特表 2024-514990 ヘテロアルキルジヒドロキノリンスルホンアミド化合物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-04-04

(54)【発明の名称】ヘテロアルキルジヒドロキノリンスルホンアミド化合物

(51)【国際特許分類】

   C07D 413/12 20060101AFI20240328BHJP

   C07D 401/12 20060101ALI20240328BHJP

   A61K 31/4709 20060101ALI20240328BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20240328BHJP

   A61P 29/00 20060101ALI20240328BHJP

   A61P 11/14 20060101ALI20240328BHJP

   A61P 17/04 20060101ALI20240328BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240328BHJP

【ＦＩ】

C07D413/12 CSP

C07D401/12

A61K31/4709

A61K31/506

A61P29/00

A61P11/14

A61P17/04

A61P43/00 111

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2022575972

(86)(22)【出願日】2021-06-11

(85)【翻訳文提出日】2023-01-26

(86)【国際出願番号】 US2021036898

(87)【国際公開番号】W WO2021252822

(87)【国際公開日】2021-12-16

(31)【優先権主張番号】63/037,000

(32)【優先日】2020-06-10

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．テフロン

２．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】500049716

【氏名又は名称】アムジエン・インコーポレーテツド

(74)【代理人】

【識別番号】110001173

【氏名又は名称】弁理士法人川口國際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ミルグラム，ベンジャミン・シー

(72)【発明者】

【氏名】レスクリオ，グウェナエラ

【テーマコード（参考）】

4C063

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C063AA01

4C063BB07

4C063CC29

4C063CC51

4C063DD14

4C063EE01

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC42

4C086BC67

4C086GA07

4C086GA09

4C086MA01

4C086MA04

4C086NA14

4C086ZA08

4C086ZA62

4C086ZA89

4C086ZC02

(57)【要約】

本発明は、電位依存性ナトリウムチャネル（特にＮａｖ１．７）の阻害剤である、式Ｉのヘテロアルキルジヒドロキノリンスルホンアミド化合物

及びその薬学的に許容される塩を提供する。化合物は、疼痛障害、咳嗽、及び掻痒などのナトリウムチャネルの活性に関連する疾患の処置に有用である。また、本発明の化合物を含有する医薬組成物も提供される。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉの化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩

【化1】

（式中、
Ｒ^１は、－Ｃ_０～４ａｌｋ－Ｏ－Ｃ_１～８ａｌｋ、－Ｃ_０～４ａｌｋ－Ｓ－Ｃ_１～８ａｌｋ、又は－Ｃ_０～４ａｌｋ－ＮＨ（Ｃ_１～８ａｌｋ）であり；
前記Ｃ_１～８ａｌｋは、ヒドロキシ、ハロ、－ＯＣ_１～４ａｌｋ、－ＮＨ_２、－ＮＨＣ_１～４ａｌｋ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_１～４ａｌｋ、又は－Ｎ（Ｃ_１～４ａｌｋ）Ｃ_１～４ａｌｋから選択される０、１、２、３、４、５、又は６つの基によって置換されており；
Ｒ^２は、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ_１～６ａｌｋ、又はＣ_１～６ハロａｌｋであり；
Ｒ^３は、Ｃ_１～６ａｌｋ、Ｃ_１～６ハロａｌｋ、－Ｏ－Ｃ_１～６ａｌｋ、－Ｏ－シクロプロピル、又は－Ｏ－シクロブチルであり；
Ｒ^４は、５～６員ヘテロアリールであり；
Ｒ^６及びＲ^７の各々は、水素であり；且つ
Ｒ^５ａ；Ｒ^５ｂ；Ｒ^５ｃ；Ｒ^５ｄ；及びＲ^５ｅの各々は、独立して、水素又はハロである）。

【請求項2】

Ｒ^１が、－Ｏ－Ｃ_１～８ａｌｋ、－ＣＨ_２－Ｏ－Ｃ_１～８ａｌｋ、－Ｓ－Ｃ_１～８ａｌｋ、－ＣＨ_２－Ｓ－Ｃ_１～８ａｌｋ、又は－ＣＨ（ＣＨ_３）－Ｓ－Ｃ_１～８ａｌｋであり、前記Ｃ_１～８ａｌｋが、１、２、３、又は４つのヒドロキシ又はハロによって置換されている、請求項１に記載の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項3】

Ｒ^１が、－Ｏ－ＣＦ_３、－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＦ_３、－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＦ_３、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ_３）－ＣＦ_３、－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＦ_３、－Ｓ－ＣＦ_３、又は－Ｓ－ＣＨ_２－ＣＦ_３から選択される、請求項１又は２に記載の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項4】

Ｒ^２が、Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、又はＣＨ_２Ｆである、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項5】

Ｒ^２が、Ｈ、フルオロ、クロロ、又はメチルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項6】

Ｒ^２が、Ｈ又はフルオロである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項7】

Ｒ^３が、メトキシである、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項8】

Ｒ^４が、５員ヘテロアリールである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項9】

Ｒ^４が、６員ヘテロアリールである、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項10】

Ｒ^４が、イソオキサゾリル、ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、又はピリミジニルである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項11】

Ｒ^４が、イソオキサゾリル又はピリミジニルである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項12】

Ｒ^４が、イソオキサゾリルである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項13】

Ｒ^５ａ；Ｒ^５ｂ；Ｒ^５ｃ；Ｒ^５ｄ；及びＲ^５ｅの各々が、水素である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項14】

Ｒ^５ａが、Ｆであり、Ｒ^５ｂ；Ｒ^５ｃ；Ｒ^５ｄ；及びＲ^５ｅの各々が、水素である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項15】

Ｒ^５ｃが、Ｆであり；Ｒ^５ａ；Ｒ^５ｂ；Ｒ^５ｄ；及びＲ^５ｅの各々が、水素である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項16】

ａ）（Ｐ）－１－（５－クロロ－２－メトキシ－４－（（トリフルオロメトキシ）メチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
ｂ）（Ｐ）－１－（５－クロロ－２－メトキシ－４－（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
ｃ）（Ｐ）－１－（５－クロロ－２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
ｄ）（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（（トリフルオロメトキシ）メチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
ｅ）（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）チオ）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
ｆ）（Ｐ）－７－フルオロ－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（（トリフルオロメトキシ）メチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
ｇ）（Ｐ）－７－フルオロ－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
ｈ）（Ｐ）－４－フルオロ－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；又は
ｉ）（Ｐ）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－１－（２－メトキシ－５－メチル－４－（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミドからなる群から選択される、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項17】

ａ）（Ｐ）－１－（５－クロロ－２－メトキシ－４－（（トリフルオロメトキシ）メチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
ｂ）（Ｐ）－１－（５－クロロ－２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
ｃ）（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（（トリフルオロメトキシ）メチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；又は
ｄ）（Ｐ）－７－フルオロ－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（（トリフルオロメトキシ）メチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミドから選択される、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項18】

前記化合物が、（Ｐ）－１－（５－クロロ－２－メトキシ－４－（（トリフルオロメトキシ）メチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミドである、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項19】

前記化合物が、（Ｐ）－１－（５－クロロ－２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミドである、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項20】

前記化合物が、（Ｐ）－１－（５－クロロ－２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミドである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項21】

前記化合物が、（Ｐ）－７－フルオロ－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（（トリフルオロメトキシ）メチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミドである、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項22】

ａ）（Ｐ）－１－（５－クロロ－２－メトキシ－４－（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
ｂ）（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）チオ）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
ｃ）（Ｐ）－７－フルオロ－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
ｄ）（Ｐ）－４－フルオロ－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；又は
ｅ）（Ｐ）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－１－（２－メトキシ－５－メチル－４－（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミドから選択される、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項23】

前記化合物が、（Ｐ）－１－（５－クロロ－２－メトキシ－４－（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミドである、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項24】

前記化合物が、（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）チオ）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミドである、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項25】

前記化合物が、（Ｐ）－７－フルオロ－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミドである、請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項26】

前記化合物が、（Ｐ）－４－フルオロ－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミドである、請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項27】

前記化合物が、（Ｐ）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－１－（２－メトキシ－５－メチル－４－（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミドである、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項28】

前記アトロプ異性体が、Ｐアトロプ異性体である、請求項１～２７のいずれか一項に記載の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、その混合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項29】

前記アトロプ異性体が、Ｍアトロプ異性体である、請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、その混合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項30】

請求項１～２９のいずれか一項に記載の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、その混合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、医薬組成物。

【請求項31】

疼痛、咳嗽、又は掻痒を処置する方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の請求項１～３０のいずれか一項に記載の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、その混合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。

【請求項32】

前記疼痛が、慢性疼痛、急性疼痛、神経因性疼痛、関節リウマチに関連する疼痛、変形性関節症に関連する疼痛、癌に関連する疼痛、糖尿病性末梢神経障害、及び神経因性腰痛から選択される、請求項３１に記載の方法。

【請求項33】

前記咳嗽が、ウイルス感染後咳嗽、ウイルス性咳嗽、又は急性ウイルス性咳嗽から選択される、請求項３１に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願
本出願は、２０２０年６月１０日に出願された米国仮特許出願第６３／０３７，０００号明細書の優先権を主張する。

【0002】

本発明は、電位依存性ナトリウムチャネル（Ｎａｖ）、特にＮａｖ１．７の阻害剤であり、疼痛障害などのナトリウムチャネルの阻害によって処置可能な疾患の処置に有用である、ヘテロアルキルジヒドロキノリンスルホンアミド化合物を提供する。また、本発明の化合物を含有する医薬組成物も提供される。

【背景技術】

【0003】

米国医学研究所（ｔｈｅ ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ ｍｅｄｉｃｉｎｅ）の２０１１年の報告では、人口のおよそ３０％である米国の１億人の成人は、慢性疼痛を患っていると推定されている（Ｃ ＆ Ｅ Ｎｅｗｓ，Ｂｅｔｈａｎｙ Ｈａｌｆｏｒｄ，“Ｃｈａｎｇｉｎｇ ｔｈｅ Ｃｈａｎｎｅｌ”，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ３－２４）。定義による慢性疼痛は、疼痛経路におけるニューロン：末梢感覚ニューロン、脊髄ニューロン、脳（例えば、体性感覚皮質、島皮質、前帯状皮質）の疼痛マトリックスにおけるニューロン、及び／又は脳幹におけるニューロンの異常な電気的スパイク発生を含む。これらのニューロンの発火は、多くの異なる受容体、酵素、及び増殖因子によって調節され、且つ統御されるが、大部分のニューロンにおいて、電気的スパイクの迅速なアップストロークは、電位依存性ナトリウムチャネルを通したナトリウムイオンの流入によって生じる（Ｈｉｌｌｅ Ｂ，Ｉｏｎ Ｃｈａｎｎｅｌｓ ｏｆ Ｅｘｃｉｔａｂｌｅ Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ． Ｓｉｎａｕｅｒ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．：Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ ＭＡ，３^ｒｄ Ｅｄ．２００１）。電位依存性ナトリウムチャネルには９種の異なるアイソフォーム（Ｎａｖ１．１～Ｎａｖ１．９）が存在し、それらは、ニューロン並びに心筋及び骨格筋を含む組織において異なる発現パターンを有する（Ｇｏｌｄｉｎ，Ａ．Ｌ，“Ｒｅｓｕｒｇｅｎｃｅ ｏｆ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ，”Ａｎｎ Ｒｅｖ Ｐｈｙｓｉｏｌ ６３：８７１－８９４，２００１；Ｗｏｏｄ，Ｊ．Ｎ．ａｎｄ，Ｂｏｏｒｍａｎ，Ｊ．“Ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒｓ；ｔａｒｇｅｔ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ”Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５：５２９－５３７，２００５）。

【0004】

Ｎａｖ１．１及びＮａｖ１．２は、脳において高度に発現され（Ｒａｙｍｏｎｄ，Ｃ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｃｈｅｍ．（２００４）２７９（４４）：４６２３４－４１）、正常な脳機能に必須である。ヒトにおけるＮａｖ１．１変異に起因するいくつかの機能喪失は、これらのチャネルが抑制性ニューロンにおいて発現されるため、てんかんをもたらすと推定されている（Ｙｕ，Ｆ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（２００６），９（９）１１４２－１１４９）。Ｎａｖ１．１はまた、末梢神経系においても発現され、末梢におけるＮａｖ１．１の阻害は、疼痛の軽減をもたらし得る。したがって、Ｎａｖ１．１の阻害は、疼痛の処置に有用であり得る一方で、それはまた、不安及び過興奮性を引き起こす可能性があり望ましくない場合がある。Ｎａｖ１．３は、胎生期の中枢神経系において主に発現され、発現は、ラットにおいて神経損傷後に上方制御されることが見出された（Ｈａｉｎｓ，Ｂ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（２０３０）２３（２６）：８８８１－８８９２）。Ｎａｖ１．４は、骨格筋において主に発現される。その遺伝子及びその産物の変異は、麻痺などの重大な影響を筋機能に及ぼす（Ｔａｍａｏｋａ Ａ．，Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００３），（９）：７６９－７７０）。Ｎａｖ１．５は、心房、心室、洞房結節、房室結節、及び心臓プルキンエ線維を含む、心筋細胞において主に発現される。心臓活動電位の迅速なアップストローク及び心臓組織を介した迅速な興奮伝導は、Ｎａｖ１．５チャネルの開口に起因する。Ｎａｖ１．５チャネルの変異は、ＱＴｃ延長、ブルガダ症候群（ＢＳ）、夜間突然死症候群（ＳＵＮＤＳ）、及び乳幼児突然死症候群（ＳＩＤＳ）を含む不整脈性症候群を引き起こしてきた（Ｌｉｕ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ（２００３），３（３）：１７３－１７９）。Ｎａｖ１．６は、中枢及び末梢神経系全体にわたって発現される広範に分布する電位依存性ナトリウムチャネルである。Ｎａｖ１．８は、後根神経節などの末梢神経系の感覚神経節において主に発現される。ヒトにおいて多様な疼痛反応を生じさせるＮａｖ１．８変異は同定されていない。Ｎａｖ１．８は、それがテトロドトキシンによる阻害に対して非感受性であるという点で大部分の神経Ｎａｖアイソタイプと異なる。Ｎａｖ１．９もまた、Ｎａｖ１．８と同様に、後根神経節ニューロンにおいて主に発現されるテトロドトキシン非感受性ナトリウムチャネルである（Ｄｉｂ－Ｈａｊｊ，Ｓ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９８），９５（１５）：８９６３－８９６８）。

【0005】

いくつかの独立した遺伝学的研究からの最近のエビデンスにより、テトロドトキシン感受性電位依存性ナトリウムイオンチャネルＮａｖ１．７（ＳＣＮ９Ａ）が、疼痛の感知に必要であることが示されている。重篤な慢性疼痛である原発性肢端紅痛症及び発作性激痛症の希少な遺伝型は、Ｎａｖ１．７の活性を増大させる変異に起因する（Ｆｅｒｔｌｅｍａｎ Ｃ．Ｒ．，Ｂａｋｅｒ Ｍ．Ｄ．，Ｐａｒｋｅｒ Ｋ．Ａ．，Ｍｏｆｆａｔｔ Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，“ＳＣＮ９Ａ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｐａｒｏｘｙｓｍａｌ ｅｘｔｒｅｍｅ ｐａｉｎ ｄｉｓｏｒｄｅｒ：ａｌｌｅｌｉｃ ｖａｒｉａｎｔｓ ｕｎｄｅｒｌｉｅ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｃｈａｎｎｅｌ ｄｅｆｅｃｔｓ ａｎｄ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ，”Ｎｅｕｒｏｎ ５２：７６７－７７４，２００６；Ｙａｎｇ Ｙ．，Ｗａｎｇ Ｙ．，Ｌｉ Ｓ，ｅｔ ａｌ．，“Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ＳＣＮ９Ａ，ｅｎｃｏｄｉｎｇ ａ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ａｌｐｈａ ｓｕｂｕｎｉｔ，ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｒｉｍａｒｙ ｅｒｙｔｈｅｒｍａｌｇｉａ，”Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．４１：１７１－１７４，２００４；Ｄｒｅｎｔｈ Ｊ．Ｐ．Ｈ．，ｔｅ Ｍｏｒｓｃｈｅ Ｒ．Ｈ．Ｍ．，Ｇｕｉｌｌｅｔ Ｇ．，Ｔａｉｅｂ Ａ．，ｅｔ ａｌ．，“ＳＣＮ９Ａ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｄｅｆｉｎｅ ｐｒｉｍａｒｙ ｅｒｙｔｈｅｒｍａｌｇｉａ ａｓ ａ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒ ｏｆ ｖｏｌｔａｇｅ ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ，”Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ １２４：１３３３－１３３８）。逆に、２つの別々の臨床研究により、遺伝性障害である先天性無痛症（ＣＩＰ）の根本原因が、タンパク質をトランケートし、且つ機能を破壊する変異を介した、Ｎａｖ１．７の機能喪失であることが特定された（Ｃｏｘ Ｊ．Ｊ．，Ｒｅｉｍａｎｎ Ｆ，Ｎｉｃｈｏｌａｓ Ａ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．“Ａｎ ＳＣＮ９Ａ ｃｈａｎｎｅｌｏｐａｔｈｙ ｃａｕｓｅｓ ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ ｉｎａｂｉｌｉｔｙ ｔｏ ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ ｐａｉｎ，”Ｎａｔｕｒｅ ４４４：８９４－８９８，２００６；Ｇｏｌｄｂｅｒｇ Ｙ．Ｐ．，ＭａｃＦａｒｌａｎｅ Ｊ．，ＭａｃＤｏｎａｌｄ Ｍ．Ｌ．，Ｔｈｏｍｐｓｏｎ Ｊ．，ｅｔ ａｌ．“Ｌｏｓｓ－ｏｆ－ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｎａｖ１．７ ｇｅｎｅ ｕｎｄｅｒｌｉｅ ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ ｉｎｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ ｔｏ ｐａｉｎ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｈｕｍａｎ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ，”Ｃｌｉｎ Ｇｅｎｅｔ ７１：３１１－３１９，２００７）。この障害は、１００％の浸透率でメンデル劣性の形で遺伝する。ＣＩＰに関連する表現型は、極端である。即ち、罹患した個体は、無痛性の火傷、出産、虫垂炎、及び骨折を経験するのみならず、ピン刺激又は腱圧迫などの疼痛の臨床測定に対して非感受性であることが報告されている。それにもかかわらず、感覚、運動、自律神経、及び測定された他の機能は正常であり、報告される唯一の異常は嗅覚脱失（臭いを感じられない）である。これらの研究は、疼痛経路における多くの考えられる標的の中で、Ｎａｖ１．７が疼痛知覚に極めて重要である１つ以上の制御点を統御することを示している。

【0006】

リドカイン、メキシレチン、及びカルバマゼピンなどの非選択的ナトリウムチャネル阻害剤は、神経因性疼痛を含む慢性疼痛において臨床的有効性を示すが、それらは、疼痛経路以外のナトリウムチャネルに影響を及ぼす可能性があるため、用量及び用途に制約がある。リドカインは、医師が小手術に使用する局所麻酔薬である。歯科医は、ノボカインを使用する。しかしながら、これらの化合物は、様々なナトリウムチャネルサブタイプを区別しないため、全身性鎮痛剤としての使用には不適当である。イオンチャネルを遮断する毒液を研究しているオーストラリアのＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｑｕｅｅｎｓｌａｎｄの教授であるＧｌｅｎｎ Ｆ．Ｋｉｎｇは、「Ｎａｖ１．７を遮断するが、Ｎａｖ１．５も遮断する薬物を与える場合、患者は、心不全で死亡することになる」と述べている。「それは、完全に無痛の死であろうが、それでも患者は死亡することになる」。したがって、特にＮａｖ１．５よりもＮａｖ１．７に対する選択性が望まれる。研究者らは、Ｎａｖ１．７のみの活性を阻害するか又は遮断する分子を見出すために努力してきた。この問題を複雑にしているのは、電位依存性ナトリウムチャネルタンパク質の各サブタイプの性質、全ての位置、全ての機能、及び／又は三次構造が、不明であるか又は完全には理解されていないことである。

