特表 2024-515137 ＧＰＲ４０アゴニスト及びＳＧＬＴ－２阻害剤を含む医薬組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-04-04

(54)【発明の名称】ＧＰＲ４０アゴニスト及びＳＧＬＴ－２阻害剤を含む医薬組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/443 20060101AFI20240328BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20240328BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240328BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20240328BHJP

   A61K 31/351 20060101ALI20240328BHJP

   A61K 45/06 20060101ALI20240328BHJP

【ＦＩ】

A61K31/443

A61P3/10

A61P43/00 121

A61K45/00

A61P43/00 111

A61K31/351

A61K45/06

【審査請求】有

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023565557

(86)(22)【出願日】2022-04-28

(85)【翻訳文提出日】2023-10-25

(86)【国際出願番号】 KR2022006120

(87)【国際公開番号】W WO2022231357

(87)【国際公開日】2022-11-03

(31)【優先権主張番号】10-2021-0055992

(32)【優先日】2021-04-29

(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】518076676

【氏名又は名称】イルドン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100077012

【弁理士】

【氏名又は名称】岩谷 龍

(72)【発明者】

【氏名】ユン，ジョンミン

(72)【発明者】

【氏名】イ，ドンギル

(72)【発明者】

【氏名】ジェ，インギュ

(72)【発明者】

【氏名】ユン，ホンチョル

(72)【発明者】

【氏名】パク，ジュンテ

(72)【発明者】

【氏名】アン，キョンミ

(72)【発明者】

【氏名】イ，ジョンウ

(72)【発明者】

【氏名】ソン，ヘンジン

(72)【発明者】

【氏名】ホン，ダヘ

【テーマコード（参考）】

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C084AA19

4C084AA22

4C084AA23

4C084NA05

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4C086MA52

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZC35

4C086ZC41

4C086ZC75

(57)【要約】

本発明は、ＧＰＲ４０アゴニストおよびＳＧＬＴ－２阻害剤を含む医薬組成物、その製造方法と、これを用いて２型糖尿病などを治療する方法に関する。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

化学式１の化合物、そのラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、またはその薬学的に許容される塩と、ＳＧＬＴ２阻害剤を含み、
２型糖尿病、高インスリン血症、耐糖能障害、インスリン抵抗性からなる群より選択される疾患の治療用医薬組成物。

【請求項2】

前記ＳＧＬＴ２阻害剤は、
カナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、ベキサグリフロジン、エルツグリフロジン、レモグリフロジン、トポグリフロジン、ルセオグリフロジン、イプラグリフロジン、またはソタグリフロジンからなる群より選択される、
請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項3】

前記ＳＧＬＴ２阻害剤は、ダパグリフロジン、またはエンパグリフロジンである、
請求項２に記載の医薬組成物。

【請求項4】

固体経口剤形である、
請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項5】

前記固体経口剤形は、錠剤またはカプセル剤である、
請求項４に記載の医薬組成物。

【請求項6】

薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤をさらに含む、
請求項１に記載の医薬組成物。

【請求項7】

前記化学式１の化合物とＳＧＬＴ２阻害剤の重量比が０．２：９．８ないし９：１である、
請求項１ないし６のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項8】

前記化学式１の化合物は遊離酸の形態である、
請求項１ないし６のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項9】

メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミンからなる群より選択されるビグアナイド薬；
トログリタゾン、シグリタゾン、ロジグリタゾン、ピオグリタゾン、およびエングリタゾンからなる群より選択されるインスリン抵抗性改善薬；
シタグリプチン、リナグリプチン、ビルダグリプチン、ジェミグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン、テネリグリプチン、アナグリプチン、およびエボグリプチンからなる群より選択されるＤＰＰ４阻害剤；
エキセナチド、リキシセナチド、リラグルチド、アルビグルチド、およびデュラグルチドからなる群より選択されるグルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ）１アゴニスト；
グリシルアミド（ｇｌｙｃｙｌａｍｉｄｅ）、グリセンチド（ｇｌｙｃｅｎｔｉｄｅ）、グリペンチド（ｇｌｙｐｅｎｔｉｄｅ）、グリピジド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリド、トラザミド、トルブタミド（ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ）、アセトヘキサミド、カルブタミド（ｃａｒｂｕｔａｍｉｄｅ）、クロルプロパミド（ｃｈｌｏｒｐｒｏｐａｍｉｄｅ）、グリボルヌリド（ｇｌｉｂｏｒｎｕｒｉｄｅ）、グリキドン（ｇｌｉｑｕｉｄｏｎｅ）、グリコアミド（ｇｌｙｃｏａｍｉｄｅ）、グリソキセピド（ｇｌｉｓｏｘｅｐｉｄｅ）、およびグリクロピアミドからなる群より選択されるインスリン分泌促進剤；と、
アカルボース、ボグリボース、エミグリタート（ｅｍｉｇｌｉｔａｔｅ）およびミグリトールからなる群より選択されるα－グルコシダーゼ阻害剤；からなる群より選択される少なくとも１つ以上の血糖低下剤をさらに含む、
請求項１ないし６のいずれか一項に医薬組成物。

