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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-04-04
(54)【発明の名称】ホスホジエステラーゼ阻害剤の製造方法
(51)【国際特許分類】
C07D 471/04 20060101AFI20240328BHJP
A61P 43/00 20060101ALN20240328BHJP
A61K 31/4375 20060101ALN20240328BHJP
【ＦＩ】
C07D471/04 113
C07D471/04 CSP
A61P43/00 111
A61K31/4375
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023560783
(86)(22)【出願日】2022-04-01
(85)【翻訳文提出日】2023-09-29
(86)【国際出願番号】 CN2022084704
(87)【国際公開番号】W WO2022206936
(87)【国際公開日】2022-10-06
(31)【優先権主張番号】202110356848.8
(32)【優先日】2021-04-01
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】522116524
【氏名又は名称】薬捷安康（南京）科技股▲分▼有限公司
【氏名又は名称原語表記】ＴＲＡＮＳＴＨＥＲＡ ＳＣＩＥＮＣＥＳ （ＮＡＮＪＩＮＧ）， ＩＮＣ．
【住所又は居所原語表記】Ｆｌｏｏｒ ３， Ｂｕｉｌｄｉｎｇ ９， Ａｃｃｅｌｅｒａｔｏｒ Ｐｈａｓｅ ２， Ｂｉｏｔｅｃｈ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｖａｌｌｅｙ， Ｊｉａｎｇｂｅｉ Ｎｅｗ Ａｒｅａ， Ｎａｎｊｉｎｇ， Ｊｉａｎｇｓｕ ２１００３２， Ｃｈｉｎａ
(74)【代理人】
【識別番号】100136629
【弁理士】
【氏名又は名称】鎌田 光宜
(74)【代理人】
【識別番号】100080791
【弁理士】
【氏名又は名称】高島 一
(74)【代理人】
【識別番号】100125070
【弁理士】
【氏名又は名称】土井 京子
(74)【代理人】
【識別番号】100121212
【弁理士】
【氏名又は名称】田村 弥栄子
(74)【代理人】
【識別番号】100174296
【弁理士】
【氏名又は名称】當麻 博文
(74)【代理人】
【識別番号】100137729
【弁理士】
【氏名又は名称】赤井 厚子
(74)【代理人】
【識別番号】100152308
【弁理士】
【氏名又は名称】中 正道
(74)【代理人】
【識別番号】100201558
【弁理士】
【氏名又は名称】亀井 恵二郎
(72)【発明者】
【氏名】李琳
(72)【発明者】
【氏名】王浩
【テーマコード（参考）】
4C065
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C065AA04
4C065BB09
4C065CC01
4C065DD02
4C065HH08
4C065JJ04
4C065KK02
4C065LL01
4C065PP13
4C065QQ01
4C086AA03
4C086AA04
4C086CB09
4C086ZC20
(57)【要約】
本発明は、医薬技術分野に属し、具体的には、式（Ｉ）及び（Ｉ’）で表される化合物の製造プロセス及び中間体に関する。本発明の製造プロセスは、製造コストがより低く、排ガス、廃水、固体廃棄物という三廃の発生量がより少ない。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、【化1】
有機溶媒において、（Ｉ－４）をハロゲン化試薬とハロゲン化反応させて（Ｉ－５）が得られるステップ（Ｃ’）と、
【化2】
有機溶媒において、（Ｉ－５）を（Ｉ－６）及び塩基と求核置換反応させて（Ｉ）が得られるステップ（Ｄ’）とによって製造され、
【化3】
Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＮであり、Ｘ３がＣＲ３であり、Ｘ４がＣＨであり、
Ｒ３は、水素、アミノ基、シアノ基、ハロゲン、カルボキシル基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４アルキルアミノ基、（Ｃ１－４アルキル）２アミノ基、モルホリニル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－４アルキルカルボニル基、Ｃ１－４アルキルアミノカルボニル基、（Ｃ１－６アルキル）２アミノカルボニル基、Ｃ１－４アルキルスルホニル基、Ｃ１－４アルキルチオ基、アミノカルボニル基、シクロプロピル基、アゼチジニル基及びピペラジニル基から選択され、
ａ）そのうち、前記Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４アルキルアミノ基、（Ｃ１－４アルキル）２アミノ基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－４アルキルカルボニル基、Ｃ１－４アルキルアミノカルボニル基、（Ｃ１－６アルキル）２アミノカルボニル基、Ｃ１－４アルキルスルホニル基、Ｃ１－４アルキルチオ基、アミノカルボニル基は、非置換であるか、又はヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４アルキルアミノ基、（Ｃ１－４アルキル）２アミノ基、シクロプロピル基、Ｃ１－４アルキルカルボニルオキシ基、及び非置換であるか又はＣ１－４アルキル基で置換された４～６員のヘテロシクリル基から独立的に選択される１つないし複数（原子価平衡を満たす条件下で、例えば、１、２、３、４又は５個）の基で任意選択的に置換され、
ｂ）そのうち、前記シクロプロピル基、アゼチジニル基、モルホリニル基及びピペラジニル基は、非置換であるか、又はヒドロキシ基、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、シクロプロピル基、アミノ基、Ｃ１－４アルキルアミノ基、（Ｃ１－４アルキル）２アミノ基及びＣ１－４アルキルカルボニルオキシ基から独立的に選択される１つないし複数（原子価平衡を満たす条件下で、例えば、１、２、３、４又は５個）の基で任意選択的に置換され、
好ましくは、Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、モルホリニル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－４アルキルアミノカルボニル基、（Ｃ１－４アルキル）２アミノカルボニル基及びアミノカルボニル基から選択され、
ａ）そのうち、前記Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－４アルキルアミノカルボニル基、（Ｃ１－４アルキル）２アミノカルボニル基及びアミノカルボニル基は、非置換であるか、又はヒドロキシル基、Ｃ１－４アルコキシ基、シクロプロピル基、アミノ基、Ｃ１－４アルキルアミノ基、（Ｃ１－４アルキル）２アミノ基、及び非置換であるか又はＣ１－４アルキルで置換された４～６員のヘテロシクリル基から独立的選択される１つないし複数（原子価平衡を満たす条件下で、例えば、１、２、３、４又は５個）の基で任意選択的に置換され、
ｂ）そのうち、前記モルホリニル基は、非置換であるか、又は、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルコキシ基、シクロプロピル基、アミノ基、Ｃ１－４アルキルアミノ基及び（Ｃ１－４アルキル）２アミノ基から独立的に選択される１つないし複数（原子価平衡を満たす条件下で、例えば、１、２、３、４又は５個）の基で任意選択的に置換され、
より好ましくは、Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－４アルキルアミノカルボニル基及びアミノカルボニル基から選択され、
そのうち、前記Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－４アルキルアミノカルボニル基及びアミノカルボニル基は、非置換であるか、又はヒドロキシル基、Ｃ１－４アルコキシ基、シクロプロピル基、アミノ基、Ｃ１－４アルキルアミノ基、（Ｃ１－４アルキル）２アミノ基、及び非置換であるか又はＣ１－４アルキル基で置換された４～６員のヘテロシクリル基から独立的に選択される１つないし複数（原子価平衡を満たす条件下で、例えば、１、２、３、４又は５個）の基で任意選択的に置換され、
Ｌは結合であり、
環Ａは、４～７員のモノヘテロシクリル基又は７～１２員のスピロヘテロシクリル基であり、前記４～７員のモノヘテロシクリル基のヘテロ原子はＮから選択され、７～１２員のスピロヘテロシクリル基のヘテロ原子は、Ｏ、Ｎのうちの１種又は２種の組み合わせから選択され、且つ７～１２員のスピロヘテロシクリル基は、少なくとも１つのＮを含み、環Ａは、Ｎ原子を介してＬに連結され、
好ましくは、環Ａは、Ｎから選択されるヘテロ原子を有する４～７員のモノヘテロシクリル基であり、環Ａは、Ｎ原子を介してＬに連結され、
より好ましくは、環Ａは、
【化4】
から選択され、
特により好ましくは、環Ａは
【化5】
であり、
各Ｒ１は、水素、ヒドロキシ基、シアノ基、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、ピラゾリル基、チアゾリル基及びトリアゾリル基からそれぞれ独立的に選択され、そのうち、前記Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、ピラゾリル基、チアゾリル基及びトリアゾリル基は、非置換であるか、又はヒドロキシ基で置換され、
好ましくは、各Ｒ１は、水素、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、ピラゾリル基、チアゾリル基及びトリアゾリル基からそれぞれ独立的に選択され、そのうち、前記Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、ピラゾリル基、チアゾリル基及びトリアゾリル基は、非置換であるか、又はヒドロキシ基で置換され、
ｍは、０、１又は２であり、
Ｒ２は水素から選択される
ことを特徴とする製造方法。
【請求項2】
ステップ（Ｃ’）において、前記ハロゲン化試薬は、オキシ塩化リン、塩化チオニル、塩化スルホニル、三塩化ホスフィン、五塩化ホスフィン、三臭化リン、オキシ臭化リン、トリホスゲン、塩化オキサリルのうちの１種又は複数種であり、好ましくは、前記ハロゲン化試薬はオキシ塩化リンであり、及び／又はステップ（Ｃ’）において、（Ｉ－４）とハロゲン化試薬のモル比は、１：（１～５）、例えば、１：（１～３）であり、好ましくは１：（１．２～２．３）であり、より好ましくは約１：１．５であり、及び／又は
ステップ（Ｄ’）において、前記塩基は、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのうちの１種又は複数種であり、好ましくは、前記塩基は、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンであり、及び／又は
ステップ（Ｄ’）において、（Ｉ－５）、（Ｉ－６）と塩基のモル比は、１：（０．５～２）：（１～３）である
ことを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項3】
ステップ（Ｃ’）において、前記有機溶媒は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンのうちの１種又は複数種であり、好ましくはアセトニトリルであり、及び／又はステップ（Ｄ’）において、前記有機溶媒は、エタノール、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドのうちの１種又は複数種であり、好ましくはエタノールであり、及び／又は
ステップ（Ｃ’）において、有機溶媒の使用量は、式（Ｉ’－４）の２～２０倍体積であり、好ましくは４～１０倍体積であり、及び／又は
ステップ（Ｄ’）において、有機溶媒の使用量は、式（Ｉ’－５）の２～２０倍体積であり、好ましくは１０～２０倍体積である
ことを特徴とする請求項１～２のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項4】
式（Ｉ’）の化合物の製造方法であって、
有機溶媒において、（Ｉ’－４）をハロゲン化試薬とハロゲン化反応させて（Ｉ’－５）が得られるステップ（Ｃ）と、
【化6】
有機溶媒において、（Ｉ’－５）を（Ｉ’－６）及び塩基と求核置換反応させて（Ｉ’）が得られるステップ（Ｄ）とによって製造され、
【化7】
そのうち、Ｒ１はＣ１－６アルキル基であり、
Ｘはハロゲン原子であり、
Ｍはアルカリ金属イオンである
ことを特徴とする製造方法。
【請求項5】
ステップ（Ｃ）において、前記ハロゲン化試薬は、オキシ塩化リン、塩化チオニル、塩化スルホニル、三塩化ホスフィン、五塩化ホスフィン、三臭化リン、オキシ臭化リン、トリホスゲン、塩化オキサリルのうちの１種又は複数種であり、好ましくは、前記ハロゲン化試薬はオキシ塩化リンであり、及び／又はステップ（Ｃ）において、（Ｉ’－４）とハロゲン化試薬のモル比は、１：（１～５）、例えば、１：（１～３）であり、好ましくは１：（１．２～２．３）であり、より好ましくは約１：１．５であり、及び／又は
ステップ（Ｄ）において、前記塩基は、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのうちの１種又は複数種であり、好ましくは、前記塩基は、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンであり、及び／又は
