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特表2024-515365ペプチドの化学合成のための組成物

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-04-09

(54)【発明の名称】ペプチドの化学合成のための組成物

(51)【国際特許分類】

C07F 9/32 20060101AFI20240402BHJP

C07K 1/02 20060101ALI20240402BHJP

C07K 1/06 20060101ALI20240402BHJP

C07F 9/28 20060101ALI20240402BHJP

【ＦＩ】

C07F9/32

C07K1/02

C07K1/06

C07F9/28

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023565254

(86)(22)【出願日】2022-04-22

(85)【翻訳文提出日】2023-12-22

(86)【国際出願番号】 US2022071870

(87)【国際公開番号】W WO2022226536

(87)【国際公開日】2022-10-27

(31)【優先権主張番号】63/201,313

(32)【優先日】2021-04-23

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】507238207

【氏名又は名称】セデルマ

(74)【代理人】

【識別番号】100099759

【弁理士】

【氏名又は名称】青木篤

(74)【代理人】

【識別番号】100123582

【弁理士】

【氏名又は名称】三橋真二

(74)【代理人】

【識別番号】100117019

【弁理士】

【氏名又は名称】渡辺陽一

(74)【代理人】

【識別番号】100141977

【弁理士】

【氏名又は名称】中島勝

(74)【代理人】

【識別番号】100138210

【弁理士】

【氏名又は名称】池田達則

(74)【代理人】

【識別番号】100150810

【弁理士】

【氏名又は名称】武居良太郎

(72)【発明者】

【氏名】コールサイフェルト

【テーマコード（参考）】

4H045

4H050

【Ｆターム（参考）】

4H045AA10

4H045AA20

4H045AA30

4H045FA31

4H045FA33

4H045FA57

4H045FA61

4H050AA01

4H050AA02

4H050AC50

(57)【要約】

本開示は、ペプチドの化学合成用のアンカーとして機能し得る組成物に関する。アンカー分子は、ＧＡＰ構成要素、リンカー構成要素、アミノ酸構成要素、及び／又はストッパー構成要素を含むことができる。また、アンカー分子は、アンカーペプチドを含むことができ、ここで、アンカーペプチドは、所定の配列のアミノ酸と除去可能にカップリングされ得、１つ以上の他のアミノ酸の付加を介して合成される場合、標的ペプチドに対する溶解度制御を達成することによって、ＧＡＰアンカーとして作用し得；次に、アンカーペプチドは、標的ペプチドから除去され得る。新規なアンカー分子及び／又はアンカーペプチドを利用する新規なペプチド合成方法もまた提示する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ＧＡＰ構成要素を含む化学組成物であって、ＧＡＰ構成要素が、以下：

【化1】

からなる群から選択され、式中、
Ｒ^４は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ベンジル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルからなる群から選択され；
Ｒ^５は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ベンジル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルからなる群から選択され；
Ｒ^６は、－Ｃ（Ｏ）－、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、Ｎｅｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、及び－（ＣＨ_２）_ｐ１－からなる群から選択され、ここで、「ｐ１」は、０～３０までの範囲から選択される整数であり；
Ｒ^７は、－Ｃ（Ｏ）－、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、Ｎｅｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、及び－（ＣＨ_２）_ｐ２－からなる群から選択され、ここで、「ｐ２」は０～３０までの範囲から選択される整数であり；
Ｒ^８は、－Ｃ（Ｏ）－、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、Ｎｅｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、及び－（ＣＨ_２）_ｐ３－からなる群から選択され、ここで、「ｐ３」は０～３０までの範囲から選択される整数であり；
Ｒ^９は、－Ｃ（Ｏ）－、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、Ｎｅｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、及び－（ＣＨ_２）_ｐ４－からなる群から選択され、ここで、「ｐ４」は０～３０までの範囲から選択される整数であり；
Ｒ^１０は、－Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ_２）_ｍ－、及びＮＨからなる群から選択され、ここで、「ｍ」は０～３０までの範囲から選択される整数であり；
「ｊ」は、０～３０までの範囲から選択される整数であり；及び
「ｋ」は、０～３０までの範囲から選択される整数である、化学組成物。

【請求項2】

リンカー構成要素をさらに含み、ここで、リンカー構成要素が、以下：

【化2】

【化3】

からなる群から選択され、式中、
Ｙは、Ｓ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＥｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、及びＯからなる群から選択され；
Ｖは、Ｓ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＥｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、Ｏ、－Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ_２）_ａ１－からなる群から選択され、ここで、「ａ１」は０～３０までの範囲から選択される整数であり；
Ｗは、Ｓ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＥｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、Ｏ、－Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ_２）_ａ２－からなる群から選択され、ここで、「ａ２」は０～３０までの範囲から選択される整数であり；
Ｘは、Ｓ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＥｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、Ｏ、－Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ_２）_ａ３－からなる群から選択され、ここで、「ａ３」は０～３０までの範囲から選択される整数であり；
Ｒ^１は、－（ＣＨ_２）_ｂ－Ｈ、－ＣＣｌ_３、－ＣＦ_３、フェニル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、メトキシフェニル、及びジメトキシフェニルからなる群から選択され、ここで、「ｂ」は０～３０までの範囲から選択される整数であり；
Ｒ^２は、－（ＣＨ_２）_ｃ－Ｈ、－ＣＣｌ_３、－ＣＦ_３、フェニル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、メトキシフェニル、及びジメトキシフェニルからなる群から選択され、ここで、「ｃ」は０～３０までの範囲から選択される整数であり；及び
ｎは、０～３０までの範囲から選択される整数である、請求項１に記載の化学組成物。

【請求項3】

ストッパー構成要素をさらに含み、ストッパー構成要素が、以下：

【化4】

からなる群から選択され、式中、
Ｒ^４は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ベンジル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルからなる群から選択され；
Ｒ^５は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ベンジル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルからなる群から選択され；
Ｒ^６は、－Ｃ（Ｏ）－、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、Ｎｅｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、及び－（ＣＨ_２）_ｑ１－からなる群から選択され、ここで、「ｑ１」は、０～３０までの範囲から選択される整数であり；
Ｒ^７は、－Ｃ（Ｏ）－、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、Ｎｅｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、及び－（ＣＨ_２）_ｑ２－からなる群から選択され、ここで、「ｑ２」は０～３０までの範囲から選択される整数であり；
Ｒ^８は、－Ｃ（Ｏ）－、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、Ｎｅｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、及び－（ＣＨ_２）_ｑ３－からなる群から選択され、ここで、「ｑ３」は０～３０までの範囲から選択される整数であり；
Ｒ^９は、－Ｃ（Ｏ）－、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、Ｎｅｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、及び－（ＣＨ_２）_ｑ４－からなる群から選択され、ここで、「ｑ４」は０～３０までの範囲から選択される整数であり；
Ｒ^１１は、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、Ｎｅｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈからなる群から選択され；
Ｒ^１２は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ベンジル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、及び－（ＣＨ_２）_ｑ５－Ｈからなる群から選択され、ここで、「ｑ５」は０～３０までの範囲から選択される整数であり；
Ｒ^１３は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ベンジル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、及び－（ＣＨ_２）_ｑ６－Ｈからなる群から選択され、ここで、「ｑ６」は０～３０までの範囲から選択される整数であり；及び
Ｒ^１４は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ベンジル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、及び－（ＣＨ_２）_ｑ７－Ｈからなる群から選択され、ここで、「ｑ７」は０～３０までの範囲から選択される整数である、請求項１に記載の化学組成物。

【請求項4】

リンカー構成要素、ストッパー構成要素、及び第１のアミノ酸構成要素をさらに含み、ＧＡＰ構成要素が、

【化5】

であり、式中、
Ｒ^４は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ベンジル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルからなる群から選択され；
Ｒ^５は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ベンジル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルからなる群から選択され；
Ｒ^６は、－Ｃ（Ｏ）－、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、Ｎｅｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、及び－（ＣＨ_２）_ｐ１－からなる群から選択され、ここで、「ｐ１」は、０～３０までの範囲から選択される整数であり；
Ｒ^７は、－Ｃ（Ｏ）－、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、Ｎｅｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、及び－（ＣＨ_２）_ｐ２－からなる群から選択され、ここで、「ｐ２」は０～３０までの範囲から選択される整数であり；
Ｒ^８は、－Ｃ（Ｏ）－、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、Ｎｅｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、及び－（ＣＨ_２）_ｐ３－からなる群から選択され、ここで、「ｐ３」は０～３０までの範囲から選択される整数であり；
Ｒ^９は、－Ｃ（Ｏ）－、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、Ｎｅｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、及び－（ＣＨ_２）_ｐ４－からなる群から選択され、ここで、「ｐ４」は０～３０までの範囲から選択される整数であり；
Ｒ^１０は、－Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ_２）_ｍ－、及びＮＨからなる群から選択され、ここで、「ｍ」は０～３０までの範囲から選択される整数であり；
「ｊ」は、０～３０までの範囲から選択される整数であり；及び
「ｋ」は、０～３０までの範囲から選択される整数であり；
リンカー構成要素は、

【化6】

であり、式中、
Ｙは、Ｓ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＥｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、及びＯからなる群から選択され；
Ｗは、－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｘは、Ｓ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＥｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、Ｏ、－Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ_２）_ａ３－からなる群から選択され、ここで、「ａ３」は０～３０までの範囲から選択される整数であり；
Ｒ^１は、－（ＣＨ_２）_ｂ－Ｈ、－ＣＣｌ_３、－ＣＦ_３、フェニル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、メトキシフェニル、及びジメトキシフェニルからなる群から選択され、ここで、「ｂ」は０～３０までの範囲から選択される整数であり；
Ｒ^２は、－（ＣＨ_２）_ｃ－Ｈ、－ＣＣｌ_３、－ＣＦ_３、フェニル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、メトキシフェニル、及びジメトキシフェニルからなる群から選択され、ここで、「ｃ」は０～３０までの範囲から選択される整数であり；及び
ｎは、０～３０までの範囲から選択される整数であり；
第１のアミノ酸構成要素が、

