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特表2024-514989モンテルカストまたはその薬学的に許容可能な塩、及びレボセチリジンまたはその薬学的に許容可能な塩を含有する、安定性が改善されたフィルムコーティング錠剤
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-04-03
(54)【発明の名称】モンテルカストまたはその薬学的に許容可能な塩、及びレボセチリジンまたはその薬学的に許容可能な塩を含有する、安定性が改善されたフィルムコーティング錠剤
(51)【国際特許分類】
A61K 31/495 20060101AFI20240327BHJP
A61K 31/47 20060101ALI20240327BHJP
A61K 9/20 20060101ALI20240327BHJP
A61K 9/24 20060101ALI20240327BHJP
A61K 9/32 20060101ALI20240327BHJP
A61K 47/34 20170101ALI20240327BHJP
A61K 47/38 20060101ALI20240327BHJP
A61P 11/08 20060101ALI20240327BHJP
A61P 37/08 20060101ALI20240327BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240327BHJP
【ＦＩ】
A61K31/495
A61K31/47
A61K9/20
A61K9/24
A61K9/32
A61K47/34
A61K47/38
A61P11/08
A61P37/08
A61P43/00 113
A61P43/00 121
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2024508294
(86)(22)【出願日】2022-10-20
(85)【翻訳文提出日】2023-10-18
(86)【国際出願番号】 KR2022016031
(87)【国際公開番号】W WO2023068839
(87)【国際公開日】2023-04-27
(31)【優先権主張番号】10-2021-0141338
(32)【優先日】2021-10-21
(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】517071069
【氏名又は名称】ハン ファ ファーマ カンパニー、リミテッド
【氏名又は名称原語表記】ＨＡＮ ＷＨＡ ＰＨＡＲＭＡ ＣＯ．， ＬＴＤ．
(74)【代理人】
【識別番号】110000338
【氏名又は名称】弁理士法人 ＨＡＲＡＫＥＮＺＯ ＷＯＲＬＤ ＰＡＴＥＮＴ ＆ ＴＲＡＤＥＭＡＲＫ
(72)【発明者】
【氏名】チェ，ユ ビョン
(72)【発明者】
【氏名】シン，ソ ヨン
(72)【発明者】
【氏名】イム，チェ ヨン
(72)【発明者】
【氏名】オ，ドン ジュン
【テーマコード（参考）】
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C076AA40
4C076AA44
4C076BB01
4C076CC03
4C076DD05F
4C076DD28C
4C076DD29C
4C076DD38
4C076DD41C
4C076DD43
4C076DD55F
4C076DD67
4C076EE06H
4C076EE06K
4C076EE16B
4C076EE23H
4C076EE23K
4C076EE31
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4C076EE32H
4C076EE32K
4C076EE45B
4C076EE48H
4C076EE48K
4C076FF02
4C076FF04
4C076FF06
4C076FF07
4C076FF09
4C076FF27
4C076FF28
4C076FF43
4C076FF65
4C086AA01
4C086AA10
4C086BC28
4C086BC50
4C086GA13
4C086GA16
4C086MA03
4C086MA05
4C086MA35
4C086MA52
4C086NA03
4C086ZA61
4C086ZB13
4C086ZC13
4C086ZC41
4C086ZC75
(57)【要約】
本発明は、モンテルカストまたはその薬学的に許容可能な塩を含む第１薬物層と、レボセチリジンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む第２薬物層と、前記第１薬物層と一側面で接触し、前記第２薬物層と他側面で接触することにより、前記第１薬物層と第２薬物層を非接触させる内層と、前記第１薬物層、内層、及び第２薬物層を含む外層と、を含む錠剤及びその製造方法を提供する。本発明のモンテルカスト及びレボセチリジンが単一錠剤に存在しながらも、境界層によって非接触される錠剤は、制約分野において、薬物の相互作用が最小化されながらも、効率的な方法で製造可能な複合製剤として有用に用いられ得る。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
モンテルカストまたはその薬学的に許容可能な塩を含む第１薬物層と、レボセチリジンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む第２薬物層と、
前記第１薬物層と一側面で接触し、前記第２薬物層と他側面で接触することにより、前記第１薬物層と第２薬物層を非接触させる内層と、
前記第１薬物層、内層、及び第２薬物層を含む外層と、を含む錠剤。
【請求項2】
前記モンテルカストまたはその薬学的に許容可能な塩が、モンテルカストナトリウムであり、前記レボセチリジンまたはその薬学的に許容可能な塩が、レボセチリジン塩酸塩であることを特徴とする請求項１に記載の錠剤。
【請求項3】
前記第１薬物層が、モンテルカストナトリウムを含む核錠であることを特徴とする請求項１に記載の錠剤。
【請求項4】
前記核錠が、賦形剤、崩壊剤、及び滑沢剤のうちから選ばれる少なくとも１種の添加剤をさらに含むことを特徴とする請求項３に記載の錠剤。
【請求項5】
前記第２薬物層が、レボセチリジン塩酸塩を含む薬物コーティング層であることを特徴とする請求項１に記載の錠剤。
【請求項6】
前記内層が、コーティング層であることを特徴とする請求項１に記載の錠剤。
【請求項7】
前記コーティング層が、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）－ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）共重合体を含むコーティング剤、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）を含むコーティング剤、及びポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を含むコーティング剤のうちから選ばれる少なくとも１種のコーティング剤を含むことを特徴とする請求項６に記載の錠剤。
【請求項8】
前記外層が、コーティング層であることを特徴とする請求項１に記載の錠剤。
【請求項9】
モンテルカストナトリウムを含む核錠と、レボセチリジン塩酸塩を含む薬物コーティング層と、
前記核錠と一側面で接触し、前記薬物コーティング層と他側面で接触することにより、前記核錠と薬物コーティング層を非接触させる内皮コーティング層と、
前記核錠、内皮コーティング層、及び薬物コーティング層を含む外皮コーティング層と、を含む３次コーティング錠剤。
【請求項10】
（ａ）モンテルカストまたはその薬学的に許容可能な塩を含む第１薬物層を製造するステップと、（ｂ）前記第１薬物層を取り囲む内層を製造するステップと、
（ｃ）レボセチリジンまたはその薬学的に許容可能な塩を含み、前記内層を取り囲む第２薬物層を製造するステップと、
