特表 2024-515061 複素環誘導体、医薬組成物およびがんの治療または軽快におけるこれらの使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-04-04

(54)【発明の名称】複素環誘導体、医薬組成物およびがんの治療または軽快におけるこれらの使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/14 20060101AFI20240328BHJP

   C07D 405/14 20060101ALI20240328BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20240328BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240328BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20240328BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240328BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20240328BHJP

   A61P 1/16 20060101ALI20240328BHJP

   A61K 31/506 20060101ALI20240328BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20240328BHJP

【ＦＩ】

C07D401/14 CSP

C07D405/14

C07D413/14

A61P35/00

A61P35/02

A61P43/00 121

A61P11/00

A61P1/16

A61K31/506

A61K45/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023561897

(86)(22)【出願日】2022-04-07

(85)【翻訳文提出日】2023-11-10

(86)【国際出願番号】 EP2022059295

(87)【国際公開番号】W WO2022214606

(87)【国際公開日】2022-10-13

(31)【優先権主張番号】21167278.7

(32)【優先日】2021-04-07

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】522132856

【氏名又は名称】トルレモ・セラピューティクス・アクチェンゲゼルシャフト

【氏名又は名称原語表記】ＴＯＬＲＥＭＯ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ ＡＧ

(74)【代理人】

【識別番号】110001195

【氏名又は名称】弁理士法人深見特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ファブリティウス，シャルル－ヘンリー

(72)【発明者】

【氏名】ヘッキング，クーン

(72)【発明者】

【氏名】グルーバー，ドロテーア

(72)【発明者】

【氏名】フォルマー，ルトガー

(72)【発明者】

【氏名】フリュッキガー－マングアル，シュテファニ

(72)【発明者】

【氏名】ボーナッカー，トーマス

(72)【発明者】

【氏名】シュビル，マルティン

(72)【発明者】

【氏名】シュミッツ－ローマー，デボラ

【テーマコード（参考）】

4C063

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C063AA05

4C063BB01

4C063BB09

4C063CC34

4C063CC42

4C063CC58

4C063CC72

4C063DD29

4C063DD42

4C063EE01

4C084AA19

4C084NA05

4C084ZB261

4C084ZB262

4C084ZB271

4C084ZC751

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC47

4C086GA02

4C086GA07

4C086GA13

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA52

4C086MA55

4C086NA14

4C086ZA59

4C086ZA75

4C086ZB26

4C086ZB27

(57)【要約】

本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物、共結晶、互変異性体、もしくは混合物に関する。さらに、本発明は、前記化合物を含む医薬組成物に関する。さらに、本発明は、医薬として使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物、共結晶、互変異性体、もしくは混合物、あるいは医薬組成物、およびがんの治療または軽快に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物、共結晶、互変異性体、もしくは混合物、あるいは医薬組成物に関する。任意選択で、式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物、共結晶、互変異性体、もしくは混合物、あるいは医薬組成物は、第２の治療剤、特に抗がん剤と組み合わせて投与される。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物

【化1】

［式中、
Ｒ^３ａは、５員複素環式環であり、前記複素環式環は、ＯおよびＮから選択される、１個または複数の、同じまたは異なるヘテロ原子を含み、各置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、またはＣ_１～Ｃ_３－アルキルおよび４員複素環式環から選択される、１個もしくは複数の、同じもしくは異なる置換基で置換されており、前記複素環式環は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される、１個または複数の、同じまたは異なるヘテロ原子を含み、
Ｒ^３ｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＨ_３から選択される］であって、

【化2】

のうちのいずれの１つでもない化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、互変異性体、もしくは混合物。

【請求項2】

Ｒ^３ａが、５員ヘテロアリール環であり、前記ヘテロアリール環が、ＯおよびＮから選択される、１個または複数の、同じまたは異なるヘテロ原子を含み、各置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、またはＣＨ_３およびオキセタニルから選択される１個もしくは複数の、同じもしくは異なる置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｒ^３ｂが、Ｈ、Ｆ、およびＣＨ_３から選択される、請求項１または２に記載の化合物。

【請求項4】

式（Ｉ）の化合物が、

【化3】

からなる群から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項5】

式（Ｉ）の化合物が、

【化4】

である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項6】

式（Ｉ）の化合物が、

【化5】

である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項7】

式（Ｉ）の化合物が、

【化6】

である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項8】

式（Ｉ）の化合物が、

【化7】

である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項9】

式（Ｉ）の化合物が、

【化8】

である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項10】

薬学的有効量の請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、および任意選択で薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。

【請求項11】

薬に使用するための、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、または請求項１０に記載の医薬組成物。

【請求項12】

がんの治療または軽快に使用するためのものであり、好ましくは前記がんが、黒色腫、非小細胞肺がん、前立腺がん、胆管がん、膀胱がん、膵臓がん、甲状腺がん、卵巣がん、結腸直腸の腫瘍、有毛細胞白血病、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、肝臓がん、乳がん、食道がん、頭頸部がんおよび神経膠腫、特に多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、前立腺がんおよび非小細胞肺がんから選択される、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、または請求項１０に記載の医薬組成物。

【請求項13】

前記化合物または前記医薬組成物が第２の治療剤と組み合わせて使用され、好ましくは前記治療剤が抗がん剤である、請求項１２に記載の使用のための化合物または医薬組成物。

【請求項14】

非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を患っている患者の治療に使用するためのものであり、前記ＮＳＣＬＣが、ＥＧＦＲにおいて発がん性変化を示す、ＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせた請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、または請求項１０に記載の医薬組成物。

【請求項15】

前記線維性疾患の治療または軽快に使用するためのものであり、好ましくは前記線維性疾患が特発性肺線維症（ＩＰＦ）または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、１から９のいずれか一項に記載の化合物、または請求項１０に記載の医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【発明の詳細な説明】

【0001】

発明の分野
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物、共結晶、互変異性体、もしくは混合物に関する。さらに、本発明は、前記化合物を含む医薬組成物に関する。さらに、本発明は、医薬として使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物、共結晶、互変異性体、もしくは混合物、あるいは医薬組成物、およびがんの治療あるいは軽快に使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物、共結晶、互変異性体、もしくは混合物、あるいは医薬組成物に関する。任意選択で、式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物、共結晶、互変異性体、もしくは混合物、あるいは医薬組成物は、第２の治療剤、特に抗がん剤と組み合わせて投与される。

【0002】

発明の背景
がんは、先進国と発展途上国との両方において個人が直面している最も重大な健康状態の１つである。米国単独で、３人に１人が存命中にがんに罹患することが報告されている。さらに、典型的には、がんと診断された患者の半分より多くが、最終的にこの疾患により死亡している。ある特定のがんの早期検出および治療において、著しい進歩が生じているが、他のがんは、検出および／または治療するのがさらに困難である。

【0003】

ＭＡＰＫ経路の腫瘍形成活性は、黒色腫および非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を含む、多くのヒトのがんのシグネチャー特徴である。活性化したがん遺伝子は、小分子または抗体を使用して薬理学的に阻害することができる。しかし、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤および他のがん遺伝子を標的とする阻害剤の臨床的抗腫瘍作用は持続性がない。これらの阻害剤に対する耐性が、普通発生する。より具体的には、ＥＧＦＲ阻害剤（ＥＧＦＲｉ）の臨床的抗腫瘍作用は持続性がない。ＥＧＦＲ阻害剤に対する耐性は、普通、治療剤および臨床現場に応じて９～１９カ月以内に発生する（Ｌｅｏｎｅｔｔｉら、ＢＪＣ、２０１９年、１２１巻、７２５～７３７頁を参照されたい）。したがって、がん患者において薬物耐性を予防するがん治療のモードを開発することが望ましい。

【0004】

さらに、がん細胞の遺伝子変化は、多くの場合、細胞周期調節、増殖、分化および／またはシグナル伝達に対して重要な遺伝子に影響を与える。全体的には、表現型、シグナル伝達、転写、および代謝の可塑性ならびに新規遺伝子変化の獲得が、分子を標的とする阻害剤および免疫療法を含むがん治療に対する耐性の発生の促進因子であることが判明している（Ｂｏｕｍａｈｄｉら、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、２０１９年、１９巻、３９～５６頁を参照されたい）。

【0005】

例えば、「去勢耐性」前立腺がん（ＣＲＰＣ）に関連して同じことが観察されている。前立腺がんは、生存および進行について、非常に強くアンドロゲン受容体（ＡＲ）機能に依存しているため、前立腺がんの長期にわたる疾患の制御は、ＡＲシグナル伝達を抑制する一連のホルモン療法を必要とする。しかし、ＡＲターゲット療法は腫瘍成長を阻害するにもかかわらず、疾患はほとんど排除されず、修復されたＡＲ機能を介して療法に対する耐性が獲得される。ＣＲＰＣ表現型の獲得は、ＡＲ経路の再活性化を介して媒介される。アセチルトランスフェラーゼｐ３００は、前立腺がん細胞のＡＲレベルおよびＡＲシグナル伝達活性を直接調節する（Ｚｈｏｎｇら、「ｐ３００ ａｃｅｔｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ａｎｄｒｏｇｅｎ－ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ａｎｄ ＰＴＥＮ－ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｔｕｒｎ ｏｏｇｅｎｅｓｉｓ」、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、７４巻、１８７０～１８８０頁、２０１４年）。したがって、ｐ３００機能の治療的モジュレーションは、ＣＲＰＣの発生をもたらすすべての公知の適応性機序を標的とする。承認された療法および臨床研究用の療法は、主にこれらの細胞機序の１種のみまたは他を標的としている。ｐ３００機能のモジュレーションは、ＣＲＰＣにおけるＡＲ活性を、現行のおよび他の実験的治療戦略よりも幅広くモジュレートする機会を直接提供する。加えて、最近承認された薬剤に対する耐性機序は、ＡＲ依存性であることが示されている（Ｃａｉ、Ｃ．ら、（２０１１年）「Ｉｎｔｒａｔｕｍｏｒａｌ ｄｅ ｎｏｖｏ ｓｔｅｒｏｉｄ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｃｔｉｖａｔｅｓ ａｎｄｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ ｃａｓｔｒａｔｉｏｎ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ｉｓ ｕｐ－ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｂｙ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ Ｃｙｐｌ７Ａｌ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ」、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、７１巻、６５０３～６５１３頁）。致死的ＰＣに対する治療戦略としてｐ３００／ＣＢＰを標的とすることは、Ｊ．Ｗｅｌｔｉら（Ｃａｎｃｅｒ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、２０２１年３月２８日、ＤＯＩ：１０．１１５８／２１５９－８２９０）により検証されている。特に、小分子阻害剤は、ＰＣ細胞株において細胞増殖を阻害し、ＡＲおよびＣ－ＭＹＣで調節された遺伝子発現を低減させることが示された。したがって、ｐ３００のモジュレーションは、現行の療法に対する耐性を阻害し、改善されたおよび持続した有効性およびより大きな臨床的有用性を潜在的に提供するはずである。

【0006】

同様に、ヒストンアセチルトランスフェラーゼＣＢＰ／ｐ３００は、再発白血病に関連する染色体転座に関与し、細胞成長の主要制御因子であることが報告された。したがって、ＣＢＰ／ｐ３００の阻害剤を生成するための努力は臨床的価値がある（Ｓ．Ｐｉｃａｕｄら、「Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｔｈｅ ＣＢＰ／ｐ３００ Ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ ｆｏｒ Ｌｅｕｋｅｍｉａ Ｔｈｅｒａｐｙ」、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、２０１５年、７５巻、５１０６～５１１９頁）。強力な、選択的ＣＢＰ阻害剤は、ＡＭＬ腫瘍モデルにおいて抗腫瘍活性に対応するＭＹＣ発現をモジュレートすること、ならびに同じ化合物がＦＯＸＰ３発現およびＴｒｅｇ機能を弱めたことがさらに報告され、これは、がん免疫療法に対する新規小分子手法としてのＣＢＰブロモドメインの阻害をさらに示唆するものであった（Ｆ．Ａ．Ｒｏｍｅｒｏら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２０１７年、６０巻、９１６２～９１８３頁）。

【0007】

ｐ３００と共通して、ＣＲＥＢ（環状ＡＭＰ応答エレメント結合タンパク質）結合タンパク質（ＣＢＰ）は、ヒト細胞において転写の共活性化剤として作用するアセチルトランスフェラーゼである。ＣＢＰもｐ３００も単一のブロモドメイン（ＢＲＤ）およびリシンアセチルトランスフェラーゼ（ＫＡＴ）ドメインを保有し、これらはヒストンおよび非ヒストンタンパク質の翻訳後修飾および動員に関与している。保存された機能ドメインにおいてＣＢＰとｐ３００との間に高い配列類似点が存在する（Ｄｕｎｃａｎ Ａ．Ｈａｙら、ＪＡＣＳ ２０１４年、１３５巻、９３０８～９３１９頁を参照されたい）。したがって、ＣＢＰ機能のモジュレーションは、ある特定のがんの治療に有望な経路を提供する。したがって、ｐ３００および／またはＣＢＰの機能をモジュレートする、例えば阻害することができる化合物は、がん療法において関心が持たれる。

【0008】

ＣＢＰに機能欠失型変異を宿す腫瘍は、ｐ３００依存性になり、ｐ３００阻害に対して特有の感受性がある（Ｏｇｉｗａｒａら、２０１６年 Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．６巻；４３０～４４５頁を参照されたい）。逆にｐ３００に突然変異がある腫瘍は、ＣＢＰ阻害に対して特有の感受性がある。遺伝子分析により、非小細胞と小細胞肺腫瘍の１５％までがこれら機能欠失型変異を有することが明らかとなった。類似の突然変異は２５％までの膀胱がんにも見出された。したがって、ｐ３００および／またはＣＢＰの機能をモジュレートする、例えば阻害することができる化合物は、これらの分子の変化を有する腫瘍に対するがん療法において関心が持たれる。

【0009】

さらに、ＣＢＰ／ｐ３００は、主要な腫瘍免疫チェックポイントタンパク質、例えば、ＣＴＬＡ４／ＰＤ－Ｌ１の発現を調節し（Ｃａｓｅｙら、Ｓｃｉｅｎｃｅ．３５２巻；２２７～２３１頁、２０１６年を参照されたい）、腫瘍による免疫回避に関与しているＴ調節細胞の分化および機能に重要な役割を果たしている。したがって、ｐ３００および／またはＣＢＰの機能をモジュレートする、例えば阻害することができる化合物は、腫瘍免疫系を標的とする薬剤と組み合わせたがん療法に関心が持たれる。
上記を考慮すると、ｐ３００および／またはＣＢＰを標的とする化合物が必要とされる。このような化合物は、がんを治療する、および／または薬物耐性の発生を予防することができると期待されている。

【0010】

本発明の目的および概要
本発明の目的は、ｐ３００およびＣＢＰ機能をモジュレートする、例えば阻害する活性を有し、したがって、がんの治療および／または耐性の予防において治療効果をもたらす化合物を提供することである。本発明の別の目的は、医薬としての使用に適した化合物を提供することである。本発明の別の目的は、好ましくは黒色腫、非小細胞肺がん、前立腺がん、胆管がん、膀胱がん、膵臓がん、甲状腺がん、卵巣がん、結腸直腸の腫瘍、有毛細胞白血病、急性骨髄性白血病（ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ）、多発性骨髄腫、肝臓がん、乳がん、食道がん、頭頸部がんおよび神経膠腫から選択され、特に多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、前立腺がんおよび非小細胞肺がんから選択されるがんの治療に使用するのに適した化合物を提供することである。本発明の別の目的は、がん患者において薬物耐性の予防、特にＥＧＦＲ阻害剤に対する耐性の予防またはＫＲＡＳ阻害剤に対する耐性の予防に使用するのに適した化合物を提供することである。本発明のまた別の目的は、薬物、例えば、ＥＧＦＲ阻害剤またはＫＲＡＳ阻害剤と組み合わせて使用し、好ましくはこれらの薬物に対する耐性の発生を予防することができる化合物を提供することである。本発明のまた別の目的は、線維性疾患の治療または軽快に使用するのに適した化合物を提供することである。

【0011】

上記目的の少なくとも一部は、本明細書で定義された式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物、共結晶、互変異性体、もしくは混合物、あるいはそれを含む医薬組成物、およびその医学的使用により達成することができる。本発明の発明者らは、驚くことに、式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物、共結晶、互変異性体、もしくは混合物が、ｐ３００およびＣＢＰ機能をモジュレートする、特に阻害する活性を有することを見出した。本発明の好ましい実施形態では、化合物は、他のブロモドメイン含有タンパク質を上回る選択性を示す。本発明のある特定の特に好ましい実施形態では、化合物は、ＢＥＴタンパク質ファミリーを上回る選択性を有する。したがって、本明細書で定義された式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物、共結晶、互変異性体、もしくは混合物、あるいはそれを含む医薬組成物は、医薬として、特にがんの治療のため、単独でまたは別の薬物、好ましくは前記薬物に対する耐性を予防する別の薬物と組み合わせて使用するのに適している。
よって、第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物

【0012】

【化1】

【0013】

［式中、
Ｒ^３ａは、５員複素環式環であり、この複素環式環は、ＯおよびＮから選択される、１個または複数の、同じまたは異なるヘテロ原子を含み、各置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、またはＣ_１～Ｃ_３－アルキルおよび４員複素環式環から選択される、１個もしくは複数の、同じもしくは異なる置換基で置換されており、この複素環式環は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される、１個または複数の、同じまたは異なるヘテロ原子を含み、
Ｒ^３ｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＨ_３から選択される］であって、

【0014】

【化2】

【0015】

のうちのいずれの１つでもない化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、互変異性体、もしくは混合物に関する。

【0016】

式（Ｉ）の化合物に関するさらなる実施形態は、以下に提供される。
さらなる態様では、本発明は、薬学的有効量の上記に定義された式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、互変異性体、もしくは混合物、および任意選択で薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物に関する。またさらに任意選択で、本発明の態様の医薬組成物は、ＫＲＡＳ阻害剤を含む。関連した態様では、本発明は、（ｉ）本発明の態様による医薬組成物および（ｉｉ）ＫＲＡＳ阻害剤を含む医薬組成物を含むキットに関する。

【0017】

またさらなる態様では、本発明は、上記に定義された式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、互変異性体、もしくは混合物、あるいは薬に使用するための上記に定義された医薬組成物に関する。

【0018】

さらなる態様では、本発明は、がんの治療または軽快に使用するための、上記に定義された式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、互変異性体、もしくは混合物、あるいは上記に定義された医薬組成物であって、好ましくは、がんが、黒色腫、非小細胞肺がん、前立腺がん、胆管がん、膀胱がん、膵臓がん、甲状腺がん、卵巣がん、結腸直腸の腫瘍、有毛細胞白血病、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、肝臓がん、乳がん、食道がん、頭頸部がんおよび神経膠腫、特に多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、前立腺がんおよび非小細胞肺がんから選択される、上記に定義された式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、互変異性体、もしくは混合物、あるいは上記に定義された医薬組成物に関する。一実施形態ではこれに関連して、上記に定義された式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、互変異性体、もしくは混合物、あるいは上記に定義された医薬組成物は、第２の治療剤と組み合わせて使用され、好ましくは、前記治療剤は抗がん剤である。

【0019】

さらなる態様では、本発明は、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を患っている患者の治療に使用するための、ＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせた、上記に定義された式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、互変異性体、もしくは混合物、あるいは上記に定義された医薬組成物であって、ＮＳＣＬＣがＥＧＦＲにおいて発がん性変化を示す、上記に定義された式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、互変異性体、もしくは混合物、あるいは上記に定義された医薬組成物に関する。

【0020】

またさらなる態様では、本発明は、がんを患っている患者の治療に使用するための、ＫＲＡＳ阻害剤と組み合わせた、上記に定義された式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、互変異性体、もしくは混合物、あるいは上記に定義された医薬組成物であって、がんがＫＲＡＳにおいて発がん性変化を示す、上記に定義された式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、互変異性体、もしくは混合物、あるいは上記に定義された医薬組成物に関する。

【0021】

またさらなる態様では、本発明は、線維性疾患の治療または軽快に使用するための、上記に定義された式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、互変異性体、もしくは混合物、あるいは上記に定義された医薬組成物であって、好ましくは線維性疾患が特発性肺線維症（ＩＰＦ）または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）である、上記に定義された式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、互変異性体、もしくは混合物、あるいは上記に定義された医薬組成物に関する。

【0022】

本発明の詳細な説明
他に定義されていない限り、本明細書で使用されているすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者により共通して理解されている意味と同じ意味を有する。本明細書に記載されているおよび開示された実施形態、好ましい実施形態および極めて好ましい実施形態は、それが具体的に再度参照されているか、または簡潔さの目的のためにその繰返しが回避されているかどうかに関係なく、すべての態様および他の実施形態、好ましい実施形態および極めて好ましい実施形態に適用されるべきである。

【0023】

冠詞「１つの（ａ）」および「１つの（ａｎ）」は、本明細書で使用される場合、冠詞の文法上の目的語の１つまたは１つより多く（すなわち、少なくとも１つ）を指す。「または」という用語は、本明細書で使用される場合、文脈が明らかに他を示唆していない限り、「および／または」を意味すると考えられるべきである。

【0024】

「好ましくは」という用語は、本発明には必要とされないが、改善された技術的作用をもたらし得る特徴または実施形態について記載するために使用される。

【0025】

本明細書で使用される場合、「約」という用語は、好ましくは示された数値の±１０％、より好ましくは示された数値の±５％、特に、示された数値そのものを指す。

【0026】

「本発明の化合物（複数可）」という用語は、「本発明による化合物（複数可）」という用語と同等であると理解されるものとし、式（Ｉ）の化合物（複数可）またはその塩、溶媒和物、共結晶、もしくは互変異性体もしくは混合物を包含する。

【0027】

「置換されている」という用語は、本明細書で使用される場合、指定された原子に結合した水素原子が、特定された置換基により置き換えられていることを意味するが、ただし、この置換により安定したまたは化学的に可能な化合物が結果として生じることを条件とする。他に指摘されていない限り、置換された原子は、１つまたは複数の置換基を有することができ、各置換基は独立して選択される。

【0028】

「置換可能な」という用語は、指定された原子に関連して使用されている場合、原子に結合しているのは水素であり、この水素は適切な置換基で置き換えられてもよいことを意味する。

【0029】

「置換可能な」という上記用語に関連して、特に「各置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の、同じもしくは異なる置換基で置換されている」という表現に関して、この用語はすべての可能な選択肢を包含すること、例えば、炭素およびヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、または置換されている、あるいは、例えば炭素のみまたはヘテロ原子のみが、独立して、非置換であるか、または１つもしくは複数の、同じもしくは異なる置換基で置換されていることを理解されたい。

【0030】

「１つまたは複数の」置換基で置換されているある特定の原子または部分について言及されている場合、「１つまたは複数の」という用語は、少なくとも１つの置換基、例えば１～１０の置換基、好ましくは１、２、３、４、または５つの置換基、より好ましくは１、２、または３つの置換基、最も好ましくは１、または２つの置換基を包含することを意図する。ある部分に関して「非置換である」という用語も「置換されている」という用語も明示的に記述されていない場合、前記部分は非置換と考えられる。

【0031】

本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、直鎖であっても分枝であってもよい一価の飽和した、非環式（すなわち、非環状性）炭化水素基を指す。したがって、「アルキル」基は、いかなる炭素－炭素二重結合もいかなる炭素－炭素三重結合も含まない。「Ｃ_１～Ｃ_３－アルキル」は、１～３個の炭素原子を有するアルキル基を表す。このようなアルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、およびイソ－プロピルである。

【0032】

本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」または「複素環式環」という用語は、単環式の環ならびに架橋した環、スピロ環および／または縮合環系（例えば、２または３つの環で構成されていてもよい）を含む環状基を指し、前記環状基は、Ｏ、Ｓ、およびＮから独立して選択される１個または複数の（例えば、１、２、３、または４個の）環ヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素原子であり、１個もしくは複数のＳ環原子（存在する場合）および／または１個もしくは複数のＮ環原子（存在する場合）は任意選択で酸化されていてもよく、１個または複数の炭素環原子は任意選択で酸化されていてもよく（すなわち、オキソ基を形成する）、さらには、前記環状基は、飽和、部分的に不飽和（すなわち、不飽和であるが、芳香族ではない）または芳香族であってもよい。

【0033】

他に定義されていない限り、「ヘテロシクリル」は、好ましくはヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニルを指す。好ましくは、複素環は単環式環である。複素環式環の中の炭素およびヘテロ原子の数は、環員の数、すなわち、環を形成する原子（また「環原子」とも呼ばれる）の数を示すことにより定義することができる。例えば、５員複素環式環は、５個の環原子を含み、４員複素環式環は４個の環原子を含む。

【0034】

本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」または「芳香族複素環」という用語は、単環式の芳香族環ならびに少なくとも１つの芳香族環を含有する架橋環および／または縮合環系を含む芳香族環基（例えば、２つもしくは３つの縮合環で構成され、これら縮合環のうちの少なくとも１つが芳香族である環系；または２つもしくは３つの環で構成される架橋環系であって、これら架橋環の少なくとも１つが芳香族であるもの）を指し、前記芳香族環基は、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１個または複数の（例えば、１、２、３または４個の）環ヘテロ原子を含み、残りの環原子は炭素原子であり、１個もしくは複数のＳ環原子（存在する場合）および／または１個もしくは複数のＮ環原子（存在する場合）は、任意選択で酸化されていてもよく、さらには、１個または複数の炭素環原子は、任意選択で酸化されていてもよい（すなわち、オキソ基を形成する）。好ましくは、芳香族複素環は単環式の環である。芳香族複素環の中の炭素およびヘテロ原子の数は、環員の数、すなわち、環を形成する原子（また「環原子」とも呼ばれる）の数を示すことにより定義することができる。例えば、５員芳香族複素環は５個の環原子を含む。例示的な５員芳香族複素環としては、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサチオリル、イソキサチオリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、フラザニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ジオキサゾリル、ジチアゾリル、およびテトラゾリルが挙げられる。

【0035】

当業者は、式（Ｉ）の化合物の置換基が、いくつかの異なる位置の対応する特定の置換基を介して、それぞれの化合物の残りに結合していてもよいことを認識している。他に定義されていない限り、様々な特定の置換基に対する好ましい結合位置は、実施例に例示されている通りである。

【0036】

本発明の範囲は、塩、特に式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩、例えば、プロトン付加を生じやすい電子の孤立した対を有する原子のプロトン付加により、例えば、アミノ基の、無機酸もしくは有機酸とのプロトン付加により、または酸性基（例えば、カルボン酸基）の、生理学的に許容されるカチオンとの塩として形成されてもよい塩を包含する。例示的な塩基付加塩としては、例えば：アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムまたはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩；亜鉛塩；アンモニウム塩；脂肪族アミン塩、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、プロカイン塩、メグルミン塩、エチレンジアミン塩、またはコリン塩；アラルキルアミン塩、例えば、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン塩、ベンザチン塩、ベネタミン塩；複素環芳香族アミン塩、例えば、ピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩またはイソキノリン塩；第四級アンモニウム塩、例えば、テトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアンモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩またはテトラブチルアンモニウム塩；および塩基性アミノ酸塩、例えば、アルギニン塩、リシン塩、またはヒスチジン塩が挙げられる。式（Ｉ）の化合物はナトリウム塩の形態であることが特に好ましい。例示的な酸付加塩としては、例えば：鉱酸塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩（例えば、硫酸塩または硫酸水素イオン塩）、硝酸塩、リン酸塩（例えば、リン酸塩、リン酸水素塩、または二水素リン酸塩）、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、またはチオシアン酸塩；有機酸塩、例えば、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ペンタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘプタン酸塩、オクタン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、デカン酸塩、ウンデカン酸塩、オレイン酸塩、ステアリン酸塩、乳酸、マレイン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、アジピン酸塩、グルコン酸塩、グリコン酸塩、ニコチン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、カンファー酸塩、グルコヘプタン酸塩、またはピバル酸塩；スルホン酸塩、例えば、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（エシル酸塩）、２－ヒドロキシエタンスルホネート（イセチオン酸塩）、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、ｐ－トルエンスルホネート（トシル酸塩）、２－ナフタレンスルホネート（ナプシル酸塩）、３－フェニルスルホネート、またはカンファスルホン酸塩；グリセロリン酸塩；および酸性アミノ酸塩、例えば、アスパラギン酸塩またはグルタミン酸塩が挙げられる。式（Ｉ）の化合物の好ましい薬学的に許容される塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、メシル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、およびリン酸塩が挙げられる。式（Ｉ）の化合物の特に好ましい薬学的に許容される塩は塩酸塩である。したがって、本明細書に記載されている特定の式（Ｉ）の化合物のいずれか１つを含む式（Ｉ）の化合物は、塩酸塩、臭化水素酸塩、メシル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩の形態であることが好ましく、式（Ｉ）の化合物が塩酸塩の形態であることが特に好ましい。

【0037】

式（Ｉ）の化合物の塩基付加塩に関連して、コア構造のフェニル環を、コア構造の残りに架橋している窒素原子（すなわち前記窒素原子に結合している水素原子）は酸性であることが指摘されている。したがって、塩基付加塩、例えばナトリウム塩を形成することができるように脱プロトン化が可能である。したがって、本発明の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物の好ましい塩は、塩基付加塩、特にナトリウム塩を含む。

【0038】

式（Ｉ）の化合物の酸付加塩に関連して、コア構造の窒素原子は典型的には、酸付加塩の形成に対して十分な塩基性を有さないことが指摘されている。しかし、例えば、置換基Ｒ^３ａが塩基性窒素原子を保持する場合、例えば、Ｒ^３ａがイミダゾール環の場合、プロトン付加は可能であり、よって酸付加塩、例えば、塩酸塩を形成することができる。したがって、本発明のある特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の好ましい塩は、酸付加塩、特に塩酸塩を含む。

