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特表2024-515108２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（２－フルオロ－４－（（３－モルホリノアゼチジン－１－イル）メチル）ベンジル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオンを使用して非ホジキンリンパ腫を治療する方法
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-04-04
(54)【発明の名称】２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（２－フルオロ－４－（（３－モルホリノアゼチジン－１－イル）メチル）ベンジル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオンを使用して非ホジキンリンパ腫を治療する方法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/5377 20060101AFI20240328BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20240328BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240328BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240328BHJP
A61K 38/19 20060101ALI20240328BHJP
【ＦＩ】
A61K31/5377
A61K39/395 T
A61P35/00
A61P43/00 111
A61K39/395 U
A61P43/00 121
A61K38/19
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023564462
(86)(22)【出願日】2022-04-20
(85)【翻訳文提出日】2023-11-17
(86)【国際出願番号】 US2022025460
(87)【国際公開番号】W WO2022226011
(87)【国際公開日】2022-10-27
(31)【優先権主張番号】63/177,616
(32)【優先日】2021-04-21
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】508027464
【氏名又は名称】セルジーン コーポレーション
【氏名又は名称原語表記】ＣＥＬＧＥＮＥ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
(71)【出願人】
【識別番号】391015708
【氏名又は名称】ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー
【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ－ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ
(74)【代理人】
【識別番号】100145403
【弁理士】
【氏名又は名称】山尾 憲人
(74)【代理人】
【識別番号】100162684
【弁理士】
【氏名又は名称】呉 英燦
(74)【代理人】
【識別番号】100126778
【弁理士】
【氏名又は名称】品川 永敏
(72)【発明者】
【氏名】バックホルツ，トニア ジェイ
(72)【発明者】
【氏名】プーダーナッド，マイケル
(72)【発明者】
【氏名】パター，ポーリアナ アウベス
(72)【発明者】
【氏名】ウー，ファン
【テーマコード（参考）】
4C084
4C085
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C084AA02
4C084DA19
4C084MA02
4C084MA52
4C084MA63
4C084MA66
4C084NA05
4C084NA14
4C084ZB261
4C084ZB262
4C084ZC751
4C084ZC752
4C085AA14
4C085BB11
4C085DD62
4C085EE03
4C085GG02
4C085GG04
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC73
4C086GA02
4C086GA07
4C086GA08
4C086GA12
4C086GA16
4C086MA02
4C086MA04
4C086MA52
4C086MA63
4C086MA66
4C086NA05
4C086NA14
4C086ZB26
4C086ZC75
(57)【要約】
非ホジキンリンパ腫を治療、予防又は管理するために、（Ｓ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（２－フルオロ－４－（（３－モルホリノアゼチジン－１－イル）メチル）ベンジル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン、又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容される塩を、タファシタマブ、オビヌツズマブ、又はタゼメトスタットと組み合わせて使用する方法が、本明細書において提供される。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）を治療する方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物：【化1】
【請求項2】
前記第２の治療剤が、タゼメトスタットである場合、前記ＮＨＬが、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、原発性中枢神経系リンパ腫（ＰＣＮＳＬ）、又はマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）であることを条件とする、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記ＮＨＬが、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、又は原発性中枢神経系リンパ腫（ＰＣＮＳＬ）である、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
前記ＮＨＬが、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である、請求項３に記載の方法。
【請求項5】
前記ＮＨＬが、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）である、請求項３に記載の方法。
【請求項6】
前記ＮＨＬが、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）である、請求項３に記載の方法。
【請求項7】
前記ＮＨＬが、原発性中枢神経系リンパ腫（ＰＣＮＳＬ）である、請求項３に記載の方法。
【請求項8】
前記ＮＨＬが、再発性又は難治性ＮＨＬである、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項9】
前記ＮＨＬが、再発性又は難治性ＤＬＢＣＬである、請求項８に記載の方法。
【請求項10】
前記ＮＨＬが、再発性又は難治性ＦＬである、請求項８に記載の方法。
【請求項11】
前記ＮＨＬが、再発性又は難治性ＭＣＬである、請求項８に記載の方法。
【請求項12】
前記ＮＨＬが、再発性又は難治性ＰＣＮＳＬである、請求項８に記載の方法。
【請求項13】
前記被験体が、少なくとも１回の過去のラインの治療を受けた、請求項８～１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】
前記被験体が、少なくとも２回の過去のラインの治療を受けた、請求項８～１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項15】
前記被験体が、１～３つの全身レジメンを受けており、前記全身レジメンの少なくとも１つが、抗ＣＤ２０療法である、請求項８～１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項16】
前記ＮＨＬが、新たに診断された、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項17】
前記ＮＨＬが、ゼストホモログ２エンハンサー（ＥＺＨ２）突然変異の存在によって特徴付けられる、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項18】
前記第２の治療剤が、タファシタマブである、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項19】
タファシタマブが、静脈内注入によって投与される、請求項１８に記載の方法。
【請求項20】
タファシタマブが、約１２ｍｇ／ｋｇ（前記被験体の体重）の量で投与される、請求項１８又は１９に記載の方法。
【請求項21】
タファシタマブが、第１の２８日サイクルの１、４、８、１５、及び２２日目に、第２及び第３の２８日サイクルの１、８、１５、及び２２日目に、並びに後続の２８日サイクルの１及び１５日目に投与される、請求項１８～２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項22】
前記第２の治療剤が、オビヌツズマブである、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項23】
オビヌツズマブが、静脈内注入によって投与される、請求項２２に記載の方法。
【請求項24】
オビヌツズマブが、約１０００ｍｇの量で投与される、請求項２２又は２３に記載の方法。
【請求項25】
オビヌツズマブが、第１の２８日サイクルの１、８及び１５日目及び第２～第６の２８日サイクルの１日目に投与される、請求項２２～２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項26】
前記第２の治療剤が、タゼメトスタットである、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項27】
タゼメトスタットが、経口投与される、請求項２６に記載の方法。
【請求項28】
タゼメトスタットが、食物とともに投与される、請求項２６又は２７に記載の方法。
【請求項29】
タゼメトスタットが、食物を伴わずに投与される、請求項２６又は２７に記載の方法。
【請求項30】
タゼメトスタットが、約４００ｍｇ、約６００ｍｇ又は約８００ｍｇの量で投与される、請求項２６～２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項31】
タゼメトスタットが、１日２回投与される、請求項２６～３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項32】
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が、投与される、請求項１～３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項33】
式（Ｉ）の化合物の塩酸塩が、投与される、請求項３２に記載の方法。
【請求項34】
前記化合物が、経口投与される、請求項１～３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項35】
前記化合物は、前記被験体が食事を供給されるときに投与される、請求項３４に記載の方法。
【請求項36】
前記化合物は、前記被験体が絶食しているときに投与される、請求項３４に記載の方法。
【請求項37】
前記化合物が、（ａ）５日間、１日１回投与、その後、２日間の休薬；
（ｂ）５日間、１日１回投与、その後、９日間の休薬；
（ｃ）７日間、１日１回投与、その後、７日間の休薬；
（ｄ）１４日間、１日１回投与、その後、１４日間の休薬；又は
（ｅ）２１日間、１日１回投与、その後、７日間の休薬
で投与される、請求項１～３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項38】
前記化合物が、７日サイクルの１～５日目に、１４日サイクルの１～５日目に、１４日サイクルの１～７日目に、１４日サイクルの１～１０日目に、２８日サイクルの１～１４日目に、２８日サイクルの１～２１日目に、２８日サイクルの１～５日目、８～１２日目、１５～１９日目、及び２２～２６日目に、２８日サイクルの１～５日目及び１５～１９日目に、２８日サイクルの１～７日目及び１５～２１日目に、又は２８日サイクルの１～１０日目及び１５～２４日目に投与される、請求項１～３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項39】
前記化合物が、約０．１ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．８ｍｇ、約１．２ｍｇ又は約１．６ｍｇ／日の量で投与される、請求項１～３８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項40】
（ｉ）第１の２８日サイクルの１日目から開始して、５日間にわたって１日１回、その後、２日間の休薬のサイクルで、前記化合物を投与すること；及び（ｉｉ）第１の２８日サイクルの１、４、８、１５、及び２２日目に、第２及び第３の２８日サイクルの１、８、１５、及び２２日目に、並びに後続の２８日サイクルの１及び１５日目に、タファシタマブを投与することを含み、前記ＮＨＬが、再発性又は難治性ＤＬＢＣＬである、請求項１に記載の方法。
【請求項41】
（ｉ）第１の２８日サイクルの１日目から開始して、５日間にわたって１日１回、その後、９日間の休薬のサイクルで、前記化合物を投与すること；及び（ｉｉ）第１の２８日サイクルの１、４、８、１５、及び２２日目に、第２及び第３の２８日サイクルの１、８、１５、及び２２日目に、並びに後続の２８日サイクルの１及び１５日目に、タファシタマブを投与することを含み、前記ＮＨＬが、再発性又は難治性ＤＬＢＣＬである、請求項１に記載の方法。
【請求項42】
（ｉ）第１の２８日サイクルの１日目から開始して、７日間にわたって１日１回、その後、７日間の休薬のサイクルで、前記化合物を投与すること；及び（ｉｉ）第１の２８日サイクルの１、４、８、１５、及び２２日目に、第２及び第３の２８日サイクルの１、８、１５、及び２２日目に、並びに後続の２８日サイクルの１及び１５日目に、タファシタマブを投与することを含み、前記ＮＨＬが、再発性又は難治性ＤＬＢＣＬである、請求項１に記載の方法。
【請求項43】
（ｉ）第１の２８日サイクルの１日目から開始して、１４日間にわたって１日１回、その後、１４日間の休薬のサイクルで、前記化合物を投与すること；及び（ｉｉ）第１の２８日サイクルの１、４、８、１５、及び２２日目に、第２及び第３の２８日サイクルの１、８、１５、及び２２日目に、並びに後続の２８日サイクルの１及び１５日目に、並びに次に、２週間に１回、タファシタマブを投与することを含み、前記ＮＨＬが、再発性又は難治性ＤＬＢＣＬである、請求項１に記載の方法。
【請求項44】
（ｉ）第１の２８日サイクルの１日目から開始して、２１日間にわたって１日１回、その後、７日間の休薬のサイクルで、前記化合物を投与すること；及び（ｉｉ）第１の２８日サイクルの１、４、８、１５、及び２２日目に、第２及び第３の２８日サイクルの１、８、１５、及び２２日目に、並びに後続の２８日サイクルの１及び１５日目に、タファシタマブを投与することを含み、前記ＮＨＬが、再発性又は難治性ＤＬＢＣＬである、請求項１に記載の方法。
【請求項45】
（ｉ）第１の２８日サイクルの１日目から開始して、５日間にわたって１日１回、その後、２日間の休薬のサイクルで、前記化合物を投与すること；及び（ｉｉ）第１の２８日サイクルの１、８及び１５日目及び第２～第６の２８日サイクルの１日目に、オビヌツズマブを投与することを含み、前記ＮＨＬが、再発性又は難治性ＦＬである、請求項１に記載の方法。
【請求項46】
（ｉ）第１の２８日サイクルの１日目から開始して、５日間にわたって１日１回、その後、９日間の休薬のサイクルで、前記化合物を投与すること；及び（ｉｉ）第１の２８日サイクルの１、８及び１５日目及び第２～第６の２８日サイクルの１日目に、オビヌツズマブを投与することを含み、前記ＮＨＬが、再発性又は難治性ＦＬである、請求項１に記載の方法。
【請求項47】
（ｉ）第１の２８日サイクルの１日目から開始して、７日間にわたって１日１回、その後、７日間の休薬のサイクルで、前記化合物を投与すること；及び（ｉｉ）第１の２８日サイクルの１、８及び１５日目及び第２～第６の２８日サイクルの１日目に、オビヌツズマブを投与することを含み、前記ＮＨＬが、再発性又は難治性ＦＬである、請求項１に記載の方法。
【請求項48】
（ｉ）第１の２８日サイクルの１日目から開始して、１４日間にわたって１日１回、その後、１４日間の休薬のサイクルで、前記化合物を投与すること；及び（ｉｉ）第１の２８日サイクルの１、８及び１５日目及び第２～第６の２８日サイクルの１日目に、オビヌツズマブを投与することを含み、前記ＮＨＬが、再発性又は難治性ＦＬである、請求項１に記載の方法。
【請求項49】
（ｉ）第１の２８日サイクルの１日目から開始して、２１日間にわたって１日１回、その後、７日間の休薬のサイクルで、前記化合物を投与すること；及び（ｉｉ）第１の２８日サイクルの１、８及び１５日目及び第２～第６の２８日サイクルの１日目に、オビヌツズマブを投与することを含み、前記ＮＨＬが、再発性又は難治性ＦＬである、請求項１に記載の方法。
【請求項50】
（ｉ）第１の２８日サイクルの１日目から開始して、５日間にわたって１日１回、その後、２日間の休薬のサイクルで、前記化合物を投与すること；及び（ｉｉ）第１の２８日サイクルの１日目から開始して１日２回、タゼメトスタットを投与することを含み、前記ＮＨＬが、再発性若しくは難治性ＤＬＢＣＬ又は再発性若しくは難治性ＦＬである、請求項１に記載の方法。
【請求項51】
（ｉ）第１の２８日サイクルの１日目から開始して、５日間にわたって１日１回、その後、９日間の休薬のサイクルで、前記化合物を投与すること；及び（ｉｉ）第１の２８日サイクルの１日目から開始して１日２回、タゼメトスタットを投与することを含み、前記ＮＨＬが、再発性若しくは難治性ＤＬＢＣＬ又は再発性若しくは難治性ＦＬである、請求項１に記載の方法。
【請求項52】
（ｉ）第１の２８日サイクルの１日目から開始して、７日間にわたって１日１回、その後、７日間の休薬のサイクルで、前記化合物を投与すること；及び（ｉｉ）第１の２８日サイクルの１日目から開始して１日２回、タゼメトスタットを投与することを含み、前記ＮＨＬが、再発性若しくは難治性ＤＬＢＣＬ又は再発性若しくは難治性ＦＬである、請求項１に記載の方法。
【請求項53】
（ｉ）第１の２８日サイクルの１日目から開始して、１４日間にわたって１日１回、その後、１４日間の休薬のサイクルで、前記化合物を投与すること；及び（ｉｉ）第１の２８日サイクルの１日目から開始して１日２回、タゼメトスタットを投与することを含み、前記ＮＨＬが、再発性若しくは難治性ＤＬＢＣＬ又は再発性若しくは難治性ＦＬである、請求項１に記載の方法。
【請求項54】
（ｉ）第１の２８日サイクルの１日目から開始して、２１日間にわたって１日１回、その後、７日間の休薬のサイクルで、前記化合物を投与すること；及び（ｉｉ）第１の２８日サイクルの１日目から開始して１日２回、タゼメトスタットを投与することを含み、前記ＮＨＬが、再発性若しくは難治性ＤＬＢＣＬ又は再発性若しくは難治性ＦＬである、請求項１に記載の方法。
【請求項55】
前記方法が、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）を前記被験体に投与することをさらに含む、請求項１～５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項56】
前記Ｇ－ＣＳＦが、フィルグラスチム又はペグフィルグラスチムである、請求項５５に記載の方法。
【請求項57】
フィルグラスチムが、約５ｍｃｇ／日／ｋｇ（前記被験体の体重）の量で投与される、請求項５６に記載の方法。
【請求項58】
前記Ｇ－ＣＳＦが、皮下又は静脈注射によって投与される、請求項５５～５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項59】
Ｇ－ＣＳＦが、２８日サイクルの１５～２８日目に投与される一方、前記化合物が、２８日サイクルの１～１４日目に投与され；又は前記Ｇ－ＣＳＦが、２８日サイクルの８～１４日目及び２２～２８日目に投与される一方、前記化合物が、２８日サイクルの１～７日目及び１５～２１日目に投与される、請求項５５～５８のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本出願は、全体が参照により本明細書に援用される、２０２１年４月２１日に出願された米国仮特許出願第６３／１７７，６１６号に対する優先権を主張するものである。
【0002】
非ホジキンリンパ腫を治療、予防又は管理するために、タファシタマブ、オビヌツズマブ、又はタゼメトスタットと組み合わせて、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（２－フルオロ－４－（（３－モルホリノアゼチジン－１－イル）メチル）ベンジル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン、又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容される塩を使用する方法が、本明細書において提供される。
【背景技術】
【0003】
癌は、主に、所与の正常組織に由来する異常細胞の数の増加、これらの異常細胞による隣接組織の浸潤、又は悪性細胞の所属リンパ節へのリンパ行性若しくは血液行性の伝播及び転移によって特徴付けられる。臨床データ及び分子生物学的研究により、癌が、前癌性の軽微な変化から開始して、特定の条件下で新生物に進行し得る多段階プロセスであることが示される。新生物病変は、特に、新生物細胞が宿主の免疫監視を回避する条件下で、クローン的に発生し、浸潤、成長、転移、及び異質性の能力の増大を進展させ得る。現在の癌療法は、患者における新生物細胞を根絶するために、手術、化学療法、ホルモン療法及び／又は放射線療法を必要とし得る。癌治療法の最近の進歩は、非特許文献１によって記載される。
【0004】
現在の癌療法は全て、患者にとって重大な欠点を有する。手術は、例えば、患者の健康が原因で禁忌となり得るか、又は患者によって許容されないことがあり得る。さらに、手術では、新生物組織を完全に除去することができないことがある。放射線療法は、新生物組織が、放射線に対して正常組織より高い感受性を示す場合にのみ有効であるに過ぎない。放射線療法はまた、多くの場合、深刻な副作用を誘発し得る。ホルモン療法は、単剤として施されることは稀である。ホルモン療法は、有効であり得るが、多くの場合、他の治療により癌細胞の大部分が除去された後、癌の再発を予防するか又は遅らせるのに使用される。
【0005】
化学療法に関して、癌の治療に利用可能な様々な化学療法剤が存在する。癌化学療法剤の大部分は、デオキシリボヌクレオチド三リン酸前駆体の生合成を直接又は間接的に阻害して、ＤＮＡ複製及び付随する細胞分裂を防止することによって、ＤＮＡ合成を阻害することによって作用する。非特許文献２。
【0006】
様々な化学療法剤が利用可能であるにもかかわらず、化学療法には多くの欠点がある。非特許文献３。ほぼ全ての化学療法剤は毒性があり、化学療法は、重度の吐き気、骨髄抑制、及び免疫抑制を含む、重大で、多くの場合危険な副作用を引き起こす。さらに、化学療法剤の組合せを投与しても、多くの腫瘍細胞は、化学療法剤に耐性があるか、又は化学療法剤に対する耐性を生じる。実際に、治療プロトコルに使用される特定の化学療法剤に耐性がある細胞は、それらの薬剤が、特定の治療に使用される薬物の機序とは異なる機序によって作用するとしても、他の薬物に耐性があることが判明することが多い。この現象は、多剤（ｐｌｅｉｏｔｒｏｐｉｃ ｄｒｕｇ）又は多剤（ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ）耐性と呼ばれる。薬物耐性のため、多くの癌は、標準的な化学療法治療プロトコルに不応性であることが判明するか又は不応性になる。
【0007】
非ホジキンリンパ腫（ｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ ｌｙｍｐｈｏｍａ）としても知られている非ホジキンリンパ腫（ｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎ ｌｙｍｐｈｏｍａ）（ＮＨＬ）は、米国における男性及び女性の両方で５番目に多い癌である。世界で推定３８５，７００人の患者が、２０１２年にＮＨＬであると診断され、約１９９，７００人の患者が、この疾患の結果として死亡した。非特許文献４。ＮＨＬは、米国（Ｕ．Ｓ．）における全ての新規癌症例の、合わせて約４％を占め、癌関連の死亡の３％を占める、多様なＢ細胞及びＴ細胞リンパ腫サブタイプを含む異質性疾患（ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓ ｄｉｓｅａｓｅ）である。ＮＨＬのほとんど（８０％～９０％）は、Ｂ細胞起源のものであり、残りの大多数は、Ｔ細胞リンパ腫である。ＮＨＬの一般的なサブタイプとしては、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、及び原発性中枢神経系リンパ腫（ＰＣＮＳＬ）が挙げられる。
【0008】
びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）は、新たに診断された症例の最大で３０％を占める、ＮＨＬの最も一般的なサブタイプであり、侵攻性リンパ腫として臨床的に分類される。リツキシマブ及び化学療法の併用レジメンの導入により、ＤＬＢＣＬの患者の５０％超が治癒する。しかしながら、寛解期の患者の３０％超が、最終的に再発することになる。再発する患者のために、二次ＤＬＢＣＬのための治療手法は、あまり明確に規定されておらず、長期にわたる疾患の管理を達成するのに有効でないことが多い。二次以上の治療を受け、再発したか、及び／又は不応性であり、高齢又はパフォーマンスステータス不良により治癒の可能性のある治療の候補でない患者において、ＤＬＢＣＬは、依然として、臨床試験が適応される不治の病である。新たな治療手法が、依然として必要とされている。
【0009】
濾胞性リンパ腫（ＦＬ）では、米国における２０１１～２０１２年の年齢調整罹患率は、１００，０００人当たり３．４人であった。再発した又は不応性の（Ｒ／Ｒ）ＦＬ患者のための標準的治療は存在しない。一次治療の取り組み及び進歩にもかかわらず、ＦＬの患者は、反復性の再発を生じ続け、さらなる治療を必要とする。一次全身抗癌治療も、二次治療において考えられ；より最近では、二次以降の治療選択肢は、開発中の、近い将来標準治療になり得る「化学療法フリー」レジメンを含み得る。三次治療において、リツキシマブ含有レジメンに反応せず、再発したか、又はさらなる治療に不応性の患者は、限られた治療選択肢及び予後不良を有する。標準治療に反応せず、疾患寛解のための治療選択肢を使い果たしたＦＬ患者のための新規な治療を開発する、満たされていない高い医療ニーズがある。
【0010】
毎年、全ての新規リンパ腫症例の約６％が、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）である。マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）の米国における２０１１～２０１２年の年齢調整罹患率は、１００，０００人当たり０．８人であった。長期の奏効を有する、ＭＣＬのためのいくつかの利用可能な一次治療にもかかわらず、ＭＣＬは、依然として、不治のＢ細胞悪性腫瘍である。ＭＣＬの患者は、幹細胞移植による地固め療法を伴うか又は伴わずに、リツキシマブ－化学療法の組合せで治療されることが多い。再発は、よくあることであり、ＭＣＬは、時間とともに治療に対してますます耐性を有するようになる。
【0011】
原発性中枢神経系リンパ腫（ＰＣＮＳＬ）の米国における２０１１～２０１２年の年齢調整罹患率は、１００，０００人当たり０．３人であった。初期高用量メトトレキサート（ＨＤ－ＭＴＸ）ベースレジメンによる高い応答率にもかかわらず、応答者の半分超が再発する。ＰＣＮＳＬが再発したら、予後は依然として不良である。ＣＮＳ浸透、より良好な有効性、及び許容される毒性プロファイルを有する新規な治療剤が、緊急に必要とされている。
【0012】
従来の治療法に関連する毒性及び／又は副作用を減少させるか又は回避しながら、ＮＨＬ、特に、手術、放射線療法、化学療法及びホルモン療法などの標準治療に不応性のＮＨＬを治療、予防及び管理する安全且つ有効な方法に対する大きなニーズが依然としてある。
【0013】
本出願のこの節におけるいずれの参考文献の引用又は特定も、参考文献が本出願の先行技術であることを認めるものと解釈されるものではない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0014】
【非特許文献1】Ｒａｊｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．ｉｎ Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ １１，６２８－６３０（２０１４）
【非特許文献2】Ｇｉｌｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ：Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｔｅｎｔｈ Ｅｄ．（ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）
【非特許文献3】Ｓｔｏｃｋｄａｌｅ，Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ｖｏｌ．３，Ｒｕｂｅｎｓｔｅｉｎ ａｎｄ Ｆｅｄｅｒｍａｎ，ｅｄｓ．，ｃｈ．１２，ｓｅｃｔ．１０，１９９８
