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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-04-03
(54)【発明の名称】アプレミラストの合成方法
(51)【国際特許分類】
C07D 209/48 20060101AFI20240327BHJP
A61K 31/4035 20060101ALI20240327BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240327BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20240327BHJP
【ＦＩ】
C07D209/48
A61K31/4035
A61P43/00 111
A61P29/00
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023565491
(86)(22)【出願日】2022-04-25
(85)【翻訳文提出日】2023-10-25
(86)【国際出願番号】 US2022026163
(87)【国際公開番号】W WO2022232037
(87)【国際公開日】2022-11-03
(31)【優先権主張番号】63/179,632
(32)【優先日】2021-04-26
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】500203709
【氏名又は名称】アムジェン インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100118902
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 修
(74)【代理人】
【識別番号】100106208
【弁理士】
【氏名又は名称】宮前 徹
(74)【代理人】
【識別番号】100196508
【弁理士】
【氏名又は名称】松尾 淳一
(74)【代理人】
【識別番号】100107386
【弁理士】
【氏名又は名称】泉谷 玲子
(72)【発明者】
【氏名】ビーバー，マシュー・ジー
(72)【発明者】
【氏名】コーヘン，キャロライン
(72)【発明者】
【氏名】ランガイル，ニール・フレッド
(72)【発明者】
【氏名】スパーダ，シモーヌ
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA04
4C086BC11
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA70
4C086NA14
4C086NA20
4C086ZB11
4C086ZC20
(57)【要約】
本明細書では、アプレミラストを合成する方法であって、３－アセトアミドフタル酸無水物と（Ｓ）－１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）エタン－１－アミン又はその塩とを反応させてアプレミラストを形成する工程を含む、方法が提供される。本明細書に記載されるように、反応混合物からアプレミラストを単離する方法も提供される。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
アプレミラストを調製する方法であって、（１）第１の溶媒中に３－アセトアミドフタル酸無水物（化合物Ａ）又はその塩を含む第１の溶液と、（２）第２の溶媒中に（Ｓ）－１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）エタン－１－アミン（化合物Ｂ）又はその塩を含む第２の溶液とを混合して、反応混合物中にアプレミラストを形成する工程と、
前記反応混合物に水を添加して、前記アプレミラストを単離する工程と、
を含む、方法。
【請求項2】
化合物Ａ又はその塩が、化合物Ｂ又はその塩に基づいて０．４～１．５モル当量で存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
化合物Ａ又はその塩が、化合物Ｂ又はその塩に基づいて０．８～１．２モル当量で存在する、請求項２に記載の方法。
【請求項4】
化合物Ａ又はその塩が、化合物Ｂ又はその塩に基づいて０．９９モル当量で存在する、請求項３に記載の方法。
【請求項5】
化合物Ａが塩形態ではない、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項6】
前記第１の溶媒及び前記第２の溶媒が同じ溶媒である、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項7】
前記第１の溶媒及び前記第２の溶媒が異なる溶媒である、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
前記第１の溶媒が極性非プロトン性溶媒である、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
前記第２の溶媒が極性非プロトン性溶媒である、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項10】
前記極性非プロトン性溶媒が、１気圧で約４０℃～約２００℃の沸点を有する、請求項８又は９に記載の方法。
【請求項11】
前記極性非プロトン性溶媒が０～１０重量％の水を有する、請求項８～１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
前記極性非プロトン性溶媒が無水である、請求項８～１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
前記極性非プロトン性溶媒が、室温及び１気圧で１０～５０の誘電率を有する、請求項８～１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】
前記極性非プロトン性溶媒が、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、スルホラン、ジヒドロレボグルコセノン、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、又はそれらの組み合わせである、請求項８～１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項15】
前記極性非プロトン性溶媒がジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含む、請求項８～１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】
前記混合が酸の存在下で行われる、請求項８～１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項17】
前記酸が、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アルキルカルボン酸又はアリールカルボン酸である、請求項１６に記載の方法。
【請求項18】
前記酸が、酢酸、メチルスルホン酸、トリルスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ジクロロ酢酸、クロロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、トリフル酸、エチルスルホン酸、ギ酸、プロピオン酸、安息香酸、サリチル酸及びシュウ酸からなる群から選択される、請求項１６又は１７に記載の方法。
【請求項19】
前記酸が酢酸を含む、請求項１６～１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項20】
前記酸が、化合物Ｂ又はその塩に基づいて０．０１～２０体積当量で存在する、請求項１６～１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項21】
前記酸が、化合物Ｂ又はその塩に基づいて０．１～１０体積当量で存在する、請求項１６～２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項22】
前記酸が、化合物Ｂ又はその塩に基づいて０．５～３体積当量で存在する、請求項１６～２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項23】
前記酸が、化合物Ｂ又はその塩に基づいて１～２．５体積当量で存在する、請求項２２に記載の方法。
【請求項24】
前記混合が、化合物Ｂ又はその塩に基づいて最大１．５モル当量の水の存在下で行われる、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項25】
前記混合が水の非存在下で行われる、請求項１～２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項26】
前記酸が、化合物Ｂ又はその塩に基づいて０．５モル当量で存在する、請求項２４に記載の方法。
【請求項27】
前記混合が、２０℃～２００℃の温度で行われる、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項28】
前記混合が、７０℃～前記溶媒の還流温度で行われる、請求項２７に記載の方法。
【請求項29】
前記混合が、５０℃～２００℃の温度で行われる、請求項２７に記載の方法。
【請求項30】
前記混合が、７０℃～１９０℃の温度で行われる、請求項２９に記載の方法。
【請求項31】
前記混合が、１３０℃～１３５℃の温度で行われる、請求項３０に記載の方法。
【請求項32】
前記混合が、０．１分～４８時間の反応時間で行われる、請求項１～３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項33】
前記混合が、４時間～３６時間の反応時間で行われる、請求項１～３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項34】
前記混合が、８時間～２４時間の反応時間で行われる、請求項１～３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項35】
前記混合が、１６時間の反応時間で行われる、請求項１～３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項36】
前記混合が、０．１～１２０分の滞留時間で行われる、請求項１～３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項37】
前記混合が、１分～６０分の滞留時間で行われる、請求項３６に記載の方法。
【請求項38】
前記混合が、１０分～４０分の滞留時間で行われる、請求項３７に記載の方法。
【請求項39】
前記混合が、１５分～３０分の滞留時間で行われる、請求項３８に記載の方法。
【請求項40】
前記混合が、２５分～３０分の滞留時間で行われる、請求項３９に記載の方法。
【請求項41】
前記混合がプラグフロー反応器内で行われる、請求項１～３１及び３６～４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項42】
前記単離する工程が、ａ．前記反応混合物を０℃～５０℃の温度に冷却して冷却溶液を形成する工程と、
ｂ．前記冷却溶液に水を添加する工程と、
ｃ．工程（ｂ）で形成された前記溶液から前記アプレミラストを沈殿させて前記アプレミラストを単離する工程と、
を含む、請求項１～４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項43】
工程（ｃ）の前記沈殿したアプレミラストを濾過する工程をさらに含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項44】
工程（ｂ）が、工程（ｃ）の前記沈殿が結晶性アプレミラストをもたらすように、前記冷却溶液に結晶性アプレミラストを添加する工程をさらに含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項45】
前記単離する工程が、混合懸濁液混合生成物除去（ＭＳＭＰＲ）晶析装置を使用する連続結晶化、並列濾過、又はそれらの組み合わせを含む、請求項１～４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項46】
粗アプレミラスト及びＤＭＳＯを含む反応混合物からアプレミラストを単離するための方法であって、ａ．前記反応混合物を０℃～５０℃の温度に冷却して冷却溶液を形成する工程と、
ｂ．前記冷却溶液に水を添加する工程と、
ｃ．工程（ｂ）で形成された前記溶液からアプレミラストを沈殿させて、沈殿したアプレミラストを形成する工程と、
ｄ．前記沈殿したアプレミラストを単離する工程と、
を含む、方法。
【請求項47】
前記単離する工程が、濾過によるものである、請求項４６に記載の方法。
【請求項48】
工程（ｂ）が、前記冷却溶液に結晶性アプレミラストを添加する工程をさらに含む、請求項４６又は４７に記載の方法。
【請求項49】
