特表 2024-515336 抗ウイルス剤及び抗腫瘍剤として使用するためのイソキノリン誘導体

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-04-08

(54)【発明の名称】抗ウイルス剤及び抗腫瘍剤として使用するためのイソキノリン誘導体

(51)【国際特許分類】

   C07D 217/26 20060101AFI20240401BHJP

   A61P 31/20 20060101ALI20240401BHJP

   A61P 31/16 20060101ALI20240401BHJP

   A61P 31/14 20060101ALI20240401BHJP

   A61P 31/12 20060101ALI20240401BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240401BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20240401BHJP

   A61K 31/496 20060101ALI20240401BHJP

   C07D 401/06 20060101ALI20240401BHJP

   C07D 401/04 20060101ALI20240401BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20240401BHJP

【ＦＩ】

C07D217/26

A61P31/20

A61P31/16

A61P31/14

A61P31/12

A61P35/00

A61K31/4545

A61K31/496

C07D401/06 CSP

C07D401/04

A61K31/5377

【審査請求】未請求

【予備審査請求】有

(21)【出願番号】P 2024507062

(86)(22)【出願日】2022-04-14

(85)【翻訳文提出日】2023-12-15

(86)【国際出願番号】 EP2022060121

(87)【国際公開番号】W WO2022219157

(87)【国際公開日】2022-10-20

(31)【優先権主張番号】21168623.3

(32)【優先日】2021-04-15

(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP

(31)【優先権主張番号】10-2021-0049335

(32)【優先日】2021-04-15

(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】523391951

【氏名又は名称】アールディーピー ファーマ アーゲー

(71)【出願人】

【識別番号】523391962

【氏名又は名称】パグス カンパニー リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110001519

【氏名又は名称】弁理士法人太陽国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ウェーベル、ルッツ

(72)【発明者】

【氏名】キューネ、クリスチャン

【テーマコード（参考）】

4C063

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C063AA01

4C063BB01

4C063BB03

4C063BB09

4C063CC15

4C063DD10

4C063DD12

4C063EE01

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC30

4C086BC50

4C086BC73

4C086GA07

4C086GA08

4C086GA12

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA52

4C086NA14

4C086ZB26

4C086ZB33

(57)【要約】

本発明は、式（Ｉ）の化合物、特にヒトパピローマウイルスＥ７タンパク質の分解誘発薬としてのその使用に関する。
【化１】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

抗ウイルス剤として、より好ましくはポリオーマウイルス科ウイルス、オルトミクソウイルス科ウイルス、特にインフルエンザＡウイルス、又はコロナウイルス科ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、又はＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）に対する抗ウイルス剤として使用するための、さらにより好ましくはヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）感染症の治療に使用するための、又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症の治療若しくは予防に使用するための、特にＨＰＶ誘発性悪性疾患及びＨＰＶ誘発性新生物疾患の治療に使用するための、特にタンパク質Ｅ７の分解誘導薬としての、又はＣＯＶＩＤ－１９の治療若しくは予防に使用するための、
式（Ｉ）の化合物：

【化1】

（式中、
Ｒ^１は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基又はヘテロアラルキル基であり；これらの基の全ては任意に（optionally）置換されていてもよく；
Ｒ^１ａは水素又はＣ_１～４アルキル基である；又は
Ｒ^１及びＲ^１ａは一緒になって、Ｃ、Ｎ及びＯから選択される５個又は６個の環原子を含有するヘテロシクロアルキル基の一部であり、このヘテロシクロアルキル基は、非置換であっても、基Ｒ^１１によって置換されていてもよく；
Ｒ^１１は、Ｃ_１～４アルキル基又はＣ_１～６ヘテロアルキル基であり；
Ｒ^２は、フェニル基、ナフチル基、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される５個若しくは６個の環原子を含有するヘテロアリール基、又はＣ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される合計９個若しくは１０個の環原子を含有する２つの環を含むヘテロアリール基であり、これらの基の全ては非置換であっても、１つ若しくは２つの基Ｒ^２１によって置換されていてもよく；
Ｒ^２１は、ハロゲン、Ｃ_１～４アルキル基及びＣ_１～４ヘテロアルキル基から独立して選択され；
Ｒ^３は、フェニル基、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される５個若しくは６個の環原子を含有するヘテロアリール基、Ｃ_３～７シクロアルキル基、又はＣ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される３～７個の環原子を含有するヘテロシクロアルキル基であり、これらの基の全ては非置換であっても、１つ若しくは２つの基Ｒ^３１によって置換されていてもよく；
Ｒ^３１は、ハロゲン、Ｃ_１～４アルキル基及びＣ_１～４ヘテロアルキル基から独立して選択され；
Ｒ^４は、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＳＨ、ＣＮ、Ｎ_３、ＮＯ_２、Ｃ_１～４アルキル基及びＣ_１～４ヘテロアルキル基から独立して選択される；又は
２つの基Ｒ^４が一緒になって、式－Ｏ－ＣＨ_２－Ｏ－又は－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－の基であり；
ｎは０、１又は２である）
又はその薬学的に許容される塩。

【請求項2】

Ｒ^４がＣｌ、ＯＭｅ及びＮＨＡｃから選択される；特にＲ^４がＯＭｅである、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

ｎが０又は１である；特にｎが０である、又はｎが１であり、Ｒ^４がＯＭｅである、請求項１又は請求項２に記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ^１ａが水素である、請求項１から請求項３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項5】

Ｒ^１が、フェニル基、ナフチル基、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される５個若しくは６個の環原子を含有するヘテロアリール基、又はＣ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される合計９個若しくは１０個の環原子を含有する２つの環を含むヘテロアリール基であり、これらの基の全てが任意に（optionally）置換されていてもよい、請求項１から請求項４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項6】

Ｒ^１が式－Ａｒ－Ｃｙ－Ｒ^５の基（式中、Ａｒは、フェニレン基又はＣ、Ｎ及びＯから選択される５個若しくは６個の環原子を含有するヘテロアリーレン基であり；Ｃｙは、Ｃ_３～７シクロアルキレン基又はＣ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される３個、４個、５個、６個若しくは７個の環原子を含有するヘテロシクロアルキレン基であり、Ｒ^５は、水素又はＣ_１～４アルキル基又はＣ_１～６ヘテロアルキル基であり、特にＡｒはフェニレン基であり、Ｃｙは、Ｃ、Ｎ及びＯから選択される６個の環原子を含有するヘテロシクロアルキレン基であり、Ｒ^５は水素又はＣ_１～４アルキル基である）である、請求項１から請求項５のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項7】

Ｒ^１が以下の基：

【化2】

及び－ＮＨ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｎ（ＣＨ_３）_２から選択される、請求項１から請求項６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項8】

Ｒ^２が１つの基Ｒ^２１を有する１，４－フェニレン基である、及び／又はＲ^３が１つの基Ｒ^３１を有する１，４－フェニレン基であり、Ｒ^２１が好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ＣＨ_３及びＯＭｅから選択され、特にＲ^２１がＣＦ_３基である、及び／又はＲ^３１が好ましくはＣｌ、ＣＦ_３、ＣＨ_３、ＮＭｅ_２及びＯＭｅから選択される、請求項１から請求項７のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項9】

Ｒ^２が４－クロロフェニル基であり、Ｒ^３が４－メチルフェニル基である、請求項１から請求項８のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項10】

式（ＩＩ）：

【化3】

（式中、Ｒ^２１、Ｒ^３、Ｒ^４及びｎは請求項１から請求項９のいずれか一項に定義される通りであり、特にｎは０又は１であり；Ｒ^４はＯＭｅであり；Ｒ^２１は、ハロゲン、Ｃ_１～４アルキル基又はＣ_１～４ヘテロアルキル基（特にＣＦ_３基）であり；Ｒ^３は、フェニル基、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される５個若しくは６個の環原子を含有するヘテロアリール基、Ｃ_３～７シクロアルキル基又はＣ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される３～７個の環原子を含有するヘテロシクロアルキル基であり、これらの基の全ては非置換であっても、１つ若しくは２つの基Ｒ^３１によって置換されていてもよく；Ｒ^３１は、ハロゲン、Ｃ_１～４アルキル基及びＣ_１～４ヘテロアルキル基から独立して選択される）
である、請求項１から請求項９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【請求項11】

請求項１から請求項１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される水和物、溶媒和物若しくは塩を、任意に（optionally）薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物。

【請求項12】

ＨＰＶ感染症の治療に使用するための、又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症の予防若しくは治療に使用するための、請求項１から請求項１１のいずれか一項に記載の化合物又は医薬組成物。

【請求項13】

ＨＰＶ誘発性悪性疾患及びＨＰＶ誘発性新生物疾患の治療に使用するための、特にタンパク質Ｅ７の分解誘導薬としての、又はＣＯＶＩＤ－１９を予防若しくは治療するための、請求項１から請求項１２のいずれか一項に記載の化合物又は医薬組成物。

【請求項14】

シグナル伝達分子アンタゴニスト又はシグナル伝達分子アゴニストと請求項１から請求項１３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される水和物、溶媒和物若しくは塩との組み合わせを、任意に（optionally）薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物であって、好ましくは前記シグナル伝達分子は、受容体分子又はその下流標的の１又は複数、例えばＥＧＦＲ、Ｒａｓ、ホスファチジルイノシトール－４，５－ビスリン酸３－キナーゼアルファ８５ ｋＤａ調節サブユニット若しくは１１０ ｋＤａ触媒サブユニット（ＰＩ３Ｋ）、ホスファターゼ・テンシン・ホモログ（ＰＴＥＮ）、プロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ、Ａｋｔ）、ｐ７０－Ｓ６キナーゼ１、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ１）、ＦＫ５０６結合タンパク質（ＦＫＢＰ１２）、ｍＴＯＲ複合体１（ｍＴＯＲＣ１）、ＴＧＦベータ経路シグナル伝達、及び／又はＮＯＴＣＨシグナル伝達であり、特に前記シグナル伝達分子は、ｍＴＯＲ阻害剤－８（ＣＡＳ番号：２４８９１９６－７０－３）、ｍＴＯＲ阻害剤－３（ＣＡＳ番号：１２０７３５８－５９－５）、ｍＴＯＲ 阻害剤－１（ＣＡＳ番号：４６８７４７－１７－３）、ｍＴＯＲ阻害剤－２（ＣＡＳ番号：２２１９３２３－９６－１）、ＨＤＡＣｓ／ｍＴＯＲ阻害剤１（ＣＡＳ番号：２２７１４１３－０６－８）、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤－３（ＣＡＳ番号：１３６３３３８－５３－７）、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤－２（ＣＡＳ番号：１８４８２４２－５８－９）、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤－１（ＣＡＳ番号：１９４９８０２－４９－６）、ＭＴＩ－３１（ＣＡＳ番号：１５６７９１５－３８－１）、サパニセルチブ（ＣＡＳ番号：１２２４８４４－３８－５）、ＷＡＹ－６００（ＣＡＳ番号：１０６２１５９－３５－６）、オナタセルチブ（ＣＡＳ番号：１２２８０１３－３０－６）、ＭＨＹ１４８５（ＣＡＳ番号：３２６９１４－０６－１）、ＰＩ３Ｋα／ｍＴＯＲ－ＩＮ－１（ＣＡＳ番号：１０１３０９８－９０－２）、ＰＦ－０４９７９０６４（ＣＡＳ番号：１２２０６９９－０６－８）、３ＢＤＯ（ＣＡＳ番号：８９０４０５－５１－３）、ジヒドロミリセチン（ＣＡＳ番号：２７２００－１２－０）、ＲａｐａＬｉｎｋ－１（ＣＡＳ番号：１８８７０９５－８２－０）、ＡＤ８０（ＣＡＳ番号：１３８４０７１－９９－１）、ＤＳ－７４２３（ＣＡＳ番号：１２２２１０４－３７－１）、ＥＴＰ－４６４６４（ＣＡＳ番号：１３４５６７５－０２－６）、トリン２（ＣＡＳ番号：１２２３００１－５１－１）、ＰＦ－０４６９１５０２（ＣＡＳ番号：１０１３１０１－３６－４）、ＴＦＥＢ活性化因子１（ＣＡＳ番号：３９７７７－６１－２）、ビスツセルチブ（ＣＡＳ番号：１００９２９８－５９－２）、ＭＨＹ－１６８５（ＣＡＳ番号：２７４０６－３１－１）、ＭＣＸ ２８（ＣＡＳ番号：１４１４４５３－５８－９）、ＣＺ４１５（ＣＡＳ番号：１４２９６３９－５０－８）、ＸＬ３８８（ＣＡＳ番号：１２５１１５６－０８－７）、ＧＮＥ－３１７（ＣＡＳ番号：１３９４０７６－９２－６）、ＮＳＣ７８１４０６（ＣＡＳ番号：１６７６８９３－２４－５）、ＧＤＣ－０３４９（ＣＡＳ番号：１２０７３６０－８９－１）、ゲダトリシブ（ＣＡＳ番号：１１９７１６０－７８－３）、化合物４０１（ＣＡＳ番号：１６８４２５－６４－７）、テムシロリムス（ＣＡＳ番号：１６２６３５－０４－３）、２８－エピラパマイシン（ＣＡＳ番号：２５３４３１－３５－５）、ＧＮＥ－４７７（ＣＡＳ番号：１０３２７５４－８１－６）、リダフォロリムス（ＣＡＳ番号：５７２９２４－５４－０）、ＧＮＥ－４９３（ＣＡＳ番号：１０３３７３５－９４－２）、ビミラリシブ（ＣＡＳ番号：１２２５０３７－３９－７）、（＋）－ウスニン酸（ＣＡＳ番号：７５６２－６１－０）、ＰＰ１２１（ＣＡＳ番号：１０９２７８８－８３－４）、４２－（２－テトラゾリル）ラパマイシン（ＣＡＳ番号：２２１８７７－５６－１）、ＡＺＤ－８０５５（ＣＡＳ番号：１００９２９８－０９－２）、トリン１（ＣＡＳ番号：１２２２９９８－３６－８）、ＰＫＩ－４０２（ＣＡＳ番号：１１７３２０４－８１－３）、ＰＫＩ－４０２（ＣＡＳ番号：１１７３２０４－８１－３）、クリソファノール（ＣＡＳ番号：４８１－７４－３）、ＶＳ－５５８４（ＣＡＳ番号：１２４６５６０－３３－７）、ダクトリシブ（ＣＡＳ番号：９１５０１９－６５－７）、ＰＩ３Ｋ－ＩＮ－２２（ＣＡＳ番号：１２０２８８４－９４－３）、トルキニブ（ＣＡＳ番号：１０９２３５１－６７－１）、ゼイレノン（ＣＡＳ番号：１９３４１０－８４－３）、ＣＣ－１１５（ＣＡＳ番号：１３００１１８－５５－１）、ラパマイシン（ＣＡＳ番号：５３１２３－８８－９）、サリドロシド（ＣＡＳ番号：１０３３８－５１－９）、ＰＱＲ６２６（ＣＡＳ番号：１９２７８５７－９８－４）、ダクトリシブトシル酸塩（ＣＡＳ番号：１０２８３８５－３２－１）、ＬＡＴ１－ＩＮ－１（ＣＡＳ番号：２０４４８－７９－７）、ＧＳＫ１０５９６１５（ＣＡＳ番号：９５８８５２－０１－２）、ルビオンコリン（Ｃ ＣＡＳ番号：１３２２４２－５２－５）、ＫＵ－５７７８８（ＣＡＳ番号：５０３４６８－９５－９）、アピトリシブ（ＣＡＳ番号：１０３２７５４－９３－０）、エベロリムス（ＣＡＳ番号：１５９３５１－６９－６）、ＷＹＥ－６８７（ＣＡＳ番号：１０６２１６１－９０－３）、ＳＦ２５２３（ＣＡＳ番号：１１７４４２８－４７－７）、ＷＹＥ－１３２（ＣＡＳ番号：１１４４０６８－４６－１）、ルピウィテオン（ＣＡＳ番号：１０４６９１－８６－３）、ＯＳＩ－０２７（ＣＡＳ番号：９３６８９０－９８－１）、ＪＲ－ＡＢ２－０１１（ＣＡＳ番号：２４１１８５３－３４－２）、ＳＡＲ４０５（ＣＡＳ番号：１５２３４０６－３９－４）、ＷＹＥ－６８７二塩酸塩（ＣＡＳ番号：１７０２３６４－８７－１）、ＰＩ３Ｋａ－ＩＮ－５（ＣＡＳ番号：２２３７９５３－１９－２）、ＰＱＲ５３０（ＣＡＳ番号：１９２７８５７－６１－１）、ＰＫＩ－１７９（ＣＡＳ番号：１１９７１６０－２８－３）、ＷＹＥ－３５４（ＣＡＳ番号：１０６２１６９－５６－５）、ＢＧＴ２２６マレイン酸塩（ＣＡＳ番号：１２４５５３７－６８－１）、ＡＫＴ－ＩＮ－１０（ＣＡＳ番号：２７０９０４５－５６－５）、ＢＧＴ２２６（ＣＡＳ番号：９１５０２０－５５－２）、ＡＫＴ－ＩＮ－９（ＣＡＳ番号：２７０９０４５－５３－２）、ＰＩ－１０３（ＣＡＳ番号：３７１９３５－７４－９）、ボクスタリシブ（ＣＡＳ番号：９３４４９３－７６－２）、ＥＴＰ－４５６５８（ＣＡＳ番号：１１９８３５７－７９－７）、ＰＦ－０６８４３１９５（ＣＡＳ番号：２０６７２８１－５１－８）、（３２－カルボニル）－ＲＭＣ－５５５２（ＣＡＳ番号：２３８２７６８－５５－８）、ＢＣ－ＬＩ－０１８６（ＣＡＳ番号：６９５２０７－５６－８）、Ｐ７（ＣＡＳ番号：１００１４０９－５０－２）、ＢＸ－３２０（ＣＡＳ番号：７０２６７６－９３－５）、ＢＸ－５１７（ＣＡＳ番号：８５０７１７－６４－５）、ＢＸ５１７（ＣＡＳ番号：８５０７１７－６４－５）、ＢＸ７９５（ＣＡＳ番号：７０２６７５－７４－９）、ＢＸ－９１２（ＣＡＳ番号：７０２６７４－５６－４）、ＪＸ０６（ＣＡＳ番号：７２９－４６－４）、ポリフィリンＩ（ＣＡＳ番号：５０７７３－４１－６）、ＰＳ１０（ＣＡＳ番号：１５６４２６５－８２－２）、ＰＳ２１０（ＣＡＳ番号：１２２１９６２－８６－２）、ＰＳ４２３（ＣＡＳ番号：１２２１９６４－３７－９）、ＰＤＫ１－ＩＮ－ＲＳ２（ＣＡＳ番号：１６４３９５８－８９－７）、ＧＳＫ２３３４４７０（ＣＡＳ番号：１２２７９１１－４５－６）、ＰＦ－ＡＫＴ４００（ＣＡＳ番号：１００４９９０－２８－６）、カピバセルチブ（ＣＡＳ番号：１１４３５３２－３９－１）、アフレセルチブ（ＣＡＳ番号：１０４７６４４－６２－１）、ボルセルチブ（Ｂｏｒｕｓｓｅｒｔｉｂ）（ＣＡＳ番号：１８０００７０－７７－２）、ＧＳＫ－６９０６９３（ＣＡＳ番号：９３７１７４－７６－０）、ＡＫＴ－ＩＮ－１０（ＣＡＳ番号：２７０９０４５－５６－５）、ＡＫＴ－ＩＮ－９（ＣＡＳ番号：２７０９０４５－５３－２）、ＡＫＴ－ＩＮ－３（ＣＡＳ番号：２３７４７４０－２１－１）、ベボリセルチブ（ＣＡＳ番号：１４１６７７５－４６－６）、ＦＰＡ－１２４（ＣＡＳ番号：９０２７７９－５９－３）、ＣＣＴ１２８９３０（ＣＡＳ番号：８８５４９９－６１－６）、ＡＴ１３１４８（ＣＡＳ番号：１０５６９０１－６２－２）からなる群から選択される、エストロゲンのステロイド受容体分子又はシグナル伝達分子アンタゴニスト若しくはシグナル伝達分子アゴニストである、医薬組成物。

【請求項15】

好ましくは抗ウイルス剤として、より好ましくはポリオーマウイルス科ウイルス、オルトミクソウイルス科ウイルス、特にインフルエンザＡウイルス、又はコロナウイルス科ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、メルケル細胞ポリオーマウイルス（ＭＣＶ、ＭＣＰｙＶ）、ＪＣポリオーマウイルス（ＪＣＶ、ＪＣＰｙＶ）、ＢＫポリオーマウイルス（ＢＫＶ、ＢＫＰｙＶ）、ＴＳポリオーマウイルス（ＴＳＶ、ＴＳＰｙＶ）、Ｈ７ポリオーマウイルス（ＨＶ７、ＨＰｙＶ７）、シミアンポリオーマウイルス４０（ＳＶ４０）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＥＰＢ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＥＰＣ）、Ｄ型肝炎ウイルス（ＨＥＰＤ）、ヒト免疫不全ウイルス１（ＨＩＶ－１）、ヒト免疫不全ウイルス２（ＨＩＶ－２）、ヒトＴリンパ向性ウイルスＩ（ＨＴＬＶ－Ｉ）、ヒトＴリンパ向性ウイルスＩＩ（ＨＴＬＶ－ＩＩ）、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）、カルポシ肉腫関連ヘルペスウイルス（ヘルペスウイルス科；ＫＳＨＶ）に対する抗ウイルス剤として使用するための、さらにより好ましくはヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）感染症の治療に使用するための、又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症の治療若しくは予防に使用するための、特にＨＰＶ誘発性悪性疾患及びＨＰＶ誘発性新生物疾患の治療に使用するための、特にタンパク質Ｅ７の分解誘導薬としての、又はＣＯＶＩＤ－１９の治療若しくは予防に使用するための、
（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル］－１－オキソ－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－カルボキサミド）、
（３Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル］－１－オキソ－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－カルボキサミド）、
（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－２－［（４－メチルフェニル）メチル］－１－オキソ－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－カルボキサミド）及び
（３Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－２－［（４－メチルフェニル）メチル］－１－オキソ－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－カルボキサミド）からなる群から選択される化合物。
ｍＴＯＲ阻害剤－８（ＣＡＳ番号：２４８９１９６－７０－３）、ｍＴＯＲ阻害剤－３（ＣＡＳ番号：１２０７３５８－５９－５）、ｍＴＯＲ 阻害剤－１（ＣＡＳ番号：４６８７４７－１７－３）、ｍＴＯＲ阻害剤－２（ＣＡＳ番号：２２１９３２３－９６－１）、ＨＤＡＣｓ／ｍＴＯＲ阻害剤１（ＣＡＳ番号：２２７１４１３－０６－８）、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤－３（ＣＡＳ番号：１３６３３３８－５３－７）、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤－２（ＣＡＳ番号：１８４８２４２－５８－９）、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤－１（ＣＡＳ番号：１９４９８０２－４９－６）、ＭＴＩ－３１（ＣＡＳ番号：１５６７９１５－３８－１）、サパニセルチブ（ＣＡＳ番号：１２２４８４４－３８－５）、ＷＡＹ－６００（ＣＡＳ番号：１０６２１５９－３５－６）、オナタセルチブ（ＣＡＳ番号：１２２８０１３－３０－６）、ＭＨＹ１４８５（ＣＡＳ番号：３２６９１４－０６－１）、ＰＩ３Ｋα／ｍＴＯＲ－ＩＮ－１（ＣＡＳ番号：１０１３０９８－９０－２）、ＰＦ－０４９７９０６４（ＣＡＳ番号：１２２０６９９－０６－８）、３ＢＤＯ（ＣＡＳ番号：８９０４０５－５１－３）、ジヒドロミリセチン（ＣＡＳ番号：２７２００－１２－０）、ＲａｐａＬｉｎｋ－１（ＣＡＳ番号：１８８７０９５－８２－０）、ＡＤ８０（ＣＡＳ番号：１３８４０７１－９９－１）、ＤＳ－７４２３（ＣＡＳ番号：１２２２１０４－３７－１）、ＥＴＰ－４６４６４（ＣＡＳ番号：１３４５６７５－０２－６）、トリン２（ＣＡＳ番号：１２２３００１－５１－１）、ＰＦ－０４６９１５０２（ＣＡＳ番号：１０１３１０１－３６－４）、ＴＦＥＢ活性化因子１（ＣＡＳ番号：３９７７７－６１－２）、ビスツセルチブ（ＣＡＳ番号：１００９２９８－５９－２）、ＭＨＹ－１６８５（ＣＡＳ番号：２７４０６－３１－１）、ＭＣＸ ２８（ＣＡＳ番号：１４１４４５３－５８－９）、ＣＺ４１５（ＣＡＳ番号：１４２９６３９－５０－８）、ＸＬ３８８（ＣＡＳ番号：１２５１１５６－０８－７）、ＧＮＥ－３１７（ＣＡＳ番号：１３９４０７６－９２－６）、ＮＳＣ７８１４０６（ＣＡＳ番号：１６７６８９３－２４－５）、ＧＤＣ－０３４９（ＣＡＳ番号：１２０７３６０－８９－１）、ゲダトリシブ（ＣＡＳ番号：１１９７１６０－７８－３）、化合物４０１（ＣＡＳ番号：１６８４２５－６４－７）、テムシロリムス（ＣＡＳ番号：１６２６３５－０４－３）、２８－エピラパマイシン（ＣＡＳ番号：２５３４３１－３５－５）、ＧＮＥ－４７７（ＣＡＳ番号：１０３２７５４－８１－６）、リダフォロリムス（ＣＡＳ番号：５７２９２４－５４－０）、ＧＮＥ－４９３（ＣＡＳ番号：１０３３７３５－９４－２）、ビミラリシブ（ＣＡＳ番号：１２２５０３７－３９－７）、（＋）－ウスニン酸（ＣＡＳ番号：７５６２－６１－０）、ＰＰ１２１（ＣＡＳ番号：１０９２７８８－８３－４）、４２－（２－テトラゾリル）ラパマイシン（ＣＡＳ番号：２２１８７７－５６－１）、ＡＺＤ－８０５５（ＣＡＳ番号：１００９２９８－０９－２）、トリン１（ＣＡＳ番号：１２２２９９８－３６－８）、ＰＫＩ－４０２（ＣＡＳ番号：１１７３２０４－８１－３）、ＰＫＩ－４０２（ＣＡＳ番号：１１７３２０４－８１－３）、クリソファノール（ＣＡＳ番号：４８１－７４－３）、ＶＳ－５５８４（ＣＡＳ番号：１２４６５６０－３３－７）、ダクトリシブ（ＣＡＳ番号：９１５０１９－６５－７）、ＰＩ３Ｋ－ＩＮ－２２（ＣＡＳ番号：１２０２８８４－９４－３）、トルキニブ（ＣＡＳ番号：１０９２３５１－６７－１）、ゼイレノン（ＣＡＳ番号：１９３４１０－８４－３）、ＣＣ－１１５（ＣＡＳ番号：１３００１１８－５５－１）、ラパマイシン（ＣＡＳ番号：５３１２３－８８－９）、サリドロシド（ＣＡＳ番号：１０３３８－５１－９）、ＰＱＲ６２６（ＣＡＳ番号：１９２７８５７－９８－４）、ダクトリシブトシル酸塩（ＣＡＳ番号：１０２８３８５－３２－１）、ＬＡＴ１－ＩＮ－１（ＣＡＳ番号：２０４４８－７９－７）、ＧＳＫ１０５９６１５（ＣＡＳ番号：９５８８５２－０１－２）、ルビオンコリン（Ｃ ＣＡＳ番号：１３２２４２－５２－５）、ＫＵ－５７７８８（ＣＡＳ番号：５０３４６８－９５－９）、アピトリシブ（ＣＡＳ番号：１０３２７５４－９３－０）、エベロリムス（ＣＡＳ番号：１５９３５１－６９－６）、ＷＹＥ－６８７（ＣＡＳ番号：１０６２１６１－９０－３）、ＳＦ２５２３（ＣＡＳ番号：１１７４４２８－４７－７）、ＷＹＥ－１３２（ＣＡＳ番号：１１４４０６８－４６－１）、ルピウィテオン（ＣＡＳ番号：１０４６９１－８６－３）、ＯＳＩ－０２７（ＣＡＳ番号：９３６８９０－９８－１）、ＪＲ－ＡＢ２－０１１（ＣＡＳ番号：２４１１８５３－３４－２）、ＳＡＲ４０５（ＣＡＳ番号：１５２３４０６－３９－４）、ＷＹＥ－６８７二塩酸塩（ＣＡＳ番号：１７０２３６４－８７－１）、ＰＩ３Ｋａ－ＩＮ－５（ＣＡＳ番号：２２３７９５３－１９－２）、ＰＱＲ５３０（ＣＡＳ番号：１９２７８５７－６１－１）、ＰＫＩ－１７９（ＣＡＳ番号：１１９７１６０－２８－３）、ＷＹＥ－３５４（ＣＡＳ番号：１０６２１６９－５６－５）、ＢＧＴ２２６マレイン酸塩（ＣＡＳ番号：１２４５５３７－６８－１）、ＡＫＴ－ＩＮ－１０（ＣＡＳ番号：２７０９０４５－５６－５）、ＢＧＴ２２６（ＣＡＳ番号：９１５０２０－５５－２）、ＡＫＴ－ＩＮ－９（ＣＡＳ番号：２７０９０４５－５３－２）、ＰＩ－１０３（ＣＡＳ番号：３７１９３５－７４－９）、ボクスタリシブ（ＣＡＳ番号：９３４４９３－７６－２）、ＥＴＰ－４５６５８（ＣＡＳ番号：１１９８３５７－７９－７）、ＰＦ－０６８４３１９５（ＣＡＳ番号：２０６７２８１－５１－８）、（３２－カルボニル）－ＲＭＣ－５５５２（ＣＡＳ番号：２３８２７６８－５５－８）、ＢＣ－ＬＩ－０１８６（ＣＡＳ番号：６９５２０７－５６－８）、Ｐ７（ＣＡＳ番号：１００１４０９－５０－２）、ＢＸ－３２０（ＣＡＳ番号：７０２６７６－９３－５）、ＢＸ－５１７（ＣＡＳ番号：８５０７１７－６４－５）、ＢＸ５１７（ＣＡＳ番号：８５０７１７－６４－５）、ＢＸ７９５（ＣＡＳ番号：７０２６７５－７４－９）、ＢＸ－９１２（ＣＡＳ番号：７０２６７４－５６－４）、ＪＸ０６（ＣＡＳ番号：７２９－４６－４）、ポリフィリンＩ（ＣＡＳ番号：５０７７３－４１－６）、ＰＳ１０（ＣＡＳ番号：１５６４２６５－８２－２）、ＰＳ２１０（ＣＡＳ番号：１２２１９６２－８６－２）、ＰＳ４２３（ＣＡＳ番号：１２２１９６４－３７－９）、ＰＤＫ１－ＩＮ－ＲＳ２（ＣＡＳ番号：１６４３９５８－８９－７）、ＧＳＫ２３３４４７０（ＣＡＳ番号：１２２７９１１－４５－６）、ＰＦ－ＡＫＴ４００（ＣＡＳ番号：１００４９９０－２８－６）、カピバセルチブ（ＣＡＳ番号：１１４３５３２－３９－１）、アフレセルチブ（ＣＡＳ番号：１０４７６４４－６２－１）、ボルセルチブ（Ｂｏｒｕｓｓｅｒｔｉｂ）（ＣＡＳ番号：１８０００７０－７７－２）、ＧＳＫ－６９０６９３（ＣＡＳ番号：９３７１７４－７６－０）、ＡＫＴ－ＩＮ－１０（ＣＡＳ番号：２７０９０４５－５６－５）、ＡＫＴ－ＩＮ－９（ＣＡＳ番号：２７０９０４５－５３－２）、ＡＫＴ－ＩＮ－３（ＣＡＳ番号：２３７４７４０－２１－１）、ベボリセルチブ（ＣＡＳ番号：１４１６７７５－４６－６）、ＦＰＡ－１２４（ＣＡＳ番号：９０２７７９－５９－３）、ＣＣＴ１２８９３０（ＣＡＳ番号：８８５４９９－６１－６）、ＡＴ１３１４８（ＣＡＳ番号：１０５６９０１－６２－２）、