【化7】

であり、式中、
Ｚ^１は、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、Ｎｅｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、－Ｃ（Ｏ）－、及び－（ＣＨ_２）_ｄ－からなる群から選択され、ここで、「ｄ」は０～３０までの範囲から選択される整数であり；
Ｚ^２は、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、Ｎｅｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、－Ｃ（Ｏ）－、及び－（ＣＨ_２）_ｅ－からなる群から選択され、ここで、「ｅ」は０～３０までの範囲から選択される整数であり；
「ｆ」は、０～３０までの範囲から選択される整数であり；
「ｇ」は、０～３０までの範囲から選択された整数であり；
Ｒ^３は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ベンジル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、２－（メチルメルカプト）エチル、

【化8】

からなる群から選択され、
式中、「ｈ」は、０～３０までの範囲から選択される整数であり；
ストッパー構成要素が、

【化9】

であり、式中、
Ｒ^１１は、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、Ｎｅｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈからなる群から選択され；
Ｒ^１２は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ベンジル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、及び－（ＣＨ_２）_ｑ５－Ｈからなる群から選択され、ここで、「ｑ５」は０～３０までの範囲から選択される整数であり；
Ｒ^１３は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ベンジル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、及び－（ＣＨ_２）_ｑ６－Ｈからなる群から選択され、ここで、「ｑ６」は０～３０までの範囲から選択される整数であり；及び
Ｒ^１４は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ベンジル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、及び－（ＣＨ_２）_ｑ７－Ｈからなる群から選択され、ここで、「ｑ７」は０～３０までの範囲から選択される整数である、請求項１に記載の化学組成物。

【請求項5】

【化10】

を含む、請求項４に記載の化学組成物。

【請求項6】

リンカー構成要素及びストッパー構成要素をさらに含み、ＧＡＰ構成要素が、

【化11】

であり、式中、
Ｒ^６は、－Ｃ（Ｏ）－、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、Ｎｅｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、及び－（ＣＨ_２）_ｐ１－からなる群から選択され、ここで、「ｐ１」は、０～３０までの範囲から選択される整数であり；
Ｒ^７は、－Ｃ（Ｏ）－、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、Ｎｅｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、及び－（ＣＨ_２）_ｐ２－からなる群から選択され、ここで、「ｐ２」は０～３０までの範囲から選択される整数であり；
Ｒ^８は、－Ｃ（Ｏ）－、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、Ｎｅｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、及び－（ＣＨ_２）_ｐ３－からなる群から選択され、ここで、「ｐ３」は０～３０までの範囲から選択される整数であり；
Ｒ^１０は、－Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ_２）_ｍ－、及びＮＨからなる群から選択され、ここで、「ｍ」は０～３０までの範囲から選択される整数であり；
「ｊ」は、０～３０までの範囲から選択される整数であり；及び
「ｋ」は、０～３０までの範囲から選択される整数であり；
リンカー構成要素が

【化12】

であり、式中、
Ｙは、Ｓ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＥｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、及びＯからなる群から選択され；
Ｗは－Ｃ（Ｏ）－であり；
Ｘは、Ｓ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＥｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、Ｏ、－Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ_２）_ａ３－からなる群から選択され、ここで、「ａ３」は０～３０までの範囲から選択される整数であり；
Ｒ^１は、－（ＣＨ_２）_ｂ－Ｈ、－ＣＣｌ_３、－ＣＦ_３、フェニル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、メトキシフェニル、及びジメトキシフェニルからなる群から選択され、ここで、「ｂ」は０～３０までの範囲から選択される整数であり；
Ｒ^２は、－（ＣＨ_２）_ｃ－Ｈ、－ＣＣｌ_３、－ＣＦ_３、フェニル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、メトキシフェニル、及びジメトキシフェニルからなる群から選択され、ここで、「ｃ」は０～３０までの範囲から選択される整数であり；及び
「ｎ」は、０～３０までの範囲から選択される整数であり；
ストッパー構成要素が、

【化13】

【請求項7】

【化14】

を含む、請求項６に記載の化学組成物。

【請求項8】

リンカー構成要素及びストッパー構成要素をさらに含み、ＧＡＰ構成要素が、

【化15】

であり、リンカー構成要素が、

【化16】

であり、式中、
Ｙは、Ｓ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＥｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、及びＯからなる群から選択され；
Ｖは、Ｓ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＥｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、Ｏ、－Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ_２）_ａ１－からなる群から選択され、ここで、「ａ１」は０～３０までの範囲から選択される整数であり；
Ｗは、Ｓ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＥｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、Ｏ、－Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ_２）_ａ２－からなる群から選択され、ここで、「ａ２」は０～３０までの範囲から選択される整数であり；
Ｘは、Ｓ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＥｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、Ｏ、－Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ_２）_ａ３－からなる群から選択され、ここで、「ａ３」は０～３０までの範囲から選択される整数であり；
Ｒ^１は、－（ＣＨ_２）_ｂ－Ｈ、－ＣＣｌ_３、－ＣＦ_３、フェニル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、メトキシフェニル、及びジメトキシフェニルからなる群から選択され、ここで、「ｂ」は０～３０までの範囲から選択される整数であり；
Ｒ^２は、－（ＣＨ_２）_ｃ－Ｈ、－ＣＣｌ_３、－ＣＦ_３、フェニル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、メトキシフェニル、及びジメトキシフェニルからなる群から選択され、ここで、「ｃ」は０～３０までの範囲から選択される整数であり；及び
「ｎ」は、０～３０までの範囲から選択される整数であり、ストッパー構成要素が、

【化17】

であり、式中、
Ｒ^４は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ベンジル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルからなる群から選択され；
Ｒ^５は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ベンジル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルからなる群から選択され；
Ｒ^６は、－Ｃ（Ｏ）－、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、Ｎｅｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、及び－（ＣＨ_２）_ｑ１－からなる群から選択され、ここで、「ｑ１」は、０～３０までの範囲から選択される整数であり；
Ｒ^７は、－Ｃ（Ｏ）－、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、Ｎｅｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、及び－（ＣＨ_２）_ｑ２－からなる群から選択され、ここで、「ｑ２」は０～３０までの範囲から選択される整数であり；
Ｒ^８は、－Ｃ（Ｏ）－、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、Ｎｅｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、及び－（ＣＨ_２）_ｑ３－からなる群から選択され、ここで、「ｑ３」は０～３０までの範囲から選択される整数であり；及び
Ｒ^９は、－Ｃ（Ｏ）－、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、Ｎｅｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、及び－（ＣＨ_２）_ｐ４－からなる群から選択され、ここで、「ｐ４」は０～３０までの範囲から選択される整数である、請求項１に記載の化学組成物。

【請求項9】

以下：

【化18】

を含む、請求項８に記載の化学組成物。

【請求項10】

液相ペプチド合成の方法であって、該方法は、
第１のペプチドを第１のアミノ酸に付着させるステップであって、第１のペプチドがアンカーペプチドであるステップと、
１つ以上の追加アミノ酸を第１のアミノ酸にカップリングさせて第２のペプチドを形成するステップと、
第２のペプチドから第１のペプチドを除去するステップと
を含む、方法。

【請求項11】

第１のペプチドがＧＡＰ構成要素を含む、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

第１のペプチドが、第１の保護されたアミノ酸を第２の保護されたアミノ酸にカップリングさせ、第１又は第２の保護されたアミノ酸のいずれかにリンカーを結合させることによって形成され、第１の保護されたアミノ酸が、第１の保護基を第１のアミノ酸構成構成要素の第１の側鎖に付着させることによって形成され、第２の保護されたアミノ酸が、第２の保護基を第２のアミノ酸構成構成要素の第２の側鎖にカップリングさせることによって形成される、請求項１０に記載の方法。

【請求項13】

第１のアミノ酸構成要素を第２のアミノ酸構成要素とカップリングさせるステップと、
リンカーを第１又は第２のアミノ酸構成要素の末端に付着させるステップと、
リンカーを第３のアミノ酸に付着させるステップと、
第４のアミノ酸と第３のアミノ酸のカップリングさせるステップと
をさらに含む、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

ペプチド合成の方法であって、
アンカーを第１のアミノ酸にカップリングさせるステップと、
第２のアミノ酸を第１のアミノ酸のカップリングさせるステップと
を含み、ここで、
アンカーは、

【化19】

【化20】

【化21】

からなる群から選択される化合物を含む、方法。

【請求項15】

アンカーが、第１のアミノ酸のＣ末端にカップリングされる、請求項１４に記載の方法。

【請求項16】

アンカーが、第１のアミノ酸の側鎖にカップリングされる、請求項１４に記載の方法。

【請求項17】

化合物が、

【化22】

であり、ここで、
アンカーが、リンカー構成要素を介して、第１のアミノ酸のＣ末端にカップリングされる、請求項１５に記載の方法。

【請求項18】

アンカーが、ストッパー構成要素をさらに含む、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

第１のアミノ酸からアンカーを除去するステップをさらに含む、請求項１４に記載の方法。

【請求項20】

第２のアミノ酸を第１のアミノ酸にカップリングさせるステップが、２－メチルテトラヒドロフラン中で起こる、請求項１４に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年４月２３日に出願された「ＣｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓｆｏｒＣｈｅｍｉｃａｌＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＰｅｐｔｉｄｅｓ」と題する米国仮特許出願第６３／２０１，３１３号の優先権を主張する。本出願の相互参照：ｉ）ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ１６／６８１１２号、「ＳｙｓｔｅｍａｎｄｍｅｔｈｏｄｆｏｒｓｏｌｕｔｉｏｎｐｈａｓｅＧＡＰｐｅｐｔｉｄｅｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（２０１６年１２月２１日出願）、ｉｉ）ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ１９／２９５６９号、「ＭｅｔｈｏｄｆｏｒＳｏｌｕｔｉｏｎ－ＰｈａｓｅＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ」（２０１９年４月２９日出願）、ｉｉｉ）ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ１９／３３２９６号、「ＭｅｔｈｏｄｆｏｒＳｏｌｕｔｉｏｎ－ＰｈａｓｅＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓａｎｄＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＳｔｒａｔｅｇｉｅｓＴｈｅｒｅｏｆ」（２０１９年５月２１日出願）、ｉｖ）ＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０／１５１３２（２０２０年１月２６日出願）、ｖ）「ＣｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓａｎｄＭｅｔｈｏｄｓｆｏｒＣｈｅｍｉｃａｌＳｙｎｔｈｅｓｉｓ」題する米国特許出願第１７／１０４，１６６号（２０２０年１１月２５日出願）、及び米国特許出願公開第０２１／００７９０３６Ａ１として公開；ならびにｖｉ）２０２１年４月２３日に出願された「ＣｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓｆｏｒＣｈｅｍｉｃａｌＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＰｅｐｔｉｄｅｓ」と題する米国仮特許出願第６３／２０１，３１３。