【0039】

「溶媒和物」は、１個または複数の溶媒分子と式（Ｉ）の化合物との会合または複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例としては、これらに限定されないが、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチル、酢酸、アセトニトリル（ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌ）、およびエタノールアミンが挙げられる。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。式（Ｉ）の化合物のこのような溶媒和物はまた、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩の溶媒和物も含むことを理解されたい。

【0040】

「共結晶」とは、周囲条件下で、これらの純粋な形態において固体である少なくとも２種の異なる化合物を含有する結晶構造を指す。共結晶は、中性の分子種から作製され、すべての種は、結晶化後、中性のままである。さらに、典型的にはおよび好ましくは、これらは、２種またはより多くの構築化合物が、定義された化学量論的比で存在する結晶性の均一相材料である。ここでＷａｎｇ ＹおよびＣｈｅｎ Ａ、２０１３年；ならびにＳｐｒｉｎｇｕｅｌ ＧＲら、２０１２年、ならびに米国特許第６，５７０，０３６号を参照されたい。

【0041】

式（Ｉ）の化合物は、定義された立体化学を有する。本発明は、式（Ｉ）の化合物の互変異性体、例えばイミン－エナミン互変異性体を包含する。

【0042】

式（Ｉ）の化合物は、非晶質であってもよいし、または１種もしくは複数の異なる結晶状態（多形）で存在してもよく、この結晶状態は、異なる巨視的特性、例えば、安定性を有することができ、または異なる生物学的特性、例えば、活性を示すこともできる。本発明は、式（Ｉ）の化合物の非晶質および結晶形態、式（Ｉ）の化合物の異なる結晶状態の混合物、ならびにその非晶質または結晶性の塩に関する。

【0043】

本発明の範囲はまた、１個または複数の原子が対応する原子の特定の同位体で置き換えられている式（Ｉ）の化合物を包含する。例えば、本発明は、１個または複数の水素原子（または、例えば、すべての水素原子）が重水素原子（すなわち、^２Ｈ；また「Ｄ」とも呼ばれる）で置き換えられている式（Ｉ）の化合物を包含する。したがって、本発明はまた、重水素を豊富に含む式（Ｉ）の化合物を包含する。天然に存在する水素は、約９９．９８モル％の水素－１（^１Ｈ）および約０．０１５６モル％の重水素（^２ＨまたはＤ）を含む同位体の混合物である。式（Ｉ）の化合物の１個または複数の水素の位置における重水素の含有量は、当技術分野で公知の重水素化技術を使用して増加させることができる。例えば、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の合成に使用される反応物質もしくは前駆体は、例えば、重水（Ｄ_２Ｏ）を使用してＨ／Ｄ交換反応に供することができる。さらなる適切な重水素化技術は、Ａｔｚｒｏｄｔ Ｊら、Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ、２０巻（１８号）、５６５８～５６６７頁、２０１２年；Ｗｉｌｌｉａｍ ＪＳら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｎｄ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、５３巻（１１～１２号）、６３５～６４４頁、２０１０年；Ｍｏｄｖｉｇ Ａら、Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ、７９巻、５８６１～５８６８頁、２０１４年に記載されている。重水素の含有量は、例えば、質量分析法または核磁気共鳴分光法を使用して決定することができる。他に具体的に指摘されていない限り、式（Ｉ）の化合物は重水素を豊富に含まないことが好ましい。したがって、天然に存在する水素原子または１Ｈ水素原子が式（Ｉ）の化合物中に存在することが好ましい。

【0044】

本発明はまた、１個または複数の原子が対応する原子のポジトロン発光同位体、例えば、^１８Ｆ、^１１Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｏ、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒ、^１２０Ｉおよび／または^１２４Ｉで置き換えられている式（Ｉ）の化合物を包含する。このような化合物は、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）におけるトレイサーまたは画像化調査として使用することができる。よって、本発明は、（ｉ）１個または複数のフッ素原子（または、例えば、すべてのフッ素原子）が^１８Ｆ原子で置き換えられている式（Ｉ）の化合物、（ｉｉ）１個または複数の炭素原子（または、例えば、すべての炭素原子）が^１１Ｃ原子で置き換えられている式（Ｉ）の化合物、（ｉｉｉ）１個または複数の窒素原子（または、例えば、すべての窒素原子）が^１３Ｎ原子で置き換えられている式（Ｉ）の化合物（ｉｖ）１個または複数の酸素原子（または、例えば、すべての酸素原子）が^１５Ｏ原子で置き換えられている式（Ｉ）の化合物、（ｖ）１個または複数の臭素原子（または、例えば、すべての臭素原子）が^７６Ｂｒ原子で置き換えられている式（Ｉ）の化合物、（ｖｉ）１個または複数の臭素原子（または、例えば、すべての臭素原子）が^７７Ｂｒ原子で置き換えられている式（Ｉ）の化合物、（ｖｉｉ）１個または複数のヨウ素原子（または、例えば、すべてのヨウ素原子）が^１２０Ｉ原子で置き換えられている式（Ｉ）の化合物、および（ｖｉｉｉ）１個または複数のヨウ素原子（または、例えば、すべてのヨウ素原子）が^１２４Ｉ原子で置き換えられている式（Ｉ）の化合物を含む。一般的に、式（Ｉ）の化合物の原子のいずれも、特定の同位体で置き換えられていないことが好ましい。

【0045】

「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、本明細書で使用される場合、医薬組成物に一般的に含まれる化合物を指し、これら賦形剤は当業者には公知である。適切な賦形剤の例は、以下に列挙された例示的なものである。典型的に、薬学的に許容される賦形剤は、薬学的に不活性と定義され得る。

【0046】

本発明の好ましい実施形態は、本明細書でこれより以下に定義されている。
上記に示されている通り、本発明は、式（Ｉ）の化合物

【0047】

【化3】

【0048】

［式中、
Ｒ^３ａは、５員複素環式環であり、この複素環式環は、ＯおよびＮから選択される、１個または複数の、同じまたは異なるヘテロ原子を含み、各置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、またはＣ_１～Ｃ_３－アルキルおよび４員複素環式環から選択される、１個もしくは複数の、同じもしくは異なる置換基で置換されており、この複素環式環は、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される、１個または複数の、同じまたは異なるヘテロ原子を含み、
Ｒ^３ｂは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＣＨ_３から選択される］であって、

【0049】

【化4】

【0050】

のうちのいずれの１つでもない化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、互変異性体、もしくは混合物の一態様に関する。
一実施形態では、本発明は、

【0051】

【化5】

【0052】

のうちのいずれの１つまたはその塩でもない、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、互変異性体、もしくは混合物に関する。
一実施形態では、本発明は、

【0053】

【化6】

【0054】

のうちのいずれの１つまたはその塩、溶媒和物、共結晶、互変異性体、もしくは混合物でもない、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、互変異性体、もしくは混合物に関する。

【0055】

一実施形態では、本発明は、Ｒ^３ａが５員ヘテロアリール環であり、このヘテロアリール環が、ＯおよびＮから選択される、１個または複数の、同じまたは異なるヘテロ原子を含み、各置換可能な炭素またはヘテロ原子が、独立して、非置換であるか、またはＣＨ_３およびオキセタニルから選択される１個もしくは複数の、同じもしくは異なる置換基で置換されている、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、互変異性体、もしくは混合物に関する。

【0056】

好ましい実施形態では、Ｒ^３ａは、イミダゾリル、トリアゾリル、およびオキサジアゾリルからなる群から選択され、各置換可能な炭素またはヘテロ原子は、独立して、非置換であるか、またはＣＨ_３およびオキセタニルから選択される１個もしくは複数の、同じもしくは異なる置換基で置換されている。

【0057】

別の実施形態では、本発明は、Ｒ^３ｂがＨ、Ｆ、およびＣＨ_３から選択される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、互変異性体、もしくは混合物に関する。

【0058】

好ましい実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物が、

【0059】

【化7】

【0060】

からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、互変異性体、もしくは混合物に関する。
１つの特に好ましい実施形態では、本発明は、

【0061】

【化8】

【0062】

である、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、互変異性体、もしくは混合物に関する。

【0063】

別の特に好ましい実施形態では、本発明は、

【0064】

【化9】

【0065】

である、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、互変異性体、もしくは混合物に関する。

【0066】

別の特に好ましい実施形態では、本発明は、

【0067】

【化10】

【0068】

である、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、互変異性体、もしくは混合物に関する。

【0069】

別の特に好ましい実施形態では、本発明は、

【0070】

【化11】

【0071】

である、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、互変異性体、もしくは混合物に関する。

【0072】

別の特に好ましい実施形態では、本発明は、

【0073】

【化12】

【0074】

である、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、互変異性体、もしくは混合物に関する。

【0075】

また別の特に好ましい実施形態では、本発明は、ナトリウム塩の形態の式（Ｉ）の化合物であって、式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩が、以下の構造：

【0076】

【化13】

【0077】

を有する、式（Ｉ）の化合物に関する。

【0078】

本発明の化合物は、好ましくはＯＰＭ２細胞の代謝活性により間接的に測定した、１０００ｎＭまたはそれ未満、好ましくは５００ｎＭまたはそれ未満、より好ましくは１００ｎＭまたはそれ未満、さらにより好ましくは５０ｎＭまたはそれ未満、特に好ましくは１０ｎＭまたはそれ未満のＥＣ５０で、多発性骨髄腫細胞増殖および／または生存を阻害する。ＯＰＭ２増殖によるこの妨害は、ＣＢＰ／ｐ３００ブロモドメイン阻害により誘発される確立した現象であり、化合物のＣＢＰ／ｐ３００ブロモドメイン阻害とよく相関する。（Ｒａｉｓｎｅｒ；Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ、２０１８年、２４巻、１７２２～１７２９頁、ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｃｅｌｒｅｐ．２０１８．０７．０４１；ｏｗｎ ｄａｔａ）。

【0079】

本発明の化合物は、好ましくはｐ３００およびＣＢＰのブロモドメインに結合する。一実施形態では、本発明の化合物は、ｐ３００のブロモドメインおよびＣＢＰのブロモドメインに結合し、１０００ｎＭまたはそれ未満、好ましくは５００ｎＭまたはそれ未満、より好ましくは１００ｎＭまたはそれ未満、さらにより好ましくは５０ｎＭまたはそれ未満、特に好ましくは１０ｎＭまたはそれ未満のＥＣ５０での活性がある。

【0080】

本発明は、本発明の化合物ならびに任意選択で１種または複数の薬学的に許容される賦形剤（複数可）および／または担体を含む医薬組成物にさらに関する。

【0081】

本発明の化合物および組成物で治療することができるがんの種類は、典型的に、非黒色腫皮膚がん、食道胃腺癌、神経膠芽腫、膀胱がん、膀胱尿路上皮癌、食道胃がん、黒色腫、非小細胞肺がん、子宮内膜がん、子宮頚部腺癌、食道扁平上皮癌、乳がん、頭頸部扁平上皮癌、胚細胞腫瘍、小細胞肺がん、卵巣がん、軟部組織肉腫、肝細胞癌、結腸直腸腺癌、子宮頚部扁平上皮癌、胆管癌、前立腺がん、上部尿路上皮癌、びまん性神経膠腫、結腸直腸がん、十二指腸乳頭部癌、副腎皮質癌、頭頸部がん、腎明細胞癌、肝胆道がん、神経膠腫、非ホジキンリンパ腫、中皮腫、唾液腺がん、腎非明細胞癌、様々な神経上皮腫瘍、褐色細胞腫、胸腺腫瘍、多発性骨髄腫、腎細胞癌、骨がん、膵臓がん、白血病、末梢神経系腫瘍、甲状腺がん、Ｂリンパ芽球白血病、モノクローナルＢ細胞リンパ球増加症、リンパ腫、有毛細胞白血病、急性骨髄性白血病、ウィルムス腫瘍、特に黒色腫、ならびに非小細胞肺がん、特に黒色腫および非小細胞肺がんから選択される。上記疾患は典型的には、ＲＴＫ（ＥＧＦＲ、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ３、ＥＲＢＢ４、ＰＤＧＦＡ、ＰＤＧＦＢ、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ、ＫＩＴ、ＦＧＦ１、ＦＧＦＲ１、ＩＧＦ１、ＩＧＦＲ、ＶＥＧＦＡ、ＶＥＧＦＢ、ＫＤＲ）および／またはＭＡＰＫ経路メンバー（ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＢＲＡＦ、ＲＡＦ１、ＭＡＰ３Ｋ１／２／３／４／５、ＭＡＰ２Ｋ１／２／３／４／５、ＭＡＰＫ１／３／４／６／７／８／９／１２／１４、ＤＡＢ、ＲＡＳＳＦ１、ＲＡＢ２５）の３％を超える突然変異発症率を示す。

【0082】

さらなる実施形態では、腫瘍は、副腎皮質癌、星状細胞腫、基底細胞癌、カルチノイド、心臓、胆管の癌、脊索腫、慢性骨髄増殖性腫瘍、頭蓋咽頭腫、非浸潤性乳管癌、上衣細胞腫、眼内黒色腫、消化菅カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、妊娠性絨毛性疾患、神経膠腫、組織球症、白血病｛例えば、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ ｌｅｕｋｅｍｉａ）（ＣＭＬ）、有毛細胞白血病、骨髄性白血病、骨髄性白血病）｝、リンパ腫（例えば、バーキットリンパ腫［非ホジキンリンパ腫］、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、骨髄腫（例えば、多発性骨髄腫）、骨髄異形成症候群、乳頭腫症、傍神経節腫、褐色細胞腫、胸膜肺芽腫、網膜芽腫、肉腫（例えば、ユーイング肉腫、カポジ肉腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、子宮肉腫、血管系肉腫）、ウィルムス腫瘍、および／または副腎皮質、肛門、虫垂、胆管、膀胱、骨、脳、乳房、気管支、中枢神経系、子宮頚部、結腸、子宮内膜、食道、眼、卵管、胆嚢、消化管、胚細胞、頭頸部、心臓、腸、腎臓（例えば、ウィルムス腫瘍）、喉頭、肝臓、肺（例えば、非小細胞肺がん、小細胞肺がん）、口、鼻腔、口腔、卵巣、膵臓、直腸、皮膚、胃、精巣、喉、甲状腺、陰茎、咽頭、腹膜、下垂体、前立腺、直腸、唾液腺、尿管、尿道、子宮、膣、外陰部のがん、または聴神経腫瘍、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（ｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ）、急性ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱がん、脳がん、乳がん、気管支原性肺癌、子宮頸がん、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、増殖不全性変化、胚性癌、子宮内膜がん、内皮肉腫、上衣細胞腫、上皮癌、赤白血病、食道がん、エストロゲン受容体陽性乳がん、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、胚細胞精巣がん、神経膠腫、神経膠芽腫、神経膠肉腫、重鎖病、頭頸部がん、血管芽腫、肝癌、肝細胞がん、ホルモン非感受性前立腺がん、平滑筋肉腫、白血病、脂肪肉腫、肺がん、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫、Ｔ細胞またはＢ細胞由来のリンパ系悪性腫瘍、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、ＮＵＴ正中線癌（ＮＭＣ）、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、乏突起膠腫、口腔のがん、骨原性肉腫、卵巣がん、膵臓がん、乳頭状腺癌、乳頭状癌、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺がん、直腸がん、腎細胞癌、網膜芽腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、精上皮腫、皮膚がん、小細胞肺癌、固形腫瘍（癌腫および肉腫）、小細胞肺がん、胃がん、扁平上皮癌、ｓ）ｍｏｖｉｏｍａ、汗腺癌、甲状腺がん、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症、精巣の腫瘍、子宮がん、またはウィルムス腫瘍であってもよい。

【0083】

腫瘍はまた、アンドロゲン受容体（ＡＲ）シグナル伝達に依存する、またはｃ－Ｍｙｃを過剰発現する、またはがんにおいて、ＣＢＰおよび／もしくはｐ３００機能が活性化するような腫瘍であってもよい。治療することができるがんは、ＡＲを発現するがん、またはさもなければ、ＡＲに関連するがん、ＣＢＰまたはｐ３００に機能欠失型変異を宿すがん、ならびに活性化したＣＢＰおよび／またはｐ３００を有するがんを含む。治療することができるがんは、これらに限定されないが、前立腺がん、乳がん、膀胱がん、肺がん、リンパ腫および白血病を含む。前立腺がんは、例えば、去勢耐性前立腺がん（ＣＲＰＣ）であってもよい。肺がんは、例えば、非小細胞肺がんまたは小細胞肺がんであってもよい。

【0084】

特に、本発明は、がんの治療または軽快に使用するための本発明の化合物または本発明の医薬組成物であって、好ましくは、がんが、黒色腫、非小細胞肺がん、前立腺がん、胆管がん、膀胱がん、膵臓がん、甲状腺がん、卵巣がん、結腸直腸の腫瘍、有毛細胞白血病、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、肝臓がん、乳がん、食道がん、頭頸部がんおよび神経膠腫、特に多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、前立腺がんおよび非小細胞肺がんから選択される、本発明の化合物または本発明の医薬組成物に関する。

【0085】

本発明は、上記に示されている通り使用するための本発明の化合物または本発明の医薬組成物であって、第２の治療剤と組み合わせて使用され、好ましくは前記治療剤が抗がん剤である、本発明の化合物または本発明の医薬組成物にさらに関する。
本発明は、がんを治療するまたは軽快させる方法であって、好ましくはがんが、黒色腫、非小細胞肺がん、前立腺がん、胆管がん、膀胱がん、膵臓がん、甲状腺がん、卵巣がん、結腸直腸の腫瘍、有毛細胞白血病、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、肝臓がん、乳がん、食道がん、頭頸部がんおよび神経膠腫、特に多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、前立腺がんおよび非小細胞肺がんから選択され、方法が、それを必要とする患者に、本発明の化合物または本発明の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む方法にさらに関する。

【0086】

本発明はまた、薬物耐性を予防するまたは遅らせることにより、がんを治療するまたは軽快させる方法であって、それを必要とする患者に、本発明の化合物または本発明の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む方法に関する。

【0087】

さらに、本発明は、がんを治療するまたは軽快させるための医薬の製造のための、本発明の化合物または本発明の医薬組成物の使用に関する。

【0088】

さらに、本発明は、薬物耐性を予防するまたは遅らせることにより、がんを治療するまたは軽快させるための医薬の製造のための、本発明の化合物または本発明の医薬組成物の使用に関する。
非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）に関する実施形態

【0089】

一態様において本発明はまた、ＮＳＣＬＣを患っている患者の治療に使用するための、ＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせた本発明の化合物または本発明の医薬組成物であって、このＮＳＣＬＣがＥＧＦＲにおいて発がん性変化を示す、本発明の化合物または本発明の医薬組成物に関する。この態様はまた、ＮＳＣＬＣを患っている患者の治療に使用するための、ＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせた本発明の化合物または本発明の医薬組成物と呼ぶこともでき、このＮＳＣＬＣは、組合せに使用されているＥＧＦＲ阻害剤のラベルの１種もしくは複数の徴候に付与されたＥＧＦＲ突然変異プロファイルを特徴とする、またはこのＮＳＣＬＣは、組合せに使用されているＥＧＦＲ阻害剤による、臨床試験設定において標的とされるＥＧＦＲ突然変異プロファイルを特徴とする。

【0090】

この態様の好ましい実施形態では、ＥＧＦＲにおける発がん性変化は、ＥＧＦＲの過剰活性化を結果として生じる。ＥＧＦＲにおける発がん性変化は、構成的に活性のあるＥＧＦＲさえもたらすことができる（ＥＧＦＲの酵素活性、すなわちタンパク質－キナーゼ活性が、構成的に活性があるという意味で）。

【0091】

この態様のさらに好ましい実施形態では、ＥＧＦＲにおける発がん性変化は、ＥＧＦＲ遺伝子のエクソン１８またはエクソン１９またはエクソン２０における欠失および／または挿入；ＥＧＦＲ遺伝子におけるキナーゼドメイン複製；ＥＧＦＲ遺伝子の増幅；Ｌ８５８Ｒ、Ｇ７１９Ｓ、Ｇ７１９Ａ、Ｇ７１９Ｃ、Ｖ７６５Ａ、Ｔ７８３Ａ、Ｓ７６８Ｉ、Ｓ７６８Ｖ、Ｌ８６１Ｑ、Ｅ７０９Ｘ、Ｌ８１９Ｑ、Ａ７５０Ｐおよびこれらの組合せからなる群から選択される、ＥＧＦＲにおけるアミノ酸置換をもたらすＥＧＦＲ遺伝子の少なくとも１つの塩基の突然変異；ならびに前述のうちのいずれかの組合せにより引き起こされる。発がん性変化は、ＥＧＦＲ遺伝子のエクソン１９における欠失；ＥＧＦＲ遺伝子のエクソン２０における挿入；Ｌ８５８Ｒ、Ｇ７１９Ｓ、Ｇ７１９Ａ、Ｇ７１９Ｃ、Ｖ７６５Ａ、Ｔ７８３Ａ、Ｓ７６８Ｉ、Ｓ７６８Ｖ、Ｌ８６１Ｑ、Ｅ７０９Ｘ、Ｌ８１９Ｑ、Ａ７５０Ｐおよびこれらの組合せからなる群から選択される、ＥＧＦＲにおけるアミノ酸置換をもたらすＥＧＦＲ遺伝子における少なくとも１つの塩基突然変異；ならびに前述のうちのいずれかの組合せにより引き起こされることが好ましいこともある。発がん性変化が、ＥＧＦＲ遺伝子のエクソン１９における欠失；ＥＧＦＲにおけるアミノ酸置換Ｌ８５８ＲをもたらすＥＧＦＲ遺伝子における少なくとも１つの塩基突然変異；およびこれらの組合せにより引き起こされることが好ましいこともある。ＥＧＦＲ遺伝子のエクソン１８の欠失および挿入は、特に、ＥＧＦＲにおけるＥ７０９－Ｔ７１０の欠失をもたらす欠失およびＥＧＦＲにおけるこの位置でのＤの挿入である。ＥＧＦＲ遺伝子のエクソン１９における欠失は、特に、ＥＧＦＲにおけるＥ７４６－Ａ７５０またはＬ７４７－Ｅ７４９の欠失をもたらす欠失である。ＥＧＦＲのエクソン１９における欠失および挿入は、特に、ＥＧＦＲにおけるＬ７４７－Ａ７５０の欠失をもたらす欠失およびＥＧＦＲにおけるこの位置でのＰの挿入、またはＥＧＦＲにおけるＬ７４７－Ｔ７５１の欠失をもたらす欠失およびＥＧＦＲにおけるこの位置でのＳの挿入である。ＥＧＦＲ遺伝子のエクソン２０の挿入は、特に、Ｄ７６１－Ｅ７６２、Ａ７６３－Ｙ７６４、Ｙ７６４－Ｖ７６５、Ａ７６７－Ｓ７６８、Ｓ７６８－Ｖ７６９、Ｖ７６９－Ｄ７７０、Ｄ７７０－Ｎ７７１、Ｎ７７１－Ｐ７７２、Ｐ７７２－Ｈ７７３、Ｈ７７３－Ｖ７７４、Ｖ７７４－Ｃ７７５、Ｖ７６５－Ｍ７６６、およびこれらの組合せからなる群から選択される２種のアミノ酸の間の、ＥＧＦＲにおけるある位置でのアミノ酸の挿入（任意のアミノ酸またはＸという意味で）をもたらす挿入である。発がん性変化は、ＥＧＦＲ遺伝子のエクソン１９における欠失（特に、ＥＧＦＲにおいてＥ７４６－Ａ７５０またはＬ７４７－Ｅ７４９の欠失をもたらす欠失）；ＥＧＦＲにおいてアミノ酸置換Ｌ８５８ＲまたはＡ７５０Ｐをもたらす、ＥＧＦＲ遺伝子における少なくとも１つの塩基突然変異；およびこれらの組合せにより引き起こされることが最も好ましいこともある。発がん性変化が、ＥＧＦＲ遺伝子のエクソン１９における欠失、またはＥＧＦＲにおいてアミノ酸置換Ｌ８５８Ｒをもたらす、ＥＧＦＲ遺伝子における少なくとも１つの塩基突然変異により引き起こされることもまた極めて好ましいこともある。本明細書で「Ｘ」がアミノ酸として言及された場合、「Ｘ」は任意のアミノ酸を示す（しかし当然のことながら、適用可能な場合、例えばＥ７０９Ｘに対して、それぞれの位置において野生型アミノ酸とは異なるアミノ酸である）。

【0092】

本態様の一実施形態では、ＮＳＣＬＣは、ＥＧＦＲにおいて耐性変化をさらに示さない。したがって、本発明の使用のための、ＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせた本発明の化合物または本発明の医薬組成物は、一次治療として使用され、組合せのＥＧＦＲ阻害剤は、ＥＧＦＲにおいて発がん性変化を示すＮＳＣＬＣを治療するために投与される（または適応される）任意のＥＧＦＲ阻害剤であってもよい。

【0093】

本態様の別の実施形態では、ＮＳＣＬＣは、ＥＧＦＲにおいて耐性変化をさらに示す。ＥＧＦＲにおける耐性変化は、特に、Ｔ７９０Ｍ、Ｃ７９７Ｘ（主にＣ７９７Ｓ）、Ｌ７９２Ｘ、Ｇ７９６Ｘ、Ｌ７１８Ｑ、Ｌ７１８Ｖ、Ｇ７２４Ｓ、Ｄ７６１Ｙ、Ｖ８３４Ｌ、Ｔ８５４Ａ、およびこれらの組合せからなる群から選択される、ＥＧＦＲにおけるアミノ酸置換をもたらす、ＥＧＦＲ遺伝子における少なくとも１つの塩基突然変異により引き起こされ得る。ＥＧＦＲにおける耐性変化が、Ｔ７９０Ｍ、Ｃ７９７Ｘ（主にＣ７９７Ｓ）、Ｌ７１８Ｑ、Ｌ７１８Ｖ、Ｔ８５４Ａ、およびこれらの組合せからなる群から選択されるＥＧＦＲにおいてアミノ酸置換をもたらす、ＥＧＦＲ遺伝子における少なくとも１つの塩基突然変異により引き起こされることが好ましいこともある。ＥＧＦＲにおける耐性変化が、ＥＧＦＲにおいてアミノ酸置換Ｔ７９０ＭをもたらすＥＧＦＲ遺伝子における少なくとも１つの塩基突然変異により引き起こされることが最も好ましい。本明細書で「Ｘ」がアミノ酸として言及された場合、「Ｘ」は任意のアミノ酸を示す（しかし当然、例えばＣ７９７Ｘに対して、適用可能な場合、それぞれの位置において野生型アミノ酸とは異なるアミノ酸である）。

【0094】

ＮＳＣＬＣがＥＧＦＲにおいて耐性変化をさらに示す場合、患者は、最初は効果があったが、その後耐性の発生により、特にＥＧＦＲ耐性変化の発生により効果がなくなった（第１の）ＥＧＦＲ阻害剤で以前に治療していた。本発明に使用するための組合せにおいて、このようなシナリオでのＥＧＦＲ阻害剤は、以前に投与された（第１の）ＥＧＦＲ阻害剤ではなく、単独で投与された場合に少なくとも１つの耐性変化はあるが、最初は治療効果のある（第２または第３の）ＥＧＦＲ阻害剤であるということを理解することが重要である。この（第２または第３の）ＥＧＦＲ阻害剤に対するさらなる耐性がやがて発生し、この（第２のまたは第３の）ＥＧＦＲ阻害剤が最終的にはまた効果のないものになってしまうというのが共通の観察であるため、ここでは「最初の治療上の有効性」と呼んでいる。このようなシナリオで、本発明の使用のための組合せは、二次治療または三次治療として使用される。例を挙げると、ゲフィチニブは、発がん性変化を示す、ＮＳＣＬＣを患っている患者に以前に投与されていた可能性があり（一次治療として単独で）、ゲフィチニブでの治療が時間の経過と共に効果的でなくなり（典型的には、約１０～約１２カ月の期間の後）、ゲフィチニブでの治療中にＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ耐性変化が腫瘍において発生したという発見（例えば、ＥＧＦＲ突然変異を検出するための生検および対応する試験を介して）があった。このような状況で、ゲフィチニブは、本発明の使用のための組合せに使用されない。ただし、特にＥＧＦＲ Ｔ７９０Ｍ突然変異陽性ＮＳＣＬＣを有する患者（その疾患がＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）療法を受けている間またはその後に進行した）の治療に効果的であることが示されている（および適応される）オシメルチニブは除く。

【0095】

上記を考慮に入れ、一実施形態では、本発明は、ＮＳＣＬＣを患っている患者の治療に使用するための、ＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせた本発明の化合物または本発明の医薬組成物であって、このＮＳＣＬＣがＥＧＦＲにおいて発がん性変化を示す、本発明の化合物または本発明の医薬組成物に関するが、ただし、ＮＳＣＬＣがＥＧＦＲ阻害剤の過去の投与によりＥＧＦＲにおける耐性変化をさらに示す場合、この組合せのＥＧＦＲ阻害剤は、以前に投与されたＥＧＦＲ阻害剤ではなく、特に、ＥＧＦＲにおいて耐性変化（すなわち、以前に投与されたＥＧＦＲ阻害剤を治療的効果のないものにした耐性変化）が生じても、治療効果のあるＥＧＦＲ阻害剤であることを条件とする。また、本発明の本態様による使用のための、ＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせた本発明の化合物または本発明の医薬組成物と呼ぶことができるのは、ＮＳＣＬＣが、ＥＧＦＲ阻害剤の以前の投与により、ＥＧＦＲにおける耐性変化をさらに示す場合、この組合せのＥＧＦＲ阻害剤は、以前に投与されたＥＧＦＲ阻害剤ではなく、耐性変化が生じても、単独で投与された場合、第１の治療サイクルの間に治療効果のあるＥＧＦＲ阻害剤であることを条件とする、またはＮＳＣＬＣが、ＥＧＦＲ阻害剤の以前の投与により、ＥＧＦＲにおける耐性変化をさらに示す場合、この組合せのＥＧＦＲ阻害剤は、以前に投与されたＥＧＦＲ阻害剤ではなく、ＥＧＦＲにおける耐性変化をさらに示すＮＳＣＬＣの治療に適応されるＥＧＦＲ阻害剤であることを条件とする。