【0007】

結果として、多数の研究者がＮａｖ１．７の低分子阻害剤の同定を試みている。例えば、Ｃｈａｆｅｅｖ ｅｔ ａｌ．は、米国特許第８，１０１，６４７号明細書において、疼痛などのナトリウムチャネル媒介性疾患の処置及び／又は予防のためのスピロ－オキシインドール化合物を開示している。国際公開第２０１３／１３４５１８号パンフレット及び国際公開第２０１４／２０１２０６号パンフレットは、本発明のスルホンアミド誘導体とは異なるスルホンアミド誘導体を開示している。したがって、疼痛を処置するために、少なくともＮａｖ１．５に対してよりも選択的であるＮａｖ１．７阻害剤を同定することが必要とされている。本発明は、少なくともＮａｖ１．５よりもＮａｖ１．７に対して選択的である阻害剤である化合物を提供する。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0008】

【特許文献1】米国特許第８，１０１，６４７号明細書

【特許文献2】国際公開第２０１３／１３４５１８号パンフレット

【特許文献3】国際公開第２０１４／２０１２０６号パンフレット

【非特許文献】

【0009】

【非特許文献1】Ｃ ＆ Ｅ Ｎｅｗｓ，Ｂｅｔｈａｎｙ Ｈａｌｆｏｒｄ，“Ｃｈａｎｇｉｎｇ ｔｈｅ Ｃｈａｎｎｅｌ”，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ３－２４

【非特許文献2】Ｈｉｌｌｅ Ｂ，Ｉｏｎ Ｃｈａｎｎｅｌｓ ｏｆ Ｅｘｃｉｔａｂｌｅ Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ．Ｓｉｎａｕｅｒ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，Ｉｎｃ．：Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ ＭＡ，３ｒｄ Ｅｄ．２００１

【非特許文献3】Ｇｏｌｄｉｎ，Ａ．Ｌ，“Ｒｅｓｕｒｇｅｎｃｅ ｏｆ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ，” Ａｎｎ Ｒｅｖ Ｐｈｙｓｉｏｌ ６３：８７１－８９４，２００１

【非特許文献4】Ｗｏｏｄ，Ｊ．Ｎ．ａｎｄ，Ｂｏｏｒｍａｎ，Ｊ．“Ｖｏｌｔａｇｅ－ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒｓ；ｔａｒｇｅｔ ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ” Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５：５２９－５３７，２００５

【非特許文献5】Ｒａｙｍｏｎｄ，Ｃ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（２００４）２７９（４４）：４６２３４－４１

【非特許文献6】Ｙｕ，Ｆ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（２００６），９（９）１１４２－１１４９

【非特許文献7】Ｈａｉｎｓ，Ｂ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（２０３０）２３（２６）：８８８１－８８９２

【非特許文献8】Ｔａｍａｏｋａ Ａ．，Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００３），（９）：７６９－７７０

【非特許文献9】Ｌｉｕ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ（２００３），３（３）：１７３－１７９

【非特許文献10】Ｄｉｂ－Ｈａｊｊ，Ｓ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９９８），９５（１５）：８９６３－８９６８

【非特許文献11】Ｆｅｒｔｌｅｍａｎ Ｃ．Ｒ．，Ｂａｋｅｒ Ｍ．Ｄ．，Ｐａｒｋｅｒ Ｋ．Ａ．，Ｍｏｆｆａｔｔ Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，“ＳＣＮ９Ａ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｐａｒｏｘｙｓｍａｌ ｅｘｔｒｅｍｅ ｐａｉｎ ｄｉｓｏｒｄｅｒ：ａｌｌｅｌｉｃ ｖａｒｉａｎｔｓ ｕｎｄｅｒｌｉｅ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｃｈａｎｎｅｌ ｄｅｆｅｃｔｓ ａｎｄ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ，” Ｎｅｕｒｏｎ ５２：７６７－７７４，２００６

【非特許文献12】Ｙａｎｇ Ｙ．，Ｗａｎｇ Ｙ．，Ｌｉ Ｓ，ｅｔ ａｌ．，“Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ＳＣＮ９Ａ，ｅｎｃｏｄｉｎｇ ａ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ａｌｐｈａ ｓｕｂｕｎｉｔ，ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｒｉｍａｒｙ ｅｒｙｔｈｅｒｍａｌｇｉａ，” Ｊ．Ｍｅｄ．Ｇｅｎｅｔ．４１：１７１－１７４，２００４

【非特許文献13】Ｄｒｅｎｔｈ Ｊ．Ｐ．Ｈ．，ｔｅ Ｍｏｒｓｃｈｅ Ｒ．Ｈ．Ｍ．，Ｇｕｉｌｌｅｔ Ｇ．，Ｔａｉｅｂ Ａ．，ｅｔ ａｌ．，“ＳＣＮ９Ａ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｄｅｆｉｎｅ ｐｒｉｍａｒｙ ｅｒｙｔｈｅｒｍａｌｇｉａ ａｓ ａ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｄｉｓｏｒｄｅｒ ｏｆ ｖｏｌｔａｇｅ ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ，” Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ １２４：１３３３－１３３８

【非特許文献14】Ｃｏｘ Ｊ．Ｊ．，Ｒｅｉｍａｎｎ Ｆ，Ｎｉｃｈｏｌａｓ Ａ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．“Ａｎ ＳＣＮ９Ａ ｃｈａｎｎｅｌｏｐａｔｈｙ ｃａｕｓｅｓ ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ ｉｎａｂｉｌｉｔｙ ｔｏ ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ ｐａｉｎ，” Ｎａｔｕｒｅ ４４４：８９４－８９８，２００６

【非特許文献15】Ｇｏｌｄｂｅｒｇ Ｙ．Ｐ．，ＭａｃＦａｒｌａｎｅ Ｊ．，ＭａｃＤｏｎａｌｄ Ｍ．Ｌ．，Ｔｈｏｍｐｓｏｎ Ｊ．，ｅｔ ａｌ．“Ｌｏｓｓ－ｏｆ－ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｎａｖ１．７ ｇｅｎｅ ｕｎｄｅｒｌｉｅ ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ ｉｎｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ ｔｏ ｐａｉｎ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｈｕｍａｎ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ，” Ｃｌｉｎ Ｇｅｎｅｔ ７１：３１１－３１９，２００７

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0010】

実施形態１において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩

【化1】

（式中、
Ｒ^１は、－Ｃ_０～４ａｌｋ－Ｏ－Ｃ_１～８ａｌｋ、－Ｃ_０～４ａｌｋ－Ｓ－Ｃ_１～８ａｌｋ、又は－Ｃ_０～４ａｌｋ－ＮＨ（Ｃ_１～８ａｌｋ）であり；前記Ｃ_１～８ａｌｋは、ヒドロキシ、ハロ、－ＯＣ_１～４ａｌｋ、－ＮＨ_２、－ＮＨＣ_１～４ａｌｋ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_１～４ａｌｋ、又は－Ｎ（Ｃ_１～４ａｌｋ）Ｃ_１～４ａｌｋから選択される０、１、２、３、４、５、又は６つの基によって置換されており；
Ｒ^２は、Ｈ、ハロ、－ＣＮ、Ｃ_１～６ａｌｋ、又はＣ_１～６ハロａｌｋであり；
Ｒ^３は、Ｃ_１～６ａｌｋ、Ｃ_１～６ハロａｌｋ、－Ｏ－Ｃ_１～６ａｌｋ、－Ｏ－シクロプロピル、又は－Ｏ－シクロブチルであり；
Ｒ^４は、５～６員ヘテロアリールであり；
Ｒ^６及びＲ^７の各々は、水素であり；且つ
Ｒ^５ａ；Ｒ^５ｂ；Ｒ^５ｃ；Ｒ^５ｄ；及びＲ^５ｅの各々は、独立して、水素又はハロである）を提供する。

【0011】

実施形態１の下位実施形態１ａにおいて、式（Ｉ）の化合物は、下位式（Ｉａ）を有し、式中、Ｒ^１は、－Ｃ_０～２ａｌｋ－Ｏ－Ｃ_１～３ａｌｋであり；且つＲ^４は、イソオキサゾリル又はピリミジルである。

【0012】

実施形態１のより好ましい下位実施形態１ａにおいて、Ｒ^１は、－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＦ_３又は－Ｏ－ＣＦ_３であり；Ｒ^２は、Ｆ又はＣｌであり；且つＲ^４は、イソオキサゾリルである。

【0013】

実施形態１の最も好ましい下位実施形態１ａにおいて、Ｒ^１は、－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＦ_３であり；Ｒ_２は、Ｆであり；且つＲ^４は、イソオキサゾリルである。

【0014】

実施形態１の下位実施形態１ｂにおいて、式（Ｉ）の化合物は、下位式（Ｉｂ）を有し、式中、Ｒ^１は、－Ｃ_０～２ａｌｋ－Ｓ－Ｃ_１～２ａｌｋであり；且つＲ^４は、イソオキサゾリル又はピリミジルである。

【0015】

実施形態１のより好ましい下位実施形態１ｂにおいて、Ｒ^１は、－Ｓ－ＣＦ_３又は
－Ｓ－ＣＨ_２ＣＦ_３であり；Ｒ^２は、Ｆ、Ｃｌ、又はメチルであり；且つＲ^４は、イソオキサゾリル又はピリミジルである。

【0016】

実施形態１の最も好ましい下位実施形態１ｂにおいて、各Ｒ^１は、－Ｓ－ＣＦ_３であり；Ｒ^２は、Ｆであり；且つＲ^４は、イソオキサゾリルである。

【0017】

実施形態２において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、Ｒ^１は、－Ｏ－Ｃ_１～８ａｌｋ、－ＣＨ_２－Ｏ－Ｃ_１～８ａｌｋ、－Ｓ－Ｃ_１～８ａｌｋ、－ＣＨ_２－Ｓ－Ｃ_１～８ａｌｋ、又は－ＣＨ（ＣＨ_３）－Ｓ－Ｃ_１～８ａｌｋであり、前記Ｃ_１～８ａｌｋは、１、２、３、又は４つのヒドロキシ又はハロによって置換されている。

【0018】

実施形態３において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、Ｒ^１は、－Ｏ－ＣＦ_３、－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＦ_３、－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－ＣＦ_３、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ_３）－ＣＦ_３、－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＦ_３、－Ｓ－ＣＦ_３、又は－Ｓ－ＣＨ_２－ＣＦ_３から選択される。

【0019】

実施形態３の下位実施形態３ａにおいて、Ｒ^１は、－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＦ_３又は－Ｓ－ＣＦ_３である。

【0020】

実施形態３の下位実施形態３ｂにおいて、Ｒ^１は、－ＣＨ_２－Ｏ－ＣＦ_３である。

【0021】

実施形態３の下位実施形態３ｃにおいて、Ｒ^１は、－Ｓ－ＣＦ_３である。

【0022】

実施形態４において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、Ｒ^２は、Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル、ＣＮ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、又はＣＨ_２Ｆである。

【0023】

実施形態５において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、Ｒ^２は、Ｈ、フルオロ、クロロ、又はメチルである。

【0024】

実施形態６において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、Ｒ^２は、Ｈ又はフルオロである。

【0025】

実施形態７において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、Ｒ^３は、メトキシである。

【0026】

実施形態８において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、Ｒ^４は、５員ヘテロアリールである。

【0027】

実施形態９において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、Ｒ^４は、６員ヘテロアリールである。

【0028】

実施形態１０において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、Ｒ^４は、イソオキサゾリル、ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、又はピリミジニルである。

【0029】

実施形態１１において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、Ｒ^４は、イソオキサゾリル又はピリミジニルである。

【0030】

実施形態１１の下位実施形態１１ａにおいて、Ｒ^４は、イソオキサゾリルである。

【0031】

実施形態１１の別の下位実施形態１１ｂにおいて、Ｒ^４は、ピリミジニルである。

【0032】

実施形態１２において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、Ｒ^５ａ；Ｒ^５ｂ；Ｒ^５ｃ；Ｒ^５ｄ；及びＲ^５ｅの各々は、水素である。

【0033】

実施形態１３において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、Ｒ^５ａは、Ｆであり；且つＲ^５ｂ；Ｒ^５ｃ；Ｒ^５ｄ；及びＲ^５ｅの各々は、水素である。

【0034】

実施形態１４において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、Ｒ^５ｃは、Ｆであり；且つＲ^５ａ；Ｒ^５ｂ；Ｒ^５ｄ；及びＲ^５ｅの各々は、水素である。

【0035】

実施形態１５において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、この化合物は、
（Ｐ）－１－（５－クロロ－２－メトキシ－４－（（トリフルオロメトキシ）メチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
（Ｐ）－１－（５－クロロ－２－メトキシ－４－（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
（Ｐ）－１－（５－クロロ－２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（（トリフルオロメトキシ）メチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）チオ）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
（Ｐ）－７－フルオロ－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（（トリフルオロメトキシ）メチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
（Ｐ）－７－フルオロ－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
（Ｐ）－４－フルオロ－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；又は
（Ｐ）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－１－（２－メトキシ－５－メチル－４－（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミドから選択される。

【0036】

実施形態１６において、本発明は、上で特定された下位式（Ｉａ）を有する式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、この化合物は、
（Ｐ）－１－（５－クロロ－２－メトキシ－４－（（トリフルオロメトキシ）メチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
（Ｐ）－１－（５－クロロ－２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（（トリフルオロメトキシ）メチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；又は
（Ｐ）－７－フルオロ－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（（トリフルオロメトキシ）メチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミドから選択される。

【0037】

実施形態１６の下位実施形態１６ａにおいて、本発明は、上で特定された下位式（Ｉａ）を有する式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、この化合物は、（Ｐ）－１－（５－クロロ－２－メトキシ－４－（（トリフルオロメトキシ）メチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミドである。

【0038】

実施形態１６の下位実施形態１６ｂにおいて、本発明は、上で特定された下位式（Ｉａ）を有する式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、この化合物は、（Ｐ）－１－（５－クロロ－２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミドである。

【0039】

実施形態１６の下位実施形態１６ｃにおいて、本発明は、上で特定された下位式（Ｉａ）を有する式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、この化合物は、（Ｐ）－１－（５－クロロ－２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミドである。

【0040】

実施形態１６の下位実施形態１６ｄにおいて、本発明は、上で特定された下位式（Ｉａ）を有する式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、この化合物は、（Ｐ）－７－フルオロ－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（（トリフルオロメトキシ）メチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミドである。

【0041】

実施形態１７において、本発明は、上で特定された下位式（Ｉｂ）を有する式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、この化合物は、
（Ｐ）－１－（５－クロロ－２－メトキシ－４－（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）チオ）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
（Ｐ）－７－フルオロ－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；
（Ｐ）－４－フルオロ－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド；又は
（Ｐ）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－１－（２－メトキシ－５－メチル－４－（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミドから選択される。

【0042】

実施形態１７の下位実施形態１７ａにおいて、本発明は、上で特定された下位式（Ｉｂ）を有する式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、この化合物は、（Ｐ）－１－（５－クロロ－２－メトキシ－４－（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミドである。

【0043】

実施形態１７の下位実施形態１７ｂにおいて、本発明は、上で特定された下位式（Ｉｂ）を有する式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、この化合物は、（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）チオ）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミドである。

【0044】

実施形態１７の下位実施形態１７ｃにおいて、本発明は、上で特定された下位式（Ｉｂ）を有する式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、この化合物は、（Ｐ）－７－フルオロ－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミドである。

【0045】

実施形態１７の下位実施形態１７ｄにおいて、本発明は、上で特定された下位式（Ｉｂ）を有する式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、この化合物は、（Ｐ）－４－フルオロ－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミドである。

【0046】

実施形態１７の下位実施形態１７ｅにおいて、本発明は、上で特定された下位式（Ｉｂ）を有する式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩を提供し、この化合物は、（Ｐ）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－１－（２－メトキシ－５－メチル－４－（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミドである。

【0047】

実施形態１８において、本発明は、実施形態１～１７（それぞれのその下位実施形態のうちのいずれか１つを含む）に列挙された、それぞれの個々の化合物のＰアトロプ異性体、又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0048】

実施形態１９において、本発明は、実施形態１～１７（それぞれのその下位実施形態のうちのいずれか１つを含む）に列挙された、それぞれの個々の化合物のＭアトロプ異性体、又はその薬学的に許容される塩を独立して提供する。

【0049】

実施形態２０において、本発明は、実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、若しくは１７のいずれか１つ（それぞれのその下位実施形態のうちのいずれか１つを含む）による化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物を提供する。

【0050】

実施形態２１において、本発明は、疼痛、咳嗽、又は掻痒を処置する方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の実施形態１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、若しくは１７のいずれか１つ（それぞれのその下位実施形態のうちのいずれか１つを含む）による化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。

【0051】

実施形態２２において、本発明は、疼痛が、慢性疼痛、急性疼痛、神経因性疼痛、関節リウマチに関連する疼痛、変形性関節症に関連する疼痛、癌に関連する疼痛、糖尿病性末梢神経障害、及び神経因性腰痛から選択される、実施形態２１の方法を提供する。

【0052】

実施形態２３において、本発明は、咳嗽が、ウイルス感染後咳嗽、ウイルス性咳嗽、又は急性ウイルス性咳嗽から選択される、実施形態２１の方法を提供する。Ｄｉｂ－Ｈａｊｊ．ｅｔ．ａｌ．，“Ｔｈｅ ＮａＶ１．７ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ：ｆｒｏｍ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｔｏ ｍａｎ”，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（２０１３），１４，４９－６２を参照されたい。

【0053】

実施形態２４において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製に使用される中間体化合物を調製する方法を提供する。

【発明を実施するための形態】

【0054】

本発明は、上で定義された通りの式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、並びに疼痛などの疾患及び／又は状態を、式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、アトロプ異性体、若しくはその混合物、又はその薬学的に許容される塩を使用して処置する方法を提供する。

【0055】

「Ｃ_α～βａｌｋ」という用語は、分枝状若しくは直鎖状の繋がり又はその２つの任意の組み合わせにおいて最小α個の炭素原子及び最大β個の炭素原子を含むアルキル基を意味し、α及びβは、整数を表す。Ｃ_０ａｌｋの表記は、直接結合を示す。Ｃ_１～６ａｌｋの例としては、以下：

【化2】

が挙げられるが、これらに限定されない。

【0056】

「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩから選択されるハロゲン原子を意味する。

【0057】

「Ｃ_α～βハロａｌｋ」という用語は、水素原子の少なくとも１つが、本明細書で定義される通りのハロ原子で置き換えられている、本明細書で定義される通りのａｌｋ基を意味する。一般的なＣ_α～βハロａｌｋ基は、Ｃ_１～３フルオロａｌｋである。一般的なＣ_１～３フルオロａｌｋ基の例は、－ＣＦ_３である。

【0058】

本明細書で使用する場合、「ヘテロ原子」という用語は、酸素、窒素、又は硫黄原子を意味する。

【0059】

本明細書で使用する場合、「単環式環」という用語は、１つの単環を備える基を意味する。単環式環は、炭素環（環の原子が全て炭素である）であってもよく、又は複素環（その環の原子が、炭素原子に加えて、例えば１、２、若しくは３つのヘテロ原子、例えばＮ、Ｏ、若しくはＳからなる）であってもよい。単環式化合物の例としては、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0060】

本明細書で使用する場合、「二環式環」という用語は、２つの連結された環を備える基を意味する。二環式環は、炭素環（環の原子が全て炭素である）であってもよく、又は複素環（その環の原子が、炭素原子に加えて、例えば１、２、若しくは３つのヘテロ原子、例えばＮ、Ｏ、若しくはＳからなる）であってもよい。２つの環は両方とも、脂肪族（例えば、デカリン及びノルボルナン）であってもよく、若しくは芳香族（例えばナフタレン）であってもよく、又は脂肪族と芳香族との組み合わせ（例えば、テトラリン）であってもよい。二環式環には、以下が含まれる。（ａ）２つの環が、通常は四級炭素である単一の原子（即ちスピロ原子）のみを共有する、スピロ環化合物。スピロ環化合物の例としては、

