(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-04-09
(54)【発明の名称】シクロデキストリンを含む医薬製剤
(51)【国際特許分類】
A61K 45/06 20060101AFI20240402BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20240402BHJP
A61K 47/40 20060101ALI20240402BHJP
A61K 38/16 20060101ALI20240402BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240402BHJP
A61K 47/26 20060101ALI20240402BHJP
A61K 47/12 20060101ALI20240402BHJP
A61K 47/18 20170101ALI20240402BHJP
A61P 3/04 20060101ALI20240402BHJP
A61P 3/10 20060101ALI20240402BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20240402BHJP
A61P 3/06 20060101ALI20240402BHJP
A61P 1/16 20060101ALI20240402BHJP
A61P 25/28 20060101ALI20240402BHJP
【ＦＩ】
A61K45/06
A61K9/08
A61K47/40
A61K38/16
A61P43/00 121
A61K47/26
A61K47/12
A61K47/18
A61P3/04
A61P3/10
A61P9/00
A61P3/06
A61P1/16
A61P25/28
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023566893
(86)(22)【出願日】2022-12-13
(85)【翻訳文提出日】2023-10-30
(86)【国際出願番号】 EP2022085558
(87)【国際公開番号】W WO2023110833
(87)【国際公開日】2023-06-22
(31)【優先権主張番号】21214004.0
(32)【優先日】2021-12-13
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(31)【優先権主張番号】22191564.8
(32)【優先日】2022-08-22
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】509091848
【氏名又は名称】ノヴォ ノルディスク アー／エス
(74)【代理人】
【識別番号】100108453
【弁理士】
【氏名又は名称】村山 靖彦
(74)【代理人】
【識別番号】100110364
【弁理士】
【氏名又は名称】実広 信哉
(74)【代理人】
【識別番号】100133400
【弁理士】
【氏名又は名称】阿部 達彦
(72)【発明者】
【氏名】ベンジャミン・トロスト・ケルドセン
(72)【発明者】
【氏名】スティグ・クリストファーセン
(72)【発明者】
【氏名】ロサ・レベッカ・エリットゾエー・ハンセン
【テーマコード（参考）】
4C076
4C084
【Ｆターム（参考）】
4C076AA11
4C076BB11
4C076CC01
4C076CC11
4C076CC21
4C076DD09F
4C076DD38D
4C076DD43Z
4C076DD51Z
4C076DD67D
4C076EE23F
4C076EE39
4C084AA02
4C084AA07
4C084AA20
4C084BA01
4C084BA19
4C084MA02
4C084MA17
4C084MA66
4C084NA14
4C084ZA15
4C084ZA36
4C084ZA70
4C084ZA75
4C084ZC33
4C084ZC35
4C084ZC75
(57)【要約】
アミリン受容体作動薬と、ＧＬＰ－１受容体作動薬と、ヒドロキシプロピル置換を含むシクロデキストリンとを含む液体医薬製剤が本明細書に開示される。当該共製剤は、関連する併存疾患を伴うまたは伴わない過体重または肥満、関連する併存疾患を伴うまたは伴わない糖尿病、心血管疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、およびアルツハイマー病などによって引き起こされる認知障害を有する対象者の医学的治療に使用することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
アミリン受容体作動薬、ＧＬＰ－１受容体作動薬、ならびにヒドロキシプロピル置換アルファおよび／またはベータ型のシクロデキストリンを含み、５．５～６．５、好ましくは５．６～６．０のｐＨを有する、液体医薬製剤。
【請求項2】
前記ＧＬＰ－１受容体作動薬が、セマグルチドである、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項3】
前記アミリン受容体作動薬が、カグリリンチドである、請求項１または２に記載の医薬製剤。
【請求項4】
前記シクロデキストリンが、ヒドロキシプロピル置換ベータ型である、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項5】
前記シクロデキストリンが、最小でグルコース単位当たり約０．４のヒドロキシプロピルを、最大でグルコース単位当たり約１．０のヒドロキシプロピルを含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項6】
１０％ｗ／ｖ超および２２％ｗ／ｖ未満のシクロデキストリン、例えば、１０～２０％ｗ／ｖ、例えば、約１５％ｗ／ｖのシクロデキストリンを含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項7】
有効量のカグリリンチドおよびセマグルチドを含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項8】
等張化剤をさらに含むが、ただし、前記等張化剤が塩化ナトリウムではない、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項9】
前記等張化剤が、ソルビトール、マンニトール、および／またはトレハロース、好ましくはソルビトールである、請求項８に記載の医薬製剤。
【請求項10】
クエン酸塩および／またはヒスチジン、好ましくはヒスチジンなどの、約５．０～７．０の少なくとも１つのｐＫａを有する緩衝剤をさらに含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項11】
ポリソルベート２０および／またはポリソルベート８０などの界面活性剤をさらに含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項12】
医薬製剤であって、－有効量のカグリリンチドおよびセマグルチドと、
－１０％ｗ／ｖ超および２２％ｗ／ｖ未満、例えば、１０～２０％ｗ／ｖのヒドロキシプロピル置換アルファおよび／またはベータ型のシクロデキストリンであって、最小でグルコース単位当たり約０．４のヒドロキシプロピルを、最大でグルコース単位当たり約１．０のヒドロキシプロピルを、例えば、グルコース単位当たり０．５８～１．０のヒドロキシプロピルを含む、シクロデキストリンと、
－約３～３０ｍＭのヒスチジンと、
－約１０～４０ｍｇ／ｍｌのソルビトールと、
－最大２．０ｍｇ／ｍｌ、例えば、最大１．５ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０および／または８０と、
－約７５～９０％ｗ／ｗの水と、を含み、かつ
－５．６～６．０のｐＨを有する、医薬製剤。
【請求項13】
医薬製剤であって、－有効量のカグリリンチドおよびセマグルチドと、
－１０％ｗ／ｖ超および２２％ｗ／ｖ未満、例えば、１０～２０％ｗ／ｖのヒドロキシプロピル置換アルファおよび／またはベータ型のシクロデキストリンであって、グルコース単位当たり平均０．６２～０．８４のヒドロキシプロピルを含む、シクロデキストリンと、
－約３～３０ｍＭのヒスチジンおよび／またはクエン酸塩と、
－約１０～４０ｍｇ／ｍｌのソルビトールと、
－最大２．０ｍｇ／ｍｌ、例えば、最大１．５ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０および／または８０と、
－約７５～９０％ｗ／ｗの水と、を含み、かつ
－５．６～６．０のｐＨを有する、医薬製剤。
【請求項14】
医薬として使用するための、請求項１～１３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項15】
１つ以上の関連する併存疾患を伴うもしくは伴わない過体重もしくは肥満、１つ以上の関連する併存疾患を伴うもしくは伴わない糖尿病、１つ以上の心血管疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、および／または認知障害の治療に使用するための、請求項１～１３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ＧＬＰ－１受容体作動薬およびアミリン受容体作動薬の共製剤である医薬製剤に関する。当該医薬製剤は、１つ以上の関連する併存疾患を伴うもしくは伴わない過体重もしくは肥満、１つ以上の関連する併存疾患を伴うもしくは伴わない糖尿病、１つ以上の心血管疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、および／またはアルツハイマー病などによって引き起こされる認知障害を有する対象者の医学的治療に使用することができる。
【背景技術】
【0002】
セマグルチドは、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ－１）受容体作動薬であり、Ｏｚｅｍｐｉｃ（登録商標）の医薬活性成分である。Ｏｚｅｍｐｉｃ（登録商標）は、（ｉ）２型糖尿病を有する成人における血糖管理を改善するための食事および運動の補助として、ならびに（ｉｉ）２型糖尿病および確立した心血管疾患を有する成人における主要な有害な心血管事象のリスクを低減するために提示される。
【0003】
セマグルチドはまた、Ｗｅｇｏｖｙ（登録商標）の医薬活性成分である。Ｗｅｇｏｖｙ（登録商標）は、少なくとも１つの体重関連の併存疾患の存在下で、３０ｋｇ／ｍ２以上または２７ｋｇ／ｍ２超の初期ボディマス指数（ＢＭＩ）を有する成人患者において、慢性的な体重管理のための低カロリー食および身体活動の増加の補助として提示される。
【0004】
Ｏｚｅｍｐｉｃ（登録商標）およびＷｅｇｏｖｙ（登録商標）は、８ｍＭのリン酸塩を含み、かつ約７．４のｐＨを有する液体医薬製剤である。
【0005】
アミリン受容体作動薬であるカグリリンチドおよびＧＬＰ－１受容体作動薬であるセマグルチドの固定用量の組み合わせは、過体重および肥満の治療のために研究されてきた（非特許文献１）。研究された医薬品は、カグリリンチドまたはセマグルチドのいずれかを含む、皮下使用のための別個の液体医薬製剤の形態であった。
【0006】
これまでのところ、これらの医薬活性成分の異なる物理化学的特性に起因して、セマグルチドおよびカグリリンチドを共製剤化することは可能とは考えられていなかった。ＧＬＰ－１受容体作動薬であるセマグルチドは、アミリン受容体作動薬であるカグリリンチドの最適なｐＨと不適合である等電点を有する。セマグルチドは、ｐＨ７．４で最適に安定しており、水溶液への溶解性を確実にするために、ｐＨ７～８の中性からわずかに塩基性の溶液中で製剤化されることが以前は必要とされていた。カグリリンチドは、ｐＨ４．０で最適に安定しており、その化学分解速度を加速させるｐＨを上昇させる、酸性溶液中で製剤化する必要があった。カグリリンチドおよびセマグルチドの異なる物理化学的特性は、これらの２つのペプチドの単純な混合物を排除する。他のＧＬＰ－１受容体作動薬およびアミリン受容体作動薬の組み合わせにも、その２つが不適合である最適なｐＨ範囲を有する場合に同じことが当てはまる。
【0007】
当該技術分野では、セマグルチドなどのＧＬＰ－１受容体作動薬、およびカグリリンチドなどのアミリン受容体作動薬を同時投与する単純な手段に対するニーズが残っている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【0008】
【非特許文献1】Ｌａｎｃｅｔ ２０２１；３９７：１７３６－４８
【発明の概要】
【0009】
アミリン受容体作動薬およびＧＬＰ－１受容体作動薬を共製剤化する手段が本明細書に開示される。アミリン受容体作動薬と、ＧＬＰ－１受容体作動薬と、ヒドロキシプロピル置換などの親水性化学置換を含むシクロデキストリンとを含む液体医薬製剤が本明細書に開示される。シクロデキストリンは、６つの環配置グルコース単位を含む、ヒドロキシプロピル置換アルファ型のものであり得る。シクロデキストリンは、７つの環配置グルコース単位を含む、ヒドロキシプロピル置換ベータ型のものであり得る。医薬製剤は、ヒスチジンなどの緩衝剤、ソルビトールなどの等張化剤、ならびに／またはポリソルベート２０および／もしくは８０などの界面活性剤をさらに含み得、５．６～６．０のｐＨなど、約５．５～６．５のｐＨを有し得る。本明細書に開示される医薬製剤は、非経口注射、好ましくは皮下注射によって投与され得る。
【0010】
本明細書に開示される医薬製剤は、１つ以上の関連する併存疾患を伴うもしくは伴わない過体重もしくは肥満、１つ以上の関連する併存疾患を伴うもしくは伴わない糖尿病、１つ以上の心血管疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、および／またはアルツハイマー病などによって引き起こされる認知障害を有する対象者の医学的治療に使用することができる。本明細書に開示される医薬製剤は、利便性、治療コンプライアンス、最終的には、そのような患者における改善された臨床転帰を改善し得る。
【発明を実施するための形態】
【0011】
本発明は、アミリン受容体作動薬と、ＧＬＰ－１受容体作動薬と、ヒドロキシプロピル置換を含むシクロデキストリンとを含む液体医薬製剤である。
【0012】
本明細書に開示される医薬製剤は、２つの医薬活性成分、すなわち、ＧＬＰ－１受容体作動薬およびアミリン受容体作動薬を含み得る。
【0013】
アミリン受容体作動薬およびＧＬＰ－１受容体作動薬を共製剤化する手段が本明細書に開示されており、ＧＬＰ－１受容体作動薬は、アミリン受容体作動薬の化学的安定性を可能にするｐＨ範囲内でその共製剤化を妨げる等電点を有する。６．５未満、好ましくは６．０未満、例えば、３．５～６．０、例えば、３．０～５．０、例えば、４．０～６．０の等電点（ｐＩ）を有するＧＬＰ－１受容体作動薬と、アミリン受容体作動薬とを共製剤化する手段が本明細書に開示される。
【0014】
アミリン受容体作動薬の最適なｐＨは、それが化学的および物理的に最も安定しているｐＨである。当業者は、ｐＨ範囲にわたって、アミリン受容体作動薬、緩衝剤、および注射用水から本質的に成る水溶液中で、その化学的および物理的安定性を試験することによって、アミリン受容体作動薬の最適なｐＨを簡単に見つけることができる。
【0015】
ＧＬＰ－１受容体作動薬の最適なｐＨは、それが化学的および物理的に最も安定しているｐＨである。当業者は、ｐＨ範囲にわたって、ＧＬＰ－１受容体作動薬、緩衝剤、および注射用水から本質的に成る水溶液中で、その化学的および物理的安定性を試験することによって、ＧＬＰ－１受容体作動薬の最適なｐＨを簡単に見つけることができる。ＧＬＰ－１受容体作動薬の物理的安定性は、最も乏しい物理的安定性が予想され得るｐＨと一致し得る、その等電点の反映であり得る。
【0016】
当業者に明らかであるように、任意の液体製剤中の任意のＧＬＰ－１受容体作動薬および／または任意のアミリン受容体作動薬の化学的安定性および純度は、例えば、逆相（超）高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ－ＵＨＰＬＣまたはＲＰ－ＨＰＬＣ）によって、および／または例えば、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって高分子量タンパク質（ＨＭＷＰ％）の割合を測定することによって定量化することができる。
【0017】
当業者に明らかであるように、任意の液体製剤中のＧＬＰ－１受容体作動薬および／または任意のアミリン受容体作動薬の物理的安定性は、それぞれ、マイクロフローイメージング（ＭＦＩ）またはチオフラビンＴ（ＴｈＴ）蛍光ストレスアッセイによって、粒子形成および／またはフィブリル化を測定することによって定量化することができる。
【0018】
最適なｐＨが、少なくとも約２ｐＨ単位、例えば、２～５ｐＨ単位、例えば、２～４ｐＨ単位、例えば、３～５ｐＨ単位だけ異なる、アミリン受容体作動薬およびＧＬＰ－１受容体作動薬を製剤化する手段が本明細書に開示される。
【0019】
ＧＬＰ－１受容体作動薬は、セマグルチドであってもよい。アミリン受容体作動薬は、カグリリンチド、またはカグリリンチドの生物学的に活性な代謝産物もしくは分解産物であり得る。本明細書に開示される製剤の組成物は、ｐＨ５．５～６．５、例えば、ｐＨ５．６～６．０で共製剤化された場合でも、医薬活性成分の化学的および物理的安定性を維持／改善し、それらのバイオアベイラビリティおよび曝露に関して医薬活性成分の薬物動態プロファイルを維持し、皮下注射時に許容可能な局所耐性を呈する。
【0020】
本明細書では、「医薬製剤」、「共製剤」、および「医薬品」という用語は、ＧＬＰ－１受容体作動薬およびアミリン受容体作動薬を含む液体医薬製剤を指すために互換的に使用され得る。
【0021】
本明細書に開示される医薬製剤は、非経口注射、好ましくは皮下注射に好適である。
【0022】
アミリン
本明細書において「アミリン」という用語は、ヒトアミリンなどの内因性アミリンと同じアミノ酸配列を有するポリペプチドを指す。
本明細書において「アミリン」という用語は、ヒトアミリンなどの内因性アミリンと同じアミノ酸配列を有するポリペプチドを指す。
【0023】
アミリン受容体
アミリン受容体作動薬は、カルシトニン受容体（ＣＴＲ）および／またはアミリン受容体（ＡＭＹＲ）と結合して活性化し得る。後者は、カルシトニン受容体（ＣＴＲ）および３つの受容体活性修飾タンパク質（ＲＡＭＰ１～３）のうちの１つの２つの成分のヘテロ二量体から成り、３つの可能性のある複合体、ＡＭＹＲ１～３をもたらす。
アミリン受容体作動薬は、カルシトニン受容体（ＣＴＲ）および／またはアミリン受容体（ＡＭＹＲ）と結合して活性化し得る。後者は、カルシトニン受容体（ＣＴＲ）および３つの受容体活性修飾タンパク質（ＲＡＭＰ１～３）のうちの１つの２つの成分のヘテロ二量体から成り、３つの可能性のある複合体、ＡＭＹＲ１～３をもたらす。
【0024】
アミリン受容体作動薬
本明細書に開示される医薬製剤は、アミリン受容体作動薬を含む。「アミリン受容体作動薬」は、アミリン受容体と結合することができ、かつそれを活性化または「作動」することができる化学物質として定義され得る。本発明の文脈において、アミリン受容体作動薬は、少なくともアミリン受容体３（ＡＭＹＲ３）と結合して活性化することができる。アミリン受容体作動薬はまた、カルシトニン受容体、アミリン受容体１（ＡＭＹＲ１）、および／またはアミリン受容体２（ＡＭＹＲ２）を作動することが可能であり得る。
本明細書に開示される医薬製剤は、アミリン受容体作動薬を含む。「アミリン受容体作動薬」は、アミリン受容体と結合することができ、かつそれを活性化または「作動」することができる化学物質として定義され得る。本発明の文脈において、アミリン受容体作動薬は、少なくともアミリン受容体３（ＡＭＹＲ３）と結合して活性化することができる。アミリン受容体作動薬はまた、カルシトニン受容体、アミリン受容体１（ＡＭＹＲ１）、および／またはアミリン受容体２（ＡＭＹＲ２）を作動することが可能であり得る。
【0025】
内因性アミリン受容体作動薬の例は、ヒトアミリンおよびヒトカルシトニンである。外因性アミリン受容体作動薬の例は、カグリリンチドおよびプラムリンチド（Ｓｙｍｌｉｎ（登録商標）の医薬活性成分）である。
【0026】
アミリン受容体作動薬は、アミリン受容体を活性化することができ、言い換えれば、アミリン受容体上の「効力」がある。アミリン受容体３に対するアミリン受容体作動薬のインビトロ効力は、ＷＯ／２０２２１２９５２６のアッセイ２に記載されるように測定され得る。化合物の効力は、そのＥＣ５０値によって記載され得、ＥＣ５０は、その最大効果の５０％が観察される化合物の濃度を表す。ＥＣ５０値が低いほど、化合物はより効力がある。
【0027】
ＷＯ／２０２２１２９５２６のアッセイ２に記載されるように試験された場合、本明細書に開示されるアミリン受容体作動薬は、３００ｐＭ未満、例えば、２００ｐＭ未満、例えば、１５０ｐＭ未満、好ましくは、１００ｐＭ未満、例えば、７５ｐＭ未満、好ましくは、５０ｐＭ未満、例えば、４０ｐＭ未満、例えば、３０ｐＭ未満、例えば、２０ｐＭ未満、例えば、１０ｐＭ未満のＥＣ５０値を有し得る。
【0028】
カグリリンチド
本明細書に開示される医薬製剤中のアミリン受容体作動薬は、カグリリンチド、またはカグリリンチドの生物学的に活性な代謝産物もしくは分解産物であり得る。
本明細書に開示される医薬製剤中のアミリン受容体作動薬は、カグリリンチド、またはカグリリンチドの生物学的に活性な代謝産物もしくは分解産物であり得る。
【0029】
ＡＭ８３３としても公知のカグリリンチドは、ＷＯ２０１２／１６８４３２の実施例５３の化合物：Ｎ－アルファ－［（Ｓ）－４－カルボキシ－４－（１９－カルボキシノナデカノイルアミノ）ブチリル］－［Ｇｌｕ１４，Ａｒｇ１７，Ｐｒｏ３７］－プラムリンチドである。カグリリンチドは、ＷＯ２０１２／１６８４３２のページ１５３～１５５に記載されるように調製することができる。
【0030】
カグリリンチドは、塩、好ましくは薬学的に許容可能な塩の形態であってもよい。
【0031】
カグリリンチドの生物学的に活性な代謝産物または分解産物は、２１位または２２位にアスパラギン酸塩（Ａｓｐ）を有し得る。カグリリンチドの生物学的に活性な代謝産物または分解産物は、２１位または２２位にイソ－アスパラギン酸塩（ｉｓｏ－Ａｓｐ）を有し得る。
【0032】
カグリリンチドの効力を、ＷＯ／２０２２１２９５２６のアッセイ２に記載される手順を使用して試験した場合、カグリリンチドは、約１１ｐＭのＥＣ５０値を有していた（ＷＯ／２０２２／１２９５２６、表４ｂおよび４ｃ）。
【0033】
本明細書に開示される医薬製剤中のカグリリンチドの濃度は、約０．２５ｍｇ／ｍｌ～約２２ｍｇ／ｍｌであり得る。
【0034】
本明細書に開示される医薬製剤は、約０．３３～１８ｍｇ／ｍｌ、例えば、０．２５～０．５ｍｇ／ｍｌ、例えば、約０．３３ｍｇ／ｍｌ、例えば、０．５～１．０ｍｇ／ｍｌ、例えば、約０．６７ｍｇ／ｍｌ、例えば、１．０～１．５ｍｇ／ｍｌ、例えば、約１．３３ｍｇ／ｍｌ、例えば、１．５～２．０ｍｇ／ｍｌ、例えば、約１．５ｍｇ／ｍｌ、例えば、２．０～２．５ｍｇ／ｍｌ、例えば、２．５～３．０ｍｇ／ｍｌ、例えば、３．０～３．５ｍｇ／ｍｌ、例えば、約３．２ｍｇ／ｍｌ、例えば、３．５～４．０ｍｇ／ｍｌ、例えば、４．０～５．０ｍｇ／ｍｌ、例えば、５．０～６．０ｍｇ／ｍｌ、例えば、６．０～７．０ｍｇ／ｍｌ、例えば、７．０～８．０ｍｇ／ｍｌ、例えば、８．０～９．０ｍｇ／ｍｌ、例えば、９．０～１０．０ｍｇ／ｍｌ、例えば、約９．６ｍｇ／ｍｌ、例えば、１０～１１ｍｇ／ｍｌ、例えば、１１．０～１２．０ｍｇ／ｍｌ、例えば、１１～１３ｍｇ／ｍｌ、例えば、１３～２２ｍｇ／ｍｌ、例えば、約１８ｍｇ／ｍｌ、例えば、約２０～２２ｍｇ／ｍｌの濃度のカグリリンチドを含み得る。
【0035】
