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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-04-10
(54)【発明の名称】ポリマー及びその組成物
(51)【国際特許分類】
C08G 63/91 20060101AFI20240403BHJP
A61K 47/34 20170101ALI20240403BHJP
A61K 9/06 20060101ALI20240403BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20240403BHJP
C08G 63/664 20060101ALI20240403BHJP
【ＦＩ】
C08G63/91
A61K47/34
A61K9/06
A61K9/08
C08G63/664
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023560184
(86)(22)【出願日】2022-04-29
(85)【翻訳文提出日】2023-09-27
(86)【国際出願番号】 CN2022090327
(87)【国際公開番号】W WO2022228555
(87)【国際公開日】2022-11-03
(31)【優先権主張番号】202110479406.2
(32)【優先日】2021-04-30
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(31)【優先権主張番号】202111188454.2
(32)【優先日】2021-10-12
(33)【優先権主張国・地域又は機関】CN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】523238368
【氏名又は名称】上海森▲輝▼医▲葯▼有限公司
(71)【出願人】
【識別番号】519352757
【氏名又は名称】江▲蘇▼恒瑞医▲薬▼股▲フン▼有限公司
【氏名又は名称原語表記】ＪＩＡＮＧＳＵ ＨＥＮＧＲＵＩ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＣＯ．， ＬＴＤ．
【住所又は居所原語表記】ＮＯ．７ ＫＵＮＬＵＮＳＨＡＮ ＲＯＡＤ， ＥＣＯＮＯＭＩＣ ＡＮＤ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＩＣＡＬ ＤＥＶＥＬＯＰＭＥＮＴ ＺＯＮＥ， ＬＩＡＮＹＵＮＧＡＮＧ， ＪＩＡＮＧＳＵ ２２２０４７， ＣＨＩＮＡ
(74)【代理人】
【識別番号】100108453
【弁理士】
【氏名又は名称】村山 靖彦
(74)【代理人】
【識別番号】100110364
【弁理士】
【氏名又は名称】実広 信哉
(74)【代理人】
【識別番号】100133400
【弁理士】
【氏名又は名称】阿部 達彦
(72)【発明者】
【氏名】曲 希明
(72)【発明者】
【氏名】武 帆
(72)【発明者】
【氏名】▲馮▼ 磊
(72)【発明者】
【氏名】黄 ▲鵬▼
(72)【発明者】
【氏名】黄 建
【テーマコード（参考）】
4C076
4J029
【Ｆターム（参考）】
4C076AA09
4C076AA12
4C076AA94
4C076BB11
4C076CC05
4C076DD23Z
4C076DD26Z
4C076EE23
4C076EE24
4C076EE49
4C076FF32
4C076FF35
4C076FF61
4J029AA02
4J029AB02
4J029AC03
4J029AD01
4J029AE06
4J029EH02
4J029EH03
4J029FA13
4J029JB171
4J029JE182
4J029JF371
4J029KE08
4J029KH01
(57)【要約】
ポリマー及びその組成物に関する。具体的には、式（Ｉ－２）で示される感温性ポリマー及びその調製方法、並びにそれを含む医薬組成物を提供しており、前記ポリマーはスターマルチアーム構造を有し、芳香族コア及び生分解可能なＡＢ型両親媒性コポリマーを含む。前記ポリマーは薬剤又は生物活性試薬の溶解性、安定性を向上させ、薬剤又は生物活性剤の放出を制御することができる。式（Ｉ－２）における各基の定義は、明細書に記載されている通りである。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ－２）の構造を有する感温性ポリマーであって、【化1】
Ｒ１は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にＣ１－Ｃ１２アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１－Ｃ１２アルキル基は、任意選択的にハロゲン、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基及びニトロ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
環Ｅはアリール基又はヘテロアリール基から選ばれ、好ましくは、環ＥはＣ６－Ｃ１２アリール基又は５員～１０員ヘテロアリール基から選ばれ、より好ましくは、環Ｅはフェニル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、インダゾリル基又はベンゾイミダゾリル基から選ばれ、
Ｌは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＮＲ’－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’－、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、ヘテロアルキレン基、シクロアルキレン基、ヘテロシクロアルキレン基、アリーレン基、ヘテロアリーレン基、ＰＥＧから選ばれ、前記アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、ヘテロアルキレン基、シクロアルキレン基、ヘテロシクロアルキレン基、アリーレン基、ヘテロアリーレン基は、任意選択的にヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基及びニトロ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ａは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に疎水性ブロックから選ばれ、
Ｂは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に親水性ブロックから選ばれ、
Ｗは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＮＲ’－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’－、アルキレン基から選ばれ、前記アルキレン基は、任意選択的にヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基及びニトロ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ’は水素、重水素、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基又はヘテロアリール基から選ばれ、前記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基又はヘテロアリール基は、任意選択的にハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、シアノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
ｍは１～３００の間から選ばれる整数であり、好ましくは５～１５０の間から選ばれる整数であり、より好ましくは１０～１２０の間から選ばれる整数であり、更に好ましくは１０～４５の間から選ばれる整数であり、また更に好ましくは１５～２５の間から選ばれる整数であり、
ｎは１～５００の間から選ばれる整数であり、好ましくは５～３００の間から選ばれる整数であり、より好ましくは１０～４５の間から選ばれる整数であり、更に好ましくは１０～３０の間から選ばれる整数であり、また更に好ましくは１０～２０の間から選ばれる整数であり、
ａは１～２０の間から選ばれる整数であり、好ましくは２～１５の間から選ばれる整数であり、より好ましくは３～１１の間から選ばれる整数であり、更に好ましくは４～８の間から選ばれる整数である、
感温性ポリマー。
【請求項2】
前記親水性ブロックはポリエチレングリコール又はポリビニルピロリドンから選ばれ、前記疎水性ブロックはポリエステル又はポリアミノ酸から選ばれ、好ましくは、前記疎水性ブロックはポリＤＬ－乳酸、ポリＤ－乳酸、ポリＬ－乳酸、ポリ（ＤＬ－乳酸－グリコール酸）、ポリ（Ｌ－乳酸－グリコール酸）、ポリ（Ｄ－乳酸－グリコール酸）、ポリ－カプロラクトン、ポリ（ＤＬ乳酸－カプロラクトン）、ポリ（Ｌ乳酸－カプロラクトン）、ポリ（Ｄ乳酸－カプロラクトン）、ポリグリシン、ポリアラニン、ポリフェニルアラニン、ポリグルタミン酸、ポリリジン、ポリオルニチン、ポリアルギニンから選ばれる１つ又はそれらのコポリマーである、
請求項１に記載の感温性ポリマー。
【請求項3】
前記環Ｅはフェニル基から選ばれる、請求項１又は２に記載の感温性ポリマー。
【請求項4】
式（ＩＩ－１）で示される構造であり、【化2】
請求項１～３の何れか一項に記載の感温性ポリマー。
【請求項5】
Ｌは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＮＲ’－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’－、Ｃ１－Ｃ６アルキレン基から選ばれ、Ｒ’は水素、重水素、ヒドロキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基から選ばれ、
好ましくは、Ｌは－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－から選ばれ、より好ましくは－Ｃ（Ｏ）－である、
請求項１～４の何れか一項に記載の感温性ポリマー。
【請求項6】
Ｗは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に結合、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨ－から選ばれ、好ましくは－Ｏ－である、請求項１～５の何れか一項に記載の感温性ポリマー。
【請求項7】
【化3】
【化4】
請求項１～６の何れか一項に記載の感温性ポリマー。
【請求項8】
【化5】
【化6】
そのうち、
Ｗ、Ｌは請求項１～７の何れか一項に定義される通りであり、
ｘは０～３００の間から選ばれる整数であり、好ましくは０～５０の間から選ばれる整数であり、より好ましくは０～２０の間から選ばれる整数であり、
ｙは１～３００の間から選ばれる整数であり、好ましくは５～７０の間から選ばれる整数であり、より好ましくは５～２５の間から選ばれる整数であり、
ｚは１０～３００の間から選ばれる整数であり、好ましくは１０～１２０の間から選ばれる整数であり、より好ましくは１０～４５の間から選ばれる整数である、
請求項１～７の何れか一項に記載の感温性ポリマー。
【請求項9】
【化7】
そのうち、ｎ、ｘ、ｙ、ｚは請求項１～８の何れか一項に定義される通りである、