【0002】

連邦政府が実施した研究開発に関する声明
なし。

【0003】

配列覧、又はコンパクトディスク付録を記載するコンピュータ一覧への言及
なし。

【背景技術】

【0004】

最近の研究努力は、特にカラムクロマトグラフィーと再結晶を避けることに焦点を当てた精製化学の分野で大きな進歩を遂げた。本研究は、出発物質中又は新しく生成された生成物中に良好な官能基を意図的に導入することにより、クロマトグラフィー及び／又は再結晶化のような従来の精製方法を回避する有機合成のための化学として、グループ支援精製（ＧＡＰ）化学／技術と定義されている。これらのＧＡＰ基はまた、標的分子の合成中に望ましくない副反応を防止するための保護基としてしばしば使用され得る。このような研究は、合成有機化学の全分野を網羅する可能性がある。

【0005】

保護基は、多くの官能基が存在するほとんどすべての複雑な合成に見られる。効果的な保護基は、多様な条件に対して頑強である必要があり、高収率で添加及び除去しなければならない。保護基は、固相又は溶液相アプローチのいずれにおいても、ペプチド合成において広く使用される。ペプチド合成のために最も一般的に使用される保護基戦略の１つは、Ｆｍｏｃ／ｔＢｕである。Ｆｍｏｃ／ｔＢｕ化学は、出発物質の利用可能性、製造コスト、及び脱保護に必要な比較的穏やかな条件などのいくつかの理由から、ペプチド合成にとって非常に魅力的である。米国特許第８，３８３，７７０号Ｂ２は、固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）におけるフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）及びｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）Ｎ末端保護基の使用を教示しており、この技術は周知であり、工業において広く適用されている。

【0006】

１９６０年代にＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄによって開発されたＳＰＰＳは、研究と製造のために複数の科学分野で使用される標準プロトコールとなった。ＳＰＰＳの主要な欠点は、スケールアップの困難性にある：多くのポリマー支持体は高価であり、処理される材料の質量の大部分を占める。ＳＰＰＳにおけるカップリング反応もまた、反応が固液界面上で起こるので非効率的である。さらに、脱保護及びカップリング反応のたびに、レジンを溶媒で洗浄して、以前の反応から発生した不純物を除去しなければならず、これは、大きなスケールで非常に問題となり得る重大な溶媒廃棄物を発生する。

【0007】

しかしながら、ＳＰＰＳのこれらの欠点及びＦｍｏｃ／ｔＢｕ化学の魅力にもかかわらず、溶液相ペプチド合成（ＳｏｌＰＰＳ）のための経済的に実行可能なＦｍｏｃ保護スキームの例は稀である。米国特許第５，５１６，８９１号Ａは、ＦｍｏｃベースのＳｏｌＰＰＳの数少ない例の１つを提供する。ここでも、Ｆｍｏｃペプチド合成は、脱保護中の副生成物としてのＮ‐フルオレニルメチルピペリジン（ＮＦＭＰ）の生成により、ほとんど完全にＳＰＰＳに制限され、これはポリマー支持体なしでは除去が困難である。Ｆｍｏｃ脱保護の標準的プロトコールは、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はジクロロメタン（ＤＣＭ）の溶液中でＦｍｏｃ－ペプチドを過剰なピペリジンで攪拌し、Ｆｍｏｃ基を脱保護し、プロセス中でＮＦＭＰを生成することである。’８９１特許は、ピペリジンの代わりに４－アミノメチルピペリジン（４ＡＭＰ）で脱保護することによってこの不純物を除去することを教示している。これはＮＦＭＰの代わりにＮＦＭＰ－ＣＨ_２ＮＨ_２を形成し、余分なアミノ基の存在により水中に抽出できる。４ＡＭＰはさらに活性アミノ酸エステルを除去し、洗浄により反応混合物から４ＡＭＰ－アミノ酸生成物を除去することを可能にする。この方法の大きな問題は、４ＡＭＰを使用するコストが高いことであり、この方法のコストが法外であり、業界に広く受け入れられないことである。

【0008】

ＦｍｏｃベースのＳｏｌＰＰＳの別の例は、公開された特許出願ＷＯ２０１７／１１２８０９Ａ１に見られる。本刊行物は、各連続カップリング反応後に選択的沈殿を可能にするために、標的ペプチドの溶解度を制御するためのＣ末端ＧＡＰ保護基、ベンジルジフェニルホスフィンオキシド（ＨＯＢｎＤｐｐ）の使用を教示する。溶解度は、成長するペプチドが酢酸エチル又はＤＣＭのような有機溶媒中に残留するように制御され、水性洗浄を行って不純物を除去し、次に有機溶媒の濃度に続いてアルカン溶媒中の混合物がペプチド生成物を選択的に沈殿させる。この技術は、’８９１特許よりもはるかに経済的に実行可能な方法でＦｍｏｃ／ｔＢｕ化学を溶液相に適応させたが、この方法には、ペプチドからＧＡＰ保護基を除去する際の課題；より長い配列に対する溶解度制御の維持；カップリング／脱保護反応中のＧＡＰ保護基の偶発的な切断；Ｃ末端修飾を容易に行うことができないこと；及びＧＡＰ保護基とペプチドとのカップリング点におけるようなラセミ化のような潜在的な制限がある。

【発明の概要】

【0009】

本開示は、当該技術分野においていくつかの利点を提供する。一実施形態では、所定のペプチド配列に対する溶解度制御を増加させることができるアンカー合成のモジュラーアプローチを利用する、溶液相ペプチド合成の新規な方法を提示する。別の実施形態では、本開示は、標的ペプチドを合成するためのアンカーとしてペプチドを使用することを含む。好ましくは、一実施形態では、ペプチドは、溶解性を助けることができる官能化保護基を含むことができる。

【0010】

１つの実施形態では、本開示は、ＧＡＰ構成要素、ストッパー構成要素、及びリンカー構成要素を含む化学組成物を含むことができる。別の実施形態では、本開示は、溶液相ペプチド合成方法を含むことができ、この方法は、第１のペプチドを第１のアミノ酸に結合させるステップ；１つ又は複数の追加のアミノ酸を第１のアミノ酸に結合させて第２のペプチドを形成させるステップ；及び第２のペプチドから第１のペプチドを除去するステップを含むことができる。

【0011】

別の実施形態では、本開示は、溶液相ペプチド合成のためのアンカーペプチドを形成する方法を含むことができ、この方法は、第１の保護されたアミノ酸を第２の保護されたアミノ酸にカップリングするステップと、第１の保護されたアミノ酸又は第２の保護されたアミノ酸のいずれかにリンカーを結合するステップとを含むことができる。

【0012】

別の実施形態では、本開示は、以下からなる群から選択され得る化学組成物を含むことができる：

【0013】

【化1】

【0014】

【化2】

【0015】

【化3】

【0016】

別の実施形態では、本開示は、ペプチド合成方法を含むことができ、本方法は、第１のアミノ酸の第１の側鎖に第１の保護基を結合させるステップ；第２の保護基を第２のアミノ酸の第２の側鎖に結合させるステップ；第１のアミノ酸を第２のアミノ酸と結合させるステップ；第１のアミノ酸を第１又は第２のアミノ酸の末端に結合させるステップ；リンカーを第３のアミノ酸に結合させるステップ；及び第４のアミノ酸を第３のアミノ酸と結合させるステップを含むことができる。

【0017】

別の実施形態では、本開示は、以下からなる群から選択されるＧＡＰ構成要素を含む化学組成物を含むことができる。

【0018】

【化4】

【0019】

【化5】

【0020】

式中、Ｒ^４は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ベンジル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルからなる群から選択され；Ｒ^５は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ベンジル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルからなる群から選択され；Ｒ^６は、－Ｃ（Ｏ）－、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、Ｎｅｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、及び－（ＣＨ_２）_ｐ１－からなる群から選択され、ここで、「ｐ１」は、０～３０までの範囲から選択される整数であり；Ｒ^７は、－Ｃ（Ｏ）－、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、Ｎｅｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、及び－（ＣＨ_２）_ｐ２－からなる群から選択され、ここで、「ｐ２」は０～３０までの範囲から選択される整数であり；Ｒ^８は、－Ｃ（Ｏ）－、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、Ｎｅｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、及び－（ＣＨ_２）_ｐ３－からなる群から選択され、ここで、「ｐ３」は０～３０までの範囲から選択される整数であり；Ｒ^９は、－Ｃ（Ｏ）－、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、Ｎｅｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、及び－（ＣＨ_２）_ｐ４－からなる群から選択され、ここで、「ｐ４」は０～３０までの範囲から選択される整数であり；Ｒ^１０は、－Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ_２）_ｍ－、及びＮＨからなる群から選択され、ここで、「ｍ」は０～３０までの範囲から選択される整数であり；「ｊ」は、０～３０までの範囲から選択される整数であり；及び「ｋ」は、０～３０までの範囲から選択される整数である。リンカー構成要素をさらに含み、ここで、リンカー構成要素は、以下からなる群から選択される：

【0021】

【化6】

【0022】

【化7】

【0023】

式中、Ｙは、Ｓ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＥｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、及びＯからなる群から選択され；Ｖは、Ｓ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＥｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、Ｏ、－Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ_２）_ａ１－からなる群から選択され、ここで、「ａ１」は０～３０までの範囲から選択される整数であり；Ｗは、Ｓ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＥｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、Ｏ、－Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ_２）_ａ２－からなる群から選択され、ここで、「ａ２」は０～３０までの範囲から選択される整数であり；Ｘは、Ｓ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＥｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、Ｏ、－Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ_２）_ａ３－からなる群から選択され、ここで、「ａ３」は０～３０までの範囲から選択される整数であり；Ｒ^１は、－（ＣＨ_２）_ｂ－Ｈ、－ＣＣｌ_３、－ＣＦ_３、フェニル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、メトキシフェニル、及びジメトキシフェニルからなる群から選択され、ここで、「ｂ」は０～３０までの範囲から選択される整数であり；Ｒ^２は、－（ＣＨ_２）_ｃ－Ｈ、－ＣＣｌ_３、－ＣＦ_３、フェニル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、メトキシフェニル、及びジメトキシフェニルからなる群から選択され、ここで、「ｃ」は０～３０までの範囲から選択される整数であり；ｎは、０～３０までの範囲から選択される整数である。ストッパー構成要素をさらに含み、ここで、ストッパー構成要素は、以下からなる群から選択される：