本明細書に開示される医薬製剤は、２２ｍｇ／ｍｌを超えないカグリリンチドを含み得る。本明細書に開示される医薬製剤は、１２ｍｇ／ｍｌを超えないカグリリンチドを含み得る。
【0036】
ＧＬＰ－１
本明細書における「ＧＬＰ－１」または「天然ＧＬＰ－１」という用語は、ヒトグルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１（７－３７））を指す。
本明細書における「ＧＬＰ－１」または「天然ＧＬＰ－１」という用語は、ヒトグルカゴン様ペプチド－１（ＧＬＰ－１（７－３７））を指す。
【0037】
ＧＬＰ－１受容体作動薬
本明細書に開示される医薬製剤は、ＧＬＰ－１受容体作動薬を含む。「ＧＬＰ－１受容体作動薬」は、ＧＬＰ－１受容体と結合し、かつ内因性リガンドであるグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ－１（７－３７））と同様の生物学的応答を生じさせることができるリガンドとして定義され得る。「完全な」ＧＬＰ－１受容体作動薬は、ＧＬＰ－１（７－３７）と同じ程度の生物学的応答を誘発することができるＧＬＰ－１受容体作動薬として定義され得る。
本明細書に開示される医薬製剤は、ＧＬＰ－１受容体作動薬を含む。「ＧＬＰ－１受容体作動薬」は、ＧＬＰ－１受容体と結合し、かつ内因性リガンドであるグルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ－１（７－３７））と同様の生物学的応答を生じさせることができるリガンドとして定義され得る。「完全な」ＧＬＰ－１受容体作動薬は、ＧＬＰ－１（７－３７）と同じ程度の生物学的応答を誘発することができるＧＬＰ－１受容体作動薬として定義され得る。
【0038】
外因性ＧＬＰ－１受容体作動薬の例としては、セマグルチド（Ｏｚｅｍｐｉｃ（登録商標）、Ｒｙｂｅｌｓｕｓ（登録商標）、およびＷｅｇｏｖｙ（登録商標）の医薬活性成分）、リラグルチド（Ｖｉｃｔｏｚａ（登録商標）およびＳａｘｅｎｄａ（登録商標）の医薬活性成分）、チルゼパチド（Ｍｏｕｎｊａｒｏ（登録商標）の医薬活性成分）、およびデュラグルチド（Ｔｒｕｌｉｃｉｔｙ（登録商標）の医薬活性成分）が挙げられる。
【0039】
ＧＬＰ－１受容体作動薬は、ＧＬＰ－１受容体と結合して活性化するか、またはそれを「作動」することができ、言い換えれば、ＧＬＰ－１受容体上で「効力」がある。ＧＬＰ－１受容体に対するＧＬＰ－１受容体作動薬のインビトロ効力は、ＷＯ／２０２２／１２９５２６のアッセイ１に記載されるように測定され得る。化合物の効力は、そのＥＣ５０値によって記載され得、ＥＣ５０は、その最大効果の５０％が観察される化合物の濃度を表す。ＥＣ５０値が低いほど、化合物はより効力がある。
【0040】
ＷＯ／２０２２／１２９５２６のアッセイ１に記載されるように試験された場合、本明細書に開示されるＧＬＰ－１受容体作動薬は、３００ｐＭ未満、例えば、２００ｐＭ未満、例えば、１５０ｐＭ未満、好ましくは、１００ｐＭ未満、例えば、７５ｐＭ未満、さらにより好ましくは、５０ｐＭ未満、例えば、４０ｐＭ未満、例えば、３０ｐＭ未満、例えば、２０ｐＭ未満、例えば、１０ｐＭ未満のＥＣ５０値を有し得る。
【0041】
セマグルチド
セマグルチドは、Ｎ６．２６－｛１８－［Ｎ－（１７－カルボキシヘプタデカノイル）－Ｌ－γ－グルタミル］－１０－オキソ－３，６，１２，１５－テトラオキサ－９，１８－ジアザオクタデカノイル｝－［８－（２－アミノ－２－プロパン酸），３４－Ｌ－アルギニン］ヒトグルカゴン様ペプチド１（７－３７）としても公知のＧＬＰ－１受容体作動薬である。セマグルチドは、ＷＯ２００６／０９７５３７およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１５，５８，１８，７３７０－７３８０に記載され、ＷＯ２００６／０９７５３７の実施例４に簡潔に記載されるものなどの、当業者に周知の方法を使用して製造され得る。
セマグルチドは、Ｎ６．２６－｛１８－［Ｎ－（１７－カルボキシヘプタデカノイル）－Ｌ－γ－グルタミル］－１０－オキソ－３，６，１２，１５－テトラオキサ－９，１８－ジアザオクタデカノイル｝－［８－（２－アミノ－２－プロパン酸），３４－Ｌ－アルギニン］ヒトグルカゴン様ペプチド１（７－３７）としても公知のＧＬＰ－１受容体作動薬である。セマグルチドは、ＷＯ２００６／０９７５３７およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１５，５８，１８，７３７０－７３８０に記載され、ＷＯ２００６／０９７５３７の実施例４に簡潔に記載されるものなどの、当業者に周知の方法を使用して製造され得る。
【0042】
セマグルチドは、その完全または部分的にイオン化された形態で本医薬製剤中に存在してもよく、例えば、１つ以上のカルボン酸基（－ＣＯＯＨ）は、カルボキシレート基（－ＣＯＯ－）に脱プロトン化されてもよく、および／または１つ以上のアミノ基（－ＮＨ２）は、－ＮＨ３
＋基にプロトン化されてもよい。
【0043】
セマグルチドは、塩、好ましくは薬学的に許容可能な塩の形態であってもよい。
【0044】
セマグルチドの効力を、ＷＯ／２０２２／１２９５２６のアッセイ１に記載される手順を使用して試験した場合、セマグルチドは、約５．５ｐＭのＥＣ５０値を有していた（ＷＯ／２０２２／１２９５２６、表４ｂおよび４ｃを参照されたい）。
【0045】
本明細書に開示される医薬製剤中のセマグルチドの濃度は、約０．２５ｍｇ／ｍｌ～約２２ｍｇ／ｍｌであり得る。
【0046】
医薬製剤は、約０．３３～１８ｍｇ／ｍｌ、例えば、０．２５～０．５ｍｇ／ｍｌ、例えば、約０．３３ｍｇ／ｍｌ、例えば、０．５～１．０ｍｇ／ｍｌ、例えば、約０．６７ｍｇ／ｍｌ、例えば、１．０～１．５ｍｇ／ｍｌ、例えば、約１．３３ｍｇ／ｍｌ、例えば、１．５～２．０ｍｇ／ｍｌ、例えば、約１．５ｍｇ／ｍｌ、例えば、２．０～２．５ｍｇ／ｍｌ、例えば、約２．２ｍｇ／ｍｌ、例えば、２．５～３．０ｍｇ／ｍｌ、例えば、３．０～３．５ｍｇ／ｍｌ、例えば、約３．２ｍｇ／ｍｌ、例えば、３．５～４．０ｍｇ／ｍｌ、例えば、４．０～５．０ｍｇ／ｍｌ、例えば、約４．８ｍｇ／ｍｌ、例えば、５．０～６．０ｍｇ／ｍｌ、例えば、６．０～７．０ｍｇ／ｍｌ、例えば、約６．４ｍｇ／ｍｌ、例えば、７．０～８．０ｍｇ／ｍｌ、例えば、約８．０ｍｇ／ｍｌ、例えば、８．０～９．０ｍｇ／ｍｌ、例えば、９．０～１０．０ｍｇ／ｍｌ、例えば、約９．６ｍｇ／ｍｌ、例えば、１０～１１ｍｇ／ｍｌ、例えば、約１０．７ｍｇ／ｍｌ、例えば、１１．０～１２．０ｍｇ／ｍｌ、例えば、１１～１３ｍｇ／ｍｌ、例えば、約１２．８ｍｇ／ｍｌ、例えば、１３～２２ｍｇ／ｍｌ、例えば、約１６ｍｇ／ｍｌ、例えば、約１８ｍｇ／ｍｌ、例えば、約２０～２２ｍｇ／ｍｌの濃度のセマグルチドを含み得る。
【0047】
本明細書に開示される医薬製剤は、２２ｍｇ／ｍｌを超えないセマグルチドを含み得る。本明細書に開示される医薬製剤は、１２ｍｇ／ｍｌを超えないセマグルチドを含み得る。
【0048】
製造方法
本明細書に開示される医薬製剤中のＧＬＰ－１受容体作動薬および／またはアミリン受容体作動薬は、例えば、古典的なペプチド合成、例えば、ｔ－ＢｏｃもしくはＦｍｏｃ化学を使用する固相ペプチド合成、または他の十分に確立された技法によって産生され得、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９、Ｆｌｏｒｅｎｃｉｏ Ｚａｒａｇｏｚａ Ｄｏｒｗａｌｄ，“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｎ Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ”，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ Ｖｅｒｌａｇ ＧｍｂＨ，２０００、および“Ｆｍｏｃ Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｗ．Ｃ．Ｃｈａｎ ａｎｄ Ｐ．Ｄ．Ｗｈｉｔｅ，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，２０００を参照されたい。
本明細書に開示される医薬製剤中のＧＬＰ－１受容体作動薬および／またはアミリン受容体作動薬は、例えば、古典的なペプチド合成、例えば、ｔ－ＢｏｃもしくはＦｍｏｃ化学を使用する固相ペプチド合成、または他の十分に確立された技法によって産生され得、例えば、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９、Ｆｌｏｒｅｎｃｉｏ Ｚａｒａｇｏｚａ Ｄｏｒｗａｌｄ，“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｎ Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ”，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ Ｖｅｒｌａｇ ＧｍｂＨ，２０００、および“Ｆｍｏｃ Ｓｏｌｉｄ Ｐｈａｓｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｗ．Ｃ．Ｃｈａｎ ａｎｄ Ｐ．Ｄ．Ｗｈｉｔｅ，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，２０００を参照されたい。
【0049】
あるいは、化合物は、組み換え法により、例えば、ペプチド配列をコードするＤＮＡ配列を含み、ペプチドを発現することができる宿主細胞を、ペプチドの発現を可能にする条件下で、好適な栄養培地中で培養することにより産生され得る。これらのペプチドの発現に好適な宿主細胞の非限定的な例は、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ、および哺乳動物ＢＨＫまたはＣＨＯ細胞株である。
【0050】
等電点
分子の等電点（ｐＩ）は、分子が正味電荷を担持しないｐＨである。ペプチドのｐＩは、そのアミノ酸ならびに末端アミン基およびカルボキシル基のｐＫ値から理論的に計算されてもよく、所与のｐＨでのペプチドの溶解度を予測するために使用することができる。
分子の等電点（ｐＩ）は、分子が正味電荷を担持しないｐＨである。ペプチドのｐＩは、そのアミノ酸ならびに末端アミン基およびカルボキシル基のｐＫ値から理論的に計算されてもよく、所与のｐＨでのペプチドの溶解度を予測するために使用することができる。
【0051】
ＧＬＰ－１受容体作動薬の理論的に計算された等電点は、３．５～６．５、例えば、３．５～６．０、例えば、４．０～６．０、例えば、３．８～４．９、例えば、４．０～４．５の範囲であり得る。セマグルチドは、約４．３７の理論的に計算された等電点を有する。
【0052】
アミリン受容体作動薬の理論的に計算された等電点は、８～１２、例えば、８～９の範囲の等電点（ｐＩ）を有し得る。カグリリンチドは、約８．５６の理論的に計算された等電点を有する。
【0053】
シクロデキストリン
本明細書に開示される医薬製剤は、ヒドロキシプロピル置換を含むシクロデキストリンを含む。
本明細書に開示される医薬製剤は、ヒドロキシプロピル置換を含むシクロデキストリンを含む。
【0054】
医薬製剤は、ヒドロキシプロピル置換を含む約１０～２５％ｗ／ｖのシクロデキストリンを含み得る。医薬製剤は、ヒドロキシプロピル置換を含む１０％ｗ／ｖ超のシクロデキストリンを含み得る。医薬製剤は、ヒドロキシプロピル置換を含む２２％ｗ／ｖ未満のシクロデキストリンを含み得る。医薬製剤は、ヒドロキシプロピル置換を含む約１０～２０％ｗ／ｖ、約１５～２５％ｗ／ｖ、約１２～１８％ｗ／ｖ、約１０～１７．５％ｗ／ｖ、約１１．２５～１５％、例えば、約１５％ｗ／ｖのシクロデキストリンを含み得る。
【0055】
シクロデキストリンは、６、７、または８個のα－（１，４）結合グルコピラノース（グルコース）単位から成るオリゴ糖デンプン誘導体であり、それぞれ周期的に配置され、アルファ、ベータ、またはガンマ型を示す。シクロデキストリンは、特に医薬賦形剤として、広範な用途を有する［Ｐ．Ｂｒｅｅｎ＆Ｓ．Ｓ．Ｊａｍｂｈｅｋａｒ，Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ ｉｎ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ＩＩ：ｓｏｌｕｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ，ｂｉｎｄｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ，ａｎｄ ｃｏｍｐｌｅｘａｔｉｏｎ ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ，Ｖｏｌｕｍｅ ２１，Ｎｕｍｂｅｒ ２ Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２０１６］。医薬賦形剤としてのそれらの使用に関するガイドラインは、欧州医薬品庁［Ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ ｒｅｖｉｅｗ ｆｏｒ ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ ｕｓｅｄ ａｓ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，２０１４，ＥＭＡ／ＣＨＭＰ／３３３８９２／２０１３，Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（ＣＨＭＰ）］、［Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ ｕｓｅｄ ａｓ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，２０１７，ＥＭＡ／ＣＨＭＰ／３３３８９２／２０１３，Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（ＣＨＭＰ）］によって記載されている。親水性置換を担持しないシクロデキストリン型は、乏しい溶解性を有し、非経口医薬品にはほとんど使用されない。
【0056】
シクロデキストリンの溶解性を改善するために、シクロデキストリンのグルコース単位のヒドロキシル基は、異なる数の親水性化学置換によって、例えば、ヒドロキシプロピル基によって置換されてもよく、シクロデキストリン分子当たりのヒドロキシプロピルの平均数（略称ＤＳ）、または問題のシクロデキストリン中に存在するグルコース単位当たりのヒドロキシプロピルの平均数に対応するモル置換度（略称ＭＳ）のいずれかとして記載され得る置換の程度の差異につながる。シクロデキストリン当たりのヒドロキシプロピルの値は、モル置換度に、問題のシクロデキストリンに含まれるグルコース単位の数を乗じることによって達成され得る。置換の程度の差異は、表面活性および複合体形成能力などの物理化学的特性の変化をもたらし得る。ヒドロキシル基はまた、スルホブチルエーテルの基によって化学的に置換され得る。これらの主に親水性の修飾は、非経口投与に非常に好適なシクロデキストリン誘導体を生じさせた［Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ ｕｓｅｄ ａｓ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，２０１７，ＥＭＡ／ＣＨＭＰ／３３３８９２／２０１３，Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ（ＣＨＭＰ）］。ヒドロキシプロピル置換を含むシクロデキストリンは、一般的にＨＰ－ＣＤと略されるが、スルホブチルエーテル置換を含むシクロデキストリンは、ＳＢＥ－ＣＤと略される。
【0057】
親水性置換を含むシクロデキストリンは、疎水性の内側のくぼみと、隣接する水分子との水素結合を形成することができる多くの親水性置換によって形成された親水性の外側の表面とを有する円錐様の形状として記載され得るものを採用し、それによって水溶解性を改善する［Ｔ．Ｌｏｆｔｓｓｏｎ，Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ ｉｎ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０２０，１－１１］。
【0058】
これらの円錐様構造のくぼみの内部の疎水性微小環境は、主に疎水性相互作用により薬物とシクロデキストリンとの複合体を形成することを可能にする［Ｔ．Ｌｏｆｔｓｓｏｎ，Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ ｉｎ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０２０，１－１１］。複合体がシクロデキストリンと１つ以上の疎水性領域を担持する薬剤分子との間に形成されるため、これらならびにシクロデキストリンの疎水性のくぼみは水から遮蔽され、それによって、個々の構成要素の溶解性と比較して複合体の溶解性が増加する。また、シクロデキストリン分子とペプチド分子との間の複合体が形成されると、典型的には凝集につながる分子間相互作用が損なわれる［Ｔ．Ｌｏｆｔｓｓｏｎ，Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ ｉｎ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０２０，１－１１］。
【0059】
本明細書に開示される医薬製剤は、好ましくは、ヒドロキシプロピル置換アルファ型のシクロデキストリンおよび／またはヒドロキシプロピル置換ベータ型のシクロデキストリンを含む。
【0060】
予想外に、ヒドロキシプロピル置換を担持するこのようなシクロデキストリンは、スルホブチルエーテル置換を担持する同じシクロデキストリン型よりも、カグリリンチドおよびセマグルチドの共製剤を安定化するその能力において優れていることが見出された。
【0061】
本明細書に開示される医薬製剤は、６つの環配置グルコース単位を含む、ヒドロキシプロピル置換アルファ型のシクロデキストリンを含み得る。アルファ型のヒドロキシプロピル置換シクロデキストリンは、ＨＰ－Ａ－ＣＤと略される。ヒドロキシプロピル－アルファ－シクロデキストリン（ＣＡＳ：１２８４４６－３３－３／９９２４１－２４－４）は、０．８の平均モル置換（ＭＳ）および０．５～０．９のモル置換範囲で市販されている。
【0062】
本明細書に開示される医薬製剤は、グルコース単位当たり最小約０．４のヒドロキシプロピルを有するヒドロキシプロピル－アルファ－シクロデキストリンを含み得る。本明細書に開示される医薬製剤は、グルコース単位当たり最大約１．０のヒドロキシプロピルを有するヒドロキシプロピル－アルファ－シクロデキストリンを含み得る。
【0063】
本明細書に開示される医薬製剤は、グルコース単位当たり０．５～０．９のヒドロキシプロピルのモル置換範囲を有するヒドロキシプロピル－アルファ－シクロデキストリンを含み得る。本明細書に開示される医薬製剤は、グルコース単位当たり約０．８のヒドロキシプロピルの平均モル置換（ＭＳ）を有するヒドロキシプロピル－アルファ－シクロデキストリンを含み得る。
【0064】
本明細書に開示される医薬製剤は、７つの環配置グルコース単位を含む、ヒドロキシプロピル置換ベータ型のシクロデキストリンを含み得る。
【0065】
ベータ型のヒドロキシプロピル置換シクロデキストリンは、ＨＰ－Ｂ－ＣＤと略される。
【0066】
ヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンは周知の医薬賦形剤であり、典型的には、小分子医薬製剤で使用され、主に溶解性およびバイオアベイラビリティを増加させる［Ｔ．Ｌｏｆｔｓｓｏｎ，Ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ ｉｎ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０２０，１－１１］。これまでのところ、タンパク質およびペプチドベースの医薬製剤におけるシクロデキストリンおよびシクロデキストリン置換誘導体の使用は制限されている。
【0067】
医薬賦形剤としてのヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンの市販のヒドロキシプロピル置換度（ＤＳ）は、欧州および米国薬局方［ＵＳＰ ３８ ＮＦ ３３、Ｐｈａｒｍ Ｅｕｒ ８、ＵＳＰ〈７６１〉／Ｐｈａｒｍ．Ｅｕｒ．２．２．３３に記載される方法によって推定される］に従って２．８～１０．５の範囲であり、グルコース単位（ＭＳ）当たり０．４～１．５のヒドロキシプロピルに対応する。ヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンなどの市販のシクロデキストリンは、通常、それらのモル置換範囲の平均モル置換（ＭＳ）によって記載される。
【0068】
ヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリン（ＣＡＳ：１２８４４６－３５－５／９４０３５－０２－６）は、賦形剤として使用するために市販されており、平均モル置換（ＭＳ）は、０．５８～０．６８のモル置換範囲を有するＭＳ０．６２、（０．６～０．９）のモル置換範囲を有するＭＳ０．６７、（０．５８～０．７２）のモル置換範囲を有するＭＳ０．６８、（０．８～１．０）のモル置換範囲を有するＭＳ０．８４、（０．８１～０．９９）のモル置換範囲を有するＭＳ０．９２、（０．８６～１．１４）のモル置換範囲を有するＭＳ１．０８を含み、各値は、グルコース単位当たりのヒドロキシプロピルの数を記載する。
【0069】
本明細書に開示される医薬製剤は、グルコース単位当たり最小約０．４のヒドロキシプロピルを有するヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンを含み得る。本明細書に開示される医薬製剤は、グルコース単位当たり最大約１．０のヒドロキシプロピルを有するヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンを含み得る。
【0070】
本明細書に開示される医薬製剤は、グルコース単位当たり０．５８～１．０のヒドロキシプロピルのモル置換範囲を有するヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンを含み得る。本明細書に開示される医薬製剤は、グルコース単位当たり約０．６２～０．９２のヒドロキシプロピルの平均モル置換（ＭＳ）範囲を有するヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンを含み得る。
【0071】
本明細書に開示される医薬製剤は、グルコース単位当たり約０．６２～０．８４のヒドロキシプロピルの平均モル置換（ＭＳ）を有するヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンを含み得る。
【0072】
本明細書に開示される医薬製剤は、グルコース単位当たり約０．４～０．７５のヒドロキシプロピルを有するヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンを含み得る。
【0073】
本明細書に開示される医薬製剤は、グルコース単位当たり約０．７５のヒドロキシプロピルを有するヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンを含み得る。
【0074】