【請求項10】

ＧＰＲ４０アゴニストで化学式１の化合物、そのラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマーまたはその薬学的に許容される塩、およびＳＧＬＴ２阻害剤を、
薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤と、それぞれ別々に製剤化または一緒に製剤化することを含み、
２型糖尿病、高インスリン血症、耐糖能障害、およびインスリン抵抗性からなる群より選択される疾患の予防、緩和、または治療用の医薬組成物の製造方法；

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ＧＰＲ４０アゴニスト及びＳＧＬＴ－２阻害剤を含む医薬組成物、その製造方法と、これを用いて２型糖尿病などを治療する方法に関する。

【背景技術】

【0002】

糖尿病は、インスリン分泌の障害または不十分によって生じる代謝疾患であり、血中グルコースの濃度が過剰になる高血糖を特徴とし、様々な微小血管および大血管の合併症や罹患率を引き起こす進行性の衰弱性疾患である。２型糖尿病は最も一般的なタイプの糖尿病であり、一定期間の代償性高インスリン血症（ｃｏｍｐｅｎｓａｔｏｒｙ ｈｙｐｅｒｉｎｓｕｌｉｎｅｍｉａ）の後の不十分なインスリン分泌に関連したインスリン抵抗性の増加を特徴とする。

【0003】

遊離脂肪酸（ＦＦＡ）は、主にグルコース刺激インスリン分泌（ＧＳＩＳ、ｇｌｕｃｏｓｅ－ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ ｉｎｓｕｌｉｎ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ）を促進することによって、β細胞からのインスリン分泌に影響を与えることが実証されている。β細胞で発現するＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ、Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ－ｃｏｕｐｌｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）は、血漿グルコースのレベルの変化に応じてインスリンの放出を調節することが知られている。

【0004】

脂肪酸受容体１（ＦＦＡＲ１）でも知られているＧＰＲ４０は、膵島、特にβ細胞で優先的に発現し、重鎖から長鎖の脂肪酸誘導インスリン分泌を媒介する膜結合ＦＦＡ受容体である。ＧＰＲ４０は腸内分泌細胞でも発現し、腸内分泌細胞におけるＧＰＲ４０の活性化は腸内のインクレチンホルモン、例えばＧＬＰ－１、ＧＩＰ、ＣＣＫおよびＰＹＹの分泌を促進する。ＧＰＲ４０モジュレーターは、インクレチン効果を通じてＧＳＩＳを促進するだけでなく、広範囲の抗糖尿病薬との併用可能性も期待される。したがって、そのようなＧＰＲ４０モジュレーターは血糖コントロールを強化し、２型糖尿病患者の医療負担の軽減に貢献することができる。

【0005】

これらの利点を考慮して、多くの製薬会社が過去数年間、ＧＰＲ４０アゴニストの開発に取り組んできたが、市販中のＧＰＲ４０アゴニストはまだない状況である。いくつかの具体的な成果の一例は、日本の武田薬品工業株式会社によって開発されたファシグリファムである。ファシグリファムは、臨床試験に入った最初のＧＰＲ４０アゴニスト化合物であり、２型糖尿病の患者に対する血糖降下効果を証明した。しかし、ファシグリファムの開発は、第３相臨床試験中で薬物誘発性肝毒性または薬物誘発性肝障害（ＤＩＬＩ、ｄｒｕｇ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｌｉｖｅｒ ｉｎｊｕｒｙ）の懸念によって中止された。