【非特許文献4】Ｔｏｒｒｅ，Ｌ．Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｇｌｏｂａｌ ｃａｎｃｅｒ ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ，２０１２；ＣＡ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ．Ｃｌｉｎ．６５，８７－１０８（２０１５）
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0015】
ＮＨＬを治療、予防又は管理するために、（Ｓ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（２－フルオロ－４－（（３－モルホリノアゼチジン－１－イル）メチル）ベンジル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン、又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容される塩を、第２の治療剤と組み合わせて使用する方法が、本明細書において提供される。第２の治療剤は、タファシタマブ、オビヌツズマブ、又はタゼメトスタットである。
【0016】
特定の実施形態において、ＮＨＬを治療する方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物：
又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容される塩を、第２の治療剤と組み合わせて投与することを含み、ここで、第２の治療剤が、タファシタマブ、オビヌツズマブ、又はタゼメトスタットである、方法が、本明細書において提供される。
【化1】
【0017】
特定の実施形態において、ＮＨＬを治療する方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物の塩酸塩を、本明細書において提供される第２の薬剤と組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。
【0018】
特定の実施形態において、ＮＨＬは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、又は原発性中枢神経系リンパ腫（ＰＣＮＳＬ）である。特定の実施形態において、ＮＨＬは、再発性又は難治性ＮＨＬである。
【0019】
本発明の実施形態は、非限定的な実施形態を例示することが意図される、詳細な説明及び実施例を参照することによって、より十分に理解され得る。
【発明を実施するための形態】
【0020】
定義
特に定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。全ての特許、出願、公開出願及び他の刊行物は、全体が参照により援用される。本明細書における用語について複数の定義が存在する場合、特に記載されない限り、この節における定義が優先される。
特に定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。全ての特許、出願、公開出願及び他の刊行物は、全体が参照により援用される。本明細書における用語について複数の定義が存在する場合、特に記載されない限り、この節における定義が優先される。
【0021】
本明細書において使用される際、並びに本明細書及び添付の特許請求の範囲において、不定冠詞「ａ」及び「ａｎ」及び定冠詞「ｔｈｅ」は、文脈上明らかに他の意味に解すべき場合を除き、複数並びに単数の指示対象を含む。
【0022】
本明細書において使用される際、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、同義的に使用され得る。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、言及されるように記載される特徴又は成分の存在を規定するものと解釈されるべきであるが、１つ以上の特徴、又はその成分、若しくは群の存在又は追加を除外しない。さらに、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」という用語によって包含される例を含むことが意図される。その結果として、「からなる」という用語は、本発明のより特定的な実施形態を提供するために、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語の代わりに使用され得る。
【0023】
「からなる」という用語は、対象物が、それが構成される記載される特徴又は成分の少なくとも９０％、９５％、９７％、９８％又は９９％を有することを意味する。別の実施形態において、「からなる」という用語は、達成されるべき技術的効果に不可欠でないものを除き、いずれの他の特徴又は成分も、いずれの後続の記載の範囲からも除外する。
【0024】
本明細書において使用される際、「又は」という用語は、いずれか１つ又は任意の組合せを意味する包含的な「又は」として解釈されるべきである。したがって、「Ａ、Ｂ又はＣ」は、以下：「Ａ；Ｂ；Ｃ；Ａ及びＢ；Ａ及びＣ；Ｂ及びＣ；Ａ、Ｂ及びＣ」のいずれかを意味する。この定義の例外は、要素、機能、工程又は行為の組合せが、何らかの形で本質的に互いに排他的である場合にのみ起こるであろう。
【0025】
本明細書において使用される際、「薬学的に許容される塩」という用語は、無機酸及び塩基並びに有機酸及び塩基を含む、薬学的に許容される非毒性の酸又は塩基から調製される塩を指す。本明細書において提供される化合物の好適な薬学的に許容される塩基付加塩としては、限定はされないが、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から作製される金属塩、又はリジン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ－メチル－グルカミン）及びプロカインから作製される有機塩が挙げられる。好適な非毒性の酸としては、限定はされないが、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロ酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸、及びｐ－トルエンスルホン酸などの、無機及び有機酸が挙げられる。他のものが、当該技術分野において周知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ ｅｄｓ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ ＰＡ（１９９０）又はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ ｅｄｓ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ ＰＡ（１９９５）を参照されたい。
【0026】
本明細書において使用される際及び特に示されない限り、「立体異性体」又は「立体異性体的に純粋な」という用語は、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まない化合物の１つの立体異性体を意味する。例えば、１つのキラル中心を有する立体異性体的に純粋な化合物は、その化合物の反対の鏡像異性体を実質的に含まないであろう。２つのキラル中心を有する立体異性体的に純粋な化合物は、その化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まないであろう。典型的な立体異性体的に純粋な化合物は、約８０重量％超の化合物の１つの立体異性体及び約２０重量％未満の化合物の他の立体異性体、約９０重量％超の化合物の１つの立体異性体及び約１０重量％未満の化合物の他の立体異性体、約９５重量％超の化合物の１つの立体異性体及び約５重量％未満の化合物の他の立体異性体、又は約９７重量％超の化合物の１つの立体異性体及び約３重量％未満の化合物の他の立体異性体を含む。化合物は、キラル中心を有することができ、ラセミ体、個々の鏡像異性体又はジアステレオマー、及びそれらの混合物として存在し得る。全てのこのような異性体は、それらの混合物を含め、本明細書において提供される実施形態内に含まれる。
【0027】
このような化合物の立体異性体的に純粋な形態の使用、並びにそれらの形態の混合物の使用は、本明細書において提供される実施形態によって包含される。例えば、特定の化合物の等量又は不等量の鏡像異性体を含む混合物は、本明細書において提供される方法及び組成物において使用され得る。これらの異性体は、不斉合成されるか、又はキラルカラム若しくはキラル分割剤などの標準的な技術を用いて分割され得る。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．，Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ，１９７２）；Ｔｏｄｄ，Ｍ．，Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｏｆ Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ：Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ Ｖｅｒｌａｇ ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧａＡ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２０１４）；Ｔｏｄａ，Ｆ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ：Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｍｅｄｉａ，２００７）；Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ，Ｇ．Ｃｈｉｒａｌ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，２００８）；Ａｈｕｊａ，Ｓ．，Ｃｈｉｒａｌ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，２０１１）を参照されたい。
【0028】
本明細書において提供される化合物が、キラル中心を含み得ることが理解されるべきである。このようなキラル中心は、（Ｒ）若しくは（Ｓ）配置のいずれかのものであり得、又はそれらの混合物であり得る。本明細書において提供される化合物のキラル中心が、インビボでエピマー化を起こし得ることが理解されるべきである。したがって、当業者は、その（Ｒ）形態における化合物の投与が、インビボでエピマー化を起こす化合物の場合、その（Ｓ）形態における化合物の投与と同等であることを認識するであろう。
【0029】
光学活性（＋）及び（－）、（Ｒ）－及び（Ｓ）－、又は（Ｄ）－及び（Ｌ）－異性体が、キラルシントン若しくはキラル試薬を用いて調製され得、又はキラル固定相におけるクロマトグラフィーなどの従来の技術を用いて分割され得る。
【0030】
「互変異性体」は、互いに平衡状態にある化合物の異性体を指す。異性体の濃度は、化合物が見られる環境に依存し、例えば、化合物が固体であるか又は有機溶液若しくは水溶液中にあるのかに応じて異なり得る。例えば、水溶液中で、ピラゾールは、以下の異性体を示し得、これらは、互いの互変異性体と呼ばれる：
【化2】
【0031】
当業者によって容易に理解されるように、多種多様な官能基及び他の構造が、互変異性を示し得、化合物の全ての互変異性体が、本明細書において提供される化合物の範囲内にある。
【0032】
本明細書において提供される化合物が、原子の１つ以上において非天然の割合の原子同位体を含有し得ることにも留意すべきである。例えば、化合物は、例えばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）、硫黄－３５（３５Ｓ）、若しくは炭素－１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射性標識されていてもよく、又は重水素（２Ｈ）、炭素－１３（１３Ｃ）、若しくは窒素－１５（１５Ｎ）などで同位体濃縮されていてもよい。本明細書において使用される際、「アイソトポログ」は、同位体濃縮された化合物である。「同位体濃縮された」という用語は、その原子の天然の同位体組成以外の同位体組成を有する原子を指す。「同位体濃縮された」はまた、その原子の天然の同位体組成以外の同位体組成を有する少なくとも１つの原子を含有する化合物を指し得る。「同位体組成」という用語は、所与の原子について存在する各同位体の量を指す。放射性標識された及び同位体濃縮された化合物は、治療剤、例えば、癌治療剤、研究用試薬、例えば、結合アッセイ試薬、及び診断薬、例えば、インビボ造影剤として有用である。化合物の全ての同位体変種は、放射性であるか否かにかかわらず、本明細書において提供される化合物の範囲内に包含されることが意図される。ある実施形態において、化合物のアイソトポログが、本明細書において提供され、例えば、アイソトポログは、重水素、炭素－１３（１３Ｃ）、及び／又は窒素－１５（１５Ｎ）濃縮された化合物である。本明細書において使用される際、「重水素化」は、少なくとも１つの水素（Ｈ）が重水素（Ｄ又は２Ｈによって示される）で置換された化合物を意味し、すなわち、化合物は、少なくとも１つの位置において重水素が濃縮されている。
【0033】
立体組成又は同位体組成から独立して、本明細書において提供される各化合物が、本明細書において提供される薬学的に許容される塩のいずれかの形態で提供され得ることが理解される。同様に、同位体組成が、本明細書において提供される各化合物の立体組成から独立して変化し得ることが理解される。さらに、同位体組成は、それぞれの化合物又はその塩に存在するそれらの元素に限定されるが、他の場合、それぞれの化合物の薬学的に許容される塩の選択から独立して変化し得る。
【0034】
示される構造とその構造の名称との間に矛盾が存在する場合、示される構造に重きを置かれることが留意されるべきである。
【0035】
本明細書において使用される際及び特に示されない限り、「治療する」という用語は、障害、疾患若しくは病態、又は障害、疾患、若しくは病態に関連する症状の１つ以上の、全体的若しくは部分的な緩和、又はそれらの症状のさらなる進行若しくは悪化を遅らせるか若しくは停止させること、又は障害、疾患、若しくは病態それ自体の原因を軽減若しくは根絶することを意味する。
【0036】
本明細書において使用される際及び特に示されない限り、「予防する」という用語は、障害、疾患若しくは病態の全体的若しくは部分的な発生、再発若しくは拡大を遅らせ、及び／若しくはなくす方法；被験体が障害、疾患、若しくは病態に罹患するのを防ぐ方法；又は被験体が障害、疾患、若しくは病態に罹患するリスクを低下させる方法を意味する。
【0037】
本明細書において使用される際及び特に示されない限り、「管理する」という用語は、特定の疾患若しくは障害に罹患していた患者におけるそのような疾患若しくは障害の再発を防止すること、疾患若しくは障害に罹患していた患者が寛解状態を保つ時間を延長すること、患者の死亡率を低下させること、及び／又は管理される疾患若しくは病態に関連する症状の重症度の低下若しくは回避を維持することを包含する。
【0038】
本明細書において使用される際及び特に示されない限り、化合物に関連する「有効量」という用語は、障害、疾患若しくは病態、又はそれらの症状を治療、予防、又は管理することが可能な量を意味する。
【0039】
本明細書において使用される際及び特に示されない限り、「被験体」という用語は、限定はされないが、ウシ、サル、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ又はモルモットなどの動物、一実施形態において、哺乳動物、別の実施形態において、ヒトを含む動物を含む。
【0040】
本明細書において使用される際及び特に示されない限り、「食事を供給された（ｆｅｄ）」という用語は、被験体が、本明細書において提供される化合物の投与の約１０分、約１５分、約２０分、約２５分、約３０分、約４０分、約４５分、約５０分又は約１時間前に食事を開始することを意味する。一実施形態において、本明細書において提供される化合物は、被験体がこのような投与の３０分前に食事を開始したときに投与される。
【0041】
本明細書において使用される際及び特に示されない限り、「絶食した」という用語は、少なくとも約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間にわたって食物を摂取しなかった又は一晩絶食をした被験体を意味する。一実施形態において、本明細書において提供される化合物は、被験体が約８時間にわたって食物を摂取しなかった後に投与される。一実施形態において、本明細書において提供される化合物は、被験体が、少なくとも約８時間にわたって食物を摂取しなかった後に投与される。一実施形態において、本明細書において提供される化合物は、被験体が、少なくとも約８時間の一晩絶食をした後に投与される。一実施形態において、本明細書において提供される化合物は、被験体が、約１０時間にわたって食物を摂取しなかった後に投与される。一実施形態において、本明細書において提供される化合物は、被験体が、少なくとも約１０時間にわたって食物を摂取しなかった後に投与される。一実施形態において、本明細書において提供される化合物は、被験体が、少なくとも約１０時間の一晩絶食をした後に投与される。
【0042】
本明細書において使用される際及び特に示されない限り、「再発性」という用語は、治療に反応し（例えば、完全奏効を達成した）、その後、進行した障害、疾患、若しくは病態を指す。治療は、１回以上の治療を含み得る。
【0043】
一実施形態において、「再発性」ＤＬＢＣＬは、１回以上の治療で以前に治療されたＤＬＢＣＬを指し得る。一実施形態において、再発性ＤＬＢＣＬは、１、２、３又は４回の治療で以前に治療されたＤＬＢＣＬである。一実施形態において、再発性ＤＬＢＣＬは、２回以上の治療で以前に治療されたＤＬＢＣＬである。
【0044】
一実施形態において、「再発性」ＦＬは、１回以上の治療で以前に治療されたＦＬを指し得る。一実施形態において、再発性ＦＬは、１、２、３又は４回の治療で以前に治療されたＦＬである。一実施形態において、再発性ＦＬは、２回以上の治療で以前に治療されたＦＬである。
【0045】
一実施形態において、「再発性」ＭＣＬは、１回以上の治療で以前に治療されたＭＣＬを指し得る。一実施形態において、再発性ＭＣＬは、１、２、３又は４回の治療で以前に治療されたＭＣＬである。一実施形態において、再発性ＭＣＬは、２回以上の治療で以前に治療されたＭＣＬである。
【0046】
一実施形態において、「再発性」ＰＣＮＳＬは、１回以上の治療で以前に治療されたＰＣＮＳＬを指し得る。一実施形態において、再発性ＰＣＮＳＬは、１、２、３又は４回の治療で以前に治療されたＰＣＮＳＬである。一実施形態において、再発性ＰＣＮＳＬは、２回以上の治療で以前に治療されたＰＣＮＳＬである。
【0047】
本明細書において使用される際及び特に示されない限り、「難治性」という用語は、１回以上の治療を含み得る前治療に反応しなかった障害、疾患、若しくは病態を指す。一実施形態において、障害、疾患、若しくは病態は、１、２、３又は４回の治療で以前に治療されている。一実施形態において、障害、疾患、若しくは病態は、２回以上の治療で以前に治療されており、直近の全身療法含有レジメンに対して完全奏効（ＣＲ）未満を有する。
【0048】
一実施形態において、再発性又は難治性ＤＬＢＣＬは、少なくとも１回の過去のラインの治療で以前に治療されている。一実施形態において、再発性又は難治性ＤＬＢＣＬは、少なくとも２回の過去のラインの治療で以前に治療されている。一実施形態において、過去のラインの治療の１つ以下は、低悪性度リンパ腫の治療であり得る。一実施形態において、再発性又は難治性ＤＬＢＣＬは、ＤＬＢＣＬの少なくとも１つの標準的な治療レジメンで以前に治療されている。一実施形態において、再発性又は難治性ＤＬＢＣＬは、１つ以上の全身レジメンで以前に治療されており、全身レジメンの１つ以上は、抗ＣＤ２０療法を含む。特定の実施形態において、被験体は、１～３つの全身レジメンを受けており、全身レジメンの少なくとも１つは、抗ＣＤ２０療法である。
【0049】
一実施形態において、再発性又は難治性ＦＬは、少なくとも１回の過去のラインの治療で以前に治療されている。一実施形態において、再発性又は難治性ＦＬは、少なくとも２回の過去のラインの治療で以前に治療されている。一実施形態において、再発性又は難治性ＦＬは、Ｇｒｏｕｐｅ ｄ’Ｅｔｕｄｅ ｄｅｓ Ｌｙｍｐｈｏｍｅｓ Ｆｏｌｌｉｃｕｌａｉｒｅｓ（ＧＥＬＦ）基準（全体が参照により本明細書に援用される、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｎｅｔｗｏｒｋ．ＮＣＣＮ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ：Ｂ－ｃｅｌｌ Ｌｙｍｐｈｏｍａｓ；Ｖ．２．２０１８．２０１８ Ｆｅｂ ２６；Ｖ．２）に従ってグレード１、２、３ａ又は３ｂである。一実施形態において、再発性又は難治性ＦＬは、１つ以上の全身レジメンで以前に治療されており、全身レジメンの１つ以上は、抗ＣＤ２０療法を含む。特定の実施形態において、被験体は、１～３つの全身レジメンを受けており、全身レジメンの少なくとも１つは、抗ＣＤ２０療法である。
【0050】
一実施形態において、再発性又は難治性ＭＣＬは、少なくとも１回の過去のラインの治療で以前に治療されている。一実施形態において、再発性又は難治性ＭＣＬは、少なくとも２回の過去のラインの治療で以前に治療されている。一実施形態において、再発性又は難治性ＭＣＬ被験体は、少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤含有レジメン中に進行したか、又は少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤含有レジメンに不応性であった。一実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。一実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、アカラブルチニブである。
【0051】
一実施形態において、再発性又は難治性ＰＣＮＳＬは、少なくとも１回の過去のラインの治療で以前に治療されている。一実施形態において、再発性又は難治性ＰＣＮＳＬは、少なくとも２回の過去のラインの治療で以前に治療されている。
【0052】
癌に関連して、阻害は、特に、疾患進行の阻害、腫瘍成長の阻害、原発腫瘍の減少、腫瘍関連症状の軽減、腫瘍分泌因子の阻害、原発若しくは二次腫瘍の出現の遅延、原発若しくは二次腫瘍の発生の遅延、原発若しくは二次腫瘍の発生の減少、疾患の二次的影響の重症度の遅延若しくは低下、腫瘍成長の停止及び腫瘍の退縮、無増悪期間（ＴＴＰ）の増加、無増悪生存率（ＰＦＳ）の増加、全生存率（ＯＳ）の増加によって評価され得る。本明細書において使用される際のＯＳは、治療開始から何らかの原因による死亡までの時間を意味する。本明細書において使用される際のＴＴＰは、治療開始から腫瘍進行までの時間を意味し；ＴＴＰは、死亡を含まない。一実施形態において、ＰＦＳは、治療開始から腫瘍進行又は死亡までの時間を意味する。一実施形態において、ＰＦＳは、化合物の第１の投与から疾患進行の最初の発生又は何らかの原因による死亡までの時間を意味する。一実施形態において、ＰＦＳ率は、カプラン・マイヤー推定量を用いて計算される。無症候生存率（ＥＦＳ）は、治療開始から何らかの治療の失敗（疾患進行、何らかの理由による治療中断、又は死亡を含む）までの時間を意味する。一実施形態において、全奏効率（ＯＲＲ）は、奏効を得る患者のパーセンテージを意味する。一実施形態において、ＯＲＲは、完全及び部分奏効を得る患者のパーセンテージの合計を意味する。一実施形態において、ＯＲＲは、最良効果≧部分奏効（ＰＲ）である患者のパーセンテージを意味する。一実施形態において、奏効期間（ＤｏＲ）は、奏効を得てから再発又は疾患進行までの時間である。一実施形態において、ＤｏＲは、奏効≧部分奏効（ＰＲ）を得てから再発又は疾患進行までの時間である。一実施形態において、ＤｏＲは、奏効の最初の実証から疾患の進行の最初の実証又は死亡までの時間である。一実施形態において、ＤｏＲは、奏効≧部分奏効（ＰＲ）の最初の実証から疾患の進行の最初の実証又は死亡までの時間である。一実施形態において、奏効までの時間（ＴＴＲ）は、化合物の第１の投与から奏効の最初の実証までの時間を意味する。一実施形態において、ＴＴＲは、化合物の第１の投与から奏効≧部分奏効（ＰＲ）の最初の実証までの時間を意味する。極端には、完全な阻害は、本明細書において予防又は化学的予防と呼ばれる。これに関して、「予防」という用語は、臨床的に明らかな癌の発生を完全に防止するか又は臨床前に明らかなステージの癌の発生を防止することのいずれかを含む。悪性細胞への転換の防止又は前癌状態の細胞から悪性細胞への進行を停止させるか若しくは食い止めることも、この定義によって包含されることが意図される。これは、癌を発生するリスクがある被験体の予防的治療を含む。
【0053】
特定の実施形態において、ＮＨＬの治療は、表１～３に示される奏効及びエンドポイント定義を用いて、悪性リンパ腫のための国際ワークショップ基準（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ｍａｌｉｇｎａｎｔ Ｌｙｍｐｈｏｍａ）（Ｃｈｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．．２０１４，３２（２７）：３０５９－３０６８を参照）及びフルオロデオキシグルコース－ポジトロン放出型断層撮影法（ＦＤＧ－ＰＥＴ）スキャン解釈のためのドーヴィル基準（Ｄｅａｕｖｉｌｌｅ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｆｌｕｏｒｏｄｅｏｘｙｇｌｕｃｏｓｅ－ｐｏｓｉｔｒｏｎ ｅｍｉｓｓｉｏｎ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ（ＦＤＧ－ＰＥＴ）ｓｃａｎ ｉｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎ）（Ｉｔｔｉ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｍｏｌ．Ｉｍａｇｉｎｇ，２０１３，４０（９）：１３１２－２０；Ｍｅｉｇｎａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋ Ｌｙｍｐｈｏｍａ，２０１４，５５（１）：３１－３７）（「Ｌｕｇａｎｏ基準」）によって評価され得る。
【0054】
【表1】
【0055】
【表2】
【0056】
【表3】
【0057】
【表4】
【0058】
【表5】
【0059】
特定の実施形態において、安定又はその欠如は、患者の症状の評価、身体検査、例えば、ＦＤＧ－ＰＥＴ（フルオロデオキシグルコースポジトロン放出型断層撮影法）、ＰＥＴ／ＣＴ（ポジトロン放出型断層撮影法／コンピューター断層撮影法）スキャン、ＭＲＩ（磁気共鳴イメージング）脳／脊椎、ＣＳＦ（脳脊髄液）を用いてイメージングされた腫瘍の視覚化、眼科検査、硝子体液サンプリング、網膜写真、骨髄評価及び他の一般的に認められている評価方法などの、当該技術分野において公知の方法によって決定され得る。
【0060】
本明細書において使用される際及び特に示されない限り、「共投与」及び「と組み合わせて」という用語は、特定の期限なしに、同時に、並行して又は連続して、１つ以上の治療剤（例えば、本明細書において提供される化合物及び別の抗ＮＨＬ剤、抗癌剤又は支持療法剤）の投与を含む。一実施形態において、薬剤は、細胞内若しくは患者の身体内に同時に存在するか、又はそれらの生物学的若しくは治療効果を同時に発揮する。一実施形態において、治療剤は、同じ組成物中又は単位剤形にある。別の実施形態において、治療剤は、別個の組成物中又は単位剤形にある。
【0061】
本明細書において使用される際及び特に規定されない限り、本明細書において提供される「治療剤」は、単一の治療剤に限定されず、それは、特定の実施形態において、１つ以上の異なる治療剤の組合せであり得る。１つ以上の治療剤は、本明細書に記載されるように互いに組み合わせて投与され得る。本明細書において使用される際及び特に規定されない限り、「治療剤」は、「治療的療法」と同義的に使用され得、治療物質に限定されない。例えば、治療剤は、放射線療法又はＣＡＲ－Ｔ療法などの癌治療であり得る。
【0062】
「支持療法剤」という用語は、別の治療剤による治療による副作用を治療、予防又は管理する任意の物質を指す。
【0063】
本明細書において使用される際、及び特に規定されない限り、「約（ａｂｏｕｔ）」及び「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」という用語は、組成物の成分の用量、量、若しくは重量パーセント又は剤形に関連して使用されるとき、規定の用量、量、若しくは重量パーセントから得られるものと同等の薬理学的効果を生じることが当業者によって認識される用量、量、若しくは重量パーセントを意味する。一実施形態において、「約（ａｂｏｕｔ）」及び「約（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」という用語は、これに関して使用されるとき、規定の用量、量、若しくは重量パーセントの３０％以内、２０％以内、１５％以内、１０％以内、又は５％以内の用量、量、若しくは重量パーセントを想定している。
【0064】
化合物
一実施形態において、本明細書において提供される方法に使用される化合物は、下式の（Ｓ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（２－フルオロ－４－（（３－モルホリノアゼチジン－１－イル）メチル）ベンジル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン：
又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容される塩である。（Ｓ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（２－フルオロ－４－（（３－モルホリノアゼチジン－１－イル）メチル）ベンジル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオンは、本明細書において「化合物１」とも呼ばれる。