【0096】

２種の特定のＥＧＦＲ阻害剤（すなわち「Ｘ」および「組合せのＥＧＦＲ阻害剤」）に関する一例を挙げると、上記段落は、一実施形態では、ＮＳＣＬＣを患っている患者の治療に使用するための、ＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせた本発明の化合物または本発明の医薬組成物であって、ＮＳＣＬＣがＥＧＦＲにおいて発がん性変化を示す本発明の化合物または本発明の医薬組成物について言及していると考えられるが、ただし、ＮＳＣＬＣが、ＥＧＦＲ阻害剤Ｘの過去の投与により、ＥＧＦＲにおいて耐性変化をさらに示す場合、この組合せのＥＧＦＲ阻害剤はＥＧＦＲ阻害剤Ｘではないことを条件とする。この組合せのＥＧＦＲ阻害剤は、ＥＧＦＲにおける耐性変化（すなわち、以前に投与されたＥＧＦＲ阻害剤Ｘを治療効果のないものにした耐性変化）が生じても、治療効果があることが指摘されている。

【0097】

本態様の別の実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は小分子阻害剤または抗体である。よって、このような実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、核酸ベースの阻害剤、例えば、ＥＧＦＲへと向けられるｓｈＲＮＡまたはＲＮＡｉではない。第１の態様のさらに別の実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は小分子阻害剤である。第１の態様のさらなる実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤はＥＧＦＲのチロシンキナーゼ活性を阻害する。

【0098】

ＥＧＦＲ阻害剤は、ＡＢＢＶ－３２１、アビベルチニブ、アファチニブ、ＡＦＭ２４、アルフルチニブ（ＡＳＴ２８１８）、アルモネルチニブ（ＨＳ－１０２９６）、アパチニブ、ＡＳＫ１２００６７、アビチニブ（ＡＣ００１０）、ＡＺＤ３７５９、ＢＢＴ－１７６、ＢＴＤＸ－１５３５、ＢＬＵ－４５１、ＢＬＵ－７０１、ＢＬＵ－９４５、ブリグチニブ、ＣＫ－１０１（ＲＸ－５１８）、ＣＬＮ－０８１（ＴＡＳ６４１７）、ＣＭ９３、Ｄ０３１６、Ｄ０３１７、Ｄ０３１８、ダコミチニブ、ＤＺＤ９００８、ＥＭＢ－０１、エルロチニブ、ＦＣＮ－４１１、ゲフィチニブ、イコチニブ、ケイナチニブ（ｋｅｙｎａｔｉｎｉｂ）、ラパチニブ、ラゼルチニブ、ＭＣＬＡ－１２９、ＭＲＧ００３、モボセルチニブ、ナザルチニブ、ネラチニブ、オラフェルチニブ（ｏｌａｆｅｒｔｉｎｉｂ）、オシメルチニブ、ポジオチニブ、ピロチニブ、レジベルチニブ、ＳＨ－１０２８（オリチニブ）、ステチニブ（ｓｕｔｅｔｉｎｉｂ）、ＴＡＳ２９４０、ＴＡＳ６４１７、バンデタニブ、バルリチニブ、ＸＺＰ－５８０９、アミバンタマブ、ＣＤＰ１、セツキシマブ、ＧＣ１１１８、ＨＬＸ０７、ＪＭＴ１０１、Ｍ１２３１、ネシツムマブ、ニモツズマブ、マツズマブ、パニツムマブ、ＳＣＴ２００、ＳＩ－Ｂ００１、ＳＹＮ００４、Ｚ６５０、ザルツムマブ、ＺＮ－ｅ４、ＺＺ０６、およびこれらの組合せからなる群から選択することができる。ＥＧＦＲ阻害剤は代わりに、ＡＢＢＶ－３２１、アビベルチニブ、アファチニブ、アルフルチニブ、アルモネルチニブ、アパチニブ、ＡＺＤ３７５９、ブリグチニブ、Ｄ０３１６、Ｄ０３１７、Ｄ０３１８、ダコミチニブ、ＤＺＤ９００８、エルロチニブ、ＦＣＮ－４１１、ゲフィチニブ、イコチニブ、ラパチニブ、ラゼルチニブ、モボセルチニブ、ナザルチニブ、ネラチニブ、オラフェルチニブ、オシメルチニブ、ポジオチニブ、ピロチニブ、レジベルチニブ、ＴＡＳ６４１７、バンデタニブ、バルリチニブ、ＸＺＰ－５８０９、アミバンタマブ、ＣＤＰ１、セツキシマブ、ＧＣ１１１８、ＨＬＸ０７、ＪＭＴ１０１、Ｍ１２３１、ネシツムマブ、ニモツズマブ、マツズマブ、パニツムマブ、ＳＣＴ２００、ＳＩ－Ｂ００１、ＳＹＮ００４、ザルツムマブ、およびこれらの組合せからなる群から選択することもできる。好ましい実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、アビベルチニブ、アファチニブ、アルフルチニブ、アルモネルチニブ、アパチニブ、ＡＺＤ３７５９、ブリグチニブ、Ｄ０３１６、Ｄ０３１７、Ｄ０３１８、ダコミチニブ、ＤＺＤ９００８、エルロチニブ、ＦＣＮ－４１１、ゲフィチニブ、イコチニブ、ラパチニブ、ラゼルチニブ、モボセルチニブ、ナザルチニブ、ネラチニブ、オラフェルチニブ、オシメルチニブ、ポジオチニブ、ピロチニブ、レジベルチニブ、ＴＡＳ６４１７、バンデタニブ、バルリチニブ、ＸＺＰ－５８０９、およびこれらの組合せからなる群から選択される。より好ましい実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、ゲフィチニブまたはオシメルチニブである。ＥＧＦＲ阻害剤がオシメルチニブであることが最も好ましいこともある。

【0099】

本態様の好ましい実施形態では、本発明の化合物または本発明の医薬組成物は、各治療サイクルの間、ＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせて患者に投与される。

【0100】

本態様のさらなる別の実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、第１の治療サイクルの間、唯一の活性剤として投与され、これに続き、その後の治療サイクルの間、本発明の化合物または本発明の医薬組成物が追加投与され、ＥＧＦＲにおける耐性変化は、第１の治療サイクルの間（すなわち、本発明の組合せの投与前）のＥＧＦＲ阻害剤の単独での投与に応答して未だ発生していない。上述のように、耐性変化の発生は、例えば、ＥＧＦＲ突然変異を検出するための生検および対応する試験を介して評価することができる。

【0101】

本態様の別の実施形態では、（ｉ）本発明の化合物または本発明の医薬組成物および（ｉｉ）ＥＧＦＲ阻害剤は、別個の剤形として投与されるか、または単一剤形内に含められる。（ｉ）および（ｉｉ）が別個の剤形として投与される場合、各治療サイクルの間の投与は、同時または逐次的であってもよい。これは、本発明の化合物または本発明の医薬組成物が最初に投与され、ＥＧＦＲ阻害剤の投与が続くというオプションを含む。

【0102】

本態様のさらに別の実施形態では、治療は、唯一の活性剤として投与された場合のＥＧＦＲ阻害剤の治療効果の期間と比較して、ＥＧＦＲ阻害剤の治療効果の期間の延長を結果として生じる。さらに別の実施形態では、治療は、唯一の活性剤として投与された場合のＥＧＦＲ阻害剤の治療有効性と比較して、ＥＧＦＲ阻害剤の治療有効性の増加を結果として生じる。別の実施形態では、治療は、ＥＧＦＲ阻害剤に対する耐性の予防を結果として生じる。

【0103】

本態様の別の実施形態では、本発明の化合物は、約１ｍｇ～約３０００ｍｇの間、好ましくは約１０ｍｇ～約２０００ｍｇの間、より好ましくは約１５ｍｇ～約１０００ｍｇの間の１日量で投与される。本発明の化合物は、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２５００ｍｇ、または約３０００ｍｇの１日量で投与されることが好ましいこともある。投与は、断続的に行われてもよい、すなわち毎日ではなく、投与がなされる日に、上述されている１日量が投与されてもよい。

【0104】

本態様の別の実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、ＥＧＦＲ阻害剤が唯一の活性剤として投与される場合、典型的１日量の範囲である１日量（特に、可能な場合、ラベルにＥＧＦＲ阻害剤に対して記述されている１日量）で投与される。典型的１日量（または可能な場合、適応される１日量）は、使用されることになる特定のＥＧＦＲ阻害剤に依存する。よって、ゲフィチニブは、例えば、本発明の使用のための組合せで、約５０～約３００ｍｇの間、好ましくは約１００ｍｇ～約２５０ｍｇの間、最も好ましくは約１５０ｍｇ～約２５０ｍｇの間の１日量で投与されてもよい。オシメルチニブは、例えば、本発明の使用のための組合せで、約５～約１５００ｍｇの間、好ましくは約１０ｍｇ～約１００ｍｇの間、最も好ましくは約５０ｍｇ～約８０ｍｇの間の１日量で投与されてもよい。エルロチニブは、例えば、本発明の使用のための組合せで、約１０ｍｇ～約３００ｍｇの間、好ましくは約２５ｍｇ～約２００ｍｇの間、最も好ましくは約１００ｍｇ～約１５０ｍｇの間の１日量で投与されてもよい。アファチニブは、例えば、本発明の使用のための組合せで、約５ｍｇ～約１００ｍｇの間、好ましくは約１０ｍｇ～約８０ｍｇの間、最も好ましくは約２０ｍｇ～約４０ｍｇの間の１日量で投与されてもよい。ダコミチニブは、例えば、本発明の使用のための組合せで、約５ｍｇ～約１００ｍｇの間、好ましくは約１０ｍｇ～約８０ｍｇの間、最も好ましくは約１５ｍｇ～約５０ｍｇの間の１日量で投与されてもよい。

【0105】

第１の態様の別の実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、ＥＧＦＲ阻害剤が唯一の活性剤として投与される場合の上述された典型的１日量より低い１日量で投与される。言い換えると、ＥＧＦＲ阻害剤が唯一の活性剤ではなく、本発明の化合物または本発明の医薬組成物との組合せで投与される場合、ＥＧＦＲ阻害剤は、ＥＧＦＲ阻害剤が唯一の活性剤として投与される場合に使用される量より低い量で投与されてもよい。これは、例えば、上記に付与された例に対して、１日量は付与された範囲の下端である、またはこれらの範囲未満の量でさえあることを意味する。
本態様のまたさらなる実施形態では、本発明は、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を患っている患者の治療に使用するための、（ｉｉ）ＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせた、（ｉ）本発明の化合物であって、ＮＳＣＬＣがＥＧＦＲにおいて発がん性変化を示し、本発明の化合物が、

【0106】

【化14】

【0107】

からなる群から選択される、本発明の化合物を対象とする。

【0108】

本実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤はオシメルチニブであり、発がん性変化はＥＧＦＲ遺伝子のエクソン１９における欠失（特に、ＥＧＦＲにおけるＥ７４６－Ａ７５０またはＬ７４７－Ｅ７４９の欠失をもたらす欠失）；ＥＧＦＲにおいてアミノ酸置換Ｌ８５８ＲまたはＡ７５０Ｐをもたらす、ＥＧＦＲ遺伝子における少なくとも１つの塩基突然変異；およびこれらの組合せにより引き起こされることが好ましいこともある。ＥＧＦＲにおける耐性変化に対応する、ＥＧＦＲにおいてアミノ酸置換Ｔ７９０Ｍをもたらす、ＥＧＦＲ遺伝子における少なくとも１つの塩基突然変異は、ＥＧＦＲ阻害剤がオシメルチニブである実施形態に存在してもしなくてもよい。

【0109】

関連した態様では、本発明は、それを必要とする患者においてＮＳＣＬＣを治療する方法であって、（ｉ）本発明の化合物の有効量および（ｉｉ）ＥＧＦＲ阻害剤の有効量を患者に投与することを含み、ＮＳＣＬＣがＥＧＦＲにおいて発がん性変化を示す、方法を対象とする。

【0110】

別の関連した態様では、本発明は、それを必要とする患者においてＥＧＦＲ阻害剤の治療効果の期間を延長する方法であって、（ｉ）本発明の化合物の有効量および（ｉｉ）ＥＧＦＲ阻害剤の有効量を患者に投与することを含み、ＮＳＣＬＣがＥＧＦＲにおいて発がん性変化を示す、方法を対象とする。言い換えると、ＥＧＦＲ阻害剤の治療効果の期間（組み合わせて投与された場合）は、ＮＳＣＬＣ治療において唯一の活性剤として投与された場合のＥＧＦＲ阻害剤（ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｒ）の治療効果の期間と比較して延長される。

【0111】

別の関連した態様では、本発明は、それを必要とする患者においてＥＧＦＲ阻害剤の治療有効性を増加させる方法であって、（ｉ）本発明の化合物の有効量および（ｉｉ）ＥＧＦＲ阻害剤の有効量を患者に投与することを含み、ＮＳＣＬＣがＥＧＦＲにおいて発がん性変化を示す、方法を対象とする。言い換えると、ＥＧＦＲ阻害剤の治療有効性（組み合わせて投与された場合）は、ＮＳＣＬＣ治療において唯一の活性剤として投与された場合のＥＧＦＲ阻害剤の治療有効性と比較して増加する。

【0112】

別の関連した態様では、本発明は、ＮＳＣＬＣ細胞の増殖を遮断する方法であって、（ｉ）本発明の化合物の有効量および（ｉｉ）ＥＧＦＲ阻害剤の有効量を細胞に投与することを含み、ＮＳＣＬＣ細胞がＥＧＦＲにおいて発がん性変化を示す、方法を対象とする。

【0113】

別の関連した態様では、本発明は、ＮＳＣＬＣ細胞の増殖を遅らせる方法であって、（ｉ）本発明の化合物の有効量および（ｉｉ）ＥＧＦＲ阻害剤の有効量を細胞に投与することを含み、ＮＳＣＬＣ細胞がＥＧＦＲにおいて発がん性変化を示す、方法を対象とする。

【0114】

上記の関連した態様では、最初の態様に対して上記に概説されている実施形態が同等に適用される。

【0115】

「ＥＧＦＲ」という用語は、本明細書で使用される場合、「上皮成長因子受容体」を指す。ＥＧＦＲは、上皮成長因子を含むその特定のリガンドの結合により活性化する膜貫通タンパク質である。その成長因子リガンドによる活性化により、ＥＧＦＲは、不活性なモノマー形態から、活性のあるホモダイマーへと転移する。リガンド結合後のホモダイマーの形成に加えて、ＥＧＦＲは、ＥｒｂＢレセプターファミリーの別のメンバー、例えば、ＥｒｂＢ２／Ｈｅｒ２／ｎｅｕと対を形成して、活性化したヘテロダイマーを作り出すこともできる。ＥＧＦＲダイマー化は、その内因性細胞内タンパク質－チロシンキナーゼ活性を刺激する。その結果、ＥＧＦＲのＣ末端ドメイン内のいくつかのチロシン残基の自己リン酸化が生じ、これが、これら自体のホスホチロシン結合ＳＨ２ドメインを介して、リン酸化したチロシンと会合するいくつかの他のタンパク質によるダウンストリーム活性化およびシグナル伝達を導き出す。これらのダウンストリームシグナル伝達タンパク質は、いくつかのシグナル伝達カスケード、主にＭＡＰＫ、ＡｋｔおよびＪＮＫ経路を開始し、ＤＮＡ合成および細胞増殖をもたらす。ＥＧＦＲ過剰活性化につながる突然変異は、肺がんを含むいくつかのがんに関連し、中でもその絶え間ない活性化を生じることができ、これが無制御な細胞分裂を結果として生じる。

【0116】

「ＥＧＦＲ阻害剤」という用語は、本明細書で使用される場合、最終的に細胞増殖をもたらす細胞内ダウンストリームシグナル伝達が阻害されるように、ＥＧＦＲに作用することが可能な分子を指す。「阻害される」という用語は、この文脈において、好ましくはダウンストリームシグナル伝達がもはや行われないことを意味する。しかし、所与のダウンストリームシグナル伝達（１００％に設定）が、例えば、約７０％、約６０％、約５０％、約４０％、約３０％、好ましくは約２０％、より好ましくは約１０％または最も好ましくは約５％もしくはこれ未満のレベルまで大きく減少する場合、このようなダウンストリームシグナル伝達の減少は、「細胞内ダウンストリームシグナル伝達を阻害する」という用語に依然として包含される。ダウンストリームシグナル伝達を阻害する化合物の医学的使用という点から、シグナル伝達の完全な阻害は、十分な治療効果を達成するのに必要とされないこともある。よって、「阻害する」という用語は、本明細書で使用される場合、この文脈においてダウンストリームシグナル伝達の減少も指し、所望の作用を達成するにはこれで十分であることを理解する必要がある。ＥＧＦＲ阻害剤は、ＥＧＦＲの細胞外リガンド結合ドメイに結合し、よって遮断することができる。このようなＥＧＦＲ阻害剤は、典型的には抗体であり、特にアミバンタマブ、ＣＤＰ１、セツキシマブ、ＧＣ１１１８、ＨＬＸ０７、ＪＭＴ１０１、Ｍ１２３１、ネシツムマブ、ニモツズマブ、マツズマブ、パニツムマブ、ＳＣＴ２００、ＳＩ－Ｂ００１、ＳＹＮ００４、ザルツムマブ（ｚａｌｕｔｕｚｕｍａｂ）、およびこれらの組合せからなる群から選択されるモノクローナル抗体である。ＥＧＦＲ阻害剤はまた、受容体の原形質側に結合し、これによってＥＧＦＲチロシンキナーゼ活性を阻害することもできる。このようなＥＧＦＲ阻害剤は、典型的に小分子であり、特にアビベルチニブ、アファチニブ、アルフルチニブ、アルモネルチニブ、アパチニブ、ＡＺＤ３７５９、ブリグチニブ、Ｄ０３１６、Ｄ０３１７、Ｄ０３１８、ダコミチニブ、ＤＺＤ９００８、エルロチニブ、ＦＣＮ－４１１、ゲフィチニブ、イコチニブ、ラパチニブ、ラゼルチニブ、モボセルチニブ、ナザルチニブ、ネラチニブ、オラフェルチニブ、オシメルチニブ、ポジオチニブ、ピロチニブ、レジベルチニブ、ＴＡＳ６４１７、バンデタニブ、バルリチニブ、ＸＺＰ－５８０９、およびこれらの組合せからなる群から選択される小分子である。

【0117】

「ＮＳＣＬＣがＥＧＦＲにおいて発がん性変化を示す」という用語は、本明細書で使用される場合、ＮＳＣＬＣ腫瘍がＥＧＦＲの突然変異バージョンを有することを意味し、ＥＧＦＲのこの突然変異バージョンはＮＳＣＬＣの発生に関わっている。言い換えると、ＥＧＦＲの突然変異バージョンは、任意選択で、数ある他の因子の中でも、ＮＳＣＬＣの発生と関連しているまたはその原因であるとみなすことができる。ＥＧＦＲの突然変異バージョンは、ＥＧＦＲ遺伝子の変化により、ＮＳＣＬＣ腫瘍内に存在し、このような変化は、特にＥＧＦＲ遺伝子における欠失、ＥＧＦＲ遺伝子における挿入、ＥＧＦＲ遺伝子における欠失および挿入、ＥＧＦＲ遺伝子の複製、ＥＧＦＲ遺伝子の増幅、ならびに／またはＥＧＦＲ遺伝子における少なくとも１つの塩基突然変異であり、ＥＧＦＲにおいてアミノ酸置換をもたらす。対応する特定の変化が上記に概説されている。ＥＧＦＲ遺伝子におけるこのような変化の組合せは、頻繁に見出されている。「ＥＧＦＲにおける発がん性変化」とは、以下に定義されているような「ＥＧＦＲにおける耐性変化」ではない。

【0118】

「ＥＧＦＲにおける耐性変化」という用語は、本明細書で使用される場合、ＥＧＦＲ阻害剤での治療により、ＮＳＣＬＣ腫瘍がＥＧＦＲにおけるさらなる変化を獲得し（発がん性変化に加えて）、ＥＧＦＲにおけるこのさらなる変化により、ＮＳＣＬＣが前記ＥＧＦＲ阻害剤での治療（すなわち、ＮＳＣＬＣが最初に感受性を有した、治療に対して使用されたＥＧＦＲ阻害剤）に対する耐性を得ることを意味する。この耐性は、ＥＧＦＲ遺伝子における変化により媒介され、この変化は特に、ＥＧＦＲにおいてアミノ酸置換をもたらす、ＥＧＦＲ遺伝子における少なくとも１つの塩基突然変異であることができる。よって、上記に定義された「ＥＧＦＲにおける発がん性変化」とは対照的に、「耐性変化」は、ＮＳＣＬＣの最初の発症と関連しているまたはその原因であるとはみなされない。むしろ、この耐性変化は、ＮＳＣＬＣにさらなる増殖優位性をもたらす、すなわちＮＳＣＬＣに、以前に投与された（および耐性変化がこの治療に対する腫瘍の応答として発生する前に、ＮＳＣＬＣを治療するのに効果的であった）特定のＥＧＦＲ阻害剤による治療に対する耐性を付与するという意味で、さらなる増殖優位性をもたらす。顕著な「ＥＧＦＲにおける耐性変化」は、ＥＧＦＲにおけるアミノ酸置換Ｔ７９０Ｍであり、これはまたゲートキーパー突然変異とも呼ばれる。「ＥＧＦＲにおける耐性変化」とは、上記に定義された「ＥＧＦＲにおける発がん性変化」ではない。しかし、両方の種類の変化は当然、ＮＳＣＬＣ腫瘍のＥＧＦＲに存在することができ、患者において頻繁に検出され、対応する細胞株はモデル系として存在する（例えば、細胞株ＮＣＩ－Ｈ１９７５を参照されたい）。

【0119】

ＥＧＦＲの「過剰活性化」という用語は、本明細書で使用される場合、ＥＧＦＲが野生型の状況と比較してより活性があり、特にダウンストリーム活性化およびシグナル伝達に関してより活性があり、よってがん性細胞の成長をもたらすことを意味する。

【0120】

「治療サイクル」という用語は、本明細書で使用される場合、患者の状態の最初の評価後、医薬がある期間投与され、次いで、患者の状態が、典型的には別の治療サイクルを開始する前に再評価されることを意味する。

【0121】

上記態様に関する番号付けされた実施形態が以下に付与される。
実施形態１：非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）がＥＧＦＲにおいて発がん性変化を示す、ＮＳＣＬＣを患っている患者の治療に使用するための、ＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせた、本発明による化合物または本発明による医薬組成物。

【0122】

実施形態２：ＥＧＦＲにおける発がん性変化がＥＧＦＲの過剰活性化を結果として生じる、第１の実施形態による使用のための、ＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせた、本発明による化合物または本発明による医薬組成物。

【0123】

実施形態３：発がん性変化が、ＥＧＦＲ遺伝子のエクソン１８またはエクソン１９またはエクソン２０における欠失および／または挿入；ＥＧＦＲ遺伝子におけるキナーゼドメイン複製；ＥＧＦＲ遺伝子の増幅；Ｌ８５８Ｒ、Ｇ７１９Ｓ、Ｇ７１９Ａ、Ｇ７１９Ｃ、Ｖ７６５Ａ、Ｔ７８３Ａ、Ｓ７６８Ｉ、Ｓ７６８Ｖ、Ｌ８６１Ｑ、Ｅ７０９Ｘ、Ｌ８１９Ｑ、Ａ７５０Ｐおよびこれらの組合せ（式中、Ｘは任意のアミノ酸を示す）からなる群から選択される、ＥＧＦＲにおけるアミノ酸置換をもたらす、ＥＧＦＲ遺伝子における少なくとも１つの塩基突然変異；ならびに前述のうちのいずれかの組合せにより引き起こされる、実施形態１または２による使用のための、ＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせた、本発明による化合物または本発明による医薬組成物。

【0124】

実施形態４：発がん性変化が、ＥＧＦＲ遺伝子のエクソン１９における欠失、好ましくはＥＧＦＲにおいて、Ｅ７４６－Ａ７５０またはＬ７４７－Ｅ７４９の欠失をもたらす欠失；ＥＧＦＲにおいてアミノ酸置換Ｌ８５８ＲまたはＡ７５０Ｐをもたらす、ＥＧＦＲ遺伝子における少なくとも１つの塩基突然変異；およびこれらの組合せにより引き起こされる、実施形態１～３のいずれかによる使用のための、ＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせた、本発明による化合物または本発明による医薬組成物。

【0125】

実施形態５：ＮＳＣＬＣがＥＧＦＲ阻害剤の過去の投与によりＥＧＦＲにおける耐性変化をさらに示す場合、組合せのＥＧＦＲ阻害剤が以前に投与されたＥＧＦＲ阻害剤ではないことを条件とする、実施形態１～４のいずれかによる使用のための、ＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせた、本発明による化合物または本発明による医薬組成物。

【0126】

実施形態６：ＥＧＦＲにおける耐性変化が、Ｔ７９０Ｍ、Ｃ７９７Ｘ、Ｌ７９２Ｘ、Ｇ７９６Ｘ、Ｌ７１８Ｑ、Ｌ７１８Ｖ、Ｇ７２４Ｓ、Ｄ７６１Ｙ、Ｖ８３４Ｌ、Ｔ８５４Ａ、およびこれらの組合せ（式中、Ｘは任意のアミノ酸を示す）からなる群から選択される、ＥＧＦＲにおけるアミノ酸置換をもたらす、ＥＧＦＲ遺伝子における少なくとも１つの塩基突然変異により引き起こされる、実施形態５による使用のための、ＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせた、本発明による化合物または本発明による医薬組成物。

【0127】

実施形態７：ＥＧＦＲにおける耐性変化が、ＥＧＦＲにおいてアミノ酸置換Ｔ７９０Ｍをもたらす、ＥＧＦＲ遺伝子における少なくとも１つの塩基突然変異により引き起こされる、実施形態５または６による使用のための、ＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせた、本発明による化合物または本発明による医薬組成物。

【0128】

実施形態８：ＥＧＦＲ阻害剤が、ＡＢＢＶ－３２１、アビベルチニブ、アファチニブ、ＡＦＭ２４、アルフルチニブ（ＡＳＴ２８１８）、アルモネルチニブ（ＨＳ－１０２９６）、アパチニブ、ＡＳＫ１２００６７、アビチニブ（ＡＣ００１０）、ＡＺＤ３７５９、ＢＢＴ－１７６、ＢＴＤＸ－１５３５、ＢＬＵ－４５１、ＢＬＵ－７０１、ＢＬＵ－９４５、ブリグチニブ、ＣＫ－１０１（ＲＸ－５１８）、ＣＬＮ－０８１（ＴＡＳ６４１７）、ＣＭ９３、Ｄ０３１６、Ｄ０３１７、Ｄ０３１８、ダコミチニブ、ＤＺＤ９００８、ＥＭＢ－０１、エルロチニブ、ＦＣＮ－４１１、ゲフィチニブ、イコチニブ、ケイナチニブ、ラパチニブ、ラゼルチニブ、ＭＣＬＡ－１２９、ＭＲＧ００３、モボセルチニブ、ナザルチニブ、ネラチニブ、オラフェルチニブ、オシメルチニブ、ポジオチニブ、ピロチニブ、レジベルチニブ、ＳＨ－１０２８（オリチニブ）、ステチニブ、ＴＡＳ２９４０、ＴＡＳ６４１７、バンデタニブ、バルリチニブ、ＸＺＰ－５８０９、アミバンタマブ、ＣＤＰ１、セツキシマブ、ＧＣ１１１８、ＨＬＸ０７、ＪＭＴ１０１、Ｍ１２３１、ネシツムマブ、ニモツズマブ、マツズマブ、パニツムマブ、ＳＣＴ２００、ＳＩ－Ｂ００１、ＳＹＮ００４、Ｚ６５０、ザルツムマブ、ＺＮ－ｅ４、ＺＺ０６、およびこれらの組合せからなる群から選択される、実施形態１～７のいずれかによる使用のための、ＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせた、本発明による化合物または本発明による医薬組成物。

【0129】

実施形態９：ＥＧＦＲ阻害剤が、ＡＢＢＶ－３２１、アビベルチニブ、アファチニブ、アルフルチニブ、アルモネルチニブ、アパチニブ、ＡＺＤ３７５９、ブリグチニブ、Ｄ０３１６、Ｄ０３１７、Ｄ０３１８、ダコミチニブ、ＤＺＤ９００８、エルロチニブ、ＦＣＮ－４１１、ゲフィチニブ、イコチニブ、ラパチニブ、ラゼルチニブ、モボセルチニブ、ナザルチニブ、ネラチニブ、オラフェルチニブ、オシメルチニブ、ポジオチニブ、ピロチニブ、レジベルチニブ、ＴＡＳ６４１７、バンデタニブ、バルリチニブ、ＸＺＰ－５８０９、アミバンタマブ、ＣＤＰ１、セツキシマブ、ＧＣ１１１８、ＨＬＸ０７、ＪＭＴ１０１、Ｍ１２３１、ネシツムマブ、ニモツズマブ、マツズマブ、パニツムマブ、ＳＣＴ２００、ＳＩ－Ｂ００１、ＳＹＮ００４、ザルツムマブ、およびこれらの組合せからなる群から選択される、実施形態１～８のいずれかによる使用のための、ＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせた、本発明による化合物または本発明による医薬組成物。