前記沈殿したアプレミラストが結晶性である、請求項４６～４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項50】
アプレミラストを調製する方法であって、ａ．（１）第１の溶媒中に３－アセトアミドフタル酸無水物（化合物Ａ）を含む第１の溶液と、（２）第２の溶媒中に（Ｓ）－１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）エタン－１－アミン（化合物Ｂ）又はその塩を含む第２の溶液とを混合して、反応混合物中にアプレミラストを形成する工程であって、前記混合が連続プロセス装置内で行われる、工程と、
ｂ．前記反応混合物から前記アプレミラストを単離する工程であって、前記単離する工程が、
ｉ．前記反応混合物を０℃～５０℃の温度に冷却する工程と、
ｉｉ．冷却された前記反応混合物に水を添加する工程と、
ｉｉｉ．工程（ｉｉ）の前記混合物からアプレミラストを沈殿させる工程と、
ｉｖ．前記沈殿したアプレミラストを単離する工程と、
を含む、方法。
【請求項51】
結晶性アプレミラストを調製する方法であって、ａ．（１）第１の溶媒中に３－アセトアミドフタル酸無水物（化合物Ａ）を含む第１の溶液と、（２）第２の溶媒中に（Ｓ）－１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）エタン－１－アミン（化合物Ｂ）又はその塩を含む第２の溶液とを混合して、反応混合物中にアプレミラストを形成する工程であって、前記混合が連続プロセス装置内で行われる、工程と、
ｂ．連続結晶化及び並列濾過によって前記反応混合物から結晶性アプレミラストを単離する工程と、
を含む、方法。
【請求項52】
前記連続結晶化が、混合懸濁液混合生成物除去（ＭＳＭＰＲ）晶析装置の使用を含む、請求項５１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本明細書で提供される開示は、（＋）－２－［１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－メチルスルホニルエチル］－４－アセチルアミノイソインドリン－１，３－ジオン（アプレミラスト）を合成する方法に関し、この方法の実施形態は、アプレミラストを合成する連続プロセス及びアプレミラストを合成するバッチプロセスに関する。
【背景技術】
【0002】
アプレミラストは、４位がアセトアミド基で置換され、１位が１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）エチル基で置換されたイソインドリンのクラスのメンバーである。それは、ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤及び非ステロイド性抗炎症薬としての役割を有し、以下の化学構造を有する。
【化1】
【0003】
アプレミラストは、３－アセトアミドフタル酸無水物（化合物Ａ）と（Ｓ）－１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）エタン－１－アミン（化合物Ｂ）との間の酸触媒縮合反応によって形成され得る。
【化2】
【0004】
この反応は様々な手段によって進行し得る。そのような一例は、触媒量の水を含む有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ＴＨＦ）中での化合物（Ａ）と化合物（Ｂ）との酸触媒縮合によるものである。酸触媒反応は、粗アプレミラストを得るために、反応混合物を７２℃で約１６時間加熱することを必要とする。次いで、反応混合物からの粗生成物の単離は、一連の水性後処理工程と、これに続く蒸留プロセス、そして最後に酢酸イソプロピル／メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルなどの溶媒の混合物からの結晶化を必要とする。
【0005】
短縮された反応時間、水性後処理工程の削減による廃棄物発生の減少、及びより小さいより柔軟な製造フットプリントのために、より短いサイクル時間の恩恵を受けるアプレミラストを生成するプロセスが必要とされている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0006】
本明細書では、アプレミラストを調製する方法であって、（１）第１の溶媒中に３－アセトアミドフタル酸無水物（化合物Ａ）又はその塩を含む第１の溶液と、（２）第２の溶媒中に（Ｓ）－１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）エタン－１－アミン（化合物Ｂ）又はその塩を含む第２の溶液とを混合して、反応混合物中にアプレミラストを形成する工程と、反応混合物に水を添加してアプレミラストを単離する工程と、を含む、方法が提供される。様々な実施形態では、混合は、プラグフロー反応器内で行われる。
【0007】
いくつかの実施形態では、混合は酸の存在下で行われる。いくつかの実施形態では、酸は、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アルキルカルボン酸又はアリールカルボン酸である。いくつかの実施形態では、酸は、酢酸、メチルスルホン酸、トリルスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ジクロロ酢酸、クロロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、トリフル酸、エチルスルホン酸、ギ酸、プロピオン酸、安息香酸、サリチル酸、及びシュウ酸からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、酸は酢酸を含む。酸は、化合物Ｂ又はその塩に基づいて０．０１～２０（又は０．５～３又は１～２．５）体積当量で存在し得る。
【0008】
いくつかの実施形態では、混合は、化合物Ｂ又はその塩に基づく最大１．５（又は０．５）モル当量の水の存在下で行われるが、他の実施形態では、混合は、水の非存在下で行われる。
【0009】
様々な実施形態では、化合物Ａ又はその塩は、化合物Ｂ又はその塩に基づく０．４～１．５（又は０．８～１．２、又は０．９９）モル当量で存在する。様々な実施形態では、化合物Ａは、中性種として存在する（すなわち、塩形態ではない）。様々な実施形態では、化合物Ｂは中性種として存在する（すなわち、塩形態ではない）が、他の実施形態では、化合物Ｂは塩形態で存在する。
【0010】
様々な場合において、第１及び第２の溶媒は同じ溶媒であるが、他の実施形態では、第１及び第２の溶媒は異なる溶媒である。様々な実施形態では、第１及び／又は第２の溶媒は、極性非プロトン性溶媒である。様々な実施形態では、極性非プロトン性溶媒は、１気圧で約４０℃～約２００℃の沸点を有する。様々な実施形態では、極性非プロトン性溶媒は０～１０重量％の水を有するが、他の実施形態では、極性非プロトン性溶媒は無水である。様々な実施形態では、極性非プロトン性溶媒は、室温及び１気圧で１０～５０の誘電率を有する。様々な実施形態では、極性非プロトン性溶媒は、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、スルホラン、ジヒドロレボグルコセノン、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、又はそれらの組み合わせである。様々な実施形態では、極性非プロトン性溶媒はＤＭＳＯを含む。
【0011】
様々な実施形態では、混合は、２０℃～２００℃、５０℃～２００℃、７０℃～１９０℃、１３０℃～１３５℃の温度で、又は７０℃～溶媒の還流温度で行われる。いくつかの実施形態では、混合は、
０．１分～４８時間、又は４時間～３６時間、又は８時間～２４時間、又は１６時間の反応時間で行われる。いくつかの実施形態では、混合は、０．１分～１２０分、又は１分～６０分、又は１０分～４０分、又は１５分～３０分、又は２５分～３０分の滞留時間で行われる。いくつかの実施形態では、混合は、３５分の滞留時間で行われる。
０．１分～４８時間、又は４時間～３６時間、又は８時間～２４時間、又は１６時間の反応時間で行われる。いくつかの実施形態では、混合は、０．１分～１２０分、又は１分～６０分、又は１０分～４０分、又は１５分～３０分、又は２５分～３０分の滞留時間で行われる。いくつかの実施形態では、混合は、３５分の滞留時間で行われる。
【0012】
様々な実施形態では、単離は、（ａ）上記反応混合物を０℃～５０℃の温度に冷却して冷却溶液を形成する工程と、（ｂ）上記冷却溶液に水を添加する工程と、（ｃ）工程（ｂ）で形成された上記溶液から上記アプレミラストを沈殿させて上記アプレミラストを単離する工程とを含む。様々な実施形態では、本方法は、工程（ｃ）の沈殿したアプレミラストを濾過する工程をさらに含む。様々な実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ｃ）の上記沈殿が結晶性アプレミラストをもたらすように、上記冷却溶液に結晶性アプレミラストを添加する工程をさらに含む。
【0013】
様々な実施形態では、単離は、混合懸濁液混合生成物除去（ＭＳＭＰＲ）晶析装置を使用する連続結晶化、並列濾過、又はそれらの組み合わせを含む。
【0014】
また、粗アプレミラスト及びＤＭＳＯを含む反応混合物からアプレミラストを単離する方法であって、（ａ）上記反応混合物を０℃～５０℃の温度に冷却して冷却溶液を形成する工程と、（ｂ）上記冷却溶液に水を添加する工程と、（ｃ）工程（ｂ）で形成された上記溶液からアプレミラストを沈殿させて沈殿したアプレミラストを形成する工程と、（ｄ）上記沈殿したアプレミラストを単離する工程と、を含む、方法が提供される。様々な実施形態では、単離は濾過によるものである。様々な実施形態では、工程（ｂ）は、上記冷却溶液に結晶性アプレミラストを添加する工程をさらに含む。様々な実施形態では、沈殿したアプレミラストは結晶性である。
【0015】
また、アプレミラストを調製する方法であって、（ａ）（１）第１の溶媒中に３－アセトアミドフタル酸無水物（化合物Ａ）を含む第１の溶液と、（２）第２の溶媒中に（Ｓ）－１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）エタン－１－アミン（化合物Ｂ）又はその塩を含む第２の溶液とを混合して、反応混合物中でアプレミラストを形成する工程であって、混合が連続プロセス装置中で行われる工程と、（ｂ）上記反応混合物から上記アプレミラストを単離する工程であって、上記単離する工程が、（ｉ）反応混合物を０℃～５０℃の温度に冷却する工程と、（ｉｉ）冷却した反応混合物に水を添加する工程と、（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）の混合物からアプレミラストを沈殿させる工程と、（ｉｖ）上記沈殿したアプレミラストを単離する工程と、を含む、方法が提供される。
【0016】
また、結晶性アプレミラストを調製する方法であって、（ａ）（１）第１の溶媒中に３－アセトアミドフタル酸無水物（化合物Ａ）を含む第１の溶液と、（２）第２の溶媒中に（Ｓ）－１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）エタン－１－アミン（化合物Ｂ）又はその塩を含む第２の溶液とを混合して、反応混合物中にアプレミラストを形成する工程であって、混合が連続プロセス装置内で行われる、工程と、（ｂ）連続結晶化及び並列濾過によって上記反応混合物から結晶性アプレミラストを単離する工程と、を含む、方法が提供される。様々な実施形態では、連続結晶化は、混合懸濁液混合生成物除去（ＭＳＭＰＲ）晶析装置の使用を含む。
【図面の簡単な説明】
【0017】
【発明を実施するための形態】
【0018】
以下の説明は、本開示のプロセスの様々な例示的な実施形態に関する。ただし、開示された実施形態は、特許請求の範囲を含む本開示の範囲を限定するものとして解釈されるべきではなく、或いは使用されるべきではない。さらに、当業者は、以下の説明が広範な用途を有し、任意の実施形態の説明がその実施形態の例示のみを意味し、特許請求の範囲を含む本開示の範囲がその実施形態に限定されないことを理解するであろう。
【0019】
本明細書で使用される場合、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、オープンエンド方式で使用され、したがって「・・・を含むが、これに限定されない」を意味すると解釈されるべきである。本明細書で使用される場合、「約」という用語は、パーセンテージ又は他の数値と組み合わせて使用される場合、そのパーセンテージ又は他の数値のプラスマイナス１０％を意味する。例えば、「約８０％」という用語は、８０％プラス又はマイナス８％を包含する。
【0020】
アプレミラストの合成プロセス
本明細書では、アプレミラストを得るためのプロセスが提供される。本明細書では、さらにアプレミラストを単離及び結晶化する方法が提供される。
本明細書では、アプレミラストを得るためのプロセスが提供される。本明細書では、さらにアプレミラストを単離及び結晶化する方法が提供される。
【0021】
