラフィー（０．１％ギ酸）後、ロータリーエバポレーターで濃縮し、凍結乾燥すると、目的の表題化合物（１１．９ｍｇ）が固体として得られた。分光分析データ：¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.18 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.29 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 - 7.04 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.53 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.60 - 3.56 (m, 1H), 3.34-3.32 (m, 1H), 2.81-2.75(m, 1H), 2.60 - 2.49 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.07 - 2.00 (m, 1H), 1.76-1.63 (m, 2H), 1.57 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

【0068】

実施例２：３－（（Ｓ）－１－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－２－メチルベンジル（２Ｓ，３Ｒ）－４－アセトキシ－２－エチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ブタノエートの合成

【化14】

【0069】

３－（（Ｓ）－１－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－２－メチルベンジル（２Ｓ，３Ｒ）－４－アセトキシ－２－エチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ブタノエート：３－（（Ｓ）－１－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－２－メチルベンジル（２Ｓ，３Ｒ）－２－エチル－４－ヒドロキシ－３－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ブタノエート（上記で調製、２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、無水ＢＯＣ（１２４ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１０２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中、０℃で混合し、室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。クロマトグラフィー（３／１ ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）後、ロータリーエバポレーターで濃縮すると、所望の中間体が得られた。この中間体（９０ｍｇ）をトルエン（５ｍＬ）中、０℃でＡｃＣｌ（４０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ)およびＮａＨＣＯ_３（４３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）と混合した後、室温に温め、２時間撹拌し、濃縮した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮した。この粗ＢＯＣ保護中間体（６０ｍｇ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中のＴＦＡと混合し、１時間撹拌し、次いで濃縮した。クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）後、ロータリーエバポレーターで濃縮すると、目的の表題化合物が得られた。分光分析データ：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.15 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.18 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 4.57-4.46 (m, 1H), 4.07 (t, J = 4.1 Hz, 2H), 3.68-3.48 (m, 3H), 2.80-2.62 (m, 2H), 2.548-2.49(m, 1H), 2.47-2.35 (m, 3H), 2.38 - 2.29 (m, 1H), 2.01 (d, J = 9.6 Hz, 3H), 1.76 - 1.66 (m, 2H), 1.64-1.56 (m, 3H), 0.90 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。

【0070】

実施例３：（（（２Ｓ，３Ｒ）－４－アセトキシ－２－エチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ブタノイル）オキシ）メチル２－（（４－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレートの合成

【化15】

【0071】

（（フェノキシカルボニル）オキシ）メチル（２Ｓ，３Ｒ）－４－アセトキシ－２－エチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ブタノエート：ヨードメチルフェニルカーボネート（３００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびナトリウム（２Ｓ，３Ｒ）－２－エチル－４－ヒドロキシ－３－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ブタノエート（２６８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７ｍＬ）中で混合し、室温で４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ_２ＳＯ_４)、濃縮した。粗中間体((フェノキシカルボニル）オキシ）メチル（２Ｓ，３Ｒ）－２－エチル－４－ヒドロキシ－３－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ブタノエートを、ＤＭＦ（５ｍＬ）中、Ａｃ_２Ｏ（２０４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２０２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）と０℃で混合し、４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４)、濃縮した。この粗（（フェノキシカルボニル）オキシ）メチル（２Ｓ，３Ｒ）－４－アセトキシ－２－エチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ブタノエートをさらに精製することなく次のステップで使用した。

【化16】

【0072】

（（（２Ｓ，３Ｒ）－４－アセトキシ－２－エチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ブタノイル）オキシ）－メチル２－（（４－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート:（（フェノキシカルボニル）オキシ)メチル（２Ｓ，３Ｒ）－４－アセトキシ－２－エチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ブタノエート(上記で調製、粗製、９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－Ｎ－（４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－アミン（９２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中、０℃で混合し、次いで室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ_２ＳＯ_４)、濃縮した。クロマトグラフィー（０．５／４．５／９５ ＮＨ_４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）後、ロータリーエバポレーターで濃縮すると、目的の表題化合物が得られた。分光分析データ：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ 9.65 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 26.4 Hz, 1H), 7.49 (s, 2H), 6.65 (s, 2H), 5.92 - 5.84 (m, 2H), 3.96 (s, 1H), 3.80 - 3.72 (m, 5H), 3.51 (s, 3H), 2.61 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.27 (s, 1H), 1.99-1.97 (m, 4H), 1.65 - 1.60 (m, 2H), 0.87 (t, J = 2.0 Hz 3H)。

【0073】

実施例４：（（（２Ｓ，３Ｒ）－２－エチル－４－ヒドロキシ－３－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ブタノイル）オキシ）メチル２－（（４－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレートの合成

【化17】

【0074】

（（フェノキシカルボニル）オキシ）メチル（２Ｓ，３Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－エチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ブタノエート：(（フェノキシカルボニル）オキシ）メチル（２Ｓ，３Ｒ）－２－エチル－４－ヒドロキシ－３－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ブタノエート(粗製、上記で調製、３００ｍｇ)、ＴＢＳＣｌ(１８１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１０９ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）中、０℃で混合し、１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ_２ＳＯ_４)、濃縮して、さらに精製することなくその後の変換に使用される目的の粗表題化合物を得た。

【化18】

【0075】

（（（２Ｓ，３Ｒ）－２－エチル－４－ヒドロキシ－３－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ブタノイル）オキシ）－メチル２－（（４－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート：（(フェノキシカルボニル）オキシ）メチル（２Ｓ，３Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチル－シリル）－オキシ）－２－エチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ブタノエート（上記で調製、粗製、１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－Ｎ－（４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－アミン（８４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中、０℃で混合し、次いで室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ_２ＳＯ_４)、濃縮した。この粗中間体化合物をアセトニトリル（５ｍＬ）中０．５Ｍ塩酸（１ｍＬ）と混合し、４時間撹拌した後、濃縮した。逆相クロマトグラフィー（０．１％ギ酸）後、ロータリーエバポレーターで濃縮し、凍結乾燥すると、目的の表題化合物が得られた。分光学的データ：¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.65 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 26.4 Hz, 1H), 7.49 (s, 2H), 6.65 (s, 2H), 5.92 - 5.84 (m, 2H), 3.96 (s, 1H), 3.80 - 3.72 (m, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.33 - 3.19 (m, 2H), 2.61 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.27 (s, 1H), 1.99-1.97 (m, 1H), 1.65 - 1.60 (m, 2H), 0.87 (t, J = 2.0 Hz 3H)。

【0076】

実施例５：（（（２Ｓ，３Ｒ）－２－エチル－４－ヒドロキシ－３－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ブタノイル）オキシ）メチル２－（（５－ブロモキノキサリン－６－イル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレートの合成

【化19】

【0077】

（（（２Ｓ，３Ｒ）－２－エチル－４－ヒドロキシ－３－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ブタノイル）－オキシ）メチル２－（（５－ブロモキノキサリン－６－イル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート：（(フェノキシカルボニル）オキシ）メチル（２Ｓ，３Ｒ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－エチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ブタノエート（上記で調製、粗製、１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－Ｎ－（４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）キノキサリン－６－アミン（８８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中、０℃で混合し、次いで室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ_２ＳＯ_４)、濃縮した。この粗中間体化合物をアセトニトリル(５ｍＬ)中０．５Ｍ塩酸(１ｍＬ)と混合し、４時間撹拌した後、濃縮した。逆相クロマトグラフィー（０．１％ギ酸）後、ロータリーエバポレーターで濃縮し、凍結乾燥すると、目的の表題化合物が得られた。分光分析データ：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.85 (dd, J = 38.4, 1.6 Hz, 3H), 8.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.01 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 6.0 Hz,1H), 3.97 (s, 2H), 3.77 (s, 1H), 3.64 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 3.33 - 3.22 (m, 2H), 2.75 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 2.47 - 2.35 (m, 1H),1.82 - 1.68 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

【0078】

実施例６：（（（２Ｓ，３Ｒ）－４－アセトキシ－２－エチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ブタノイル）オキシ）メチル２－（（５－ブロモキノキサリン－６－イル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレートの合成

【化20】

【0079】

（（（２Ｓ，３Ｒ）－４－アセトキシ－２－エチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ブタノイル）オキシ）メチル２－（（５－ブロモキノキサリン－６－イル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート：（（フェノキシカルボニル）オキシ）メチル（２Ｓ，３Ｒ）－４－アセトキシ－２－エチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ブタノエート（上記で調製、粗製、９５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－Ｎ－（４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）キノキサリン－６－アミン（９９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中、０℃で混合し、次いで室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ_２ＳＯ_４)、濃縮した。クロマトグラフィー（０．５／４．５／９５ＮＨ_４ＯＨ／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）後、ロータリーエバポレーターで濃縮すると、目的の表題化合物が得られた。分光分析データ：¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.85 (dd, J = 38.4, 1.6 Hz, 3H), 8.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.01 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 6.0 Hz,1H), 4.18 - 4.04 (m, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.77 (s, 1H), 3.64 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 2.75 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 2.03 (s, 3H),1.82 - 1.68 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。