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、イソキノリン化合物及び抗ウイルス剤、特にポリオーマウイルス科ウイルス、オルトミクソウイルス科ウイルス又はコロナウイルス科ウイルスに対する、特にヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）に対する抗ウイルス剤としてのその使用に関する。

【背景技術】

【0002】

腫瘍ウイルス、人畜共通感染症高リスクエンデミックウイルス及び人畜共通感染症高リスクパンデミックウイルスなどの病原性ウイルス並びに宿主細胞因子とのそれらの相互作用の作用機序（ＭＯＡ）研究は、ウイルス感染症の基本的な分子病理学原理への洞察を提供しただけでなく、体細胞変異又は生殖細胞変異によって引き起こされる非感染性疾患状態の表現型模写も提供する。ウイルス病理学では、ウイルスタンパク質が、非感染性疾患の中心でもある重要な宿主タンパク質をハイジャックし、不可欠な治療介入のための薬理学的薬物標的を示唆する。宿主細胞におけるウイルスタンパク質発現は、しばしば、細胞タンパク質及び核酸における機能獲得又は機能喪失をもたらし、結果として、細胞恒常性の歪みをもたらす。これらの線に沿って、ウイルス宿主相互作用の研究は、単にいくつか例を挙げると、腫瘍形成、炎症、自然免疫応答及び適応免疫応答並びに免疫抑制、潜伏及び老化、病原性、細胞シグナル伝達、ＲＮＡ転写及びタンパク質翻訳制御、ユビキチン経路、細胞輸送、細胞－細胞相互作用、アポトーシス及び食作用における本発明者らの現在の知識に強く寄与する。共通のテーマとして、ウイルス宿主細胞相互作用標的化原理は、非常に遠い病原性ウイルス属の間で頻繁に保存されている。様々なウイルスが、当技術分野で周知の例である腫瘍抑制因子ｐ５３、網膜芽細胞腫タンパク質（ｐＲＢ）、ＰＴＰＮ１４、ＰＤＺ結合タンパク質を標的とする。

【0003】

その上、ウイルスがコードする、優先的には非構造タンパク質標的について最初に発見された薬物様分子は、それぞれの疾患経路が関与する非感染性疾患状況においても有利に適用することができる。抗感染症スクリーニングから最初に選択される薬物様分子は、例えば腫瘍学及び／又は免疫学においても同時に有効な治療薬となり得る。まとめると、この相互作用は、堅牢な標的化原理及び薬物耐性を受けにくい広範囲の薬物を可能にするので、治療的介入にとって魅力的である。本発明は、創薬のためのこれらの合理的な原理に基づき、汎用性のある分解誘導薬候補としてイソキノリン分子のクラスを開発する。

【0004】

国際公開第２００６／０９７３２３号パンフレット、国際公開第２０１０／０５５１６４号パンフレット、国際公開第２０１３／０２７１９６号パンフレット、欧州特許第２１４９５６１号明細書、米国特許出願公開第２００９／００６８１４４号明細書、Ｒｏｔｈｗｅｉｌｅｒら（ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ ３（２００８）、１１１８～１１２８）、米国特許出願公開第２０１１／２２４２０８号明細書、米国特許出願公開第２０１４／２３５５９３号明細書、米国特許出願公開第２０１３／３１５９５４号明細書及び米国特許第８，１６３，７４４号明細書は、がん治療を含む様々な用途のための（イソ）キノリン（オン）ベースの分子を開示している。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0005】

本発明の目的は、Ｅ７タンパク質の分解誘導薬である化合物及び他の病原性ウイルスのタンパク質を提供することであった。これらの化合物は、好ましくは、分子疾患標的の定常状態レベルの恒常性を変化させることができる薬物様特性を有する薬理学的に適切な分子であるはずである。分解誘導薬標的はまた、ウイルスタンパク質標的をはるかに超えた任意の病理についての任意の原因タンパク質から選択され得る。本発明の分子による分解誘導薬標的化は、前記分解誘導薬と所与の標的との直接相互作用によって誘因され得る、又は選択された薬物標的の定常状態レベルに影響を及ぼす異所性細胞経路との干渉によって相互媒介され得る。

【課題を解決するための手段】

【0006】

したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物：

【化1】

（式中、
Ｒ^１は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基又はヘテロアラルキル基であり；これらの基の全ては任意に（optionally）置換されていてもよく；
Ｒ^１ａは水素又はＣ_１～４アルキル基である；又は
Ｒ^１及びＲ^１ａは一緒になって、Ｃ、Ｎ及びＯから選択される５個又は６個の環原子を含有するヘテロシクロアルキル基の一部であり、このヘテロシクロアルキル基は、非置換であっても、基Ｒ^１１によって置換されていてもよく；
Ｒ^１１は、Ｃ_１～４アルキル基又はＣ_１～６ヘテロアルキル基であり；
Ｒ^２は、フェニル基、ナフチル基、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される５個若しくは６個の環原子を含有するヘテロアリール基、又はＣ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される合計９個若しくは１０個の環原子を含有する２つの環を含むヘテロアリール基であり、これらの基の全ては非置換であっても、１つ若しくは２つの基Ｒ^２１によって置換されていてもよく；
Ｒ^２１は、ハロゲン、Ｃ_１～４アルキル基及びＣ_１～４ヘテロアルキル基から独立して選択され；
Ｒ^３は、フェニル基、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される５個若しくは６個の環原子を含有するヘテロアリール基、Ｃ_３～７シクロアルキル基、又はＣ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される３～７個の環原子を含有するヘテロシクロアルキル基であり、これらの基の全ては非置換であっても、１つ若しくは２つの基Ｒ^３１によって置換されていてもよく；
Ｒ^３１は、ハロゲン、Ｃ_１～４アルキル基及びＣ_１～４ヘテロアルキル基から独立して選択され；
Ｒ^４は、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＳＨ、ＣＮ、Ｎ_３、ＮＯ_２、Ｃ_１～４アルキル基及びＣ_１～４ヘテロアルキル基から独立して選択される；又は
２つの基Ｒ^４が一緒になって、式－Ｏ－ＣＨ_２－Ｏ－又は－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－の基であり；
ｎは０、１又は２である）
又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0007】

好ましくは、Ｒ^４は、Ｃｌ、ＯＭｅ及びＮＨＡｃから選択される。特に好ましくは、Ｒ^４はＯＭｅである。
さらに好ましくは、ｎは０又は１である。
特に好ましくは、ｎは０である。
さらに特に好ましくは、ｎは１であり、Ｒ^４はＯＭｅである。

【0008】

その上好ましくは、Ｒ^１１は、Ａｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ－ＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｍｅ、－ＣＨＯ、ＣＨ_２ＣＨ_２－ＯＨ及びＣＨ_２ＣＨ_２－ＯＭｅから選択される。
さらに好ましくは、Ｒ^１ａは水素である。

【0009】

その上好ましくは、Ｒ^１は、フェニル基、ナフチル基、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される５個若しくは６個の環原子を含有するヘテロアリール基、又はＣ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される合計９個若しくは１０個の環原子を含有する２つの環を含むヘテロアリール基であり、これらの基の全ては任意に（optionally）置換されていてもよい。

【0010】

さらに好ましくは、Ｒ^１は式－Ａｒ－Ｃｙ－Ｒ^５の基（式中、Ａｒは、フェニレン基又はＣ、Ｎ及びＯから選択される５個若しくは６個の環原子を含有するヘテロアリーレン基であり；Ｃｙは、Ｃ_３～７シクロアルキレン基又はＣ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される３個、４個、５個、６個若しくは７個の環原子を含有するヘテロシクロアルキレン基であり、Ｒ^５は、水素又はＣ_１～４アルキル基又はＣ_１～６ヘテロアルキル基である）である。

【0011】

特に好ましくは、Ａｒはフェニレン基であり、Ｃｙは、Ｃ、Ｎ及びＯから選択される６個の環原子を含有するヘテロシクロアルキレン基であり、Ｒ^５は水素又はＣ_１～４アルキル基である。

【0012】

さらに特に好ましくは、Ｒ^１は以下の基：

【化2】

及び

【化3】

から選択される。
その上好ましくは、Ｒ^１は式－ＮＨ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｎ（ＣＨ_３）_２の基である。
さらに好ましくは、Ｒ^２は、１つの基Ｒ^２１を有する１，４－フェニレン基、すなわち式：

【化4】

の基である。

【0013】

その上好ましくは、Ｒ^２１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ＣＨ_３及びＯＭｅから選択され；特に好ましくは、Ｒ^２１はＣＦ_３基である。
さらに好ましくは、Ｒ^２１は、ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＦ_３、ＣＣｌ_３及びＣＣｌ_２ＣＣｌ_３から選択される。

【0014】

さらに好ましくは、Ｒ^２は４－クロロフェニル基である。
その上好ましくは、Ｒ^３は、１つの基Ｒ^３１を有する１，４－フェニレン基、すなわち式：

【化5】

の基である。
さらに好ましくは、Ｒ^３１は、Ｃｌ、ＣＦ_３、ＣＨ_３、ＮＭｅ_２及びＯＭｅから選択される。
さらに好ましくは、Ｒ^３１は、ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＦ_３、ＣＣｌ_３及びＣＣｌ_２ＣＣｌ_３から選択される。
その上好ましくは、Ｒ^３は４－メチルフェニル基である。

【0015】

好ましい実施形態によると、本発明は、式（ＩＩ）の化合物：

【化6】

（式中、Ｒ^２１、Ｒ^３、Ｒ^４及びｎは上に定義される通りである）、又はその薬学的に許容される塩を提供する。

【0016】

ｎが０又は１であり；Ｒ^４がＯＭｅであり；Ｒ^２１が、ハロゲン、Ｃ_１～４アルキル基又はＣ_１～４ヘテロアルキル基（特にＣＦ_３基）であり；Ｒ^３が、フェニル基、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される５個若しくは６個の環原子を含有するヘテロアリール基、Ｃ_３～７シクロアルキル基又はＣ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される３～７個の環原子を含有するヘテロシクロアルキル基であり、これらの基の全てが非置換であっても、１つ若しくは２つの基Ｒ^３１によって置換されていてもよく；Ｒ^３１が、ハロゲン、Ｃ_１～４アルキル基及びＣ_１～４ヘテロアルキル基から独立して選択される、式（ＩＩ）の化合物が好ましい。

【0017】

本発明の最も好ましい化合物は、実施例に開示される化合物又はその塩である。

【0018】

１つの好ましい実施形態によると、国際公開第２００６／０９７３２３号パンフレット、米国特許出願公開第２００９／００６８１４４号明細書、米国特許出願公開第２０１１／２２４２０８号明細書、米国特許出願公開第２０１４／２３５５９３号明細書、米国特許出願公開第２０１３／３１５９５４号明細書及び米国特許第８，１６３，７４４号明細書に開示される化合物は本発明の範囲から除外される。

【0019】

さらに好ましい実施形態によると、以下の化合物は本発明の範囲から除外される：
２－（４－クロロ－ベンジル）－３－（４－クロロ－フェニル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－４－カルボン酸（２－メトキシエチル）－アミド；
２，３－ビス－（４－クロロ－フェニル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－４－カルボン酸（２－メトキシエチル）－アミド；
３－（４－クロロ－ベンジル）－２－（４－クロロ－フェニル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－４－カルボン酸（２－メトキシエチル）－アミド；
２－（４－クロロ－ベンジル）－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－４－カルボン酸（２－メトキシエチル）－アミド；
（４－クロロ－フェニル）－［３－（４－クロロ－フェニル）－４－（２－メトキシ－エチルカルバモイル）－１－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－酢酸；
（４－クロロ－フェニル）－［３－（４－クロロ－フェニル）－４－（２－メトキシ－エチルカルバモイル）－１－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－酢酸メチルエステル；
２－（４－クロロ－ベンジル）－１－オキソ－３－キノリン－３－イル－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－４－カルボン酸（２－メトキシエチル）－アミド；
２－（４－クロロ－ベンジル）－３－ナフタレン－２－イル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－４－カルボン酸（２－メトキシエチル）－アミド；
２－（４－クロロ－ベンジル）－３－（４－クロロ－フェニル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－４－カルボン酸；
２，３－ビス－（４－クロロ－フェニル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－４－カルボン酸；
３－（４－クロロ－ベンジル）－２－（４－クロロ－フェニル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－４－カルボン酸；
２－（４－クロロ－ベンジル）－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－４－カルボン酸；
２－［カルボキシ－（４－クロロ－フェニル）－メチル］－３－（４－クロロ－フェニル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－４－カルボン酸；
２－（４－クロロ－ベンジル）－１－オキソ－３－キノリン－３－イル－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－４－カルボン酸；
２－（４－クロロ－ベンジル）－３－（４－クロロ－フェニル）－４－（モルホリン－４－カルボニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン；
４－（４－アセチル－ピペラジン－１－カルボニル）－２－（４－クロロ－ベンジル）－３－（４－クロロ－フェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン；
４－（４－アセチル－ピペラジン－１－カルボニル）－２－（４－クロロ－ベンジル）－３－（４－クロロ－フェニル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン；
２－（４－クロロ－ベンジル）－３－（４－クロロ－フェニル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－４－カルボン酸（２－ヒドロキシ－エチル）－アミド；及び
２－（４－クロロ－ベンジル）－３－（４－クロロ－フェニル）－４－［４－（２－ヒドロキシ－エチル）－ピペラジン－１－カルボニル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン。

【0020】

その上好ましい実施形態によると、以下の化合物は本発明の範囲から除外される：
２－（４－クロロ－ベンジル）－３－（４－クロロ－フェニル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－４－カルボン酸（２－メトキシメチル）－アミド；
２，３－ビス－（４－クロロ－フェニル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－４－カルボン酸メトキシメチル－アミド；
３－（４－クロロ－ベンジル）－２－（４－クロロ－フェニル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－４－カルボン酸（２－メトキシメチル）－アミド；
２－（４－クロロ－ベンジル）－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－４－カルボン酸（２－メトキシメチル）－アミド；
（４－クロロ－フェニル）－［３－（４－クロロ－フェニル）－４－（メトキシメチル－カルバモイル）－１－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－酢酸；
２－（４－クロロ－ベンジル）－１－オキソ－３－キノリン－３－イル－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－４－カルボン酸（２－メトキシメチル）－アミド；及び
２－（４－クロロ－ベンジル）－３－ナフタレン－２－イル－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－４－カルボン酸（２－メトキシメチル）－アミド。

【0021】

さらに好ましい実施形態によると、国際公開第２００８／０３４０３９号パンフレット、米国特許出願公開第２００９／０３０６１３０号明細書及び米国特許第８，３６７，６９９号明細書に開示される化合物は本発明の範囲から除外される。

【0022】

さらに好ましい実施形態によると、以下の化合物は本発明の範囲から除外される：
２－（４－クロロ－ベンジル）－３－（５－クロロ－チオフェン－２－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－４－カルボン酸；
２－（４－クロロ－ベンジル）－３－（６－クロロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－４－カルボン酸；
２－（４－クロロ－ベンジル）－３－（５－クロロ－ピリジン－２－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－４－カルボン酸；
２－（４－クロロ－ベンジル）－３－（５－クロロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－４－カルボン酸；
２－（４－クロロ－ベンジル）－３－（６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－４－カルボン酸；
３－（６－クロロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２－［（４－クロロ－フェニル）－メトキシカルボニル－メチル］－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－４－カルボン酸；
２－（４－クロロ－ベンジル）－３－（５－クロロ－チオフェン－２－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－４－カルボン酸（２－メトキシ－エチル）－アミド；
（２－｛［２－（４－クロロ－ベンジル）－３－（５－クロロ－チオフェン－２－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－４－カルボニル］－アミノ｝－エチル）－ジメチル－アンモニウム塩；
（２－｛［２－（４－クロロ－ベンジル）－３－（５－クロロ－チオフェン－２－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－４－カルボニル］－アミノ｝－エチル）－ジメチル－アンモニウムホルメート；
２－（４－クロロ－ベンジル）－３－（５－クロロ－ピリジン－２－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－４－カルボン酸（２－メトキシ－エチル）－アミド；
２－（４－クロロ－ベンジル）－３－（５－クロロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－４－カルボン酸（２－メトキシ－エチル）－アミド；
２－（４－クロロ－ベンジル）－３－（６－クロロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－４－カルボン酸（２－メトキシ－エチル）－アミド；
２－（４－クロロ－ベンジル）－３－（６－フルオロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－１－オキソ－１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリン－４－カルボン酸（２－メトキシ－エチル）－アミド；
［３－（６－クロロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－４－（２－メトキシ－エチルカルバモイル）－１－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－（４－クロロ－フェニル）－酢酸メチルエステル；
［３－（６－クロロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－４－（２－メトキシ－エチルカルバモイル）－１－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－（４－クロロ－フェニル）－酢酸エステル；及び
［３－（６－クロロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－４－（２－メトキシ－エチルカルバモイル）－１－オキソ－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－（４－クロロ－フェニル）－酢酸。

【0023】

その上好ましい実施形態によると、Ｒｏｔｈｗｅｉｌｅｒら ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ ２００８、３、１１１８～１１２８に開示される化合物は本発明の範囲から除外される。

【0024】

特に好ましくは、Ｒｏｔｈｗｅｉｌｅｒら ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ ２００８、３、１１１８～１１２８の１１２０頁に開示される化合物ＮＸＮ－７、ＮＸＮ－５７４、ＮＸＮ－５５３、ＮＸＮ－５５２及びＮＸＮ－５６１は本発明の範囲から除外される：

【化7】

【化8】

【化9】

【化10】

【化11】

【0025】

アルキルという表現は、１～２０個の炭素原子、好ましくは１～１２個の炭素原子、特に１～６個（例えば、１個、２個、３個又は４個）の炭素原子を含有する飽和直鎖炭化水素基又は飽和分岐炭化水素基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソ－プロピル基、ｎブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎペンチル基、イソ－ペンチル基、ｎヘキシル基、２，２ジメチルブチル基又はｎオクチル基を指す。

【0026】

さらに、アルキルという用語は、例えば、２，２，２－トリクロロエチル基又はトリフルオロメチル基などの、１又は複数の水素原子がハロゲン原子（好ましくはＦ又はＣｌ）によって置き換えられている基を指す。

【0027】

アルケニル及びアルキニルという表現は、２～２０個の炭素原子、好ましくは２～１２個の炭素原子、特に２～６個（例えば、２個、３個又は４個）の炭素原子を含有する少なくとも部分的に不飽和の直鎖炭化水素基又は少なくとも部分的に不飽和の分岐炭化水素基、例えばエテニル（ビニル）基、プロペニル（アリル）基、イソ－プロペニル基、ブテニル基、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、アセチレニル基、プロパルギル基、イソプレニル基又はヘキサ－２エニル基を指す。好ましくは、アルケニル基は１つ又は２つ（特に好ましくは１つ）の二重結合を有し、アルキニル基は１つ又は２つ（特に好ましくは１つ）の三重結合を有する。

【0028】

さらに、アルケニル及びアルキニルという用語は、１又は複数の水素原子がハロゲン原子（好ましくはＦ又はＣｌ）によって置き換えられている基を指す。

【0029】

ヘテロアルキルという表現は、１又は複数の（好ましくは１個、２個又は３個の）炭素原子が酸素原子、窒素原子、リン原子、ホウ素原子、セレン原子、ケイ素原子若しくは硫黄原子（好ましくは酸素原子、硫黄原子若しくは窒素原子によって）又は式ＳＯ若しくはＳＯ_２の基によって置き換えられているアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を指す。ヘテロアルキルという表現はさらに、例えば、アシル、アシルアルキル、アルコキシカルボニル、アシルオキシ、アシルオキシアルキル、カルボキシアルキルアミド又はアルコキシカルボニルオキシなどのカルボン酸又はカルボン酸から誘導される基を指す。

【0030】

好ましくは、ヘテロアルキル基は、１～１２個の炭素原子と、１～４個の酸素、窒素及び硫黄（特に酸素及び窒素）から選択されるヘテロ原子とを含有する。特に好ましくは、ヘテロアルキル基は、１～６個（例えば、１個、２個、３個又は４個）の炭素原子と、１個、２個又は３個（特に１個又は２個）の酸素、窒素及び硫黄（特に酸素及び窒素）から選択されるヘテロ原子とを含有する。Ｃ_１～Ｃ_６ヘテロアルキルという用語は、１～６個の炭素原子と、１個、２個、３個又は４個のＯ、Ｓ及び／又はＮ（特にＯ及び／又はＮ）から選択されるヘテロ原子とを含有するヘテロアルキル基を指す。Ｃ_１～Ｃ_４ヘテロアルキルという用語は、１～４個の炭素原子と、１個、２個又は３個のＯ、Ｓ及び／又はＮ（特にＯ及び／又はＮ）から選択されるヘテロ原子とを含有するヘテロアルキル基を指す。

【0031】

さらに、ヘテロアルキルという用語は、１又は複数の水素原子がハロゲン原子（好ましくはＦ又はＣｌ）によって置き換えられている基を指す。

【0032】

ヘテロアルキル基の例は、式：Ｒ^ａＯＹ^ａ、Ｒ^ａＳＹ^ａ、Ｒ^ａＳＯＹ^ａ、Ｒ^ａＳＯ_２Ｙ^ａ、Ｒ^ａＮ（Ｒ^ｂ）Ｙ^ａ、Ｒ^ａＣＯＹ^ａ、Ｒ^ａＯＣＯＹ^ａ、Ｒ^ａＣＯＯＹ^ａ、Ｒ^ａＣＯＮ（Ｒ^ｂ）Ｙ^ａ、Ｒ^ａＮ（Ｒ^ｂ）ＣＯＹ^ａ、Ｒ^ａＯＣＯＮ（Ｒ^ｂ）Ｙ^ａ、Ｒ^ａＮ（Ｒ^ｂ）ＣＯＯＹ^ａ、Ｒ^ａＮ（Ｒ^ｂ）ＣＯＮ（Ｒ^ｃ）Ｙ^ａ、Ｒ^ａＯＣＯＯＹ^ａ、Ｒ^ａＮ（Ｒ^ｂ）Ｃ（＝ＮＲ^ｄ）Ｎ（Ｒ^ｃ）Ｙ^ａ、Ｒ^ａＣＳＹ^ａ、Ｒ^ａＯＣＳＹ^ａ、Ｒ^ａＣＳＯＹ^ａ、Ｒ^ａＣＳＮ（Ｒ^ｂ）Ｙ^ａ、Ｒ^ａＮ（Ｒ^ｂ）ＣＳＹ^ａ、Ｒ^ａＯＣＳＮ（Ｒ^ｂ）Ｙ^ａ、Ｒ^ａＮ（Ｒ^ｂ）ＣＳＯＹ^ａ、Ｒ^ａＮ（Ｒ^ｂ）ＣＳＮ（Ｒ^ｃ）Ｙ^ａ、Ｒ^ａＯＣＳＯＹ^ａ、Ｒ^ａＳＣＯＹ^ａ、Ｒ^ａＣＯＳＹ^ａ、Ｒ^ａＳＣＯＮ（Ｒ^ｂ）Ｙ^ａ、Ｒ^ａＮ（Ｒ^ｂ）ＣＯＳＹ^ａ、Ｒ^ａＳＣＯＯＹ^ａ、Ｒ^ａＯＣＯＳＹ^ａ、Ｒ^ａＳＣＯＳＹ^ａ、Ｒ^ａＳＣＳＹ^ａ、Ｒ^ａＣＳＳＹ^ａ、Ｒ^ａＳＣＳＮ（Ｒ^ｂ）Ｙ^ａ、Ｒ^ａＮ（Ｒ^ｂ）ＣＳＳＹ^ａ、Ｒ^ａＳＣＳＯＹ^ａ、Ｒ^ａＯＣＳＳＹ^ａ（式中、Ｒ^ａは水素原子、Ｃ_１Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２Ｃ_６アルケニル基又はＣ_２Ｃ_６アルキニル基であり；Ｒ^ｂは水素原子、Ｃ_１Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２Ｃ_６アルケニル基又はＣ_２Ｃ_６アルキニル基であり；Ｒ^ｃは水素原子、Ｃ_１Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２Ｃ_６アルケニル基又はＣ_２Ｃ_６アルキニル基であり；Ｒ^ｄは水素原子、Ｃ_１Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２Ｃ_６アルケニル基又はＣ_２Ｃ_６アルキニル基であり、Ｙ^ａは直接結合、Ｃ_１Ｃ_６アルキレン基、Ｃ_２Ｃ_６アルケニレン基又はＣ_２Ｃ_６アルキニレン基である）の基であり、各ヘテロアルキル基は、少なくとも１個の炭素原子を含有し、１又は複数の水素原子がフッ素原子又は塩素原子によって置き換えられていてもよい。

【0033】

ヘテロアルキル基の具体例は、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、ｎ－プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブチルオキシ、メトキシメチル、エトキシメチル、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＨ、メトキシエチル、１－メトキシエチル、１－エトキシエチル、２－メトキシエチル又は２－エトキシエチル、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルエチルアミノ、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ジイソプロピルアミノエチル、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ、エノールエーテル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、アセチル（Ａｃ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＨ_３）、プロピオニル、ブチリルオキシ、アセチルオキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロピオニルオキシ、アセチルアミノ又はプロピオニルアミノ、カルボキシメチル、カルボキシエチル又はカルボキシプロピル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルカルバモイル又はＮ－メチルカルバモイルである。ヘテロアルキル基のさらなる例は、ニトリル基、イソニトリル基、シアネート基、チオシアネート基、イソシアネート基、イソチオシアネート基及びアルキルニトリル基である。

【0034】

シクロアルキルという表現は、１又は複数の環（好ましくは１つ又は２つ）を含有し、３～１４個の環炭素原子、好ましくは３～１０個（特に３個、４個、５個、６個又は７個）の環炭素原子を含有する飽和又は部分不飽和（例えば、シクロアルケニル基）の環式基を指す。シクロアルキルという表現はさらに、１又は複数のフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子によって、又は１又は複数のＯＨ基、＝Ｏ基、ＳＨ基、＝Ｓ基、ＮＨ_２基、＝ＮＨ基、Ｎ_３基又はＮＯ_２基によって置換されていてもよい基、したがって、例えば、シクロヘキサノン、２－シクロヘキセノン又はシクロペンタノンなどの環状ケトンを指す。シクロアルキル基のさらなる具体例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、スピロ［４，５］デカニル基、ノルボルニル基、シクロヘキシル基、シクロペンテニル基、シクロヘキサジエニル基、デカリニル基、ビシクロ［４．３．０］ノニル基、テトラリン基、シクロペンチルシクロヘキシル基、フルオロシクロヘキシル基又はシクロヘキサ－２－エニル基である。

【0035】

ヘテロシクロアルキルという表現は、１又は複数の（好ましくは１個、２個、３個又は４個の）環炭素原子が酸素原子、窒素原子、ケイ素原子、セレン原子、リン原子若しくは硫黄原子（好ましくは酸素原子、硫黄原子若しくは窒素原子によって）又はＳＯ基若しくはＳＯ_２基によって置き換えられている、上に定義されるシクロアルキル基を指す。ヘテロシクロアルキル基は、好ましくは、３～１０個（特に３個、４個、５個、６個又は７個）の環原子（好ましくは、Ｃ、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される）を含有する１つ又は２つの環を有する。ヘテロシクロアルキルという表現はさらに、１又は複数のフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子によって、又は１又は複数のＯＨ基、＝Ｏ基、ＳＨ基、＝Ｓ基、ＮＨ_２基、＝ＮＨ基、Ｎ_３基又はＮＯ_２基によって置換されていてもよい基を指す。例は、ピペリジル基、プロリニル基、イミダゾリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ウロトロピニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロチオフェニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフリル基又は２ピラゾリニル基、並びにまたラクタム、ラクトン、環状イミド及び環状無水物である。