本明細書に開示される医薬製剤は、約０．６２の平均モル置換（ＭＳ）を有するヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンを含み得る。本明細書に開示される医薬製剤は、グルコース単位当たり約０．５８～０．６８のヒドロキシプロピルを有するヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンを含み得る。
【0075】
本明細書に開示される医薬製剤は、約０．６８の平均モル置換（ＭＳ）を有するヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンを含み得る。本明細書に開示される医薬製剤は、グルコース単位当たり約０．５８～０．７２のヒドロキシプロピルを有するヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンを含み得る。
【0076】
本明細書に開示される医薬製剤は、約０．６７の平均モル置換（ＭＳ）を有するヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンを含み得る。本明細書に開示される医薬製剤は、グルコース単位当たり約０．６～０．９のヒドロキシプロピルを有するヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンを含み得る。
【0077】
本明細書に開示される医薬製剤は、約０．８４の平均モル置換（ＭＳ）を有するヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンを含み得る。本明細書に開示される医薬製剤は、グルコース単位当たり約０．８～１．０のヒドロキシプロピルを有するヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンを含み得る。
【0078】
本明細書に開示される医薬製剤は、約０．９２の平均モル置換（ＭＳ）を有するヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンを含み得る。本明細書に開示される医薬製剤は、グルコース単位当たり約０．８１～０．９９のヒドロキシプロピルを有するヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンを含み得る。
【0079】
本明細書に開示される医薬製剤は、グルコース単位当たり最小約０．４のヒドロキシプロピルおよびグルコース単位当たり最大約１．０のヒドロキシプロピル、例えば、グルコース単位当たり平均０．６２～０．９２のヒドロキシプロピル、例えば、グルコース単位当たり約０．７５のヒドロキシプロピル、例えば、グルコース単位当たり平均０．６２～０．８４のヒドロキシプロピル、例えば、グルコース単位当たり約０．４～０．７５のヒドロキシプロピル、例えば、グルコース単位当たり平均０．６２のヒドロキシプロピル、例えば、グルコース単位当たり約０．５８～０．６８のヒドロキシプロピルを有する、１０～２５％ｗ／ｖ、例えば、１０％ｗ／ｖ超および２２％ｗ／ｖ未満、例えば、約１０～２０％ｗ／ｖ、例えば、約１２～１８％ｗ／ｖ、例えば、約１０～１７．５％ｗ／ｖ、例えば、約１１．２５～１５％、例えば、約１５％ｗ／ｖのヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンを含み得る。
【0080】
さらなる賦形剤
医薬製剤は、緩衝剤を含み得る。医薬製剤に緩衝剤を使用することは、当業者には周知である。便宜上、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００への参照がなされる。
医薬製剤は、緩衝剤を含み得る。医薬製剤に緩衝剤を使用することは、当業者には周知である。便宜上、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００への参照がなされる。
【0081】
ｐＨは、典型的には１５～２５℃または１５～２０℃として定義される、「室温」で測定され得る。ｐＨは、好ましくは、約２０℃で測定される。
【0082】
本明細書に開示される医薬製剤は、溶液の所望のｐＨに近いｐＫａを有する緩衝剤を含み得る。医薬製剤は、約５．０～７．０の少なくとも１つのｐＫａ値を有する緩衝剤を含み得る。医薬製剤は、約５．０～７．０のｐＫａを有する緩衝剤を含み得る。医薬製剤は、ヒスチジン、クエン酸塩、および／またはリン酸塩から成る群から選択される緩衝剤を含み得る。緩衝剤は、３～３０ｍＭの濃度のクエン酸塩であり得る。緩衝剤は、３～３０ｍＭの濃度のヒスチジンであり得る。緩衝剤は、３～３０ｍＭの濃度のリン酸塩であり得る。
【0083】
医薬製剤は、ＮａＯＨおよび／またはＨＣｌなどのｐＨを調節するための１つ以上の薬剤をさらに含み得る。
【0084】
医薬製剤の所望のｐＨは、約５．５～６．５であり得る。ｐＨは、好ましくは、５．６～６．０である。ｐＨは、約５．６、例えば、約５．７、例えば、約ｐＨ５．８、例えば、約５．９、例えば、約６．０であり得る。
【0085】
医薬製剤は、等張化剤を含み得る。医薬製剤に等張化剤を使用することは、当業者には周知である。便宜上、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００への参照がなされる。
【0086】
等張化剤の目的は、製剤が体内に注射されるときに生体組織を保護することである。等張化剤は、マンニトール、ソルビトール、もしくはトレハロース、またはそれらの組み合わせから成る群から選択され得る。いくつかの実施形態では、等張化剤は、マンニトールである。いくつかの実施形態では、等張化剤は、ソルビトールである。いくつかの実施形態では、等張化剤は、トレハロースである。
【0087】
等張化剤の濃度は、製剤を等張性にするためのようなものである。等張化剤がマンニトールである場合、それは１６．５～３７．５ｍｇ／ｍｌ、例えば、約２０ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し得る。等張化剤がソルビトールである場合、それは約１０～４０ｍｇ／ｍｌ、例えば、約１６．５～３７．５ｍｇ／ｍｌ、例えば、約１０～３０ｍｇ／ｍｌ、例えば、約１６～２８ｍｇ／ｍｌ、例えば、約１６．５～２５ｍｇ／ｍｌ、例えば、約１６～２６ｍｇ／ｍｌ、例えば、約１６～２４ｍｇ／ｍｌ、例えば、約２６ｍｇ／ｍｌ、例えば、約２４ｍｇ／ｍｌ、例えば、約２２ｍｇ／ｍｌ、例えば、約２０ｍｇ／ｍｌ、例えば、約１８ｍｇ／ｍｌ、例えば、約１６ｍｇ／ｍｌ、例えば、約１２ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し得る。等張化剤がトレハロースである場合、それは３３～７５ｍｇ／ｍｌ、例えば、約３８ｍｇ／ｍｌの濃度で存在し得る。
【0088】
医薬製剤は、界面活性剤を含み得る。界面活性剤は、その製造、貯蔵、および医薬として使用中の製剤の物理的安定性および堅牢性をさらに増加させることができ、例えば、容器内の空気に曝露されたときの製剤の安定性を維持することができる。医薬製剤に界面活性剤を使用することは、当業者には周知である。便宜上、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００への参照がなされる。
【0089】
界面活性剤は、ポリソルベート２０および／またはポリソルベート８０から成る群から選択され得る。界面活性剤は、ポリソルベート２０であり得る。界面活性剤は、ポリソルベート８０であり得る。
【0090】
医薬製剤は、０．０１ｍｇ／ｍｌ以上のポリソルベート２０および最大２．０、例えば、最大１．５ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０、例えば、約０．０１～１．０ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０、例えば、約０．０５ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０を含み得る。
【0091】
医薬製剤は、０．０１ｍｇ／ｍｌ以上のポリソルベート８０および最大２．０、例えば、最大１．５ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０、例えば、約０．０１～１．０ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０、例えば、約０．０５ｍｇ／ｍｌのポリソルベート８０を含み得る。
【0092】
医薬製剤は、注射用水（ＷＦＩ）を含む。医薬製剤は、７５％ｗ／ｗ超の水、例えば、８０％ｗ／ｗの水、例えば、約８５％ｗ／ｗの水、例えば、最大９０％ｗ／ｗの水を含み得る。
【0093】
本明細書に開示される医薬製剤は、防腐剤を含まない場合がある。
【0094】
医療ユーティリティ
本明細書に開示される医薬製剤は、医学的使用のためのものであり得る。
本明細書に開示される医薬製剤は、医学的使用のためのものであり得る。
【0095】
本明細書に開示される医薬製剤は、非経口注射によって投与され得る。本明細書に開示される医薬製剤は、皮下注射によって投与され得る。
【0096】
本明細書で使用される場合、「治療」という用語は、それを必要とする任意のヒトまたは他の脊椎動物対象者の医学的療法を指す。当該対象者は、当該特定の治療の使用が当該ヒトまたは他の脊椎動物の健康に有益であることを示す、暫定的または決定的な診断を与えた医師または獣医師による身体検査を受けていることが期待される。当該治療のタイミングおよび目的は、対象者の健康の現状に従って、個体によって異なり得る。したがって、該治療は、予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）（予防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ））、緩和的、症候性、および／または治癒的であり得る。
【0097】
本明細書に開示される医薬製剤は、ヒト対象者に投与され得る。
【0098】
本明細書に開示される医薬製剤は、以下において使用され得る：
（ｉ）高血糖症、２型糖尿病、耐糖能障害、１型糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、妊娠糖尿病、および／またはＨｂＡ１ｃの低減などの任意の形態の糖尿病および関連する症状の予防および／または治療、
（ｉｉ）２型糖尿病の進行などの糖尿病疾患の進行の遅延または予防、耐糖能障害（ＩＧＴ）からインスリンを必要とする２型糖尿病への進行の遅延、および／またはインスリンを必要としない２型糖尿病からインスリンを必要とする２型糖尿病への進行の遅延、
（ｉｉｉ）例えば、食物摂取量の減少、食欲の抑制、満腹感の誘発、体重の低減；抗精神病薬もしくはステロイドの投与によって誘発された過食性障害、食物渇望、神経性大食症、および／または肥満の治療もしくは予防；ならびに／または胃内容排出の遅延による、肥満などの摂食障害の予防および／または治療、
（ｉｖ）心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、血行再建、不安定狭心症のための入院、および心不全のための入院から成る群から選択される主要有害心血管事象（ＭＡＣＥ）の発症の遅延または低減などの、心血管疾患の予防および／または治療、
（ｖ）非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）および／または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の予防および／または治療、
（ｖｉ）アルツハイマー病などの認知障害の予防および／または治療。
（ｉ）高血糖症、２型糖尿病、耐糖能障害、１型糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、妊娠糖尿病、および／またはＨｂＡ１ｃの低減などの任意の形態の糖尿病および関連する症状の予防および／または治療、
（ｉｉ）２型糖尿病の進行などの糖尿病疾患の進行の遅延または予防、耐糖能障害（ＩＧＴ）からインスリンを必要とする２型糖尿病への進行の遅延、および／またはインスリンを必要としない２型糖尿病からインスリンを必要とする２型糖尿病への進行の遅延、
（ｉｉｉ）例えば、食物摂取量の減少、食欲の抑制、満腹感の誘発、体重の低減；抗精神病薬もしくはステロイドの投与によって誘発された過食性障害、食物渇望、神経性大食症、および／または肥満の治療もしくは予防；ならびに／または胃内容排出の遅延による、肥満などの摂食障害の予防および／または治療、
（ｉｖ）心血管死、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、血行再建、不安定狭心症のための入院、および心不全のための入院から成る群から選択される主要有害心血管事象（ＭＡＣＥ）の発症の遅延または低減などの、心血管疾患の予防および／または治療、
（ｖ）非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）および／または非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の予防および／または治療、
（ｖｉ）アルツハイマー病などの認知障害の予防および／または治療。
【0099】
いくつかの実施形態では、適応症は、（ｉ）である。いくつかの実施形態では、適応症は、（ｉｉ）である。なおさらなる特定の態様では、適応症は（ｉｉｉ）である。なおさらなる特定の態様では、適応症は、（ｉｖ）である。なおさらなる特定の態様では、適応症は、（ｖ）である。なおさらなる特定の態様では、適応症は、（ｖｉ）である。いくつかの実施形態では、適応症は、２型糖尿病および／または肥満である。
【0100】
一般に、肥満を患っている全ての対象者は、過体重も患っていると考えられる。肥満の治療または予防のための方法が本明細書に開示される。肥満の治療または予防のための、本明細書に開示される製剤の使用が本明細書に開示される。いくつかの実施形態では、肥満を患っている対象者は、成人のヒトまたは小児のヒト（乳児、子供、および青年期の若者を含む）などのヒトである。
【0101】
ボディマス指数（ＢＭＩ）は、身長および体重に基づく体脂肪の指標である。計算式は、ＢＭＩ＝体重（キログラム）／身長（メートル）２である。肥満を患っているヒト対象者は、３０ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有し得、この対象者は、肥満であるとも称され得る。いくつかの実施形態では、肥満を患っているヒト対象者は、≧３５のＢＭＩまたは≧３０～＜４０の範囲のＢＭＩを有し得る。いくつかの実施形態では、肥満は、重度の肥満または病的肥満であり、ヒト対象者は、≧４０のＢＭＩを有し得る。
【0102】
任意選択で、少なくとも１つの体重関連併存疾患の存在下での、過体重の治療または予防のための方法が本明細書に開示される。任意選択で、少なくとも１つの体重関連併存疾患の存在下での、過体重の治療または予防のための、本明細書に開示される製剤の使用が本明細書に開示される。
【0103】
いくつかの実施形態では、過体重を患っている対象者は、成人のヒトまたは小児のヒト（乳児、子供、および青年期の若者を含む）などのヒトである。いくつかの実施形態では、過体重を患っているヒト対象者は、２７ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩなどの、２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有し得る。いくつかの実施形態では、過体重を患っているヒト対象者は、２５～＜３０の範囲または２７～＜３０の範囲のＢＭＩを有する。
【0104】
ＢＭＩの上昇は、広範囲の疾患または併存疾患のうちのいずれか１つを発症する個体のリスクを増加させる。体重関連併存疾患は、上述の疾患のうちの１つまたは組み合わせであり得る。いくつかの実施形態では、体重関連併存疾患は、高血圧、糖尿病（２型糖尿病など）、脂質異常症、高コレステロール、および閉塞性睡眠時無呼吸から成る群から選択される。
【0105】
体重の低減のための方法が本明細書に開示される。体重の低減に供されるヒトは、２７ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩ（過体重）または３０ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩ（肥満）などの、２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有し得る。いくつかの実施形態では、体重の低減に供されるヒトは、３５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩまたは４０ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有し得る。「体重の低減」という用語は、肥満および／または過体重の治療または予防を含み得る。
【0106】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるセマグルチドおよびカグリリンチド医薬製剤の投与は、少なくとも１つの体重関連併存疾患（例えば、高血圧、２型糖尿病、または脂質異常症）の存在下で、３０ｋｇ／ｍ２以上（肥満）または２７ｋｇ／ｍ２以上（過体重）の初期ボディマス指数（ＢＭＩ）を有する成人患者における慢性的な体重管理のための、低カロリー食および身体活動の増加の補助として使用され得る。
【0107】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるセマグルチドおよびカグリリンチド医薬製剤の投与は、治療開始から２６週間以内に、＞１５％の体重減少、例えば、＞２０％の体重減少、例えば、＞２５％の体重減少、例えば、＞３０％の体重減少、例えば、約１５～４０％の体重減少、例えば、約２０～３５％の体重減少、例えば、約２５～３０％の体重減少をもたらし得る。
【0108】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される本明細書に開示されるセマグルチドおよびカグリリンチド医薬製剤の投与は、治療開始から２６週間以内に、＞１５％の体重減少、例えば、＞２０％の体重減少、例えば、＞２５％の体重減少、例えば、＞３０％の体重減少、例えば、約１５～４０％の体重減少、例えば、約２０～３５％の体重減少、例えば、約２５～３０％の体重減少をもたらし得る。
【0109】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるセマグルチドおよびカグリリンチド医薬製剤の投与は、唯一の活性成分としてのセマグルチドまたは唯一の活性成分としてのカグリリンチドのいずれかによる治療から生じるものと比較して、％点においてより高いＨｂＡ１ｃ低減をもたらす。
【0110】
用量
本発明の医薬製剤は、特定の濃度のアミリン受容体作動薬および特定の濃度のＧＬＰ－１受容体作動薬を含む。例えば、上述のように、医薬製剤は、０．２５～２２ｍｇ／ｍｌのカグリリンチド、および０．２５～２２ｍｇ／ｍｌのセマグルチドを含み得る。単回注射で投与されるＧＬＰ受容体作動薬およびアミリン受容体作動薬の用量は、医薬製剤内のこれらの活性成分の濃度および投与される医薬製剤の体積に依存する。
本発明の医薬製剤は、特定の濃度のアミリン受容体作動薬および特定の濃度のＧＬＰ－１受容体作動薬を含む。例えば、上述のように、医薬製剤は、０．２５～２２ｍｇ／ｍｌのカグリリンチド、および０．２５～２２ｍｇ／ｍｌのセマグルチドを含み得る。単回注射で投与されるＧＬＰ受容体作動薬およびアミリン受容体作動薬の用量は、医薬製剤内のこれらの活性成分の濃度および投与される医薬製剤の体積に依存する。
【0111】
本発明の医薬製剤は、所定の間隔で単回用量として投与され得る。
【0112】
本明細書に開示される医薬製剤の単回用量は、カグリリンチドなどのアミリン受容体作動薬、およびセマグルチドなどのＧＬＰ－１受容体作動薬の以下の用量のうちのいずれか１つを含み得る。
【0113】
有効量のカグリリンチドなどのアミリン受容体作動薬、およびセマグルチドなどのＧＬＰ－１受容体作動薬は、それを必要とする対象者に投与され得る。
【0114】
いくつかの実施形態では、用量は、およそ週１回投与される。いくつかの実施形態では、２つの固定用量の間隔は、約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、約９日、または約１０日であり得る。好ましい実施形態では、固定維持用量は、およそ７日毎に１回（週１回）投与される。
【0115】
いくつかの実施形態では、用量は、上に列挙される疾患または併存疾患の任意の１つまたは組み合わせを有する個体に投与される。いくつかの好ましい実施形態では、用量は、肥満（ボディマス指数［ＢＭＩ］≧３０ｋｇ／ｍ２）を有する対象者に投与される。いくつかの好ましい実施形態では、用量は、過体重（ＢＭＩ≧２７ｋｇ／ｍ２～＜３０ｋｇ／ｍ２）であり、かつ少なくとも１つの体重関連併存疾患（例えば、高血圧、２型糖尿病、または脂質異常症）を有する個体に投与される。
【0116】
いくつかの実施形態では、週１回の治療は、統計的に有意な、用量依存性の体重低減をもたらす。
【0117】
いくつかの好ましい実施形態では、用量は、２型糖尿病を有する成人における血糖管理を改善するための食事および運動の補助として投与される。
【0118】
治療開始時、カグリリンチドなどのアミリン受容体作動薬、およびセマグルチドなどのＧＬＰ－１受容体作動薬の漸増用量を、それを必要とする個体に投与することが有益であり得る。個体が治療に順応すると、カグリリンチドなどのアミリン受容体作動薬、およびセマグルチドなどのＧＬＰ－１受容体作動薬の維持用量を、それを必要とする個体に投与することが有益であり得る。
【0119】
いくつかの実施形態では、治療は、週１回であり、用量漸増期間は、１６週間である。
【0120】
いくつかの実施形態では、治療は、週１回であり、用量漸増は、およそ週１回行う。
【0121】
いくつかの実施形態では、治療は、週１回であり、用量漸増は、およそ隔週で１回行う。
【0122】
いくつかの実施形態では、治療は、週１回であり、用量漸増は、およそ３週間毎に１回行う。
【0123】
いくつかの実施形態では、治療は、週１回であり、用量漸増は、およそ４週間毎に１回行う。
【0124】
投与されるアミリン受容体作動薬の用量は、約０．２５～１６ｍｇ、例えば、約０．２５～９．０ｍｇ、例えば、約０．２５～４．５ｍｇ、例えば、約０．２５～２．４ｍｇであり得る。
【0125】
投与されるカグリリンチドの用量は、約０．２５～１６ｍｇ、例えば、約０．２５～９．０ｍｇ、例えば、約０．２５～４．５ｍｇ、例えば、約０．２５～２．４ｍｇであり得る。
【0126】
いくつかの実施形態では、投与されるカグリリンチドの用量は、約０．２５ｍｇである。
【0127】
いくつかの実施形態では、投与されるカグリリンチドの用量は、約０．５ｍｇである。
【0128】
いくつかの実施形態では、投与されるカグリリンチドの用量は、約１．０ｍｇである。
【0129】
いくつかの実施形態では、投与されるカグリリンチドの用量は、約１．５ｍｇである。
【0130】
いくつかの実施形態では、投与されるカグリリンチドの用量は、約１．７ｍｇである。
【0131】
いくつかの実施形態では、投与されるカグリリンチドの用量は、約２．４ｍｇである。
【0132】
いくつかの実施形態では、投与されるカグリリンチドの用量は、約３．４ｍｇである。
【0133】
いくつかの実施形態では、投与されるカグリリンチドの用量は、約３．６ｍｇである。
【0134】
いくつかの実施形態では、投与されるカグリリンチドの用量は、約４．５ｍｇである。
【0135】
いくつかの実施形態では、投与されるカグリリンチドの用量は、約７．２ｍｇである。
【0136】
いくつかの実施形態では、投与されるカグリリンチドの用量は、約８．０ｍｇである。
【0137】