（ｄ）前記第２薬物層を取り囲む外層を製造するステップと、を含む錠剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【0001】
［技術分野］
本発明は、モンテルカスト及びレボセチリジンを含む複合製剤に係り、さらに詳しくは、モンテルカストとレボセチリジンを互いに非接触された状態で含む錠剤に関する。
本発明は、モンテルカスト及びレボセチリジンを含む複合製剤に係り、さらに詳しくは、モンテルカストとレボセチリジンを互いに非接触された状態で含む錠剤に関する。
【0002】
［背景技術］
モンテルカスト（Ｍｏｎｔｅｌｕｋａｓｔ）は、ロイコトリエン拮抗薬であるとともに、ロイコトリエン生合成阻害剤であって、ＵＳ５，５６５，４７３は、モンテルカストを開示しているが、喘息、気管支炎、及び関連閉塞性気道疾患のような疾患を含む肺疾患、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、アレルギー性結膜炎のようなアレルギー反応、関節炎または炎症性腸疾患などの炎症、痛み、乾癬、アトピー湿疹などの皮膚疾患、狭心症、心筋虚血、高血圧、血小板凝集などの心血管疾患におけるモンテルカストの用途を開示する。
モンテルカスト（Ｍｏｎｔｅｌｕｋａｓｔ）は、ロイコトリエン拮抗薬であるとともに、ロイコトリエン生合成阻害剤であって、ＵＳ５，５６５，４７３は、モンテルカストを開示しているが、喘息、気管支炎、及び関連閉塞性気道疾患のような疾患を含む肺疾患、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、アレルギー性結膜炎のようなアレルギー反応、関節炎または炎症性腸疾患などの炎症、痛み、乾癬、アトピー湿疹などの皮膚疾患、狭心症、心筋虚血、高血圧、血小板凝集などの心血管疾患におけるモンテルカストの用途を開示する。
【0003】
セチリジン（Ｃｅｔｉｒｉｚｉｎｅ）は、第二世代のＨ１ヒスタミン受容体拮抗薬であって、ラセミ状態において、第一世代の抗ヒスタミン剤よりも使用上の長所を提供する。ＵＳ５、６９８、５５８は、純粋光学異性質体の（－）セチリジン、すなわち、レボセチリジン（Ｌｅｖｏｃｅｔｉｒｉｚｉｎｅ）の投与がラセミックセチリジンの使用と関連した副作用を減らすか、避けることができることを開示し、上記した副作用としては、鎮静、眠気、頭痛、胃腸障害、目眩、悪心、不整脈、及び他の心血管系に及ぼす影響などが含まれる。
【0004】
前記ロイコトリエン阻害剤をセチリジンと組み合わせて投与する場合は、炎症、喘息またはアレルギー性疾患の治療または予防に対して、シナジー効果を提供するという研究が多数報告されており、また、このような組み合わせは、Ｈ１ヒスタミン受容体拮抗薬と関連した副作用を減少させることができると報告されている。
【0005】
これにより、モンテルカストナトリウム及びレボセチリジン塩酸塩を含む複合製剤が開発されているが、モンテルカストナトリウムとレボセチリジン塩酸塩は、薬物間相互作用が報告されており、それを解決するための様々な剤形の研究が進行中である。
【0006】
その一例として、モンテルカストナトリウム及びレボセチリジン塩酸塩をそれぞれの錠剤に製造し、それをカプセルに充填して製造されたカプセル製剤が報告されたことがあり、臨床において現在使用中であるが、これは、製造過程で錠剤を製造した後、カプセルに充填するという製造上の複雑さの問題がある。したがって、モンテルカストナトリウムとレボセチリジン塩酸塩の薬物相互作用が最小化されるとともに、さらに効率的な方法で製造可能な複合製剤の開発が要求される。
【0007】
［発明の概要］
［発明が解決しようとする課題］
本発明が解決しようとする課題は、モンテルカストとレボセチリジンの薬物相互作用が最小化されるとともに、さらに効率的な方法で製造される複合製剤を提供することである。
［発明が解決しようとする課題］
本発明が解決しようとする課題は、モンテルカストとレボセチリジンの薬物相互作用が最小化されるとともに、さらに効率的な方法で製造される複合製剤を提供することである。
【0008】
また、本発明の解決課題は、前記複合製剤を製造する方法を提供することである。
【0009】
本発明が解決しようとする課題は、上述した解決課題に制限されず、言及されていないまた他の技術的課題は、下記の記載から、本発明が属する技術分野における通常の知識を有する者にとって明確に理解され得るであろう。
【0010】
［課題を解決するための手段］
上記した課題を解決するために、本発明の一側面によって、モンテルカストまたはその薬学的に許容可能な塩を含む第１薬物層と、レボセチリジンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む第２薬物層と、前記第１薬物層と一側面で接触し、前記第２薬物層と他側面で接触することにより、前記第１薬物層と第２薬物層を非接触させる内層と、前記第１薬物層、内層、及び第２薬物層を含む外層と、を含む錠剤が提供される。
上記した課題を解決するために、本発明の一側面によって、モンテルカストまたはその薬学的に許容可能な塩を含む第１薬物層と、レボセチリジンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む第２薬物層と、前記第１薬物層と一側面で接触し、前記第２薬物層と他側面で接触することにより、前記第１薬物層と第２薬物層を非接触させる内層と、前記第１薬物層、内層、及び第２薬物層を含む外層と、を含む錠剤が提供される。
【0011】
一具現例において、モンテルカストナトリウムを含む核錠と、レボセチリジン塩酸塩を含む薬物コーティング層と、前記核錠と一側面で接触し、前記薬物コーティング層と他側面で接触することにより、前記核錠と薬物コーティング層を非接触させる内皮コーティング層と、前記核錠、内皮コーティング層、及び薬物コーティング層を含む外皮コーティング層と、を含む３次コーティング錠剤が提供される。
【0012】
本発明の他の側面によって、（ａ）モンテルカストまたはその薬学的に許容可能な塩を含む第１薬物層を製造するステップと、（ｂ）前記第１薬物層を取り囲む内層を製造するステップと、（ｃ）レボセチリジンまたはその薬学的に許容可能な塩を含み、前記内層を取り囲む第２薬物層を製造するステップと、（ｄ）前記第２薬物層を取り囲む外層を製造するステップと、を含む錠剤の製造方法が提供される。
【0013】
［発明の効果］
本発明によって、モンテルカスト及びレボセチリジンの２つの薬物が一つの錠剤に存在しながらも、内皮層（例えば、コーティング層）による境界層によって非接触される場合は、苛酷保管条件及び加速保管条件の両方において２つの薬物が全て安定性を維持し、類縁物質の発生に有意的な変化がないことが確認されただけでなく、薬物コーティング層における酸性化剤である有機酸の有無にかかわらず、類縁物質の発生は、有意的な変化がなく、コーティング基剤の変更によっても、類縁物質の発生は、有意的な変化がないことが確認された。また、製造された２つの薬物複合錠剤は、溶出試験の結果、コーティング錠剤に含まれた主成分（モンテルカスト、レボセチリジン）が全て適合範囲に含まれることが確認された。
本発明によって、モンテルカスト及びレボセチリジンの２つの薬物が一つの錠剤に存在しながらも、内皮層（例えば、コーティング層）による境界層によって非接触される場合は、苛酷保管条件及び加速保管条件の両方において２つの薬物が全て安定性を維持し、類縁物質の発生に有意的な変化がないことが確認されただけでなく、薬物コーティング層における酸性化剤である有機酸の有無にかかわらず、類縁物質の発生は、有意的な変化がなく、コーティング基剤の変更によっても、類縁物質の発生は、有意的な変化がないことが確認された。また、製造された２つの薬物複合錠剤は、溶出試験の結果、コーティング錠剤に含まれた主成分（モンテルカスト、レボセチリジン）が全て適合範囲に含まれることが確認された。
【0014】
したがって、本発明のモンテルカスト及びレボセチリジンが単一錠剤に存在しながらも、境界層によって非接触される錠剤は、製薬の分野において、薬物相互作用が最小化されながらも、効率的な方法で製造可能な複合製剤として有用に用いられ得る。