請求項１～８の何れか一項に記載の感温性ポリマー。
【請求項10】
ｎは５～１５の間から選ばれる整数であり、ｘは３～１０の間から選ばれる整数であり、
ｙは５～２０の間から選ばれる整数であり、
ｚは１５～２５の間から選ばれる整数である、
請求項９に記載の感温性ポリマー。
【請求項11】
構造は請求項１～１０の何れか一項の式（Ｉ－２）で示される、化合物。
【請求項12】
その分子量分布係数（Ｍｗ／Ｍｎ）は２未満であり、好ましくは、分子量分布係数は１．５未満である、請求項１～１０の何れか一項に記載の感温性ポリマー。
【請求項13】
請求項１～１０、１２の何れか一項に記載の感温性ポリマーを調製する方法であって、疎水性ブロック及び親水性ブロックを含む両親媒性コポリマーと、芳香環又はヘテロ芳香環を含む無水物、酸塩化物、活性エステル又はカルボン酸とを、縮合剤又は触媒の作用下で化学カップリング反応させるステップを含み、好ましくは、前記縮合剤はジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミドから選ばれる１つ又は複数であり、前記触媒は４－ジメチルアミノピリジン、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、４－ピロリジニルピリジンから選ばれる１つ又は複数である、
方法。
【請求項14】
請求項１～１０、１２の何れか一項に記載の感温性ポリマーを含み、好ましくは、溶媒を更に含み、より好ましくは、前記溶媒はリン酸塩緩衝溶液、純水又は生理食塩水から選ばれる、組成物。
【請求項15】
前記感温性ポリマーの濃度は１ｗｔ％～８０ｗｔ％、好ましくは５ｗｔ％～５０ｗｔ％である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項16】
薬剤又は生物活性試薬を更に含む、請求項１４又は１５に記載の組成物。
【請求項17】
前記薬剤又は生物活性試薬は持続的及び／又は制御的に放出される、請求項１６に記載の組成物。
【請求項18】
注射可能な組成物である、請求項１４～１７の何れか一項に記載の組成物。
【請求項19】
１つ又は複数の、請求項１～１０、１２の何れか一項に記載の感温性ポリマー又は請求項１４～１８の何れか一項に記載の組成物を含む、ヒドロゲル。
【請求項20】
温度の上昇と共に溶液－ゲル相転移が発生し、前記溶液－ゲル相転移の温度は４℃～４０℃、好ましくは１０℃～３７℃、より好ましくは２０℃～３７℃である、請求項１～１０、１２の何れか一項に記載の感温性ポリマー又は請求項１４～１８の何れか一項に記載の組成物又は請求項１９に記載のヒドロゲル。
【請求項21】
薬剤又は生物活性試薬の溶解性を向上させる方法であって、薬剤又は生物活性試薬を１つ又は複数の、請求項１～１０、１２の何れか一項に記載の感温性ポリマー又は請求項１４～１８の何れか一項に記載の組成物又は請求項１９に記載のヒドロゲルに混合することを含む、
方法。
【請求項22】
薬剤又は生物活性試薬の安定性を向上させる方法であって、薬剤又は生物活性試薬を１つ又は複数の、請求項１～１０、１２の何れか一項に記載の感温性ポリマー又は請求項１４～１８の何れか一項に記載の組成物又は請求項１９に記載のヒドロゲルに混合することを含む、
方法。
【請求項23】
薬剤又は生物活性試薬を持続放出又は制御放出する方法であって、薬剤又は生物活性試薬を１つ又は複数の、請求項１～１０、１２の何れか一項に記載の感温性ポリマー又は請求項１４～１８の何れか一項に記載の組成物又は請求項１９に記載のヒドロゲルに混合することを含む、
方法。
【請求項24】
疾患を治療する方法であって、１つ又は複数の、請求項１～１０、１２の何れか一項に記載の感温性ポリマー又は請求項１１若しくは１２に記載の化合物又は請求項１４～１８の何れか一項に記載の組成物又は請求項１９に記載のヒドロゲルを生理的環境に注射するステップを含む、
方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本願は、出願日が２０２１年０４月３０日である中国特許出願ＣＮ２０２１１０４７９４０６．２及び出願日が２０２１年１０月１２日である中国特許出願ＣＮ２０２１１１１８８４５４．２の優先権を主張し、本願は上記中国特許出願の原文を参照する。
【0002】
本開示は医薬分野に属し、感温性ポリマー、その調製方法及びその医学における応用に関する。特に、本開示は、ヒドロゲル長時間作用性徐放性製剤を調製するための感温性スターポリマーに関する。
【背景技術】
【0003】
ヒドロゲルは、親水性の三次元網目構造を有する高分子ネットワークシステムであり、柔軟な形態を有し、且つ特定の形状を維持し、良好な生体適合性を有し、様々な分野、例えば、組織工学、薬物送達、３Ｄ細胞培養などの医薬分野で広く適用されている。
【0004】
ヒドロゲルには、人間の体温付近ではゲル状態であり、人間の体温から離れると溶液状態になる感温性ヒドロゲル材料があり、生物医学などにおいて特に重要である。この感温性ヒドロゲルは、溶液状態でポリペプチド、タンパク質、細胞などの生物学的活物質を包埋することができ、皮下組織、筋肉組織に注射した後、温度の変化により、活物質を包埋した溶液は速やかにゲルに変化し、活物質は、拡散作用とゲル自体分解作用の二重推進により、ゲル内部からスムーズに放出され、長時間作用の徐放効果を奏する。包埋プロセスにおいて、任意の有機溶剤が関与しないため、包埋された活物質を不活性化するのは容易ではなく、顕著な利点を有する。また、感温性ヒドロゲルの注射や移植は、他の固体製剤の移植や埋め込みよりも簡単で使いやすく、手術が不要であり、外傷も少ない。
【0005】
感温性ゲル化特性を持つポリマーは両親媒性になる傾向がある。両親媒性ブロックコポリマーには、線状コポリマー、スターコポリマー、グラフトコポリマー及び樹枝状コポリマーが含まれ、ヒドロゲル調製のための両親媒性ブロックコポリマーに関するほとんどの研究は、線状ブロックコポリマーに焦点を当てる。ＭａｃｒｏＭｅｄ社は、薬物ベクターとして使用される、商品名がＲｅＧｅｌである線状注射可能な感温性ヒドロゲルＰＬＧＡ－ＰＥＧ－ＰＬＧＡ（１５００－１０００－１５００）を開発する。Ｊｅｏｎｇらは、トリブロックコポリマーｍＰＥＧ－ＰＬＧＡ－ｍＰＥＧを初めて報告し、ポリマー水溶液は室温で自由流動状態を呈し、体温まで上昇するとゲルを形成する。溶液をマウスの背中に注射した後、その場でゲルを形成する（「Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ｂｌｏｃｋ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ ａｓ ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ ｄｒｕｇ－ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ．」，Ｎａｔｕｒｅ．１９９７ Ａｕｇ ２８；３８８（６６４５）：８６０－２．ｄｏｉ：１０．１０３８／４２２１８を参照）。
【発明の概要】
【0006】
本開示は、スターマルチアーム構造を有すると共に、芳香族コア及び生分解可能なＡＢ型両親媒性コポリマーを含む感温性ポリマー又は化合物を提供しており、上記生分解可能なＡＢ型両親媒性コポリマーは疏水性Ａブロック及び親水性Ｂブロックを含む。
【0007】
幾つかの実施形態において、上記親水性Ｂブロックは上記生分解可能なＡＢ型両親媒性コポリマーの約１０ｗｔ％～約９０ｗｔ％を占める。幾つかの実施形態において、親水性Ｂブロックは上記生分解可能なＡＢ型両親媒性コポリマーの約２０ｗｔ％～約８０ｗｔ％、約２０ｗｔ％～約６０ｗｔ％、約２５ｗｔ％～約５０ｗｔ％又は約３０ｗｔ％～約４０ｗｔ％を占める。
【0008】
幾つかの具体的な実施形態において、上記親水性Ｂブロックは上記生分解可能なＡＢ型両親媒性コポリマーの約１０ｗｔ％、約１１ｗｔ％、約１２ｗｔ％、約１３ｗｔ％、約１４ｗｔ％、約１５ｗｔ％、約１６ｗｔ％、約１７ｗｔ％、約１８ｗｔ％、約１９ｗｔ％、約２０ｗｔ％、約２１ｗｔ％、約２２ｗｔ％、約２３ｗｔ％、約２４ｗｔ％、約２５ｗｔ％、約２６ｗｔ％、約２７ｗｔ％、約２８ｗｔ％、約２９ｗｔ％、約３０ｗｔ％、約３１ｗｔ％、約３２ｗｔ％、約３３ｗｔ％、約３４ｗｔ％、約３５ｗｔ％、約３６ｗｔ％、約３７ｗｔ％、約３８ｗｔ％、約３９ｗｔ％、約４０ｗｔ％、約４１ｗｔ％、約４２ｗｔ％、約４３ｗｔ％、約４４ｗｔ％、約４５ｗｔ％、約４６ｗｔ％、約４７ｗｔ％、約４８ｗｔ％、約４９ｗｔ％、約５０ｗｔ％、約５１ｗｔ％、約５２ｗｔ％、約５３ｗｔ％、約５４ｗｔ％、約５５ｗｔ％、約５６ｗｔ％、約５７ｗｔ％、約５８ｗｔ％、約５９ｗｔ％、約６０ｗｔ％、約６１ｗｔ％、約６２ｗｔ％、約６３ｗｔ％、約６４ｗｔ％、約６５ｗｔ％、約６６ｗｔ％、約６７ｗｔ％、約６８ｗｔ％、約６９ｗｔ％、約７０ｗｔ％、約７１ｗｔ％、約７２ｗｔ％、約７３ｗｔ％、約７４ｗｔ％、約７５ｗｔ％、約７６ｗｔ％、約７７ｗｔ％、約７８ｗｔ％、約７９ｗｔ％、約８０ｗｔ％、約８１ｗｔ％、約８２ｗｔ％、約８３ｗｔ％、約８４ｗｔ％、約８５ｗｔ％、約８６ｗｔ％、約８７ｗｔ％、約８８ｗｔ％、約８９ｗｔ％又は約９０ｗｔ％を占める。
【0009】
幾つかの実施形態において、上記疏水性Ａブロックは上記生分解可能なＡＢ型両親媒性コポリマーの約９０ｗｔ％～約１０ｗｔ％を占める。幾つかの実施形態において、疏水性Ａブロックは上記生分解可能なＡＢ型両親媒性コポリマーの約８０ｗｔ％～約２０ｗｔ％、約８０ｗｔ％～約４０ｗｔ％、約７５ｗｔ％～約５０ｗｔ％、約７０ｗｔ％～約６０ｗｔ％を占める。
【0010】
幾つかの具体的な実施形態において、疏水性Ａブロックは上記生分解可能なＡＢ型両親媒性コポリマーの約９０ｗｔ％、約８９ｗｔ％、約８８ｗｔ％、約８７ｗｔ％、約８６ｗｔ％、約８５ｗｔ％、約８４ｗｔ％、約８３ｗｔ％、約８２ｗｔ％、約８１ｗｔ％、約８０ｗｔ％、約７９ｗｔ％、約７８ｗｔ％、約７７ｗｔ％、約７６ｗｔ％、約７５ｗｔ％、約７４ｗｔ％、約７３ｗｔ％、約７２ｗｔ％、約７１ｗｔ％、約７０ｗｔ％、約６９ｗｔ％、約６８ｗｔ％、約６７ｗｔ％、約６６ｗｔ％、約６５ｗｔ％、約６４ｗｔ％、約６３ｗｔ％、約６２ｗｔ％、約６１ｗｔ％、約６０ｗｔ％、約５９ｗｔ％、約５８ｗｔ％、約５７ｗｔ％、約５６ｗｔ％、約５５ｗｔ％、約５４ｗｔ％、約５３ｗｔ％、約５２ｗｔ％、約５１ｗｔ％、約５０ｗｔ％、約４９ｗｔ％、約４８ｗｔ％、約４７ｗｔ％、約４６ｗｔ％、約４５ｗｔ％、約４４ｗｔ％、約４３ｗｔ％、約４２ｗｔ％、約４１ｗｔ％、約４０ｗｔ％、約３９ｗｔ％、約３８ｗｔ％、約３７ｗｔ％、約３６ｗｔ％、約３５ｗｔ％、約３４ｗｔ％、約３３ｗｔ％、約３２ｗｔ％、約３１ｗｔ％、約３０ｗｔ％、約２９ｗｔ％、約２８ｗｔ％、約２７ｗｔ％、約２６ｗｔ％、約２５ｗｔ％、約２４ｗｔ％、約２３ｗｔ％、約２２ｗｔ％、約２１ｗｔ％、約２０ｗｔ％、約１９ｗｔ％、約１８ｗｔ％、約１７ｗｔ％、約１６ｗｔ％、約１５ｗｔ％、約１４ｗｔ％、約１３ｗｔ％、約１２ｗｔ％、約１１ｗｔ％又は約１０ｗｔ％を占める。
【0011】
幾つかの実施形態において、感温性ポリマー又は化合物の溶液は温度の上昇と共に溶液－ゲル相転移が発生し、上記溶液－ゲル相転移の温度は約４℃～約４０℃であり、幾つかの実施形態において、溶液－ゲル相転移の温度は約１０℃～約３７℃、約２０℃～約３７℃である。
【0012】
幾つかの具体的な実施形態において、溶液－ゲル相転移の温度は約４℃、約５℃、約６℃、約７℃、約８℃、約９℃、約１０℃、約１１℃、約１２℃、約１３℃、約１４℃、約１５℃、約１６℃、約１７℃、約１８℃、約１９℃、約２０℃、約２１℃、約２２℃、約２３℃、約２４℃、約２５℃、約２６℃、約２７℃、約２８℃、約２９℃、約３０℃、約３１℃、約３２℃、約３３℃、約３４℃、約３５℃、約３６℃、約３７℃、約３８℃、約３９℃又は約４０℃である。