いくつかの実施形態では、投与されるカグリリンチドの用量は、約９．０ｍｇである。
【0138】
いくつかの実施形態では、投与されるカグリリンチドの用量は、約１６．０ｍｇである。
【0139】
投与されるＧＬＰ－１受容体作動薬の用量は、約０．２５～１６ｍｇ、例えば、約０．２５～９．０ｍｇ、例えば、約０．２５～４．５ｍｇ、例えば、約０．２５～２．４ｍｇであり得る。
【0140】
投与されるセマグルチドの用量は、約０．２５～１６ｍｇ、例えば、約０．２５～９．０ｍｇ、例えば、約０．２５～４．５ｍｇ、例えば、約０．２５～２．４ｍｇであり得る。
【0141】
いくつかの実施形態では、投与されるセマグルチドの用量は、約０．２５ｍｇである。
【0142】
いくつかの実施形態では、投与されるセマグルチドの用量は、約０．５ｍｇである。
【0143】
いくつかの実施形態では、投与されるセマグルチドの用量は、約１．０ｍｇである。
【0144】
いくつかの実施形態では、投与されるセマグルチドの用量は、約１．５ｍｇである。
【0145】
いくつかの実施形態では、投与されるセマグルチドの用量は、約１．７ｍｇである。
【0146】
いくつかの実施形態では、投与されるセマグルチドの用量は、約２．４ｍｇである。
【0147】
いくつかの実施形態では、投与されるセマグルチドの用量は、約３．６ｍｇである。
【0148】
いくつかの実施形態では、投与されるセマグルチドの用量は、約４．５ｍｇである。
【0149】
いくつかの実施形態では、投与されるセマグルチドの用量は、約４．８ｍｇである。
【0150】
いくつかの実施形態では、投与されるセマグルチドの用量は、約６．０ｍｇである。
【0151】
いくつかの実施形態では、投与されるセマグルチドの用量は、約６．９ｍｇである。
【0152】
いくつかの実施形態では、投与されるセマグルチドの用量は、約７．２ｍｇである。
【0153】
いくつかの実施形態では、投与されるセマグルチドの用量は、約８．０ｍｇである。
【0154】
いくつかの実施形態では、投与されるセマグルチドの用量は、約９．０ｍｇである。
【0155】
いくつかの実施形態では、投与されるセマグルチドの用量は、約１２ｍｇである。
【0156】
いくつかの実施形態では、投与されるセマグルチドの用量は、約１６．０ｍｇである。いくつかの実施形態では、投与されるセマグルチドの用量は、約１６．０ｍｇである。
【0157】
いくつかの実施形態では、アミリン受容体作動薬対ＧＬＰ－１受容体作動薬の比は、約１：２である。いくつかの実施形態では、カグリリンチド対セマグルチドの比は、約１：２である。
【0158】
いくつかの実施形態では、カグリリンチドの用量は、約０．１２５ｍｇであり、セマグルチドの用量は、約０．２５ｍｇである。
【0159】
いくつかの実施形態では、カグリリンチドの用量は、約０．２５ｍｇであり、セマグルチドの用量は、約０．５ｍｇである。
【0160】
いくつかの実施形態では、カグリリンチドの用量は、約０．５ｍｇであり、セマグルチドの用量は、約１．０ｍｇである。
【0161】
いくつかの実施形態では、カグリリンチドの用量は、約０．７５ｍｇであり、セマグルチドの用量は、約１．５ｍｇである。
【0162】
いくつかの実施形態では、カグリリンチドの用量は、約０．８５ｍｇであり、セマグルチドの用量は、約１．７ｍｇである。
【0163】
いくつかの実施形態では、カグリリンチドの用量は、約１．２ｍｇであり、セマグルチドの用量は、約２．４ｍｇである。
【0164】
いくつかの実施形態では、カグリリンチドの用量は、約２．２５ｍｇであり、セマグルチドの用量は、約４．５ｍｇである。
【0165】
いくつかの実施形態では、投与されるカグリリンチドの用量は、約３．６ｍｇであり、セマグルチドの用量は、約７．２ｍｇである。
【0166】
いくつかの実施形態では、カグリリンチドの用量は、約４．０ｍｇであり、セマグルチドの用量は、約８．０ｍｇである。
【0167】
いくつかの実施形態では、カグリリンチドの用量は、約７．２ｍｇであり、セマグルチドの用量は、約１４．４ｍｇである。
【0168】
いくつかの実施形態では、カグリリンチドの用量は、約８．０ｍｇであり、セマグルチドの用量は、約１６．０ｍｇである。
【0169】
いくつかの実施形態では、カグリリンチドの維持用量は、約１．２ｍｇであり、セマグルチドの維持用量は、約２．４ｍｇである。
【0170】
いくつかの実施形態では、カグリリンチドの維持用量は、約２．２５ｍｇであり、セマグルチドの用量は、約４．５ｍｇである。
【0171】
いくつかの実施形態では、カグリリンチドの維持用量は、約４．０ｍｇであり、セマグルチドの維持用量は、約８．０ｍｇである。
【0172】
いくつかの実施形態では、カグリリンチドの維持用量は、約８．０ｍｇであり、セマグルチドの維持用量は、約１６．０ｍｇである。
【0173】
いくつかの実施形態では、アミリン受容体作動薬対ＧＬＰ－１受容体作動薬の比は、約１：１である。いくつかの実施形態では、カグリリンチド対セマグルチドの比は、約１：１である。
【0174】
いくつかの実施形態では、カグリリンチドの用量は、約０．２５ｍｇであり、セマグルチドの用量は、約０．２５ｍｇである。
【0175】
いくつかの実施形態では、カグリリンチドの用量は、約０．５ｍｇであり、セマグルチドの用量は、約０．５ｍｇである。
【0176】
いくつかの実施形態では、カグリリンチドの用量は、約１．０ｍｇであり、セマグルチドの用量は、約１．０ｍｇである。
【0177】
いくつかの実施形態では、カグリリンチドの用量は、約１．７ｍｇであり、セマグルチドの用量は、約１．７ｍｇである。
【0178】
いくつかの実施形態では、カグリリンチドの用量は、約２．４ｍｇであり、セマグルチドの用量は、約２．４ｍｇである。
【0179】
いくつかの実施形態では、カグリリンチドの維持用量は、約２．４ｍｇであり、セマグルチドの維持用量は、約２．４ｍｇである。
【0180】
いくつかの実施形態では、カグリリンチドの用量は、約４．５ｍｇであり、セマグルチドの用量は、約４．５ｍｇである。
【0181】
いくつかの実施形態では、カグリリンチドの用量は、約８．０ｍｇであり、セマグルチドの用量は、約８．０ｍｇである。
【0182】
いくつかの実施形態では、カグリリンチドの用量は、約１６．０ｍｇであり、セマグルチドの用量は、約１６．０ｍｇである。
【0183】
いくつかの実施形態では、アミリン受容体作動薬対ＧＬＰ－１受容体作動薬の比は、１：１～１：７である。
【0184】
いくつかの実施形態では、カグリリンチドの用量は、約２．４ｍｇであり、セマグルチドの用量は、約２．４～１６．０ｍｇである。
【0185】
いくつかの実施形態では、カグリリンチドの用量は、約２．４ｍｇであり、セマグルチドの用量は、約３．６～１６．０ｍｇである。
【0186】
いくつかの実施形態では、カグリリンチドの用量は、約２．４ｍｇであり、セマグルチドの用量は、約２．４～１３．５ｍｇである。
【0187】
いくつかの実施形態では、カグリリンチドの用量は、約２．４ｍｇであり、セマグルチドの用量は、約３．６～１３．５ｍｇである。
【0188】
いくつかの実施形態では、カグリリンチドの用量は、約２．４ｍｇであり、セマグルチドの用量は、約３．６ｍｇである。
【0189】
いくつかの実施形態では、カグリリンチドの用量は、約２．４ｍｇであり、セマグルチドの用量は、約４．８ｍｇである。
【0190】
いくつかの実施形態では、カグリリンチドの用量は、約２．４ｍｇであり、セマグルチドの用量は、約６．０ｍｇである。
【0191】
いくつかの実施形態では、カグリリンチドの用量は、約２．４ｍｇであり、セマグルチドの用量は、約６．９ｍｇである。
【0192】
いくつかの実施形態では、カグリリンチドの用量は、約２．４ｍｇであり、セマグルチドの用量は、約７．２ｍｇである。
【0193】
いくつかの実施形態では、カグリリンチドの用量は、約２．４ｍｇであり、セマグルチドの用量は、約８．０ｍｇである。
【0194】
いくつかの実施形態では、カグリリンチドの用量は、約２．４ｍｇであり、セマグルチドの用量は、約１２ｍｇである。
【0195】
いくつかの実施形態では、カグリリンチドの用量は、約３．４ｍｇであり、セマグルチドの用量は、約１３．５ｍｇである。
【0196】
いくつかの実施形態では、カグリリンチドおよびセマグルチドは、０．２５ｍｇの初期用量で週１回投与され、次いで、０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、および１．７ｍｇの後続投与レベルに、週１回の２．４ｍｇの目標／維持用量に達するまで漸増される。
【0197】
いくつかの実施形態では、０．２５ｍｇのカグリリンチドおよびセマグルチドは、週１回投与され、４週間毎に、０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、および１．７ｍｇの後続投与レベルに、週１回の２．４ｍｇの目標／維持用量に達するまで漸増される。
【0198】
いくつかの実施形態では、０．２５ｍｇのカグリリンチドおよびセマグルチドは、週１回投与され、４週間毎に、０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、および１．７ｍｇの後続投与レベルに、週１回の２．４ｍｇの目標／維持用量に達するまで漸増される。
【0199】
いくつかの実施形態では、０．２５ｍｇのカグリリンチドおよび０．２５ｍｇのセマグルチドは、週１回、４週間（０～３週目）投与され、４週間毎に、０．５ｍｇのカグリリンチドおよび０．５のセマグルチド（４～７週目）、１．０ｍｇのカグリリンチドおよび１．０のセマグルチド（８～１１週目）、ならびに１．７ｍｇのカグリリンチドおよび１．７ｍｇのセマグルチド（１２～１５週目）の後続投与レベルに、週１回の２．４ｍｇのカグリリンチドおよび２．４ｍｇのセマグルチドの目標／維持用量に達するまで（１６週目およびその後）漸増される。
【0200】
いくつかの実施形態では、カグリリンチドおよびセマグルチドは、０．２５ｍｇの初期用量で週１回投与され、次いで、０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、１．７ｍｇ、および２．４ｍｇの後続投与レベルに、週１回の４．５ｍｇの目標／維持用量に達するまで漸増される。
【0201】
いくつかの実施形態では、カグリリンチドおよびセマグルチドは、０．２５ｍｇの初期用量で週１回投与され、次いで、０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、１．７ｍｇ、２．４ｍｇ、３．６ｍｇ、および４．５ｍｇの後続投与レベルに、週１回の７．２ｍｇの目標／維持用量に達するまで漸増される。
【0202】
いくつかの実施形態では、カグリリンチドおよびセマグルチドは、０．２５ｍｇの初期用量で週１回投与され、次いで、０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、１．７ｍｇ、２．４ｍｇ、３．６ｍｇ、４．５ｍｇ、および７．２ｍｇの後続投与レベルに、週１回の８．０ｍｇの目標／維持用量に達するまで漸増される。
【0203】
いくつかの実施形態では、カグリリンチドおよびセマグルチドは、０．２５ｍｇの初期用量で週１回投与され、次いで、０．５ｍｇ、１．０ｍｇ、１．７ｍｇ、２．４ｍｇ、３．６ｍｇ、４．５ｍｇ、７．２ｍｇ、および８．０の後続投与レベルに、週１回の１６．０ｍｇの目標／維持用量に達するまで漸増される。
【0204】
本明細書では、数値または間隔に関して示される特定の値は、特定の値であるか、または近似値（量が重量によって提供され得るとき、例えば、特定の値のプラスもしくはマイナス１０、１５、または２０パーセント；ｐＨが測定されるとき、例えば、プラスもしくはマイナス０．４）であると解釈され得る。
【0205】
以下は、本発明の実施形態の非限定的な一覧である。
【0206】
実施形態
１．アミリン受容体作動薬と、ＧＬＰ－１受容体作動薬と、ヒドロキシプロピル置換を含むシクロデキストリンとを含む液体医薬製剤。
２．ＧＬＰ－１受容体作動薬が、アミリン受容体作動薬の最適なｐＨと不適合である等電点を有する、実施形態１に記載の液体医薬製剤。
３．ＧＬＰ－１受容体作動薬およびアミリン受容体作動薬の最適なｐＨが、少なくとも約２つのｐＨ単位、例えば、２～５のｐＨ単位、例えば、２～４のｐＨ単位、例えば、３～５のｐＨ単位だけ異なる、実施形態１または２に記載の液体医薬製剤。
４．アミリン受容体作動薬の最適なｐＨが、３．５～４．５、例えば、約４．０である、実施形態１～３のいずれか１つに記載の液体医薬製剤。
５．当該アミリン受容体作動薬が、カグリリンチドである、実施形態１～４のいずれか１つに記載の医薬製剤。
６．当該ＧＬＰ－１受容体作動薬が、６．５未満、例えば、６．０未満、例えば、３．５～６．０、例えば、３．０～５．０、例えば、３．８～４．９の等電点を有する、実施形態１～５のいずれか１つに記載の液体医薬製剤。
７．当該ＧＬＰ－１受容体作動薬が、セマグルチドである、実施形態１～６のいずれか１つに記載の医薬製剤。
８．当該シクロデキストリンが、６個の環配置グルコース単位を含むヒドロキシプロピル置換アルファ型、および／または７個の環配置グルコース単位を含むヒドロキシプロピル置換ベータ型である、実施形態１～７のいずれか１つに記載の医薬製剤。
９．当該シクロデキストリンが、６個の環配置グルコース単位を含むヒドロキシプロピル置換アルファ型のものである、実施形態１～８のいずれか１つに記載の医薬製剤。
１０．当該シクロデキストリンが、７個の環配置グルコース単位を含むヒドロキシプロピル置換ベータ型のものである、実施形態１～９のいずれか１つに記載の医薬製剤。
１１．当該シクロデキストリンが、グルコース単位当たり最大約１．０のヒドロキシプロピルを含む、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の医薬製剤。
１２．当該シクロデキストリンが、グルコース単位当たり最大約０．９２のヒドロキシプロピルを含む、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の医薬製剤。
１３．当該シクロデキストリンが、グルコース単位当たり最大約０．７５のヒドロキシプロピルを含む、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の医薬製剤。
１４．当該シクロデキストリンが、グルコース単位当たり最大約０．６８のヒドロキシプロピルを含む、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の医薬製剤。
１５．当該シクロデキストリンが、グルコース単位当たり最小約０．４のヒドロキシプロピルを含む、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の医薬製剤。
１６．当該シクロデキストリンが、グルコース単位当たり最小約０．５８のヒドロキシプロピルを含む、実施形態１～１５のいずれか１つに記載の医薬製剤。
１７．当該シクロデキストリンが、グルコース単位当たり約０．５８～１．０のヒドロキシプロピルを含む、実施形態１～１６のいずれか１つに記載の医薬製剤。
１８．当該シクロデキストリンが、グルコース単位当たり平均（ＭＳ）０．６２～０．９２のヒドロキシプロピルを含む、実施形態１７に記載の医薬製剤。
１９．当該シクロデキストリンが、グルコース単位当たり平均（ＭＳ）約０．６２～０．８４のヒドロキシプロピルを含む、実施形態１７に記載の医薬製剤。
２０．当該シクロデキストリンが、グルコース単位当たり平均（ＭＳ）約０．６２のヒドロキシプロピルを含む、実施形態１７に記載の医薬製剤。
２１．当該シクロデキストリンが、グルコース単位当たり約０．４～０．７５のヒドロキシプロピル、例えば、グルコース単位当たり約０．５８～０．６８のヒドロキシプロピルを含む、実施形態１７に記載の医薬製剤。
２２．約１０～２５％ｗ／ｖのシクロデキストリンを含む、実施形態１～２１のいずれか１つに記載の医薬製剤。
２３．１０％ｗ／ｖ超のシクロデキストリンを含む、実施形態１～２２のいずれか１つに記載の医薬製剤。
２４．２２％ｗ／ｖ未満のシクロデキストリンを含む、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の医薬製剤。
２５．２０％ｗ／ｖ未満のシクロデキストリンを含む、実施形態１～２４のいずれか１つに記載の医薬製剤。
２６．約１０～２０％ｗ／ｖの当該シクロデキストリンを含む、実施形態１～２５のいずれか１つに記載の医薬製剤。
２７．約１０～１７．５％ｗ／ｖのシクロデキストリンを含む、実施形態１～２６のいずれか１つに記載の医薬製剤。
２８．約１２～１８％ｗ／ｖのシクロデキストリンを含む、実施形態１～２７のいずれか１つに記載の医薬製剤。
２９．約１１．２５～１５％ｗ／ｖのシクロデキストリンを含む、実施形態１～２８のいずれか１つに記載の医薬製剤。
３０．約１５％ｗ／ｖのシクロデキストリンを含む、実施形態１～２９のいずれか１つに記載の医薬製剤。
３１．少なくとも約１ｍｇ／ｍｌの当該ＧＬＰ－１受容体作動薬を含む、実施形態１～３０のいずれか１つに記載の医薬製剤。
３２．最大約２２ｍｇ／ｍｌの当該ＧＬＰ－１受容体作動薬を含む、実施形態１～３１のいずれか１つに記載の医薬製剤。
３３．約１～１２ｍｇ／ｍｌのＧＬＰ－１受容体作動薬を含む、実施形態１～３２のいずれか１つに記載の医薬製剤。
３４．少なくとも約１ｍｇ／ｍｌの当該アミリン受容体作動薬を含む、実施形態１～３３のいずれか１つに記載の医薬製剤。
３５．最大約２２ｍｇ／ｍｌのアミリン受容体作動薬を含む、実施形態１～３４のいずれか１つに記載の医薬製剤。
３６．約１～１２ｍｇ／ｍｌのアミリン受容体作動薬を含む、実施形態１～３５のいずれか１つに記載の医薬製剤。
３７．０．２５～２２ｍｇ／ｍｌのカグリリンチドを含む、実施形態１～３６のいずれか１つに記載の医薬製剤。
３８．０．２５～２２ｍｇ／ｍｌのセマグルチドを含む、実施形態１～３７のいずれか１つに記載の医薬製剤。
３９．０．２５～２２ｍｇ／ｍｌのカグリリンチドおよび０．２５～２２ｍｇ／ｍｌのセマグルチドを含む、実施形態１～３８のいずれか１つに記載の医薬製剤。
４０．有効量のカグリリンチドおよびセマグルチドを含む、実施形態１～３９のいずれか１つに記載の医薬製剤。
４１．等張化剤をさらに含むが、ただし、等張化剤が塩化ナトリウムではないことを条件とする、実施形態１～４０のいずれか１つに記載の医薬製剤。
４２．当該等張化剤が、マンニトール、ソルビトール、もしくはトレハロース、またはそれらの組み合わせである、実施形態４１に記載の医薬製剤。
４３．当該等張化剤が、マンニトールである、実施形態４２に記載の医薬製剤。
４４．約１６．５～３７．５ｍｇ／ｍｌ、例えば、約２０ｍｇ／ｍｌの濃度のマンニトールを含む、実施形態４３に記載の医薬製剤。
４５．当該等張化剤が、ソルビトールである、実施形態４１に記載の医薬製剤。
４６．約１０～４０ｍｇ／ｍｌ、例えば、約１０～３０ｍｇ／ｍｌ、例えば、約１６～２８ｍｇ／ｍｌ、例えば、約１６．５～３７．５ｍｇ／ｍｌ、例えば、約１６．５～２５ｍｇ／ｍｌ、例えば、約１６～２４ｍｇ／ｍｌ、例えば、約２４ｍｇ／ｍｌ、例えば、約２０ｍｇ／ｍｌ、例えば、約１６ｍｇ／ｍｌ、例えば、約１２ｍｇ／ｍｌの濃度のソルビトールを含む、実施形態４５に記載の医薬製剤。
４７．当該等張化剤が、トレハロースである、実施形態４１に記載の医薬製剤。
４８．約３３～７５ｍｇ／ｍｌ、例えば、約３３～４５ｍｇ／ｍｌ、例えば、約３８ｍｇ／ｍｌの濃度のトレハロースを含む、実施形態４７に記載の医薬製剤。
４９．約５．０～７．０の少なくとも１つのｐＫａを有する緩衝剤をさらに含む、実施形態１～４８のいずれか１つに記載の医薬製剤。
５０．ヒスチジン、クエン酸塩、および／またはリン酸塩から成る群から選択される緩衝剤をさらに含む、実施形態１～４９のいずれか１つに記載の医薬製剤。
５１．最大３０ｍＭの緩衝剤を含む、実施形態１～５０のいずれか１つに記載の医薬製剤。
５２．約３～３０ｍＭのクエン酸塩を含む、実施形態１～５１のいずれか１つに記載の医薬製剤。
５３．約３～３０ｍＭのヒスチジン、例えば、３～１５ｍＭのヒスチジン、例えば、３～１０ｍＭのヒスチジン、例えば、約６ｍＭのヒスチジンを含む、実施形態１～５２のいずれか１つに記載の医薬製剤。
５４．約３～３０ｍＭのリン酸塩を含む、実施形態１～５３のいずれか１つに記載の医薬製剤。
５５．界面活性剤をさらに含む、実施形態１～５４のいずれか１つに記載の医薬製剤。
５６．当該界面活性剤が、ポリソルベート２０および／またはポリソルベート８０である、実施形態５５に記載の医薬製剤。
５７．最大約２．０ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０および／またはポリソルベート８０を含む、実施形態５６に記載の医薬製剤。
５８．最大約１．５ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０および／またはポリソルベート８０を含む、実施形態５７に記載の医薬製剤。
５９．当該界面活性剤が、ポリソルベート８０である、実施形態５８に記載の医薬製剤。
６０．ｐＨが、約５．５～６．５、好ましくは５．６～６．０、例えば、約５．７、例えば、約ｐＨ５．８、例えば、約５．９、例えば、約６．０である、実施形態１～５９のいずれか１つに記載の医薬製剤。
６１．少なくとも７５％ｗ／ｗの水、例えば、約８０％ｗ／ｗの水、例えば、約８５％ｗ／ｗの水、例えば、最大約９０％ｗ／ｗの水を含む、実施形態１～６０のいずれか１つに記載の医薬製剤。
６２．有効量のカグリリンチドおよびセマグルチド、グルコース単位当たり最小約０．４のヒドロキシプロピルおよびグルコース単位当たり最大約１．０のヒドロキシプロピルを含むヒドロキシプロピル置換アルファおよび／またはベータ型のシクロデキストリン、ヒスチジン、ソルビトール、ポリソルベート２０および／または８０、ならびに約７５～９０％ｗ／ｗの水から本質的に成り、かつ５．６～６．０のｐＨを有する、実施形態１～６１のいずれか１つに記載の医薬製剤。
６３．有効量のカグリリンチドおよびセマグルチド、グルコース単位当たり０．５８～１．０のヒドロキシプロピルを含むヒドロキシプロピル置換アルファおよび／またはベータ型のシクロデキストリン、ヒスチジン、ソルビトール、ポリソルベート２０および／または８０、ならびに約７５～９０％ｗ／ｗの水から本質的に成り、かつ５．６～６．０のｐＨを有する、実施形態１～６２のいずれか１つに記載の医薬製剤。
６４．有効量のカグリリンチドおよびセマグルチド、グルコース単位当たり平均０．６２～０．９２のヒドロキシプロピルを含むヒドロキシプロピル置換アルファおよび／またはベータ型のシクロデキストリン、ヒスチジン、ソルビトール、ポリソルベート２０および／または８０、ならびに約７５～９０％ｗ／ｗの水から本質的に成り、かつ５．６～６．０のｐＨを有する、実施形態１～６３のいずれか１つに記載の医薬製剤。
６５．有効量のカグリリンチドおよびセマグルチド、グルコース単位当たり平均０．６２～０．８４のヒドロキシプロピルを含むヒドロキシプロピル置換アルファおよび／またはベータ型のシクロデキストリン、ヒスチジンおよび／またはクエン酸塩、ソルビトール、ポリソルベート２０および／または８０、ならびに約７５～９０％ｗ／ｗの水から本質的に成り、かつ５．６～６．０のｐＨを有する、実施形態１～６４のいずれか１つに記載の医薬製剤。
６６．有効量のカグリリンチドおよびセマグルチド、グルコース単位当たり平均０．６２～０．６８のヒドロキシプロピルを含むヒドロキシプロピル置換アルファおよび／またはベータ型のシクロデキストリン、ヒスチジンおよび／またはクエン酸塩、ソルビトール、ポリソルベート２０および／または８０、ならびに約７５～９０％ｗ／ｗの水から本質的に成り、かつ５．６～６．０のｐＨを有する、実施形態１～６５のいずれか１つに記載の医薬製剤。