【0006】

したがって、糖尿病をはじめとする代謝異常症候群（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）患者が急増している現代社会において、グルコース依存性のインスリン分泌の亢進機能を有するＧＰＲ４０アゴニストを用いて、２型糖尿病患者の効果的な治療を提供する必要性が高まっている。

【0007】

ＧＰＲ４０アゴニストで下記の化学式Ｉで表される化合物、そのラセミ体、その鏡像異性体、そのジアステレオマー、または化合物の薬学的に許容される塩、そのラセミ体、その鏡像異性体、またはジアステレオマーが、韓国特許公開第１０－２０１８－００６９７１８号に開示され、すべての開示内容が参照として本願に含まれる。

【0008】

血漿グルコースは通常、腎糸球体で濾過され、近位尿細管で能動的に再吸収される。ＳＧＬＴ－２（ナトリウム－グルコース共輸送体２、Ｓｏｄｉｕｍｇｌｕｃｏｓｅ ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ２）は、近位尿細管におけるグルコースの再吸収に関与する主要な輸送体であると考えられる。腎臓におけるナトリウム依存性グルコース輸送体であるＳＧＬＴ－２の選択的阻害剤は、尿中のグルコース排泄を促進することでインスリン感受性を改善し、糖尿病合併症の発症を遅らせて血漿グルコースのレベルを正常化すると期待される。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0009】

【特許文献1】韓国特許公開第１０－２０１８－００６９７１８号

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0010】

本発明の目的は、糖尿病患者の血糖レベルを効果的に下げることで、インスリン分泌、及びインスリン耐性を改善しながらも低血糖の副作用を誘発せず安全に使用できる医薬組成物を提供することである。

【0011】

本発明の他の目的は、血糖低下効果を有する２つの薬物を組み合わせることで相乗効果を示す医薬組成物を提供することである。

【課題を解決するための手段】

【0012】

本発明の一態様は、ＧＰＲ４０アゴニストで下記化学式１の化合物、そのラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマーまたはその薬学的に許容される塩、およびＳＧＬＴ２阻害剤を含み、２型糖尿病、高インスリン血症、耐糖能障害、およびインスリン抵抗性からなる群より選択される疾患の予防、緩和、または治療用医薬組成物に関する。

【0013】

本発明の他の一態様は、ＧＰＲ４０アゴニストで前記化学式１の化合物、そのラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマーまたはその薬学的に許容される塩を必要とする患者に提供し、またＳＧＬＴ２阻害剤を必要とする患者に提供することを含み、２型糖尿病、高インスリン血症、耐糖能障害、およびインスリン抵抗性からなる群より選択される疾患の予防、緩和、または治療方法に関する。

【0014】

本発明の別の一態様は、ＧＰＲ４０アゴニストで前記化学式１の化合物、そのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーまたはその薬学的に許容される塩と、ＳＧＬＴ２阻害剤を一緒にまたはそれぞれ製剤化することを含み、２型糖尿病、高インスリン血症、耐糖能障害、およびインスリン抵抗性からなる群より選択される疾患の予防、緩和、または治療用医薬組成物の製造方法に関する。

【発明の効果】

【0015】

本発明に係る組成物は、糖尿病患者における血糖レベルを効果的に減少し、インスリン分泌、及びインスリン耐性を改善しながらも低血糖等の副作用を誘発せず、各薬物を別々に使用したときの効果に比べて、併用使用した時の投与量を減らすことができ、副作用が減少して安全な使用が可能となる。

【0016】

さらに、本発明の組成物は、血糖低下の相乗効果を示し、糖尿病患者の血糖レベルを効果的に下げることができる。

【図面の簡単な説明】

【0017】

【図1】化学式１の化合物とダパグリフロジンとを併用した時、０分～１２０分間の血糖変化を測定した結果（図１Ａ）、０分～６０分間（図１Ｂ）及び０分～１２０分間（図１Ｃ）の血中グルコースのＡＵＣを測定した結果を示す。

【図2】化学式１の化合物とエンパグリフロジンとを併用した時、０分～１２０分間の血糖変化測定結果（図２Ａ）、０分～６０分間（図２Ｂ）及び０分～１２０分間（図２Ｃ）の血中グルコースのＡＵＣを測定した結果を示す。