【0015】
本発明の効果は、上記した効果に限定されるものではなく、本発明の説明または特許請求の範囲に記載された発明の構成から推論可能な全ての効果を含むものと理解されなければならない。
【0016】
［図面の簡単な説明］
［図１］本発明の錠剤の構造を示す模式図である。
［図２］図２ａ乃至図２ｄは、本発明のコーティング錠剤に対して、それぞれ水（図２ａ）、第１液（ｐＨ１．２）（図２ｂ）、ｐＨ４．０液（図２ｃ）、第２液（ｐＨ６．８）（図２ｄ）において、レボセチリジン塩酸塩の溶出試験の結果を示すグラフである。
［図３］図３ａ乃至図３ｄは、本発明のコーティング錠剤に対して、それぞれ水（図３ａ）、第１液（ｐＨ１．２）（図３ｂ）、ｐＨ４．０液（図３ｃ）、第２液（ｐＨ６．８）（図３ｄ）［それぞれ０．５％ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）が含まれる］において、モンテルカストナトリウムの溶出試験の結果を示すグラフである。
［図１］本発明の錠剤の構造を示す模式図である。
［図２］図２ａ乃至図２ｄは、本発明のコーティング錠剤に対して、それぞれ水（図２ａ）、第１液（ｐＨ１．２）（図２ｂ）、ｐＨ４．０液（図２ｃ）、第２液（ｐＨ６．８）（図２ｄ）において、レボセチリジン塩酸塩の溶出試験の結果を示すグラフである。
［図３］図３ａ乃至図３ｄは、本発明のコーティング錠剤に対して、それぞれ水（図３ａ）、第１液（ｐＨ１．２）（図３ｂ）、ｐＨ４．０液（図３ｃ）、第２液（ｐＨ６．８）（図３ｄ）［それぞれ０．５％ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）が含まれる］において、モンテルカストナトリウムの溶出試験の結果を示すグラフである。
【0017】
［発明を実施するための形態］
本発明は、モンテルカストまたはその薬学的に許容可能な塩を含む第１薬物層と、レボセチリジンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む第２薬物層と、前記第１薬物層と一側面で接触し、前記第２薬物層と他側面で接触することにより、前記第１薬物層と第２薬物層を非接触させる内層と、前記第１薬物層、内層、及び第２薬物層を含む外層と、を含む錠剤を提供する。
本発明は、モンテルカストまたはその薬学的に許容可能な塩を含む第１薬物層と、レボセチリジンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む第２薬物層と、前記第１薬物層と一側面で接触し、前記第２薬物層と他側面で接触することにより、前記第１薬物層と第２薬物層を非接触させる内層と、前記第１薬物層、内層、及び第２薬物層を含む外層と、を含む錠剤を提供する。
【0018】
本発明の一具現例において、前記モンテルカストまたはその薬学的に許容可能な塩は、モンテルカストナトリウムであり、前記レボセチリジンまたはその薬学的に許容可能な塩は、レボセチリジン塩酸塩であってもよい。
【0019】
本発明の錠剤は、好ましくは、図１に示すように、核錠、１次内皮コーティング（ｓｕｂ－ｃｏａｔｉｎｇ）、２次薬物コーティング（ｃｏａｔｉｎｇ ｗｉｔｈ Ｌｅｖｏｃｅｔｉｒｉｚｉｎｅ ＨＣｌ）、３次外皮コーティング（ｆｉｎａｌ ｃｏａｔｉｎｇ）の３つのコーティング層を含むコーティング錠剤の構造である。
【0020】
本発明の一具現例において、図１に示すように、、前記モンテルカスト（第１薬物）を含む第１薬物層は、モンテルカストナトリウムを含む核錠であってもよい。
【0021】
一具現例において、前記核錠は、賦形剤、崩壊剤、及び滑沢剤のうちから選ばれる少なくとも１種の添加剤をさらに含んでもよい。前記賦形剤としては、ラクトース、微結晶セルロース、及びマンニトールのうちから選ばれる少なくとも１種、前記崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム及びクロスポビドンのうちから選ばれる少なくとも１種、前記滑沢剤としては、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、及びステアリン酸マグネシウムのうちから選ばれる少なくとも１種がそれぞれ含まれてもよいが、これに制限されるものではない。
【0022】
一具現例において、前記第１薬物は、錠剤の全体重量に対して、２重量％乃至１０重量％、賦形剤は、４０重量％乃至７０重量％、崩壊剤は、５重量％乃至２０重量％、滑沢剤は、１重量％乃至５重量％で含まれてもよい。
【0023】
一具現例において、図１に示すように、前記レボセチリジン（第２薬物）を含む第２薬物層は、レボセチリジン塩酸塩を含む薬物コーティング層であってもよい。
【0024】
一具現例において、前記薬物コーティング層は、コーティング剤を含んでもよい。前記コーティング剤として、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）－ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）共重合体を含むコーティング剤、またはヒプロメロース（ＨＰＭＣ）を含むコーティング剤が用いられてもよいが、これに制限されるものではない。
【0025】
前記ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）－ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）共重合体を含むコーティング剤は、さらに、タルク、グリセリルモノカプリロカプレート、及びポリビニルアルコールのうちから選ばれる少なくとも１種の成分を含んでもよい。前記コーティング剤としては、商業的に販売されるオパドライＱＸなどを用いてもよいが、これに制限されるものではない。
【0026】
前記ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）を含むコーティング剤としては、商業的に販売されるオパドライヒプロメロース（ＨＰＭＣ）系コーティング基剤を用いてもよいが、これに制限されるものではない。
【0027】
一具現例において、前記第２薬物は、錠剤の全体重量に対して、１重量％乃至５重量％で含まれてもよい。
【0028】
一具現例において、前記内層は、コーティング層であってもよい。前記内層であるコーティング層は、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）－ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）共重合体を含むコーティング剤、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）を含むコーティング剤、及びポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を含むコーティング剤のうちから選ばれる少なくとも１種のコーティング剤を含んでもよいが、これに制限されるものではない。
【0029】
前記ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）－ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）共重合体を含むコーティング剤及びヒプロメロース（ＨＰＭＣ）を含むコーティング剤についての説明は、上述の通りである。
【0030】
前記ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を含むコーティング剤としては、商業的に販売されるオパドライＡＭＢ ＩＩコーティング基剤を用いてもよいが、これに制限されるものではない。
【0031】