【0080】

実施例７：（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（（３－（（Ｓ）－１－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－２－メチルベンジル）オキシ）カルボニル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ペンチルデカノエートの合成

【化21】

ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－１－（３－（（（２Ｓ，３Ｒ）－４－（デカノイルオキシ）－２－エチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ブタノイル）オキシ）メチル）－２－メチルフェニル）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート

【0081】

ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－１－（３－（（（（２Ｓ，３Ｒ）－２－エチル－４－ヒドロキシ－３－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ブタノイル）オキシ）メチル）―２－メチルフェニル）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート（上記で調製、１００ｍｇ、０.１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（５５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）および無水デカン酸（３１ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が良好であることを示した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、標題のｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－１－（３－（（（（２Ｓ，３Ｒ）－４－（デカノイルオキシ）－２－エチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ブタノイル）オキシ）メチル）－２－メチルフェニル）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、収率７８％）を淡黄色固体として得た。LCMS (ESI) calcd. C₃₉H₅₈N₄O₆ ⁺[M + H] ⁺ m/z 679.44, found 679.4。

【0082】

（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（（３－（（Ｓ）－１－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－２－メチルベンジル）オキシ）カルボニル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ペンチルデカノエート

【化22】

【0083】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－１－（３－（（（（２Ｓ，３Ｒ）－４－（デカノイルオキシ）－２－エチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ブタノイル）オキシ）メチル）－２－メチルフェニル）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート２（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃でＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が良好であることを示した。ｐＨ値を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で８に調整した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＦＡ０．１％）で精製し、表題の（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（（３－（（Ｓ）－１－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－２－メチル－ベンジル）オキシ）カルボニル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ペンチルデカノエート(７８．５ｍｇ、収率８５％）を白色固体として得た。分取ＨＰＬＣ条件：クロマトグラフィーカラム：Ｘｔｉｍａｔｅ １０ｕｍ Ｃ１８ ２５０×３０ｍｍ。移動相：ＡＣＮ－Ｈ_２Ｏ（０．１％ＦＡ）;勾配：１７－２７。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.69 (d, J = 23.2 Hz, 2H), 7.33 (dd, J = 13.2, 5.6 Hz, 3H), 7.21 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.15-4.09 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.80 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.61 (dd, J = 14.1, 7.2 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.33 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.77-1.70 (m, 2H), 1.64 (d, J = 7.2 Hz, 5H), 1.31 (s, 12H), 0.90 (d, J = 7.2 Hz, 6H). LCMS (ESI) calcd for C₃₄H₅₀N₄O₄ ⁺[M + H] ⁺ m/z 579.38, found 579.4。

【0084】

実施例８：（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（（３－（（Ｓ）－１－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－２－メチルベンジル）オキシ）カルボニル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ペンチルヘキサノエートの合成

【0085】

ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－１－（３－（（（（２Ｓ，３Ｒ）－２－エチル－４－（ヘキサノイルオキシ）－３－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ブタノイル）オキシ）メチル）－２－メチルフェニル）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート

【化23】

【0086】

ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－１－（３－（（（（２Ｓ，３Ｒ）－２－エチル－４－ヒドロキシ－３－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ブタノイル）オキシ）メチル）－２－メチルフェニル）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート（上記で調製、１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（５５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）およびヘキサノイルヘキサノエート（３１ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が良好であることを示した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、目的のｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－１－（３－（（（（２Ｓ，３Ｒ）－２－エチル－４－（ヘキサノイルオキシ）－３－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ブタノイル）オキシ）メチル）－２－メチルフェニル）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、収率３９％）を淡黄色固体として得た。LCMS (ESI) calcd C₃₉H₅₈N₄O₆ ⁺[M + H] ⁺ m/z 622.37, found 623.3。

【0087】

（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（（３－（（Ｓ）－１－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－２－メチルベンジル）オキシ）カルボニル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ペンチルヘキサノエート

【化24】

【0088】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－１－（３－（（（（２Ｓ，３Ｒ）－２－エチル－４－（ヘキサノイルオキシ）－３－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ブタノイル）オキシ）メチル）－２－メチルフェニル）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート（上記で調製、５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃でＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が良好であることを示した。ｐＨ値を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で８に調整した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＦＡ０．１％）で精製し、目的の（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（（３－（（Ｓ）－１－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－２－メチルベンジル）オキシ）カルボニル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ペンチルヘキサノエート（６．７ｍｇ、収率１３．８％)を白色固体として得た。分取ＨＰＬＣ条件：クロマトグラフィーカラム：Ｘｔｉｍａｔｅ １０ｕｍ Ｃ１８ ２５０×３０ｍｍ、移動相：ＡＣＮ－Ｈ_２Ｏ（０．１％ＦＡ)、勾配：１７－２７。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.54 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.15 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.70 (s, 2H), 5.22 (s, 2H), 4.44 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.11-4.01 (m, 2H), 3.55-3.45 (m, 3H), 2.68-2.46 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.30 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.77-1.66 (m, 2H), 1.65-1.45 (m, 5H), 1.32 (s, 4H), 0.91 (dt, J = 12.0, 7.2 Hz, 6H). LCMS (ESI) calcd for C₃₀H₄₂N₄O₄ ⁺[M + H] ⁺ m/z 523.32, found 523.3。

【0089】

実施例９：（２Ｒ，３Ｓ）－３－エチル－４－（｛３－［（１Ｓ）－１－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル］－２－メチルフェニル｝メトキシ）－２－［（３－メチルイミダゾール－４－イル）メチル］－４－オキソブチル（９Ｚ）－オクタデカ－９－エノアートの合成

【化25】

【0090】

(２Ｒ，３Ｓ)－４－（｛３－［（１Ｓ)－１－［１－（ｔｅｒｔ－ブチル－３｝－オキシ）イミダゾール－４－イル］エチル］－２－メチルフェニル｝－メトキシ）－３－エチル－２－［（３－メチルイミダゾール－４－イル）メチル］－４－オキソブチル（９Ｚ）－オクタデカ－９－エノアート

【化26】

【0091】

ＤＭＦ（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－１－（３－（（（（２Ｓ，３Ｒ）－２－エチル－４－ヒドロキシ－３－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ブタノイル）オキシ）メチル）－２－メチルフェニル）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート（上記で調製、１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびオレイン酸無水物（２０５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が良好であることを示した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、目的の（２Ｒ，３Ｓ）－４－（｛３－［（１Ｓ）－１－［１－（ｔｅｒｔ－ブチル－３）－オキシ）イミダゾール－４－イル］エチル］－２－メチル－フェニル｝メトキシ）－３－エチル－２－［（３－メチルイミダゾール－４－イル）メチル］－４－オキソブチル（９Ｚ）－オクタデカ－９－エノアート（１００ｍｇ、収率７６％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) calcd for C₄₇H₇₂N₄O₆ ⁺ [(M -100)/2+ H] ⁺ m/z 345.3, found 345.3。

【0092】

（２Ｒ，３Ｓ）－３－エチル－４－（｛３－［（１Ｓ）－１－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル］－２－メチルフェニル｝メトキシ）－２－［（３－メチルイミダゾール－４－イル）メチル］－４－オキソブチル（９Ｚ）－オクタデカ－９－エノアート

【化27】

【0093】

ｔｅｒｔ－ブチル４－［（１Ｓ）－１－［３－（｛［（２Ｓ，３Ｒ）－２－エチル－３－［（３－メチルイミダゾール－４－イル）メチル］－４－［（９Ｚ）－オクタデカ－９－エノイルオキシ］ブタノイル］オキシ｝メチル）－２－メチルフェニル］エチル］イミダゾール－１－カルボキシレート（上記で調製、１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、２５℃でＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が良好であることを示した。ｐＨ値を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で８に調整した。混合物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製して、（２Ｒ，３Ｓ）－３－エチル－４－（｛３－［（１Ｓ）－１－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル］－２－メチルフェニル｝メトキシ）－２－［（３－メチルイミダゾール－４－イル）メチル］－４－オキソブチル（９Ｚ）-オクタデカ－９－エノアート（２２ｍｇ、収率２５％）を白色固体として得た。分取ＨＰＬＣ条件：クロマトグラフィーカラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ ５ｕ Ｃ１８ １５０×１９ｍｍ、移動相：ＡＣＮ－Ｈ_２Ｏ（０．１％ＦＡ)、勾配:４０－５０。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.90 (s, 1H), 7.23 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.16-7.09 (m, 2H), 7.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.38-5.30 (m, 2H), 5.20 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.46-4.41 (m, 1H), 4.08-3.97 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.57 (dd, J = 15.2, 6.8 Hz, 1H), 2.52-2.39 (m, 2H), 2.38-2.27 (m, 6H), 2.03-1.97 (m, 4H), 1.68-1.54 (m, 7H), 1.28 (d, J = 16.0 Hz, 20 H), 0.93-0.86 (m, 6H). LCMS (ESI) calcd for C₄₂H₆₄N₄O₄ ⁺[M + H] ⁺ m/z 689.49, found 689.3。