【発明を実施するための形態】

【0018】

本発明の一態様は、下記化学式１の化合物、そのラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、またはその薬学的に許容される塩、およびＳＧＬＴ２阻害剤を含み、２型糖尿病、空腹時血糖障害、高血糖症、耐糖能障害、およびインスリン抵抗性からなる群より選択される疾患の予防、改善または治療用の医薬組成物に関する。

【0019】

前記化学式１の化合物は、韓国特許出願公開第１０－２０１８－００６９７１８号の実施例５で開示された化合物であり、その化学式は、（Ｓ）－３－（４－（（（Ｒ）－７－フルオロ－４）－（６－（（（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－イル）オキシ）フェニル）ヘックス－４－イノイク酸である。

【0020】

前記化合物はＧＰＲ４０の活性化能力を有し、経口投与が可能で、血糖依存性インスリン分泌を誘導するメカニズムを有するため、低血糖の副作用を引き起こすことなく、血糖を正常レベルまで低下させる作用が非常に優秀である。

【0021】

前記化学式（１）の化合物は、そのラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、またはその薬学的に許容される塩の形態で使用することができる。具体的に、（Ｓ）異性体の遊離酸形態が溶解度や安定性の面で有利である。

【0022】

さらに、前記化合物は、血糖降下作用に基づきＧＰＲ４０が関与する直接的または間接的なメカニズムを介して、肥満、高血圧にも予防及び／又は治療の効果がある。したがって、本発明の他の態様は、前記医薬組成物の高脂血症、高中性脂肪血症、高コレステロール血症、および脂質異常症からなる群より選択される代謝疾患の予防、改善または治療用の新たな医薬用途を提供する。

【0023】

本発明において化学式１の化合物をＳＧＬＴ２阻害剤と併用すると、それぞれ単独投与した時の血糖低下効果の単純な合計をはるかに超える相乗的な血糖低下作用を示す。また、血糖低下効果が優秀であるため、同一の効果を得るために各薬物を単独で使用した場合に比べて、副作用が減少することを確認した。

【0024】

化学式１の化合物と共に投与できるＳＧＬＴ２（Ｓｏｄｉｕｍ－ｇｌｏｃｏｓｅ ｃｏ－ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ２）の阻害剤には、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、ベキサグリフロジン、エルツグリフロジン、レモグリフロジン、トポグリフロジン、ルセオグリフロジン、イプラグリフロジン、またはソタグリフロジンなどがある。より具体的には、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エルツグリフロジンまたはエンパグリフロジンがある。さらに具体的には、ダパグリフロジンまたはエンパグリフロジンである。前記ＳＧＬＴ２阻害剤は、遊離酸の形態であってもよく、薬学的に許容されるその塩、エステルまたは溶媒和物の形態であってもよい。

【0025】

前記組成物は、化学式１の化合物とＳＧＬＴ２阻害剤を１つの製剤で一緒に含むこともできるが、治療効果を高めるためこれらの薬物を別々に投与するか、または逐次的に投与することも可能である。したがって、化学式１の化合物およびＳＧＬＴ２阻害剤が別々の剤形で存在し、それぞれを逐次的または別々に患者へ投与することも本発明に含まれる。服薬利便性と服薬コンプライアンスの観点から、１つの製剤で一緒に含まれるのがよい。

【0026】

前記組成物は、その投与を必要とする対象に単一または複数投与することができ、副作用のない最小量で最大の効果が得られる量で投与することができる。具体的に、本発明による医薬組成物の有効量は、患者の年齢、性別、状態、体重、体内での活性成分の吸収度、疾患の種類、併用する薬物に応じて異なり得る。

【0027】

化学式１の化合物とＳＧＬＴ２阻害剤との重量比は０．２：９．８～９：１の範囲であり、具体的には１：９～８：２、より具体的には２：８～７：３である。前記範囲内で各々の薬剤が特有の薬理機構により血糖降下作用を発揮することができ、また、２つの薬剤の異なる薬理機構によって血糖制御の相乗効果が得られる。

【0028】

化学式１の化合物は、医薬組成物の総重量を基準に、０．５重量％～２０重量％、具体的には０．５重量％～１０重量％の範囲であり、ＳＧＬＴ２阻害剤の用量は０．５重量％～２０重量％、具体的には０．５重量％～１０重量％の範囲である。