ステップ（Ｄ）において、（Ｉ’－５）、（Ｉ’－６）と塩基のモル比は、１：（０．５～２）：（１～３）である
ことを特徴とする請求項４に記載の製造方法。
【請求項6】
ステップ（Ｃ）において、前記有機溶媒は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンのうちの１種又は複数種であり、好ましくはアセトニトリルであり、及び／又はステップ（Ｄ）において、前記有機溶媒は、エタノール、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドのうちの１種又は複数種であり、好ましくはエタノールであり、及び／又は
ステップ（Ｃ）において、有機溶媒の使用量は、式（Ｉ’－４）の２～２０倍体積であり、好ましくは４～１０倍体積であり、及び／又は
ステップ（Ｄ）において、有機溶媒の使用量は、式（Ｉ’－５）の２～２０倍体積であり、好ましくは１０～２０倍体積である
ことを特徴とする請求項４～５のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項7】
有機溶媒において、（Ｉ’－３）を塩基と縮合反応させて（Ｉ’－４）が得られるステップ（Ｂ）を更に含み、【化8】
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル基であり、好ましくはメチル基、エチル基であり、
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル基であり、好ましくはメチル基、エチル基であり、
Ｍは、Ｋ＋、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、Ｃｓ＋であり、好ましくはＫ＋、Ｎａ＋である
ことを特徴とする請求項１～６のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項8】
ステップ（Ｂ）において、前記塩基は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムメトキシドのうちの１種又は複数種であり、好ましくは、前記塩基は、カリウムメトキシド及びナトリウムエトキシドのうちの１種又は複数種であり、及び／又はステップ（Ｂ）において、（Ｉ’－３）と塩基のモル比は１：（１～５）である
ことを特徴とする請求項７に記載の製造方法。
【請求項9】
ステップ（Ｂ）において、前記有機溶媒は、エタノール、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドのうちの１種又は複数種であり、好ましくはテトラヒドロフランであり、及び／又はステップ（Ｂ）において、前記有機溶媒の使用量は、式（Ｉ’－３）の２～２０倍体積であり、好ましくは３～１２倍体積である
ことを特徴とする請求項７～８のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項10】
有機溶媒において、式（Ｉ’－１）、（Ｉ’－２）をカップリング試薬と縮合反応させて（Ｉ’－３）が得られるステップ（Ａ）を更に含み、【化9】
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル基であり、好ましくはメチル基、エチル基であり、
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル基であり、好ましくはメチル基、エチル基である
ことを特徴とする請求項７～９のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項11】
ステップ（Ａ）において、前記カップリング試薬は、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩、２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ジシクロヘキシルカルボジイミドのうちの１種又は複数種であり、好ましくは、前記カップリング試薬は、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩であり、及び／又はステップ（Ａ）において、（Ｉ’－１）、（Ｉ’－２）とカップリング試薬のモル比は、１：（０．５～２）：（１～２）である
ことを特徴とする請求項１０に記載の製造方法。
【請求項12】
ステップ（Ａ）において、前記有機溶媒は、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフランのうちの１種又は複数種であり、好ましくはジクロロメタンであり、及び／又はステップ（Ａ）において、前記有機溶媒の使用量は、式（Ｉ’－１）の２～２０倍体積であり、好ましくは５～１２倍体積である
ことを特徴とする請求項１０～１１のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項13】
式（Ｉ’）の化合物の製造中間体であって、下記構造式を有し、
【化10】
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル基であり、好ましくはメチル基、エチル基であり、
Ｍは、Ｋ＋、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、Ｃｓ＋である
ことを特徴とする製造中間体。
【請求項14】
その構造は、【化11】
であることを特徴とする請求項１３に記載の製造中間体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、医薬技術分野に属し、具体的には、ホスホジエステラーゼ阻害剤の製造方法及び製造中間体に関する。
【背景技術】
【0002】
ホスホジエステラーゼ９（ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒａｓｅ９）は、ｃＧＭＰに対して非常に高い選択性を有するＰＤＥファミリーの重要なメンバーであり、その阻害剤は、老人性認知症や統合失調症、脳の神経変性疾患などの中枢神経系の乱れによる認知障害に関する疾患の治療に用いられる。
【0003】
６－エチル－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリル（即ち、ＷＯ２０１９０６２７３３Ａ１の実施例７１における化合物１０７）は、ＰＤＥ９の阻害剤である。
【0004】
ＷＯ２０１９０６２７３３Ａ１の実施例７１には、以下のステップを含む製造方法が開示されている。
【0005】
【化1】
【0006】
１，７－ナフチリジン環の４位及び６位に置換基を導入する場合、カップリング反応と求核置換反応が必要となり、反応フローが長く、総収率が低い。化合物１０７の製造プロセスにおいて、中間体４，６－ジクロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリル（以下の構造を有する）を合成起点として使用する必要がある。
【0007】
【化2】
【0008】
ＷＯ２０１９０６２７３３Ａ１の製造例２には、中間体４，６－ジクロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリルの製造方法が開示されており、
【0009】
【化3】
【0010】
そのうち、約０．７当量の目的生成物を得るために、１５ｍＬのオキシ塩化リン（密度１．６４ｇ／ｃｍ３、分子量１５３．３３ｇ／ｍｏｌ、即ち２４．６ｇ、０．１６ｍｏｌ、７当量に相当する）を使用する必要がある。つまり、１当量の６－エチル－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリルを得るために、ＷＯ２０１９０６２７３３Ａ１に開示された方法において、約３０当量のオキシ塩化リンを使用する必要がある。
【0011】
ＷＯ２０２０１８２０７６Ａ１には、同じ製造中間体４，６－ジクロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリルの製造方法が開示されている（２８ページ、製造例１、ステップ３）。
【0012】
ＷＯ２０２０１８２０７６Ａ１には、６－エチル－４－クロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリルの製造方法が更に開示されている（２９ページ、製造例２、ステップ３）。当該方法によれば、１当量の６－エチル－４－クロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリルを製造するために、５．１３当量のオキシ塩化リンを使用する必要があり、更にクロマトグラフィー分離方法を使用する必要がある。
【0013】
オキシ塩化リンは、毒性が大きく、爆発しやすく、環境汚染の問題も生じやすい。従って、合成プロセス中にオキシ塩化リンをできる限り少なく使用することが望ましい。実際の製薬プロセスにおいて、収率の向上を図るために、プロセスフローを短くし、精製操作をできる限り避けることが更に望まれている。従って、合成増幅に関するその後の研究プロセスにおいて、合成プロセスの改善が依然として必要とされており、製造コストの更なる削減、排ガス、廃水、固体廃棄物という三廃の発生量の低減、プロセス安全係数の向上が望まれている。
【発明の概要】
【0014】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法及び製造中間体を提供し、更に、式（Ｉ’）の化合物の製造方法及び製造中間体を提供することを目的とする。
【0015】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、
【0016】
【化4】
【0017】
有機溶媒において、（Ｉ－４）をハロゲン化試薬とハロゲン化反応させて（Ｉ－５）が得られるステップ（Ｃ’）と、
【0018】
【化5】
【0019】
有機溶媒において、（Ｉ－５）を（Ｉ－６）及び塩基と求核置換反応させて（Ｉ’）が得られるステップ（Ｄ’）とによって製造され、
【0020】
【化6】
【0021】
そのうち、Ｘはハロゲン原子であり、Ｍはアルカリ金属イオンであり、
Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＮであり、Ｘ３がＣＲ３であり、Ｘ４がＣＨであり、
Ｒ３は、水素、アミノ基、シアノ基、ハロゲン、カルボキシル基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４アルキルアミノ基、（Ｃ１－４アルキル）２アミノ基、モルホリニル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－４アルキルカルボニル基、Ｃ１－４アルキルアミノカルボニル基、（Ｃ１－６アルキル）２アミノカルボニル基、Ｃ１－４アルキルスルホニル基、Ｃ１－４アルキルチオ基、アミノカルボニル基、シクロプロピル基、アゼチジニル基及びピペラジニル基から選択され、
ａ）そのうち、上記Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４アルキルアミノ基、（Ｃ１－４アルキル）２アミノ基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－４アルキルカルボニル基、Ｃ１－４アルキルアミノカルボニル基、（Ｃ１－６アルキル）２アミノカルボニル基、Ｃ１－４アルキルスルホニル基、Ｃ１－４アルキルチオ基、アミノカルボニル基は、非置換であるか、又はヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４アルキルアミノ基、（Ｃ１－４アルキル）２アミノ基、シクロプロピル基、Ｃ１－４アルキルカルボニルオキシ基、及び非置換であるか又はＣ１－４アルキル基で置換された４～６員のヘテロシクリル基から独立的に選択される１つないし複数（原子価平衡を満たす条件下で、例えば、１、２、３、４又は５個）の基で任意選択的に置換され、
ｂ）そのうち、上記シクロプロピル基、アゼチジニル基、モルホリニル基及びピペラジニル基は、非置換であるか、又はヒドロキシ基、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、シクロプロピル基、アミノ基、Ｃ１－４アルキルアミノ基、（Ｃ１－４アルキル）２アミノ基及びＣ１－４アルキルカルボニルオキシ基から独立的に選択される１つないし複数（原子価平衡を満たす条件下で、例えば、１、２、３、４又は５個）の基で任意選択的に置換され、
好ましくは、Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、モルホリニル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－４アルキルアミノカルボニル基、（Ｃ１－４アルキル）２アミノカルボニル基及びアミノカルボニル基から選択され、
ａ）そのうち、上記Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－４アルキルアミノカルボニル基、（Ｃ１－４アルキル）２アミノカルボニル基及びアミノカルボニル基は、非置換であるか、又はヒドロキシル基、Ｃ１－４アルコキシ基、シクロプロピル基、アミノ基、Ｃ１－４アルキルアミノ基、（Ｃ１－４アルキル）２アミノ基、及び非置換であるか又はＣ１－４アルキルで置換された４～６員のヘテロシクリル基から独立的選択される１つないし複数（原子価平衡を満たす条件下で、例えば、１、２、３、４又は５個）の基で任意選択的に置換され、
ｂ）そのうち、上記モルホリニル基は、非置換であるか、又は、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルコキシ基、シクロプロピル基、アミノ基、Ｃ１－４アルキルアミノ基、及び（Ｃ１－４アルキル）２アミノ基から独立的に選択される１つないし複数（原子価平衡を満たす条件下で、例えば、１、２、３、４又は５個）の基で任意選択的に置換され、