【0013】
幾つかの実施形態において、上記親水性Ｂブロックはポリエチレングリコール、又はポリビニルピロリドンから選ばれる。幾つかの実施形態において、ポリエチレングリコールから選ばれる。幾つかの実施形態において、モノメチルエーテル、モノエチルエーテル形態のポリエチレングリコールから選ばれる。
【0014】
幾つかの実施形態において、上記親水性Ｂブロックの重量平均分子量は約１００～約２００００である。幾つかの実施形態において、親水性Ｂブロックの重量平均分子量は約２００～約５３００である。幾つかの実施形態において、親水性Ｂブロックの重量平均分子量は約４００～約１０００である。
【0015】
幾つかの具体的な実施形態において、親水性Ｂブロックの重量平均分子量は約２００、約３００、約４００、約４１０、約４２０、約４３０、約４４０、約４５０、約４６０、約４７０、約４８０、約４９０、約５００、約５１０、約５２０、約５３０、約５４０、約５５０、約５６０、約５７０、約５８０、約５９０、約６００、約７００、約８００、約９００、約１０００、約２０００、約３０００、約４０００、約５０００、約６０００、約７０００、約８０００、約９０００、約１００００、約１１０００、約１２０００、約１３０００、約１４０００、約１５０００、約１６０００、約１７０００、約１８０００、約１９０００又は約２００００である。
【0016】
幾つかの実施形態において、上記親水性Ｂブロックの数平均分子量は重量平均分子量より小さい。
【0017】
幾つかの実施形態において、上記親水性Ｂブロックの数平均分子量は約１００～約２００００である。幾つかの実施形態において、親水性Ｂブロックの数平均分子量は約２００～約５３００である。幾つかの実施形態において、親水性Ｂブロックの数平均分子量は約４００～約１０００である。
【0018】
幾つかの具体的な実施形態において、親水性Ｂブロックの数平均分子量は約２００、約３００、約４００、約４１０、約４２０、約４３０、約４４０、約４５０、約４６０、約４７０、約４８０、約４９０、約５００、約５１０、約５２０、約５３０、約５４０、約５５０、約５６０、約５７０、約５８０、約５９０、約６００、約７００、約８００、約９００、約１０００、約２０００、約３０００、約４０００、約５０００、約６０００、約７０００、約８０００、約９０００、約１００００、約１１０００、約１２０００、約１３０００、約１４０００、約１５０００、約１６０００、約１７０００、約１８０００、約１９０００又は約２００００である。
【0019】
本開示において、親水性Ｂブロックの数平均分子量（Ｍｎ）及び重量平均分子量（Ｍｗ）は、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ、ポリエチレングリコールを標準試料とする）により測定される。
【0020】
幾つかの実施形態において、上記疏水性Ａブロックはポリエステル又はポリアミノ酸から選ばれる。幾つかの実施形態において、ポリＤＬ－乳酸、ポリＤ－乳酸、ポリＬ－乳酸、ポリ（ＤＬ－乳酸－グリコール酸）、ポリ（Ｌ－乳酸－グリコール酸）、ポリ（Ｄ－乳酸－グリコール酸）、ポリ－カプロラクトン、ポリ（ＤＬ乳酸－カプロラクトン）、ポリ（Ｌ乳酸－カプロラクトン）、ポリ（Ｄ乳酸－カプロラクトン）、ポリグリシン、ポリアラニン、ポリフェニルアラニン、ポリグルタミン酸、ポリリジン、ポリオルニチン、ポリアルギニンから選ばれる１つ又はそれらのコポリマーである。
【0021】
幾つかの実施形態において、上記疏水性Ａブロックの重量平均分子量は約７２～約６００００である。幾つかの実施形態において、疏水性Ａブロックの重量平均分子量は約１５０～約２００００である。幾つかの実施形態において、疏水性Ａブロックの重量平均分子量は約２００～約１５０００である。幾つかの実施形態において、疏水性Ａブロックの重量平均分子量は約３００～約１００００である。幾つかの実施形態において、疏水性Ａブロックの重量平均分子量は約４００～約８０００である。幾つかの実施形態において、疏水性Ａブロックの重量平均分子量は約５００～約３０００である。幾つかの実施形態において、疏水性Ａブロックの重量平均分子量は約７００～約２０００である。
【0022】
幾つかの具体的な実施形態において、疏水性Ａブロックの重量平均分子量は約７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、３０００、４０００、５０００、６０００、７０００、８０００、９０００、１００００、２００００、３００００、４００００、５００００又は６００００である。
【0023】
幾つかの実施形態において、上記疏水性Ａブロックの数平均分子量は重量平均分子量より小さい。
【0024】
幾つかの実施形態において、上記疏水性Ａブロックの数平均分子量は約７２～約６００００である。幾つかの実施形態において、疏水性Ａブロックの数平均分子量は約１５０～約２００００である。幾つかの実施形態において、疏水性Ａブロックの数平均分子量は約２００～約１５０００である。幾つかの実施形態において、疏水性Ａブロックの数平均分子量は約３００～約１００００である。幾つかの実施形態において、疏水性Ａブロックの数平均分子量は約４００～約８０００である。幾つかの実施形態において、疏水性Ａブロックの数平均分子量は約５００～約３０００である。幾つかの実施形態において、疏水性Ａブロックの数平均分子量は約７００～約２０００である。
【0025】
幾つかの具体的な実施形態において、疏水性Ａブロックの数平均分子量は約７２、約７３、約７４、約７５、約７６、約７７、約７８、約７９、約８０、約８１、約８２、約８３、約８４、約８５、約８６、約８７、約８８、約８９、約９０、約９１、約９２、約９３、約９４、約９５、約９６、約９７、約９８、約９９、約１００、約２００、約３００、約４００、約５００、約６００、約７００、約８００、約９００、約１０００、約１１００、約１２００、約１３００、約１４００、約１５００、約１６００、約１７００、約１８００、約１９００、約２０００、約３０００、約４０００、約５０００、約６０００、約７０００、約８０００、約９０００、約１００００、約２００００、約３００００、約４００００、約５００００又は約６００００である。
【0026】
本開示において、疏水性Ａブロックの数平均分子量（Ｍｎ）及び重量平均分子量（Ｍｗ）は、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ、ポリエチレングリコールを標準試料とする）により測定される。
【0027】
幾つかの実施形態において、本開示にかかる感温性ポリマー又は化合物の重量平均分子量は約２００～約３０００００である。幾つかの実施形態において、感温性ポリマー又は化合物の重量平均分子量は約５００～約１０００００である。幾つかの実施形態において、感温性ポリマー又は化合物の重量平均分子量は約１０００～約５００００である。幾つかの実施形態において、感温性ポリマー又は化合物の重量平均分子量は約２０００～約１００００である。幾つかの実施形態において、感温性ポリマー又は化合物の重量平均分子量は約１０００～約８０００である。
【0028】
幾つかの具体的な実施形態において、本開示にかかる感温性ポリマー又は化合物の重量平均分子量は約２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２１００、２２００、２３００、２４００、２５００、２６００、２７００、２８００、２９００、３０００、３１００、３２００、３３００、３４００、３５００、３６００、３７００、３８００、３９００、４０００、４１００、４２００、４３００、４４００、４５００、４６００、４７００、４８００、４９００、５０００、５１００、５２００、５３００、５４００、５５００、５６００、５７００、５８００、５９００、６０００、６１００、６２００、６３００、６４００、６５００、６６００、６７００、６８００、６９００、７０００、７１００、７２００、７３００、７４００、７５００、７６００、７７００、７８００、７９００、８０００、８１００、８２００、８３００、８４００、８５００、８６００、８７００、８８００、８９００、９０００、９１００、９２００、９３００、９４００、９５００、９６００、９７００、９８００、９９００、１００００、１１０００、１２０００、１３０００、１４０００、１５０００、１６０００、１７０００、１８０００、１９０００、２００００、２５０００、３００００、３５０００、４００００、４５０００、５００００、５５０００、６００００、６５０００、７００００、７５０００、８００００、８５０００、９００００、９５０００、１０００００、２０００００、３０００００である。
【0029】
幾つかの実施形態において、上記の本開示にかかる感温性ポリマー又は化合物の数平均分子量は重量平均分子量より小さい。
【0030】
幾つかの実施形態において、本開示にかかる感温性ポリマー又は化合物の数平均分子量は約２００～約３０００００である。幾つかの実施形態において、感温性ポリマー又は化合物の数平均分子量は約５００～約１０００００である。幾つかの実施形態において、感温性ポリマー又は化合物の数平均分子量は約１０００～約５００００である。幾つかの実施形態において、感温性ポリマー又は化合物の数平均分子量は約２０００～約１００００である。幾つかの実施形態において、感温性ポリマー又は化合物の数平均分子量は約８００～約７０００である。
【0031】
幾つかの具体的な実施形態において、本開示にかかる感温性ポリマー又は化合物の数平均分子量は約２００、約３００、約４００、約５００、約６００、約７００、約８００、約９００、約１０００、約１１００、約１２００、約１３００、約１４００、約１５００、約１６００、約１７００、約１８００、約１９００、約２０００、約２１００、約２２００、約２３００、約２４００、約２５００、約２６００、約２７００、約２８００、約２９００、約３０００、約３１００、約３２００、約３３００、約３４００、約３５００、約３６００、約３７００、約３８００、約３９００、約４０００、約４１００、約４２００、約４３００、約４４００、約４５００、約４６００、約４７００、約４８００、約４９００、約５０００、約５１００、約５２００、約５３００、約５４００、約５５００、約５６００、約５７００、約５８００、約５９００、約６０００、約６１００、約６２００、約６３００、約６４００、約６５００、約６６００、約６７００、約６８００、約６９００、約７０００、約７１００、約７２００、約７３００、約７４００、約７５００、約７６００、約７７００、約７８００、約７９００、約８０００、約８１００、約８２００、約８３００、約８４００、約８５００、約８６００、約８７００、約８８００、約８９００、約９０００、約９１００、約９２００、約９３００、約９４００、約９５００、約９６００、約９７００、約９８００、約９９００、約１００００、約１１０００、約１２０００、約１３０００、約１４０００、約１５０００、約１６０００、約１７０００、約１８０００、約１９０００、約２００００、約２５０００、約３００００、約３５０００、約４００００、約４５０００、約５００００、約５５０００、約６００００、約６５０００、約７００００、約７５０００、約８００００、約８５０００、約９００００、約９５０００、約１０００００、約２０００００、約３０００００である。
【0032】
本開示において、感温性ポリマー又は化合物の数平均分子量（Ｍｎ）及び重量平均分子量（Ｍｗ）は、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ、ポリエチレングリコールを標準試料とする）により測定される。
【0033】
本開示にかかる感温性ポリマー又は化合物の分子量分布係数（Ｍｗ／Ｍｎ）は２未満である。