【化3】

が挙げられるが、これらに限定されない；
（ｂ）２つの環が、隣接する２つの原子を共有する、縮合二環式化合物。換言すると、環は１つの共有結合を共有する。即ち、橋頭原子は直接接続される（例えばα－ツジェン及びデカリン）。縮合二環式環の例としては、

【化4】

が挙げられるが、これらに限定されない；並びに
（ｃ）２つの環が、３つ以上の原子を共有しており、少なくとも１つの原子を含有する架橋によって２つの橋頭原子が隔てられている、架橋二環式化合物。例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタンとしても知られるノルボルナンは、各々がそれらの５つの炭素原子のうちの３つを共有する一対のシクロペンタン環であると考えることができる。架橋二環式環の例としては、

【化5】

が挙げられるが、これらに限定されない。

【0061】

「アリール」という用語は、環式芳香族炭化水素を意味する。アリール基の例としては、フェニル及びナフチルが挙げられる。一般的なアリール基は、６～１３員環である。

【0062】

「ヘテロアリール」という用語は、アリール基の１つ以上の炭素原子がヘテロ原子で置き換えられている環式芳香族炭化水素を意味する。ヘテロアリール基が２つ以上のヘテロ原子を含有する場合、そのヘテロ原子は、同じであってもよく、又は異なっていてもよい。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、チエニル、フリル、ピラジニル、ピロリル、インドリル、トリアゾリル、ピリダジニル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、ナフチリジニル、キノキサリニル、イソチアゾリル、及びベンゾ［ｂ］チエニルが挙げられる。一般的なヘテロアリール基は、１～４つのヘテロ原子を含有する５～１３員環である。１～３つのヘテロ原子を含有する５員環及び６員環であるヘテロアリール基は、特に一般的である。

【0063】

「飽和、部分飽和、又は不飽和」という用語は、水素で飽和された置換基、完全に水素で飽和されていない置換基、及び水素で部分的に飽和された置換基を含む。

【0064】

「薬学的に許容される塩」という用語は、従来の手段により調製された塩を意味し、当業者に周知である。「薬理学的に許容される塩」としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、リンゴ酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、サリチル酸、安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸などを含むがこれらに限定されない、無機酸及び有機酸の塩基性塩が挙げられる。「薬理学的に許容される塩」の追加の例に関しては、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１（１９７７）を参照されたい。

【0065】

「置換」という用語は、分子又は基上の水素原子が、基又は原子で置き換えられていることを意味する。典型的な置換基としては、ハロゲン、Ｃ_１～８アルキル、ヒドロキシル、Ｃ_１～８アルコキシ、－ＮＲ^ｘＲ^ｘ、ニトロ、シアノ、ハロ、又はペルハロＣ_１～８アルキル、Ｃ_２～８アルケニル、Ｃ_２～８アルキニル、－ＳＲ^ｘ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｘ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｘ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｘが挙げられ、各Ｒ^ｘは、独立して、水素又はＣ_１～８アルキルである。置換基が－ＮＲ^ｘＲ^ｘである場合、Ｒ^ｘ基は、窒素原子とともに連結されて、環を形成し得ることに留意されたい。

【0066】

水素原子と置き換わる基又は原子は、置換基とも呼ばれる。

【0067】

任意の特定の分子又は基は、置き換えることのできる水素原子の数に応じて１つ以上の置換基を有し得る。

【0068】

「非置換」という用語は、分子又は基上の水素原子を意味する。「置換」という用語は、分子又は基上の水素原子が、基又は原子で置き換えられていることを意味する。典型的な置換基としては、ハロゲン、Ｃ_１～_８アルキル、ヒドロキシル、Ｃ_１～_８アルコキシ、－ＮＲ^ｘＲ^ｘ、ニトロ、シアノ、ハロ、又はペルハロＣ_１～_８アルキル、Ｃ_２～_８アルケニル、Ｃ_２～_８アルキニル、－ＳＲ^ｘ、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｘ、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ｘ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｘが挙げられ、各Ｒ^ｘは、独立して、水素又はＣ_１～Ｃ_８アルキルである。置換基が－ＮＲ^ｘＲ^ｘである場合、Ｒ^ｘ基は、窒素原子とともに連結されて、環を形成し得ることに留意されたい。

【0069】

記号「－」は、共有結合を表し、ラジカル基において別の基への結合点を示すために使用され得る。化学構造において、この記号は、分子中のメチル基を表すために一般的に使用される。

【0070】

「脱離基」という用語は一般に、アミン、チオール、若しくはアルコール求核剤などの求核剤によって、又は遷移金属が触媒するカップリング条件下でボロン酸若しくはボロナートなどの金属性薬剤によって容易に置き換え可能な基を指す。そのような離脱基は、当該技術分野で周知である。そのような脱離基の例としては、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハライド、トリフレート、トシレートなどが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい脱離基は、本明細書中に適宜示される。

【0071】

「保護基」という用語は一般に、カルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、メルカプトなどの選択された反応性基の、求核性、求電子性、酸化、還元などの望まれない反応の進行を防止するために使用される当該技術分野で周知の基を指す。好ましい保護基は、本明細書中に適宜示される。アミノ保護基の例としては、アラルキル、置換アラルキル、シクロアルケニルアルキル及び置換シクロアルケニルアルキル、アリル、置換アリル、アシル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、シリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。アラルキルの例としては、ベンジル、オルト－メチルベンジル、トリチル、及びベンズヒドリル（ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アシルアミノ、アシルなど、並びにホスホニウム及びアンモニウム塩などの塩で任意選択により置換されていてもよい）が挙げられるが、これらに限定されない。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、インダニル、アントラセニル、９－（９－フェニルフルオレニル）、フェナントレニル、デュレニル（ｄｕｒｅｎｙｌ）などが挙げられる。シクロアルケニルアルキル又は置換シクロアルキレニルアルキル基（好ましくは６～１０個の炭素原子を有する）の例としては、シクロヘキセニルメチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。好適なアシル、アルコキシカルボニル、及びアラルコキシカルボニル基としては、ベンジルオキシカルボニル、ｔ－ブトキシカルボニル、イソ－ブトキシカルボニル、ベンゾイル、置換ベンゾイル、ブチリル、アセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタロイルなどが挙げられる。保護基の混合物を使用して同じアミノ基を保護することができ、例えば、一級アミノ基は、アラルキル基及びアラルコキシカルボニル基の両方によって保護され得る。アミノ保護基はまた、それらが結合される窒素とともに、例えば、１，２－ビス（メチレン）ベンゼン、フタルイミジル、スクシンイミジル、マレイミジルなどの複素環を形成することができ、これらの複素環基は、隣接しているアリール環及びシクロアルキル環を更に含み得る。加えて、複素環基は、ニトロフタルイミジルのように一置換、二置換、又は三置換であってもよい。アミノ基はまた、塩酸塩、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの付加塩の形成を通じて、酸化などの望まれない反応から保護され得る。アミノ保護基の多くはまた、カルボキシ、ヒドロキシ、及びメルカプト基を保護するのに好適である。例えば、アラルキル基である。ｔｅｒｔ－ブチルなどのアルキル基はまた、ヒドロキシ及びメルカプト基を保護するのに好適な基である。

【0072】

保護基は、分子の残りの部分に影響を及ぼさない条件下で除去される。これらの方法は、当該技術分野で周知であり、酸加水分解、水素化分解などが含まれる。好ましい方法は、アルコール、酢酸など、又はその混合物などの好適な溶媒系中でのパラジウム炭素を利用する水素化分解によるベンジルオキシカルボニル基の除去などの、保護基の除去を含む。ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル保護基は、ジオキサン又は塩化メチレンなどの好適な溶媒系中で、ＨＣｌ又はトリフルオロ酢酸などの無機酸又は有機酸を利用して除去され得る。得られるアミノ塩は、容易に中和されて遊離アミンが生じ得る。メチル、エチル、ベンジル、ｔｅｒｔ－ブチル、４－メトキシフェニルメチルなどのカルボキシ保護基は、当業者に周知の加水分解及び水素化分解条件下で除去され得る。

【0073】

本発明の化合物のプロドラッグもまた、本発明により企図される。プロドラッグは、加水分解、代謝などのインビボ生理作用によって化学的に修飾され、患者へのプロドラッグの投与後に本発明の化合物となる、活性又は不活性の化合物である。プロドラッグの作製及び使用に関連する適合性及び手法は、当業者に周知である。エステルを含むプロドラッグの一般的考察に関しては、Ｓｖｅｎｓｓｏｎ ａｎｄ Ｔｕｎｅｋ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ Ｒｅｖｉｅｗｓ １６５（１９８８）及びＢｕｎｄｇａａｒｄ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）を参照されたい。マスクされたカルボキシレートアニオンの例としては、アルキル（例えば、メチル、エチル）、シクロアルキル（例えば、シクロヘキシル）、アラルキル（例えば、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル）、及びアルキルカルボニルオキシアルキル（例えば、ピバロイルオキシメチル）などの様々なエステルが挙げられる。アミンは、エステラーゼによってインビボで切断され遊離薬物及びホルムアルデヒドを放出する、アリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされている（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５０３（１９８９））。また、イミダゾール、イミド、インドールなどの酸性ＮＨ基を含有する薬物は、Ｎ－アシルオキシメチル基でマスクされている（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５））。ヒドロキシ基は、エステル及びエーテルとしてマスクされている。欧州特許第０３９，０５１号明細書（Ｓｌｏａｎ ａｎｄ Ｌｉｔｔｌｅ，４／１１／８１）は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、それらの調製、及び使用を開示している。

【0074】

「治療有効量」という用語は、特定の疾患若しくは状態の１つ以上の症状を改善させるか、減弱させるか、若しくは除去する化合物の量、又は特定の疾患若しくは状態の１つ以上の症状の発症を予防するか若しくは遅延させる化合物の量を意味する。

【0075】

「患者」という用語は、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ、及びヒトなどの動物を意味する。特定の患者は、哺乳動物である。患者という用語は、雄及び雌を含む。

【0076】

「薬学的に許容される」という用語は、参照されている物質（例えば、式Ｉの化合物、若しくは式Ｉの化合物の塩、式Ｉの化合物を含有する製剤、又は特定の賦形剤）が患者への投与に適していることを意味する。

【0077】

「処置すること」、「処置する」、又は「処置」などの用語は、予防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）（例えば、予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ））処置及び緩和処置を含む。

【0078】

「賦形剤」という用語は、あらゆる薬学的に許容される添加物、担体、希釈剤、補助剤、又は有効活性成分（ＡＰＩ）以外の他の成分を意味し、これらは、典型的には、製剤化及び／又は患者への投与のために含まれる。

【0079】

本発明の化合物は、治療有効量で患者に投与される。化合物は、単独で投与され得るか、又は薬学的に許容される組成物若しくは製剤の一部として投与され得る。更に、化合物又は組成物は、例えばボーラス注射により一度に全て投与され得るか、例えば一連の錠剤により複数回投与され得るか、又は例えば経皮送達を使用して一定期間をかけて実質的に均一に送達され得る。化合物の用量は、経時的に変動し得ることにも留意されたい。

【0080】

加えて、本発明の化合物は、単独で投与され得るか、本発明の他の化合物と組み合わせて投与され得るか、又は他の薬学的に活性な化合物とともに投与され得る。他の薬学的に活性な化合物は、本発明の化合物と同一の疾患若しくは状態を処置することが意図され得るか、又は異なる疾患若しくは状態を処置することが意図され得る。患者が、複数の薬学的に活性な化合物を投与されるか又は投与されている場合には、これらの化合物は、同時に投与され得るか、又は逐次的に投与され得る。例えば、錠剤の場合には、この活性な化合物は、１つの錠剤中に見出されてもよく、又は別々の錠剤中に見出されてもよく、これらの別々の錠剤は、一度に投与され得るか、又は任意の順序で逐次的に投与され得る。更に、組成物は、様々な形態であり得ることを認識されたい。例えば、１種以上の化合物は、錠剤により送達され得るが、別の化合物は、注射により投与されるか、又はシロップ剤として経口投与される。全ての組み合わせ、送達方法、及び投与順序が企図される。

【0081】

本発明の化合物は、疼痛、慢性咳嗽、又は掻痒などのＮａｖ１．７により媒介される疾患及び／又は状態の処置のための医薬品の製造に使用され得る。

【0082】

疼痛は通常、疼痛の持続期間に基づいて、慢性疼痛及び急性疼痛という主要な型に分けられる。通常、慢性疼痛は、３ヶ月より長く持続する。慢性疼痛の例としては、関節リウマチ、変形性関節症、腰仙部神経根症、又は癌に関連する疼痛が挙げられる。慢性疼痛にはまた、原因が特定されていない疼痛である特発性疼痛が含まれる。特発性疼痛の例は、線維筋痛症である。

【0083】

別の種類の疼痛は、侵害受容性疼痛である。侵害受容性疼痛は、熱的、力学的、又は化学的刺激などの侵害性の高い事象に応答する末梢神経線維の刺激によって引き起こされる。

【0084】

更なる別の種類の疼痛は、神経因性疼痛である。神経因性疼痛は、神経系の一部に影響を及ぼす損傷又は疾患によって引き起こされる疼痛である。幻肢痛は、神経因性疼痛の一種である。幻肢痛では、身体は、既に存在しない身体の一部からの疼痛を検知する。例えば、下肢を切断した人は、たとえ下肢が既に存在しなくても下肢の疼痛を感じる場合がある。

【0085】

式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を使用して本発明により提供される処置方法の一実施形態では、疾患は、慢性疼痛である。別の態様では、慢性疼痛は、限定されるものではないが、ヘルペス後神経痛（帯状疱疹）、関節リウマチ、変形性関節症、糖尿病性神経障害、複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）、癌又は化学療法誘発性疼痛、慢性背部痛、幻肢痛、三叉神経痛、ＨＩＶ誘発性神経障害、群発性頭痛障害、及び片頭痛、原発性肢端紅痛症、並びに発作性激痛症に関連している。Ｎａｖ１．７阻害剤の他の適応症としては、抑うつ（Ｍｏｒｉｎｖｉｌｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｏｍｐ Ｎｅｕｒｏｌ．，５０４：６８０－６８９（２００７））、双極性障害及び他のＣＮＳ障害（Ｅｔｔｉｎｇｅｒ ａｎｄ Ａｒｇｏｆｆ，Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，４：７５－８３（２００７））、てんかん（同上、及びＧｏｎｚａｌｅｚ，Ｔｅｒｍｉｎ，Ｗｉｌｓｏｎ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２９：１６８－１９２（２００６））、多発性硬化症（Ｗａｘｍａｎ，Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．７：９３２－９４１（２００６））、パーキンソン病（Ｄｏ ａｎｄ Ｂｅａｎ，Ｎｅｕｒｏｎ ３９：１０９－１２０（２００３）；Ｐｕｏｐｏｌｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２７：６４５－６５６（２００７））、下肢静止不能症候群、運動失調、振戦、筋力低下、ジストニア、テタヌス（Ｈａｍａｎｎ Ｍ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．１８４（２）：８３０－８３８，２００３）、不安、抑うつ（ＭｃＫｉｎｎｅｙ Ｂ．Ｃ，ｅｔ．ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｂｒａｉｎ Ｂｅｈａｖ．７（６）：６２９－６３８，２００８）、学習及び記憶、認知（Ｗｏｏｄｒｕｆｆ－Ｐａｋ Ｄ．Ｓ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｂｅｈａｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１２０（２）：２２９－２４０，２００６）、心不整脈及び心細動、収縮力、うっ血性心不全、洞不全症候群（Ｈａｕｆｅ Ｖ．，ｅｔ．ａｌ．，．Ｊ Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｃａｒｄｉｏｌ．４２（３）：４６９－４７７，２００７）、統合失調症、卒中後の神経保護、薬物及びアルコール乱用（Ｊｏｈａｎｎｅｓｓｅｎ Ｌ．Ｃ．，ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ ２２（１）２７－４７，２００８）、アルツハイマー病（Ｋｉｍ Ｄ．Ｙ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．９（７）：７５５－７６４，２００７）、並びに癌（Ｇｉｌｌｅｔ Ｌ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２００９，Ｊａｎ ２８（ｅｐｕｂ））が挙げられるが、これらに限定されない。

【0086】

本発明の別の態様は、急性及び／若しくは慢性の炎症性及び神経因性疼痛、歯痛、一般的頭痛、片頭痛、群発性頭痛、血管性及び非血管性混合症候群（ｍｉｘｅｄ－ｖａｓｃｕｌａｒ ａｎｄ ｎｏｎ－ｖａｓｃｕｌａｒ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、緊張型頭痛、一般的炎症、関節炎、リウマチ性疾患、関節リウマチ、変形性関節症、炎症性腸障害、炎症性眼障害、炎症性若しくは不安定膀胱障害、乾癬、炎症性成分による皮膚病、慢性炎症状態、炎症性疼痛並びに付随する痛覚過敏及びアロディニア、神経因性疼痛並びに付随する痛覚過敏及びアロディニア、糖尿病性神経障害疼痛、カウザルギー、交感神経依存性疼痛、求心路遮断性疼痛症候群、喘息、上皮組織損傷若しくは機能不全、単純ヘルペス、呼吸器、泌尿生殖器、胃腸、若しくは血管領域における内臓運動障害、創傷、火傷、アレルギー性皮膚反応、掻痒症、白斑、一般胃腸障害、胃潰瘍形成、十二指腸潰瘍、下痢、壊死誘発物質により誘発される胃病変、毛髪成長、血管運動性若しくはアレルギー性鼻炎、気管支障害、又は膀胱障害を処置する方法であって、本発明による化合物を投与する工程を含む方法に関する。処置される疼痛の好ましい種類は、慢性神経因性疼痛である。処置される疼痛の別の好ましい種類は、慢性炎症性疼痛である。

【0087】

本発明の別の態様では、本発明の化合物は、疼痛の処置に使用される他の化合物と組み合わせて使用され得る。そのような他の化合物の例としては、アスピリン、セレコキシブ、ヒドロコドン、オキシコドン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、アセトアミノフェン、ガバペンチン、及びプレガバリンが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物と組み合わせて使用され得る化合物を含有する医薬のクラスの例としては、非ステロイド性抗炎症性化合物（ＮＳＡＩＤＳ）、ステロイド性化合物、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、及びオピオイド鎮痛薬が挙げられる。

【0088】

本発明の化合物はまた、糖尿病、肥満を処置するために、及び／又は体重減少を促進するために使用され得る。

【0089】

本発明の化合物は、他の薬学的に活性な化合物と組み合わせて使用され得る。「薬学的に活性な化合物」という用語は、タンパク質、抗体、及びペプチドなどの生物製剤を含み得ることに留意されたい。

【0090】

本発明の一態様は、別々に投与され得る薬学的に活性な化合物の組み合わせによる、疾患／状態の処置を企図しているため、本発明は更に、別々の医薬組成物をキット形態に組み合わせることに関する。キットは、別々の２つの医薬組成物、即ち本発明の化合物、及び第２の医薬化合物を含む。キットは、別々の組成物を収容するための、分割されたボトル又は分割された金属箔の包みなどの容器を含む。容器の更なる例としては、シリンジ、箱、及びバッグが挙げられる。典型的には、このキットは、別々の成分の使用に関する説明書を含む。キット形態は、これらの別々の成分が好ましくは異なる投与形態（例えば、経口及び非経口）で投与される場合、異なる投与間隔で投与される場合、又は処方医若しくは獣医がこの組み合わせの個々の成分の用量設定を望む場合に、特に有利である。