【0130】

実施形態１０：組合せが、各治療サイクルの間、患者に投与される、実施形態１～９のいずれかによる使用のための、ＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせた、本発明による化合物または本発明による医薬組成物。

【0131】

実施形態１１：（ｉ）本発明による化合物または本発明による医薬組成物および（ｉｉ）ＥＧＦＲ阻害剤が、別個の剤形として投与されるか、または単一剤形に含められる、実施形態１～１０のいずれかによる使用のための、ＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせた、本発明による化合物または本発明による医薬組成物。

【0132】

実施形態１２：（ｉ）および（ｉｉ）が別個の剤形として投与される場合、各治療サイクルの間の投与が、同時または逐次的投与である、実施形態１１による使用のための、ＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせた、本発明による化合物または本発明による医薬組成物。

【0133】

実施形態１１３：治療が、唯一の活性剤として投与された場合のＥＧＦＲ阻害剤の治療効果の期間と比較して、治療効果の期間の延長を結果として生じる、または治療が、唯一の活性剤として投与された場合のＥＧＦＲ阻害剤の治療有効性と比較して、治療有効性の増加を結果として生じる、または治療がＥＧＦＲ阻害剤に対する耐性の予防を結果として生じる、実施形態１～１２のいずれかによる使用のための、ＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせた、本発明による化合物または本発明による医薬組成物。
実施形態１４：本発明による化合物が、

【0134】

【化15】

【0135】

からなる群から選択される、実施形態１～１３のいずれかによる使用のための、ＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせた、本発明による化合物または本発明による医薬組成物。

【0136】

ＫＲＡＳ阻害剤との組合せに関する実施形態
本発明は、一態様ではまた、がんが、ＫＲＡＳにおいて発がん性変化を示す、がんを患っている患者の治療に使用するための、ＫＲＡＳ阻害剤と組み合わせた本発明の化合物または本発明の医薬組成物に関する。この態様はまた、がんを患っている患者の治療に使用するための、ＫＲＡＳ阻害剤と組み合わせた本発明の化合物または本発明の医薬組成物の組合せであって、がんが、組合せに使用されているＫＲＡＳ阻害剤（例えば、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）のラベルの１種もしくは複数の徴候に付与されたＫＲＡＳ突然変異プロファイルを特徴とする、またはがんが、組合せに使用されているＫＲＡＳ阻害剤（例えば、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）による、臨床試験設定において標的とされるＫＲＡＳ突然変異プロファイルを特徴とする、本発明の化合物または本発明の医薬組成物の組合せと呼ぶこともできる。

【0137】

本態様の好ましい実施形態では、ＫＲＡＳにおける発がん性変化は、ＫＲＡＳシグナル伝達の過剰活性化を結果として生じる。ＫＲＡＳにおける発がん性変化は、構成的に活性のあるＫＲＡＳシグナル伝達さえもたらすことができる（ＧＴＰ結合したＫＲＡＳのシグナル伝達活性が、構成的に活性があるという意味で）。

【0138】

本態様のさらに好ましい実施形態では、ＫＲＡＳにおける発がん性変化は、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１３Ｄ、Ｑ６１Ｈ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｒ、Ｋ１１７Ｎ、およびこれらの組合せからなる群から選択される、ＫＲＡＳにおけるアミノ酸置換をもたらす、ＫＲＡＳ遺伝子における少なくとも１つの塩基突然変異により引き起こされる。発がん性変化は、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２ＶおよびＧ１２Ｄからなる群から選択される、ＫＲＡＳにおけるアミノ酸置換をもたらす、ＫＲＡＳ遺伝子における少なくとも１つの塩基突然変異により引き起こされることが好ましいこともある。ＫＲＡＳにおける発がん性変化は、ＫＲＡＳにおいてアミノ酸置換Ｇ１２Ｃをもたらす、ＫＲＡＳ遺伝子における少なくとも１つの塩基突然変異により引き起こされることが最も好ましい。

【0139】

本態様の別の実施形態では、がんは、肺がん、結腸直腸がんおよび膵臓がんからなる群から選択される。肺がんは、好ましくは非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）であり、局在的に進行したまたは転移性のＮＳＣＬＣであってもよく、最も好ましくはＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異した、局在的に進行したまたは転移性ＮＳＣＬＣであってもよい（本明細書で使用されている言語において、代わりに、ＮＳＣＬＣを患っている、任意選択で局在的に進行したまたは転移性ＮＳＣＬＣを患っている患者の治療として策定されてもよく、このＮＳＣＬＣはＫＲＡＳにおいて発がん性変化Ｇ１２Ｃを示す）。

【0140】

本態様の別の実施形態では、ＫＲＡＳ阻害剤は小分子阻害剤である。よって、このような実施形態では、ＫＲＡＳ阻害剤は、核酸ベースの阻害剤、例えば、ＫＲＡＳを対象とするｓｈＲＮＡまたはＲＮＡｉではない。第１の態様のさらなる実施形態では、ＫＲＡＳ阻害剤は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃを標的とする、すなわち、ＫＲＡＳにおいて発がん性変化Ｇ１２Ｃを示すがんを治療することを標的とする。このような阻害剤は、特に共有結合の阻害剤であってよく、この阻害剤は、共有結合の相互作用を介して、Ｇ１２Ｃ ＫＲＡＳに存在する１２位のシステインを標的とする。ＫＲＡＳ阻害剤は、ＲＳＣ－１２５５、ＧＦＨ９２５、ＪＡＢ－２１８２２、ＹＬ－１５２９３、ＪＤＱ４４３、ＬＹ３５３７９８２、Ｄ－１５５３、ＧＨ３５、ＳＤＧＲ５、ＧＨ５２、ＥＲＡＳ－９、ＡＭＧ５１０、ＭＲＴＸ８４９、ＪＮＪ－７４６９９１５７／ＡＲＳ－３２４８、ＢＩ １７０１９６３、ＢＩ １８２３９１１、ＢＡＹ－２９３、ＧＤＣ－６０３６、ＭＲＴＸ１１３３、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、およびこれらの組合せからなる群から選択することができる。代わりに、ＫＲＡＳ阻害剤は、ＡＭＧ５１０、ＭＲＴＸ８４９、ＪＮＪ－７４６９９１５７／ＡＲＳ－３２４８、ＢＩ １７０１９６３、ＢＩ １８２３９１１、ＢＡＹ－２９３、ＧＤＣ－６０３６、ＭＲＴＸ１１３３、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤（ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は好ましくはＲＭＣ－６２９１またはＲＭＣ－６２３６である）、およびこれらの組合せからなる群から選択することができる。より好ましい実施形態では、ＫＲＡＳ阻害剤は、ＡＭＧ５１０またはＭＲＴＸ８４９である。ＫＲＡＳ阻害剤がＡＭＧ５１０であることが最も好ましいこともある。

【0141】

本態様の好ましい実施形態では、組合せは、各治療サイクルの間に患者に投与される。
本態様の別の実施形態では、本発明の化合物およびＫＲＡＳ阻害剤は、別個の剤形として投与されるか、または単一剤形に含められる。本発明の化合物およびＫＲＡＳ阻害剤が別個の剤形として投与される場合、各治療サイクルの間の投与は、同時にまたは逐次的にでもよい。これは、本発明の化合物が最初に投与され、これにＫＲＡＳ阻害剤の投与が続くというオプションを含む。

【0142】

本態様のさらに別の実施形態では、治療は、唯一の活性剤として投与された場合のＫＲＡＳ阻害剤の治療効果の期間と比較して、ＫＲＡＳ阻害剤の治療効果の期間の延長を結果として生じる。さらなる別の実施形態では、治療は、唯一の活性剤として投与された場合のＫＲＡＳ阻害剤の治療有効性と比較して、ＫＲＡＳ阻害剤の治療有効性の増加を結果として生じる。別の実施形態では、治療は、ＫＲＡＳ阻害剤に対する耐性の予防を結果として生じる。

【0143】

本態様の別の実施形態では、本発明の化合物は、約１ｍｇ～約３０００ｍｇの間、好ましくは約１０ｍｇ～約２０００ｍｇの間、より好ましくは約１５ｍｇ～約１０００ｍｇの間の１日量で投与される。本発明の化合物は、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２５００ｍｇ、または約３０００ｍｇの１日量で投与されることが好ましいこともある。投与は、断続的に行われてもよい、すなわち毎日ではなく、投与が行われる日に、上述された１日量が投与されてもよい。

【0144】

本態様の別の実施形態では、ＫＲＡＳ阻害剤が唯一の活性剤として投与される場合、ＫＲＡＳ阻害剤は、典型的１日量の範囲内にある１日量（特に、可能な場合、ラベルにＫＲＡＳ阻害剤に対して記述されている１日量）で投与される。典型的１日量（または可能な場合、適応される１日量）は、使用されることになる特定のＫＲＡＳ阻害剤に依存する。典型的に、ＫＲＡＳ阻害剤は、約１０ｍｇ～約２０００ｍｇの間の１日量で投与される。よって、ＡＭＧ５１０は、例えば、本発明の使用のための組合せで、約２４０ｍｇ～約１２００ｍｇの間、約４８０ｍｇ～約１２００ｍｇの間、または約６００ｍｇ～約１２００ｍｇの間、好ましくは約７２０ｍｇ～約１０８０ｍｇの間、より好ましくは約８４０ｍｇ～約９６０ｍｇの間または約９６０ｍｇの１日量で投与されてもよい。ＭＲＴＸ８４９は、例えば、本発明の使用のための組合せで、約２００ｍｇ～約１４００ｍｇの間、または約４００ｍｇ～約１３００ｍｇの間、好ましくは約６００ｍｇ～約１２００ｍｇの間、最も好ましくは約１２００ｍｇの１日量で投与されてもよい。

【0145】

本態様の別の実施形態では、ＫＲＡＳ阻害剤は、ＫＲＡＳ阻害剤が唯一の活性剤として投与される場合の上述された典型的１日量より低い１日量で投与される。言い換えると、ＫＲＡＳ阻害剤が唯一の活性剤ではなく、本発明による使用のための組合せで投与される場合、ＫＲＡＳ阻害剤は、ＫＲＡＳ阻害剤が唯一の活性剤として投与される場合に使用される量より低い量で投与することができる。これは、例えば、上記に付与された例に対して、１日量は付与された範囲の下端である、またはこれらの範囲未満の量でさえあることを意味する。

【0146】

本態様のまたさらなる実施形態では、本発明は、がんを患っている患者の治療に使用するための、（ｉｉ）ＫＲＡＳ阻害剤と組み合わせた、（ｉ）本発明の化合物であって、がんがＫＲＡＳにおいて発がん性変化を示し、本発明の化合物が、

【0147】

【化16】

【0148】

からなる群から選択される、本発明の化合物を対象とする。

【0149】

関連した態様では、本発明は、（ｉ）本発明の化合物の有効量および（ｉｉ）ＫＲＡＳ阻害剤の有効量を患者に投与することを含み、がんがＫＲＡＳにおいて発がん性変化を示す、それを必要とする患者においてがんを治療する方法を対象とする。

【0150】

別の関連した態様では、本発明は、（ｉ）本発明の化合物の有効量および（ｉｉ）ＫＲＡＳ阻害剤の有効量を患者に投与することを含み、がんがＫＲＡＳにおいて発がん性変化を示す、それを必要とする患者において、ＫＲＡＳ阻害剤の治療効果の期間を延長する方法を対象とする。言い換えると、ＫＲＡＳ阻害剤の治療効果の期間（組み合わせて投与された場合）は、ＫＲＡＳ阻害剤ががん治療において唯一の活性剤として投与された場合の治療効果の期間と比較して延長される。

【0151】

別の関連した態様では、本発明は、（ｉ）本発明の化合物の有効量および（ｉｉ）ＫＲＡＳ阻害剤の有効量を患者に投与することを含み、がんがＫＲＡＳにおいて発がん性変化を示す、それを必要とする患者において、ＫＲＡＳ阻害剤の治療有効性を増加させる方法を対象とする。言い換えると、ＫＲＡＳ阻害剤の治療有効性（組み合わせて投与された場合）は、がん治療において唯一の活性剤として投与された場合のＫＲＡＳ阻害剤の治療有効性と比較して増加する。

【0152】

別の関連した態様では、本発明は、（ｉ）本発明の化合物の有効量および（ｉｉ）ＫＲＡＳ阻害剤の有効量を細胞に投与することを含み、がん細胞がＫＲＡＳにおいて発がん性変化を示す、がん細胞の増殖を遮断する方法を対象とする。

【0153】

別の関連した態様では、本発明は、（ｉ）本発明の化合物の有効量および（ｉｉ）ＫＲＡＳ阻害剤の有効量を細胞に投与することを含み、がん細胞がＫＲＡＳにおいて発がん性変化を示す、がん細胞の増殖を遅らせる方法を対象とする。

【0154】

上記の関連した態様では、最初の態様に対して上記に概説されている実施形態が同等に適用される。

【0155】

「ＫＲＡＳ」という用語は、本明細書で使用される場合「カーステンラット肉腫」タンパク質を指す。ＫＲＡＳは、腫瘍細胞の成長および生存に関与している細胞内シグナル伝達経路の主要な伝達物質であるＧＴＰａｓｅである。正常細胞において、ＫＲＡＳは、不活性なＧＤＰ結合状態と、活性のあるＧＴＰ結合状態との間で交互に入れ替わる分子スイッチとして機能する。これら状態間の移行は、ＧＴＰをロードしＫＲＡＳを活性化するグアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）、およびＫＲＡＳを不活化するようにＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質（ＧＡＰ）により触媒されるＧＴＰ加水分解により促進される。ＫＲＡＳへのＧＴＰ結合は、エフェクターの結合を促進して、ＲＡＦ－ＭＥＫ－ＥＲＫ（ＭＡＰＫ）を含むシグナル伝達経路を始動させる。ＫＲＡＳにおける体細胞性活性化突然変異は、がんの顕著な特徴であり、ＧＡＰの会合を阻止し、これにより、エフェクター結合を安定化させ、ＫＲＡＳシグナル伝達を促進する。ＫＲＡＳ突然変異体腫瘍を有する患者は、有意に乏しい結果とより悪い予後を有する。

【0156】

「ＫＲＡＳ阻害剤」という用語は、本明細書で使用される場合、細胞内ダウンストリームシグナル伝達（最終的に細胞増殖を結果として生じる）が阻害されるように、ＫＲＡＳに作用することが可能な分子を指す。「阻害される」という用語は、この文脈において、好ましくはダウンストリームシグナル伝達がもはや行われないことを意味する。しかし、所与のダウンストリームシグナル伝達（１００％に設定）が、例えば約７０％、約６０％、約５０％、約４０％、約３０％、好ましくは約２０％、より好ましくは約１０％または最も好ましくは約５％もしくはこれ未満のレベルまで大きく減少する場合、このようなダウンストリームシグナル伝達の減少は、「細胞内ダウンストリームシグナル伝達を阻害する」という用語にさらに包含される。ダウンストリームシグナル伝達を阻害する化合物の医学的使用という点から、シグナル伝達の完全な阻害は、十分な治療効果を達成するのに必要とされないこともある。よって、「阻害する」という用語は、本明細書で使用される場合、この文脈においてダウンストリームシグナル伝達の減少も指し、所望の作用を達成するにはこれで十分であることを理解する必要がある。ＫＲＡＳ阻害剤は、ＫＲＡＳ、特にＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃの１２位のシステインに、共有結合により結合することができる。ＫＲＡＳ阻害剤がこのシステインを標的とするおよび／またはこれに結合する場合、この阻害剤は、典型的に「ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤」と呼ばれ、このような阻害剤の例は、ＡＭＧ５１０（ＣＡＳ－Ｎｒ．２２９６７２９－００－３）、ＭＲＴＸ８４９（ＣＡＳ－Ｎｒ．２３２６５２１－７１－３）、ＪＮＪ－７４６９９１５７／ＡＲＳ－３２４８、ＢＩ １８２３９１１、ＧＤＣ－６０３６およびＲＭＣ－６２９１である。ごく最近になって、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異した局在的に進行したまたは転移性の非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）の治療のための、最初のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ調節剤、すなわちＬＵＭＡＫＲＡＳ（ＡＭＧ５１０に相当するソトラシブ、Ａｍｇｅｎ製）錠剤がＦＤＡ承認を得た。別のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ調節剤がすぐに続くことが予想され、すなわちそれはアダグラシブ（ＭＲＴＸ８４９に相当する、Ｍｉｒａｔｉ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ製）である。「ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ阻害剤」は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄなどに対して特異的な阻害剤である。ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ阻害剤の例はＭＲＴＸ１１３３である。代わりに、ＫＲＡＳ阻害剤は、ＫＲＡＳの、他のタンパク質との相互作用、特にＫＲＡＳ－ＳＯＳ１相互作用を遮断することもできる。このようなＫＲＡＳ－ＳＯＳ１阻害剤は、例えば、ＢＩ １７０１９６３およびＢＡＹ－２９３（ＣＡＳ Ｎｒ．２２４４９０４－７０－７）である。またいわゆるＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、突然変異したＧＴＰ結合ＫＲＡＳ（例えばＧ１２Ｃ ＧＴＰ結合ＫＲＡＳまたはＧ１２Ｖ ＧＴＰ結合ＫＲＡＳまたはＧ１２Ｄ ＧＴＰ結合ＫＲＡＳまたはＧ１３Ｄ ＧＴＰ結合ＫＲＡＳまたはＱ６１Ｈ ＧＴＰ結合ＫＲＡＳまたはＱ６１Ｌ ＧＴＰ結合ＫＲＡＳまたはＱ６１Ｒ ＧＴＰ結合ＫＲＡＳ）に結合し、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤（合成リガンド）、ＫＲＡＳおよびシクロフィリンＡの間で、これらが３成分複合体を形成するという点でそれぞれのＫＲＡＳのエフェクター面を遮断することにより、ＲＡＦエンゲージメントを阻止する（さらなる詳細については、Ｒｅｖｏｌｕｔｉｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ、例えば、ＷＯ２０２１／０９１９５６を参照されたい）。ＲＭＣ－６２９１は、上述された機序によりＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃを標的とする、Ｒｅｖｏｌｕｔｉｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ製ＲＡＳ^Ｇ１２Ｃ（ＯＮ）阻害剤である。ＲＭＣ－６２３６は、上述された機序により、ＫＲＡＳ突然変異を含む多数のＲＡＳ突然変異を標的とする、Ｒｅｖｏｌｕｔｉｏｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ製ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤である。

【0157】

「がんがＫＲＡＳにおいて発がん性変化を示す」という用語は、本明細書で使用される場合、腫瘍がＫＲＡＳの突然変異バージョンを有することを意味し、ＫＲＡＳのこの突然変異バージョンは、がんの発症に関わっている。言い換えると、ＫＲＡＳの突然変異バージョンは、任意選択で、数ある他の因子の中でも、がんの発症と関連しているまたはその原因であるとみなすことができる。ＫＲＡＳの突然変異バージョンはＫＲＡＳ遺伝子における変化のために腫瘍内に存在し、このような変化は特に、ＫＲＡＳにおいてアミノ酸置換をもたらす、ＫＲＡＳ遺伝子における少なくとも１つの塩基突然変異である。対応する特定の変化が上記に概説されており、顕著な変化は特にＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃの変化である。上述のように、ＫＲＡＳ突然変異は２５％までのがんに存在し、発がん性変化形は、異なるがんにおいて異なる有病率を有する（Ｂｏｘ １ ｏｆ Ｍｕｌｌａｒｄ、Ｎａｔｕｒｅ ｒｅｖｉｅｗｓ ＤＲＵＧ ＤＩＳＣＯＶＥＲＹ、１８巻、２０１９年１２月：８８７～８９１頁を参照されたい）。

【0158】

ＫＲＡＳの「過剰活性化」という用語は、本明細書で使用される場合、ＫＲＡＳが、野生型状況と比較して、より活性があり、特にダウンストリーム活性化およびシグナル伝達に関してより活性があり、よってがん性細胞成長をもたらすことを意味する。

【0159】

上記態様に関する番号付けされた実施形態が以下に付与される。
実施形態１：がんがＫＲＡＳにおいて発がん性変化を示す、がんを患っている患者の治療に使用するための、ＫＲＡＳ阻害剤と組み合わせた、本発明による化合物または本発明による医薬組成物。

【0160】

実施形態２：ＫＲＡＳにおける発がん性変化がＫＲＡＳシグナル伝達の過剰活性化を結果として生じる、実施形態１による使用のための、ＫＲＡＳ阻害剤と組み合わせた、本発明による化合物または本発明による医薬組成物。

【0161】

実施形態３：発がん性変化が、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１３Ｄ、Ｑ６１Ｈ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｒ、Ｋ１１７Ｎ、およびこれらの組合せからなる群から選択される、ＫＲＡＳにおけるアミノ酸置換をもたらす、ＫＲＡＳ遺伝子における少なくとも１つの塩基突然変異により引き起こされる、実施形態１または２による使用のための、ＫＲＡＳ阻害剤と組み合わせた、本発明による化合物または本発明による医薬組成物。

【0162】

実施形態４：ＫＲＡＳ阻害剤が、ＲＳＣ－１２５５、ＧＦＨ９２５、ＪＡＢ－２１８２２、ＹＬ－１５２９３、ＪＤＱ４４３、ＬＹ３５３７９８２、Ｄ－１５５３、ＧＨ３５、ＳＤＧＲ５、ＧＨ５２、ＥＲＡＳ－９、ＡＭＧ５１０、ＭＲＴＸ８４９、ＪＮＪ－７４６９９１５７／ＡＲＳ－３２４８、ＢＩ １７０１９６３、ＢＩ １８２３９１１、ＢＡＹ－２９３、ＧＤＣ－６０３６、ＭＲＴＸ１１３３、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される、実施形態１～４のいずれかによる使用のための、ＫＲＡＳ阻害剤と組み合わせた、本発明による化合物または本発明による医薬組成物。

【0163】

実施形態５：ＫＲＡＳ阻害剤が、ＡＭＧ５１０、ＭＲＴＸ８４９、ＪＮＪ－７４６９９１５７／ＡＲＳ－３２４８、ＢＩ １７０１９６３、ＢＩ １８２３９１１、ＢＡＹ－２９３、ＧＤＣ－６０３６、ＭＲＴＸ１１３３、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される、実施形態１～４のいずれかによる使用のための、ＫＲＡＳ阻害剤と組み合わせた、本発明による化合物または本発明による医薬組成物。

【0164】

実施形態６：発がん性変化が、ＫＲＡＳにおいてアミノ酸置換Ｇ１２Ｃをもたらす、ＫＲＡＳ遺伝子における少なくとも１つの塩基突然変異により引き起こされる、実施形態１～５のいずれかによる使用のための、ＫＲＡＳ阻害剤と組み合わせた、本発明による化合物または本発明による医薬組成物。

【0165】

実施形態７：発がん性変化が、ＫＲＡＳにおいてアミノ酸置換Ｇ１２Ｃをもたらす、ＫＲＡＳ遺伝子における少なくとも１つの塩基突然変異により引き起こされ、ＫＲＡＳ阻害剤がＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤である、実施形態１～５のいずれかによる使用のための、ＫＲＡＳ阻害剤と組み合わせた、本発明による化合物または本発明による医薬組成物。

【0166】

実施形態８：がんが、肺がん、結腸直腸がんおよび膵臓がんからなる群から選択される、実施形態１～７のいずれかによる使用のための、ＫＲＡＳ阻害剤と組み合わせた、本発明による化合物または本発明による医薬組成物。

【0167】

実施形態９：組合せが各治療サイクルの間に患者に投与される、実施形態１～８のいずれかによる使用のための、ＫＲＡＳ阻害剤と組み合わせた、本発明による化合物または本発明による医薬組成物。

【0168】

実施形態１０：（ｉ）本発明による化合物または本発明による医薬組成物および（ｉｉ）ＫＲＡＳ阻害剤が、別個の剤形として投与されるか、または単一剤形に含まれる、実施形態１～９のいずれかによる使用のための、ＫＲＡＳ阻害剤と組み合わせた、本発明による化合物または本発明による医薬組成物。

【0169】

実施形態１１：（ｉ）および（ｉｉ）が別個の剤形として投与される場合、各治療サイクルの間、投与が同時または逐次的投与である、実施形態１０による使用のための、ＫＲＡＳ阻害剤と組み合わせた、本発明による化合物または本発明による医薬組成物。

【0170】

実施形態１２：治療が、唯一の活性剤として投与された場合のＫＲＡＳ阻害剤の治療効果の期間と比較して、治療効果の期間の延長を結果として生じる；または治療が、唯一の活性剤として投与された場合のＫＲＡＳ阻害剤の治療有効性と比較して、治療有効性の増加を結果として生じる；または治療が、ＫＲＡＳ阻害剤に対する耐性の予防を結果として生じる、実施形態１～１１のいずれかによる使用のための、ＫＲＡＳ阻害剤と組み合わせた、本発明による化合物または本発明による医薬組成物。

【0171】

実施形態１３：本発明による化合物が、

【0172】

【化17】

【0173】

からなる群から選択される、実施形態１～１２のいずれかによる使用のための、ＫＲＡＳ阻害剤と組み合わせた、本発明による化合物または本発明による医薬組成物。

【0174】

実施形態１４：（ｉ）本発明による化合物を含む医薬剤形および（ｉｉ）ＫＲＡＳ阻害剤を含む医薬剤形を含むキット。

【0175】

実施形態１５：（ｉ）本発明の化合物および（ｉｉ）ＫＲＡＳ阻害剤を含む医薬剤形。

【0176】

実施形態１６：ＫＲＡＳ阻害剤が、ＲＳＣ－１２５５、ＧＦＨ９２５、ＪＡＢ－２１８２２、ＹＬ－１５２９３、ＪＤＱ４４３、ＬＹ３５３７９８２、Ｄ－１５５３、ＧＨ３５、ＳＤＧＲ５、ＧＨ５２、ＥＲＡＳ－９、ＡＭＧ５１０、ＭＲＴＸ８４９、ＪＮＪ－７４６９９１５７／ＡＲＳ－３２４８、ＢＩ １７０１９６３、ＢＩ １８２３９１１、ＢＡＹ－２９３、ＧＤＣ－６０３６、ＭＲＴＸ１１３３、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、およびこれらの組合せからなる群から選択される、実施形態１４によるキットまたは実施形態１５による医薬剤形。

【0177】

実施形態１７：ＫＲＡＳ阻害剤が、ＡＭＧ５１０、ＭＲＴＸ８４９、ＪＮＪ－７４６９９１５７／ＡＲＳ－３２４８、ＢＩ １７０１９６３、ＢＩ １８２３９１１、ＢＡＹ－２９３、ＧＤＣ－６０３６、ＭＲＴＸ１１３３、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、なおよびこれらの組合せからなる群から選択される、実施形態１６によるキットまたは実施形態１６による医薬剤形。

【0178】

実施形態１８：本発明による化合物が、

【0179】

【化18】

【0180】

からなる群から選択される、実施形態１４、１６もしくは１７によるキット、または実施形態１５、１６もしくは１７による医薬剤形。

【0181】

線維性疾患に関する実施形態
本発明はまた、線維性疾患、特に特発性の肺線維症（ＩＰＦ）または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療または軽快に、任意選択で公知の抗線維化剤または抗炎症剤と組み合わせて使用するための本発明の化合物または本発明の医薬組成物に関する。

【0182】

線維性疾患は、肺線維症、特発性肺線維症、放射線誘発性肺炎、放射線線維症、急性呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、心筋梗塞、心臓の線維症および肥厚、虚血性の脳卒中、虚血性の腎臓疾患、腎臓線維症、関節リウマチ、肝線維症、ＮＡＳＨ（非アルコール性脂肪性肝炎）、慢性の肝炎、肝硬変症、炎症性腸疾患、クローン病、強皮症、ケロイド、術後線維症、化学療法誘発性線維症（例えば、化学療法誘発性肺線維症または卵巣皮質線維症）、腎原性全身性線維症、後腹膜線維症、骨髄線維症、縦隔線維症、嚢胞性線維症、石綿肺症、喘息、肺高血圧、全身性線維症、皮膚線維症、高血圧誘発性腎臓および心臓線維症からなる群から選択することができる。線維性疾患はまた、間質性肺疾患（ＩＤＬ）、特に特発性間質性肺炎（ＩＩＰ）であってもよい。ＩＩＰは、慢性線維化間質性肺炎、喫煙に関連した間質性肺炎および急性／準急性間質性肺炎からなる群から選択することもでき、慢性線維化間質性肺炎は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）または非特異性間質性肺炎（ＮＳＩＰ）であることができる。

【0183】

特にＮＡＳＨの治療となると、公知の抗線維化または抗炎症剤は、ビタミンＥ（ＲＲＲ－α－トコフェロール）、ピオグリタゾン（Ａｃｔｏｓ）、ＭＧＬ－３１９６（Ｒｅｓｍｅｔｉｒｏｍ）、エラフィブラノール、セロンセルチブ（ＳＥＬ；ＧＳ－４９９７）、ダパグリフロジン、Ｎｅｓｉｎａａｃｔ２５／１５（アログリプチン安息香酸塩２５ｍｇ、塩酸ピオグリタゾン１５ｍｇ）、ロサルタン、アラムコール、セニクリビロック、ＭＳＤＣ－０６０２Ｋおよびメトホルミンからなる群から選択することができる。