【0024】

【化8】

【0025】

式中、Ｒ^４は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ベンジル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルからなる群から選択され；Ｒ^５は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ベンジル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルからなる群から選択され；Ｒ^６は、－Ｃ（Ｏ）－、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、Ｎｅｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、及び－（ＣＨ_２）_ｑ１－からなる群から選択され、ここで、「ｑ１」は、０～３０までの範囲から選択される整数であり；Ｒ^７は、－Ｃ（Ｏ）－、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、Ｎｅｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、及び－（ＣＨ_２）_ｑ２－からなる群から選択され、ここで、「ｑ２」は０～３０までの範囲から選択される整数であり；Ｒ^８は、－Ｃ（Ｏ）－、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、Ｎｅｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、及び－（ＣＨ_２）_ｑ３－からなる群から選択され、ここで、「ｑ３」は０～３０までの範囲から選択される整数であり；Ｒ^９は、－Ｃ（Ｏ）－、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、Ｎｅｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、及び－（ＣＨ_２）_ｑ４－からなる群から選択され、ここで、「ｑ４」は０～３０までの範囲から選択される整数であり；Ｒ^１１は、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、Ｎｅｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈからなる群から選択され；Ｒ^１２は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ベンジル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、及び－（ＣＨ_２）_ｑ５－Ｈからなる群から選択され、ここで、「ｑ５」は０～３０までの範囲から選択される整数であり；Ｒ^１３は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ベンジル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、及び－（ＣＨ_２）_ｑ６－Ｈからなる群から選択され、ここで、「ｑ６」は０～３０までの範囲から選択される整数であり；Ｒ^１４は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ベンジル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、及び－（ＣＨ_２）_ｑ７－Ｈからなる群から選択され、ここで、「ｑ７」は０～３０までの範囲から選択される整数である。リンカー構成要素、ストッパー構成要素、及び第１のアミノ酸構成要素をさらに含み、ここで、ＧＡＰ構成要素は以下である：

【0026】

【化9】

【0027】

【0028】

【化10】

【0029】

式中、Ｙは、Ｓ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＥｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、及びＯからなる群から選択され；Ｗは、－Ｃ（Ｏ）－であり；Ｘは、Ｓ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＥｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、Ｏ、－Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ_２）_ａ３－からなる群から選択され、ここで、「ａ３」は０～３０までの範囲から選択される整数であり；Ｒ^１は、－（ＣＨ_２）_ｂ－Ｈ、－ＣＣｌ_３、－ＣＦ_３、フェニル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、メトキシフェニル、及びジメトキシフェニルからなる群から選択され、ここで、「ｂ」は０～３０までの範囲から選択される整数であり；Ｒ^２は、－（ＣＨ_２）_ｃ－Ｈ、－ＣＣｌ_３、－ＣＦ_３、フェニル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、メトキシフェニル、及びジメトキシフェニルからなる群から選択され、ここで、「ｃ」は０～３０までの範囲から選択される整数であり；ｎは、０～３０までの範囲から選択される整数であり；第１のアミノ酸構成要素は、以下である：

【0030】

【化11】

【0031】

式中、Ｚ^１は、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、Ｎｅｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、－Ｃ（Ｏ）－、及び－（ＣＨ_２）_ｄ－からなる群から選択され、ここで、「ｄ」は０～３０までの範囲から選択される整数であり；Ｚ^２は、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、Ｎｅｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、－Ｃ（Ｏ）－、及び－（ＣＨ_２）_ｅ－からなる群から選択され、ここで、「ｅ」は０～３０までの範囲から選択される整数であり；「ｆ」は、０～３０までの範囲から選択される整数であり；「ｇ」は、０～３０までの範囲から選択された整数であり；Ｒ^３は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ベンジル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、２－（メチルメルカプト）エチル、

【0032】

【化12】

【0033】

からなる群から選択され、式中、「ｈ」は、０～３０までの範囲から選択される整数であり；ストッパー構成要素は、

【0034】

【化13】

【0035】

であり、式中、Ｒ^１１は、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、Ｎｅｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈからなる群から選択され；Ｒ^１２は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ベンジル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、及び－（ＣＨ_２）_ｑ５－Ｈからなる群から選択され、ここで、「ｑ５」は０～３０までの範囲から選択される整数であり；Ｒ^１３は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ベンジル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、及び－（ＣＨ_２）_ｑ６－Ｈからなる群から選択され、ここで、「ｑ６」は０～３０までの範囲から選択される整数であり；Ｒ^１４は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ベンジル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、及び－（ＣＨ_２）_ｑ７－Ｈからなる群から選択され、ここで、「ｑ７」は０～３０までの範囲から選択される整数である。以下を含む。

【0036】

【化14】

【0037】

別の実施形態では、本開示は、ＧＡＰ構成要素、ストッパー構成要素、及びリンカー構成要素を含む化学組成物を含むことができ、ここで、ＧＡＰ構成要素は、

【0038】

【化15】

【0039】

であり、式中、Ｒ^６は、－Ｃ（Ｏ）－、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、Ｎｅｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、及び－（ＣＨ_２）_ｐ１－からなる群から選択され、ここで、「ｐ１」は、０～３０までの範囲から選択される整数であり；Ｒ^７は、－Ｃ（Ｏ）－、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、Ｎｅｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、及び－（ＣＨ_２）_ｐ２－からなる群から選択され、ここで、「ｐ２」は０～３０までの範囲から選択される整数であり；Ｒ^８は、－Ｃ（Ｏ）－、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、Ｎｅｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、及び－（ＣＨ_２）_ｐ３－からなる群から選択され、ここで、「ｐ３」は０～３０までの範囲から選択される整数であり；Ｒ^１０は、－Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ_２）_ｍ－、及びＮＨからなる群から選択され、ここで、「ｍ」は０～３０までの範囲から選択される整数であり；「ｊ」は、０～３０までの範囲から選択される整数であり；及び「ｋ」は、０～３０までの範囲から選択される整数であり；リンカー構成要素は、

【0040】

【化16】

【0041】

であり、式中、Ｙは、Ｓ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＥｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、及びＯからなる群から選択され；Ｗは－Ｃ（Ｏ）－であり；Ｘは、Ｓ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＥｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、Ｏ、－Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ_２）_ａ３－からなる群から選択され、ここで、「ａ３」は０～３０までの範囲から選択される整数であり；Ｒ^１は、－（ＣＨ_２）_ｂ－Ｈ、－ＣＣｌ_３、－ＣＦ_３、フェニル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、メトキシフェニル、及びジメトキシフェニルからなる群から選択され、ここで、「ｂ」は０～３０までの範囲から選択される整数であり；Ｒ^２は、－（ＣＨ_２）_ｃ－Ｈ、－ＣＣｌ_３、－ＣＦ_３、フェニル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、メトキシフェニル、及びジメトキシフェニルからなる群から選択され、ここで、「ｃ」は０～３０までの範囲から選択される整数であり；「ｎ」は、０～３０までの範囲から選択される整数であり；ストッパー構成要素は、

【0042】

【化17】

【0043】

であり、式中、Ｒ^１１は、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、Ｎｅｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈからなる群から選択され；Ｒ^１２は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ベンジル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、及び－（ＣＨ_２）_ｑ５－Ｈからなる群から選択され、ここで、「ｑ５」は０～３０までの範囲から選択される整数であり；Ｒ^１３は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ベンジル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、及び－（ＣＨ_２）_ｑ６－Ｈからなる群から選択され、ここで、「ｑ６」は０～３０までの範囲から選択される整数であり；Ｒ^１４は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ベンジル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、及び－（ＣＨ_２）_ｑ７－Ｈからなる群から選択され、ここで、「ｑ７」は０～３０までの範囲から選択される整数である。以下を含む：

【0044】

【化18】

【0045】

【0046】

【化19】

【0047】

を含み、リンカー構成要素は、

【0048】

【化20】

【0049】

であり、式中、Ｙは、Ｓ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＥｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、及びＯからなる群から選択され；Ｖは、Ｓ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＥｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、Ｏ、－Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ_２）_ａ１－からなる群から選択され、ここで、「ａ１」は０～３０までの範囲から選択される整数であり；Ｗは、Ｓ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＥｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、Ｏ、－Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ_２）_ａ２－からなる群から選択され、ここで、「ａ２」は０～３０までの範囲から選択される整数であり；Ｘは、Ｓ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＥｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、Ｏ、－Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ_２）_ａ３－からなる群から選択され、ここで、「ａ３」は０～３０までの範囲から選択される整数であり；Ｒ^１は、－（ＣＨ_２）_ｂ－Ｈ、－ＣＣｌ_３、－ＣＦ_３、フェニル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、メトキシフェニル、及びジメトキシフェニルからなる群から選択され、ここで、「ｂ」は０～３０までの範囲から選択される整数であり；Ｒ^２は、－（ＣＨ_２）_ｃ－Ｈ、－ＣＣｌ_３、－ＣＦ_３、フェニル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、メトキシフェニル、及びジメトキシフェニルからなる群から選択され、ここで、「ｃ」は０～３０までの範囲から選択される整数であり；「ｎ」は、０～３０までの範囲から選択される整数であり、ストッパー構成要素は、