より好ましくは、Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－４アルキルアミノカルボニル基及びアミノカルボニル基から選択され、
そのうち、上記Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－４アルキルアミノカルボニル基及びアミノカルボニル基は、非置換であるか、又はヒドロキシル基、Ｃ１－４アルコキシ基、シクロプロピル基、アミノ基、Ｃ１－４アルキルアミノ基、（Ｃ１－４アルキル）２アミノ基、及び非置換であるか又はＣ１－４アルキル基で置換された４～６員のヘテロシクリル基から独立的に選択される１つないし複数（原子価平衡を満たす条件下で、例えば、１、２、３、４又は５個）の基で任意選択的に置換され、
Ｌは結合であり、
環Ａは、４～７員のモノヘテロシクリル基又は７～１２員のスピロヘテロシクリル基であり、前記４～７員のモノヘテロシクリル基のヘテロ原子はＮから選択され、７～１２員のスピロヘテロシクリル基のヘテロ原子は、Ｏ、Ｎのうちの１種又は２種の組み合わせから選択され、且つ７～１２員のスピロヘテロシクリル基は、少なくとも１つのＮを含み、環Ａは、Ｎ原子を介してＬに連結され、
好ましくは、環Ａは、Ｎから選択されるヘテロ原子を有する４～７員のモノヘテロシクリル基であり、環Ａは、Ｎ原子を介してＬに連結され、
より好ましくは、環Ａは、
Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＮであり、Ｘ３がＣＲ３であり、Ｘ４がＣＨであり、
Ｒ３は、水素、アミノ基、シアノ基、ハロゲン、カルボキシル基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４アルキルアミノ基、（Ｃ１－４アルキル）２アミノ基、モルホリニル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－４アルキルカルボニル基、Ｃ１－４アルキルアミノカルボニル基、（Ｃ１－６アルキル）２アミノカルボニル基、Ｃ１－４アルキルスルホニル基、Ｃ１－４アルキルチオ基、アミノカルボニル基、シクロプロピル基、アゼチジニル基及びピペラジニル基から選択され、
ａ）そのうち、上記Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４アルキルアミノ基、（Ｃ１－４アルキル）２アミノ基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－４アルキルカルボニル基、Ｃ１－４アルキルアミノカルボニル基、（Ｃ１－６アルキル）２アミノカルボニル基、Ｃ１－４アルキルスルホニル基、Ｃ１－４アルキルチオ基、アミノカルボニル基は、非置換であるか、又はヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４アルキルアミノ基、（Ｃ１－４アルキル）２アミノ基、シクロプロピル基、Ｃ１－４アルキルカルボニルオキシ基、及び非置換であるか又はＣ１－４アルキル基で置換された４～６員のヘテロシクリル基から独立的に選択される１つないし複数（原子価平衡を満たす条件下で、例えば、１、２、３、４又は５個）の基で任意選択的に置換され、
ｂ）そのうち、上記シクロプロピル基、アゼチジニル基、モルホリニル基及びピペラジニル基は、非置換であるか、又はヒドロキシ基、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、シクロプロピル基、アミノ基、Ｃ１－４アルキルアミノ基、（Ｃ１－４アルキル）２アミノ基及びＣ１－４アルキルカルボニルオキシ基から独立的に選択される１つないし複数（原子価平衡を満たす条件下で、例えば、１、２、３、４又は５個）の基で任意選択的に置換され、
好ましくは、Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、モルホリニル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－４アルキルアミノカルボニル基、（Ｃ１－４アルキル）２アミノカルボニル基及びアミノカルボニル基から選択され、
ａ）そのうち、上記Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－４アルキルアミノカルボニル基、（Ｃ１－４アルキル）２アミノカルボニル基及びアミノカルボニル基は、非置換であるか、又はヒドロキシル基、Ｃ１－４アルコキシ基、シクロプロピル基、アミノ基、Ｃ１－４アルキルアミノ基、（Ｃ１－４アルキル）２アミノ基、及び非置換であるか又はＣ１－４アルキルで置換された４～６員のヘテロシクリル基から独立的選択される１つないし複数（原子価平衡を満たす条件下で、例えば、１、２、３、４又は５個）の基で任意選択的に置換され、
ｂ）そのうち、上記モルホリニル基は、非置換であるか、又は、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルコキシ基、シクロプロピル基、アミノ基、Ｃ１－４アルキルアミノ基、及び（Ｃ１－４アルキル）２アミノ基から独立的に選択される１つないし複数（原子価平衡を満たす条件下で、例えば、１、２、３、４又は５個）の基で任意選択的に置換され、
より好ましくは、Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－４アルキルアミノカルボニル基及びアミノカルボニル基から選択され、
そのうち、上記Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－４アルキルアミノカルボニル基及びアミノカルボニル基は、非置換であるか、又はヒドロキシル基、Ｃ１－４アルコキシ基、シクロプロピル基、アミノ基、Ｃ１－４アルキルアミノ基、（Ｃ１－４アルキル）２アミノ基、及び非置換であるか又はＣ１－４アルキル基で置換された４～６員のヘテロシクリル基から独立的に選択される１つないし複数（原子価平衡を満たす条件下で、例えば、１、２、３、４又は５個）の基で任意選択的に置換され、
Ｌは結合であり、
環Ａは、４～７員のモノヘテロシクリル基又は７～１２員のスピロヘテロシクリル基であり、前記４～７員のモノヘテロシクリル基のヘテロ原子はＮから選択され、７～１２員のスピロヘテロシクリル基のヘテロ原子は、Ｏ、Ｎのうちの１種又は２種の組み合わせから選択され、且つ７～１２員のスピロヘテロシクリル基は、少なくとも１つのＮを含み、環Ａは、Ｎ原子を介してＬに連結され、
好ましくは、環Ａは、Ｎから選択されるヘテロ原子を有する４～７員のモノヘテロシクリル基であり、環Ａは、Ｎ原子を介してＬに連結され、
より好ましくは、環Ａは、
【0022】
【化7】
【0023】
から選択され、
特により好ましくは、環Ａは
特により好ましくは、環Ａは
【0024】
【化8】
【0025】
であり、
各Ｒ１は、水素、ヒドロキシ基、シアノ基、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、ピラゾリル基、チアゾリル基及びトリアゾリル基からそれぞれ独立的に選択され、そのうち、前記Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、ピラゾリル基、チアゾリル基及びトリアゾリル基は、非置換であるか、又はヒドロキシ基で置換され、
好ましくは、各Ｒ１は、水素、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、ピラゾリル基、チアゾリル基及びトリアゾリル基からそれぞれ独立的に選択され、そのうち、上記Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、ピラゾリル基、チアゾリル基及びトリアゾリル基は、非置換であるか、又はヒドロキシ基で置換され、
ｍは、０、１又は２であり、
Ｒ２は水素から選択される式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。
各Ｒ１は、水素、ヒドロキシ基、シアノ基、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、ピラゾリル基、チアゾリル基及びトリアゾリル基からそれぞれ独立的に選択され、そのうち、前記Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、ピラゾリル基、チアゾリル基及びトリアゾリル基は、非置換であるか、又はヒドロキシ基で置換され、
好ましくは、各Ｒ１は、水素、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、ピラゾリル基、チアゾリル基及びトリアゾリル基からそれぞれ独立的に選択され、そのうち、上記Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、ピラゾリル基、チアゾリル基及びトリアゾリル基は、非置換であるか、又はヒドロキシ基で置換され、
ｍは、０、１又は２であり、
Ｒ２は水素から選択される式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。
【0026】
本発明は、式（Ｉ’）の化合物の製造方法であって、
【0027】
【化9】
【0028】
有機溶媒において、（Ｉ’－４）をハロゲン化試薬とハロゲン化反応させて（Ｉ’－５）が得られるステップ（Ｃ）と、
【0029】
【化10】
【0030】
有機溶媒において、（Ｉ’－５）を（Ｉ’－６）及び塩基と求核置換反応させて（Ｉ’）が得られるステップ（Ｄ）とによって製造され、
【0031】
【化11】
【0032】
そのうち、Ｒ１はＣ１－６アルキル基であり、
Ｘはハロゲン原子であり、
Ｍはアルカリ金属イオンである式（Ｉ’）の化合物の製造方法を提供する。
Ｘはハロゲン原子であり、
Ｍはアルカリ金属イオンである式（Ｉ’）の化合物の製造方法を提供する。
【0033】
本発明の一実施形態において、（Ｉ’）の化合物の製造方法であって、
有機溶媒において、（Ｉ’－４）をハロゲン化試薬とハロゲン化反応させて（Ｉ’－５）が得られるステップ（Ｃ）と、
有機溶媒において、（Ｉ’－４）をハロゲン化試薬とハロゲン化反応させて（Ｉ’－５）が得られるステップ（Ｃ）と、
【0034】
【化12】
【0035】
有機溶媒において、（Ｉ’－５）を（Ｉ’－６）及び塩基と求核置換反応させて（Ｉ’）が得られるステップ（Ｄ）とによって製造され、
【0036】
【化13】
【0037】
そのうち、Ｒ１はＣ１－６アルキル基であり、
Ｘはハロゲン原子であり、
Ｍは、Ｋ＋、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、Ｃｓ＋である（Ｉ’）の化合物の製造方法。
Ｘはハロゲン原子であり、
Ｍは、Ｋ＋、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、Ｃｓ＋である（Ｉ’）の化合物の製造方法。
【0038】
本発明の一実施形態において、式（Ｉ’）の化合物の製造方法であって、有機溶媒において、（Ｉ’－３）を塩基と縮合反応させて（Ｉ’－４）が得られるステップ（Ｂ）を更に含み、
【0039】
【化14】
【0040】
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル基であり、好ましくはメチル基、エチル基であり、
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル基であり、好ましくはメチル基、エチル基であり、
Ｍは、Ｋ＋、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、Ｃｓ＋であり、好ましくはＫ＋、Ｎａ＋である式（Ｉ’）の化合物の製造方法。
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル基であり、好ましくはメチル基、エチル基であり、
Ｍは、Ｋ＋、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、Ｃｓ＋であり、好ましくはＫ＋、Ｎａ＋である式（Ｉ’）の化合物の製造方法。
【0041】
本発明の一実施形態において、式（Ｉ’）の化合物の製造方法であって、有機溶媒において、式（Ｉ’－１）、（Ｉ’－２）をカップリング試薬と縮合反応させて（Ｉ’－３）が得られるステップ（Ａ）を更に含み、
【0042】
【化15】
【0043】
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル基であり、好ましくはメチル基、エチル基であり、
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル基であり、好ましくはメチル基、エチル基である式（Ｉ’）の化合物の製造方法。
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル基であり、好ましくはメチル基、エチル基である式（Ｉ’）の化合物の製造方法。
【0044】
本発明の一実施形態において、
ステップ（Ａ）に記載のカップリング試薬は、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩、２－（７－ベンゾトリアゾールオキシド）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ジシクロヘキシルカルボジイミドのうちの１種又は複数種であり、
ステップ（Ｂ）に記載の塩基は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムメトキシドのうちの１種又は複数種であり、