【0184】

本明細書に提供されている化合物は、それ自体化合物として投与されてもよいし、または医薬として製剤化されてもよい。医薬／医薬組成物は、１種または複数の薬学的に許容される賦形剤、例えば、担体、希釈剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、着色剤、顔料、安定剤、保存剤、抗酸化剤、および／もしくは溶解促進剤、またはこれらの任意の組合せを任意選択で含むことができる。特に、医薬組成物は、１種または複数の溶解促進剤、例えば、約２００～約５，０００Ｄａの範囲の分子量を有するポリ（エチレングリコール）を含むポリ（エチレングリコール）、エチレングリコール、プロピレングリコール、非イオン性界面活性剤、チロキサポール、ポリソルベート８０、マクロゴール－１５－ヒドロキシステアレート、リン脂質、レシチン、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、シクロデキストリン、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン、ヒドロキシエチル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシエチル－γ－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン、スルホブチルエーテル－γ－シクロデキストリン、グルコシル－α－シクロデキストリン、グルコシル－β－シクロデキストリン、ジグルコシル－β－シクロデキストリン、マルトシル－α－シクロデキストリン、マルトシル－β－シクロデキストリン、マルトシル－γ－シクロデキストリン、マルトトリオシル－β－シクロデキストリン、マルトトリオシル－γ－シクロデキストリン、ジマルトシル－β－シクロデキストリン、メチル－β－シクロデキストリン、カルボキシアルキルチオエーテル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニルコポリマー、ビニルピロリドン、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルナトリウムスルホスクシネート、またはこれらの任意の組合せを含むことができる。

【0185】

錠剤は、賦形剤、例えば、微結晶性セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウムおよびグリシン、崩壊剤、例えば、デンプン（好ましくはトウモロコシ、ジャガイモまたはタピオカデンプン）、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウムおよびある特定のシリカ錯体、ならびに顆粒結合剤、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、スクロース、ゼラチンおよびアカシアを含有することができる。さらに、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリルおよびタルクが含まれてもよい。類似の種類の固体組成物もまた、ゼラチンカプセル剤の充填剤として利用することができる。この関連で好ましい賦形剤としては、ラクトース、デンプン、セルロース、または高分子量ポリエチレングリコールが挙げられる。水性懸濁剤および／またはエリキシル剤に対して、薬剤は、様々な甘味剤または香味剤、着色剤物質または染料と、乳化剤および／または懸濁化剤と、希釈剤、例えば、水、エタノール、プロピレングリコールおよびグリセリンと、ならびにこれらの組合せと組み合わせることもできる。

【0186】

医薬組成物は、当業者に公知の技術、例えば、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ、第２２版で公開された技術により製剤化することができる。医薬組成物は、経口、非経口、例えば、筋肉内、静脈内、皮下、皮内、動脈内、心臓内、直腸、経鼻、局所的、エアロゾルまたは経膣の投与のための剤形として製剤化することができる。経口投与用の剤形としては、コーティングしたおよびコーティングされてない錠剤、軟質ゼラチンカプセル、硬質ゼラチンカプセル、ロゼンジ剤、トローチ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、復元用の粉末剤および粒剤、分散性粉末剤および粒剤、薬用ガム、咀嚼性錠剤および発泡性錠剤が挙げられる。非経口投与のための剤形としては、液剤、乳剤、懸濁剤、分散剤、ならびに復元用の粉末剤および粒剤が挙げられる。乳剤は、非経口投与に対して好ましい剤形である。直腸および経膣投与用の剤形としては、坐剤および膣坐剤が挙げられる。経鼻投与用の剤形は、吸入および吹送法、例えば、計量した吸入器を介して投与することができる。局所投与用の剤形としては、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤、軟膏、パッチおよび経皮送達システムが挙げられる。

【0187】

式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含む、上記記載されている医薬組成物は、全身的／末梢的に関わらず、または所望の作用の部位に、これらに限定されないが、以下のうちの１種または複数を含む、任意の好都合な投与経路で対象に投与することができる：経口（例えば、錠剤、カプセル剤、または摂取可能な液剤として）、局所的（例えば、経皮的、鼻腔内、眼、口腔内頬側、および舌下）、非経口（例えば、注入技術または点滴技術を使用して、例えば、注射により、例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内、脊髄内、嚢内、被膜下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、くも膜下、または胸骨内の注射により、例えば、皮下または筋肉内を含む、デポー剤のインプラントにより）、肺（例えば、吸入または吹送法の療法により、例えば、エアロゾルを使用して、例えば、口または鼻を介して）、消化管、子宮内、眼内、皮下、眼用（硝子体内または腔内を含む）、直腸、および経膣。

【0188】

前記化合物または医薬組成物が非経口的に投与される場合、このような投与の例は、以下のうちの１種または複数を含む：静脈内に、動脈内に、腹腔内に、髄腔内に、側脳室内に、尿道内に、胸骨内に、心臓内に、脳内に、筋肉内にもしくは皮下に化合物または医薬組成物を投与すること、および／または点滴技術を使用することによって投与すること。非経口投与に対して、化合物は、他の物質、例えば、血液との等張の溶液を生成するのに十分な塩またはグルコースを含有することができる、滅菌水溶液の形態で使用されるのが最も良い。水溶液は、必要であれば、適切に緩衝されるべきである（好ましくは、ｐＨ３～９）。滅菌状態下での適切な非経口製剤の調製は、当業者に周知の標準的な薬学的技術により容易に達成される。

【0189】

前記化合物または医薬組成物はまた、錠剤、カプセル剤、オビュール（ｏｖｕｌｅ）、エリキシル剤、液剤または懸濁剤の形態で経口投与することもでき、これらは、即時放出型、遅延放出型、修飾放出型、持続放出型、パルス化放出型または制御放出型の用途に対して香味剤または着色剤を含有することもできる。

【0190】

代わりに、前記化合物または医薬組成物は、坐剤もしくはペッサリー剤の形態で投与することもでき、またはゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤もしくは散布剤の形態で局所的に適用してもよい。本発明の化合物はまた、例えば、皮膚パッチの使用により、皮膚からまたは経皮的に投与することもできる。

【0191】

前記化合物または医薬組成物は、持続放出系により投与されてもよい。持続放出性組成物の適切な例としては、造形品、例えば、フィルム、またはマイクロカプセルの形態での半浸透性ポリマーマトリックスが挙げられる。持続放出マトリックスは、例えば、ポリ乳酸（例えば、ＵＳ３，７７３，９１９を参照されたい）、Ｌ－グルタミン酸とガンマ－エチル－Ｌ－グルタメートのコポリマー（Ｓｉｄｍａｎ，Ｕ．ら、Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ ２２巻：５４７～５５６頁（１９８３年））、ポリ（２－ヒドロキシエチルメタクリレート）（Ｒ．Ｌａｎｇｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．１５巻：１６７～２７７頁（１９８１年）、およびＲ．Ｌａｎｇｅｒ、Ｃｈｅｍ．Ｔｅｃｈ．１２巻：９８～１０５頁（１９８２年））、エチレン酢酸ビニル（Ｒ．Ｌａｎｇｅｒら、Ｉｄ．）またはポリ－Ｄ－（－）－３－ヒドロキシ酪酸（ＥＰ１３３９８８）を含む。持続放出医薬組成物はまた、リポソームにより封じ込められた化合物を含む。本発明の化合物を含有するリポソームは、当技術分野で公知の方法、例えば、以下のうちのいずれか１つに記載されている方法により調製することができる：ＤＥ３２１８１２１；Ｅｐｓｔｅｉｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）８２巻：３６８８～３６９２頁（１９８５年）；Ｈｗａｎｇら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）７７巻：４０３０～４０３４頁（１９８０年）；ＥＰ００５２３２２；ＥＰ００３６６７６；ＥＰ０８８０４６；ＥＰ０１４３９４９；ＥＰ０１４２６４１；ＪＰ８３－１１８００８；ＵＳ４，４８５，０４５；ＵＳ４，５４４，５４５；およびＥＰ０１０２３２４。

【0192】

前記化合物または医薬組成物はまた、肺の経路、直腸の経路、または眼の経路で投与することもできる。眼用使用に対して、前記化合物または医薬組成物は、等張の、ｐＨ調整された、滅菌の生理食塩水中の微粉化した懸濁液として、または、好ましくは、等張の、ｐＨ調整された、滅菌の生理食塩水中溶液として、任意選択で保存剤、例えば、塩化ベンズアルコニウムと組み合わせて製剤化することもできる。代わりに、これらは、軟膏剤、例えば、ワセリンに製剤化することもできる。

【0193】

肺投与、特に吸入用の式（Ｉ）の化合物の乾燥粉末製剤を調製することもまた想定される。このような乾燥粉末は、実質的に非晶質ガラス状粉末剤または実質的に結晶性の生理活性粉末剤をもたらす条件下での噴霧乾燥により調製することができる。したがって、本発明の化合物の乾燥粉末は、ＷＯ９９／１６４１９またはＷＯ０１／８５１３６に開示された乳化／噴霧乾燥方法に従い作製することができる。本発明の化合物の溶液製剤の噴霧乾燥は、例えば、「Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｉｎｇ Ｈａｎｄｂｏｏｋ」、第５版、Ｋ．Ｍａｓｔｅｒｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、ＮＹ（１９９１年）、およびＷＯ９７／４１８３３またはＷＯ０３／０５３４１１に一般的に記載されているように行うことができる。

【0194】

皮膚への局所的適用のため、前記化合物または医薬組成物は、例えば、以下のうちの１種または複数の混合物に懸濁または溶解した活性化合物を含有する適切な軟膏剤として製剤化することができる：鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、乳化ワックスおよび水。代わりに、これらは、例えば、以下のうちの１種または複数の混合物に懸濁または溶解した適切なローション剤またはクリーム剤として製剤化することもできる：鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水。

【0195】

よって、本発明は、本明細書に提供される化合物または医薬組成物であって、対応する化合物または医薬組成物が、以下のいずれか１つにより投与される、本明細書に提供される化合物または医薬組成物に関する：経口経路；局所的経路、例えば、経皮的、鼻腔内、眼、口腔内頬側、もしくは舌下経路を含む；注入技術もしくは点滴技術を使用する非経口経路、例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内、脊髄内の、嚢内、被膜下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、くも膜下、胸骨内、側脳室内、尿道内、もしくは脳内の経路を含む；肺の経路、例えば、吸入もしくは吹送法療法による経路を含む；消化管経路；子宮内経路；眼内経路；皮下経路；眼用経路、例えば、硝子体内、もしくは腔内経路を含む；直腸経路；または経膣経路。本発明の化合物または医薬組成物の特に好ましい投与経路は、投与の経口形態である。

【0196】

典型的に、医師は、個々の対象に対して最も適切となる用量を決定する。いずれか特定の個々の対象に対する特定の用量レベルおよび投薬頻度は、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、投与のモードおよび時間、排出速度、薬物併用、特定の状態の重症度、ならびに療法を受けている個々の対象を含む様々な因子により変化してもよく、これらに依存する。

【0197】

ヒト（体重およそ７０ｋｇ）への投与のための本発明による化合物の、提案されてはいるが、未だ非限定的な用量は、１単位用量当たり０．０５～２０００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ～１０００ｍｇの活性成分であってもよい。単位用量は、例えば、１日当たり１、２、３またはこれより多くの回数で投与されてもよい。単位用量はまた、１週当たり１～７回、例えば、１日当たり１回、２回またはそれよりも多くの投与で投与されてもよい。患者／対象の年齢および体重ならびに治療される状態の重症度に応じて、投薬に対して慣例的に変化させることが必要となり得ることを認識されたい。正確な用量およびまた投与経路は、最終的に担当医師の裁量に委ねられる。

【0198】

式（Ｉ）の化合物は、特に他の抗がん剤を含む他の治療剤と組み合わせて使用することができる。本発明の化合物が同じ疾患に対して活性のある第２の治療剤と組み合わせて使用される場合、各化合物の用量は、その化合物が単独で使用される場合の用量とは異なり得る。本発明の化合物の、第２の治療剤との組合せは、本発明の化合物と同時に／付随的に、または逐次的に／別々に第２の治療剤を投与することを含み得る。

【0199】

好ましくは、本発明の化合物と組み合わせて投与される第２の治療剤は、抗がん性薬物である。本発明による式（Ｉ）の化合物と組み合わせて投与される抗がん性薬物は、例えば、アンドロゲン受容体（ＡＲ）アンタゴニスト、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤、ＭＡＰＫキナーゼ阻害剤、チェックポイントキナーゼ阻害剤、および／または、一般的に、がんの免疫療法に使用されている薬剤であってもよい。

【0200】

例えば、多くのがんは、ＡＲ、ＢＲＡＦ、ＭＥＫ、ＥＲＫおよび／またはＥＧＦＲ発現を含むことが公知である。よって、本発明内で本発明の化合物と組み合わせて投与される第２の治療剤は、ＡＲ、ＢＲＡＦ、ＭＥＫ、ＥＲＫおよび／またはＥＧＦＲの阻害剤であってもよい。特に、非限定の実施形態では、
（ｉ）前記アンドロゲン受容体アンタゴニストは、エンザルタミドもしくは相補的ＣＹＰ１７Ａ１（１７アルファ－ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７、２０リアーゼ）阻害剤アビラテロンである、
（ｉｉ）前記ＢＲＡＦｉは、べムラフェニブ（ｖｅｒｍｕｒａｆｅｎｉｂ）、ダブラフェニブ、エンコラフェニブ、ＬＧＸ８１８、ＰＬＸ４７２０、ＴＡＫ－６３２、ＭＬＮ２４８０、ＳＢ５９０８８５、ＸＬ２８１、ＢＭＳ－９０８６６２、ＰＬＸ３６０３、ＲＯ５１８５４２６、ＧＳＫ２１１８４３６もしくはＲＡＦ２６５である、
（ｉｉｉ）前記ＭＥＫｉは、ＡＺＤ６２４４、トラメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、ビニメチニブ、ＭＥＫ１６２、ＲＯ５１２６７６６、ＧＤＣ－０６２３、ＰＤ０３２５９０１、ＣＩ－１０４０、ＰＤ－０３５９０１、ヒポテマイシンもしくはＴＡＫ－７３３である、
（ｉｖ）前記ＥＲＫｉは、ウリキセルチニブ、コリノキセイン、ＳＣＨ７７２９８４、ＸＭＤ８－９２、ＦＲ１８０２０４、ＧＤＣ－０９９４、ＥＲＫ５－ＩＮ－１、ＤＥＬ－２２３７９、ＢＩＸ０２１８９、ＥＲＫ阻害剤（ＣＡＳ Ｎｏ．１０４９７３８－５４－６）、ＥＲＫ阻害剤ＩＩＩ（ＣＡＳ Ｎｏ．３３１６５６－９２－９）、ＧＤＣ－０９９４、ホノキオール、ＬＹ３２１４９９６、ＣＣ－９０００３、デルトニン、ＶＲＴ７５２２７１、ＴＩＣ１０、アストラガロシドＩＶ、ＸＭＤ８－９２、ＶＸ－１１ｅ、モグロール、もしくはＶＴＸ１１ｅである、および／または
（ｖ）前記ＥＧＦＲｉは、セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、マツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ネラチニブ、バンデタニブ、ネシツムマブ、オシメルチニブ、アファチニブ、ダコミチニブ、ＡＰ２６１１３、ＥＧＦＲ阻害剤（ＣＡＳ Ｎｏ．８７９１２７－０７－８）、ＥＧＦＲ／ＥｒｂＢ－２／ＥｒｂＢ－４阻害剤（ＣＡＳ Ｎｏ．８８１００１－１９－０）、ＥＧＦＲ／ＥｒｂＢ－２阻害剤（ＣＡＳ Ｎｏ．１７９２４８－６１－４）、ＥＧＦＲ阻害剤ＩＩ（ＢＩＢＸ １３８２、ＣＡＳ Ｎｏ．１９６６１２－９３－８）、ＥＧＦＲ阻害剤ＩＩＩ（ＣＡＳ Ｎｏ．７３３００９－４２－２）、ＥＧＦＲ／ＥｒｂＢ－２／ＥｒｂＢ－４阻害剤ＩＩ（ＣＡＳ Ｎｏ．９４４３４１－５４－２）もしくはＰＫＣβＩＩ／ＥＧＦＲ阻害剤（ＣＡＳ Ｎｏ．１４５９１５－６０－２）である。

【0201】

本発明の特定の実施形態では、本発明の化合物と組み合わせて投与される第２の治療剤は、免疫療法薬剤、特に、がん免疫療法剤、例えば、ＣＤ５２、ＰＤ－Ｌ１、ＣＴＬＡ４、ＣＤ２０、またはＰＤ－１を標的とする薬剤であってもよい。本発明の化合物と組み合わせて使用することができる薬剤としては、例えば、アレムツズマブ、アテゾリズマブ、イピリムマブ、ニボルマブ、オファツムマブ、ペムブロリズマブ、リツキシマブが挙げられる。

【0202】

第２の治療剤はまた、以下から選択することもできる：腫瘍血管新生阻害剤（例えば、プロテアーゼ阻害剤、上皮成長因子受容体キナーゼ阻害剤、または血管内皮成長因子受容体キナーゼ阻害剤）；細胞障害性薬物（例えば、代謝拮抗剤、例えば、プリンおよびピリミジンアナログ代謝拮抗剤）；抗有糸分裂剤（例えば、微小管安定化薬物または抗有糸分裂性アルカロイド）；白金配位錯体；抗腫瘍性抗生物質；アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタードまたはニトロソ尿素）；内分泌性薬剤（例えば、副腎皮質ステロイド、アンドロゲン、抗アンドロゲン、エストロゲン、抗エストロゲン、アロマターゼ阻害剤、性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト、またはソマトスタチンアナログ）；または過剰発現される酵素もしくは受容体を標的とする化合物および／またはさもなければ、腫瘍細胞内で調節不全である特定の代謝経路に関与している化合物（例えば、ＡＴＰおよびＧＴＰホスホジエステラーゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、タンパク質キナーゼ阻害剤（例えば、セリン、スレオニンおよびチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、Ａｂｅｌｓｏｎタンパク質チロシンキナーゼ））ならびに様々な成長因子、これらの受容体および対応するキナーゼ阻害剤（例えば、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）キナーゼ阻害剤、血管内皮成長因子受容体キナーゼ阻害剤、線維芽細胞成長因子阻害剤、インスリン様成長因子受容体阻害剤および血小板由来増殖因子受容体キナーゼ阻害剤））；メチオニン、アミノペプチダーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えば、シクロオキシゲナーゼ－１またはシクロオキシゲナーゼ－２阻害剤）、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、トポイソメラーゼＩ阻害剤またはトポイソメラーゼＩＩ阻害剤）、ならびにポリＡＤＰリボースポリメラーゼ阻害剤（ＰＡＲＰ阻害剤）。

【0203】

本発明の化合物と組み合わせて抗がん性薬物として使用することができるアルキル化剤は、例えば、ナイトロジェンマスタード（例えば、シクロホスファミド、メクロレタミン（クロルメチン）、ウラムスチン、メルファラン、クロラムブシル、イホスファミド、ベンダムスチン、またはトロホスファミド）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ストレプトゾシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、プレドニマスチン、ラニムスチン、またはセムスチン）、アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン、マンノスルファン、またはトレオスルファン）、アジリジン（例えば、ヘキサメチルメラミン（アルトレタミン）、トリエチレンメラミン、ＴｈｉｏＴＥＰＡ（Ｎ，Ｎ’Ｎ’－トリエチレンチオホスホルアミド）、カルボコン、またはトリアジコン）、ヒドラジン（例えば、プロカルバジン）、トリアゼン（例えば、ダカルバジン）、またはイミダゾテトラジン（例えば、テモゾロミド）であってもよい。

【0204】

本発明の化合物と組み合わせて抗がん性薬物として使用することができる白金配位錯体は、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、またはトリプラチンテトラニトレートであってもよい。

【0205】

本発明の化合物と組み合わせて抗がん性薬物として使用することができる細胞障害性薬物は、例えば、葉酸アナログ代謝拮抗剤（例えば、アミノプテリン、メトトレキセート、ペメトレキセド、またはラルチトレキセド）、プリンアナログ代謝拮抗剤（例えば、クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、６－メルカプトプリン（そのプロドラッグ形態のアザチオプリンを含む）、ペントスタチン、または６－チオグアニン）、およびピリミジンアナログ代謝拮抗剤（例えば、シタラビン、デシタビン、５－フルオロウラシル（そのプロドラッグ形態のカペシタビンおよびテガフールを含む）、フロキシウリジン、ゲムシタビン、エノシタビン、またはサパシタビン）を含む代謝拮抗剤であってもよい。

【0206】

本発明の化合物と組み合わせて抗がん性薬物として使用することができる抗有糸分裂剤は、例えば、タキサン（例えば、ドセタキセル、ラロタキセル、オルタタキセル、パクリタキセル／タキソール、またはテセタキセル）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンフルニン、ビンデシン、またはビノレルビン）、エポチロン（例えば、エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ、エポチロンＤ、エポチロンＥ、またはエポチロンＦ）、またはエポチロンＢアナログ（例えば、イクサベピロン／アザエポシロンＢ）であってもよい。

【0207】

本発明の化合物と組み合わせて抗がん性薬物として使用することができる抗腫瘍性抗生物質は、例えば、アントラサイクリン（例えば、アクラルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アムルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、またはゾルビシン）、アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン、またはピキサントロン）、またはストレプトマイセスから単離した抗腫瘍性抗生物質（例えば、アクチノマイシン（アクチノマイシンＤを含む）、ブレオマイシン、マイトマイシン（マイトマイシンＣを含む）、またはプリカマイシン）であってもよい。

【0208】

本発明の化合物と組み合わせて抗がん性薬物として使用することができるチロシンキナーゼ阻害剤は、例えば、アファチニブ、アカラブルチニブ、アレクチニブ、アパチニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、カボザンチニブ、カネルチニブ、クレノラニブ、セジラニブ、クリゾチニブ、ダムナカンタール、ダサチニブ、ダコミチニブ、エントスプレチニブ、エヌトレクチニブ、エルロチニブ、フォレチニブ、ホスタマチニブ、ギルテリチニブ、グレサチニブ、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イコチニブ、イマチニブ、リニファニブ、ラパチニブ、レストールチニブ、モテサニブ、ムブリチニブ、ニンテダニブ、ニロチニブ、ＯＮＴ－３８０、オシメルチニブ、パゾパニブ、クイザルチニブ、レゴラフェニブ、ロシレチニブ、ラドティニブ、サボリチニブ、シトラバチニブ、セマキサニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、サボリチニブ、シトラバチニブ（ｓｉｔｒａｖａｔｉｎｉｇ）、テセバチニブ、バタラニブ、べムラフェニブ、またはバンデタニブであってもよい。

【0209】

本発明の化合物と組み合わせて抗がん性薬物として使用することができるトポイソメラーゼ－阻害剤は、例えば、トポイソメラーゼＩ阻害剤（例えば、イリノテカン、トポテカン、カンプトテシン、ベロテカン、ルビテカン、またはラメラリンＤ）、またはトポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、またはドキソルビシン）であってもよい。

【0210】

本発明の化合物と組み合わせて抗がん性薬物として使用することができるＰＡＲＰ阻害剤は、例えば、ＢＭＮ－６７３、オラパリブ、ルカパリブ、ベリパリブ、ＣＥＰ９７２２、ＭＫ４８２７、ＢＧＢ－２９０、または３－アミノベンズアミドであってもよい。

【0211】

さらなる抗がん性薬物も本発明の化合物と組み合わせて使用することができる。抗がん性薬物は、生物学的または化学的分子、例えば、ＴＮＦに関連したアポトーシス誘発性リガンド（ＴＲＡＩＬ）、タモキシフェン、アムサクリン、ベキサロテン、エストラムスチン、イロフルベン、トラベクテジン、セツキシマブ、パニツムマブ、トシツモマブ、アレムツズマブ、ベバシズマブ、エドレコロマブ、ゲムツズマブ、アルボシジブ、セリシクリブ、アミノレブリン酸、アミノレブリン酸メチル、エファプロキシラル、ポルフィマーナトリウム、タラポルフィン、テモポルフィン、ベルテポルフィン、アリトレチノイン、トレチノイン、アナグレリド、三酸化ヒ素、アトラセンタン、ボルテゾミブ、カルモフール、セレコキシブ、デメコルシン、エレスコロモール、エルサミトルシン、エトグルシド、ロニダミン、ルカントン、マソプロコール、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトタン、オブリメルセン、オマセタキシン、シチマジーンセラデノベック、テガフール、テストラクトン、チアゾフリン、チピファルニブ、ボリノスタット、またはイニパリブを含むことができる。

【0212】

また生物学的薬物、例えば、増殖性疾患に関与しているがんまたは腫瘍マーカー／因子／サイトカインに対して誘導される抗体、抗体断片、抗体構造体（例えば、単鎖構造体）、および／または修飾抗体（例えば、ＣＤＲグラフト抗体、ヒト化抗体、「完全ヒト化」抗体など）を、本発明の化合物との併用療法手法に利用することができる。抗体は、例えば、免疫オンコロジー抗体、例えば、ａｄｏ－トラスツズマブ、アレムツズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ベバシズマブ、ブリナツモマブ、ブレンツキシマブ、カプロマブ、セツキシマブ、イピリムマブ、ネシツムマブ、ニボルマブ、パニツムマブ、ペムブロリズマブ、ペルツズマブ、ラムシルマブ、トラスツズマブ、またはリツキシマブであってもよい。

【0213】

上に言及された組合せは、医薬製剤の形態での使用のために便利に提示することができる。このような組合せの個々の構成成分は、別個のまたは組み合わせた医薬製剤で、逐次的にまたは同時に／付随的に、任意の好都合な経路で投与されてもよい。投与が逐次的である場合、本発明の化合物（すなわち、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、もしくはジアステレオマーもしくは混合物）または第２の治療剤が最初に投与されてもよい。投与が同時の場合、組合せは、同じ医薬組成物または異なる医薬組成物で投与されてもよい。同じ製剤中に組み合わせた場合、２種の化合物は安定し、互いにおよび製剤の他の構成成分との相容性がなければならないことを認識されたい。別々に製剤化された場合、これらは任意の好都合な製剤で提供されてもよい。

【0214】

式（Ｉ）の化合物はまた、物理的療法、例えば、放射線療法と組み合わせて投与することができる。放射線療法は、本発明の化合物の投与の前、後、または同時に開始することができる。例えば、放射線療法は、化合物の投与から、１～１０分間、１～１０時間または２４～７２時間後に開始することができる。ただし、これらの時間枠は限定的であると解釈されるものではない。対象は、放射線、好ましくはガンマ放射線に曝露され、これにより放射線が、１回の線量で、数時間、数日間および／もしくは数週間にわたり投与される複数回の線量で提供されてもよい。ガンマ放射線は、標準的線量およびレジメンを使用して、標準的放射線療法のプロトコルに従い送達することができる。

【0215】

よって、本発明は、がんの治療または予防に使用するための、薬学的に許容される賦形剤と組み合わせた式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、もしくはジアステレオマーもしくは混合物、または上述の実体のいずれかを含む医薬組成物であって、抗がん性薬物と組み合わせておよび／または放射線療法と組み合わせて投与される化合物または医薬組成物に関する。

【0216】

ただし、式（Ｉ）の化合物はまた、がんの単剤療法、特に単剤療法的治療または予防に使用することもできる（すなわち、式（Ｉ）の化合物（複数可）での治療が終結するまでいかなる他の抗がん剤を投与しない）。したがって、本発明はまた、がんの単剤療法的治療または予防に使用するための、薬学的に許容される賦形剤と組み合わせた式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、共結晶、互変異性体、ラセミ体、エナンチオマー、もしくはジアステレオマーもしくは混合物、または上述の実体のいずれかを含む医薬組成物に関する。

【0217】

対象または患者、例えば、治療または予防を必要とする対象は、動物（例えば、非ヒト動物）、脊椎動物、哺乳動物、げっ歯類（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ科の動物（例えば、マウス）、イヌ科の動物（例えば、イヌ）、ネコ科の動物（例えば、ネコ）、ブタ類（例えば、ブタ）、ウマ科の動物（例えば、ウマ）、霊長類、サル類（例えば、サルまたは類人猿）、サル（例えば、マーモセット、ヒヒ）、類人猿（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オラウータン、テナガザル）、またはヒトであってもよい。本発明の文脈で、経済的に、農学的にまたは科学的に重要である動物は治療すべきであることが特に想定される。科学的に重要な生物としては、これらに限定されないが、マウス、ラット、およびウサギが挙げられる。より低級の生物、例えば、ミバエ、例えば、キイロショウジョウバエおよび線虫、例えば、カエノラブディティスエレガンス（Ｃａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓ ｅｌｅｇａｎｓ）もまた科学的手法で使用することができる。農学的に重要な動物の非限定的例は、ヒツジ、ウシおよびブタである一方、例えば、ネコおよびイヌは経済的に重要な動物と考えることができる。好ましくは、対象／患者は哺乳動物である。より好ましくは、対象／患者は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス、ウサギ、イヌ、ネコ、ウマ、サル、類人猿、マーモセット、ヒヒ、ゴリラ、チンパンジー、オラウータン、テナガザル、ヒツジ、ウシ、またはブタ）である。最も好ましくは、対象／患者はヒトである。

【0218】

障害または疾患の「治療」という用語は、本明細書で使用される場合（例えば、がんの「治療」）は、当技術分野で周知である。障害または疾患の「治療」とは、患者／対象において障害または疾患が疑われている、または診断されたことを意味する。障害または疾患を患っている疑いがある患者／対象は典型的に、特定の病理学的状態によって引き起こされたものと当業者が簡単に断定することができる（すなわち、障害または疾患を診断することができる）特定の臨床的および／または病理学的な症状を示す。