【0094】

実施例１０：（２Ｒ，３Ｓ）－３－エチル－４－（｛３－［（１Ｓ）－１－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル］－２－メチルフェニル｝メトキシ）－２－［（３－メチルイミダゾール－４－イル）メチル］－４－オキソブチル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノアートの合成

【0095】

（２Ｒ，３Ｓ）－４－（｛３－［（１Ｓ）－１－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）イミダゾール－４－イル］エチル］－２－メチルフェニル｝－メトキシ）－３－エチル－２－［（３－メチルイミダゾール－４－イル）メチル］－４－オキソブチル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノアート

【化28】

【0096】

ＤＭＦ（５ｍｌ）中の｛３－［（１Ｓ）－１－［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）イミダゾール－４－イル］エチル］－２－メチルフェニル｝メチル（２Ｓ，３Ｒ）－２－エチル－４－ヒドロキシ－３－［（３－メチルイミダゾール－４－イル）メチル］－ブタノエート（上記で調製、１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および９，１２－オクタデカジエン酸（９Ｚ，１２Ｚ）－，１，１’－無水物（２０５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が良好であることを示した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、目的のｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－１－（３－（（（（２Ｓ，３Ｒ）－２－エチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－３－（（（（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノイル）オキシ）メチル）ブタノイル）オキシ）メチル）－２－メチルフェニル）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、収率７６％）を淡黄色固体として得た。LCMS (ESI) calcd for C₄₇H₇0N₄O₆ ⁺[(M-100)/2 + H]⁺ m/z 344.3, found 344.3。

【0097】

（２Ｒ，３Ｓ）－３－エチル－４－（｛３－［（１Ｓ）－１－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル］－２－メチルフェニル｝メトキシ）－２－［（３－メチルイミダゾール－４－イル)メチル）－４－オキソブチル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノアート

【化29】

【0098】

ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－１－（３－（（（（２Ｓ，３Ｒ）－２－エチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－３－（（（（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノイル）オキシ）メチル）ブタノイル）オキシ）メチル）－２－メチルフェニル）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート（上記で調製、１００ｍｇ、０.１３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）溶液に、２５℃でＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が良好であることを示した。ｐＨ値をＮａＨＣＯ_３水溶液で８に調整した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２(２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＦＡ０．１％）で精製して、目的の（２Ｒ，３Ｓ）－３－エチル－４－（｛３－［（１Ｓ）－１－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル］－２－メチルフェニル｝メトキシ）－２－［（３－メチルイミダゾール－４－イル）メチル］－４－オキソブチル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノアート（２９ｍｇ、収率３３％）を白色固体として得た。分取ＨＰＬＣ条件：クロマトグラフィーカラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ ５ｕ Ｃ１８ １５０×１９ｍｍ。移動相：ＡＣＮ－Ｈ_２Ｏ（０．１％ＦＡ）。勾配：１６－２６。¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.72 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.17-7.10 (m, 1H), 7.06-6.99 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.66 (s,1H),5.30-5.17 (m, 4H), 5.10 (s, 2H), 4.39-4.34 (m, 1H), 3.98-3.90 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.68-2.62 (m, 2H), 2.56-2.47 (m, 2H), 2.41-2.36 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.18-2.15 (m, 4H), 2.00-1.91 (m, 4H), 1.59-1.56 (m, 1H), 1.48-1.45 (m, 5H), 1.27-1.21 (m, 14H), 0.81-0.76 (m, 6H). LCMS (ESI) calcd for C₄₂H₆₂N₄O₄ ⁺ [M + H] ⁺ m/z 687.48, found 687.4。

【0099】

実施例１１：（２Ｒ，３Ｓ）－４－［（｛２－［（５－ブロモキノキサリン－６－イル）アミノ］－４，５－ジヒドロイミダゾール－１－イル｝カルボニルオキシ）メトキシ］－３－エチル－２－［（３－メチルイミダゾール－４－イル）メチル］－４－オキソブチル（９Ｚ）－オクタデカ－９－エノアートの合成

【0100】

（２Ｒ，３Ｓ）－３－エチル－２－［（３－メチルイミダゾール－４－イル）メチル］－４－オキソ－４－（ソジオオキシ）ブチル（９Ｚ）－オクタデカ－９－エノアート

【化30】

【0101】

ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）－３－エチル－２－［（３－メチルイミダゾール－４－イル）メチル］－４－オキソ－４－（ソジオオキシ）ブチル（９Ｚ）－オクタデカ－９－エノアート(上記で調製、５００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ)の溶液に、ＮａＨＣＯ_３（５０８ｍｇ、６．０４ｍｍｏｌ）およびオレイン酸無水物（１１０２ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が良好であることを示した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。水相を凍結乾燥して、目的の（２Ｒ，３Ｓ）－３－エチル－２－［（３－メチルイミダゾール－４－イル）メチル］－４－オキソ－４－（ソジオオキシ）ブチル（９Ｚ）－オクタデカ－９－エノアート（６００mg、収率５２％）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。LCMS (ESI) calcd for C₂₉H₄₉N₂NaO₄[M-15+ H] ⁺ m/z 491.4, found 491.4。

【0102】

（（２Ｒ，３Ｓ）－３－エチル－２－［（３－メチルイミダゾール－４－イル）メチル）－４－オキソ－４－｛［（フェノキシカルボニル)オキシ]メトキシ｝ブチル（９Ｚ）－オクタデカ－９－エノアート

【化31】

【0103】

ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）－３－エチル－２－［（３－メチルイミダゾール－４－イル）メチル）－４－オキソ－４－（ソジオオキシ）ブチル（９Ｚ）－オクタデカ－９－エノアート(上記で調製、６００ｍｇ、１．１７０３ｍｍｏｌ)の溶液に、ヨードメチルフェニルカーボネート（３２５ｍｇ、１．１７０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が良好であることを示した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空中で濃縮して、表題の（（２Ｒ，３Ｓ）－３－エチル－２－［（３－メチルイミダゾール－４－イル）メチル］－４－オキソ－４－｛［（フェノキシカルボニル）－オキシ］メトキシ｝ブチル（９Ｚ）－オクタデカ－９－エノアート（６００ｍｇ、収率４０％）を黄色オイルとして得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。LCMS (ESI) calcd for C₃₇H₅₆N₂O₇[M+ H]⁺ m/z 641.4, found 641.5。
（２Ｒ，３Ｓ）－４－［（｛２－［（５－ブロモキノキサリン－６－イル）アミノ］－４，５－ジヒドロイミダゾール－１－イル｝カルボニルオキシ）メトキシ］－３－エチル－２－［（３－メチルイミダゾール－４－イル）メチル］－４－オキソブチル（９Ｚ）－オクタデカ－９－エノアート

【化32】

【0104】

ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）－３－エチル－２－［（３－メチルイミダゾール－４－イル）メチル］－４－オキソ－４－｛［（フェノキシカルボニル）オキシ］メトキシ｝ブチル（９Ｚ）－オクタデカ－９－エノアート（上記で調製、６００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、５－ブロモ－Ｎ－（４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）キノキサリン－６－アミン（２７４ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１９０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が良好であることを示した。反応混合物を水（５０ｍＬ)に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(３×５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、粗生成物を得た。次に、この粗製物を分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ－Ｈ_２Ｏ（０．１％ＦＡ））で精製し、目的の（２Ｒ，３Ｓ）－４－［（｛２－［（５－ブロモキノキサリン－６－イル）アミノ］－４，５－ジヒドロイミダゾール－１－イル｝カルボニルオキシ）メトキシ］－３－エチル－２－［（３－メチルイミダゾール－４－イル）メチル］－４－オキソブチル（９Ｚ）－オクタデカ－９－エノアート（１００ｍｇ、収率１１％）を黄色固体として得た。クロマトグラフィーカラム：－Ｘｂｒｉｄｇｅ－Ｃ１８ １５０×１９ｍｍ、５ｕｍ。移動相ＡＣＮ－Ｈ_２Ｏ（０．１％ＦＡ）。勾配：２０－６０。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.24 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 8.90 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.77 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 5.93 (dd, J = 10.4, 5.6 Hz, 2 H), 5.36 - 5.29 (m, 2 H), 4.07 (s, 1 H), 3.93 (d, J = 9.6 Hz, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 2.68 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.58 (td, J = 8.4, 5.2 Hz, 1 H), 2.31 - 2.19 (m, 6 H), 1.99 (d, J = 6.0 Hz, 4 H), 1.69 (dd, J = 12.4, 7.2 Hz, 2 H), 1.62 - 1.56 (m, 2 H), 1.26 (s, 20 H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.88 (d, J = 6.4 Hz, 3 H). LCMS (ESI) calcd for C₄₂H₆₀BrN₇O₆[M + H] ⁺ m/z 838.4, found 838.3。