いくつかの実施形態では、本開示は、アプレミラストを調製する方法であって、（１）第１の溶媒中に３－アセトアミドフタル酸無水物（化合物Ａ）又はその塩を含む第１の溶液と、（２）第２の溶媒中に（Ｓ）－１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）エタン－１－アミン（化合物Ｂ）又はその塩を含む第２の溶液とを混合して、反応混合物中にアプレミラストを形成する工程と、反応混合物に水を添加してアプレミラストを単離する工程と、を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、アプレミラストを合成するプロセスは、連続反応プロセスである。いくつかの実施形態では、アプレミラストを合成するプロセスはバッチプロセスである。
【0022】
いくつかの実施形態では、連続プロセス（又は連続製造（ＣＭ））は、ａ）入力材料を連続的にプロセスに供給すること、ｂ）プロセス内のインプロセス材料を連続的に変換すること、及び／又はｃ）プロセスからの出力材料を連続的に取り出すこと、を含む。連続プロセスのいくつかの実施形態では、２つ以上の単位操作が直接接続され、ここで単位操作は、限定するものではないが、反応、結晶化、蒸留、及び精製などの物理的変化又は化学的変換を含むプロセスの基本工程として定義することができる。いくつかの実施形態では、連続プロセスは、一部又はすべての単位操作に適用することができる。
【0023】
連続プロセスは、製造アプローチの組み合わせを含むことができ、いくつかの単位操作はバッチモードで動作する一方で、他の単位操作は統合されて連続モードで動作する。場合によっては、プロセスは統合され、連続モードで動作する。いくつかの実施形態では、連続反応プロセスは、本明細書に記載の連続反応プロセスの任意のモードで材料の入力及び出力の一定の流れを維持するためにサージライン又はタンクを組み込むことができる。
【0024】
いくつかの実施形態では、連続反応プロセスは、化学変換、溶媒変更、精製工程などのシーケンスであり、製剤原料プロセスで使用される典型的な単位操作の連続プロセスへの統合を含み得る。統合プロセスは、いくつかの実施形態では、プラグフロー反応器（ＰＦＲ）を含むことができ、例えば、ＰＦＲ設計要素（例えば、寸法及び構成）は、温度、混合及び反応物の流れ、連続攪拌タンク反応器（ＣＳＴＲ）、均一及び不均一相抽出、連続結晶化、及び／又は濾過の正確な制御を可能にする。いくつかの実施形態では、出発材料をＰＦＲ中で結合させて粗生成物を生成することができ、粗生成物を抽出及び連続結晶化によって精製することができる。結晶スラリーは、交互に実行させるユニットを使用して濾過することができ、結晶化後に製剤原料の連続処理を可能にする。
【0025】
出発物質／反応物
本開示の方法では、化合物Ａ又はその塩の溶液及び化合物Ｂ又はその塩の溶液を一緒に混合して、アプレミラストを形成する。場合によっては、化合物Ａは、中性種として（すなわち、塩としてではない）存在することができる。場合によっては、化合物Ａは塩形態として存在し得る。いくつかの実施形態では、化合物Ａの塩形態は、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩であり得る。いくつかの具体的に企図される塩形態としては、カルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、亜鉛塩、カリウム塩及び鉄塩が挙げられるが、これらに限定されない。場合によっては、化合物Ｂは、遊離塩基（すなわち、塩としてではない）として、中性アミン化合物として存在することができる。場合によっては、化合物Ｂは塩形態として存在し得る。いくつかの実施形態では、化合物Ｂの塩形態は、酢酸塩、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシ酸塩、フマル酸塩、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、ヒドロキシナフトエート、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムスチン酸塩、ロイシン酸塩、ナプシレート、硝酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トリエチオジド、又はパモエートであり得る。
本開示の方法では、化合物Ａ又はその塩の溶液及び化合物Ｂ又はその塩の溶液を一緒に混合して、アプレミラストを形成する。場合によっては、化合物Ａは、中性種として（すなわち、塩としてではない）存在することができる。場合によっては、化合物Ａは塩形態として存在し得る。いくつかの実施形態では、化合物Ａの塩形態は、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩であり得る。いくつかの具体的に企図される塩形態としては、カルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、亜鉛塩、カリウム塩及び鉄塩が挙げられるが、これらに限定されない。場合によっては、化合物Ｂは、遊離塩基（すなわち、塩としてではない）として、中性アミン化合物として存在することができる。場合によっては、化合物Ｂは塩形態として存在し得る。いくつかの実施形態では、化合物Ｂの塩形態は、酢酸塩、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシ酸塩、フマル酸塩、グルセプチン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、ヒドロキシナフトエート、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムスチン酸塩、ロイシン酸塩、ナプシレート、硝酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート、トリエチオジド、又はパモエートであり得る。
【0026】
化合物Ａ又はその塩は、化合物Ｂ又はその塩に基づいて１０モル当量以下、例えば、９．５モル当量、９モル当量、８．５モル当量、８モル当量、７．５モル当量、７モル当量、６．５モル当量、６モル当量、５．５モル当量、５モル当量、４．５モル当量、４モル当量、３．５モル当量、３モル当量、２．５モル当量、２モル当量、１．５モル当量、１モル当量、０．５モル当量、０．４モル当量、０．３モル当量、０．２モル当量、又は０．１モル当量、又はそれ以下で存在することができる。別法として、又はそれに加えて、様々な実施形態では、本開示は、アプレミラストを調製する方法であって、化合物Ａ又はその塩が、化合物Ｂ又はその塩に基づいて０．１モル当量以上、例えば、０．１モル当量、０．２モル当量、０．３モル当量、０．４モル当量、０．５モル当量、１モル当量、１．５モル当量、２モル当量、２．５モル当量、３モル当量、３．５モル当量、４モル当量、４．５モル当量、５モル当量、６モル当量、６．５モル当量、７モル当量、７．５モル当量、８モル当量、８．５モル当量、９モル当量、９．５モル当量、又は１０モル当量、又はそれ以上で存在する、方法を提供する。したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、アプレミラストを調製する方法であって、化合物Ａ又はその塩が、上述のエンドポイントの任意の組み合わせによって拘束され、且つそれを含む量で存在し得る、アプレミラストを調製するプロセスを提供する。様々な実施形態では、本開示は、アプレミラストを調製する方法であって、化合物Ａ又はその塩が、化合物Ｂ又はその塩に基づいて０．４～１．５モル当量で存在する、方法を提供する。いくつかの他の実施形態では、化合物Ａ又はその塩は、化合物Ｂ又はその塩に基づいて０．８～１．２モル当量で存在する。いくつかの実施形態では、化合物Ａ又はその塩は、化合物Ｂ又はその塩に基づいて０．９９モル当量で存在する。
【0027】
溶媒
化合物Ａ又はその塩の溶液は、第１の溶媒中にある。化合物Ｂ又はその塩の溶液は、第２の溶媒中にある。いくつかの実施形態では、第１の溶媒及び第２の溶媒は同じ溶媒である。いくつかの他の実施形態では、第１の溶媒及び第２の溶媒は異なる溶媒である。
化合物Ａ又はその塩の溶液は、第１の溶媒中にある。化合物Ｂ又はその塩の溶液は、第２の溶媒中にある。いくつかの実施形態では、第１の溶媒及び第２の溶媒は同じ溶媒である。いくつかの他の実施形態では、第１の溶媒及び第２の溶媒は異なる溶媒である。
【0028】
第１及び／又は第２の溶媒は、アプレミラストを形成する縮合反応に適合する任意の溶媒である。例えば、溶媒は、本開示のプロセスの動作温度での安定性を得るために選択され得る。したがって、溶媒は、本プロセスの条件下で熱分解が最小限であるか又は全くないように選択され得る。選択される溶媒は、反応物、中間種又はプロセスの生成物と悪い相互作用を起こさず、アプレミラストの収率を低下させないように選択され得る。溶媒は、反応物（化合物Ａ及び／又はＢ）の溶解度を増加させ、反応混合物の均一性の改善を可能にするように選択され得る。溶媒は、高温での安全な操作を容易にすることによって、反応速度の加速を促進し得る。溶媒はまた、反応物混合物からのアプレミラストの直接結晶化を（例えば、水の添加によって）可能にし得る。
【0029】
様々な実施形態では、溶媒は極性非プロトン性溶媒である。本明細書で使用される場合、「極性非プロトン性溶媒」は、２０～２５℃（室温）で測定した場合に、６を超える誘電率（ε）及び１．５Ｄを超える双極子モーメントを有する、Ｏ－Ｈ又はＮ－Ｈ結合を欠く溶媒を指す。いくつかの実施形態では、極性非プロトン性溶媒は、室温及び１気圧で１０～６０の誘電率を有する。いくつかの実施形態では、極性非プロトン性溶媒は、室温及び１気圧で２０～５５の誘電率を有する。いくつかの実施形態では、極性非プロトン性溶媒は、室温及び１気圧で３０～５０の誘電率を有する。
【0030】
溶媒は、溶媒が有意な熱分解を受けないように、プロセスの条件（例えば、反応温度及び圧力）下で安定である限り、任意の適切な沸点を有することができる。いくつかの実施形態では、極性非プロトン性溶媒は、１気圧において約４０℃～約２００℃の沸点を有する。溶媒は、４０℃以上、例えば、４５℃、５０℃、５５℃、６０℃、６５℃、７０℃、７５℃、８０℃、８５℃、９０℃、９５℃、１００℃、１０５℃、１１０℃、１１５℃、１２０℃、１２５℃、１３０℃、１３５℃、１４０℃、１４５℃、１５０℃、１５５℃、１６０℃、１６５℃、１７０℃、１７５℃、１８０℃、１８５℃、１９０℃、１９５℃、又は２００℃、又はそれ以上の沸点を有し得る。別法として、又はそれに加えて、様々な実施形態では、溶媒は、２００℃以下、例えば、１９５℃、１９０℃、１８５℃、１８０℃、１７５℃、１７０℃、１６５℃、１６０℃、１５５℃、１５０℃、１４５℃、１３５℃、１３０℃、１２５℃、１２０℃、１１５℃、１１０℃、１１０℃、１０５℃、１００℃、９５℃、９０℃、８５℃、８０℃、７５℃、７５℃、７０℃、６５℃、６０℃、５５℃、５０℃又は４５℃、又はそれ以下の沸点を有し得る。したがって、いくつかの実施形態では、選択された溶媒の沸点は、前述のエンドポイントの任意の組み合わせによって拘束され、且つそれを含む温度を含み得る。
【0031】
いくつかの実施形態では、極性非プロトン性溶媒は、１０重量％以下、例えば、９重量％、８重量％、７重量％、６重量％、５重量％、４重量％、３重量％、２重量％、又は１重量％、又はそれ以下の水を有する。いくつかの具体的な実施形態では、極性非プロトン性溶媒は無水である。
【0032】
本開示のプロセスで使用するための具体的に企図される極性非プロトン性溶媒としては、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、スルホラン、ジヒドロレボグルコセノン、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、又はそれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態では、極性非プロトン性溶媒はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含む。反応溶媒としてＤＭＳＯなどの極性非プロトン性溶媒を使用すると、以下の改善をもたらすことがわかっている。１）高温での安全な操作による反応速度の加速、２）均一な反応溶液を可能にする反応成分の溶解度の増加、３）粗反応流からのアプレミラストの直接結晶化により、多くの時間とリソースを要する下流の処理工程の必要性がなくなる。
【0033】
本開示のプロセスのための他の添加剤
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、酸の存在下で実施することができる。いくつかの実施形態では、酸は、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アルキルカルボン酸又はアリールカルボン酸である。いくつかの実施形態では、酸は、酢酸、メチルスルホン酸、トリルスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ジクロロ酢酸、クロロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、トリフル酸、エチルスルホン酸、ギ酸、プロピオン酸、安息香酸、サリチル酸、及びシュウ酸からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、酸は酢酸を含む。