【0219】

障害または疾患の「治療」は、例えば、障害もしくは疾患の進行の停止（例えば、症状の悪化なし）または障害もしくは疾患の進行の遅延（進行の停止が一時的な性質の停止のみの場合）をもたらし得る。障害または疾患の「治療」はまた、障害または疾患を患っている対象／患者の部分奏効（例えば、症状の軽快）または完全奏効（例えば、症状の消失）をもたらし得る。したがって、障害または疾患の「治療」はまた、障害または疾患の軽快を指すこともでき、これは、例えば、障害もしくは疾患の進行の停止または障害もしくは疾患の進行の遅延につながり得る。このような部分奏効または完全奏効に続いて再発が生じ得る。対象／患者は、治療に対して広範囲の応答（例えば、本明細書の上記に記載されているような例示的な応答）を経験し得ることを理解されたい。障害または疾患の治療は、中でも、治癒的治療（好ましくは完全奏効および最終的に障害または疾患の治癒をもたらす）および待機的治療（症候緩和を含む）を含むことができる。

【0220】

障害または疾患の「軽快」は、例えば、障害もしくは疾患の進行の停止または障害もしくは疾患の進行の遅延をもたらし得る。

【0221】

本明細書で使用されている障害または疾患の「予防」という用語（例えば、がんの「予防」）もまた、当技術分野で周知である。例えば、障害または疾患に罹りやすい疑いがある患者／対象は特に、障害または疾患の予防から恩恵を受けることができる。対象／患者は、これらに限定されないが、遺伝性素因を含む、障害または疾患に対する感受性または素因を有することができる。このような素因は、例えば、遺伝マーカーまたは表現型の指示薬を使用して、標準的方法またはアッセイにより決定することができる。本発明に従い予防する障害または疾患は、患者／対象において、診断されていない、または診断することができない（例えば、患者／対象はいかなる臨床的または病理学的症状も示さない）ことを理解されたい。よって、「予防」という用語は、担当医師が、いずれかの臨床的および／または病理学的症状を診断もしくは決定する、または診断もしくは決定することができる前に本発明の化合物を使用することを含む。

【0222】

本発明は、本明細書に記載されている特徴および実施形態のありとあらゆる組合せであって、一般的なおよび／または好ましい特徴／実施形態の任意の組合せを含む組合せに具体的に関することを理解されたい。特に、本発明は、式（Ｉ）に含まれる様々な基および可変要素に対する意味（一般的なおよび／または好ましい意味を含む）の各組合せに具体的に関する。

【0223】

本明細書では、特許出願および科学文献を含むいくつかの文献が引用されている。これら文献の開示は、本発明の特許性に関連すると考えられないが、本明細書でその全体が参照により組み込まれている。より具体的には、すべての参照された文献は、それぞれ個々の文書が参照により組み込まれるよう具体的におよび個々に指摘されているのと同程度に、参照により組み込まれている。

【0224】

本発明は以下の実施例を参照してよりよく理解することができる。これらの実施例は、本発明の特定の実施形態を代表するものであることを意図し、本発明の範囲を限定することを意図しない。

【実施例】

【0225】

実施例
一般的な実験法
ＬＣＭＳ法：
方法Ａ：装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｂｉｎ。ポンプ：Ｇ１３１２Ｂ、脱ガス装置；オートサンプラー、ＣｏｌＣｏｍ、ＤＡＤ：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ１３１５Ｄ、２２０－３２０ｎｍ、ＭＳＤ：Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣ／ＭＳＤ Ｇ６１３０Ｂ ＥＳＩ、ｐｏｓ／ｎｅｇ１００～８００、ＥＬＳＤ Ａｌｌｔｅｃｈ ３３００気体流１．５ｍＬ／分、気体温度：４０℃；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ（商標）Ｃ１８、３０×２．１ｍｍ、３．５μ、温度：３５℃、流速：１ｍＬ／分、勾配：ｔ_０＝５％Ａ、ｔ_１．６分＝９８％Ａ、ｔ_３分＝９８％Ａ、ポストタイム：１．３分、溶出液Ａ：アセトニトリル中０．１％ギ酸、溶出液Ｂ：水中０．１％ギ酸）。
方法Ｂ：装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｂｉｎ。ポンプ：Ｇ１３１２Ｂ、脱ガス装置；オートサンプラー、ＣｏｌＣｏｍ、ＤＡＤ：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ１３１５Ｄ、２２０～３２０ｎｍ、ＭＳＤ：Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣ／ＭＳＤＧ６１３０Ｂ ＥＳＩ、ｐｏｓ／ｎｅｇ１００～８００、ＥＬＳＤ Ａｌｌｔｅｃｈ３３００気体流１．５ｍＬ／分、気体温度：４０℃；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ（商標）Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ、３．５μ、温度：３５℃、流速：０．８ｍＬ／分、勾配：ｔ_０＝５％Ａ、ｔ_３．５分＝９８％Ａ、ｔ_６分＝９８％Ａ、ポストタイム：２分；溶出液Ａ：アセトニトリル中０．１％ギ酸、溶出液Ｂ：水中０．１％ギ酸）。
方法Ｃ：装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｂｉｎ。ポンプ：Ｇ１３１２Ｂ、脱ガス装置；オートサンプラー、ＣｏｌＣｏｍ、ＤＡＤ：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ１３１５Ｃ、２２０～３２０ｎｍ、ＭＳＤ：Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣ／ＭＳＤ Ｇ６１３０Ｂ ＥＳＩ、ｐｏｓ／ｎｅｇ１００～８００；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ（商標）ＣＳＨ Ｃ１８、３０×２．１ｍｍ、３．５μ、温度：２５℃、流速：１ｍＬ／分、勾配：ｔ_０＝５％Ａ、ｔ_１．６分＝９８％Ａ、ｔ_３分＝９８％Ａ、ポストタイム：１．３分、溶出液Ａ：９５％アセトニトリル＋５％アセトニトリル中水中１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム、溶出液Ｂ：水中１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム（ｐＨ＝９．５）。
方法Ｄ：装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｂｉｎ。ポンプ：Ｇ１３１２Ｂ、脱ガス装置；オートサンプラー、ＣｏｌＣｏｍ、ＤＡＤ：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ１３１５Ｃ、２２０～３２０ｎｍ、ＭＳＤ：Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣ／ＭＳＤ Ｇ６１３０Ｂ ＥＳＩ、ｐｏｓ／ｎｅｇ１００～８００；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ（商標）ＣＳＨ Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ、３．５μ、温度：２５℃、流速：０．８ｍＬ／分、勾配：ｔ_０＝５％Ａ、ｔ_３．５分＝９８％Ａ、ｔ_６分＝９８％Ａ、ポストタイム：２分、溶出液Ａ：９５％アセトニトリル＋５％アセトニトリル中水中１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム、溶出液Ｂ：水中１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム（ｐＨ＝９．５）。

【0226】

ＵＰＬＣ法：
方法Ａ：装置：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ；Ｂｉｎ。ポンプ：Ｇ７１２０Ａ、マルチサンプラー、ＶＴＣ、ＤＡＤ：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ７１１７Ｂ、２２０～３２０ｎｍ、ＰＤＡ：２１０～３２０ｎｍ、ＭＳＤ：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ６１３５Ｂ ＥＳＩ、ｐｏｓ／ｎｅｇ１００～１０００、ＥＬＳＤ Ｇ７１０２Ａ：Ｅｖａｐ ４０℃、Ｎｅｂ ５０℃、気体流１．６ｍＬ／分、カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ、２．５μｍ 温度：２５℃、流速：０．６ｍＬ／分、勾配：ｔ_０＝５％Ｂ、ｔ_２分＝９８％Ｂ、ｔ_２．７分＝９８％Ｂ、ポストタイム：０．３分、溶出液Ａ：水中１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム（ｐＨ＝９．５）、溶出液Ｂ：アセトニトリル。
方法Ｂ：装置：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ；Ｂｉｎ。ポンプ：Ｇ７１２０Ａ、マルチサンプラー、ＶＴＣ、ＤＡＤ：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ７１１７Ｂ、２２０～３２０ｎｍ、ＰＤＡ：２１０～３２０ｎｍ、ＭＳＤ：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ６１３５Ｂ ＥＳＩ、ｐｏｓ／ｎｅｇ１００～１０００、ＥＬＳＤ Ｇ７１０２Ａ：Ｅｖａｐ ４０℃、Ｎｅｂ ４０℃、気体流１．６ｍＬ／分、カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ（商標）ＣＳＨ Ｃ１８、５０×２．１ｍｍ、２．５μｍ 温度：４０℃、流速：０．６ｍＬ／分、勾配：ｔ_０＝５％Ｂ、ｔ_２分＝９８％Ｂ、ｔ_２．分＝９８％Ｂ、ポストタイム：０．３分、溶出液Ａ：水中０．１％ギ酸、溶出液Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸。

【0227】

ＧＣＭＳ法：
方法Ａ：機器：ＧＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ ６８９０Ｎ Ｇ１５３０ＮおよびＭＳ：ＭＳＤ ５９７３ Ｇ２５７７Ａ、ＥＩ－陽性、Ｄｅｔ．ｔｅｍｐ．：２８０℃ 質量範囲：５０～５５０；カラム：ＲＸｉ－５ＭＳ ２０ｍ、ＩＤ１８０μｍ、ｄｆ ０．１８μｍ；平均速度：５０ｃｍ／秒；注入体積：１μｌ；インジェクター温度：２５０℃；分割比：１００／１；キャリアガス：Ｈｅ；初期温度：１００℃；初期時間：１．５分；溶媒遅延：１．０分；速度７５℃／分；最終温度２５０℃；保持時間４．３分。
方法Ｂ：機器：ＧＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ ６８９０Ｎ Ｇ１５３０Ｎ、ＦＩＤ：Ｄｅｔ．ｔｅｍｐ：３００℃およびＭＳ：ＭＳＤ ５９７３ Ｇ２５７７Ａ、ＥＩ－陽性、Ｄｅｔ．ｔｅｍｐ．：２８０℃ 質量範囲：５０～５５０；カラム：Ｒｅｓｔｅｋ ＲＸｉ－５ＭＳ ２０ｍ、ＩＤ１８０μｍ、ｄｆ ０．１８μｍ；平均速度：５０ｃｍ／秒；注入体積：１μｌ；インジェクター温度：２５０℃；分割比：２０／１；キャリアガス：Ｈｅ；初期温度：６０℃；初期時間：１．５分；溶媒遅延：１．３分；速度５０℃／分；最終温度２５０℃；保持時間３．５分。
方法Ｃ：機器：ＧＣ：Ａｇｉｌｅｎｔ ６８９０Ｎ Ｇ１５３０Ｎ、ＦＩＤ：Ｄｅｔ．ｔｅｍｐ：３００℃およびＭＳ：ＭＳＤ ５９７３ Ｇ２５７７Ａ、ＥＩ－陽性、Ｄｅｔ．ｔｅｍｐ．：２８０℃ 質量範囲：５０～５５０；カラム：Ｒｅｓｔｅｋ ＲＸｉ－５ＭＳ ２０ｍ、ＩＤ１８０μｍ、ｄｆ ０．１８μｍ；平均速度：５０ｃｍ／秒；注入体積：１μｌ；インジェクター温度：２５０℃；分割比：２０／１；キャリアガス：Ｈｅ；初期温度：１００℃；初期時間：１．５分；溶媒遅延：１．３分；速度７５℃／分；最終温度２５０℃；保持時間４．５分。

【0228】

キラルＬＣ：
方法Ａ：（装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｑｕａｒｔ。ポンプ：Ｇ１３１１Ｃ、オートサンプラー、ＣｏｌＣｏｍ、ＤＡＤ：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ４２１２Ｂ、２２０～３２０ｎｍ、カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ－Ｈ ２５０×４．６ｍｍ、温度：２５℃、流速：１ｍＬ／分、均一濃度：９０／１０、時間：３０分、溶出液Ａ：ヘプタン、溶出液Ｂ：エタノール）。
分取逆相クロマトグラフィー：
方法Ａ：機器タイプ：Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（商標）分取ＭＰＬＣ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ＬＵＮＡ Ｃ１８（１５０×２５ｍｍ、１０μ）；流速：４０ｍＬ／分；カラム温度：室温；溶出液Ａ：水中０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸、溶出液Ｂ：アセトニトリル中０．１％（ｖ／ｖ）ギ酸；勾配：ｔ＝０分５％Ｂ、ｔ＝１分５％Ｂ、ｔ＝２分３０％Ｂ、ｔ＝１７分７０％Ｂ、ｔ＝１８分１００％Ｂ、ｔ＝２３分１００％Ｂ；検出ＵＶ：２２０／２５４ｎｍ。適当な画分を組み合わせて凍結乾燥する。
方法Ｂ：機器タイプ：Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ（商標）分取ＭＰＬＣ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＳｅｌｅｃｔ（商標）ＣＳＨ Ｃ１８（１４５×２５ｍｍ、１０μ）；流速：４０ｍＬ／分；カラム温度：室温；溶出液Ａ：水中１０ｍＭ炭酸水素アンモニウムｐＨ＝９．０）；溶出液Ｂ：９９％アセトニトリル＋１％水中１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム；勾配：ｔ＝０分５％Ｂ、ｔ＝１分５％Ｂ、ｔ＝２分３０％Ｂ、ｔ＝１７分７０％Ｂ、ｔ＝１８分１００％Ｂ、ｔ＝２３分１００％Ｂ；検出ＵＶ：２２０／２５４ｎｍ。適当な画分を組み合わせて凍結乾燥する。

【0229】

キラル（分取）ＳＦＣ
方法Ａ：（カラム：ＳＦＣ機器モジュール：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ１００ｑ ＳＦＣ Ｓｙｓｔｅｍ、ＰＤＡ：Ｗａｔｅｒｓ ２９９８、フラクションコレクター：Ｗａｔｅｒｓ ２７６７；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ａｍｙｌｏｓｅ－１（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、カラム温度：３５℃；流速：１００ｍＬ／分；ＡＢＰＲ：１７０バール；溶出液Ａ：ＣＯ_２、溶出液Ｂ：メタノール中２０ｍＭアンモニア；均一濃度１０％Ｂ、時間：３０分、検出：ＰＤＡ（２１０～３２０ｎｍ）；ＰＤＡに基づく画分収集）。
方法Ｂ：（カラム：ＳＦＣ機器モジュール：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ１００ｑ ＳＦＣ Ｓｙｓｔｅｍ、ＰＤＡ：Ｗａｔｅｒｓ ２９９８、フラクションコレクター：Ｗａｔｅｒｓ ２７６７；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ｃｅｌｕｌｏｓｅ－１（２５０×２０ｍｍ、５μｍ）、カラム温度：３５℃；流速：１００ｍＬ／分；ＡＢＰＲ：１７０バール；溶出液Ａ：ＣＯ_２、溶出液Ｂ：メタノール中２０ｍＭアンモニア；均一濃度１０％Ｂ、時間：３０分、検出：ＰＤＡ（２１０～３２０ｎｍ）；ＰＤＡに基づく画分収集）。
方法Ｃ：（カラム：ＳＦＣ機器モジュール：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ１００ｑ ＳＦＣ Ｓｙｓｔｅｍ、ＰＤＡ：Ｗａｔｅｒｓ ２９９８；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（１００×４．６ｍｍ、５μｍ）、カラム温度：３５℃；流速：２．５ｍＬ／分；ＡＢＰＲ：１７０バール；溶出液Ａ：ＣＯ_２、溶出液Ｂ：メタノールと２０ｍＭアンモニア；ｔ＝０分５％Ｂ、ｔ＝５分５０％Ｂ、ｔ＝６分５０％Ｂ、検出：ＰＤＡ（２１０～３２０ｎｍ）；ＰＤＡに基づく画分収集）。
方法Ｄ：（カラム：ＳＦＣ機器モジュール：Ｗａｔｅｒｓ Ｐｒｅｐ １００ ＳＦＣ ＵＶ／ＭＳによるシステム；Ｗａｔｅｒｓ ２９９８ Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ（ＰＤＡ）Ｄｅｔｅｃｔｏｒ；Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＱＤａ ＭＳ検出器；Ｗａｔｅｒｓ ２７６７ Ｓａｍｐｌｅ Ｍａｎａｇｅｒ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｔｏｒｕｓ ２－ＰＩＣ １３０Ａ ＯＢＤ（２５０×１９ｍｍ、５μｍ）；カラム温度：３５℃；流速：７０ｍＬ／分；ＡＢＰＲ：１２０バール；溶出液Ａ：ＣＯ２、溶出液Ｂ：メタノール中２０ｍＭアンモニア；線形勾配：ｔ＝０分１０％Ｂ、ｔ＝４分５０％Ｂ、ｔ＝６分５０％Ｂ；検出：ＰＤＡ（２１０～４００ｎｍ）；ＰＤＡ ＴＩＣに基づく画分収集）。

【0230】

出発材料
標準的試薬および溶媒を、市販の最も高い純度で入手し、そのまま使用した。購入した特定の試薬が以下に記載されている。

【0231】

【表1】

【0232】

中間体１：１－（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（４－クロロ－６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）エタン－１－オンの合成

【0233】

【化19】

【0234】

１Ｌスチールオートクレーブ内のメチル６－メチルニコチナート（１００ｇ、６６２ｍｍｏｌ）の酢酸（２５０ｍＬ）中溶液に、酸化白金（ＩＶ）（０．５ｇ、２．２０２ｍｍｏｌ）を加え、その後、１０バール水素大気下、６０℃で反応混合物を撹拌した。急速な水素消費が観察され、オートクレーブに数回再充填し、水素消費が停止するまでこれを続けた。混合物を室温に冷却し、セライトで濾過した。濾液を慎重に濃縮することによってメチル６－メチルピペリジン－３－カルボキシレート酢酸塩をジアステレオ異性体（１４３．８ｇ、１００％）の混合物として生成し、これをそのまま次のステップで使用した。ＧＣＭＳ（方法Ａ）：ｔ_Ｒ２．４０（８０％）および２．４８分（２０％）、１００％、ＭＳ（ＥＩ）１５７．１（Ｍ）^＋。ジアステレオ異性体の混合物としてのメチル６－メチルピペリジン－３－カルボキシレート酢酸塩（２．１ｋｇ、９９２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４Ｌ）で希釈し、ｐＨ約９になるまで、４Ｍ水酸化ナトリウム溶液をゆっくりと加えた。層を分離し、水層をジクロロメタンで２回抽出した（それぞれの抽出後、４Ｍ水酸化ナトリウム溶液で水層をｐＨ約９に再塩基性化した）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、より小さな体積（約２Ｌ）まで濃縮して（３５℃、４５０ｍｂａｒ）、メチル６－メチルピペリジン－３－カルボキシレート（２．８ｋｇ、８９０５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン中の約５０％の黄色の溶液として生成した。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, 回転異性体の混合物) δ 5.10 (s,.3H), 3.63 (s, 1H), 3.49 - 3.42 (m, 2.2H), 3.41 - 3.34 (m, 0.8H), 3.18 - 3.10 (m, 0.8H), 3.09 - 3.03 (m, 0.2H), 2.64 - 2.54 (m, 0.8H), 2.53 - 2.34 (m, 1.2H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 1.95 - 1.76 (m, 1H), 1.53 - 1.36 (m, 1H), 1.35 - 1.21 (m, 1H), 1.04 - 0.90 (m, 1H), 0.89 - 0.84 (m, 0.8H), 0.83 - 0.76 (m, 2.2H).Ｎ－アセチル－Ｄ－ロイシン（１ｋｇ、５．７７モル）のエタノール（１．５Ｌ）中溶液に、メチル６－メチルピペリジン－３－カルボキシレート（９３４ｇ、２．３８モル）の酢酸エチル（３Ｌ）中溶液を加え、混合物を４０℃に加熱した。生成した溶液を１６時間かけて室温に戻し、この間沈殿が生じた。沈殿物を濾別し、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）で洗浄し、風乾して、粗製のメチル（３Ｒ，６Ｓ）－６－メチルピペリジン－３－カルボキシレートアセチル－Ｄ－ロイシネート（２８７ｇ、３４％）を白色の固体として生成した。粗製のメチル（３Ｒ，６Ｓ）－６－メチルピペリジン－３－カルボキシレートアセチル－Ｄ－ロイシネート（２８７ｇ、８６９ｍｍｏｌ）を、エタノールと酢酸エチルの１：２高温混合物（１Ｌ）から結晶化した。沈殿物を濾別し、フィルターケーキをジエチルエーテルとｎ－ペンタン１：１（５００ｍＬ）の混合物の中で粉砕した。沈殿物を濾別し、風乾して、メチル（３Ｒ，６Ｓ）－６－メチルピペリジン－３－カルボキシレートアセチル－Ｄ－ロイシネート（１２８ｇ、４４％）を白色の固体として生成した。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.80 - 5.00 (s, 2H), 4.20 - 4.04 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.32 - 3.21 (m, 1H), 2.93 - 2.80 (m, 2H), 2.73 - 2.65 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.82 (s, 3H), 1.68 - 1.49 (m, 3H), 1.49 - 1.37 (m, 2H), 1.30 - 1.15 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.85 (m, 6H).メチル（３Ｒ，６Ｓ）－６－メチルピペリジン－３－カルボキシレートアセチル－Ｄ－ロイシネート（１２８ｇ、３８７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１Ｌ）中溶液に、炭酸ナトリウム飽和溶液（１Ｌ）を加えた。二相系を１０分間激しく撹拌し、層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、透明な溶液を生成した。次に、トリエチルアミン（６５ｍＬ、４６５ｍｍｏｌ）および無水酢酸（４４ｍＬ、４６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮することによって、メチル（３Ｒ，６Ｓ）－１－アセチル－６－メチルピペリジン－３－カルボキシレート（９３ｇ）を淡黄色の固体として生成した。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, 回転異性体の混合物) δ 5.02 - 4.87 (m, 0.5H), 4.84 - 4.68 (m, 0.5H), 4.18 - 4.05 (m, 0.5H), 3.89 - 3.77 (m, 0.5H), 3.71 (d, J = 11.6 Hz, 3H), 3.31 - 3.18 (m, 0.5H), 2.79 - 2.67 (m, 0.5H), 2.51 - 2.31 (m, 1H), 2.11 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.01 - 1.90 (m, 1H), 1.88 - 1.55 (m, 3H), 1.33 - 1.21 (m, 1.5H), 1.20 - 1.06 (m, 1.5H).オートクレーブに、メタノール（６００ｍＬ、４２００ｍｍｏｌ）中の、７Ｎアンモニア中メチル（３Ｒ，６Ｓ）－１－アセチル－６－メチルピペリジン－３－カルボキシレート（９３ｇ、３８７ｍｍｏｌ）を充填し、６０℃に３日間加熱した。混合物を濃縮することによって、（３Ｒ，６Ｓ）－１－アセチル－６－メチルピペリジン－３－カルボキサミド（１０２ｇ）を淡黄色の油として生成した。定量的収率を推測して、生成物を次のステップでそのまま使用した。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 回転異性体の混合物) δ 7.38 (s, 1H), 6.89 (d, J = 24.7 Hz, 1H), 4.76 - 4.59 (m, 0.5H), 4.39 - 4.24 (m, 0.5H), 4.16 - 4.01 (m, 0.5H), 3.72 - 3.51 (m, 0.5H), 3.14 - 2.99 (m, 0.5H), 2.68 - 2.51 (m, 0.5H), 2.30 - 2.12 (m, 0.5H), 2.11 - 1.92 (m, 3.5H), 1.78 - 1.38 (m, 4H), 1.23 - 1.11 (m, 1.5H), 1.09 - 0.94 (m, 1.5H); キラルLC (方法A) t_R= 12.35分, >98% ee.（３Ｒ，６Ｓ）－１－アセチル－６－メチルピペリジン－３－カルボキサミド（５０ｇ、２７１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５００ｍＬ）中溶液に、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート（７７ｇ、４０７ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、混合物を室温で４時間撹拌した。ゆっくりと、メタノール中７Ｎアンモニア（２００ｍＬ、９．１５モル）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮することによって、（３Ｒ，６Ｓ）－１－アセチル－６－メチルピペリジン－３－カルボキシミドアミド（５０ｇ）をピンク色の固体として生成し、これを次のステップでそのまま使用した。メタノール中５．４Ｍナトリウムメトキシド（９９ｍＬ、５３５ｍｍｏｌ）のメタノール（２００ｍＬ）中溶液に、メタノール（４００ｍＬ）およびマロン酸ジメチル（６１．４ｍＬ、５３５ｍｍｏｌ）中の（３Ｒ，６Ｓ）－１－アセチル－６－メチルピペリジン－３－カルボキシミドアミド（４９ｇ、２６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃に加熱し、２４時間撹拌した。混合物を濃塩酸で酸性化し（ｐＨ約３）、より小さな体積に濃縮した。残渣を、シリカ（ジクロロメタン中２０％メタノール）を介して濾過し、濃縮して、オレンジ色の油状物質を生成した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０％～２０％メタノール）で精製して、１－（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（４，６－ジヒドロキシピリミジン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（１２ｇ、１７％）を無色の粘性物質として生成した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｔ_Ｒ０．１７分、１００％、ＭＳ（ＥＳＩ）２５２．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。１－（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（４，６－ジヒドロキシピリミジン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（１２ｇ、４７．８ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（８０ｍＬ、８５８ｍｍｏｌ）中溶液を、６０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、トルエンで２回同時蒸発させて、黄色の油状物質を生成した。油状物質を酢酸エチルに溶解し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色の油状物質を生成した。油状物質をシリカカラムクロマトグラフィー（トルエン中０％～２０％テトラヒドロフラン）で精製して１－（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（４，６－ジクロロピリミジン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（１．５ｇ、１１％）を無色の粘性物質として生成した。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 回転異性体の混合物) δ 7.95 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.85 - 4.72 (m, 1H), 4.69 - 4.62 (m, 1H), 4.23 - 4.13 (m, 1H), 4.07 - 3.98 (m, 1H), 3.97 - 3.88 (m, 1H), 3.00 - 2.89 (m, 1H), 2.81 - 2.67 (m, 1H), 2.09 - 1.72 (m, 7H), 1.71 - 1.58 (m, 2H), 1.25 - 1.14 (m, 3H), 1.12 - 1.05 (m, 2H); LCMS (方法B): t_R 3.34分, MS (ESI) 288.0 (M+H)⁺; キラルUPLC (方法: A) t_R 2.54分, >95% eeおよびde.アルゴン下で、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の、２－トリブチルスタンニルピラジン（６０７ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、１－（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（４，６－ジクロロピリミジン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（５００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（２４４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を１００℃に加熱し、３２時間撹拌した。混合物を、１％トリエチルアミンを含有するジクロロメタンで希釈し、シリカ上にコーティングした。これを、シリカカラムクロマトグラフィー（１％トリエチルアミンを含有するジクロロメタン中０％～４０％アセトニトリル）で精製して、１－（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（４－クロロ－６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（中間体１、１３４ｍｇ、１８％）をオレンジ色の粘性物質として生成した。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 回転異性体の混合物) δ 9.46 - 9.41 (m, 1H), 8.80 - 8.76 (m, 1H), 8.65 - 8.59 (m, 1H), 8.33 - 8.29 (m, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 1H), 4.86 - 4.70 (m, 0.5H), 4.27 - 4.17 (m, 0.5H), 4.09 - 3.97 (m, 0.5H), 3.55 - 3.41 (m, 0.5H), 3.06 - 2.98 (m, 0.5H), 2.88 - 2.82 (m, 0.5H), 2.10 - 1.90 (m, 6H), 1.89 - 1.76 (m, 0.5H), 1.75 - 1.61 (m, 1.5H), 1.29 - 1.20 (m, 1.5H), 1.17 - 1.10 (m, 1.5H); LCMS (方法C): t_R 1.81分, MS (ESI) 331.1 (M+H)⁺.

【0235】

最終生成物に対する合成手順
実施例１
１－（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（４－（（３－フルオロ－５－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（００１）の合成

【0236】

【化20】

【0237】

１－（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（４－クロロ－６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（中間体１、４．６４ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（６０ｍＬ）中混合物に、３－ブロモ－５－フルオロアニリン（２．２１ｇ、１１．６３ｍｍｏｌ）および濃塩酸（１．４９ｍＬ、１７．９０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で４日間撹拌し、室温で１日撹拌した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を使用して、混合物をｐＨ７に中和し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルで３回抽出し、ジクロロメタン中の１０％メタノール混合物で２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、シリカ上にコーティングした。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０％～１０％メタノール）で精製して、１－（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（４－（（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）アミノ）－６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（２．５８ｇ、５６％）をオフホワイト色の固体として生成した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｔ_Ｒ２．０２分、９４％、ＭＳ（ＥＳＩ）４８５．０および４８７．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。窒素大気下で、１－（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（４－（（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）アミノ）－６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（２．８８ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）および１－メチル－４－（トリブチルスタンニル）－１Ｈ－イミダゾール（２．５４ｇ、６．８４ｍｍｏｌ）を乾燥１，４－ジオキサン（５５ｍＬ）に溶解し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．３２ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で３日間撹拌し、室温まで冷却させて、シリカ上にコーティングした。コーティングした混合物をシリカカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０％～１０％メタノール）で２回精製した。生成物を分取逆相クロマトグラフィー（方法Ａ）でさらに精製し、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で乾燥させた。残渣をキラル（分取）ＳＦＣ（方法Ｄ）で精製し、凍結乾燥させて、１－（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（４－（（３－フルオロ－５－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（００１、１．２１ｇ、４４％）を白色の固体として生成した。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 回転異性体の混合物) δ 10.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 9.56 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 8.84 - 8.78 (m, 2H), 7.98 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.76 - 7.62 (m, 4H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 4.88 - 4.73 (m, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 0.5H), 4.09 (dd, J = 13.6, 4.1 Hz, 0.5H), 3.75 - 3.66 (m, 3H), 3.57 - 3.47 (m, 0.5H), 3.02 - 2.89 (m, 1H), 2.85 - 2.74 (m, 0.5H), 2.14 - 2.00 (m, 5H), 1.93 - 1.82 (m, 0.5H), 1.77 - 1.65 (m, 1.5H), 1.33 - 1.27 (m, 1.5), 1.19 - 1.13 (m, 1.5H); UPLC (方法A): t_R 1.45分, 97%, MS (ESI) 487.2 (M+H)⁺.