【0029】

組成物の１日投与量は約０．０００１mg／kg～１００mg／kg、好ましくは０．１mg／kg～５０mg／kgであり、１日に１回から数回に分けて投与することが好ましいが、これに限定されない。前記医薬組成物の１日投与量を０．１mg／kg～５０mg／kgで維持する場合、糖尿病患者の血糖レベルを効果的に減らし、インスリン分泌とインスリン耐性を改善しながらも、低血糖の副作用を誘発せず安全に使用することができる。化学式１の化合物の１日投与量は０．０１～１００mg／日の範囲、具体的には０．１～５０mg／日の範囲であり、ＳＧＬＴ２阻害剤の投与量は０．０１～１００mg／日、具体的には０．１～５０mg／日の範囲である。

【0030】

前記医薬組成物は、化学式１の化合物およびＳＧＬＴ２阻害剤に加えて、薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤をさらに含むことができる。

【0031】

薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、メチルセルロース、セルロース、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、水、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウムまたは鉱物油などがあるが、これらに限定されない。薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤は、医薬組成物の総固形重量を基準に、各々１重量％～８５重量％、または各々５重量％～７５重量％の範囲で含まれる。

【0032】

前記医薬組成物を製剤化するとき、通常使用する充填剤、結合剤、増量剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤などの希釈剤または賦形剤を用いて製造することができる。

【0033】

本発明の医薬組成物は、個体に様々な経路で投与することができる。全ての投与方法は予想可能であり、例えば、経口投与、鼻腔内投与、経気管支投与、動脈注射、静脈注射、皮下注射、筋肉注射、または腹腔内注射によって投与され得る。具体的に、固体経口剤形、例えば錠剤またはカプセル剤の形態で投与することができる。より具体的に、単層錠剤、二層錠剤、またはコア－シェル構造の単層錠剤であり得る。

【0034】

本発明の医薬組成物は、本発明の２つの薬物の相乗効果を阻害しない限り、他の抗糖尿薬や血糖低下剤をさらに含むことができる。

【0035】

前記抗糖尿薬や血糖低下剤には、例えば、
メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミンからなる群より選択されるビグアナイド薬；
トログリタゾン、シグリタゾン、ロジグリタゾン、ピオグリタゾン、およびエングリタゾンからなる群より選択されるインスリン抵抗性改善薬；
シタグリプチン、リナグリプチン、ビルダグリプチン、ジェミグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン、テネリグリプチン、アナグリプチン、およびエボグリプチンからなる群より選択されるＤＰＰ４阻害剤；
エキセナチド、リキシセナチド、リラグルチド、アルビグルチド、およびデュラグルチドからなる群より選択されるグルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ）１アゴニスト；
グリシルアミド（ｇｌｙｃｙｌａｍｉｄｅ）、グリセンチド（ｇｌｙｃｅｎｔｉｄｅ）、グリペンチド（ｇｌｙｐｅｎｔｉｄｅ）、グリピジド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリド、トラザミド、トルブタミド（ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ）、アセトヘキサミド、カルブタミド（ｃａｒｂｕｔａｍｉｄｅ）、クロルプロパミド（ｃｈｌｏｒｐｒｏｐａｍｉｄｅ）、グリボルヌリド（ｇｌｉｂｏｒｎｕｒｉｄｅ）、グリキドン（ｇｌｉｑｕｉｄｏｎｅ）、グリコアミド（ｇｌｙｃｏａｍｉｄｅ）、グリソキセピド（ｇｌｉｓｏｘｅｐｉｄｅ）、およびグリクロピアミドからなる群より選択されるインスリン分泌促進剤；と、
アカルボース、ボグリボース、エミグリタート（ｅｍｉｇｌｉｔａｔｅ）およびミグリトールからなる群より選択されるα－グルコシダーゼ阻害剤；などがある。