ステップ（Ｃ’）及びステップ（Ｃ）に記載のハロゲン化試薬は、オキシ塩化リン、塩化チオニル、塩化スルホニル、三塩化ホスフィン、五塩化ホスフィン、三臭化リン、オキシ臭化リン、トリホスゲン、塩化オキサリルのうちの１種又は複数種であり、
ステップ（Ｄ’）及びステップ（Ｄ）に記載の塩基は、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのうちの１種又は複数種である。
ステップ（Ａ）に記載のカップリング試薬は、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩、２－（７－ベンゾトリアゾールオキシド）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ジシクロヘキシルカルボジイミドのうちの１種又は複数種であり、
ステップ（Ｂ）に記載の塩基は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムメトキシドのうちの１種又は複数種であり、
ステップ（Ｃ’）及びステップ（Ｃ）に記載のハロゲン化試薬は、オキシ塩化リン、塩化チオニル、塩化スルホニル、三塩化ホスフィン、五塩化ホスフィン、三臭化リン、オキシ臭化リン、トリホスゲン、塩化オキサリルのうちの１種又は複数種であり、
ステップ（Ｄ’）及びステップ（Ｄ）に記載の塩基は、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのうちの１種又は複数種である。
【0045】
本発明の一実施形態において、
ステップ（Ｄ’）及びステップ（Ｄ）に記載の塩基は、トリエチルアミンである。
ステップ（Ｄ’）及びステップ（Ｄ）に記載の塩基は、トリエチルアミンである。
【0046】
本発明の一実施形態において、
ステップ（Ａ）に記載の有機溶媒は、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフランのうちの１種又は複数種であり、好ましくはジクロロメタンであり、
ステップ（Ｂ）に記載の有機溶媒は、エタノール、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドのうちの１種又は複数種であり、好ましくはテトラヒドロフランであり、
ステップ（Ｃ’）及びステップ（Ｃ）に記載の有機溶媒は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンのうちの１種又は複数種であり、好ましくはアセトニトリルであり、
ステップ（Ｄ’）及びステップ（Ｄ）に記載の有機溶媒は、エタノール、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドのうちの１種又は複数種であり、好ましくはエタノールである。
ステップ（Ａ）に記載の有機溶媒は、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフランのうちの１種又は複数種であり、好ましくはジクロロメタンであり、
ステップ（Ｂ）に記載の有機溶媒は、エタノール、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドのうちの１種又は複数種であり、好ましくはテトラヒドロフランであり、
ステップ（Ｃ’）及びステップ（Ｃ）に記載の有機溶媒は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンのうちの１種又は複数種であり、好ましくはアセトニトリルであり、
ステップ（Ｄ’）及びステップ（Ｄ）に記載の有機溶媒は、エタノール、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドのうちの１種又は複数種であり、好ましくはエタノールである。
【0047】
本発明の一実施形態において、
ステップ（Ａ）に記載のカップリング試薬は、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩であり、
ステップ（Ｂ）に記載の塩基は、カリウムメトキシド及びナトリウムエトキシドのうちの１種又は複数種であり、
ステップ（Ｃ’）及びステップ（Ｃ）に記載のハロゲン化試薬は、オキシ塩化リンであり、
ステップ（Ｄ’）及びステップ（Ｄ）に記載の塩基は、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである。
ステップ（Ａ）に記載のカップリング試薬は、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩であり、
ステップ（Ｂ）に記載の塩基は、カリウムメトキシド及びナトリウムエトキシドのうちの１種又は複数種であり、
ステップ（Ｃ’）及びステップ（Ｃ）に記載のハロゲン化試薬は、オキシ塩化リンであり、
ステップ（Ｄ’）及びステップ（Ｄ）に記載の塩基は、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである。
【0048】
本発明の一実施形態において、
ステップ（Ａ）において、有機溶媒の使用量は、式（Ｉ’－１）の体積の２～２０倍であり、好ましくは５～１２倍であり、
ステップ（Ｂ）において、有機溶媒の使用量は、式（Ｉ’－３）の体積の２～２０倍であり、好ましくは３～１２倍であり、
ステップ（Ｃ’）において、有機溶媒の使用量は、式（Ｉ－４）の体積の２～２０倍であり、好ましくは４～１０倍であり、
ステップ（Ｃ）において、有機溶媒の使用量は、式（Ｉ’－４）の体積の２～２０倍であり、好ましくは４～１０倍であり、
ステップ（Ｄ’）において、有機溶媒の使用量は、式（Ｉ－５）の体積の２～２０倍であり、好ましくは１０～２０倍である。
ステップ（Ａ）において、有機溶媒の使用量は、式（Ｉ’－１）の体積の２～２０倍であり、好ましくは５～１２倍であり、
ステップ（Ｂ）において、有機溶媒の使用量は、式（Ｉ’－３）の体積の２～２０倍であり、好ましくは３～１２倍であり、
ステップ（Ｃ’）において、有機溶媒の使用量は、式（Ｉ－４）の体積の２～２０倍であり、好ましくは４～１０倍であり、
ステップ（Ｃ）において、有機溶媒の使用量は、式（Ｉ’－４）の体積の２～２０倍であり、好ましくは４～１０倍であり、
ステップ（Ｄ’）において、有機溶媒の使用量は、式（Ｉ－５）の体積の２～２０倍であり、好ましくは１０～２０倍である。
【0049】
ステップ（Ｄ）において、有機溶媒の使用量は、式（Ｉ’－５）の体積の２～２０倍であり、好ましくは１０～２０倍である。
【0050】
本発明の一実施形態において、
上記ステップ（Ａ）の（Ｉ’－１）、（Ｉ’－２）及びカップリング試薬のモル比は、１：（０．５～２）：（１～２）であり、
上記ステップ（Ｂ）の（Ｉ’－３）と塩基のモル比は１：（１～５）であり、
上記ステップ（Ｃ’）の（Ｉ－４）とハロゲン化試薬のモル比は１：（１～５）であり、
上記ステップ（Ｃ）の（Ｉ’－４）とハロゲン化試薬のモル比は１：（１～５）であり、
上記ステップ（Ｄ’）の（Ｉ－５）、（Ｉ－６）と塩基のモル比は、１：（０．５～２）：（１～３）であり、
ステップ（Ｄ）の（Ｉ’－５）、（Ｉ’－６）と塩基のモル比は、１：（０．５～２）：（１～３）である。
上記ステップ（Ａ）の（Ｉ’－１）、（Ｉ’－２）及びカップリング試薬のモル比は、１：（０．５～２）：（１～２）であり、
上記ステップ（Ｂ）の（Ｉ’－３）と塩基のモル比は１：（１～５）であり、
上記ステップ（Ｃ’）の（Ｉ－４）とハロゲン化試薬のモル比は１：（１～５）であり、
上記ステップ（Ｃ）の（Ｉ’－４）とハロゲン化試薬のモル比は１：（１～５）であり、
上記ステップ（Ｄ’）の（Ｉ－５）、（Ｉ－６）と塩基のモル比は、１：（０．５～２）：（１～３）であり、
ステップ（Ｄ）の（Ｉ’－５）、（Ｉ’－６）と塩基のモル比は、１：（０．５～２）：（１～３）である。
【0051】
本発明の一実施形態において、
上記ステップ（Ｃ’）の（Ｉ－４）とハロゲン化試薬のモル比は１：（１～３）であり、
上記ステップ（Ｃ）の（Ｉ’－４）とハロゲン化試薬のモル比は１：（１～３）である。
上記ステップ（Ｃ’）の（Ｉ－４）とハロゲン化試薬のモル比は１：（１～３）であり、
上記ステップ（Ｃ）の（Ｉ’－４）とハロゲン化試薬のモル比は１：（１～３）である。
【0052】
本発明の一実施形態において、
上記ステップ（Ｃ’）の（Ｉ－４）とハロゲン化試薬のモル比は、１：１、１：１．１、１：１．２、１：１．５、又は１：２．３であり、
上記ステップ（Ｃ）の（Ｉ’－４）とハロゲン化試薬のモル比は、１：１、１：１．１、１：１．２、１：１．５、又は１：２．３である。
上記ステップ（Ｃ’）の（Ｉ－４）とハロゲン化試薬のモル比は、１：１、１：１．１、１：１．２、１：１．５、又は１：２．３であり、
上記ステップ（Ｃ）の（Ｉ’－４）とハロゲン化試薬のモル比は、１：１、１：１．１、１：１．２、１：１．５、又は１：２．３である。
【0053】
本発明は、式（Ｉ’）の化合物の製造中間体であって、以下の構造式を有し、
【0054】
【化16】
【0055】
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル基であり、好ましくはメチル基、エチル基であり、
Ｍは、Ｋ＋、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、Ｃｓ＋である式（Ｉ’）の化合物の製造中間体を更に提供する。
Ｍは、Ｋ＋、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、Ｃｓ＋である式（Ｉ’）の化合物の製造中間体を更に提供する。
【0056】
本発明の一実施形態において、上記製造中間体は、以下の構造を有する：
【0057】
【化17】
【0058】
本発明は、ＰＤＥ９により媒介される関連疾患を治療又は予防する薬剤の合成に利用可能な式（Ｉ’）の化合物の製造中間体を更に提供する。
【発明を実施するための形態】
【0059】
本発明に記載の「Ｃ１－６アルキル基」とは、１～６個の炭素原子を有する炭化水素部分から１つの水素原子を除去した直鎖又は分岐鎖のアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、２－メチルブチル基、ネオペンチル基、１－エチルプロピル基、ｎ－ヘキシル基、イソヘキシル基、４－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、１－メチルペンチル基、３，３－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基及び１－メチル－２－メチルプロピル基などである。上記「Ｃ１－４アルキル基」とは、１～４個の炭素原子を有する上記例を指す。
【0060】
本発明に記載の「Ｃ１－４アルコキシ基」とは、上記のように定義された「Ｃ１－４アルキル基」が酸素原子を介して親分子に連結される基であり、即ち、「Ｃ１－４アルキル－Ｏ－」基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基及びｔｅｒｔ－ブトキシ基などである。
【0061】
発明に記載の「Ｃ１－４アルキルアミノ基」、「（Ｃ１－４アルキル）２アミノ基」、「（Ｃ１－４アルキル）２アミノカルボニル基」、「Ｃ１－４アルキルスルホニル基」、「Ｃ１－４アルキルチオ基」は、それぞれＣ１－４アルキル－ＮＨ－、（Ｃ１－４アルキル）（Ｃ１－４アルキル）Ｎ－、（Ｃ１－４アルキル）（Ｃ１－４アルキル）Ｎ－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－４アルキル－Ｓ（Ｏ）２－、Ｃ１－４アルキル－Ｓ－を指す。
【0062】
本発明に記載の「４～６員のヘテロシクリル基」は、４～６員の少なくとも１つの環炭素原子がＯ、Ｓ、Ｎから選択されるヘテロ原子で置換された非芳香族環状基を指し、好ましくは１～３個のヘテロ原子であり、同時に炭素原子、窒素原子及び硫黄原子がオキソ基で置換可能であることを含む。
【0063】
本発明に記載の「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などを意味する。
【0064】
本発明に記載の「塩基」には、有機塩基及び無機塩基が含まれる。そのうち、有機塩基としては、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ＬｉＨＭＤＳ、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシドを含むが、これらに限定されない。無機塩基としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、水酸化ルビジウムを含むが、これらに限定されない。
【0065】
本発明に記載の「アルカリ金属」とは、周期律表第ＩＡ族の水素（Ｈ）を除く６個の金属元素、即ち、リチウム（Ｌｉ）、ナトリウム（Ｎａ）、カリウム（Ｋ）、ルビジウム（Ｒｂ）、セシウム（Ｃｓ）、フランシウム（Ｆｒ）を意味する。
【0066】
本発明に記載の「倍体積」とは、１ｇの物質を溶解するために必要な溶媒の体積（ｍＬ）を指し、例えば、１ｇの式（Ｉ）の化合物（Ｉ’－１）を溶解するために必要な溶媒が１０ｍＬである場合、１０倍体積と称される。
【0067】
特に、本発明は、以下の技術案を提供する：
技術案１．式（Ｉ）の化合物の製造方法において、
技術案１．式（Ｉ）の化合物の製造方法において、
【0068】
【化18】
【0069】
有機溶媒において、（Ｉ－４）をハロゲン化試薬とハロゲン化反応させて（Ｉ－５）が得られるステップ（Ｃ’）と、
【0070】
【化19】
【0071】
有機溶媒において、（Ｉ－５）を（Ｉ－６）及び塩基と求核置換反応させて（Ｉ）が得られるステップ（Ｄ’）とによって製造され、
【0072】
【化20】
【0073】
そのうち、Ｘはハロゲン原子であり、Ｍはアルカリ金属イオンであり、
Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＮであり、Ｘ３がＣＲ３であり、Ｘ４がＣＨであり、
Ｒ３は、水素、アミノ基、シアノ基、ハロゲン、カルボキシル基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４アルキルアミノ基、（Ｃ１－４アルキル）２アミノ基、モルホリニル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－４アルキルカルボニル基、Ｃ１－４アルキルアミノカルボニル基、（Ｃ１－６アルキル）２アミノカルボニル基、Ｃ１－４アルキルスルホニル基、Ｃ１－４アルキルチオ基、アミノカルボニル基、シクロプロピル基、アゼチジニル基及びピペラジニル基から選択され、
ａ）そのうち、上記Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４アルキルアミノ基、（Ｃ１－４アルキル）２アミノ基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－４アルキルカルボニル基、Ｃ１－４アルキルアミノカルボニル基、（Ｃ１－６アルキル）２アミノカルボニル基、Ｃ１－４アルキルスルホニル基、Ｃ１－４アルキルチオ基、アミノカルボニル基は、非置換であるか、又はヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４アルキルアミノ基、（Ｃ１－４アルキル）２アミノ基、シクロプロピル基、Ｃ１－４アルキルカルボニルオキシ基及び非置換であるか又はＣ１－４アルキル基で置換された４～６員のヘテロシクリル基から独立的に選択される１つないし複数（原子価平衡を満たす条件下で、例えば、１、２、３、４又は５個）の基で任意選択的に置換され、
ｂ）そのうち、上記シクロプロピル基、アゼチジニル基、モルホリニル基及びピペラジニル基は、非置換であるか、又はヒドロキシ基、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、シクロプロピル基、アミノ基、Ｃ１－４アルキルアミノ基、（Ｃ１－４アルキル）２アミノ基及びＣ１－４アルキルカルボニルオキシ基から独立的に選択される１つないし複数（原子価平衡を満たす条件下で、例えば、１、２、３、４又は５個）の基で任意選択的に置換され、
Ｌは結合であり、
環Ａは、４～７員のモノヘテロシクリル基又は７～１２員のスピロヘテロシクリル基であり、上記４～７員のモノヘテロシクリル基のヘテロ原子はＮから選択され、７～１２員のスピロヘテロシクリル基のヘテロ原子は、Ｏ、Ｎのうちの１種又は２種の組み合わせから選択され、且つ７～１２員のスピロヘテロシクリル基は、少なくとも１つのＮを含み、環Ａは、Ｎ原子を介してＬに連結され、
各Ｒ１は、水素、ヒドロキシ基、シアノ基、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、ピラゾリル基、チアゾリル基及びトリアゾリル基からそれぞれ独立的に選択され、そのうち、上記Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、ピラゾリル基、チアゾリル基及びトリアゾリル基は、非置換であるか、又はヒドロキシ基で置換され、
ｍは、０、１又は２であり、
Ｒ２は水素から選択されることを特徴とする式（Ｉ）の化合物の製造方法。
Ｘ１がＣＨであり、Ｘ２がＮであり、Ｘ３がＣＲ３であり、Ｘ４がＣＨであり、
Ｒ３は、水素、アミノ基、シアノ基、ハロゲン、カルボキシル基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４アルキルアミノ基、（Ｃ１－４アルキル）２アミノ基、モルホリニル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－４アルキルカルボニル基、Ｃ１－４アルキルアミノカルボニル基、（Ｃ１－６アルキル）２アミノカルボニル基、Ｃ１－４アルキルスルホニル基、Ｃ１－４アルキルチオ基、アミノカルボニル基、シクロプロピル基、アゼチジニル基及びピペラジニル基から選択され、
ａ）そのうち、上記Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４アルキルアミノ基、（Ｃ１－４アルキル）２アミノ基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－４アルキルカルボニル基、Ｃ１－４アルキルアミノカルボニル基、（Ｃ１－６アルキル）２アミノカルボニル基、Ｃ１－４アルキルスルホニル基、Ｃ１－４アルキルチオ基、アミノカルボニル基は、非置換であるか、又はヒドロキシ基、アミノ基、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４アルキルアミノ基、（Ｃ１－４アルキル）２アミノ基、シクロプロピル基、Ｃ１－４アルキルカルボニルオキシ基及び非置換であるか又はＣ１－４アルキル基で置換された４～６員のヘテロシクリル基から独立的に選択される１つないし複数（原子価平衡を満たす条件下で、例えば、１、２、３、４又は５個）の基で任意選択的に置換され、
ｂ）そのうち、上記シクロプロピル基、アゼチジニル基、モルホリニル基及びピペラジニル基は、非置換であるか、又はヒドロキシ基、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、シクロプロピル基、アミノ基、Ｃ１－４アルキルアミノ基、（Ｃ１－４アルキル）２アミノ基及びＣ１－４アルキルカルボニルオキシ基から独立的に選択される１つないし複数（原子価平衡を満たす条件下で、例えば、１、２、３、４又は５個）の基で任意選択的に置換され、
Ｌは結合であり、
環Ａは、４～７員のモノヘテロシクリル基又は７～１２員のスピロヘテロシクリル基であり、上記４～７員のモノヘテロシクリル基のヘテロ原子はＮから選択され、７～１２員のスピロヘテロシクリル基のヘテロ原子は、Ｏ、Ｎのうちの１種又は２種の組み合わせから選択され、且つ７～１２員のスピロヘテロシクリル基は、少なくとも１つのＮを含み、環Ａは、Ｎ原子を介してＬに連結され、
各Ｒ１は、水素、ヒドロキシ基、シアノ基、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、ピラゾリル基、チアゾリル基及びトリアゾリル基からそれぞれ独立的に選択され、そのうち、上記Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、ピラゾリル基、チアゾリル基及びトリアゾリル基は、非置換であるか、又はヒドロキシ基で置換され、
ｍは、０、１又は２であり、
Ｒ２は水素から選択されることを特徴とする式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【0074】
技術案２．Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、モルホリニル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－４アルキルアミノカルボニル基、（Ｃ１－４アルキル）２アミノカルボニル基及びアミノカルボニル基から選択され、
ａ）そのうち、上記Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－４アルキルアミノカルボニル基、（Ｃ１－４アルキル）２アミノカルボニル基及びアミノカルボニル基は、非置換であるか、又はヒドロキシル基、Ｃ１－４アルコキシ基、シクロプロピル基、アミノ基、Ｃ１－４アルキルアミノ基、（Ｃ１－４アルキル）２アミノ基、及び非置換である又はＣ１－４アルキル基で置換された４～６員ヘテロシクリル基から独立的に選択される１つないし複数（原子価平衡を満たす条件下で、例えば、１、２、３、４又は５個）の基で任意選択的に置換され、
ｂ）そのうち、上記モルホリニル基は、非置換であるか、又はヒドロキシル基、Ｃ１－４アルコキシ基、シクロプロピル基、アミノ基、Ｃ１－４アルキルアミノ基及び（Ｃ１－４アルキル）２アミノ基から独立的に選択される１つないし複数（原子価平衡を満たす条件下で、例えば、１、２、３、４又は５個）の基で任意選択的に置換されることを特徴とする上記技術案のいずれか１項に記載の製造方法。
ａ）そのうち、上記Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－４アルキルアミノカルボニル基、（Ｃ１－４アルキル）２アミノカルボニル基及びアミノカルボニル基は、非置換であるか、又はヒドロキシル基、Ｃ１－４アルコキシ基、シクロプロピル基、アミノ基、Ｃ１－４アルキルアミノ基、（Ｃ１－４アルキル）２アミノ基、及び非置換である又はＣ１－４アルキル基で置換された４～６員ヘテロシクリル基から独立的に選択される１つないし複数（原子価平衡を満たす条件下で、例えば、１、２、３、４又は５個）の基で任意選択的に置換され、
ｂ）そのうち、上記モルホリニル基は、非置換であるか、又はヒドロキシル基、Ｃ１－４アルコキシ基、シクロプロピル基、アミノ基、Ｃ１－４アルキルアミノ基及び（Ｃ１－４アルキル）２アミノ基から独立的に選択される１つないし複数（原子価平衡を満たす条件下で、例えば、１、２、３、４又は５個）の基で任意選択的に置換されることを特徴とする上記技術案のいずれか１項に記載の製造方法。
【0075】
技術案３．Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－４アルキルアミノカルボニル基及びアミノカルボニル基から選択され、
そのうち、上記Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－４アルキルアミノカルボニル基及びアミノカルボニル基は、非置換であるか、又はヒドロキシル基、Ｃ１－４アルコキシ基、シクロプロピル基、アミノ基、Ｃ１－４アルキルアミノ基、（Ｃ１－４アルキル）２アミノ基、及び非置換であるか又はＣ１－４アルキル基で置換された４～６員のヘテロシクリル基から独立的に選択される１つないし複数（原子価平衡を満たす条件下で、例えば、１、２、３、４又は５個）の基で任意選択的に置換されることを特徴とする上記技術案のいずれか１項に記載の製造方法。
そのうち、上記Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ１－４アルキルアミノカルボニル基及びアミノカルボニル基は、非置換であるか、又はヒドロキシル基、Ｃ１－４アルコキシ基、シクロプロピル基、アミノ基、Ｃ１－４アルキルアミノ基、（Ｃ１－４アルキル）２アミノ基、及び非置換であるか又はＣ１－４アルキル基で置換された４～６員のヘテロシクリル基から独立的に選択される１つないし複数（原子価平衡を満たす条件下で、例えば、１、２、３、４又は５個）の基で任意選択的に置換されることを特徴とする上記技術案のいずれか１項に記載の製造方法。
【0076】
技術案４．環Ａは、Ｎから選択されるヘテロ原子を有する４～７員のモノヘテロシクリル基であり、環Ａは、Ｎ原子を介してＬに連結されることを特徴とする上記技術案のいずれか１項に記載の製造方法。
【0077】
技術案５．環Ａは、
【0078】
【化21】
【0079】
から選択されることを特徴とする上記技術案のいずれか１項に記載の製造方法。
【0080】
技術案６．環Ａは
【0081】
【化22】
【0082】
であることを特徴とする上記技術案のいずれか１項に記載の製造方法。
【0083】
技術案７．各Ｒ１は、水素、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、ピラゾリル基、チアゾリル基及びトリアゾリル基からそれぞれ独立的に選択され、そのうち、上記Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、ピラゾリル基、チアゾリル基及びトリアゾリル基は、非置換であるか又はカルボニル基で置換されることを特徴とする上記技術案のいずれか１項に記載の製造方法。
【0084】
技術案８．ステップ（Ｃ’）において、上記ハロゲン化試薬は、オキシ塩化リン、塩化チオニル、塩化スルホニル、三塩化ホスフィン、五塩化ホスフィン、三臭化リン、オキシ臭化リン、トリホスゲン、塩化オキサリルのうちの１種又は複数種であることを特徴とする上記技術案のいずれか１項に記載の製造方法。
【0085】
技術案９．ステップ（Ｃ’）において、上記ハロゲン化試薬はオキシ塩化リンであることを特徴とする上記技術案のいずれか１項に記載の製造方法。
【0086】
技術案１０．ステップ（Ｃ’）において、（Ｉ－４）とハロゲン化試薬のモル比は１：（１～５）であることを特徴とする上記技術案のいずれか１項に記載の製造方法。
【0087】
技術案１１．ステップ（Ｃ’）において、（Ｉ－４）とハロゲン化試薬のモル比は１：（１～３）であることを特徴とする上記技術案のいずれか１項に記載の製造方法。
【0088】
技術案１２．ステップ（Ｃ’）において、（Ｉ－４）とハロゲン化試薬のモル比は１：（１．２～２．３）であることを特徴とする上記技術案のいずれか１項に記載の製造方法。
【0089】
技術案１３．ステップ（Ｃ’）において、（Ｉ－４）とハロゲン化試薬のモル比は約１：１．５であることを特徴とする上記技術案のいずれか１項に記載の製造方法。
【0090】
技術案１４．ステップ（Ｄ’）において、上記塩基は、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのうちの１種又は複数種であることを特徴とする上記技術案のいずれか１項に記載の製造方法。
【0091】
技術案１５．ステップ（Ｄ’）において、上記塩基は、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンであることを特徴とする上記技術案のいずれか１項に記載の製造方法。
【0092】
技術案１６．ステップ（Ｄ’）において、上記塩基はトリエチルアミンであることを特徴とする上記技術案のいずれか１項に記載の製造方法。