【0050】

【化21】

【0051】

であり、式中、Ｒ^４は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ベンジル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルからなる群から選択され；Ｒ^５は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ベンジル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルからなる群から選択され；Ｒ^６は、－Ｃ（Ｏ）－、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、Ｎｅｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、及び－（ＣＨ_２）_ｑ１－からなる群から選択され、ここで、「ｑ１」は、０～３０までの範囲から選択される整数であり；Ｒ^７は、－Ｃ（Ｏ）－、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、Ｎｅｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、及び－（ＣＨ_２）_ｑ２－からなる群から選択され、ここで、「ｑ２」は０～３０までの範囲から選択される整数であり；Ｒ^８は、－Ｃ（Ｏ）－、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、Ｎｅｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、及び－（ＣＨ_２）_ｑ３－からなる群から選択され、ここで、「ｑ３」は０～３０までの範囲から選択される整数であり；Ｒ^９は、－Ｃ（Ｏ）－、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、Ｎｅｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、及び－（ＣＨ_２）_ｐ４－からなる群から選択され、ここで、「ｐ４」は０～３０までの範囲から選択される整数である。以下を含む。

【0052】

【化22】

【0053】

別の実施形態では、本開示は、第１のペプチドを第１のアミノ酸に付着させるステップであって、第１のペプチドがアンカーペプチドであるステップと、１つ以上の追加アミノ酸を第１のアミノ酸にカップリングさせて第２のペプチドを形成するステップと、第２のペプチドから第１のペプチドを除去するステップとを含む、溶液相ペプチド合成方法を含むことができる。ここで、第１のペプチドはＧＡＰ構成要素を含む。ここで、第１のペプチドは、第１の保護されたアミノ酸を第２の保護されたアミノ酸にカップリングさせ、第１又は第２の保護されたアミノ酸のいずれかにリンカーを付着させることによって形成され、第１の保護されたアミノ酸は、第１の保護基を第１のアミノ酸構成要素の第１の側鎖に付着させることによって形成され、第２の保護されたアミノ酸は、第２の保護基を第２のアミノ酸構成要素の第２の側鎖にカップリングさせることによって形成される。さらに、第１のアミノ酸構成要素を第２のアミノ酸構成要素とカップリングさせるステップ；リンカーを第１又は第２のアミノ酸構成要素の末端に結合させるステップ；リンカーを第３のアミノ酸に結合させるステップ；及び第４のアミノ酸を第３のアミノ酸とカップリングさせるステップを含む。

【0054】

別の実施形態では、本開示は、アンカーを第１のアミノ酸にカップリングさせるステップ、及び第２のアミノ酸を第１のアミノ酸とカップリングさせるステップを含むペプチド合成方法を含むことができ、ここで、アンカーは、

【0055】

【化23】

【0056】

【化24】

【0057】

【化25】

【0058】

からなる群から選択される化合物を含む。ここで、アンカーは最初のアミノ酸のＣ末端にカップリングされる。ここで、アンカーは最初のアミノ酸の側鎖とカップリングされる。
化合物は、

【0059】

【化26】

【0060】

であり、アンカーは、リンカー構成要素を介して、第１のアミノ酸のＣ末端にカップリングされる。ここで、アンカーは、ストッパー構成要素をさらに含む。さらに、第１のアミノ酸からアンカーを除去するステップを含む。一方、第２のアミノ酸と第１のアミノ酸とのカップリングは、２－メチルテトラヒドロフラン中で起こる。

【0061】

本開示の前述及び他の目的、特徴、及び利点は、添付の図面に例示されている実施形態の以下の説明から明らかであり、参照符号は種々の図面を通して同じ部分を参照する。図面は必ずしも縮尺通りではなく、開示の原理を説明することに重点が置かれている。図面は、本開示の範囲を限定することなく、好ましい実施形態を描写することのみを意図した、非限定的な例として使用される。

【図面の簡単な説明】

【0062】

【図1A】図１Ａは、本開示の原理による例示的なＧＡＰ構成要素を示す。

【図1B】図１Ｂは、本開示の原理に従った例示的なＡＡ（Ｇａｐ）構成要素を示す。

【図2】図２は、本開示の原理による例示的なアミノ酸構成要素を示す。

【図3】図３は、本開示の原理による例示的なリンカー構成要素を示す。

【図4】図４は、本開示の原理による例示的なストッパー構成要素を示す。

【図5】図５は、例示的なアンカー分子及び／又はアンカーペプチドであって、本開示の原理に従った例示的な基底構造模式図を有するものを示す。

【図6】図６は、本開示の原理に従った例示的な基礎構造概略図を有する例示的なアンカー分子を示す。

【図7】図７は、例示的なアンカー分子及び／又はアンカーペプチドを、本開示の原理に従った例示的な基礎となる構造概略図と共に示す。

【図8】図８は、本開示の原理による例示的なモジュラーアンカー合成方法を示す。

【図9】図９は、例示的なアンカー分子を示す。

【発明を実施するための形態】

【0063】

上記開示の概要、本開示の詳細な説明、及び以下の特許請求の範囲、及び添付の図面において、本発明の特定の特徴を参照する。本明細書における本発明の開示は、そのような特定の特徴の全ての可能な組み合わせを含むことが理解されるべきである。例えば、特定の特徴が、本発明の特定の態様若しくは実施形態、又は特定のクレームの文脈で開示されている場合、その特徴は、可能な限り、本発明の他の特定の態様及び実施形態と組み合わせて、及び／又は文脈で、本発明全体で使用することもできる。

【0064】

本明細書に開示及び請求された組成物及び／又は方法のすべては、本開示に照らして、過度の実験を行うことなく、製造及び実行することができる。本発明の組成物及び方法を好ましい実施形態に関して説明したが、本発明の概念、精神、及び範囲から逸脱することなく、組成物及び／又は方法、ならびに本明細書に記載される方法のステップ又はステップの順序にバリエーションを適用することができることは、当業者には明らかであろう。当業者に明らかな全てのこのような類似の置換及び修正は、添付の特許請求の範囲によって定義されるように、本発明の精神、範囲、及び概念の範囲内にあるとみなされる。

【0065】

用語「含む」及びその文法的等価物は、本明細書では、他の構成要素（component）、構成要素（ingredient）、ステップなどが場合により存在することを意味するために使用される。
例えば、構成要素Ａ、Ｂ，およびＣを「含んでいる」（又は「含む」）物品は、構成要素Ａ、Ｂ、及びＣからなるか（すなわち、構成要素のみを含有する）、又は構成要素Ａ、Ｂ、及びＣだけでなく、１つ以上の他の構成要素を含有し得る。

【0066】

本明細書において、２つ以上の定義されたステップを含む方法を参照する場合、定義されたステップは、任意の順序で、又は同時に実行することができ（文脈によりその可能性が除外される場合を除く）、方法は、定義されたステップのいずれかの前、定義されたステップの２つの間、又は定義されたステップのすべての後に実行される１つ以上の他のステップを含むことができる（文脈によりその可能性が除外される場合を除く）。

【0067】

用語「少なくとも」の後に数字が続くものは、本明細書において、その数字で始まる範囲（定義される変数に依存して、上限を有するか又は上限を有さない範囲であり得る）の開始を示すために使用される。例えば、「少なくとも１つ」は、１つ以上を意味する。用語「せいぜい」の後に数字が続くものは、本明細書において、その数字で終わる範囲の末尾を示すために使用される（この範囲は、その下限として１又は０を有する範囲であってもよく、又は定義される変数に依存して、下限を有さない範囲であってもよい）。例えば、「せいぜい４つ」とは４又は４未満、「せいぜい４０％」とは４０％または４０％未満を意味する。本明細書では、範囲を「（初期数）から（後続数）」又は「（初期数）～（後続数）」とする場合、下限が初期数で、上限が後続数となる範囲を意味する。例えば、２５～１００ｍｍとは、下限が２５ｍｍで上限が１００ｍｍの範囲を意味する。

【0068】

「アミノ酸」とは、当該技術分野において一般に理解されている用語であり、最も広い意味で、アミノ酸は、アミノ基及びカルボン酸基の両方を含有する任意の有機分子であり得る。実用化のためには、これらの分子は、一般に、１，０００ダルトン未満のサイズであり得、アミノ基（Ｎ－末端）は、１個又は２個のメチレン単位によってカルボン酸基（Ｃ－末端）から分離される。アミノ酸のさらなる特徴は、Ｎ末端とＣ末端を分離するメチレンユニットからの分枝としての側鎖の存在であり得る。側鎖は、実質的に任意の構造的特徴を含むことができ、側鎖の変動は、アミノ酸の変動を説明する。このバリエーションには、オルニチン又はセレノシステインのような他のものとともに、標準的な２０種類のタンパク質産生アミノ酸が含まれるが、これらに限定されない。多くの非タンパク性構造も、フェニルグリシンのようなアミノ酸とみなすことができるので、この用語は２０のサブセットに限定されるものではない。「保護された」アミノ酸は、特定の官能基、例えばＮ末端及び／又は側鎖の一部が保護基に結合して保護された官能基の反応性を一時的に阻害する場合、アミノ酸のサブカテゴリーとみなすことができる。本開示の文脈において、「ＧＡＰアミノ酸」は、側鎖及び／又はＣ末端及び／又はＮ末端が１以上のＧＡＰ基を含み、及び／又はそれに結合しているアミノ酸であり得る。本明細書中で使用される「ＧＡＰ基」は、以下でさらに議論されるように、ＧＡＰ構成要素（ＧＡＰアンカー）（ＧＡＰ保護基）を含むことができる。ＧＡＰ基は、限定されるものではないが、ホスフィンオキシド部分を含むことができる。

【0069】

上述したように、アミノ酸「側鎖」は、Ｎ末端とＣ末端を分離するメチレンユニットからの分岐であってもよく、一般に「Ｒ」基と称されることもある。側鎖は、実質的に任意の構造的特徴を含むことができ、側鎖のバリエーションは、アミノ酸のバリエーションを説明する。

【0070】

「ペプチド」とは、アミノ酸モノマーから作られる生体高分子として当該技術分野で一般的に理解されている用語である。ペプチドを構成するためには、少なくとも２つのアミノ酸が互いに結合していなければならない。本明細書で使用される「アンカーペプチド」は、アンカー分子としても機能するペプチド－アンカーペプチドについては、ペプチドが作製され、次に、アンカーとして機能して第２の標的ペプチドを合成することができるペプチドを含むことができる。本開示の目的のために、アンカーペプチドは、２０個以下のアミノ酸を有するペプチドを含むことができる。本明細書中で使用される「アンカー」は、実用的な様式でペプチドの合成を促進するために、その合成中のそのペプチドの溶解特性を制御する目的で、標的分子（例えば、ペプチド）に結合するか又は結合するように設計された分子基であり得る。アンカーは、一般に、ペプチド合成の末端で除去することができ、最終的な標的分子の構成要素であってはならない。しかしながら、アンカーの除去に際して、いくつかの実施形態では、アンカーの分子構成要素は、例えば、Ｃ末端修飾を達成するように（例えば、既知のリンクアミドリンカーを介して達成され得るように）残ることができる。本明細書で使用される「ＧＡＰアンカー」は、ＧＡＰ基を含むアンカー分子を含むことができる。アンカーは、ＧＡＰ構成要素（後述）を含むことができる。１つの実施形態では、ＧＡＰ構成要素は、それ自体、アンカーとして働くことができる。