一実施形態において、本明細書において提供される方法に使用される化合物は、下式の（Ｓ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（２－フルオロ－４－（（３－モルホリノアゼチジン－１－イル）メチル）ベンジル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン：
【化3】
【0065】
一実施形態において、本明細書において提供される方法に使用される化合物は、下式の（Ｒ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（２－フルオロ－４－（（３－モルホリノアゼチジン－１－イル）メチル）ベンジル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（本明細書において「化合物２」と呼ばれる）：
又はその互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容される塩である。
【化4】
【0066】
一実施形態において、本明細書において提供される方法に使用される化合物は、下式の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（２－フルオロ－４－（（３－モルホリノアゼチジン－１－イル）メチル）ベンジル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン（本明細書において「化合物３」と呼ばれる）：
又はその互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容される塩である。
【化5】
【0067】
一実施形態において、化合物１が、本明細書において提供される方法において使用される。一実施形態において、化合物１の互変異性体が、本明細書において提供される方法において使用される。一実施形態において、化合物１のアイソトポログが、本明細書において提供される方法において使用される。一実施形態において、化合物１の薬学的に許容される塩が、本明細書において提供される方法において使用される。一実施形態において、化合物１の塩酸塩が、本明細書において提供される方法において使用される。一実施形態において、化合物１の一塩酸塩が、本明細書において提供される方法において使用される。化合物１の特定の塩及び多形形態が、全体が参照により本明細書に援用される米国特許出願第１７／０７５，３５９号明細書に記載されている。
【0068】
一実施形態において、化合物２が、本明細書において提供される方法において使用される。一実施形態において、化合物２の互変異性体が、本明細書において提供される方法において使用される。一実施形態において、化合物２のアイソトポログが、本明細書において提供される方法において使用される。一実施形態において、化合物２の薬学的に許容される塩が、本明細書において提供される方法において使用される。一実施形態において、化合物２の塩酸塩が、本明細書において提供される方法において使用される。
【0069】
一実施形態において、化合物３が、本明細書において提供される方法において使用される。一実施形態において、化合物３の鏡像異性体が、本明細書において提供される方法において使用される。一実施形態において、化合物３の鏡像異性体の混合物が、本明細書において提供される方法において使用される。一実施形態において、化合物３の互変異性体が、本明細書において提供される方法において使用される。一実施形態において、化合物３のアイソトポログが、本明細書において提供される方法において使用される。一実施形態において、化合物３の薬学的に許容される塩が、本明細書において提供される方法において使用される。一実施形態において、化合物３の塩酸塩が、本明細書において提供される方法において使用される。
【0070】
本明細書において提供される化合物の合成及び特定の使用が、米国特許出願公開第２０１９／０３２２６４７ Ａ１号明細書及び同第２０２０／０３２５１２９ Ａ１号明細書、並びに米国特許出願第１７／０７５，４９６号明細書、同第１７／０７５，５２３号明細書、及び同第１７／０７５，１２５号明細書に記載され、これらのそれぞれの全体が参照により本明細書に援用される。
【0071】
第２の治療剤
一実施形態において、本明細書において提供される方法において使用される第２の治療剤は、タファシタマブである。
一実施形態において、本明細書において提供される方法において使用される第２の治療剤は、タファシタマブである。
【0072】
タファシタマブは、移植非適応の患者における、レナリドミドと組み合わせたＲ／Ｒ ＤＬＢＣＬの治療についてＦＤＡから迅速承認を受けた抗ＣＤ１９モノクローナル抗体である。承認は、抗ＣＤ２０抗体を含む少なくとも１回の以前の全身治療を以前に受けており、ＡＳＣＴの候補でない、Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬの患者を登録した非盲検多施設シングルアーム試験であるＬ－ＭＩＮＤ試験（Ｓａｌｌｅｓ Ｇ，ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．２０２０ Ｊｕｌ；２１（７）：９７８－９８８）からのデータに基づいてなされた。治療は、最大で１２サイクルにわたってレナリドミド（各２８日サイクルの１～２１日目に経口で２５ｍｇ）と組み合わせて静脈内にタファシタマブ１２ｍｇ／ｋｇ、その後、以下のとおり：サイクル１、２８日サイクルの１、４、８、１５及び２２日目；サイクル２及び３、各２８日サイクルの１、８、１５及び２２日目；サイクル４以降、各２８日サイクルの１及び１５日目に、疾患進行又は許容できない毒性まで単剤療法としてのタファシタマブからなっていた。データが、８１人の参加者について報告され、客観的奏効率（ＯＲＲ）が６０％及び完全奏効（ＣＲ）率が３４％であり；奏効期間中央値が２１．７か月であった。重篤なＡＥが、患者の５２％において生じ、６％における肺炎及び６％における発熱性好中球減少症を含む。全てのグレードの最も一般的な有害事象（ＡＥ）（≧２０％）は、好中球減少症、倦怠感、貧血、下痢、血小板減少症、咳、発熱、末梢浮腫、発疹、及び食欲減退であった。Ｇ３／４好中球減少症及び発熱性好中球減少症が、患者のそれぞれ４８％及び１２％について報告され；血小板減少症が、患者の１７％において確認され、貧血が７％において確認された。重要な安全性情報は、ＩＲＲ、骨髄抑制、感染症及び胚・胎児毒性に対する警告を含む。
【0073】
一実施形態において、本明細書において提供される方法において使用される第２の治療剤は、オビヌツズマブである。
【0074】
オビヌツズマブは、リツキシマブ含有レジメンを以前に受けた濾胞性リンパ腫患者の治療についてベンダムスチンと組み合わせて；又は未治療のステージＩＩ巨大、ＩＩＩ若しくはＩＶ濾胞性リンパ腫を有する成人患者の治療について、化学療法、その後の、少なくとも部分的な退縮を得た患者におけるオビヌツズマブ単剤療法と組み合わせて承認されたＣＤ２０指向抗体である。Ｒ／Ｒ ＦＬにおける承認は、リツキシマブに不応性のＣＤ２０陽性無痛性非ホジキンリンパ腫を有する成人患者のための非盲検無作為化第３相試験であるＧＡＤＯＬＩＮ試験（Ｓｅｈｎ ＬＨ，ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｏｃｏｌ．２０１６；１７（８）１０８１－１０９３）からのデータに基づいてなされた。患者は、ベンダムスチンと組み合わされたオビヌツズマブと又はベンダムスチン単剤療法とに無作為に分けられ、６つの２８日サイクルは、オビヌツズマブ１０００ｍｇ（１、８、及び１５日目、サイクル１；１日目、サイクル２～６）及びベンダムスチン９０ｍｇ／ｍ２／日（１及び２日目、サイクル１～６）、並びにベンダムスチン単剤療法１２０ｍｇ／ｍ２／日（１及び２日目、全てのサイクル）からなっていた。オビヌツズマブ及びベンダムスチン群における非進行患者は、最大２年間にわたってオビヌツズマブ維持療法（２か月毎に１０００ｍｇ）を受けた。合計で３９６人の患者が無作為に分けられ、そのうちの１９４人がオビヌツズマブ及びベンダムスチンアームに分けられた。２１．９か月（オビヌツズマブ及びベンダムスチン）並びに２０．３か月（ベンダムスチン単剤療法）の中央フォローアップの後、主要エンドポイント、ＰＦＳは、ベンダムスチン単剤療法アーム（ハザード比０．５５［９５％のＣＩ：０．４０～０．７４］）についての１４．９か月（９５％のＣＩ：１２．８～１６．６か月）と比べて、オビヌツズマブ及びベンダムスチン（ＮＲ、未到達、［９５％のＣＩ ２２．５か月－推定不可能］））で有意に長かった。重篤なＡＥが、オビヌツズマブ及びベンダムスチン群において患者の３８％、ベンダムスチン単剤療法群における患者の３３％において生じ、有害事象による死亡は、各群における患者の６％において生じた。全てのグレードの最も一般的なＡＥ（≧２０％）は、両方のアームについて吐き気、倦怠感、好中球減少症、咳、発熱、下痢及び嘔吐であり、それに加えて、単剤療法アームにおける血小板減少症及び組合せアームにおける便秘であった。グレード３／４好中球減少症が、単剤療法アーム及び組合せアームにおいて、それぞれ患者の２６％及び３３％について報告され；グレード３／４血小板減少症が、それぞれ１５％及び１７％；及び貧血が、それぞれ８％及び１０％について報告された。発熱性好中球減少症は、両方のアームにおいて稀であった。重要な安全性情報は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）再活性化及び進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）、さらに注入に伴う反応（ＩＲＲ）、腫瘍溶解症候群（ＴＬＳ）に対する警告を含む。さらなる安全性情報は、胃腸穿孔及び心疾患の悪化を含む。
【0075】
一実施形態において、本明細書において提供される方法において使用される第２の治療剤は、タゼメトスタット、又はその互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容される塩であり、これは、本明細書において提供される方法において使用される。一実施形態において、本明細書において提供される方法において使用される第２の治療剤は、タゼメトスタットである。タゼメトスタット（ＥＰＺ－６４３８としても知られている）は、Ｎ－［（１，２－ジヒドロ－４，６－ジメチル－２－オキソ－３－ピリジニル）メチル］－５－［エチル（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ］－４－メチル－４’－（４－モルホリニルメチル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミドの化学名を有し、構造：
を有する。
【化6】
【0076】
タゼメトスタットは、ヒストンメチルトランスフェラーゼの選択的阻害剤ゼストホモログ２エンハンサー（ＥＺＨ２）であり、これは、ヒストンＨ３におけるリジン２７のメチル化を阻止し、癌経路に関連する遺伝子発現パターンを変化させ、腫瘍細胞増殖を減少させる（Ｖｉｒｅ Ｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ．２００６；４３９（７０７８）８７１－８７４）。ＥＺＨ２における体細胞機能獲得型突然変異が、様々な腫瘍、中でも特に、ＦＬにおいて確認され、試験により、患者の最大２７％がＥＺＨ２突然変異状態を有することが分かった（Ｂｏｄｏｒ Ｃ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ．２０１３；１２２（１８）３１６５－３１６８）。タゼメトスタットは、腫瘍がＦＤＡ承認試験によって検出される際にＥＺＨ２突然変異について陽性であり、少なくとも２つの過去の全身療法を受けた成人患者、及び満足のいく代替治療選択肢を有さないＲ／Ｒ ＦＬを有する成人患者における、Ｒ／Ｒ ＦＬの治療についてＦＤＡから迅速承認を最近受けた。承認は、２つ以上の過去の全身療法を受けたＦＬの患者を登録した多施設試験の２つのシングルアームコホートからのデータに基づいてなされた。治療は、疾患進行又は毒性による中断まで１日２回経口でのタゼメトスタット８００ｍｇからなっていた。ＥＺＨ２突然変異状態を有する４２人の患者におけるＯＲＲは６９％であり、ＣＲ率は１２％であり；これらの患者のｍＤＯＲは１０．９か月であった。ＥＺＨ２野生型状態を有する５３人の患者の中でも、ＯＲＲは３４％であり、ＣＲ率は４％であり；このコホートのｍＤＯＲは１３か月であった。重篤なＡＥが、患者の３０％において生じ、患者の≧２％で最も一般的な全般的な身体の健康の悪化、腹痛、肺炎、敗血症及び貧血が認められた。全てのグレードの最も一般的なＡＥ（≧２０％）は、倦怠感、上気道感染、吐き気、腹痛及び筋骨格系疼痛であった。グレード３／４好中球減少症が、患者の７％について、血小板減少症が７％について及び貧血が８％について報告された。重要な安全性情報は、二次性悪性腫瘍、及び胚・胎児毒性に対する警告を含む。
【0077】
治療及び予防の方法
一実施形態において、ＮＨＬを治療、予防又は管理するために、第２の治療剤と組み合わせて、（Ｓ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（２－フルオロ－４－（（３－モルホリノアゼチジン－１－イル）メチル）ベンジル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン、又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容される塩を使用する方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、第２の治療剤は、タファシタマブ、オビヌツズマブ、又はタゼメトスタットである。
一実施形態において、ＮＨＬを治療、予防又は管理するために、第２の治療剤と組み合わせて、（Ｓ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－（（２－フルオロ－４－（（３－モルホリノアゼチジン－１－イル）メチル）ベンジル）アミノ）イソインドリン－１，３－ジオン、又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容される塩を使用する方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、第２の治療剤は、タファシタマブ、オビヌツズマブ、又はタゼメトスタットである。
【0078】
一実施形態において、ＮＨＬを治療する方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物：
又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容される塩（例えば、塩酸塩）を、第２の治療剤と組み合わせて投与することを含み、ここで、第２の治療剤が、タファシタマブ、オビヌツズマブ、又はタゼメトスタットである、方法が、本明細書において提供される。特に規定されない限り、「式（Ｉ）の化合物」及び「化合物１」は、本明細書において同義的に使用される。
【化7】
【0079】
一実施形態において、ＮＨＬを予防する方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量の化合物１、又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容される塩（例えば、塩酸塩）を、タファシタマブ、オビヌツズマブ、又はタゼメトスタットと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。
【0080】
一実施形態において、ＮＨＬを管理する方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量の化合物１、又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容される塩（例えば、塩酸塩）を、タファシタマブ、オビヌツズマブ、又はタゼメトスタットと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。
【0081】
特定の実施形態において、ＮＨＬは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。一実施形態において、ＤＬＢＣＬは、原発性ＤＬＢＣＬである。一実施形態において、ＤＬＢＣＬは、活性化Ｂ細胞様ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ）である。一実施形態において、ＤＬＢＣＬは、胚中心Ｂ細胞様ＤＬＢＣＬ（ＧＣＢ－ＤＬＢＣＬ）である。一実施形態において、ＤＬＢＣＬは、分類不能ＤＬＢＣＬである。一実施形態において、ＤＬＢＣＬは、原発性縦隔Ｂ細胞型ＤＬＢＣＬ（ＰＭＢＬ ＤＬＢＣＬ）である。一実施形態において、ＤＬＢＣＬは、ｃＭｙｃ／Ｂｃｌ－２突然変異ＤＬＢＣＬとも呼ばれるダブルヒットＤＬＢＣＬ（ＤＨＩＴ ＤＬＢＣＬ）である。一実施形態において、ＤＬＢＣＬは、ｃＭｙｃ／Ｂｃｌ２／Ｂｃｌ６再構成ＤＬＢＣＬとも呼ばれるトリプルヒットＤＬＢＣＬ（ＴＨＩＴ ＤＬＢＣＬ）である。一実施形態において、ＤＬＢＣＬは、ＤＬＢＣＬ形態学を有するＭＹＣ及びＢＬＣ２及び／又はＢＣＬ６再構成を伴う特定不能（ＮＯＳ）ＤＬＢＣＬ及び高悪性度Ｂ細胞リンパ腫である。
【0082】
特定の実施形態において、ＮＨＬは、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）である。
【0083】
他の実施形態において、ＮＨＬは、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）である。
【0084】
さらに他の実施形態において、ＮＨＬは、原発性中枢神経系リンパ腫（ＰＣＮＳＬ）である。
【0085】
一実施形態において、ＮＨＬは、ゼストホモログ２エンハンサー（ＥＺＨ２）突然変異の存在によって特徴付けられる。一実施形態において、ＦＬは、ＥＺＨ２突然変異の存在によって特徴付けられる。一実施形態において、ＥＺＨ２突然変異は、ＦＤＡ承認試験によって検出される。一実施形態において、ＥＺＨ２突然変異は、全ゲノムシーケンシング（ＷＧＳ）によって腫瘍試料を用いて同定される。一実施形態において、ＥＺＨ２突然変異は、全ゲノムシーケンシング（ＷＧＳ）によって、ホルマリン固定したパラフィン包埋腫瘍試料を用いて同定される。
【0086】
一実施形態において、第２の治療剤が、タゼメトスタットである場合、ＮＨＬは、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、原発性中枢神経系リンパ腫（ＰＣＮＳＬ）、又はマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）である。一実施形態において、第２の治療剤が、タゼメトスタットである場合、ＮＨＬは、ＤＬＢＣＬでない。
【0087】
特定の実施形態において、ＮＨＬは、再発性又は難治性ＮＨＬである。一実施形態において、ＮＨＬは、再発性ＮＨＬである。一実施形態において、ＮＨＬは、難治性ＮＨＬである。
【0088】
特定の実施形態において、ＮＨＬ被験体は、完全奏効（ＣＲ）を得た後に、進行の放射線学的証拠を有する。特定の実施形態において、ＮＨＬ被験体は、直近の全身療法含有レジメンに対してＣＲ未満を得ており、過去の幹細胞移植（ＳＣＴ）の１２か月以内の活動性疾患又は疾患進行又は再発の放射線学的証拠を有する。
【0089】
特定の実施形態において、ＮＨＬ被験体は、１回以上の治療に失敗しており、他の治療法の候補でない。特定の実施形態において、被験体は、少なくとも１つの過去の治療を受けており、本明細書に記載される治療方法以外の任意の治療に適格でない。特定の実施形態において、被験体は、標準的な抗癌治療後に再発したか又は標準的な抗癌治療中に進行した。
【0090】
特定の実施形態において、被験体は、少なくとも１回の過去のラインの治療を受けた。特定の実施形態において、被験体は、少なくとも２回の過去のラインの治療を受けた。特定の実施形態において、被験体は、１つ以上の全身レジメンを受けており、全身レジメンの１つ以上は、抗ＣＤ２０療法を含む。特定の実施形態において、被験体は、１～３つの全身レジメンを受けており、全身レジメンの少なくとも１つは、抗ＣＤ２０療法である。
【0091】
一実施形態において、ＮＨＬは、再発性又は難治性ＤＬＢＣＬである。一実施形態において、ＤＬＢＣＬは、再発性ＤＬＢＣＬである。一実施形態において、ＤＬＢＣＬは、難治性ＤＬＢＣＬである。一実施形態において、ＤＬＢＣＬは、ドキソルビシンに不応性である。一実施形態において、ＤＬＢＣＬは、ドキソルビシンに耐性である。
【0092】
一実施形態において、ＤＬＢＣＬは、２つ以上の過去のラインの治療で治療される。
【0093】
一実施形態において、ＤＬＢＣＬは、形質転換リンパ腫である。別の実施形態において、ＤＬＢＣＬは、特定不能（ＮＯＳ）ＤＬＢＣＬである。
【0094】
一実施形態において、再発性又は難治性ＤＬＢＣＬを有する被験体は、少なくとも１回の過去のラインの治療を受けた。一実施形態において、再発性又は難治性ＤＬＢＣＬを有する被験体は、少なくとも２回の過去のラインの治療を受けた。一実施形態において、過去のラインの治療の１つ以下は、低悪性度リンパ腫の治療であり得る。一実施形態において、再発性又は難治性ＤＬＢＣＬを有する被験体は、ＤＬＢＣＬの少なくとも１つの標準的な治療レジメンを受けた。一実施形態において、再発性又は難治性ＤＬＢＣＬを有する被験体は、１つ以上の全身レジメンを受けており、全身レジメンの１つ以上は、抗ＣＤ２０療法を含む。特定の実施形態において、被験体は、１～３つの全身レジメンを受けており、全身レジメンの少なくとも１つは、抗ＣＤ２０療法である。
【0095】
一実施形態において、ＮＨＬは、再発性又は難治性ＦＬである。一実施形態において、ＦＬは、再発性ＦＬである。一実施形態において、ＦＬは、難治性ＦＬである。
【0096】
一実施形態において、ＦＬは、１つ以上の過去のラインの治療で治療される。一実施形態において、ＦＬは、２つ以上の過去のラインの治療で治療される。
【0097】
一実施形態において、再発性又は難治性ＦＬを有する被験体は、少なくとも１回の過去のラインの治療を受けた。一実施形態において、再発性又は難治性ＦＬを有する被験体は、少なくとも２回の過去のラインの治療を受けた。一実施形態において、再発性又は難治性ＦＬを有する被験体は、Ｇｒｏｕｐｅ ｄ’Ｅｔｕｄｅ ｄｅｓ Ｌｙｍｐｈｏｍｅｓ Ｆｏｌｌｉｃｕｌａｉｒｅｓ（ＧＥＬＦ）基準（全体が参照により本明細書に援用される、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｎｅｔｗｏｒｋ．ＮＣＣＮ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ：Ｂ－ｃｅｌｌ Ｌｙｍｐｈｏｍａｓ；Ｖ．２．２０１８．２０１８ Ｆｅｂ ２６；Ｖ．２）に従ってグレード１、２、３ａ又は３ｂを有する。一実施形態において、再発性又は難治性ＦＬを有する被験体は、１つ以上の全身レジメンを受けており、全身レジメンの１つ以上は、抗ＣＤ２０療法を含む。特定の実施形態において、被験体は、１～３つの全身レジメンを受けており、全身レジメンの少なくとも１つは、抗ＣＤ２０療法である。
【0098】
一実施形態において、ＮＨＬは、再発性又は難治性ＭＣＬである。一実施形態において、ＭＣＬは、再発性ＭＣＬである。一実施形態において、ＭＣＬは、難治性ＭＣＬである。
【0099】
一実施形態において、ＭＣＬは、１つ以上の過去のラインの治療で治療される。一実施形態において、ＭＣＬは、２つ以上の過去のラインの治療で治療される。一実施形態において、再発性又は難治性ＭＣＬ被験体は、少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤含有レジメン中に進行したか、又は少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤含有レジメンに不応性であった。一実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブである。一実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、アカラブルチニブである。
【0100】
一実施形態において、ＮＨＬは、再発性又は難治性ＰＣＮＳＬである。一実施形態において、ＰＣＮＳＬは、再発性ＰＣＮＳＬである。一実施形態において、ＰＣＮＳＬは、難治性ＰＣＮＳＬである。
【0101】
一実施形態において、ＰＣＮＳＬは、１つ以上の過去のラインの治療で治療される。一実施形態において、ＰＣＮＳＬは、２つ以上の過去のラインの治療で治療される。
【0102】
特定の実施形態において、ＮＨＬは、新たに診断されたＮＨＬである。特定の実施形態において、ＮＨＬは、新たに診断されたびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。特定の実施形態において、ＮＨＬは、新たに診断された濾胞性リンパ腫である。特定の実施形態において、ＮＨＬは、新たに診断されたマントル細胞リンパ腫である。特定の実施形態において、ＮＨＬは、新たに診断された原発性中枢神経系リンパ腫である。
【0103】
一実施形態において、本明細書において提供される第１の治療（例えば、化合物１、又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容される塩などの予防剤又は治療剤）は、被験体への第２の治療剤（例えば、タファシタマブ、オビヌツズマブ、又はタゼメトスタット）の投与の前（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、又は１２週間前）に投与される。
【0104】
一実施形態において、本明細書において提供される第１の治療（例えば、化合物１、又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容される塩などの予防剤又は治療剤）は、被験体への第２の治療（例えば、タファシタマブ、オビヌツズマブ、又はタゼメトスタット）の投与と同時に投与される。
【0105】
一実施形態において、本明細書において提供される第１の治療（例えば、化合物１、又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容される塩などの予防剤又は治療剤）は、被験体への第２の治療剤（例えば、タファシタマブ、オビヌツズマブ、又はタゼメトスタット）の投与の後（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、又は１２週間後）に投与される。
【0106】
一実施形態において、タファシタマブは、本明細書において提供される化合物の投与の２時間以内又は最大で２時間後に投与される。一実施形態において、タファシタマブは、本明細書において提供される化合物と同時に投与される。一実施形態において、オビヌツズマブは、本明細書において提供される化合物の投与の２時間以内又は最大で２時間後に投与される。一実施形態において、オビヌツズマブは、本明細書において提供される化合物と同時に投与される。一実施形態において、タゼメトスタットは、本明細書において提供される化合物の投与の２時間以内又は最大で２時間後に投与される。一実施形態において、タゼメトスタットは、本明細書において提供される化合物と同時に投与される。
【0107】
一実施形態において、本明細書に記載される化合物、例えば、化合物１、又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）が、約０．１ｍｇ～約１．６ｍｇ／日の用量で投与される。一実施形態において、化合物は、約０．１ｍｇ～約１．２ｍｇ／日の用量で投与される。一実施形態において、化合物は、約０．１ｍｇ～約０．８ｍｇ／日の用量で投与される。一実施形態において、化合物は、約０．１ｍｇ～約０．６ｍｇ／日の用量で投与される。一実施形態において、化合物は、約０．１ｍｇ～約０．４ｍｇ／日の用量で投与される。一実施形態において、化合物は、約０．１ｍｇ～約０．２ｍｇ／日の用量で投与される。一実施形態において、化合物は、約０．２ｍｇ～約１．６ｍｇ／日の用量で投与される。一実施形態において、化合物は、約０．２ｍｇ～約１．２ｍｇ／日の用量で投与される。一実施形態において、化合物は、約０．２ｍｇ～約０．８ｍｇ／日の用量で投与される。一実施形態において、化合物は、約０．２ｍｇ～約０．６ｍｇ／日の用量で投与される。一実施形態において、化合物は、約０．２ｍｇ～約０．４ｍｇ／日の用量で投与される。一実施形態において、化合物は、約０．４ｍｇ～約１．６ｍｇ／日の用量で投与される。一実施形態において、化合物は、約０．４ｍｇ～約１．２ｍｇ／日の用量で投与される。一実施形態において、化合物は、約０．４ｍｇ～約０．８ｍｇ／日の用量で投与される。一実施形態において、化合物は、約０．４ｍｇ～約０．６ｍｇ／日の用量で投与される。一実施形態において、化合物は、約０．６ｍｇ～約１．６ｍｇ／日の用量で投与される。一実施形態において、化合物は、約０．６ｍｇ～約１．２ｍｇ／日の用量で投与される。一実施形態において、化合物は、約０．６ｍｇ～約０．８ｍｇ／日の用量で投与される。一実施形態において、化合物は、約０．８ｍｇ～約１．６ｍｇ／日の用量で投与される。一実施形態において、化合物は、約０．８ｍｇ～約１．２ｍｇ／日の用量で投与される。一実施形態において、化合物は、約１．２ｍｇ～約１．６ｍｇ／日の用量で投与される。
【0108】
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物、例えば、化合物１、又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）が、約０．１ｍｇ、約０．２ｍｇ、約０．４ｍｇ、約０．６ｍｇ、約０．８ｍｇ、約１．２ｍｇ、又は約１．６ｍｇ／日の用量で投与される。特定の実施形態において、化合物は、約０．１ｍｇ／日の用量で投与される。特定の実施形態において、化合物は、約０．２ｍｇ／日の用量で投与される。特定の実施形態において、化合物は、約０．４ｍｇ／日の用量で投与される。特定の実施形態において、化合物は、約０．６ｍｇ／日の用量で投与される。特定の実施形態において、化合物は、約０．８ｍｇ／日の用量で投与される。特定の実施形態において、化合物は、約１．２ｍｇ／日の用量で投与される。特定の実施形態において、化合物は、約１．６ｍｇ／日の用量で投与される。
【0109】
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩が、投与される。一実施形態において、式（Ｉ）の化合物の塩酸塩が、投与される。