一具現例において、前記外層は、コーティング層であってもよい。前記外層であるコーティング層は、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）－ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）共重合体を含むコーティング剤、またはヒプロメロース（ＨＰＭＣ）を含むコーティング剤を含んでもよいが、これに制限されるものではない。
【0032】
前記ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）－ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）共重合体を含むコーティング剤についての説明は、上述の通りである。
【0033】
前記ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）を含むコーティング剤は、さらに、酸化チタン、タルク、及びポリエチレングリコール４００のうちから選ばれる少なくとも１種の成分を含んでもよく、例えば、黄色酸化鉄のような色素成分をさらに含んでもよい。前記コーティング剤としては、商業的に販売されるオパドライヒプロメロース（ＨＰＭＣ）系コーティング基剤またはヒプロメロース（ＨＰＭＣ）系Ｔａｂｓｈｉｅｌｄイエローなどを用いてもよいが、これに制限されるものではない。
【0034】
前記各層に用いられるコーティング剤と関連して、内層であるコーティング層に含まれるコーティング剤、第２薬物層である薬物コーティング層に含まれるコーティング剤、及び外層であるコーティング層に含まれるコーティング剤は、全部合わせて、錠剤の全体重量に対して、１０重量％乃至３０重量％で含まれてもよく、内層であるコーティング層（１次コーティング）、第２薬物層である薬物コーティング層（２次コーティング）、外層であるコーティング層（３次コーティング）に適切に分配されて含まれてもよい。
【0035】
前記錠剤は、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、及びコーティング剤以外にも、必要に応じて、他の成分の添加剤を、錠剤の全体重量に対して、２０重量％以内で含んでもよい。
【0036】
本発明は、好適な具現例として、モンテルカストナトリウムを含む核錠と、レボセチリジン塩酸塩を含む薬物コーティング層と、前記核錠と一側面で接触し、前記薬物コーティング層と他側面で接触することにより、前記核錠と薬物コーティング層を非接触させる内皮コーティング層と、前記核錠、内皮コーティング層、及び薬物コーティング層を含む外皮コーティング層と、を含む３次コーティング錠剤を提供する。
【0037】
本発明は、また、前記本発明による錠剤の製造方法を提供する。前記錠剤方法は、（ａ）モンテルカストまたはその薬学的に許容可能な塩を含む第１薬物層を製造するステップと、（ｂ）前記第１薬物層を取り囲む内層を製造するステップと、（ｃ）レボセチリジンまたはその薬学的に許容可能な塩を含み、前記内層を取り囲む第２薬物層を製造するステップと、（ｄ）前記第２薬物層を取り囲む外層を製造するステップと、を含む。
【0038】
ステップ（ａ）は、モンテルカストまたはその薬学的に許容可能な塩を含む第１薬物層を製造するステップとして、第１薬物（好ましくは、モンテルカストナトリウム）と適切な添加剤の組み合わせを用いて、湿式顆粒法または直打法で行われてもよい。製造された第１薬物層は、核錠またはコア（ｃｏｒｅ）と称されてもよい。
【0039】
ステップ（ｂ）は、第１薬物層を取り囲む内層を製造するステップとして、適切なコーティング剤と精製水などを混合してコーティング液を製造した後、第１薬物（好ましくは、モンテルカストナトリウム）を含む第１薬物層（核錠）をコーティングすることにより、核錠と外部が遮断されるように１次コーティング層（内層）を製造してもよい。製造された中間産物は、内皮コーティング錠と称されてもよい。
【0040】
ステップ（ｃ）は、レボセチリジンまたはその薬学的に許容可能な塩を含み、前記内層を取り囲む第２薬物層を製造するステップとして、第２薬物（好ましくは、レボセチリジン塩酸塩）、適切なコーティング剤と精製水などを混合してコーティング液を製造した後、前記１次コーティングされた内皮コーティング錠をコーティングすることにより、コア内の主成分である第１薬物（好ましくは、モンテルカストナトリウム）と薬物コーティング層（第２薬物層）内の第２薬物（好ましくは、レボセチリジン塩酸塩）が分離された２次コーティング錠剤（内皮＋薬物コーティング）を製造してもよい。
【0041】
ステップ（ｄ）は、前記第２薬物層を取り囲む外層を製造するステップとして、適切なコーティング剤と精製水などを用いてコーティング液を製造した後、前記２次コーティング錠剤をコーティングすることにより、薬物コーティング層の第２薬物（好ましくは、レボセチリジン塩酸塩）が外部と遮断されるように３次コーティング層（外層）を製造してもよい。
【0042】
以下、本発明を実施例及び試験例を用いてさらに詳しく説明する。しかしながら、下記の実施例及び試験例は、本発明を例示するためのものであって、本発明の範囲がこれに制限されるものではない。
【0043】
＜実施例＞
実施例１乃至２：主成分が分離された複合錠剤の製造Ｉ
実施例１乃至２：主成分が分離された複合錠剤の製造Ｉ
【0044】
【表1】
【0045】
前記表１に提示されたモンテルカスト含有層は、成分中の崩壊剤（クロスカルメロースナトリウム）と滑沢剤（コロイド状二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウム）を除いた成分を用いて湿式顆粒を製造した後、残りの成分を混合して２５メッシュで篩掛けを行い、引き続き、用意された顆粒を直径Φ７．５の円形ポンチを用いて、モンテルカストのみが含まれた錠剤（コア）を製造した。
【0046】
上述した主成分であるモンテルカストと一緒に、独立したレボセチリジン塩酸塩を含む一つの複合錠剤を製造するために、下記のようなコーティング工程を進行し、製造についての具体的な内容は、次の通りである。
【0047】
実施例１の場合、全てのコーティング層に、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）－ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）共重合体系コーティング剤を用いた。内皮コーティング層の欄に記載されたオパドライＱＸ透明と精製水を用いてコーティング液を製造し、モンテルカスト錠剤（コア）に内皮コーティングを進行して、主成分であるモンテルカストが外部と遮断された１次コーティング錠剤（内皮コーティング）を製造した。
【0048】
連続的な工程のために、内皮コーティングが進行される間、薬物コーティング層の欄に記載されたレボセチリジン塩酸塩、オパドライＱＸ透明、錠剤水を用いてコーティング液を製造し、製造された薬物コーティング液を用いて、前記内皮コーティング錠剤に薬物コーティングを進行し、コア内の主成分であるモンテルカストと薬物コーティング層内のレボセチリジン塩酸塩が分離された２次コーティング錠剤（内皮＋薬物コーティング）を製造した。
【0049】
前記２次コーティング錠剤の最外側である薬物コーティング層のレボセチリジン塩酸塩を外部と遮断するために、外皮コーティングを進行した。同様に、連続的な工程のために、薬物コーティングが進行される間、実施例１の外皮コーティング層の欄に記載されたオパドライＱＸイエロー、精製水を用いてコーティング液を製造して、外皮コーティングを進行し、これにより、一つの錠剤内の二つの主成分が独立して存在する３次コーティング錠剤（内皮＋薬物＋外皮コーティング）を製造してもよい。実施例２の場合、全てのコーティング層にオパドライヒプロメロース（ＨＰＭＣ）系コーティング剤を用いており、製造方法は、実施例１と同じである。
【0050】
実施例３乃至５：主成分が分離された複合錠剤の製造ＩＩ
【0051】
【表2】
【0052】
前記表２に提示されたモンテルカスト含有層は、表１と同じ方法で湿式顆粒を製造し、直径Φ７．５の円形ポンチを用いて、モンテルカストのみが含まれた錠剤（コア）を得た。