【0036】

アルキルシクロアルキルという表現は、上記の定義によるシクロアルキル基とアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基の両方を含有する基、例えばアルキルシクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、アルキルシクロアルケニル基、アルケニルシクロアルキル基及びアルキニルシクロアルキル基を指す。アルキルシクロアルキル基は、好ましくは、３～１０個（特に３個、４個、５個、６個又は７個）の環炭素原子を有する１つ又は２つの環を含有するシクロアルキル基と、１個又は２個～６個の炭素原子を有する１つ又は２つのアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基（特にアルキル基）とを含有する。

【0037】

ヘテロアルキルシクロアルキルという表現は、１又は複数の（好ましくは１個、２個、３個、４個又は５個の）環炭素原子が酸素原子、窒素原子、ケイ素原子、セレン原子、リン原子若しくは硫黄原子（好ましくは酸素原子、硫黄原子若しくは窒素原子によって）又はＳＯ基若しくはＳＯ_２基によって置き換えられている、上に定義されるアルキルシクロアルキル基を指す。ヘテロアルキルシクロアルキル基は、好ましくは、３～１０個（特に３個、４個、５個、６個又は７個）の環原子を有する１つ又は２つの環と、１個又は２個～６個の炭素原子を有する１つ又は２つのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基又はヘテロアルキル基（特にアルキル基又はヘテロアルキル基）（ヘテロアルキル基は、好ましくは１個、２個又は３個のＯ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子を有する）とを含有する。このような基の例は、アルキルヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルケニル、アルケニルヘテロシクロアルキル、アルキニルヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアルキルヘテロシクロアルキル及びヘテロアルキルヘテロシクロアルケニルであり、環式基は飽和又はモノ不飽和、ジ不飽和若しくはトリ不飽和である。

【0038】

アリールという表現は、５個又は６個～１４個の環炭素原子、好ましくは５個又は６個～１０個（特に６個）の環炭素原子を含有する１又は複数の環を含有する芳香族基を指す。アリールという表現はさらに、１又は複数のフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子によって、又は１又は複数のＯＨ基、ＳＨ基、ＮＨ_２基、Ｎ_３基又はＮＯ_２基によって置換されていてもよい基を指す。例は、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、２フルオロフェニル基、アニリニル基、３ニトロフェニル基又は４ヒドロキシフェニル基である。

【0039】

ヘテロアリールという表現は、５～１４個の環原子、好ましくは５～１０個（特に５個又は６個又は９個又は１０個）の環原子を含有する１又は複数の環を含有し、１又は複数の（好ましくは１個、２個、３個、４個又は５個の）酸素環原子、窒素環原子、リン環原子又は硫黄環原子（好ましくはＯ、Ｓ又はＮ）を含有する芳香族基を指す。ヘテロアリールという表現はさらに、１又は複数のフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子によって、又は１又は複数のＯＨ基、ＳＨ基、ＮＨ_２基、Ｎ_３基又はＮＯ_２基によって置換されていてもよい基を指す。例は、ピリジル基（例えば４－ピリジル基）、イミダゾリル基（例えば、２－イミダゾリル基）、フェニルピロリル基（例えば３－フェニルピロリル基）、チアゾリル基、イソチアゾリル基、１，２，３－トリアゾリル基、１，２，４－トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、インドリル基、インダゾリル基、テトラゾリル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、イソオキサゾリル基、インダゾリル基、インドリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ピリダジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ピロリル基、プリニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、ピリミジル基、２，３’－ビフリル基、ピラゾリル基（例えば３－ピラゾリル基）及びイソキノリニル基である。

【0040】

アラルキルという表現は、例えば、アリールアルキル基、アリールアルケニル基、アリールアルキニル基、アリールシクロアルキル基、アリールシクロアルケニル基、アルキルアリールシクロアルキル基及びアルキルアリールシクロアルケニル基などの、上記の定義によるアリール基とアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及び／又はシクロアルキル基の両方を含有する基を指す。アラルキルの具体例は、トルエン、キシレン、メシチレン、スチレン、塩化ベンジル、ｏ－フルオロトルエン、１Ｈインデン、テトラリン、ジヒドロナフタレン、インダノン、フェニルシクロペンチル、クメン、シクロヘキシルフェニル、フルオレン及びインダンである。アラルキル基は、好ましくは、６～１０個の炭素原子を含有する１つ又は２つの芳香環系（１つ又は２つの環）と、１個若しくは２個～６個の炭素原子を含有する１つ若しくは２つのアルキル基、アルケニル基及び／若しくはアルキニル基並びに／又は５個若しくは６個の環炭素原子を含有する１つ若しくは２つのシクロアルキル基とを含有する。

【0041】

ヘテロアラルキルという表現は、１又は複数の（好ましくは１個、２個、３個又は４個の）炭素原子が酸素原子、窒素原子、ケイ素原子、セレン原子、リン原子、ホウ素原子又は硫黄原子（好ましくは酸素、硫黄又は窒素）によって置き換えられている、上に定義されるアラルキル基、すなわち、上記定義によるそれぞれアリール又はヘテロアリールとアルキル基、アルケニル基、アルキニル基及び／又はヘテロアルキル基及び／又はシクロアルキル基及び／又はヘテロシクロアルキル基の両方を含有する基を指す。ヘテロアラルキル基は、好ましくは、５個又は６個～１０個の炭素原子を含有する１つ又は２つの芳香環系（１つ又は２つの環）と、１個若しくは２個～６個の炭素原子を含有する１つ若しくは２つのアルキル基、アルケニル基及び／若しくはアルキニル基並びに／又は５個若しくは６個の環炭素原子を含有する１つ若しくは２つのシクロアルキル基とを含有し、これらの炭素原子のうちの１個、２個、３個、４個、５個又は６個は、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子によって置き換えられている。

【0042】

例は、アリールヘテロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルケニル、アリールアルキルヘテロシクロアルキル、アリールアルケニルヘテロシクロアルキル、アリールアルキニルヘテロシクロアルキル、アリールアルキルヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、ヘテロアリールシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールアルキルシクロアルキル、ヘテロアリールアルキルヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールヘテロアルキルシクロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキルシクロアルケニル及びヘテロアリールヘテロアルキルヘテロシクロアルキル基であり、環式基は飽和又はモノ不飽和、ジ不飽和若しくはトリ不飽和である。具体例は、テトラヒドロイソキノリニル基、ベンゾイル基、２－エチルインドリル基若しくは３－エチルインドリル基、４メチルピリジノ基、２メトキシフェニル基、３メトキシフェニル基若しくは４メトキシフェニル基、４エトキシフェニル基、２カルボキシフェニルアルキル基、３カルボキシフェニルアルキル基若しくは４カルボキシフェニルアルキル基である。

【0043】

ハロゲン又はハロゲン原子という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩを指す。

【0044】

「任意に（optionally）置換された」という表現は、好ましくは、１個、２個、３個又はそれ以上の水素原子がフッ素原子、塩素原子、臭素原子若しくはヨウ素原子によって、又はＯＨ基、＝Ｏ基、ＳＨ基、＝Ｓ基、ＮＨ_２基、＝ＮＨ基、Ｎ_３基若しくはＮＯ_２基によって置き換えられていてもよい基を指す。この表現はさらに、１つ、２つ、３つ又はそれ以上の（好ましくは非置換）Ｃ_１Ｃ_１０アルキル基、Ｃ_２Ｃ_１０アルケニル基、Ｃ_２Ｃ_１０アルキニル基、Ｃ_１Ｃ_１０ヘテロアルキル基、Ｃ_３Ｃ_１８シクロアルキル基、Ｃ_２Ｃ_１７ヘテロシクロアルキル基、Ｃ_４Ｃ_２０アルキルシクロアルキル基、Ｃ_２Ｃ_１９ヘテロアルキルシクロアルキル基、Ｃ_６Ｃ_１８アリール基、Ｃ_１Ｃ_１７ヘテロアリール基、Ｃ_７Ｃ_２０アラルキル基又はＣ_２Ｃ_１９ヘテロアラルキル基によって置換されていてもよい基を指す。この表現はさらに特に、１つ、２つ、３つ又はそれ以上の（好ましくは非置換）Ｃ_１Ｃ_６アルキル基、Ｃ_２Ｃ_６アルケニル基、Ｃ_２Ｃ_６アルキニル基、Ｃ_１Ｃ_６ヘテロアルキル基、Ｃ_３Ｃ_１０シクロアルキル基、Ｃ_２Ｃ_９ヘテロシクロアルキル基、Ｃ_７Ｃ_１２アルキルシクロアルキル基、Ｃ_２Ｃ_１１ヘテロアルキルシクロアルキル基、Ｃ_６Ｃ_１０アリール基、Ｃ_１Ｃ_９ヘテロアリール基、Ｃ_７Ｃ_１２アラルキル基又はＣ_２Ｃ_１１ヘテロアラルキル基によって置換されていてもよい基を指す。

【0045】

置換基が環を含有する場合、この環が単結合若しくは二重結合（特に単結合）を介してそれぞれの置換される基に結合していてもよい、又は置換される基も環を含有する場合、置換基の環が置換される基の環に縮環していてもよい。

【0046】

好ましい置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、＝Ｏ、ＮＨ_２、ＮＯ_２、Ｃ_１～４アルキル（例えば、メチル、ＣＦ_３、エチル、ｔ－ブチル）、ＮＭｅ_２、ＮＨＭｅ、ＣＯＮＨ_２、ＣＨ_２ＮＭｅ_２、ＮＨＳＯ_２Ｍｅ、Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＮ、ＣＯＭｅ、ＯＭｅ、ＳＭｅ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＣＨ_２ＣＯＯＨ、ＯＣＨ_２ＣＯＯＨ、ＣＯＯＨ、ＳＯＭｅ、ＳＯ_２Ｍｅ、シクロプロピル、ＳＯ_２ＮＨ_２、ＳＯ_２ＮＨＭｅ、ＳＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＳＦ_５、ＳＯ_２ＮＭｅ_２、ＣＨＯ、ＯＣＦ_３、ＳＯ_２ＣＦ_３、ＣＯＭｅ、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＮ又はＣＦ_３である。
特に好ましい置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＮＨ_２、ＣＨ_２ＮＨ_２、ＮＯ_２、Ｍｅ、エチル、ＮＭｅ_２、ＣＯＮＨ_２、ＯＭｅ、ＣＮ又はＣＦ_３である。

【0047】

好ましい実施形態によると、本明細書に記載される全てのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基、アラルキル基及びヘテロアラルキル基は、任意に（optionally）置換されていてもよい。

【0048】

アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アラルキル基又はヘテロアラルキル基が２つ以上の環を含有する場合、これらの環は単結合若しくは二重結合を介して互いに結合していてもよい、又はこれらの環は縮環していてもよい。

【0049】

本発明はさらに、１又は複数の本明細書に定義される式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容されるエステル、プロドラッグ、水和物、溶媒和物若しくは塩を、任意に（optionally）薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。

【0050】

本発明のさらなる態様は、１又は複数の本明細書に言及される疾患を治療するための医薬品を調製するための、本明細書に定義される式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物又は本明細書に定義される医薬組成物を提供することである。

【0051】

本発明の化合物は、抗ウイルス剤、好ましくはポリオーマウイルス科ウイルス、オルトミクソウイルス科ウイルス、特にインフルエンザＡウイルス、又はコロナウイルス科ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、メルケル細胞ポリオーマウイルス（ＭＣＶ、ＭＣＰｙＶ）、ＪＣポリオーマウイルス（ＪＣＶ、ＪＣＰｙＶ）、ＢＫポリオーマウイルス（ＢＫＶ、ＢＫＰｙＶ）、ＴＳポリオーマウイルス（ＴＳＶ、ＴＳＰｙＶ）、Ｈ７ポリオーマウイルス（ＨＶ７、ＨＰｙＶ７）、シミアンポリオーマウイルス４０（ＳＶ４０）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＥＰＢ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＥＰＣ）、Ｄ型肝炎ウイルス（ＨＥＰＤ）、ヒト免疫不全ウイルス１（ＨＩＶ－１）、ヒト免疫不全ウイルス２（ＨＩＶ－２）、ヒトＴリンパ向性ウイルスＩ（ＨＴＬＶ－Ｉ）、ヒトＴリンパ向性ウイルスＩＩ（ＨＴＬＶ－ＩＩ）、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（ヘルペスウイルス科；ＫＳＨＶ）、特にヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）に対する抗ウイルス剤として使用するのに特に適している。本発明の化合物は、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）感染症の治療に使用するための、又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症の治療若しくは予防に使用するための、特にＨＰＶ誘発性悪性疾患及びＨＰＶ誘発性新生物疾患の治療に使用するための、特にタンパク質Ｅ７の分解誘導薬としての、又はＣＯＶＩＤ－１９の治療若しくは予防に使用するための抗ウイルス剤として優れて作用することが証明されている。したがって、本発明の化合物は、好ましくは、ウイルス感染症を有する又はウイルスに感染してウイルス病原体によって引き起こされる疾患を発症するリスクがあるヒト患者を治療する方法であって、有効量の本発明による化合物の１又は複数を、この抗ウイルス化合物を必要とするこの患者に投与することを含む、方法に使用される。

【0052】

ＤＮＡウイルス

【0053】

ＨＰＶ
ＤＮＡ腫瘍ウイルスであるヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）は、子宮頸部、外陰、膣、肛門、陰茎、頭頸部のがん及び前がん病変のかなりの割合、並びに性器疣贅の原因因子であり（Ｄｉｓｅａｓｅｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｈｕｍａｎ ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ Ｈｅａｔｈｅｒ Ａ．Ｃｕｂｉｅ、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ４４５（２０１３）２１～３４；Ｈａｒｔｗｉｇら、Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｏｖｅｒａｌｌ ｂｕｒｄｅｎ ｏｆ ｃａｎｃｅｒｓ，ｐｒｅｃａｎｃｅｒｏｕｓ ｌｅｓｉｏｎｓ，ａｎｄ ｇｅｎｉｔａｌ ｗａｒｔｓ ａｔｔｒｉｂｕｔａｂｌｅ ｔｏ ９－ｖａｌｅｎｔ ＨＰＶ ｖａｃｃｉｎｅ ｔｙｐｅｓ ｉｎ ｗｏｍｅｎ ａｎｄ ｍｅｎ ｉｎ Ｅｕｒｏｐｅ，Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ（２０１７）１２：１９）、全がんの５％に関与している。これらには、扁平上皮癌（ＳＣＣ）及び腺癌（ＡＤＣ）が含まれる。その上、ＨＰＶは、前立腺がん（Ｐａｓｃａｌｅ Ｍら Ｉｓ ｈｕｍａｎ ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ｓｕｒｖｉｖａｌ？ Ｄｉｓ Ｍａｒｋｅｒｓ．２０１３；３５（６）：６０７－１３）、肺がん（Ｔａｌｉｔａ Ｈｅｌｅｎａ Ａｒａｕｊｏ ｄｅ ＯｌｉｖｅｉｒａＣａｒｏｌｉｎａ Ｍｅｄｅｉｒｏｓ ｄｏ ＡｍａｒａｌＢｉａｎｃａ ｄｅ Ｆｒａｎｃａ Ｓａｏら、Ｐｒｅｓｅｎｃｅ ａｎｄ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ＨＰＶ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、２０１８年１２月、第１４４巻、第１２号、２３６７～２３７６頁）、乳がん（Ｌａｗｓｏｎ ＪＳらＨｕｍａｎ Ｐａｐｉｌｌｏｍａ Ｖｉｒｕｓ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ Ｐｒｅｖｉｏｕｓ Ｃｅｒｖｉｃａｌ Ｎｅｏｐｌａｓｉａ．Ｆｒｏｎｔ Ｏｎｃｏｌ．２０１６年１月８日；５：２９８）及びボーエン病（Ｋｏｂａｙａｓｈｉ Ｋ．ら、Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｈｕｍａｎ ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓ ｔｙｐｅ ５８ ｌｉｎｅａｇｅ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｂｏｗｅｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｏｎ ｔｈｅ ｆｉｎｇｅｒｓ：Ｃａｓｅ ｒｅｐｏｒｔ ａｎｄ ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｗｏｒｋ ｒｅｖｉｅｗ、Ｊ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２０１８年１０月；４５（１０）：１１９５～１１９８．ｄｏｉ：１０．１１１１／１３４６－８１３８．１４５７４．Ｅｐｕｂ ２０１８年７月２３１）の一部においても役割を果たすことが報告されている。ベータＨＰＶ型などのＨＰＶの他のサブタイプが光線性角化症及び非黒色腫皮膚がんを誘発しているという証拠が増加している（Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＴＧＦ－β ａｎｄ ＮＯＴＣＨ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｂｙ Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓｅｓ、Ｍｅｙｅｒｓ ＪＭ、Ｇｒａｃｅ Ｍ、Ｕｂｅｒｏｉ Ａ、Ｌａｍｂｅｒｔ ＰＦ、Ｍｕｎｇｅｒ Ｋ．Ｆｒｏｎｔ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．２０１８年３月８日；９：３８９．ｄｏｉ：１０．３３８９／ｆｍｉｃｂ．２０１８．００３８９．ｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ２０１８．Ｒｅｖｉｅｗ．ＰＭＩＤ：２９５６８２８６）。

【0054】

世界中で、ＨＰＶがんの最も顕著なものである、子宮頸がんは、女性におけるがん関連死の４番目に一般的な原因であり、２０１２年には推定５２７，６２４例の新規症例及び２６５，６７２例の死亡がある。これは、１．５４７．１６１の世界的な５年有病者数を示す（５９，６／１００．０００の割合）。低～中程度の医療環境を有する国では、世界的な負担の８５％超及び死亡の８８％超が発生しており、子宮頸がんが全女性がんの１２％を占める（ＧＬＯＢＯＣＡＮ ２０１２）。ＨＰＶ誘発性がんは性感染症であり、ＨＰＶは一般に腫瘍誘発の原因因子として認められているだけでなく、腫瘍の進行及び維持の原因因子としても認められており（ｚｕｒ Ｈａｕｓｅｎ Ｈ．Ｐａｐｉｌｌｏｍａｖｉｒｕｓｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｃａｕｓａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｃａｎｃｅｒｓ－ａ ｂｒｉｅｆ ｈｉｓｔｏｒｉｃａｌ ａｃｃｏｕｎｔ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ２００９；３８４（２）：２６０～２６５）、それにより、ＨＰＶ化合物Ｅ６又はＥ７を維持している腫瘍が、疾患を治癒するための治療的介入の主要な標的となる。生器がんにおけるその顕著な役割にもかかわらず、頭頸部がん、特に中咽頭がんなどの他のＨＰＶがんが急速に増加しており、今後１５年間でＨＰＶ陽性中咽頭がんが子宮頸がんを上回ると予想されている。

【0055】

高リスクＨＰＶ感染はウイルス癌遺伝子Ｅ６及びＥ７をもたらし、それぞれのタンパク質の連続発現が腫瘍の誘発、進行及びがん性状態の維持を駆動する。機能喪失、特にＥ７の機能喪失は、様々な実験系においてがん性表現型の逆転をもたらす。ＨＰＶ誘発性がん維持におけるＥ７の支配的な独特の役割は、近年、Ｅ６を含む全ての他のＨＰＶウイルス因子とは対照的に、Ｅ７が前がん症例及びがん症例において遺伝子変異体を厳密に欠いていることを示す、数千のＨＰＶ含有腫瘍ゲノムの次世代シーケンシング（ＮＧＳ）によって確認された（Ｗｈｉｔｅ ＥＡ、Ｍｕｎｇｅｒ Ｋ．、Ｃｒｏｗｄ Ｃｏｎｔｒｏｌ：Ｅ７ Ｃｏｎｓｅｒｖａｔｉｏｎ Ｉｓ ｔｈｅ Ｋｅｙ ｔｏ Ｃａｎｃｅｒ．Ｃｅｌｌ．１７０：１０５７～１０５９（２０１７）、Ｍｉｒａｂｅｌｌｏ Ｌら、ＨＰＶ１６ Ｅ７ Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｃｏｎｓｅｒｖａｔｉｏｎ Ｉｓ Ｃｒｉｔｉｃａｌ ｔｏ Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ、Ｃｅｌｌ １７０：１１６４～１１７４（２０１７））。Ｅ７は、細胞タンパク質ネットワークとの会合数が最も多い（Ｆａｒｏｏｑ ＱＵＡ、Ｓｈａｕｋａｔ Ｚ、Ｚｈｏｕ Ｔ、Ａｉｍａｎ Ｓ、Ｇｏｎｇ Ｗ、Ｌｉ Ｃ．Ｉｎｆｅｒｒｉｎｇ Ｖｉｒｕｓ－Ｈｏｓｔ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ＨＰＶ ａｎｄ ｉｔｓ ｈｏｓｔ Ｈｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ ｕｓｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｎｅｔｗｏｒｋ．Ｓｃｉ Ｒｅｐ．２０２０年５月２６日；１０（１）：８７１９．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓ４１５９８－０２０－６５８３７－ｗ．ＰＭＩＤ：３２４５７４５６；ＰＭＣＩＤ：ＰＭＣ７２５１１２８）。したがって、Ｅ７は、治療的介入のための唯一の非代理標的として適格である。特に、これには、様々な高リスクＨＰＶ型及び低リスクとして定義されるＥ７分子を誘導する疾患由来の列挙されたＥ７タンパク質が含まれる。Ｅｘｐａｓｙ ＶｉｒａｌＺｏｎｅデータベースによるアミノ酸配列は、配列番号及び識別子（括弧内）から抽出することができる。アルファパピローマウイルスから：Ｐ０３１２９（ＶＥ７＿ＨＰＶ１６）；Ｐ０４０２０（ＶＥ７＿ＨＰＶ１１）；Ｐ０６７８８（ＶＥ７＿ＨＰＶ１８）；Ｐ１７３８７（ＶＥ７＿ＨＰＶ３１）；Ｐ０６４２９（ＶＥ７＿ＨＰＶ３３）；Ｐ２７２３０（ＶＥ７＿ＨＰＶ３５）；Ｐ２４８３７（ＶＥ７＿ＨＰＶ３９）；Ｐ３６８２９（ＶＥ７＿ＨＰＶ４０）；Ｐ２７２３１（ＶＥ７＿ＨＰＶ４２）；Ｑ７０５Ｈ９（Ｑ７０５Ｈ９＿ＨＰＶ４３）；Ｑ８０９１４（ＶＥ７＿ＨＰＶ４４）；Ｐ２１７３６（ＶＥ７＿ＨＰＶ４５）；Ｐ２６５５８（ＶＥ７＿ＨＰＶ５１）；Ｐ３６８３１（ＶＥ７＿ＨＰＶ５２）；Ｐ３６８３２（ＶＥ７＿ＨＰＶ５３）；Ｑ８１０１９（ＶＥ７＿ＨＰＶ５４）；Ｐ３６８３３（ＶＥ７＿ＨＰＶ５６）；Ｐ２６５５７（ＶＥ７＿ＨＰＶ５８）；Ｑ８１９６５（Ｑ８１９６５＿ＨＰＶ５９）；Ｑ８０９５６（ＶＥ７＿ＨＰＶ６６）；Ｐ５４６６８（ＶＥ７＿ＨＰＶ６８）；Ｐ５０７８５（ＶＥ７＿ＨＰＶ７０）；Ｑ９ＩＲ５８（Ｑ９ＩＲ５８＿ＨＰＶ８２）；Ｑ８４２９２（ＶＥ７＿ＨＰＶ６Ａ）；ベータパピローマウイルスについてのＥ７分子は、Ｐ０６９３２（ＶＥ７＿ＨＰＶ０５）；Ｐ０６４３０（ＶＥ７＿ＨＰＶ０８）；Ｑ８０９０８（ＶＥ７＿ＨＰＶ３８）を含有する。

【0056】

したがって、Ｅ７腫瘍性タンパク質定常状態レベルの急速な低下を引き起こし、結果として、タンパク質レベルで機能喪失を導入するＥ７選択的低分子薬物は大いに興味深い。この種の有効成分は「分解誘導薬」と呼ばれる。分子レベルで、Ｅ７の分解は、Ｅ７腫瘍性タンパク質の発現からもたらされる全ての疾患を引き起こす歪みを標的化し、解決することを可能にする。本質的に：ｐＲＢ経路の腫瘍形成性調節不全、ＰＩ３Ｋ及びＴＧＦ－β細胞シグナル伝達の妨害、並びに腫瘍微小環境の免疫抑制状態の直接的な実施－全てが腫瘍の退縮につながる。

【0057】

満たされていない医療ニーズのための分解誘導薬－薬物標的としてのポリオーマウイルス科：
ポリオーマウイルスＰｙＶは、大／中Ｔ抗原とＨＰＶ腫瘍性タンパク質との間で高い配列保存を示す。他のウイルス腫瘍性タンパク質と同様に、大Ｔ抗原及び中Ｔ抗原は、細胞調節因子を標的として、細胞増殖、免疫回避及びアポトーシスの下方制御を支持する。Ｅ７分解誘導薬は、病的大型Ｔ分子に対して分解誘導薬活性を示すことができる。これまでに１４種の異なるＰｙＶが発見された。様々なこれらのヒトＰｙＶサブタイプは薬理学的に興味深い。ＭＣＰｙＶは、治癒の見込みのない侵襲性で致命的なメルケル細胞癌の原因因子である。ＰｙＶの大部分は、広範な集団において日和見感染症である。しかしながら、これらの感染症は、通常は感染の病理学的症状が溶解感染であるＰｙＶが、免疫抑制宿主における再活性化に従う場合に臨床的に関連するようになる。これらの溶解性再活性化は、ポリオーマウイルス関連腎症（ＰＶＡＮ）及び進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）によって示唆されるように、重篤又はさらには致死的となり得る。これらの疾患のために、抗ウイルス療法が切実に必要とされている。免疫抑制療法の使用の増加は、ポリオーマウイルス誘発性疾患のより多くの症例をもたらし、ポリオーマウイルス誘発性病原性のための現代の部位特異的治療選択肢として有効な治療薬の市場を作り出し得る。現在、利用可能な明確な治療選択肢はない。当技術分野で示唆されている治療戦略は、ウイルス－グリカン結合若しくはＴ抗原機能の低分子阻害剤、抗体レベルを上昇させるための免疫抑制レジメンを見越して依然として実行可能な場合はブースター免疫化、又は高齢患者における細胞性免疫の増強であり、全ての選択肢は主にウイルス感染阻害の標的化のためのものである。Ｔ抗原などの非構造的病原性因子は、本発明の分子で標的化することができる。

【0058】

例として、疾患に関連するポリオーマウイルスについて、メルケル細胞ポリオーマウイルス（ＭＣＰｙＶ）が、再発率、転移拡散率及び死亡率が高い侵襲性神経内分泌皮膚がんであるメルケル細胞癌（ＭＣＣ）の原因因子として発見された。ＭＣＣ発症の主な危険因子には、免疫抑制、紫外線（ＵＶ）露光及び加齢が含まれる。今日知られている１４種のヒトＰｙＶの中で、ＭＣＰｙＶがヒトのがんに関連して原因となっている唯一のものである。他のポリオーマウイルス亜種が腫瘍の誘発及び維持に直接関連している可能性が高いが、これまでに利用可能なデータは、これらの結論を現時点において最終的には可能にしていない。対照的に、ＭＣＰｙＶ ＤＮＡは、ａ）ＬＴＡｇ及びｓＴＡｇの持続的発現を有するＭＣＣの腫瘍ゲノムにクローン的に組み込まれて見出され、ｂ）腫瘍から単離されたＬＴＡｇは、典型的には、ウイルス複製を支持することが機能的に不可能な切断型のＬＴＡｇを含有する－高リスクＨＰＶから分かるように、ＤＮＡ腫瘍ウイルスの発癌性形質転換能力の全てのシグネチャ。最近の研究では、確認されればかなり興味深い視点となる、他の種類の腫瘍及び慢性リンパ性白血病を含む血液悪性腫瘍のサブセットにおけるＭＣＰｙＶ ＤＮＡの存在が実証されている。ＭＣＣへの備えは増加しており、同様のウイルスが現在予想されているよりもはるかに多くの悪性腫瘍の病因因子であると推測したくなる。別の例として、ＢＫＰｙＶは日和見病原体である。一般的に。ＢＫＰｙＶ感染は世界的に極めて一般的である。血清疫学的研究は、全体的に、一般成人集団の９０％超が抗ＢＫＰｙＶ ＩｇＧ抗体を有することを示している。ＢＫＰｙＶは、腎移植レシピエントにおけるＢＫＰｙＶ関連腎症（ＰＶＡＮ）及び骨髄移植患者における出血性膀胱炎の原因因子である。ＢＫＰｙＶ複製の主要部位は腎臓及び尿路上皮であり、これらの細胞の溶解破壊をもたらす。ＢＫＰｙＶの複製は、免疫抑制の全ての組み合わせの下で観察されている。ＢＫＰｙＶ感染は、移植片機能障害及び早期移植喪失の主な原因として認識されているため、免疫抑制の深刻な合併症である。免疫抑制の正味の状態を減少させることが治療の主軸である。抗ウイルス薬によって治療されるＣＭＶ感染症とは対照的に、いずれかの移植、ＨＩＶ及び高齢者を含む免疫抑制患者集団の緊急の医学的必要性である、ＢＫＶに利用可能な直接的な抗ウイルス療法はない。