【0091】

そのようなキットの一例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装産業において周知であり、医薬単位剤形（錠剤、カプセル剤など）の包装に広く使用されている。ブリスターパックは、一般に、好ましくは透明なプラスチック材料の箔で覆われた比較的硬い材料のシートからなる。包装プロセス中、プラスチック箔に凹部が形成される。この凹部は、包装される錠剤又はカプセル剤のサイズ及び形状を有する。次に、この凹部に錠剤又はカプセル剤を入れ、比較的硬い材料のシートにより、この凹部が形成された方向とは反対側の箔の面でプラスチック箔を密封する。その結果、錠剤又はカプセル剤は、プラスチック箔とシートとの間の凹部内に密封される。好ましくは、このシートの強度は、この凹部に手で圧力を加え、それによってこのシートの凹部の位置に開口部が形成されることにより、この錠剤又はカプセル剤をブリスターパックから取り出すことができるような強度である。その後、錠剤又はカプセル剤を、前記開口部により取り出すことができる。

【0092】

キット上に、記憶を補助するものを、（例えば、錠剤又はカプセル剤の隣に数字の形態で）設けることが望ましい場合がある（数字は、そのように指定された錠剤又はカプセル剤を摂取すべきレジメンの日に対応している）。そのような記憶補助の別の例は、例えば、次のように「第１週、月曜日、火曜日、．．．など．．．第２週、月曜日、火曜日、．．．」などと、カード上に印刷されたカレンダーである。他の記憶補助のバリエーションは容易に明らかになるであろう。「１日用量」は、単一の錠剤若しくはカプセル剤、又は決められた日に服用すべき複数の丸剤若しくはカプセル剤であり得る。また、本発明の化合物の１日用量は、１つの錠剤又はカプセル剤からなることができ、一方、第２の化合物の１日用量は、複数の錠剤又はカプセル剤からなることができ、逆もまた同様である。記憶補助はこれを反映し、且つ活性剤の正しい投与を補助すべきである。

【0093】

本発明の別の特定の実施形態では、１日用量を、それらの意図された使用の順序で一度に１つずつ分配するように設計されたディスペンサーが提供される。好ましくは、レジメンの遵守を更に容易にするために、ディスペンサーは記憶補助を備えている。そのような記憶補助の例は、分配された１日用量の数を示す機械的なカウンターである。そのような記憶補助の別の例は、例えば、最後の１日用量を服用した日付を読み取り、且つ／又は次の用量を服用すべき日付を思い出させる、液晶読み出し又は可聴リマインダー信号と連動した、バッテリー駆動式マイクロチップメモリである。

【0094】

本発明の化合物及び他の薬学的に活性な化合物は、必要に応じて、経口で、直腸に、非経口で（例えば、静脈内に、筋肉内に、若しくは皮下に）、大槽内に、腟内に、腹腔内に、膀胱内に、局所に（例えば、粉末、軟膏、若しくは点滴）、又は口腔若しくは鼻腔スプレーとして、のいずれかで患者に投与することができる。薬学的に活性な薬剤を投与するために当業者により使用される全ての方法が企図される。

【0095】

非経口注射に適した組成物は、生理学的に許容される無菌の水性若しくは非水性溶液、分散液、懸濁液、又はエマルション、及び無菌の注射用溶液又は分散液に再構成するための無菌粉末を含み得る。適切な水性及び非水性の担体、希釈剤、溶媒、又はビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど）、これらの適切な混合物、植物油（オリーブ油など）、及び注射用有機エステル（オレイン酸エチルなど）が挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングの使用により、分散体の場合には必要とされる粒径の維持により、及び界面活性剤の使用により維持され得る。

【0096】

これらの組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤などの補助剤を含有してもよい。微生物汚染は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを添加することにより予防され得る。また、等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを含めることが望ましい場合もある。注射用医薬組成物の持続的吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの使用によりもたらされ得る。

【0097】

経口投与用の固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、散剤、及び顆粒剤が挙げられる。そのような固体剤形では、活性化合物は、少なくとも１種の不活性な慣用賦形剤（又は担体）（例えば、クエン酸ナトリウム若しくはリン酸二カルシウム）、又は（ａ）充填剤若しくは増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、マンニトール、及びケイ酸）；（ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及びアラビアゴム）；（ｃ）保湿剤（例えば、グリセロール）；（ｄ）崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン若しくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム）；（ｅ）溶解遅延剤（例えば、パラフィン）；（ｆ）吸収促進剤（例えば、第四級アンモニウム化合物）；（ｇ）湿潤剤（例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール）；（ｈ）吸着剤（例えば、カオリン及びベントナイト）；並びに（ｉ）滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム）、又はこれらの混合物と混合される。カプセル剤及び錠剤の場合には、剤形はまた、緩衝剤を含み得る。

【0098】

同様の種類の固体組成物はまた、ラクトース又は乳糖などの賦形剤、並びに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟質及び硬質の充填ゼラチンカプセル中で充填剤としても使用され得る。

【0099】

錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤などの固体剤形は、腸溶性コーティングなどのコーティング及びシェル、並びに当該技術分野で周知の他のものを用いて調製され得る。それらはまた、乳白剤を含有してもよく、また、遅延様式で腸管の特定の部分で活性化合物を放出するような組成物であり得る。使用され得る埋め込み組成物の例は、ポリマー物質及びワックスである。活性化合物は、適切な場合、上記の賦形剤の１種以上を含むマイクロカプセル化形態でもあり得る。

【0100】

経口投与用の液体剤形としては、薬学的に許容されるエマルション、溶液、懸濁液、シロップ剤、及びエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水若しくは他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、又はこれらの物質の混合物などを含有し得る。

【0101】

そのような不活性希釈剤に加えて、組成物はまた、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味料、香味料、及び香料などの補助剤も含み得る。活性化合物に加えて、懸濁液は、懸濁剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールエステル及びポリオキシエチレンソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、及びトラガカント、又はこれらの物質の混合物などを含有し得る。

【0102】

直腸投与用の組成物は、本発明の化合物と、カカオ脂、ポリエチレングリコール、又は座薬ワックスなどの適切な非刺激性の賦形剤又は担体とを混合することにより調製され得る好ましい座薬であり、この座薬は、通常の室温では固体であるが体温では液体であり、したがって、直腸又は膣腔内で融解して活性成分を放出する。

【0103】

本発明の化合物の局所投与用の剤形としては、軟膏、散剤、スプレー、及び吸入剤が挙げられる。活性化合物又は適当な化合物は、無菌条件下で、生理学的に許容される担体、及び必要であり得る保存料、緩衝液、又は噴射剤と混合される。点眼用製剤、眼用軟膏、散剤、及び溶液もまた、本発明の範囲内であると考えられる。

【0104】

本発明の化合物は、治療有効投与量のレベルで患者に投与され得る。使用され得る具体的な投与量及び投与量範囲は、患者の要件、処置される状態又は疾患の重症度、及び投与される化合物の薬理学的活性を含む、いくつかの因子に依存する。

【0105】

本発明の化合物は、薬学的に許容される塩、共結晶、エステル、アミド、又はプロドラッグとして投与され得る。「塩」という用語は、本発明の化合物の無機塩及び有機塩を指す。これらの塩は、化合物の最終的な単離及び精製中にその場で、又は遊離塩基形態若しくは遊離酸形態の精製された化合物を適切な有機若しくは無機の塩基若しくは酸と別に反応させ、こうして形成された塩を単離することによって調製することができる。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩（ｎａｐｈｔｈｙｌａｔｅ）、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、及びラウリルスルホン酸塩などが挙げられる。塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属及びアルカリ土類金属に基づくカチオン、並びにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含むがこれらに限定されない、非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、及びアミンカチオンを含み得る。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ，ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，”Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ，６６：１－１９（１９７７）を参照されたい。

【0106】

本発明の化合物の薬学的に許容されるエステルの例としては、Ｃ_１～Ｃ_８アルキルエステルが挙げられる。許容されるエステルには、Ｃ_５～Ｃ_７シクロアルキルエステル、及びベンジルなどのアリールアルキルエステルも含まれる。Ｃ_１～Ｃ_４アルキルエステルが一般に使用される。本発明の化合物のエステルは、当該技術分野で周知の方法に従って調製され得る。

【0107】

本発明の化合物の薬学的に許容されるアミドの例としては、アンモニア、第一級Ｃ_１～Ｃ_８アルキルアミン、及び第二級Ｃ_１～Ｃ_８ジアルキルアミンから誘導されるアミドが挙げられる。第二級アミンの場合、アミンはまた、少なくとも１つの窒素原子を含有する、５員又は６員のヘテロシクロアルキル基の形態であってもよい。アンモニア、Ｃ_１～Ｃ_３第一級アルキルアミン、及びＣ_１～Ｃ_２ジアルキル第二級アミンから誘導されるアミドが一般に使用される。本発明の化合物のアミドは、当該技術分野で周知の方法に従って調製され得る。

【0108】

「プロドラッグ」という用語は、インビボで変換されて本発明の化合物を生じる化合物を意味する。変換は、血液中での加水分解によるなど、様々なメカニズムによって起こり得る。プロドラッグの使用の考察は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ，”Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７によって提供されている。

【0109】

例示すると、本発明の化合物がカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、酸基の水素原子を、（Ｃ_１～Ｃ_８）アルキル、（Ｃ_２～Ｃ_１２）アルカノイルオキシメチル、４～９つの炭素原子を有する１－（アルカノイルオキシ）エチル、５～１０個の炭素原子を有する１－メチル－１－（アルカノイルオキシ）エチル、３～６つの炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４～７つの炭素原子を有する１－（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５～８つの炭素原子を有する１－メチル－１－（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３～９つの炭素原子を有するＮ－（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４～１０個の炭素原子を有する１－（Ｎ－（アルコキシカルボニル）アミノメチル、３－フタリジル、４－クロトノラクトニル、ガンマ－ブチロラクトン－４－イル、ジ－Ｎ，Ｎ－（Ｃ_１～Ｃ_２）アルキルアミノ（Ｃ_２～Ｃ_３）アルキル（β－ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル－（Ｃ_１～Ｃ_２）アルキル、Ｎ，Ｎ－ジ（Ｃ_１～Ｃ_２）アルキルカルバモイル－（Ｃ_１～Ｃ_２）アルキル、及びピペリジノ－、ピロリジノ－、又はモルホリノ－（Ｃ_２～Ｃ_３）アルキルなどの基で置き換えることによって形成されるエステルを含み得る。

【0110】

同様に、本発明の化合物がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルカノイルオキシメチル、１－（（Ｃ_１～Ｃ_６）アルカノイルオキシ）エチル、１－メチル－１－（（Ｃ_１～Ｃ_６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ－（Ｃ_１～Ｃ_６）アルコキシカルボニルアミノメチル、サクシノイル、（Ｃ_１～Ｃ_６）アルカノイル、α－アミノ（Ｃ_１～Ｃ_４）アルカノイル、アリールアシル及びα－アミノアシル、又はα－アミノアシル－α－アミノアシルなどの基で置き換えることによって形成することができ、各α－アミノアシル基は、独立して、天然に存在するＬ－アミノ酸、－Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、－Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル）_２、又はグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去から生じる基）から選択される。

【0111】

加えて、本発明の化合物がスルホンアミド部分を含む場合、プロドラッグは、スルホンアミドＮ（Ｈ）を、－ＣＨ_２Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキル）_２又は－ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）（Ｃ_１～Ｃ_６）アルキルなどの基で置き換えることによって形成することができる。

【0112】

本発明の化合物はまた、プロドラッグの互変異性形態を含む。

【0113】

本発明の化合物は、不斉中心又はキラル中心を含有する場合があり、したがって、異なる立体異性体形態で存在し得る。ラセミ混合物を含む、化合物の全ての立体異性体形態及びそれらの混合物が、本発明の一部を形成することが企図される。加えて、本発明は、全ての幾何異性体及び位置異性体を企図する。例えば、化合物が二重結合を含有する場合、シス型及びトランス型の両方（それぞれ、Ｓ及びＥで示される）、並びに混合物が企図される。

【0114】

ジアステレオマー混合物などの立体異性体の混合物は、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶化などの既知の方法によって、それらの物理化学的差異に基づいて、それらの個々の立体化学成分に分離され得る。鏡像異性体はまた、適切な光学活性化合物（例えば、アルコール）との反応によって鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離して、個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に変換（例えば、加水分解）することによって分離され得る。

【0115】

一般式（Ｉ）の化合物はまた、アトロプ異性体の形態で存在し得る。アトロプ異性体は、同一の構造式を有するが、単結合の周りの回転がこの単結合の両側での大幅な立体障害により制限されることから生じる特定の空間配置を有する化合物である。アトロプ異性は、不斉炭素などの不斉元素の存在とは無関係である。「Ｐアトロプ異性体」又は「Ｍアトロプ異性体」という用語は、同じ対の２つのアトロプ異性体を明確に命名できるようにするために本明細書で使用される。例えば、以下の構造を有する次の中間体Ｂ１、工程１の化合物は、キラルカラムを介してアトロプ異性体Ｐ及びＭの対に分離することができる。

【化6】

【0116】

本発明の化合物は、非溶媒和形態で、また水（水和物）、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在し得る。本発明は、溶媒和形態及び非溶媒和形態の両方を企図し、包含する。

【0117】

また、本発明の化合物は、様々な互変異性形態で存在し得る可能性がある。本発明の化合物の全ての互変異性体が企図される。例えば、テトラゾール部分の互変異性体形態の全てが、本発明に含まれる。また、例えば、化合物の全てのケト－エノール又はイミン－エナミン形態が本発明に含まれる。互変異性の他の例は、以下の通りである。

【化7】

【0118】

当業者は、本明細書に含まれる化合物の名称及び構造が、化合物の特定の互変異性体に基づき得ることを認識するであろう。特定の互変異性体のみの名称又は構造が使用され得るが、別途記載されない限り、全ての互変異性体が本発明に包含されることが意図される。

【0119】

本発明は、合成化学者に周知のものなどの実験室的手法を使用してインビトロで合成されるか、又は代謝、発酵、消化を介するものなどのインビボでの手法を使用して合成される化合物を包含することも意図される。本発明の化合物は、インビトロ及びインビボ手法の組み合わせを使用して合成され得ることも企図される。

【0120】

本発明はまた、同位体標識化合物も含み、この化合物は、１つ以上の原子が、天然に通常見出される原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子に置き換えられているという事実を除いて、本明細書で列挙されたものと同一である。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体、例えば、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１６Ｏ、^１７Ｏ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、及び^３６Ｃｌが挙げられる。別の態様では、本発明の化合物は、１つ以上の水素原子の代わりに１つ以上の重水素原子（２Ｈ）を含有する。

【0121】

前述の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物は、本発明の範囲内である。本発明の特定の同位体標識化合物、例えば、^３Ｈ及び^１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているものは、薬物及び／又は基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化（即ち、^３Ｈ）同位体、及び炭素－１４（即ち、^１４Ｃ）同位体は、それらの調製及び検出の容易さから特に好ましい。更に、重水素、即ち^２Ｈなどの比較的重い同位体による置換は、より高い代謝安定性の結果としてもたらされる治療上の特定の利点、例えばインビボ半減期の増大又は必要投与量の減少をもたらすことができ、したがって一部の状況においては好ましい場合があり得る。本発明の同位体標識化合物は、一般に、容易に入手可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いることによって調製することができる。

【0122】

本発明の化合物は、結晶状態及びアモルファス状態を含む様々な固体状態で存在し得る。本発明の化合物の異なる結晶状態（多形とも呼ばれる）及びアモルファス状態は、本発明の一部として企図される。

【0123】

本明細書で引用される全ての特許及び他の刊行物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0124】

以下に示す実施例では、本発明の具体的な実施形態を例示する。これらの実施例は代表的なものであることを意味し、いかなる方法においても特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。

【実施例】

【0125】

パーセント（％）が液体に関して使用される場合、それは溶液に対する体積パーセントであることに留意されたい。固体に関して使用される場合、それはその固体の組成に対するパーセントである。市販業者から得られる材料は通常、更に精製することなく使用した。空気又は湿気に敏感な試薬を含む反応は通常、窒素又はアルゴン雰囲気下で実施した。純度は、２５４ｎｍ及び２１５ｎｍでのＵＶ検出を備えた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）システム（システムＡ：ＨＡＬＯ Ｃ８、３．０×５０ｍｍ、２．７μｍ、０．１％ＴＦＡを含むＨ_２Ｏ中の５～９５％ ＣＨ_３ＣＮを２．０ｍＬ／分で２．０分間）（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ，ＣＡ）を使用して測定した。シリカゲルクロマトグラフィーは、一般的には、プレパックされたシリカゲルカートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ，Ｕｐｐｓａｌａ，Ｓｗｅｄｅｎ又はＴｅｌｅｄｙｎｅ－Ｉｓｃｏ，Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＥ）を用いて実施した。^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、周囲温度で、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶ－４００（４００ ＭＨｚ）分光計（Ｂｒｕｋｅｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）又はＶａｒｉａｎ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ，ＣＡ）４００ＭＨｚ分光計上で記録した。全ての観察されたプロトンは、示される適切な溶媒中のテトラメチルシラン（ＴＭＳ）又は他の内部標準からの百万分率（ｐｐｍ）低磁場として報告する。データを以下の通り報告する：化学シフト、多重度（ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｂｒ＝ブロード、ｍ＝多重線）、結合定数、及びプロトン数。低解像度質量スペクトル（ＭＳ）データを、２５４ｎｍ及び２１５ｎｍでのＵＶ検出並びに低共鳴エレクトロスプレーモード（ＥＳＩ）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ，ＣＡ）ＬＣ／ＭＳ上で判定した。

【0126】

本明細書では、下記の略語を使用する場合がある。
２－ＰｒＯＨ イソプロパノール
ＡｃＯＨ 酢酸
ＡｇＯＴｆ トリフルオロメタンスルホン酸銀（Ｉ）
ＡＩＢＮ アゾビスイソブチロニトリル
ａｑ．水性
Ｂｕ ブチル
ｃａ． 約
ｃｍ センチメートル
ＣＰｈｏｓ ２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメチルアミノ－１，１’－ビフェニル
ＤＡＳＴ ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
Ｄｂａ ジベンジリデンアセトン
ＤＣＭ ジクロロメタン
Ｄｅｏｘｙ－Ｆｌｕｏｒ ビス（２－メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＳＩ又はＥＳ エレクトロスプレーイオン化
Ｅｔ エチル
Ｅｔ_２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
Ｇ グラム
Ｈ 時間
ＨＯＡｃ 酢酸
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ ２－プロパノール
Ｋｇ キログラム
Ｌ リットル
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析
ＬＨＭＤＳ リチウムヘキサメチルジシラジド
Ｍ モル
ｍ／ｚ 質量電荷比
Ｍｅ メチル
ＭｅＯＨ メタノール
Ｍｇ ミリグラム
ＭＨｚ メガヘルツ
Ｍｉｎ 分
ｍＬ又はｍｌ ミリリットル
Ｍｍｏｌ ミリモル
Ｍｏｌ モル
ＭＴＢＥ メチルｔ－ブチルエーテル
Ｎ 規定
ＮａＯＭｅ ナトリウムメトキシド
ｎ－Ｂｕ ｎ－ブチル
ＮＥｔ_３ トリエチルアミン
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＯＡｃ アセテート
ＯＴｆ トリフルオロメタンスルホネート
ＰＦＰ－ＯＨ パーフルオロフェノール
Ｐｈ フェニル
ＰｈＭｅ トルエン
ＰＭＢ ４－メトキシベンジル
Ｐｐｍ 百万分率
Ｐｒ プロピル
ＲＴ又はｒｔ 室温
ｓａｔ．飽和
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＢＡＦ フッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
Ｔｉ（ＯｉＰｒ）_４ チタン（ＩＶ）イソプロポキシド
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ－ＣＦ_３ （トリフルオロメチル）トリメチルシラン
ｗｔ％ 重量％
ＸａｎｔＰｈｏｓ ４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン
ＸｔａｌＦｌｕｏｒ－Ｍ ジフルオロ（モルホリノ）スルホニウムテトラフルオロボレート