【0034】
幾つかの実施形態において、本開示にかかる感温性ポリマー又は化合物の分子量分布係数（Ｍｗ／Ｍｎ）は２未満である。幾つかの実施形態において、分子量分布係数は１．５未満である。幾つかの実施形態において、分子量分布係数は１．４未満である。幾つかの実施形態において、分子量分布係数は１．３未満である。幾つかの実施形態において、分子量分布係数は１．２未満である。幾つかの実施形態において、分子量分布係数は１．１８未満である。幾つかの実施形態において、分子量分布係数は１．１５未満である。
【0035】
幾つかの具体的な実施形態において、本開示にかかる感温性ポリマー又は化合物の分子量分布係数は約１．００、約１．０１、約１．０２、約１．０３、約１．０４、約１．０５、約１．０６、約１．０７、約１．０８、約１．０９、約１．１０、約１．１１、約１．１２、約１．１３、約１．１４、約１．１５、約１．１６、約１．１７、約１．１８、約１．１９、約１．２０、約１．２１、約１．２２、約１．２３、約１．２４、約１．２５、約１．２６、約１．２７、約１．２８、約１．２９、約１．３０、約１．３１、約１．３２、約１．３３、約１．３４、約１．３５、約１．３６、約１．３７、約１．３８、約１．３９、約１．４０、約１．４１、約１．４２、約１．４３、約１．４４、約１．４５、約１．４６、約１．４７、約１．４８、約１．４９、約１．５０、約１．５１、約１．５２、約１．５３、約１．５４、約１．５５、約１．５６、約１．５７、約１．５８、約１．５９、約１．６０、約１．６１、約１．６２、約１．６３、約１．６４、約１．６５、約１．６６、約１．６７、約１．６８、約１．６９、約１．７０、約１．７１、約１．７２、約１．７３、約１．７４、約１．７５、約１．７６、約１．７７、約１．７８、約１．７９、約１．８０、約１．８１、約１．８２、約１．８３、約１．８４、約１．８５、約１．８６、約１．８７、約１．８８、約１．８９、約１．９０、約１．９１、約１．９２、約１．９３、約１．９４、約１．９５、約１．９６、約１．９７、約１．９８、約１．９９、約２．００から選ばれる。
【0036】
幾つかの実施形態において、感温性ポリマー又は化合物は式（Ｉ）の構造を有し、
そのうち、
Ｒ１は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にＣ１－Ｃ１２アルキル基（例えばＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２）から選ばれ、上記Ｃ１－Ｃ１２アルキル基は、任意選択的にハロゲン、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基及びニトロ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ２、Ｒ３は相同又は相異であり、それぞれ独立的に存在せず、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＮＲ’－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’－、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、ヘテロアルキレン基、シクロアルキレン基、ヘテロシクロアルキレン基、アリーレン基、ヘテロアリーレン基、ＰＥＧ、１～２０（例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０）個の炭素数を有すると共に分岐構造を有してもよいアルキル基、又は１～２０（例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０）個の炭素数を有すると共に分岐構造を有してもよいアルコキシ基から選ばれ、上記アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、ヘテロアルキレン基、シクロアルキレン基、ヘテロシクロアルキレン基、アリーレン基、ヘテロアリーレン基、アルキル基、アルコキシ基は、任意選択的にヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、シアノ基、アミノ基及びニトロ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、上記Ｒ’は水素、重水素、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基又はヘテロアリール基から選ばれ、上記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基又はヘテロアリール基は、任意選択的にハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、シアノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
環Ｅは相同又は相異であり、それぞれ独立的にアリール基又はヘテロアリール基から選ばれ、幾つかの実施形態において、環Ｅは相同又は相異であり、それぞれ独立的にＣ６－Ｃ１２（例えばＣ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２）アリール基又は５員～１０員（例えば５員、６員、７員、８員、９員、１０員）ヘテロアリール基から選ばれ、幾つかの実施形態において、環Ｅは相同又は相異であり、それぞれ独立的にフェニル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、インダゾリル基又はベンゾイミダゾリル基から選ばれ、
Ｌは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＮＲ’－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’－、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、ヘテロアルキレン基、シクロアルキレン基、ヘテロシクロアルキレン基、アリーレン基、ヘテロアリーレン基、ＰＥＧから選ばれ、上記アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、ヘテロアルキレン基、シクロアルキレン基、ヘテロシクロアルキレン基、アリーレン基、ヘテロアリーレン基は、任意選択的にヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、シアノ基、アミノ基及びニトロ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、上記Ｒ’は水素、重水素、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基又はヘテロアリール基から選ばれ、上記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基又はヘテロアリール基は、任意選択的にハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、シアノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ａは疎水性ブロックから選ばれ、
幾つかの実施形態において、疎水性ブロックはポリエステル又はポリアミノ酸から選ばれ、幾つかの実施形態において、疎水性ブロックはポリＤＬ－乳酸、ポリＤ－乳酸、ポリＬ－乳酸、ポリ（ＤＬ－乳酸－グリコール酸）、ポリ（Ｌ－乳酸－グリコール酸）、ポリ（Ｄ－乳酸－グリコール酸）、ポリ－カプロラクトン、ポリ（ＤＬ乳酸－カプロラクトン）、ポリ（Ｌ乳酸－カプロラクトン）、ポリ（Ｄ乳酸－カプロラクトン）、ポリグリシン、ポリアラニン、ポリフェニルアラニン、ポリグルタミン酸、ポリリジン、ポリオルニチン、ポリアルギニンから選ばれる１つ又はそれらのコポリマーであり、
Ｂは親水性ブロックから選ばれ、
幾つかの実施形態において、親水性ブロックはポリエチレングリコール、又はポリビニルピロリドンから選ばれ、幾つかの実施形態において、親水性ブロックはポリエチレングリコールから選ばれ、幾つかの実施形態において、親水性ブロックはモノメチルエーテル、モノエチルエーテル、ジメチルエーテル又はグリセリンエーテル形態のポリエチレングリコールから選ばれ、
Ｗは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＮＲ’－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’－、アルキレン基から選ばれ、上記アルキレン基は、任意選択的にヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、シアノ基、アミノ基及びニトロ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、上記Ｒ’は水素、重水素、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基又はヘテロアリール基から選ばれ、上記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基又はヘテロアリール基は、任意選択的にハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、シアノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
ｍは１～３００の間から選ばれる整数であり、幾つかの実施形態において、ｍは５～１５０の間から選ばれる整数であり、幾つかの実施形態において、ｍは１０～１２０の間から選ばれる整数であり、幾つかの実施形態において、ｍは１０～４５の間から選ばれる整数であり、幾つかの実施形態において、ｍは１５～２５の間から選ばれる整数であり、
幾つかの具体的な実施形態において、ｍは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９又は３００から選ばれ、
ｎは１～５００の間から選ばれる整数であり、幾つかの実施形態において、ｎは５～３００の間から選ばれる整数であり、幾つかの実施形態において、ｎは１０～４５の間から選ばれる整数であり、幾つかの実施形態において、ｎは１０～３０の間から選ばれる整数であり、幾つかの実施形態において、ｎは１０～２０の間から選ばれる整数であり、
幾つかの具体的な実施形態において、ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、３４２、３４３、３４４、３４５、３４６、３４７、３４８、３４９、３５０、３５１、３５２、３５３、３５４、３５５、３５６、３５７、３５８、３５９、３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６８、３６９、３７０、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、３９８、３９９、４００、４０１、４０２、４０３、４０４、４０５、４０６、４０７、４０８、４０９、４１０、４１１、４１２、４１３、４１４、４１５、４１６、４１７、４１８、４１９、４２０、４２１、４２２、４２３、４２４、４２５、４２６、４２７、４２８、４２９、４３０、４３１、４３２、４３３、４３４、４３５、４３６、４３７、４３８、４３９、４４０、４４１、４４２、４４３、４４４、４４５、４４６、４４７、４４８、４４９、４５０、４５１、４５２、４５３、４５４、４５５、４５６、４５７、４５８、４５９、４６０、４６１、４６２、４６３、４６４、４６５、４６６、４６７、４６８、４６９、４７０、４７１、４７２、４７３、４７４、４７５、４７６、４７７、４７８、４７９、４８０、４８１、４８２、４８３、４８４、４８５、４８６、４８７、４８８、４８９、４９０、４９１、４９２、４９３、４９４、４９５、４９６、４９７、４９８、４９９又は５００から選ばれ、