【0059】

別の例として、ＪＣポリオーマウイルス（ＪＣＰｙＶ）は、一次アミノ酸配列においてＢＫＰｙＶと非常に類似しており、重大な治療選択肢が存在しない。ＪＣＰｙＶは、急速に進行する致死的な脱髄疾患である進行性多巣性白質脳症（ＰＭＬ）を引き起こす。ＪＣＰｙＶは乏突起膠細胞において複製し、神経障害の進行性蓄積及び最終的には死に至る。ＪＣＰｙＶは、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、血液悪性腫瘍の患者などの免疫不全患者、並びに多発性硬化症、クローン病、リンパ腫、重症型のプラーク型乾癬及びリウマチ性疾患を治療するためにナタリズマブ、エファリズマブ、リツキシマブなどの免疫調節薬を受けている患者においてＰＭＬを引き起こす。ＰＭＬに加えて、ＪＣＰｙＶは、ＪＣＰｙＶ顆粒細胞神経細胞障害、ＪＣＰｙＶ脳症及び髄膜炎などの他の神経障害を引き起こし得る。

【0060】

別の例として、ＴＳポリオーマウイルス（ＴＳＰｙＶ）一次アミノ酸配列の同様の保存が、免疫抑制療法を受けている固形臓器移植患者に発症する希少皮膚疾患である棘状毛髪異形成症（ＴＳ）を引き起こすＴＳＰｙＶにおいて観察される。この疾患は、主に顔面の毛包性丘疹及びケラチン棘（棘）の発生を特徴とし、ここでも重大な治療選択肢はない。

【0061】

別の例として、ＨＰｙＶ７ポリオーマウイルス 新たに発見されたポリオーマウイルスサブタイプＨＰｙＶ７は、免疫抑制療法を受けている肺移植レシピエントにおける掻痒性皮疹及びウイルス血症と関連していた。ＨＰｙＶ７の関与は、胸腺上皮性腫瘍について報告されている。明確には確認されていないが、ＨＰｙＶ７及び最近発見された他のＰｙＶが免疫不全個体における新規な病原性と関連し得る可能性は低い。

【0062】

病原性及び宿主免疫抑制のための重複ＭＯＡを示す、本発明の分子による標的化に適した同様の特徴を有する他のウイルスは、例えば、ヒト免疫不全ウイルスＨＩＶ、Ｃ型肝炎ウイルスＨＣＶ、Ｂ型肝炎ウイルスＨＢＶの非構造タンパク質、特に高リスク人畜共通感染症インフルエンザ株又は他のオルトミクソウイルス科ウイルスのインフルエンザＡウイルスＮＳ１タンパク質である。

【0063】

コロナ：
２１世紀の最初の２０年以内に、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）－ＣｏＶ、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）－ＣｏＶ、及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を含む３種の高病原性ヒトコロナウイルス（ＨＣｏＶ）が出現した。２００２年～２００３年のＳＡＲＳ－ＣｏＶの世界的流行は、ＨＣｏＶが重大な世界的公衆衛生上の脅威を呈し得ることを初めて明らかにした。ＳＡＲＳ－ＣｏＶの死亡率は約１０％であり、流行は２００３年内に抑制された。ＭＥＲＳ－ＣｏＶは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶよりも死亡率が高く（約３５％）、依然として公衆衛生上の問題である。２０１９年末に中国の武漢で最初に特定されたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の世界的パンデミックは、現在進行中である。世界的に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２パンデミックの制御、及びこれが引き起こす疾患であるＣＯＶＩＤ－１９の患者の治療に注力する相当の努力がなされてきた。ワクチン接種は進行中であるが、ブレイクスルー変異は世界的な流れを表し、治療的介入の選択肢が望まれている。

【0064】

ＣｏＶは、コロナウイルス科及びニドウイルス目のコロナウイルス亜科のメンバーである。これらは、アルファコロナウイルス（α－ＣｏＶ）、ベータコロナウイルス（β－ＣｏＶ）、ガンマコロナウイルス（γ－ＣｏＶ）、及びデルタコロナウイルス（δ－ＣｏＶ）を含む４つの属に分類される。α－ＣｏＶ及びβ－ＣｏＶは哺乳動物のみに感染し、γ－ＣｏＶ及びδ－ＣｏＶは主に鳥類に感染するが、一部のγ－ＣｏＶ及びδ－ＣｏＶは哺乳動物にも感染し得る。ＣｏＶは家畜にとって主要な病原体であり、かなりの経済的損失を引き起こすことがよく認識されている。これらはまた、哺乳動物ペット、実験動物及び多くの他の野生動物にも感染する。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２を含む全ての高病原性ＨＣｏＶは、β－ＣｏＶ属に属し、最初は野生哺乳動物、おそらくコウモリに由来すると考えられている。これらは重度の下気道感染症に関連するが、β－ＣｏＶ属に属するＨＣｏＶ－ＯＣ４３及びＨＣｏＶ－ＨＫＵ１、並びにα－ＣｏＶ属に属するＨＣｏＶ－２２９Ｅ及びＨＣｏＶ－ＮＬ６３を含む他のＨＣｏＶは、比較的軽度の上気道感染症を引き起こす。

【0065】

ＣｏＶは、大型の（約３０ｋｂ）キャップ化され、ポリアデニル化されたポジティブセンス及び一本鎖ＲＮＡゲノムを含有するエンベロープＲＮＡウイルスである。ＣｏＶ粒子は、Ｎタンパク質、Ｓタンパク質、Ｍタンパク質及びＥタンパク質を含む少なくとも４種のカノニカル構造タンパク質を含む。ゲノムの５’末端の２／３は遺伝子１タンパク質をコードし、３’末端の１／３は構造タンパク質及びアクセサリータンパク質をコードする。後者のタンパク質は、細胞培養物中のウイルス複製に必要ではない。宿主細胞に進入すると、細胞質に放出されるＣｏＶゲノムＲＮＡは、遺伝子１から２種の大きな部分的に重複する前駆体ポリタンパク質を翻訳する。２種のウイルスによってコードされるプロテイナーゼが、これらの前駆体ポリタンパク質をタンパク質分解的にプロセシングして、α－ＣｏＶ及びβ－ＣｏＶについて非構造タンパク質１（ｎｓｐ１）～ｎｓｐ１６と標識される１６種の成熟タンパク質を生成する。ｎｓｐ１及びｎｓｐ２を除く、これらの遺伝子１タンパク質の全てがウイルスＲＮＡ合成に必須であると考えられる。遺伝子１によってコードされるタンパク質の１つであるＮｓｐ１は、α－ＣｏＶ及びβ－ＣｏＶにおいてのみコードされる。

【0066】

一例として、病原性ＣｏＶのｎｓｐ１が本発明にとって特に興味深いことが特に強調され得る。Ｎｓｐ１は、いくつかのＣｏＶにおける主要な病原性因子である。β－ＣｏＶであるマウス肝炎ウイルス（ＭＨＶ）のｎｓｐ１の発現は、細胞遺伝子発現を低下させる。ＭＨＶ ｎｓｐ１は、インターフェロン（ＩＦＮ）アンタゴニストとして作用し、マウスにとって主要な病原性因子である。ヒト病原性ＣｏＶにおいて高度に保存されているＭＨＶ ｎｓｐ１の特異的アミノ酸領域、ＬＬＲＫｘＧｘＫＧは、マウスにおける病原性にとって重要である。ＭＨＶ ｎｓｐ１と同様に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ ｎｓｐ１は抗ウイルス応答を抑制するのに重要な役割を果たし、したがって薬物候補のインビボ研究に理想的に適した動物モデル系となる。ＭＨＶ ｎｓｐ１のＬＬＲＫｘＧｘＫＧ領域に対応するＳＡＲＳ－ＣｏＶ ｎｓｐ１のアミノ酸領域は、マウスにおける病原性及び宿主抗ウイルスシグナル伝達経路の阻害を担い、β－ＣｏＶの病原性にとってのＭＨＶ ｎｓｐ１のＬＬＲＫｘＧｘＫＧ領域に対応する領域の重要性を示唆している。異なる宿主因子と相互作用する、ｎｓｐ１の別個であるが重複する領域は、宿主遺伝子発現及び抗ウイルスシグナル伝達経路の阻害を及ぼし得る。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ ｎｓｐ１の発現及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ複製は、免疫細胞活性化に重要なカルシニューリン／ＮＦＡＴ（活性化Ｔ細胞の核因子）経路を通したシグナル伝達を増強し、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ ｎｓｐ１発現はヒト肺上皮細胞においていくつかのケモカインの分泌を誘導し、免疫調節不全におけるｎｓｐ１の可能性のある役割を暗示している。

【0067】

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ ｎｓｐ１はまた、生体分子の核－細胞質輸送を破壊する。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ ｎｓｐ１は、核膜孔複合体のメンバーであるＮｕｐ９３と会合し、これを核膜孔複合体から移動させる。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ ｎｓｐ１発現は、主に核に見られるＲＮＡ結合タンパク質であるヌクレオリンの核－細胞質分布を変化させる。これらの研究は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ ｎｓｐ１が、抗ウイルス遺伝子を含む宿主遺伝子の発現における複数の段階に影響を及ぼすことを示唆している。

【0068】

β－ＣｏＶのｎｓｐ１と同様に、α－ＣｏＶのｎｓｐ１は抗ウイルス遺伝子発現の阻害剤として働く。ＨＣｏＶ－２２９Ｅ ｎｓｐ１は、ＩＦＮ－β刺激応答エレメント及びＩＦＮ刺激応答エレメントの制御下にある。豚流行性下痢ウイルス（ＰＥＤＶ）のｎｓｐ１は、宿主の自然免疫応答を抑制するために複数の機序を使用する：これは、ＩＲＦ３結合タンパク質及びＣＲＥＢ結合タンパク質のエンハンセオソームアセンブリを後者のタンパク質を分解することによって中断し、Ｉ型ＩＦＮ産生の抑制をもたらし、これは、ＩκＢαのリン酸化及びその後の分解を阻害することによって強力なＮＦ－κＢアンタゴニストであり、ＩＦＮ産生の抑制及び炎症誘発性サイトカインの早期産生をもたらし、これはＩＲＦ１の核移行を遮断し、ペルオキシソーム数を減少させて、ＩＲＦ１媒介性のＩＩＩ型ＩＦＮの誘導を抑制する。

【0069】

α－ＣｏＶについては、猫伝染性腹膜炎ウイルス（ＦＩＰＶ）、ＴＧＥＶ、ＰＥＤＶ、ＨＣｏＶ－２２９Ｅ及びＨＣｏＶ－ＮＬ６３も含むｎｓｐ １の保存領域（アミノ酸９１～９５）が宿主遺伝子発現の抑制を担うことが示された。さらに、ＴＧＥＶ、豚呼吸器型コロナウイルス（ＰＲＣＶ）、豚急性下痢症候群コロナウイルス（ＳＡＤＳ－ＣｏＶ）、ＰＥＤＶ、ＨＣｏＶ－２２９Ｅ又はＨＣｏＶ－ＮＬ６３のｎｓｐ１の発現はＩＦＮ関連遺伝子発現を低下させ、α－ＣｏＶのｎｓｐ１の発現は、ＳＴＡＴ１発現レベル及びＳ７０１でのＳＴＡＴ１リン酸化に影響を及ぼすことなく、Ｓ７２７残基でのＳＴＡＴ１リン酸化を著しく下方制御し、ＳＴＡＴ１、ＩＳＧ１５及びＩＲＦ９ ｍＲＮＡは、ウイルス複製能に深刻な影響を及ぼすことなく、ｎｓｐ１にアミノ酸９１～９５の欠失を有するＦＩＰＶ変異体に感染した細胞において有意に上方制御されることが実証された。これに関連して、ｐ７０ Ｓ６キナーゼ経路は不可欠であり、（Ｐｅｔｒｉｔｓｃｈ Ｃ、Ｂｅｕｇ Ｈ、Ｂａｌｍａｉｎ Ａ、Ｏｆｔ Ｍ．ＴＧＦ－ｂｅｔａ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｐ７０ Ｓ６ ｋｉｎａｓｅ ｖｉａ ｐｒｏｔｅｉｎ ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ ２Ａ ｔｏ ｉｎｄｕｃｅ Ｇ（１）ａｒｒｅｓｔ．Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．２０００；１４（２４）：３０９３～３１０１．ｄｏｉ：１０．１１０１／ｇａｄ．８５４２００）本発明の分子で十分に到達可能である。これらのデータは、α－ＣｏＶのｎｓｐ１タンパク質もβ－ＣｏＶのものと同様に主要な病原性決定因子として作用することを示している。

【0070】

ＳＡＲＳ－ＣｏＶ Ｎｓｐ１及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ Ｎｓｐ１は細胞タンパク質翻訳開始を抑制する。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ｎｓｐ１は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ ｎｓｐ１と８４％のアミノ酸配列同一性を有し、両タンパク質が同様の生物学的機能を有することを示唆している。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ｎｓｐ１は、４０Ｓリボソームサブユニット及び８０Ｓリボソームサブユニットに結合し、キャップ依存性翻訳を破壊する。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ ｎｓｐ１と同様に、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ｎｓｐ１のＣ末端に近いＫ １６４残基及びＨ １６５残基は、リボソーム結合及び翻訳阻害に重要である。４０Ｓリボソームへの結合による翻訳の阻害に加えて、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ ｎｓｐ１は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ感染細胞において内因性宿主ｍＲＮＡの分解も誘導する。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ ｎｓｐ１－４０Ｓリボソームの複合体は、キャップ化非ウイルスｍＲＮＡの５’領域で推定宿主ＲＮａｓｅによるエンドヌクレアーゼ的切断を誘導し、ｍＲＮＡを翻訳不能にする。これに関連して、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ ｎｓｐ１の選択されたＲＮＡの示差的な鋳型依存的切断が観察され、例えば、これはＩ型ピコルナウイルス及びＩＩ型ピコルナウイルスの内部リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）エレメントのリボソームローディング領域内でＲＮＡ切断を誘導するが、Ｃ型肝炎ウイルス又はコオロギ麻痺ウイルスのＩＲＥＳエレメント内ではＲＮＡ切断を誘導しない。キャップ化ｍＲＮＡ転写産物中の多くのＳＡＲＳ－ＣｏＶ ｎｓｐ１誘導性切断部位は、５’非翻訳領域の３０ ｎｔ以内に検出される。これらの線に沿って、最近の研究は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ ｎｓｐ１及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ｎｓｐ１がＩＦＮ－βの産生を抑制し、これに関連して、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ ｎｓｐ１が、Ｉ型ＩＦＮ発現を含む宿主自然免疫応答を、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ感染細胞において抑制することを実証した。（Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ Ｎｓｐ１－Ｍｅｄｉａｔｅｄ Ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ Ｈｏｓｔ ａｎｄ Ｖｉｒａｌ Ｇｅｎｅ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ｋｅｉｓｈｕｋｅ Ｎａｋａｇａｗａ及びＳｈｉｎｊｉ Ｍａｋｉｎｏ、Ｃｅｌｌｓ、２０２１年２月；１０（２）：３００；及びその中の引用）。

【0071】

好ましくは、本発明の化合物は、ＨＰＶによる感染症の治療に使用され得る。

【0072】

さらに好ましくは、本発明の化合物は、新生物疾患及び悪性疾患、特に子宮頸がん、外陰がん、膣がん、肛門がん、陰茎がん、頭頸部がん、並びに性器疣贅、非黒色腫皮膚がんの亜集団、肺がん、前立腺がん及び乳がん、再発性呼吸器乳頭腫症（ＲＲＰ）、バーキットリンパ腫、非ホジキンリンパ腫及びボーエン病の治療及び／又は予防に使用され得る。

【0073】

本発明による化合物はまた、単細胞真核寄生生物、特に熱帯熱マラリア原虫、四日熱マラリア原虫、及びドノバンリーシュマニアによる感染症の予防又は治療に使用するのに適している。

【0074】

本発明による化合物の治療有効量は、疾患の症状を予防、緩和若しくは改善するため、又は治療されている対象の生存を延長するために有効な化合物の量を意味する。治療有効量の決定は、当業者が備えている技能の範囲内である。

【0075】

本発明による化合物の治療有効量又は投与量は、広い範囲内で変化し得、当技術分野で公知の方法で決定され得る。このような投与量は、投与される具体的な化合物、投与経路、治療される状態、及び治療される患者を含む各特定の場合の個々の要件に調整され得る。

【0076】

式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の十分に塩基性の化合物の薬理学的に許容される塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸などの生理学的に許容される鉱酸の塩；又はメタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、乳酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸及びサリチル酸などの有機酸の塩である。さらに、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の十分に酸性の化合物は、アルカリ金属塩若しくはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩若しくはマグネシウム塩；アンモニウム塩；又は有機塩基塩、例えばメチルアミン塩、ジメチルアミン塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、エチレンジアミン塩、エタノールアミン塩、水酸化コリン塩、メグルミン塩、ピペリジン塩、モルホリン塩、トリス－（２－ヒドロキシエチル）アミン塩、リジン塩若しくはアルギニン塩を形成することができ；これらの全てが、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の塩のさらなる例でもある。式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物は、溶媒和されていてもよく、特に水和されていてもよい。水化（ｈｙｄｒａｔｉｚａｔｉｏｎ）／水和は、製造プロセス中に、又は式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の最初は水を含まない化合物の吸湿性の結果として起こり得る。溶媒和物及び／又は水和物は、例えば、固体形態又は液体形態で存在し得る。

【0077】

式（Ｉ）又は式（ＩＩ）のある特定の化合物は、１つのみが以下の説明で具体的に言及又は描写され得る互変異性形態、異なる幾何異性体（通常はシス／トランス異性体として、又はより一般的には（Ｅ）異性体及び（Ｚ）異性体として示される）又は１又は複数のキラル炭素原子の結果としての異なる光学異性体（通常はカーン・インゴルド・プレローグ順位則又はＲ／Ｓ系で命名される）を有し得ることを理解すべきである。これらの互変異性形態、幾何異性体又は光学異性体（並びにラセミ体及びジアステレオマー）及び多形形態全てが本発明に含まれる。式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物は不斉Ｃ原子を含有し得るので、これらはアキラル化合物、ジアステレオマーの混合物、エナンチオマーの混合物として、又は光学的に純粋な化合物として存在し得る。本発明は、全ての純粋なエナンチオマーと全ての純粋なジアステレオマーの両方、及び任意の混合比のこれらの混合物を含む。

【0078】

式（Ｉ）又は式（ＩＩ）による化合物、それらの薬理学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物それぞれ、並びに製剤及び医薬組成物の治療的使用も本発明の範囲内にある。

【0079】

本発明による医薬組成物は、有効成分として少なくとも１つの式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物と、任意に（optionally）担体物質及び／又はアジュバントとを含む。

【0080】

本発明はまた、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物と、少なくとも１つの生理学的条件下で切断される薬理学的に許容される保護基、例えばアルコキシ、アリールアルキルオキシ－、アシル－、アシルオキシメチル基（例えば、ピバロイルオキシメチル基）、２－アルキル－、２－アリール－若しくは２－アリールアルキル－オキシカルボニル－２－アルキリデンエチル基、又は本明細書に定義されるアシルオキシ基、例えばエトキシ、ベンジルオキシ、アセチル若しくはアセチルオキシ、又は特にヒドロキシ基（－ＯＨ）を有する式（Ｉ）若しくは（ＩＩ）の化合物については：硫酸、リン酸（－ＯＰＯ_３若しくは－ＯＣＨ_２ＯＰＯ_３）若しくはアミノ酸のエステルとで構成されるプロドラッグに関する。

【0081】

好ましくは、本発明はまた、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物のプロドラッグ、生加水分解性（ｂｉｏｈｙｄｒｏｌｙｚａｂｌｅ）エステル、生加水分解性アミド、多形、互変異性体、立体異性体、代謝産物、Ｎ－オキシド、生加水分解性カルバメート、生加水分解性エーテル、生理学的に機能的な誘導体、アトロプ異性体、又はインビボ加水分解性前駆体、ジアステレオマー若しくはジアステレオマーの混合物、化学的に保護された形態、親和性試薬、錯体、キレート及び立体異性体に関する。

【0082】

本明細書で使用される場合、薬学的に許容されるエステルという用語は、特にインビボで加水分解するエステルを指し、人体で容易に分解して親化合物又はその塩を残すものを含む。適切なエステル基には、例えば、各アルキル部分又はアルケニル部分が有利には６個以下の炭素原子を有する、薬学的に許容される脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸及びアルカン二酸から誘導されるものが含まれる。特定のエステルの例としては、それだけに限らないが、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステル及びエチルコハク酸エステルが挙げられる。

【0083】

上記のように、式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物、それらの溶媒和物、塩又は製剤を含有する治療上有用な薬剤も本発明の範囲に含まれる。一般に、式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物は、単独で又は任意の他の治療剤と組み合わせて、当技術分野で公知である公知の許容される様式を使用することによって投与される。

【0084】

経口投与については、このような治療上有用な薬剤は、以下の経路のうちの１つによって投与することができる：経口、例えば錠剤として、糖衣錠として、コーティング錠として、丸剤として、半固体として、軟カプセルとして又は硬カプセルとして、例えば軟ゼラチンカプセルとして又は硬ゼラチンカプセルとして、水溶液として又は油性溶液として、エマルジョンとして、懸濁液として又はシロップとして、静脈内注射、筋肉内注射及び皮下注射を含む非経口、例えば注射用液として又は注射用懸濁液として、直腸、坐剤として、吸入によって又は吹送によって、例えば粉末製剤として、微結晶として、又はスプレー（例えば、液体エアロゾル）として、経皮、例えば有効成分を含有するプラスターなどの経皮送達システム（ＴＤＳ）を介して、又は鼻腔内。このような錠剤、丸剤、半固体、コーティング錠、糖衣錠及び硬カプセル、例えばゼラチンカプセルを製造するために、治療上有用な生成物は、例えばラクトース、スクロース、グルコース、ゼラチン、麦芽、シリカゲル、デンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩、脱脂粉乳などのような薬学的に不活性な無機賦形剤又は有機賦形剤と混合され得る。軟カプセルを製造するために、例えば植物油、石油、動物油又は合成油、ワックス、脂肪、ポリオールのような賦形剤を使用することができる。液体溶液、エマルジョン又は懸濁液又はシロップを製造するために、賦形剤として、例えば、水、アルコール、生理食塩水、水性デキストロース、ポリオール、グリセリン、脂質、リン脂質、シクロデキストリン、植物油、石油、動物油又は合成油を使用することができる。脂質が特に好ましく、リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ＝７～８、好ましくは７．４）中で好ましいリン脂質（天然起源のものが好ましい；３００～３５０ｎｍの粒径を有することが特に好ましい）がより好ましい。坐剤の場合、例えば植物油、石油、動物油又は合成油、ワックス、脂肪及びポリオールのような賦形剤を使用することができる。エアロゾル製剤の場合、例えば酸素、窒素及び二酸化炭素のような、この目的に適した圧縮ガスを使用することができる。薬学的に有用な薬剤はまた、保存、安定化のための添加剤、例えばＵＶ安定剤、乳化剤、甘味剤、芳香剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、コーティング添加剤及び抗酸化剤を含有し得る。

【0085】

一般に、体重およそ８０ｋｇの成人への経口投与又は非経口投与の場合、約１０ｍｇ～約１０，０００ｍｇ、好ましくは約２０ｍｇ～約１，０００ｍｇの１日投与量が適切であるが、示される場合、上限を超えてもよい。１日投与量は、単回投与若しくは分割投与として投与することができる、又は非経口投与の場合、連続注入若しくは皮下注射として与えることができる。

【0086】

本発明は、その上、Ｅ７を分解する方法を提供する。

【0087】

さらに、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、ＨＰＶ感染症の治療を必要とする対象に投与することを含む、ＨＰＶ感染症の治療を必要とする対象のＨＰＶ感染症を治療する方法を提供する。

【0088】

一実施形態では、治療有効量の式（Ｉ）若しくは式（ＩＩ）の化合物又はその塩を、がんの治療を必要とする患者に投与することを含む、がんを治療する方法が提供される。
本発明の方法を使用して治療することができる疾患（例えば、がん）の例としては、子宮頸がん、外陰がん、膣がん、肛門がん、陰茎がん、頭頸部がん、並びに性器疣贅、非黒色腫皮膚がんの亜集団、肺がん、前立腺がん及び乳がん、再発性呼吸器乳頭腫症（ＲＲＰ）及びボーエン病などの新生物疾患及び悪性疾患が挙げられる。

【0089】

本発明の化合物は、例えば、Ｒｏｔｈｗｅｉｌｅｒら ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ ２００８、３、１１１８～１１２８；国際公開第２００６／０９７３２３号パンフレット及び国際公開第２００８／０３４０３９号パンフレットに記載される手順に従って合成することができる。

【0090】

別の態様によると、本発明は、ポリオーマウイルス科ウイルス、オルトミクソウイルス科ウイルス、特にインフルエンザＡウイルスによる感染症、若しくはコロナウイルス科ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、メルケル細胞ポリオーマウイルス（ＭＣＶ、ＭＣＰｙＶ）、ＪＣポリオーマウイルス（ＪＣＶ、ＪＣＰｙＶ）、ＢＫポリオーマウイルス（ＢＫＶ、ＢＫＰｙＶ）、ＴＳポリオーマウイルス（ＴＳＶ、ＴＳＰｙＶ）、Ｈ７ポリオーマウイルス（ＨＶ７、ＨＰｙＶ７）、シミアンポリオーマウイルス４０（ＳＶ４０）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＥＰＢ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＥＰＣ）、Ｄ型肝炎ウイルス（ＨＥＰＤ）、ヒト免疫不全ウイルス１（ＨＩＶ－１）、ヒト免疫不全ウイルス２（ＨＩＶ－２）、ヒトＴリンパ向性ウイルスＩ（ＨＴＬＶ－Ｉ）、ヒトＴリンパ向性ウイルスＩＩ（ＨＴＬＶ－ＩＩ）、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）、カルポシ肉腫関連ヘルペスウイルス（ヘルペスウイルス科；ＫＳＨＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、若しくはＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）による感染症、特にＨＰＶ感染症若しくはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を治療若しくは予防するための；又はＨＰＶ誘発性悪性疾患及びＨＰＶ誘発性新生物性疾患、特に子宮頸がん、外陰がん、膣がん、肛門がん、陰茎がん、頭頸部がん、並びに性器疣贅、非黒色腫皮膚がんの亜集団、肺がん、前立腺がん及び乳がん、再発性呼吸器乳頭腫症（ＲＲＰ）、バーキットリンパ腫、非ホジキンリンパ腫及びボーエン病を治療するための（特にタンパク質Ｅ７の分解誘導薬としての）；又は単細胞真核寄生生物、特に熱帯熱マラリア原虫、四日熱マラリア原虫、及びドノバンリーシュマニアによる感染症の予防若しくは治療に使用するための医薬品を製造するための、本発明による化合物、特に（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル］－１－オキソ－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－カルボキサミド）、（３Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル］－１－オキソ－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－カルボキサミド）、（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－２－［（４－メチルフェニル）メチル］－１－オキソ－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－カルボキサミド）及び（３Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－２－［（４－メチルフェニル）メチル］－１－オキソ－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－カルボキサミド）からなる群から選択される化合物の使用に関する。

【0091】

別の態様によると、本発明は、有効量の本発明による化合物、特に（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル］－１－オキソ－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－カルボキサミド）、（３Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル］－１－オキソ－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－カルボキサミド）、（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－２－［（４－メチルフェニル）メチル］－１－オキソ－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－カルボキサミド）及び（３Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－２－［（４－メチルフェニル）メチル］－１－オキソ－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－カルボキサミド）からなる群から選択される化合物がそれを必要とする患者に投与される、ポリオーマウイルス科ウイルス、オルトミクソウイルス科ウイルス、特にインフルエンザＡウイルスによる感染症、若しくはコロナウイルス科ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、メルケル細胞ポリオーマウイルス（ＭＣＶ、ＭＣＰｙＶ）、ＪＣポリオーマウイルス（ＪＣＶ、ＪＣＰｙＶ）、ＢＫポリオーマウイルス（ＢＫＶ、ＢＫＰｙＶ）、ＴＳポリオーマウイルス（ＴＳＶ、ＴＳＰｙＶ）、Ｈ７ポリオーマウイルス（ＨＶ７、ＨＰｙＶ７）、シミアンポリオーマウイルス４０（ＳＶ４０）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＥＰＢ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＥＰＣ）、Ｄ型肝炎ウイルス（ＨＥＰＤ）、ヒト免疫不全ウイルス１（ＨＩＶ－１）、ヒト免疫不全ウイルス２（ＨＩＶ－２）、ヒトＴリンパ向性ウイルスＩ（ＨＴＬＶ－Ｉ）、ヒトＴリンパ向性ウイルスＩＩ（ＨＴＬＶ－ＩＩ）、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）、カルポシ肉腫関連ヘルペスウイルス（ヘルペスウイルス科；ＫＳＨＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、若しくはＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）による感染症、特にＨＰＶ感染症若しくはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を治療若しくは予防する；又はＨＰＶ誘発性悪性疾患及びＨＰＶ誘発性新生物性疾患、特に子宮頸がん、外陰がん、膣がん、肛門がん、陰茎がん、頭頸部がん、並びに性器疣贅、非黒色腫皮膚がんの亜集団、肺がん、前立腺がん及び乳がん、再発性呼吸器乳頭腫症（ＲＲＰ）、バーキットリンパ腫、非ホジキンリンパ腫及びボーエン病を治療及び予防する（特にタンパク質Ｅ７の分解誘導薬として）；又は単細胞真核寄生生物、特に熱帯熱マラリア原虫、四日熱マラリア原虫、及びドノバンリーシュマニアによる感染症の予防若しくは治療に使用する方法に関する。