【0071】

１つの実施形態では、本開示は、グループ支援精製ペプチド合成（ＧＡＰ－ＰＳ）のためのアンカー分子の構造を含むことができる。１つの実施形態では、アンカー分子は、有意なラセミ化を引き起こすことなく、ペプチド配列中の第１のアミノ酸にカップリングされ得る。別の実施形態では、アンカー分子は、アミノ酸カップリング及びＦｍｏｃ脱保護ステップの条件に対して安定であり得る。別の実施形態では、アンカー分子は、側鎖保護基と同時に、又は直交法のいずれかを介して、ラセミ化を引き起こすことなく、ペプチドから切断され得る。別の実施形態では、アンカーは、溶解度を実質的に制御することができる。例えば、１つの実施形態では、アンカー分子は、水含有量が５０％を超える水又は水／有機溶媒混合物に溶解することから保護されたペプチドを完全に排除することができる。一実施形態では、アンカー分子がこれを行うことができないと、水性後処理中に生成物が繰り返し失われるため、収率が低下する可能性がある。別の実施形態では、アンカーはまた、選択された有機溶媒中の保護されたペプチドの溶解性を促進することができ、その結果、ペプチドが完全に溶解して、大規模製造に適した濃度で、典型的には溶質１グラム当たり１０～２０ｍＬの溶媒のオーダーで均質な溶液を形成することができる。別の実施形態では、アンカーは、特定の溶媒中で標的分子を「アンカー」することができる保護基であり得る。

【0072】

別の実施形態では、本開示は、追加の利点を提供するだけでなく、これらの上述の特性に有意な改良を提供するアンカーを含むことができる。例えば、本明細書で考察するアンカーは、ＧＡＰ保護アミノ酸を含むことができ、別の実施例では、そのようなＧＡＰ保護アミノ酸をモジュラー様式で、合成されるペプチドにカスタマイズすることができるアンカーを構築するために利用することができる。別の実施形態では、本開示は、アンカー（ＧＡＰアンカー）を構築するために、ペプチドカップリング及び脱保護反応の迅速かつ信頼できる化学を使用することができるシステムを含むことができる。いくつかの実施形態では、ＧＡＰアンカーは、アンカーペプチド（ＧＡＰアンカーペプチド）を含むことができる。一実施形態では、アンカーペプチドはペプチド結合を有するアンカーであってもよく、別の実施形態では、アンカーペプチドは任意のペプチドであってもよく、別の実施形態では、アンカーペプチドは、極性有機溶媒に可溶であり、水に不溶であるペプチド結合を有する任意の分子であってもよい。別の実施形態では、アンカーペプチドは、溶解度制御を容易にするために標的分子に取り外し可能に結合され、続いて標的分子から除去され得るペプチド結合を有する任意の分子であり得る。別の実施形態では、例えば、コストとバランスさせることができる可溶性に対する種々の程度の制御のために、１個、２個、３個、又はそれ以上のＧＡＰアミノ酸を組み込むアンカーを迅速に合成することができる。例えば、３０－ｍｅｒペプチドの合成は、このサイズのペプチドの溶解度を適切に制御するために、アンカーに３つのＧＡＰアミノ酸を使用することによって達成することができるが、別の例では、１つのＧＡＰアミノ酸を有するアンカーを使用して５－ｍｅｒペプチドを達成することができる。別の例では、同一のＧＡＰアミノ酸を、これらのアンカーの両方のための共通の原料として合成することができ、標的分子の必要性に合致する方法で、また、必要な制御とアンカー合成のコスト及び原子経済とのバランスをとる方法で、アンカーとして迅速に組み立てることができる。

【0073】

一実施形態では、及び増大した安定性の結果として、さらなるプロセスの利点を達成することができる。別の実施形態では、ＧＡＰアミノ酸アンカーの安定性の増加により、カップリング反応及び脱保護反応の両方を湿式有機溶媒中で行うことができる（水分含有率＜１０％）。これは、例えば、固体乾燥剤及び／又は共沸蒸留による濾過を含むことができる、時間がかかり、したがってコストがかかる乾燥ステップの必要性を排除することができる。別の実施形態では、本開示は、これらの処理ステップの必要性を排除することによって、顕著な利点を提供し、合成全体を著しく高速化することができ、より短い期間でより多くの結合サイクルを達成することができる。このような利点は、ペプチド合成コストのオーバーヘッド割当に、特に、より多くのカップリングサイクルが必要とされるより長いペプチドに対して、有意で正の効果を有することができる。

【0074】

１つの実施形態では、本開示は、溶液相ペプチド合成のためのアンカー分子を形成するための保護基と組み合わせたアミノ酸及び／又はペプチドの利用を含むことができる。例えば、アミノ酸は、それらの側鎖及び／又は末端で保護基（例えば、ＧＡＰ保護基）で保護され得、さらに互いに（及び／又は他の分子に）カップリングして、アンカー分子を形成する。

【0075】

１つの実施形態では、本開示は、１つ以上の基支援精製（ＧＡＰ）構成要素（１つの実施形態では、各ＧＡＰ構成要素は好ましくは３００ダルトン未満であり得る）；１つ以上のアミノ酸（ＡＡ）構成要素；１つ以上のリンカー構成要素；及び／又は１つ以上のストッパー（ｃａｐ）構成要素を含むことができる化学組成物を含むことができる。別の実施形態では、ＧＡＰ構成要素は、アミノ酸－ＧＡＰ構成要素（ＡＡ（Ｇａｐ）構成要素）であり得る。１つの実施形態では、ＧＡＰ構成要素及びリンカー構成要素は、米国特許出願第１７／１０４，１６６号に記載されているように、ＧＡＰ構成要素及びリンカー構成要素（それぞれ）であり得る。別の実施形態では、ストッパー構成要素は、米国特許出願第１７／１０４，１６６号で議論されているスペーサ構成要素と類似していてもよいし、又は同一であってもよい。１つの実施形態では、本開示は、Ｈ－ＡＡ（Ｇａｐ）－ＯＨ、Ｈ－［ＡＡ^１］_α－［ＡＡ（Ｇａｐ）］_β－［ＡＡ^２］_γ－ストッパー、Ｈ－リンカー－［ＡＡ^１］_α－［ＡＡ（Ｇａｐ）］_β－［ＡＡ^２］_γ－Ｓストッパー、および／またはＨ－リンカー－｛［ＡＡ^１］_α－［ＡＡ（Ｇａｐ）］_β－［ＡＡ^２］_γ－ストッパー｝_δタイプの構造を含み得て、これらは、まとめてＨ－アンカー（アンカー）（ＧＡＰアンカー）と呼ばれ、ここで、Ｈは元素の水素を指すことができ；Ｏは元素の酸素を指すことができ；α、β、及びγは０から１０までの任意の整数であり得；δは０から２までの任意の整数であり得；ＡＡ（Ｇａｐ）はアミノ酸－ＧＡＰ構成要素（例えば、ＧＡＰ構成要素に付着したアミノ酸）であり得る）；リンカーは、本明細書に記載され、当該技術分野で公知のものと同様のリンカー構成要素であり得；ＡＡ^１及び／又はＡＡ^２は、任意の種類のアミノ酸又はアミノ酸部分であり得；ストッパーは、例えば、化学的に不活性であり、水への溶解度が非常に低く、有機溶媒中でのアンカー分子の溶解度を妨げず、アンカー分子の他の化学部分及び／又は構成要素が、標準ペプチドカップリング試薬を用いて付着され得るように、一端に求核部分を含む任意の化学部分であり得る。

【0076】

本明細書で使用される、類似の値を有することができる任意の変数は、同一の値であることを必要としない。例えば、及び一実施形態では、Ｒ^４及びＲ^５はともに、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ベンジル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、又はｔｅｒｔ－ブチルのいずれでもよい。さらに、

【0077】

【化27】

【0078】

は、与えられた分子の他の分子への結合点を描くことができる。

【0079】

例えば、及び図１Ａに例示される別の実施形態では、ＧＡＰ構成要素は、以下：

【0080】

【化28】

【0081】

を含むことができ、式中、

【0082】

【化29】

【0083】

は、このＧＡＰ構成要素の他の分子又は原子、例えばアミノ酸（例えば、ＡＡ（Ｇａｐ）構成要素に関して）への付着を示すことができる。例えば、及び一実施形態では、ＨＮｔＢｕＯＤｐｐ（又は別のＧＡＰ構成要素）をアミノ酸側鎖又はＣ末端にカップリングさせて、ＡＡ（Ｇａｐ）構成要素を形成することができる。一実施形態では、ＧＡＰ構成要素をアミノ酸側鎖又はＣ末端に付着させると、アミノ酸のＣ末端又は側鎖（それぞれ）を残して、さらなるＧＡＰ保護アミノ酸とのようなカップリング反応に自由に参加することができる。好ましくは、１つ以上のＡＡ（Ｇａｐ）構成要素をアンカー分子に含めることができ、又はアンカー分子であってもよい。別の実施形態では、２つ以上のＡＡ（Ｇａｐ）構成要素を一緒にカップリングして、アンカー分子又はアンカー分子の一部を形成することができる。一実施形態では、２つ以上のＡＡ（Ｇａｐ）構成要素を利用することによって、ペプチドベースのアンカー分子を形成して、溶液相ペプチド合成を可能にすることができる。

【0084】

別の実施形態では、ＧＡＰ構成要素は、ＡＡ（Ｇａｐ）構成要素であり得、好ましくは、基支援精製分子にカップリングされたアミノ酸を含むことができる。例えば、ＡＡ（Ｇａｐ）構成要素は、ＧＡＰ構成要素及びアミノ酸構成要素を含むことができる。別の実施形態では、ＡＡ（Ｇａｐ）構成要素（例えば、