【0105】

実施例１２：（２Ｒ，３Ｓ）－４－［（｛２－［（５－ブロモキノキサリン－６－イル）アミノ］－４，５－ジヒドロイミダゾール－１－イル｝カルボニルオキシ）メトキシ］－３－エチル－２－［（３－メチルイミダゾール－４－イル）メチル］－４－オキソブチルデカノエートの合成
（２Ｒ，３Ｓ）－３－エチル－２－［（３－メチルイミダゾール－4－イル)メチル）－５－オキソ－５－（オキソソジオ）ペンチルデカノエート

【化33】

【0106】

ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のナトリウム（２Ｓ，３Ｒ）－２－エチル－４－ヒドロキシ－３－［（３－メチルイミダゾール－４－イル)メチル）ブタノエート（上記で調製、８００ｍｇ、３．２２ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ_３（８１２ｍｇ、９．６７ｍｍｏｌ)およびデカン酸無水物(１１５７ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で２０分間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が良好であることを示した。残渣を水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ(３×１００ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。水相を凍結乾燥し、標題の（２Ｒ，３Ｓ）－３－エチル－２－［（３－メチルイミダゾール－４－イル）メチル］－５－オキソ－５－（オキソソジオ）ペンチルデカノエート（８００ｍｇ、収率５３％）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。LCMS (ESI) calcd for C₂₁H₃₆N₂O₄[M+ H] ⁺ m/z 381.3, found 381.3。
（２Ｒ，３Ｓ）－３－エチル－２－［（３－メチルイミダゾール－４－イル）メチル］－４－オキソ－４－｛［（フェノキシカルボニル）オキシ］－メトキシ｝ブチルデカノエート

【化34】

【0107】

ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）－３－エチル－２－［（３－メチルイミダゾール－４－イル）メチル］－４－オキソ－４－（ソジオオキシ）ブチルデカノエート（上記で調製、８００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードメチルフェニルカーボネート(５５３ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が良好であったことを示した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空中で濃縮して、目的の（２Ｒ，３Ｓ）－３－エチル－２－［（３－メチルイミダゾール－４－イル)メチル]－４－オキソ－４－｛［（フェノキシカルボニル）オキシ］メトキシ｝ブチルデカノエート(１．５ｇ、純度５０％、収率７１％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI) calcd for C₂₉H₄₂N₂O₇[M+ H] ⁺ m/z 531.3, found 531.3。

【0108】

（２Ｒ，３Ｓ）－４－［（｛２－［（５－ブロモキノキサリン－６－イル）アミノ］－４，５－ジヒドロイミダゾール－１－イル｝カルボニルオキシ）メトキシ］－３－エチル－２－［（３－メチルイミダゾール－４－イル）メチル］－４－オキソブチルデカノエート

【化35】

【0109】

ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）－３－エチル－２－［（３－メチルイミダゾール－４－イル)メチル］－４－オキソ－４－｛［（フェノキシカルボニル）オキシ]メトキシ}ブチルデカノエート(上記で調製、１．５ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、５－ブロモ－Ｎ－（４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）キノキサリン－６－アミン（０．８２ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．５７ｇ、５．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が良好であることを示した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ－Ｈ_２Ｏ（０．１％ＦＡ））で精製し、目的の（２Ｒ，３Ｓ）－４－［（｛２－［（５－ブロモキノキサリン－６－イル）アミノ］－４，５－ジヒドロイミダゾール－１－イル｝カルボニルオキシ）メトキシ］－３－エチル－２－［（３－メチルイミダゾール－４－イル）メチル］－４－オキソブチルデカノエート（０．１４３ｇ、収率１１．４％）を黄色固体として得た。クロマトグラフィーカラム：Ｇｅｍｉｎｉ－Ｃ１８ １５０×２１．２ｍｍ、５ｕｍ。移動相：ＡＣＮ－Ｈ_２Ｏ（０．１％ＦＡ）、勾配：２５－８３。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.16 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 8.83 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.70 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 8.01 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 5.87 (dd, J = 15.6, 5.6 Hz, 2 H), 4.06-3.81 (m, 6 H), 3.69 (s, 3 H), 2.63 (s, 1 H), 2.52 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.31-2.15 (m, 4 H), 1.65 (dd, J = 13.2, 6.0 Hz, 2 H), 1.55-1.47 (m, 2 H), 1.17 (d, J = 10.4 Hz, 12 H), 0.87 (dd, J = 13.6, 6.4Hz, 3 H), 0.79 (t, J = 6.8 Hz, 3 H). LCMS (ESI) calcd for C₃₄H₄₆BrN₇O₆[M + H] ⁺ m/z 728.3, found 728.3。

【0110】

実施例１３：（（２Ｒ，３Ｓ）－４－［（｛２－［（５－ブロモキノキサリン－６－イル）アミノ］－４，５－ジヒドロイミダゾール－１－イル｝カルボニルオキシ）メトキシ］－３－エチル－２－［（３－メチルイミダゾール－４－イル）メチル］－４－オキソブチル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノアートの合成
（２Ｒ，３Ｓ）－３－エチル－２－［（３－メチルイミダゾール－４－イル)メチル］－４－オキソ－４－（ソジオオキシ）ブチル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノアート

【化36】

【0111】

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）－３－エチル－２－［（３－メチルイミダゾール－４－イル）メチル］－４－オキソ－４－（ソジオオキシ）ブチル（９Ｚ）－オクタデカ－９－エノアート(上記で調製、４００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ)の溶液に、ＮａＨＣＯ_３（４０６ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）および無水リノール酸（８７５ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が良好なことを示した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ(３×５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。水相を凍結乾燥し、目的の（２Ｒ，３Ｓ）－３－エチル－２－［（３－メチルイミダゾール－４－イル）メチル］－４－オキソ－４－（ソジオオキシ）ブチル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノアート（６００ｍｇ、収率５２％)を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。LCMS (ESI) calcd for C₂₉H₄₇N₂NaO₄[M-15+ H] ⁺ m/z 489.4, found 489.4。
（２Ｒ，３Ｓ）－３－エチル－２－［（３－メチルイミダゾール－４－イル)メチル）－４－オキソ－４－｛［（フェノキシカルボニル）－オキシ］メトキシ｝ブチル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノアート

【化37】

【0112】

ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の（２Ｒ，３Ｓ）－３－エチル－２－［（３－メチルイミダゾール－４－イル）メチル）－４－オキソ－４－（ソジオオキシ）ブチル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノアート（上記で調製、６００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨードメチルフェニルカーボネート（３２６mg、１．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が良好であることを示した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空中で濃縮して、所望の（２Ｒ，３Ｓ）－３－エチル－２－［（３－メチルイミダゾール－４－イル)メチル］－４－オキソ－４－｛［（フェノキシ－カルボニル）オキシ］メトキシ｝ブチル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノアート（８００ｍｇ、収率３９％）を黄色オイルとして得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。LCMS (ESI) calcd for C₃₇H₅₄N₂O₇[M+ H] ⁺ m/z 639.4, found 639.4。
（（２Ｒ，３Ｓ）－４－［（｛２－［（５－ブロモキノキサリン－６－イル)アミノ]－４，５－ジヒドロイミダゾール－１－イル｝カルボニルオキシ）メトキシ］－３－エチル－２－［（３－メチルイミダゾール－４－イル)メチル）－４－オキソブチル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノアート

【化38】

【0113】

ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）－３－エチル－２－［（３－メチルイミダゾール－4－イル）メチル］－４－オキソ－４－｛［（フェノキシカルボニル）オキシ］メトキシ｝ブチル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノアート（上記で調製、８００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、５－ブロモ－Ｎ－（４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）キノキサリン－６－アミン（３６６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２５３ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が良好であることを示した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、粗生成物を得た。この粗製物を分取ＨＰＬＣ（ＡＣＮ－Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ））で精製し、目的の（（２Ｒ，３Ｓ）－４－［（｛２－［（５－ブロモキノキサリン－６－イル）アミノ］－４，５－ジヒドロイミダゾール－１－イル｝カルボニルオキシ）－メトキシ］－３－エチル－２－［（３－メチルイミダゾール－４－イル）メチル］－４－オキソブチル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノアート（４９．７ｍｇ、収率４％）を黄色固体として得た。クロマトグラフィーカラム：－Ｘｂｒｉｄｇｅ－Ｃ１８ １５０×１９ｍｍ、５ｕｍ。移動相：ＡＣＮ－Ｈ_２Ｏ（０．１％ＦＡ）、勾配：２５－８０，LCMS (ESI) calcd for C₄₂H₅₈BrN₇O₆[M + H]⁺ m/z 836.4, found 836.4. 1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.25 (s, 1 H), 8.90 (d, J = 1.6 Hz,1 H), 8.77 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.08 (d, J = 9.2 Hz, 2 H), 7.00 (s, 1 H), 5.96 - 5.90 (m, 2 H), 5.37 - 5.30 (m, 4 H), 4.07 (d, J = 4.4 Hz,1 H), 3.94 (dd, J = 14.8, 6.0 Hz, 4 H), 3.71 (s, 2 H), 2.77 - 2.68 (m, 4 H), 2.41 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 2.34 - 2.24 (m, 4 H),2.06 - 2.01 (m, 4 H), 1.42 - 1.18 (m, 20 H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。

【0114】

実施例１４：３－（（Ｓ）－１－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－２－メチルベンジル（２Ｓ，３Ｒ）－２－エチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－３－（（ピバロイルオキシ）メチル）ブタノエートの合成

【0115】

ｔｅｒｔ－ブチル ４－（（Ｓ）－１－（３－（（（（２Ｓ，３Ｒ）－２－エチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－３－（（ピバロイルオキシ）メチル)ブタノイル)オキシ）メチル）－２－メチルフェニル）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート

【化39】

【0116】

ＤＭＦ（５ｍＬ）中の｛３－［（１Ｓ）－１－［１－（ｔｅｒｔ－ブチル－オキシ）イミダゾール－４－イル]エチル]－２－メチルフェニル｝メチル（２Ｓ，３Ｒ）－２－エチル－４－ヒドロキシ－３－［（３－メチルイミダゾール－４－イル）メチル］ブタノエート（上記で調製、３００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１７３ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）および２，２－ジメチルプロパノイルクロリド（６８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が良好であることを示した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（３×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、目的のｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－１－（３－（（（（２Ｓ，３Ｒ）－２－エチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－３－（（ピバロイルオキシ）メチル）ブタノイル）－オキシ）メチル）－２－メチルフェニル）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、収率６８％）を淡黄色固体として得た。LCMS (ESI) calcd C₃₄H₄₈N₄O₆ ⁺ [M + H]⁺ m/z 609.36, found 609.4。

【0117】

３－（（Ｓ）－１－（１Ｈ－イミダゾール－4－イル）エチル）－２－メチルベンジル（２Ｓ，３Ｒ）－２－エチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－5－イル）－３－（（ピバロイルオキシ）メチル）ブタノエート

【化40】

【0118】

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－１－（３－（（（（２Ｓ，３Ｒ）－２－エチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)－３－((ピバロイルオキシ）メチル）ブタノイル)オキシ）メチル)－２－メチルフェニル）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート（上記で調製、１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃でＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が良好であることを示した。ｐＨ値を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で８に調整した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ）で精製して、目的の３－（（Ｓ）－１－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）エチル）－２－メチルベンジル（２Ｓ，３Ｒ）－２－エチル－４－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－３－（（ピバロイルオキシ）メチル）ブタノエート（４０ｍｇ、収率４８％）を白色固体として得た。分取ＨＰＬＣ条件：クロマトグラフィーカラム：ＷＥＬＣＨ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ２１．２^＊２５０ｍｍ １０ｕｍ。移動相：ＡＣＮ－Ｈ_２Ｏ（０．０５％ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ）勾配:４５－７５。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.63 (s, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18-6.99 (m, 3H), 6.89 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.23-5.10 (m, 2H), 4.41 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.41-2.48 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.75-1.62 (m, 2H), 1.58 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.20 (s, 9H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H). LCMS (ESI) calcd for C₂₉H₄₀N₄O₄ ⁺ [M + H] ⁺ m/z 509.3, found 509.4。

【0119】

実施例１５：（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（４－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）イミノ）イミダゾリジン－１－カルボニル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール-５－イル）メチル）ペンチルアセテートの合成

【化41】

【0120】

（２Ｓ，３Ｒ）－４－アセトキシ－２－エチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メチル)ブタン酸：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）－２－エチル－４－ヒドロキシ－３－［（３－メチルイミダゾール－４－イル)メチル］－ブタン酸（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ_３（７４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（３４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。LCMSは反応が完了したことを示した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。次いで、水層を真空中で濃縮して、標題の（２Ｓ，３Ｒ）－４－（アセチルオキシ）－２－エチル－３－［（３－メチルイミダゾール－４－イル）メチル］ブタン酸（１０５ｍｇ、収率８９％）を白色固体として得た。LCMS (ESI) calcd for C₁₃H₂₀N₂O₄ ⁺[M + H] + m/z 269.14, found 269.1。

【0121】

（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（４－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）イミノ）イミダゾリジン－１－カルボニル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ペンチルアセテート：ＤＭＦ（５ｍｌ）中の上記で調製した（２Ｓ，３Ｒ）－４－（アセチルオキシ）－２－エチル－３－［（３－メチルイミダゾール－４－イル）メチル］ブタン酸（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、４－ブロモ－Ｎ－（４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－アミン３（１０４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－(７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）ウラン（２１２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１１３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、目的の（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（４－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル)イミノ）イミダゾリジン－１－カルボニル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ペンチルアセテート(１７ｍｇ、収率８％)を白色固体として得た。分取ＨＰＬＣ条件：クロマトグラフィーカラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ ５ｕ Ｃ１８ １５０×１９ｍｍ、移動相：ＡＣＮ－Ｈ_２Ｏ(０．１％ＦＡ)。勾配：５－１０。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.36 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.94 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.24-4.15 (m, 2H), 4.05-3.85 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.37 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.99 (dd, J = 15.2, 8.0 Hz, 1H), 2.90-2.83 (m, 1H), 2.58 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.05 (s,1H), 1.97 (s, 3H), 1.82 (s, 2H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS (ESI) calcd for C₂₃H₂₈BrN₇O₃ ⁺[M + H] + m/z 530.14, found 530.0。

【0122】

実施例１６：（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（５－ブロモキノキサリン－６－イル）イミノ）イミダゾリジン－１－カルボニル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ペンチルアセテートの合成

【化42】

【0123】

（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（５－ブロモキノキサリン－６－イル）イミノ）イミダゾリジン－１－カルボニル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ペンチルアセテート：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の上記で調製したナトリウム（２Ｓ，３Ｒ）－４－(アセチルオキシ）－２－エチル－３－［（３－メチルイミダゾール－４－イル)メチル]ブタノエート（２００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）ウラン（３１４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）および５－ブロモ－Ｎ－（イミダゾリジン－２－イリデン）キノキサリン－６－アミン２（２０１ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が完了したことを示した。混合物を分取ＨＰＬＣ（ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ）で精製し、表題の（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（Ｚ）－２－（（５－ブロモキノキサリン－６－イル）イミノ）イミダゾリジン－１－カルボニル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ペンチルアセテート（２３ｍｇ、収率１２％）を白色固体として得た。分取ＨＰＬＣ条件：クロマトグラフィーカラム：Ｗｅｌｃｈ １０ｕ Ｃ１８ ２５０×２１．２ｍｍ。移動相：ＡＣＮ－Ｈ_２Ｏ（０．１％ＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ）、勾配：３５－４５。¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.78 (s, 1H),4.23-4.14 (m, 2H), 4.05- 3.99 (m, 1H), 3.95-3.89 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 3.48-3.40 (m, 2H), 2.96 -2.90 (m, 1H), 2.84-2.78 (m, 2H), 2.53 (s, 1H), 1.94 (s, 3H), 1.87-1.78 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。LCMS (ESI) calcd for C₂₄H₂₈BrN₇O₃ ⁺[M + H] ⁺ m/z 542.14, found 542.1。

【0124】

実施例１７：（２Ｒ，３Ｓ）－４－［（２Ｚ）－２－［（４－ブロモ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）イミノ］イミダゾリジン－１－イル］－３－エチル－２－［（３－メチルイミダゾール－４－イル）メチル］－４－オキソブチル（９Ｚ）－オクタデカ－９－エノアートの合成
（２Ｒ，３Ｓ）－３－エチル－２－［（３－メチルイミダゾール－４－イル）メチル］－４－オキソ－４－（ソジオオキシ）ブチル（９Ｚ）－オクタデカ－９－エノアート