６７．有効量のカグリリンチドおよびセマグルチド、グルコース単位当たり平均０．６２のヒドロキシプロピルを含むヒドロキシプロピル置換アルファおよび／またはベータ型のシクロデキストリン、ヒスチジンおよび／またはクエン酸塩、ソルビトール、ポリソルベート２０および／または８０、ならびに約７５～９０％ｗ／ｗの水から本質的に成り、かつ５．６～６．０のｐＨを有する、実施形態１～６６のいずれか１つに記載の医薬製剤。
６８．有効量のカグリリンチドおよびセマグルチド、グルコース単位当たり最大約０．７５のヒドロキシプロピル、例えば、グルコース単位当たり約０．４～０．７５のヒドロキシプロピルを含むヒドロキシプロピルベータシクロデキストリン、ヒスチジン、ソルビトール、ポリソルベート８０、ならびに約７５～９０％ｗ／ｗの水から本質的に成り、かつ５．５～６．５のｐＨを有する、実施形態１～６７のいずれか１つに記載の医薬製剤。
６９．有効量のカグリリンチドおよびセマグルチド、グルコース単位当たり最大約０．７５のヒドロキシプロピル、例えば、グルコース単位当たり約０．４～０．７５のヒドロキシプロピルを含むヒドロキシプロピルベータシクロデキストリン、ヒスチジンおよび／またはクエン酸塩、ソルビトール、ポリソルベート２０および／または８０、ならびに約７５～９０％ｗ／ｗの水から本質的に成り、かつ５．６～６．０のｐＨを有する、実施形態１～６８のいずれか１つに記載の医薬製剤。
７０．－有効量のカグリリンチドおよびセマグルチド、
－ヒドロキシプロピル置換アルファおよび／またはベータ型の１０～２０％ｗ／ｖシクロデキストリンなどの、１０％ｗ／ｖ超および２２％ｗ／ｖ未満のシクロデキストリン（グルコース単位当たり０．５８～１．０ヒドロキシプロピル）、
－約３～３０ｍＭのヒスチジン、
－約１０～４０ｍｇ／ｍｌのソルビトール、
－最大２．０ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０および／または８０、
－５．６～６．０のｐＨ、好ましくはｐＨ５．８、
－注射用水から本質的に成る、実施形態１～６９のいずれか１つに記載の医薬製剤。
７１．－有効量のカグリリンチドおよびセマグルチド、
－グルコース単位当たり平均０．６２～０．８４のヒドロキシプロピルを含む、ヒドロキシプロピル置換アルファおよび／またはベータ型の１０～２０％ｗ／ｖシクロデキストリンなどの、１０％ｗ／ｖ超および２２％ｗ／ｖ未満のシクロデキストリン、
－約３～３０ｍＭのヒスチジンおよび／またはクエン酸塩、
－約１０～４０ｍｇ／ｍｌのソルビトール、
－最大２．０ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０および／または８０、
－５．６～６．０のｐＨ、好ましくはｐＨ５．８、
－注射用水から本質的に成る、実施形態１～７０のいずれか１つに記載の医薬製剤。
７２．－０．２５～２２ｍｇ／ｍｌのカグリリンチド、
－０．２５～２２ｍｇ／ｍｌのセマグルチド、
－ヒドロキシプロピル置換アルファおよび／またはベータ型の１０～２０％ｗ／ｖシクロデキストリンなどの、１０％ｗ／ｖ超および２２％ｗ／ｖ未満のシクロデキストリン（グルコース単位当たり０．５８～１．０ヒドロキシプロピル）、
－約６ｍＭのヒスチジン、
－約１０～４０ｍｇ／ｍｌのソルビトール、
－最大２．０ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０および／または８０、
－５．６～６．０のｐＨ、好ましくはｐＨ５．８、
－注射用水から本質的に成る、実施形態１～７１のいずれか１つに記載の医薬製剤。
７３．医薬として使用するための、実施形１～７２のいずれか１つに記載の医薬製剤。
７４．２７以上、例えば、３０以上の初期ボディマス指数（ＢＭＩ）を有する対象者の治療に使用するための、実施形態１～７２のいずれか１つに記載の医薬製剤。
７５．２７以上の初期ボディマス指数（ＢＭＩ）および少なくとも１つの体重関連併存疾患を有する対象者の治療に使用するための、実施形態１～７２のいずれか１つに記載の医薬製剤。
７６．少なくとも１つの体重関連併存疾患の存在下で、３０ｋｇ／ｍ２以上（肥満）または２７ｋｇ／ｍ２以上（過体重）の初期ボディマス指数（ＢＭＩ）を有する成人対象者における慢性的な体重管理のために、低カロリー食および身体活動の増加の補助として使用するための、実施形態１～７２のいずれか１つに記載の医薬製剤。
７７．当該併存疾患が、糖尿病および／または心血管疾患および／またはＮＡＳＨである、実施形態７３～７６のいずれか１つに記載の使用。
７８．ＩＩ型糖尿病などの糖尿病を有する対象者の治療に使用するための、実施形態１～７２のいずれか１つに記載の医薬製剤。
７９．２型糖尿病を有する成人における血糖管理を改善するための食事および運動の補助として使用するための、実施形態１～７２のいずれか１つに記載の医薬製剤。
８０．心血管疾患の治療および／または予防に使用するための、実施形態１～７２のうちのいずれか１つに記載の医薬製剤。
８１．ＮＡＳＨの治療および／または予防に使用するための、実施形態１～７２のうちのいずれか１つに記載の医薬製剤。
８２．アルツハイマー病などによって引き起こされる認知障害の治療および／または予防に使用するための、実施形態１～７２のいずれか１つに記載の医薬製剤。
８３．製剤が非経口注射によって投与されることを特徴とする、実施形態７３～８２のいずれか１つに記載の使用のための実施形態１～７２のいずれか１つに記載の医薬製剤。
８４．製剤が皮下注射によって投与されることを特徴とする、実施形態７３～８２のいずれか１つに記載の使用のための実施形態１～７２のいずれか１つに記載の医薬製剤。
８５．製剤がおよそ週１回投与されることを特徴とする、実施形態７３～８４のいずれか１つに記載の使用のための実施形態１～７２のいずれか１つに記載の医薬製剤。
８６．投与されるカグリリンチドの用量対投与されるセマグルチドの用量の比が、約１：１である、実施形態７３～８５のいずれか１つに記載の使用のための実施形態１～７２のいずれか１つに記載の医薬製剤。
８７．投与されるカグリリンチドの用量対投与されるセマグルチドの用量の比が、１：１～１：７である、実施形態７３～８５のいずれか１つに記載の使用のための実施形態１～７２のいずれか１つに記載の医薬製剤。
８８．投与されるカグリリンチドの用量対投与されるセマグルチドの用量の比が、約１：２である、実施形態７３～８５のいずれか１つに記載の使用のための実施形態１～７２のいずれか１つに記載の医薬製剤。
１．アミリン受容体作動薬と、ＧＬＰ－１受容体作動薬と、ヒドロキシプロピル置換を含むシクロデキストリンとを含む液体医薬製剤。
２．ＧＬＰ－１受容体作動薬が、アミリン受容体作動薬の最適なｐＨと不適合である等電点を有する、実施形態１に記載の液体医薬製剤。
３．ＧＬＰ－１受容体作動薬およびアミリン受容体作動薬の最適なｐＨが、少なくとも約２つのｐＨ単位、例えば、２～５のｐＨ単位、例えば、２～４のｐＨ単位、例えば、３～５のｐＨ単位だけ異なる、実施形態１または２に記載の液体医薬製剤。
４．アミリン受容体作動薬の最適なｐＨが、３．５～４．５、例えば、約４．０である、実施形態１～３のいずれか１つに記載の液体医薬製剤。
５．当該アミリン受容体作動薬が、カグリリンチドである、実施形態１～４のいずれか１つに記載の医薬製剤。
６．当該ＧＬＰ－１受容体作動薬が、６．５未満、例えば、６．０未満、例えば、３．５～６．０、例えば、３．０～５．０、例えば、３．８～４．９の等電点を有する、実施形態１～５のいずれか１つに記載の液体医薬製剤。
７．当該ＧＬＰ－１受容体作動薬が、セマグルチドである、実施形態１～６のいずれか１つに記載の医薬製剤。
８．当該シクロデキストリンが、６個の環配置グルコース単位を含むヒドロキシプロピル置換アルファ型、および／または７個の環配置グルコース単位を含むヒドロキシプロピル置換ベータ型である、実施形態１～７のいずれか１つに記載の医薬製剤。
９．当該シクロデキストリンが、６個の環配置グルコース単位を含むヒドロキシプロピル置換アルファ型のものである、実施形態１～８のいずれか１つに記載の医薬製剤。
１０．当該シクロデキストリンが、７個の環配置グルコース単位を含むヒドロキシプロピル置換ベータ型のものである、実施形態１～９のいずれか１つに記載の医薬製剤。
１１．当該シクロデキストリンが、グルコース単位当たり最大約１．０のヒドロキシプロピルを含む、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の医薬製剤。
１２．当該シクロデキストリンが、グルコース単位当たり最大約０．９２のヒドロキシプロピルを含む、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の医薬製剤。
１３．当該シクロデキストリンが、グルコース単位当たり最大約０．７５のヒドロキシプロピルを含む、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の医薬製剤。
１４．当該シクロデキストリンが、グルコース単位当たり最大約０．６８のヒドロキシプロピルを含む、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の医薬製剤。
１５．当該シクロデキストリンが、グルコース単位当たり最小約０．４のヒドロキシプロピルを含む、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の医薬製剤。
１６．当該シクロデキストリンが、グルコース単位当たり最小約０．５８のヒドロキシプロピルを含む、実施形態１～１５のいずれか１つに記載の医薬製剤。
１７．当該シクロデキストリンが、グルコース単位当たり約０．５８～１．０のヒドロキシプロピルを含む、実施形態１～１６のいずれか１つに記載の医薬製剤。
１８．当該シクロデキストリンが、グルコース単位当たり平均（ＭＳ）０．６２～０．９２のヒドロキシプロピルを含む、実施形態１７に記載の医薬製剤。
１９．当該シクロデキストリンが、グルコース単位当たり平均（ＭＳ）約０．６２～０．８４のヒドロキシプロピルを含む、実施形態１７に記載の医薬製剤。
２０．当該シクロデキストリンが、グルコース単位当たり平均（ＭＳ）約０．６２のヒドロキシプロピルを含む、実施形態１７に記載の医薬製剤。
２１．当該シクロデキストリンが、グルコース単位当たり約０．４～０．７５のヒドロキシプロピル、例えば、グルコース単位当たり約０．５８～０．６８のヒドロキシプロピルを含む、実施形態１７に記載の医薬製剤。
２２．約１０～２５％ｗ／ｖのシクロデキストリンを含む、実施形態１～２１のいずれか１つに記載の医薬製剤。
２３．１０％ｗ／ｖ超のシクロデキストリンを含む、実施形態１～２２のいずれか１つに記載の医薬製剤。
２４．２２％ｗ／ｖ未満のシクロデキストリンを含む、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の医薬製剤。
２５．２０％ｗ／ｖ未満のシクロデキストリンを含む、実施形態１～２４のいずれか１つに記載の医薬製剤。
２６．約１０～２０％ｗ／ｖの当該シクロデキストリンを含む、実施形態１～２５のいずれか１つに記載の医薬製剤。
２７．約１０～１７．５％ｗ／ｖのシクロデキストリンを含む、実施形態１～２６のいずれか１つに記載の医薬製剤。
２８．約１２～１８％ｗ／ｖのシクロデキストリンを含む、実施形態１～２７のいずれか１つに記載の医薬製剤。
２９．約１１．２５～１５％ｗ／ｖのシクロデキストリンを含む、実施形態１～２８のいずれか１つに記載の医薬製剤。
３０．約１５％ｗ／ｖのシクロデキストリンを含む、実施形態１～２９のいずれか１つに記載の医薬製剤。
３１．少なくとも約１ｍｇ／ｍｌの当該ＧＬＰ－１受容体作動薬を含む、実施形態１～３０のいずれか１つに記載の医薬製剤。
３２．最大約２２ｍｇ／ｍｌの当該ＧＬＰ－１受容体作動薬を含む、実施形態１～３１のいずれか１つに記載の医薬製剤。
３３．約１～１２ｍｇ／ｍｌのＧＬＰ－１受容体作動薬を含む、実施形態１～３２のいずれか１つに記載の医薬製剤。
３４．少なくとも約１ｍｇ／ｍｌの当該アミリン受容体作動薬を含む、実施形態１～３３のいずれか１つに記載の医薬製剤。
３５．最大約２２ｍｇ／ｍｌのアミリン受容体作動薬を含む、実施形態１～３４のいずれか１つに記載の医薬製剤。
３６．約１～１２ｍｇ／ｍｌのアミリン受容体作動薬を含む、実施形態１～３５のいずれか１つに記載の医薬製剤。
３７．０．２５～２２ｍｇ／ｍｌのカグリリンチドを含む、実施形態１～３６のいずれか１つに記載の医薬製剤。
３８．０．２５～２２ｍｇ／ｍｌのセマグルチドを含む、実施形態１～３７のいずれか１つに記載の医薬製剤。
３９．０．２５～２２ｍｇ／ｍｌのカグリリンチドおよび０．２５～２２ｍｇ／ｍｌのセマグルチドを含む、実施形態１～３８のいずれか１つに記載の医薬製剤。
４０．有効量のカグリリンチドおよびセマグルチドを含む、実施形態１～３９のいずれか１つに記載の医薬製剤。
４１．等張化剤をさらに含むが、ただし、等張化剤が塩化ナトリウムではないことを条件とする、実施形態１～４０のいずれか１つに記載の医薬製剤。
４２．当該等張化剤が、マンニトール、ソルビトール、もしくはトレハロース、またはそれらの組み合わせである、実施形態４１に記載の医薬製剤。
４３．当該等張化剤が、マンニトールである、実施形態４２に記載の医薬製剤。
４４．約１６．５～３７．５ｍｇ／ｍｌ、例えば、約２０ｍｇ／ｍｌの濃度のマンニトールを含む、実施形態４３に記載の医薬製剤。
４５．当該等張化剤が、ソルビトールである、実施形態４１に記載の医薬製剤。
４６．約１０～４０ｍｇ／ｍｌ、例えば、約１０～３０ｍｇ／ｍｌ、例えば、約１６～２８ｍｇ／ｍｌ、例えば、約１６．５～３７．５ｍｇ／ｍｌ、例えば、約１６．５～２５ｍｇ／ｍｌ、例えば、約１６～２４ｍｇ／ｍｌ、例えば、約２４ｍｇ／ｍｌ、例えば、約２０ｍｇ／ｍｌ、例えば、約１６ｍｇ／ｍｌ、例えば、約１２ｍｇ／ｍｌの濃度のソルビトールを含む、実施形態４５に記載の医薬製剤。
４７．当該等張化剤が、トレハロースである、実施形態４１に記載の医薬製剤。
４８．約３３～７５ｍｇ／ｍｌ、例えば、約３３～４５ｍｇ／ｍｌ、例えば、約３８ｍｇ／ｍｌの濃度のトレハロースを含む、実施形態４７に記載の医薬製剤。
４９．約５．０～７．０の少なくとも１つのｐＫａを有する緩衝剤をさらに含む、実施形態１～４８のいずれか１つに記載の医薬製剤。
５０．ヒスチジン、クエン酸塩、および／またはリン酸塩から成る群から選択される緩衝剤をさらに含む、実施形態１～４９のいずれか１つに記載の医薬製剤。
５１．最大３０ｍＭの緩衝剤を含む、実施形態１～５０のいずれか１つに記載の医薬製剤。
５２．約３～３０ｍＭのクエン酸塩を含む、実施形態１～５１のいずれか１つに記載の医薬製剤。
５３．約３～３０ｍＭのヒスチジン、例えば、３～１５ｍＭのヒスチジン、例えば、３～１０ｍＭのヒスチジン、例えば、約６ｍＭのヒスチジンを含む、実施形態１～５２のいずれか１つに記載の医薬製剤。
５４．約３～３０ｍＭのリン酸塩を含む、実施形態１～５３のいずれか１つに記載の医薬製剤。
５５．界面活性剤をさらに含む、実施形態１～５４のいずれか１つに記載の医薬製剤。
５６．当該界面活性剤が、ポリソルベート２０および／またはポリソルベート８０である、実施形態５５に記載の医薬製剤。
５７．最大約２．０ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０および／またはポリソルベート８０を含む、実施形態５６に記載の医薬製剤。
５８．最大約１．５ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０および／またはポリソルベート８０を含む、実施形態５７に記載の医薬製剤。
５９．当該界面活性剤が、ポリソルベート８０である、実施形態５８に記載の医薬製剤。
６０．ｐＨが、約５．５～６．５、好ましくは５．６～６．０、例えば、約５．７、例えば、約ｐＨ５．８、例えば、約５．９、例えば、約６．０である、実施形態１～５９のいずれか１つに記載の医薬製剤。
６１．少なくとも７５％ｗ／ｗの水、例えば、約８０％ｗ／ｗの水、例えば、約８５％ｗ／ｗの水、例えば、最大約９０％ｗ／ｗの水を含む、実施形態１～６０のいずれか１つに記載の医薬製剤。
６２．有効量のカグリリンチドおよびセマグルチド、グルコース単位当たり最小約０．４のヒドロキシプロピルおよびグルコース単位当たり最大約１．０のヒドロキシプロピルを含むヒドロキシプロピル置換アルファおよび／またはベータ型のシクロデキストリン、ヒスチジン、ソルビトール、ポリソルベート２０および／または８０、ならびに約７５～９０％ｗ／ｗの水から本質的に成り、かつ５．６～６．０のｐＨを有する、実施形態１～６１のいずれか１つに記載の医薬製剤。
６３．有効量のカグリリンチドおよびセマグルチド、グルコース単位当たり０．５８～１．０のヒドロキシプロピルを含むヒドロキシプロピル置換アルファおよび／またはベータ型のシクロデキストリン、ヒスチジン、ソルビトール、ポリソルベート２０および／または８０、ならびに約７５～９０％ｗ／ｗの水から本質的に成り、かつ５．６～６．０のｐＨを有する、実施形態１～６２のいずれか１つに記載の医薬製剤。
６４．有効量のカグリリンチドおよびセマグルチド、グルコース単位当たり平均０．６２～０．９２のヒドロキシプロピルを含むヒドロキシプロピル置換アルファおよび／またはベータ型のシクロデキストリン、ヒスチジン、ソルビトール、ポリソルベート２０および／または８０、ならびに約７５～９０％ｗ／ｗの水から本質的に成り、かつ５．６～６．０のｐＨを有する、実施形態１～６３のいずれか１つに記載の医薬製剤。
６５．有効量のカグリリンチドおよびセマグルチド、グルコース単位当たり平均０．６２～０．８４のヒドロキシプロピルを含むヒドロキシプロピル置換アルファおよび／またはベータ型のシクロデキストリン、ヒスチジンおよび／またはクエン酸塩、ソルビトール、ポリソルベート２０および／または８０、ならびに約７５～９０％ｗ／ｗの水から本質的に成り、かつ５．６～６．０のｐＨを有する、実施形態１～６４のいずれか１つに記載の医薬製剤。
６６．有効量のカグリリンチドおよびセマグルチド、グルコース単位当たり平均０．６２～０．６８のヒドロキシプロピルを含むヒドロキシプロピル置換アルファおよび／またはベータ型のシクロデキストリン、ヒスチジンおよび／またはクエン酸塩、ソルビトール、ポリソルベート２０および／または８０、ならびに約７５～９０％ｗ／ｗの水から本質的に成り、かつ５．６～６．０のｐＨを有する、実施形態１～６５のいずれか１つに記載の医薬製剤。
６７．有効量のカグリリンチドおよびセマグルチド、グルコース単位当たり平均０．６２のヒドロキシプロピルを含むヒドロキシプロピル置換アルファおよび／またはベータ型のシクロデキストリン、ヒスチジンおよび／またはクエン酸塩、ソルビトール、ポリソルベート２０および／または８０、ならびに約７５～９０％ｗ／ｗの水から本質的に成り、かつ５．６～６．０のｐＨを有する、実施形態１～６６のいずれか１つに記載の医薬製剤。
６８．有効量のカグリリンチドおよびセマグルチド、グルコース単位当たり最大約０．７５のヒドロキシプロピル、例えば、グルコース単位当たり約０．４～０．７５のヒドロキシプロピルを含むヒドロキシプロピルベータシクロデキストリン、ヒスチジン、ソルビトール、ポリソルベート８０、ならびに約７５～９０％ｗ／ｗの水から本質的に成り、かつ５．５～６．５のｐＨを有する、実施形態１～６７のいずれか１つに記載の医薬製剤。
６９．有効量のカグリリンチドおよびセマグルチド、グルコース単位当たり最大約０．７５のヒドロキシプロピル、例えば、グルコース単位当たり約０．４～０．７５のヒドロキシプロピルを含むヒドロキシプロピルベータシクロデキストリン、ヒスチジンおよび／またはクエン酸塩、ソルビトール、ポリソルベート２０および／または８０、ならびに約７５～９０％ｗ／ｗの水から本質的に成り、かつ５．６～６．０のｐＨを有する、実施形態１～６８のいずれか１つに記載の医薬製剤。
７０．－有効量のカグリリンチドおよびセマグルチド、
－ヒドロキシプロピル置換アルファおよび／またはベータ型の１０～２０％ｗ／ｖシクロデキストリンなどの、１０％ｗ／ｖ超および２２％ｗ／ｖ未満のシクロデキストリン（グルコース単位当たり０．５８～１．０ヒドロキシプロピル）、
－約３～３０ｍＭのヒスチジン、
－約１０～４０ｍｇ／ｍｌのソルビトール、
－最大２．０ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０および／または８０、
－５．６～６．０のｐＨ、好ましくはｐＨ５．８、
－注射用水から本質的に成る、実施形態１～６９のいずれか１つに記載の医薬製剤。
７１．－有効量のカグリリンチドおよびセマグルチド、
－グルコース単位当たり平均０．６２～０．８４のヒドロキシプロピルを含む、ヒドロキシプロピル置換アルファおよび／またはベータ型の１０～２０％ｗ／ｖシクロデキストリンなどの、１０％ｗ／ｖ超および２２％ｗ／ｖ未満のシクロデキストリン、
－約３～３０ｍＭのヒスチジンおよび／またはクエン酸塩、
－約１０～４０ｍｇ／ｍｌのソルビトール、
－最大２．０ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０および／または８０、
－５．６～６．０のｐＨ、好ましくはｐＨ５．８、
－注射用水から本質的に成る、実施形態１～７０のいずれか１つに記載の医薬製剤。
７２．－０．２５～２２ｍｇ／ｍｌのカグリリンチド、
－０．２５～２２ｍｇ／ｍｌのセマグルチド、
－ヒドロキシプロピル置換アルファおよび／またはベータ型の１０～２０％ｗ／ｖシクロデキストリンなどの、１０％ｗ／ｖ超および２２％ｗ／ｖ未満のシクロデキストリン（グルコース単位当たり０．５８～１．０ヒドロキシプロピル）、
－約６ｍＭのヒスチジン、
－約１０～４０ｍｇ／ｍｌのソルビトール、
－最大２．０ｍｇ／ｍｌのポリソルベート２０および／または８０、
－５．６～６．０のｐＨ、好ましくはｐＨ５．８、
－注射用水から本質的に成る、実施形態１～７１のいずれか１つに記載の医薬製剤。
７３．医薬として使用するための、実施形１～７２のいずれか１つに記載の医薬製剤。
７４．２７以上、例えば、３０以上の初期ボディマス指数（ＢＭＩ）を有する対象者の治療に使用するための、実施形態１～７２のいずれか１つに記載の医薬製剤。
７５．２７以上の初期ボディマス指数（ＢＭＩ）および少なくとも１つの体重関連併存疾患を有する対象者の治療に使用するための、実施形態１～７２のいずれか１つに記載の医薬製剤。
７６．少なくとも１つの体重関連併存疾患の存在下で、３０ｋｇ／ｍ２以上（肥満）または２７ｋｇ／ｍ２以上（過体重）の初期ボディマス指数（ＢＭＩ）を有する成人対象者における慢性的な体重管理のために、低カロリー食および身体活動の増加の補助として使用するための、実施形態１～７２のいずれか１つに記載の医薬製剤。
７７．当該併存疾患が、糖尿病および／または心血管疾患および／またはＮＡＳＨである、実施形態７３～７６のいずれか１つに記載の使用。
７８．ＩＩ型糖尿病などの糖尿病を有する対象者の治療に使用するための、実施形態１～７２のいずれか１つに記載の医薬製剤。
７９．２型糖尿病を有する成人における血糖管理を改善するための食事および運動の補助として使用するための、実施形態１～７２のいずれか１つに記載の医薬製剤。
８０．心血管疾患の治療および／または予防に使用するための、実施形態１～７２のうちのいずれか１つに記載の医薬製剤。
８１．ＮＡＳＨの治療および／または予防に使用するための、実施形態１～７２のうちのいずれか１つに記載の医薬製剤。
８２．アルツハイマー病などによって引き起こされる認知障害の治療および／または予防に使用するための、実施形態１～７２のいずれか１つに記載の医薬製剤。
８３．製剤が非経口注射によって投与されることを特徴とする、実施形態７３～８２のいずれか１つに記載の使用のための実施形態１～７２のいずれか１つに記載の医薬製剤。
８４．製剤が皮下注射によって投与されることを特徴とする、実施形態７３～８２のいずれか１つに記載の使用のための実施形態１～７２のいずれか１つに記載の医薬製剤。
８５．製剤がおよそ週１回投与されることを特徴とする、実施形態７３～８４のいずれか１つに記載の使用のための実施形態１～７２のいずれか１つに記載の医薬製剤。