【0127】

本発明の実施例として本明細書で提示される以下の化合物、及び本発明によって提供される化合物を調製するための構成要素としてのその中間体は、本明細書において以下で教示される様々な方法及び合成戦略により作製することができる。これらの化合物、及び本発明により提供される他のものはまた、２０１４年６月１２日に出願された国際公開第２０１４／２０１２０６号パンフレット及び２０１６年１２月１９日に出願された国際公開第２０１７／１０６８７１号パンフレット（これらの明細書はその全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている方法を使用して調製することができる。

【0128】

中間体Ａ１：（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド

【化8】

工程－１：４－ブロモ－２－ヨードアニリン
４－ブロモ－アニリン（５００ｇ、２．９０ｍｏｌ、２．０当量、Ｓａｉｂａｉｎ Ｃｈｅｍ）のシクロヘキサン（２．５Ｌ）中溶液に、ヨウ素（３６８ｇ、１．４５ｍｏｌ、１．０当量、Ｑｕａｌｉｇｅｎｓ）を加え、混合物を５０℃で加熱した。３０分後、反応混合物は均質になった。３０％過酸化水素水溶液（２５０ｍＬ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を反応混合物に加えた。反応物を５０℃で４時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（５．０Ｌ）で希釈して、亜硫酸ナトリウム水溶液（４．０Ｌ中の２．５ｋｇ）で洗浄した。有機層を水（３．０Ｌ）及びブライン（３．０Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗物質を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メッシュサイズ ６０～１２０、溶出 ０～２０％酢酸エチル及びヘキサン）により精製して、灰白色固体として４－ブロモ－２－ヨードアニリン（６５０ｇ、７５．０％）を得た。ＴＬＣ溶媒系：１００％ヘキサン。生成物のＲ_ｆ：０．６。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２９７．０（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．７２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ）．

【0129】

工程－２：（Ｅ）－３－（２－アミノ－５－ブロモフェニル）アクリル酸エチル
４－ブロモ－２－ヨードアニリン（７５０ｇ、２．５１ｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（５．０Ｌ）中溶液に、アクリル酸エチル（２７７ｇ、２．７６ｍｏｌ、１．１当量、Ａｖｒａ）及び炭酸水素ナトリウム（６８０ｇ、６．２９ｍｏｌ、２．５当量）を加えた。反応混合物を窒素で２０分間脱気した後、酢酸パラジウム（２８．８ｇ、１２８．２７ｍｏｌ、０．０５当量、Ｈｉｎｄｕｓｔａｎ Ｐｌａｔｉｎｕｍ）を加えた。反応混合物を７０℃で３時間加熱した。反応物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）ベッドを酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して粗残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メッシュサイズ ６０～１２０、溶出 ヘキサン中の０～２０％酢酸エチル）により精製して、黄色固体として（Ｅ）－３－（２－アミノ－５－ブロモフェニル）アクリル酸エチル（６２０ｇ、７７．０％）を得た。ＴＬＣ溶媒系：ヘキサン中の２０％酢酸エチル。生成物のＲ_ｆ：０．４。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ；２７０．２（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．７５（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８１（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

【化9】

【0130】

工程－３：（Ｅ）－３－（２－アミノ－５－（ベンジルチオ）フェニル）アクリル酸エチル
（Ｅ）－３－（２－アミノ－５－ブロモフェニル）アクリル酸エチル（６２０ｇ、２．２９ｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（４．０Ｌ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．２６Ｌ、８．８８ｍｏｌ、３．９当量、ＧＬＲ）を加え、窒素で２０分間脱気した。ＸａｎｔＰｈｏｓ（９２．９ｇ、１０６ｍｍｏｌ、０．０５当量、ＧＬＲ）、及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（８４ｇ、９１．０ｍｍｏｌ、０．０４当量、Ｈｉｎｄｕｓｔａｎ Ｐｌａｔｉｎｕｍ）を、反応混合物に加えた。混合物を窒素でパージし、８０℃まで３０分間加熱した。反応物を室温まで冷却し、ベンジルメルカプタン（４５５．５ｇ、３．６７ｍｏｌ、１．６当量、Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ）を加え、反応物を８０℃で更に４時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（４．０Ｌ）で希釈した。混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）ベッドを酢酸エチル（２×１．０Ｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して粗物質を得て、これをクロマトグラフィー（シリカゲル；メッシュサイズ ６０～１２０、溶出 ０～４０％酢酸エチル及び石油エーテル）により精製して、黄色固体として（Ｅ）－３－（２－アミノ－５－（ベンジルチオ）フェニル）アクリル酸エチル（５２０ｇ、７２．０％）を得た。ＴＬＣ溶媒系：ヘキサン中の３０％酢酸エチル。生成物のＲ_ｆ：０．４。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ；３１４．１（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．７９（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．１７（ｍ，５Ｈ）７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｓ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

【化10】

【0131】

工程－４：１－ブロモ－２－フルオロ－４－ヨード－５－メトキシベンゼン
２－ブロモ－１－フルオロ－４－メトキシベンゼン（５００．０ｇ、２．４４ｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（５．０Ｌ）中溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸銀（６８６．０ｇ、２．６８ｍｏｌ、１．１当量、Ａｎｇｅｎｅ）を加え、反応混合物を２０分間撹拌した。ヨウ素（６７８．０ｇ、２．６８ｍｏｌ、１．１当量）を反応物に加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（３．０Ｌ）で希釈し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過した。ＣＥＬＩＴＥベッドをＤＣＭ（２×１．０Ｌ）で洗浄し、濾液を２０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（３．０Ｌ）及び炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（３．０Ｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗物質を得て、これをクロマトグラフィー（シリカゲル；メッシュサイズ ６０～１２０、溶出 ０～５％酢酸エチル及び石油エーテル）により精製して、灰白色固体として１－ブロモ－２－フルオロ－４－ヨード－５－メトキシベンゼン（７２０ｇ、８７％）を得た。ＴＬＣ溶媒系：１００％ヘキサン。生成物のＲ_ｆ：０．６。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３３１．０（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）．

【0132】

工程－５：（Ｅ）－３－（５－（ベンジルチオ）－２－（（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）アミノ）フェニル）アクリル酸エチル
（Ｅ）－３－（２－アミノ－５－（ベンジルチオ）フェニル）アクリル酸エチル（３００ｇ、９５８．１ｍｍｏｌ、１．０当量）と１－ブロモ－２－フルオロ－４－ヨード－５－メトキシベンゼン（３４８．０ｇ、１０５１．６ｍｍｏｌ、１．１当量）とのトルエン（２．５Ｌ）中溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（４６８ｇ、１４３６．３ｍｍｏｌ、１．５当量、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を加え、混合物を窒素で２０分間脱気した。Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３５ｇ、３８．２ｍｍｏｌ、０．０４当量、Ｈｉｎｄｕｓｔａｎ Ｐｌａｔｉｎｕｍ）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（４４．６ｇ、７６．４ｍｍｏｌ、０．０８当量、ＧＬＲ）を反応混合物に加え、混合物を１１０℃で５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、ジクロロメタン（２．０Ｌ）で希釈し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗物質を得て、これをヘキサン中の５％酢酸エチル（３．０Ｌ）と３０分間撹拌することにより精製し、濾過して、黄色固体として（Ｅ）－３－（５－（ベンジルチオ）－２－（（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）アミノ）フェニル）アクリル酸エチル（３５０ｇ、７１％）を得た。ＴＬＣ溶媒系：ヘキサン中の３０％酢酸エチル。生成物のＲ_ｆ：０．５。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ；５１６．２（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．７３－７．６１（ｍ，３Ｈ），７．３４－７．１５（ｍ，６Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝２１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），４．１６－４．０９（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．注記：ＮＨのプロトンは観察されなかった。

【化11】

【0133】

工程－６：６－（ベンジルチオ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）キノリン－２（１Ｈ）－オン
（Ｅ）－３－（５－（ベンジルチオ）－２－（（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）アミノ）フェニル）アクリル酸エチル（２５０．０ｇ、４８４．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（２．５Ｌ）中溶液に、トリ（ｎ－ブチル）ホスフィン（酢酸エチル中の５０％溶液、４８．９ｍＬ、９６．８ｍｍｏｌ、０．２当量、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ）を加え、反応混合物を７０℃で５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、減圧下で濃縮して、粗物質を得て、これをヘキサン中の５％酢酸エチル（１．０ｍＬ）と撹拌することにより精製し、濾過して、灰白色固体として６－（ベンジルチオ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）キノリン－２（１Ｈ）－オン（２０１．０ｇ、８８％）を得た。ＴＬＣ溶媒系：ヘキサン中の３０％酢酸エチル。生成物のＲ_ｆ：０．３。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ；４７０．０（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ７．９２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４０－７．２２（ｍ，６Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）．

【0134】

工程７及び８：１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸パーフルオロフェニル
６－（ベンジルチオ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）キノリン－２（１Ｈ）－オン（２５０．０ｇ、５３１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトニトリル（２．５Ｌ）中溶液に、酢酸（２００ｍＬ）及び水（１３０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を０℃まで冷却し、１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（１８８．５ｇ、９５６．７ｍｍｏｌ、１．８当量、Ａｌｄｒｉｃｈ）を、内部温度を５℃未満に維持しながら２０分間かけて少量ずつ加えた。得られた懸濁液を、窒素下にて０～５℃で４５分間撹拌した。次に、ペンタフルオロフェノール（１２７．２ｇ、６９０．９５ｍｍｏｌ、１．３当量、Ａｐｏｌｌｏ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）中溶液を５分間かけて加えた後、内部温度を５℃未満に維持しながらＮＥｔ_３（３０７．７ｍＬ、２．１２ｍｏｌ、４．０当量）を２０分間かけて加えた。混合物を０～５℃で３０分間撹拌し続けた。水（４．０Ｌ）を加え、酢酸エチル（２×２．０Ｌ）で抽出した。有機層をブライン（１．０Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得て、これをイソプロピルアルコール：ヘキサン（１：１、１．０Ｌ）と撹拌することにより精製し、濾過して、白色固体としてラセミの１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸パーフルオロフェニル（１９０ｇ、６０％）を得た。ＴＬＣ溶媒系：石油エーテル中の３０％酢酸エチル、生成物のＲ_ｆ：０．４。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ；５９４．２（Ｍ＋１）。^１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．６０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝２．２，９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９５－６．８８（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）．

【0135】

工程９：（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸パーフルオロフェニル
ラセミの１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸パーフルオロフェニル（上の中間体Ａ１を参照のこと、７６．９０ｇ）を、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪカラム（４０％ ＭｅＯＨ／６０％ ＣＯ_２）を介して分離して、淡黄色の綿状固体として（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸パーフルオロフェニル及び（Ｍ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸パーフルオロフェニルを得た。ピーク１のデータ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ） ５９４．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。ピーク２のデータ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ） ５９４．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0136】

工程１０：（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド

【化12】

２５０ｍＬの丸底フラスコに、（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸パーフルオロフェニル（上の中間体Ｂ１の工程１を参照のこと、１１．３４ｇ、１９．０８ｍｍｏｌ）、及びＮ－（４－メトキシベンジル）イソオキサゾール－３－アミン（４．０９ｇ、２０．０４ｍｍｏｌ）を充填し、続いて窒素でパージした。テトラヒドロフラン（１９１ｍＬ）を導入し、得られた褐色溶液を０℃まで冷却した。ＴＨＦ中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．０Ｍ、２１．０ｍＬ、２１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、撹拌した反応混合物に１０分間かけてシリンジにより滴加した。１５分後、１．０Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）を導入し、得られた反応混合物を室温まで加温した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で更に抽出した。次に、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。次に、残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１００－ｇ Ｂｉｏｔａｇｅカラム、溶出液：勾配、添加物として１０％ ＣＨ_２Ｃｌ_２を含むヘプタン中の０～１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、白色のアモルファス固体として（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（９．５４ｇ、１５．５３ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝８．８２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９１－６．７８（ｍ，４Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），３．７３－３．６９（ｍ，６Ｈ），３．３２（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）６１５．１（Ｍ＋Ｈ）＋．

【0137】

中間体Ｂ１：（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド

【化13】

工程１：（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸パーフルオロフェニル
ラセミの１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸パーフルオロフェニル（上の中間体Ａ１を参照のこと、７６．９０ｇ）を、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪカラム（４０％ ＭｅＯＨ／６０％ ＣＯ_２）を介して分離して、淡黄色の綿状固体として（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸パーフルオロフェニル及び（Ｍ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸パーフルオロフェニルを得た。ピーク１のデータ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ） ５９４．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。ピーク２のデータ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ） ５９４．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【化14】

【0138】

工程２：（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
２５０ｍＬの丸底フラスコ中の（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸パーフルオロフェニル（６．００ｇ、１０．１０ｍｍｏｌ）と３－アミノイソオキサゾール（０．８２１ｍｌ、１１．１１ｍｍｏｌ）とのＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を、０℃まで冷却し、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ中１．０Ｍ溶液（２１．２０ｍｌ、２１．２０ｍｍｏｌ）を滴加した。０℃で黄色溶液を１５分間撹拌した後、それを１Ｎ ＨＣｌにより０℃でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡黄褐色の残渣を得た。Ｅｔ_２Ｏを加え、スラリーをトリチュレートし、超音波処理した。濾過により灰白色固体を得て、これをＥｔ_２Ｏで２回洗浄し、真空中で乾燥させて、灰白色固体として３．８８ｇの生成物を得た。濾液を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（１２ｇシリカゲル、３５％～１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン勾配）を介して精製して、淡黄色の綿状固体として追加の１．３６ｇの生成物を得た。総量５．２４ｇの（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミドを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ） ４９４．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0139】

中間体Ｃ１：（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－クロロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド

【化15】

工程１：（Ｅ）－３－（５－（ベンジルチオ）－２－（（４－ブロモ－５－クロロ－２－メトキシフェニル）アミノ）フェニル）アクリル酸エチル
（Ｅ）－３－（２－アミノ－５－（ベンジルチオ）フェニル）アクリル酸エチル（１７５ｇ、５５５．０ｍｍｏｌ、１．０当量）と１－ブロモ－２－クロロ－４－ヨード－５－メトキシベンゼン（２３１．３ｇ、６６６．２ｍｍｏｌ、１．１当量）とのトルエン（１．５Ｌ）中溶液に、炭酸セシウム（３５７．５ｇ、１１００ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、混合物を窒素で２０分間脱気した。Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（１２．５ｇ、１３．０ｍｍｏｌ、０．０２５当量）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（１５．８ｇ、２７．２ｍｍｏｌ、０．０５当量）を反応混合物に加え、混合物を１１０℃で５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、ジクロロメタン（１．０Ｌ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗物質を得て、これをヘキサン中の５％酢酸エチル（１．５Ｌ）と３０分間撹拌することにより精製し、濾過して、黄色固体として（Ｅ）－３－（５－（ベンジルチオ）－２－（（４－ブロモ－５－クロロ－２－メトキシフェニル）アミノ）フェニル）アクリル酸エチル（２９０ｇ、８５％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ） ５３２．２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【化16】

【0140】

工程２：６－（ベンジルチオ）－１－（４－ブロモ－５－クロロ－２－メトキシフェニル）キノリン－２（１Ｈ）－オン
（Ｅ）－３－（５－（ベンジルチオ）－２－（（４－ブロモ－５－クロロ－２－メトキシフェニル）アミノ）フェニル）アクリル酸エチル（３００．０ｇ、５６３０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（３．０Ｌ）中溶液に、トリ（ｎ－ブチル）ホスフィン（酢酸エチル中の５０％溶液、５６．２ｍＬ、１１２６ｍｍｏｌ、０．２当量）を加え、反応混合物を７０℃で５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、減圧下で濃縮して、粗物質を得て、これをヘキサン中の５％酢酸エチル（１．０ｍＬ）と撹拌することにより精製し、濾過して、灰白色固体として６－（ベンジルチオ）－１－（４－ブロモ－５－クロロ－２－メトキシフェニル）キノリン－２（１Ｈ）－オン（２１０．０ｇ、７６．６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ） ４８６．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0141】

工程３：１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸パーフルオロフェニル
６－（ベンジルチオ）－１－（４－ブロモ－５－クロロ－２－メトキシフェニル）キノリン－２（１Ｈ）－オン（４００．０ｇ、８２４．９ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトニトリル（２．５Ｌ）及びＴＨＦ（２．５Ｌ）中溶液に、酢酸（１．０Ｌ）及び水（７００ｍＬ）を加えた。得られた混合物を０℃まで冷却し、１，３－ジクロロ－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（２９２ｇ、１４８４．８ｍｍｏｌ、１．８当量）を、内部温度を５℃未満に維持しながら３０分間かけて少量ずつ加えた。得られた懸濁液を、窒素下にて０℃で４５分間撹拌した。次に、ペンタフルオロフェノール（１９７．４ｇ、１０７２．３ｍｍｏｌ、１．３当量）のアセトニトリル（５００ｍＬ）中溶液を５分間かけて加えた後、内部温度を５℃未満に維持しながらトリエチルアミン（４７７ｍＬ、３２９９ｍｍｏｌ、４．０当量）を３０分間かけて加えた。混合物を０℃で５０分間撹拌し続けた。水（４．０Ｌ）を加え、酢酸エチル（３×２．０Ｌ）で抽出した。有機層をブライン（２．０Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得て、これをイソプロピルアルコール：ヘキサン（１：１、２．０Ｌ）と撹拌することにより精製し、濾過して、白色固体として１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸パーフルオロフェニル（３６０ｇ、７２％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ） ６１０．６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【化17】

【0142】

工程４：（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸パーフルオロフェニル及び（Ｍ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸パーフルオロフェニル
１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホネート（１５６ｇ、２５５ｍｍｏｌ）を、キラルＳＦＣクロマトグラフィー（（Ｓ，Ｓ）Ｗｈｅｌｋ－Ｏ、４５％イソプロパノール）を介して精製して、白色固体として（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸パーフルオロフェニル（７２．６６ｇ、収率９３％）及び（Ｍ）－１－（４－ブロモ－５－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸パーフルオロフェニル（７６．１３ｇ、収率９８％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ） ６１０．６（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0143】

工程５：（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－クロロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド
１００ｍＬのＲＢフラスコに、（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸パーフルオロフェニル（２．５６ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを窒素下に置き、次いでＴＨＦ（４１．９ｍｌ）及びイソオキサゾール－３－アミン（０．４２３ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃まで１０分間冷却し、次いでＴＨＦ中のＬＨＭＤＳ １．０Ｍ（８．８０ｍｌ、８．８０ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴加した。反応物を２時間撹拌した。まだ低温である間に、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機層を１Ｎ ＨＣｌで再度洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を全て、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。この物質をシリカゲルでのクロマトグラフィー（４０～１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製して、灰白色固体として（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－クロロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（２．０３ｇ、３．９７ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝１１．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝１．４７Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝２．１５Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝９．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．９５，２．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ）７．７０－７．７４（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝９．５９Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５１１．０（Ｍ＋Ｈ）＋．

【0144】

中間体Ｄ１：（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－７－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸パーフルオロフェニル

【化18】

工程１：４－ブロモ－５－フルオロ－２－ヨードアニリン
Ｎ－ヨードスクシンイミド（７１０ｇ、３１５８ｍｍｏｌ）を、４－ブロモ－３－フルオロアニリン（５００ｇ、２６３１ｍｍｏｌ）の酢酸（４０００ｍＬ）中溶液に１０～１５℃で少量ずつ加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。次に、反応物を氷水（７Ｌ）でクエンチし、沈殿した固体を濾過した。固体を、５％チオ硫酸ナトリウム溶液（６Ｌ）及び水（４Ｌ）で洗浄し、乾燥させて、褐色固体として４－ブロモ－５－フルオロ－２－ヨードアニリン（７５０ｇ、２３７４ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ｐｐｍ ７．７６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｓ，２Ｈ）．