【0053】
独立したレボセチリジン塩酸塩を含む一つの複合錠剤を製造するために、下記のようなコーティング工程を進行し、製造の内容は、次の通りである。
【0054】
内皮コーティング層には、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）系オパドライＡＭＢ ＩＩホワイトと精製水を用いたコーティング液で、モンテルカスト錠剤（コア）に内皮コーティングを進行し、１次コーティング錠剤（内皮コーティング）を製造した。
【0055】
薬物コーティング層には、レボセチリジン塩酸塩、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）系オパドライ透明、精製水を用いてコーティング液を製造し、実施例４及び５には、酸性化剤であるクエン酸をそれぞれ１．０ｍｇと３．０ｍｇで加えて用いた。製造された薬物コーティング液を用いて薬物コーティングを進行し、コア内の主成分であるモンテルカストと薬物コーティング層内のレボセチリジン塩酸塩が分離された２次コーティング錠剤（内皮＋薬物コーティング）を製造した。
【0056】
前記２次コーティング錠剤の最外側である薬物コーティング層のレボセチリジン塩酸塩を外部と遮断するために、外皮コーティングを進行した。各実施例の外皮コーティング層の欄に記載されたヒプロメロース（ＨＰＭＣ）系Ｔａｂｓｈｉｅｌｄイエロー、７０％エタノールを用いてコーティング液を製造して、外皮コーティングを進行した。
【0057】
実施例６乃至７：主成分が分離された複合錠剤の製造ＩＩＩ
【0058】
【表3】
【0059】
前記表３に提示された実施例６及び７は、表２における実施例３乃至５のモンテルカスト含有層及び外皮コーティング層の造成とその量が殆ど同じか似ており、製造方法も殆ど同じである。
【0060】
実施例６は、実施例５の内皮コーティング層のコーティング基剤を、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）－ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）共重合体系のオパドライＱＸホワイトに変えて製造し、実施例７は、実施例６の薬物コーティング層の酸性化剤を酢酸に変えて製造した。
【0061】
実施例８乃至１１：主成分が分離された複合錠剤の製造ＩＶ
【0062】
【表4】
【0063】
前記表４に提示された実施例８乃至１１のモンテルカスト含有層及び内皮コーティング層は、殆ど同じ造成を有しており、表２及び表３に提示された実施例３乃至７と殆ど同じ製造方法で製造された。
【0064】
実施例８は、薬物コーティング層において、主成分であるレボセチリジン塩酸塩、オパドライＱＸ透明、精製水を用い、外皮コーティング層において、オパドライＱＸホワイト、精製水を用い、全てのコーティング層において、コーティング基剤としてポリビニルアルコール（ＰＶＡ）－ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）共重合体系のオパドライＱＸを用いた。
【0065】
実施例９は、実施例８の薬物コーティング層に酢酸を加え、外皮コーティング層のオパドライＱＸホワイトを増量して製造した。
【0066】
実施例１０は、実施例８の薬物コーティング層までを同様に製造し、外皮コーティング層のオパドライＱＸホワイトの量を減らし、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）系のＴａｂｓｈｉｅｌｄイエロー及び７０％エタノールを含む最終コーティング層を含ませた。
【0067】
実施例１１は、実施例８の薬物コーティング層までを同様に製造し、外皮コーティング層をＴａｂｓｈｉｅｌｄイエロー及び７０％エタノールに変えて製造した。
【0068】
実施例１２乃至１３：主成分が分離された複合錠剤の製造Ｖ
【0069】
【表5】
【0070】
前記表５に提示された実施例１２及び１３は、上述した表１乃至表４の実施例とは、モンテルカスト含有層の造成及び製造方法が異なり、滑沢剤（タルク及びステアリン酸マグネシウム）を除いた成分をまず混合し、残りの成分を後混合して、２５メッシュで篩掛けを行い、引き続き、用意された顆粒を直径Φ７．５の円形ポンチを用いて、モンテルカストのみが含まれた錠剤（コア）を直打で製造した。
【0071】
その後、同様に、モンテルカストと一緒に、独立したレボセチリジン塩酸塩を含む一つの複合錠剤を製造するために、実施例１１と同様なコーティング工程を進行した。内皮コーティング層、薬物コーティング層は共に、コーティング基剤として、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）－ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）共重合体系のオパドライＱＸ透明及び精製水を用い、外皮コーティング層において、コーティング基剤として、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）系のＴａｂｓｈｉｅｌｄイエロー及び７０％エタノールを用いた。
【0072】
比較例１：主成分が分離されていない複合錠剤の製造Ｉ
【表6】
【0073】
前記表６に提示された比較例１は、主成分の一つであるモンテルカスト及びレボセチリジン塩酸塩を、滑沢剤（タルク及びステアリン酸マグネシウム）を除いた他の成分と一緒に混合し、残りの成分を後混合して、２５メッシュで篩掛けを行い、引き続き、用意された顆粒を直径Φ７．５の円形ポンチを用いて、モンテルカスト及びレボセチリジン塩酸塩が含まれた複合錠剤（コア）を製造した。以降、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）系のＴａｂｓｈｉｅｌｄイエローを、コーティング基剤として、７０％エタノールと一緒にコーティング液を製造し、１次コーティング（外皮コーティング）のみを進行した。
【0074】
比較例２：主成分が分離されていない複合錠剤の製造ＩＩ
【表7】
【0075】
前記表７に提示された比較例２は、主成分の一つであるモンテルカストを、滑沢剤（タルク及びステアリン酸マグネシウム）を除いた成分とまず混合し、残りの成分を後混合して、２５メッシュで篩掛けを行い、引き続き、用意された顆粒を直径Φ７．５の円形ポンチを用いて、モンテルカストのみが含まれた複合錠剤（コア）を直打で製造した。以降、物理的に分離される内皮コーティングを行わず、レボセチリジン塩酸塩が含まれた薬物コーティングを進行して、二つの主成分が各層に存在するが、境界が接している形状の複合錠剤を製造した。以降、コーティング基剤として、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）系のＴａｂｓｈｉｅｌｄイエロー及び７０％エタノールを用いてコーティング液を製造し、外皮コーティングを進行した。
【0076】
試験例１：苛酷保管後の安定性試験
実施例１乃至１３、及び比較例１乃至２で得られたモンテルカストナトリウム及びレボセチリジン塩酸塩の複合錠剤を、下記の条件によって、苛酷保管後の安定性試験を実施し、モンテルカストナトリウム及びレボセチリジン塩酸塩の類縁物質の程度を比較して、安定性を評価した。その結果を、下記の表１１乃至表１２に示した。
実施例１乃至１３、及び比較例１乃至２で得られたモンテルカストナトリウム及びレボセチリジン塩酸塩の複合錠剤を、下記の条件によって、苛酷保管後の安定性試験を実施し、モンテルカストナトリウム及びレボセチリジン塩酸塩の類縁物質の程度を比較して、安定性を評価した。その結果を、下記の表１１乃至表１２に示した。
【0077】
［苛酷保管後の安定性試験条件］
－試験時点：初期及び１ヶ月苛酷試験後
－保管条件：６０℃
－分析対象：モンテルカストナトリウム及びレボセチリジン塩酸塩に起因する類縁物質
－試験時点：初期及び１ヶ月苛酷試験後
－保管条件：６０℃
－分析対象：モンテルカストナトリウム及びレボセチリジン塩酸塩に起因する類縁物質