８６．投与されるカグリリンチドの用量対投与されるセマグルチドの用量の比が、約１：１である、実施形態７３～８５のいずれか１つに記載の使用のための実施形態１～７２のいずれか１つに記載の医薬製剤。
８７．投与されるカグリリンチドの用量対投与されるセマグルチドの用量の比が、１：１～１：７である、実施形態７３～８５のいずれか１つに記載の使用のための実施形態１～７２のいずれか１つに記載の医薬製剤。
８８．投与されるカグリリンチドの用量対投与されるセマグルチドの用量の比が、約１：２である、実施形態７３～８５のいずれか１つに記載の使用のための実施形態１～７２のいずれか１つに記載の医薬製剤。
【実施例】
【0207】
実施例１：カグリリンチドの化学的安定性に対するヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリン（ＨＰ－Ｂ－ＣＤ）の効果
この実施例は、カグリリンチドを化学的に安定化させるＨＰ－Ｂ－ＣＤの能力を示し、化学的安定性は、カグリリンチド純度およびカグリリンチド関連高分子量タンパク質（ＨＭＷＰ）に関して測定される。
この実施例は、カグリリンチドを化学的に安定化させるＨＰ－Ｂ－ＣＤの能力を示し、化学的安定性は、カグリリンチド純度およびカグリリンチド関連高分子量タンパク質（ＨＭＷＰ）に関して測定される。
【0208】
カグリリンチドは、ｐＨ４．０で最適に安定しており、その化学分解速度は、典型的には、ｐＨの増加とともに加速する。驚くべきことに、安定なカグリリンチド製剤は、ＨＰ－Ｂ－ＣＤで製剤化されたとき、ｐＨ６で得られた。
【0209】
組成物
カグリリンチド製剤１、２、および３の組成物を表１に示す。
カグリリンチド製剤１、２、および３の組成物を表１に示す。
【表1】
【0210】
調製プロセス
各カグリリンチド製剤を、最初に賦形剤を水中に溶解し、次いで、賦形剤溶液中にカグリリンチド原薬を溶解することによって調製した。溶液をｐＨ調整し、水を添加して、所望の最終体積に達した後、０．２２μｍの滅菌フィルターを通した濾過によって滅菌した。濾過後、製剤を１ｍｌのプレフィルドシリンジに充填した。
各カグリリンチド製剤を、最初に賦形剤を水中に溶解し、次いで、賦形剤溶液中にカグリリンチド原薬を溶解することによって調製した。溶液をｐＨ調整し、水を添加して、所望の最終体積に達した後、０．２２μｍの滅菌フィルターを通した濾過によって滅菌した。濾過後、製剤を１ｍｌのプレフィルドシリンジに充填した。
【0211】
方法
試料を３７℃で最大２１日間貯蔵した。１４日後および２１日後、試料を分析して、ＨＭＷＰおよびカグリリンチド純度レベルを決定した。
試料を３７℃で最大２１日間貯蔵した。１４日後および２１日後、試料を分析して、ＨＭＷＰおよびカグリリンチド純度レベルを決定した。
【0212】
共有結合したＨＭＷＰのレベルを、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）を使用して定量化した。試料を、５００ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのリン酸二水素ナトリウム一水和物、５ｍＭのオルトリン酸塩、および５０％（ｖ／ｖ）のイソプロパノールから成るアイソクラティック溶出で、ＷＡＴＥＲＳ ＨＭＷＰカラム（７．８×３００ｍｍ）を使用して分析した。クロマトグラフィーを、１０μｌの注射体積および０．５ｍｌ／分の流量を使用して、５０℃でＵＶ検出（２１５ｎｍ）を用いて行った。ＨＭＷＰを、主ピークの面積で割った主ピーク×１００％の前に溶出する全ての構成成分の面積として定量化した。
【0213】
逆相超高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ－ＵＨＰＬＣ）を使用して、カグリリンチド純度を決定した。試料を、９０％ｖ／ｖの０．０９Ｍリン酸塩溶液、ｐＨ３．６および１０％ｖ／ｖのアセトニトリルから成る溶出液Ａ、ならびに６０％ｖ／ｖのアセトニトリルおよび２０％ｖ／ｖのイソプロパノールから成る溶出液Ｂの勾配溶出を用いるＫｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、１．７μｍ、１００Å、カラム（２．１×１５０ｍｍ）を使用して分析した。クロマトグラフィーを、２～７．５μｌの注射体積および０．２５ｍｌ／分の流量を使用して、６０℃でＵＶ検出（２１５ｎｍ）を用いて行った。純度を、全てのピークの面積で割った主ピークの面積×１００％として評価した。
【表2】
【0214】
結論
表２は、カグリリンチドが３７℃およびｐＨ４．０で貯蔵されたとき、ＨＭＷＰが形成されず、カグリリンチド純度のわずかな減少のみが見られたことを示す。対照的に、ｐＨが６．０である場合、ＨＭＷＰ形成速度およびカグリリンチド純度の減少は加速した。驚くべきことに、この急速な化学分解は、製剤へのＨＰ－Ｂ－ＣＤの添加によって対抗され、ｐＨ６でカグリリンチドを製剤化することを可能にした。
表２は、カグリリンチドが３７℃およびｐＨ４．０で貯蔵されたとき、ＨＭＷＰが形成されず、カグリリンチド純度のわずかな減少のみが見られたことを示す。対照的に、ｐＨが６．０である場合、ＨＭＷＰ形成速度およびカグリリンチド純度の減少は加速した。驚くべきことに、この急速な化学分解は、製剤へのＨＰ－Ｂ－ＣＤの添加によって対抗され、ｐＨ６でカグリリンチドを製剤化することを可能にした。
【0215】
実施例２：セマグルチドの物理的安定性に対するＨＰ－Ｂ－ＣＤの効果
この実施例は、ペプチドフィブリルを形成する傾向を有するセマグルチドを物理的に安定化させるＨＰ－Ｂ－ＣＤの能力を示す。効果は、セマグルチドが最適以下のｐＨで製剤化されたときに明らかであった。
この実施例は、ペプチドフィブリルを形成する傾向を有するセマグルチドを物理的に安定化させるＨＰ－Ｂ－ＣＤの能力を示す。効果は、セマグルチドが最適以下のｐＨで製剤化されたときに明らかであった。
【0216】
組成物
セマグルチド製剤１、２、および３の組成物を表３に示す。
セマグルチド製剤１、２、および３の組成物を表３に示す。
【表3】
【0217】
調製プロセス
製剤を、実施例１に記載されるように調製した。
製剤を、実施例１に記載されるように調製した。
【0218】
方法
物理的安定性を定量化するために使用されるパラメータであるペプチドフィブリルを凝集および形成するセマグルチドの傾向を、チオフラビンＴ（ＴｈＴ）蛍光ストレスアッセイを使用して測定した。ペプチドフィブリルの存在に関する分析は、ＴｈＴプローブの蛍光特性に基づくものであり、これは、非結合状態／天然ペプチド結合状態では低い蛍光を示すが、ペプチドフィブリルに結合したときには高い蛍光を示し、ならびにフィブリル結合すると最大の蛍光の波長における赤色シフトを示す。
物理的安定性を定量化するために使用されるパラメータであるペプチドフィブリルを凝集および形成するセマグルチドの傾向を、チオフラビンＴ（ＴｈＴ）蛍光ストレスアッセイを使用して測定した。ペプチドフィブリルの存在に関する分析は、ＴｈＴプローブの蛍光特性に基づくものであり、これは、非結合状態／天然ペプチド結合状態では低い蛍光を示すが、ペプチドフィブリルに結合したときには高い蛍光を示し、ならびにフィブリル結合すると最大の蛍光の波長における赤色シフトを示す。
【0219】
２つの試料をプールし、１４００μｌの試料を２８μｌの１ｍＭ ＴｈＴストック溶液に添加し、次いで、そのうちの２００μｌを、ガラスビーズが入った９６ウェルマイクロタイタープレート上の６つの異なるウェルに移した。アッセイを、それぞれ４５０ｎｍおよび４８０ｎｍを使用して、励起および発光の両方のためのモノクロメーターを装備したＢＭＧ ＣＬＡＲＩＯｓｔａｒ蛍光プレートリーダー上で、４０℃で１６９時間、二重軌道振盪および３００ｒｐｍの速度で実行した。ラグタイムは、ＴｈＴ蛍光の増加として示される、フィブリル化が生じるまで実験の開始から測定された。
【表4】
【0220】
結論
セマグルチド製剤をせん断応力誘発条件に供し、ペプチドフィブリルを形成するセマグルチドの傾向を測定した。驚くべきことに、ＨＰ－Ｂ－ＣＤの存在は、セマグルチドペプチドフィブリル形成を阻害することが見出された。セマグルチドをｐＨ６で、ＨＰ－Ｂ－ＣＤ（セマグルチド製剤１）の非存在下で製剤化したとき、２．３５時間後にフィブリル化が発生し、すなわち、セマグルチドは物理的に安定ではなかった。しかしながら、セマグルチドをｐＨ６で、ＨＰ－Ｂ－ＣＤ（セマグルチド製剤２）の存在下で製剤化したとき、実験の期間全体を通してフィブリル化は観察されず、すなわち、セマグルチドは物理的に安定であった。さらに、セマグルチドの物理的安定性は、ｐＨ６で、ＨＰ－Ｂ－ＣＤ（セマグルチド製剤２）の存在下で製剤化したとき、ＨＰ－Ｂ－ＣＤの非存在下であるが、ｐＨ７．４（セマグルチド製剤３）に関してその最適な製剤条件で製剤化されたときのセマグルチドの物理的安定性と同等であることが見出された。
セマグルチド製剤をせん断応力誘発条件に供し、ペプチドフィブリルを形成するセマグルチドの傾向を測定した。驚くべきことに、ＨＰ－Ｂ－ＣＤの存在は、セマグルチドペプチドフィブリル形成を阻害することが見出された。セマグルチドをｐＨ６で、ＨＰ－Ｂ－ＣＤ（セマグルチド製剤１）の非存在下で製剤化したとき、２．３５時間後にフィブリル化が発生し、すなわち、セマグルチドは物理的に安定ではなかった。しかしながら、セマグルチドをｐＨ６で、ＨＰ－Ｂ－ＣＤ（セマグルチド製剤２）の存在下で製剤化したとき、実験の期間全体を通してフィブリル化は観察されず、すなわち、セマグルチドは物理的に安定であった。さらに、セマグルチドの物理的安定性は、ｐＨ６で、ＨＰ－Ｂ－ＣＤ（セマグルチド製剤２）の存在下で製剤化したとき、ＨＰ－Ｂ－ＣＤの非存在下であるが、ｐＨ７．４（セマグルチド製剤３）に関してその最適な製剤条件で製剤化されたときのセマグルチドの物理的安定性と同等であることが見出された。
【0221】
実施例３：セマグルチドの化学的安定性に対するＨＰ－Ｂ－ＣＤの効果
この実施例は、セマグルチドを化学的に安定化させるＨＰ－Ｂ－ＣＤの能力を示し、化学的安定性は、セマグルチド純度およびセマグルチド関連高分子量タンパク質（ＨＭＷＰ）に関して測定される。
この実施例は、セマグルチドを化学的に安定化させるＨＰ－Ｂ－ＣＤの能力を示し、化学的安定性は、セマグルチド純度およびセマグルチド関連高分子量タンパク質（ＨＭＷＰ）に関して測定される。
【0222】
組成物
実施例２と同じ製剤を使用した。
実施例２と同じ製剤を使用した。
【0223】
調製プロセス
製剤を、実施例１に記載されるように調製した。
製剤を、実施例１に記載されるように調製した。
【0224】
方法
ＨＭＷＰおよびセマグルチド純度のレベルを、３７℃で、０日、１４日、および２１日間の貯蔵後に決定した。
ＨＭＷＰおよびセマグルチド純度のレベルを、３７℃で、０日、１４日、および２１日間の貯蔵後に決定した。
【0225】
試料を、９０％ｖ／ｖの０．０９Ｍリン酸塩溶液、ｐＨ３．６および１０％ｖ／ｖのアセトニトリルから成る溶出液Ａ、ならびに６０％ｖ／ｖのアセトニトリルおよび２０％ｖ／ｖのイソプロパノールから成る溶出液Ｂの勾配溶出を用いるＫｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６μｍ、カラム（４．６×１５０ｍｍ）を使用して分析する、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ－ＨＰＬＣ）を使用して、セマグルチド純度を決定した。クロマトグラフィーを、１０～１００μｌの注射体積および０．７ｍｌ／分の流量を使用して、３０℃でＵＶ検出（２１０ｎｍ）を用いて行った。純度を、全てのピークの面積で割った主ピークの面積×１００％として定量化した。
【0226】
共有結合したＨＭＷＰのレベルを、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）を使用して決定した。試料を、３００ｍＭの塩化ナトリウム、１０ｍＭのリン酸二水素ナトリウム、５ｍＭのオルトリン酸塩、および５０％ｖ／ｖ ２－プロパノールから成るアイソクラティック溶出で、Ｗａｔｅｒｓ ＳＥＣ １．７μｍカラム（４．６×１５０ｍｍ）を使用して分析した。クロマトグラフィーを、１～１０μｌの注射体積および０．３ｍｌ／分の流量を使用して、５０℃でＵＶ検出（２８０ｎｍ）を用いて行った。ＨＭＷＰを、主ピークの面積で割った主ピーク×１００％の前に溶出する全ての構成成分の面積として定量化した。
【表5】
【0227】
結論
表５の結果は、セマグルチドの化学的純度が経時的に減少したことを示す。セマグルチドの化学的純度は、ｐＨ６．０（セマグルチド製剤１）で製剤化されたとき、その最適なｐＨ７．４（セマグルチド製剤３）で製剤化されたときよりも急速に減少した。驚くべきことに、ＨＰ－Ｂ－ＣＤは、ｐＨ６．０（セマグルチド製剤２）で製剤化されたとき、セマグルチドの化学的安定性（純度低下およびＨＭＷＰ形成に関して）を改善した。
表５の結果は、セマグルチドの化学的純度が経時的に減少したことを示す。セマグルチドの化学的純度は、ｐＨ６．０（セマグルチド製剤１）で製剤化されたとき、その最適なｐＨ７．４（セマグルチド製剤３）で製剤化されたときよりも急速に減少した。驚くべきことに、ＨＰ－Ｂ－ＣＤは、ｐＨ６．０（セマグルチド製剤２）で製剤化されたとき、セマグルチドの化学的安定性（純度低下およびＨＭＷＰ形成に関して）を改善した。
【0228】
実施例４：カグリリンチドおよびセマグルチド共製剤の物理的安定性に対するＨＰ－Ｂ－ＣＤのモル置換の効果
この実施例は、カグリリンチドおよびセマグルチドの物理的安定性に対するＨＰ－Ｂ－ＣＤモル置換の効果を示す。
この実施例は、カグリリンチドおよびセマグルチドの物理的安定性に対するＨＰ－Ｂ－ＣＤモル置換の効果を示す。
【0229】
組成物
共製剤１および共製剤２の組成物を表６に示す。
共製剤１および共製剤２の組成物を表６に示す。
【表6】
【0230】
調製プロセス
製剤を、実施例１に記載されるように調製した。
製剤を、実施例１に記載されるように調製した。
【0231】
方法
全ての試料を、以下のように定義されるストレス条件下で貯蔵した。
－期間：２８日
－温度：３０℃±２℃
－ストレス条件：貯蔵中、試料を３６０°反転させて、冷蔵貯蔵から出した患者の使用をシミュレートした。回転は、週に３日で２０回、および週に２日で４０回行った。
全ての試料を、以下のように定義されるストレス条件下で貯蔵した。
－期間：２８日
－温度：３０℃±２℃
－ストレス条件：貯蔵中、試料を３６０°反転させて、冷蔵貯蔵から出した患者の使用をシミュレートした。回転は、週に３日で２０回、および週に２日で４０回行った。
【0232】
存在するサブビジブル粒子の数は、組み合わせたカグリリンチドおよびセマグルチドの物理的安定性を定量化し、マイクロフローイメージング（ＭＦＩ、例えば、ＭＦＩ技法の原理についてはＳｈａｒｍａ，Ｄ．Ｋ．ｅｔ ａｌ．ＡＡＰＳ Ｊ．（２０１０），１２：４５５－４６４を参照されたい）によって取得した。以下の手順を各分析したシリンジ試料に採用した。実験を周囲温度で行った。最初にプランジャーを除去し、次いで、液体を試料容器にピペッティングすることによって、各シリンジからの液体を取り出した。試料を９６深ウェルプレートに移し、これを、標準Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｉｍｐｌｅ ＭＦＩ（商標）１００μｍフローセルを装備したＰｒｏｔｅｉｎ Ｓｉｍｐｌｅ ＭＦＩ（商標）５２００装置の試料ハンドリングユニット（Ｂｏｔ１）に挿入した。試料を、標準ＭＦＩシステム設定によって分析し、液体がフローセルに接続された貯蔵部にピペッティングされ、液体が１０ ＬＥＤ光源（４７０ｎｍ）によって照射され、（倍率光学系を介した）デジタルカメラが、実験全体を通してフローセルの内容物を明視野像として記録したことを意味する。データ収集を、Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｉｍｐｌｅ ＭＶＳＳソフトウェアを使用して達成した。実験全体からの記録された画像ストリームを、検証されたＮｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ専有ソフトウェアＭＦＩ Ｄａｔａ Ｖａｌｉｄａｔｏｒによって処理し、個々の粒子の数（分析した液体１ｍｌ当たりの計数に対して正規化）を得、サブビジブル粒子の標準サイズ範囲である＞５μｍ、＞１０μｍ、および＞２５μｍのサイズ毎に提示した。＞５μｍである粒子の数は、直径５μｍを超える全ての粒子（＞５μｍ、＞１０μｍ、および＞２５μｍ）を含み、＞１０μｍである粒子の数は、直径１０μｍを超える全ての粒子（＞１０μｍおよび＞２５μｍ）を含むことに留意されたい。粒径は、等価円直径（ＥＣＤ）として定義される。
【0233】
アミロイドペプチドフィブリルの存在をチオフラビン－Ｔ（ＴｈＴ）蛍光アッセイで分析した。実験を２５℃で行った。最初にプランジャーを除去し、次いで、液体を試料容器にピペッティングすることによって、各シリンジからの液体を取り出した。続いて、５００μｌの試料を、別個の試料容器中のおよそ９μｌのＴｈＴストック溶液と混合して、２０μＭの最終ＴｈＴ濃度を得た。試料を暗所で、周囲温度で２５分間インキュベートした。２００μｌの試料を９６ウェルマイクロタイタープレート中のウェルに移した。試料を、それぞれ、４４０ｎｍおよび４７０～５５０ｎｍを使用して、励起および発光の両方のためのモノクロメーターを装備したＢＭＧ ＣＬＡＲＩＯｓｔａｒ蛍光プレートリーダー上で測定した。
【0234】
データ収集を、ＣＬＡＲＩＯｓｔａｒ Ｃｏｎｔｒｏｌソフトウェアを使用して達成した。本アッセイにおける発光最大値は、
およそ４８５ｎｍの波長で発生することが観察され、したがって、各分析の結果は、相対蛍光単位（ＲＦＵ）で表される、４８５ｎｍでのＴｈＴ蛍光として報告された。
およそ４８５ｎｍの波長で発生することが観察され、したがって、各分析の結果は、相対蛍光単位（ＲＦＵ）で表される、４８５ｎｍでのＴｈＴ蛍光として報告された。
【表7】
【0235】
結論
表７の結果は、ＨＰ－Ｂ－ＣＤ（平均ＭＳ：０．６２）を含む共製剤２において生成された粒子が最も少なかったことを示す。さらに、実験の２８日間の期間の間、共製剤２の場合、サブビジブル粒子の数またはＴｈＴ蛍光の増加は見られなかった。
表７の結果は、ＨＰ－Ｂ－ＣＤ（平均ＭＳ：０．６２）を含む共製剤２において生成された粒子が最も少なかったことを示す。さらに、実験の２８日間の期間の間、共製剤２の場合、サブビジブル粒子の数またはＴｈＴ蛍光の増加は見られなかった。
【0236】
対照的に、ＨＰ－Ｂ－ＣＤ（平均ＭＳ：０．９２）を含む共製剤１の場合、２１日後にサブビジブル粒子数の増加が見られ、２８日後にＴｈＴ蛍光の増加が見られた。
【0237】
セマグルチドおよびカグリリンチドのこの別様に同一のクエン酸塩緩衝共製剤では、ＨＰ－Ｂ－ＣＤを含む共製剤（２）（平均ＭＳ：０．６２）は、ＨＰ－Ｂ－ＣＤを含む共製剤（１）（平均ＭＳ：０．９２）よりも物理的に安定であった。
【0238】
実施例５：セマグルチドの化学的安定性に対するヒドロキシプロピル－Ｂ－シクロデキストリン濃度の効果
この実施例は、セマグルチドの化学的安定性に対するＨＰ－Ｂ－ＣＤの濃度依存的効果を示す。
この実施例は、セマグルチドの化学的安定性に対するＨＰ－Ｂ－ＣＤの濃度依存的効果を示す。
【0239】
組成物
共製剤３、共製剤４、および共製剤５の組成物を表８に示す。
共製剤３、共製剤４、および共製剤５の組成物を表８に示す。
【表8】
【0240】
調製
製剤を、実施例１に記載されるように調製した。
製剤を、実施例１に記載されるように調製した。
【0241】
方法
試料を３７℃で２８日間貯蔵し、そこで試料を分析して、１４、２１、および２８日後のセマグルチドの化学的純度を決定した。
試料を３７℃で２８日間貯蔵し、そこで試料を分析して、１４、２１、および２８日後のセマグルチドの化学的純度を決定した。
【0242】
試料を、ＭＱ水中の０．０９％ＴＦＡから成る溶出液Ａと、ＭＱ水中の０．０９％ＴＦＡ、ＭＱ水中の８０％アセトニトリル中の０．０９％ＴＦＡから成る溶出液Ｂとの勾配溶出で、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙフェニル－ヘキシル１．７μｍカラム（２．１×１５０ｍｍ）を使用して分析した、逆相超高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ－ＵＨＰＬＣ）を使用してセマグルチドの純度を決定した。クロマトグラフィーを、２～１４μｌの注射体積および０．２５ｍｌ／分の流量を使用して、６２℃でＵＶ検出（２１５ｎｍ）を用いて行った。純度を、全ての関連するピークの面積で割ったセマグルチドの主ピークの面積×１００％として評価した。
【0243】
他の実験では、同じ方法を使用して、カグリリンチド純度を決定したことに留意されたい。
【表9】
【0244】
結論
表９の結果は、セマグルチドの化学的安定性、およびしたがって純度もＨＰ－Ｂ－ＣＤ濃度に依存したことを示す。セマグルチドは、全ての共製剤（１１．２５～１５％ｗ／ｖのＨＰ－Ｂ－ＣＤを含む）において化学的に安定であった。しかしながら、セマグルチドの化学的安定性、およびしたがって純度は、共製剤が１５％ｗ／ｖのＨＰ－Ｂ－ＣＤを含む場合に最も高かった。
表９の結果は、セマグルチドの化学的安定性、およびしたがって純度もＨＰ－Ｂ－ＣＤ濃度に依存したことを示す。セマグルチドは、全ての共製剤（１１．２５～１５％ｗ／ｖのＨＰ－Ｂ－ＣＤを含む）において化学的に安定であった。しかしながら、セマグルチドの化学的安定性、およびしたがって純度は、共製剤が１５％ｗ／ｖのＨＰ－Ｂ－ＣＤを含む場合に最も高かった。
【0245】
実施例６：共製剤の物理的安定性に対する異なる等張化剤の効果
この実施例は、別様に同一のカグリリンチドおよびセマグルチド共製剤の物理的安定性に対する異なる等張化剤の安定化効果を示す。
この実施例は、別様に同一のカグリリンチドおよびセマグルチド共製剤の物理的安定性に対する異なる等張化剤の安定化効果を示す。
【0246】
組成物
共製剤６～共製剤１２の組成物を表１０に示す。
共製剤６～共製剤１２の組成物を表１０に示す。
【表10】
【0247】
調製プロセス
製剤を、実施例１に記載されるように調製した。
製剤を、実施例１に記載されるように調製した。
【0248】
方法
全ての試料を、以下のように定義されるストレス条件下で貯蔵した。
・期間：１８日
・温度：３７℃±２℃
・ストレス条件：貯蔵中、試料を３６０°反転させて、冷蔵貯蔵から出した患者の使用をシミュレートした。回転を週に５日で１００回行った。
全ての試料を、以下のように定義されるストレス条件下で貯蔵した。
・期間：１８日
・温度：３７℃±２℃
・ストレス条件：貯蔵中、試料を３６０°反転させて、冷蔵貯蔵から出した患者の使用をシミュレートした。回転を週に５日で１００回行った。
【0249】
サブビジブル粒子の数を、実施例４に記載されるように定量化した。
【表11】
【0250】
結論
表１１の結果は、サブビジブル粒子数が、等張化剤としてＮａＣｌを含む共製剤（共製剤１２）において最も急速に増加したことを示す。７日後、粒子数は、他の共製剤について決定された粒子数を大幅に超えた。したがって、７日後にＮａＣｌ含有共製剤について、サブビジブル粒子の数の分析のためのサンプリングを中止した。
表１１の結果は、サブビジブル粒子数が、等張化剤としてＮａＣｌを含む共製剤（共製剤１２）において最も急速に増加したことを示す。７日後、粒子数は、他の共製剤について決定された粒子数を大幅に超えた。したがって、７日後にＮａＣｌ含有共製剤について、サブビジブル粒子の数の分析のためのサンプリングを中止した。
【0251】
１４日後、グリセロールおよびスクロースを含む共製剤において、サブビジブル粒子数の増加が見られ、２つの共製剤は、物理的安定性に関して同等であるとみなされた。粒子数は、マンニトール、ソルビトール、またはトレハロースを含んでいた共製剤において最も低いままであった。これらの共製剤では、共製剤がストレス条件下で貯蔵された１８日間、サブビジブル粒子の数の増加は実質的に見られなかった。