【0145】

工程２：（Ｅ）－３－（２－アミノ－５－ブロモ－４－フルオロフェニル）アクリル酸エチル
４－ブロモ－５－フルオロ－２－ヨードアニリン（５００ｇ、１５８３ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（２５５０ｍＬ）中撹拌溶液に、トリエチルアミン（３３１ｍＬ、２３７４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を窒素で２０分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３６．２ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）を加えた後、窒素雰囲気下でアクリル酸エチル（１６２ｇ、１６１４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。次に、反応混合物を７０℃まで加熱し、６時間撹拌した。完了後、反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、ジクロロメタン（２Ｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗残渣を得た。粗残渣を、石油エーテル（６Ｌ）中の３％酢酸エチル中で撹拌し、濾過した。得られた固体を、石油エーテル（２Ｌ）中の３％酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、黄色固体として（Ｅ）－３－（２－アミノ－５－ブロモ－４－フルオロフェニル）アクリル酸エチル（４３３ｇ、１５０５ｍｍｏｌ、収率９５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：２８８．０（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ｐｐｍ ７．６９－７．９８（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．

【0146】

工程３：（Ｅ）－３－（２－アミノ－５－（ベンジルチオ）－４－フルオロフェニル）アクリル酸エチル
（Ｅ）－３－（２－アミノ－５－ブロモ－４－フルオロフェニル）アクリル酸エチル（５００．０ｇ、１７３５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２５００ｍＬ）中溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（４４９ｇ、３４７１ｍｍｏｌ）を加え、窒素で２０分間脱気した。（９，９－ジメチル－９Ｈ－キサンテン－４，５－ジイル）ビス（ジフェニルホスファン）（５０．２ｇ、８７ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３９．７ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）を、反応混合物に加えた。混合物を窒素でパージし、８０℃まで１０分間加熱した。反応物を室温まで冷却し、フェニルメタンチオール（２３７ｇ、１９０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を９０℃で１２時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１０００ｍＬ）で希釈した。混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過し、Ｃｅｌｉｔｅベッドを酢酸エチル（２５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗物質を得た。粗物質を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；メッシュサイズ ６０～１２０、勾配溶出 ０～１５％酢酸エチル及び石油エーテル）により精製して、黄色固体として（Ｅ）－３－（２－アミノ－５－（ベンジルチオ）－４－フルオロフェニル）アクリル酸エチル（３００．０ｇ、９０５ｍｍｏｌ、収率５２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３３２．１（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ｐｐｍ ７．７２（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－７．３２（ｍ，５Ｈ），６．３８－６．５５（ｍ，１Ｈ），６．２４（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８９－４．０７（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．

【0147】

工程４：（Ｅ）－３－（５－（ベンジルチオ）－２－（（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）アミノ）－４－フルオロフェニル）アクリル酸エチル
トルエン（１００ｍＬ）中の（Ｅ）－３－（２－アミノ－５－（ベンジルチオ）－４－フルオロフェニル）アクリル酸エチル（１０ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）及び１－ブロモ－２－フルオロ－４－ヨード－５－メトキシベンゼン（１０．４８ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を充填した２５０ｍＬの三口丸底フラスコに、炭酸セシウム（３９．３ｇ、１２１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素で１５分間脱気した。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．１０５ｇ、１．２０７ｍｍｏｌ）及び（９，９－ジメチル－９Ｈ－キサンテン－４，５－ジイル）ビス（ジフェニルホスファン）（１．３９７ｇ、２．４１４ｍｍｏｌ）を、反応混合物に加え、混合物を１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、ジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗物質を得て、これをメタノール（２５０ｍＬ）と１時間撹拌することにより精製し、濾過した。ケークをメタノール（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、黄色固体として（Ｅ）－３－（５－（ベンジルチオ）－２－（（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）アミノ）－４－フルオロフェニル）アクリル酸エチル（１３．５ｇ、２５．３ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：５３４．０（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ｐｐｍ ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－７．４３（ｍ，６Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．

【0148】

工程５：６－（ベンジルチオ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－７－フルオロキノリン－２（１Ｈ）－オン
５００ｍＬの三口丸底フラスコに、メタノール（１４０ｍＬ）中の（Ｅ）－３－（５－（ベンジルチオ）－２－（（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）アミノ）－４－フルオロフェニル）アクリル酸エチル（１３．５ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を充填し、トリブチルホスファン（酢酸エチル中の５０％溶液）（３．７４ｍＬ、７．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃で５時間加熱した。反応混合物を１５℃まで冷却させ、濾過し、冷メタノール（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、黄色固体として６－（ベンジルチオ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－７－フルオロキノリン－２（１Ｈ）－オン（９．５ｇ、１９．４５ｍｍｏｌ、収率７７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：４８８．０（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ｐｐｍ ７．８８－８．０２（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．３８（ｍ，５Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）．

【0149】

工程６及び７：１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－７－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸パーフルオロフェニル
アセトニトリル（９５ｍＬ）中の６－（ベンジルチオ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－７－フルオロキノリン－２（１Ｈ）－オン（９．５ｇ、１９．４５ｍｍｏｌ）を充填した２５０ｍＬの三口丸底フラスコに、酢酸（６．４ｍＬ）及び水（４．１３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を０～５℃まで冷却し、１，３－ジクロロ５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（６．１３ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）を、内部温度を５～１０℃未満に維持しながら１０～２０分間かけて少量ずつ加えた。得られた懸濁液を、窒素下にて５～１０℃で４５分間撹拌した。次に、２，３，４，５，６－ペンタフルオロフェノール（７．１６ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中溶液を、１０～１５分間かけて加えた後、トリエチルアミン（１３．５４ｍＬ、９７ｍｍｏｌ）を、内部温度を５～１０℃未満に維持しながら２０分間かけて加えた。混合物を、５～１０℃で３０分間撹拌し続けた。氷水（２００ｍＬ）を加え、沈殿した固体を濾過し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。粗物質を、メタノール（５０ｍＬ）と撹拌することにより精製し、濾過し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、灰白色固体として１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－７－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸パーフルオロフェニル（９．５ｇ、１５．５２ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ；６１２．０（Ｍ＋１）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ｐｐｍ ８．５３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，７．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）．

【0150】

工程８：（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－７－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸パーフルオロフェニル
１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－７－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸パーフルオロフェニル（１３５ｇ、２２０ｍｍｏｌ）を、３５０ｍＬ／分の流速を使用した、Ｒｅｇｉｓ Ｗｈｅｌｋ－Ｏ ｓ，ｓ ５×１５ｃｍ、５μｍカラム；５０％ジクロロメタンの移動相を介したＳＦＣにより精製して、（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－７－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸パーフルオロフェニル（４９．２ｇ、８０．４ｍｍｏｌ、収率３６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：６１２．７（Ｍ＋１）。

【0151】

中間体Ｅ１：（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－７－フルオロ－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド

【化19】

１００ｍＬの丸底フラスコに、（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－７－フルオロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸パーフルオロフェニル（６．０１ｇ、９．８２ｍｍｏｌ）及びＮ－（４－メトキシベンジル）イソオキサゾール－３－アミン（２．４８ｇ、１２．１４ｍｍｏｌ）を充填した。フラスコに窒素を５分間通気した後、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を加えた。混合物を－７８℃まで冷却した後、ナトリウムｔｅｒｔ－ペントキシドのＴＨＦ中３０％溶液（６ｍＬ、１５．００ｍｍｏｌ）を滴加した。１５分後、反応を５Ｍ塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、続いて周囲温度まで加温した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、有機層を分離して、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｏｎｅ、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒシリカ ＨＣ Ｄ ２０ｕｍ ５０ｇ、添加物として１０％ジクロロメタンを含むヘプタン中の０～８０％酢酸エチル）により精製して、白色固体として（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－７－フルオロ－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（５．０ｇ、７．９１ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ、陽イオン） ６３４．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0152】

実施例１
（Ｐ）－１－（５－クロロ－２－メトキシ－４－（（トリフルオロメトキシ）メチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド

【化20】

工程１：ブライン氷浴中で－０．８℃まで冷却した、（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸パーフルオロフェニル（２０ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）とＮ－（４－メトキシベンジル）イソオキサゾール－３－アミン（７．３６ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）との２－メチルテトラヒドロフラン（９９ｍＬ）中溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ－ペントキシド（ＴＨＦ中１．４Ｍ、２８．１ｍＬ、３９．３ｍｍｏｌ）の溶液を、内部反応温度が３℃を超えないような速度で滴加した。１時間撹拌した後、１００ｍＬの２Ｎ ＨＣｌ水溶液及び１００ｍＬのＥｔＯＡｃを含有する別の冷却容器に溶液を移した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を２－プロパノール（５００ｍＬ）で希釈して、白色固体を沈殿させた。混合物を周囲温度で一晩撹拌し、固体を濾過により単離し、２－プロパノールで洗浄して、灰白色固体として（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－クロロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（１６．５ｇ、２６．２ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ） ６３１．４（Ｍ＋Ｈ）^＋。

【0153】

工程２：丸底フラスコに、（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－クロロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（６．３９ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ｉｉ）メタンスルホネート（１．２９ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（６．４５ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）、及びビニルボロン酸ジブチル（３．７３ｇ、４．４７ｍＬ、２０．３ｍｍｏｌ）を充填した。次に、エタノール（１０．１ｍＬ）、水（２０．３ｍＬ）、及びトルエン（７０．９ｍＬ）を導入し、得られた反応混合物に窒素を１０分間通気した後、４５℃まで加温した。約５時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０～５０％酢酸エチル／ＥｔＯＨ（３：１）の勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｐ）－１－（５－クロロ－２－メトキシ－４－ビニルフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（３．７８ｇ、６．５４ｍｍｏｌ、収率６５％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５７９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。

【0154】

工程３：（Ｐ）－１－（５－クロロ－２－メトキシ－４－ビニルフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（３．７８ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）の水（９．３４ｍＬ）及びアセトン（５６．１ｍＬ）中溶液に、４－メチルモルホリン４－オキシド（１．１９ｇ、９．８１ｍｍｏｌ）及びオスミウム酸カリウム二水和物（０．０２２ｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。得られた反応混合物を１６時間撹拌した後、過ヨウ素酸ナトリウム（２．８０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の水（８．９ｍＬ）中溶液を導入した。得られた反応混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。次に、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、層を分離して、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０～６０％ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨの勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｐ）－１－（５－クロロ－４－ホルミル－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（３．４０ｇ、５．８６ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ） ５８１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。

【0155】

工程４：２５０ｍＬの丸底フラスコに、（Ｐ）－１－（５－クロロ－４－ホルミル－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（３．７８ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）、メタノール（２１．７ｍＬ）、及びテトラヒドロフラン（２１．７ｍＬ）を充填した。水素化ホウ素ナトリウム（０．２６４ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ反応物に加えた。０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を水及び塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、（Ｐ）－１－（５－クロロ－４－（ヒドロキシメチル）－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（３．３４ｇ、５．７４ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ） ５８２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。

【0156】

工程５：４０ｍＬバイアルに、（Ｐ）－７－フルオロ－１－（５－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（３．３３ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）、及び１－（クロロメチル）－４－フルオロ－１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－１，４－ジイウムテトラフルオロボレート（３．０４ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）を充填した。バイアルをグローブボックスに移してから、フッ化カリウム（９９７ｍｇ、１７．２ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸銀（Ｉ）（２．９４ｇ、１１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。次に、バイアルに蓋をしてグローブボックスから取り出した後、酢酸エチル（１４．３ｍＬ）、２－フルオロピリジン（１．１１ｇ、０．９８５ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）、及びトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１．６３ｇ、１．６９ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を導入した。得られた混合物を周囲温度で９６時間撹拌した。この時間の経過後、反応混合物をシリカゲルのプラグに通して濾過し、酢酸エチルで溶出した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、ヘプタン中０～３０％ ＥｔＯＡｃ－ＥｔＯＨ（３：１）の勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｐ）－１－（５－クロロ－２－メトキシ－４－（（トリフルオロメトキシ）メチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（１．３０ｇ、２．００ｍｍｏｌ、収率３５．０％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ） ６５０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。

【0157】

工程６：丸底フラスコに、（Ｐ）－１－（５－クロロ－２－メトキシ－４－（（トリフルオロメトキシ）メチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（１．３０ｇ、２．００ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（８．０ｍＬ）、及びトリフルオロ酢酸（１３．１ｇ、８．８２ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を周囲温度で撹拌した。１６時間後、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を、ヘプタン中０～７５％ ＥｔＯＡｃ－ＥｔＯＨ（３：１）の勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーを介して精製して、（Ｐ）－１－（５－クロロ－２－メトキシ－４－（（トリフルオロメトキシ）メチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（１．０５ｇ、１．９８ｍｍｏｌ、収率９９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝１．８２Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．９５，２．２１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．６４（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．２８，４．８７Ｈｚ，２Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝１．８２Ｈｚ，１Ｈ），５．２８－５．３５（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．７６（ｍ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５３０．０（Ｍ＋Ｈ）＋．

【0158】

実施例２
（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（（トリフルオロメトキシ）メチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド

【化21】

工程１：４０ｍＬバイアルに、（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－クロロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（８２４ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、２－ジ－ｔ－ブチルホスフィノ－２，４，６－トリ－ｉ－プロピル－１，１－ビフェニル（５５５ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、及び（１，５－シクロオクタジエン）ビス（トリメチルシリルメチル）パラジウム（ｉｉ）（５０８ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を充填した。バイアルを窒素で１０分間パージした後、テトラヒドロフラン（６．５３ｍＬ）を加えた。バイアルに蓋をし、反応物を周囲温度で撹拌した。１６時間後、（トリフルオロメチルチオ）銀（３５５ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を反応混合物に一度に加えた。得られた反応混合物を周囲温度で撹拌した。１時間後、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）ＤＭＴ金属スカベンジャー（１．０ｇ）を導入し、混合物をジクロロメタンで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過して、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、（Ｐ）－１－（５－クロロ－２－メトキシ－４－（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミドを得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ） ６５３．６（Ｍ＋Ｈ）＋。

【0159】

工程２：４０ｍＬバイアルに、（Ｐ）－１－（５－クロロ－２－メトキシ－４－（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド、トリエチルシラン（７５９ｍｇ、１．０６ｍＬ、６．５３ｍｍｏｌ）、及びトリフルオロ酢酸（６．５３ｍＬ）を充填した。反応混合物を周囲温度で撹拌した。１６時間後、溶媒を減圧下で除去した。残渣を逆相ＨＰＬＣを介して精製して、橙色固体として（Ｐ）－１－（５－クロロ－２－メトキシ－４－（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（３２３ｍｇ、総括収率４７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，７．４Ｈｚ，２Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５３２．８（Ｍ＋Ｈ）＋．

【0160】

実施例３
（Ｐ）－１－（５－クロロ－２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド

【化22】

工程１：クライゼンアダプタ、窒素入口、熱電対、オーバーヘッドスターラー、及び添加漏斗を備えた２５０ｍＬの三口丸底フラスコに、（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－クロロ－２－メトキシフェニル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホン酸パーフルオロフェニル（２０．０ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）及びＮ－（４－メトキシベンジル）イソオキサゾール－３－アミン（７．３６ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）を充填した。フラスコを排気し、窒素を３回再充填してから、２－メチルテトラヒドロフラン（９９．０ｍＬ）を導入し、得られた溶液を－０．８℃まで冷却した。ＴＨＦ（２８．１ｍｌ、３９．３ｍｍｏｌ）中のナトリウムｔｅｒｔ－ペントキシドの１．４Ｍ溶液を添加漏斗に移し、次いで内部反応温度が３℃を超えない速度で滴加した。添加完了後、溶液を１００ｍＬの２．０Ｎ ＨＣｌ水溶液及び１００ｍＬ ＥｔＯＡｃを含有する別の冷却容器にサイフォンで移した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＩＰＡ（５００ｍＬ）で希釈して、白色固体沈殿物を形成させた。混合物を一晩撹拌し、固体を濾過により単離した。単離した生成物を、ＩＰＡで１回洗浄し、乾燥させて、灰白色固体として（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－クロロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（１６．５ｇ、２６．２ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ） ６３１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。

【0161】

工程２：［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ｉｉ）メタンスルホネート（２７８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び１－（４－ブロモ－５－クロロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（２．０５ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、水酸化カリウム（５４８ｍｇ、９．７６ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（６．００ｍＬ）、及び水（２．００ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃で撹拌した。２時間後、反応混合物をＤＣＭと水との間に分配した。層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：ヘプタン中０～６０％酢酸エチル）により精製して、（Ｐ）－１－（５－クロロ－４－ヒドロキシ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（１．５２ｇ、２．６７ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ） ５６８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。

【0162】

工程３：窒素で満たしたグローブボックス内で、４０ｍＬバイアルに、トリフルオロメタンスルホン酸銀（Ｉ）（１．８１ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）、１－（クロロメチル）－４－フルオロ－１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－１，４－ジイウムテトラフルオロボレート（９９８ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、Ｎ－フルオロ－Ｎ－（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（８８８ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１．２８ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフェノール（５８１ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、１－（５－クロロ－４－ヒドロキシ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（８００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を充填した。バイアルをグローブボックスから取り出した後、トルエン（７．１ｍＬ）、ベンゾトリフルオリド（１４．２ｍＬ）、２－フルオロピリジン（６８４ｍｇ、６０６μＬ、７．０４ｍｍｏｌ）、及びトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１．００ｇ、１．０４ｍＬ、７．０４ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で順次導入した。得られた反応混合物を、周囲温度で３６時間撹拌した。この時間の経過後、反応混合物をシリカゲルのプラグに通して濾過し、酢酸エチルで溶出した。濾液を減圧下で濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：添加物として１０％ジクロロメタンを含むヘプタン中の０～４０％ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１））により精製して、（Ｐ）－１－（５－クロロ－２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（２５４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、収率２８．４％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ） ６３５．８（Ｍ＋Ｈ）＋。

【0163】

工程４：（Ｐ）－１－（５－クロロ－２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（２５４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）とトリエチルシラン（２０３ｍｇ、２８０μＬ、１．７５ｍｍｏｌ）とのＴＦＡ（１．１８ｍＬ）中溶液を、５０℃で２時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：添加物として１０％ジクロロメタンを含むヘプタン中の０～４０％ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１））により精製して、（Ｐ）－１－（５－クロロ－２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（１２２ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ、収率１６．８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール－ｄ_４）δ ８．４４（ｄ，Ｊ＝１．６９Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝２．０８Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．９５，２．２１Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．３８（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．９５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝９．７３Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝１．８２Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５１５．８（Ｍ＋Ｈ）＋．

【0164】

実施例４
（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（（トリフルオロメトキシ）
メチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド

【化23】

工程１：１Ｌの丸底フラスコに、（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（４０．０ｇ、６５．１ｍｍｏｌ）、メタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（５．５１ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）、及び三塩基性リン酸カリウム（４１．５ｇ、１９５ｍｍｏｌ）を充填した。ビニルボロン酸ジ－ｎ－ブチルエステル（２４．０ｇ、２８．７ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）を加え、続いてエタノール（６５．１ｍＬ）、水（１３０ｍＬ）、及びトルエン（４５６ｍＬ）を加えた。フラスコを窒素で１０分間パージし、反応混合物を４５℃まで加温した。２０時間後、反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、３４０ｇシリカカートリッジ、溶出液：１０％ ＤＣＭ添加物を含むヘプタン中の０～６５％酢酸エチル）により精製して、黄褐色固体として（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－ビニルフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（３５．４ｇ、６３．０ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８２Ｈｚ），７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０８Ｈｚ），７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．７３Ｈｚ），７．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０２，２．１４Ｈｚ），７．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６９Ｈｚ），７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ），６．８７－７．００（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ），６．７５－６．８１（ｍ，２Ｈ），６．６８－６．７５（ｍ，２Ｈ），５．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６５Ｈｚ），５．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．１６Ｈｚ），４．９５（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝５．３２Ｈｚ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．