【化43】

【0125】

ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）－３－エチル－２－［（３－メチルイミダゾール－４－イル）メチル］－４－オキソ－４－（ソジオオキシ）ブチル（９Ｚ）－オクタデカ－９－エノアート(上記で調製、５００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ)の溶液に、ＮａＨＣＯ_３（５０８ｍｇ、６．０４ｍｍｏｌ）およびオレイン酸無水物（１１０２ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が良好であることを示した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。水相を凍結乾燥し、標題の（２Ｒ，３Ｓ）－３－エチル－２－［（３－メチルイミダゾール－４－イル）メチル］－４－オキソ－４－（ソジオオキシ）ブチル（９Ｚ）－オクタデカ－９－エノアート（６００ｍｇ、収率５２％）を白色固体として得た。LCMS (ESI) calcd for C₂₉H₅₀N₂O₄ ⁺ [M + H] ⁺ m/z 491.38, found 491.4。
（２Ｒ，３Ｓ）－４－［（２Ｚ）－２－［（４－ブロモ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル)イミノ]イミダゾリジン－１－イル]－３－エチル－２－[（３－メチルイミダゾール－４－イル）メチル）－４－オキソブチル（９Ｚ）－オクタデカ－９－エノアート

【化44】

【0126】

ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の（２Ｒ，３Ｓ）－３－エチル－２－［（３－メチルイミダゾール－４－イル）メチル］－４－オキソ－４－（ソジオオキシ）ブチル（９Ｚ）－オクタデカ－９－エノアート（上記で調製、４８５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、４－ブロモ－Ｎ－（４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－アミン３（３９８ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）ウラン（５４０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３６７ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が良好であることを示した。混合物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、目的の（２Ｒ，３Ｓ）－４－［（２Ｚ）－２－［（４－ブロモ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）イミノ］－イミダゾリジン－１－イル］－３－エチル－２－［（３－メチルイミダゾール－４－イル）メチル］－４－オキソブチル（９Ｚ）－オクタデカ－９－エノアート（２１０ｍｇ、収率３０％）を白色固体として得た。分取ＨＰＬＣ条件：クロマトグラフィーカラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ ５ｕ Ｃ１８ １５０×１９ｍｍ、移動相：ＣＡＮ－Ｈ_２Ｏ(０．１％ＦＡ)、勾配：５－１０。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.17 (s, 2H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.35-5.25 (m, 2H), 4.97 (s, 1H), 4.07 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.97-3.72 (m, 4H), 3.46 (s, 3H), 3.25 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.76 (dd, J = 15.2, 10.3 Hz, 1H), 2.63-2.55 (m, 1H), 2.28 (s, 1H), 2.11 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.05-1.84 (m, 5H), 1.74-1.59 (m, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.25 (d, J = 19.4 Hz, 12H), 1.17 (s, 3H), 0.99 (s, 6H), 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.84 (t, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (ESI) calcd for C₃₉H₅₈BrN₇O₃ ⁺[M + H] ⁺ m/z 752.38, found 752.3。

【0127】

実施例１８：（２Ｒ，３Ｓ）－４－［（２Ｚ）－２－［（５－ブロモキノキサリン－６－イル）イミノ］イミダゾリジン－１－イル］－３－エチル－２－［（３－メチルイミダゾール－４－イル）メチル］－４－オキソブチル（９Ｚ）－オクタデカ－９－エノアートの合成

【化45】

【0128】

ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｓ）－３－エチル－２－［（３－メチルイミダゾール－４－イル）メチル］－４－オキソ－４－（ソジオオキシ）ブチル（９Ｚ）－オクタデカ－９－エノアート（上記で調製、２００ｍｇ、０．３９０１ｍｍｏｌ）の溶液に、５－ブロモ－Ｎ－（４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）キノキサリン－６－アミン（１１４ｍｇ、０．３９０１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７９ｍｇ、０．７８０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が良好であることを示した。反応混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ(３×５０ｍＬ)で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（０．１％ＦＡ）で精製し、目的の（２Ｒ，３Ｓ）－４－［（｛２－［（５－ブロモキノキサリン－６－イル）アミノ］－４，５－ジヒドロイミダゾール－１－イル｝カルボニルオキシ）メトキシ］－３－エチル－２－［（３－メチルイミダゾール－４－イル）メチル］－４－オキソブチル（９Ｚ）－オクタデカ－９－エノアート（１８５．６ｍｇ、収率６２．２１％）を黄色固体として得た。分取ＨＰＬＣ条件：クロマトグラフィーカラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ ５ｕ Ｃ１８ １５０×１９ｍｍ、移動相：ＡＣＮ－Ｈ_２Ｏ（０．１％ＦＡ）、勾配：７０－８０。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.79 (d, J = 26.4 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 32.8 Hz, 2H), 8.33 (d, J = 32.4 Hz, 1H), 8.13 - 7.95 (m, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.42 - 5.24 (m, 3H), 4.89 (s, 1H), 4.16 (d, J = 4.5 Hz, 4H), 4.01 (s, 3H), 3.83 (d, J = 20.4 Hz, 5H), 3.53 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.83 (s, 4H), 2.56 (s, 2H), 2.35 (s, 1H), 2.21 (s, 2H), 1.95 (dd, J = 22.8, 6.4 Hz, 7H), 1.80 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.26 (s, 26H), 1.06 (s, 8H), 0.99 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.87 (s, 3H). LCMS (ESI) calcd for C₄₀H₅₈BrN₇O₃ ⁺[M + H] ⁺ m/z 764.0, found 764.0。

【0129】

実施例１９：（２Ｒ，３Ｓ）－４－［（２Ｚ）－２－［（４－ブロモ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）イミノ］イミダゾリジン－１－イル］－３－エチル－２－［（３－メチルイミダゾール－４－イル）メチル］－４－オキソブチル２，２－ジメチルプロパノエートの合成

【化46】

【0130】

ＤＭＦ（５ｍＬ）中のナトリウム（２Ｓ，３Ｒ）－４－［（２，２－ジメチルプロパノイル）オキシ］－２－エチル－３－［（３－メチルイミダゾール－４－イル）メチル］ブタノエート（上記で調製、２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２３２ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）ウラン（３４２ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）および４－ブロモ－Ｎ－（４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－アミン２（２５３ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が良好であることを示した。混合物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、目的の（２Ｒ，３Ｓ）－４－［（２Ｚ）－２－［（４－ブロモ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－イル）イミノ］イミダゾリジン－１－イル］－３－エチル－２－［（３－メチルイミダゾール－４－イル）メチル］－４－オキソブチル２，２－ジメチルプロパノエート（７５ｍｇ、２１％収率）を白色固体として得た。分取ＨＰＬＣ条件：クロマトグラフィーカラム：Ｗｅｌｃｈ １０ｕ Ｃ１８ ２５０×２１．２ｍｍ、移動相：ＡＣＮ－Ｈ_２Ｏ（０．１％ＦＡ)、勾配：４５－５０。LCMS (ESI) calcd for C₂₆H₃₄BrN₇O₃ ⁺[M + H] ⁺ m/z 572.19, found 572.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.39 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.29 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.95-3.85 (m, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.50-3.41 (m, 2H), 2.85 (dd, J = 15.2, 6.0 Hz, 1H), 2.77 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.63 (s, 1H), 1.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 1.66 (s, 1H), 1.27 (s, 2H), 1.16 (s, 9H), 0.95 (t, J = 7.2Hz, 3H)。

【0131】

実施例２０：（２Ｒ，３Ｓ）－４－［（２Ｚ）－２－［（５－ブロモキノキサリン－６－イル）イミノ］イミダゾリジン－１－イル］－３－エチル－２－［（３－メチルイミダゾール－４－イル）メチル］－４－オキソブチル２，２－ジメチルプロパノエートの合成
ナトリウム（２Ｓ，３Ｒ）－４－［（２，２－ジメチルプロパノイル）オキシ］－２－エチル－３－［（３－メチルイミダゾール－４－イル）メチル］ブタノエート

【化47】

【0132】

ＤＭＦ（５ｍＬ）中のナトリウム（２Ｓ，３Ｒ）－２－エチル－４－ヒドロキシ－３－［（３－メチルイミダゾール－４－イル）メチル］ブタノエート（上記で調製、５００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ_３（３４０ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）および塩化ピバロイル（２４２ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が良好であることを示した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。水層を真空中で濃縮し、目的のナトリウム（２Ｓ，３Ｒ）－４－［（２，２－ジメチルプロパノイル）－オキシ］－２－エチル－３－［（３－メチルイミダゾール－４－イル）メチル］ブタノエート（２４０ｍｇ、収率３７％）を白色固体として得た。LCMS (ESI) calcd for C₁₆H₂₆N₂O₄ ⁺ [M + H] ⁺ m/z 311.19, found 311.0。