ａは１～２０の間から選ばれる整数であり、幾つかの実施形態において、２～１５の間から選ばれる整数であり、幾つかの実施形態において、３～１１の間から選ばれる整数であり、幾つかの実施形態において、４～８の間から選ばれる整数であり、
幾つかの具体的な実施形態において、ａは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０から選ばれ、
ｂは１、２、３、４、５、６から選ばれ、
ｏは１、２、３、４から選ばれる。
【化1】
Ｒ１は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にＣ１－Ｃ１２アルキル基（例えばＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２）から選ばれ、上記Ｃ１－Ｃ１２アルキル基は、任意選択的にハロゲン、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基及びニトロ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ｒ２、Ｒ３は相同又は相異であり、それぞれ独立的に存在せず、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＮＲ’－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’－、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、ヘテロアルキレン基、シクロアルキレン基、ヘテロシクロアルキレン基、アリーレン基、ヘテロアリーレン基、ＰＥＧ、１～２０（例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０）個の炭素数を有すると共に分岐構造を有してもよいアルキル基、又は１～２０（例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０）個の炭素数を有すると共に分岐構造を有してもよいアルコキシ基から選ばれ、上記アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、ヘテロアルキレン基、シクロアルキレン基、ヘテロシクロアルキレン基、アリーレン基、ヘテロアリーレン基、アルキル基、アルコキシ基は、任意選択的にヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、シアノ基、アミノ基及びニトロ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、上記Ｒ’は水素、重水素、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基又はヘテロアリール基から選ばれ、上記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基又はヘテロアリール基は、任意選択的にハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、シアノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
環Ｅは相同又は相異であり、それぞれ独立的にアリール基又はヘテロアリール基から選ばれ、幾つかの実施形態において、環Ｅは相同又は相異であり、それぞれ独立的にＣ６－Ｃ１２（例えばＣ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２）アリール基又は５員～１０員（例えば５員、６員、７員、８員、９員、１０員）ヘテロアリール基から選ばれ、幾つかの実施形態において、環Ｅは相同又は相異であり、それぞれ独立的にフェニル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、インダゾリル基又はベンゾイミダゾリル基から選ばれ、
Ｌは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＮＲ’－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’－、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、ヘテロアルキレン基、シクロアルキレン基、ヘテロシクロアルキレン基、アリーレン基、ヘテロアリーレン基、ＰＥＧから選ばれ、上記アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、ヘテロアルキレン基、シクロアルキレン基、ヘテロシクロアルキレン基、アリーレン基、ヘテロアリーレン基は、任意選択的にヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、シアノ基、アミノ基及びニトロ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、上記Ｒ’は水素、重水素、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基又はヘテロアリール基から選ばれ、上記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基又はヘテロアリール基は、任意選択的にハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、シアノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
Ａは疎水性ブロックから選ばれ、
幾つかの実施形態において、疎水性ブロックはポリエステル又はポリアミノ酸から選ばれ、幾つかの実施形態において、疎水性ブロックはポリＤＬ－乳酸、ポリＤ－乳酸、ポリＬ－乳酸、ポリ（ＤＬ－乳酸－グリコール酸）、ポリ（Ｌ－乳酸－グリコール酸）、ポリ（Ｄ－乳酸－グリコール酸）、ポリ－カプロラクトン、ポリ（ＤＬ乳酸－カプロラクトン）、ポリ（Ｌ乳酸－カプロラクトン）、ポリ（Ｄ乳酸－カプロラクトン）、ポリグリシン、ポリアラニン、ポリフェニルアラニン、ポリグルタミン酸、ポリリジン、ポリオルニチン、ポリアルギニンから選ばれる１つ又はそれらのコポリマーであり、
Ｂは親水性ブロックから選ばれ、
幾つかの実施形態において、親水性ブロックはポリエチレングリコール、又はポリビニルピロリドンから選ばれ、幾つかの実施形態において、親水性ブロックはポリエチレングリコールから選ばれ、幾つかの実施形態において、親水性ブロックはモノメチルエーテル、モノエチルエーテル、ジメチルエーテル又はグリセリンエーテル形態のポリエチレングリコールから選ばれ、
Ｗは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＮＲ’－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’－、アルキレン基から選ばれ、上記アルキレン基は、任意選択的にヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、シアノ基、アミノ基及びニトロ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、上記Ｒ’は水素、重水素、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基又はヘテロアリール基から選ばれ、上記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基又はヘテロアリール基は、任意選択的にハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、シアノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、
ｍは１～３００の間から選ばれる整数であり、幾つかの実施形態において、ｍは５～１５０の間から選ばれる整数であり、幾つかの実施形態において、ｍは１０～１２０の間から選ばれる整数であり、幾つかの実施形態において、ｍは１０～４５の間から選ばれる整数であり、幾つかの実施形態において、ｍは１５～２５の間から選ばれる整数であり、
幾つかの具体的な実施形態において、ｍは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９又は３００から選ばれ、
ｎは１～５００の間から選ばれる整数であり、幾つかの実施形態において、ｎは５～３００の間から選ばれる整数であり、幾つかの実施形態において、ｎは１０～４５の間から選ばれる整数であり、幾つかの実施形態において、ｎは１０～３０の間から選ばれる整数であり、幾つかの実施形態において、ｎは１０～２０の間から選ばれる整数であり、
幾つかの具体的な実施形態において、ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、３４２、３４３、３４４、３４５、３４６、３４７、３４８、３４９、３５０、３５１、３５２、３５３、３５４、３５５、３５６、３５７、３５８、３５９、３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６８、３６９、３７０、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、３９８、３９９、４００、４０１、４０２、４０３、４０４、４０５、４０６、４０７、４０８、４０９、４１０、４１１、４１２、４１３、４１４、４１５、４１６、４１７、４１８、４１９、４２０、４２１、４２２、４２３、４２４、４２５、４２６、４２７、４２８、４２９、４３０、４３１、４３２、４３３、４３４、４３５、４３６、４３７、４３８、４３９、４４０、４４１、４４２、４４３、４４４、４４５、４４６、４４７、４４８、４４９、４５０、４５１、４５２、４５３、４５４、４５５、４５６、４５７、４５８、４５９、４６０、４６１、４６２、４６３、４６４、４６５、４６６、４６７、４６８、４６９、４７０、４７１、４７２、４７３、４７４、４７５、４７６、４７７、４７８、４７９、４８０、４８１、４８２、４８３、４８４、４８５、４８６、４８７、４８８、４８９、４９０、４９１、４９２、４９３、４９４、４９５、４９６、４９７、４９８、４９９又は５００から選ばれ、
ａは１～２０の間から選ばれる整数であり、幾つかの実施形態において、２～１５の間から選ばれる整数であり、幾つかの実施形態において、３～１１の間から選ばれる整数であり、幾つかの実施形態において、４～８の間から選ばれる整数であり、
幾つかの具体的な実施形態において、ａは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０から選ばれ、
ｂは１、２、３、４、５、６から選ばれ、
ｏは１、２、３、４から選ばれる。
【0037】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の構造は、
から選ばれ、
そのうち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、環Ｅ、Ｌ、Ａ、Ｂ、Ｗ、ｍ、ｎ、ａ、ｂは式（Ｉ）に定義される通りである。