【0110】
一実施形態において、第２の治療剤は、タファシタマブである。一実施形態において、タファシタマブは、医師の判断に従う量で投与される。一実施形態において、タファシタマブは、現地で承認されたラベル又は調製、投与、及び保存情報のための薬学マニュアルに従って投与される。一実施形態において、タファシタマブは、ＭＯＮＪＵＶＩ（登録商標）のラベルに従って投与される。一実施形態において、タファシタマブは、静脈内投与される。一実施形態において、タファシタマブは、静脈内（ＩＶ）注射又はＩＶ注入によって投与される。一実施形態において、タファシタマブは、ＩＶ注入によって投与される。
【0111】
一実施形態において、タファシタマブは、約２ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ（被験体の体重）の量で投与される。一実施形態において、タファシタマブは、約４ｍｇ／ｋｇ～約２２ｍｇ／ｋｇ（被験体の体重）の量で投与される。一実施形態において、タファシタマブは、約６ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ（被験体の体重）の量で投与される。一実施形態において、タファシタマブは、約８ｍｇ／ｋｇ～約１８ｍｇ／ｋｇ（被験体の体重）の量で投与される。一実施形態において、タファシタマブは、約１０ｍｇ／ｋｇ～約１６ｍｇ／ｋｇ（被験体の体重）の量で投与される。一実施形態において、タファシタマブは、約１２ｍｇ／ｋｇ（被験体の体重）の量で投与される。
【0112】
一実施形態において、タファシタマブは、３日に１回、４日に１回、７日に１回、又は１４日に１回投与される。一実施形態において、タファシタマブは、第１の２８日サイクルの１、４、８、１５、及び２２日目に、第２及び第３の２８日サイクルの１、８、１５、及び２２日目に、並びに後続の２８日サイクルの１及び１５日目に投与される。
【0113】
一実施形態において、第２の治療剤は、オビヌツズマブである。一実施形態において、オビヌツズマブは、医師の判断に従う量で投与される。一実施形態において、オビヌツズマブは、現地で承認されたラベル又は調製、投与、及び保存情報のための薬学マニュアルに従って投与される。一実施形態において、オビヌツズマブは、ＧＡＺＹＶＡ（登録商標）のラベルに従って投与される。一実施形態において、オビヌツズマブは、静脈内投与される。一実施形態において、オビヌツズマブは、皮下投与される。一実施形態において、オビヌツズマブは、静脈内（ＩＶ）注射又はＩＶ注入によって投与される。一実施形態において、オビヌツズマブは、ＩＶ注射によって投与される。一実施形態において、オビヌツズマブは、は、ＩＶ注入によって投与される。一実施形態において、オビヌツズマブは、静脈内プッシュ又はボーラスによって投与されない。
【0114】
一実施形態において、オビヌツズマブは、約７５ｍｇ～約１１００ｍｇ／日の量で投与される。一実施形態において、オビヌツズマブは、約７５ｍｇ～約１２５ｍｇ／日、約８０ｍｇ～約１１０ｍｇ／日、約１８０ｍｇ～約２１０ｍｇ／日、約２８０ｍｇ～約３１０ｍｇ／日、約３８０ｍｇ～約４１０ｍｇ／日、約４８０ｍｇ～約５１０ｍｇ／日、約５８０ｍｇ～約６１０ｍｇ／日、約６８０ｍｇ～約７１０ｍｇ／日、約７８０ｍｇ～約８１０ｍｇ／日、約８００ｍｇ～約１２００ｍｇ／日、又は約９００ｍｇ～約１１００ｍｇ／日の量で投与される。一実施形態において、オビヌツズマブは、約１００ｍｇ～約９００ｍｇ／日の量で投与される。一実施形態において、オビヌツズマブは、約１００ｍｇ／日の量で投与される。一実施形態において、オビヌツズマブは、約９００ｍｇ／日の量で投与される。一実施形態において、オビヌツズマブは、約１０００ｍｇ／日の量で投与される。
【0115】
一実施形態において、オビヌツズマブは、第１の２８日サイクルの１日目、第１の２８日サイクルの２日目、並びに第１の２８日サイクルの８及び１５日目及び第２～第６の２８日サイクルの１日目に投与される。一実施形態において、オビヌツズマブは、第１の２８日サイクルの１、８及び１５日目、第２～第６又は第８の２８日サイクルの１日目に投与される。一実施形態において、オビヌツズマブは、第１の２８日サイクルの１、８及び１５日目、第２～第６又は第８の２８日サイクルの１日目、次に、２か月置きに投与される。一実施形態において、オビヌツズマブは、第１の２８日サイクルの１、８及び１５日目、第２～第６の２８日サイクルの１日目に又は臨床的に重大な疾患進行までに投与される。一実施形態において、オビヌツズマブは、第１の２８日サイクルの１、８及び１５日目、後続の２８日サイクルの１日目に投与される。
【0116】
一実施形態において、オビヌツズマブは、第１の２８日サイクルの１日目及び２日目に投与される量を組み合わせた約１０００ｍｇ（例えば、１日目に約１０００ｍｇ及び２日目に投与なし、１日目に約１００ｍｇ及び２日目に約９００ｍｇ、並びに１日目に約２００ｍｇ及び２日目に約８００ｍｇ）、第１の２８日サイクルの８及び１５日目における約１０００ｍｇ、及び次に、第２～第６の２８日サイクルの１日目における約１０００ｍｇの量で投与される。一実施形態において、オビヌツズマブは、第１の２８日サイクルの１、８及び１５日目における約１０００ｍｇ、第２～第６又は第８の２８日サイクルの１日目における約１０００ｍｇ、及び次に、２か月置きに約１０００ｍｇの量で投与される。一実施形態において、オビヌツズマブは、第１の２８日サイクルの１、８及び１５日目における約１０００ｍｇ、及び第２～第６の２８日サイクルの１日目における約１０００ｍｇの量で投与される。一実施形態において、オビヌツズマブは、第１の２８日サイクルの１、８及び１５日目における約１０００ｍｇ、後続の２８日サイクルの１日目に約１０００ｍｇの量で投与される。一実施形態において、オビヌツズマブは、第１の２８日サイクルの１、８及び１５日目における約１０００ｍｇ、第２～第６の２８日サイクルの１日目における約１０００ｍｇ、及び次に、２か月置きに約１０００ｍｇの量で投与される。
【0117】
一実施形態において、第２の治療剤は、タゼメトスタットである。一実施形態において、タゼメトスタットは、医師の判断に従う量で投与される。一実施形態において、タゼメトスタットは、現地で承認されたラベル又は調製、投与、及び保存情報のための薬学マニュアルに従って投与される。一実施形態において、タゼメトスタットは、ＴＡＺＶＥＲＩＫのラベルに従って投与される。一実施形態において、タゼメトスタットは、経口投与される。一実施形態において、タゼメトスタットは、食物とともに又は食物を伴わずに投与される。一実施形態において、タゼメトスタットは、被験体が食事を供給されるときに投与される。一実施形態において、タゼメトスタットは、被験体が絶食しているときに投与される。
【0118】
一実施形態において、タゼメトスタットは、約１５０ｍｇ～約２５０ｍｇ／日の量で投与される。一実施形態において、タゼメトスタットは、約２００ｍｇ／日の量で投与される。一実施形態において、タゼメトスタットは、約３５０ｍｇ～約４５０ｍｇ／日の量で投与される。一実施形態において、タゼメトスタットは、約４００ｍｇ／日の量で投与される。一実施形態において、タゼメトスタットは、約５５０ｍｇ～約６５０ｍｇ／日の量で投与される。一実施形態において、タゼメトスタットは、約６００ｍｇ／日の量で投与される。一実施形態において、タゼメトスタットは、約７００ｍｇ～約９００ｍｇ／日の量で投与される。一実施形態において、タゼメトスタットは、約８００ｍｇ／日の量で投与される。一実施形態において、タゼメトスタットは、約１０００ｍｇ～約１４００ｍｇ／日の量で投与される。一実施形態において、タゼメトスタットは、約１２００ｍｇ／日の量で投与される。一実施形態において、タゼメトスタットは、約１４００ｍｇ～約１８００ｍｇ／日の量で投与される。一実施形態において、タゼメトスタットは、約１６００ｍｇ／日の量で投与される。一実施形態において、タゼメトスタットは、強力な又は中程度のＣＹＰ３Ａ阻害剤と共投与されない。
【0119】
一実施形態において、タゼメトスタットは、１日１回投与される。一実施形態において、タゼメトスタットは、１日２回投与される。一実施形態において、タゼメトスタットは、１日３回投与される。一実施形態において、タゼメトスタットは、１日２回約４００ｍｇの量で投与される。一実施形態において、タゼメトスタットは、１日２回約６００ｍｇの量で投与される。一実施形態において、タゼメトスタットは、１日２回約８００ｍｇの量で投与される。
【0120】
一実施形態において、本明細書に記載される１つ以上のサイクル（併用療法サイクル）における化合物１、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）及び本明細書において提供される第２の治療剤（例えば、オビヌツズマブ）の組合せの投与の後、本明細書において提供される方法は、１つ以上のサイクル（単剤療法サイクル）において化合物１、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）を投与することをさらに含む。一実施形態において、単剤療法サイクルは、１つ以上の２８日サイクルを含む。一実施形態において、化合物は、２８日サイクルの１日目に開始して、５日間にわたって投与され、その後、２日間の休薬となる。一実施形態において、化合物は、２８日サイクルの１日目に開始して、５日間にわたって投与され、その後、９日間の休薬となる。一実施形態において、化合物は、２８日サイクルの１日目に開始して、７日間にわたって投与され、その後、７日間の休薬となる。一実施形態において、化合物は、２８日サイクルの１日目に開始して、１０日間にわたって投与され、その後、４日間の休薬となる。一実施形態において、化合物は、２８日サイクルの１日目に開始して、１４日間にわたって投与され、その後、１４日間の休薬となる。一実施形態において、化合物は、２８日サイクルの１日目に開始して、２１日間にわたって投与され、その後、７日間の休薬となる。
【0121】
一実施形態において、本方法は、被験体に成長因子を投与することをさらに含む。一実施形態において、成長因子は、予防目的で（例えば、被験体が好中球減少症（例えば、グレード３／４好中球減少症、長期の重度の好中球減少症、発熱性好中球減少症）を発生するのを予防するために）投与される。一実施形態において、成長因子は、治療目的で（例えば、好中球減少症を発生した被験体における好中球減少症（例えば、グレード３／４好中球減少症、長期の重度の好中球減少症、発熱性好中球減少症）を治療又は管理するために）投与される。一実施形態において、本方法は、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ－ＣＳＦ）を被験体に投与することをさらに含む。
【0122】
一実施形態において、Ｇ－ＣＳＦは、医師の判断に従う量で投与される。一実施形態において、Ｇ－ＣＳＦは、現地で承認されたラベル又は調製、投与、及び保存情報のための薬学マニュアルに従って投与される。一実施形態において、Ｇ－ＣＳＦは、ＮＥＵＰＯＧＥＮ（登録商標）（フィルグラスチム）のラベルに従って投与される。一実施形態において、Ｇ－ＣＳＦは、ＮＥＵＬＡＳＴＡ（登録商標）（ペグフィルグラスチム）のラベルに従って投与される。一実施形態において、Ｇ－ＣＳＦは、皮下投与される。一実施形態において、Ｇ－ＣＳＦは、皮下注射によって投与される。一実施形態において、Ｇ－ＣＳＦは、静脈内投与される。一実施形態において、Ｇ－ＣＳＦは、静脈内（ＩＶ）注射によって投与される。一実施形態において、Ｇ－ＣＳＦは、ＩＶ注入によって投与される。
【0123】
一実施形態において、Ｇ－ＣＳＦは、フィルグラスチムである。一実施形態において、フィルグラスチムは、約８ｍｃｇ／日／ｋｇ～約１２ｍｃｇ／日／ｋｇ（被験体の体重）の量で投与される。一実施形態において、フィルグラスチムは、約１０ｍｃｇ／日／ｋｇ（被験体の体重）の量で投与される。一実施形態において、フィルグラスチムは、約４ｍｃｇ／日／ｋｇ～約８ｍｃｇ／日／ｋｇ（被験体の体重）の量で投与される。一実施形態において、フィルグラスチムは、約６ｍｃｇ／日／ｋｇ（被験体の体重）の量で投与される。一実施形態において、フィルグラスチムは、約５ｍｃｇ／日／ｋｇ（被験体の体重）の量で投与される。
【0124】
一実施形態において、Ｇ－ＣＳＦは、ペグフィルグラスチムである。一実施形態において、ペグフィルグラスチムは、約４ｍｇ～約８ｍｇの量で投与される。一実施形態において、ペグフィルグラスチムは、約６ｍｇの量で投与される。一実施形態において、ペグフィルグラスチムは、約４ｍｇの量で投与される。
【0125】
一実施形態において、ＧＭ－ＣＳＦは、医師の判断に従う量で投与される。一実施形態において、ＧＭ－ＣＳＦは、現地で承認されたラベル又は調製、投与、及び保存情報のための薬学マニュアルに従って投与される。一実施形態において、ＧＭ－ＣＳＦは、ＬＥＵＫＩＮＥ（登録商標）（サルグラモスチム）のラベルに従って投与される。一実施形態において、ＧＭ－ＣＳＦは、皮下投与される。一実施形態において、ＧＭ－ＣＳＦは、皮下注射によって投与される。一実施形態において、ＧＭ－ＣＳＦは、静脈内投与される。一実施形態において、ＧＭ－ＣＳＦは、静脈内（ＩＶ）注射によって投与される。一実施形態において、ＧＭ－ＣＳＦは、ＩＶ注入によって投与される。一実施形態において、ＧＭ－ＣＳＦは、２時間、４時間、６時間、８時間、１０時間、又は２４時間の期間にわたって静脈内投与される。
【0126】
一実施形態において、ＧＭ－ＣＳＦは、約２００ｍｃｇ／ｍ２／日から約３００ｍｃｇ／ｍ２／日の量で投与される。一実施形態において、ＧＭ－ＣＳＦは、約２２０ｍｃｇ／ｍ２／日から約２８０ｍｃｇ／ｍ２／日の量で投与される。一実施形態において、ＧＭ－ＣＳＦは、約２５０ｍｃｇ／ｍ２／日の量で投与される。一実施形態において、ＧＭ－ＣＳＦは、約５ｍｃｇ／ｋｇ～約１５ｍｃｇ／ｋｇ（被験体の体重）の量で投与される。一実施形態において、ＧＭ－ＣＳＦは、約７ｍｃｇ／ｋｇ（被験体の体重）の量で投与される。一実施形態において、ＧＭ－ＣＳＦは、約１０ｍｃｇ／ｋｇ（被験体の体重）の量で投与される。一実施形態において、ＧＭ－ＣＳＦは、約１２ｍｃｇ／ｋｇ（被験体の体重）の量で投与される。
【0127】
一実施形態において、Ｇ－ＣＳＦ又はＧＭ－ＣＳＦは、１日１回又は２回投与される。一実施形態において、Ｇ－ＣＳＦ又はＧＭ－ＣＳＦは、週に２回投与される。一実施形態において、Ｇ－ＣＳＦ又はＧＭ－ＣＳＦは、週に１回投与される。
【0128】
一実施形態において、Ｇ－ＣＳＦ又はＧＭ－ＣＳＦは、本明細書において提供される化合物の非投与期間中に投与される。一実施形態において、Ｇ－ＣＳＦ又はＧＭ－ＣＳＦは、投与の第１の２８日サイクルにおいて、本明細書において提供される化合物の非投与期間中に投与される。一実施形態において、Ｇ－ＣＳＦは、７日サイクルの６～７日目に投与される。一実施形態において、Ｇ－ＣＳＦ又はＧＭ－ＣＳＦは、１４日サイクルの６～１４日目に投与される。一実施形態において、Ｇ－ＣＳＦ又はＧＭ－ＣＳＦは、１４日サイクルの８～１４日目に投与される。一実施形態において、Ｇ－ＣＳＦ又はＧＭ－ＣＳＦは、１４日サイクルの１１～１４日目に投与される。一実施形態において、Ｇ－ＣＳＦ又はＧＭ－ＣＳＦは、２８日サイクルの１５～２８日目に投与される。一実施形態において、Ｇ－ＣＳＦ又はＧＭ－ＣＳＦは、２８日サイクルの８～１４日目及び２２～２８日目に投与される。一実施形態において、Ｇ－ＣＳＦ又はＧＭ－ＣＳＦは、２８日サイクルの８～１４日目及び２２～２８日目の間、週に２回投与される。一実施形態において、Ｇ－ＣＳＦ又はＧＭ－ＣＳＦは、２８日サイクルの１５～２８日目の間、週に２回投与される。
【0129】
一実施形態において、Ｇ－ＣＳＦ又はＧＭ－ＣＳＦは、本明細書において提供される化合物の非投与期間中に投与される。一実施形態において、Ｇ－ＣＳＦが、７日サイクルの６～７日目に投与される一方、化合物は、７日サイクルの１～５日目に投与される。一実施形態において、Ｇ－ＣＳＦ又はＧＭ－ＣＳＦが、１４日サイクルの６～１４日目に投与される一方、化合物は、１４日サイクルの１～５日目に投与される。一実施形態において、Ｇ－ＣＳＦ又はＧＭ－ＣＳＦが、１４日サイクルの８～１４日目に投与される一方、化合物は、１４日サイクルの１～７日目に投与される。一実施形態において、Ｇ－ＣＳＦ又はＧＭ－ＣＳＦが、１４日サイクルの１１～１４日目に投与される一方、化合物は、１４日サイクルの１～１０日目に投与される。一実施形態において、Ｇ－ＣＳＦ又はＧＭ－ＣＳＦが、２８日サイクルの１５～２８日目に投与される一方、化合物は、２８日サイクルの１～１４日目に投与される。一実施形態において、Ｇ－ＣＳＦ又はＧＭ－ＣＳＦが、２８日サイクルの８～１４日目及び２２～２８日目に投与される一方、化合物は、２８日サイクルの１～７日目及び１５～２１日目に投与される。
【0130】
一実施形態において、ＤＬＢＣＬを治療する方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量の化合物１、又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容される塩を、タファシタマブ、オビヌツズマブ、又はタゼメトスタットと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、ＤＬＢＣＬを治療する方法であって、化合物１又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）を、タファシタマブと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、ＤＬＢＣＬを治療する方法であって、化合物１又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）を、オビヌツズマブと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、ＤＬＢＣＬを治療する方法であって、化合物１又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）を、タゼメトスタットと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、本方法は、被験体に成長因子を投与することをさらに含む。
【0131】
一実施形態において、ＤＬＢＣＬを予防する方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量の本明細書において提供される化合物、例えば、化合物１、又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容される塩（例えば、塩酸塩）を、タファシタマブ、オビヌツズマブ、又はタゼメトスタットと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、ＤＬＢＣＬを予防する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）を、タファシタマブと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、ＤＬＢＣＬを予防する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）を、オビヌツズマブと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、ＤＬＢＣＬを予防する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）を、タゼメトスタットと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、本方法は、被験体に成長因子を投与することをさらに含む。
【0132】
別の実施形態において、ＤＬＢＣＬを管理する方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量の本明細書において提供される化合物、例えば、化合物１、又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容される塩（例えば、塩酸塩）を、タファシタマブ、オビヌツズマブ、又はタゼメトスタットと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、ＤＬＢＣＬを管理する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）を、タファシタマブと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、ＤＬＢＣＬを管理する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）を、オビヌツズマブと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、ＤＬＢＣＬを管理する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）を、タゼメトスタットと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、本方法は、被験体に成長因子を投与することをさらに含む。
【0133】
一実施形態において、ＦＬを治療する方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量の化合物１、又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容される塩を、タファシタマブ、オビヌツズマブ、又はタゼメトスタットと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、ＦＬを治療する方法であって、化合物１又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）を、タファシタマブと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、ＦＬを治療する方法であって、化合物１又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）を、オビヌツズマブと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、ＦＬを治療する方法であって、化合物１又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）を、タゼメトスタットと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、本方法は、被験体に成長因子を投与することをさらに含む。
【0134】
一実施形態において、ＦＬを予防する方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量の本明細書において提供される化合物、例えば、化合物１、又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容される塩（例えば、塩酸塩）を、タファシタマブ、オビヌツズマブ、又はタゼメトスタットと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、ＦＬを予防する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）を、タファシタマブと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、ＦＬを予防する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）を、オビヌツズマブと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、ＦＬを予防する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）を、タゼメトスタットと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、本方法は、被験体に成長因子を投与することをさらに含む。
【0135】
別の実施形態において、ＦＬを管理する方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量の本明細書において提供される化合物、例えば、化合物１、又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容される塩（例えば、塩酸塩）を、タファシタマブ、オビヌツズマブ、又はタゼメトスタットと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、ＦＬを管理する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）を、タファシタマブと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、ＦＬを管理する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）を、オビヌツズマブと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、ＦＬを管理する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）を、タゼメトスタットと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、本方法は、被験体に成長因子を投与することをさらに含む。
【0136】
一実施形態において、ＭＣＬを治療する方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量の化合物１、又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容される塩を、タファシタマブ、オビヌツズマブ、又はタゼメトスタットと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、ＭＣＬを治療する方法であって、化合物１又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）を、タファシタマブと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、ＭＣＬを治療する方法であって、化合物１又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）を、オビヌツズマブと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、ＭＣＬを治療する方法であって、化合物１又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）を、タゼメトスタットと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、本方法は、被験体に成長因子を投与することをさらに含む。
【0137】
一実施形態において、ＭＣＬを予防する方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量の本明細書において提供される化合物、例えば、化合物１、又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容される塩（例えば、塩酸塩）を、タファシタマブ、オビヌツズマブ、又はタゼメトスタットと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、ＭＣＬを予防する方法であって、化合物１、その薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）を、タファシタマブと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、ＭＣＬを予防する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）を、オビヌツズマブと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、ＭＣＬを予防する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）を、タゼメトスタットと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、本方法は、被験体に成長因子を投与することをさらに含む。
【0138】
別の実施形態において、ＭＣＬを管理する方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量の本明細書において提供される化合物、例えば、化合物１、又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容される塩（例えば、塩酸塩）を、タファシタマブ、オビヌツズマブ、又はタゼメトスタットと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、ＭＣＬを管理する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）を、タファシタマブと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、ＭＣＬを管理する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）を、オビヌツズマブと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、ＭＣＬを管理する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）を、タゼメトスタットと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、本方法は、被験体に成長因子を投与することをさらに含む。
【0139】