【0133】

（２Ｒ，３Ｓ）－４－［（２Ｚ）－２－［（５－ブロモキノキサリン－６－イル）イミノ］イミダゾリジン－１－イル］－３－エチル－２－［（３－メチルイミダゾール－４－イル）メチル］－４－オキソブチル２，２－ジメチルプロパノエート

【化48】

【0134】

ＤＭＦ（５ｍＬ）中のナトリウム（２Ｓ，３Ｒ）－４－［（２，２－ジメチルプロパノイル）オキシ］－２－エチル－３－［（３－メチルイミダゾール－４－イル）メチル］ブタノエート（上記で調製、２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２３２ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）ウラン（３４２ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）および５－ブロモ－Ｎ－（イミダゾリジン－２－イリデン）キノキサリン－６－アミン（１７４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは反応が良好であることを示した。混合物を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、目的の（２Ｒ，３Ｓ）－４－［（２Ｚ）－２－［（５－ブロモキノキサリン－６－イル）イミノ］イミダゾリジン－１－イル］－３－エチル－２－［（３－メチルイミダゾール－４－イル）メチル］－４－オキソブチル２，２－ジメチルプロパノエート(１０５ｍｇ、収率３０％）を白色固体として得た。分取ＨＰＬＣ条件：クロマトグラフィーカラム：Ｗｅｌｃｈ １０ｕ Ｃ１８ ２５０×２１．２ｍｍ、移動相：ＡＣＮ－Ｈ_２Ｏ（０．１％ＦＡ）。勾配：３５－４５。LCMS (ESI) calcd for C₂₇H₃₄BrN₇O₃ ⁺[M + H] ⁺ m/z 584.19, found 584.2. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.95 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57-7.46 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.01-4.93 (m, 1H), 4.08-4.02 (m, 1H), 3.95-3.82 (m, 3H), 3.50 (s, 3H), 2.80 (dd, J = 15.2, 10.0 Hz, 1H), 2.69-2.59 (m, 1H), 2.33 (s, 1H), 1.73-1.58 (m, 2H), 1.29-1.13 (m, 2H), 1.01-0.82 (m, 12H)。

【0135】

実施例２１：（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（Ｅ）－２－（（４－アミノ－２，６－ジクロロフェニル）イミノ）イミダゾリジン－１－カルボニル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ペンチルアセテートの合成

【化49】

標題化合物を、実施例１６と同様の化学反応を用いて合成した。分光分析データ：¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.42 (s, 1H), 6.76 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 5.06 - 4.96 (m, 1H), 4.20 (dd, J = 11.4, 4.6 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 11.4, 3.4 Hz, 1H), 3.98 (ddd, J = 11.2, 8.8, 5.6 Hz, 1H), 3.85 (ddd, J = 11.4, 9.0, 7.4 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.40 (tt, J = 13.0, 6.5 Hz, 2H), 2.94 (dd, J = 15.2, 9.1 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 15.2, 6.1 Hz, 1H), 2.43 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 1.92 (d, J = 9.7 Hz, 3H), 1.83 - 1.70 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。

【0136】

実施例２２：（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（Ｅ）－２－（（４－アミノ－２，６－ジクロロフェニル）－イミノ）イミダゾリジン－１－カルボニル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ペンチルピバレートの合成

【化50】

標題化合物を、実施例１６と同様の化学反応を用いて合成した。分光分析データ：¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.47 (s, 1H), 6.75 (d, J = 9.1 Hz, 3H), 5.29 - 5.22 (m, 1H), 4.21 (dd, J = 11.5, 3.6 Hz, 1H), 4.05 - 3.90 (m, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.40 (dd, J = 8.9, 5.6 Hz, 2H), 3.03 - 2.97 (m, 1H), 2.75 - 2.69 (m, 1H), 2.38 (s, 1H), 1.78 (dd, J = 8.6, 4.6 Hz, 1H), 1.68 - 1.61 (m, 1H), 1.08 (d, J = 8.5 Hz, 9H), 0.97 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。

【0137】

実施例２３：（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（Ｅ）－２－（（４－アミノ－２，６－ジクロロフェニル）－イミノ）イミダゾリジン－１－カルボニル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ペンチルオレエートの合成

【化51】

標題化合物を、実施例１６と同様の化学反応を用いて合成した。分光分析データ：¹H NMR (400 MHz, cd3od) δ 8.29 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.74 (s, 2H), 5.34 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.02 (s, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.36 (s, 2H), 2.97 (s, 1H), 2.81 (dd, J = 15.3, 6.9 Hz, 1H), 2.50 (s, 1H), 2.25 (s, 1H), 2.05 - 1.99 (m, 4H), 1.77 (s, 2H), 1.52 (s, 2H), 1.26 (d, J = 24.7 Hz, 22H), 0.90 (dd, J = 15.9, 9.2 Hz, 6H)。

【0138】

実施例２４：（２Ｒ，３Ｓ）－３－（（Ｅ）－２－（（４－アミノ－２，６－ジクロロフェニル）イミノ）イミダゾリジン－１－カルボニル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ペンチルプロピオネートの合成

【化52】

標題化合物を、実施例１６と同様の化学反応を用いて合成した。分光分析データ：¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.41 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.62 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.94 - 4.88 (m, 1H), 4.05 (dd, J = 11.4, 3.7 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 11.4, 3.3 Hz, 1H), 3.91 - 3.69 (m, 3H), 3.46 (s, 3H), 3.25 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.77 - 2.70 (m, 1H), 2.24 (s, 1H), 2.16 (qd, J = 7.5, 3.3 Hz, 2H), 1.68 - 1.57 (m, 2H), 0.87 (dt, J = 20.9, 7.5 Hz, 6H)。

【0139】

実施例１～６の化合物の構造、ＩＵＰＡＣ名および^１Ｈ ＮＭＲデータを表１に示す。

【表1】

【0140】

化合物１－（（（２Ｓ，３Ｒ）－２－エチル－４－ヒドロキシ－３－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ブタノイル）オキシ）エチル２－（（４－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート；１－（（（２Ｓ，３Ｒ）－４－アセトキシ－２－エチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）－ブタノイル）オキシ）エチル２－（（４－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート；１－（（（２Ｓ，３Ｒ）－２－エチル－４－ヒドロキシ－３－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ブタノイル）－オキシ）エチル２－（（５－ブロモキノキサリン－６－イル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレート、および１－（（（２Ｓ，３Ｒ）－４－アセトキシ－２－エチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ブタノイル）オキシ）エチル２－（（５－ブロモキノキサリン－６－イル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレートは、実施例１～１４と同様の方法で調製され得る。

【0141】

化合物（２Ｒ，３Ｓ）－３－（２－（（４－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ペンチルプロピオネート；（２Ｒ，３Ｓ）－３－（２－（（４－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ペンチルブチレート；（２Ｒ，３Ｓ）－３－（２－（（４－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ペンチルシクロプロパンカルボキシレート；（２Ｒ，３Ｓ）－３－（２－（（４－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ペンチルオレエート；（２Ｒ，３Ｓ）－３－（２－（（４－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－５－イル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－２－(（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ペンチル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノアート；（２Ｒ，３Ｓ）－３－（２－（（５－ブロモキノキサリン－６－イル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ペンチルプロピオネート；（２Ｒ，３Ｓ）－３－（２－（（５－ブロモキノキサリン－６－イル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ペンチルブチレート；（２Ｒ，３Ｓ）－３－（２－（（５－ブロモキノキサリン－６－イル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ペンチルシクロプロパンカルボキシレート；（２Ｒ，３Ｓ）－３－（２－（（５－ブロモキノキサリン－６－イル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ペンチルオレエート；（２Ｒ，３Ｓ）－３－（２－（（５－ブロモキノキサリン－６－イル)アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ペンチル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノアート；（２Ｒ，３Ｓ）－３－（２－（（４－アミノ－２，６－ジクロロフェニル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ペンチルアセテート;（２Ｒ，３Ｓ）－３－（２－（（４－アミノ－２，６－ジクロロフェニル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－２－（(１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ペンチルプロピオネート；（２Ｒ，３Ｓ）－３－（２－（（４－アミノ－２，６－ジクロロフェニル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ペンチルブチレート；（２Ｒ，３Ｓ）－３－（２－（（４－アミノ－２，６－ジクロロフェニル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メチル）ペンチルシクロプロパンカルボキシレート；（２Ｒ，３Ｓ）－３－（２－（（４－アミノ－２，６－ジクロロフェニル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ペンチルオレエート；（２Ｒ，３Ｓ）－３－（２－（（４－アミノ－２，６－ジクロロフェニル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ペンチル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノアート、（２Ｒ，３Ｓ）－３－（２－（（２，６－ジクロロフェニル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ペンチルアセテート；（２Ｒ，３Ｓ）－３－（２－（（２，６－ジクロロフェニル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ペンチルプロピオネート；（２Ｒ，３Ｓ）－３－（２－（（２，６－ジクロロフェニル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ペンチルブチレート；（２Ｒ，３Ｓ）－３－（２－（（２，６－ジクロロフェニル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ペンチルシクロプロパンカルボキシレート；（２Ｒ，３Ｓ）－３－（２－（（２，６－ジクロロフェニル）アミノ）－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ペンチルオレエート；および（２Ｒ，３Ｓ）－３－（２－（（２，６－ジクロロフェニル）アミノ)－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボニル）－２－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）ペンチル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノアートは、実施例１５～２４と同様の方法で調製され得る。