【化2】
そのうち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、環Ｅ、Ｌ、Ａ、Ｂ、Ｗ、ｍ、ｎ、ａ、ｂは式（Ｉ）に定義される通りである。
【0038】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ－１）は、
から選ばれ、
そのうち、
ｃは１～８の間から選ばれる整数であり、例えば１、２、３、４、５、６、７、８であり、
ｄは相同又は相異であり、それぞれ独立的に１～８の間から選ばれる整数であり、例えば１、２、３、４、５、６、７、８であり、
Ｒ１、環Ｅ、Ｌ、Ａ、Ｂ、Ｗ、ｍ、ｎ、ａ、ｂは式（Ｉ）に定義される通りである。
【化3】
そのうち、
ｃは１～８の間から選ばれる整数であり、例えば１、２、３、４、５、６、７、８であり、
ｄは相同又は相異であり、それぞれ独立的に１～８の間から選ばれる整数であり、例えば１、２、３、４、５、６、７、８であり、
Ｒ１、環Ｅ、Ｌ、Ａ、Ｂ、Ｗ、ｍ、ｎ、ａ、ｂは式（Ｉ）に定義される通りである。
【0039】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ－３）は、
から選ばれ、
そのうち、ｃは１～８の間から選ばれる整数であり、例えば１、２、３、４、５、６、７、８であり、
ｄは相同又は相異であり、それぞれ独立的に１～８の間から選ばれる整数であり、例えば１、２、３、４、５、６、７、８であり、
Ｒ１、Ｒ３、環Ｅ、Ｌ、Ａ、Ｂ、Ｗ、ｍ、ｎ、ａ、ｂは式（Ｉ）に定義される通りである。
【化4】
そのうち、ｃは１～８の間から選ばれる整数であり、例えば１、２、３、４、５、６、７、８であり、
ｄは相同又は相異であり、それぞれ独立的に１～８の間から選ばれる整数であり、例えば１、２、３、４、５、６、７、８であり、
Ｒ１、Ｒ３、環Ｅ、Ｌ、Ａ、Ｂ、Ｗ、ｍ、ｎ、ａ、ｂは式（Ｉ）に定義される通りである。
【0040】
幾つかの実施形態において、環Ｅはフェニル基から選ばれる。
【0041】
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）は、
から選ばれ、
そのうち、
ｃは１～８の間から選ばれる整数であり、例えば１、２、３、４、５、６、７、８であり、
ｄは相同又は相異であり、それぞれ独立的に１～８の間から選ばれる整数であり、例えば１、２、３、４、５、６、７、８であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ、Ａ、Ｂ、Ｗ、ｍ、ｎ、ａは式（Ｉ）に定義される通りである。
【化5】
そのうち、
ｃは１～８の間から選ばれる整数であり、例えば１、２、３、４、５、６、７、８であり、
ｄは相同又は相異であり、それぞれ独立的に１～８の間から選ばれる整数であり、例えば１、２、３、４、５、６、７、８であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ、Ａ、Ｂ、Ｗ、ｍ、ｎ、ａは式（Ｉ）に定義される通りである。
【0042】
式（ＩＩ－１）、（ＩＩ－２）、（ＩＩ－３）、（ＩＩ－４）において、Ｌは相同又は相異であり、それぞれ独立的に結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＮＲ’－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’－、Ｃ１－Ｃ６アルキレン基（例えばＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６）、ＰＥＧから選ばれ、上記アルキレン基は、任意選択的にヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、シアノ基、アミノ基及びニトロ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、上記Ｒ’は水素、重水素、ヒドロキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基（例えばＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６）、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基（例えばＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６）から選ばれ、上記Ｃ１－Ｃ６アルキル基（例えばＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６）、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基（例えばＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６）は、任意選択的にハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、シアノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、幾つかの実施形態において、Ｌは－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－から選ばれる。
【0043】
式（ＩＩ－１）、（ＩＩ－２）、（ＩＩ－３）、（ＩＩ－４）において、Ｗは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に結合、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨ－から選ばれる。
【0044】
式（ＩＩ－１）、（ＩＩ－２）、（ＩＩ－３）、（ＩＩ－４）において、Ｒ１は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にＣ１－Ｃ６アルキル基（例えばＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６）から選ばれ、上記Ｃ１－Ｃ６アルキル基は、任意選択的にハロゲン、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シアノ基、アミノ基及びニトロ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基は、任意選択的にヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、アミノ基及びニトロ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換される。
【0045】
式（ＩＩ－１）、（ＩＩ－２）、（ＩＩ－３）、（ＩＩ－４）において、Ｒ３は結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、－ＳＯ２－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＮＲ’－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ’－、Ｃ１－Ｃ６アルキレン基（例えばＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６）、ＰＥＧから選ばれ、上記Ｃ１－Ｃ６アルキレン基は、任意選択的にヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ハロゲン、シアノ基、アミノ基及びニトロ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、上記Ｒ’は水素、重水素、ヒドロキシ基、Ｃ１－Ｃ６アルキル基（例えばＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６）、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基（例えばＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６）から選ばれ、上記Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基は、任意選択的にハロゲン、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、シアノ基から選ばれる１つ又は複数の置換基で置換され、幾つかの実施形態において、結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ２－から選ばれる。
【0046】
式（ＩＩ－１）、（ＩＩ－２）、（ＩＩ－３）、（ＩＩ－４）において、ａは相同又は相異であり、それぞれ独立的に１、２、３、４、５、６から選ばれる。
【0047】
式（ＩＩ－１）、（ＩＩ－２）、（ＩＩ－３）、（ＩＩ－４）において、ｃは相同又は相異であり、それぞれ独立的に１、２、３又は４から選ばれる。
【0048】
式（ＩＩ－１）、（ＩＩ－２）、（ＩＩ－３）、（ＩＩ－４）において、ｄは相同又は相異であり、それぞれ独立的に１、２、３又は４から選ばれる。
【0049】
式（ＩＩ－１）、（ＩＩ－２）、（ＩＩ－３）、（ＩＩ－４）において、
は
から選ばれ、そのうち、Ｒ１は上記に定義される通りであり、ｎは１～５００の間から選ばれる整数であり、幾つかの実施形態において、ｎは１０～３００の間から選ばれる整数であり、幾つかの実施形態において、ｎは５～１５０の間から選ばれる整数であり、幾つかの実施形態において、ｎは１０～１２０の間から選ばれる整数であり、幾つかの実施形態において、ｎは１０～４５の間から選ばれる整数であり、幾つかの実施形態において、ｎは１０～２０の間から選ばれる整数である。
【化6】
【化7】
【0050】
幾つかの具体的な実施形態において、ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、３０８、３０９、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、３１９、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、３４１、３４２、３４３、３４４、３４５、３４６、３４７、３４８、３４９、３５０、３５１、３５２、３５３、３５４、３５５、３５６、３５７、３５８、３５９、３６０、３６１、３６２、３６３、３６４、３６５、３６６、３６７、３６８、３６９、３７０、３７１、３７２、３７３、３７４、３７５、３７６、３７７、３７８、３７９、３８０、３８１、３８２、３８３、３８４、３８５、３８６、３８７、３８８、３８９、３９０、３９１、３９２、３９３、３９４、３９５、３９６、３９７、３９８、３９９、４００、４０１、４０２、４０３、４０４、４０５、４０６、４０７、４０８、４０９、４１０、４１１、４１２、４１３、４１４、４１５、４１６、４１７、４１８、４１９、４２０、４２１、４２２、４２３、４２４、４２５、４２６、４２７、４２８、４２９、４３０、４３１、４３２、４３３、４３４、４３５、４３６、４３７、４３８、４３９、４４０、４４１、４４２、４４３、４４４、４４５、４４６、４４７、４４８、４４９、４５０、４５１、４５２、４５３、４５４、４５５、４５６、４５７、４５８、４５９、４６０、４６１、４６２、４６３、４６４、４６５、４６６、４６７、４６８、４６９、４７０、４７１、４７２、４７３、４７４、４７５、４７６、４７７、４７８、４７９、４８０、４８１、４８２、４８３、４８４、４８５、４８６、４８７、４８８、４８９、４９０、４９１、４９２、４９３、４９４、４９５、４９６、４９７、４９８、４９９又は５００から選ばれる。