【0085】

【化30】

【0086】

）は、図１Ｂに例示されるような以下の構造（例えば、Ｈ－ＡＡ（Ｇａｐ）－ＯＨ、Ｈ－［ＡＡ^１］_α－［ＡＡ（Ｇａｐ）］_β－［ＡＡ^２］_γ－ストッパー、Ｈ－リンカー－［ＡＡ^１］_α－［ＡＡ（Ｇａｐ）］_β－［ＡＡ^２］_γ－ストッパー）、および／又はＨ－リンカー－｛［ＡＡ^１］_α－［ＡＡ（Ｇａｐ）］_β－［ＡＡ^２］_γ－ストッパー｝_δ：

【0087】

【化31】

【0088】

を含むことができ、式中、Ｒ^１０は－Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ_２）_ｍ－、又はＮＨであり得；Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、及びＲ^９は－Ｃ（Ｏ）－、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、Ｎｅｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、又は－（ＣＨ_２）_ｐ－のいずれかであり得；Ｒ^４及びＲ^５は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ベンジル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、又はｔｅｒｔ－ブチルであり得；ｊ、ｋ、ｍ、及びｐは、０～３０までの範囲から選択される整数であり得る。Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９はすべて異なることができ、「ｐ」は、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、およびＲ^９の各々について異なった値であり得る。

【0089】

別の実施形態では、アンカーは、Ｈ－ＡＡ（Ｇａｐ）－ＯＨ、Ｈ－［ＡＡ^１］_α－［ＡＡ（Ｇａｐ）］_β－［ＡＡ^２］_γ－ストッパー、及び／又はＨ－リンカー－［ＡＡ^１］_α－［ＡＡ（Ｇａｐ）］_β－［ＡＡ^２］_γ－ストッパーを含むアンカーに関してなど、ＧＡＰ構成要素又はＡＡ（Ｇａｐ）構成要素に加えて、アミノ酸構成要素（ＡＡ構成要素）を含むことができる。一実施形態では、アミノ酸構成要素は、第一級又は第二級アミン、及びカルボン酸を有する任意の分子であり得る。別の実施形態では、及び図２に示されるように、アミノ酸構成要素（例えば、

【0090】

【化32】

【0091】

）は、

【0092】

【化33】

【0093】

を含むことができ、式中、Ｚ^１は、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、Ｎｅｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、－Ｃ（Ｏ）－又は－（ＣＨ_２）_ｄ－であり得；Ｚ^２は、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、Ｎｅｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、－Ｃ（Ｏ）－又は－（ＣＨ_２）_ｅ－あり得；ｄ、ｅ、ｇ、ｈは、それぞれ、０～３０までの範囲から選択される任意の整数であり得；Ｒ^３は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ベンジル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、２－（メチルメルカプト）エチル、又は

【0094】

【化34】

であり得る。

【0095】

別の実施形態では、アンカーは、Ｈ－ＡＡ（Ｇａｐ）－ＯＨ、Ｈ－［ＡＡ^１］_α－［ＡＡ（Ｇａｐ）］_β－［ＡＡ^２］_γ－ストッパー、Ｈ－リンカー－［ＡＡ^１］_α－［ＡＡ（Ｇａｐ）］_β－［ＡＡ^２］_γ－ストッパー、及び／又はＨ－リンカー－｛［ＡＡ^１］_α－［ＡＡ（Ｇａｐ）］_β－［ＡＡ^２］_γ－ストッパー｝_δを含むアンカーに加えて、ＧＡＰ構成要素及び／又はＡＡ（Ｇａｐ）構成要素に加えて、リンカー構成要素（リンカー）を含むことができる。１つの実施形態では、リンカー構成要素は、ペプチド合成に関して当該技術分野で公知のリンカーを含むことができる。別の実施形態では、及び図３に示されるように、リンカー構成要素（例えば、

【0096】

【化35】

【0097】

）は、

【0098】

【化36】

【0099】

をむことができ、式中、ＹはＳ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＥｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、Ｏ、－Ｃ、（Ｏ）－（ＣＨ_２）であり得；ＷはＳ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＥｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、Ｏ、－Ｃ（Ｏ）－、（ＣＨ_２）_ａ２－であり得；ＸはＳ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＮＥｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、Ｏ、－Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ_２）_ａ３－であり得；Ｒ^１は－（ＣＨ_２）_ｂ－Ｈ、－ＣＣｌ_３、－ＣＦ_３、フェニル、ｔｅｒｔ－ブチル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、メトキシフェニル又はジメトキシフェニルであり得る；Ｒ^２は－（ＣＨ_２）_ｃ－Ｈ、ＣＣｌ_３、－ＣＦ_３、フェニル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、クロロフェニル、ジクロロフェニル、メトキシフェニル、又はジメトキシフェニルであり得；及びａ、ｂ、ｃ、及びｎは、０～３０までの範囲から選択される整数であり得る。一実施形態では、「Ｈ－リンカー」（例えば、Ｈ－リンカー－［ＡＡ^１］_α－［ＡＡ（Ｇａｐ）］_β－［Ａ２］_γ－ストッパー及び／又はＨ－リンカー－｛［ＡＡ^１］_α－［ＡＡ（Ｇａｐ）］_β－［ＡＡ^２］_γ－ストッパー｝_δで使用される場合）中の「Ｈ」（水素）は、リンカーの「Ｙ」変数に付着される（そのような付着は、細かい線で上に記される）。

【0100】

別の実施形態では、アンカーは、Ｈ－ＡＡ（Ｇａｐ）－ＯＨ、Ｈ－［ＡＡ^１］_α－［ＡＡ（Ｇａｐ）］_β－［ＡＡ^２］_γ－ストッパー、Ｈ－リンカー－［ＡＡ^１］_α－［ＡＡ（Ｇａｐ）］_β－［ＡＡ^２］２γ－ストッパー、及び／又はＨ－リンカー－｛［ＡＡ^１］_α－［ＡＡ（Ｇａｐ）］_β－［ＡＡ^２］_γ－Ｓｔｏｐｐｅｒ｝_δを含むアンカーに加えて、ＧＡＰ構成要素及び／又はＡＡ（Ｇａｐ）構成要素及び／又はリンカー構成要素に加えて、ストッパー構成要素（Ｓｔｏｐｐｅｒ）を含むことができる。一実施形態では、及び図４に示されるように、ストッパー構成要素（例えば、

【0101】

【化37】

【0102】

）は、

【0103】

【化38】

【0104】

を含むことができ、式中、Ｒ^１１は、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、Ｎｅｔ、ＮＢｎ、又はＮＰｈであり得；Ｒ^１２、Ｒ^１３、及びＲ^１４は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ベンジル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、及び－（ＣＨ_２）_ｑ－Ｈのいずれであってもよく；Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、及びＲ^９は、－Ｃ（Ｏ）－、Ｓ、Ｏ、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅ、Ｎｅｔ、ＮＢｎ、ＮＰｈ、又は－（ＣＨ_２）_ｑ－のいずれであってもよく；Ｒ^４及びＲ^５は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ベンジル、イソプロピル、ベンジル、ｓｅｃ－ブチル、又はｔｅｒｔ－ブチルのいずれであってもよく；ｑは、０～３０までの範囲から選択される整数であってもよい。Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、及びＲ^９はすべて互いに異なり、ｑの値はＲ基ごとに異なることができる。

【0105】

別の実施形態では、本開示は、本開示の原理に従ってアンカー分子として有用であり得る組成物などの組成物を含むことができる。例えば、図５に示されるように、アンカー分子は、以下を含むことができる。

【0106】

【化39】

【0107】

この例では、アンカーは、Ｈ－リンカー－［ＡＡ^１］_α－［ＡＡ（Ｇａｐ）］_β－［ＡＡ^２］_γ－ストッパーフォーマットに従うことができ、ここで、αは０であり得、βは２であり得、γは１であり得る。１つの実施形態では、各構成要素は、以下のように定義することができる。

【0108】

【化40】

【0109】

リンカーについて：Ｙ＝Ｏ；Ｒ^１＝Ｈ；Ｒ^２＝Ｈ；Ｘ＝Ｏ及びＭｅ基とパラ位であり、他のＸ含有気とオルト位である；ｎ＝１
ＡＡ（Ｇａｐ）について：Ｒ^４及びＲ^５＝メチル；Ｒ^７＝Ｏ；Ｒ^６及びＲ^８＝－（ＣＨ_２）_ｐ（ｐ＝０）；Ｒ^９＝ＮＨ；Ｒ^１０＝－Ｃ（Ｏ）－；ｊ＝０；ｋ＝１
ＡＡ^２について：Ｚ^１＝ＮＨ；ｆ＝０；Ｒ^３＝Ｈ；ｇ＝０；Ｚ^２＝－Ｃ（Ｏ）－
ストッパーについて：Ｒ^１１＝ＮＨ；Ｒ^１２＝－（ＣＨ_２）_ｑ－Ｈ（ｑ＝１５）；Ｒ^１３及びＲ^１４＝Ｈ

【0110】

別の実施形態では、及び図６に示されるように、アンカー分子は、以下を含むことができる。

【0111】

【化41】

【0112】

この例では、アンカーは、Ｈ－リンカー－［ＡＡ^１］_α－［ＡＡ（Ｇａｐ）］_β－［ＡＡ^２］_γ－ストッパーフォーマットに従うことができ、ここで、αは０であり得、βは１であり得、γは０であり得る。１つの実施形態では、各構成要素は、以下のように定義することができる。

【0113】

【化42】

【0114】

リンカーについて：Ｙ＝ＮＨ；Ｒ^１＝Ｈ；Ｒ^２＝ジメトキシフェニル（２及び４位にメトキシ基）；Ｘ＝Ｏとパラ位である；ｎ＝１
ＡＡ（Ｇａｐ）について：Ｒ^６及びＲ^８＝－（ＣＨ_２）_ｐ（ｐ＝０）；Ｒ^７＝ＮＨ；Ｒ^１０＝－（ＣＨ_２）_ｍ－（ｍ＝０）；ｊ＝４；ｋ＝０
ストッパーについて：Ｒ^１１＝ＮＨ；Ｒ^１２＝－（ＣＨ_２）_ｑ－Ｈ（ｑ＝１５）；Ｒ^１３及びＲ^１４＝Ｈ