【0092】

別の態様によると、本発明は、シグナル伝達分子アンタゴニスト又はシグナル伝達分子アゴニストと本発明による化合物、特に（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル］－１－オキソ－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－カルボキサミド）、（３Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル］－１－オキソ－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－カルボキサミド）、（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－２－［（４－メチルフェニル）メチル］－１－オキソ－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－カルボキサミド）及び（３Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－２－［（４－メチルフェニル）メチル］－１－オキソ－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－カルボキサミド）からなる群から選択される化合物、又はその薬学的に許容される水和物、溶媒和物若しくは塩との組み合わせを、任意に（optionally）薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物に関する。シグナル伝達分子は、好ましくは受容体分子又はその下流標的の１又は複数、例えばＥＧＦＲ、Ｒａｓ、ホスファチジルイノシトール－４，５－ビスリン酸３－キナーゼアルファ８５ ｋＤａ調節サブユニット若しくは１１０ ｋＤａ触媒サブユニット（ＰＩ３Ｋ）、ホスファターゼ・テンシン・ホモログ（ＰＴＥＮ）、プロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ、Ａｋｔ）、ｐ７０－Ｓ６キナーゼ１、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ１）、ＦＫ５０６結合タンパク質（ＦＫＢＰ１２）、ｍＴＯＲ複合体１（ｍＴＯＲＣ１）、ＴＧＦベータ経路シグナル伝達、及び／又はＮＯＴＣＨシグナル伝達である。具体的に好ましいシグナル伝達分子は、（ｍＴＯＲアゴニスト／アンタゴニスト、Ｐｉ３アゴニスト／アンタゴニスト及びＡｋｔアゴニスト／アンタゴニストとしての）ｍＴＯＲ阻害剤－８（ＣＡＳ番号：２４８９１９６－７０－３）、ｍＴＯＲ阻害剤－３（ＣＡＳ番号：１２０７３５８－５９－５）、ｍＴＯＲ 阻害剤－１（ＣＡＳ番号：４６８７４７－１７－３）、ｍＴＯＲ阻害剤－２（ＣＡＳ番号：２２１９３２３－９６－１）、ＨＤＡＣｓ／ｍＴＯＲ阻害剤１（ＣＡＳ番号：２２７１４１３－０６－８）、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤－３（ＣＡＳ番号：１３６３３３８－５３－７）、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤－２（ＣＡＳ番号：１８４８２４２－５８－９）、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤－１（ＣＡＳ番号：１９４９８０２－４９－６）、ＭＴＩ－３１（ＣＡＳ番号：１５６７９１５－３８－１）、サパニセルチブ（ＣＡＳ番号：１２２４８４４－３８－５）、ＷＡＹ－６００（ＣＡＳ番号：１０６２１５９－３５－６）、オナタセルチブ（ＣＡＳ番号：１２２８０１３－３０－６）、ＭＨＹ１４８５（ＣＡＳ番号：３２６９１４－０６－１）、ＰＩ３Ｋα／ｍＴＯＲ－ＩＮ－１（ＣＡＳ番号：１０１３０９８－９０－２）、ＰＦ－０４９７９０６４（ＣＡＳ番号：１２２０６９９－０６－８）、３ＢＤＯ（ＣＡＳ番号：８９０４０５－５１－３）、ジヒドロミリセチン（ＣＡＳ番号：２７２００－１２－０）、ＲａｐａＬｉｎｋ－１（ＣＡＳ番号：１８８７０９５－８２－０）、ＡＤ８０（ＣＡＳ番号：１３８４０７１－９９－１）、ＤＳ－７４２３（ＣＡＳ番号：１２２２１０４－３７－１）、ＥＴＰ－４６４６４（ＣＡＳ番号：１３４５６７５－０２－６）、トリン２（ＣＡＳ番号：１２２３００１－５１－１）、ＰＦ－０４６９１５０２（ＣＡＳ番号：１０１３１０１－３６－４）、ＴＦＥＢ活性化因子１（ＣＡＳ番号：３９７７７－６１－２）、ビスツセルチブ（ＣＡＳ番号：１００９２９８－５９－２）、ＭＨＹ－１６８５（ＣＡＳ番号：２７４０６－３１－１）、ＭＣＸ ２８（ＣＡＳ番号：１４１４４５３－５８－９）、ＣＺ４１５（ＣＡＳ番号：１４２９６３９－５０－８）、ＸＬ３８８（ＣＡＳ番号：１２５１１５６－０８－７）、ＧＮＥ－３１７（ＣＡＳ番号：１３９４０７６－９２－６）、ＮＳＣ７８１４０６（ＣＡＳ番号：１６７６８９３－２４－５）、ＧＤＣ－０３４９（ＣＡＳ番号：１２０７３６０－８９－１）、ゲダトリシブ（ＣＡＳ番号：１１９７１６０－７８－３）、化合物４０１（ＣＡＳ番号：１６８４２５－６４－７）、テムシロリムス（ＣＡＳ番号：１６２６３５－０４－３）、２８－エピラパマイシン（ＣＡＳ番号：２５３４３１－３５－５）、ＧＮＥ－４７７（ＣＡＳ番号：１０３２７５４－８１－６）、リダフォロリムス（ＣＡＳ番号：５７２９２４－５４－０）、ＧＮＥ－４９３（ＣＡＳ番号：１０３３７３５－９４－２）、ビミラリシブ（ＣＡＳ番号：１２２５０３７－３９－７）、（＋）－ウスニン酸（ＣＡＳ番号：７５６２－６１－０）、ＰＰ１２１（ＣＡＳ番号：１０９２７８８－８３－４）、４２－（２－テトラゾリル）ラパマイシン（ＣＡＳ番号：２２１８７７－５６－１）、ＡＺＤ－８０５５（ＣＡＳ番号：１００９２９８－０９－２）、トリン１（ＣＡＳ番号：１２２２９９８－３６－８）、ＰＫＩ－４０２（ＣＡＳ番号：１１７３２０４－８１－３）、ＰＫＩ－４０２（ＣＡＳ番号：１１７３２０４－８１－３）、クリソファノール（ＣＡＳ番号：４８１－７４－３）、ＶＳ－５５８４（ＣＡＳ番号：１２４６５６０－３３－７）、ダクトリシブ（ＣＡＳ番号：９１５０１９－６５－７）、ＰＩ３Ｋ－ＩＮ－２２（ＣＡＳ番号：１２０２８８４－９４－３）、トルキニブ（ＣＡＳ番号：１０９２３５１－６７－１）、ゼイレノン（ＣＡＳ番号：１９３４１０－８４－３）、ＣＣ－１１５（ＣＡＳ番号：１３００１１８－５５－１）、ラパマイシン（ＣＡＳ番号：５３１２３－８８－９）、サリドロシド（ＣＡＳ番号：１０３３８－５１－９）、ＰＱＲ６２６（ＣＡＳ番号：１９２７８５７－９８－４）、ダクトリシブトシル酸塩（ＣＡＳ番号：１０２８３８５－３２－１）、ＬＡＴ１－ＩＮ－１（ＣＡＳ番号：２０４４８－７９－７）、ＧＳＫ１０５９６１５（ＣＡＳ番号：９５８８５２－０１－２）、ルビオンコリン（Ｃ ＣＡＳ番号：１３２２４２－５２－５）、ＫＵ－５７７８８（ＣＡＳ番号：５０３４６８－９５－９）、アピトリシブ（ＣＡＳ番号：１０３２７５４－９３－０）、エベロリムス（ＣＡＳ番号：１５９３５１－６９－６）、ＷＹＥ－６８７（ＣＡＳ番号：１０６２１６１－９０－３）、ＳＦ２５２３（ＣＡＳ番号：１１７４４２８－４７－７）、ＷＹＥ－１３２（ＣＡＳ番号：１１４４０６８－４６－１）、ルピウィテオン（ＣＡＳ番号：１０４６９１－８６－３）、ＯＳＩ－０２７（ＣＡＳ番号：９３６８９０－９８－１）、ＪＲ－ＡＢ２－０１１（ＣＡＳ番号：２４１１８５３－３４－２）、ＳＡＲ４０５（ＣＡＳ番号：１５２３４０６－３９－４）、ＷＹＥ－６８７二塩酸塩（ＣＡＳ番号：１７０２３６４－８７－１）、ＰＩ３Ｋａ－ＩＮ－５（ＣＡＳ番号：２２３７９５３－１９－２）、ＰＱＲ５３０（ＣＡＳ番号：１９２７８５７－６１－１）、ＰＫＩ－１７９（ＣＡＳ番号：１１９７１６０－２８－３）、ＷＹＥ－３５４（ＣＡＳ番号：１０６２１６９－５６－５）、ＢＧＴ２２６マレイン酸塩（ＣＡＳ番号：１２４５５３７－６８－１）、ＡＫＴ－ＩＮ－１０（ＣＡＳ番号：２７０９０４５－５６－５）、ＢＧＴ２２６（ＣＡＳ番号：９１５０２０－５５－２）、ＡＫＴ－ＩＮ－９（ＣＡＳ番号：２７０９０４５－５３－２）、ＰＩ－１０３（ＣＡＳ番号：３７１９３５－７４－９）、ボクスタリシブ（ＣＡＳ番号：９３４４９３－７６－２）、ＥＴＰ－４５６５８（ＣＡＳ番号：１１９８３５７－７９－７）、ＰＦ－０６８４３１９５（ＣＡＳ番号：２０６７２８１－５１－８）、（３２－カルボニル）－ＲＭＣ－５５５２（ＣＡＳ番号：２３８２７６８－５５－８）、ＢＣ－ＬＩ－０１８６（ＣＡＳ番号：６９５２０７－５６－８）；及び（ＰＤＫ阻害剤、ＰＤＫ１阻害剤、ＡＫＴ阻害剤としての）Ｐ７（ＣＡＳ番号：１００１４０９－５０－２）、ＢＸ－３２０（ＣＡＳ番号：７０２６７６－９３－５）、ＢＸ－５１７（ＣＡＳ番号：８５０７１７－６４－５）、ＢＸ５１７（ＣＡＳ番号：８５０７１７－６４－５）、ＢＸ７９５（ＣＡＳ番号：７０２６７５－７４－９）、ＢＸ－９１２（ＣＡＳ番号：７０２６７４－５６－４）、ＪＸ０６（ＣＡＳ番号：７２９－４６－４）、ポリフィリンＩ（ＣＡＳ番号：５０７７３－４１－６）、ＰＳ１０（ＣＡＳ番号：１５６４２６５－８２－２）、ＰＳ２１０（ＣＡＳ番号：１２２１９６２－８６－２）、ＰＳ４２３（ＣＡＳ番号：１２２１９６４－３７－９）、ＰＤＫ１－ＩＮ－ＲＳ２（ＣＡＳ番号：１６４３９５８－８９－７）、ＧＳＫ２３３４４７０（ＣＡＳ番号：１２２７９１１－４５－６）、ＰＦ－ＡＫＴ４００（ＣＡＳ番号：１００４９９０－２８－６）、カピバセルチブ（ＣＡＳ番号：１１４３５３２－３９－１）、アフレセルチブ（ＣＡＳ番号：１０４７６４４－６２－１）、ボルセルチブ（Ｂｏｒｕｓｓｅｒｔｉｂ）（ＣＡＳ番号：１８０００７０－７７－２）、ＧＳＫ－６９０６９３（ＣＡＳ番号：９３７１７４－７６－０）、ＡＫＴ－ＩＮ－１０（ＣＡＳ番号：２７０９０４５－５６－５）、ＡＫＴ－ＩＮ－９（ＣＡＳ番号：２７０９０４５－５３－２）、ＡＫＴ－ＩＮ－３（ＣＡＳ番号：２３７４７４０－２１－１）、ベボリセルチブ（ＣＡＳ番号：１４１６７７５－４６－６）、ＦＰＡ－１２４（ＣＡＳ番号：９０２７７９－５９－３）、ＣＣＴ１２８９３０（ＣＡＳ番号：８８５４９９－６１－６）、ＡＴ１３１４８（ＣＡＳ番号：１０５６９０１－６２－２）からなる群から選択されるエストロゲンのステロイド受容体分子又はシグナル伝達分子アンタゴニスト若しくはシグナル伝達分子アゴニストである。

【0093】

本発明を実施例及び図面によってさらに説明するが、本発明はこれらに限定されない。

【図面の簡単な説明】

【0094】

【図1】Ｅ７分解誘導薬をスクリーニングするために使用される、本発明の化合物の存在下でＥ７タンパク質発現のレベルを検出するために使用される細胞蛍光分析（ＣＦ）分析を示す図である。２．５時間のａ）１００％分解についての非特異的陽性対照としてのシクロヘキシミド（ＣＨＸ）又はｂ）ＯＣ２４６化合物の存在下でのＣａＳｋｉ細胞におけるＥ７タンパク質の定常状態レベルの低下を、ＨＰＶ Ｅ７に対するモノクローナル抗体の細胞内抗体標識手順を使用したフローサイトメトリーによって分析した。ＦＬ１ヒストグラムから得られたＥ７シグナル強度を使用して、処理なし（右のヒストグラム）又は処理（左のヒストグラム）のＥ７の強度を対数スケールで分析した。ＦＬ１単一ヒストグラムグラフは、方法１～方法４に記載される平均蛍光強度（ＭＦＩ）チャネルの変動を表す。この読み出しを使用して、中～高スループットフォーマットの化学ライブラリーをスクリーニングすることができる。

【図2】本発明の化合物が、フローサイトメトリー及びＤＮＡのヨウ化プロピジウム染色によってＨＰＶ含有ＣａＳｋｉ腫瘍細胞で分析されるように、細胞周期停止及び最終的にアポトーシスを誘導することを示す図である。対数スケールヒストグラムを示す。Ａ）処理されていない細胞は、Ｇ１期（左ピーク）及びＧ２／Ｍ期（右ピーク）への規則的な細胞周期分布を示す。Ｂ）ＯＣ２４６で処理した細胞は、２４時間後にサブＧ１含有量を示し、Ｃ）４８時間後に、アポトーシス誘導の尺度としてのＤＮＡ分解を示す。

【図3】示される時点についてＶＳＰ０３５（ＶＳ０３５）と共にインキュベートしたＣａＳｋｉ細胞におけるＡ）ＨＰＶ １６ Ｅ７のＥ７特異的抗体を使用してウエスタンブロットによって評価された定常状態レベルを示す図である。β－アクチン染色がローディング対照として作用した。Ｂ）Ｅ７染色とシグナル伝達についての異なるマーカーとの比較は、Ｅ７分解活性の既知の直接下流標的である腫瘍抑制因子ＰＴＰＮ１４及びＥ６／ｐ５３調節を介したＥ７の既知の間接標的である腫瘍抑制因子ＴＰ５３の急激な増加を示し、示される期間にわたるＶＳＰ０３５の存在下におけるＡｋｔ又はＡｋｔリン酸化（Ｔ４７３）、ＩＲＦ３又はＩＲＦ３（Ｓ ３８６）リン酸化、ＮＬＲＸ１及びＳＴＩＮＧ定常状態タンパク質レベルの変化はなく、ＰＤＬ－１非グリコシル化が減少し、マルチバンドパターンは、非グリコシル化新生形態として知られる最低バンドを有する異なるグリコシル化状態を示し、ＶＳＰ０３５の存在下での存在量の時間依存的減少を示す。これは、Ｅ７の既知の標的がＶＳＰ０３５によるＥ７の分解に反応し、腫瘍抑制因子が再活性化され、治療有効性にとって重要であり、図２Ｂ及び図２Ｃで検出されたアポトーシスパターンと相関することを示す。図３Ｃは、ＶＳＰ０３５で示される時点について細胞を処理し、化合物を洗い流し、６時間及び２４時間の回復期間後のＥ７染色の異なる曝露を示し、細胞に進入した後の化合物の堅牢な安定性を示す；図３Ｄ：種々のシグナル伝達マーカーに対するＯＣ９７４並びにそのエナンチオマーであるＶＳＰ０３４及びＶＳＰ０３５並びにｍＴＯＲ１阻害剤であるラパマイシン及びｍＴＯＲ１／２阻害剤であるトリン１によって誘導される効果の比較。本発明の化合物は、Ｅ７のより強力な分解を有するｍＴＯＲ１阻害剤ラパマイシンよりも、翻訳開始に対する弱い影響を有するにもかかわらず同様の下流制御を示すが、それでもｐ７０ Ｓ６キナーゼ（Ｔ３８９）のリン酸化の強力な制御を示し、ｍＴＯＲ２選択的パターンが反映されないことを考慮すると、ｍＴＯＲ１／２阻害剤によって得られるパターンは重複しているが同一ではない；図３Ｅ：様々な阻害剤をＶＳＰ０２５のＥ７定常状態レベルに対する影響について、ＭＡＰキナーゼ及びＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲキナーゼシグナル伝達経路阻害剤と比較して評価したが、ＭＡＰＫ経路はＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲキナーゼシグナル伝達に対してわずかな影響しか示さなかったことから、図３Ｃ、図３Ｄから観察された相互作用が確認された。阻害剤は、ＭＥＫキナーゼについてはＰＤ１８４３５２（ＣＩ－１０４０）、ＭＮＫキナーゼについてはＣＧＰ５７３８０、Ａｋｔ１キナーゼ及びｐ７０Ｓ６キナーゼについてはＡＴ１３１４８、ｍＴＯＲ１キナーゼ及びｍＴＯＲ２キナーゼについてはトリン１及びトリン２であった。ここでも、ＶＳＰ０３５は最も強力なＥ７分解誘導薬であるが、一般に翻訳開始調節が弱く、ｐ７０Ｓ６キナーゼリン酸化阻害が強く、ＨＰＶ Ｅ７の阻害のための有効な組み合わせが示唆される。

【図4】Ｅ７定常状態レベルに対するＰＩ３キナーゼ経路阻害剤の効果を評価する図である。ＣａＳｋｉ、（ＨＰＶ＋）細胞からの抽出物を、増殖細胞をビヒクル（１）、１００ｎＭラパマイシン（２）、１０μＭ Ａｋｔ１ ＶＩＩＩ阻害剤（３）、２μＭ ＧＳＫ３ ＩＸ阻害剤＋１０μＭ Ａｋｔ１ ＶＩＩＩ阻害剤（４）、２μＭ ＧＳＫ３ ＩＸ阻害剤（５）、０．５μＭ ＰＩ１０３＋０．１μＭウォルトマンニンＰＩ３ＫＣＡ阻害剤（６）と共に４時間インキュベートした後、ウエスタンブロットで分析した；染色は、ＨＰＶ１６Ｅ、汎Ｓ６リボソームタンパク質、抗リン特異的Ｓ６リボソームタンパク質セリン２３５／２３６、抗リン特異的Ａｋｔ１セリン４７３及び汎Ａｋｔ１特異的モノクローナル抗体で行った。このウエスタンブロット実験は、ラパマイシン、ＰＩ３ＫＣＡ及びＡｋｔ１阻害剤の存在がＣａＳｋｉ細胞においてＥ７タンパク質の定常状態レベルの堅牢な低下をもたらすことを示す。

【図5】ＨＰＶ含有がん細胞とＨＰＶ陰性がん細胞との比較を示す図である。ＣａＳｋｉ、（ＨＰＶ＋）及び骨肉腫細胞（Ｕ２Ｏ、ＨＰＶ－）からの細胞抽出物を、ビヒクル（１）、１０μＭ ＯＣ２４６（２）又は１００ｎＭラパマイシン（３）並びに１０μＭ ＯＣ２４６及び１００ｎＭラパマイシン（４）と共に４時間インキュベートした後、ウエスタンブロットで分析し、染色はＰ７０－Ｓ６Ｋ（Ｔ３８９）；汎Ａｋｔ、Ａｋｔ（ｐ４７３）；ｐＳ６ Ｓ２３５／２３６及びＨＰＶ１６Ｅ７で行った。この試験は、この部位がＨＰＶ Ｅ７及びドミナント活性ＰＩＫ３ＣＡ－Ｅ５４５Ｋ（ｐ１１０α）含有ＣａＳｋｉ細胞において安定にリン酸化されるので、ＯＣ２４６がリン－Ａｋｔ Ｓ４７３のシグナル伝達を阻害せず、ＰＩＫ３ＣＡ ＷＴ Ｕ２ＯＳ 細胞においても阻害しないことを示す。ｐ７０ Ｓ６キナーゼの上に、リン－ｐ７０－Ｓ６Ｋ Ｔ３８９は、Ｅ７分解に応答して脱リン酸化され、ＨＰＶ Ｅ７タンパク質を含有しない細胞でははるかに低い程度である。

【図6】本発明の化合物が腫瘍免疫抑制因子ＰＤＬ－１を調節することを示す図である。ＣａＳｋｉ（ＨＰＶ＋）細胞からの細胞抽出物をウエスタンブロットで分析し、ＰＤＬ－１に対するモノクローナル抗体で染色した（ＧＬＹ－ＰＤＬ－１はＰＤＬ－１のグリコシル化集団を表す）。１．５×１０^５個の高レベルのＰＤＬ－１発現を示す細胞株であるＣａＳｋｉ細胞を、６ウェルプレート中２ｍｌのｒｐｍｉ １６４０＋１０％ ｆｃｓに播種し、３７℃でインキュベートして細胞増殖を可能にした。播種の２４時間後、細胞を、示されるように、ｖｓｐ０３５、シクロヘキシミド（ＣＨＸ）及び／又はＭＧ１３２プロテアソーム阻害剤で処理した。ＷＢによる分析のために細胞を収穫した。結果は、より速く移動する翻訳後修飾バンドに対する強い調節を用量依存的に示し、これは４時間の時点と比較して８時間後により多く発現された。より速い移動バンド存在量はプロテアソーム阻害剤ＭＧ１３２によって調節され、タンパク質はＣＨＸの存在下で不安定化された。これは、Ｅ７がＰＤＬ－１を安定化し、Ｅ７分解誘導薬ＶＳＰ０３５がこれらの効果を逆転させて有効なＰＤＬ－１不安定化剤となることを実証している。

【図7】本発明の化合物が、ＨＰＶ＋ＳｉＨａ腫瘍細胞からのＨＰＶ Ｅ７の分解を誘導して、Ｅ７がその定常状態を変化させることが当技術分野で周知の、転写抑制因子である十分に確立されたＥ７標的腫瘍抑制因子網膜芽細胞腫タンパク質のタンパク質レベルの安定化を引き起こすことを示す図である。ＳｉＨａ（ＨＰＶ＋）細胞からの細胞抽出物を、ビヒクル（０）と共に２４時間、又は１０μＭ ＯＣ２４６と共に１２時間及び２４時間インキュベートした後、ウエスタンブロットで分析した；ブロットを、ＨＰＶ１６Ｅ７、アクチン及び網膜芽細胞腫タンパク質ｐＲｂ １に対するモノクローナル抗体で染色した；Ｒｂタンパク質シグナルの増加を、Ｅ７シグナルの減少と共に検出することができる。

【図8】ＣＨＸ（シクロヘキシミド）、ＯＣ９７４及び様々な化学療法剤とそれぞれ４時間、８時間及び１２時間インキュベートした後のＨＰＶ１６Ｅ７存在量を示す図である。ＣａＳｋｉ、（ＨＰＶ＋）細胞からの抽出物をウエスタンブロットで分析し、ＨＰＶ１６Ｅ７及びｐ５３（ＤＯ１）特異的モノクローナル抗体で染色した：ビヒクル（レーン１、１４）、ＣＨＸ＿シクロヘキシミド（レーン２、３、４）、ＯＣ９７４（５、６、７）、ＣＤＤＰ＿シスプラチン（８、９、１０）、ＤＯＸ＿ドキソルビシン（１１、１２、１３）。これは、本発明の化合物で見られるＥ７の分解が、標準治療の化学療法剤でも見られるａ－特異的効果ではなく、むしろこれらの化合物の固有の特性であることを示している。Ｅ７がＨＰＶ誘発性悪性腫瘍の原因である依存性癌遺伝子であると強く考えられていることを考慮に入れると、ＨＰＶ＋腫瘍の腫瘍治療薬としての強い利点がある。

【図9】図８でも評価される、ＯＣ２４６及び様々な化学療法剤とそれぞれ４時間、８時間及び１２時間インキュベートした後のＨＰＶ１６Ｅ７存在量を示す図である。ＣａＳｋｉ、（ＨＰＶ＋）細胞からの抽出物をウエスタンブロットで分析し、ＨＰＶ１６Ｅ７及びｐ５３（ＤＯ１）特異的モノクローナル抗体で染色した：ビヒクル（レーン１、１４）、ビンクリスチン（レーン２、３、４）、ＡＫＴ１ ＶＩＩＩ（５、６、７）、エトポシド（８、９、１０）、ＯＣ２４６（１１、１２、１３）。このウエスタンブロットはまた、本発明の化合物の阻害剤効果がＥ７に対して選択的であり、化学療法剤がＥ７の状況で異なる作用機序を示し、ＤＮＡ損傷、細胞周期停止などの恒常性の攪乱がＥ７定常状態に先験的に影響しないことを明確に示している。

【図10】本発明の化合物及びＰＩ ３キナーゼ経路の様々な化合物によるＥ ７分解は、ユビキチンプロテアソーム経路によって行われる。ＣａＳｋｉ、（ＨＰＶ＋）細胞からの抽出物を、増殖細胞をビヒクル（１）、１０μＭ ＯＣ２４６（２）、３０μＭ ＬＬｎＬ（ＭＧ１０１）（３）、１０μＭ ＯＣ２４６＋３０μＭ ＬＬｎＬ（ＭＧ１０１）（プロテアソーム阻害剤）（４）、１０μＭ Ｇ５（ＤＵＢ、脱ユビキチナーゼ阻害剤）（５）、１０μＭ ＯＣ ２４６＋１０μＭ Ｇ５（ＤＵＢ、脱ユビキチン化酵素阻害剤）（６）、ビヒクル（７）１０μＭ ＯＣ２４６＋０．５μＭ ＰＩ１０３＋０．１μＭウォルトマンニンＰＩ３ＫＣＡ 阻害剤と共に４時間インキュベートした後、ウエスタンブロットで分析した；染色はＨＰＶ１６Ｅ７（ＶＳ１３００４）特異的モノクローナル抗体で行った。

【図11】単独処理からの、又は左から右までバーによって示される様々な濃度の様々な薬理学的原体と組み合わせた、ＶＳＰ０３５のＳＡＲＶ－ＣｏＶ－２抗ウイルス活性を示す図である。Ｙ軸％阻害。Ｖｅｒｏ Ｅ６細胞の致死濃度のために、用量依存性は非致死用量でのみ認められる（複数の実験ｎ４の中央値が示される）；濃度（左から右）化合物及びそれぞれのアッセイ濃度（μＭ）は、「一定」は系列（Ｘ軸、系列の番号）について同じ濃度を意味する。

【図12】単剤としてのＶＳ０３５については堅牢な抗ウイルス活性が実証され、ＶＳＰ０３５との広範囲の非常に活性な相乗的薬物組み合わせにわたる用量依存性が実証されていることを示す図である。 （１）ＶＳＰ０３５（１０、５、２．５、１．２５、０．６２５）； （２）ラパマイシン（０．２５０、０．１２５、０．０６２５、０．０３１２５、０．１５６２５）； （３）ＶＳＰ０３５（一定１０）、ラパマイシン（０．２５０、０．１２５、０．０６２５、０．０３１２５、０．１５６２５）； （４）ＶＳＰ０３５（１０、５、２．５、１．２５、０．６２５）、ラパマイシン（一定０．０６２５）； （５）ＣＩ－１０４０（０．２５０、０．１２５、０．０６２５、０．０３１２５、０．１５６２５）； （６）ＶＳＰ０３５（一定１０）、ＣＩ－１０４０（０．２５０、０．１２５、０．０６２５、０．０３１２５、０．１５６２５）； （７）ＣＧＰ５７３８０（０．２５０、０．１２５、０．０６２５、０．０３１２５、０．１５６２５）； （８）ＶＳＰ０３５（一定１０）、ＣＧＰ５７３８０（０．２５０、０．１２５、０．０６２５、０．０３１２５、０．１５６２５）； （９）ＶＳＰ０３５（１０、５、２．５、１．２５、０．６２５）、ＣＧＰ５７３８０（一定０．２５０）； （１０）トリン－１（０．２５０、０．１２５、０．０６２５、０．０３１２５、０．１５６２５）； （１１）ＶＳＰ０３５（一定１０）、トリン－１（０．２５０、０．１２５、０．０６２５、０．０３１２５、０．１５６２５）； （１２）ＶＳＰ０３５（１０、５、２．５、１．２５、０．６２５）、トリン－１（一定０．０６２５）； これらのデータは、ＶＳＰ０３５単独療法で観察された中程度のＳＡＲＳ－ＣＯＶ２抗ウイルス活性が、様々な阻害剤、特にＳＡＲＳ－ＣＯＶ２ウイルスの堅牢な用量依存的阻害をもたらすｍＴＯＲ１阻害剤との併用試験において劇的に増加することを示す。

【発明を実施するための形態】

【0095】

実施例
実施例１（ＯＣ９７４の合成）：
トランス－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル］－１－オキソ－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－４－カルボン酸（酸１）：

【化12】

１－（１－メチルピペリジン－４－イル）－メタンアミン（６２２ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を、４－トリフルオロメチル－ベンズアルデヒド（５２７ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（ペプチドグレード）１０ｍＬ中溶液に添加した。混合物を丸底フラスコ内で、室温で１時間撹拌した。次いで、ホモフタル酸（５７８．８ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を添加すると、反応物が橙色に変化し、混合物を還流下で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、形成された沈殿を濾過によって単離し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で数回洗浄した。得られた白色固体（０．５５７ｇ、１．２４９ｍｍｏｌ）は、１：２の比の所望の生成物のシス／トランス混合物である。その後、異性体混合物を、還流下で２０時間、酢酸４０ｍＬで処理した。溶媒を蒸発させた後、黄色残渣をＥｔ_２Ｏ ２０ｍＬで洗浄して白色固体（０．４５ｇ、収率２８％）を得た。ＭＷ ４４６，４７。［Ｍ＋］＝４４６。