【0036】

本発明の他の一態様は、２型糖尿病、高インスリン血症、耐糖能障害、およびインスリン抵抗性障害からなる群より選択されるいずれかの疾患の予防、緩和、または治療のための方法に関し、ＧＰＲ４０アゴニストおよびＳＧＬＴ２阻害剤を必要とする患者に提供し、ＧＰＲ４０アゴニストは、化学式１で表される化合物、またはそのラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩であり、この方法において、化学式１で表される化合物およびＳＧＬＴ２阻害剤は、１つの製剤で一緒に投与するか、または治療効果を高めるために別々にまたは逐次的に投与してもよい。したがって、化学式１の化合物とＳＧＬＴ２阻害剤が別々の剤形で存在し、それぞれを逐次的にまたは別々に患者へ投与することも前記態様の方法に含まれる。

【0037】

前記治療方法において、各薬物の投与量、投与方法、投与経路などの詳細な説明は前記態様を参照する。

【0038】

本開示のさらに他の態様は、２型糖尿病、高インスリン血症、耐糖能障害、およびインスリン抵抗性障害からなる群より選択されるいずれかの疾患の予防、緩和、または治療のための医薬組成物を調製する方法に関する。前記方法は、ＧＰＲ４０アゴニストおよびＳＧＬＴ２阻害剤を、薬学的に許容される賦形剤、担体、または希釈剤と一緒に、または別々に製剤することを含み、ＧＰＲ４０アゴニストは、化学式１で表される化合物、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、または薬学的に許容される塩、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーである。

【0039】

前記製造方法における各薬物の投与量、投与方法、投与経路などの詳細な説明は、前記態様を参照する。

【0040】

以下、本発明の理解を助けるために好ましい実施例を提示する。しかしながら、以下の実施例は本発明をより容易に理解するために提供され、以下の実施例によって本発明の内容は限定されない。
［実施例］
実施例１：化学式１の化合物とダパグリフロジンを併用した時の血糖低下効果

【0041】

化学式１の化合物は、韓国特許出願公開第１０－２０１８－００６９７１８号の実施例５に記載の方法で製造したものと、ダパグリフロジン（ＨＹ－１０４５０ＭｅｄｃｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓ社）を使用した。対照群として、ビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ， ０．５％ カルボキシメチルセルロース（Ｃａｒｂｏｘｙｍｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ、ＣＭＣ））を用いた。

【0042】

８～１０週齢の雄ＳＤ（Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙ）ラットを用いて少なくとも１週間の順化期間（ａｃｃｌｉｍａｔｉｚａｔｉｏｎ）後、健康な個体を用いて経口糖負荷試験（Ｏｒａｌ ｇｌｕｃｏｓｅ ｔｏｌｅｒａｎｃｅ ｔｅｓｔ， ＯＧＴＴ）を行った。

【0043】

１６時間の絶食後、ラットを、体重および血糖値が同様の５匹のラットからなる群にランダムで分けて、ビヒクル（０．５％、カルボキシメチルセルロース、ＣＭＣ）と、化学式１の化合物０．３mg／kgを単独で、０．１mg／kgのダパグリフロジンを単独で、化学式１で表される化合物０．３mg／kgとダパグリフロジン０．１mg／kgを併用して投与した。各薬物を投与して１時間後、グルコース（２ｇ／kg）を１０ｍｌ／kgの用量で腹腔内注射した。血糖値は、血糖測定器（Ｇｌｕｃｏ ＤＲ． Ａｌｍｅｄｉｃｕｓ． Ｃｏ． Ｌｔｄ．）を用いて測定し、グルコース投与時間を基準に６０分前、０、１５、３０、６０、１２０分後に尾静脈穿刺して測定した。結果は、ビヒクルの投与に対する血糖曲線下面積（ＡＵＣ）の減少率（％）で表した。

【0044】

前記方法で測定した０分～６０分間および０分～１２０分間の血中グルコースのＡＵＣ測定結果を下記表１および図１に示す。

【表1】

実施例２：化学式１の化合物とエンパグリフロジンとを併用した時の血糖低下効果

【0045】

０．１mg／kgのダパグリフロジンの代わりに０．３mg／kgのエンパグリフロジン（製造：Ｍｅｄｃｈｅｍ社のＨＹ－１５４０９）を用いたことを除いて、前記実施例１の方法と同様に実験を行い、その結果を下記表２及び図２に示す。

【表2】

【0046】

前記の結果は、化学式１の化合物を単独またはダパグリフロジンやエンパグリフロジンを単独投与した時に比べて、両薬物を併用した時の血糖低下効果において相乗効果が現れたことを示す。

【図1】

【図2】

【国際調査報告】