いくつかの実施形態では、本開示の方法は、酸の存在下で実施することができる。いくつかの実施形態では、酸は、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アルキルカルボン酸又はアリールカルボン酸である。いくつかの実施形態では、酸は、酢酸、メチルスルホン酸、トリルスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ジクロロ酢酸、クロロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、トリフル酸、エチルスルホン酸、ギ酸、プロピオン酸、安息香酸、サリチル酸、及びシュウ酸からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、酸は酢酸を含む。
【0034】
酸は、化合物Ｂ又はその塩に基づいて２０体積当量以下、例えば、２０体積当量、１９．５体積当量、１９体積当量、１８．５体積当量、１８体積当量、１７．５体積当量、１７体積当量、１６．５体積当量、１６体積当量、１５．５体積当量、１４体積当量、１３．５体積当量、１３体積当量、１２．５体積当量、１２体積当量、１１．５体積当量、１１体積当量、１０．５体積当量、１０体積当量、９．５体積当量、９体積当量、８．５体積当量、８体積当量、７．５体積当量、７体積当量、６．５体積当量、６体積当量、５．５体積当量、５体積当量、４．５体積当量、４体積当量、３．５体積当量、３体積当量、２．５体積当量、２体積当量、１．５体積当量、１体積当量、０．５体積当量、０．４体積当量、０．３体積当量、０．２体積当量、又は０．１体積当量で存在し得る。別法として、又はそれに加えて、様々な実施形態では、酸は、化合物Ｂ又はその塩に基づいて０．０１体積当量以上、例えば、化合物Ｂ若しくはその塩に基づいて、０．１体積当量、０．２体積当量、０．３体積当量、０．４体積当量、０．５体積当量、１体積当量、１．５体積当量、２体積当量、２．５体積当量、３体積当量、３．５体積当量、４体積当量、４．５体積当量、５体積当量、６体積当量、６．５体積当量、７体積当量、７．５体積当量、８体積当量、８．５体積当量、９体積当量、９．５体積当量、１０体積当量、１０．５体積当量、１１体積当量、１１．５体積当量、１２体積当量、１２．５体積当量、１３体積当量、１３．５体積当量、１４体積当量、１４．５体積当量、１５体積当量、１５．５体積当量、１６体積当量、１６．５体積当量、１７体積当量、１７．５体積当量、１８体積当量、１８．５体積当量、１９体積当量、１９．５体積当量、又は２０体積当量で存在する。したがって、いくつかの実施形態では、酸は、前述のエンドポイントの任意の組み合わせを含む、化合物Ｂ又はその塩に基づく体積当量で存在し得る。例えば、酸は、化合物Ｂ又はその塩に基づいて０．０１～２０体積当量で存在する。場合によっては、酸は、化合物Ｂ又はその塩に基づいて０．１～１０体積当量で存在する。場合によっては、酸は、化合物Ｂ又はその塩に基づいて０．５～３体積当量で存在する。場合によっては、酸は、化合物Ｂ又はその塩に基づいて１～２．５体積当量で存在する。
【0035】
酸は、化合物Ｂ又はその塩に基づいて２０モル当量以下、例えば、２０モル当量、１９．５モル当量、１９モル当量、１８．５モル当量、１８モル当量、１７．５モル当量、１７モル当量、１６．５モル当量、１６モル当量、１５．５モル当量、１４モル当量、１３．５モル当量、１３モル当量、１２．５モル当量、１２モル当量、１１．５モル当量、１１モル当量、１０．５モル当量、１０モル当量、９．５モル当量、９モル当量、８．５モル当量、８モル当量、７．５モル当量、７モル当量、６．５モル当量、６モル当量、５．５モル当量、５モル当量、４．５モル当量、４モル当量、３．５モル当量、３モル当量、２．５モル当量、２モル当量、１．５モル当量、１モル当量、０．５モル当量、０．４モル当量、０．３モル当量、０．２モル当量、又は０．１モル当量で存在し得る。別法として、又はそれに加えて、様々な実施形態では、酸は、化合物Ｂ又はその塩に基づいて０．０１モル当量以上、例えば、化合物Ｂ若しくはその塩に基づいて、０．１モル当量、０．２モル当量、０．３モル当量、０．４モル当量、０．５モル当量、１モル当量、１．５モル当量、２モル当量、２．５モル当量、３モル当量、３．５モル当量、４モル当量、４．５モル当量、５モル当量、６モル当量、６．５モル当量、７モル当量、７．５モル当量、８モル当量、８．５モル当量、９モル当量、９．５モル当量、１０モル当量、１０．５モル当量、１１モル当量、１１．５モル当量、１２モル当量、１２．５モル当量、１３モル当量、１３．５モル当量、１４モル当量、１４．５モル当量、１５モル当量、１５．５モル当量、１６モル当量、１６．５モル当量、１７モル当量、１７．５モル当量、１８モル当量、１８．５モル当量、１９モル当量、１９．５モル当量、又は、２０モル当量で存在する。したがって、いくつかの実施形態では、酸は、前述のエンドポイントの任意の組み合わせを含む、化合物Ｂ又はその塩に基づくモル当量で存在し得る。例えば、酸は、化合物Ｂ又はその塩に基づいて０．０１～２０モル当量で存在する。場合によっては、酸は、化合物Ｂ又はその塩に基づいて０．１～１５モル当量で存在する。場合によっては、酸は、化合物Ｂ又はその塩に基づいて５～１２モル当量で存在する。場合によっては、酸は、化合物Ｂ又はその塩に基づいて１１～１２モル当量で存在する。
【0036】
いくつかの実施形態では、混合は、化合物Ｂ又はその塩に基づいて最大で１．５モル当量の水の存在下で行われ、いくつかの実施形態では、化合物Ｂ又はその塩に基づいて、最大１．２５モル当量の水が存在する。いくつかの実施形態では、化合物Ｂ又はその塩に基づいて、最大１モル当量の水が存在する。いくつかの実施形態では、化合物Ｂ又はその塩に基づいて、最大０．７５モル当量の水が存在する。いくつかの実施形態では、水は、化合物Ｂ又はその塩に基づいて０．５モル当量で存在する。様々な実施形態では、水は、化合物Ｂ又はその塩に基づいて０．２５モル当量で存在する。いくつかの実施形態では、水は存在しない。
【0037】
温度
本明細書に開示されるように、アプレミラストを調製するためのプロセスは、ある範囲の温度によって行われ得る。本開示の方法は、以前のアプレミラストの合成と比較して高温で行うことができ、これにより、反応時間がより短くなり、数日に対して数時間又は数分にわたって反応を行うことができるようになる。したがって、本明細書に記載されるようなアプレミラストを合成することは実用的であり、適切な収率に向い、工業的なスケールアップに特に適しており、これらのプロセスに関連するコスト削減及び溶媒廃棄物削減をもたらす。したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、アプレミラストを調製する方法であって、化合物Ａ及び化合物Ｂの混合を２０℃～２００℃の温度で行うことができる方法を提供する。いくつかの実施形態では、混合を７０℃～溶媒の還流温度で行う。いくつかの実施形態では、混合は５０℃～２００℃の温度で行われる。いくつかの実施形態では、混合は７０℃～１９０℃の温度で行われる。様々な実施形態では、混合は１３０℃～１３５℃の温度で行われる。様々な実施形態では、混合は２０℃以上、例えば、２５℃、３０℃、３５℃、４０℃、４５℃、５０℃、５５℃、６０℃、６５℃、７０℃、７５℃、８０℃、８５℃、９０℃、９５℃、１００℃、１０５℃、１１０℃、１１５℃、１２０℃、１２５℃、１３０℃、１３５℃、１４０℃、１４５℃、１５０℃、１５５℃、１６０℃、１６５℃、１７０℃、１７５℃、１８０℃、１８５℃、１９０℃、１９５℃、２００℃、２０５℃、又は２１０℃、又はそれ以上の温度で行われる。別法として、又はそれに加えて、様々な実施形態では、本開示は、アプレミラストを調製する方法であって、混合が２１０℃以下、例えば、２０５℃、２００℃、１９５℃、１９０℃、１８５℃、１８０℃、１７５℃、１７０℃、１６５℃、１６０℃、１５５℃、１５０℃、１４５℃、１３５℃、１３０℃、１２５℃、１２０℃、１１５℃、１１０℃、１１０℃、１０５℃、１００℃、９５℃、９０℃、８５℃、８０℃、７５℃、７５℃、７０℃、６５℃、６０℃、５５℃、５０℃、４５℃、４０℃、３５℃、３０℃又はそれ以下の温度まで行われる、方法を提供する。したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、アプレミラストを調製する方法であって、混合が上述のエンドポイントの任意の組み合わせによって拘束され、且つそれを含む温度で行われる、方法を提供する。
本明細書に開示されるように、アプレミラストを調製するためのプロセスは、ある範囲の温度によって行われ得る。本開示の方法は、以前のアプレミラストの合成と比較して高温で行うことができ、これにより、反応時間がより短くなり、数日に対して数時間又は数分にわたって反応を行うことができるようになる。したがって、本明細書に記載されるようなアプレミラストを合成することは実用的であり、適切な収率に向い、工業的なスケールアップに特に適しており、これらのプロセスに関連するコスト削減及び溶媒廃棄物削減をもたらす。したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、アプレミラストを調製する方法であって、化合物Ａ及び化合物Ｂの混合を２０℃～２００℃の温度で行うことができる方法を提供する。いくつかの実施形態では、混合を７０℃～溶媒の還流温度で行う。いくつかの実施形態では、混合は５０℃～２００℃の温度で行われる。いくつかの実施形態では、混合は７０℃～１９０℃の温度で行われる。様々な実施形態では、混合は１３０℃～１３５℃の温度で行われる。様々な実施形態では、混合は２０℃以上、例えば、２５℃、３０℃、３５℃、４０℃、４５℃、５０℃、５５℃、６０℃、６５℃、７０℃、７５℃、８０℃、８５℃、９０℃、９５℃、１００℃、１０５℃、１１０℃、１１５℃、１２０℃、１２５℃、１３０℃、１３５℃、１４０℃、１４５℃、１５０℃、１５５℃、１６０℃、１６５℃、１７０℃、１７５℃、１８０℃、１８５℃、１９０℃、１９５℃、２００℃、２０５℃、又は２１０℃、又はそれ以上の温度で行われる。別法として、又はそれに加えて、様々な実施形態では、本開示は、アプレミラストを調製する方法であって、混合が２１０℃以下、例えば、２０５℃、２００℃、１９５℃、１９０℃、１８５℃、１８０℃、１７５℃、１７０℃、１６５℃、１６０℃、１５５℃、１５０℃、１４５℃、１３５℃、１３０℃、１２５℃、１２０℃、１１５℃、１１０℃、１１０℃、１０５℃、１００℃、９５℃、９０℃、８５℃、８０℃、７５℃、７５℃、７０℃、６５℃、６０℃、５５℃、５０℃、４５℃、４０℃、３５℃、３０℃又はそれ以下の温度まで行われる、方法を提供する。したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、アプレミラストを調製する方法であって、混合が上述のエンドポイントの任意の組み合わせによって拘束され、且つそれを含む温度で行われる、方法を提供する。
【0038】
反応時間
本明細書に開示されるように、アプレミラストを調製するためのプロセスは、ある範囲の反応時間にわたって行われ得、商業的に適切な反応時間を提供し得る。いくつかの実施形態では、化合物Ａ及び化合物Ｂの混合は、上記のように、０．１分～４８時間の平均反応時間で行われる。いくつかの実施形態では、混合は、４時間～３６時間の平均反応時間で行われる。いくつかの実施形態では、混合は、８～２４時間の平均反応時間で行われる。いくつかの実施形態では、混合は、１６時間の平均反応時間で行われる。様々な実施形態では、混合は、５分～１６時間、例えば、１５分、３０分、又は４５分、又はそれ以上にわたって行われる。場合によっては、混合は、１６時間以下、例えば、１５．５時間以下、１５時間以下、１４．５時間以下、１４時間以下、１３．５時間以下、１３時間以下、１２．５時間以下、１２時間以下、１１．５時間以下、１１時間以下、１０．５時間以下、１０時間以下、９．５時間以下、９時間以下、８．５時間以下、８時間以下、７．５時間以下、７時間以下、６．５時間以下、６時間以下、５．５時間以下、５時間以下、４．５時間以下、４時間以下、３．５時間以下、３時間以下、２．５時間以下、２時間以下、１．５時間以下、又は１時間以下にわたって行われる。様々な実施形態では、混合は１～４時間にわたって行われる。
本明細書に開示されるように、アプレミラストを調製するためのプロセスは、ある範囲の反応時間にわたって行われ得、商業的に適切な反応時間を提供し得る。いくつかの実施形態では、化合物Ａ及び化合物Ｂの混合は、上記のように、０．１分～４８時間の平均反応時間で行われる。いくつかの実施形態では、混合は、４時間～３６時間の平均反応時間で行われる。いくつかの実施形態では、混合は、８～２４時間の平均反応時間で行われる。いくつかの実施形態では、混合は、１６時間の平均反応時間で行われる。様々な実施形態では、混合は、５分～１６時間、例えば、１５分、３０分、又は４５分、又はそれ以上にわたって行われる。場合によっては、混合は、１６時間以下、例えば、１５．５時間以下、１５時間以下、１４．５時間以下、１４時間以下、１３．５時間以下、１３時間以下、１２．５時間以下、１２時間以下、１１．５時間以下、１１時間以下、１０．５時間以下、１０時間以下、９．５時間以下、９時間以下、８．５時間以下、８時間以下、７．５時間以下、７時間以下、６．５時間以下、６時間以下、５．５時間以下、５時間以下、４．５時間以下、４時間以下、３．５時間以下、３時間以下、２．５時間以下、２時間以下、１．５時間以下、又は１時間以下にわたって行われる。様々な実施形態では、混合は１～４時間にわたって行われる。