【0238】

実施例２
１－（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（４－（（３－フルオロ－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（００２）の合成

【0239】

【化21】

【0240】

１－（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（４－クロロ－６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（中間体１、４５７ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）および３－フルオロ－５－ヨードアニリン（３２６ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（１０ｍＬ）中混合物に、濃塩酸（０．２３ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、水に再び溶解し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で中和し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、シリカ上にコーティングした。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン中０％～１００％酢酸エチル）で精製し、これに続いてシリカカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０％～１０％メタノール）で精製して、１－（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（４－（（３－フルオロ－５－ヨードフェニル）アミノ）－６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（４０３ｍｇ、４７％）をオフホワイト色の固体として生成した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｔ_Ｒ２．２０分、８６％、ＭＳ（ＥＳＩ）５３３．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。窒素大気下で、１－（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（４－（（３－フルオロ－５－ヨードフェニル）アミノ）－６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（５４．７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２９．９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を１，２－ジメトキシエタン（１ｍＬ）および水（０．３３ｍＬ）に溶解し、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（７．６７ｍｇ、９．３９μｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で３日間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却させ、Ｃ１８－材料上で濾過し、シリカ上にコーティングし、シリカカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０％～１０％メタノール）で精製した。生成物を分取逆相クロマトグラフィー（方法Ｂ）でさらに精製し、凍結乾燥させて、１－（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（４－（（３－フルオロ－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（００２、２０．０ｍｇ、ｍｍｏｌ、４５％）を白色の固体として生成した。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 回転異性体の混合物) δ13.06 (s, 1H), 10.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.56 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 8.91 - 8.70 (m, 2H), 8.33 - 7.82 (m, 2H), 7.73 - 7.61 (m, 3H), 7.21 - 7.09 (m, 1H), 4.88 - 4.72 (m, 1H), 4.28 - 4.18 (m, 0.5H), 4.18 - 4.01 (m, 0.5H), 3.53 - 3.43 (m, 0.5H), 3.01 - 2.89 (m, 1H), 2.85 - 2.74 (m, 0.5H), 2.13 - 2.00 (m, 5H), 1.93 - 1.82 (m, 0.5H), 1.78 - 1.63 (m, 1.5H), 1.31 - 1.23 (m Hz, 1.5H), 1.19 - 1.09 (m 1.5H); UPLC (方法A): t_R 1.44分, 99%, MS (ESI) 473.2 (M+H)⁺.

【0241】

実施例３
１－（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（４－（（３－フルオロ－５－（１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（００３）の合成

【0242】

【化22】

【0243】

３－ブロモアニリン（０．１３ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）、１，３，５－トリメチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（３０２ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３７０ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）の１，２－ジメトキシエタン（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中混合物を、アルゴンで５分間脱気した。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４０．８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で１６時間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン中０％～７５％酢酸エチル）で精製して、３－（１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アニリン（１００ｍｇ、４３％）を黄色の油として生成した。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.05 - 6.99 (m, 1H), 6.48 - 6.42 (m, 2H), 6.38 - 6.33 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.09 (s, 3H).１－（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（４－クロロ－６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（中間体１、１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および３－（１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アニリン（６０．４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（４ｍＬ）中混合物に、濃塩酸（０．０２ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で１６時間撹拌し、室温まで冷却させ、真空中で濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、キラル（分取）ＳＦＣ（方法Ｄ）で精製し、凍結乾燥させて、１－（（２Ｓ，５Ｒ）－２－メチル－５－（４－（ピラジン－２－イル）－６－（（３－（１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（００３、６８．２ｍｇ、５５％）を白色の固体として生成した。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 回転異性体の混合物) δ 9.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 9.55 (dd, J = 13.0, 1.3 Hz, 1H), 8.98 - 8.65 (m, 2H), 7.87 - 7.71 (m, 1H), 7.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.62 - 7.50 (m, 1H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 6.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.86 - 4.76 (m, 0.5H), 4.71 - 4.61 (m, 0.5H), 4.25 - 4.14 (m, 0.5H), 4.06 - 3.96 (m, 0.5H), 3.70 (s, 3H), 3.52 - 3.41 (m, 0.5H), 2.96 - 2.81 (m, 1H), 2.77 - 2.68 (m, 0.5H), 2.25 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.11 - 1.90 (m, 5H), 1.90 - 1.76 (m, 0.5H), 1.74 - 1.58 (m, 1.5H), 1.22 - 1.16 (m, 1.5H), 1.11 - 1.04 (m, 1.5H); UPLC (方法A): t_R 1.50分, 99%, MS (ESI) 497.4 (M+H)⁺.
適当な出発材料を使用して、以下の化合物を実施例３と類似の手順に従い調製し、逆相クロマトグラフィー方法Ａ／Ｂおよび／またはｐｒｅｐ－ＳＦＣを使用して精製した。

【0244】

【表2】

【0245】

実施例４
１－（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（４－（（３－フルオロ－５－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェニル）アミノ）－６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（００６）の合成

【0246】

【化23】

【0247】

３－フルオロ－５－ニトロ安息香酸（２００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびアセトヒドラジド（９６ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中混合物に、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（２４９ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）および１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（１４．７１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈した。層を分離し、有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で乾燥させた。残渣を乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、（メトキシカルボニルスルファモイル）トリエチルアンモニウム水酸化物（６４３ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で９０分間撹拌し、続いて酢酸エチルおよび重炭酸ナトリウム飽和水溶液で希釈した。層を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、シリカ上にコーティングした。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン中０％～１００％酢酸エチル）で精製して、２－（３－フルオロ－５－ニトロフェニル）－５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール（１３１ｍｇ、５４％）を黄色の油として生成した。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 - 8.47 (m, 1H), 8.44 - 8.37 (m, 1H), 8.32 - 8.25 (m, 1H), 2.63 (s, 3H); LCMS (方法A): t_R 1.73分, 99%, MS (ESI) 224.0 (M+H)⁺.窒素大気下で、２－（３－フルオロ－５－ニトロフェニル）－５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール（１３０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム担持炭素（５０％湿らせた、１２．４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。次に、水素大気を導入し、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、フィルターケーキをエタノールで洗浄し、濾液をシリカ上にコーティングした。残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０％～１０％メタノール）で精製して、３－フルオロ－５－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）アニリン（７６ｍｇ、６８％）を暗色の粘性物質として生成した。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.05 - 7.00 (m, 1H), 6.82 - 6.75 (m, 1H), 6.55 - 6.47 (m, 1H), 5.87 (s, 2H), 2.56 (s, 3H).窒素大気下で、１－（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（４－クロロ－６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（中間体１、５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、３－フルオロ－５－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）アニリン（３７．８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１４７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１３．８０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（１４．３７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波内で、１００℃で２時間加熱した。混合物をＣ１８－材料上で濾過し、分取逆相クロマトグラフィー（方法Ａ）で精製し、凍結乾燥させて、１－（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（４－（（３－フルオロ－５－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェニル）アミノ）－６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（００６、４０ｍｇ、５４％）を白色の固体として生成した。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 回転異性体の混合物) δ 10.42 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 9.56 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 8.85 - 8.78 (m, 2H), 8.38 - 8.30 (m, 1H), 8.06 - 7.95 (m, 1H), 7.68 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 1H), 4.88 - 4.74 (m, 1H), 4.28 - 4.21 (m, 0.5H), 4.18 - 4.07 (m, 0.5H), 3.56 - 3.45 (m, 0.5H), 3.03 - 2.91 (m, 1H), 2.86 - 2.72 (m, 0.5H), 2.59 (s, 3H), 2.19 - 1.98 (m, 5H), 1.93 - 1.82 (m, 0.5H), 1.77 - 1.65 (m, 1.5H), 1.34 - 1.23 (m, 1.5H), 1.22 - 1.12 (m, 1.5H); UPLC (方法B): t_R 1.49分, 100%, MS (ESI) 489.2 (M+H)⁺.

【0248】

実施例５
１－（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（４－（（３－（１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（００７）の合成

【0249】

【化24】

【0250】

ｔ－ブタノール（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）の混合物中の、３－ニトロフェニルアセチレン（１７３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、Ｌ－アスコルビン酸ナトリウム塩（４６．６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と無水硫酸銅（ＩＩ）（３７．５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物に、２．５Ｍ ２－アジドプロパンのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．４７ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）中溶液を加えた。反応混合物を３５℃で１６時間撹拌し、続いて水および酢酸エチルで希釈した。混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で乾燥させた。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン中０％～５０％酢酸エチル）で精製して、１－イソプロピル－４－（３－ニトロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（１４７．８ｍｇ、５４％）を白色の固体として生成した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｔ_Ｒ１．９３分、１００％、ＭＳ（ＥＳＩ）２３３．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。鉄（１０６ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を、塩化アンモニウム（１０２ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。メタノール（１．５ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）の混合物中の、１－イソプロピル－４－（３－ニトロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（１４７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の懸濁液をゆっくりと加えた。混合物を７０℃で３時間撹拌し、室温まで冷却させ、水および酢酸エチルで希釈した。有機層をデカントし、この工程を３回繰り返した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で乾燥させて、３－（１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）アニリン（１３３ｍｇ、１０４％）を黄色の粘性物質として生成し、これを、さらに精製せずに粗製のまま継続して使用した。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (s, 1H), 7.11 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.93 (dt, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 6.54 - 6.48 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.87 - 4.73 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.7 Hz, 6H); LCMS (方法C): t_R 1.61分, 98%, MS (ESI) 203.1 (M+H)⁺.１－（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（４－クロロ－６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（中間体１、１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および３－（１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）アニリン（６０．７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（４ｍＬ）中混合物に、濃塩酸（０．０２ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で１６時間撹拌し、室温まで冷却させ、真空下で乾燥させた。残渣をキラル（分取）ＳＦＣ（方法Ｄ）で精製し、凍結乾燥させて、１－（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（４－（（３－（１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（００７、７７．８ｍｇ、６３％）を白色の固体として生成した。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 回転異性体の混合物) δ 10.01 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 9.56 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 8.83 - 8.77 (m, 2H), 8.62 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.71 - 7.61 (m, 2H), 7.54 - 7.38 (m, 2H), 4.93 - 4.74 (m, 2H), 4.26 - 4.17 (m, 0.5H), 4.14 - 4.02 (m, 0.5H), 3.55 - 3.46 (m, 0.5H), 3.00 - 2.85 (m, 1H), 2.81 - 2.70 (m, 0.5H), 2.18 - 1.95 (m, 5H), 1.91 - 1.78 (m, 0.5H), 1.76 - 1.61 (m, 1.5H), 1.54 (dd, J = 6.7, 3.5 Hz, 6H), 1.29 - 1.23 (m, 1.5H), 1.16 - 1.05 (m, 1.5H); UPLC (方法A): t_R 1.52分, 97%, MS (ESI) 498.4 (M+H)⁺.

【0251】

適当な出発材料を使用して、実施例５と類似の手順に従い以下の化合物を調製し、逆相クロマトグラフィー方法Ａ／Ｂおよび／またはｐｒｅｐ－ＳＦＣを使用して精製した。

【0252】

【表3】

【0253】

実施例６
１－（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（４－（（３－フルオロ－５－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（００９）の合成

【0254】

【化25】

【0255】

アルゴン下で、１－フルオロ－３－ヨード－５－ニトロベンゼン（２ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．２６ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）に溶解し、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１４ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（０．５５ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５６ｍＬ、１１．２４ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアセチレン（１．８１ｍＬ、１２．７３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させ、塩化アンモニウム飽和水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をヒドロマトリックス上にコーティングし、シリカカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン中０％～１５％酢酸エチル）で２回精製して、（（３－フルオロ－５－ニトロフェニル）エチニル）トリメチルシラン（６８０ｍｇ、３８％）を褐色の粘性物質として生成した。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.14 - 8.09 (m, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 0.28 - 0.26 (m, 9H).（（３－フルオロ－５－ニトロフェニル）エチニル）トリメチルシラン（８８０ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）のメタノール（３５ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（２５６ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、油状物質を得た。油状物質をジエチルエーテルおよび水で希釈した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、１－エチニル－３－フルオロ－５－ニトロベンゼン（５１４ｍｇ、８４％）をオレンジ色の固体として生成した。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.18 - 8.12 (m, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 3.28 (s, 1H).アルゴン雰囲気下で、アジドトリメチルシラン（０．４９ｍＬ、３．７５ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２３．８２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、１－エチニル－３－フルオロ－５－ニトロベンゼン（４１３ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。混合物を１００℃で１６時間撹拌し、室温まで冷却させ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン中０％～５０％酢酸エチル）で精製して、４－（３－フルオロ－５－ニトロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（４６０ｍｇ、８８％）を白色の固体として生成した。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 15.50 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.59 - 8.53 (m, 1H), 8.26 - 8.19 (m, 1H), 8.14 - 8.07 (m, 1H).窒素大気下で、４－（３－フルオロ－５－ニトロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（４６０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、１０％パラジウム担持炭素（５０％湿らせた、４７．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、水素雰囲気を導入し、混合物を室温で６日間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、フィルターケーキをエタノールですすいだ。合わせた濾液を真空中で濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン中０％～６０％酢酸エチル）で精製して、３－フルオロ－５－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）アニリン（３０９ｍｇ、７８％）を黄色の固体として生成した。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 15.11 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 6.95 - 6.89 (m, 1H), 6.78 - 6.70 (m, 1H), 6.34 - 6.26 (m, 1H), 5.55 (s, 2H). LCMS (方法A): t_R 1.11分, 87%, MS (ESI) 179.0 (M+H)⁺.１－（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（４－クロロ－６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（中間体１、１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および３－フルオロ－５－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）アニリン（６４．４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（４ｍＬ）中溶液に、濃塩酸（０．０５ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で１６時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、分取逆相クロマトグラフィー（方法Ａ）で精製し、凍結乾燥させて、１－（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（４－（（３－フルオロ－５－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（００９、８８ｍｇ、６２％）を白色の固体として生成した。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 回転異性体の混合物) δ 15.18 (s, 1H), 10.25 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 9.56 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 8.87 - 8.78 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.10 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 7.91 - 7.82 (m, 1H), 7.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 4.89 - 4.79 (m, 0.5H), 4.79 - 4.65 (m, 0.5H), 4.28 - 4.18 (m, 0.5H), 4.14 - 4.06 (m, 0.5H), 3.54 - 3.45 (m, 0.5H), 3.01 - 2.90 (m, 1H), 2.85 - 2.74 (m, 0.5H), 2.17 - 1.95 (m, 5H), 1.94 - 1.79 (m, 0.5H), 1.77 - 1.64 (m, 1.5H), 1.32 - 1.24 (m, 1.5H), 1.19 - 1.04 (m, 1.5H); UPLC (方法A): t_R 1.29分, 96%, MS (ESI) 474.2 (M+H)⁺; キラルSFC (方法D): t_R 3.45分, 97%, MS (ESI) 474.1 (M+H)⁺.

【0256】

実施例７
１－（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（４－（（３－クロロ－５－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（０１０）の合成

【0257】

【化26】

【0258】

アルゴン下で、１－ブロモ－３－クロロ－５－ニトロベンゼン（１．２４ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．１８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）に溶解し、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（０．３９ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．０９ｍＬ、７．８７ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアセチレン（１．２７ｍＬ、８．９２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させ、真空中で濃縮した。残渣をヒドロマトリックス上でコーティングし、シリカカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン中０％～１０％酢酸エチル）で精製して、（（３－クロロ－５－ニトロフェニル）エチニル）トリメチルシラン（１．０ｇ、７５％）を褐色の粘性物質として生成した。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.22 - 8.16 (m, 1H), 8.16 - 8.10 (m, 1H), 7.77 - 7.72 (m, 1H), 0.30 - 0.25 (m, 9H); GCMS (方法C): t_R 4.18分, 94%, MS (EI) 238.1 (M).（（３－クロロ－５－ニトロフェニル）エチニル）トリメチルシラン（１．０ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（０．２７ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、真空中で濃縮して、油状物質を得た。油状物質をジエチルエーテルおよび水で希釈した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１－クロロ－３－エチニル－５－ニトロベンゼン（７００ｍｇ、９８％）をベージュ色の固体として生成した。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.25 - 8.17 (m, 2H), 7.80 - 7.74 (m, 1H), 3.28 (s, 1H).アルゴン雰囲気下で、アジドトリメチルシラン（０．７６ｍＬ、５．７８ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（４７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、１－クロロ－３－エチニル－５－ニトロベンゼン（７００ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。混合物を１００℃で１６時間撹拌し、室温まで冷却させ、重炭酸ナトリウム飽和水溶液に注ぎ入れた。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をヒドロマトリックス上にコーティングし、シリカカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン中０％～５０％酢酸エチル）で精製して、４－（３－クロロ－５－ニトロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（６５０ｍｇ、７５％）を白色の固体として生成した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｔ_Ｒ１．６４分、９５％、ＭＳ（ＥＳＩ）２２５．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。鉄粉末（２２４ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を塩化アンモニウム（２１４ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）の水（６ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。４－（３－クロロ－５－ニトロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（３００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中懸濁液をゆっくりと加え、混合物を７０℃で３時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させ、水および酢酸エチルで希釈し、１５分間撹拌した。有機層をデカントし、この工程を３回繰り返した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、３－クロロ－５－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）アニリン（１４３ｍｇ、５５％）を黄色の粘性物質として生成した。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 15.12 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 1H), 7.01 - 6.96 (m, 1H), 6.59 - 6.54 (m, 1H), 5.55 (s, 2H); LCMS (方法C): t_R1.41分, 87%, MS (ESI) 195.0 (M+H)⁺.１－（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（４－クロロ－６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（中間体１、１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および３－クロロ－５－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）アニリン（５８．４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（４ｍＬ）中溶液に、濃塩酸（０．０２ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で１６時間撹拌し、室温まで冷却させ、真空中で濃縮した。残渣をキラル（分取）ＳＦＣ（方法Ｄ）で精製し、これに続いて分取逆相クロマトグラフィー（方法Ａ）で精製し、凍結乾燥させて、１－（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（４－（（３－クロロ－５－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（０１０、５０ｍｇ、４１％）を白色の固体として生成した。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 回転異性体の混合物) δ 15.17 (br s, 1H), 10.23 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 9.56 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 8.88 - 8.79 (m, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.15 - 8.05 (m, 1H), 7.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 4.90 - 4.79 (m, 0.5H), 4.76 - 4.64 (m, 0.5H), 4.27 - 4.19 (m, 0.5H), 4.12 - 3.99 (m, 0.5H), 3.54 - 3.45 (m, 0.5H), 3.04 - 2.89 (m, 1H), 2.85 - 2.74 (m, 0.5H), 2.14 - 2.00 (m, 5H), 1.93 - 1.79 (m, 0.5H), 1.77 - 1.62 (m, 1.5H), 1.34 - 1.27 (m, 1.5H), 1.21 - 1.12 (m, 1.5H); UPLC (方法A): t_R 1.36分, 99%, MS (ESI) 490.2 (M+H)⁺.

【0259】

実施例８
１－（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（４－（（３－（１－エチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（０１１）の合成

【0260】

【化27】

【0261】

３－ニトロフェニルアセチレン（５００ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（２６５ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）、Ｌ－アスコルビン酸ナトリウム塩（６７３ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）およびヨウ化エチル（０．３３ｍＬ、４．０８ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）および水中撹拌溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（３２．４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３日間加熱還流し、これに続いて室温で２日間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣を水、酢酸エチルおよび飽和水性塩化アンモニウム中に溶解させた。層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１－エチル－４－（３－ニトロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（４２７ｍｇ、５８％）を黄色の固体として生成した。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (s, 1H), 8.68 - 8.61 (m, 1H), 8.34 - 8.25 (m, 1H), 8.24 - 8.14 (m, 1H), 7.81 - 7.67 (m, 1H), 4.47 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.51 (t, J = 7.3 Hz, 3H); LCMS (方法C): t_R 1.69分, 90%, MS (ESI) 219.1 (M+H)⁺.メタノール（５ｍＬ）とテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合物中の１－エチル－４－（３－ニトロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（４２７ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の懸濁液を、塩化アンモニウム（３１４ｍｇ、５．８７ｍｍｏｌ）と鉄粉末（３２８ｍｇ、５．８７ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中撹拌混合物に加えた。混合物を７０℃で３時間加熱し、室温まで冷却させ、有機溶媒を真空中で除去した。残渣を酢酸エチルで１５分間撹拌し、有機層をデカントし、この工程を２回繰り返した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、３－（１－エチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）アニリン（３５７ｍｇ、８８％）を褐色の粘性物質として生成した。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H), 7.16 - 7.00 (m, 2H), 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.40 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.47 (t, J = 7.3 Hz, 3H); LCMS (方法C): t_R 1.39分, 88%, MS (ESI) 189.1 (M+H)⁺.１－（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（４－クロロ－６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（中間体１、１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および３－（１－エチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）アニリン（６４．２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（４ｍＬ）中溶液に、濃塩酸（０．０２ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で１６時間撹拌し、室温に戻し、真空中で濃縮した。残渣をキラル（分取）ＳＦＣ（方法Ｄ）で精製し、凍結乾燥させて、１－（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（４－（（３－（１－エチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（０１１、７２．２ｍｇ、６０％）を白色の固体として生成した。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 回転異性体の混合物) δ 10.01 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 9.56 (dd, J = 11.5, 1.0 Hz, 1H), 8.84 - 8.77 (m, 2H), 8.57 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.71 - 7.60 (m, 2H), 7.54 - 7.39 (m, 2H), 4.87 - 4.76 (m, 1H), 4.44 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 4.28 - 4.15 (m, 0.5H), 4.13 - 4.03 (m, 0.5H), 3.57 - 3.45 (m, 0.5H), 3.00 - 2.85 (m, 1H), 2.82 - 2.72 (m, 0.5H), 2.16 - 1.98 (m, 5H), 1.91 - 1.80 (m, 0.5H), 1.77 - 1.59 (m, 1.5H), 1.49 (td, J = 7.3, 1.5 Hz, 3H), 1.31 - 1.22 (m, 1.5H), 1.17 - 1.09 (m, 1.5H); UPLC (方法A): t_R1.45分, 99%, MS (ESI) 484.4 (M+H)⁺; キラルSFC (方法D): t_R 3.00分, 99%, MS (ESI) 484.2 (M+H)⁺.

【0262】

実施例９
１－（（２Ｓ，５Ｒ）－２－メチル－５－（４－（（４－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（０１２）の合成

【0263】

【化28】

【0264】

アルゴン下で、２－ヨード－１－メチル－４－ニトロベンゼン（１．１７ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）を乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．１６ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に溶解し、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０８ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（０．３３ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．９２ｍＬ、６．６４ｍｍｏｌ）、およびトリメチルシリルアセチレン（１．０７ｍＬ、７．５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させ、飽和塩化アンモニウムに注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。暗色の油状物質をヒドロマトリックス上にコーティングし、シリカカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン中０％～１０％酢酸エチル）で精製して、トリメチル（（２－メチル－５－ニトロフェニル）エチニル）シラン（５９６ｍｇ、９５％）を暗色の黄色の油状物質として生成した。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 0.34 - 0.27 (m, 9H).トリメチル（（２－メチル－５－ニトロフェニル）エチニル）シラン（５９６ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（１７７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温（ｒｏｏｍ ｔｅｍｐｅｒａｔｅ）で３時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、油状物質を得た。油状物質を酢酸エチルおよび水で希釈した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をヒドロマトリックス上にコーティングし、シリカカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン中０％～１０％酢酸エチル）で精製して、２－エチニル－１－メチル－４－ニトロベンゼン（１５６ｍｇ、３８％）を黄色の油として生成した。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.31 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.41 (s, 1H), 2.55 (s, 3H).２－エチニル－１－メチル－４－ニトロベンゼン（１５６ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）およびｔ－ブタノール（２ｍＬ）中溶液に、ヨードメタン（０．０５ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（５０．７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１３．５３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で１６時間撹拌した。混合物を水および酢酸エチルで希釈し、水性飽和重炭酸ナトリウムを加えた。層を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン中０％～７５％酢酸エチル）で精製して、１－メチル－４－（２－メチル－５－ニトロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（７５．６ｍｇ、３６％）を白色の固体として生成した。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.59 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.22 (s, 3H), 2.61 (s, 3H).１－メチル－４－（２－メチル－５－ニトロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（７５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中溶液に、水（３ｍＬ）、塩化アンモニウム（５５．２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）および鉄（５７．６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で４時間加熱し、続いて真空中で濃縮した。水性の残渣を酢酸エチルで１５分間撹拌し、有機層をデカントし、この工程を２回繰り返した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、４－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）アニリン（５６．９ｍｇ、８８％）を褐色の粘性物質として生成した。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1H), 7.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 8.1, 2.5 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.08 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).１－（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（４－クロロ－６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（中間体１、８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）および４－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）アニリン（５４．５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（５ｍＬ）中溶液に、濃塩酸を加え、混合物を７０℃で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、分取逆相クロマトグラフィー（方法Ａ）で精製し、凍結乾燥させて、１－（（２Ｓ，５Ｒ）－２－メチル－５－（４－（（４－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（０１２、４９．１ｍｇ、４２％）を白色の固体として生成した。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 回転異性体の混合物) δ 9.93 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 9.54 (dd, J = 12.3, 1.1 Hz, 1H), 8.82 - 8.76 (m, 2H), 8.37 - 8.22 (m, 2H), 7.68- 7.58 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.87 - 4.76 (m, 0.5H), 4.77 - 4.66 (m, 0.5H), 4.26 - 4.15 (m, 0.5H), 4.14 - 4.08 (m, 3H), 4.06 - 3.98 (m, 0.5H), 3.52 - 3.40 (m, 0.5H), 2.95 - 2.81 (m, 1H), 2.80 - 2.68 (m, 0.5H), 2.43 - 2.36 (m, 3H), 2.13 - 1.91 (m, 5H), 1.89 - 1.77 (m, 0.5H), 1.75 - 1.59 (m, 1.5H), 1.26 - 1.20 (m, 1.5H), 1.15 - 1.01 (m, 1.5H); UPLC (方法A): t_R 1.42分, 99%, MS (ESI) 484.4 (M+H)⁺.

【0265】

適当な出発材料を使用して、実施例９と類似の手順に従い以下の化合物を調製し、逆相クロマトグラフィー方法Ａ／Ｂおよび／またはｐｒｅｐ－ＳＦＣを使用して精製した。

【0266】

【表4】

【0267】

実施例１０
１－（（２Ｓ，５Ｒ）－２－メチル－５－（４－（（３－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（０１４）の合成

【0268】

【化29】

【0269】

アルゴン雰囲気下で、３－ブロモ－５－ニトロトルエン（１ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）の乾燥１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中溶液に、ヘキサ－ｎ－ブチル二スズ（１１．５７ｍＬ、２３．１４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．０７ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させ、シリカを介して濾過し、真空中で濃縮して、暗色の油状物質を得た。暗色の油状物質をヒドロマトリックス上にコーティングし、シリカカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン中０％～５０％酢酸エチル）で精製して、トリブチル（３－メチル－５－ニトロフェニル）スタンナン（１．３ｇ、６６％）を黄色の油として生成した。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.15 - 8.02 (m, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 1H), 7.61 - 7.48 (m, 1H), 2.48 - 2.40 (m, 3H), 1.78 - 1.43 (m, 6H), 1.43 - 1.21 (m, 6H), 1.21 - 0.99 (m, 6H), 0.99 - 0.80 (m, 9H).アルゴン雰囲気下で、トリブチル（３－メチル－５－ニトロフェニル）スタンナン（１．３ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）および４－ブロモ－１－メチル－１，２，３－トリアゾール（０．４９ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を乾燥１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解した。次に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．７１ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で１６時間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、酢酸エチルで希釈し、フッ化カリウム飽和水溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、シリカ上にコーティングした。コーティングした生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン中０％～５０％酢酸エチル）で精製して、１－メチル－４－（３－メチル－５－ニトロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（５９０ｍｇ、４０％）をオフホワイト色の固体として生成した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｔ_Ｒ１．８４分、６２％、ＭＳ（ＥＳＩ）２１９．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。アルゴン雰囲気下で、１－メチル－４－（３－メチル－５－ニトロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（５９０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム担持炭素（５０％湿らせた、２２７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。水素雰囲気を導入し、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、フィルターケーキをエタノールですすぎ、合わせた濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０％～５％メタノール）で２回精製して、３－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）アニリン（１２２ｍｇ、６１％）を粘着性の黄色がかった油状物質として生成した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｔ_Ｒ１．４０分、９４％、ＭＳ（ＥＳＩ）１９８．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。１－（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（４－クロロ－６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（中間体１、１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および３－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）アニリン（６８．１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（４ｍＬ）中溶液に、濃塩酸（０．０５ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で１６時間撹拌し、室温まで冷却させ、真空中で濃縮した。粗生成物を分取逆相クロマトグラフィー（方法Ａ）で精製し、これに続いてキラル（分取）ＳＦＣ（方法Ｄ）で精製し、凍結乾燥させて、１－（（２Ｓ，５Ｒ）－２－メチル－５－（４－（（３－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（０１４、４６．８ｍｇ、３２％）を白色の固体として生成した。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 回転異性体の混合物) δ 9.95 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 9.59 - 9.50 (m, 1H), 8.87 - 8.77 (m, 2H), 8.47 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.60 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 20.8 Hz, 1H), 4.87 - 4.77 (m, 1H), 4.28 - 4.15 (m, 0.5H), 4.13 - 4.02 (m, 3.5H), 3.55 - 3.46 (m, 0.5H), 2.99 - 2.86 (m, 1H), 2.84 - 2.71 (m, 0.5H), 2.41 - 2.34 (m, 3H), 2.15 - 1.96 (m, 5H), 1.93 - 1.78 (m, 0.5H), 1.77 - 1.56 (m, 1.5H), 1.34 - 1.26 (m, 1.5H), 1.19 - 1.07 (m, 1.5H); UPLC (方法A): t_R 1.44分, 100%, MS (ESI) 484.4 (M+H)⁺.