【0096】

式：Ｃ_２４Ｈ_２５Ｆ_３Ｎ_２Ｏ_３組成：Ｃ（６４，５７％）、Ｈ（５，６４％）、Ｆ（１２，７７％）、Ｎ（６，２７％）、Ｏ（１０，７５％）（３Ｒ，４Ｒ）－及び（３Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル］－１－オキソ－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－３，４－ジヒドロイソキノリン－４－カルボキサミド（ＯＣ９７４）：ＶＳＰ０３４（３Ｒ，４Ｒ）－；ＶＳＰ０３５（３Ｓ，４Ｓ）

【化13】

カップリング剤１－エチル－３－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－カルボジイミド・ＨＣｌ（ＥＤＣＩ、８８１．８ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を、酸１（１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の脱水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１０ｍＬ中溶液に添加した。混合物を丸底フラスコ内で、室温で１０分間撹拌した。

【0097】

次いで、３－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン（８８０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で一晩撹拌した。その後、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）を添加し、有機層をブライン４０ｍＬで２回洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。最後に、粗生成物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン４：１を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を白色固体（４５０ｍｇ、収率３２％）として得た；ＭＷ ６１９，７３３；［Ｍ＋］＝６１９．０
Ｃ_３５Ｈ_４０Ｆ_３Ｎ_５Ｏ_２組成：Ｃ（６７，８３％）、Ｈ（６，５１％）、Ｆ（９，２％）、Ｎ（１１，３％）、Ｏ（５，１６％）

【0098】

実施例２Ａ（さらなる化合物の合成）：
以下の化合物を、上記の手順に従って、又は例えばＲｏｔｈｗｅｉｌｅｒらＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ ２００８、３、１１１８～１１２８；国際公開第２００６／０９７３２３号パンフレット及び国際公開第２００８／０３４０３９号パンフレットに記載される手順に従って、適切な出発物質を使用して調製した：

【化14】

ＯＣ９６９

【化15】

ＯＣ９７５

【化16】

ＯＣ２４６

【化17】

ＯＣ９７６

【化18】

ＯＣ２４５

【化19】

ＯＣ２４７

【化20】

ＯＣ９６８

【化21】

ＯＣ９７２

【化22】

ＯＣ９７３

【化23】

ＯＣ９７０

【化24】

ＯＣ９７１

【化25】

ＯＣ３７９

【化26】

ＯＣ２５８

【化27】

ＯＣ２５５

【化28】

ＯＣ２５２

【化29】

ＯＣ２５７

【化30】

ＯＣ２５４

【化31】

ＯＣ２５１

【化32】

ＯＣ２５６

【化33】

ＯＣ２５３

【化34】

ＯＣ２５０

【化35】

ＯＣ３７７

【化36】

ＯＣ３７８

【化37】

ＯＣ３８２

【化38】

ＯＣ３８０

【化39】

ＯＣ３８１

【0099】

実施例２Ｂ：本発明の化合物の立体異性体の合成：

【化40】

ＯＣ２４６の可能な立体異性体

【0100】

本発明によるＯＣ２４６の好ましい立体異性体は、（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－２－［（４－メチルフェニル）メチル］－１－オキソ－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－カルボキサミド）及び（３Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－２－［（４－メチルフェニル）メチル］－１－オキソ－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－カルボキサミド）である。

【化41】

ＯＣ９７４の可能な立体異性体

【0101】

本発明によるＯＣ９７４の好ましい立体異性体は、ＶＳＰ００３４ ＵＢ－１７９６４、（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル］－１－オキソ－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－カルボキサミド）；及びＶＳＰ００３５ ＵＢ－１７９７１、（３Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル］－１－オキソ－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－カルボキサミド）である。

【0102】

実施例３：生物学的試験
細胞蛍光（ＣＦ）分析を使用して、様々なＨＰＶがん分離株におけるＥ７タンパク質発現のレベルを検出し、所与の細胞の細胞周期状態を分析することができる。

【0103】

方法１：細胞蛍光分析のための試料調製－細胞内抗体標識
細胞内抗体標識のために、０．５×１０６個の細胞を１ｍｌの氷冷ＰＢＳで１回洗浄する。細胞を４℃で、３５０×ｇで５分間遠心分離し、次いで、１％パラホルムアルデヒド（１ｍｌ／１０６細胞）中４℃で２０分間固定する。細胞を１ｍｌの氷冷ＰＢＳで洗浄し、４℃で、３５０×ｇで５分間遠心分離する。細胞を透過処理するために、１００％氷冷メタノール（１ｍｌ／１０６細胞）を細胞に添加し、４℃で２０分間インキュベートし、引き続いて４℃で、３５０×ｇで５分間遠心分離する。細胞を１ｍｌの氷冷ＰＢＳで洗浄し、４℃で、３５０×ｇで５分間遠心分離し、ＰＢＳ中０．１％サポニン＋２％ ＦＢＳ（氷冷）に再懸濁する。細胞を室温で２０～３０分間放置してバックグラウンドシグナルを低下させ、次いで、４℃で、３５０×ｇで５分間で遠心分離する。一次抗体（ｍＡｂ＿ＨＰＶ１６Ｅ７－１（ＶＳ１３００４）；濃度１μｇ／μｌ；）を０．１％サポニン＋２％ ＦＢＳに希釈する（希釈０．２５μｇ／５０μｌのインキュベーション緩衝液／１×１０６細胞（５ ｎｇ／μｌ））。細胞を一次抗体と室温で３０分間インキュベートし、０．１％サポニン＋２％ ＦＢＳで洗浄し、４℃で、３５０×ｇで５分間で遠心分離する。二次抗体（ＦＩＴＣコンジュゲートヤギ抗マウスＩｇＧ１－ＩｇＭ、ＢＤ、カタログ番号５５５９８８）を０．１％サポニン＋２％ ＦＢＳに希釈する（希釈率１：５０）。細胞を二次抗体と室温で３０分間インキュベートし、０．１％サポニン＋２％ ＦＢＳで１回、ＰＢＳで１回洗浄し、４℃で、３５０×ｇで５分間で遠心分離する。

【0104】

方法２：ヨウ化プロピジウム染色を使用した細胞蛍光（ＣＦ）細胞周期分析
ヨウ化プロピジウム（ＰＩ）ＤＮＡ染色を実施して、細胞周期分析を容易にする。ＰＩ－ＤＮＡ染色のために、固定した細胞及び最終的に抗体染色した細胞を４５０μｌのＰＢＳ（１０６個細胞当たり）に再懸濁し、１００μｇ／ｍｌのＲＮａｓｅ（ＰＢＳ中ストック１ｍｇ／ｍｌ）と共に３７℃で１０分間インキュベートする。次いで、細胞を５μｇ／１０６個細胞のＰＩ（ＰＢＳ中１ｍｇ／ｍｌストック）と共に室温で１０分間インキュベートする。試料をＣＦ分析まで４℃で保存する。

【0105】

方法３：細胞蛍光分析（ＣＦ）
細胞を７００μｌのＰＢＳに再懸濁した後、Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ ＦＣ ５００ ＭＰＬ（励起レーザー４８８ｎｍ）でＣＦ分析する。取得用のＢｅｃｋｍａｎ ＣｏｕｌｔｅｒソフトウェアパッケージＭＸＰ及びＭＦＩ計算を含むデータ分析用のＣＸＰを使用してデータ分析を行う。ＨＰＶ－Ｅ７タンパク質発現の検出は、ドットプロットＦＳ（前方散乱）ｌｏｇ／ＳＳ（側方散乱）ｌｏｇのゲーティング及びヒストグラムＳＳ ｌｏｇのゲーティングを用いたＦＬ１ヒストグラム（対数スケール）の形態バックゲーティングに基づく。

【0106】

方法４：Ｅ７分解誘導薬アッセイ
Ｅ７タンパク質発現のレベルを定義し、様々な化合物の存在下でのＥ７発現細胞におけるＥ７タンパク質定常状態レベルの低下の程度を研究するために、ＨＰＶ Ｅ７に対するモノクローナル抗体の細胞内抗体標識手順を使用してＦＣ分析を実施する。Ｅ７シグナル強度を、得られたＦＬ１ヒストグラムから対数スケールで分析する。ＦＬ１単一ヒストグラムグラフは、一次抗体とインキュベートしていないが二次抗体とインキュベートした細胞と比較した、選択した化合物で処理した細胞の平均蛍光強度（ＭＦＩ）チャネルの変動を表し、これにより自己蛍光、及び対照としての非化合物処理細胞について試験することが可能になる。非一次抗体染色細胞を使用して、取得パラメータを０に設定する。平均蛍光強度チャネルの減少は、ＨＰＶ１６ Ｅ７タンパク質の発現の低下に対応する。細胞中のＥ７の分解は、以下の式を使用して、ＭＦＩ（ｘ－Ｍｅ）の減少パーセント（％）として計算される：

【0107】

ｉ）相対分解：
％Ｄ_ｒｅｌ＝（Ｔ－Ｃ）／Ｔ＊１００；
ｉｉ）調整された分解：
％Ｄ_ａｄ＝（Ｔ－Ｃ）／（Ｔ－ＣＨＸ）＊１００；
Ｄｒｅｌ＝相対分解、
Ｄａｄ＝ＣＨＸ％Ｄｒｅｌ＝１００と仮定した、調整された分解；
Ｔ＝非処理細胞のＭＦＩ；
Ｃ＝化合物処理細胞のＭＦＩ；
ＣＨ＝シクロヘキシミド（ＣＨＸ）処理細胞のＭＦＩ；
一実験内の比較については、ｉ）％相対分解（Ｄｒｅｌ）が十分であるが、２つ以上の実験間の比較のために、ｉｉ）調整された分解（Ｄａｄ）が使用され、ＣＨＸ定常状態が１００％分解パラメータに設定される。

【0108】

方法５：Ｅ７タンパク質検出のための細胞抽出物及びウエスタンブロット
抽出物調製及びウエスタンブロット法のための試薬：
抽出緩衝液：２．５×（Ｔｒｉｓ ０．２５Ｍ ｐＨ６．８、グリセロール５０％、ＳＤＳ １０％）、ゲル：４～１２％勾配ゲル（Ｂｏｌｔ（登録商標）４～１２％Ｂｉｓ－Ｔｒｉｓ Ｐｌｕｓ Ｇｅｌ）。ＭＥＳ緩衝液：５０ｍＭ ＭＥＳ、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ Ｂａｓｅ、０．１％ ＳＤＳ、１ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．３、ブロッティング用膜：ニトロセルロース０．２μｍ（Ｗｈａｔｍａｎ Ｐｒｏｔｒａｎ番号１０４０１３９４）、３ＭＭ濾紙（例えば、Ｗｈａｔｍａｎ ３ＭＭ Ｃｈｒ、番号３０３０９１７）。ウエスタン検出試薬：ＷＢ洗浄緩衝液１ Ｘ（ＴＢＥＴ）：２０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．１２５％ Ｔｗｅｅｎ ２０、ｐＨ７．８；脱脂粉乳（０．１５％未満の脂肪含有量）。リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）１×：１Ｌとして調製し、８ｇの塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、０．２ｇの塩化カリウム（ＫＣｌ）、１．４４ｇのリン酸ナトリウム、二塩基性（Ｎａ_２ＨＰＯ_４）及び０．２４ｇのリン酸カリウム、一塩基性（ＫＨ_２ＰＯ_４）を１ＬのｄＨ_２Ｏに添加し、ｐＨを７．２に調整する。

【0109】

細胞抽出物の調製：
Ａ）未変性細胞ペレット又はメタノール若しくはエタノール中で固定した細胞ペレットの場合、細胞培養中の細胞と同様に抽出緩衝液を添加し、以下に指定されるように進める。ホルムアルデヒド中で固定されたパラフィン包埋細胞は、適宜進行する前に、当技術分野においてＩＨＣ手順について記載されるように再水和しなければならない。

【0110】

Ｂ）細胞培養中の細胞については、全細胞抽出物を調製するための以下の手順を使用する。新たに播種した細胞を２４時間増殖させて、６５～７５％密集度を得る（ＣａＳｋｉ細胞については、約２×１０^６細胞／１０ｃｍφ細胞培養皿のプレーティングに対応する）。培地を含む細胞培養皿を氷上に５分間置く。

【0111】

培地を培養物から吸引し、皿を氷上に保つ。細胞を氷冷ＰＢＳ １×で２回洗浄する。残りの全ての液体を吸引する。

【0112】

プレートを室温に置き、９６℃に予熱した５００μｌの温抽出緩衝液（２．５×）の添加によって細胞を直ちに溶解し、推奨体積を以下に指定する。溶解した細胞を皿から掻き取り、微小遠心管に移し、引き続いて２×１０秒の超音波処理を行い、室温で細胞溶解を完了させる。試料を９６℃で１０分間加熱し、室温で、１２０００ｇで５分間遠心分離する。

【0113】

上清を新たなチューブに移し、ＤＴＴを最終濃度１００ｍＭまで添加する。ゲル充填の前に、試料を９６℃で１０分間加熱する。ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲル充填１０～２０μｌ。抽出物を－２０℃で保存することができる。

【0114】

タンパク質ブロッティング：
内因性Ｅ７タンパク質は、剛性、強固に折り畳まれた分子であり、特に半乾式法を使用した、タンパク質ブロッティング手順中に親水性膜に一時的にのみ結合する。したがって、タンパク質ブロッティングには、４０％（ｖ／ｖ）のメタノールを含有する緩衝系が使用される。これらの緩衝液は不安定である傾向があり、したがって、新たに調製した溶液を使用する必要がある。Ｅ７抗体をＴＢＥＴ中ｐＨ７．８で使用する。これらの条件下では、ほとんどの他のタンパク質についてはウエスタンブロット転写が完了していない。同じゲルの異なるタンパク質の染色を行う場合、ブロッティングの前にゲルを分割し、４０％メタノールをＥ７のための転写緩衝液に使用し、２０％メタノールを含有する転写緩衝液を他のマーカーのほとんどのために使用する。転写されたＥ７タンパク質を膜上に最適に保持するために、これを転写後に完全に風乾させなければならない（最低２時間、好ましくは一晩）。０．２μｍニトロセルロースをブロッティング膜として使用する。５０ｍｌの転写緩衝液を調製するために、２．５ｍｌのＭＥＳ緩衝液２０×、２７．５ｍｌの超純水及び２０ｍｌのメタノールを転写前に混合する（最終メタノール濃度４０％（ｖ／ｖ））。濾紙を転写緩衝液に浸すことによって底部スタックを作製し、膜を超純水で湿らせ、ゲルを膜に転写し、上部スタックを配置する。転写は０．８ｍＡ／ｃｍ２で１時間である。転写後、膜を２層の乾燥３ＭＭ濾紙の間にブロットし、２枚の新たな３ＭＭ紙に転写し、アルミニウム箔に包み、室温で一晩乾燥させる。

【0115】

ウエスタンブロット検出：
全てのインキュベーションを室温で行う。ブロッキング緩衝液：脱脂粉乳のＷＢ洗浄緩衝液１ Ｘ中２％溶液（ｗ／ｖ）。脱脂粉乳（０．１５％未満の脂肪含有量）。

【0116】

ブロッキング：
ＲＴで一晩乾燥させた後、ブロットした膜をＷＢ洗浄緩衝液中で１回５分間湿潤させた。膜が完全に再水和していることを確認する－粉乳又は同様のブロッキングタンパク質を含有する溶液中で再水和しない。穏やかに撹拌しながら３０分間、大量のＷＢブロッキング緩衝液で膜をブロッキングする。膜を完全に覆うのに十分な量の緩衝液を使用することを確実にする。ブロッキング緩衝液を捨てる。

【0117】

一次抗体：
一次抗体ｍＡｂ＿ＨＰＶ１６Ｅ７－１（ＶＳ１３００４）をＷＢブロッキング緩衝液に１：１０００希釈する。穏やかに振盪しながら２時間インキュベートする。抗体溶液を捨てる。大量のＷＢブロッキング緩衝液で膜を２回洗浄する。ＷＢブロッキング緩衝液中で穏やかに振盪しながら１０分間３回インキュベートする。

【0118】

二次抗体：
製造者の指示に従って二次抗マウスＨＲＰ抗体をＷＢブロッキング緩衝液に希釈する（例えば、ＣＳＴ抗マウスＩｇＧ ＨＲＰ結合Ａｂ、番号７０７６、１：３０００）。穏やかに振盪しながら１時間インキュベートする。大量のＷＢブロッキング緩衝液で膜を２回洗浄する。ＷＢブロッキング緩衝液中で穏やかに振盪しながら１０分間３回インキュベートする。大量のＰＢＳ １ｘで膜を２回洗浄する。穏やかに振盪しながらＰＢＳ １×中で１０分間インキュベートする。Ｌｉｃｏｒ装置又はＶｉｂｅｒ装置による画像化後に標準的な化学発光（ＥＣＬ）検出システムを使用して膜を展開する。

【0119】

方法６：ＲＮＡ ｑＰＣＲ分析によって測定される、本発明の分子によるＳａｒｓ－ＣｏＶ２複製の阻害の分析。
Ｖｅｒｏ Ｅ６細胞を７．５μＭの濃度の化合物と共にプレインキュベートした。細胞を患者由来のＳＡＲＳ－２コロナウイルス（ＣＯＶＩＤ－１９）に感染させた。細胞上清を感染の３日後に回収し、２０００ ｒｐｍで５分間遠心分離して、剥離細胞を除去した。ＭａｇＮＡ Ｐｕｒｅ ２４システム（Ｒｏｃｈｅ、ドイツ）を使用してウイルスＲＮＡを抽出した。ＲＮＡ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｃｏｎｔｒｏｌ ＰＣＲ Ｋｉｔを備えたＴＩＢ ＭＯＬＢＩＯＬ ＬｉｇｈｔＭｉｘ Ａｓｓａｙ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲｄＲＰ ＲＴｑＰＣＲアッセイキット（Ｒｏｃｈｅ）を用いてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ＲＮＡゲノムを定量した。品質を確保するために、ＢＲＡＮＤ ＬＨＳ実験室ロボットを使用してＰＣＲ反応設定を実施した。ＬｉｇｈｔＣｙｃｌｅｒ ４８０ ＩＩ（Ｒｏｃｈｅ）を用いて増幅を実施した。図１０で使用される方法。

【0120】

方法７：ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２／ＶｅｒｏＥ６－ＥＧＦＰ ＨＴＳ抗ウイルスアッセイ（３８４ウェル）及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２／Ｈｕｈ７－ＥＧＦＰ ＨＴＳ抗ウイルスアッセイ（９６ウェル）によって測定される本発明の分子によるＳａｒｓ－ＣｏＶ２複製の阻害の分析；
ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｊｖｉｒｏｍｅｔ．２００５．０５．０１０（重症急性呼吸器症候群関連コロナウイルスに対して活性な抗ウイルス剤の自動検出のための均一スクリーニングアッセイの開発、ＴａｎｉａＩｖｅｎｓ ｃら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ、第１２９巻、第１号、２００５年１０月、５６～６３頁）に基づく。

【0121】

Ａ）抗ウイルスアッセイの設定及びワークフロー
－３０μＬのアッセイ培地を、最初に、パートナーによって提供されるアッセイ準備プレートのカラム２３～２４（すなわち、細胞対照）に添加する。
－次いで、３０μｌの細胞懸濁液を全てのカラム１～２４に添加する。
－次いで、プレートをロボット／アイソレータシステムに移す。
－３０μｌの２×ウイルス希釈物（ＭＯＩはまだ決定されていない）を、非接触液体分注を使用してカラム１～２２に添加する。
－最終アッセイ体積は６０μｌ＋予めプレーティングした化合物の体積である。
－ＤＭＳＯパーセンテージを１％未満に保つ。
－プレートを３７℃で５日間インキュベートする。
－標準的な全ウェル蛍光プレート読み出しを実施する（自己最適化プロトコル、３８４ウェルプレート当たり約６分、４読み取り／ウェル）。
－ハイコンテントイメージング読出しを実施する（各ウェルにオートフォーカス、ビニングなし、１チャネル、５×対物レンズ、３８４ウェルプレート当たり約２５分）。

【0122】

Ｂ）スクリーニングアッセイの詳細：
○ 蛍光ＥＧＦＰレポーターＶｅｒｏＥ６細胞。
○ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２分離株ＢｅｔａＣｏｖ／Ｂｅｌｇｉｕｍ／ＧＨＢ－０３０２１／２０２０。
－プレート読み出し：５日後。
○ プレートリーダーの全ウェル蛍光測定：４リード／ウェル、平均リードを生データとして提供する。
○ 全ウェルハイコンテントイメージング（５×対物レンズ）：提供される生データは以下のとおりである
・ 明物体の計算された数（細胞数に比例する）
・ 蛍光細胞によって覆われた計算された表面。
・ 蛍光細胞によって覆われた表面の計算された強度。

【0123】

表１：単独又は組み合わせ試験で評価した市販物質

【表1】

【0124】

試験１：ＦＣを使用したＥ７分解誘導薬アッセイ
１×１０^６個の新たに播種したＣａＳｋｉ細胞（ＡＴＣＣ ＣＲＬ－７９１５）を、ＲＰＭＩ １６４０、１０％ ＦＣＳ培地中、直径１０ｃｍの細胞培養皿中、３７℃、５％ ＣＯ_２で一晩増殖させ、次いで、１０μＭシクロヘキシミド（ＣＨＸ）１０μＭ ＯＣ２４６の存在下で、又はビヒクル単独と共に、３７℃、５％ ＣＯ_２で４時間インキュベートする。この後、細胞内ＨＰＶ１６ Ｅ７抗体標識を使用した細胞蛍光分析によってＥ７タンパク質を評価する。ビヒクル及びＯＣ２４６処理から得られた単一ＦＬ１ヒストグラムのオーバーレイを図１に示す、オーバーレイＡ）左のヒストグラム ＣＨＸ処理、右のヒストグラム ビヒクル（ＣＨ １．７１；Ｔ ８．０６；％Ｄ_ｒｅｌ ７８．７８、％Ｄ_ａｂ １００％；）－オーバーレイＢ）左のヒストグラム ＯＣ２４６処理、右のヒストグラム ビヒクル（Ｃ_{ＯＣ２４６} ４．５３；Ｔ ８．０６；％Ｄ_ｒｅｌ ４３．７９、％Ｄ_ａｂ ５５．５９；）。測定されたＭＦＩ値及びＤ値を括弧内に示す。図１は、Ｅ７分解誘導薬アッセイからの代表的なヒストグラムを示す。

【0125】

試験２：Ｅ７分解誘導薬アッセイを使用した薬物スクリーニング。
分解誘導薬アッセイを使用して、Ｅ７分解活性について一連の化合物をスクリーニングした。対応する％Ｄ_ａｄ値の要約表２を以下に列挙する。

【0126】

表２

【表2】

【0127】

試験３：本発明の様々な化合物の細胞周期分析
ＣａＳｋｉ細胞を様々な化合物とインキュベートし、ヨウ化プロピジウム染色を使用して、細胞の細胞周期分布を評価した。

【0128】

ＯＣ化合物の細胞増殖抑制効果対細胞傷害効果を分析するために、Ｆｌｏｗ Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙを読み出しとして使用して４８時間のインキュベーション後に細胞周期プロファイルをインビトロで分析した。このために、選択されたＯＣ Ｅ７分解誘導薬化合物からの細胞周期分析をＣａＳｋｉ細胞において行った。６ウェルプレートを使用して、１．５×１０^５個の細胞を各ウェルに播種し、３７℃ ５％ ＣＯ_２で一晩増殖させた。その後、細胞を、表２に示される濃度で１０μｌのＤＭＳＯ中ＯＣ化合物で処理した。細胞周期挙動を分析するために、ヨウ化プロピジウム（ＰＩ^－）の存在下でフローサイトメトリー（ＦＣ）によって細胞を分析した。簡潔には、細胞をトリプシン消化によって剥離し、全ての上清を分析に含め、７０％氷冷エタノールで固定し、ＰＩ^－染色（１ｍｇ／ｍｌ）を使用してＦＣ分析まで４℃で保存した。各試料について少なくとも７０００の事象を取得した。

【0129】

アポトーシスをさらに分析するために、Ｅ７発現細胞を本発明の化合物と共に短期間インキュベートすることによってウォッシュアウト実験を行い、次いで、細胞を新鮮な培地で３回洗浄し、さらなる期間インキュベートし、ＦＣ－ＰＩプロファイルを評価した。図２は、５０μＭ ＯＣ２４６化合物発明の存在下で４時間増殖させ、洗い流し、ビヒクル対照と比較してさらに増殖させ（ａ）、２４時間さらに増殖させ（ｂ）、４８時間さらに増殖させた（ｃ）後のＣａＳｋｉ細胞の細胞周期分布についてのＦＣ ＰＩ－染色を示す。Ｘ軸 対数スケールのＰＩ－ＦＬ３シグナル強度、Ｙ軸 イベント数。中央ピーク 細胞のＧ１含有量、右のピーク Ｇ２／Ｍ含有量及び左のピーク アポトーシスの尺度としてのサブＧ１集団。

【0130】

結論：ＯＣ２４６及びＯＣ９７４は、４８時間後に既に観察されたサブＧ１含有量から測定されるように、子宮頸がん細胞における強力なアポトーシス誘導因子である。他の化合物は、使用した実験条件下で実質的なアポトーシスを誘導しなかった。これらのタイプの実験に通常使用される７２時間又は９４時間の代わりに、インキュベーション時間として４８時間を選択することにより、ＯＣ２４６／ＯＣ９７４（８９．４／８２．９％）について観察されるほぼ完全なアポトーシス誘導効果を最初のサイクルイベントとして主張することが可能になる。

【0131】

表３：ＯＣ化合物によって誘導された細胞周期分布の変化（％）

【表3】

【0132】

試験４：Ｅ７分解誘導薬ＶＳＰ０３５は、一次速度論的Ｅ７タンパク質不安定化、並びに結果としてのｍＴＯＲシグナル伝達経路及びｐｉ３Ｋシグナル伝達経路のＨＰＶＥ７の喪失に対する調節を示す。

【0133】

ＶＳＰ０３５によるＨＰＶ １６ Ｅ７タンパク質分解の時間経過。１ウェル当たり２×１０^５個のＣａｓｋｉ細胞を、６ウェルプレート中２ｍｌのＲＰＭＩ １６４０＋１０％ ｆｃｓに播種し、３７℃で１日間静置した。引き続いて、示される時点について１０μＭのＶＳＰ０３５で処理した。Β－アクチンを内部ローディング対照として使用した。Ｖｓｐ０３５は、２４時間の観察期間にわたって持続した短期間の処理でさえ、安定したｅ７減少を誘導した。（図３ａ））

【0134】

図３ｂに示される例）ＶＳＰ０３５の時間経過。
１×１０^６個のＣａｓｋｉ細胞を、１２ｍｌのＲＰＭＩ １６４０＋１０％ ＦＣＳ中の各１０ ＣＭ皿に播種し、３７℃で２日間静置した。次いで、細胞を１０μＭのＶＳＰ０３５で示される時間処理し、ＷＢ分析のために溶解した。Β－アクチンを内部ローディング対照として使用した。

【0135】

Ｅ７の場合、ＶＳＰ０３５処理は時間とともに着実な減少を示す；細胞を長く処理するほど、低下が大きくなり、ｐ（Ｓ４７３）Ａｋｔ、Ｓｔｉｎｇ及びＩｒｆ－３はＶＳＰ０３５によって影響を受けないようである。

【0136】

２４時間の時点は最大のＥ７減少を示し、これはＰｔｐｎ１４及びｐ５３の増加に従っている。Ｐｔｐｎ１４は公知のＥ７基質である。ＰＤ－Ｌ １はＥ７、したがってＶＳＰ０３５によって調節される。

【0137】

図３ｃに示される例。ＨＰＶ１６ Ｅ７定常状態タンパク質レベルに対するＶＳＰ０３５の長期持続性の堅牢な分解誘導薬効果。

【0138】

１．５×１０^４個のＣａｓｋｉ細胞を、２ｍｌのＲＰＭＩ １６４０＋１０％ ＦＣＳ中の６ウェルプレートの各ウェルに播種し、３７℃で２日間静置し；引き続いて、示される期間にわたって１０μＭのＶＳＰ０３５で処理し、０時間又は２４時間の時点の６時間後又は２４時間後のいずれかに収穫した。ＶＳＰ０３５を含む培地を、ｒｐｍｉ １６４０＋１０％ ｆｃｓで２回洗浄することによって除去し、収穫までの残りの時間、ＶＳＰ０３５化合物を含まないＲＰＭ １６４０＋１０％ ｆｃｓに変更した。

【0139】

図３ｄに示される例）ＭＴＯＲ阻害剤（ラパマイシン、トリン１）と比較した、Ｅ７定常状態レベル及び細胞シグナル伝達分子活性化に対するＥ７分解誘導薬（ＯＣ９７４、ＶＳＰ０３４、ＶＳＰ０３５）の効果。

【0140】

ＨＰＶ１６ Ｅ７分解誘導薬、ＭＡＰＫ及びｍＴＯＲ阻害剤による処理後のＣａＳｋｉ細胞における細胞シグナル伝達。ｍＲＮＡの翻訳は、その下流基質、Ｓ６キナーゼ及び４Ｅ－ＢＰ１／ｅＩＦ４Ｅ ［Ｃｈｏｏ、２００８］を介してｍＴＯＲＣ１によって刺激され得る。いくつかの細胞株で調査されている後者に加えて、重要なシグナル伝達分子のより詳細な分析を次の工程で行った。Ｖａｌｄｏｓｐａｎ社の化合物（ＯＣ９７４、ＶＳＰ０３４及びＶＳＰ０３５）の機序をよりよく理解し、これらの低分子を一般的に使用されるｍＴＯＲ阻害剤と区別するために、ＣａＳｋｉ細胞を、以下を含む様々な阻害剤で処理した：ＣＧＰ ５７３８０、ＭＮＫ １阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤としてのラパマイシン及びトリン２；トリン１、ｍＴＯＲＣ１／２阻害剤；ＰＤ１８４３５２、ＭＥＫの阻害剤；並びに多重ＡＧＣキナーゼ阻害剤としてのＭＫＫ２及びＡＴ１３１４８。主要な細胞シグナル伝達経路における重要な分子の発現及びリン酸化を調査し、本発明の分子の異なるが重複する機能を示す。