一実施形態において、ＰＣＮＳＬを治療する方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量の化合物１、又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容される塩を、タファシタマブ、オビヌツズマブ、又はタゼメトスタットと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、ＰＣＮＳＬを治療する方法であって、化合物１又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）を、タファシタマブと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、ＰＣＮＳＬを治療する方法であって、化合物１又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）を、オビヌツズマブと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、ＰＣＮＳＬを治療する方法であって、化合物１又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）を、タゼメトスタットと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、本方法は、被験体に成長因子を投与することをさらに含む。
【0140】
一実施形態において、ＰＣＮＳＬを予防する方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量の本明細書において提供される化合物、例えば、化合物１、又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容される塩（例えば、塩酸塩）を、タファシタマブ、オビヌツズマブ、又はタゼメトスタットと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、ＰＣＮＳＬを予防する方法であって、化合物１、その薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）を、タファシタマブと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、ＰＣＮＳＬを予防する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）を、オビヌツズマブと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、ＰＣＮＳＬを予防する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）を、タゼメトスタットと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、本方法は、被験体に成長因子を投与することをさらに含む。
【0141】
別の実施形態において、ＰＣＮＳＬを管理する方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量の本明細書において提供される化合物、例えば、化合物１、又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容される塩（例えば、塩酸塩）を、タファシタマブ、オビヌツズマブ、又はタゼメトスタットと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、ＰＣＮＳＬを管理する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）を、タファシタマブと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、ＰＣＮＳＬを管理する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）を、オビヌツズマブと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、ＰＣＮＳＬを管理する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）を、タゼメトスタットと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、本方法は、被験体に成長因子を投与することをさらに含む。
【0142】
一実施形態において、再発性又は難治性ＤＬＢＣＬを治療する方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量の化合物１、又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容される塩を、タファシタマブ、オビヌツズマブ、又はタゼメトスタットと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、再発性又は難治性ＤＬＢＣＬを治療する方法であって、化合物１又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）を、タファシタマブと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、再発性又は難治性ＤＬＢＣＬを治療する方法であって、化合物１又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）を、オビヌツズマブと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、再発性又は難治性ＤＬＢＣＬを治療する方法であって、化合物１又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）を、タゼメトスタットと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、本方法は、被験体に成長因子を投与することをさらに含む。
【0143】
一実施形態において、再発性又は難治性ＤＬＢＣＬを予防する方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量の本明細書において提供される化合物、例えば、化合物１、又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容される塩（例えば、塩酸塩）を、タファシタマブ、オビヌツズマブ、又はタゼメトスタットと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、再発性又は難治性ＤＬＢＣＬを予防する方法であって、化合物１、その薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）を、タファシタマブと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、再発性又は難治性ＤＬＢＣＬを予防する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）を、オビヌツズマブと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、再発性又は難治性ＤＬＢＣＬを予防する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）を、タゼメトスタットと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、本方法は、被験体に成長因子を投与することをさらに含む。
【0144】
別の実施形態において、再発性又は難治性ＤＬＢＣＬを管理する方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量の本明細書において提供される化合物、例えば、化合物１、又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容される塩（例えば、塩酸塩）を、タファシタマブ、オビヌツズマブ、又はタゼメトスタットと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、再発性又は難治性ＤＬＢＣＬを管理する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）を、タファシタマブと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、再発性又は難治性ＤＬＢＣＬを管理する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）を、オビヌツズマブと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、再発性又は難治性ＤＬＢＣＬを管理する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）を、タゼメトスタットと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、本方法は、被験体に成長因子を投与することをさらに含む。
【0145】
一実施形態において、再発性又は難治性ＦＬを治療する方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量の化合物１、又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容される塩を、タファシタマブ、オビヌツズマブ、又はタゼメトスタットと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、再発性又は難治性ＦＬを治療する方法であって、化合物１又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）を、タファシタマブと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、再発性又は難治性ＦＬを治療する方法であって、化合物１又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）を、オビヌツズマブと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、再発性又は難治性ＦＬを治療する方法であって、化合物１又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）を、タゼメトスタットと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、本方法は、被験体に成長因子を投与することをさらに含む。
【0146】
一実施形態において、再発性又は難治性ＦＬを予防する方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量の本明細書において提供される化合物、例えば、化合物１、又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容される塩（例えば、塩酸塩）を、タファシタマブ、オビヌツズマブ、又はタゼメトスタットと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、再発性又は難治性ＦＬを予防する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）を、タファシタマブと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、再発性又は難治性ＦＬを予防する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）を、オビヌツズマブと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、再発性又は難治性ＦＬを予防する方法であって、化合物１、化合物２、化合物３又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）を、タゼメトスタットと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、本方法は、被験体に成長因子を投与することをさらに含む。
【0147】
別の実施形態において、再発性又は難治性ＦＬを管理する方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量の本明細書において提供される化合物、例えば、化合物１、又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容される塩（例えば、塩酸塩）を、タファシタマブ、オビヌツズマブ、又はタゼメトスタットと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、再発性又は難治性ＦＬを管理する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）を、ファシタマブと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、再発性又は難治性ＦＬを管理する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）を、オビヌツズマブと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、再発性又は難治性ＦＬを管理する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）を、タゼメトスタットと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、本方法は、被験体に成長因子を投与することをさらに含む。
【0148】
一実施形態において、再発性又は難治性ＭＣＬを治療する方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量の化合物１、又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容される塩を、タファシタマブ、オビヌツズマブ、又はタゼメトスタットと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、再発性又は難治性ＭＣＬを治療する方法であって、化合物１又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）を、タファシタマブと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、再発性又は難治性ＭＣＬを治療する方法であって、化合物１又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）を、オビヌツズマブと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、再発性又は難治性ＭＣＬを治療する方法であって、化合物１又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）を、タゼメトスタットと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、本方法は、被験体に成長因子を投与することをさらに含む。
【0149】
一実施形態において、再発性又は難治性ＭＣＬを予防する方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量の本明細書において提供される化合物、例えば、化合物１、又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容される塩（例えば、塩酸塩）を、タファシタマブ、オビヌツズマブ、又はタゼメトスタットと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、再発性又は難治性ＭＣＬを予防する方法であって、化合物１、その薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）を、タファシタマブと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、再発性又は難治性ＭＣＬを予防する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）を、オビヌツズマブと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、再発性又は難治性ＭＣＬを予防する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）を、タゼメトスタットと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、本方法は、被験体に成長因子を投与することをさらに含む。
【0150】
別の実施形態において、再発性又は難治性ＭＣＬを管理する方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量の本明細書において提供される化合物、例えば、化合物１、又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容される塩（例えば、塩酸塩）を、タファシタマブ、オビヌツズマブ、又はタゼメトスタットと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、再発性又は難治性ＭＣＬを管理する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）を、タファシタマブと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、再発性又は難治性ＭＣＬを管理する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）を、オビヌツズマブと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、再発性又は難治性ＭＣＬを管理する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）を、タゼメトスタットと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、本方法は、被験体に成長因子を投与することをさらに含む。
【0151】
一実施形態において、再発性又は難治性ＰＣＮＳＬを治療する方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量の化合物１、又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容される塩を、タファシタマブ、オビヌツズマブ、又はタゼメトスタットと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、再発性又は難治性ＰＣＮＳＬを治療する方法であって、化合物１又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）を、タファシタマブと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、再発性又は難治性ＰＣＮＳＬを治療する方法であって、化合物１又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）を、オビヌツズマブと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、再発性又は難治性ＰＣＮＳＬを治療する方法であって、化合物１又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）を、タゼメトスタットと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、本方法は、被験体に成長因子を投与することをさらに含む。
【0152】
一実施形態において、再発性又は難治性ＰＣＮＳＬを予防する方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量の本明細書において提供される化合物、例えば、化合物１、又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容される塩（例えば、塩酸塩）を、タファシタマブ、オビヌツズマブ、又はタゼメトスタットと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、再発性又は難治性ＰＣＮＳＬを予防する方法であって、化合物１、その薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）を、タファシタマブと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、再発性又は難治性ＰＣＮＳＬを予防する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）を、オビヌツズマブと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、再発性又は難治性ＰＣＮＳＬを予防する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）を、タゼメトスタットと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、本方法は、被験体に成長因子を投与することをさらに含む。
【0153】
別の実施形態において、再発性又は難治性ＰＣＮＳＬを管理する方法であって、それを必要とする被験体に、治療有効量の本明細書において提供される化合物、例えば、化合物１、又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容される塩（例えば、塩酸塩）を、タファシタマブ、オビヌツズマブ、又はタゼメトスタットと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、再発性又は難治性ＰＣＮＳＬを管理する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）を、タファシタマブと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、再発性又は難治性ＰＣＮＳＬを管理する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）を、オビヌツズマブと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、再発性又は難治性ＰＣＮＳＬを管理する方法であって、化合物１、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）を、タゼメトスタットと組み合わせて投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。一実施形態において、本方法は、被験体に成長因子を投与することをさらに含む。
【0154】
別の実施形態において、患者におけるＬｕｇａｎｏ奏効基準によって決定される際、完全奏効、部分奏効、又は安定を得るための方法であって、有効量の本明細書に記載される化合物、例えば、化合物１、又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）を、タファシタマブ、オビヌツズマブ、又はタゼメトスタットと組み合わせて、ＮＨＬを有する患者に投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。別の実施形態において、患者における全生存率、無増悪生存率、無症候生存率、無増悪期間、又は無病生存率の増加を得るための方法であって、有効量の本明細書に記載される化合物、例えば、化合物１、又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）を、タファシタマブ、オビヌツズマブ、又はタゼメトスタットと組み合わせて、ＮＨＬを有する患者に投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。別の実施形態において、患者における全生存率の増加を得るための方法であって、有効量の本明細書に記載される化合物、例えば、化合物１、又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）を、タファシタマブ、オビヌツズマブ、又はタゼメトスタットと組み合わせて、ＮＨＬを有する患者に投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。別の実施形態において、患者における無増悪生存率の増加を得るための方法であって、有効量の本明細書に記載される化合物、例えば、化合物１、又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）を、タファシタマブ、オビヌツズマブ、又はタゼメトスタットと組み合わせて、ＮＨＬを有する患者に投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。別の実施形態において、患者における無症候生存率を得るための方法であって、有効量の本明細書に記載される化合物、例えば、化合物１、又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）を、タファシタマブ、オビヌツズマブ、又はタゼメトスタットと組み合わせて、ＮＨＬを有する患者に投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。別の実施形態において、患者における無増悪期間の増加を得るための方法であって、有効量の本明細書に記載される化合物、例えば、化合物１、又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）を、タファシタマブ、オビヌツズマブ、又はタゼメトスタットと組み合わせて、ＮＨＬを有する患者に投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。別の実施形態において、患者における無病生存率の増加を得るための方法であって、有効量の本明細書に記載される化合物、例えば、化合物１、又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）を、タファシタマブ、オビヌツズマブ、又はタゼメトスタットと組み合わせて、ＮＨＬを有する患者に投与することを含む、方法が、本明細書において提供される。
【0155】
医薬組成物及び投与経路
本明細書において提供される化合物は、カプセル剤、マイクロカプセル、錠剤、顆粒剤、散剤、トローチ、丸剤、坐薬、注射剤、懸濁剤、シロップ、貼付剤、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、スプレー、液剤及び乳剤などの、製剤の従来の形態で、経口で、局所的に又は非経口で被験体に投与され得る。好適な製剤は、従来の有機又は無機添加剤、例えば、賦形剤（例えば、スクロース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、グルコース、セルロース、タルク、リン酸カルシウム又は炭酸カルシウム）、結合剤（例えば、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、スクロース又はデンプン）、崩壊剤（例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム又はクエン酸カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク又はラウリル硫酸ナトリウム）、香味剤（例えば、クエン酸、メントール、グリシン又はオレンジ粉末）、防腐剤（例えば、安息香酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メチルパラベン又はプロピルパラベン）、安定剤（例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム又は酢酸）、懸濁化剤（例えば、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はステアリン酸アルミニウム）、分散剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、希釈剤（例えば、水）、及び基剤ワックス（例えば、カカオ脂、白色ワセリン又はポリエチレングリコール）を用いて、一般に用いられる方法によって調製され得る。医薬組成物中の化合物の有効量は、所望の効果を発揮し得るレベル；経口及び非経口投与の両方についての単位投与量で約０．００１ｍｇ／ｋｇ（被験体の体重）から約１ｍｇ／ｋｇ（被験体の体重）であり得る。
本明細書において提供される化合物は、カプセル剤、マイクロカプセル、錠剤、顆粒剤、散剤、トローチ、丸剤、坐薬、注射剤、懸濁剤、シロップ、貼付剤、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、スプレー、液剤及び乳剤などの、製剤の従来の形態で、経口で、局所的に又は非経口で被験体に投与され得る。好適な製剤は、従来の有機又は無機添加剤、例えば、賦形剤（例えば、スクロース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、グルコース、セルロース、タルク、リン酸カルシウム又は炭酸カルシウム）、結合剤（例えば、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、スクロース又はデンプン）、崩壊剤（例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム又はクエン酸カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク又はラウリル硫酸ナトリウム）、香味剤（例えば、クエン酸、メントール、グリシン又はオレンジ粉末）、防腐剤（例えば、安息香酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メチルパラベン又はプロピルパラベン）、安定剤（例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム又は酢酸）、懸濁化剤（例えば、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はステアリン酸アルミニウム）、分散剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、希釈剤（例えば、水）、及び基剤ワックス（例えば、カカオ脂、白色ワセリン又はポリエチレングリコール）を用いて、一般に用いられる方法によって調製され得る。医薬組成物中の化合物の有効量は、所望の効果を発揮し得るレベル；経口及び非経口投与の両方についての単位投与量で約０．００１ｍｇ／ｋｇ（被験体の体重）から約１ｍｇ／ｋｇ（被験体の体重）であり得る。