【0270】

実施例１１
１－（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（４－（（３－（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（０１５）および１－（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（４－（（３－（２，５－ジメチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（０１６）の合成

【0271】

【化30】

【0272】

マイクロ波バイアルに、酢酸（２５ｍＬ）中の３－ニトロベンズアルデヒド（２．５ｇ、１６．５４ｍｍｏｌ）、シクロヘキシルアミン（２．０８ｍＬ、１８．２０ｍｍｏｌ）およびニトロエタン（２．３９ｍＬ、３３．１ｍｍｏｌ）を充填し、混合物をマイクロ波内で、１２０℃で１時間加熱した。混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗材料をシリカカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン中０％～５０％ジクロロメタン）で精製して、１－ニトロ－３－（２－ニトロプロパ－１－エン－１－イル）ベンゼン（２．８８ｇ、８０％）を鮮黄色の固体として生成した。¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, E/Z-混合物) δ 8.33 - 8.26 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 1H), 2.51 - 2.46 (m, 3H); LCMS (方法A): t_R 1.96分, 95%, MS (ESI) 209.2 (M+H)⁺.１－ニトロ－３－（２－ニトロプロパ－１－エン－１－イル）ベンゼン（２．８８ｇ、１３．１７ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（１．３ｇ、２０．００ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）中溶液を、９０℃に１６時間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、水（１５０ｍＬ）の中に注ぎ入れた。微細な白色の固体を破砕し、室温で２時間粉砕した。固体を濾過によって収集し、水で洗浄し、真空オーブン内で、４０℃で１６時間乾燥させて、５－メチル－４－（３－ニトロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（２．１２ｇ、７９％）を白色の固体として生成した。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 15.07 (s, 1H), 8.54 - 8.48 (m, 1H), 8.22 (dd, J = 7.8, 2.2 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H); LCMS (方法A): t_R 1.71分, 96%, MS (ESI) 205.1 (M+H)⁺.５－メチル－４－（３－ニトロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（５００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（４４０ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．２０ｍＬ、３．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、真空中で濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、室温で１０分間撹拌し、砂で濾過した。濾液をカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン中０％～５０％酢酸エチル）で精製して、１，５－ジメチル－４－（３－ニトロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（１７３ｍｇ、３２％）および２，４－ジメチル－５－（３－ニトロフェニル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール（２９９ｍｇ、５６％）を白色の固体として生成した。１，５－ジメチル－４－（３－ニトロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール：ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｔ_Ｒ１．７７分、９８％、ＭＳ（ＥＳＩ）２１９．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。２，４－ジメチル－５－（３－ニトロフェニル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール：ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｔ_Ｒ１．９７分、１００％、ＭＳ（ＥＳＩ）：２１９．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。塩化アンモニウム（１６７ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）と水（８ｍＬ）中鉄粉末の混合物に、１，５－ジメチル－４－（３－ニトロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（１７０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（４ｍＬ）中溶液を加えた。懸濁液を７０℃で２時間撹拌し、有機溶媒を真空中で除去した。水溶液を酢酸エチルと共に１０分間撹拌し、有機層をデカントし、この工程を２回繰り返した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、３－（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）アニリン（１５３ｍｇ、１０４％）を褐色の粘性物質として生成した。これを、さらに精製せずに粗製のまま継続して使用した。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.08 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95 - 6.90 (m, 1H), 6.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.55 - 6.50 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.41 (s, 3H); LCMS (方法C): t_R 1.36分, 97%, MS (ESI) 189.1 (M+H)⁺.１－（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（４－クロロ－６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（中間体１、１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および３－（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）アニリン（６８．１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（４ｍＬ）中溶液に、濃塩酸（０．０５ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させ、真空中で濃縮し、分取逆相クロマトグラフィー（方法Ａ）で精製し、これに続いてキラル（分取）ＳＦＣ（方法Ｄ）で精製し、凍結乾燥させて、１－（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（４－（（３－（１，５－ジメチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（０１５、５８．５ｍｇ、４０％）を白色の固体として生成した。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 回転異性体の混合物) δ 10.03 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 9.56 (dd, J = 13.4, 1.2 Hz, 1H), 8.83 - 8.77 (m, 2H), 8.26 (s, 0.5H), 8.20 (s, 0.5H), 7.78 - 7.68 (m, 1H), 7.67 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 4.88 - 4.77 (m, 0.5H), 4.73 - 4.66 (m, 0.5H), 4.27 - 4.15 (m, 0.5H), 4.08 - 4.01 (m, 0.5H), 3.99 (s, 3H), 3.53 - 3.48 (m, 0.5H), 2.99 - 2.84 (m, 1H), 2.78 - 2.69 (m, 0.5H), 2.50 (s, 3H), 2.15 - 1.91 (m, 5H), 1.90 - 1.76 (m, 0.5H), 1.75 - 1.63 (m, 1.5H), 1.29 - 1.21 (m, 1.5H), 1.16 - 1.05 (m, 1.5H); UPLC (方法A): t_R 1.39分, 100%, MS (ESI) 484.4 (M+H)⁺.

【0273】

【化31】

【0274】

０１５と類似の手順に従い、２，４－ジメチル－５－（３－ニトロフェニル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾールを１－（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（４－（（３－（２，５－ジメチル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（０１６）へと変換した。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 回転異性体の混合物) δ 10.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 9.56 (dd, J = 13.7, 1.1 Hz, 1H), 8.83 - 8.77 (m, 2H), 8.33 (s, 0.5H), 8.27 (s, 0.5H), 7.75 - 7.64 (m, 2H), 7.45 (td, J = 7.9, 2.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.88 - 4.77 (m, 0.5H), 4.76 - 4.68 (m, 0.5H), 4.26 - 4.16 (m, 0.5H), 4.09 - 3.99 (m, 3.5H), 3.55 - 3.47 (m, 0.5H), 3.01 - 2.86 (m, 1H), 2.81 - 2.69 (m, 0.5H), 2.45 (s, 3H), 2.17 - 1.93 (m, 5H), 1.91 - 1.76 (m, 0.5H), 1.75 - 1.63 (m, 1.5H), 1.27 - 1.19 (m, 1.5H), 1.15 - 1.08 (m, 1.5H); UPLC (方法A): t_R 1.57分, 100%, MS (ESI) 484.4 (M+H)⁺.

【0275】

実施例１２
１－（（２Ｓ，５Ｒ）－２－メチル－５－（４－（（３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）フェニル）アミノ）－６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（０１７）の合成

【0276】

【化32】

【0277】

３－ニトロフェニルアセチレン（５００ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルメチルアジド（０．５６ｍＬ、３．７４ｍｍｏｌ）およびクロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ビス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）（２７６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中混合物を、７０℃で１６時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン中２０％～５０％酢酸エチル）で精製して、５－（３－ニトロフェニル）－１－（（トリメチルシリル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（６１４ｍｇ、６５％）を褐色の油状物質として生成した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｔ_Ｒ２．０７分、１００％、ＭＳ（ＥＳＩ）２７７．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。氷浴を使用して、５－（３－ニトロフェニル）－１－（（トリメチルシリル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（７１０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、テトラヒドロフラン（２．５７ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）中１Ｍフッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムをゆっくりと加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、水でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン中０％～５０％酢酸エチル）で精製して、１－メチル－５－（３－ニトロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（２８９ｍｇ、５５％）を白色の固体として生成した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｔ_Ｒ１．６８分、９９％、ＭＳ（ＥＳＩ）２０５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。鉄粉末（２３７ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（２２７ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）中混合物に、１－メチル－５－（３－ニトロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（２８９ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中懸濁液をゆっくりと加えた。混合物を７０℃で３時間撹拌し、混合物を室温まで冷却させ、有機溶媒を真空中で除去した。赤色のスラリーを水および酢酸エチルで希釈し、１５分間撹拌した。有機層をデカントし、この工程を２回繰り返した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタンと同時蒸発させて、３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アニリン（２３２ｍｇ、９４％）を褐色固体として生成した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｔ_Ｒ１．２９分、９５％、ＭＳ（ＥＳＩ）１７５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。１－（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（４－クロロ－６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（中間体１、１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）アニリン（７０．９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（４ｍＬ）中溶液に、濃塩酸（０．０５ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で３日間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、分取逆相クロマトグラフィー（方法Ａ）で精製し、これに続いてキラル（分取）ＳＦＣ（方法Ｄ）で精製し、凍結乾燥させて、１－（（２Ｓ，５Ｒ）－２－メチル－５－（４－（（３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）フェニル）アミノ）－６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（０１７、４８．６ｍｇ、３４％）を白色の固体として生成した。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 回転異性体の混合物) δ 10.13 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 9.56 (dd, J = 13.2, 1.2 Hz, 1H), 8.84 - 8.77 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 1H), 7.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.54 (td, J = 7.9, 2.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.87 - 4.75 (m, 0.5H), 4.75 - 4.67 (m, 0.5H), 4.24 - 4.16 (m, 0.5H), 4.11 (s, 3H), 4.07 - 3.95 (m, 0.5H), 3.48 - 3.39 (m, 0.5H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.79 - 2.70 (m, 0.5H), 2.11 - 1.92 (m, 5H), 1.91 - 1.75 (m, 0.5H), 1.71 - 1.59 (m, 1.5H), 1.28 - 1.17 (m, 1.5H), 1.13 - 1.04 (m, 1.5H); UPLC (方法A): t_R 1.36分, 100%, MS (ESI) 470.2 (M+H)⁺.

【0278】

実施例１３
１－（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（４－（（４－フルオロ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（０１８）の合成

【0279】

【化33】

【0280】

３－エチニル－４－フルオロアニリン（５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｌ－アスコルビン酸ナトリウム塩（３６．６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）および硫酸銅（ＩＩ）（１４．７６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のｔ－ブタノール（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中懸濁液に、トリメチルシリルメチルアジド（０．０６ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、残渣をメタノールですすいだ。濾液を真空中で濃縮して、４－フルオロ－３－（１－（（トリメチルシリル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）アニリン（９８ｍｇ、１００％）を黄色の粘性物質として生成し、これをそのままさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：ｔ_Ｒ１．７２分、９２％、ＭＳ（ＥＳＩ）２６５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋。アルゴン雰囲気下で、１－（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（４－クロロ－６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（中間体１、８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、４－フルオロ－３－（１－（（トリメチルシリル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）アニリン（９８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１５７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を乾燥１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中に懸濁させた。次に、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（２２．９９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびトリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２２．０８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃に１６時間加熱した。混合物を室温まで冷却させ、メタノールで希釈し、セライトで濾過し、メタノールですすぎ、濾液を真空中で濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に再び溶解し、テトラヒドロフラン中１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム（０．２９ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、メタノールですすぎ、濾液を真空中で濃縮した。残渣を分取逆相クロマトグラフィー（方法Ｂ）で精製し、キラル（分取）ＳＦＣ（方法Ｄ）で精製し、凍結乾燥させて、１－（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（４－（（４－フルオロ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（０１８、９．８ｍｇ、８％）を白色の固体として生成した。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 回転異性体の混合物) δ 10.05 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 9.55 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 8.83 - 8.64 (m, 3H), 8.42 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.78 - 7.67 (m, 1H), 7.63 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.34 (td, J = 9.7, 8.9, 2.3 Hz, 1H), 4.86 - 4.78 (m, 0.5H), 4.74 - 4.66 (m, 0.5H), 4.26 - 4.16 (m, 0.5H), 4.16 - 4.04 (m, 3.5H), 3.57 - 3.48 (m, 0.5H), 3.02 - 2.86 (m, 1H), 2.81 - 2.69 (m, 0.5H), 2.16 - 1.96 (m, 5H), 1.92 - 1.77 (m, 0.5H), 1.77 - 1.59 (m, 1.5H), 1.30 - 1.23 (m, 1.5H), 1.19 - 1.10 (m, 1.5H); UPLC (方法B): t_R 1.34分, 100%, MS (ESI) 488.2 (M+H)⁺.

【0281】

適当な出発材料を使用して、実施例１３と類似の手順に従い以下の化合物を調製し、逆相クロマトグラフィー方法Ａ／Ｂおよび／またはｐｒｅｐ－ＳＦＣを使用して精製した。

【0282】

【表5】

【0283】

実施例１４
１－（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（４－（（３－クロロ－５－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（０２１）の合成

【0284】

【化34】

【0285】

アルゴン下で、アジドトリメチルシラン（０．７６ｍＬ、５．７８ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（４７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、１－クロロ－３－エチニル－５－ニトロベンゼン（７００ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）およびメタノール（３ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させ、塩化アンモニウム飽和水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をヒドロマトリックス上にコーティングし、シリカカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン中０％～５０％酢酸エチル）で精製して、４－（３－クロロ－５－ニトロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（６５０ｍｇ、７５％）を白色の固体として生成した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｔ_Ｒ１．６４分、９５％、ＭＳ（ＥＳＩ）２２５．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。４－（３－クロロ－５－ニトロフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（２９０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液に、炭酸カリウム（２３２ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．１１ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、真空中で濃縮した。残渣をヒドロマトリックス上にコーティングし、シリカカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘプタン中０％～５０％酢酸エチル）で精製し、４－（３－クロロ－５－ニトロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（１００ｍｇ、３３％）を黄色の粘性物質として生成した。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 - 8.45 (m, 1H), 8.30 - 8.19 (m, 1H), 8.19 - 8.09 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 4.21 (s, 3H).４－（３－クロロ－５－ニトロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）およびメタノール（１．５ｍＬ）中溶液に、塩化アンモニウム（６７．２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）および鉄粉末（７０．２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃に３時間加熱し、混合物を室温まで冷却させ、酢酸エチルと共に撹拌した。１５分後、有機層をデカントし、この工程を２回繰り返した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、３－クロロ－５－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）アニリン（８０ｍｇ、９１％）を褐色の油状物質として生成した。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：ｔ_Ｒ１．６８分、９７％、ＭＳ（ＥＳＩ）２０９．０（Ｍ＋Ｈ）^＋。１－（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（４－クロロ－６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（中間体１、１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および３－クロロ－５－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）アニリン（８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（５ｍＬ）中混合物に、濃塩酸（数滴）を加え、混合物を７０℃で３日間撹拌した。懸濁液をセライトで濾過し、フィルターケーキをジエチルエーテルで３回すすぎ、真空オーブン内で、４０℃で１６時間乾燥させて、１－（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（４－（（３－クロロ－５－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（０２１、１０４ｍｇ、８２％）を白色の固体として生成した。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 回転異性体の混合物) δ 10.34 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 9.56 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 8.85 - 8.79 (m, 2H), 8.61 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.30 - 8.22 (m, 1H), 8.15 - 8.01 (m, 1H), 7.69 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 4.87 - 4.80 (m, 0.5H), 4.80 - 4.70 (m, 0.5H), 4.30 - 4.18 (m, 0.5H), 4.14 - 4.04 (m, 3.5H), 3.55 - 3.46 (m, 0.5H), 3.02 - 2.92 (m, 1H), 2.88 - 2.76 (m, 0.5H), 2.16 - 1.97 (m, 5H), 1.93 - 1.79 (m, 0.5H), 1.77 - 1.61 (m, 1.5H), 1.36 - 1.27 (d, J = 6.9 Hz, 1.5H), 1.19 - 1.13 (m, 1.5H). UPLC (方法A): t_R1.55分, 97%, MS (ESI) 504.2 (M+H)⁺; キラルSFC (方法D): t_R 3.18分, 97%, MS (ESI) 504.1 (M+H)⁺.

【0286】

実施例１５
１－（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（４－（（３－フルオロ－５－（１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（０２２）の合成

【0287】

【化35】

【0288】

１－エチニル－３－フルオロ－５－ニトロベンゼン（実施例６で調製、１２５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のｔ－ブタノール（４ｍＬ）および水（４ｍＬ）中溶液に、３－アジドオキセタン（ＭＴＢＥ中０．５Ｍ、１．５１ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え、これに続いてＬ－アスコルビン酸ナトリウム塩（３０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および硫酸銅（ＩＩ）（２４．２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、３５℃で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、二相性混合物をセライトで濾過し、濾液の層を分離した。水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をジエチルエーテル中で１時間粉砕した。固体を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空乾燥機内で４０℃で１６時間乾燥させて、４－（３－フルオロ－５－ニトロフェニル）－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（１１３ｍｇ、５７％）をベージュ色の固体として生成した。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (s, 1H), 8.60 - 8.57 (m, 1H), 8.24 - 8.18 (m, 1H), 8.14 - 8.07 (m, 1H), 5.97 - 5.88 (m, 1H), 5.12 - 5.05 (m, 2H), 4.96 - 4.90 (m, 2H); LCMS (方法A): t_R 1.92分, 100%, MS (ESI) 265.1 (M+H)⁺.４－（３－フルオロ－５－ニトロフェニル）－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（１３９ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のメタノール（１．５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）および水（３ｍＬ）中懸濁液に、塩化アンモニウム（８４ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）および鉄粉末（８８ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で４時間撹拌し、室温で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、１５分間激しく撹拌した。有機層をデカントし、この手順を２回繰り返した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、３－フルオロ－５－（１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）アニリン（１０８ｍｇ、７５％）を褐色の油状物質として生成した。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (s, 1H), 6.98 - 6.96 (m, 1H), 6.76 - 6.70 (m, 1H), 6.32 - 6.26 (m, 1H), 5.90 - 5.81 (m, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.06 - 5.01 (m, 2H), 4.96 - 4.90 (m, 2H); LCMS (方法C): t_R 1.43分, 85%, MS (ESI) 235.1 (M+H)⁺.アルゴン下で、１－（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（４－クロロ－６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（中間体１、８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、３－フルオロ－５－（１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）アニリン（１０６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（２２．９９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２２．１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１５７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を乾燥１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中に懸濁させ、この混合物を９０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温まで冷却させ、メタノールで希釈し、セライトで濾過した。残渣をメタノールですすぎ、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をキラル（分取）ＳＦＣ（方法Ｄ）で精製し、凍結乾燥させて、１－（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（４－（（３－フルオロ－５－（１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（０２２、６０．５ｍｇ、４７％）を淡黄色の固体として生成した。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 回転異性体の混合物) δ 10.27 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 9.57 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.85 - 8.79 (m, 2H), 8.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 33.8, 11.6 Hz, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 5.96 - 5.86 (m, 1H), 5.10 - 5.03 (m, 2H), 5.00 - 4.91 (m, 2H), 4.89 - 4.72 (m, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 0.5H), 4.14 - 4.07 (m, 0.5H), 3.55 - 3.46 (m, 0.5H), 3.02 - 2.90 (m, 1H), 2.85 - 2.75 (m, 0.5H), 2.17 - 1.96 (m, 5H), 1.92 - 1.81 (m, 0.5H), 1.79 - 1.61 (m, 1.5H), 1.34 - 1.26 (m, 1.5H), 1.17 - 1.09 (m, 1.5H); UPLC (方法B): t_R 1.42分, 96%, MS (ESI) 530.4 (M+H)⁺.

【0289】

適当な出発材料を使用して、実施例１５と類似の手順に従い以下の化合物を調製し、逆相クロマトグラフィー方法Ａ／Ｂおよび／またはｐｒｅｐ－ＳＦＣを使用して精製した。

【0290】

【表6】

【0291】

実施例１６
ナトリウム（２－（（３Ｒ，６Ｓ）－１－アセチル－６－メチルピペリジン－３－イル）－６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）（２－フルオロ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェニル）アミド（０１９．Ｎａ）の合成

【0292】

【化36】

【0293】

１－（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（４－（（２－フルオロ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（０１９、５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中懸濁液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．１０ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で１分間撹拌して、淡黄色の溶液を生成した。溶液を濃縮し、トルエン（１ｍＬ）と２回同時蒸発させた。残渣をジエチルエーテル（２ｍＬ）中に懸濁させ、１分間撹拌した。固体を濾別し、窒素流下で風乾させて、ナトリウム（２－（（３Ｒ，６Ｓ）－１－アセチル－６－メチルピペリジン－３－イル）－６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）（２－フルオロ－３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェニル）アミド（０１９．Ｎａ、４５ｍｇ、８６％）を黄色の固体として生成した。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, 回転異性体の混合物) δ 9.50 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.38 (dd, J = 8.4, 3.8 Hz, 1H), 7.91 - 7.67 (m, 2H), 7.57 - 7.34 (m, 1H), 7.30 - 7.11 (m, 1H), 4.85 - 4.73 (m, 0.5H), 4.71 - 4.60 (m, 0.5H), 4.21 - 4.15 (m, 0.5H), 4.15 - 4.08 (m, 3H), 4.00 - 3.92 (m, 0.5H), 2.93 - 2.80 (m, 0.5H), 2.80 - 2.70 (m, 0.5H), 2.70 - 2.56 (m, 1H), 2.16 - 1.86 (m, 5H), 1.86 - 1.72 (m, 0.5H), 1.72 - 1.56 (m, 1.5H), 1.27 - 1.18 (m, 1.5H), 1.12 - 1.09 (m, 1.5H).

【0294】

適当な出発材料を使用して、実施例１６と類似の手順に従い以下の化合物を調製した。

【0295】

【表7】

【0296】

実施例１７
１－（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（４－（（３－フルオロ－５－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）エタン－１－オン塩酸塩（００１．ＨＣｌ）の合成

【0297】

【化37】

【0298】

１－（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（４－（（３－フルオロ－５－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（００１、５１．７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の乾燥ジエチルエーテル（１ｍＬ）中懸濁液に、ジエチルエーテル中１Ｍ塩酸（０．２７ｍｌ、５．３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。生成した固体を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄して、黄色の固体を生成した。固体を真空下で８時間（４０℃）乾燥させて、１－（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（４－（（３－フルオロ－５－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）エタン－１－オン塩酸塩（００１．ＨＣｌ、４０．７ｍｇ、７１％）を黄色の固体として生成した。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 回転異性体の混合物) δ 10.44 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 9.58 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 9.20 - 9.00 (m, 1H), 8.82 (s, 2H), 8.24 - 7.92 (m, 2H), 7.86 - 7.64 (m, 2H), 7.40 - 7.27 (m, 1H), 4.93 - 4.77 (m, 1H), 4.36 - 4.18 (m, 0.5H), 4.15 - 4.03 (m, 0.5H), 3.99 - 3.85 (m, 3H), 3.03 - 2.73 (m, 1.5H), 2.20 - 1.94 (m, 5.5H), 1.94 - 1.80 (m, 0.5H), 1.78 - 1.61 (m, 1.5H), 1.30 - 1.20 (m, 1.5H), 1.17 - 1.05 (m, 1.5H).

【0299】

実施例１８
ナトリウム（２－（（３Ｒ，６Ｓ）－１－アセチル－６－メチルピペリジン－３－イル）－６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）（３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェニル）アミド（０２４．Ｎａ）の合成

【0300】

【化38】

【0301】

１－（（２Ｓ，５Ｒ）－５－（４－クロロ－６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（中間体１、１２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の２－プロパノール（２ｍＬ）中溶液に、３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）アニリン（１８８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）および塩酸（０．０８ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で１６時間撹拌し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液に注ぎ入れ、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色の油状物質を生成した。油状物質を逆相クロマトグラフィー（方法Ｂ）で精製し、凍結乾燥させて、１－（（２Ｓ，５Ｒ）－２－メチル－５－（４－（（３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（１０２ｍｇ、６０％）を白色の固体として生成した。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 回転異性体の混合物)δ 10.01 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 9.56 (dd, J = 11.0, 1.1 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 8.54 - 8.42 (m, 2H), 7.72 - 7.54 (m, 2H), 7.53 - 7.39 (m, 2H), 4.86 - 4.76 (m, 1H), 4.27 - 4.16 (m, 0.5H), 4.15 - 4.03 (m, 3.5H), 3.58 - 3.42 (m, 0.5H), 3.00 - 2.86 (m, 1H), 2.86 - 2.68 (m, 0.5H), 2.17 - 1.96 (m, 5H), 1.93 - 1.77 (m, 0.5H), 1.76 - 1.64 (m, 1.5H), 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 1.5H), 1.13 (d, J = 7.0 Hz, 1.5H); LCMS (方法D): t_R 3.31分, MS (ESI) 470.2 (M+H)⁺.１－（（２Ｓ，５Ｒ）－２－メチル－５－（４－（（３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェニル）アミノ）－６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中懸濁液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．１１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１分間撹拌して、淡黄色の溶液を生成した。溶液を濃縮し、トルエン（１ｍＬ）と２回同時蒸発させた。残渣をジエチルエーテル（２ｍＬ）中に懸濁させ、１分間撹拌した。固体を濾別し、窒素流下で風乾して、ナトリウム（２－（（３Ｒ，６Ｓ）－１－アセチル－６－メチルピペリジン－３－イル）－６－（ピラジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）（３－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェニル）アミド（０２４．Ｎａ、４６ｍｇ、８８％）を黄色の固体として生成した。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 回転異性体の混合物) δ 9.44 (s, 1H), 8.68 (s, 2H), 8.38 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.49 - 7.02 (m, 4H), 4.84 - 4.63 (m, 1H), 4.33 - 4.14 (m, 0.5H), 4.07 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 4.04 - 3.89 (m, 0.5H), 2.98 - 2.82 (m, 0.5H), 2.73 - 2.53 (m, 1H), 2.12 - 1.89 (m, 5.5H), 1.88 - 1.73 (m, 0.5H), 1.72 - 1.57 (m, 1.5H), 1.28 - 1.19 (m, 1.5H), 1.14 - 1.05 (m, 1.5H).
アッセイデータ

【0302】

アッセイ１
多発性骨髄腫細胞の有効性：
１００００個のＯＰＭ－２（ＡＣＣ５０；ＤＳＭＺ）を３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ７８１０９０）のウェルにプレーティングした。細胞を化合物またはビヒクルの用量範囲で４日間処理した。実験の終わりに、製造元（ｍａｎｕｆａｃｔｏｒ’ｓ）の指示に従い、加湿したインキュベーター内で、３７℃で２時間、細胞をＰｒｅｓｔｏＢｌｕｅ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ；Ａ１３２６２）で直接着色した。相対的細胞数を評価するため、ＴｅｃａｎＭ１０００ＰｒｏリーダーまたはＴｅｃａｎ Ｓｐａｒｋｓリーダーのいずれかを使用して、製造元の指示に従い、ＰｒｅｓｔｏＢｌｕｅシグナルを測定した。バックグラウンド（細胞なし）値を差し引き、ビヒクル対照と関係付けて設定した。各化合物のＥＣ_５０を評価するため、対数変換後、化合物濃度に対して相対的蛍光値をプロットした。ｇｒａｐｈｐａｄ ｐｒｉｓｍソフトウエアを使用して、可変の傾き（４つのパラメーター）を用いて、非直線的方式にデータをフィットさせた。細胞増殖／生存アッセイＰｒｅｓｔｏＢｌｕｅを使用して、化合物の細胞の有効性を多発性骨髄腫細胞株ＯＰＭ－２において評価した。ＥＣ_５０値は以下に示されている通り分類される。

【0303】

アッセイ２
ＣＢＰブロモドメイン結合アッセイ（ＴＲ－ＦＲＥＴ）
ＤＭＳＯ中の１０ｍＭの化合物溶液をＤＳＭＯ中で予め希釈して、ＤＭＳＯ中２５×ストック溶液を得た。次いで、これらをアッセイ緩衝液中で４×に希釈した。ＤＭＳＯ濃度を安定して保ちながら、アッセイ緩衝液中で希釈系列を実施した。アッセイ緩衝液中５μｌの化合物をアッセイプレート（アッセイキットにより提供）に移し、プロバイダーの指示を使用して、ＴＲ－ＦＲＥＴアッセイＣａｙｍａｎ ｃｈｅｍｉｃａｌｓ；６００８５０）を実施した。室温で暗所での１時間のインキュベーション後、アッセイプレートを、Ｔｅｃａｎ Ｍ１０００プレートリーダーにおいて、またはＴＲ－ＦＲＥＴモードを使用して、Ｔｅｃａｎ Ｓｐａｒｋｓリーダーにおいて（上側の読取り；励起３４０ｎＭ帯域幅２０ｎＭ；発光６２０ｎＭ帯域幅７ｎＭ；第１のウェルに対して決定された最適ゲイン、フラッシュの数：５；フラッシュ周波数１００Ｈｚ；積分時間：５００μｓ、時間のずれ：１００μｓ、室温）読み取った。６７０ｎｍ発光を６２０ｎｍ発光で割ることにより、ＴＲ－ＦＲＥＴ比を計算した。値をログ変換し、可変の傾き（４パラメーター）を用いた非直線回帰を使用して、値を用量反応曲線にフィットさせて、ＥＣ５０値を評価した。

【0304】

【表8-1】

【0305】

【表8-2】

【0306】

【表8-3】

【国際調査報告】