【0252】
試験した共製剤のうち、等張化剤としてマンニトール、ソルビトール、またはトレハロースを含む製剤は、経時的に最も安定なままであった。
【0253】
実施例７：共製剤の物理的安定性に対する異なる界面活性剤の効果
この実施例は、別様に同一のカグリリンチドおよびセマグルチド共製剤の物理的安定性に対する異なる界面活性剤の効果を示す。
この実施例は、別様に同一のカグリリンチドおよびセマグルチド共製剤の物理的安定性に対する異なる界面活性剤の効果を示す。
【0254】
組成物
共製剤１３、共製剤１４、および共製剤１５の組成物を表１２に示す。
共製剤１３、共製剤１４、および共製剤１５の組成物を表１２に示す。
【表12】
【0255】
調製プロセス
製剤を、実施例１に記載されるように調製した。
製剤を、実施例１に記載されるように調製した。
【0256】
方法
全ての試料を、以下のように定義されるストレス条件下で貯蔵した。
・期間：１７日
・温度：３７℃±２℃
・ストレス条件：貯蔵中、試料を３６０°反転させて、冷蔵貯蔵から出した患者の使用をシミュレートした。回転を週に５日で１００回行った。
全ての試料を、以下のように定義されるストレス条件下で貯蔵した。
・期間：１７日
・温度：３７℃±２℃
・ストレス条件：貯蔵中、試料を３６０°反転させて、冷蔵貯蔵から出した患者の使用をシミュレートした。回転を週に５日で１００回行った。
【0257】
サブビジブル粒子の数を、実施例４に記載されるように定量化した。
【表13】
【0258】
結論
共製剤１４は、ストレス条件下で１７日間貯蔵されたとき、最も少ない数のサブビジブル粒子を含んでいた。ポリソルベート２０を含む共製剤１３では、１４日後にサブビジブル粒子の増加が観察され、一方でポロキサマー１８８を含む共製剤１５では、ストレス条件で７日後にサブビジブル粒子が形成される。ポリソルベート８０を含む共製剤が最も安定していること、およびポリソルベート２０を含む共製剤もまた許容可能に安定していることは明らかである。
共製剤１４は、ストレス条件下で１７日間貯蔵されたとき、最も少ない数のサブビジブル粒子を含んでいた。ポリソルベート２０を含む共製剤１３では、１４日後にサブビジブル粒子の増加が観察され、一方でポロキサマー１８８を含む共製剤１５では、ストレス条件で７日後にサブビジブル粒子が形成される。ポリソルベート８０を含む共製剤が最も安定していること、およびポリソルベート２０を含む共製剤もまた許容可能に安定していることは明らかである。
【0259】
実施例８：共製剤の物理的安定性に対する異なる緩衝物質の効果
この実施例は、緩衝物質が、別様に同一のカグリリンチドおよびセマグルチド共製剤の物理的安定性に対する効果を有することを示す。
この実施例は、緩衝物質が、別様に同一のカグリリンチドおよびセマグルチド共製剤の物理的安定性に対する効果を有することを示す。
【0260】
組成物
共製剤１および共製剤１６の組成物を表１４に示す。
共製剤１および共製剤１６の組成物を表１４に示す。
【表14】
【0261】
調製プロセス
製剤を、実施例１に記載されるように調製した。
製剤を、実施例１に記載されるように調製した。
【0262】
方法
全ての試料を、以下のように定義されるストレス条件下で貯蔵した。
○期間：２１日
○温度：３７℃±２℃
○ストレス条件：貯蔵中、試料を３６０°反転させて、冷蔵貯蔵から出した患者の使用をシミュレートした。回転を週に５日で１００回行った。
全ての試料を、以下のように定義されるストレス条件下で貯蔵した。
○期間：２１日
○温度：３７℃±２℃
○ストレス条件：貯蔵中、試料を３６０°反転させて、冷蔵貯蔵から出した患者の使用をシミュレートした。回転を週に５日で１００回行った。
【0263】
サブビジブル粒子の数を、実施例４に記載されるように定量化した。
【表15】
【0264】
結論
ストレス条件下で貯蔵されてから１４日目まで、２つの共製剤の物理的安定性は類似しており、許容可能であった。しかしながら、１８日後、クエン酸塩緩衝共製剤（共製剤１）中のサブビジブル粒子の数は、ヒスチジン緩衝共製剤（共製剤１６）中の数よりもはるかに多かった。ヒスチジン緩衝共製剤１６は、最も安定であった。
ストレス条件下で貯蔵されてから１４日目まで、２つの共製剤の物理的安定性は類似しており、許容可能であった。しかしながら、１８日後、クエン酸塩緩衝共製剤（共製剤１）中のサブビジブル粒子の数は、ヒスチジン緩衝共製剤（共製剤１６）中の数よりもはるかに多かった。ヒスチジン緩衝共製剤１６は、最も安定であった。
【0265】
実施例９：共製剤化学的安定性に対する異なる緩衝剤濃度の効果
この実施例は、別様に同一の共製剤の化学的安定性に対する緩衝剤濃度の効果を示す。
この実施例は、別様に同一の共製剤の化学的安定性に対する緩衝剤濃度の効果を示す。
【0266】
組成物
共製剤１７および共製剤１８の組成物を表１６に示す。
共製剤１７および共製剤１８の組成物を表１６に示す。
【表16】
【0267】
調製プロセス
製剤を、実施例１に記載されるように調製した。
製剤を、実施例１に記載されるように調製した。
【0268】
方法
試料を、３０℃で２１日間貯蔵して分析し、７、１４、および２１日後に、カグリリンチドの化学的純度を決定した。カグリリンチドの純度を、実施例５（セマグルチドについて）に記載されるように決定した。
試料を、３０℃で２１日間貯蔵して分析し、７、１４、および２１日後に、カグリリンチドの化学的純度を決定した。カグリリンチドの純度を、実施例５（セマグルチドについて）に記載されるように決定した。
【表17】
【0269】
結論
表１７の結果は、両方の共製剤が安定であったことを示す。しかしながら、カグリリンチドの化学的純度は、共製剤１７において最も高かった。カグリリンチドの純度は、ヒスチジン濃度が２０ｍＭであったとき、経時的により急速に減少した。
表１７の結果は、両方の共製剤が安定であったことを示す。しかしながら、カグリリンチドの化学的純度は、共製剤１７において最も高かった。カグリリンチドの純度は、ヒスチジン濃度が２０ｍＭであったとき、経時的により急速に減少した。
【0270】
実施例１０：共製剤の物理的安定性に対する異なる緩衝剤濃度の効果
この実施例は、共製剤の物理的安定性に対するヒスチジン緩衝剤濃度の効果を示す。
この実施例は、共製剤の物理的安定性に対するヒスチジン緩衝剤濃度の効果を示す。
【0271】
組成物
試験した共製剤の組成物は、表１６に示すとおりである。
試験した共製剤の組成物は、表１６に示すとおりである。
【0272】
調製プロセス
製剤を、実施例１に記載されるように調製した。
製剤を、実施例１に記載されるように調製した。
【0273】
方法
全ての試料を、以下のように定義されるストレス条件下で貯蔵した。
・期間：１８日
・温度：３７℃±２℃
・ストレス条件：貯蔵中、試料を３６０°反転させて、冷蔵貯蔵から出した患者の使用をシミュレートした。回転を週に５日で１００回行った。
全ての試料を、以下のように定義されるストレス条件下で貯蔵した。
・期間：１８日
・温度：３７℃±２℃
・ストレス条件：貯蔵中、試料を３６０°反転させて、冷蔵貯蔵から出した患者の使用をシミュレートした。回転を週に５日で１００回行った。
【0274】
サブビジブル粒子の数を、実施例４に記載されるように定量化した。
【表18】
【0275】
結論
共製剤１７および１８の物理的安定性の差は、１４日後に最も明らかになった。表１８のデータは、共製剤１８（２０ｍＭのヒスチジンを含む）に見られるサブビジブル粒子の数が、共製剤１７（６ｍＭのヒスチジンを含む）に見られるサブビジブル粒子の数よりも多いことを示す。すなわち、６ｍＭのヒスチジンを含む共製剤は、最も物理的に安定であった。
共製剤１７および１８の物理的安定性の差は、１４日後に最も明らかになった。表１８のデータは、共製剤１８（２０ｍＭのヒスチジンを含む）に見られるサブビジブル粒子の数が、共製剤１７（６ｍＭのヒスチジンを含む）に見られるサブビジブル粒子の数よりも多いことを示す。すなわち、６ｍＭのヒスチジンを含む共製剤は、最も物理的に安定であった。
【0276】
実施例１１：皮下注射時の皮下耐性に対するＨＰ－Ｂ－ＣＤ濃度の効果
この実施例は、皮下注射時の皮下組織に対するＨＰ－Ｂ－ＣＤの濃度依存的効果を示す。
この実施例は、皮下注射時の皮下組織に対するＨＰ－Ｂ－ＣＤの濃度依存的効果を示す。
【0277】
組成物
様々なＨＰ－Ｂ－ＣＤ濃度で調製された試験した共製剤ビヒクルの組成物を表１９に示す。
様々なＨＰ－Ｂ－ＣＤ濃度で調製された試験した共製剤ビヒクルの組成物を表１９に示す。
【表19】
【0278】
調製プロセス
医薬活性成分の添加を控えたことを除いて、製剤を実施例１に記載されるように調製した。
医薬活性成分の添加を控えたことを除いて、製剤を実施例１に記載されるように調製した。
【0279】
方法
ＨＰ－Ｂ－ＣＤを含む製剤の皮下投与時の局所（皮下）耐性を、２５Ｇサイズの針および５ｍｍのストッパーを装備したシリンジを使用して、６００μｌの皮下投与の６日後（剖検）に得られた皮膚病変の評価により、５匹の生きたランドレース×ヨークシャー×デュロック（ＬＹＤ）ブタで研究した。２×２ｃｍのサイズの皮膚試料を剖検で収集し、中性緩衝ホルマリン中で固定し、マルチナイフを使用してトリミングし、パラフィン包埋し、４μｍの薄い切片に切断し、ガラススライドに載せ、その後、ヘマトキシリン－エオシン（ＨＥ）染色した。皮下組織壊死のレベルを、光学顕微鏡を使用して評価し、数値スケールでスコア化し、コード１は「壊死なし」を反映し、コード４は「中等度の壊死」を反映している。各共製剤ビヒクルについて、合計５つの皮膚試料を実施した。しかしながら、壊死の評価に成功するために皮下組織をスライシングすることの変動により、全ての注射部位にスコアを割り当てることができたわけではない。
１、壊死なし
２、最小の壊死
３、軽度の壊死
４、中等度の壊死
ＨＰ－Ｂ－ＣＤを含む製剤の皮下投与時の局所（皮下）耐性を、２５Ｇサイズの針および５ｍｍのストッパーを装備したシリンジを使用して、６００μｌの皮下投与の６日後（剖検）に得られた皮膚病変の評価により、５匹の生きたランドレース×ヨークシャー×デュロック（ＬＹＤ）ブタで研究した。２×２ｃｍのサイズの皮膚試料を剖検で収集し、中性緩衝ホルマリン中で固定し、マルチナイフを使用してトリミングし、パラフィン包埋し、４μｍの薄い切片に切断し、ガラススライドに載せ、その後、ヘマトキシリン－エオシン（ＨＥ）染色した。皮下組織壊死のレベルを、光学顕微鏡を使用して評価し、数値スケールでスコア化し、コード１は「壊死なし」を反映し、コード４は「中等度の壊死」を反映している。各共製剤ビヒクルについて、合計５つの皮膚試料を実施した。しかしながら、壊死の評価に成功するために皮下組織をスライシングすることの変動により、全ての注射部位にスコアを割り当てることができたわけではない。
１、壊死なし
２、最小の壊死
３、軽度の壊死
４、中等度の壊死
【0280】
１０％ｗ／ｖ～２０％ｗ／ｖのＨＰ－Ｂ－ＣＤを含む等張性共製剤ビヒクル調製物を、皮下注射時に誘発された皮下壊死のレベルについて評価した。結果を表２０に提示する。
【表20】
【0281】
結論
共製剤ビヒクル中のＨＰ－Ｂ－ＣＤ濃度の増加と注射部位での壊死との間に相関が観察された。一事例では、２０％ｗ／ｖのＨＰ－Ｂ－ＣＤを含む共製剤ビヒクルは、注射部位で中程度の皮下壊死を生じた。２０％ｗ／ｖ未満のＨＰ－Ｂ－ＣＤを含む製剤は全て、注射部位で軽度または最小の皮下壊死のみを生じさせる。１０～２０％ｗ／ｖのＨＰ－Ｂ－ＣＤを含む全ての共製剤ビヒクルは、許容可能な程度まで忍容性であり、１０～１７．５％ｗ／ｖのＨＰ－Ｂ－ＣＤを含むものが好ましい。
共製剤ビヒクル中のＨＰ－Ｂ－ＣＤ濃度の増加と注射部位での壊死との間に相関が観察された。一事例では、２０％ｗ／ｖのＨＰ－Ｂ－ＣＤを含む共製剤ビヒクルは、注射部位で中程度の皮下壊死を生じた。２０％ｗ／ｖ未満のＨＰ－Ｂ－ＣＤを含む製剤は全て、注射部位で軽度または最小の皮下壊死のみを生じさせる。１０～２０％ｗ／ｖのＨＰ－Ｂ－ＣＤを含む全ての共製剤ビヒクルは、許容可能な程度まで忍容性であり、１０～１７．５％ｗ／ｖのＨＰ－Ｂ－ＣＤを含むものが好ましい。
【0282】
実施例１２：皮下注射時の皮下耐性に対する異なる等張化剤の効果
この実施例は、別様に同一の等張性共製剤ビヒクルにおける３つの異なる等張化剤（ソルビトール、マンニトール、およびトレハロース）のうちのいずれか１つの局所耐性に対する効果を示す。
この実施例は、別様に同一の等張性共製剤ビヒクルにおける３つの異なる等張化剤（ソルビトール、マンニトール、およびトレハロース）のうちのいずれか１つの局所耐性に対する効果を示す。
【0283】
組成物
試験した共製剤ビヒクルの組成物を表２１に示す。
試験した共製剤ビヒクルの組成物を表２１に示す。
【表21】
【0284】
調製プロセス
医薬活性成分の添加を控えたことを除いて、製剤を実施例１に記載されるように調製した。
医薬活性成分の添加を控えたことを除いて、製剤を実施例１に記載されるように調製した。
【0285】
方法
ＨＰ－Ｂ－ＣＤおよび３つの異なる等張化剤を含む等張性ビヒクル調製物の皮下投与からの局所耐性を、６００μｌのビヒクル調製物の皮下投与から生じる皮膚反応の評価によって、２匹の生きたランドレース×ヨークシャー×デュロック（ＬＹＤ）ブタで研究した。調製物を、２５Ｇサイズの針および５ｍｍのストッパーを装備したシリンジを使用して注射した。注射の約２４時間後に剖検を行い、２×２ｃｍのサイズの皮膚試料を中性緩衝ホルマリン中で固定し、マルチナイフを使用して４μｍの切片にトリミングし、パラフィン包埋し、その後ＨＥ染色した。２つの試料について、皮下組織壊死、炎症性細胞浸潤、および出血分布の重症度を、光学顕微鏡を使用して訓練された毒物病理学者によって評価し、数値スケールでスコア化したが、コード１は「異常なし」を反映し、コード３は「軽度の重症度」を反映している。
１、異常なし
２、最小の重症度
３、軽度の重症度
ＨＰ－Ｂ－ＣＤおよび３つの異なる等張化剤を含む等張性ビヒクル調製物の皮下投与からの局所耐性を、６００μｌのビヒクル調製物の皮下投与から生じる皮膚反応の評価によって、２匹の生きたランドレース×ヨークシャー×デュロック（ＬＹＤ）ブタで研究した。調製物を、２５Ｇサイズの針および５ｍｍのストッパーを装備したシリンジを使用して注射した。注射の約２４時間後に剖検を行い、２×２ｃｍのサイズの皮膚試料を中性緩衝ホルマリン中で固定し、マルチナイフを使用して４μｍの切片にトリミングし、パラフィン包埋し、その後ＨＥ染色した。２つの試料について、皮下組織壊死、炎症性細胞浸潤、および出血分布の重症度を、光学顕微鏡を使用して訓練された毒物病理学者によって評価し、数値スケールでスコア化したが、コード１は「異常なし」を反映し、コード３は「軽度の重症度」を反映している。
１、異常なし
２、最小の重症度
３、軽度の重症度
【表22】
【0286】
結論
表２２に提示されるデータは、全体的に、ソルビトールが、最も少ない重度の壊死、炎症性細胞浸潤、および出血をもたらした等張化剤であったことを示す。これらの観察により、ソルビトールが、医薬活性成分を含む共製剤の良好かつ許容可能な皮下忍容性を得るために好ましい等張化剤であることが確認される。
表２２に提示されるデータは、全体的に、ソルビトールが、最も少ない重度の壊死、炎症性細胞浸潤、および出血をもたらした等張化剤であったことを示す。これらの観察により、ソルビトールが、医薬活性成分を含む共製剤の良好かつ許容可能な皮下忍容性を得るために好ましい等張化剤であることが確認される。
【0287】
実施例１３：ヒスチジン緩衝製剤中の等張化剤タイプの効果、および皮下注射時の皮下耐性に対するクエン酸塩緩衝製剤の効果の確認
この実験では、以下を調べる。
（１）皮下注射時に、別様に同一のヒスチジン緩衝共製剤の局所耐性プロファイルに対して等張化剤のタイプが有する効果、および
（２）皮下注射時の、等張化剤を含まないクエン酸塩緩衝製剤との共製剤の局所耐性プロファイルに対する効果。
この実験では、以下を調べる。
（１）皮下注射時に、別様に同一のヒスチジン緩衝共製剤の局所耐性プロファイルに対して等張化剤のタイプが有する効果、および
（２）皮下注射時の、等張化剤を含まないクエン酸塩緩衝製剤との共製剤の局所耐性プロファイルに対する効果。
【0288】
組成物
評価された共製剤の組成物を表２３ａおよび２３ｂに記載する。
評価された共製剤の組成物を表２３ａおよび２３ｂに記載する。
【表23】
【表24】
【0289】
調製プロセス
共製剤１９および２１を、実施例１に記載されるように調製した。医薬活性成分の添加を控えたことを除いて、共製剤ビヒクル２１を実施例１に記載されるように調製した。
共製剤１９および２１を、実施例１に記載されるように調製した。医薬活性成分の添加を控えたことを除いて、共製剤ビヒクル２１を実施例１に記載されるように調製した。
【0290】
方法
表２３ａおよび２３ｂに記載される共製剤の皮下投与時の局所耐性を、２５Ｇサイズの針および５ｍｍのストッパーを装備したシリンジを使用して、７５０μｌの試料サイズの皮下投与の６日後（剖検）に得られた皮膚病変の評価により、８匹の生きたミニブタで研究した。２×２ｃｍのサイズの皮膚試料を剖検で収集し、中性緩衝ホルマリン中で固定し、マルチナイフを使用してトリミングし、パラフィン包埋し、４μｍの薄い切片に切断し、ガラススライドに載せ、その後、ヘマトキシリン－エオシン（ＨＥ）染色した。試料について、皮下組織壊死の重症度を、光学顕微鏡を使用して訓練された毒物病理学者によって評価し、数値スケールでスコア化したが、コード１は「異常なし」を反映し、コード５は「顕著な重症度」を反映している。
１、異常なし
２、最小の重症度
３、軽度の重症度
４、中等度の重症度
５、顕著な重症度
表２３ａおよび２３ｂに記載される共製剤の皮下投与時の局所耐性を、２５Ｇサイズの針および５ｍｍのストッパーを装備したシリンジを使用して、７５０μｌの試料サイズの皮下投与の６日後（剖検）に得られた皮膚病変の評価により、８匹の生きたミニブタで研究した。２×２ｃｍのサイズの皮膚試料を剖検で収集し、中性緩衝ホルマリン中で固定し、マルチナイフを使用してトリミングし、パラフィン包埋し、４μｍの薄い切片に切断し、ガラススライドに載せ、その後、ヘマトキシリン－エオシン（ＨＥ）染色した。試料について、皮下組織壊死の重症度を、光学顕微鏡を使用して訓練された毒物病理学者によって評価し、数値スケールでスコア化したが、コード１は「異常なし」を反映し、コード５は「顕著な重症度」を反映している。
１、異常なし
２、最小の重症度
３、軽度の重症度
４、中等度の重症度
５、顕著な重症度
【0291】
壊死のスコアの結果を表２４ａおよび表２４ｂに示す。
【表25】
【表26】
【0292】
結論
表２４ａに提示される結果は、製剤中に含まれる等張化剤のタイプが、そのインビボ局所忍容性に影響を及ぼすことを示す。等張化剤と注射部位で観察された皮下壊死との間に相関関係がある。トレハロースを含む共製剤１９の皮下注射は、軽度の壊死（３のスコア）の２つの事象をもたらした。ソルビトールを含む共製剤２０の皮下注射は、最小の壊死（２のスコア）のみをもたらし、これはより良好な結果である。これらの結果は、この別様に同一の共製剤ビヒクルの場合、１５％ｗ／ｖのＨＰ－Ｂ－ＣＤ（平均ＭＳ：０．６２）およびソルビトールを含む共製剤が、１５％ｗ／ｖのＨＰ－Ｂ－ＣＤ（平均ＭＳ：０．６２）およびトレハロースを含む共製剤よりも良好であることを確認する。
表２４ａに提示される結果は、製剤中に含まれる等張化剤のタイプが、そのインビボ局所忍容性に影響を及ぼすことを示す。等張化剤と注射部位で観察された皮下壊死との間に相関関係がある。トレハロースを含む共製剤１９の皮下注射は、軽度の壊死（３のスコア）の２つの事象をもたらした。ソルビトールを含む共製剤２０の皮下注射は、最小の壊死（２のスコア）のみをもたらし、これはより良好な結果である。これらの結果は、この別様に同一の共製剤ビヒクルの場合、１５％ｗ／ｖのＨＰ－Ｂ－ＣＤ（平均ＭＳ：０．６２）およびソルビトールを含む共製剤が、１５％ｗ／ｖのＨＰ－Ｂ－ＣＤ（平均ＭＳ：０．６２）およびトレハロースを含む共製剤よりも良好であることを確認する。
【0293】
表２４ｂに提示される結果は、２５％ｗ／ｖのＨＰ－Ｂ－ＣＤ（平均ＭＳ：０．９２）、クエン酸塩を含み、かつ等張化剤を含まない共製剤２１ビヒクルで、顕著な壊死（５のスコア）の３つの事象が観察されたことを示し、皮下投与のためのこの特定の共製剤の不適切さを確認した。
【0294】
実施例１４：カグリリンチドおよびセマグルチドの共製剤化の物理的および化学的安定性に対する、異なる型のヒドロキシプロピル置換シクロデキストリンの効果
この実施例は、別様に同一のカグリリンチドおよびセマグルチド共製剤における、サブビジブル粒子の形成およびカグリリンチドの化学分解に対するヒドロキシプロピル－アルファ－シクロデキストリン（ＨＰ－Ａ－ＣＤ）、ヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリン（ＨＰ－Ｂ－ＣＤ）、およびヒドロキシプロピル－ガンマ－シクロデキストリン（ＨＰ－Ｇ－ＣＤ）の効果を示す。
この実施例は、別様に同一のカグリリンチドおよびセマグルチド共製剤における、サブビジブル粒子の形成およびカグリリンチドの化学分解に対するヒドロキシプロピル－アルファ－シクロデキストリン（ＨＰ－Ａ－ＣＤ）、ヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリン（ＨＰ－Ｂ－ＣＤ）、およびヒドロキシプロピル－ガンマ－シクロデキストリン（ＨＰ－Ｇ－ＣＤ）の効果を示す。
【0295】
組成物
共製剤２２、２３、および２４の組成物を表２５に示す。
共製剤２２、２３、および２４の組成物を表２５に示す。
【表27】
【0296】
調製プロセス
製剤を、実施例１に記載されるように調製した。
製剤を、実施例１に記載されるように調製した。
【0297】
方法
サブビジブル粒子数を決定するために使用された試料は、以下のとおりに定義されるストレス条件で貯蔵した。
－期間：４２日
－温度：３０℃±２℃
－ストレス条件：貯蔵中、試料を３６０°反転させて、冷蔵貯蔵から出した患者の使用をシミュレートした。回転は、週に３日で２０回、および週に２日で４０回行った。
サブビジブル粒子数を決定するために使用された試料は、以下のとおりに定義されるストレス条件で貯蔵した。
－期間：４２日
－温度：３０℃±２℃
－ストレス条件：貯蔵中、試料を３６０°反転させて、冷蔵貯蔵から出した患者の使用をシミュレートした。回転は、週に３日で２０回、および週に２日で４０回行った。
【0298】
サブビジブル粒子の数を、実施例４に記載されるように決定した。
【0299】
カグリリンチドの純度を決定するために使用された試料を、３７℃で最大４２日間貯蔵した。試料を、９０％ｖ／ｖの０．０９Ｍリン酸塩溶液、ｐＨ３．６および１０％ｖ／ｖのアセトニトリルから成る溶出液Ａ、ならびに６０％ｖ／ｖのアセトニトリルおよび２０％ｖ／ｖのイソプロパノールから成る溶出液Ｂの勾配溶出を用いるＫｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８、２．６μｍ、カラム（４．６×１５０ｍｍ）を使用して分析する、以下の逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ－ＨＰＬＣ）を使用して、カグリリンチドの純度を決定した。クロマトグラフィーを、１０～１００μｌの注射体積および０．７ｍｌ／分の流量を使用して、３０℃でＵＶ検出（２１０ｎｍ）を用いて行った。カグリリンチドの純度を、全ての関連するピークの面積で割った主ピークの面積×１００％として定量化した。
【0300】
同じ方法を使用して、他の実験におけるセマグルチドの純度を決定した。
【表28】
【表29】
【0301】
結論
表２６に提示される結果は、共製剤２４（ＨＰ－Ｇ－ＣＤ）において、多数のサブビジブル粒子が、既に時間ゼロで観察され、これにより、カグリリンチドおよびセマグルチドを共製剤化するためのＨＰ－Ｇ－ＣＤの使用が妨げられることを示す。サブビジブル粒子数の分析のためのサンプリングは、時間ゼロでの初回分析後に、ＨＰ－Ｇ－ＣＤを含む共製剤２４について中止した。共製剤２２（ＨＰ－Ａ－ＣＤ）および共製剤２３（ＨＰ－Ｂ－ＣＤ）については、サブビジブル粒子の数の増加は実質的に観察されなかった。