【0039】
滞留時間
特定の実施形態では、混合は連続反応プロセスとして行われる。例えば、反応は、プラグフロー反応器（ＰＦＲ）で行うことができる。プラグフロー反応器は、連続反応プロセスで使用することができ、そこでは、反応物（第１の溶媒中の化合物Ａ又はその塩及び第２の溶媒中の化合物Ｂ又はその塩など）の濃度及び温度は均一である。プラグフロー反応器は、固定された滞留時間（τ）を有する。ＰＦＲを通過する反応混合物は、一連のまとまりのある「プラグ」である反応器を通って流れるときに処理され得、各プラグは反応器の軸方向にのみ動く均一な構成を有する。プラグがＰＦＲを流れるにつれて、反応混合物は半径方向に混合される。ＰＦＲ中の平均滞留時間（τ）は、反応成分がＰＦＲ中で費やす平均時間である。滞留時間は、他では従来のプロセス又はバッチプロセスの「反応時間」と考えられるものを示す。
特定の実施形態では、混合は連続反応プロセスとして行われる。例えば、反応は、プラグフロー反応器（ＰＦＲ）で行うことができる。プラグフロー反応器は、連続反応プロセスで使用することができ、そこでは、反応物（第１の溶媒中の化合物Ａ又はその塩及び第２の溶媒中の化合物Ｂ又はその塩など）の濃度及び温度は均一である。プラグフロー反応器は、固定された滞留時間（τ）を有する。ＰＦＲを通過する反応混合物は、一連のまとまりのある「プラグ」である反応器を通って流れるときに処理され得、各プラグは反応器の軸方向にのみ動く均一な構成を有する。プラグがＰＦＲを流れるにつれて、反応混合物は半径方向に混合される。ＰＦＲ中の平均滞留時間（τ）は、反応成分がＰＦＲ中で費やす平均時間である。滞留時間は、他では従来のプロセス又はバッチプロセスの「反応時間」と考えられるものを示す。
【0040】
本明細書中に開示されるようなアプレミラストを調製するためのプロセスは、ある範囲の滞留時間にわたって行われ得る。滞留時間は１２０分以下、例えば、１１５分、１１０分、１０５分、１００分、９５分、９０分、８５分、８０分、７５分、７０分、６５分、６０分、５５分、５０分、４５分、４０分、３５分、３０分、２５分、２０分、１５分、１０分、５分、１分、０．９分、０．８分、０．７分、０．６分、０．５分、０．４分、０．３分、０．２分、又は０．１分、又はそれ以下とすることができる。別法として、又はそれに加えて、様々な実施形態では、滞留時間は０．１分以上、例えば、０．１分、０．２分、０．３分、０．４分、０．５分、０．６分、０．７分、０．８分、０．９分、１分、１．５分、２分、２．５分、３分、３．５分、４分、４．５分、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、３５分、４０分、４５分、５０分、５５分、６０分、６５分、７０分、７５分、８０分、８５分、９０分、９５分、１００分、１１０分、１１５分、又は１２０分、又はそれ以上であり得る。したがって、いくつかの実施形態では、混合は、上述のエンドポイントの任意の組み合わせによって拘束され、且つそれを含む滞留時間で行われる。様々な実施形態では、混合は、０．１～１２０分、又は１分～６０分、又は１０分～４０分、又は１５分～３０分、又は２５分～３０分、又は２５分～３５分の滞留時間で行われる。
【0041】
アプレミラストの単離
化合物Ａ及び化合物Ｂからアプレミラストを調製するための比較方法をテトラヒドロフラン中で行った（例えば、テトラヒドロフランを使用する典型的な手順については、以下の実施例のセクションの実施例９を参照されたい）。このプロセスは、長い反応時間（７０～７５℃で少なくとも１６時間）を必要とする。ＴＨＦ反応混合物からの粗アプレミラストの単離は、一連の水性後処理工程、それに続く蒸留工程、そして最後に酢酸イソプロピル及びメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルなどの溶媒の混合物からの結晶化を必要とする。上記を考慮して、本開示は、アプレミラストを反応混合物から直接容易に単離し、且つ結晶性アプレミラストを生成するプロセスを提供する。
化合物Ａ及び化合物Ｂからアプレミラストを調製するための比較方法をテトラヒドロフラン中で行った（例えば、テトラヒドロフランを使用する典型的な手順については、以下の実施例のセクションの実施例９を参照されたい）。このプロセスは、長い反応時間（７０～７５℃で少なくとも１６時間）を必要とする。ＴＨＦ反応混合物からの粗アプレミラストの単離は、一連の水性後処理工程、それに続く蒸留工程、そして最後に酢酸イソプロピル及びメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルなどの溶媒の混合物からの結晶化を必要とする。上記を考慮して、本開示は、アプレミラストを反応混合物から直接容易に単離し、且つ結晶性アプレミラストを生成するプロセスを提供する。
【0042】
したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、アプレミラストを調製する方法であって、反応混合物に水を添加してアプレミラストを単離する工程をさらに含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、反応混合物からアプレミラストを単離する工程は、（ａ）反応混合物を０℃～５０℃の温度に冷却して、冷却溶液を形成する工程と、（ｂ）冷却溶液に水を添加する工程と、（ｃ）工程（ｂ）で形成された溶液からアプレミラストを沈殿させて、アプレミラストを単離する工程とを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、工程（ｃ）の沈殿したアプレミラストを濾過する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ｃ）の沈殿が結晶性アプレミラストをもたらすように、冷却溶液に結晶性アプレミラストを添加することをさらに含む。いくつかの実施形態では、単離する工程は、混合懸濁液混合生成物除去（ＭＳＭＰＲ）晶析装置、並列濾過、又はそれらの組み合わせを使用する連続結晶化を含む。
【0043】
反応混合物の冷却
工程（ｂ）の冷却は、０℃以上の温度、例えば、５℃、１０℃、１５℃、２０℃、２５℃、３０℃、３５℃、４０℃、又は４５℃、又はそれ以上の温度で行われる。別法として、又はそれに加えて、様々な実施形態では、冷却は、５０℃以下、例えば、４５℃、４０℃、３５℃、３０℃、２５℃、２０℃、１５℃、１０℃又はそれ以下の温度である。したがって、いくつかの実施形態では、反応混合物の冷却は、上述のエンドポイントの任意の組み合わせによって拘束され、且つそれを含む温度である。場合によっては、冷却は、混合物を室温（２０～２５℃）に冷却することを含む。
工程（ｂ）の冷却は、０℃以上の温度、例えば、５℃、１０℃、１５℃、２０℃、２５℃、３０℃、３５℃、４０℃、又は４５℃、又はそれ以上の温度で行われる。別法として、又はそれに加えて、様々な実施形態では、冷却は、５０℃以下、例えば、４５℃、４０℃、３５℃、３０℃、２５℃、２０℃、１５℃、１０℃又はそれ以下の温度である。したがって、いくつかの実施形態では、反応混合物の冷却は、上述のエンドポイントの任意の組み合わせによって拘束され、且つそれを含む温度である。場合によっては、冷却は、混合物を室温（２０～２５℃）に冷却することを含む。
【0044】
驚くべきことに、反応溶媒としてのＤＭＳＯの実施は、反応混合物（又は反応流）からの粗アプレミラストの直接結晶化を促進し、それによって多くの時間とリソースを要する下流処理工程の必要性を排除することを含む、いくつかのプロセスの改善がもたらされることが本明細書で見出され開示された。反応混合物に結晶性アプレミラストを播種することにより、結晶性アプレミラストの沈殿がさらに可能になる。したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、粗アプレミラスト及びＤＭＳＯを含む反応混合物からアプレミラストを単離するための方法であって、（ａ）反応混合物を０℃～５０℃の温度に冷却して冷却溶液を形成する工程と、（ｂ）冷却溶液に水を添加する工程と、（ｃ）工程（ｂ）で形成された溶液からアプレミラストを沈殿させて、沈殿したアプレミラストを形成する工程と、（ｄ）沈殿したアプレミラストを単離する工程と、を含む、方法を提供する。いくつかの実施形態では、工程（ｂ）は、冷却溶液に結晶性アプレミラストを添加することをさらに含み、その結果、沈殿したアプレミラストが結晶性である。
【0045】
本開示の方法で形成される結晶性アプレミラストは、任意の結晶形態であり得る。様々な結晶性アプレミラスト形態が国際公開第２００９／１２０１６７号に詳細に記載されており、その開示はその全体が参照により組み込まれる。様々な実施形態では、本明細書に開示される方法によって形成される結晶性アプレミラストは、形態Ａ、形態Ｂ又は形態Ｆであり得る。場合によっては、結晶性アプレミラストは形態Ｂである。形態Ｂは、Ｘ線粉末回折分析によって特徴付けることができる。形態Ｂの代表的なＸＲＰＤパターンを図３に示す。特定の実施形態では、形態Ｂは、以下の近似位置のうちの１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２に位置するＸＲＰＤピークによって特徴付けられる。１０．１、１２．４、１３．５、１５．７、１６．３、１８．１、２０．７、２２．５、２４．７、２６．２、２６．９、２９．１度２θ。特定の実施形態では、形態Ｂは、図３に示されるパターンと一致するＸＲＰＤパターンによって特徴付けられる。特定の実施形態では、形態Ｂは、熱分析によって特徴付けることができる。形態Ｂの代表的なＤＳＣプロットを図３に示す。特定の実施形態では、形態Ｂは、約１５４℃の開始温度を有する吸熱事象を含むＤＳＣプロットを特徴とする。形態Ｂの代表的なＴＧＡプロットを図３に示す。特定の実施形態では、形態Ｂは、約２５℃から約１４０℃への加熱時に試料の総質量の約１％未満、例えば、約０．２５％の質量損失を含むＴＧＡプロットによって特徴付けられる。特定の実施形態では、形態Ｂは、結晶格子中に実質的な量の水又は他の溶媒のいずれも含有しない。特定の実施形態では、形態Ｂは、無水である。特定の実施形態では、形態Ｂは、溶媒和されていない。特定の実施形態では、形態Ｂは、水分収着分析によって特徴付けることができる。代表的な水分収着等温線プロットを図３ｂに示す。特定の実施形態では、ＲＨが約０％から約９５％ＲＨに増加すると、形態Ｂは、試料の出発質量の約１％未満、例えば、約０．６％の質量変化を示す。特定の実施形態では、吸着により増加した質量は、ＲＨが約０％ＲＨに低下したときに失われる。特定の実施形態では、形態Ｂは、実質的に非吸湿性である。特定の実施形態では、形態Ｂ材料のＸＲＰＤパターンは、吸着／脱着分析後に実質的に変化しない。特定の実施形態では、形態Ｂは、湿度に対して安定である。
【0046】
本明細書に開示される連続反応プロセスは、アプレミラストを製造するための効果的な方法であり、これは、一つには、反応物（化合物Ａ及び化合物Ｂ）がＤＭＳＯなどの極性非プロトン性溶媒に溶解し易く、それによってＰＦＲでの使用に適した反応流をもたらすからである。反応流はＰＦＲに入り、反応はＰＦＲ内の適切な滞留時間及び温度によって促進される。次いで、粗アプレミラストを含む反応流は、混合懸濁液混合生成物除去（ＭＳＭＰＲ）晶析装置の使用を含む連続結晶化を受けることができる。次いで、これらの連続反応プロセスは、粗アプレミラストの中間単離又は複数回の溶媒洗浄などを要することなく結晶性アプレミラストの単離を可能にし、これにより反応コスト及び製造時間を低減する。
【0047】
いくつかの実施形態では、粗アプレミラスト及び水を含む反応流を、シード結晶化のために結晶性アプレミラストと共にＭＳＭＰＲ中で混合して結晶性アプレミラストを得る。したがって、いくつかの実施形態では、本開示は、アプレミラストを調製する方法であって、上記のように化合物Ａ又はその塩と化合物Ｂ又はその塩とを反応させる工程を含み、その結果、反応が連続反応プロセス装置で起こり、粗アプレミラストが反応混合物中で形成される、方法を提供する。本方法は、反応混合物からアプレミラストを単離する工程をさらに含む。様々な場合において、単離する工程は、反応混合物を０℃～５０℃の温度に冷却する工程と、冷却された反応混合物に水を添加する工程と、冷却された反応混合物からアプレミラストを沈殿させる工程と、沈殿したアプレミラストを単離する工程とを含む
【0048】
いくつかの実施形態では、本開示は、結晶性アプレミラストを調製する方法であって、ａ）（１）第１の溶媒中に化合物Ａ又はその塩を含む第１の溶液と、（２）第２の溶媒中に化合物Ｂ又はその塩を含む第２の溶液とを混合して、反応混合物中にアプレミラストを形成する工程であって、混合が連続反応プロセス装置内で行われる、工程と、（ｂ）連続結晶化及び並列濾過によって反応混合物から結晶性アプレミラストを単離する工程とを含む、方法を提供する。様々な場合において、結晶性アプレミラストの単離は、混合懸濁液混合物除去（ＭＳＭＰＲ）晶析装置の使用を含み得る。
【0049】