【0078】
［モンテルカストナトリウムの類縁物質の分析条件］
（１）検液の調剤
この薬の２０錠以上を取り、そのうち、５錠を割って、１００ｍｌの茶色のメスフラスコに入れ、７５％メタノールを加えて、３０分間、超音波振盪後、３０分間撹拌して十分に溶かした。７５％メタノールで標線し、１０分間、３０００ｒｐｍで遠心分離して、０．４５μｍのＲＣフィルターで濾過した液を検液とした（モンテルカストとして０．５ｍｇ／ｍｌ）。
（１）検液の調剤
この薬の２０錠以上を取り、そのうち、５錠を割って、１００ｍｌの茶色のメスフラスコに入れ、７５％メタノールを加えて、３０分間、超音波振盪後、３０分間撹拌して十分に溶かした。７５％メタノールで標線し、１０分間、３０００ｒｐｍで遠心分離して、０．４５μｍのＲＣフィルターで濾過した液を検液とした（モンテルカストとして０．５ｍｇ／ｍｌ）。
【0079】
（２）標準液の調剤
－標準液（１）：モンテルカストジシクロヘキシルアミン（Ｍｏｎｔｅｌｕｋａｓｔ Ｄｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌａｍｉｎｅ）標準品１３ｍｇを精密に量り、１００ｍｌの茶色のメスフラスコに入れ、７５％メタノールを加えて、超音波処理後、標線した。この液の１ｍｌを正確に取り、１００ｍｌの茶色のメスフラスコに入れ、７５％メタノールを加えて標線した後、１０分間３０００ｒｐｍで遠心分離して、０．４５μｍのＲＣフィルターで濾過した液を、標準液（１）とした（モンテルカストとして０．００１ｍｇ／ｍｌ、検液に対して０．２％）。
－標準液（１）：モンテルカストジシクロヘキシルアミン（Ｍｏｎｔｅｌｕｋａｓｔ Ｄｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌａｍｉｎｅ）標準品１３ｍｇを精密に量り、１００ｍｌの茶色のメスフラスコに入れ、７５％メタノールを加えて、超音波処理後、標線した。この液の１ｍｌを正確に取り、１００ｍｌの茶色のメスフラスコに入れ、７５％メタノールを加えて標線した後、１０分間３０００ｒｐｍで遠心分離して、０．４５μｍのＲＣフィルターで濾過した液を、標準液（１）とした（モンテルカストとして０．００１ｍｇ／ｍｌ、検液に対して０．２％）。
【0080】
－標準液（２）：スルホキシド不純物（Ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ ｉｍｐｕｒｉｔｙ）標準品２０ｍｇを精密に量り、２０ｍｌの茶色のメスフラスコに入れ、７５％メタノールを加えて、超音波処理後、標線した（［１］）。別途にモンテルカストケトン不純物（ｍｏｎｔｅｌｕｋａｓｔ ｋｅｔｏｎｅ ｉｍｐｕｒｉｔｙ）標準品１０ｍｇを精密に量り、１００ｍｌの茶色のメスフラスコに入れ、７５％メタノールを加えて、超音波処理後、標線した（［２］）。［１］及び［２］の溶液をそれぞれ１ｍｌずつ正確に取り、１００ｍｌの茶色のメスフラスコに入れ、７５％メタノールを加えて、標線した後、１０分間、３０００ｒｐｍで遠心分離して、０．４５μｍのＲＣフィルターで濾過した液を、標準液（２）とした（スルホキシド：検液に対して２％、ケトン：検液に対して０．２％）。
【0081】
－モンテルカストメチルスチレン不純物（Ｍｏｎｔｅｌｕｋａｓｔ Ｍｅｔｈｙｌｓｔｙｒｅｎｅ Ｉｍｐｕｒｉｔｙ）標準液：モンテルカストメチルスチレン不純物標準品１０ｍｇを精密に量り、１００ｍｌの茶色のメスフラスコに入れ、ＤＭＳＯの１０ｍｌと７５％メタノールを加えて、超音波処理後、標線した。この液の１ｍｌを正確に取り、１００ｍｌの茶色のメスフラスコに入れ、７５％メタノールを加えて、標線した。ＲＴ（保持時間）を確認して、類縁物質の計算式から除外した。
【0082】
（３）溶離条件
検液及び標準液をもって、下記の試験法によって試験し、計算式によって類縁物質の含量を求めた。
検液及び標準液をもって、下記の試験法によって試験し、計算式によって類縁物質の含量を求めた。
【0083】
－移動相Ａ：０．２％（ｖ／ｖ）トリフルオロ酢酸
－移動相Ｂ：メタノール：アセトニトリル＝３：２
－移動相Ｂ：メタノール：アセトニトリル＝３：２
【0084】
【表8】
【0085】
－カラム：ルナフェニル－ヘキシル（Ｌｕｎａ ｐｈｅｎｙｌ－ｈｅｘｙｌ）４．６×１００ｍｍ、３μｍまたはこれと同等なカラム
－検出器：紫外部吸光光度計（測定波長：２５５ｎｍ）
－流速：１．５ｍｌ／ｍｉｎ
－カラム温度：５０℃
－注入量：２０μｌ
－検出器：紫外部吸光光度計（測定波長：２５５ｎｍ）
－流速：１．５ｍｌ／ｍｉｎ
－カラム温度：５０℃
－注入量：２０μｌ
【0086】
＜計算式１＞［未知類縁物質］
＊Ｉｔ＝検液から検出されるそれぞれの類縁物質のピーク面積
＊Ｉｓ＝標準液から検出されるモンテルカストのピーク面積
＊Ｃｓ＝モンテルカストジシクロヘキシルアミン標準液の濃度（ｍｇ／ｍｌ）
＊Ｃｕ＝検液におけるモンテルカストの濃度（ｍｇ／ｍｌ）
＊Ｍｒ１＝モンテルカストの分子量（５８６．１８）
＊Ｍｒ２＝モンテルカストジシクロヘキシルアミンの分子量（７６７．５０）
＊Ｐ＝モンテルカストジシクロヘキシルアミン標準品の純度（％）
【数1】
＊Ｉｔ＝検液から検出されるそれぞれの類縁物質のピーク面積
＊Ｉｓ＝標準液から検出されるモンテルカストのピーク面積
＊Ｃｓ＝モンテルカストジシクロヘキシルアミン標準液の濃度（ｍｇ／ｍｌ）
＊Ｃｕ＝検液におけるモンテルカストの濃度（ｍｇ／ｍｌ）
＊Ｍｒ１＝モンテルカストの分子量（５８６．１８）
＊Ｍｒ２＝モンテルカストジシクロヘキシルアミンの分子量（７６７．５０）
＊Ｐ＝モンテルカストジシクロヘキシルアミン標準品の純度（％）
【0087】
＜計算式２＞［既知類縁物質］
＊Ｓｔ＝検液から検出されるそれぞれの既知類縁物質のピーク面積
＊Ｓｓ＝それぞれの既知類縁物質標準液から検出されるそれぞれの既知類縁物質（スルホキシド不純物、モンテルカストケトン不純物、シス異性体（ｃｉｓ－ｉｓｏｍｅｒ）不純物）のピーク面積
＊Ｃｓ＝それぞれの既知類縁物質標準液の濃度（ｍｇ／ｍｌ）
＊Ｃｕ＝検液の濃度（ｍｇ／ｍｌ）
＊Ｐ＝それぞれの既知類縁物質標準品の純度（％）
【数2】
＊Ｓｔ＝検液から検出されるそれぞれの既知類縁物質のピーク面積
＊Ｓｓ＝それぞれの既知類縁物質標準液から検出されるそれぞれの既知類縁物質（スルホキシド不純物、モンテルカストケトン不純物、シス異性体（ｃｉｓ－ｉｓｏｍｅｒ）不純物）のピーク面積
＊Ｃｓ＝それぞれの既知類縁物質標準液の濃度（ｍｇ／ｍｌ）
＊Ｃｕ＝検液の濃度（ｍｇ／ｍｌ）
＊Ｐ＝それぞれの既知類縁物質標準品の純度（％）
【0088】
［システム適合性］
＊システム適合性溶液：モンテルカストジシクロヘキシルアミン標準品１３ｍｇを精密に量り、２５ｍｌの茶色のメスフラスコに入れ、７５％メタノールを加えて、超音波処理後、標線した。この液の１０ｍｌを正確に取り、透明な１０ｍｌ容量のフラスコに入れ、過酸化水素（Ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｐｅｒｏｘｉｄｅ）の４μｌを添加して、よく混ぜた後、光に少なくとも４時間以上露出させた。この条件で、モンテルカストは、部分的にシス異性体（ｃｉｓ－ｉｓｏｍｅｒ）に変換された。
＊システム適合性溶液：モンテルカストジシクロヘキシルアミン標準品１３ｍｇを精密に量り、２５ｍｌの茶色のメスフラスコに入れ、７５％メタノールを加えて、超音波処理後、標線した。この液の１０ｍｌを正確に取り、透明な１０ｍｌ容量のフラスコに入れ、過酸化水素（Ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｐｅｒｏｘｉｄｅ）の４μｌを添加して、よく混ぜた後、光に少なくとも４時間以上露出させた。この条件で、モンテルカストは、部分的にシス異性体（ｃｉｓ－ｉｓｏｍｅｒ）に変換された。
【0089】
＊システム適合性溶液から検出されるシス異性体とモンテルカストの分離度は、１．５以上でなければならない。
【0090】
＊標準液を６回繰り返して注入するとき、相手標準偏差は、２％以下でなければならない。