【0141】

Ａ．８×１０^５個のＣａｓｋｉ細胞を、１２ｍｌのＲＰＭＩ １６４０＋１０％ ＦＣＳ中の１０ｃｍ皿に播種し、３７℃で２日間静置した。引き続いて、１０μＭのＶＳＰ０３４、１０μＭのＶＳＰ０３５、１０μＭのＯＣ９７４、２５０ｎｍのトリン１及び１００ｎｍのラパマイシンで６時間処理し、細胞を４００μＬの溶解緩衝液に掻き取り、ＷＢによって分析した。

【0142】

Ｂ．１×１０^６個のＣａｓｋｉ細胞を、１２ｍｌのＲＰＭＩ １６４０＋１０％ ＦＣＳ中の１０ｃｍ皿に播種し、３７℃で２日間静置した。１０μＭ及び５μＭのＶＳＰ０３５、１０μＭのＣＧＰ－５７３８０、１００ｎｍのラパマイシン、２５０ｎｍのトリン１、１００ｎｍのトリン２、１００ｎｍのＰＤ１８４３５２、並びに１００ｎｍのＡＴ１３１４８で６時間処理した後、細胞を４００μＬの溶解緩衝液に掻き取り、ＷＢによって分析した。Β－アクチン及びビンキュリンを内部ローディング対照として使用した。

【0143】

図３ｅに示される例。本発明の分子と比較した、ｃａｓｋｉ細胞におけるシグナル伝達分子に対する様々な阻害剤の効果。

【0144】

１×１０^６個のＣａｓｋｉ細胞を、１２ｍｌのＲＰＭＩ １６４０＋１０％ ＦＣＳ中の１０ｃｍ皿に播種し、３７℃で２日間静置した。１０μＭ及び５μＭのＶＳＰ０３５、１０ΜＭのＣＧＰ－５７３８０、１００ｎｍのラパマイシン、２５０ｎｍのトリン１、１００ｎｍのトリン２、１００ｎｍのＰＤ１８４３５２、並びに１００ｎｍのＡＴ１３１４８で６時間処理した後、細胞を４００μＬの溶解緩衝液に掻き取り、ＷＢによって分析した。Β－アクチンを内部ローディング対照として使用した。ＶＳＰ０３５はＨＰＶ１６ Ｅ７タンパク質の最も強い減少を一貫して誘導し、これにトリン１、トリン２、ＧＰ－５７３８０及びラパマイシンが続いた。ＶＳＰ０３５ではない他の阻害剤と比較したトリン１によるＥ７のより大きな減少に加えて、トリン１及びトリン２は、他の全ての調査された細胞シグナル伝達分子に対して同様の効果を示す。

【0145】

ＶＳＰ０３５は、４Ｅ－ＢＰ１の用量依存的低リン酸化をもたらした。ラパマイシンも総４Ｅ－ＢＰ １の低リン酸化を示した；しかしながら、一般に、ｐ－４Ｅ－ＢＰ１（Ｔｈｒ３７／４６）リン酸化の増加を示した。トリン１及びトリン２を除いて、他の全ての化合物はＴｈｒ４６リン酸化を可能にした。トリン１及びトリン２のインキュベーション後、Ｔｈｒ３７／４６リン酸化もＳｅｒ６５リン酸化も伴わずに、低リン酸化４Ｅ－ＢＰ１のみが存在した。４Ｅ－ＢＰ１上のＳｅｒ６５リン酸化は、全ての化合物によって低減又は完全に阻害された。したがって、一般的なＴＯＲキナーゼ阻害と比較して明確に区別可能な下流効果がある。

【0146】

Ｔｈｒ３７リン酸化及びＴｈｒ４６リン酸化のプライミング後、Ｔｈｒ７０リン酸化はＳｅｒ６５リン酸化に対して異所性であると記載される。ｍＴＯＲに加えて、他のキナーゼは４Ｅ－ＢＰ１をリン酸化することができる［例えば、Ｑｉｎ、２０１６、概説］。これは、ｅＩＦ４Ｅからの４Ｅ－ＢＰ１の放出を調節及び防止し、それによってキャップ依存性翻訳を阻害するＶＳＰ０３５と一致する。

【0147】

Ｓｅｒ６５上の４Ｅ－ＢＰ１及びＴｈｒ３８９上のｐ７０Ｓ６キナーゼのリン酸化は同じ傾向を示した、すなわち、これらは１０μＭのＶＳＰ０３５、トリン１、トリン２、ラパマイシン、５μＭのＶＳＰ０３５及びＣＧＰ ５７３８０によって増加する順序で阻害された、又は強く低下した。

【0148】

Ｓｅｒ４７３上のＡＫＴの重要なリン酸化は、トリン１及びトリン２によってのみ阻害され、ＶＳＰ０３５及びラパマイシンでは阻害されなかった。

【0149】

試験５：
ＣａＳｋｉ、（ＨＰＶ＋）細胞からの抽出物を、増殖細胞をビヒクル（１）、１００ｎＭラパマイシン（２）、１０μＭ Ａｋｔ１ ＶＩＩＩ阻害剤（３）、２μＭ ＧＳＫ３ ＩＸ阻害剤＋１０μＭ Ａｋｔ１ ＶＩＩＩ阻害剤（４）、２μＭ ＧＳＫ３ ＩＸ阻害剤（５）、０．５μＭ ＰＩ１０３＋０．１μＭウォルトマンニンＰＩ３ＫＣＡ阻害剤（６）と共に４時間インキュベートした後、ウエスタンブロットで分析した；染色は、ＨＰＶ１６Ｅ７（ＶＳ１３００４）汎Ｓ６リボソームタンパク質、抗リン特異的Ｓ６リボソームタンパク質セリン２３５／２３６、抗リン特異的Ａｋｔ１セリン４７３及び汎Ａｋｔ１特異的モノクローナル抗体で行った。この試験は、ラパマイシン、ＰＩ３ＫＣＡ阻害剤及びＡｋｔ１阻害剤の存在がＣａＳｋｉ細胞においてＥ７タンパク質の分解をもたらすことを示す（図４）。

【0150】

試験６：
ＣａＳｋｉ、（ＨＰＶ＋）及び骨肉腫細胞（Ｕ２Ｏ、ＨＰＶ－）からの抽出物を、ビヒクル（１）、１０μＭ ＯＣ２４６（２）又は１００ｎＭラパマイシン（３）並びに１０μＭ ＯＣ２４６及び１００ｎＭラパマイシン（４）と共に４時間インキュベートした後、ウエスタンブロットで分析し、染色はＰ７０－Ｓ６Ｋ（Ｔ３８９）；汎Ａｋｔ、Ａｋｔ（ｐ４７３）；ｐＳ６ Ｓ２３５／２３６及びＨＰＶ１６Ｅ７で行った。この試験は、この部位がＨＰＶ Ｅ７及びドミナント活性ＰＩＫ３ＣＡ－Ｅ５４５Ｋ（ｐ１１０α）含有ＣａＳｋｉ細胞において安定にリン酸化されるので、ＯＣ２４６がリン－Ａｋｔ Ｓ４７３のシグナル伝達を阻害せず、ＰＩＫ３ＣＡ ＷＴ Ｕ２ＯＳ 細胞においても阻害しないことを示す。ｐ７０ Ｓ６キナーゼの上に、リン－ｐ７０－Ｓ６Ｋ Ｔ３８９は、Ｅ７分解に応答して脱リン酸化される（図５）。

【0151】

試験７：
ＶＳＰ０３５は腫瘍免疫抑制因子ＰＤＬ－１を調節する
ＣａＳｋｉ（ＨＰＶ＋）細胞からの細胞抽出物をウエスタンブロットで分析し、ＰＤＬ－１に対するモノクローナル抗体で染色した（ｇｌｙ－ＰＤＬ－１はＰＤＬ－１のグリコシル化集団を表す）。１．５×１０^５個の高レベルのＰＤＬ－１発現を示す細胞株であるＣａｓｋｉ細胞を、６ウェルプレート中２ｍｌのＲＰＭＩ １６４０＋１０％ ＦＣＳに播種し、３７℃でインキュベートして細胞増殖を可能にした。播種の２４時間後、細胞を、示されるように、ＶＳＰ０３５、シクロヘキシミド（ＣＨＸ）及び／又はＭＧ１３２プロテアソーム阻害剤で処理した。ＷＢによる分析のために細胞を収穫した。結果は、より速く移動する翻訳後修飾バンドに対する強い調節を用量依存的に示し、これは４時間の時点と比較して８時間後により多く発現された。特に、より速い移動バンド存在量はプロテアソーム阻害剤ＭＧ１３２によって調節され、タンパク質はＣＨＸの存在下で不安定化された。これは、Ｅ７がＰＤＬ－１を安定化し、Ｅ７分解誘導薬ＶＳＰ０３５がこれらの効果を逆転させて有効なｐｄｌ－１不安定化剤となることを実証している（図６）。

【0152】

試験８：
（Ｄ）ＳｉＨａ（ＨＰＶ＋）細胞からの抽出物を、ビヒクル（０）と共に２４時間、又は１０μＭ ＯＣ２４６と共に１２時間及び２４時間インキュベートした後、ウエスタンブロットで分析した；ブロットを、ＨＰＶ１６Ｅ７、アクチン及び網膜芽細胞腫タンパク質ｐＲｂ １に対するモノクローナル抗体で染色した；Ｒｂタンパク質シグナルの増加を、Ｅ７シグナルの減少と共に検出することができる（図７）。

【0153】

試験９：
ＣＨＸ（シクロヘキシミド）、ＯＣ９７４及び様々な化学療法剤とそれぞれ４時間、８時間及び１２時間インキュベートした後のＨＰＶ１６Ｅ７存在量
ＣａＳｋｉ、（ＨＰＶ＋）細胞からの抽出物をウエスタンブロットで分析し、ＨＰＶ１６Ｅ７及びｐ５３（ＤＯ１）特異的モノクローナル抗体で染色した：ビヒクル（レーン１、１４）、ＣＨＸ＿シクロヘキシミド（レーン２、３、４）、ＯＣ９７４（５、６、７）、ＣＤＤＰ＿シスプラチン（８、９、１０）、ＤＯＸ＿ドキソルビシン（１１、１２、１３）（図８）。

【0154】

試験１０：
ＯＣ２４６及び様々な化学療法剤とそれぞれ４時間、８時間及び１２時間インキュベートした後のＨＰＶ１６Ｅ７存在量ＣａＳｋｉ、（ＨＰＶ＋）細胞からの抽出物をウエスタンブロットで分析し、ＨＰＶ１６Ｅ７及びｐ５３（ＤＯ１）特異的モノクローナル抗体で染色した：ビヒクル（レーン１、１４）、ビンクリスチン（レーン２、３、４）、ＡＫＴ１ ＶＩＩＩ（５、６、７）、エトポシド（８、９、１０）、ＯＣ２４６（１１、１２、１３）。

【0155】

試験１１：
ＣａＳｋｉ、（ＨＰＶ＋）細胞からの抽出物を、増殖細胞をビヒクル（１）、１０μＭ ＯＣ２４６（２）、３０μＭ ＬＬｎＬ（ＭＧ１０１）（３）、１０μＭ ＯＣ２４６＋３０μＭ ＬＬｎＬ（ＭＧ１０１）（プロテアソーム阻害剤）（４）、１０μＭ Ｇ５（ＤＵＢ、脱ユビキチナーゼ阻害剤）（５）、１０μＭ ＯＣ ２４６＋１０μＭ Ｇ５（ＤＵＢ、脱ユビキチン化酵素阻害剤）（６）、ビヒクル（７）１０μＭ ＯＣ２４６＋０．５μＭ ＰＩ１０３＋０．１μＭウォルトマンニンＰＩ３ＫＣＡ 阻害剤と共に４時間インキュベートした後、ウエスタンブロットで分析した；染色はＨＰＶ１６Ｅ７（ＶＳ１３００４）特異的モノクローナル抗体で行った。

【0156】

表４：ＷＢ実験で使用した抗体

【表4】

【0157】

試験１２：ＣａＳｋｉ高リスクＨＰＶ１６ヒト子宮頸癌異種移植モデルに対するＯＣ２４６及びＯＣ９７４の抗腫瘍有効性
ＯＣ２４６分解誘導薬及びＯＣ９７４分解誘導薬は、新規なクラスの抗がん剤の化合物を表す。ＯＣ２４６及びＯＣ９７４は、細胞内のＨＰＶＥ７タンパク質の分解をもたらし、結果として腫瘍細胞増殖の阻害をもたらす非常に安定な低分子である。

【0158】

この試験の目的は、ヌードマウスにおけるヒト子宮頸癌（ＣａＳｋｉ）異種移植モデルに対するＯＣ２４６及びＯＣ９７４のインビボ有効性を評価することであった。ＯＣ２４６及びＯＣ９７４を、２ｍｇ／ｋｇ／投与で、１日１回、３日間休薬を含めて４回、３サイクルで経口投与した。シスプラチン（ＣＤＤＰ）を、６ｍｇ／ｋｇの３回の毎週の静脈内（ｑ７ｄｘ３）投与で参照化合物として使用した。

【0159】

表３に要約されたこの試験は、ＣａＳｋｉヒト子宮頚癌（最終処置の１週間後の４４日目に評価）の増殖が、ＯＣ２４６及びＯＣ９７４処置によって阻害され（それぞれ６６．６％及び６３．９％の腫瘍増殖阻害（％ＴＧＩ））、最大耐量でのＣＤＤＰによる処置（７９．２％ ＴＧＩ）と同様の抗腫瘍有効性を有することを示した。

【0160】

ＯＣ２４６及びＯＣ９７４は、４４日目で出発レベルと比較して体重（ＢＷ）の減少を引き起こさず（それぞれ＋５．５％及び＋１．１％）、対照的に、ＣＤＤＰ群では実質的なＢＷ減少（－１０．２％）が生じた。対照群では体重減少は生じなかった（ＢＷ＋４．９％）。

【0161】

結論として、これらの結果は、ＯＣ２４６及びＯＣ９７４が、ＣａＳｋｉヒトＨＰＶ１６Ｅ６及びＨＰＶ１６Ｅ７腫瘍タンパク質を発現する子宮頸癌異種移植片に対して忍容性の高い用量で抗腫瘍活性を有し、ＣａＳｋｉ細胞が、ＰＩＫ３ＣＡ－Ｅ５４５Ｋ（ホスファチジルイノシトール－３キナーゼ１１０ ｋＤａ触媒サブユニット（ｐ１１０α））について機能獲得型変異していることを実証している。その上、これらの知見は、反復経口処置後の実験腫瘍モデルに対するＯＣ２４６及びＯＣ９７４のインビボ有効性をさらに裏付けている。

【0162】

表５

【表5】

【0163】

試験１３ ＯＣ２４６の薬物動態：
雌ＮＭＲＩマウスへの単回経口（ｐ．ｏ．）投与後のＯＣ２４６について薬物動態を評価した。化合物ＯＣ２４６を、Ｌｉｐｏｉｄ Ｓ１００及びＭｙｒｉｔｏｌ ３１８を用いて５０ｍｇ／ｋｇで懸濁した。経口用量は５０ｍｇ／ｋｇ、最終濃度は１０ｍｇ／ｍｌ、投与量は５．０ｍｌ／ｋｇであった。投与から０．２５時間後、０．５時間後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、８時間後、１６時間後、及び２４時間後の個々の時点で３匹のマウスから血液試料を採取し、ＨＰＬＣ及び質量分析生物分析法を使用して分析した。主な薬物動態パラメータを表４に要約する。

【0164】

表５：

【表6】

ｏｂｓ：観測；ｔｍａｘ：Ｃｍａｘの時点；ｔｌａｓｔ：最後の定量可能な濃度での時間；Ｃｍａｘ：最大観察濃度；Ｃｌａｓｔ：最後の定量可能な濃度；ＳＥ：標準誤差；ＡＵＣｌａｓｔ：定量下限より上の濃度値を有する最後の測定時点までの投与時間の間の台形公式を用いて計算された濃度－時間曲線下面積（ＡＵＣ）；ＡＵＣｉｎｆ（ｏｂｓ）：０時間から無限までの台形公式を使用して計算されたＡＵＣ；ＡＵＣ％ ｅｘｔｒａｐｏｌ：ｔｌａｓｔから無限までの外挿によるＡＵＣｉｎｆ（ｏｂｓ）のパーセンテージ；Ｒｓｑ：終末排出相での判定λｚに対する適合度；λｚ（λ＿ｚ）：（少なくとも最後に測定された３つの濃度の）終末排出速度定数；ｔ１／２：見かけの終末排出半減期；ＣＬｏｂｓ：観察された総（全身）身体クリアランス；Ｖｚ＿ｏｂｓ：ＡＵＣｌａｓｔ及びλｚに基づく見かけの分布容積。

【0165】

試験１４ リポソーム製剤の経口投与後のＯＣ９７４トランスエナンチオマーＶＳＰ０３４及びＶＳＰ０３５の薬物動態分析。
リポソーム製剤としてカプセル化されたＶＳＰ０３４及びＶＳＰ０３５の薬物動態パラメータを、６匹の体重２５０グラム（±２５ｇ）の雌Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットに強制経口投与によって単回１００ｍｇ／ｋｇ用量を投与した後に評価した。動物を、それぞれ３匹のラットで構成される２つの実験群（１群及び２群）に無作為化した。１群に属するラットにはＶＳＰ０３４を投与し、２群に属するラットにはＶＳＰ０３５を投与した。ベースライン並びに強制経口投与の１５分後、３０分後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、８時間後及び２４時間後に血液を採取した。投与の２４時間後にラットを屠殺した。イソフルラン麻酔下で屠殺時に心臓内穿刺によって実施した最後の採取（２４時間）を除いて、各時点で血液を尾静脈から採取した。適切な用量を評価するために、投与の直前に動物の体重を測定し、実験中に慎重に監視した。ラットを、最大実験エンドポイントを超えない期間、げっ歯類の正しい収容に対する法的要件を満たす標準的な収容条件で維持した。水及び食物への自由なアクセスを可能にした。全てのラットは、リポソーム製剤の投与後に良好な状態にあり、罹患挙動の徴候も異常な挙動の徴候も何ら示さなかった。人道的エンドポイントには到達していない。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ ＥｘｃｅｌプラグインＰＫ Ｓｏｌｖｅｒを使用して薬物動態分析を実施した。２つの化合物の薬物動態パラメータを、対応のないデータに対するスチューデントのｔ検定によってソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ｖｅｒ．８．０で比較する。ｐ値＜０．０５を統計学的に有意とみなす。

【0166】

分析方法：化合物分析を、試験１３のような生物分析方法に従って実施した。この試験では、カルバマゼピンを内部標準として使用した。

【0167】

薬物動態分析：Ｅｘｃｅｌプラグイン２．０ ＰＫ Ｓｏｌｖｅｒを使用して、ＶＳＰ０３４及びＶＳＰ０３５の薬物動態分析を実施した。結果を、血管外投与後に非コンパートメントモデリングに従って当てはめた。ＶＳＰ０３４及びＶＳＰ０３５についての濃度－時間曲線。

【0168】

主な薬物動態パラメータ（半減期、ｔ_１／２；最大血漿濃度までの時間、Ｔ_ｍａｘ；最大血漿濃度、Ｃ_ｍａｘ；無限まで外挿したＡＵＣ、ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}；平均滞留時間、ＭＲＴ；終末相中の見かけの分布容積、Ｖ_ｚ／Ｆ；及び見かけの経口クリアランス、ＣＬ／Ｆ）を、標準的な式を使用することによってベストフィットの係数及び指数から計算した。各ラットの結果、並びに各試験群の平均、ＳＤ及び中央値を以下の表６及び表７に報告する。

【0169】

表６．ＶＳＰ０３４の薬物動態パラメータ。

【表7】

【0170】

表７．ＶＳＰ０３５の薬物動態パラメータ。

【表8】

【0171】

対応のないデータに対するスチューデントのｔ検定を使用して、２つの化合物の薬物動態パラメータを比較するための統計分析。ｔ１／２、Ｔｍａｘ及びＭＲＴについては有意差を実証することができなかった。ＶＳＰ０３５ ＡＵＣは、ＶＳＰ０３４のＡＵＣよりも有意に高く（４倍）、Ｃｍａｘは相関した増加傾向を示すが、統計学的有意性に達することはできなかった。したがって、ＶＳＰ０３５のＶｚ／Ｆ及びＣＬ／Ｆは、ＶＳＰ０３４の場合よりも有意に低い。

【0172】

試験１５ スルホローダミンＢ（ＳＲＢ）染色を使用した単層アッセイ：
単層として増殖させた種々の細胞培養細胞を、種々の濃度の様々なＯＣ化合物で処理した後、指数増殖培養物から収穫する。このために、細胞株に応じて、１０．０００～３０．０００個の細胞を９６ウェル平底マイクロタイタープレートに播種した。細胞が指数増殖を再開することを可能にするための２４時間の回復期間の後、上清を捨て、１００μｌの培養培地（８つの対照ウェル／プレート）又は試験化合物を含む培養培地を液体処理ロボットシステム（Ｍｉｃｒｏｌａｂ（登録商標）Ｓｔａｒｌｅｔ、Ｈａｍｉｌｔｏｎ）によって添加し、処理を７２時間続ける。化合物を９種の濃度及び８つのウェル／濃度で適用する。少なくとも３つの独立した実験を実施する。ＳＲＢ染色のために、細胞を４℃で１時間、ＳＲＢ０１（表５）で固定し（ＴＣＡの最終濃度＝１０％）、プレート洗浄機（Ｈｙｄｒｏｆｌｅｘ、Ｔｅｃａｎ（著作権））を用いてＨ２Ｏで５回洗浄し；ＳＲＢ０３で４回洗浄した後、室温で１０分間１００μｌのＳＲＢ０２で染色し、最後に振盪しながら５分間１００μｌの発色液ＳＲＢ０４で染色した。プレートリーダー（Ｓｕｎｒｉｓｅ、Ｔｅｃａｎ（著作権））を使用して５４０ｎｍで光学濃度を評価する。

【0173】

細胞増殖阻害のための化合物の最大半量応答に必要な濃度（ＥＣ５０）を、分析ソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（登録商標）、ｗｉｎｄｏｗｓ用Ｐｒｉｓｍ ５、バージョン５．０１（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．、ＣＡ）を使用して非線形回帰（ｌｏｇ ［阻害剤の濃度］対応答（％Ｔ／Ｃ））によって計算する。

【0174】

表８：ＳＲＢアッセイ溶液

【表9】

【0175】

表９：ＯＣ２４６の存在下での子宮頸がん細胞のＥＣ５０測定
ＯＣ２４６のＥＣ５０を、ＨＰＶ Ｅ７発現子宮頸がん細胞株Ｈｅｌａ（ＡＴＣＣ ＣＣＬ－２）、ＳｉＨａ（ＡＴＣＣ ＨＴＢ－３５）及びＣａＳｋｉ（ＡＴＣＣ ＣＲＭ－ＣＲＬ－１５５０）について評価し、ＳＲＢアッセイで末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）と比較した。結果は、ＰＢＭＣ細胞の１０－４超と比較して、低いμＭ範囲のＩＣ５０活性を示す。

【0176】

表９：

【表10】

【0177】

表１０：
本発明の様々な化合物のＥＣ５０決定のためのＣａｓｋｉ細胞からのＳＲＢアッセイは、その強力な抗新生物活性を示す（「０」は試験した濃度で活性が検出されないことを意図する）、Ｇｒａｐｈｐａｄ当てはめによるＥＣ５０計算（Ｙ＝１００／（１＋１０＾（（ＬｏｇＥＣ５０－Ｘ）＊ヒル勾配）））。

【0178】

表１０

【表11】

【0179】

試験ＣｏＶ２
試験１６ そのＳＡＲＶ－ＣｏＶ－２抗ウイルス活性によって例示される本発明の分子の抗ウイルス活性。
ＶＳＰ０３４及びＶＳＰ０３５によるＳＡＲＶ－ＣｏＶ－２抗ウイルス活性（ｎ３；各条件でのアッセイの反復回数）。結果を、ＤＭＳＯ（１）、７．５μＭ ＶＳＰ０３４（２）及び７．５μＭ ＶＳＰ０３５（３）について、ｙ軸対数スケールで示す。７．５μＭのＶＳＰ０３４及びＶＳＰ０３５によるＳＡＲＶ－ＣｏＶ－２抗ウイルス活性は、ＰＣＲアッセイによって決定されるようにウイルス負荷の１桁の減少を示す。（図９）

【0180】

試験１７
１．２５μＭの非毒性化合物濃度の、本発明の化合物によるＳＡＲＶ－ＣｏＶ－２ウイルス活性の阻害（％）を評価した。結果は、様々な化合物（ｎ４）の強力な抗ウイルス活性を示す。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２／ＶｅｒｏＥ ６－ＥＧＦＰ ＨＴＳ抗ウイルスアッセイ（３８４ウェル）を使用した（表１１）；

【0181】

表１１：

【表12】

【0182】

試験１８
単独処理からの、又は左から右までバーによって示される様々な濃度の様々な薬理学的原体と組み合わせた、ＶＳＰ０３５のＳＡＲＶ－ＣｏＶ－２抗ウイルス活性。Ｙ軸％阻害。Ｖｅｒｏ Ｅ６細胞の致死濃度のために、用量依存性は非致死用量でのみ認められる（複数の実験ｎ４の中央値が示される）；濃度（左から右）化合物及びそれぞれのアッセイ濃度（μＭ）は、「一定」は系列（Ｘ軸、系列の番号）について同じ濃度を意味する：（図１０）。

【0183】

単剤としてのＶＳ０３５については堅牢な抗ウイルス活性が実証され、ＶＳＰ０３５との広範囲の非常に活性な相乗的薬物組み合わせにわたる用量依存性が実証されている。
（１）ＶＳＰ０３５（１０、５、２．５、１．２５、０．６２５）；
（２）ラパマイシン（０．２５０、０．１２５、０．０６２５、０．０３１２５、０．１５６２５）；
（３）ＶＳＰ０３５（一定１０）、ラパマイシン（０．２５０、０．１２５、０．０６２５、０．０３１２５、０．１５６２５）；
（４）ＶＳＰ０３５（１０、５、２．５、１．２５、０．６２５）、ラパマイシン（一定０．０６２５）；
（５）ＣＩ－１０４０（０．２５０、０．１２５、０．０６２５、０．０３１２５、０．１５６２５）；
（６）ＶＳＰ０３５（一定１０）、ＣＩ－１０４０（０．２５０、０．１２５、０．０６２５、０．０３１２５、０．１５６２５）；
（７）ＣＧＰ５７３８０（０．２５０、０．１２５、０．０６２５、０．０３１２５、０．１５６２５）；
（８）ＶＳＰ０３５（一定１０）、ＣＧＰ５７３８０（０．２５０、０．１２５、０．０６２５、０．０３１２５、０．１５６２５）；
（９）ＶＳＰ０３５（１０、５、２．５、１．２５、０．６２５）、ＣＧＰ５７３８０（一定０．２５０）；
（１０）トリン－１（０．２５０、０．１２５、０．０６２５、０．０３１２５、０．１５６２５）；
（１１）ＶＳＰ０３５（一定１０）、トリン－１（０．２５０、０．１２５、０．０６２５、０．０３１２５、０．１５６２５）；
（１２）ＶＳＰ０３５（１０、５、２．５、１．２５、０．６２５）、トリン－１（一定０．０６２５）；

【0184】

試験１９：Ｈｕｈ７細胞におけるＶＳＰ０３５のＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗ウイルス活性
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２／Ｈｕｈ７－ＥＧＦＰ ＨＴＳ抗ウイルスアッセイ（９６ウェル）（ｎ４）を使用したＶＳＰ０３５単一化合物処理のＳＡＲＶ－ＣｏＶ－２殺ウイルス活性。このアッセイは、１０μＭ（ｎ４）の亜致死用量での代表的な化合物ＶＳＰ０３５の抗ウイルス活性を試験し、７２±７．７％の阻害を明らかにする。結果は、肝臓上皮腫瘍細胞株Ｈｕｈ７におけるＶＳ０３５の強力なＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗ウイルス活性を示す。

【0185】

したがって、本発明は、以下の好ましい実施形態を開示する：
１．好ましくは抗ウイルス剤として、より好ましくはポリオーマウイルス科ウイルス、オルトミクソウイルス科ウイルス又はコロナウイルス科ウイルスに対する抗ウイルス剤として使用するための、さらにより好ましくはヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）感染症の治療に使用するための、又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症の治療若しくは予防に使用するための、特にＨＰＶ誘発性悪性疾患及びＨＰＶ誘発性新生物疾患の治療に使用するための、又はＣＯＶＩＤ－１９の治療若しくは予防に使用するための、
式（Ｉ）の化合物：