実施形態
１．アプレミラストを調製する方法であって、
（１）第１の溶媒中に３－アセトアミドフタル酸無水物（化合物Ａ）又はその塩を含む第１の溶液と、（２）第２の溶媒中に（Ｓ）－１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）エタン－１－アミン（化合物Ｂ）又はその塩を含む第２の溶液とを混合して、反応混合物中にアプレミラストを形成する工程と、
反応混合物に水を添加して、アプレミラストを単離する工程と、を含む、方法。
２．化合物Ａ又はその塩が、化合物Ｂ又はその塩に基づいて０．４～１．５モル当量で存在する、実施形態１に記載の方法。
３．化合物Ａ又はその塩が、化合物Ｂ又はその塩に基づいて０．８～１．２モル当量で存在する、実施形態２に記載の方法。
４．化合物Ａ又はその塩が、化合物Ｂ又はその塩に基づいて０．９９モル当量で存在する、実施形態３に記載の方法。
５．化合物Ａが塩形態ではない、実施形態１～４のいずれか１つに記載の方法。
６．上記第１の溶媒及び上記第２の溶媒が同じ溶媒である、実施形態１～５のいずれか１つに記載の方法。
７．上記第１の溶媒及び上記第２の溶媒が異なる溶媒である、実施形態１～６のいずれか１つに記載の方法。
８．上記第１の溶媒が極性非プロトン性溶媒である、実施形態１～７のいずれか１つに記載の方法。
９．上記第２の溶媒が極性非プロトン性溶媒である、実施形態１～８のいずれか１つに記載の方法。
１０．上記極性非プロトン性溶媒が、１気圧で約４０℃～約２００℃の沸点を有する、実施形態８又は９に記載の方法。
１１．上記極性非プロトン性溶媒が０～１０重量％の水を有する、実施形態８～１０のいずれか１つに記載の方法。
１２．上記極性非プロトン性溶媒が無水である、実施形態８～１０のいずれか１つに記載の方法。
１３．上記極性非プロトン性溶媒が、室温及び１気圧で１０～５０の誘電率を有する、実施形態８～１２のいずれか１つに記載の方法。
１４．上記極性非プロトン性溶媒が、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、スルホラン、ジヒドロレボグルコセノン、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、又はそれらの組み合わせである、実施形態８～１３のいずれか１つに記載の方法。
１５．上記極性非プロトン性溶媒がジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含む、実施形態８～１４のいずれか１つに記載の方法。
１６．上記混合が酸の存在下で行われる、実施形態８～１５のいずれか１つに記載の方法。
１７．上記酸が、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アルキルカルボン酸又はアリールカルボン酸である、実施形態１６に記載の方法。
１８．上記酸が、酢酸、メチルスルホン酸、トリルスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ジクロロ酢酸、クロロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、トリフル酸、エチルスルホン酸、ギ酸、プロピオン酸、安息香酸、サリチル酸及びシュウ酸からなる群から選択される、実施形態１６又は１７に記載の方法。
１９．上記酸が酢酸を含む、実施形態１６～１８のいずれか１つに記載の方法。
２０．上記酸が、化合物Ｂ又はその塩に基づいて０．０１～２０体積当量で存在する、実施形態１６～１９のいずれか１つに記載の方法。
２１．上記酸が、化合物Ｂ又はその塩に基づいて０．１～１０体積当量で存在する、実施形態１６～２０のいずれか１つに記載の方法。
２２．上記酸が、化合物Ｂ又はその塩に基づいて０．５～３体積当量で存在する、実施形態１６～２１のいずれか１つに記載の方法。
２３．上記酸が、化合物Ｂ又はその塩に基づいて１～２．５体積当量で存在する、実施形態２２に記載の方法。
２４．上記混合が、化合物Ｂ又はその塩に基づいて最大１．５モル当量の水の存在下で行われる、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の方法。
２５．上記混合が水の非存在下で行われる、実施形態１～２４のいずれか１つに記載の方法。
２６．水が、化合物Ｂ又はその塩に基づいて０．５モル当量で存在する、実施形態２４に記載の方法。
２７．上記混合が２０℃～２００℃の温度で行われる、実施形態１～２６のいずれか１つに記載の方法。
２８．上記混合が、７０℃～上記溶媒の還流温度で行われる、実施形態２７に記載の方法。
２９．上記混合が５０℃～２００℃の温度で行われる、実施形態２７に記載の方法。
３０．上記混合が７０℃～１９０℃の温度で行われる、実施形態２９に記載の方法。
３１．上記混合が１３０℃～１３５℃の温度で行われる、実施形態３０に記載の方法。
３２．上記混合が０．１分～４８時間の反応時間で行われる、実施形態１～３１のいずれか１つに記載の方法。
３３．上記混合が４時間～３６時間の反応時間で行われる、実施形態１～３２のいずれか１つに記載の方法。
３４．上記混合が８～２４時間の反応時間で行われる、実施形態１～３３のいずれか１つに記載の方法。
３５．上記混合が１６時間の反応時間で行われる、実施形態１～３４のいずれか１つに記載の方法。
３６．上記混合が０．１～１２０分の滞留時間で行われる、実施形態１～３１のいずれか１つに記載の方法。
３７．上記混合が１分～６０分の滞留時間で行われる、実施形態３６に記載の方法。
３８．上記混合が１０分～４０分の滞留時間で行われる、実施形態３７に記載の方法。
３９．上記混合が１５分～３０分の滞留時間で行われる、実施形態３８に記載の方法。
４０．上記混合が２５分～３０分の滞留時間で行われる、実施形態３９に記載の方法。
４１．上記混合がプラグフロー反応器内で行われる、実施形態１～３１及び３６～４０のいずれか１つに記載の方法。
４２．上記単離する工程が、
（ａ）上記反応混合物を０℃～５０℃の温度に冷却して冷却溶液を形成する工程と、
（ｂ）上記冷却溶液に水を添加する工程と、
（ｃ）工程（ｂ）で形成された上記溶液から上記アプレミラストを沈殿させて上記アプレミラストを単離する工程と、を含む、実施形態１～４１のいずれか１つに記載の方法。
４３．工程（ｃ）の上記沈殿したアプレミラストを濾過する工程をさらに含む、実施形態４２に記載の方法。
４４．工程（ｂ）が、工程（ｃ）の上記沈殿が結晶性アプレミラストをもたらすように、上記冷却溶液に結晶性アプレミラストを添加する工程をさらに含む、実施形態４２に記載の方法。
４５．上記単離する工程が、混合懸濁液混合生成物除去（ＭＳＭＰＲ）晶析装置を使用する連続結晶化、並列濾過、又はそれらの組み合わせを含む、実施形態１～４１のいずれか１つに記載の方法。
４６．粗アプレミラスト及びＤＭＳＯを含む反応混合物からアプレミラストを単離するための方法であって、
（ａ）上記反応混合物を０℃～５０℃の温度に冷却して冷却溶液を形成する工程と、
（ｂ）上記冷却溶液に水を添加する工程と、
（ｃ）工程（ｂ）で形成された上記溶液からアプレミラストを沈殿させて、沈殿したアプレミラストを形成する工程と、
（ｄ）上記沈殿したアプレミラストを単離する工程と、を含む、方法。
４７．上記単離する工程が、濾過によるものである、実施形態４６に記載の方法。
４８．工程（ｂ）が、上記冷却溶液に結晶性アプレミラストを添加する工程をさらに含む、実施形態４６又は４７に記載の方法。
４９．上記沈殿したアプレミラストが結晶性である、実施形態４６～４８のいずれか１つに記載の方法。
５０．アプレミラストを調製する方法であって、
（ａ）（１）第１の溶媒中に３－アセトアミドフタル酸無水物（化合物Ａ）を含む第１の溶液と、（２）第２の溶媒中に（Ｓ）－１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）エタン－１－アミン（化合物Ｂ）又はその塩を含む第２の溶液とを混合して、反応混合物中にアプレミラストを形成する工程であって、混合が連続プロセス装置内で行われる、工程と、
（ｂ）上記反応混合物から上記アプレミラストを単離する工程であって、上記単離する工程が、
（ｉ）反応混合物を０℃～５０℃の温度に冷却する工程と、
（ｉｉ）冷却された反応混合物に水を添加する工程と、
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）の混合物からアプレミラストを沈殿させる工程と、
（ｉｖ）上記沈殿したアプレミラストを単離する工程と、を含む、方法。
５１．結晶性アプレミラストを調製する方法であって、
（ａ）（１）第１の溶媒中に３－アセトアミドフタル酸無水物（化合物Ａ）を含む第１の溶液と、（２）第２の溶媒中に（Ｓ）－１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）エタン－１－アミン（化合物Ｂ）又はその塩を含む第２の溶液とを混合して、反応混合物中にアプレミラストを形成する工程であって、混合が連続プロセス装置内で行われる、工程と、
（ｂ）連続結晶化及び並列濾過によって上記反応混合物から結晶性アプレミラストを単離する工程と、を含む、方法。
５２．上記連続結晶化が、混合懸濁液混合生成物除去（ＭＳＭＰＲ）晶析装置の使用を含む、実施形態４６に記載の方法。
１．アプレミラストを調製する方法であって、
（１）第１の溶媒中に３－アセトアミドフタル酸無水物（化合物Ａ）又はその塩を含む第１の溶液と、（２）第２の溶媒中に（Ｓ）－１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）エタン－１－アミン（化合物Ｂ）又はその塩を含む第２の溶液とを混合して、反応混合物中にアプレミラストを形成する工程と、
反応混合物に水を添加して、アプレミラストを単離する工程と、を含む、方法。
２．化合物Ａ又はその塩が、化合物Ｂ又はその塩に基づいて０．４～１．５モル当量で存在する、実施形態１に記載の方法。
３．化合物Ａ又はその塩が、化合物Ｂ又はその塩に基づいて０．８～１．２モル当量で存在する、実施形態２に記載の方法。
４．化合物Ａ又はその塩が、化合物Ｂ又はその塩に基づいて０．９９モル当量で存在する、実施形態３に記載の方法。
５．化合物Ａが塩形態ではない、実施形態１～４のいずれか１つに記載の方法。
６．上記第１の溶媒及び上記第２の溶媒が同じ溶媒である、実施形態１～５のいずれか１つに記載の方法。
７．上記第１の溶媒及び上記第２の溶媒が異なる溶媒である、実施形態１～６のいずれか１つに記載の方法。
８．上記第１の溶媒が極性非プロトン性溶媒である、実施形態１～７のいずれか１つに記載の方法。
９．上記第２の溶媒が極性非プロトン性溶媒である、実施形態１～８のいずれか１つに記載の方法。
１０．上記極性非プロトン性溶媒が、１気圧で約４０℃～約２００℃の沸点を有する、実施形態８又は９に記載の方法。
１１．上記極性非プロトン性溶媒が０～１０重量％の水を有する、実施形態８～１０のいずれか１つに記載の方法。
１２．上記極性非プロトン性溶媒が無水である、実施形態８～１０のいずれか１つに記載の方法。
１３．上記極性非プロトン性溶媒が、室温及び１気圧で１０～５０の誘電率を有する、実施形態８～１２のいずれか１つに記載の方法。
１４．上記極性非プロトン性溶媒が、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルプロピレン尿素（ＤＭＰＵ）、スルホラン、ジヒドロレボグルコセノン、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、又はそれらの組み合わせである、実施形態８～１３のいずれか１つに記載の方法。
１５．上記極性非プロトン性溶媒がジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含む、実施形態８～１４のいずれか１つに記載の方法。
１６．上記混合が酸の存在下で行われる、実施形態８～１５のいずれか１つに記載の方法。
１７．上記酸が、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アルキルカルボン酸又はアリールカルボン酸である、実施形態１６に記載の方法。
１８．上記酸が、酢酸、メチルスルホン酸、トリルスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ジクロロ酢酸、クロロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、トリフル酸、エチルスルホン酸、ギ酸、プロピオン酸、安息香酸、サリチル酸及びシュウ酸からなる群から選択される、実施形態１６又は１７に記載の方法。
１９．上記酸が酢酸を含む、実施形態１６～１８のいずれか１つに記載の方法。
２０．上記酸が、化合物Ｂ又はその塩に基づいて０．０１～２０体積当量で存在する、実施形態１６～１９のいずれか１つに記載の方法。
２１．上記酸が、化合物Ｂ又はその塩に基づいて０．１～１０体積当量で存在する、実施形態１６～２０のいずれか１つに記載の方法。
２２．上記酸が、化合物Ｂ又はその塩に基づいて０．５～３体積当量で存在する、実施形態１６～２１のいずれか１つに記載の方法。
２３．上記酸が、化合物Ｂ又はその塩に基づいて１～２．５体積当量で存在する、実施形態２２に記載の方法。