【0091】
（４）類縁物質情報
【表9】
【0092】
［レボセチリジン塩酸塩の類縁物質の分析条件］
（１）検液の調剤
この薬の２錠を１００ｍｌのメスフラスコに入れ、１０％メタノールを入れた。２時間以上、超音波振盪した後、５時間以上、撹拌後、標線した。標線した液を、２０分間、３０００ｒｐｍで遠心分離し、０．４５μｍのＰＶＤＦ（ＰＡＬＬ）フィルターで濾過した液を検液とした（０．１ｍｇ／ｍｌ）。
（１）検液の調剤
この薬の２錠を１００ｍｌのメスフラスコに入れ、１０％メタノールを入れた。２時間以上、超音波振盪した後、５時間以上、撹拌後、標線した。標線した液を、２０分間、３０００ｒｐｍで遠心分離し、０．４５μｍのＰＶＤＦ（ＰＡＬＬ）フィルターで濾過した液を検液とした（０．１ｍｇ／ｍｌ）。
【0093】
（２）標準液の調剤
－レボセチリジン塩酸塩標準液
レボセチリジン塩酸塩標準品１２ｍｇを精密に量り、２００ｍｌのメスフラスコに入れ、１０％メタノールを入れて、５分間、振って溶かした後、２０分間、超音波振盪後、標線した。この液の１ｍｌを正確に取り、２００ｍｌのメスフラスコに入れ、１０％メタノールで標線した。０．４５μｍのＰＶＤＦ（ＰＡＬＬ）フィルターで濾過した液をレボセチリジン塩酸塩標準液とした（０．０００３ｍｇ／ｍｌ）。
－レボセチリジン塩酸塩標準液
レボセチリジン塩酸塩標準品１２ｍｇを精密に量り、２００ｍｌのメスフラスコに入れ、１０％メタノールを入れて、５分間、振って溶かした後、２０分間、超音波振盪後、標線した。この液の１ｍｌを正確に取り、２００ｍｌのメスフラスコに入れ、１０％メタノールで標線した。０．４５μｍのＰＶＤＦ（ＰＡＬＬ）フィルターで濾過した液をレボセチリジン塩酸塩標準液とした（０．０００３ｍｇ／ｍｌ）。
【0094】
－クロロベンズヒドリルピペラジン（Ｃｈｌｏｒｏｂｅｎｚｈｙｄｒｙｌ ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ）標準液
クロロベンズヒドリルピペラジン標準品１２ｍｇを精密に量り、２００ｍｌのメスフラスコに入れ、１０％メタノールを入れて、５分間振って溶かした後、２０分間、超音波振盪後、標線した。この液の１ｍｌを正確に取り、２０ｍｌのメスフラスコに入れて、１０％メタノールで標線し、０．４５μｍ のＰＶＤＦ（ＰＡＬＬ）フィルターで濾過した液をクロロベンズヒドリルピペラジン標準液とし、ＲＴ（保持時間）を確認して、類縁物質の計算式から除外した。
クロロベンズヒドリルピペラジン標準品１２ｍｇを精密に量り、２００ｍｌのメスフラスコに入れ、１０％メタノールを入れて、５分間振って溶かした後、２０分間、超音波振盪後、標線した。この液の１ｍｌを正確に取り、２０ｍｌのメスフラスコに入れて、１０％メタノールで標線し、０．４５μｍ のＰＶＤＦ（ＰＡＬＬ）フィルターで濾過した液をクロロベンズヒドリルピペラジン標準液とし、ＲＴ（保持時間）を確認して、類縁物質の計算式から除外した。
【0095】
－レボセチリジンアミド（Ｌｅｖｏｃｅｔｉｒｉｚｉｎｅ ａｍｉｄｅ）標準液
レボセチリジンアミド標準品１２ｍｇを精密に量り、２００ｍｌのメスフラスコに入れ、１０％メタノールを入れて、５分間振って溶かした後、２０分間、超音波振盪後、標線した。この液の１ｍｌを正確に取り、２０ｍｌのメスフラスコに入れて、１０％メタノールで標線し、０．４５μｍ のＰＶＤＦ（ＰＡＬＬ）フィルターで濾過した液をレボセチリジンアミド標準液とし、ＲＴ（保持時間）を確認して、類縁物質の計算式から除外した。
レボセチリジンアミド標準品１２ｍｇを精密に量り、２００ｍｌのメスフラスコに入れ、１０％メタノールを入れて、５分間振って溶かした後、２０分間、超音波振盪後、標線した。この液の１ｍｌを正確に取り、２０ｍｌのメスフラスコに入れて、１０％メタノールで標線し、０．４５μｍ のＰＶＤＦ（ＰＡＬＬ）フィルターで濾過した液をレボセチリジンアミド標準液とし、ＲＴ（保持時間）を確認して、類縁物質の計算式から除外した。
【0096】
（３）溶離条件
検液及び標準液をもって、下記の試験法によって試験し、計算式によって類縁物質の含量を求めた。計算式によって計算された値が０．１％未満である類縁物質に関しては計算から除外し、クロロベンズヒドリルピペラジン及びレボセチリジンアミドのピークも計算から除外した。
検液及び標準液をもって、下記の試験法によって試験し、計算式によって類縁物質の含量を求めた。計算式によって計算された値が０．１％未満である類縁物質に関しては計算から除外し、クロロベンズヒドリルピペラジン及びレボセチリジンアミドのピークも計算から除外した。
【0097】
－移動相：アセトニトリル：精製水：１Ｍ硫酸＝９３０：６５：５
－分析時間：２０分
－カラム：シュペルコシル（Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ）ＬＣ－ＳＩ ４．６×１５０ｍｍ、５μｍまたはこれと同等なカラム
－検出器：紫外部吸光光度計（測定波長：２３０ｎｍ）
－流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
－カラム温度：３０℃
－注入量：３０μｌ
－分析時間：２０分
－カラム：シュペルコシル（Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ）ＬＣ－ＳＩ ４．６×１５０ｍｍ、５μｍまたはこれと同等なカラム
－検出器：紫外部吸光光度計（測定波長：２３０ｎｍ）
－流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
－カラム温度：３０℃
－注入量：３０μｌ
【0098】
＜計算式３＞［不純物（Ｉｍｐｕｒｉｔｙ）］
＊ＲＵ＝検液から検出されるそれぞれの類縁物質のピーク面積
＊ＲＳ＝標準液から検出されるレボセチリジン塩酸塩のピーク面積
＊ＣＳ＝レボセチリジン塩酸塩標準液の濃度（ｍｇ／ｍｌ）
＊ＣＵ＝検液におけるレボセチリジン塩酸塩の濃度（ｍｇ／ｍｌ）
＊Ｐ＝レボセチリジン塩酸塩標準品の純度（％）
【数3】
＊ＲＵ＝検液から検出されるそれぞれの類縁物質のピーク面積
＊ＲＳ＝標準液から検出されるレボセチリジン塩酸塩のピーク面積
＊ＣＳ＝レボセチリジン塩酸塩標準液の濃度（ｍｇ／ｍｌ）
＊ＣＵ＝検液におけるレボセチリジン塩酸塩の濃度（ｍｇ／ｍｌ）
＊Ｐ＝レボセチリジン塩酸塩標準品の純度（％）
【0099】
［システム適合性］
＊システム適合性溶液：
－レボセチリジン塩酸塩標準品１２ｍｇ、クロロベンズヒドリルピペラジン標準品１２ｍｇをそれぞれ精密に量り、２００ｍｌのメスフラスコに入れ、１０％メタノールで標線して、超音波処理した。この液の１ｍｌを正確に取り、２０ｍｌのメスフラスコに入れて、１０％のメタノールで標線し、０．４５μｍのＰＶＤＦ（ＰＡＬＬ）フィルターで濾過した液を、システム適合性溶液として用いた（それぞれ３μｍ／ｍｌ）。
＊システム適合性溶液：
－レボセチリジン塩酸塩標準品１２ｍｇ、クロロベンズヒドリルピペラジン標準品１２ｍｇをそれぞれ精密に量り、２００ｍｌのメスフラスコに入れ、１０％メタノールで標線して、超音波処理した。この液の１ｍｌを正確に取り、２０ｍｌのメスフラスコに入れて、１０％のメタノールで標線し、０．４５μｍのＰＶＤＦ（ＰＡＬＬ）フィルターで濾過した液を、システム適合性溶液として用いた（それぞれ３μｍ／ｍｌ）。
【0100】
＊レボセチリジンとクロロベンズヒドリルピペラジンの分離度は、３．０以上でなければならない。
＊レボセチリジンのテーリング係数（ｔａｉｌｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ）は、２．０以下でなければならない。
＊レボセチリジンのテーリング係数（ｔａｉｌｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ）は、２．０以下でなければならない。
【0101】
＊レボセチリジン塩酸塩標準液を６回繰り返して注入するとき、相手標準偏差は、２．０％以下でなければならない。
【0102】
（４）類縁物質情報