【0142】

実施例２５：ウサギ角膜ホモジネートにおけるＩｎ ｖｉｔｒｏ代謝安定性

【0143】

ダッチベルテッド（Ｄｕｔｃｈ－Ｂｅｌｔｅｄ）ウサギを、ペントバルビタールナトリウムの過剰摂取で安楽死させる。角膜を収集し、氷冷した塩化カリウム溶液（ｐＨ＝７．４）中で均質化する。ホモジネートを７５５ｘｇ、４℃で３０分間遠心分離し、上清のアリコートを、代謝実験を行うまで－７０℃未満で保存する。ホモジネートを保存する前に、分光光度計を使用して２６０ｎｍの吸光度を計算することによってタンパク質濃度を測定するために、アリコートを取り出す。すべての代謝安定性実験は、９６ウェルプレート形式で３回実行する。最終インキュベーション混合物には、最終体積０．５ｍＬの０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ＝６．０）中に１μＭの試験化合物、０．３ｍｇ／ｍＬの角膜タンパク質ホモジネートが含まれる。酵素活性の阻害を防ぐため、インキュベーション中の溶媒の最終パーセンテージは１．０％未満とする。３７℃でのプレインキュベーション後、試験物質を添加して反応を開始する。指定された時点（代謝産物形成の直線範囲を捕捉するのに通常は６０分未満）で、清潔なピペットチップを使用してインキュベーション混合物から０．０５ｍＬのアリコートを取り出し、直ちに有機溶媒に入れてエステラーゼ活性を停止する。代謝産物に対する加水分解は、化学的安定性ではなくエステラーゼ活性によるものであることが確認される。試料は、質量分析（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）検出付の液体クロマトグラフィーによって分析され、ハイブリッド化合物の代謝から生じる代謝産物の濃度が測定される。内部標準を使用して、サンプル処理、クロマトグラフィー溶出、質量分析計の応答、およびマトリックス成分によるイオン抑制によるばらつきを補正した。表２に、ウサギ角膜ホモジネートにおける代謝物生成の速度を示す。

【表2】

【0144】

実施例２６：ニュージーランドホワイトウサギにおける（（（２Ｓ，３Ｒ）－４－アセトキシ－２－エチル－３－（（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル)メチル）ブタノイル)オキシ)メチル２－（（５－ブロモキノキサリン－６－イル)アミノ)－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキシレートの単回局所眼科投与後のＩｎ ｖｉｖｏ眼薬物動態

【0145】

０．５％（ｗ／ｖ）溶液に製剤化した各化合物を、ウサギの両目に点眼により１回投与する。投与後０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、６時間および１０時間で、角膜、房水、結膜および眼瞼縁を収集し、生体分析まで約－７０℃で保存する。眼組織試料を、質量分析検出付き液体クロマトグラフィーによって分析し、エステル結合コドラッグの代謝から生じる親薬および代謝物（ピロカルピンおよびブリモニジン）の濃度を測定する。内部標準を、サンプル処理、クロマトグラフィー溶出、質量分析計の応答、およびマトリックス成分によるイオン抑制によるばらつきを補正するために使用する。ウサギに０．５％のコドラッグ化合物を１０時間かけて単回局所眼投与した後の、表３に示すデータは、コドラッグがウサギの眼組織に浸透し、角膜内で酵素的に加水分解して個々のピロカルピンとブリモニジン化合物になることを示している。この薬物動態試験により、これらのコドラッグ化合物が眼組織に浸透し、活性代謝物に切断されて、眼疾患の治療において臨床的に有効であることが示される。

【表3】

【0146】

本発明の趣旨または範囲から逸脱することなく、本発明において様々な修正および変更を行うことができることは、当業者には明らかであろう。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲およびその均等物の範囲内にある限り、本発明の修正および変更を包含することが意図されている。

【0147】

実施例２７ ダッチベルテッドウサギにおける化合物２、化合物４および化合物９に対する瞳孔サイズ測定のＩｎ ｖｉｖｏ薬理学試験

【0148】

試験デザイン

【0149】

３匹の雌のダッチベルテッドウサギを、体重に基づいてＰｒｏｖａｎｔｉｓまたはＥｘｃｅｌによって各グループに無作為に割り当てた。各動物の両目に４０μＬの試験物質（以下の表４を参照）を投与した。両目の瞳孔サイズを、ベースライン（投与の３０分前）、投与後０．５時間、１時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間に測定した。瞳孔サイズ測定データにより、瞳孔収縮の有効性について分析した。試験したＣＢＴ化合物は、上記のピロカルピン－αアドレナリン作動薬のコドラッグである。ＣＢＴ化合物を溶解するために使用されるビヒクルは、グループ１の陰性対照で使用されるビヒクルと同じである。陽性対照１は、水性緩衝液中の１．２５％ピロカルピンＨＣｌである。陽性対照２は、水性緩衝液中の３．０％カルバコールおよび０．２％ブリモニジンである。この対照は、大きな瞳孔収縮効果をもたらし得る。

【表4】

【0150】

結果：

【0151】

図２は、コドラッグ化合物および２つの陽性対照の瞳孔収縮効果を示す。予想どおり、陽性対照１は瞳孔の中程度の（ｍｏｄｅｒａｔｅ）収縮を引き起こし、陽性対照２は非常に強い瞳孔の収縮を示した。コドラッグはすべて瞳孔収縮作用を示した。化合物－４は、化合物－２および化合物－９よりも優れた効力を示した。化合物－２および化合物－４も、この範囲で用量関連効果を示した。試験したコドラッグは、陽性対照１と同様の有効性を示した。さらに、これらのコドラッグの効果ははるかに長く持続し、２つの陽性対照よりもはるかに平坦な曲線を示した。この結果により、コドラッグが時間の経過とともに解離して各成分を放出し、その結果、持続的な瞳孔収縮をもたらすことが示された。

【0152】

実施例２８ ダッチベルテッドウサギにおける化合物１５、化合物１６、化合物１９および化合物２０に対する瞳孔サイズ測定のＩｎ ｖｉｖｏ薬理学試験

【0153】

試験デザイン

【0154】

３匹の雌のダッチベルテッドウサギを、体重に基づいてＰｒｏｖａｎｔｉｓまたはＥｘｃｅｌによって各グループに無作為に割り当てた。各動物の両目に４０μＬの試験物質(以下の表５を参照)を投与した。両目の瞳孔サイズを、ベースライン（投与の３０分前）、投与後０．５時間、１時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、２４時間に測定した。瞳孔サイズ測定データにより、瞳孔収縮の有効性について分析した。コドラッグ化合物は、上記のピロカルピン－αアドレナリン作動薬のコドラッグである。コドラッグ化合物を溶解するために使用されるビヒクルは、グループ１の陰性対照で使用されるビヒクルと同じである。陽性対照１は、水性緩衝液中の１．２５％ピロカルピンＨＣｌである。陽性対照２は、水性緩衝液中の３．０％カルバコールおよび０．２％ブリモニジンである。この対照は、大きな瞳孔収縮効果をもたらし得る。

【表5】

【0155】

結果

【0156】

図３は、コドラッグ化合物および２つの陽性対照の瞳孔収縮効果を示す。上記の例と同様に、陽性対照１は瞳孔の中程度の収縮を引き起こし、陽性対照２は非常に強い瞳孔の収縮を示しました。再び、前記コドラッグはすべて瞳孔収縮作用を示した。ブリモニジン含有コドラッグである化合物－１６および化合物－２０は、ブリモニジン類似体含有コドラッグである化合物－１５および化合物－１９よりも優れた効力を示した。この結果により、ブリモニジンの効力が大幅に優れていることが示される。化合物－１６および化合物－２０も、陽性対照１と同様の有効性を示した。この前の実施例と同様、コドラッグの効果ははるかに長く持続し、２つの陽性対照よりもはるかに平坦な曲線を示した。

【図1】

【図2】

【図3】

【国際調査報告】