２４．上記混合が、化合物Ｂ又はその塩に基づいて最大１．５モル当量の水の存在下で行われる、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の方法。
２５．上記混合が水の非存在下で行われる、実施形態１～２４のいずれか１つに記載の方法。
２６．水が、化合物Ｂ又はその塩に基づいて０．５モル当量で存在する、実施形態２４に記載の方法。
２７．上記混合が２０℃～２００℃の温度で行われる、実施形態１～２６のいずれか１つに記載の方法。
２８．上記混合が、７０℃～上記溶媒の還流温度で行われる、実施形態２７に記載の方法。
２９．上記混合が５０℃～２００℃の温度で行われる、実施形態２７に記載の方法。
３０．上記混合が７０℃～１９０℃の温度で行われる、実施形態２９に記載の方法。
３１．上記混合が１３０℃～１３５℃の温度で行われる、実施形態３０に記載の方法。
３２．上記混合が０．１分～４８時間の反応時間で行われる、実施形態１～３１のいずれか１つに記載の方法。
３３．上記混合が４時間～３６時間の反応時間で行われる、実施形態１～３２のいずれか１つに記載の方法。
３４．上記混合が８～２４時間の反応時間で行われる、実施形態１～３３のいずれか１つに記載の方法。
３５．上記混合が１６時間の反応時間で行われる、実施形態１～３４のいずれか１つに記載の方法。
３６．上記混合が０．１～１２０分の滞留時間で行われる、実施形態１～３１のいずれか１つに記載の方法。
３７．上記混合が１分～６０分の滞留時間で行われる、実施形態３６に記載の方法。
３８．上記混合が１０分～４０分の滞留時間で行われる、実施形態３７に記載の方法。
３９．上記混合が１５分～３０分の滞留時間で行われる、実施形態３８に記載の方法。
４０．上記混合が２５分～３０分の滞留時間で行われる、実施形態３９に記載の方法。
４１．上記混合がプラグフロー反応器内で行われる、実施形態１～３１及び３６～４０のいずれか１つに記載の方法。
４２．上記単離する工程が、
（ａ）上記反応混合物を０℃～５０℃の温度に冷却して冷却溶液を形成する工程と、
（ｂ）上記冷却溶液に水を添加する工程と、
（ｃ）工程（ｂ）で形成された上記溶液から上記アプレミラストを沈殿させて上記アプレミラストを単離する工程と、を含む、実施形態１～４１のいずれか１つに記載の方法。
４３．工程（ｃ）の上記沈殿したアプレミラストを濾過する工程をさらに含む、実施形態４２に記載の方法。
４４．工程（ｂ）が、工程（ｃ）の上記沈殿が結晶性アプレミラストをもたらすように、上記冷却溶液に結晶性アプレミラストを添加する工程をさらに含む、実施形態４２に記載の方法。
４５．上記単離する工程が、混合懸濁液混合生成物除去（ＭＳＭＰＲ）晶析装置を使用する連続結晶化、並列濾過、又はそれらの組み合わせを含む、実施形態１～４１のいずれか１つに記載の方法。
４６．粗アプレミラスト及びＤＭＳＯを含む反応混合物からアプレミラストを単離するための方法であって、
（ａ）上記反応混合物を０℃～５０℃の温度に冷却して冷却溶液を形成する工程と、
（ｂ）上記冷却溶液に水を添加する工程と、
（ｃ）工程（ｂ）で形成された上記溶液からアプレミラストを沈殿させて、沈殿したアプレミラストを形成する工程と、
（ｄ）上記沈殿したアプレミラストを単離する工程と、を含む、方法。
４７．上記単離する工程が、濾過によるものである、実施形態４６に記載の方法。
４８．工程（ｂ）が、上記冷却溶液に結晶性アプレミラストを添加する工程をさらに含む、実施形態４６又は４７に記載の方法。
４９．上記沈殿したアプレミラストが結晶性である、実施形態４６～４８のいずれか１つに記載の方法。
５０．アプレミラストを調製する方法であって、
（ａ）（１）第１の溶媒中に３－アセトアミドフタル酸無水物（化合物Ａ）を含む第１の溶液と、（２）第２の溶媒中に（Ｓ）－１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）エタン－１－アミン（化合物Ｂ）又はその塩を含む第２の溶液とを混合して、反応混合物中にアプレミラストを形成する工程であって、混合が連続プロセス装置内で行われる、工程と、
（ｂ）上記反応混合物から上記アプレミラストを単離する工程であって、上記単離する工程が、
（ｉ）反応混合物を０℃～５０℃の温度に冷却する工程と、
（ｉｉ）冷却された反応混合物に水を添加する工程と、
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）の混合物からアプレミラストを沈殿させる工程と、
（ｉｖ）上記沈殿したアプレミラストを単離する工程と、を含む、方法。
５１．結晶性アプレミラストを調製する方法であって、
（ａ）（１）第１の溶媒中に３－アセトアミドフタル酸無水物（化合物Ａ）を含む第１の溶液と、（２）第２の溶媒中に（Ｓ）－１－（３－エトキシ－４－メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）エタン－１－アミン（化合物Ｂ）又はその塩を含む第２の溶液とを混合して、反応混合物中にアプレミラストを形成する工程であって、混合が連続プロセス装置内で行われる、工程と、
（ｂ）連続結晶化及び並列濾過によって上記反応混合物から結晶性アプレミラストを単離する工程と、を含む、方法。
５２．上記連続結晶化が、混合懸濁液混合生成物除去（ＭＳＭＰＲ）晶析装置の使用を含む、実施形態４６に記載の方法。
【0050】
実施形態は、以下の実施例を参照することにより、より詳細に理解されるであろう。これらの例は、本明細書で提供される医薬組成物及び剤形の例示を意図しているが、いかなる形であれ限定するものではない。
【実施例】
【0051】
以下の実施例は、本開示のプロセスをさらに例示するが、当然のことながら、いかなる形であれ、それらの範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【0052】
実施例１
本明細書では、図１に全体的に示すように、アプレミラストを調製し、続いてアプレミラストの連続結晶化を行うための連続反応プロセスの例が提供される。３－アセトアミドフタル酸無水物（化合物Ａ、１．０５９ｋｇ、０．９９当量）を、第１の供給槽でＤＭＳＯ（１４．２３Ｌ、１０Ｌ／Ｋｇ）に溶解した。（Ｓ）－１－（３－エトキシ－４メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）エタン－１－アミン（化合物Ｂ、１．４２５ｋｇ、１．０当量）を第２の供給槽でＤＭＳＯ（１．４３Ｌ、１．０Ｌ／ｋｇ）に溶解し、第２の供給槽の溶液に酢酸（３．５６Ｌ、２．５Ｌ／ｋｇ）を加えた。第１及び第２の供給槽の内容物を、それぞれ９．９６ｍＬ／分及び４．０ｍＬ／分の速度でプラグフロー反応器に圧送した。反応流を混合し、平均滞留時間（τ）２５分間にわたって１３０℃で加熱して粗アプレミラストを形成した。アプレミラストを単離するために、反応流を一連の３つのＭＳＭＰＲ容器に順次通した。３つのＭＳＭＰＲ容器のうちの最初の容器において、水及び反応流を、ＤＭＳＯ、水及び結晶性アプレミラスト種を含むシード床に同時に添加して、３０％の水を含有する混合物を得、反応流の温度を撹拌しながら２５℃に維持した。続いて、得られたスラリーを第２のＭＳＭＰＲ容器に圧送し、水を添加して４０％の水を含有する混合物を得た。スラリーをさらにエージングするために第３のＭＳＭＰＲにさらに移した。３つのＭＳＭＰＲのそれぞれにおける平均滞留時間は６０分であった。合わせたアプレミラスト生成物を水及びエタノールで洗浄し、乾燥させた。連続反応プロセスでは、反応物を同時に投入し、生成物をプロセスシステムから排出した。
本明細書では、図１に全体的に示すように、アプレミラストを調製し、続いてアプレミラストの連続結晶化を行うための連続反応プロセスの例が提供される。３－アセトアミドフタル酸無水物（化合物Ａ、１．０５９ｋｇ、０．９９当量）を、第１の供給槽でＤＭＳＯ（１４．２３Ｌ、１０Ｌ／Ｋｇ）に溶解した。（Ｓ）－１－（３－エトキシ－４メトキシフェニル）－２－（メチルスルホニル）エタン－１－アミン（化合物Ｂ、１．４２５ｋｇ、１．０当量）を第２の供給槽でＤＭＳＯ（１．４３Ｌ、１．０Ｌ／ｋｇ）に溶解し、第２の供給槽の溶液に酢酸（３．５６Ｌ、２．５Ｌ／ｋｇ）を加えた。第１及び第２の供給槽の内容物を、それぞれ９．９６ｍＬ／分及び４．０ｍＬ／分の速度でプラグフロー反応器に圧送した。反応流を混合し、平均滞留時間（τ）２５分間にわたって１３０℃で加熱して粗アプレミラストを形成した。アプレミラストを単離するために、反応流を一連の３つのＭＳＭＰＲ容器に順次通した。３つのＭＳＭＰＲ容器のうちの最初の容器において、水及び反応流を、ＤＭＳＯ、水及び結晶性アプレミラスト種を含むシード床に同時に添加して、３０％の水を含有する混合物を得、反応流の温度を撹拌しながら２５℃に維持した。続いて、得られたスラリーを第２のＭＳＭＰＲ容器に圧送し、水を添加して４０％の水を含有する混合物を得た。スラリーをさらにエージングするために第３のＭＳＭＰＲにさらに移した。３つのＭＳＭＰＲのそれぞれにおける平均滞留時間は６０分であった。合わせたアプレミラスト生成物を水及びエタノールで洗浄し、乾燥させた。連続反応プロセスでは、反応物を同時に投入し、生成物をプロセスシステムから排出した。
【0053】
実施例１の代替プロセスでは、連続反応プロセスは、プロセスが生成物出力において均一であるように、システムの材料特性が定常状態に達し、経時的に一定に維持される多数の離散滞留時間を含む。
【0054】
実施例２
アプレミラストの調製及びその後のアプレミラストの連続結晶化のための連続反応プロセスの別の例では、化合物Ａ（２２２．９ｇ／０．９９当量）を第１の供給槽でＤＭＳＯ（３．０Ｌ、１０Ｌ／ｋｇ化合物Ｂ）に溶解し、化合物Ｂ（３００ｇ、１．００当量）を第２の供給槽でＤＭＳＯ（０．３Ｌ、１Ｌ／ｋｇ）に溶解し、酢酸（０．７５Ｌ、２．５Ｌ／ｋｇ）及び水（１０．２ｍＬ、０．０３４Ｌ／ｋｇ）を第２の供給槽に添加した。第１及び第２の供給槽の内容物をプラグフロー反応器に圧送し、反応流を軸方向に混合し、粗アプレミラストを形成するために平均滞留時間（τ）２５分間にわたって１３０℃で加熱した。粗反応流を回収し、保存した。次いで、保存した反応物流からアプレミラストを単離した。保存した反応流の第１の量を上記のようにＭＳＭＰＲを使用して結晶化させ、第２の量をバッチ結晶化によって結晶化させ、水（貧溶媒）を保存した反応流に直接添加し、続いてアプレミラスト沈殿物を濾過し、洗浄し、乾燥させた。９８％の収率でアプレミラストを生成した。
アプレミラストの調製及びその後のアプレミラストの連続結晶化のための連続反応プロセスの別の例では、化合物Ａ（２２２．９ｇ／０．９９当量）を第１の供給槽でＤＭＳＯ（３．０Ｌ、１０Ｌ／ｋｇ化合物Ｂ）に溶解し、化合物Ｂ（３００ｇ、１．００当量）を第２の供給槽でＤＭＳＯ（０．３Ｌ、１Ｌ／ｋｇ）に溶解し、酢酸（０．７５Ｌ、２．５Ｌ／ｋｇ）及び水（１０．２ｍＬ、０．０３４Ｌ／ｋｇ）を第２の供給槽に添加した。第１及び第２の供給槽の内容物をプラグフロー反応器に圧送し、反応流を軸方向に混合し、粗アプレミラストを形成するために平均滞留時間（τ）２５分間にわたって１３０℃で加熱した。粗反応流を回収し、保存した。次いで、保存した反応物流からアプレミラストを単離した。保存した反応流の第１の量を上記のようにＭＳＭＰＲを使用して結晶化させ、第２の量をバッチ結晶化によって結晶化させ、水（貧溶媒）を保存した反応流に直接添加し、続いてアプレミラスト沈殿物を濾過し、洗浄し、乾燥させた。９８％の収率でアプレミラストを生成した。
【0055】
実施例３
図２に概説されるように、連続反応プロセス及びバッチ結晶化プロセスを用いて、バッチ結晶化を有するアプレミラストを調製した。化合物Ａ（４４０ｇ、０．９９当量）を第１の供給槽でＤＭＳＯ（６Ｌ、１０Ｌ／ｋｇ化合物Ｂ）に溶解し、化合物Ｂ（５９４ｇ、１当量）を第２の供給槽でＤＭＳＯ（０．６Ｌ、１Ｌ／ｋｇ）に溶解し、酢酸（１．５Ｌ、２．５Ｌ／ｋｇ）及び水（０．２Ｌ、０．０３４Ｌ／ｋｇ）を第２の供給槽に添加した。第１及び第２の供給槽の内容物をプラグフロー反応器に圧送し、反応流を軸方向に混合し、粗アプレミラストを形成するために平均滞留時間（τ）２０分間にわたって１３０℃で加熱した。粗反応流を回収し、次いで、アプレミラストが４３ｇ／時間の速度で生成されるように、アプレミラストを反応物質流から単離し、アプレミラストをバッチ結晶化によって結晶化させ、水（貧溶媒）を保存した反応流に直接添加し、続いてアプレミラスト沈殿物を濾過し、洗浄し、乾燥させた。
図２に概説されるように、連続反応プロセス及びバッチ結晶化プロセスを用いて、バッチ結晶化を有するアプレミラストを調製した。化合物Ａ（４４０ｇ、０．９９当量）を第１の供給槽でＤＭＳＯ（６Ｌ、１０Ｌ／ｋｇ化合物Ｂ）に溶解し、化合物Ｂ（５９４ｇ、１当量）を第２の供給槽でＤＭＳＯ（０．６Ｌ、１Ｌ／ｋｇ）に溶解し、酢酸（１．５Ｌ、２．５Ｌ／ｋｇ）及び水（０．２Ｌ、０．０３４Ｌ／ｋｇ）を第２の供給槽に添加した。第１及び第２の供給槽の内容物をプラグフロー反応器に圧送し、反応流を軸方向に混合し、粗アプレミラストを形成するために平均滞留時間（τ）２０分間にわたって１３０℃で加熱した。粗反応流を回収し、次いで、アプレミラストが４３ｇ／時間の速度で生成されるように、アプレミラストを反応物質流から単離し、アプレミラストをバッチ結晶化によって結晶化させ、水（貧溶媒）を保存した反応流に直接添加し、続いてアプレミラスト沈殿物を濾過し、洗浄し、乾燥させた。
【0056】
実施例４