【表10】
【0103】
苛酷保管条件下のモンテルカストナトリウムの類縁物質を下記の表１１に、レボセチリジン塩酸塩の類縁物質を下記の表１２に示した。
【0104】
【表11】
【0105】
【表12】
【0106】
前記表１１乃至表１２では、実施例１乃至１３によるモンテルカストナトリウム及びレボセチリジン塩酸塩の二つの薬物が、一つの錠剤に存在しながらも、内皮コーティングによる境界層を形成したとき、苛酷条件下で発生した類縁物質を示した。
【0107】
有機酸を用いた実施例４、実施例５、実施例６、実施例７、及び実施例９と、有機酸を用いていない実施例１、実施例２、実施例３、実施例８、実施例１０、実施例１１、実施例１２、及び実施例１３との類縁物質の発生は、有意的な変化がないことが確認された。
【0108】
また、コーティング基剤の変更による類縁物質の発生も、有意的な変化はないことが確認された。
【0109】
前記表１１乃至表１２では、比較例１乃至２によるモンテルカストナトリウム及びレボセチリジン塩酸塩の二つの薬物が、一つの錠剤に境界層なしに存在したとき、苛酷条件下で発生した類縁物質を示した。主成分が錠剤中に混在して接触された状態である比較例１の場合、モンテルカストナトリウムの類縁物質のうち、モンテルカストスルホキシドと未知類縁物質が大きく増加したことが確認され、レボセチリジン塩酸塩の類縁物質のうち、未知類縁物質も有意に増加したことが確認された。モンテルカストナトリウム錠剤とレボセチリジン塩酸塩薬物コーティング層が境界なしに接触された状態である比較例２の場合、モンテルカストナトリウムの類縁物質のうち、モンテルカストスルホキシドが大きく増加したことが確認され、レボセチリジン塩酸塩の類縁物質は、比較例１よりもさらに大きく増加したことが確認された。
【0110】
比較例１の場合、未知類縁物質の量も増加することが確認された。また、全体的な類縁物質の量が大きく増加した。レボセチリジン塩酸塩の類縁物質も有意に増加したことが確認され、比較例２の場合、未知類縁物質の量が大きく増加したことが確認された。
【0111】
試験例２：加速保管後の安定性試験
実施例１乃至１３、及び比較例１乃至２で得られたモンテルカストナトリウム及びレボセチリジン塩酸塩の複合錠剤を、下記の条件によって、加速保管後の安定性試験を実施し、モンテルカストナトリウム及びレボセチリジン塩酸塩の類縁物質の程度を比較して、安定性を評価した。その結果を、下記の表１３乃至表１４に示した。
実施例１乃至１３、及び比較例１乃至２で得られたモンテルカストナトリウム及びレボセチリジン塩酸塩の複合錠剤を、下記の条件によって、加速保管後の安定性試験を実施し、モンテルカストナトリウム及びレボセチリジン塩酸塩の類縁物質の程度を比較して、安定性を評価した。その結果を、下記の表１３乃至表１４に示した。
【0112】
［加速保管後の安定性試験条件］
－試験時点：初期及び６ヶ月苛酷試験後
－保管条件：４０℃／ＲＨ７５％
－分析対象：モンテルカストナトリウム及びレボセチリジン塩酸塩に起因する類縁物質
加速保管条件下のモンテルカストナトリウムの類縁物質を下記の表１３に、レボセチリジン塩酸塩類縁物質を下記の表１４に示した。
－試験時点：初期及び６ヶ月苛酷試験後
－保管条件：４０℃／ＲＨ７５％
－分析対象：モンテルカストナトリウム及びレボセチリジン塩酸塩に起因する類縁物質
加速保管条件下のモンテルカストナトリウムの類縁物質を下記の表１３に、レボセチリジン塩酸塩類縁物質を下記の表１４に示した。
【0113】
［モンテルカストナトリウムの類縁物質の分析条件］
前記試験例１の条件と同じである。
前記試験例１の条件と同じである。
【0114】
［レボセチリジン塩酸塩類縁物質の分析条件］
前記試験例１の条件と同じである。
前記試験例１の条件と同じである。
【0115】
加速保管条件下のモンテルカストナトリウムの類縁物質を下記の表１３に、レボセチリジン塩酸塩類縁物質を下記の表１４に示した。
【0116】
【表13】
【0117】
【表14】
【0118】
前記表１１乃至表１２では、実施例１乃至１３によるモンテルカストナトリウム及びレボセチリジン塩酸塩の二つの薬物が、一つの錠剤に存在しながらも、内皮コーティングによる境界層を形成したとき、苛酷条件下で発生した類縁物質を示した。
【0119】
有機酸を用いた実施例４、実施例５、実施例６、実施例７、及び実施例９と、有機酸を用いていない実施例１、実施例２、実施例３、実施例８、実施例１０、実施例１１、実施例１２、及び実施例１３との類縁物質の発生は、有意的な変化がないことが確認された。
【0120】
また、コーティング基剤の変更による類縁物質の発生も、有意的な変化はないことが確認された。
【0121】
前記表１３乃至表１４では、比較例１乃至２によるモンテルカストナトリウム及びレボセチリジン塩酸塩の二つの薬物が、一つの錠剤に境界層なしに存在したとき、苛酷条件下で発生した類縁物質を示した。主成分が錠剤中に混在して接触された状態である比較例１の場合、モンテルカストナトリウムの類縁物質のうち、モンテルカストスルホキシド、モンテルカストケトン、未知類縁物質が増加したことが確認され、レボセチリジン塩酸塩の類縁物質のうち、未知類縁物質も有意に増加したことが確認された。モンテルカストナトリウム錠剤とレボセチリジン塩酸塩薬物コーティング層が境界なしに接触された状態である比較例２の場合、モンテルカストナトリウムの類縁物質のうち、モンテルカストスルホキシドと未知類縁物質が有意に増加したことが確認され、レボセチリジン塩酸塩の類縁物質は、比較例１よりもさらに大きく増加したことが確認された。
【0122】
【0123】
＜試験条件＞
－溶出試験液：大韓民国薬局方の溶出試験法による第１液（ｐＨ１．２）、第２液（ｐＨ６．８）、水、ｐＨ４．０液（ただし、モンテルカストナトリウムの場合、全ての試験液＋可溶化剤のラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）０．５％を添加）、３７±０．５℃
－試験方法：大韓民国薬局方の溶出試験法第２法
－試験対象：対照薬（Ｍｏｎｔｅｒｉｚｉｎｅカプセル）、試験薬（実施例１３のコーティング錠剤）
－溶出試験液：大韓民国薬局方の溶出試験法による第１液（ｐＨ１．２）、第２液（ｐＨ６．８）、水、ｐＨ４．０液（ただし、モンテルカストナトリウムの場合、全ての試験液＋可溶化剤のラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）０．５％を添加）、３７±０．５℃
－試験方法：大韓民国薬局方の溶出試験法第２法
－試験対象：対照薬（Ｍｏｎｔｅｒｉｚｉｎｅカプセル）、試験薬（実施例１３のコーティング錠剤）
【0124】
図２ａ乃至図２ｄ（レボセチリジンの溶出率）及び図３ａ乃至図３ｄ（モンテルカストの溶出率）に示すように、対照薬の主成分（モンテルカスト、レボセチリジン）に対して、実施例１３のコーティング錠剤の溶出率を測定した結果、実施例１３のコーティング錠剤に含まれた主成分（モンテルカスト、レボセチリジン）は、全て適合した範囲に含まれるものと確認された。
【0125】
上述した本発明の説明は、例示のためのものであり、本発明が属する技術分野における通常の知識を有する者は、本発明の技術的思想や必須的特徴を変更せずに、他の具体的な形態に容易に変形が可能であることが理解されるであろう。このため、上述した実施例は、全ての面において、例示的なものであり、限定的ではないと理解しなければならない。例えば、単一型と説明されている各構成要素は、分散して実施されてもよく、同様に分散されたと説明されている構成要素も、結合された形態で実施されてもよい。
【0126】
本発明の範囲は、後述する請求の範囲によって定められ、請求範囲の意味及び範囲、またその均等概念から導出される全ての変更または変形した形態が、本発明の範囲に含まれるものと解析されなければならない。
【図面の簡単な説明】
【0127】
【図1】本発明の錠剤の構造を示す模式図である。
【図1】
【図2a】
【図2b】
【図2c】
【図2d】
【図3a】
【図3b】
【図3c】
【図3d】
【国際調査報告】