【0051】
式（ＩＩ－１）、（ＩＩ－２）、（ＩＩ－３）、（ＩＩ－４）において、
はポリエステル又はポリアミノ酸から選ばれ、幾つかの実施形態において、上記
はポリＤＬ－乳酸、ポリＤ－乳酸、ポリＬ－乳酸、ポリ（ＤＬ－乳酸－グリコール酸）、ポリ（Ｌ－乳酸－グリコール酸）、ポリ（Ｄ－乳酸－グリコール酸）、ポリ－カプロラクトン、ポリ（ＤＬ乳酸－カプロラクトン）、ポリ（Ｌ乳酸－カプロラクトン）、ポリ（Ｄ乳酸－カプロラクトン）、ポリグリシン、ポリアラニン、ポリフェニルアラニン、ポリグルタミン酸、ポリリジン、ポリオルニチン、ポリアルギニンから選ばれる１つ又はそれらのコポリマーである。
【化8】
【化9】
【0052】
幾つかの実施形態において、
は、
から選ばれ、
そのうち、
Ｗ、Ｌは上記に定義される通りであり、
ｘは０～３００の間から選ばれる整数であり、幾つかの実施形態において、ｘは０～５０の間から選ばれる整数であり、幾つかの実施形態において、ｘは０～２０の間から選ばれる整数であり、幾つかの実施形態において、ｘは３～１０の間から選ばれる整数であり、幾つかの実施形態において、ｘは０～８の間から選ばれる整数であり、
幾つかの具体的な実施形態において、ｘは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９又は３００から選ばれる。
【化10】
【化11】
そのうち、
Ｗ、Ｌは上記に定義される通りであり、
ｘは０～３００の間から選ばれる整数であり、幾つかの実施形態において、ｘは０～５０の間から選ばれる整数であり、幾つかの実施形態において、ｘは０～２０の間から選ばれる整数であり、幾つかの実施形態において、ｘは３～１０の間から選ばれる整数であり、幾つかの実施形態において、ｘは０～８の間から選ばれる整数であり、
幾つかの具体的な実施形態において、ｘは０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９又は３００から選ばれる。
【0053】
ｙは１～３００から選ばれ、幾つかの実施形態において、ｙは５～７０の間から選ばれる整数であり、幾つかの実施形態において、ｙは５～２５の間から選ばれる整数であり、幾つかの実施形態において、ｙは５～２０の間から選ばれる整数であり、
幾つかの具体的な実施形態において、ｙは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９又は３００から選ばれる。
幾つかの具体的な実施形態において、ｙは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９又は３００から選ばれる。
【0054】
ｚは１０～３００から選ばれ、幾つかの実施形態において、ｚは１０～１２０の間から選ばれる整数であり、幾つかの実施形態において、ｚは１０～４５の間から選ばれる整数であり、幾つかの実施形態において、ｚは２０～２５の間から選ばれる整数であり、
幾つかの具体的な実施形態において、ｚは１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９又は３００から選ばれる。
幾つかの具体的な実施形態において、ｚは１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９又は３００から選ばれる。
【0055】
幾つかの具体的な実施形態において、本開示にかかる感温性ポリマー又は化合物は、
から選ばれ、
ｎは５～１５の間から選ばれる整数であり、
ｘは３～１０の間から選ばれる整数であり、
ｙは５～２０の間から選ばれる整数であり、
幾つかの実施形態において、ｎは５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５から選ばれ、
幾つかの実施形態において、ｘは３、４、５、６、７、８、９、１０から選ばれ、
幾つかの実施形態において、ｙは５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０から選ばれる。
【化12】
ｎは５～１５の間から選ばれる整数であり、
ｘは３～１０の間から選ばれる整数であり、
ｙは５～２０の間から選ばれる整数であり、
幾つかの実施形態において、ｎは５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５から選ばれ、
幾つかの実施形態において、ｘは３、４、５、６、７、８、９、１０から選ばれ、
幾つかの実施形態において、ｙは５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０から選ばれる。
【0056】
幾つかの具体的な実施形態において、本開示にかかる感温性ポリマー又は化合物は、
から選ばれ、
ｎは５～１５の間から選ばれる整数であり、
ｙは５～２０の間から選ばれる整数であり、
幾つかの実施形態において、ｎは５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５から選ばれ、
幾つかの実施形態において、ｙは５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０から選ばれる。
【化13】
ｎは５～１５の間から選ばれる整数であり、
ｙは５～２０の間から選ばれる整数であり、
幾つかの実施形態において、ｎは５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５から選ばれ、
幾つかの実施形態において、ｙは５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０から選ばれる。
【0057】
幾つかの具体的な実施形態において、本開示にかかる感温性ポリマー又は化合物は、
から選ばれ、
ｎは５～１５の間から選ばれる整数であり、
ｘは３～１０の間から選ばれる整数であり、
ｙは５～２０の間から選ばれる整数であり、
幾つかの実施形態において、ｎは５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５から選ばれ、
幾つかの実施形態において、ｘは３、４、５、６、７、８、９、１０から選ばれ、
幾つかの実施形態において、ｙは５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０から選ばれる。
【化14】
ｎは５～１５の間から選ばれる整数であり、
ｘは３～１０の間から選ばれる整数であり、
ｙは５～２０の間から選ばれる整数であり、
幾つかの実施形態において、ｎは５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５から選ばれ、
幾つかの実施形態において、ｘは３、４、５、６、７、８、９、１０から選ばれ、
幾つかの実施形態において、ｙは５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０から選ばれる。
【0058】
幾つかの具体的な実施形態において、本開示にかかる感温性ポリマー又は化合物は、
から選ばれ、
ｎは５～１５の間から選ばれる整数であり、
ｚは１５～２５の間から選ばれる整数であり、
幾つかの実施形態において、ｎは５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５から選ばれ、
幾つかの実施形態において、ｚは１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５から選ばれる。
【化15】
ｎは５～１５の間から選ばれる整数であり、
ｚは１５～２５の間から選ばれる整数であり、
幾つかの実施形態において、ｎは５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５から選ばれ、
幾つかの実施形態において、ｚは１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５から選ばれる。
【0059】
幾つかの具体的な実施形態において、本開示にかかる感温性ポリマー又は化合物は、
から選ばれ、
ｎは５～１５の間から選ばれる整数であり、
ｚは１５～２５の間から選ばれる整数であり、
幾つかの実施形態において、ｎは５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５から選ばれ、
幾つかの実施形態において、ｚは１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５から選ばれる。
【化16】
ｎは５～１５の間から選ばれる整数であり、
ｚは１５～２５の間から選ばれる整数であり、
幾つかの実施形態において、ｎは５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５から選ばれ、
幾つかの実施形態において、ｚは１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５から選ばれる。
【0060】
幾つかの具体的な実施形態において、本開示にかかる感温性ポリマー又は化合物は、
から選ばれ、
ｎは５～１５の間から選ばれる整数であり、
ｘは３～１０の間から選ばれる整数であり、
ｙは５～２０の間から選ばれる整数であり、
幾つかの実施形態において、ｎは５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５から選ばれ、
幾つかの実施形態において、ｘは３、４、５、６、７、８、９、１０から選ばれ、
幾つかの実施形態において、ｙは５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０から選ばれる。
【化17】
ｎは５～１５の間から選ばれる整数であり、
ｘは３～１０の間から選ばれる整数であり、
ｙは５～２０の間から選ばれる整数であり、
幾つかの実施形態において、ｎは５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５から選ばれ、
幾つかの実施形態において、ｘは３、４、５、６、７、８、９、１０から選ばれ、
幾つかの実施形態において、ｙは５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０から選ばれる。
【0061】
幾つかの具体的な実施形態において、本開示にかかる感温性ポリマー又は化合物は、
から選ばれ、
ｎは５～１５の間から選ばれる整数であり、
ｘは３～１０の間から選ばれる整数であり、
ｙは５～２０の間から選ばれる整数であり、
幾つかの実施形態において、ｎは５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５から選ばれ、
幾つかの実施形態において、ｘは３、４、５、６、７、８、９、１０から選ばれ、
幾つかの実施形態において、ｙは５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０から選ばれる。
【化18】
ｎは５～１５の間から選ばれる整数であり、
ｘは３～１０の間から選ばれる整数であり、
ｙは５～２０の間から選ばれる整数であり、
幾つかの実施形態において、ｎは５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５から選ばれ、
幾つかの実施形態において、ｘは３、４、５、６、７、８、９、１０から選ばれ、
幾つかの実施形態において、ｙは５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０から選ばれる。