【0093】
技術案１７．ステップ（Ｄ’）において、上記塩基は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンであることを特徴とする上記技術案のいずれか１項に記載の製造方法。
【0094】
技術案１８．ステップ（Ｄ’）において、（Ｉ－５）、（Ｉ－６）と塩基のモル比は、１：（０．５～２）：（１～３）であることを特徴とする上記技術案のいずれか１項に記載の製造方法。
【0095】
技術案１９．（Ｃ’）ステップにおいて、上記有機溶媒は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンのうちの１種又は複数種であることを特徴とする上記技術案のいずれか１項に記載の製造方法。
【0096】
技術案２０．ステップ（Ｃ’）において、上記有機溶媒はアセトニトリルであることを特徴とする上記技術案のいずれか１項に記載の製造方法。
【0097】
技術案２１．（Ｄ’）ステップにおいて、上記有機溶媒は、エタノール、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドのうちの１種又は複数種であることを特徴とする上記技術案のいずれか１項に記載の製造方法。
【0098】
技術案２２．ステップ（Ｄ’）において、上記有機溶媒はエタノールであることを特徴とする上記技術案のいずれか１項に記載の製造方法。
【0099】
技術案２３．ステップ（Ｃ’）において、有機溶媒の使用量は、式（Ｉ’－４）の２～２０倍体積であることを特徴とする上記技術案のいずれか１項に記載の製造方法。
【0100】
技術案２４．ステップ（Ｃ’）において、有機溶媒の使用量は、式（Ｉ’－４）の４～１０倍体積であることを特徴とする上記技術案のいずれか１項に記載の製造方法。
【0101】
技術案２５．ステップ（Ｄ’）において、有機溶媒の使用量は、式（Ｉ’－５）の２～２０倍体積である。
【0102】
技術案２６．ステップ（Ｄ’）において、有機溶媒の使用量は、式（Ｉ’－５）の１０～２０倍体積である。
【0103】
技術案２７．ステップ（Ｃ’）において、反応温度は４０～１６０℃であり、且つ温度は溶媒の沸点より５℃以下低く、反応時間は１～３６時間であることを特徴とする上記技術案のいずれか１項に記載の製造方法。
【0104】
技術案２８．ステップ（Ｃ’）において、反応温度は６０～１４０℃であり、且つ温度は溶媒の沸点より５℃以下低く、反応時間は２～２４時間であることを特徴とする上記技術案のいずれか１項に記載の製造方法。
【0105】
技術案２９．ステップ（Ｃ’）において、反応温度は８０～１２０℃であり、且つ温度は溶媒の沸点より５℃以下低く、反応時間は４～１２時間であることを特徴とする上記技術案のいずれか１項に記載の製造方法。
【0106】
技術案３０．ステップ（Ｄ’）において、反応温度は４０～１２０℃であり、且つ温度は溶媒の沸点より５℃以下低く、反応時間は０．１～１２時間であることを特徴とする上記技術案のいずれか１項に記載の製造方法。
【0107】
技術案３１．ステップ（Ｄ’）において、反応温度は５０～１１０℃であり、且つ温度は溶媒の沸点より５℃以下低く、反応時間は０．５～６時間であることを特徴とする上記技術案のいずれか１項に記載の製造方法。
【0108】
技術案３２．ステップ（Ｄ’）において、反応温度は６０～１００℃であり、且つ温度は溶媒の沸点より５℃以下低く、反応時間は１～３時間であることを特徴とする上記技術案のいずれか１項に記載の製造方法。
【0109】
技術案３３．式（Ｉ’）の化合物の製造方法であって、
【0110】
【化23】
【0111】
有機溶媒において、（Ｉ’－４）をハロゲン化試薬とハロゲン化反応させて（Ｉ’－５）が得られるステップ（Ｃ）と、
【0112】
【化24】
【0113】
有機溶媒において、（Ｉ’－５）を（Ｉ’－６）及び塩基と求核置換反応させて（Ｉ’）が得られるステップ（Ｄ）とによって製造され、
【0114】
【化25】
【0115】
そのうち、Ｒ１はＣ１－６アルキル基であり、
Ｘはハロゲン原子であり、
Ｍはアルカリ金属イオンであることを特徴とする式（Ｉ’）の化合物の製造方法。
Ｘはハロゲン原子であり、
Ｍはアルカリ金属イオンであることを特徴とする式（Ｉ’）の化合物の製造方法。
【0116】
技術案３４．ステップ（Ｃ）において、上記ハロゲン化試薬は、オキシ塩化リン、塩化チオニル、塩化スルフリル、三塩化ホスフィン、五塩化ホスフィン、三臭化リン、オキシ臭化リン、トリホスゲン、塩化オキサリルのうちの１種又は複数種であることを特徴とする技術案３３に記載の製造方法。
【0117】
技術案３５．ステップ（Ｃ）において、上記ハロゲン化試薬はオキシ塩化リンであることを特徴とする技術案３３～３４のいずれか１項に記載の製造方法。
【0118】
技術案３６．ステップ（Ｃ）において、（Ｉ’－４）とハロゲン化剤のモル比は１：（１～５）であることを特徴とする技術案３３～３５のいずれか１項に記載の製造方法。
【0119】
技術案３７．ステップ（Ｃ）において、（Ｉ’－４）とハロゲン化剤のモル比は１：（１～３）であることを特徴とする技術案３３～３６のいずれか１項に記載の製造方法。
【0120】
技術案３８．ステップ（Ｃ）において、（Ｉ’－４）とハロゲン化剤のモル比は１：（１．２～２．３）であることを特徴とする技術案３３～３７のいずれか１項に記載の製造方法。
【0121】
技術案３９．ステップ（Ｃ）において、（Ｉ’－４）とハロゲン化剤のモル比は約１：１．５であることを特徴とする技術案３３～３８のいずれか１項に記載の製造方法。
【0122】
技術案４０．ステップ（Ｄ）において、上記塩基は、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのうちの１種又は複数種であることを特徴とする技術案３３～３９のいずれか１項に記載の製造方法。
【0123】
技術案４１．ステップ（Ｄ）において、上記塩基は、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンであることを特徴とする技術案３３～４０のいずれか１項に記載の製造方法。
【0124】
技術案４２．ステップ（Ｄ）において、上記塩基はトリエチルアミンであることを特徴とする技術案３３～４１のいずれか１項に記載の製造方法。
【0125】
技術案４３．ステップ（Ｄ）において、上記塩基はＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである技術案３３～４２のいずれか１項に記載の製造方法。
【0126】
技術案４４．ステップ（Ｄ）において、（Ｉ’－５）、（Ｉ’－６）と塩基のモル比は１：（０．５～２）：（１～３）であることを特徴とする技術案３３～４３のいずれか１項に記載の製造方法。
【0127】
技術案４５．ステップ（Ｃ）において、上記有機溶媒は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンのうちの１種又は複数種であることを特徴とする技術案３３～４４のいずれかに１項に記載の製造方法。
【0128】
技術案４６．ステップ（Ｃ）において、上記有機溶媒はアセトニトリルであることを特徴とする技術案３３～４５のいずれか１項に記載の製造方法。
【0129】
技術案４７．ステップ（Ｄ）において、上記有機溶媒は、エタノール、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドのうちの１種又は複数種であることを特徴とする技術案３３～４６のいずれか１項に記載の製造方法。
【0130】
技術案４８．ステップ（Ｄ）において、上記有機溶媒はエタノールであることを特徴とする請求項３３～４７のいずれか１項に記載の製造方法。
【0131】
技術案４９．ステップ（Ｃ）において、有機溶媒の使用量は、式（Ｉ’－４）の２～２０倍体積であることを特徴とする技術案３３～４８のいずれか１項に記載の製造方法。
【0132】
技術案５０．ステップ（Ｃ）において、有機溶媒の使用量は、式（Ｉ’－４）の４～１０倍体積であることを特徴とする技術案３３～４９のいずれか１項に記載の製造方法。
【0133】
技術案５１．ステップ（Ｄ）において、有機溶媒の使用量は、式（Ｉ’－５）の２～２０倍体積であることを特徴とする技術案３３～５０のいずれか１項に記載の製造方法。
【0134】
技術案５２．ステップ（Ｄ）において、有機溶媒の使用量は、式（Ｉ’－５）の１０～２０倍体積であることを特徴とする技術案３３～５１のいずれか１項に記載の製造方法。
【0135】
技術案５３．ステップ（Ｃ）において、反応温度は４０～１６０℃であり、且つ温度は溶媒の沸点より５℃以下低く、反応時間は１～３６時間であることを特徴とする技術案３３～５２のいずれか１項に記載の製造方法。
【0136】
技術案５４．ステップ（Ｃ）において、反応温度は６０～１４０℃であり、且つ温度は溶媒の沸点より５℃以下低く、反応時間は２～２４時間であることを特徴とする技術案３３～５３のいずれか１項に記載の製造方法。
【0137】
技術案５５．ステップ（Ｃ）において、反応温度は８０～１２０℃であり、且つ温度は溶媒の沸点より５℃以下低く、反応時間は４～１２時間であることを特徴とする技術案３３～５４のいずれか１項に記載の製造方法。
【0138】
技術案５６．ステップ（Ｄ）において、反応温度は４０～１２０℃であり、且つ温度は溶媒の沸点より５℃以下低く、反応時間は０．１～１２時間であることを特徴とする技術案３３～５５のいずれか１項に記載の製造方法。
【0139】
技術案５７．ステップ（Ｄ）において、反応温度は５０～１１０℃であり、且つ温度は溶媒の沸点より５℃以下低く、反応時間は０．５～６時間であることを特徴とする技術案３３～５６のいずれか１項に記載の製造方法。
【0140】
技術案５８．ステップ（Ｄ）において、反応温度は６０～１００℃であり、且つ温度は溶媒の沸点より５℃以下低く、反応時間は１～３時間であることを特徴とする技術案３３～５７のいずれか１項に記載の製造方法。
【0141】
技術案５９．有機溶媒において、（Ｉ’－３）を塩基と縮合反応させて（Ｉ’－４）が得られるステップ（Ｂ）を更に含み、
【0142】
【化26】
【0143】
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル基であり、
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル基であり、
Ｍは、Ｋ＋、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、Ｃｓ＋であることを特徴とする技術案１～５８のいずれか１項に記載の製造方法。
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル基であり、
Ｍは、Ｋ＋、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、Ｃｓ＋であることを特徴とする技術案１～５８のいずれか１項に記載の製造方法。
【0144】
技術案６０．Ｒ１はメチル基又はエチル基であることを特徴とする技術案５９に記載の製造方法。
【0145】
技術案６１．Ｒ２はメチル基又はエチル基であることを特徴とする技術案５９～６０に記載の製造方法。
【0146】
技術案６２．Ｍは、Ｋ＋又はＮａ＋であることを特徴とする技術案５９～６１のいずれか１項に記載の製造方法。
【0147】
技術案６３．ステップ（Ｂ）において、上記塩基は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムメトキシドのうちの１種又は複数種であることを特徴とする技術案５９～６２のいずれか１項に記載の製造方法。
【0148】
技術案６４．ステップ（Ｂ）において、上記塩基は、カリウムメトキシド及び／又はナトリウムエトキシドであることを特徴とする技術案５９～６３のいずれか１項に記載の製造方法。
【0149】
技術案６５．ステップ（Ｂ）において、（Ｉ’－３）と塩基のモル比は１：（１～５）であることを特徴とする技術案５９～６４のいずれか１項に記載の製造方法。
【0150】
技術案６６．ステップ（Ｂ）において、上記有機溶媒は、エタノール、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドのうちの１種又は複数種であることを特徴とする技術案５９～６５のいずれか１項に記載の製造方法。
【0151】
技術案６７．ステップ（Ｂ）において、上記有機溶媒は、テトラヒドロフランであることを特徴とする技術案５９～６６のいずれか１項に記載の製造方法。
【0152】
技術案６８．ステップ（Ｂ）において、上記有機溶媒の使用量は、式（Ｉ’－３）の２～２０倍体積であることを特徴とする技術案５９～６７のいずれか１項に記載の製造方法。
【0153】
技術案６９．ステップ（Ｂ）において、上記有機溶媒の使用量は、式（Ｉ’－３）の３～１２倍体積であることを特徴とする技術案５９～６８のいずれか１項に記載の製造方法。
【0154】
技術案７０．ステップ（Ｂ）において、反応温度は４０～１２０℃であり、且つ温度は溶媒の沸点より５℃以下低く、反応時間は０．１～１２時間であることを特徴とする技術案５９～６９のいずれか１項に記載の製造方法。。
【0155】
技術案７１．ステップ（Ｂ）において、反応温度は５０～１２０℃であり、且つ温度は溶媒の沸点より５℃以下低く、反応時間は０．５～６時間であることを特徴とする技術案５９～７０のいずれか１項に記載の製造方法。
【0156】
技術案７２．ステップ（Ｂ）において、反応温度は６０～１００℃であり、且つ温度は溶媒の沸点より５℃以下低く、反応時間は１～３時間であることを特徴とする技術案５９～７１のいずれか１項に記載の製造方法。
【0157】
技術案７３．有機溶媒において、式（Ｉ’－１）、（Ｉ’－２）をカップリング試薬と縮合反応させて（Ｉ’－３）が得られるステップ（Ａ）を更に含み、
【0158】
【化27】
【0159】