【0156】
本明細書において提供される化合物は、経口投与され得る。一実施形態において、経口投与される場合、本明細書において提供される化合物は、食事及び水と共に投与される。別の実施形態において、本明細書において提供される化合物は、水又は果汁（例えば、リンゴ果汁又はオレンジ果汁）中に分散され、液剤又は懸濁剤として経口投与される。一実施形態において、本明細書において提供される化合物は、被験体が食事を供給されるときに投与される。一実施形態において、本明細書において提供される化合物は、被験体に高脂肪及び／又は高カロリー食が供給されるときに投与される。一実施形態において、本明細書において提供される化合物は、被験体にＦＤＡ標準の高脂肪高カロリーの朝食が供給されるときに投与される。一実施形態において、本明細書において提供される化合物は、被験体が絶食しているときに投与される。一実施形態において、本明細書において提供される化合物は、被験体が少なくとも８時間一晩絶食した後に投与される。一実施形態において、本明細書において提供される化合物は、食物とともに又は食物を伴わずに投与される。
【0157】
本明細書において提供される化合物はまた、皮内に、筋肉内に、腹腔内に、経皮的に、静脈内に、皮下に、鼻腔内に、硬膜外に、舌下に、大脳内に、膣内に、経真皮的に、直腸内に、粘膜に、吸入によって、又は耳、鼻、眼、若しくは皮膚に局所的に投与され得る。投与方法は、医療従事者の裁量に任され、部分的に、医学的状態の部位によって決まり得る。
【0158】
一実施形態において、さらなる担体、賦形剤又はビヒクルなしで本明細書において提供される化合物を含有するカプセル剤が、本明細書において提供される。別の実施形態において、有効量の本明細書において提供される化合物及び薬学的に許容される担体又はビヒクルを含む組成物であって、薬学的に許容される担体又はビヒクルが、賦形剤、希釈剤、又はそれらの混合物を含み得る、組成物が、本明細書において提供される。一実施形態において、組成物は、医薬組成物である。
【0159】
組成物は、錠剤、チュアブル錠、カプセル剤、液剤、非経口液剤、トローチ、坐薬及び懸濁剤などの形態であり得る。組成物は、投与単位中に、１日用量、又は１日用量の好都合な割合を含有するように製剤化され得、投与単位は、単一の錠剤又はカプセル剤又は好都合な体積の液体であり得る。一実施形態において、液剤は、水溶性塩から調製される。一般に、組成物は全て、医薬品化学において公知の方法に従って調製される。カプセル剤は、本明細書において提供される化合物を、好適な担体又は希釈剤と混合し、適切な量の混合物をカプセル剤に充填することによって調製され得る。通常の担体及び希釈剤としては、限定はされないが、不活性粉末状物質、例えば、多くの異なる種類のデンプン、粉末セルロース、特に、結晶性及び微結晶性セルロース、糖、例えば、フルクトース、マンニトール及びスクロース、穀粉及び同様の食用粉末が挙げられる。
【0160】
錠剤は、直接圧縮、湿式造粒、又は乾式造粒によって調製され得る。これらの製剤は、通常、希釈剤、結合剤、滑沢剤及び崩壊剤並びに化合物を組み込む。典型的な希釈剤としては、例えば、様々なタイプのデンプン、ラクトース、マンニトール、カオリン、リン酸カルシウム又は硫酸カルシウム、塩化ナトリウムなどの無機塩及び粉砂糖が挙げられる。粉末セルロース誘導体も有用である。典型的な錠剤結合剤は、デンプン、ゼラチン及びラクトース、フルクトース、グルコースなどの糖などの物質である。天然及び合成ゴムも好都合であり、これには、アカシア、アルギネート、メチルセルロース、ポリビニルピロリジンなどが含まれる。ポリエチレングリコール、エチルセルロース及びワックスも、結合剤として働き得る。
【0161】
滑沢剤は、錠剤及びパンチが型に付着するのを防ぐために、錠剤製剤に必要であり得る。滑沢剤は、タルク、マグネシウム及びステアリン酸カルシウム、ステアリン酸及び硬化植物油のような滑りやすい固体から選択され得る。錠剤崩壊剤は、湿潤したときに膨潤して錠剤を崩壊させ、化合物を放出する物質である。それらとしては、デンプン、粘土、セルロース、アルギン及びガムが挙げられる。より具体的には、例えば、トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、木材セルロース、粉末状天然スポンジ、カチオン交換樹脂、アルギン酸、グアーガム、柑橘類パルプ及びカルボキシメチルセルロースが、ラウリル硫酸ナトリウムと同様に使用され得る。錠剤は、香料及びシーラントとしての糖で、又は錠剤の溶解特性を変性するための膜形成保護剤で被覆され得る。組成物はまた、例えば、製剤中でマンニトールなどの物質を使用することによって、チュアブル錠として製剤化され得る。
【0162】
本明細書において提供される化合物を坐薬として投与することが望ましい場合、典型的な基剤が使用され得る。カカオ脂が、従来の坐薬基剤であり、これは、ワックスの添加によって、その融点をわずかに上昇させるように変性され得る。特に、様々な分子量のポリエチレングリコールを含む水混和性坐薬基剤が、広く使用されている。
【0163】
本明細書において提供される化合物の効果は、適切な製剤化によって遅延又は持続され得る。例えば、本明細書において提供される化合物の徐溶性ペレットが、調製され、錠剤若しくはカプセル剤中に、又は徐放性埋め込み型デバイスとして組み込まれ得る。この技術は、いくつかの異なる溶解速度のペレットを作製し、カプセル剤にペレットの混合物を充填することも含む。錠剤又はカプセル剤は、予測可能な期間にわたって溶解に耐えるフィルムで被覆され得る。本明細書において提供される化合物を、それを血清中に徐々に分散させる油性又は乳化ビヒクル中に溶解又は懸濁させることによって、非経口製剤でさえ長時間作用性にすることができる。
【0164】
化合物１の特定の医薬組成物及び製剤が、全体が参照により本明細書に援用される米国特許出願第１７／０７５，４４７号明細書に記載されている。
【0165】
本明細書において提供される方法は、患者の年齢にかかわらず、患者を治療することを包含する。ある実施形態において、被験体は、１８歳以上である。他の実施形態において、被験体は、１８、２５、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、又は７０歳超である。他の実施形態において、被験体は、６５歳未満である。他の実施形態において、被験体は、６５歳超である。
【0166】
治療される疾患の状態及び被験体の病態に応じて、化合物１、又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容される塩が、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＣＩＶ、嚢内への注射若しくは注入、皮下注射、又はインプラント）、吸入、鼻腔内、膣内、直腸内、舌下、又は局所（ｔｏｐｉｃａｌ）（例えば、経皮若しくは局所（ｌｏｃａｌ））投与経路によって投与され得る。化合物１、又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容される塩が、単独で又は好適な投与単位で、各投与経路に適切な、薬学的に許容される賦形剤、担体、補助剤及びビヒクルと一緒に製剤化され得る。
【0167】
一実施形態において、化合物１、又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）が、経口投与される。別の実施形態において、化合物１の化合物、又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）が、非経口投与される。さらに別の実施形態において、化合物１の化合物、又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）が、静脈内投与される。
【0168】
化合物１、又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）が、例えば、単回ボーラス注射、又は経口カプセル剤、錠剤若しくは丸剤などの単回用量として；又は例えば、長時間の持続注入又は長時間の分割ボーラス用量など、長時間をかけて送達され得る。本明細書に記載される化合物は、例えば、患者が安定若しくは寛解を生じるまで、又は患者が疾患進行若しくは許容できない毒性を生じるまで、必要に応じて反復して投与され得る。
【0169】
化合物１、又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）が、１日１回（ＱＤ）投与されるか、又は１日２回（ＢＩＤ）、１日３回（ＴＩＤ）、及び１日４回（ＱＩＤ）などの複数回の１日用量に分割され得る。さらに、投与は、連続的（すなわち、連続した日数の間毎日、又は毎日）、間欠的、例えば、周期的（すなわち、数日、数週間、又は数か月の休薬を含む）であり得る。本明細書において使用される際、「毎日（ｄａｉｌｙ）」という用語は、化合物１、又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）などの治療用化合物が、それぞれの日に１回又は２回以上、例えば、一定期間にわたって投与されることを意味することが意図される。「連続的」という用語は、化合物１、又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）などの治療用化合物が、少なくとも７日間～５２週間途切れることなく毎日投与されることを意味することが意図される。本明細書において使用される際の「間欠的な」又は「間欠的に」という用語は、規則的な間隔又は不規則な間隔のいずれかで停止及び開始することを意味することが意図される。例えば、化合物１、又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）の間欠的な投与は、１週間当たり１～６日間の投与、周期的な投与（例えば、連続する２～８週間の毎日の投与、その後、最大１週間の投与なしの休止期間）、又は１日置きの投与である。本明細書において使用される際の「周期的（ｃｙｃｌｉｎｇ）」という用語は、化合物１、又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）などの治療用化合物が、毎日又は連続的に、ただし休止期間を伴って投与されることを意味することが意図される。
【0170】
ある実施形態において、投与の頻度は、約１日１回の投与から約１か月に１回の投与の範囲である。特定の実施形態において、投与は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日置きに、週に２回、週に１回、２週間に１回、３週間に１回、又は４週間に１回である。一実施形態において、化合物１、又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）が、１日１回投与される。別の実施形態において、化合物１、又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容される塩が、１日２回投与される。さらに別の実施形態において、化合物１、又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）が、１日３回投与される。さらに別の実施形態において、化合物１、又はその鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、互変異性体、アイソトポログ、若しくは薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）が、１日４回投与される。
【0171】
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、１つ以上の７日の治療サイクルにおける、治療有効量の化合物１、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）の投与を含む。別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、７日サイクルの１～５日目に、治療有効量の化合物１、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）の投与を含む。
【0172】
特定の実施形態において、本明細書において提供される方法は、１つ以上の１４日の治療サイクルにおける、治療有効量の化合物１、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）の投与を含む。別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、１４日サイクルの１～５日目に、治療有効量の化合物１、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）の投与を含む。別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、１４日サイクルの１～７日目に、治療有効量の化合物１、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）の投与を含む。別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、１４日サイクルの１～１０日目に、治療有効量の化合物１、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）の投与を含む。
【0173】
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、１つ以上の２８日の治療サイクルにおける、治療有効量の化合物１、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）の投与を含む。別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、２８日サイクルの１～１４日目に、治療有効量の化合物１、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）の投与を含む。別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、２８日サイクルの１～２１日目に、治療有効量の化合物１、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）の投与を含む。別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、２８日サイクルの１～５日目、８～１２日目、１５～１９日目、及び２２～２６日目に、治療有効量の化合物１、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）の投与を含む。別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、２８日サイクルの１～５日目及び１５～１９日目に、治療有効量の化合物１、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）の投与を含む。別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、２８日サイクルの１～７日目及び１５～２１日目に、治療有効量の化合物１、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）の投与を含む。別の実施形態において、本明細書において提供される方法は、２８日サイクルの１～１０日目及び１５～２４日目に、治療有効量の化合物１、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）の投与を含む。
【0174】
一実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）は、５日間にわたって１日１回投与され、その後、２日間の休薬となる。一実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）は、５日間にわたって１日１回投与され、その後、９日間の休薬となる。一実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）は、７日間にわたって１日１回投与され、その後、７日間の休薬となる。一実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）は、１０日間にわたって１日１回投与され、その後、４日間の休薬となる。一実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）は、１４日間にわたって１日１回投与され、その後、１４日間の休薬となる。一実施形態において、化合物１、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）は、２１日間にわたって１日１回投与され、その後、７日間の休薬となる。
【0175】
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）第１の２８日サイクルの１日目から開始して、５日間にわたって１日１回、その後、２日間の休薬のサイクルで、本明細書において提供される化合物（例えば、化合物１、又はその薬学的に許容される塩、例えば、化合物１の塩酸塩）を投与すること；及び（ｉｉ）第１の２８日サイクルの１、４、８、１５、２２日目、第２及び第３の２８日サイクルの１、８、１５、２２日目、並びに次に、後続の２８日サイクルの１及び１５日目に、タファシタマブを投与することを含み、ここで、ＮＨＬは、再発性又は難治性ＤＬＢＣＬである。
【0176】
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）第１の２８日サイクルの１日目から開始して、５日間にわたって１日１回、その後、９日間の休薬のサイクルで、本明細書において提供される化合物（例えば、化合物１、又はその薬学的に許容される塩、例えば、化合物１の塩酸塩）を投与すること；及び（ｉｉ）第１の２８日サイクルの１、４、８、１５、２２日目、第２及び第３の２８日サイクルの１、８、１５、２２日目、並びに次に、後続の２８日サイクルの１及び１５日目に、タファシタマブを投与することを含み、ここで、ＮＨＬは、再発性又は難治性ＤＬＢＣＬである。
【0177】
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）第１の２８日サイクルの１日目から開始して、７日間にわたって１日１回、その後、７日間の休薬のサイクルで、本明細書において提供される化合物（例えば、化合物１、又はその薬学的に許容される塩、例えば、化合物１の塩酸塩）を投与すること；及び（ｉｉ）第１の２８日サイクルの１、４、８、１５、２２日目、第２及び第３の２８日サイクルの１、８、１５、２２日目、並びに次に、後続の２８日サイクルの１及び１５日目に、タファシタマブを投与することを含み、ここで、ＮＨＬは、再発性又は難治性ＤＬＢＣＬである。
【0178】
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）第１の２８日サイクルの１日目から開始して、１０日間にわたって１日１回、その後、４日間の休薬のサイクルで、本明細書において提供される化合物（例えば、化合物１、又はその薬学的に許容される塩、例えば、化合物１の塩酸塩）を投与すること；及び（ｉｉ）第１の２８日サイクルの１、４、８、１５、２２日目、第２及び第３の２８日サイクルの１、８、１５、２２日目、並びに次に、後続の２８日サイクルの１及び１５日目に、タファシタマブを投与することを含み、ここで、ＮＨＬは、再発性又は難治性ＤＬＢＣＬである。
【0179】
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）第１の２８日サイクルの１日目から開始して、１４日間にわたって１日１回、その後、１４日間の休薬のサイクルで、本明細書において提供される化合物（例えば、化合物１、又はその薬学的に許容される塩、例えば、化合物１の塩酸塩）を投与すること；及び（ｉｉ）第１の２８日サイクルの１、４、８、１５、２２日目、第２及び第３の２８日サイクルの１、８、１５、２２日目、並びに次に、後続の２８日サイクルの１及び１５日目に、タファシタマブを投与することを含み、ここで、ＮＨＬは、再発性又は難治性ＤＬＢＣＬである。
【0180】
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）第１の２８日サイクルの１日目から開始して、２１日間にわたって１日１回、その後、７日間の休薬のサイクルで、本明細書において提供される化合物（例えば、化合物１、又はその薬学的に許容される塩、例えば、化合物１の塩酸塩）を投与すること；及び（ｉｉ）第１の２８日サイクルの１、４、８、１５、２２日目、第２及び第３の２８日サイクルの１、８、１５、２２日目、並びに次に、後続の２８日サイクルの１及び１５日目に、タファシタマブを投与することを含み、ここで、ＮＨＬは、再発性又は難治性ＤＬＢＣＬである。
【0181】
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、本明細書において提供される化合物（例えば、化合物１、又はその薬学的に許容される塩、例えば、化合物１の塩酸塩）を、タファシタマブと組み合わせて、最大で１２の２８日サイクルにわたって投与すること、及び次に、臨床的に重大な疾患進行まで単剤療法としてタファシタマブを投与することを含む。
【0182】
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）第１の２８日サイクルの１日目から開始して、５日間にわたって１日１回、その後、２日間の休薬のサイクルで、本明細書において提供される化合物（例えば、化合物１、又はその薬学的に許容される塩、例えば、化合物１の塩酸塩）を投与すること；及び（ｉｉ）第１の２８日サイクルの１、８及び１５日目及び第２～第６の２８日サイクルの１日目に、オビヌツズマブを投与することを含み、ここで、ＮＨＬは、再発性又は難治性ＦＬである。
【0183】
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）第１の２８日サイクルの１日目から開始して、５日間にわたって１日１回、その後、９日間の休薬のサイクルで、本明細書において提供される化合物（例えば、化合物１、又はその薬学的に許容される塩、例えば、化合物１の塩酸塩）を投与すること；及び（ｉｉ）第１の２８日サイクルの１、８及び１５日目及び第２～第６の２８日サイクルの１日目に、オビヌツズマブを投与することを含み、ここで、ＮＨＬは、再発性又は難治性ＦＬである。
【0184】
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）第１の２８日サイクルの１日目から開始して、７日間にわたって１日１回、その後、７日間の休薬のサイクルで、本明細書において提供される化合物（例えば、化合物１、又はその薬学的に許容される塩、例えば、化合物１の塩酸塩）を投与すること；及び（ｉｉ）第１の２８日サイクルの１、８及び１５日目及び第２～第６の２８日サイクルの１日目に、オビヌツズマブを投与することを含み、ここで、ＮＨＬは、再発性又は難治性ＦＬである。
【0185】
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）第１の２８日サイクルの１日目から開始して、１０日間にわたって１日１回、その後、４日間の休薬のサイクルで、本明細書において提供される化合物（例えば、化合物１、又はその薬学的に許容される塩、例えば、化合物１の塩酸塩）を投与すること；及び（ｉｉ）第１の２８日サイクルの１、８及び１５日目及び第２～第６の２８日サイクルの１日目に、オビヌツズマブを投与することを含み、ここで、ＮＨＬは、再発性又は難治性ＦＬである。
【0186】
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）第１の２８日サイクルの１日目から開始して、１４日間にわたって１日１回、その後、１４日間の休薬のサイクルで、本明細書において提供される化合物（例えば、化合物１、又はその薬学的に許容される塩、例えば、化合物１の塩酸塩）を投与すること；及び（ｉｉ）第１の２８日サイクルの１、８及び１５日目及び第２～第６の２８日サイクルの１日目に、オビヌツズマブを投与することを含み、ここで、ＮＨＬは、再発性又は難治性ＦＬである。
【0187】
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）第１の２８日サイクルの１日目から開始して、２１日間にわたって１日１回、その後、７日間の休薬のサイクルで、本明細書において提供される化合物（例えば、化合物１、又はその薬学的に許容される塩、例えば、化合物１の塩酸塩）を投与すること；及び（ｉｉ）第１の２８日サイクルの１、８及び１５日目及び第２～第６の２８日サイクルの１日目に、オビヌツズマブを投与することを含み、ここで、ＮＨＬは、再発性又は難治性ＦＬである。
【0188】
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）第１の２８日サイクルの１日目から開始して、５日間にわたって１日１回、その後、２日間の休薬のサイクルで、本明細書において提供される化合物（例えば、化合物１、又はその薬学的に許容される塩、例えば、化合物１の塩酸塩）を投与すること；及び（ｉｉ）第１の２８日サイクルの１日目から開始して１日２回、タゼメトスタットを投与することを含み、ここで、ＮＨＬは、再発性又は難治性ＤＬＢＣＬである。
【0189】
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）第１の２８日サイクルの１日目から開始して、５日間にわたって１日１回、その後、９日間の休薬のサイクルで、本明細書において提供される化合物（例えば、化合物１、又はその薬学的に許容される塩、例えば、化合物１の塩酸塩）を投与すること；及び（ｉｉ）第１の２８日サイクルの１日目から開始して１日２回、タゼメトスタットを投与することを含み、ここで、ＮＨＬは、再発性又は難治性ＤＬＢＣＬである。
【0190】
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）第１の２８日サイクルの１日目から開始して、７日間にわたって１日１回、その後、７日間の休薬のサイクルで、本明細書において提供される化合物（例えば、化合物１、又はその薬学的に許容される塩、例えば、化合物１の塩酸塩）を投与すること；及び（ｉｉ）第１の２８日サイクルの１日目から開始して１日２回、タゼメトスタットを投与することを含み、ここで、ＮＨＬは、再発性又は難治性ＤＬＢＣＬである。
【0191】
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）第１の２８日サイクルの１日目から開始して、１０日間にわたって１日１回、その後、４日間の休薬のサイクルで、本明細書において提供される化合物（例えば、化合物１、又はその薬学的に許容される塩、例えば、化合物１の塩酸塩）を投与すること；及び（ｉｉ）第１の２８日サイクルの１日目から開始して１日２回、タゼメトスタットを投与することを含み、ここで、ＮＨＬは、再発性又は難治性ＤＬＢＣＬである。
【0192】
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）第１の２８日サイクルの１日目から開始して、１４日間にわたって１日１回、その後、１４日間の休薬のサイクルで、本明細書において提供される化合物（例えば、化合物１、又はその薬学的に許容される塩、例えば、化合物１の塩酸塩）を投与すること；及び（ｉｉ）第１の２８日サイクルの１日目から開始して１日２回、タゼメトスタットを投与することを含み、ここで、ＮＨＬは、再発性又は難治性ＤＬＢＣＬである。
【0193】
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）第１の２８日サイクルの１日目から開始して、２１日間にわたって１日１回、その後、７日間の休薬のサイクルで、本明細書において提供される化合物（例えば、化合物１、又はその薬学的に許容される塩、例えば、化合物１の塩酸塩）を投与すること；及び（ｉｉ）第１の２８日サイクルの１日目から開始して１日２回、タゼメトスタットを投与することを含み、ここで、ＮＨＬは、再発性又は難治性ＤＬＢＣＬである。
【0194】
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）第１の２８日サイクルの１日目から開始して、５日間にわたって１日１回、その後、２日間の休薬のサイクルで、本明細書において提供される化合物（例えば、化合物１、又はその薬学的に許容される塩、例えば、化合物１の塩酸塩）を投与すること；及び（ｉｉ）第１の２８日サイクルの１日目から開始して１日２回、タゼメトスタットを投与することを含み、ここで、ＮＨＬは、再発性又は難治性ＦＬである。
【0195】
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）第１の２８日サイクルの１日目から開始して、５日間にわたって１日１回、その後、９日間の休薬のサイクルで、本明細書において提供される化合物（例えば、化合物１、又はその薬学的に許容される塩、例えば、化合物１の塩酸塩）を投与すること；及び（ｉｉ）第１の２８日サイクルの１日目から開始して１日２回、タゼメトスタットを投与することを含み、ここで、ＮＨＬは、再発性又は難治性ＦＬである。
【0196】
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）第１の２８日サイクルの１日目から開始して、７日間にわたって１日１回、その後、７日間の休薬のサイクルで、本明細書において提供される化合物（例えば、化合物１、又はその薬学的に許容される塩、例えば、化合物１の塩酸塩）を投与すること；及び（ｉｉ）第１の２８日サイクルの１日目から開始して１日２回、タゼメトスタットを投与することを含み、ここで、ＮＨＬは、再発性又は難治性ＦＬである。