【0115】

別の実施形態では、及び図７に示されるように、アンカー分子は、以下を含むことができる。

【0116】

【化43】

【0117】

この例では、アンカーは、Ｈ－［ＡＡ^１］_α－［ＡＡ（Ｇａｐ）］_β－［ＡＡ^２］_γ－ストッパーフォーマットに従うことができ、ここで、αは０であり得、βは３であり得、γは０であり得る。
１つの実施形態では、各構成要素は、以下のように定義することができる。

【0118】

【化44】

【0119】

ＡＡ（Ｇａｐ）について：Ｒ^４及びＲ^５＝メチル；Ｒ^７＝Ｏ；Ｒ^６及びＲ^８＝－（ＣＨ_２）_ｐ（ｐ＝０）；Ｒ^９＝ＮＨ；Ｒ^１０＝－Ｃ（Ｏ）－；ｊ＝０；ｋ＝１
ストッパーについて：Ｒ^１１＝ＮＨ；Ｒ^１２＝－（ＣＨ_２）_ｑ－Ｈ（ｑ＝１５）；Ｒ^１３及びＲ^１４＝Ｈ

【0120】

別の実施形態では、及び図９に示されるように、アンカー分子は、以下を含むことができる。

【0121】

【化45】

【0122】

この例では、アンカーは、Ｈ－リンカー－｛［ＡＡ^１］_α－［ＡＡ（Ｇａｐ）］_β－［ＡＡ^２］_γ－ストッパー｝_δフォーマットに従うことができ、ここで、αは０であり得、βは０であり得、γは０であり得、δは２であり得る。１つの実施形態では、各構成要素は、以下のように定義することができる。

【0123】

【化46】

【0124】

リンカーについて：Ｙ＝ＮＨ；Ｖ＝－（ＣＨ_２）_ａ－（ａ＝０）；Ｘ＝Ｏ；Ｗ＝－Ｃ（Ｏ）－；Ｒ^１＝－（ＣＨ_２）_ｂ－（ｂ＝０）；Ｒ^２＝－（ＣＨ_２）_ｃ－Ｈ（ｃ＝０）；ｎ＝１０
ストッパーについて：Ｒ^９＝ＮＨ；Ｒ^５及びＲ^４＝メチル；Ｒ^６及びＲ^８＝－（ＣＨ_２）_ｑ－（ｑ＝０）；Ｒ^７＝０

【0125】

別の実施形態では、本開示は、アンカー（いくつかの実施形態では、アンカーペプチド）を合成する方法を含むことができる。１つの実施形態では、本方法は、初期出発物質（例えば、ＡＡ（Ｇａｐ）構成要素）をバルクで作製し、次に、アンカーが出発物質の取り込みの程度に依存して異なる特性を有することができるように、様々な程度までアンカーに組み込むことができるように、モジュール式システムであり得る。例えば、図７に示されるアンカーの合成に関して、ＡＡ（Ｇａｐ）構成要素は、ＧＡＰアミノ酸（例えば、保護基を有するアミノ酸、好ましくは、ＧＡＰ保護基を有するアミノ酸、それに結合したもの）であり得、さらに、モジュラー出発物質として作用し得る。例えば、図８に示されているように、合成方法は、以下から始めることができる。

【0126】

【化47】

【0127】

１つの実施形態では、このステップは、ＡＡ（Ｇａｐ）構成要素のストッパー構成要素（例えば、Ｈ２ＮＣ１６Ｈ３３）への付着とみなすことができる。上記反応の生成物は、以下の通りである。

【0128】

【化48】

【0129】

１つの実施形態では、次に、上記分子をペプチドの第１のアミノ酸にカップリングさせることができ、又は別法として、第１のアミノ酸に結合する前に、リンカー構成要素をさらに取り込むことができる。別の実施形態では、本開示は、１以上のさらなるＡＡ（Ｇａｐ）構成要素の上記分子への付加をさらに含むことができる。例えば、より長いペプチド配列（例えば、２５アミノ酸と１００アミノ酸の間）の合成のために、アンカーに少なくとも１つの他のＡＡ（Ｇａｐ）構成要素を含むことが有利であり得、その結果、標的ペプチドの溶解度は、配列が長くなるにつれてさらに制御され得る。一実施形態では、上記分子を、別のＡＡ（Ｇａｐ）構成要素（例えば、以前に使用されたのと同じ又は異なるＡＡ（Ｇａｐ）構成要素）と反応させて、以下を達成することができる。

【0130】

【化49】

【0131】

【0132】

【化50】

【0133】

１つの実施形態では、次に、上記分子をペプチドの第１のアミノ酸にカップリングさせることができ、又は別法として、第１のアミノ酸に結合する前に、リンカー構成要素をさらに取り込むことができる。別の実施形態では、本開示は、１以上のさらなるＡＡ（Ｇａｐ）構成要素の上記分子への付加をさらに含むことができる。

【0134】

図８に例示される方法は、必要に応じて、１つ以上のユニット（例えば、ＡＡ（Ｇａｐ）構成要素）を複数回加えて、より大きな溶解度制御を達成することができるという点で、モジュラーシステムとみなすことができる。このようなモジュール性は、必要に応じてカスタマイズされたアンカーに変換することができる出発物質の大規模な合成及び貯蔵を可能にするので、当該技術分野において有利である。当業者には、アンカーに異なる特性を与えるために、この方法において複数の異なるアミノ酸を用いることができることが理解されるであろう。さらに、ストッパー構成要素は、増大した疎水性、増大した親水性、増大した芳香族性、及び／又は任意の他の所望の品質などの所望の特性を与えるように改質することができることが理解されるであろう。カップリング及び脱保護反応は、例えば、ジクロロメタン、ＤＭＦ、酢酸エチル、テトラヒドロフラン及び／又は２－メチルテトラヒドロフランのような１種以上の溶媒中で起こり得る。

【0135】

１つの実施形態では、ＧＡＰ、リンカー、アミノ酸、及びストッパー構成要素は、所与のＧＡＰアンカーに異なる有用な特性を提供することができる別個の化学物質とみなすことができる。例えば、ＧＡＰ構成要素は、極性結合（例えば、ホスフィンオキシド）及び芳香族構成要素を含むアミノ酸にカップリングされたＧＡＰ分子を含むことができ、これは、最終的に、ｐｉ－ｐｉ積層の可能性を有する極性－有機質をアンカーに付与し、これは、アンカー（及び結合された標的分子）が非極性溶媒から選択的に析出するのを助けることができる；他の実施形態では、これは、アンカー自体を水性溶媒及び非極性溶媒から排除する際に、アンカーを助けることができる。１つの実施形態では、同じアンカーにおいて、リンカー構成要素は、所望の基質から選択的に除去される能力をアンカーに提供する一方で、アンカーに所望の溶解性特性をさらに寄与することができる。例えば、リンカー構成要素は、１つの位置で非不安定結合を形成し、さらに別の位置で不安定結合を形成するように特別に設計することができる。この直交性は最終的にアンカーに翻訳することができ、ＧＡＰ構成要素及びリンカー構成要素は、このようにして、極性－有機質を有するＧＡＰアンカーを提供することができ、それは、基支援精製化学に役立ち、さらに、リンカー構成要素自体がそうでなければ受け入れることができる条件下で切断することができる。別の実施形態では、同じ（又は異なる）アンカーにおいて、ストッパー構成要素は、アンカーにさらなる所望の特性を提供することができる。例えば、ストッパーは、高度に有機的であっても非極性であってもよく、非極性溶媒中でのアンカーの全体的な溶解度を増加させる；他の例では、ストッパーは極性が高くてもよく、その結果、アンカーはより極性が高く、したがって、非極性有機溶媒中での溶解度が低い。

【0136】

本開示の原理に従って、アンカーは、それによって、特定の特徴を有する所与の分子の合成を支援するために、特別に処方され得る。例えば、本明細書でさらに説明するように、所望のペプチドは、アンカーからの支援を受けて合成することができる。アンカーのＧＡＰ構成要素（ＡＡ（Ｇａｐ）構成要素を含む）は、本明細書中で説明した性質を有し、これは、アンカー（及び付着ペプチド）を有機溶媒に可溶化するのを助けることができる；ＧＡＰ構成要素は、滴下沈殿などの選択的沈殿においてペプチドを補助するために、ｐｉ－ｐｉスタッキングを受けやすくすることもできる。これらの特徴は、１つのアンカー分子に２つ以上のＡＡ（Ｇａｐ）構成要素を含めることによって、アンカー内でさらに強調することができる。例えば、２つのＡＡ（Ｇａｐ）構成要素は、周知のカップリング反応などを介して、その中のアミノ酸の末端を介して互いにカップリングされて、保護されたペプチドを形成することができる。１つの実施形態では、このＧＡＰ保護ペプチドは、ペプチド合成のためのアンカー分子に取り込まれ得る。別の実施形態では、ストッパー構成要素をアンカーイン一実施形態に含めることもでき、ストッパー構成要素は、アミノ酸の末端にカップリングすることができる脂肪族アミン及び／又はアルコール及び／又はカルボン酸を含むことができる。別の実施形態では、リンカー構成要素も含めることができ、カップリング反応などの反応に関与することができる遊離部分を貸し出すことができる。好ましくは、リンカー構成要素の遊離部分によって形成された結合は、例えば、本明細書に記載されたものと同様に当該技術分野で公知のＴＦＡ脱保護に対して不安定であり得る。

【0137】

本明細書に記載される構成要素は、各構成要素が所定のアンカー分子に寄与し得る異なる特徴をより良く伝えるために別々に記載されており、本明細書に記載される構成要素の別々の説明は、限定的であるとみなされるべきではないことを理解されたい。さらに、本明細書に記載される任意の構成要素は、保護基とみなすことができることを理解されたい。例えば、ＧＡＰ構成要素、ＡＡ（Ｇａｐ）構成要素、リンカー構成要素、及びストッパー構成要素は、所定の分子に結合し、その分子の領域を望ましくない副反応から保護することができる。本明細書で議論されるアンカーは、さらに、それ自体の保護基とみなすことができる。別の例において、本明細書に記載されるアンカーは、カルボニル炭素を結合することができる求核性部分（例えば、ＮＨ、ＯＨなど）を介して、アミノ酸のＣ末端に結合することができる。

【図1A】