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル基であり、
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル基であることを特徴とする技術案５９～７２のいずれか１項に記載の製造方法。
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル基であることを特徴とする技術案５９～７２のいずれか１項に記載の製造方法。
【0160】
技術案７４．Ｒ１はメチル基又はエチル基であることを特徴とする技術案７３に記載の製造方法。
【0161】
技術案７５．Ｒ２はメチル基又はエチル基であることを特徴とする技術案７３～７４のいずれか１項に記載の製造方法。
【0162】
技術案７６．ステップ（Ａ）において、上記カップリング試薬は、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩、２－（７－アザベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ジシクロヘキシルカルボジイミドのうちの１種又は複数種であることを特徴とする技術案７３～７５のいずれか１項に記載の製造方法。
【0163】
技術案７７．ステップ（Ａ）において、上記カップリング試薬は、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩であることを特徴とする技術案７３～７６のいずれか１項に記載の製造方法。
【0164】
技術案７８．ステップ（Ａ）において、（Ｉ’－１）、（Ｉ’－２）とカップリング剤のモル比は１：（０．５～２）：（１～２）であることを特徴とする技術案７３～７７のいずれか１項に記載の製造方法。
【0165】
技術案７９．ステップ（Ａ）において、上記有機溶媒は、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフランのうちの１種又は複数種であることを特徴とする技術案７３～７８のいずれか１項に記載の製造方法。
【0166】
技術案８０．ステップ（Ａ）において、上記有機溶媒はジクロロメタンであることを特徴とする技術案７３～７９のいずれか１項に記載の製造方法。
【0167】
技術案８１．ステップ（Ａ）において、上記有機溶媒の使用量は、式（Ｉ’－１）の２～２０倍体積であることを特徴とする技術案７３～８０のいずれか１項に記載の製造方法。
【0168】
技術案８２．ステップ（Ａ）において、上記有機溶媒の使用量は、式（Ｉ’－１）の５～１２倍体積であることを特徴とする技術案７３～８１のいずれか１項に記載の製造方法。
【0169】
技術案８３．ステップ（Ａ）において、反応温度は１０～４０℃であり、且つ温度は溶媒の沸点より５℃以下低く、反応時間は０．１～１２時間であることを特徴とする技術案７３～８２のいずれか１項に記載の製造方法。
【0170】
技術案８４．ステップ（Ａ）において、反応温度は１５～３５℃であり、且つ温度は溶媒の沸点より５℃以下低く、反応時間は０．５～６時間であることを特徴とする技術案７３～８３のいずれか１項に記載の製造方法。
【0171】
技術案８５．ステップ（Ａ）において、反応温度は２０～３０℃であり、温度は溶媒の沸点より５℃以下低く、反応時間は１～３時間であることを特徴とする技術案７３～８４のいずれか１項に記載の製造方法。
【0172】
技術案８６．式（Ｉ’）の化合物の中間体であって、
【0173】
【化28】
【0174】
Ｒ１は、Ｃ１－６アルキル基であり、
Ｍは、Ｋ＋、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、Ｃｓ＋であるという構造式を有することを特徴とする式（Ｉ’）の化合物の中間体。
Ｍは、Ｋ＋、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、Ｃｓ＋であるという構造式を有することを特徴とする式（Ｉ’）の化合物の中間体。
【0175】
技術案８７．式（Ｉ’）の化合物の中間体であって、
【0176】
【化29】
【0177】
Ｒ１はメチル基又はエチル基であり、
Ｍは、Ｋ＋、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、Ｃｓ＋であるという構造式を有することを特徴とする式（Ｉ’）の化合物の中間体。
Ｍは、Ｋ＋、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、Ｃｓ＋であるという構造式を有することを特徴とする式（Ｉ’）の化合物の中間体。
【0178】
技術案８８．
【0179】
【化30】
【0180】
という構造を有することを特徴とする中間体。
【0181】
ＷＯ２０１９０６２７３３Ａ１及びＷＯ２０２０１８２０７６Ａ１に開示されている製造方法は、１，２－ジヒドロ－２－オキソ－３－シアノ－１，７－ナフチリジン－４－オール化合物のようなものを中間体として使用し、ハロゲン化試薬とハロゲン化反応し、これとは異なり、本発明の製造方法によれば、１，２－ジヒドロ－２－オキソ－３－シアノ－１，７－ナフチリジン－４－イルアルカリ金属塩化合物のようなものを中間体として使用し、ハロゲン化試薬とハロゲン化反応することができる。以下の実施例に例示されるように、本発明は、有毒で有害なハロゲン化試薬（例えば、オキシ塩化リン）の使用量を低減することができる。
【実施例】
【0182】
以下、本発明の上記内容を具体的な実施例によって更に詳細に説明するが、本発明の上記主旨の範囲は、以下の実施例に限定されるものと理解すべきではない。本発明の上記内容に基づいて実現される技術は、いずれも本発明の範囲に属する。
【0183】
本明細書で使用される略語は、以下の通りである：
「ＥＤＣＩ」とは、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩を指す。
「ＤＩＰＥＡ」とは、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを指す。
「ＥＤＣＩ」とは、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩を指す。
「ＤＩＰＥＡ」とは、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを指す。
【0184】
【化31】
【0185】
ＷＯ２００９０９３０３２Ａ１の化合物２３及び実施例１４を参照して製造した。
【0186】
実施例１ 式（Ｉ）の化合物の製造
【0187】
【化32】
【0188】
ステップ１ａ：６－エチル－３－（シアノアセトアミド）ピリジン－４－カルボン酸エチルの合成
【0189】
【化33】
【0190】
中間体６－エチル－３－アミノピリジン－４－カルボン酸エチル（１００ｇ、５１４．８４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をジクロロメタン（１．００Ｌ）に溶解し、氷浴の条件でシアン酢酸（５２．５５ｇ、６１７．８１ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加え、ＥＤＣＩ（１４８．０３ｇ、７７２．２６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を複数回に分けて加え、２５℃で２時間反応させ、ＬＣ－ＭＳにより反応が完了したことを検出した。反応液にＨ２Ｏ（１．００Ｌ）を加え、分液し、有機相をＨ２Ｏ（２×５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、ろ液を濃縮し、粗生成物をメチルｔｅｒｔ-ブチルエーテル（３００ｍＬ）でスラリー化して製品（１２８ｇ、収率９５．１５％）が得られた。
【0191】
ステップ１ｂ：６－エチル－３－（シアノアセトアミド）ピリジン－４－カルボン酸エチルの合成
中間体６－エチル－３－アミノピリジン－４－カルボン酸エチル（５００ｇ、２．５７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をジクロロメタン（６．００Ｌ）に溶解し、氷浴の条件でシアン酢酸（２６２．７６ｇ、３．０９ｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加え、ＥＤＣＩ（７４０．２３ｇ、３．８６ｍｏｌ、１．５ｅｑ）を複数回に分けて加え、２５℃で２時間反応させ、ＬＣ－ＭＳにより反応が完了したことを検出した。反応液にＨ２Ｏ（５．００Ｌ）を加え、分液し、水相をＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、ろ液を１．０Ｌに濃縮し、５．０Ｌのｎ－ヘプタンに滴下し、大量の固体を析出させ、吸引ろ過により固体を収集し、５０℃で乾燥して製品（６５８ｇ、収率９８％）が得られた。
中間体６－エチル－３－アミノピリジン－４－カルボン酸エチル（５００ｇ、２．５７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をジクロロメタン（６．００Ｌ）に溶解し、氷浴の条件でシアン酢酸（２６２．７６ｇ、３．０９ｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加え、ＥＤＣＩ（７４０．２３ｇ、３．８６ｍｏｌ、１．５ｅｑ）を複数回に分けて加え、２５℃で２時間反応させ、ＬＣ－ＭＳにより反応が完了したことを検出した。反応液にＨ２Ｏ（５．００Ｌ）を加え、分液し、水相をＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、吸引ろ過し、ろ液を１．０Ｌに濃縮し、５．０Ｌのｎ－ヘプタンに滴下し、大量の固体を析出させ、吸引ろ過により固体を収集し、５０℃で乾燥して製品（６５８ｇ、収率９８％）が得られた。
【0192】
ステップ２ａ：３－シアノ－６－エチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－４－カリウムアルコキシドの合成
【0193】
【化34】
【0194】
カリウムメトキシド（２．９５ｇ、４２．１０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）をｎ－ヘプタン（２００ｍＬ）に分散させた後、系内を８０℃に昇温させ、続いて中間体６－エチル－３－（シアノアセトアミド）ピリジン－４－カルボン酸エチル（１０ｇ、３８．２７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、上記加熱系に滴下し、滴下完了後に８０℃で２時間反応させ、ＬＣ－ＭＳにより反応が完了したことを検出した。加熱を停止し、反応系を室温まで自然冷却し、吸引ろ過し、ろ過ケーキを乾燥して粗生成物（１０．４ｇ、収率１０７．２９％）が得られた。
【0195】
ステップ２ｂ：３－シアノ－６－エチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－４－ナトリウムアルコキシドの合成
【0196】
【化35】
【0197】
ナトリウムエトキシド（２．８６ｇ、４２．１０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）をｎ－ヘプタン（２００ｍＬ）に分散させた後、系内を８０℃に昇温させ、続いて中間体６－エチル－３－（シアノアセトアミド）ピリジン－４－カルボン酸エチル（１０ｇ、３８．２７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、上記加熱系に滴下し、滴下完了後に８０℃で２時間反応させ、ＬＣ－ＭＳにより反応が完了したことを検出した。加熱を停止し、反応系を室温まで自然冷却し、吸引ろ過し、ろ過ケーキを乾燥して粗生成物（１０．３ｇ、収率１１３．４３％）が得られた。
【0198】
ステップ３ａ：６－エチル－４－クロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリルの合成
【0199】
【化36】
【0200】
中間体３－シアノ－６－エチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－４－カリウムアルコキシド（５ｇ、１９．７４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、室温でオキシ塩化リン（４．５４ｇ、２９．６１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、１００℃で８時間反応させた。反応液を降温させ、濃縮し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、１０％水酸化ナトリウムでｐＨ値を約６に調整し、大量の黄色固体を析出させ、吸引ろ過し、乾燥して３．８７ｇの粗生成物（収率８３．９５％）が得られた。
【0201】
ステップ３ｂ：６－エチル－４－クロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリルの合成
【0202】
【化37】
【0203】
中間体３－シアノ－６－エチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－４－カリウムアルコキシド（５ｇ、１９．７４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、室温でオキシ塩化リン（３．６３ｇ、２３．６９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加え、１００℃で８時間反応させた。反応液を降温させ、濃縮し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、１０％水酸化ナトリウムでｐＨ値を約６に調整し、大量の黄色固体を析出させ、吸引ろ過し、乾燥して３．４７ｇの粗生成物（収率７５．２７％）が得られた。