【0165】

工程２：１Ｌの丸底フラスコに、（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－ビニルフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（１４．０ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）、水（３５．６ｍＬ）、及びアセトン（２１４ｍＬ）を充填した。４－メチルモルホリン４－オキシド（４．３８ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）及びジオキシドジオキソオスミウムカリウム二水和物（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｄｉｏｘｉｄｏｄｉｏｘｏｏｓｍｉｕｍ ｄｉｈｙｄｒａｔｅ）（０．０９２ｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）を導入し、得られた反応混合物を室温で撹拌した。２１時間後、過ヨウ素酸ナトリウム（１０．７ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）の水（２５０ｍＬ）中溶液を反応混合物に加えた。２０分後、追加の水（約５００ｍＬ）を加え、固体沈殿物を濾過により収集した。固体を水で洗浄し、真空下で乾燥させ、灰白色固体として（Ｐ）－１－（５－フルオロ－４－ホルミル－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（１３．８ｇ、２４．４ｍｍｏｌ、収率９８％）を得て、これを更に精製することなく使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１０．４４（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８２Ｈｚ），７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０８Ｈｚ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．７３Ｈｚ），７．５２－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２１Ｈｚ），６．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ），６．７４－６．８１（ｍ，２Ｈ），６．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６９Ｈｚ），６．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９５Ｈｚ），４．９５（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．

【0166】

工程３：１Ｌの丸底フラスコに、（Ｐ）－１－（５－フルオロ－４－ホルミル－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（２４．４ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）、メタノール（２１６ｍＬ）、及びテトラヒドロフラン（２１６ｍＬ）を充填し、次いで０℃まで冷却した後、水素化ホウ素ナトリウムを５分間かけて少量ずつ加えた（１．７２ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）。添加後、反応混合物を１０分間撹拌してから、塩化アンモニウム水溶液（５Ｍ）を導入した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を、塩化ナトリウム水溶液（５Ｍ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、白色固体として（Ｐ）－１－（５－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（２３．３ｇ、４１．２ｍｍｏｌ、収率９５％）を得て、これを更に精製することなく使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：８．７９（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．７Ｈｚ），７．７８（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．３７（ｂｒ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），７．２１－７．３３（ｍ，３Ｈ），６．７９－６．８８（ｍ，３Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），４．９２（ｓ，２Ｈ），４．６０－４．６９（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｓ，１Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５６６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．

【0167】

工程４：２５０ｍＬの丸底フラスコに、（Ｐ）－１－（５－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（８．０５ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）及び四臭化炭素（５．６６ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を充填した。次に、ジクロロメタン（７１．２ｍＬ）を加え、反応混合物を０℃まで冷却した後、トリフェニルホスフィン（４．８５ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を一度に加えた。２０分後、水を導入し、混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、１００ｇシリカカートリッジ、１カラム体積に対して１００％ヘプタン、次に１カラム体積に対してヘプタン（１０％ジクロロメタン添加物含有）中の０～４５％酢酸エチル、次に１カラム体積に対してヘプタン（１０％ジクロロメタン添加物含有）中の４５～６５％酢酸エチル）により精製して、白色固体として（Ｐ）－１－（４－（ブロモメチル）－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（７．２０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ），７．３５－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．７７－６．８６（ｍ，３Ｈ），６．６８－６．７５（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），４．５３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）６２９．８（Ｍ＋Ｈ）＋．

【0168】

工程５：トリフルオロメチルトリフレート（１０．２ｇ、１０．２ｍＬ、４６．８ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬの三口丸底フラスコにすばやく移し、反応容器をドライアイス・アセトン浴で直ちに冷却した。次に、フラスコをテフロン管を介してオイルバブラーに接続し、その出口を水酸化カリウム水溶液（６Ｍ）に接続した。次に、フッ化銀（Ｉ）（６．０５ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）を充填した固体添加漏斗を、反応容器に取り付けた。次に、反応容器を窒素で５分間パージした。アセトニトリル（９０ｍＬ）を導入し、得られた二相混合物を氷水浴中で０℃まで加温した。次に、ガス放出が制御される速度で、フッ化銀（Ｉ）（６．０５ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）を反応混合物に少量ずつ加えた。添加後、反応混合物を３０分間撹拌して、ＡｇＯＣＦ_３水溶液を得て、これを更に操作することなく使用した。別の５００ｍＬの丸底フラスコに、（Ｐ）－１－（４－（ブロモメチル）－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（８．９０ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を充填し、窒素で５分間パージして、アセトニトリル（７０．８ｍＬ）を充填した。次に、既に調製したＡｇＯＣＦ_３溶液を、撹拌した反応混合物にカニューレを介して滴下して移した。添加後、窒素入口ラインを取り外し、反応物を周囲温度で撹拌した。１９時間後、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を導入し、得られた混合物をジクロロメタンで希釈した。得られた二相混合物を濾過し、有機層をＩｓｏｌｕｔｅ（登録商標）フェーズセパレーターで分離し、減圧下で濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、３５０ｇシリカカートリッジ、溶出液：１カラム体積に対して１００％ヘプタン、０．５カラム体積に対してヘプタン（１０％ジクロロメタン添加物含有）中の０～４０％酢酸エチル、次に８カラム体積に対してヘプタン（１０％ジクロロメタン添加物含有）中の４０～６５％酢酸エチル）により精製して、白色固体として（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（（トリフルオロメトキシ）メチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（７．８３ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．７１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ），７．３６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．７６－６．８５（ｍ，３Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），５．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），５．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），４．９５（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，６Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）６３４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．

【0169】

工程６：１００ｍＬの丸底フラスコに、（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（（トリフルオロメトキシ）メチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（６．０ ｇ、９．４７ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（５．５１ｇ、７．５６ｍＬ、４７．４ｍｍｏｌ）を充填した。１，１，１－トリフルオロ酢酸（３２．４ｇ、２１．９ｍＬ、２８４ｍｍｏｌ）を、周囲温度で反応混合物に滴加した。得られた反応混合物を４０℃まで加温した。８時間後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、１００ｇシリカカートリッジ、溶出液：ＤＣＭ中０～２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、灰白色固体として（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（（トリフルオロメトキシ）メチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド （４．００ｇ、７．７９ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：１１．６３（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ），７．５４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），６．７９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．３，４．７Ｈｚ），６．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），５．２７－５．３４（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５１４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．

【0170】

実施例５
（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）チオ）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド

【化24】

工程１：マイクロ波バイアルに、１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（１．００ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５９．６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（７５．４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及び１，４－ジオキサン（４．００ｍＬ）を充填した。反応混合物に窒素を通気してから、ジイソプロピルエチルアミン（４２０ｍｇ、５６６μＬ、３．２５ｍｍｏｌ）及び２，２，２－トリフルオロエタン－１－チオール（２２６ｍｇ、１７４μＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を導入した。続いて、反応混合物に窒素を通気し、蓋をして、１２５℃で１時間照射した。次に、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドに通して濾過し、濾過ケークを酢酸エチルですすいだ。濾液を酢酸エチルと水との間に分配し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：ヘプタン中０～３０％酢酸エチル／ＥｔＯＨ（３：１））により精製して、淡黄色固体として、ラセミの１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）チオ）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（６２５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、収率５９％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ） ６４９．８（Ｍ＋Ｈ）＋。

【0171】

工程２：１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）チオ）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（６２５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（２．０ｍＬ）の溶液を、周囲温度で撹拌した。１６時間後、反応混合物を減圧下で濃縮して、１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）チオ）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミドをアトロプ異性体の混合物として得た。

【0172】

工程３：ラセミの１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）チオ）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミドを、Ｒｅｇｉｓ Ｗｈｅｌｋ－Ｏ Ｓ，Ｓ、３×１５ｃｍ、５μｍカラム、３５％ １：１メタノール／ＤＣＭの移動相、１６０ｍＬ／分の流速を介して、キラルＳＦＣクロマトグラフィーにより分離した。第１の溶出ピークを濃縮し、白色固体として（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（（２，２，２－トリフルオロエチル）チオ）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（２４８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、２工程で収率４８．６％）を得て、第２の溶出ピークを別途濃縮し、（Ｍ）アトロプ異性体を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：１１．６４（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝２．１８Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝９．５４Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．９１，２．２８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．５１（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．２８，２．０２Ｈｚ，２Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ），４．１５－４．２７（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５５９．８（Ｍ＋Ｈ）＋．

【0173】

実施例６
（Ｐ）－７－フルオロ－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（（トリフルオロメトキシ）メチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド

【化25】

【0174】

工程１：１００ｍＬの丸底フラスコに、（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－７－フルオロ－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（２．００ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ｉｉ）メタンスルホネート（０．４０２ｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２．０１ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）、ビニルボロン酸ジブチル（１．１６４ｇ、１．３９ｍＬ、６．３２ｍｍｏｌ）、エタノール（３．１６ｍＬ）、水（６．３２ｍＬ）、及びトルエン（２２．１ｍＬ）を充填した。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。この時間の経過後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ヘプタン中０～４０％酢酸エチル／ＥｔＯＨ（３：１）の勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｐ）－７－フルオロ－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－ビニルフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（１．６０ｇ、２．７６ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ） ５８０．８（Ｍ＋Ｈ）＋。

【0175】

工程２：４０ｍＬバイアルに、（Ｐ）－７－フルオロ－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－ビニルフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（５７０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルモルホリンＮ－オキシド（ＮＭＯ）（１７３ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、及びオスミウム酸カリウム二水和物（１．６２ｍｇ、４．９２μｍｏｌ）を充填した。得られた反応混合物を室温で４８時間撹拌した。この時間の経過後、次いで、過ヨウ素酸ナトリウム（４２１ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の水（１５．８ｍＬ）中溶液で、溶液を処理した。得られた反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。次に、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、層を分離して、水層をジクロロメタンで更に抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ ４０ｇ、添加物として１０％ジクロロメタンを含むヘプタン中の３～５０％ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１））により精製して、黄色固体として（Ｐ）－７－フルオロ－１－（５－フルオロ－４－ホルミル－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（０．４３５ｇ、０．７４８ｍｍｏｌ、収率７６％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ） ５８２．８（Ｍ＋Ｈ）＋。

【0176】

工程３：（Ｐ）－７－フルオロ－１－（５－フルオロ－４－ホルミル－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（７８５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、メタノール（６．７５ｍＬ）、及びジクロロメタン（５ｍＬ）を含有するバイアルを０℃まで冷却した後、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（５１．１ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を、撹拌した反応混合物に少量ずつ加えた。得られた反応混合物を０℃で５分間、次に周囲温度で１０分間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ ２４ｇ、添加剤として１０％ジクロロメタンを含むヘプタン中の０～５０％ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１））により精製して、
白色固体として（Ｐ）－７－フルオロ－１－（５－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（５２４ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ、収率６７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ） ５８４．８（Ｍ＋Ｈ）＋。

【0177】

工程４：４０ｍＬバイアルに、（Ｐ）－７－フルオロ－１－（５－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（５２４ｍｇ、０．８９７ｍｍｏｌ）及び１－（クロロメチル）－４－フルオロ－１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－１，４－ジイウムテトラフルオロボレート（４７７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を充填した。バイアルをグローブボックスに移してから、続いてフッ化カリウム（２０９ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸銀（Ｉ）（６９２ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を加えた。次に、バイアルに蓋をしてグローブボックスから取り出した後、酢酸エチル（４．４９ｍＬ）、２－フルオロピリジン（２６１ｍｇ、２３２μＬ、２．６９ｍｍｏｌ）、及びトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（３８３ｍｇ、３９８μＬ、２．６９ｍｍｏｌ）を導入した。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この時間の経過後、酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えて、混合物をシリカゲルのプラグに通した。シリカゲルプラグを酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ ２４ｇ、添加剤として１０％ジクロロメタンを含むヘプタン中の２～４０％ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１））を介して精製して、白色固体として（Ｐ）－７－フルオロ－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（（トリフルオロメトキシ）メチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（２７４ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ、収率４７％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ） ６５２．８（Ｍ＋Ｈ）＋。

【0178】

工程５：２０ｍＬバイアルに、（Ｐ）－７－フルオロ－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（（トリフルオロメトキシ）メチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（２７４ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（４．０ｍＬ）を充填した。反応物を４８℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ １２ｇ、添加物として１０％ジクロロメタンを含むヘプタン中の２～４５％ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１））を介して精製して、灰白色固体として（Ｐ）－７－フルオロ－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（（トリフルオロメトキシ）メチル）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（１５８ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ、収率７１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ ８．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１－８．２（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４－６．５（ｍ，１Ｈ），５．１－５．３（ｍ，２Ｈ），３．７－３．８（ｍ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５３２．８（Ｍ＋Ｈ）＋

【0179】

実施例７
（Ｐ）－７－フルオロ－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド

【化26】

工程１：４０ｍＬバイアルに、（１，５－シクロオクタジエン）ビス（トリメチルシリルメチル）パラジウム（ＩＩ）（０．２４６ｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２’，４’，６’－トリイソプロピル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）ホスファン（０．２９５ｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）、（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－７－フルオロ－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（２．００ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、及びトルエン（１６ｍＬ）を充填した。反応混合物に窒素を１５分間通気し、次いで５０℃で４５分間加温して均一溶液を得た。別の４０ｍＬバイアルに、フェニルトリエチルアンモニウムヨージド（１．２５ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメチルチオール酸銀（Ｉ）（８５９ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を充填した。バイアルを窒素で１５分間パージした後、第１のバイアルの溶液を第２のバイアルにカニューレで入れ、得られた混合物を５０℃で激しく撹拌した。４５分後、混合物を室温まで冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、濾過ケークをトルエン（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ、２４ｇシリカカートリッジ、溶出液：ヘプタン中０～５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、白色固体として（Ｐ）－７－フルオロ－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（１．７４ｇ、２．６６ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ） ６５４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。

【0180】

工程２：還流冷却器を備えた２５０ｍＬの丸底フラスコに、（Ｐ）－７－フルオロ－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（２３．２ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（２６．３ｍＬ、１７７ｍｍｏｌ）、及びトリフルオロ酢酸（８１ｍＬ、１．０５ｍｏｌ）を充填した。得られた混合物を、５０℃まで６時間加温した。次に、反応混合物を室温まで冷却させ、減圧下で濃縮した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（２００ｍＬ）を導入した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘプタン（３×７０ｍＬ）から共沸させ、残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、２００ｇシリカカートリッジ、溶出液：ヘプタン／ＤＣＭ（９：１混液）中０～６０％酢酸エチル／エタノール（３：１混液）の勾配）により精製した。生成物を含有する画分を合わせて、減圧下で濃縮した。得られた固体を、Ｒｅｇｉｓ Ｗｈｅｌｋ－Ｏ ｓ，ｓ、３×１５ｃｍ、５μｍカラム；３５％メタノールの移動相、１８０ｍＬ／分の流速を介したＳＦＣにより精製して、白色固体として（Ｐ）－７－フルオロ－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（１３．７ｇ、２５．６ｍｍｏｌ、収率７２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１２．０２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５３４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．

【0181】

実施例８
（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド

【化27】

工程１：５００ｍＬの丸底フラスコに、（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（１．３０ｇ、２．１２ ｍｍｏｌ）、２－ジ－ｔ－ブチルホスフィノ－２，４，６－トリ－ｉ－プロピル－１，１－ビフェニル（８９８ｍｇ、２．１２ ｍｍｏｌ）、及び（１，５－シクロオクタジエン）ビス（トリメチルシリルメチル）パラジウム（ｉｉ）（８２３ｍｇ、２．１２ ｍｍｏｌ）を充填した。フラスコを窒素で３０分間パージしてから、テトラヒドロフラン（２１．２ｍＬ）を導入して、反応混合物を周囲温度で撹拌した。２１時間後、（（トリフルオロメチル）チオ）銀（５７５ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を、撹拌した反応混合物に一度に導入した。１．５時間後、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ ＳｉｌｉａＭｅｔＳ（登録商標）ＤＭＴ金属スカベンジャー（９．０ｇ）を導入し、混合物をジクロロメタンで希釈した。次に、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のプラグを通して濾過し、ジクロロメタン中の１０％ ＭｅＯＨで溶出した。濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（２２０ｇシリカゲルカラム、ヘプタン（１０％ジクロロメタン含有）中０～５０％のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３：１）で溶出）により精製して、褐色泡状物として（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（１．１９ｇ、１．８７ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ） ６３６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。

【0182】

工程２：２０ｍＬバイアルに、（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（１．１９ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（１９．２ｇ、１２．９ｍＬ、１６９ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を４０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した後、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、３０～７５％アセトニトリル水溶液（０．１％ギ酸）で溶出する逆相ＭＰＬＣ精製に供して、ベージュ色固体として（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（０．５８ｇ、１．１３ｍｍｏｌ、収率６０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）δ ８．２８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１－８．２（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５１６．７（Ｍ＋Ｈ）＋．

【0183】

実施例９
（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド

【化28】

工程１：［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ｉｉ）メタンスルホネート（２７８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び（Ｐ）－１－（４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（２．００ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、水酸化カリウム（５４８ｍｇ、９．７６ｍｍｏｌ）の水（２．００ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（６．００ｍＬ）中溶液を加えた。得られた反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。次に、反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＤＣＭと水との間に分配した。水相のｐＨをＨＣｌ水溶液（１．０Ｎ）で約７に調整し、ＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：ヘプタン（１０％ ＤＣＭ含有）中の０～５０％酢酸エチル／ＥｔＯＨ（３：１））により精製して、（Ｐ）－１－（５－フルオロ－４－ヒドロキシ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（１．６７ｇ、３．０３ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ） ５５２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。

【0184】

工程２：窒素で満たしたグローブボックス内で、４０ｍＬバイアルに、トリフルオロメタンスルホン酸銀（Ｉ）（１．１７ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）、１－（クロロメチル）－４－フルオロ－１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン－１，４－ジイウムテトラフルオロボレート（０．６４ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、Ｎ－フルオロ－Ｎ－（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホンアミド（０．５７ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（０．８３ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフェノール（０．３７ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、及び１－（５－フルオロ－４－ヒドロキシ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（０．５０ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を充填した。バイアルをグローブボックスから取り出して、トルエン（４．５８ｍＬ）、ベンゾトリフルオリド（９．１６ｍＬ）、２－フルオロピリジン（０．４４ｇ、０．３９ｍＬ、４．５３ｍｍｏｌ）、及びトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（０．６４ｇ、０．６７ｍＬ、４．５３ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で導入した。得られた反応混合物を周囲温度で撹拌した。１６時間後、反応混合物をシリカゲルのプラグに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：ヘプタン（１０％ ＤＣＭ含有）中の０～１００％酢酸エチル／ＥｔＯＨ（３：１））により精製して、（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（１２６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、収率２２．４％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ） ６２０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。

【0185】

工程３：（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（１２６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と、トリエチルシラン（０．２１２ｇ、０．２９ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）と、２，２，２－トリフルオロ酢酸（１．７６ｇ、１．１５ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）との混合物を、５０℃で撹拌した。２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：ヘプタン（１０％ ＤＣＭ含有）中の０～６０％酢酸エチル／ＥｔＯＨ（３：１））により精製して、（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（２２．２ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、収率２２．２％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：１１．６４（ｂｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝１．６９Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝２．０８Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝９．７３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．９５，２．２１Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１０．３８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．９５Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝１．８２Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５００．０（Ｍ＋Ｈ）＋．

【0186】

実施例１０
（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）
フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド

【化29】

工程１：（Ｐ）－１－（５－フルオロ－４－ヒドロキシ－２－メトキシフェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（３００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（５３２ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）とのテトラヒドロフラン（１．００ｍＬ）中溶液に、２，２，２－トリフルオロエチルトリフレート（２５２ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を窒素でパージし、５０℃まで加温した。６時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭと水との間に分配した。有機層を濃縮して、１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミドを得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ） ６３４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。

【0187】

工程２：１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミドのＴＦＡ（０．５ｍＬ）中溶液を、５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、Ｒｅｇｉｓ Ｗｈｅｌｋ－Ｏ１ Ｓ，Ｓ、２１×２５０ｍｍ、５μｍカラム、３０％メタノールの移動相、及び８０ｍＬ／分の流速を介したキラルＳＦＣクロマトグラフィーにより精製して、白色固体として（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）－Ｎ－（イソオキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－６－スルホンアミド（８１．３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、２段階で収率２９．１％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ １１．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝１．７３Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝２．０９Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝９．６３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．９９，２．１８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１１．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．９９Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝９．６３Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝１．７３Ｈｚ，１Ｈ），４．９７－５．０６（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）．ｍ／ｚ（ＥＳＩ）５１４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．