【化42】

（式中、
Ｒ^１は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルキルシクロアルキル基、ヘテロアルキルシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基又はヘテロアラルキル基であり；これらの基の全ては任意に（optionally）置換されていてもよく；
Ｒ^１ａは水素又はＣ_１～４アルキル基である；又は
Ｒ^１及びＲ^１ａは一緒になって、Ｃ、Ｎ及びＯから選択される５個又は６個の環原子を含有するヘテロシクロアルキル基の一部であり、このヘテロシクロアルキル基は、非置換であっても、基Ｒ^１１によって置換されていてもよく；
Ｒ^１１は、Ｃ_１～４アルキル基又はＣ_１～６ヘテロアルキル基であり；
Ｒ^２は、フェニル基、ナフチル基、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される５個若しくは６個の環原子を含有するヘテロアリール基、又はＣ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される合計９個若しくは１０個の環原子を含有する２つの環を含むヘテロアリール基であり、これらの基の全ては非置換であっても、１つ若しくは２つの基Ｒ^２１によって置換されていてもよく；
Ｒ^２１は、ハロゲン、Ｃ_１～４アルキル基及びＣ_１～４ヘテロアルキル基から独立して選択され；
Ｒ^３は、フェニル基、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される５個若しくは６個の環原子を含有するヘテロアリール基、Ｃ_３～７シクロアルキル基、又はＣ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される３～７個の環原子を含有するヘテロシクロアルキル基であり、これらの基の全ては非置換であっても、１つ若しくは２つの基Ｒ^３１によって置換されていてもよく；
Ｒ^３１は、ハロゲン、Ｃ_１～４アルキル基及びＣ_１～４ヘテロアルキル基から独立して選択され；
Ｒ^４は、ハロゲン、ＯＨ、ＮＨ_２、ＳＨ、ＣＮ、Ｎ_３、ＮＯ_２、Ｃ_１～４アルキル基及びＣ_１～４ヘテロアルキル基から独立して選択される；又は
２つの基Ｒ^４が一緒になって、式－Ｏ－ＣＨ_２－Ｏ－又は－Ｏ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｏ－の基であり；
ｎは０、１又は２である）
又はその薬学的に許容される塩。

【0186】

２．Ｒ^４がＣｌ、ＯＭｅ及びＮＨＡｃから選択される；特にＲ^４がＯＭｅである、実施形態１に記載の化合物。

【0187】

３．ｎが０又は１である；特にｎが０である、又はｎが１であり、Ｒ^４がＯＭｅである、実施形態１又は実施形態２に記載の化合物。

【0188】

４．Ｒ^１ａが水素である、先行する実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

【0189】

５．Ｒ^１が、フェニル基、ナフチル基、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される５個若しくは６個の環原子を含有するヘテロアリール基、又はＣ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される合計９個若しくは１０個の環原子を含有する２つの環を含むヘテロアリール基であり、これらの基の全てが任意に（optionally）置換されていてもよい、先行する実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

【0190】

６．Ｒ^１が式－Ａｒ－Ｃｙ－Ｒ^５の基（式中、Ａｒは、フェニレン基又はＣ、Ｎ及びＯから選択される５個若しくは６個の環原子を含有するヘテロアリーレン基であり；Ｃｙは、Ｃ_３～７シクロアルキレン基又はＣ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される３個、４個、５個、６個若しくは７個の環原子を含有するヘテロシクロアルキレン基であり、Ｒ^５は、水素又はＣ_１～４アルキル基又はＣ_１～６ヘテロアルキル基である）である、先行する実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

【0191】

７．Ａｒがフェニレン基であり、Ｃｙが、Ｃ、Ｎ及びＯから選択される６個の環原子を含有するヘテロシクロアルキレン基であり、Ｒ^５が水素又はＣ_１～４アルキル基である、実施形態６に記載の化合物。

【0192】

８．Ｒ^１が以下の基：

【化43】

及び

【化44】

から選択される、先行する実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

【0193】

９．Ｒ^１が式－ＮＨ－ＣＨ_２－ＣＨ_２－Ｎ（ＣＨ_３）_２の基である、実施形態１から実施形態４のいずれか１つに記載の化合物。

【0194】

１０．Ｒ^２が、１つの基Ｒ^２１を有する１，４－フェニレン基である、先行する実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

【0195】

１１．Ｒ^２１がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ_３、ＣＨ_３及びＯＭｅから選択される、先行する実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

【0196】

１２．Ｒ^２１がＣＦ_３基である、先行する実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

【0197】

１３．Ｒ^３が、１つの基Ｒ^３１を有する１，４－フェニレン基である、先行する実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

【0198】

１４．Ｒ^３１がＣｌ、ＣＦ_３、ＣＨ_３、ＮＭｅ_２及びＯＭｅから選択される、先行する実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

【0199】

１５．Ｒ^２が４－クロロフェニル基であり、Ｒ^３が４－メチルフェニル基である、先行する実施形態のいずれか１つに記載の化合物。

【0200】

１６．式（ＩＩ）：

【化45】

（式中、Ｒ^２１、Ｒ^３、Ｒ^４及びｎは、先行する実施形態のいずれか１つに定義される通りである）
の先行する実施形態のいずれか１つに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。

【0201】

１７．ｎが０又は１であり；Ｒ^４がＯＭｅであり；Ｒ^２１が、ハロゲン、Ｃ_１～４アルキル基又はＣ_１～４ヘテロアルキル基（特にＣＦ_３基）であり；Ｒ^３が、フェニル基、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される５個若しくは６個の環原子を含有するヘテロアリール基、Ｃ_３～７シクロアルキル基又はＣ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される３～７個の環原子を含有するヘテロシクロアルキル基であり、これらの基の全てが非置換であっても、１つ若しくは２つの基Ｒ^３１によって置換されていてもよく；Ｒ^３１が、ハロゲン、Ｃ_１～４アルキル基及びＣ_１～４ヘテロアルキル基から独立して選択される、実施形態１６に記載の化合物。

【0202】

１８．先行する実施形態のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される水和物、溶媒和物若しくは塩を、任意に（optionally）薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物。

【0203】

１９．ポリオーマウイルス科ウイルス、オルトミクソウイルス科ウイルス、特にインフルエンザＡウイルスによる感染症、又はコロナウイルス科ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、メルケル細胞ポリオーマウイルス（ＭＣＶ、ＭＣＰｙＶ）、ＪＣポリオーマウイルス（ＪＣＶ、ＪＣＰｙＶ）、ＢＫポリオーマウイルス（ＢＫＶ、ＢＫＰｙＶ）、ＴＳポリオーマウイルス（ＴＳＶ、ＴＳＰｙＶ）、Ｈ７ポリオーマウイルス（ＨＶ７、ＨＰｙＶ７）、シミアンポリオーマウイルス４０（ＳＶ４０）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＥＰＢ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＥＰＣ）、Ｄ型肝炎ウイルス（ＨＥＰＤ）、ヒト免疫不全ウイルス１（ＨＩＶ－１）、ヒト免疫不全ウイルス２（ＨＩＶ－２）、ヒトＴリンパ向性ウイルスＩ（ＨＴＬＶ－Ｉ）、ヒトＴリンパ向性ウイルスＩＩ（ＨＴＬＶ－ＩＩ）、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（ヘルペスウイルス科；ＫＳＨＶ）による感染症、特にＨＰＶ感染症又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症の治療に使用するための、先行する実施形態のいずれか１つに記載の化合物又は医薬組成物。

【0204】

２０．ＨＰＶ誘発性悪性疾患及びＨＰＶ誘発性新生物疾患、特に子宮頸がん、外陰がん、膣がん、肛門がん、陰茎がん、頭頸部がん、並びに性器疣贅、非黒色腫皮膚がんの亜集団、肺がん、前立腺がん及び乳がん、再発性呼吸器乳頭腫症（ＲＲＰ）、バーキットリンパ腫、非ホジキンリンパ腫及びボーエン病の治療に使用するための；又は単細胞真核寄生生物、特に熱帯熱マラリア原虫、四日熱マラリア原虫、及びドノバンリーシュマニアによる感染症の予防若しくは治療に使用するための、実施形態１から実施形態１９のいずれか１つに記載の化合物又は医薬組成物。

【0205】

２１．シグナル伝達分子アンタゴニスト又はシグナル伝達分子アゴニストと実施形態１から２０のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される水和物、溶媒和物若しくは塩との組み合わせを、任意に（optionally）薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物。

【0206】

２２．シグナル伝達分子が、受容体分子又はその下流標的の１又は複数、例えばＥＧＦＲ、Ｒａｓ、ホスファチジルイノシトール－４，５－ビスリン酸３－キナーゼアルファ８５ｋＤａ調節サブユニット若しくは１１０ｋＤａ触媒サブユニット（ＰＩ３Ｋ）、ホスファターゼ・テンシン・ホモログ（ＰＴＥＮ）、プロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ、Ａｋｔ）、ｐ７０－Ｓ６キナーゼ１、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ１）、ＦＫ５０６結合タンパク質（ＦＫＢＰ１２）、ｍＴＯＲ複合体１（ｍＴＯＲＣ１）、ＴＧＦベータ経路シグナル伝達、及び／又はＮＯＴＣＨシグナル伝達である、実施形態２１に記載の医薬組成物。

【0207】

２３．シグナル伝達分子が、ｍＴＯＲ阻害剤－８（ＣＡＳ番号：２４８９１９６－７０－３）、ｍＴＯＲ阻害剤－３（ＣＡＳ番号：１２０７３５８－５９－５）、ｍＴＯＲ阻害剤－１（ＣＡＳ番号：４６８７４７－１７－３）、ｍＴＯＲ阻害剤－２（ＣＡＳ番号：２２１９３２３－９６－１）、ＨＤＡＣｓ／ｍＴＯＲ阻害剤１（ＣＡＳ番号：２２７１４１３－０６－８）、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤－３（ＣＡＳ番号：１３６３３３８－５３－７）、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤－２（ＣＡＳ番号：１８４８２４２－５８－９）、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤－１（ＣＡＳ番号：１９４９８０２－４９－６）、ＭＴＩ－３１（ＣＡＳ番号：１５６７９１５－３８－１）、サパニセルチブ（ＣＡＳ番号：１２２４８４４－３８－５）、ＷＡＹ－６００（ＣＡＳ番号：１０６２１５９－３５－６）、オナタセルチブ（ＣＡＳ番号：１２２８０１３－３０－６）、ＭＨＹ１４８５（ＣＡＳ番号：３２６９１４－０６－１）、ＰＩ３Ｋα／ｍＴＯＲ－ＩＮ－１（ＣＡＳ番号：１０１３０９８－９０－２）、ＰＦ－０４９７９０６４（ＣＡＳ番号：１２２０６９９－０６－８）、３ＢＤＯ（ＣＡＳ番号：８９０４０５－５１－３）、ジヒドロミリセチン（ＣＡＳ番号：２７２００－１２－０）、ＲａｐａＬｉｎｋ－１（ＣＡＳ番号：１８８７０９５－８２－０）、ＡＤ８０（ＣＡＳ番号：１３８４０７１－９９－１）、ＤＳ－７４２３（ＣＡＳ番号：１２２２１０４－３７－１）、ＥＴＰ－４６４６４（ＣＡＳ番号：１３４５６７５－０２－６）、トリン２（ＣＡＳ番号：１２２３００１－５１－１）、ＰＦ－０４６９１５０２（ＣＡＳ番号：１０１３１０１－３６－４）、ＴＦＥＢ活性化因子１（ＣＡＳ番号：３９７７７－６１－２）、ビスツセルチブ（ＣＡＳ番号：１００９２９８－５９－２）、ＭＨＹ－１６８５（ＣＡＳ番号：２７４０６－３１－１）、ＭＣＸ ２８（ＣＡＳ番号：１４１４４５３－５８－９）、ＣＺ４１５（ＣＡＳ番号：１４２９６３９－５０－８）、ＸＬ３８８（ＣＡＳ番号：１２５１１５６－０８－７）、ＧＮＥ－３１７（ＣＡＳ番号：１３９４０７６－９２－６）、ＮＳＣ７８１４０６（ＣＡＳ番号：１６７６８９３－２４－５）、ＧＤＣ－０３４９（ＣＡＳ番号：１２０７３６０－８９－１）、ゲダトリシブ（ＣＡＳ番号：１１９７１６０－７８－３）、化合物４０１（ＣＡＳ番号：１６８４２５－６４－７）、テムシロリムス（ＣＡＳ番号：１６２６３５－０４－３）、２８－エピラパマイシン（ＣＡＳ番号：２５３４３１－３５－５）、ＧＮＥ－４７７（ＣＡＳ番号：１０３２７５４－８１－６）、リダフォロリムス（ＣＡＳ番号：５７２９２４－５４－０）、ＧＮＥ－４９３（ＣＡＳ番号：１０３３７３５－９４－２）、ビミラリシブ（ＣＡＳ番号：１２２５０３７－３９－７）、（＋）－ウスニン酸（ＣＡＳ番号：７５６２－６１－０）、ＰＰ１２１（ＣＡＳ番号：１０９２７８８－８３－４）、４２－（２－テトラゾリル）ラパマイシン（ＣＡＳ番号：２２１８７７－５６－１）、ＡＺＤ－８０５５（ＣＡＳ番号：１００９２９８－０９－２）、トリン１（ＣＡＳ番号：１２２２９９８－３６－８）、ＰＫＩ－４０２（ＣＡＳ番号：１１７３２０４－８１－３）、ＰＫＩ－４０２（ＣＡＳ番号：１１７３２０４－８１－３）、クリソファノール（ＣＡＳ番号：４８１－７４－３）、ＶＳ－５５８４（ＣＡＳ番号：１２４６５６０－３３－７）、ダクトリシブ（ＣＡＳ番号：９１５０１９－６５－７）、ＰＩ３Ｋ－ＩＮ－２２（ＣＡＳ番号：１２０２８８４－９４－３）、トルキニブ（ＣＡＳ番号：１０９２３５１－６７－１）、ゼイレノン（ＣＡＳ番号：１９３４１０－８４－３）、ＣＣ－１１５（ＣＡＳ番号：１３００１１８－５５－１）、ラパマイシン（ＣＡＳ番号：５３１２３－８８－９）、サリドロシド（ＣＡＳ番号：１０３３８－５１－９）、ＰＱＲ６２６（ＣＡＳ番号：１９２７８５７－９８－４）、ダクトリシブトシル酸塩（ＣＡＳ番号：１０２８３８５－３２－１）、ＬＡＴ１－ＩＮ－１（ＣＡＳ番号：２０４４８－７９－７）、ＧＳＫ１０５９６１５（ＣＡＳ番号：９５８８５２－０１－２）、ルビオンコリン（Ｃ ＣＡＳ番号：１３２２４２－５２－５）、ＫＵ－５７７８８（ＣＡＳ番号：５０３４６８－９５－９）、アピトリシブ（ＣＡＳ番号：１０３２７５４－９３－０）、エベロリムス（ＣＡＳ番号：１５９３５１－６９－６）、ＷＹＥ－６８７（ＣＡＳ番号：１０６２１６１－９０－３）、ＳＦ２５２３（ＣＡＳ番号：１１７４４２８－４７－７）、ＷＹＥ－１３２（ＣＡＳ番号：１１４４０６８－４６－１）、ルピウィテオン（ＣＡＳ番号：１０４６９１－８６－３）、ＯＳＩ－０２７（ＣＡＳ番号：９３６８９０－９８－１）、ＪＲ－ＡＢ２－０１１（ＣＡＳ番号：２４１１８５３－３４－２）、ＳＡＲ４０５（ＣＡＳ番号：１５２３４０６－３９－４）、ＷＹＥ－６８７二塩酸塩（ＣＡＳ番号：１７０２３６４－８７－１）、ＰＩ３Ｋａ－ＩＮ－５（ＣＡＳ番号：２２３７９５３－１９－２）、ＰＱＲ５３０（ＣＡＳ番号：１９２７８５７－６１－１）、ＰＫＩ－１７９（ＣＡＳ番号：１１９７１６０－２８－３）、ＷＹＥ－３５４（ＣＡＳ番号：１０６２１６９－５６－５）、ＢＧＴ２２６マレイン酸塩（ＣＡＳ番号：１２４５５３７－６８－１）、ＡＫＴ－ＩＮ－１０（ＣＡＳ番号：２７０９０４５－５６－５）、ＢＧＴ２２６（ＣＡＳ番号：９１５０２０－５５－２）、ＡＫＴ－ＩＮ－９（ＣＡＳ番号：２７０９０４５－５３－２）、ＰＩ－１０３（ＣＡＳ番号：３７１９３５－７４－９）、ボクスタリシブ（ＣＡＳ番号：９３４４９３－７６－２）、ＥＴＰ－４５６５８（ＣＡＳ番号：１１９８３５７－７９－７）、ＰＦ－０６８４３１９５（ＣＡＳ番号：２０６７２８１－５１－８）、（３２－カルボニル）－ＲＭＣ－５５５２（ＣＡＳ番号：２３８２７６８－５５－８）、ＢＣ－ＬＩ－０１８６（ＣＡＳ番号：６９５２０７－５６－８）、Ｐ７（ＣＡＳ番号：１００１４０９－５０－２）、ＢＸ－３２０（ＣＡＳ番号：７０２６７６－９３－５）、ＢＸ－５１７（ＣＡＳ番号：８５０７１７－６４－５）、ＢＸ５１７（ＣＡＳ番号：８５０７１７－６４－５）、ＢＸ７９５（ＣＡＳ番号：７０２６７５－７４－９）、ＢＸ－９１２（ＣＡＳ番号：７０２６７４－５６－４）、ＪＸ０６（ＣＡＳ番号：７２９－４６－４）、ポリフィリンＩ（ＣＡＳ番号：５０７７３－４１－６）、ＰＳ１０（ＣＡＳ番号：１５６４２６５－８２－２）、ＰＳ２１０（ＣＡＳ番号：１２２１９６２－８６－２）、ＰＳ４２３（ＣＡＳ番号：１２２１９６４－３７－９）、ＰＤＫ１－ＩＮ－ＲＳ２（ＣＡＳ番号：１６４３９５８－８９－７）、ＧＳＫ２３３４４７０（ＣＡＳ番号：１２２７９１１－４５－６）、ＰＦ－ＡＫＴ４００（ＣＡＳ番号：１００４９９０－２８－６）、カピバセルチブ（ＣＡＳ番号：１１４３５３２－３９－１）、アフレセルチブ（ＣＡＳ番号：１０４７６４４－６２－１）、ボルセルチブ（Ｂｏｒｕｓｓｅｒｔｉｂ）（ＣＡＳ番号：１８０００７０－７７－２）、ＧＳＫ－６９０６９３（ＣＡＳ番号：９３７１７４－７６－０）、ＡＫＴ－ＩＮ－１０（ＣＡＳ番号：２７０９０４５－５６－５）、ＡＫＴ－ＩＮ－９（ＣＡＳ番号：２７０９０４５－５３－２）、ＡＫＴ－ＩＮ－３（ＣＡＳ番号：２３７４７４０－２１－１）、ベボリセルチブ（ＣＡＳ番号：１４１６７７５－４６－６）、ＦＰＡ－１２４（ＣＡＳ番号：９０２７７９－５９－３）、ＣＣＴ１２８９３０（ＣＡＳ番号：８８５４９９－６１－６）、ＡＴ１３１４８（ＣＡＳ番号：１０５６９０１－６２－２）からなる群から選択されるエストロゲンのステロイド受容体分子又はシグナル伝達分子アンタゴニスト若しくはシグナル伝達分子アゴニストである、実施形態２１に記載の医薬組成物。

【0208】

２４．好ましくはＨＰＶ感染症の治療に使用するための、又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症の予防若しくは治療に使用するための、特にＨＰＶ誘発性悪性疾患及びＨＰＶ誘発性新生物疾患の治療に使用するための、特にタンパク質Ｅ７の分解誘導薬としての、又はＣＯＶＩＤ－１９の予防若しくは治療のための、（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル］－１－オキソ－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－カルボキサミド）、（３Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル］－１－オキソ－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－カルボキサミド）、（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－２－［（４－メチルフェニル）メチル］－１－オキソ－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－カルボキサミド）及び（３Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－２－［（４－メチルフェニル）メチル］－１－オキソ－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－カルボキサミド）からなる群から選択される化合物。

【0209】

２５．ポリオーマウイルス科ウイルス、オルトミクソウイルス科ウイルス、特にインフルエンザＡウイルスによる感染症、若しくはコロナウイルス科ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、メルケル細胞ポリオーマウイルス（ＭＣＶ、ＭＣＰｙＶ）、ＪＣポリオーマウイルス（ＪＣＶ、ＪＣＰｙＶ）、ＢＫポリオーマウイルス（ＢＫＶ、ＢＫＰｙＶ）、ＴＳポリオーマウイルス（ＴＳＶ、ＴＳＰｙＶ）、Ｈ７ポリオーマウイルス（ＨＶ７、ＨＰｙＶ７）、シミアンポリオーマウイルス４０（ＳＶ４０）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＥＰＢ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＥＰＣ）、Ｄ型肝炎ウイルス（ＨＥＰＤ）、ヒト免疫不全ウイルス１（ＨＩＶ－１）、ヒト免疫不全ウイルス２（ＨＩＶ－２）、ヒトＴリンパ向性ウイルスＩ（ＨＴＬＶ－Ｉ）、ヒトＴリンパ向性ウイルスＩＩ（ＨＴＬＶ－ＩＩ）、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）、カルポシ肉腫関連ヘルペスウイルス（ヘルペスウイルス科；ＫＳＨＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、若しくはＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）による感染症、特にＨＰＶ感染症若しくはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を治療若しくは予防するための；又はＨＰＶ誘発性悪性疾患及びＨＰＶ誘発性新生物性疾患、特に子宮頸がん、外陰がん、膣がん、肛門がん、陰茎がん、頭頸部がん、並びに性器疣贅、非黒色腫皮膚がんの亜集団、肺がん、前立腺がん及び乳がん、再発性呼吸器乳頭腫症（ＲＲＰ）、バーキットリンパ腫、非ホジキンリンパ腫及びボーエン病を治療するための；又は単細胞真核寄生生物、特に熱帯熱マラリア原虫、四日熱マラリア原虫、及びドノバンリーシュマニアによる感染症の予防若しくは治療に使用するための医薬品を製造するための、実施形態１から実施形態１７のいずれか１つに記載の化合物の使用。

【0210】

２６．有効量の実施形態１から１７のいずれか１つに記載の化合物がそれを必要とする患者に投与される、ポリオーマウイルス科ウイルス、オルトミクソウイルス科ウイルス、特にインフルエンザＡウイルスによる感染症、若しくはコロナウイルス科ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、メルケル細胞ポリオーマウイルス（ＭＣＶ、ＭＣＰｙＶ）、ＪＣポリオーマウイルス（ＪＣＶ、ＪＣＰｙＶ）、ＢＫポリオーマウイルス（ＢＫＶ、ＢＫＰｙＶ）、ＴＳポリオーマウイルス（ＴＳＶ、ＴＳＰｙＶ）、Ｈ７ポリオーマウイルス（ＨＶ７、ＨＰｙＶ７）、シミアンポリオーマウイルス４０（ＳＶ４０）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＥＰＢ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＥＰＣ）、Ｄ型肝炎ウイルス（ＨＥＰＤ）、ヒト免疫不全ウイルス１（ＨＩＶ－１）、ヒト免疫不全ウイルス２（ＨＩＶ－２）、ヒトＴリンパ向性ウイルスＩ（ＨＴＬＶ－Ｉ）、ヒトＴリンパ向性ウイルスＩＩ（ＨＴＬＶ－ＩＩ）、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）、カルポシ肉腫関連ヘルペスウイルス（ヘルペスウイルス科；ＫＳＨＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、若しくはＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）による感染症、特にＨＰＶ感染症若しくはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症を治療若しくは予防する；又はＨＰＶ誘発性悪性疾患及びＨＰＶ誘発性新生物性疾患、特に子宮頸がん、外陰がん、膣がん、肛門がん、陰茎がん、頭頸部がん、並びに性器疣贅、非黒色腫皮膚がんの亜集団、肺がん、前立腺がん及び乳がん、再発性呼吸器乳頭腫症（ＲＲＰ）、バーキットリンパ腫、非ホジキンリンパ腫及びボーエン病を治療及び予防する；又は単細胞真核寄生生物、特に熱帯熱マラリア原虫、四日熱マラリア原虫、及びドノバンリーシュマニアによる感染症の予防若しくは治療に使用する方法。

【図1a】

【図1b】

【図2a】

【図2b】

【図2c】

【図3a】

【図3b】

【図3c】

【図3d】

【図3e】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【手続補正書】

【提出日】2023-12-19

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル］－１－オキソ－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－カルボキサミド）、
（３Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル］－１－オキソ－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－カルボキサミド）、
（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－２－［（４－メチルフェニル）メチル］－１－オキソ－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－カルボキサミド）、
（３Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－２－［（４－メチルフェニル）メチル］－１－オキソ－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－カルボキサミド）、
（３Ｒ，４Ｒ）－２－（４－メチルベンジル）－Ｎ－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１－オキソ－３－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｒ）－７－メトキシ－２－（４－メチルベンジル）－Ｎ－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１－オキソ－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｒ）－７－アセトアミド－２－（４－メチルベンジル）－Ｎ－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１－オキソ－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｒ）－６，７－ジメトキシ－２－（４－メチルベンジル）－Ｎ－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１－オキソ－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｒ）－２－（４－メチルベンジル）－Ｎ－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１－オキソ－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｒ）－２－（４－メチルベンジル）－Ｎ－（３－モルホリノフェニル）－１－オキソ－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１－オキソ－２－（ピリジン－４－イルメチル）－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－カルボキサミド、
（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１－オキソ－２－（ピリジン－３－イルメチル）－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－カルボキサミド、
（３Ｓ，４Ｓ）－２－（４－メチルベンジル）－Ｎ－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１－オキソ－３－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－カルボキサミド、
（３Ｓ，４Ｓ）－７－メトキシ－２－（４－メチルベンジル）－Ｎ－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１－オキソ－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－カルボキサミド、
（３Ｓ，４Ｓ）－７－アセトアミド－２－（４－メチルベンジル）－Ｎ－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１－オキソ－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－カルボキサミド、
（３Ｓ，４Ｓ）－６，７－ジメトキシ－２－（４－メチルベンジル）－Ｎ－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１－オキソ－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－カルボキサミド、
（３Ｓ，４Ｓ）－２－（４－メチルベンジル）－Ｎ－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１－オキソ－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－カルボキサミド、
（３Ｓ，４Ｓ）－２－（４－メチルベンジル）－Ｎ－（３－モルホリノフェニル）－１－オキソ－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－カルボキサミド、
（３Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１－オキソ－２－（ピリジン－４－イルメチル）－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－カルボキサミド、及び
（３Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）－１－オキソ－２－（ピリジン－３－イルメチル）－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－４－カルボキサミド、
からなる群から選択される化合物。

【請求項2】

請求項１に記載の化合物を含む、
ウイルス（例えば、ポリオーマウイルス科ウイルス、オルトミクソウイルス科ウイルス、インフルエンザＡウイルス、コロナウイルス科ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、メルケル細胞ポリオーマウイルス（ＭＣＶ、ＭＣＰｙＶ）、ＪＣポリオーマウイルス（ＪＣＶ、ＪＣＰｙＶ）、ＢＫポリオーマウイルス（ＢＫＶ、ＢＫＰｙＶ）、ＴＳポリオーマウイルス（ＴＳＶ、ＴＳＰｙＶ）、Ｈ７ポリオーマウイルス（ＨＶ７、ＨＰｙＶ７）、シミアンポリオーマウイルス４０（ＳＶ４０）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＥＰＢ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＥＰＣ）、Ｄ型肝炎ウイルス（ＨＥＰＤ）、ヒト免疫不全ウイルス１（ＨＩＶ－１）、ヒト免疫不全ウイルス２（ＨＩＶ－２）、ヒトＴリンパ向性ウイルスＩ（ＨＴＬＶ－Ｉ）、ヒトＴリンパ向性ウイルスＩＩ（ＨＴＬＶ－ＩＩ）、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（ヘルペスウイルス科；ＫＳＨＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、又はＣＯＶＩＤ－１９）感染症（例えば、ＨＰＶ誘発性悪性疾患、ＨＰＶ誘発性新生物疾患）の治療若しくは予防、又はタンパク質Ｅ７の分解誘導のための医薬。

【請求項3】

有効成分として、請求項１に記載の化合物又は前記化合物の薬学的に許容される水和物、溶媒和物若しくは塩を、任意に（optionally）薬学的に許容される担体と組み合わせて含む、医薬組成物。

【請求項4】

有効成分として、請求項１に記載の化合物又は前記化合物の薬学的に許容される水和物、溶媒和物若しくは塩を、任意に（optionally）薬学的に許容される担体と組み合わせて含む、
ウイルス（例えば、ポリオーマウイルス科ウイルス、オルトミクソウイルス科ウイルス、インフルエンザＡウイルス、コロナウイルス科ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、メルケル細胞ポリオーマウイルス（ＭＣＶ、ＭＣＰｙＶ）、ＪＣポリオーマウイルス（ＪＣＶ、ＪＣＰｙＶ）、ＢＫポリオーマウイルス（ＢＫＶ、ＢＫＰｙＶ）、ＴＳポリオーマウイルス（ＴＳＶ、ＴＳＰｙＶ）、Ｈ７ポリオーマウイルス（ＨＶ７、ＨＰｙＶ７）、シミアンポリオーマウイルス４０（ＳＶ４０）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＥＰＢ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＥＰＣ）、Ｄ型肝炎ウイルス（ＨＥＰＤ）、ヒト免疫不全ウイルス１（ＨＩＶ－１）、ヒト免疫不全ウイルス２（ＨＩＶ－２）、ヒトＴリンパ向性ウイルスＩ（ＨＴＬＶ－Ｉ）、ヒトＴリンパ向性ウイルスＩＩ（ＨＴＬＶ－ＩＩ）、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス（ヘルペスウイルス科；ＫＳＨＶ）、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２又はＣＯＶＩＤ－１９）感染症（例えば、ＨＰＶ誘発性悪性疾患、ＨＰＶ誘発性新生物疾患）の治療若しくは予防、又はタンパク質Ｅ７の分解誘導のための、医薬組成物。

【請求項5】

ＨＰＶ感染症を治療するための、又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２による感染症を予防若しくは治療するための、請求項３又は請求項４に記載の医薬組成物。

【請求項6】

タンパク質Ｅ７の分解誘導薬として、ＨＰＶ誘発性悪性疾患及び/又はＨＰＶ誘発性新生物疾患を治療するための、又はＣＯＶＩＤ－１９を予防若しくは治療するための、請求項３又は請求項４に記載の医薬組成物。

【国際調査報告】