【0197】
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）第１の２８日サイクルの１日目から開始して、１０日間にわたって１日１回、その後、４日間の休薬のサイクルで、本明細書において提供される化合物（例えば、化合物１、又はその薬学的に許容される塩、例えば、化合物１の塩酸塩）を投与すること；及び（ｉｉ）第１の２８日サイクルの１日目から開始して１日２回、タゼメトスタットを投与することを含み、ここで、ＮＨＬは、再発性又は難治性ＦＬである。
【0198】
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）第１の２８日サイクルの１日目から開始して、１４日間にわたって１日１回、その後、１４日間の休薬のサイクルで、本明細書において提供される化合物（例えば、化合物１、又はその薬学的に許容される塩、例えば、化合物１の塩酸塩）を投与すること；及び（ｉｉ）第１の２８日サイクルの１日目から開始して１日２回、タゼメトスタットを投与することを含み、ここで、ＮＨＬは、再発性又は難治性ＦＬである。
【0199】
一実施形態において、本明細書において提供される方法は、（ｉ）第１の２８日サイクルの１日目から開始して、２１日間にわたって１日１回、その後、７日間の休薬のサイクルで、本明細書において提供される化合物（例えば、化合物１、又はその薬学的に許容される塩、例えば、化合物１の塩酸塩）を投与すること；及び（ｉｉ）第１の２８日サイクルの１日目から開始して１日２回、タゼメトスタットを投与することを含み、ここで、ＮＨＬは、再発性又は難治性ＦＬである。
【0200】
本明細書に記載される治療サイクルは、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、又はそれ以上のサイクルにわたって反復され得る。特定の場合、本明細書に記載される治療サイクルは、１～約２４サイクル、約２～約１６サイクル、又は約２～約４サイクルを含む。特定の場合、本明細書に記載される治療サイクルは、１～約４サイクルを含む。ある実施形態において、治療有効量の化合物１、又はその薬学的に許容される塩（例えば、化合物１の塩酸塩）、及び／又は本明細書において提供される第２の治療剤（例えば、タファシタマブ、オビヌツズマブ、又はタゼメトスタット）が、２８日の１～１３サイクル（例えば、約１年間）にわたって投与される。特定の場合、周期的療法は、いくつかのサイクルに限定されず、療法は、疾患進行まで続けられる。サイクルは、特定の場合、本明細書に記載される投与期間及び／又は休止期間を変更することを含み得る。
【実施例】
【0201】
以下の実施例は、限定としてではなく、例示として示される。
【0202】
実施例１：第Ｉ相臨床試験
第１相、多施設、非盲検試験が、再発性又は難治性非ホジキンリンパ腫（Ｒ／Ｒ ＮＨＬ）を有する被験体における、単独で及び抗リンパ腫剤と組み合わせた、経口投与可能な小分子、化合物１の安全性、薬物動態、及び予備的有効性を評価するために行われる。
第１相、多施設、非盲検試験が、再発性又は難治性非ホジキンリンパ腫（Ｒ／Ｒ ＮＨＬ）を有する被験体における、単独で及び抗リンパ腫剤と組み合わせた、経口投与可能な小分子、化合物１の安全性、薬物動態、及び予備的有効性を評価するために行われる。
【0203】
適応：再発性又は難治性びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ）；再発性又は難治性濾胞性リンパ腫（Ｒ／Ｒ ＦＬ）；再発性又は難治性原発性中枢神経系リンパ腫（Ｒ／Ｒ ＰＣＮＳＬ）；再発性又は難治性マントル細胞リンパ腫（Ｒ／Ｒ ＭＣＬ）。
【0204】
目的：試験の主要目的は、Ｒ／Ｒ ＮＨＬを有する被験体における、単独で及びリツキシマブ、オビヌツズマブ、タファシタマブ、又はタゼメトスタットと組み合わせた、化合物１の安全性及び忍容性を決定することである。別の主要目的は、Ｒ／Ｒ ＮＨＬを有する被験体における化合物１の最大耐用量（ＭＴＤ）及び／又は推奨第２相用量（ＲＰ２Ｄ）を規定することである。
【0205】
副次的目的は、化合物１の薬物動態（ＰＫ）を特性評価し、Ｒ／Ｒ ＮＨＬにおける、単独で及びリツキシマブ、オビヌツズマブ、タファシタマブ、又はタゼメトスタットと組み合わせた、化合物１の予備的有効性の情報を提供することである。
【0206】
試験デザイン：これは、単独で及びリツキシマブ、オビヌツズマブ、タファシタマブ、又はタゼメトスタットと組み合わせて経口投与される、化合物１の非盲検、第１相、用量漸増（パートＡ）及び用量拡大（パートＢ）、ファースト・イン・ヒューマン（ＦＩＨ）臨床試験である。化合物１は、塩酸塩の形態で投与される。化合物１は、少なくとも２回の治療に失敗した（又は少なくとも１回の過去のラインの標準治療を受けており、いずれの他の治療にも適格でない）、Ｒ／Ｒ ＮＨＬ（ＤＬＢＣＬ（デノボで若しくは形質転換された）、ＦＬ、ＭＣＬ又はＰＣＮＳＬを含む）を有する被験体において単剤療法として投与される。化合物１及びリツキシマブの組合せが、Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ又はＲ／Ｒ ＦＬを有する被験体において試験される。化合物１はまた、Ｒ／Ｒ ＦＬ被験体においてオビヌツズマブとの組合せとして、Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ被験体においてタファシタマブとの組合せとして、及びＲ／Ｒ ＤＬＢＣＬ及びＲ／Ｒ ＦＬ被験体においてタゼメトスタットとの組合せとして試験される。
【0207】
用量漸増（パートＡ）は、単剤療法としての化合物１のＭＴＤを決定するために、Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ及びＲ／Ｒ ＦＬにおける漸増用量の化合物１の安全性及び忍容性を評価する。加速漸増デザインが、初期用量レベルで用いられ；その後、過大用量制御を伴う増量（ＥＷＯＣ）を用いる２パラメータベイズロジスティック回帰モデル（ＢＬＲＭ）（Ｂａｂｂ Ｊ，Ｒｏｇａｔｋｏ Ａ，Ｚａｃｋｓ Ｓ．Ｃａｎｃｅｒ ｐｈａｓｅ Ｉ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ：ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ｄｏｓｅ ｅｓｃａｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｏｖｅｒｄｏｓｅ ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｓｔａｔ Ｍｅｄ １９９８；１７（１０）：１１０３－２０；Ｎｅｕｅｎｓｃｈｗａｎｄｅｒ Ｂ，Ｂｒａｎｓｏｎ Ｍ，Ｇｓｐｏｎｅｒ Ｔ．Ｃｒｉｔｉｃａｌ ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｂａｙｅｓｉａｎ ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ｐｈａｓｅ Ｉ ｃａｎｃｅｒ ｔｒｉａｌｓ．Ｓｔａｔ Ｍｅｄ ２００８；２７（１３）；２４２０－３９）が、化合物１の用量漸増／段階的縮小（ｄｅ－ｅｓｃａｌａｔｉｏｎ）の決定を導くのを助ける。
【0208】
パートＢは、ＲＰ２Ｄを決定するために、Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ及びＲ／Ｒ ＦＬ、ＭＣＬ、又はＰＣＮＳＬにおけるそれぞれ約２０人までの評価可能な被験体の選択された拡大コホートにおける、単独で又は組み合わせて、ＭＴＤで又はＭＴＤ未満で投与された化合物１の安全性及び有効性を評価する。化合物１の単剤療法を試験することに加えて、パートＢにおいて試験される組合せは、Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ及びＲ／Ｒ ＦＬ被験体においてリツキシマブと組み合わせた化合物１、Ｒ／Ｒ ＦＬ被験体においてオビヌツズマブと組み合わせた化合物１、Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ被験体においてタファシタマブと組み合わせた化合物１、並びにＲ／Ｒ ＤＬＢＣＬ及びＲ／Ｒ ＦＬ被験体においてタゼメトスタットと組み合わせた化合物１を含み得る。
【0209】
パートＢコホートＢは、Ｒ／Ｒ ＦＬ、ＭＣＬ、及び／又はＰＣＮＳＬを有する約１０～１２人の評価可能な被験体のサブセットにおける化合物１のＰＫに対する食物の影響を評価する。被験体は、２つの群に無作為に分けられ、群１においてサイクル１の１日目又は群２において第１の投与期間における最後の投与日（例えば、７／１４投与スケジュールにおけるサイクル１の７日目）における標準の高脂肪、高カロリーの朝食の摂取の後、化合物１の経口用量を投与される。治療期間の残りの間、被験体は、絶食状態で化合物１の経口用量を投与される。この食物影響コホートからのデータは、被験体における化合物１のＰＫプロファイルに対する食物の影響の探索的評価を提供する。
【0210】
化合物１は、計画された投与日に１日１回（ＱＤ）経口投与される。パートＢ拡大コホートは、パートＡにおいて決定された安全性及び忍容性に基づいて、化合物１の異なる用量及び／又はスケジュールを試験し得る。全ての治療は、臨床的に重大な疾患進行、許容できない毒性、又は被験体／医師による中止の決定まで、２８日サイクルで投与される。
【0211】
パートＡにおいて、各被験体は、サイクル１の１日目に及びその後、計画された投与日に１日１回、化合物１の割り当てられた用量を投与される。化合物１の開始用量／スケジュールは、各２８日サイクルで７日ごとに、１日目に開始して０．４ｍｇ／日を５日間連続、その後、２日間の試験薬休薬（５／７日スケジュール）である。開始用量／スケジュールが忍容されない場合、より少ない用量又はより低い強度のスケジュールが探索され得る。パートＡにおける化合物１のための計画された投与コホートは、０．１ｍｇ（用量レベル－２）、０．２ｍｇ（用量レベル－１）、０．４ｍｇ（用量レベル１）、０．６ｍｇ（用量レベル２）、０．８ｍｇ（用量レベル３）、１．２ｍｇ（用量レベル４）、及び１．６ｍｇ（用量レベル５）を含む。利用可能な臨床的安全性、ＰＫ及びＰＤデータの検討に基づいた代替的な投与スケジュールが、探索されてもよく、これには、例えば、各２８日サイクルで１４日ごとに、１日目に開始して７日間連続、その後、７日間の試験薬休薬（７／１４日スケジュール）；各２８日サイクルで１４日ごとに、１日目に開始して５日間連続、その後、９日間の試験薬休薬（５／１４日スケジュール）；各２８日サイクルで２８日ごとに、１日目に開始して１４日間連続、その後、１４日間の試験薬休薬（１４／２８日スケジュール）；及び各２８日サイクルで２８日ごとに、１日目に開始して２１日間連続、その後、７日間の試験薬休薬（２１／２８日スケジュール）が含まれる。
【0212】
パートＡにおいて、第１の用量が、任意の投与レベルで投与された後、各投与レベルにおける被験体が、少なくとも２８日間にわたって観察されてから（サイクル１、１～２８日目、用量制限毒性［ＤＬＴ］評価期間）、次のより多い投与レベルが開始し得る。任意の漸増投与レベル内の最初の２人の被験体が、少なくとも１日空けてＤＬＴ期間に入る。
【0213】
用量漸増（パートＡ）の完了の後、コホート当たり約２０人の有効性評価可能な被験体の選択された拡大コホートが、単独で又はリツキシマブ、オビヌツズマブ、タファシタマブ又はタゼメトスタットと組み合わせた化合物１を投与される。用量、スケジュール及び治療レジメンが、コホート拡大のために選択され得る。拡大は、パートＡにおいて確立されたＭＴＤで及び／若しくはより少ない用量で、又は利用可能な安全性、ＰＫ、及びＰＤデータの検討に基づいた代替的な許容される投与スケジュールで行われ得る。化合物１の用量が、パートＢにおいてリツキシマブ、オビヌツズマブ、タファシタマブ、又はタゼメトスタットと組み合わせて試験されるように選択され得、これは、６人の被験体（安全性確認導入期）において最初に評価されてから、約２０人の全被験体のコホートＣ～Ｈそれぞれが開放され得る。化合物１の用量が、リツキシマブ、オビヌツズマブ、タファシタマブ、又はタゼメトスタットと組み合わせて忍容されない場合、化合物１のより少ない投与レベルが、探索され得る。少なくとも６人の被験体（安全性確認導入期）において観察された利用可能な安全性、ＰＫ及び／又はＰＤの検討の後、コホートＣ～Ｈのための用量／スケジュールが選択され得る。組合せ拡大コホートが、該当する所与の組合せについて治療された６人の被験体についてのデータが検討された後に開放し得る。推奨用量は、各組合せによって異なり得る。１つ以上の投与計画が、コホート拡大のために選択され得る。
【0214】
さらに、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）の予防的使用に関するさらなる用量探索が、パートＡにおいて行われ得る。２つの所見が、このような調査を引き起こし得る：好中球減少症（すなわち、長期の重度の好中球減少症又は発熱性好中球減少症）が、ＭＴＤを決定する主要な毒性であることが判明した場合、及びＰＤ応答の分析が、最大の効果が達成されたことを示す場合、より多い化合物１用量の探索を示唆している。ＰＫ、ＰＤ、安全性及び有効性データの全体の検討後、好中球減少症の最適な管理がサイクル１における予防的Ｇ－ＣＳＦ使用から利益を得られるかどうかを試験するために、サイクル１における予防的Ｇ－ＣＳＦの使用なしにＭＴＤを確立した後、ＳＲＣは、パートＡ中のコホートを開放することを選択し得る。パートＢ中の１つ以上のコホートは、予防的Ｇ－ＣＳＦの使用なしで決定される際のＭＴＤに基づいて開放し得る一方、パートＡ中の予防的Ｇ－ＣＳＦの使用を伴う用量探索が、データの検討に基づいて継続する。
【0215】
サイクル１においてＧ－ＣＳＦ（すなわち、フィルグラスチム）による予防的成長因子サポートを受けるように選択されたコホートに登録された被験体は、５ｍｃｇ／ｋｇ／日で非投与週（ｎｏｎ－ｄｏｓｉｎｇ ｗｅｅｋ）に、週２回皮下又はＩＶ注射によってフィルグラスチムを投与される（例えば、６０ｋｇの被験体についての３００ｍｃｇが、７／１４日スケジュールで第２及び４週並びに１４／２８日スケジュールで第３及び４週に、週２回投与される）。Ｇ－ＣＳＦのための異なるスケジュールが、サイクル１において使用され得る。サイクル１の後、予防的Ｇ－ＣＳＦ（例えば、フィルグラスチム又はペグフィルグラスチム）の用量及びスケジュールが、決定され、各被験体について観察される応答に応じて、治験責任医師によって必要に応じて調整される。サイクル１及びそれ以上におけるＧ－ＣＳＦの治療的使用は、治験責任医師の裁量による。フィルグラスチムは、現地で承認されたフィルグラスチム処方情報又は現地の制度的慣行に従って、入院又は外来診療施設のいずれかで投与され得る。
【0216】
試験は、医薬品規制調和国際会議（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ）（ＩＣＨ）医薬品の臨床試験の実施の基準（Ｇｏｏｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ）（ＧＣＰ）に従って行われる。
【0217】
試験集団：標準的な抗癌治療の後に再発した、標準的な抗癌治療中に進行した（又は医学的併存疾患又は許容できない毒性のため忍容不能となった）、又は他の承認された従来治療が存在しない、Ｒ／Ｒ ＮＨＬを有する１８歳以上の被験体（男性又は女性）が、試験に登録される。
【0218】
この多施設、非盲検試験は、Ｒ／Ｒ ＮＨＬを有する約２０５人の被験体を登録する。Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ又はＲ／Ｒ ＦＬを有する約４５人の被験体が、化合物１の単剤療法のＭＴＤを決定するために、パートＡにおいて登録される。パートＢは、ＲＰ２Ｄを決定するために、各コホート（Ｃ～Ｈ）における約２０人までの評価可能な被験体のＲ／Ｒ ＤＬＢＣＬ、ＦＬ、ＭＣＬ又はＰＣＮＳＬを有する被験体における選択された拡大コホートにおける（単独で又はリツキシマブ、オビヌツズマブ、タファシタマブ、又はタゼメトスタットと組み合わせて）ＭＴＤで又はＭＴＤ未満で投与された化合物１の安全性及び有効性をさらに評価する。化合物１のＰＫに対する潜在的な食物影響も、パートＢコホートＢにおいて１０～１２人の被験体のサブセットにおいて調査される。約１６０人の全被験体が、ＲＰ２Ｄを評価するために、パートＢにおいて試験される。登録は、試験のために米国（ＵＳ）、欧州、及び／又はカナダにおいて行われる。さらなる場所が、パートＢのために追加され得る。
【0219】
適格基準：被験体は、試験に登録されるために以下の基準を満たさなければならない：
１．被験体は、インフォームドコンセント用紙（ＩＣＦ）に署名した時点で１８歳以上である。
２．被験体は、任意の試験に関連する評価／手順が行われる前に、ＩＣＦを理解し、それに自発的に署名しなければならない。
３．被験体は、治験来院スケジュール及び他のプロトコル要件を進んで遵守し、遵守することが可能である。
４．被験体は、以下の定義のうちの１つに従う再発性又は難治性疾患とともにＮＨＬ（ＤＬＢＣＬ［すなわち、ＤＬＢＣＬ形態学を有するＭＹＣ及びＢＬＣ２及び／又はＢＣＬ６再構成を伴うＤＬＢＣＬ ＮＯＳ及び高悪性度Ｂ細胞リンパ腫］、ＦＬ、ＭＣＬ、及びＰＣＮＳＬを含む）の病歴を有する：
ａ．Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ（デノボ）の場合：少なくとも２回の過去のラインの治療の後（例えば、リツキシマブ、アントラサイクリン、アルキル化剤、及びステロイドを含む一次組合せ化学療法レジメンを受けており、少なくとも１回のさらなる［二次／サルベージ］治療を受けた）、又は少なくとも１回の過去のラインの標準治療に失敗しており、ＳＣＴに適格でない。全ての被験体は、根底にあるリンパ腫のためのいずれの他の承認された治療にも適格であってはならない。１回のみの過去のラインの標準治療を有する被験体は、登録の時点で自家ＳＣＴに不適格でなければならない。ＳＣＴ不適格性の実証が必要であり、許容される理由は、以下のもののみである：
－被験体がＳＣＴを受けた場合に被験体に許容できないリスクを負わせる、検査所見の異常、又は心不全及び重度の肺疾患などの臨床症状を含む任意の状態として定義される併存疾患
－被験体が、ＳＣＴを拒絶した
－医師が、サルベージ療法後に活動性疾患などの考えられる理由で自家ＳＣＴによって被験体の疾患が十分に治療できなかったと見なした（すなわち、化学療法非感受性疾患）
－不十分なＣＤ３４細胞収集。
ｂ．Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ（形質転換リンパ腫）の場合：少なくとも２回の過去のラインの治療の後。過去のラインの治療の１つ以下は、低悪性度リンパ腫の治療であり得；ＤＬＢＣＬの少なくとも１つの標準的な治療レジメンを受けていなければならない。
ｃ．パートＢ（すなわち、化合物１＋タファシタマブ）においてタファシタマブコホートに登録しているＲ／Ｒ ＤＬＢＣＬ（デノボ又は形質転換リンパ腫）の場合：１～３つの全身レジメン（少なくとも１つの抗ＣＤ２０療法を用いる）の後、高用量化学療法及び後続の自家ＳＣＴの候補でない。ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ療法で以前に治療された被験体の場合、ＣＡＲ Ｔ療法後にＣＤ１９陽性を示す生検（すなわち、再発時又はＣＡＲ Ｔに対して応答しない場合）が、タファシタマブコホートに登録する前に必要とされる。
ｄ．Ｒ／Ｒ ＦＬの場合：少なくとも２回の過去のラインの治療の後、治験責任医師の評価に基づいて登録の時点で治療基準を満たす（例えば、Ｇｒｏｕｐｅ ｄ’Ｅｔｕｄｅ ｄｅｓ Ｌｙｍｐｈｏｍｅｓ Ｆｏｌｌｉｃｕｌａｉｒｅｓ［ＧＥＬＦ］基準［Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｎｅｔｗｏｒｋ．ＮＣＣＮ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ：Ｂ－ｃｅｌｌ Ｌｙｍｐｈｏｍａｓ；Ｖ．２．２０１８．２０１８ Ｆｅｂ ２６；Ｖ．２．Ａｖａｉｌａｂｌｅ ｆｒｏｍ：ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｃｎ．ｏｒｇ／ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌｓ／ｐｈｙｓｉｃｉａｎ＿ｇｌｓ／ｐｄｆ／ｂ－ｃｅｌｌ．ｐｄｆ］に従って）。グレード１、２、３ａ又は３ｂを有する被験体が適格であり；グレード１、２、又は３ａを有する被験体が、パートＢにおいてＦＬコホートに割り当てられる一方、グレード３ｂを有する被験体は、パートＢにおいてＤＬＢＣＬコホートに登録される。パートＢにおいてタファシタマブコホートに登録しているＦＬグレード３ｂを有する被験体の場合、１～３つの全身レジメン（少なくとも１つの抗ＣＤ２０療法を用いて）の後、高用量化学療法及び後続の自家ＳＣＴの候補でない。ＣＤ１９ ＣＡＲ－Ｔ療法で以前に治療された被験体の場合、ＣＤ１９＋再発を示す最近の（＜１か月）生検が、タファシタマブコホートに登録する前に必要とされる。
ｅ．パートＢにおけるＲ／Ｒ ＭＣＬの場合：少なくとも２回の過去のラインの治療の後。被験体は、少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤含有レジメン（例えば、イブルチニブ又はアカラブルチニブ）中に進行したか又はそのようなレジメンに対して不応性になっていなければならない。
ｆ．パートＢにおけるＲ／Ｒ ＰＣＮＳＬの場合：少なくとも２回の過去のラインの治療の後。さらに、ＰＣＮＳＬを有する被験体は、以下の基準を満たさなければならない：神経症状が安定している（糖質コルチコイドを摂取する被験体は、１日目の前の７日間、継続して服用していなければならない）。
５．被験体は、測定可能な疾患を有さなければならない：
ａ．ＮＨＬのＬｕｇａｎｏ分類によって定義される際、横径＞１．５ｃｍの少なくとも１つの病変を有する、コンピューター断層撮影法（ＣＴ）又は磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）によって断層像におけるＦＤＧ集積病変及び１つの２次元に測定可能な疾患について少なくとも１つのフルオロデオキシグルコース（ＦＤＧ）集積病変によって定義される（Ｃｈｅｓｏｎ ＢＤ，Ｆｉｓｈｅｒ ＲＩ，Ｂａｒｒｉｎｇｔｏｎ ＳＦ，Ｃａｖａｌｌｉ Ｆ，Ｓｃｈｗａｒｔｚ ＬＨ，Ｚｕｃｃａ Ｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１４；３２（２７）：３０５９－３０６８）。測定可能な疾患は、以前に放射線照射されることができない。
ｂ．パートＢにおけるＰＣＮＳＬ被験体は、原発性ＣＮＳリンパ腫におけるベースライン評価及び奏効基準を標準化するための国際ワークショップ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ ｔｏ Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚｅ Ｂａｓｅｌｉｎｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｐｒｉｍａｒｙ ＣＮＳ Ｌｙｍｐｈｏｍａ）（Ａｂｒｅｙ ＬＥ，ｅｔ ａｌ．，ＪＣＯ：２００５，（２３）：５０３４－５０４３）、脳脊髄液（ＣＳＦ）細胞診（軟髄膜のみの疾患の場合）、又は硝子体吸引細胞診及び／又は網膜写真（臨床的に必要であれば、眼内リンパ腫の場合）によって客観的に測定可能な疾患を有さなければならない。
６．被験体は、ここ１年以内に採取された場合及びパートＡにおいてＰＤのためのスクリーニング生検の代わりに使用する場合、腫瘍ブロック又は薄切片／剥製標本のいずれかで、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）アーカイブ腫瘍組織を回収するのに同意する。
７．パートＡに参加している被験体について、被験体は、スクリーニングにおける腫瘍生検又はＦＮＡ及びサイクル１におけるＦＮＡに同意し、それらにアクセス可能な腫瘍を有する；パートＢについて、被験体は、スクリーニング及びサイクル１中の対腫瘍生検に同意し、それらにアクセス可能な腫瘍を有する。
８．被験体は、０、１又は２の米国東海岸癌臨床試験グループ（Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ）（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスを有する。
９．被験体は、以下の検査値を有さなければならない：
ａ．７日間（ペグフィルグラスチムの場合、１４日間）成長因子によるサポートなしで絶対好中球数（ＡＮＣ）≧１．５×１０９／Ｌ
ｂ．ヘモグロビン（Ｈｇｂ）≧８ｇ／ｄＬ
ｃ．７日間輸血なしで血小板数（ｐｌｔ）≧７５×１０９／Ｌ
ｄ．アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ／血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ／ＳＧＯＴ）及びアラニンアミノトランスフェラーゼ／血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＡＬＴ／ＳＧＰＴ）≦２．５×正常上限（ＵＬＮ）
ｅ．ジルベール症候群（その場合、≦２．０×ＵＬＮ）の場合を除いて、血清ビリルビン≦１．５×ＵＬＮ
ｆ．コッククロフト・ゴールトの式を用いて又は２４時間採尿法から直接決定された≧６０ｍＬ／分の推定血清中クレアチニンクリアランス
ｇ．国際標準比（ＩＮＲ）＜１．５×ＵＬＮ及び部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）＜１．５×ＵＬＮ（治療を受けていない被験体の場合）。注記：登録前の＞３か月で発生する血栓塞栓事象のための治療を受ける被験体は、ワルファリン、低分子量ヘパリン又は他の承認された治療的抗凝固又は抗血小板レジメンによる抗凝固レジメンを継続して服用している限り、適格である。
１０．被験体は、化合物１を投与される間、投与の中断中及び化合物１の最後の投与後少なくとも２８日間、献血をしないことに同意しなければならない。
１１．妊娠の可能性がある女性（ＦＣＢＰ）は、以下を含む避妊計画要件を遵守しなければならない：
ａ．異性との性的接触を完全に避けることに同意する（これは毎月調査されなければならず、ソースが文書化されなければならない）又は少なくとも２つの有効な避妊法（経口、注射可能、若しくは移植可能なホルモン避妊薬；卵管結紮；子宮内避妊器具；殺精子薬を用いるバリア型避妊具；又は精管切除したパートナー）であって、そのうちの１つが、ＩＣＦへの署名から、化合物１を開始する前の少なくとも２８日間、試験の全体にわたって、及び化合物１の最後の投与後２８日間まで、リツキシマブの最後の投与後１年まで、タゼメトスタットの最後の投与後６か月間まで、オビヌツズマブの最後の投与後１８か月間まで、タファシタマブの最後の投与後３か月間までバリア型でなければならない、避妊法を使用すること、及びそれらに準拠することが可能であることに同意する；並びに
ｂ．化合物１を開始する前に治験責任医師によって確認される２つの陰性の妊娠検査：スクリーニング時の陰性の血清妊娠検査（少なくとも２５ｍＩＵ／ｍＬの感受性）（サイクル１の１日目の前の１０～１４日間）及び試験治療のサイクル１の１日目の前の２４時間以内の陰性の血清又は尿妊娠検査（治験責任医師の裁量）（スクリーニング血清妊娠検査は、前の２４時間以内に行われる場合、試験治療の１日目の前に検査として使用され得ることに留意すること）。
ｃ．化合物１の最後の投与後２８日間妊娠を回避する。
ｄ．試験の間、及び試験治療の終了後に、継続的な妊娠検査に同意する。これは、被験体が、異性との性的接触を完全に避けた場合＊であっても適用される。
ｅ．化合物１の投与中、その中断後３０日間、卵子の提供を控えることに同意する。
ｆ．化合物１の投与中及びその中断後２８日間、授乳又は母乳の提供を控えることに同意する。
１２．男性は、完全な禁欲の実施（これは毎月調査されなければならない）を含む避妊計画要件を遵守するか、又は妊婦若しくはＦＣＢＰとの性的接触中にコンドーム（ラテックス製コンドームが推奨される）を使用することに同意しなければならず、精管切除術が成功していたとしても、ＩＣＦに署名した日から、試験に参加している間、投与中断の間、及び化合物１の中断後少なくとも９０日間、妊娠を回避する。男性は、化合物１の投与中及びその中断後９０日間、精液又は精子の提供を控えることに同意しなければならない。生殖能を有する女性パートナーを有する男性は、タゼメトスタットによる治療中及び最後の投与後３か月間、有効な避妊法を使用しなければならない。
１３．パートＢにおけるコホートＢの食物影響サブセットに登録している被験体の場合：（１）被験体は、標準の高脂肪、高カロリー食を摂取することに同意し、進んで摂取しなければならない；（２）被験体は、食物とともに投与する前の２４時間、カフェイン又はキサンテン含有製品（コーヒー、茶、コーラ、チョコレートなど）を進んで控えなければならない。
１．被験体は、インフォームドコンセント用紙（ＩＣＦ）に署名した時点で１８歳以上である。
２．被験体は、任意の試験に関連する評価／手順が行われる前に、ＩＣＦを理解し、それに自発的に署名しなければならない。
３．被験体は、治験来院スケジュール及び他のプロトコル要件を進んで遵守し、遵守することが可能である。
４．被験体は、以下の定義のうちの１つに従う再発性又は難治性疾患とともにＮＨＬ（ＤＬＢＣＬ［すなわち、ＤＬＢＣＬ形態学を有するＭＹＣ及びＢＬＣ２及び／又はＢＣＬ６再構成を伴うＤＬＢＣＬ ＮＯＳ及び高悪性度Ｂ細胞リンパ腫］、ＦＬ、ＭＣＬ、及びＰＣＮＳＬを含む）の病歴を有する：
ａ．Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ（デノボ）の場合：少なくとも２回の過去のラインの治療の後（例えば、リツキシマブ、アントラサイクリン、アルキル化剤、及びステロイドを含む一次組合せ化学療法レジメンを受けており、少なくとも１回のさらなる［二次／サルベージ］治療を受けた）、又は少なくとも１回の過去のラインの標準治療に失敗しており、ＳＣＴに適格でない。全ての被験体は、根底にあるリンパ腫のためのいずれの他の承認された治療にも適格であってはならない。１回のみの過去のラインの標準治療を有する被験体は、登録の時点で自家ＳＣＴに不適格でなければならない。ＳＣＴ不適格性の実証が必要であり、許容される理由は、以下のもののみである：