【0204】
ステップ３ｃ：６－エチル－４－クロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリルの合成
【0205】
【化38】
【0206】
中間体３－シアノ－６－エチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－４－カリウムアルコキシド（１０ｇ、３９．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解し、室温でオキシ塩化リン（１３．９３ｇ、９０．８５ｍｍｏｌ、２．３ｅｑ）を複数回に分けて加え、１００℃で８時間反応させた。反応液を降温させ、濃縮し、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）を加え、１０％水酸化ナトリウムでｐＨ値を約６に調整し、大量の黄色固体を析出させ、吸引ろ過し、乾燥して７．１８ｇの粗生成物（収率７７．８７％）が得られた。
【0207】
ステップ３ｄ：６－エチル－４－クロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリルの合成
【0208】
【化39】
【0209】
中間体３－シアノ－６－エチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－４－ナトリウムアルコキシド（５ｇ、２１．０８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解し、室温でオキシ塩化リン（４．８５ｇ、３１．６２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、１００℃で８時間反応させた。反応液を降温させ、濃縮し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、１０％水酸化ナトリウムでｐＨ値を約６に調整し、大量の黄色固体を析出させ、吸引ろ過し、乾燥して３．７２ｇの粗生成物（収率７５．４６％）が得られた。
【0210】
ステップ３ｅ：６－エチル－４－クロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリルの合成
【0211】
【化40】
【0212】
中間体３－シアノ－６－エチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－４－カリウムアルコキシド（１２０ｇ、４７３．７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をアセトニトリル（１２００ｍＬ）に溶解し、室温でオキシ塩化リン（７３．３６ｇ、４７８．４８ｍｍｏｌ、１．０１ｅｑ）を複数回に分けて加え、１００℃で８時間反応させた。反応液を降温させ、濃縮し、Ｈ２Ｏ（１２００ｍＬ）を加え、１０％水酸化ナトリウムでｐＨ値を約６に調整し、大量の黄色固体を析出させ、吸引ろ過し、乾燥して粗生成物が得られ、粗生成物に２３５０ｍＬのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を加え、活性炭を加え、昇温還流してろ過し、ろ液を酢酸イソプロピルで蒸発させてＴＨＦを除去し、室温まで冷却した後に大量の固体が析出し、固体を収集し、乾燥し、８０．４５ｇの黄色固体（収率７２．７％）が得られた。
【0213】
ステップ４ａ：６－エチル－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリルの合成
【0214】
【化41】
【0215】
中間体６－エチル－４－クロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリル（９１ｇ、３９０．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び４－メチル－４－メトキシピペリジン塩酸塩（７０．８９ｇ、４２９．４３ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）をエタノール（１３６５ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１５１．３６ｇ、１１７１．１７ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を加え、８０℃で２時間反応させ、ＬＣ－ＭＳにより反応が完了したことを検出した。約７５％のエタノールを減圧留去し、水（２Ｌ）を加え、２５℃で１時間撹拌し、吸引ろ過し、ろ過ケーキをエタノール（４Ｌ）で完全に還流溶解し、吸引ろ過し、ろ液を約１Ｌまで濃縮し、約１０℃まで降温させ、吸引ろ過し、ろ過ケーキを乾燥して製品（６９ｇ、収率５４．１５％）が得られた。
【0216】
１ＨＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ（ｐｐｍ）： １１．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ３．５９－３．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７８－２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８９－１．９３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７－１．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．２２－１．２６ （ｍ， ６Ｈ）．
【0217】
分子式：Ｃ１８Ｈ２２Ｎ４Ｏ２ 分子量：３２６．４０ ＬＣ－ＭＳ（Ｐｏｓ、ｍ／ｚ）＝３２７．５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【0218】
ステップ４ｂ：６－エチル－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリルの合成
【0219】
【化42】
【0220】
中間体６－エチル－４－クロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリル（１５ｇ、６４．２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及び４－メチル－４－メトキシピペリジン塩酸塩（１１．７ｇ、７０．６２ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）をエタノール（１５０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１４．２９ｇ、１４１．２３ｍｍｏｌ、２．２ｅｑ）を加え、８０℃で２時間反応させ、ＬＣ－ＭＳにより反応が完了したことを検出した。約７５％エタノールを減圧留去し、水（３００ｍＬ）を加え、２５℃で１時間撹拌し、吸引ろ過し、ろ過ケーキをエタノール（６００ｍＬ）で完全に還流溶解し、活性炭（２ｇ）を加え、０．５時間還流した。吸引ろ過し、ろ液を約４００ｍＬまで濃縮し、室温まで冷却し、吸引ろ過し、ろ過ケーキを乾燥して製品（１７．１０ｇ、収率８１．６％）が得られた。
【0221】
実施例２
ステップ１において、ＥＤＣＩを２－（７－ベンゾトリアゾールオキシド）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、又はジシクロヘキシルカルボジイミドに置き換え、ジクロロメタンをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、又はテトラヒドロフランに置き換えることにより、６－エチル－３－（シアノアセトアミド）ピリジン－４－カルボン酸エチルを得ることができる。
ステップ１において、ＥＤＣＩを２－（７－ベンゾトリアゾールオキシド）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、又はジシクロヘキシルカルボジイミドに置き換え、ジクロロメタンをＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、又はテトラヒドロフランに置き換えることにより、６－エチル－３－（シアノアセトアミド）ピリジン－４－カルボン酸エチルを得ることができる。
【0222】
ステップ２ａにおいて、カリウムメトキシドをナトリウムエトキシド、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、又はカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドに置き換え、テトラヒドロフランをエタノール、２－メチルテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、又はＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドに置き換えることにより、対応する生成物を得ることができる。
【0223】
ステップ２ｂにおいて、ナトリウムエトキシドをカリウムメトキシド、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、又はカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドに置き換え、テトラヒドロフランをエタノール、２－メチルテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、又はＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドに置き換えることにより、対応する生成物を得ることができる。
【0224】
ステップ３ａ、３ｂ、３ｃ及び３ｄにおいて、アセトニトリルをテトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、クロロホルム、又は１，２－ジクロロエタンに置き換え、オキシ塩化リンを塩化チオニル、塩化スルフリル、三塩化ホスフィン、五塩化ホスフィン、三臭化リン、オキシ臭化リン、トリホスゲン、又は塩化オキサリルに置き換えることにより、６－エチル－４－クロロ－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリルを得ることができる。
【0225】
ステップ４ａにおいて、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンをトリエチルアミン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、又はカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドに置き換え、エタノールをテトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、又はＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドに置き換えることにより、６－エチル－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリルを得ることができる。
【0226】
ステップ４ｂにおいて、トリエチルアミンをＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、又はカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドに置き換え、エタノールをテトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、又はＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドに置き換えることにより、６－エチル－４－（４－メトキシ－４－メチルピペリジン－１－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－１，７－ナフチリジン－３－カルボニトリルを得ることができる。
【0227】
本発明による新規な製造方法は、以下の利点を有する：
（１）従来技術と比較して、本発明は、同じ又は更に高い収率を維持しながら、オキシ塩化リンなどのハロゲン化試薬の投入量を顕著に減少させることができる。即ち、同じ又は更に高い量の目的生成物が得られる場合、より少ない量のオキシ塩化リンなどのハロゲン化試薬を使用することができる。それにより、製造コストを削減し、且つ排ガス、廃水、固体廃棄物という三廃の発生量も顕著に減少する。
（１）従来技術と比較して、本発明は、同じ又は更に高い収率を維持しながら、オキシ塩化リンなどのハロゲン化試薬の投入量を顕著に減少させることができる。即ち、同じ又は更に高い量の目的生成物が得られる場合、より少ない量のオキシ塩化リンなどのハロゲン化試薬を使用することができる。それにより、製造コストを削減し、且つ排ガス、廃水、固体廃棄物という三廃の発生量も顕著に減少する。
【0228】
（２）大規模な工場生産において、オキシ塩化リンなどの特定のハロゲン化試薬の大量使用により、後処理プロセスのクエンチにおいて瞬間的に大量の熱を発生させ、処理が不適切であると爆発のリスクがある。本発明は、オキシ塩化リンのようなハロゲン化試薬の投入量を顕著に低減させ、後処理プロセスにおける熱エネルギーの発生を相応的に減少させ、後処理システムの安全性を向上させ、大規模な工場生産により適する。
【0229】
以上は、本発明の好ましい実施例に過ぎず、本発明を限定するものではなく、本発明の精神及び原則の範囲内で行われる任意の修正、同等の置換、改善などは、いずれも本発明の請求範囲に含まれるべきである。
【国際調査報告】