【0188】

実施例１１～２６：以下の化合物を、上記の実施例１～１０に記載の調製と同様に調製した。

【0189】

【表1】

【0190】

【表2】

【0191】

【表3】

【0192】

【表4】

【0193】

【表5】

【0194】

生物学的実施例
本発明の例示的な化合物を試験する際に、以下のアッセイを使用した。下記の手順に従って試験したそれらの実施例に関するデータを、下の表１に示す。

【0195】

ＩＯＮＷＯＲＫＳ ＢＡＲＲＡＣＵＤＡ自動パッチクランプアッセイ（ヒト及びマウスの両方に関して同じプロトコル）
ヒトＮａｖ１．７の電流を、ＩＷＢ自動電気生理学システム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，ＬＬＣ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）により集団パッチクランプモードで記録した。スパイキングＨＥＫ細胞（Ｋｉｒ２．１トランスフェクションを伴わない）を、ＩｏｎＷｏｒｋｓ Ｑｕａｔｔｒｏ試験について以前に記載された通りに^１、記録用に培養し、調製した。外液は、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミンを含む、ＮａＣｌ １４０、ＫＣｌ ５、ＣａＣｌ_２ ２、ＭｇＣｌ_２ １、ＨＥＰＥＳ １０、及びグルコース１１（単位ｍＭ）、ｐＨ７．４、３２０ｍＯｓｍｏｌから構成されていた。内液は、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミンを含む、ＫＣｌ ７０、ＫＦ ７０、ＭｇＣｌ_２ ０．２５、ＨＥＤＴＡ ５、及びＨＥＰＥＳ １０（単位ｍＭ）、ｐＨ７．２５、３００ｍＯｓｍｏｌから構成されていた。電流を、－１１０ｍＶの保持電位から、周波数５Ｈｚで－２０ｍＶまでの持続時間１５０ｍｓの一連の２６回の脱分極により誘発した。次に、単一濃度の試験化合物の存在下で、細胞を４分間－２０ｍＶにクランプした。 この化合物インキュベーション期間の後、細胞を３秒間－１１０ｍＶにクランプして、未結合のチャネルを回復させ、上と同じ２６回のパルス電圧プロトコルにかけた。化合物の存在下における－２０ｍＶへの２６回目のパルスの間の内向き電流のピークを、化合物の非存在下における－２０ｍＶへの２６回目のパルスによって誘起された内向き電流のピークで除して、阻害率を求めた。濃度の関数としての阻害率の濃度－反応曲線を作成して、Ｋｏｒｎｅｃｏｏｋ，Ｔ．Ｊ．；Ｙｉｎ，Ｒ．；Ａｌｔｍａｎｎ，Ｓ．；ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ＡＭＧ８３７９，ａ Ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｓｕｌｆｏｎａｍｉｄｅ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｖｏｌｔａｇｅ－Ｇａｔｅｄ Ｓｏｄｉｕｍ Ｃｈａｎｎｅｌ ＮａＶ１．７．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２０１７，３６２，１４６－１６０に記載の通りにＩＣ_５０値を算出した。

【0196】

ミクロソーム固有クリアランスアッセイ
このアッセイの目的は、肝ミクロソームにおける経時的な試験物質の消失をモニタリングすることによって、前臨床種及びヒトに由来するミクロソームにおける試験化合物の固有クリアランスを決定することである。－８０℃で保管した２０ｍｇ／ｍＬストックのミクロソームを使用した。使用した化学物質のリスト：（１）試験物質、１０ｍＭストック（ＤＭＳＯ）又は試料バンクからの粉末；（２）ベラパミル、１０ｍＭストック；（３）ＮＡＤＰＨ、粉末（Ｓｉｇｍａ）；（４）リン酸カリウム緩衝液、１００ｍＭ、ｐＨ７．４；及び（５）トルブタミド（又は同等物）。最終インキュベーション濃度は、ミクロソームタンパク質０．２５ｍｇ／ｍＬ及び試験物質０．５μＭであり、インキュベーションは三連で実施した。アッセイのための典型的な時点は、１、５、１０、２０、３０、及び４０分であった。アッセイを９６ウェル形式で行い、４００μＬのインキュベーションから連続的に試料採取した。適切な時点で、内部標準（トルブタミド）を含有するアセトニトリルでインキュベーションをクエンチした。トルブタミドは、それが陽イオン又は陰イオン質量分析によるシグナルを有するため、初期設定の内部標準であった。ミクロソーム固有クリアランスアッセイ用の陽性対照は、ベラパミルであった。試料をＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析に供し、化合物の相対量を、内部標準のピーク面積に対して正規化した化合物のピーク面積（Ａ／ＩＳ）によって算出した。固有クリアランスの算出は、Ｇａｌｉｌｅｏを用いて実施した。

【0197】

手順：
－８０℃の冷凍庫からミクロソームを取り出す。室温又は３７℃の水浴中で解凍する。解凍後は氷上で保管する。ミクロソーム（０．５３ｍｇ／ｍＬ）を０．１Ｍリン酸緩衝液に加え、反応ごとに２５０μＬを分取する。試験物質の１０ｍＭストックをＤＭＳＯ中で調製する。５０：５０のアセトニトリル：水で１／１００に希釈して、１００μＭストックを作製する。試験物質の１００μＭストック約２．５μＬを各反応に加え、１．０５μＭ基質の最終濃度にする。（注：この段階で、濃度は、ＮＡＤＰＨで約１：１に希釈することを考慮して、最終インキュベーション条件よりも約２倍高い）。

【0198】

１．９ｍＭのＮＡＤＰＨ溶液を、０．１ｍＭリン酸緩衝液中で調製する。
１．０５μＭ基質と０．５３ｍｇ／ｍＬタンパク質とを含有する、基質とミクロソームとの２５０μＬの複製ウェルを４つ調製する。２１０μＬの１．９０ｍＭ ＮＡＤＰＨを含有する３つの複製ウェル、及び緩衝液（－ＮＡＤＰＨ）のウェル１つを調製する。ミクロソーム、０．１Ｍリン酸緩衝液、及び試験物質を、３７℃で５分間プレインキュベートする。反応を開始させるために、１９０μＬの基質を、ＮＡＤＰＨを含有するウェルに加えて、最終濃度０．２５ｍｇ／ｍＬのミクロソーム、０．５μＭの試験物質、及び１ｍＭのＮＡＤＰＨとする。１、５、１０、２０、３０、及び４０分時点で３５μＬを取り出す。内部標準を含有するアセトニトリルを用いて１：１でクエンチする。ボルテックスし、遠心分離する。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによる生物学的分析のために移動させる。

【0199】

マウスにおけるオープンフィールド自発運動活性
試験当日に、Ｃ５７Ｂｌ／６雄マウスに、１０ｍｌ／ｋｇの投与量でＮａｖ１．７化合物又は溶媒対照製剤のいずれかを経口投与した。 使用した溶媒は、ＮａＯＨを含む２％ ＨＰＭＣ／１％ Ｔｗｅｅｎ ８０ ｐＨ１０；ＮａＯＨを含むｐＨ１０のＤＩ水；又は２％ ＨＰＭＣ／１％ Ｔｗｅｅｎ ８０ ｐＨ２．２であった。

【0200】

試験物質による処置の２～３時間後、本発明の各Ｎａｖ１．７試験化合物のｃｍａｘに応じて、動物をオープンフィールドチャンバーに配置し、動物の行動を３０分間にわたりモニタリングした。Ｔｈｏｕｓａｎｄ Ｏａｋｓでの実験については、１６”×１６”のオープンフィールドチャンバー（ＫＩＮＤＥＲ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ（登録商標），Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用した。Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓでの実験については、１６”×１６”のオープンフィールドチャンバー（ＳＡＮ ＤＩＥＧＯ ＩＮＳＴＲＵＭＥＮＴＳ（登録商標），Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用した。自発運動活性（水平移動及び立ち上がり行動）パラメータを、赤外光ビームの遮断によって自動的に測定した。

【0201】

ヒトＣＹＰ ３Ａ４誘導アッセイ
凍結保存したヒト肝細胞を、肝細胞プレーティング培地（ＨＰＭ、最終濃度：１×ダルベッコ改変イーグル培地、０．１μＭデキサメタゾン、１０％ウシ胎仔血清、１×ＩＴＳ、１×ＰＳＧ）中においてウェルあたり７０，０００細胞で９６ウェルコラーゲンコーティングプレートに播種した後、３７℃で５％ ＣＯ２及び９０％相対湿度下にて２日間インキュベーションして、肝細胞のコンフルエント層を形成させた。３日目に、肝細胞インキュベーション培地（ＨＩＭ、最終濃度：１×ウィリアム培地Ｅ、０．１μＭデキサメタゾン、１×ＩＴＳ、１×ＰＳＧ）中で調製した試験化合物又はリファンピン（２０μＭ、ＣＹＰ３Ａ誘導用の陽性対照）のいずれかで、肝細胞を処置した。処置を、２つの濃度（２μＭ若しくは１０μＭ）又はある濃度範囲（０．００１μＭ～１００μＭ）の試験化合物のいずれかで７２時間実施して、完全な用量反応曲線を得た。適切な濃度の試験化合物を含有する新鮮培地を、試料を処置するまで毎日交換した。インキュベーションの７２時間後、試料を、製造業者（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ，Ｆｒｅｍｏｎｔ，ＣＡ）の指示書を使用してｂＤＮＡ技術を使用するｍＲＮＡ分析のために処置した。細胞生存率を、ＭＴＴアッセイキット（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用して実験の最後に試験した。データを分析し、対照に対するパーセント（ｐｅｒｃｅｎｔ ｏｆ ｃｏｎｔｒｏｌ）（ＰＯＣ）として、並びに適切な場合には、Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（ＣＤＥＲ），２００６，Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，Ｄｒｕｇ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ－Ｓｔｕｄｙ Ｄｅｓｉｇｎ，Ｄａｔａ Ａｎａｌｙｓｉｓ，ａｎｄ Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｄｏｓｉｎｇ ａｎｄ Ｌａｂｅｌｉｎｇの指針に従って得られたＥ_ｍａｘ及びＥＣ_５０として示した。

【0202】

凍結保存したヒト肝細胞を、肝細胞プレーティング培地（ＨＰＭ、最終濃度：１×ダルベッコ改変イーグル培地、０．１μＭデキサメタゾン、１０％ウシ胎仔血清、１×ＩＴＳ、１×ＰＳＧ）中においてウェルあたり７０，０００細胞で９６ウェルコラーゲンコーティングプレートに播種した後、３７℃で５％ ＣＯ２及び９０％相対湿度下にて２日間インキュベーションして、肝細胞のコンフルエント層を形成させた。３日目に、肝細胞インキュベーション培地（ＨＩＭ、最終濃度：１×ウィリアム培地Ｅ、０．１μＭデキサメタゾン、１×ＩＴＳ、１×ＰＳＧ）中で調製した試験化合物又はリファンピン（２０μＭ、ＣＹＰ３Ａ誘導用の陽性対照）のいずれかで、肝細胞を処置した。処置を、２つの濃度（２μＭ若しくは１０μＭ）又はある濃度範囲（０．００１μＭ～１００μＭ）の試験化合物のいずれかで７２時間実施して、完全な用量反応曲線を得た。適切な濃度の試験化合物を含有する新鮮培地を、試料を処置するまで毎日交換した。インキュベーションの７２時間後、試料を、製造業者（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ，Ｆｒｅｍｏｎｔ，ＣＡ）の指示書を使用してｂＤＮＡ技術を使用するｍＲＮＡ分析のために処理した。細胞生存率を、ＭＴＴアッセイキット（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用して実験の最後に試験した。データを分析し、対照に対するパーセント（ＰＯＣ）として、並びに適切な場合には、Ｈａｌｌａｄａｙ，Ｊ．ｅｔ ａｌ，２０１２，Ａｎ“ａｌｌ－ｉｎｃｌｕｓｉｖｅ”９６－ｗｅｌｌ ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅ Ｐ４５０ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ： Ｍｅａｓｕｒｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ，ｍＲＮＡ ｌｅｖｅｌｓ，ｐｒｏｔｅｉｎ ｌｅｖｅｌｓ，ａｎｄ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｆｒｏｍ ｏｎｅ ｗｅｌｌ ｕｓｉｎｇ ｃｒｙｏｐｒｅｓｅｒｖｅｄ ｈｕｍａｎ ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅｓ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ａｎｄ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ，６６：２７０－２７５に記載の通りに得たＥ_ｍａｘ及びＥＣ_５０として示した。

【0203】

本発明の化合物はまた、以下のインビボアッセイにおいて試験することができる。

【0204】

持続性疼痛のラットホルマリンモデル
試験当日に、試験開始時の体重が２６０～３００ｇの動物（ナイーブ、雄スプラーグドーリーラット）を、Ｈａｒｌａｎ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）から得ることができる。全ての動物は、６：００に点灯する１２／１２時間の明／暗サイクルの下で収容することができる。齧歯類は、トウモロコシの穂軸を敷いた頑丈な床のケージに、ケージ当たり２匹で収容することができ、食餌及び水は自由に摂取させることができる。動物は、試験開始前に飼育箱に少なくとも５日間馴化させ、投薬の少なくとも３０分前に試験室に入れることが必要である。所望の前処置時間（典型的には試験開始の２時間前）に、動物を強制経口投与又は腹腔内注射のいずれかによって適切な試験化合物で前処置し、その後動物をホームケージに戻す。動物を、投薬の後及び試験開始の少なくとも３０分前に、それぞれの試験チャンバーに順応させることができる。試験時に、各動物を左後肢が露出した状態でタオルで軽く包むことができる。リン酸緩衝食塩水中のホルマリン（２．５％）の希釈溶液を、３０ｇ針で５０μＬまでの容量で左後肢の背側表面に皮下注射することができる。注射直後に、微量のＬＯＣＴＩＴＥ（接着剤）を用いて、小さな金属バンドを左後肢の足底側に貼り付けることができる。次に、動物を、試験チャンバー内に配置することができ、ホルマリン注射後の１０～４０分間にフリンチの数を記録することができる。フリンチは、歩行運動と関連しない被注射後肢の迅速且つ自発的な動作として定義される。フリンチは、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏの麻酔科によって構築された自動痛覚分析計を活用して定量化することができる。個々のデータは、最大潜在効果％（ＭＰＥ％）として表すことができ、これは、以下の式：（－（個々のスコア－溶媒平均スコア）／溶媒平均スコア））×１００＝ＭＰＥ％で算出される。

【0205】

統計分析は、有意な主効果について溶媒群と比較した、ボンフェローニを使用する事後分析を用いる分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって実施することができる。データは、各群について平均ＭＰＥ％±標準誤差として表すことができる。

【0206】

ラットオープンフィールドアッセイ
試験当日に、試験開始時の体重が２６０～３００ｇの動物（ナイーブ、雄スプラーグドーリーラット）を、Ｈａｒｌａｎ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）から得ることができる。全ての動物は、６：００に点灯する１２／１２時間の明／暗サイクルの下で収容することができる。齧歯類は、トウモロコシの穂軸を敷いた頑丈な床のケージに、ケージ当たり２匹で収容することができ、食餌及び水は自由に摂取させることができる。動物は、試験開始前に飼育箱に少なくとも５日間馴化させ、投薬の少なくとも３０分前に試験室に入れることが必要である。試験室とは別の部屋で、所望の前処置時間（典型的には試験開始の２時間前）に、動物を強制経口投与又は腹腔内注射のいずれかによって適切な試験化合物で前処置し、その後、前処置が経過するまで動物をホームケージに戻すことができる。試験時に、動物を、それらのホームケージ内のオープンフィールド試験室に移すことができる。各動物を別々の試験チャンバーに配置することができ、動作追跡システムが始動する。試験室のハウスライトを消灯する必要があり、動物を、新規のオープンフィールドを３０分間探索させることができる。Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡが作製した自動動作追跡装置を使用して、動物の動作を検出するための赤外光ビームを活用して動物の探索を捕捉することができる。これらの行動には、このアッセイの主要評価項目として使用することができる基本的動作及び垂直の立ち上がりが含まれる。試験終了時、ハウスライトを点灯することができ、また、動物を試験装置から取り出す必要がある。データは、以下の式を使用して、溶媒対照からの変化率として表すことができる。
（１－（試験平均／溶媒平均））×１００＝変化％

【0207】

統計分析は、有意な主効果を追跡するためのダネットを使用する事後分析を用いる分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって実施することができる。

【0208】

持続性疼痛のマウスホルマリンモデル
試験開始時の体重が２２～３０ｇのマウス（ナイーブ、雄Ｃ５７Ｂｌ／６）を、Ｈａｒｌａｎ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）から得た。全ての動物を、６：３０に点灯する１２／１２時間の明／暗サイクルの下で収容した。齧歯類は、トウモロコシの穂軸を敷いた頑丈な床のケージに一匹ずつ収容し、食餌及び水は自由に摂取させた。動物を、試験開始前に飼育箱に少なくとも５日間馴化させ、投薬の少なくとも３０分前に試験室に入れた。所望の前処置時間（典型的には試験開始の２時間前）に、動物を強制経口投与又は腹腔内注射のいずれかによって適切な試験化合物で前処置し、その後動物をホームケージに戻した。動物を、投薬の後及び試験開始の少なくとも５分前に、それぞれの試験チャンバーに順応させた。試験時に、各動物を左後肢が露出した状態で布製手袋で軽く包んだ。リン酸緩衝食塩水中のホルマリン（２％）の希釈溶液を、３０ｇ針で２０μＬまでの容量で左後肢の背側表面に皮下注射した。次に、動物を観察チャンバーに配置し、ホルマリン注射後にその行動を６０分間記録した。疼痛様行動を、歩行運動と関連しない被注射後肢のリッキング及び／又は免荷として定義した。

【0209】

統計分析は、あらゆる有意な主効果について溶媒群と比較した、ダネット事後検定を使用する事後分析を用いる分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって実施した。データは、各群について平均±標準誤差として表した。

【0210】

表１は、以下の通り、本発明の代表的化合物として、本出願において例証される化合物に関するデータ及びその優先権書類を提供する。化合物名（Ｃｈｅｍ Ｄｒａｗ Ｕｌｔｒａバージョン１５．１を使用して命名）；並びにインビトロＮａｖ１．７ ＩＷＱデータ（ｕＭ単位のＩＣ_５０）、並びに利用可能な場合、インビトロでのヒトＣＹＰ３Ａ４ ｍＲＮＡ誘導データ（２ｕＭ及び１０ｕＭでの対照に対するパーセント（ＰＯＣ）（％））を含む生物学的データ。Ｅｘ．＃は、実施例番号を指す。ＮＤは、利用可能なデータがないことを意味する。本発明の代表的化合物は、比較化合物Ａと比較して、より低いヒトＣＹＰ３Ａ４ ｍＲＮＡ誘導データを示す。本発明の代表的化合物は、化合物Ａと比較して、より低いヒトＣＹＰ３Ａ４ ｍＲＮＡ誘導データ及び好ましいインビトロヒトＮａｖ１．７ ＩＷＱデータの活動状態を示すことが好ましい。比較化合物Ａは、（Ｐ）－１－（５－フルオロ－２－メトキシ－４－（３，３，３－トリフルオロプロピル）フェニル）－Ｎ－（１，２－オキサゾール－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－６－キノリンスルホンアミドと命名されており、以下の構造：

【化30】

を有する。

【0211】

化合物Ａは、国際公開第２０１７／１０６８７１号パンフレットに例証された。

【0212】

【表6】

【0213】

前述の発明は、明確化及び理解を目的として、例示及び実施例によってある程度詳細に記載されている。当業者は、変更及び修正が、添付の特許請求の範囲の範囲内で行われ得ることを理解している。したがって、上の記述は、例示であることが意図され、限定的なものではないことを理解されたい。したがって、本発明の範囲は、上の記載を参照して決定されるべきではなく、その代わりに、以下の添付の特許請求の範囲を、そのような特許請求の範囲が権利を有する等価物の全範囲とともに参照して決定されるべきである。

【0214】

本明細書に引用された全ての特許、特許出願、及び刊行物は、それぞれの個々の特許、特許出願、又は刊行物がそのように個別に示されているのと同じ程度に、あらゆる目的でその全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【国際調査報告】