－被験体がＳＣＴを受けた場合に被験体に許容できないリスクを負わせる、検査所見の異常、又は心不全及び重度の肺疾患などの臨床症状を含む任意の状態として定義される併存疾患
－被験体が、ＳＣＴを拒絶した
－医師が、サルベージ療法後に活動性疾患などの考えられる理由で自家ＳＣＴによって被験体の疾患が十分に治療できなかったと見なした（すなわち、化学療法非感受性疾患）
－不十分なＣＤ３４細胞収集。
ｂ．Ｒ／Ｒ ＤＬＢＣＬ（形質転換リンパ腫）の場合：少なくとも２回の過去のラインの治療の後。過去のラインの治療の１つ以下は、低悪性度リンパ腫の治療であり得；ＤＬＢＣＬの少なくとも１つの標準的な治療レジメンを受けていなければならない。
ｃ．パートＢ（すなわち、化合物１＋タファシタマブ）においてタファシタマブコホートに登録しているＲ／Ｒ ＤＬＢＣＬ（デノボ又は形質転換リンパ腫）の場合：１～３つの全身レジメン（少なくとも１つの抗ＣＤ２０療法を用いる）の後、高用量化学療法及び後続の自家ＳＣＴの候補でない。ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ療法で以前に治療された被験体の場合、ＣＡＲ Ｔ療法後にＣＤ１９陽性を示す生検（すなわち、再発時又はＣＡＲ Ｔに対して応答しない場合）が、タファシタマブコホートに登録する前に必要とされる。
ｄ．Ｒ／Ｒ ＦＬの場合：少なくとも２回の過去のラインの治療の後、治験責任医師の評価に基づいて登録の時点で治療基準を満たす（例えば、Ｇｒｏｕｐｅ ｄ’Ｅｔｕｄｅ ｄｅｓ Ｌｙｍｐｈｏｍｅｓ Ｆｏｌｌｉｃｕｌａｉｒｅｓ［ＧＥＬＦ］基準［Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｎｅｔｗｏｒｋ．ＮＣＣＮ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ：Ｂ－ｃｅｌｌ Ｌｙｍｐｈｏｍａｓ；Ｖ．２．２０１８．２０１８ Ｆｅｂ ２６；Ｖ．２．Ａｖａｉｌａｂｌｅ ｆｒｏｍ：ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｃｎ．ｏｒｇ／ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌｓ／ｐｈｙｓｉｃｉａｎ＿ｇｌｓ／ｐｄｆ／ｂ－ｃｅｌｌ．ｐｄｆ］に従って）。グレード１、２、３ａ又は３ｂを有する被験体が適格であり；グレード１、２、又は３ａを有する被験体が、パートＢにおいてＦＬコホートに割り当てられる一方、グレード３ｂを有する被験体は、パートＢにおいてＤＬＢＣＬコホートに登録される。パートＢにおいてタファシタマブコホートに登録しているＦＬグレード３ｂを有する被験体の場合、１～３つの全身レジメン（少なくとも１つの抗ＣＤ２０療法を用いて）の後、高用量化学療法及び後続の自家ＳＣＴの候補でない。ＣＤ１９ ＣＡＲ－Ｔ療法で以前に治療された被験体の場合、ＣＤ１９＋再発を示す最近の（＜１か月）生検が、タファシタマブコホートに登録する前に必要とされる。
ｅ．パートＢにおけるＲ／Ｒ ＭＣＬの場合：少なくとも２回の過去のラインの治療の後。被験体は、少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤含有レジメン（例えば、イブルチニブ又はアカラブルチニブ）中に進行したか又はそのようなレジメンに対して不応性になっていなければならない。
ｆ．パートＢにおけるＲ／Ｒ ＰＣＮＳＬの場合：少なくとも２回の過去のラインの治療の後。さらに、ＰＣＮＳＬを有する被験体は、以下の基準を満たさなければならない：神経症状が安定している（糖質コルチコイドを摂取する被験体は、１日目の前の７日間、継続して服用していなければならない）。
５．被験体は、測定可能な疾患を有さなければならない：
ａ．ＮＨＬのＬｕｇａｎｏ分類によって定義される際、横径＞１．５ｃｍの少なくとも１つの病変を有する、コンピューター断層撮影法（ＣＴ）又は磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）によって断層像におけるＦＤＧ集積病変及び１つの２次元に測定可能な疾患について少なくとも１つのフルオロデオキシグルコース（ＦＤＧ）集積病変によって定義される（Ｃｈｅｓｏｎ ＢＤ，Ｆｉｓｈｅｒ ＲＩ，Ｂａｒｒｉｎｇｔｏｎ ＳＦ，Ｃａｖａｌｌｉ Ｆ，Ｓｃｈｗａｒｔｚ ＬＨ，Ｚｕｃｃａ Ｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１４；３２（２７）：３０５９－３０６８）。測定可能な疾患は、以前に放射線照射されることができない。
ｂ．パートＢにおけるＰＣＮＳＬ被験体は、原発性ＣＮＳリンパ腫におけるベースライン評価及び奏効基準を標準化するための国際ワークショップ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ ｔｏ Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚｅ Ｂａｓｅｌｉｎｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｐｒｉｍａｒｙ ＣＮＳ Ｌｙｍｐｈｏｍａ）（Ａｂｒｅｙ ＬＥ，ｅｔ ａｌ．，ＪＣＯ：２００５，（２３）：５０３４－５０４３）、脳脊髄液（ＣＳＦ）細胞診（軟髄膜のみの疾患の場合）、又は硝子体吸引細胞診及び／又は網膜写真（臨床的に必要であれば、眼内リンパ腫の場合）によって客観的に測定可能な疾患を有さなければならない。
６．被験体は、ここ１年以内に採取された場合及びパートＡにおいてＰＤのためのスクリーニング生検の代わりに使用する場合、腫瘍ブロック又は薄切片／剥製標本のいずれかで、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）アーカイブ腫瘍組織を回収するのに同意する。
７．パートＡに参加している被験体について、被験体は、スクリーニングにおける腫瘍生検又はＦＮＡ及びサイクル１におけるＦＮＡに同意し、それらにアクセス可能な腫瘍を有する；パートＢについて、被験体は、スクリーニング及びサイクル１中の対腫瘍生検に同意し、それらにアクセス可能な腫瘍を有する。
８．被験体は、０、１又は２の米国東海岸癌臨床試験グループ（Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ）（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータスを有する。
９．被験体は、以下の検査値を有さなければならない：
ａ．７日間（ペグフィルグラスチムの場合、１４日間）成長因子によるサポートなしで絶対好中球数（ＡＮＣ）≧１．５×１０９／Ｌ
ｂ．ヘモグロビン（Ｈｇｂ）≧８ｇ／ｄＬ
ｃ．７日間輸血なしで血小板数（ｐｌｔ）≧７５×１０９／Ｌ
ｄ．アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ／血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ／ＳＧＯＴ）及びアラニンアミノトランスフェラーゼ／血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（ＡＬＴ／ＳＧＰＴ）≦２．５×正常上限（ＵＬＮ）
ｅ．ジルベール症候群（その場合、≦２．０×ＵＬＮ）の場合を除いて、血清ビリルビン≦１．５×ＵＬＮ
ｆ．コッククロフト・ゴールトの式を用いて又は２４時間採尿法から直接決定された≧６０ｍＬ／分の推定血清中クレアチニンクリアランス
ｇ．国際標準比（ＩＮＲ）＜１．５×ＵＬＮ及び部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）＜１．５×ＵＬＮ（治療を受けていない被験体の場合）。注記：登録前の＞３か月で発生する血栓塞栓事象のための治療を受ける被験体は、ワルファリン、低分子量ヘパリン又は他の承認された治療的抗凝固又は抗血小板レジメンによる抗凝固レジメンを継続して服用している限り、適格である。
１０．被験体は、化合物１を投与される間、投与の中断中及び化合物１の最後の投与後少なくとも２８日間、献血をしないことに同意しなければならない。
１１．妊娠の可能性がある女性（ＦＣＢＰ）は、以下を含む避妊計画要件を遵守しなければならない：
ａ．異性との性的接触を完全に避けることに同意する（これは毎月調査されなければならず、ソースが文書化されなければならない）又は少なくとも２つの有効な避妊法（経口、注射可能、若しくは移植可能なホルモン避妊薬；卵管結紮；子宮内避妊器具；殺精子薬を用いるバリア型避妊具；又は精管切除したパートナー）であって、そのうちの１つが、ＩＣＦへの署名から、化合物１を開始する前の少なくとも２８日間、試験の全体にわたって、及び化合物１の最後の投与後２８日間まで、リツキシマブの最後の投与後１年まで、タゼメトスタットの最後の投与後６か月間まで、オビヌツズマブの最後の投与後１８か月間まで、タファシタマブの最後の投与後３か月間までバリア型でなければならない、避妊法を使用すること、及びそれらに準拠することが可能であることに同意する；並びに
ｂ．化合物１を開始する前に治験責任医師によって確認される２つの陰性の妊娠検査：スクリーニング時の陰性の血清妊娠検査（少なくとも２５ｍＩＵ／ｍＬの感受性）（サイクル１の１日目の前の１０～１４日間）及び試験治療のサイクル１の１日目の前の２４時間以内の陰性の血清又は尿妊娠検査（治験責任医師の裁量）（スクリーニング血清妊娠検査は、前の２４時間以内に行われる場合、試験治療の１日目の前に検査として使用され得ることに留意すること）。
ｃ．化合物１の最後の投与後２８日間妊娠を回避する。
ｄ．試験の間、及び試験治療の終了後に、継続的な妊娠検査に同意する。これは、被験体が、異性との性的接触を完全に避けた場合＊であっても適用される。
ｅ．化合物１の投与中、その中断後３０日間、卵子の提供を控えることに同意する。
ｆ．化合物１の投与中及びその中断後２８日間、授乳又は母乳の提供を控えることに同意する。
１２．男性は、完全な禁欲の実施（これは毎月調査されなければならない）を含む避妊計画要件を遵守するか、又は妊婦若しくはＦＣＢＰとの性的接触中にコンドーム（ラテックス製コンドームが推奨される）を使用することに同意しなければならず、精管切除術が成功していたとしても、ＩＣＦに署名した日から、試験に参加している間、投与中断の間、及び化合物１の中断後少なくとも９０日間、妊娠を回避する。男性は、化合物１の投与中及びその中断後９０日間、精液又は精子の提供を控えることに同意しなければならない。生殖能を有する女性パートナーを有する男性は、タゼメトスタットによる治療中及び最後の投与後３か月間、有効な避妊法を使用しなければならない。
１３．パートＢにおけるコホートＢの食物影響サブセットに登録している被験体の場合：（１）被験体は、標準の高脂肪、高カロリー食を摂取することに同意し、進んで摂取しなければならない；（２）被験体は、食物とともに投与する前の２４時間、カフェイン又はキサンテン含有製品（コーヒー、茶、コーラ、チョコレートなど）を進んで控えなければならない。
【0220】
除外基準：以下のいずれかの存在が、被験体を登録から除外する：
１．被験体は、何らかの重大な医学的状態、検査所見の異常、又は被験体が試験に参加できなくなり得る精神疾患を有する。
２．被験体は、被験体が試験に参加しようとした場合、被験体に許容できないリスクを負わせる、活動性若しくは無制御な感染を含む何らかの病態、又は検査所見の異常の存在を有する。
３．被験体は、試験からのデータを解釈する能力を混乱させる何らかの病態を有する。
４．被験体は、≦２か月の平均余命を有する。
５．潜在的な致命的結果（例えば、腫瘍部位による）を避けるために即座の細胞減少療法を必要とする侵攻性リンパ腫再発を有する被験体。
６．被験体は、化合物１を開始する前の≦５の半減期又は４週間のいずれか短い方に、過去の全身性抗癌治療（承認された又は治験中）を受けた。
ａ．以前にタファシタマブを投与された被験体は、パートＢにおけるタファシタマブコホートへの登録から除外される。
ｂ．以前にタゼメトスタットを投与された被験体は、パートＢにおけるタゼメトスタットコホートへの登録から除外される。
７．被験体は、化合物１を開始する前の≦４週間に、以前のＣＡＲ－Ｔ又は他のＴ細胞標的治療（承認された又は治験中）を受けた。
８．被験体は、化合物１を開始する前の≦４週間に、ＣＲＢＮ調節薬（例えば、レナリドミド、アバドミド／ＣＣ－１２２、ポマリドミド）による前治療を受けた。
９．被験体は、妊婦若しくは授乳婦であるか、又は試験への参加中に妊娠する意向がある。
１０．被験体は、症候性ＣＮＳ疾患（パートＢにおいてＰＣＮＳＬ被験体に該当しない）を有する。
１１．医学的管理にもかかわらず、米国国立癌研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）（ＮＣＩ）有害事象の共通用語基準（Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ）（ＣＴＣＡＥ）≧グレード２の持続性の下痢又は吸収不良。
１２．≧ＮＣＩ ＣＴＣＡＥグレード２の末梢神経障害。
１３．被験体は、慢性全身性免疫抑制療法又はコルチコステロイド（例えば、プレドニゾン又は最後の１４日以内に１０ｍｇ／日を超えない同等物）を受けている、又は臨床的に重大な移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を有する被験体。
ａ．吸入コルチコステロイドの継続的な使用は許容される。
ｂ．持続的な皮膚又は眼内ＧＶＨＤのための局所ステロイドの使用は許容される。
ｃ．パートＢにおいて、糖質コルチコイドを服用するＰＣＮＳＬ被験体は、許容されるが、サイクル１の１日目の前の７日間、継続して服用していなければならない。
１４．被験体は、以下のいずれかを含む心機能障害又は臨床的に重大な心疾患を有する：
ａ．マルチゲート収集スキャン（ＭＵＧＡ）又は心エコー図（ＥＣＨＯ）によって決定される際、左室駆出率（ＬＶＥＦ）＜４５％
ｂ．完全左脚ブロック又は２束ブロック
ｃ．先天性のＱＴ延長症候群
ｄ．持続性の又は臨床的に意味のある心室性不整脈
ｅ．スクリーニング心電図（ＥＣＧ；３回の記録の平均）上でＱＴｃＦ≧４７０ｍｓｅｃ
ｆ．開始する前の≦３か月の不安定狭心症又は心筋梗塞
１５．被験体は、化合物１を開始する前の≦３か月の以前の自家ＳＣＴを受けた。被験体が、化合物１の開始前の＞３か月の以前の自家ＳＣＴを受けた場合、何らかの治療関連の毒性が解消されていない（グレード＞１）。
１６．被験体は、化合物１を開始する前の≦６か月の、標準又は強度減弱前処置のいずれかを伴う以前の同種ＳＣＴを受けた。被験体が、化合物１の開始前の＞６か月に以前の同種ＳＣＴを受けた場合、何らかの治療関連の毒性が解消されていない（グレード＞１）。
１７．被験体は、化合物１を開始する前の≦２週間に大手術を受けた。被験体は、最近の手術の何らかの臨床的に重大な影響から回復していなければならない。
１８．化合物１を開始する前の１か月以内の以前の放射線療法。
１９．被験体は、既知のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染を有する。
２０．被験体は、既知の慢性活動性Ｂ又はＣ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ／ＨＣＶ）感染を有する。
２１．被験体は、積極的な、継続的な全身治療を必要とする併発二次癌の病歴を有する。
２２．強力なＣＹＰ３Ａ４／５調節剤の同時投与。
２３．タゼメトスタットを含むコホートに登録している被験体に対する強力又は中程度のＣＹＰ３Ａ誘導剤の同時投与。
２４．軽度又は無症候性感染の場合、１０日以内の又は重度／重症疾患の場合、化合物１を開始する前（すなわち、Ｃ１Ｄ１）の２０日以内の、以前のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染。急性症状は、解消されていなければならず、メディカルモニターと相談して治験責任医師の評価に基づいて、参加者に試験治療を受けるより高いリスクを負わせ得る後遺症がない。
２５．化合物１を開始する前（すなわち、Ｃ１Ｄ１）の１４日以内の以前のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン。２回以上の投与を必要とするワクチンの場合、全シリーズ（例えば、２回投与シリーズの両方の投与）が、実現可能である場合及び登録の遅れが試験被験体にリスクを負わせないであろう場合、登録前に完了されるべきである。
１．被験体は、何らかの重大な医学的状態、検査所見の異常、又は被験体が試験に参加できなくなり得る精神疾患を有する。
２．被験体は、被験体が試験に参加しようとした場合、被験体に許容できないリスクを負わせる、活動性若しくは無制御な感染を含む何らかの病態、又は検査所見の異常の存在を有する。
３．被験体は、試験からのデータを解釈する能力を混乱させる何らかの病態を有する。
４．被験体は、≦２か月の平均余命を有する。
５．潜在的な致命的結果（例えば、腫瘍部位による）を避けるために即座の細胞減少療法を必要とする侵攻性リンパ腫再発を有する被験体。
６．被験体は、化合物１を開始する前の≦５の半減期又は４週間のいずれか短い方に、過去の全身性抗癌治療（承認された又は治験中）を受けた。
ａ．以前にタファシタマブを投与された被験体は、パートＢにおけるタファシタマブコホートへの登録から除外される。
ｂ．以前にタゼメトスタットを投与された被験体は、パートＢにおけるタゼメトスタットコホートへの登録から除外される。
７．被験体は、化合物１を開始する前の≦４週間に、以前のＣＡＲ－Ｔ又は他のＴ細胞標的治療（承認された又は治験中）を受けた。
８．被験体は、化合物１を開始する前の≦４週間に、ＣＲＢＮ調節薬（例えば、レナリドミド、アバドミド／ＣＣ－１２２、ポマリドミド）による前治療を受けた。
９．被験体は、妊婦若しくは授乳婦であるか、又は試験への参加中に妊娠する意向がある。
１０．被験体は、症候性ＣＮＳ疾患（パートＢにおいてＰＣＮＳＬ被験体に該当しない）を有する。
１１．医学的管理にもかかわらず、米国国立癌研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）（ＮＣＩ）有害事象の共通用語基準（Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ）（ＣＴＣＡＥ）≧グレード２の持続性の下痢又は吸収不良。
１２．≧ＮＣＩ ＣＴＣＡＥグレード２の末梢神経障害。
１３．被験体は、慢性全身性免疫抑制療法又はコルチコステロイド（例えば、プレドニゾン又は最後の１４日以内に１０ｍｇ／日を超えない同等物）を受けている、又は臨床的に重大な移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を有する被験体。
ａ．吸入コルチコステロイドの継続的な使用は許容される。
ｂ．持続的な皮膚又は眼内ＧＶＨＤのための局所ステロイドの使用は許容される。
ｃ．パートＢにおいて、糖質コルチコイドを服用するＰＣＮＳＬ被験体は、許容されるが、サイクル１の１日目の前の７日間、継続して服用していなければならない。
１４．被験体は、以下のいずれかを含む心機能障害又は臨床的に重大な心疾患を有する：
ａ．マルチゲート収集スキャン（ＭＵＧＡ）又は心エコー図（ＥＣＨＯ）によって決定される際、左室駆出率（ＬＶＥＦ）＜４５％
ｂ．完全左脚ブロック又は２束ブロック
ｃ．先天性のＱＴ延長症候群
ｄ．持続性の又は臨床的に意味のある心室性不整脈
ｅ．スクリーニング心電図（ＥＣＧ；３回の記録の平均）上でＱＴｃＦ≧４７０ｍｓｅｃ
ｆ．開始する前の≦３か月の不安定狭心症又は心筋梗塞
１５．被験体は、化合物１を開始する前の≦３か月の以前の自家ＳＣＴを受けた。被験体が、化合物１の開始前の＞３か月の以前の自家ＳＣＴを受けた場合、何らかの治療関連の毒性が解消されていない（グレード＞１）。
１６．被験体は、化合物１を開始する前の≦６か月の、標準又は強度減弱前処置のいずれかを伴う以前の同種ＳＣＴを受けた。被験体が、化合物１の開始前の＞６か月に以前の同種ＳＣＴを受けた場合、何らかの治療関連の毒性が解消されていない（グレード＞１）。
１７．被験体は、化合物１を開始する前の≦２週間に大手術を受けた。被験体は、最近の手術の何らかの臨床的に重大な影響から回復していなければならない。
１８．化合物１を開始する前の１か月以内の以前の放射線療法。
１９．被験体は、既知のヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染を有する。
２０．被験体は、既知の慢性活動性Ｂ又はＣ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ／ＨＣＶ）感染を有する。
２１．被験体は、積極的な、継続的な全身治療を必要とする併発二次癌の病歴を有する。
２２．強力なＣＹＰ３Ａ４／５調節剤の同時投与。
２３．タゼメトスタットを含むコホートに登録している被験体に対する強力又は中程度のＣＹＰ３Ａ誘導剤の同時投与。
２４．軽度又は無症候性感染の場合、１０日以内の又は重度／重症疾患の場合、化合物１を開始する前（すなわち、Ｃ１Ｄ１）の２０日以内の、以前のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染。急性症状は、解消されていなければならず、メディカルモニターと相談して治験責任医師の評価に基づいて、参加者に試験治療を受けるより高いリスクを負わせ得る後遺症がない。
２５．化合物１を開始する前（すなわち、Ｃ１Ｄ１）の１４日以内の以前のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ワクチン。２回以上の投与を必要とするワクチンの場合、全シリーズ（例えば、２回投与シリーズの両方の投与）が、実現可能である場合及び登録の遅れが試験被験体にリスクを負わせないであろう場合、登録前に完了されるべきである。
【0221】
試験の長さ：全試験期間は、約５～６年間であると予想される。約３２か月が、試験の用量漸増部分（パートＡ）に被験体を登録し、評価するのに必要とされる。約１３～１９か月が、試験のパートＢ部分に被験体を登録するのに必要とされる。積極的治療の完了及び治療後のフォローアップは、さらに１２～２４か月かかると予想される。試験の終了は、治療後のフォローアップを完了する最後の被験体の最後の来院の日付、又はプロトコルにおいて予め指定される、一次、二次及び／若しくは探索的分析のために必要とされる最後の被験体からの最後のデータ点の受領日のいずれか遅い方の日付として定義される。
【0222】
試験治療：被験体は、被験体の適格性及びスロット利用可能性（ｓｌｏｔ ａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）に基づいて治験依頼者によって、投与レベル及びコホートに割り当てられる。パートＢにおける投与レベル及び単剤コホート（例えば、コホートＡ及びＢ）に割り当てられた被験体は、単剤療法として化合物１を投与される。化合物１のＰＫに対する潜在的な食物影響も、パートＢコホートＢにおいて１０～１２人の被験体のサブセットにおいて調査される。パートＢ組合せコホートＣ～Ｈに割り当てられた被験体は、リツキシマブ、オビヌツズマブ、タファシタマブ、又はタゼメトスタットと組み合わせて化合物１を投与される。
【0223】
パートＢにおいて化合物１と組み合わせてリツキシマブを投与される被験体では、リツキシマブが、最大で８回の注入にわたって固定用量の３７５ｍｇ／ｍ２で計画された投与日に（添付文書及び制度的な標準的慣行に従って）投与される。サイクル１において、リツキシマブが、１、８、１５、及び２２日目に投与され；サイクル２～５において、リツキシマブが、各サイクルの１日目に又は臨床的に重大な疾患進行まで投与される。
【0224】
パートＢにおいて化合物１と組み合わせてオビヌツズマブを投与される被験体では、オビヌツズマブが、固定用量の１，０００ｍｇで計画された投与日に（添付文書及び制度的な標準的慣行に従って）投与される。サイクル１において、オビヌツズマブが、１、８、及び１５日目に投与され；サイクル２～６において、オビヌツズマブが、各サイクルの１日目に又は臨床的に重大な疾患進行までに投与される。
【0225】
パートＢにおいて化合物１と組み合わせてタファシタマブを投与される被験体では、タファシタマブが、１２ｍｇ／ｋｇで計画された投与日に（添付文書及び制度的な標準的慣行に従って）投与される。サイクル１において、タファシタマブが、１、４、８、１５及び２２日目に投与され；サイクル２及び３において、タファシタマブが、１、８、１５及び２２日目に投与され、その後（サイクル４＋）、タファシタマブが、１及び１５日目に１週間置きに１回（Ｑ２Ｗ）投与される。これらの被験体では、化合物１が、最大で１２サイクルにわたってタファシタマブと組み合わせて投与され、その後、被験体は、タファシタマブ単剤療法を、最大で２年間の全治療期間まで臨床的に重大な疾患進行まで継続する。
【0226】
パートＢにおいて化合物１と組み合わせてタゼメトスタット（ＴＡＺＶＥＲＩＫ）を投与される被験体では、８００ｍｇのタゼメトスタットが、最大で２年間の全治療期間まで臨床的に重大な疾患進行まで、食物とともに又は食物を伴わずに、１日２回経口投与される。
【0227】
試験治療は、合計で２年後に中断され、臨床的に重大な疾患進行の証拠、許容できない毒性、又は被験体／医師による中止の決定がある場合も中断され得る。被験体は、組合せ試験治療（すなわち、リツキシマブ、オビヌツズマブ、タファシタマブ又はタゼメトスタット）が忍容されない場合、それを中断し、化合物１の投与を続けることがある。被験体は、Ｃｅｌｇｅｎｅメディカルモニターと相談して治験責任医師の裁量により、疾患進行を超えて試験薬の投与を続けることがある。
【0228】
主要な有効性評価の概説：主要な有効性変数は、腫瘍奏効率である。腫瘍奏効は、治験責任医師によって決定される。ＮＨＬについては、悪性リンパ腫のための国際ワークショップ基準（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ｍａｌｉｇｎａｎｔ Ｌｙｍｐｈｏｍａ）（Ｃｈｅｓｏｎ ＢＤ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１４；３２（２７）：３０５９－３０６８）及びフルオロデオキシグルコース－ポジトロン放出型断層撮影法（ＦＤＧ－ＰＥＴ）スキャン解釈のためのドーヴィル基準（Ｄｅａｕｖｉｌｌｅ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｆｌｕｏｒｏｄｅｏｘｙｇｌｕｃｏｓｅ－ｐｏｓｉｔｒｏｎ ｅｍｉｓｓｉｏｎ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ （ＦＤＧ－ＰＥＴ）ｓｃａｎ ｉｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｏｎ）（Ｉｔｔｉ Ｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｎｕｃｌ Ｍｅｄ Ｍｏｌ Ｉｍａｇｉｎｇ．２０１３ Ｓｅｐ；４０（９）：１３１２－２０；Ｍｅｉｇｎａｎ Ｍ，ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋ Ｌｙｍｐｈｏｍａ．２０１４ Ｊａｎ；５５（１）：３１－３７）が、有効性評価（「Ｌｕｇａｎｏ基準」）のために使用される。他の奏効基準が、必要に応じて使用され、これには、ＰＣＮＳＬのための原発性ＣＮＳリンパ腫におけるベースライン評価及び奏効基準を標準化するための国際ワークショップ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ ｔｏ Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚｅ Ｂａｓｅｌｉｎｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｐｒｉｍａｒｙ ＣＮＳ Ｌｙｍｐｈｏｍａ）（Ａｂｒｅｙ ＬＥ，ｅｔ ａｌ．，ＪＣＯ：２００５，（２３）：５０３４－５０４３）が含まれる。分析される有効性変数は、治療の終了の時点での腫瘍奏効、無増悪生存被験体の割合、及び奏効期間を含む。
【0229】
有効性評価は、臨床所見（例えば、身体検査、全身症状）、必要に応じて造影コンピューター断層撮影法（ＣＴ）スキャン、必要に応じてＦＤＧ－ＰＥＴ／ＣＴスキャン、必要に応じて骨髄検査（生検及び吸引）、及び必要に応じて磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）を含む。
【0230】
被験体は、サイクル２、４、及び６の終了時に；次に、その後３サイクルごとに治療の終了（ＥＯＴ）まで、スクリーニング時に使用される同じ様式を用いて、有効性について評価される。全ての治療された被験体が、有効性分析に含まれる。
【0231】
抗腫瘍活性の証拠の記述的分析が、臨床、検査、及びＸ線評価に基づいて提供され、これは、標的病変、非標的病変、新病変及び全奏効の評価を含む。
【0232】
パートＡの焦点となる有効性変数は、客観的奏効率（ＯＲＲ）である。分析されるさらなる有効性変数は、奏効までの時間、奏効期間、無増悪生存率（ＰＦＳ）及び全生存率（ＯＳ）を含む。
【0233】
各コホート中の最後の被験体が、試験を中止され、１年間の治療を完了したとき、有効性変数が成熟する。
【0234】
副次的及び探索的エンドポイントは、化合物１のＰＤの評価及び血液及び／又は腫瘍中の予測バイオマーカー、並びにＰＫ、ＰＤ、毒性、及び活性の関係の調査を含む。
【0235】
主要な安全性評価の概説：安全性評価は、有害事象（ＡＥ）、身体検査、バイタルサイン／体重のモニタリング、米国東海岸癌臨床試験グループ（Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ）（ＥＣＯＧ）パフォーマンスステータス、安全性検査評価（血液学及び臨床化学、凝固検査、及び尿検査を含む）、１２誘導心電図（ＥＣＧ）及び左室駆出率（ＬＶＥＦ）評価を含む心臓モニタリング、併用薬、手術、及び治療法、並びに妊娠検査（妊娠の可能性がある女性［ＦＣＢＰ］のための）を含む。
【0236】
薬物動態評価の概説：化合物１のＰＫプロファイルは、一連の血液採取から決定される。
【0237】
多くの参考文献が引用されており、これらの開示内容は、全体が参照により本明細書に援用される。
【0238】
上述される実施形態は、単に例示的であることが意図され、当業者は、単なる日常的な実験を用いて、特定の化合物、材料、及び手順の多くの均等物を認識し、又は確認することができる。全てのこのような均等物は、本発明の範囲内であると見なされ、添付の特許請求の範囲によって包含される。
【国際調査報告】