連続プロセス製造について、さらなる実験を、様々な温度、流速、体積及び滞留時間で行った。それぞれ１．５７ｍｍｏｌ／分及び１．５８ｍｍｏｌ／分の流速を有する化合物Ａの溶液（０．９９当量、０．３５ｍｏｌ／Ｌ）及び化合物Ｂの溶液（１．０当量、０．８８ｍｏｌ／Ｌ）を、１２５．６１ｍＬの容積及び２０分の滞留時間を有するＰＦＲ中で反応させ、ここで反応流を１３０℃の温度で加熱し、約４３．３３ｇ／時間及び約１．０４ｋｇ／２４時間の１日処理量でアプレミラストを生成させた。
連続プロセス製造について、さらなる実験を、様々な温度、流速、体積及び滞留時間で行った。それぞれ１．５７ｍｍｏｌ／分及び１．５８ｍｍｏｌ／分の流速を有する化合物Ａの溶液（０．９９当量、０．３５ｍｏｌ／Ｌ）及び化合物Ｂの溶液（１．０当量、０．８８ｍｏｌ／Ｌ）を、１２５．６１ｍＬの容積及び２０分の滞留時間を有するＰＦＲ中で反応させ、ここで反応流を１３０℃の温度で加熱し、約４３．３３ｇ／時間及び約１．０４ｋｇ／２４時間の１日処理量でアプレミラストを生成させた。
【0057】
実施例５
それぞれ１．３１ｍｍｏｌ／分及び１．３２ｍｍｏｌ／分の流速を有する化合物Ａの溶液（０．９９当量、０．３５ｍｏｌ／Ｌ）及び化合物Ｂの溶液（１．０当量、０．８８ｍｏｌ／Ｌ）を、１３０．８４ｍＬの容積及び２５分の滞留時間を有するＰＦＲ中で反応させ、ここで反応流を１３０℃の温度で加熱し、約３６．１１ｇ／時間及び約０．８７ｋｇ／２４時間の１日処理量でアプレミラストを生成させた。
それぞれ１．３１ｍｍｏｌ／分及び１．３２ｍｍｏｌ／分の流速を有する化合物Ａの溶液（０．９９当量、０．３５ｍｏｌ／Ｌ）及び化合物Ｂの溶液（１．０当量、０．８８ｍｏｌ／Ｌ）を、１３０．８４ｍＬの容積及び２５分の滞留時間を有するＰＦＲ中で反応させ、ここで反応流を１３０℃の温度で加熱し、約３６．１１ｇ／時間及び約０．８７ｋｇ／２４時間の１日処理量でアプレミラストを生成させた。
【0058】
実施例６
バッチ法（すべての反応材料を処理開始前に投入し、処理終了時に排出する方法）により、アプレミラストを生成し、極性非プロトン性溶媒としてＤＭＦを用いた。１００ｍＬのＥａｓｙＭａｘ反応器に化合物Ｂ（５．０ｇ、１．０当量）と水（０．１７ｍＬ、０．０３４ｍＬ／ｇ）を投入し、ＤＭＦ（３０ｍＬ、６ｍＬ／ｇ）を反応器に添加して、透明な溶液を得た。温度を２０℃に設定し、酢酸（１３ｍＬ、２．５ｍＬ／ｇ）をシリンジによってゆっくり添加した。次いで、化合物Ａ（３．８ｇ、０．９９当量）を反応器に添加し、反応混合物を７０℃に加熱し、反応をＵＰＬＣでモニタリングし、１８時間の反応時間で完了に達した。粗アプレミラストが７５％の収率で生成された。
バッチ法（すべての反応材料を処理開始前に投入し、処理終了時に排出する方法）により、アプレミラストを生成し、極性非プロトン性溶媒としてＤＭＦを用いた。１００ｍＬのＥａｓｙＭａｘ反応器に化合物Ｂ（５．０ｇ、１．０当量）と水（０．１７ｍＬ、０．０３４ｍＬ／ｇ）を投入し、ＤＭＦ（３０ｍＬ、６ｍＬ／ｇ）を反応器に添加して、透明な溶液を得た。温度を２０℃に設定し、酢酸（１３ｍＬ、２．５ｍＬ／ｇ）をシリンジによってゆっくり添加した。次いで、化合物Ａ（３．８ｇ、０．９９当量）を反応器に添加し、反応混合物を７０℃に加熱し、反応をＵＰＬＣでモニタリングし、１８時間の反応時間で完了に達した。粗アプレミラストが７５％の収率で生成された。
【0059】
実施例７
ＤＭＳＯを極性非プロトン性溶媒として使用するバッチプロセスによって、アプレミラストを製造した。１００ｍＬのＥａｓｙＭａｘ反応器に、温度プローブ、還流冷却器、窒素入口、及びＥａｓｙＳａｍｐｌｅｒプローブを取り付け、化合物Ｂ（６．０２ｇ、１当量）、無水ＤＭＳＯ（３６ｍＬ、６ｍＬ／ｇ）、及び水（０．２０ｍＬ、０．０３４ｍＬ／ｇ）を順次投入した。ＤＭＳＯを添加すると（化合物Ｂが完全に溶解して）、透明な溶液が得られた。反応混合物を２０℃の温度に冷却し、次いで、酢酸（１５ｍＬ、２．５ｍＬ／ｇ）をシリンジを用いてゆっくり添加した。固体化合物Ａ（４．４８ｇ、０．９９当量）を添加し、温度を１時間かけて７０℃まで上げ、次いで、反応物を３５℃まで冷却した。反応を１０時間後に完了するまで実行した。
ＤＭＳＯを極性非プロトン性溶媒として使用するバッチプロセスによって、アプレミラストを製造した。１００ｍＬのＥａｓｙＭａｘ反応器に、温度プローブ、還流冷却器、窒素入口、及びＥａｓｙＳａｍｐｌｅｒプローブを取り付け、化合物Ｂ（６．０２ｇ、１当量）、無水ＤＭＳＯ（３６ｍＬ、６ｍＬ／ｇ）、及び水（０．２０ｍＬ、０．０３４ｍＬ／ｇ）を順次投入した。ＤＭＳＯを添加すると（化合物Ｂが完全に溶解して）、透明な溶液が得られた。反応混合物を２０℃の温度に冷却し、次いで、酢酸（１５ｍＬ、２．５ｍＬ／ｇ）をシリンジを用いてゆっくり添加した。固体化合物Ａ（４．４８ｇ、０．９９当量）を添加し、温度を１時間かけて７０℃まで上げ、次いで、反応物を３５℃まで冷却した。反応を１０時間後に完了するまで実行した。
【0060】
実施例８
アプレミラストは、バッチ結晶化によって作製することができる。粗アプレミラスト（バッチ又は連続製造プロセスの生成物であり得る）を含む反応混合物に、水（６．００ｍＬ、１．０ｍＬ／ｇ）をシリンジポンプを用いて３５℃で１５分間にわたって滴加し、３５℃で２０分間撹拌した。５０ｍｇのアプレミラストシード（０．５重量％）を溶液に添加した。溶液がすぐに白濁するのが観察された。スラリーを３５℃で１時間エージングし、次いで、３体積の水（１８ｍＬ、３．０ｍＬ／ｇ）をシリンジポンプを用いて１時間にわたって添加した。白濁した溶液を９０分間かけて１５℃の温度まで冷却した後、１５℃で一晩撹拌した。スラリーを濾過し、水（２５ｍＬ）で洗浄し、窒素掃引下で一晩乾燥させた。結晶性アプレミラスト（９．４７ｇ）を得て（ｑｎｍｒにより９９．５７％、９９．８６ＬＣＡＰ純度）、これについて１Ｈ ＮＭＲを実施した（１ｈ ｎｍｒ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３，３００ ｋ）δ（ｐｐｍ）＝９．６９（ｓ，１ｈ），８．４６（ｄ，ｊ＝８．３Ｈｚ，１ｈ），８．０２－７．９７（ｍ，２ｈ），７．７７（ｄｄ，ｊ＝７．４，８．３Ｈｚ，１ｈ），７．６８－７．６３（ｍ，１ｈ），７．５８－７．５０（ｍ，２ｈ），７．５０－７．４４（ｍ，２ｈ），７．４３－７．３２（ｍ，３ｈ），７．０９（ｄ，ｊ＝２．２Ｈｚ，１ｈ），７．００（ｄｄ，ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ，１ｈ），６．９４（ｄ，ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），５．８０（ｄｄ，ｊ＝４．３，１０．５Ｈｚ，１ｈ），５．３６（ｓ，２ｈ），４．３７（ｄｄ，ｊ＝１０．６，１４．３Ｈｚ，１ｈ），４．１６（ｄｄ，ｊ＝４．３，１４．３Ｈｚ，１ｈ），４．０２（ｑ，ｊ＝７．０Ｈｚ，１ｈ），３．７４（ｓ，１ｈ），３．３２（ｓ，１ｈ），３．０３（ｓ，１ｈ），２．１９（ｓ，１ｈ），１．３２（ｔ，ｊ＝６．９Ｈｚ，１ｈ））。
アプレミラストは、バッチ結晶化によって作製することができる。粗アプレミラスト（バッチ又は連続製造プロセスの生成物であり得る）を含む反応混合物に、水（６．００ｍＬ、１．０ｍＬ／ｇ）をシリンジポンプを用いて３５℃で１５分間にわたって滴加し、３５℃で２０分間撹拌した。５０ｍｇのアプレミラストシード（０．５重量％）を溶液に添加した。溶液がすぐに白濁するのが観察された。スラリーを３５℃で１時間エージングし、次いで、３体積の水（１８ｍＬ、３．０ｍＬ／ｇ）をシリンジポンプを用いて１時間にわたって添加した。白濁した溶液を９０分間かけて１５℃の温度まで冷却した後、１５℃で一晩撹拌した。スラリーを濾過し、水（２５ｍＬ）で洗浄し、窒素掃引下で一晩乾燥させた。結晶性アプレミラスト（９．４７ｇ）を得て（ｑｎｍｒにより９９．５７％、９９．８６ＬＣＡＰ純度）、これについて１Ｈ ＮＭＲを実施した（１ｈ ｎｍｒ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＳＯＣＤ３，３００ ｋ）δ（ｐｐｍ）＝９．６９（ｓ，１ｈ），８．４６（ｄ，ｊ＝８．３Ｈｚ，１ｈ），８．０２－７．９７（ｍ，２ｈ），７．７７（ｄｄ，ｊ＝７．４，８．３Ｈｚ，１ｈ），７．６８－７．６３（ｍ，１ｈ），７．５８－７．５０（ｍ，２ｈ），７．５０－７．４４（ｍ，２ｈ），７．４３－７．３２（ｍ，３ｈ），７．０９（ｄ，ｊ＝２．２Ｈｚ，１ｈ），７．００（ｄｄ，ｊ＝２．０，８．５Ｈｚ，１ｈ），６．９４（ｄ，ｊ＝８．４Ｈｚ，１ｈ），５．８０（ｄｄ，ｊ＝４．３，１０．５Ｈｚ，１ｈ），５．３６（ｓ，２ｈ），４．３７（ｄｄ，ｊ＝１０．６，１４．３Ｈｚ，１ｈ），４．１６（ｄｄ，ｊ＝４．３，１４．３Ｈｚ，１ｈ），４．０２（ｑ，ｊ＝７．０Ｈｚ，１ｈ），３．７４（ｓ，１ｈ），３．３２（ｓ，１ｈ），３．０３（ｓ，１ｈ），２．１９（ｓ，１ｈ），１．３２（ｔ，ｊ＝６．９Ｈｚ，１ｈ））。
【0061】
実施例９
比較例（ＴＨＦバッチ合成）：１００ｍＬのＥａｓｙＭａｘ反応器に、温度プローブ、還流冷却器、窒素入口、及びＥａｓｙＳａｍｐｌｅｒプローブを取り付け、化合物Ｂ（６．００ｇ、１．０当量）、ＴＨＦ（３６ｍＬ、６．０ｍＬ／ｇ）及び水（０．２０ｍＬ、０．０３４ｍＬ／ｇ）を順次投入した。反応混合物を１５℃の温度に冷却し、次いで、内部反応温度を２５℃以下に維持しながら、酢酸（１５ｍＬ、２．５ｍＬ／ｇ）をシリンジを用いて２分間にわたってゆっくり添加した。温度を７２℃に上昇させ、化合物Ａ（４．６ｇ、０．９９当量）を固体として投入した。反応物を７２℃で２１時間保持し、次いで、３０℃に冷却し、酢酸イソプロピル（５１ｍＬ、８．５ｍＬ／ｇ）で希釈した。次いで、１０％リン酸ナトリウム一塩基性溶液（３０ｍＬ、５．０ｍＬ／ｇ）をシリンジポンプを用いて３０分間にわたって添加し、次いで、さらに３０分間撹拌した。混合物を分液漏斗に移し、水層を除去した。有機層を１０％リン酸ナトリウム一塩基性溶液（３０ｍＬ、５．０ｍＬ／ｇ）でさらに２回洗浄し、次いで、３０℃の水（３０ｍＬ、５．０ｍＬ／ｇ）で洗浄した。酢酸イソプロピル（４８ｍＬ、８．０ｍＬ／ｇ）を添加し、溶媒を回転蒸発により除去した。残渣を酢酸イソプロピル（４８ｍＬ、８．０ｍＬ／ｇ）から再び濃縮し、残渣を清浄な１００ｍＬのＥａｓｙＭａｘ反応器で酢酸イソプロピル（３９ｍＬ、６．５ｍＬ／ｇ）に溶解した。溶液を３５℃に加熱し、メチルｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（９．０ｍＬ、１．５ｍＬ／ｇ）を添加し、白濁した溶液が得られるまで混合物を４５分間撹拌した。ＭＴＢＥ（４８ｍＬ、８．０ｍＬ／ｇ）をシリンジポンプを用いて２時間にわたって添加した。添加後、スラリーを８０分間かけて１５℃に冷却し、１５℃で一晩保持した。得られたスラリーを濾過し、ＭＴＢＥ（１８．０ｍＬ、３．０ｍＬ／ｇ）で洗浄し、乾燥させて結晶性アプレミラスト（８．６３ｇ、ｑＮＭＲにより９７．２重量％、収率８４％）を得た。
比較例（ＴＨＦバッチ合成）：１００ｍＬのＥａｓｙＭａｘ反応器に、温度プローブ、還流冷却器、窒素入口、及びＥａｓｙＳａｍｐｌｅｒプローブを取り付け、化合物Ｂ（６．００ｇ、１．０当量）、ＴＨＦ（３６ｍＬ、６．０ｍＬ／ｇ）及び水（０．２０ｍＬ、０．０３４ｍＬ／ｇ）を順次投入した。反応混合物を１５℃の温度に冷却し、次いで、内部反応温度を２５℃以下に維持しながら、酢酸（１５ｍＬ、２．５ｍＬ／ｇ）をシリンジを用いて２分間にわたってゆっくり添加した。温度を７２℃に上昇させ、化合物Ａ（４．６ｇ、０．９９当量）を固体として投入した。反応物を７２℃で２１時間保持し、次いで、３０℃に冷却し、酢酸イソプロピル（５１ｍＬ、８．５ｍＬ／ｇ）で希釈した。次いで、１０％リン酸ナトリウム一塩基性溶液（３０ｍＬ、５．０ｍＬ／ｇ）をシリンジポンプを用いて３０分間にわたって添加し、次いで、さらに３０分間撹拌した。混合物を分液漏斗に移し、水層を除去した。有機層を１０％リン酸ナトリウム一塩基性溶液（３０ｍＬ、５．０ｍＬ／ｇ）でさらに２回洗浄し、次いで、３０℃の水（３０ｍＬ、５．０ｍＬ／ｇ）で洗浄した。酢酸イソプロピル（４８ｍＬ、８．０ｍＬ／ｇ）を添加し、溶媒を回転蒸発により除去した。残渣を酢酸イソプロピル（４８ｍＬ、８．０ｍＬ／ｇ）から再び濃縮し、残渣を清浄な１００ｍＬのＥａｓｙＭａｘ反応器で酢酸イソプロピル（３９ｍＬ、６．５ｍＬ／ｇ）に溶解した。溶液を３５℃に加熱し、メチルｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（９．０ｍＬ、１．５ｍＬ／ｇ）を添加し、白濁した溶液が得られるまで混合物を４５分間撹拌した。ＭＴＢＥ（４８ｍＬ、８．０ｍＬ／ｇ）をシリンジポンプを用いて２時間にわたって添加した。添加後、スラリーを８０分間かけて１５℃に冷却し、１５℃で一晩保持した。得られたスラリーを濾過し、ＭＴＢＥ（１８．０ｍＬ、３．０ｍＬ／ｇ）で洗浄し、乾燥させて結晶性アプレミラスト（８．６３ｇ、ｑＮＭＲにより９７．２重量％、収率８４％）を得た。
【0062】
特定の実施形態の例が本明細書に提供されているが、様々な変更及び修正を行うことができることは当業者には明らかであろう。そのような変更もまた、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図される。
【図1】
【図2】
【図3A】
【図3B】
【国際調査報告】