表２６に提示される結果は、共製剤２４（ＨＰ－Ｇ－ＣＤ）において、多数のサブビジブル粒子が、既に時間ゼロで観察され、これにより、カグリリンチドおよびセマグルチドを共製剤化するためのＨＰ－Ｇ－ＣＤの使用が妨げられることを示す。サブビジブル粒子数の分析のためのサンプリングは、時間ゼロでの初回分析後に、ＨＰ－Ｇ－ＣＤを含む共製剤２４について中止した。共製剤２２（ＨＰ－Ａ－ＣＤ）および共製剤２３（ＨＰ－Ｂ－ＣＤ）については、サブビジブル粒子の数の増加は実質的に観察されなかった。
【0302】
ＨＰ－Ａ－ＣＤまたはＨＰ－Ｂ－ＣＤのいずれかを用いたカグリリンチドの化学的純度について表２７に提示される結果は、ＨＰ－Ｂ－ＣＤを含む共製剤２３におけるよりも、ＨＰ－Ａ－ＣＤを含む共製剤２２におけるカグリリンチド純度のわずかにより急速な減少を示す。
【0303】
表２６の結果に基づいて、ＨＰ－Ａ－ＣＤまたはＨＰ－Ｂ－ＣＤのいずれかは、カグリリンチドおよびセマグルチドの共製剤に許容可能である。しかしながら、表２７の結果に基づいて、ＨＰ－Ｂ－ＣＤは、ＨＰ－Ｂ－ＣＤで製剤化されたときのカグリリンチドの優れた純度に起因して、カグリリンチドおよびセマグルチド共製剤についてＨＰ－Ａ－ＣＤと比較して好ましい。
【0304】
実施例１５：カグリリンチドおよびセマグルチド共製剤の物理的および化学的安定性に対するＨＰ－Ｂ－ＣＤのモル置換度の効果
この実施例は、別様に同一のクエン酸塩緩衝カグリリンチドおよびセマグルチド共製剤における、サブビジブル粒子の形成、ＨＭＷＰレベル、およびセマグルチドの化学的純度に対するＨＰ－Ｂ－ＣＤのモル置換の効果を示す。
この実施例は、別様に同一のクエン酸塩緩衝カグリリンチドおよびセマグルチド共製剤における、サブビジブル粒子の形成、ＨＭＷＰレベル、およびセマグルチドの化学的純度に対するＨＰ－Ｂ－ＣＤのモル置換の効果を示す。
【0305】
組成物
共製剤２５～３２の組成物を表２８に示す。
共製剤２５～３２の組成物を表２８に示す。
【表30】
【0306】
調製プロセス
製剤を、実施例１に記載されるように調製した。
製剤を、実施例１に記載されるように調製した。
【0307】
方法
サブビジブル粒子数を決定するために使用された試料は、以下のとおりに定義されるストレス条件で貯蔵した。
－期間：２８日
－温度：３０℃±２℃
－ストレス条件：貯蔵中、試料を３６０°反転させて、冷蔵貯蔵から出した患者の使用をシミュレートした。回転は、週に３日で２０回、および週に２日で４０回行った。
サブビジブル粒子数を決定するために使用された試料は、以下のとおりに定義されるストレス条件で貯蔵した。
－期間：２８日
－温度：３０℃±２℃
－ストレス条件：貯蔵中、試料を３６０°反転させて、冷蔵貯蔵から出した患者の使用をシミュレートした。回転は、週に３日で２０回、および週に２日で４０回行った。
【0308】
サブビジブルの数を、実施例４に記載されるように定量化した。
【0309】
セマグルチドの純度およびＨＭＷＰレベルを決定するために使用された試料を、３７℃で最大２８日間貯蔵した。セマグルチドの純度を、実施例１４のように決定した。
【0310】
共有結合したＨＭＷＰのレベルを、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）を使用して決定した。試料を、１８５ｍＭの塩化ナトリウム、５ｍＭのリン酸二水素ナトリウム一水和物、３ｍＭのオルトリン酸塩、および４７％（ｖ／ｖ）イソプロパノールから成るアイソクラティック溶出で、Ｗａｔｅｒｓ ＳＥＣ １．７μｍカラム（４．６×１５０ｍｍ）を使用して分析した。クロマトグラフィーを、１～８μｌの注射体積および０．３ｍｌ／分の流量を使用して、５０℃でＵＶ検出（２１５ｎｍ）を用いて行った。ＨＭＷＰを、主ピークの面積で割った主ピーク×１００％の前に溶出する全ての構成成分の面積として定量化した。
【表31】
【表32】
【表33】
【0311】
結論
表２９、３０、および３１に提示される結果は、物理的安定性、ＨＭＷＰの形成、およびセマグルチドの化学的純度が、クエン酸塩緩衝カグリリンチドおよびセマグルチド共製剤で研究された場合、ＨＰ－Ｂ－ＣＤのモル置換に依存することを示す。２８日後、ＨＭＷＰレベルは最も低く、２５％ｗ／ｖのＨＰ－Ｂ－ＣＤ（平均ＭＳ：０．６２）を含む共製剤２７において粒子数の増加は実質的になかった。対照的に、２５％ｗ／ｖのＨＰ－Ｂ－ＣＤを含む共製剤３２（平均ＭＳ：１．０８）では、わずか１４日後にサブビジブル粒子数の大きな増加が観察され、２８日後に最も高いレベルのＨＭＷＰが観察されたこともこの製剤において観察された。
表２９、３０、および３１に提示される結果は、物理的安定性、ＨＭＷＰの形成、およびセマグルチドの化学的純度が、クエン酸塩緩衝カグリリンチドおよびセマグルチド共製剤で研究された場合、ＨＰ－Ｂ－ＣＤのモル置換に依存することを示す。２８日後、ＨＭＷＰレベルは最も低く、２５％ｗ／ｖのＨＰ－Ｂ－ＣＤ（平均ＭＳ：０．６２）を含む共製剤２７において粒子数の増加は実質的になかった。対照的に、２５％ｗ／ｖのＨＰ－Ｂ－ＣＤを含む共製剤３２（平均ＭＳ：１．０８）では、わずか１４日後にサブビジブル粒子数の大きな増加が観察され、２８日後に最も高いレベルのＨＭＷＰが観察されたこともこの製剤において観察された。
【0312】
２５％ｗ／ｖのＨＰ－Ｂ－ＣＤ（平均ＭＳ：０．９２以下）を含む全てのクエン酸塩緩衝カグリリンチドおよびセマグルチド共製剤は、物理的および化学的に安定であり、２５％ｗ／ｖのＨＰ－Ｂ－ＣＤを含む共製剤は、０．６８以下の平均ＭＳを有し、最も安定である。
【0313】
わずか１４日後、１５％ｗ／ｖのＨＰ－Ｂ－ＣＤ（平均ＭＳ：０．９２）を含む共製剤２６において、サブビジブル粒子数の増加が見られ、この特定の共製剤の物理的不安定性を示した。
【0314】
１５％ｗ／ｖのＨＰ－Ｂ－ＣＤ（平均ＭＳ：０．６２）を含む共製剤２５は、許容可能な化学的および物理的安定性を示した。
【0315】
しかしながら、１５％ｗ／ｖのＨＰ－Ｂ－ＣＤを含むヒスチジン緩衝カグリリンチドおよびセマグルチド共製剤３３～３７は、それらの優れた物理的安定性のために好ましい。緩衝剤としてのヒスチジンおよび等張化剤としてのソルビトールを用いて、好ましいＨＰ－Ｂ－ＣＤモル置換範囲を平均０．６２～０．９２（または合計０．５８～１．０）に拡大した。
【0316】
実施例１６：カグリリンチドおよびセマグルチド共製剤の物理的安定性に対するＨＰ－Ｂ－ＣＤのモル置換度の効果
この実施例は、別様に同一のヒスチジン緩衝カグリリンチドおよびセマグルチド共製剤における、サブビジブル粒子のレベルに対するＨＰ－Ｂ－ＣＤのモル置換度の効果を示す。
この実施例は、別様に同一のヒスチジン緩衝カグリリンチドおよびセマグルチド共製剤における、サブビジブル粒子のレベルに対するＨＰ－Ｂ－ＣＤのモル置換度の効果を示す。
【0317】
組成物
共製剤３３～３８の組成物を表３２に示す。
共製剤３３～３８の組成物を表３２に示す。
【表34】
【0318】
調製プロセス
製剤を、実施例１に記載されるように調製した。
製剤を、実施例１に記載されるように調製した。
【0319】
方法
サブビジブル粒子の数を決定するために使用された試料は、以下のとおりに定義されるストレス条件で貯蔵した。
－期間：２８日
－温度：３０℃±２℃
－ストレス条件：貯蔵中、試料を３６０°反転させて、冷蔵貯蔵から出した患者の使用をシミュレートした。回転は、週に３日で２０回、および週に２日で４０回行った。
サブビジブル粒子の数を決定するために使用された試料は、以下のとおりに定義されるストレス条件で貯蔵した。
－期間：２８日
－温度：３０℃±２℃
－ストレス条件：貯蔵中、試料を３６０°反転させて、冷蔵貯蔵から出した患者の使用をシミュレートした。回転は、週に３日で２０回、および週に２日で４０回行った。
【0320】
サブビジブル粒子の数を、実施例４に記載されるように定量化した。
【表35】
【0321】
結論
表３３に提示される結果は、広範囲のモル置換（平均ＭＳ：０．６２～０．９２）を有するＨＰ－Ｂ－ＣＤを含むヒスチジン緩衝共製剤３３～３７が、２８日間物理的に安定したままであったことを示す。
表３３に提示される結果は、広範囲のモル置換（平均ＭＳ：０．６２～０．９２）を有するＨＰ－Ｂ－ＣＤを含むヒスチジン緩衝共製剤３３～３７が、２８日間物理的に安定したままであったことを示す。
【0322】
対照的に、ＨＰ－Ｂ－ＣＤ（平均ＭＳ １．０８）を含む共製剤３８では、１４日後に物理的に安定ではなかった。
【0323】
結果は、共製剤中のシクロデキストリンと他の賦形剤との間の相乗効果を示し、好ましい範囲のモル置換を拡大する（平均ＭＳ ０．６２～０．９２）。
【0324】
実施例１７：共製剤の物理的安定性に対するベータ型のシクロデキストリン置換の効果
この実施例は、別様に同一のカグリリンチドおよびセマグルチド共製剤の物理的安定性に対するスルホブチルエーテル－Ｂ－シクロデキストリン（ＳＢＥ－Ｂ－ＣＤ）およびヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンの効果を示す。
この実施例は、別様に同一のカグリリンチドおよびセマグルチド共製剤の物理的安定性に対するスルホブチルエーテル－Ｂ－シクロデキストリン（ＳＢＥ－Ｂ－ＣＤ）およびヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンの効果を示す。
【0325】
組成物
共製剤３９および４０の組成物を表３６に示す。
共製剤３９および４０の組成物を表３６に示す。
【表36】
【0326】
調製プロセス
製剤を、実施例１に記載されるように調製した。
製剤を、実施例１に記載されるように調製した。
【0327】
方法
サブビジブル粒子の数を決定するために使用された試料は、以下のとおりに定義されるストレス条件で貯蔵した。
－期間：３５日
－温度：３０℃±２℃
－ストレス条件：貯蔵中、試料を３６０°反転させて、冷蔵貯蔵から出した患者の使用をシミュレートした。回転は、週に３日で２０回、および週に２日で４０回行った。
サブビジブル粒子の数を決定するために使用された試料は、以下のとおりに定義されるストレス条件で貯蔵した。
－期間：３５日
－温度：３０℃±２℃
－ストレス条件：貯蔵中、試料を３６０°反転させて、冷蔵貯蔵から出した患者の使用をシミュレートした。回転は、週に３日で２０回、および週に２日で４０回行った。
【0328】
サブビジブル粒子の数を、実施例４に記載されるように定量化した。
【表37】
【0329】
結論
表３７の結果は、ＳＢＥ－Ｂ－ＣＤを使用してカグリリンチドおよびセマグルチドを共製剤化する場合、１４日後にサブビジブル粒子の数の大きな増加が観察され、すなわち、共製剤は物理的に不安定であることを示す。代わりにＨＰ－Ｂ－ＣＤを使用する場合、研究の３５日の期間の間、増加は実質的に観察されず、すなわち、共製剤は物理的に安定である。
表３７の結果は、ＳＢＥ－Ｂ－ＣＤを使用してカグリリンチドおよびセマグルチドを共製剤化する場合、１４日後にサブビジブル粒子の数の大きな増加が観察され、すなわち、共製剤は物理的に不安定であることを示す。代わりにＨＰ－Ｂ－ＣＤを使用する場合、研究の３５日の期間の間、増加は実質的に観察されず、すなわち、共製剤は物理的に安定である。
【0330】
ヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンについて示したものとは対照的に、これらの結果は、スルホブチルエーテル－Ｂ－シクロデキストリン（ＳＢＥ－Ｂ－ＣＤ）が、カグリリンチドおよびセマグルチドの共製剤化に使用するのに好適なシクロデキストリンではないことを示す。
【0331】
実施例１８：共製剤の物理的および化学的安定性に対するｐＨの効果
この実施例は、別様に同一のカグリリンチドおよびセマグルチド共製剤の物理的および化学的安定性に対するｐＨの効果を示す。
この実施例は、別様に同一のカグリリンチドおよびセマグルチド共製剤の物理的および化学的安定性に対するｐＨの効果を示す。
【0332】
組成物
共製剤４１～４５の組成物を表３８に示す。
共製剤４１～４５の組成物を表３８に示す。
【表38】
【0333】
調製プロセス
製剤を、実施例１に記載されるように調製した。
製剤を、実施例１に記載されるように調製した。
【0334】
方法
サブビジブル粒子の数を決定するために使用された試料は、以下のとおりに定義されるストレス条件で貯蔵した。
－期間：２８日
－温度：３０℃±２℃
－ストレス条件：貯蔵中、試料を３６０°反転させて、冷蔵貯蔵から出した患者の使用をシミュレートした。回転は、週に３日で２０回、および週に２日で４０回行った。
サブビジブル粒子の数を決定するために使用された試料は、以下のとおりに定義されるストレス条件で貯蔵した。
－期間：２８日
－温度：３０℃±２℃
－ストレス条件：貯蔵中、試料を３６０°反転させて、冷蔵貯蔵から出した患者の使用をシミュレートした。回転は、週に３日で２０回、および週に２日で４０回行った。
【0335】
サブビジブル粒子の数を、実施例４に記載されるように定量化した。
【0336】
カグリリンチドの純度を決定するために使用された試料を、３７℃で最大２８日間貯蔵した。カグリリンチドの純度を、実施例１４に記載されるように決定した。
【表39】
【表40】
【0337】
結論
表３９および４０に提示される結果は、セマグルチドおよびカグリリンチドの物理的および化学的安定性が、製剤のｐＨに依存し、最も高いｐＨが、３７℃で２８日後に最も低いカグリリンチド純度をもたらし、最も低いｐＨが、１４日後にサブビジブル粒子の数の増加をもたらすことを示す。これらの物理的および化学的安定性の結果に基づいて、この特定のカグリリンチドおよびセマグルチド共製剤の好ましいｐＨ範囲は、５．６～６．０であるが、５．５のｐＨは、許容可能な物理的安定性の共製剤をもたらさなかった。
表３９および４０に提示される結果は、セマグルチドおよびカグリリンチドの物理的および化学的安定性が、製剤のｐＨに依存し、最も高いｐＨが、３７℃で２８日後に最も低いカグリリンチド純度をもたらし、最も低いｐＨが、１４日後にサブビジブル粒子の数の増加をもたらすことを示す。これらの物理的および化学的安定性の結果に基づいて、この特定のカグリリンチドおよびセマグルチド共製剤の好ましいｐＨ範囲は、５．６～６．０であるが、５．５のｐＨは、許容可能な物理的安定性の共製剤をもたらさなかった。
【0338】
実施例１９：共製剤の物理的安定性に対するカグリリンチドおよびセマグルチドの濃度比の効果
この実施例は、共製剤で観察されるサブビジブル粒子のレベルに対する、カグリリンチドおよびセマグルチドの異なる濃度比の効果を示す。
この実施例は、共製剤で観察されるサブビジブル粒子のレベルに対する、カグリリンチドおよびセマグルチドの異なる濃度比の効果を示す。
【0339】
組成物
ヒスチジン緩衝共製剤４６～５０の組成物を表４１に示し、ヒスチジン緩衝共製剤５１～６１の組成物を表４２に示す。
ヒスチジン緩衝共製剤４６～５０の組成物を表４１に示し、ヒスチジン緩衝共製剤５１～６１の組成物を表４２に示す。
【表41】
【表42】
【0340】
調製プロセス
製剤を、実施例１に記載されるように調製した。
製剤を、実施例１に記載されるように調製した。
【0341】
方法
サブビジブル粒子の数を決定するために使用された試料は、以下のとおりに定義されるストレス条件で貯蔵した。
－期間：２８日
－温度：３０℃±２℃
－ストレス条件：貯蔵中、試料を３６０°反転させて、冷蔵貯蔵から出した患者の使用をシミュレートした。回転は、週に３日で２０回、および週に２日で４０回行った。
サブビジブル粒子の数を決定するために使用された試料は、以下のとおりに定義されるストレス条件で貯蔵した。
－期間：２８日
－温度：３０℃±２℃
－ストレス条件：貯蔵中、試料を３６０°反転させて、冷蔵貯蔵から出した患者の使用をシミュレートした。回転は、週に３日で２０回、および週に２日で４０回行った。
【0342】
サブビジブル粒子の数を、実施例４に記載されるように定量化した。
【表43-1】
【表43-2】
【0343】
結論
表４３に提示される結果は、２１日後に、３．２ｍｇ／ｍｌのカグリリンチドおよび最大１２ｍｇ／ｍｌのセマグルチドを含む共製剤４６～６０では、サブビジブル粒子数の増加が実質的に見られなかったことを示す。
表４３に提示される結果は、２１日後に、３．２ｍｇ／ｍｌのカグリリンチドおよび最大１２ｍｇ／ｍｌのセマグルチドを含む共製剤４６～６０では、サブビジブル粒子数の増加が実質的に見られなかったことを示す。
【0344】
１４の後、３．２ｍｇ／ｍｌのカグリリンチドおよび１６ｍｇ／ｍｌのセマグルチドを含む共製剤６１について、サブビジブル粒子数の増加が見られた。
【0345】
３．２ｍｇ／ｍｌのカグリリンチドおよび最大１６ｍｇ／ｍｌのセマグルチドを含む全てのヒスチジン緩衝共製剤４６～６１は、物理的に安定であった。
【0346】
実施例２０：共製剤の物理的安定性に対するＨＰ－Ｂ－ＣＤの濃度の効果
この実施例は、共製剤が物理的ストレスに曝露されたときの、カグリリンチドおよびセマグルチド共製剤の物理的安定性に対するＨＰ－Ｂ－ＣＤ濃度の効果を示す。
この実施例は、共製剤が物理的ストレスに曝露されたときの、カグリリンチドおよびセマグルチド共製剤の物理的安定性に対するＨＰ－Ｂ－ＣＤ濃度の効果を示す。
【0347】
組成物
ヒスチジン緩衝組成物との共製剤６２～６５の組成物を表４４に示す。
ヒスチジン緩衝組成物との共製剤６２～６５の組成物を表４４に示す。
【表44】
【0348】
調製プロセス
製剤を、実施例１に記載されるように調製した。
製剤を、実施例１に記載されるように調製した。
【0349】
方法
ペプチドフィブリルを凝集および形成するための共製剤中のカグリリンチドおよびセマグルチドの傾向を、実施例２に記載されるチオフラビンＴ（ＴｈＴ）蛍光ストレスアッセイを使用して測定した。
ペプチドフィブリルを凝集および形成するための共製剤中のカグリリンチドおよびセマグルチドの傾向を、実施例２に記載されるチオフラビンＴ（ＴｈＴ）蛍光ストレスアッセイを使用して測定した。
【表45】
【0350】
結論
表４５に提示される結果は、カグリリンチドおよびセマグルチド共製剤の物理的安定性が、ＨＰ－Ｂ－ＣＤの濃度に依存し、濃度が低いほど、フィブリル化が起こるまでのより短いラグタイムをもたらすことを示す。７．５％ｗ／ｖのＨＰ－Ｂ－ＣＤを含む共製剤は、最も安定ではなかった。１５％ｗ／ｖのＨＰ－Ｂ－ＣＤを含む共製剤は、最も安定であった。
表４５に提示される結果は、カグリリンチドおよびセマグルチド共製剤の物理的安定性が、ＨＰ－Ｂ－ＣＤの濃度に依存し、濃度が低いほど、フィブリル化が起こるまでのより短いラグタイムをもたらすことを示す。７．５％ｗ／ｖのＨＰ－Ｂ－ＣＤを含む共製剤は、最も安定ではなかった。１５％ｗ／ｖのＨＰ－Ｂ－ＣＤを含む共製剤は、最も安定であった。
【0351】
実施例２１：ＨＰ－Ｂ－ＣＤ含有量およびモル置換度ならびに全体的な緩衝剤組成が異なる皮下注射されたビヒクル製剤のブタにおける局所耐性
この実験では、以下を調べた。
（１）皮下注射時に、ＨＰ－Ｂ－ＣＤ濃度および平均ＭＳ（０．６２対０．９２）が局所耐性プロファイルに及ぼした効果。
（２）皮下注射時に、製剤ビヒクルがＨＰ－Ｂ－ＣＤの存在下で局所耐性プロファイルに及ぼす効果。
この実験では、以下を調べた。
（１）皮下注射時に、ＨＰ－Ｂ－ＣＤ濃度および平均ＭＳ（０．６２対０．９２）が局所耐性プロファイルに及ぼした効果。
（２）皮下注射時に、製剤ビヒクルがＨＰ－Ｂ－ＣＤの存在下で局所耐性プロファイルに及ぼす効果。
【0352】
組成物
試験した共製剤ビヒクルの組成物を表４６に示す。
試験した共製剤ビヒクルの組成物を表４６に示す。
【表46】
【0353】
調製プロセス
医薬活性成分を添加しなかったことを除いて、製剤を実施例１に記載されるように調製した。
医薬活性成分を添加しなかったことを除いて、製剤を実施例１に記載されるように調製した。
【0354】
方法
ＨＰ－Ｂ－ＣＤを含む製剤の皮下投与時の局所（皮下）耐性を、ＮｏｖｏＦｉｎｅ Ｐｌｕｓ針（３２Ｇ／４ｍｍ）を備えたＮｏｖｏＰｅｎ ４を使用して、２００μｌの皮下投与の５日後（剖検）に得られた皮膚病変の評価により、４匹の生きたランドレース×ヨークシャー×デュロック（ＬＹＤ）ブタで研究した。２×２ｃｍのサイズの皮膚試料を剖検で収集し、中性緩衝ホルマリン中で固定し、マルチナイフを使用してトリミングし、パラフィン包埋し、４μｍの薄い切片に切断し、ガラススライドに載せ、その後、ヘマトキシリン－エオシン（ＨＥ）染色した。４つの試料について、皮下組織壊死および炎症性細胞浸潤の重症度を、光学顕微鏡を使用して訓練された毒物病理学者によって評価し、数値スケールでスコア化したが、コード１は「異常の検出なし」を反映し、コード５は「顕著な重症度」を反映している。
１、異常の検出なし
２、最小の重症度
３、軽度の重症度
４、中等度の重症度
５、顕著な重症度
ＨＰ－Ｂ－ＣＤを含む製剤の皮下投与時の局所（皮下）耐性を、ＮｏｖｏＦｉｎｅ Ｐｌｕｓ針（３２Ｇ／４ｍｍ）を備えたＮｏｖｏＰｅｎ ４を使用して、２００μｌの皮下投与の５日後（剖検）に得られた皮膚病変の評価により、４匹の生きたランドレース×ヨークシャー×デュロック（ＬＹＤ）ブタで研究した。２×２ｃｍのサイズの皮膚試料を剖検で収集し、中性緩衝ホルマリン中で固定し、マルチナイフを使用してトリミングし、パラフィン包埋し、４μｍの薄い切片に切断し、ガラススライドに載せ、その後、ヘマトキシリン－エオシン（ＨＥ）染色した。４つの試料について、皮下組織壊死および炎症性細胞浸潤の重症度を、光学顕微鏡を使用して訓練された毒物病理学者によって評価し、数値スケールでスコア化したが、コード１は「異常の検出なし」を反映し、コード５は「顕著な重症度」を反映している。
１、異常の検出なし
２、最小の重症度
３、軽度の重症度
４、中等度の重症度
５、顕著な重症度
【0355】
共製剤ビヒクルを、皮下注射時に誘発された皮下組織壊死および炎症性細胞浸潤のレベルについて評価した。結果を表４７に提示する。
【表47】
【0356】
結論
表４７の結果は、インビボ局所皮下忍容性が、ＨＰ－Ｂ－ＣＤの濃度および全体的な緩衝剤組成に依存したことを示す。ヒスチジンおよびソルビトールを含む共製剤ビヒクルは、クエン酸塩を含むものよりも良好な忍容性を示した。
表４７の結果は、インビボ局所皮下忍容性が、ＨＰ－Ｂ－ＣＤの濃度および全体的な緩衝剤組成に依存したことを示す。ヒスチジンおよびソルビトールを含む共製剤ビヒクルは、クエン酸塩を含むものよりも良好な忍容性を示した。
【0357】
２０％ｗ／ｖ以下のＨＰ－Ｂ－ＣＤを含む共製剤ビヒクルは、主に壊死または炎症性細胞浸潤を全くもたらさなかったか、または最小でもたらし（１または２のスコア）、軽度の炎症性細胞浸潤（３のスコア）の単一の観察をもたらした。２２％ｗ／ｖ以上のＨＰ－Ｂ－ＣＤを含む共製剤ビヒクルは全て、最小から中等度の壊死および炎症性細胞浸潤（最大４のスコア）をもたらした。これらの結果に基づいて、２２％未満のＨＰ－Ｂ－ＣＤを含む共製剤は、皮下使用に好適であると思われる。
【0358】
２０％ｗ／ｖおよび２２％ｗ／ｖのＨＰ－Ｂ－ＣＤおよびクエン酸塩を含む共製剤ビヒクル（共製剤ビヒクル１４および１５）は、顕著な壊死および炎症性細胞浸潤（最大５のスコア）をもたらした。驚くべきことに、２０％ｗ／ｖおよび２２％ｗ／ｖのＨＰ－Ｂ－ＣＤ、ヒスチジン、およびソルビトールを含む共製剤ビヒクル（共製剤ビヒクル１０および１１）は、より良好に忍容性であり、中等度の壊死および炎症性細胞浸潤（最大４のスコア）をもたらした。
【0359】
本発明のある特定の特徴が本明細書に例証および記載されているが、ここで、多くの修正、代用、変更、および均等物が当業者に想到されるであろう。したがって、添付の特許請求の範囲が本発明の真の趣旨の範囲内に含まれる全ての修正および変更を包含するよう意図されていることを理解されたい。
【国際調査報告】