【0062】
本開示は、上記感温性ポリマー又は化合物の調製方法であって、ＡＢ型両親媒性コポリマーと、芳香環又はヘテロ芳香環を含む無水物、酸塩化物、活性エステル又はカルボン酸とを、縮合剤又は触媒作用下で化学カップリングにより調製することを含む方法を更に提供する。
【0063】
幾つかの実施形態において、上記縮合剤はジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミドのうちの１種又は複数種から選ばれる。
【0064】
幾つかの実施形態において、上記触媒は４－ジメチルアミノピリジン、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、４－ピロリジニルピリジンのうちの１種又は複数種から選ばれる。
【0065】
幾つかの実施形態において、ＡＢ型両親媒性コポリマーは疎水性ブロック及び親水性ブロックを含む両親媒性コポリマーである。
【0066】
幾つかの実施形態において、上記親水性ブロックはポリエチレングリコール又はポリビニルピロリドンから選ばれ、上記疎水性ブロックはポリエステル又はポリアミノ酸から選ばれる。
【0067】
幾つかの実施形態において、上記疎水性ブロックはポリＤＬ－乳酸、ポリＤ－乳酸、ポリＬ－乳酸、ポリ（ＤＬ－乳酸－グリコール酸）、ポリ（Ｌ－乳酸－グリコール酸）、ポリ（Ｄ－乳酸－グリコール酸）、ポリ－カプロラクトン、ポリ（ＤＬ乳酸－カプロラクトン）、ポリ（Ｌ乳酸－カプロラクトン）、ポリ（Ｄ乳酸－カプロラクトン）、ポリグリシン、ポリアラニン、ポリフェニルアラニン、ポリグルタミン酸、ポリリジン、ポリオルニチン、ポリアルギニンから選ばれる１つ又はそれらのコポリマーである。
【0068】
幾つかの実施形態において、上記親水性ブロックはポリエチレングリコールから選ばれ、幾つかの実施形態において、上記親水性ブロックはモノメチルエーテル、モノエチルエーテル、ジメチルエーテル又はグリセリンエーテル形態のポリエチレングリコールから選ばれ、幾つかの実施形態において、ＡＢ型両親媒性コポリマーはｍＰＥＧ－ＰＬＡ、ｍＰＥＧ－ＰＬＧＡである。
【0069】
本開示は、本開示に記載される感温性ポリマー又は本開示に記載される化合物を含む組成物又は医薬組成物を更に提供する。
【0070】
幾つかの実施形態において、上記組成物又は医薬組成物は溶媒を更に含み、幾つかの実施形態において、上記溶媒はリン酸塩緩衝溶液、純水、生理食塩水から選ばれる。
【0071】
幾つかの実施形態において、上記組成物又は医薬組成物において感温性ポリマー又は化合物の濃度は１ｗｔ％～８０ｗｔ％であり、幾つかの実施形態において、５ｗｔ％～５０ｗｔ％、１０ｗｔ％～７０ｗｔ％、１５ｗｔ％～５０ｗｔ％、２０ｗｔ％～４０ｗｔ％、５ｗｔ％～３０ｗｔ％から選ばれる。
【0072】
幾つかの具体的な実施形態において、上記組成物又は医薬組成物において感温性ポリマー又は化合物の濃度は約１ｗｔ％、約２ｗｔ％、約３ｗｔ％、約４ｗｔ％、約５ｗｔ％、約６ｗｔ％、約７ｗｔ％、約８ｗｔ％、約９ｗｔ％、約１０ｗｔ％、約１１ｗｔ％、約１２ｗｔ％、約１３ｗｔ％、約１４ｗｔ％、約１５ｗｔ％、約１６ｗｔ％、約１７ｗｔ％、約１８ｗｔ％、約１９ｗｔ％、約２０ｗｔ％、約２１ｗｔ％、約２２ｗｔ％、約２３ｗｔ％、約２４ｗｔ％、約２５ｗｔ％、約２６ｗｔ％、約２７ｗｔ％、約２８ｗｔ％、約２９ｗｔ％、約３０ｗｔ％、約３１ｗｔ％、約３２ｗｔ％、約３３ｗｔ％、約３４ｗｔ％、約３５ｗｔ％、約３６ｗｔ％、約３７ｗｔ％、約３８ｗｔ％、約３９ｗｔ％、約４０ｗｔ％、約４１ｗｔ％、約４２ｗｔ％、約４３ｗｔ％、約４４ｗｔ％、約４５ｗｔ％、約４６ｗｔ％、約４７ｗｔ％、約４８ｗｔ％、約４９ｗｔ％、約５０ｗｔ％、約５１ｗｔ％、約５２ｗｔ％、約５３ｗｔ％、約５４ｗｔ％、約５５ｗｔ％、約５６ｗｔ％、約５７ｗｔ％、約５８ｗｔ％、約５９ｗｔ％、約６０ｗｔ％、約６１ｗｔ％、約６２ｗｔ％、約６３ｗｔ％、約６４ｗｔ％、約６５ｗｔ％、約６６ｗｔ％、約６７ｗｔ％、約６８ｗｔ％、約６９ｗｔ％、約７０ｗｔ％、約７１ｗｔ％、約７２ｗｔ％、約７３ｗｔ％、約７４ｗｔ％、約７５ｗｔ％、約７６ｗｔ％、約７７ｗｔ％、約７８ｗｔ％、約７９ｗｔ％又は約８０ｗｔ％である。
【0073】
幾つかの実施形態において、上記組成物又は医薬組成物は薬剤又は生物活性試薬を更に含む。
【0074】
幾つかの実施形態において、上記薬剤又は生物活性試薬は、核酸、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、アプタマー、ｓｉＲＮＡ、低分子薬、糖類、多糖類、ホルモン、ポリペプチド、タンパク質、酵素、サイトカイン、抗体、ワクチン及びその組み合わせを含むが、これらに限定されない。例えばハーセプチン、インターロイキン－２などである。
【0075】
幾つかの実施形態において、上記薬剤又は生物活性試薬は、ヒト又は動物の疾患を治療する活性成分であり、抗腫瘍薬、心臓血管薬、抗感染症薬、抗真菌薬、抗ウイルス薬、抗アレルギー薬、抗炎症薬、内分泌薬、向精神薬、抗生物質、免疫抑制剤、ビタミン剤又は麻酔薬などから選ばれることができる。幾つかの実施形態において、組成物における薬剤又は生物活性試薬は持続的及び／又は制御的に放出される。
【0076】
幾つかの実施形態において、上記組成物又は医薬組成物は薬学的に許容されるベクター及び／又は賦形剤を更に含む。
【0077】
幾つかの実施形態において、上記組成物又は医薬組成物の単位用量は０．００１ｍｇ～１０００ｍｇである。
【0078】
幾つかの実施形態において、組成物又は医薬組成物の総重量に基づいて、上記組成物は、０．０１％～９９．９９％の薬剤又は生物活性試薬又はその薬学的に許容される塩を含む。幾つかの実施形態において、上記組成物は、０．１％～９９．９％の薬剤又は生物活性試薬又はその薬学的に許容される塩を含む。幾つかの実施形態において、上記組成物は、０．５％～９９．５％の薬剤又は生物活性試薬又はその薬学的に許容される塩を含む。幾つかの実施形態において、上記組成物は、１％～９９％の薬剤又は生物活性試薬又はその薬学的に許容される塩を含む。幾つかの実施形態において、上記組成物は、２％～９８％の薬剤又は生物活性試薬又はその薬学的に許容される塩を含む。
【0079】
幾つかの実施形態において、組成物又は医薬組成物の総重量に基づいて、上記組成物又は医薬組成物は、０．０１％～９９．９９％の薬学的に許容される賦形剤を含む。幾つかの実施形態において、上記組成物又は医薬組成物は、０．１％～９９．９％の薬学的に許容される賦形剤を含む。幾つかの実施形態において、上記組成物又は医薬組成物は、０．５％～９９．５％の薬学的に許容される賦形剤を含む。幾つかの実施形態において、上記組成物又は医薬組成物は、１％～９９％の薬学的に許容される賦形剤を含む。幾つかの実施形態において、上記組成物又は医薬組成物は、２％～９８％の薬学的に許容される賦形剤を含む。
【0080】
幾つかの実施形態において、上記組成物又は医薬組成物は、温度の上昇と共に溶液－ゲル相転移が発生し、上記溶液－ゲル相転移の温度は４℃～４０℃であり、幾つかの実施形態において、溶液－ゲル相転移の温度は約１０℃～約３７℃、約２０℃～約３７℃である。幾つかの実施形態において、溶液－ゲル相転移の温度は人間の体温である。
【0081】
幾つかの具体的な実施形態において、上記組成物又は医薬組成物の溶液－ゲル相転移の温度は約４℃、約５℃、約６℃、約７℃、約８℃、約９℃、約１０℃、約１１℃、約１２℃、約１３℃、約１４℃、約１５℃、約１６℃、約１７℃、約１８℃、約１９℃、約２０℃、約２１℃、約２２℃、約２３℃、約２４℃、約２５℃、約２６℃、約２７℃、約２８℃、約２９℃、約３０℃、約３１℃、約３２℃、約３３℃、約３４℃、約３５℃、約３６℃、約３７℃、約３８℃、約３９℃又は約４０℃である。
【0082】
幾つかの実施形態において、本開示にかかる感温性ポリマー又は化合物、或いは組成物又は医薬組成物は注射可能である。
【0083】
本開示は、本開示に記載される感温性ポリマー又は本開示に記載される化合物、或いは本開示に記載される組成物又は医薬組成物を含むヒドロゲルを更に提供する。
【0084】
幾つかの実施形態において、ヒドロゲルは温度の上昇と共に溶液－ゲル相転移が発生し、上記溶液－ゲル相転移の温度は４℃～４０℃であり、幾つかの実施形態において、溶液－ゲル相転移の温度は約１０℃～約３７℃、約２０℃～約３７℃である。幾つかの実施形態において、溶液－ゲル相転移の温度は人間の体温である。
【0085】
幾つかの具体的な実施形態において、上記ヒドロゲルの溶液－ゲル相転移の温度は約４℃、約５℃、約６℃、約７℃、約８℃、約９℃、約１０℃、約１１℃、約１２℃、約１３℃、約１４℃、約１５℃、約１６℃、約１７℃、約１８℃、約１９℃、約２０℃、約２１℃、約２２℃、約２３℃、約２４℃、約２５℃、約２６℃、約２７℃、約２８℃、約２９℃、約３０℃、約３１℃、約３２℃、約３３℃、約３４℃、約３５℃、約３６℃、約３７℃、約３８℃、約３９℃又は約４０℃である。
【0086】
本開示は、以下のステップを含むヒドロゲルの調製方法を提供する。
【0087】
（１）本開示に記載されるＡＢ型両親媒性コポリマーと、芳香環又はヘテロ芳香環を含む無水物、酸塩化物、活性エステル又はカルボン酸とを、縮合剤、触媒作用下で化学カップリングによりスターコポリマーを合成する。
【0088】
（２）ステップ（１）に記載のスターコポリマーを溶媒に溶解し、体温（３７℃）付近でヒドロゲルを自発的に形成する。
【0089】
幾つかの実施形態において、上記縮合剤はジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミドのうちの１種又は複数種から選ばれる。
【0090】
幾つかの実施形態において、上記触媒は４－ジメチルアミノピリジン、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、４－ピロリジニルピリジンのうちの１種又は複数種から選ばれる。
【0091】
本開示は、薬剤又は生物活性試薬の溶解性を向上させる方法であって、薬剤又は生物活性試薬を、本開示にかかる感温性ポリマー又は化合物又は組成物又はヒドロゲルに混合することを含む、方法を更に提供する。
【0092】
本開示は、薬剤又は生物活性試薬を持続放出又は制御放出する方法であって、薬剤又は生物活性試薬を、本開示にかかる感温性ポリマー又は化合物又は組成物又はヒドロゲルに混合することを含む、方法を更に提供する。
【0093】
本開示は、薬剤又は生物活性試薬の安定性を向上させる方法であって、薬剤又は生物活性試薬を、本開示にかかる感温性ポリマー又は化合物又は組成物又はヒドロゲルに混合することを含む、方法を更に提供する。
【0094】
本開示は、疾患を治療及び／又は予防する方法であって、本開示にかかる感温性ポリマー又は化合物又は組成物又はヒドロゲルを生理的環境に注射するステップを含む、方法を更に提供する。選択的な実施形態において、本開示における疾患は、血管疾患、腫瘍疾患、糖尿病、免疫系疾患などから選ばれるが、これらに限定されない。
【0095】
本開示にかかる治療及び／又は予防方法に使用される用量は通常、疾患の重症度、患者の体重及び化合物の相対的な有効性によって変わる。但し、一般的な目安として、好適な単位用量は０．１ｍｇ～１０００ｍｇであってもよい。
【0096】
本開示にかかる感温性ポリマー又は化合物又は組成物又は医薬組成物又はヒドロゲルは、室温又は室温未満で溶液状態にあり、人間の体温でゲル状態に変化することができる感温性特性を有し、本開示にかかる感温性ポリマー又は化合物又は組成物又はヒドロゲルを薬剤又は生物活性試薬と共混合することで、特定の部位への簡便且つ効率的な注射（カテーテルや針などの低侵襲的な方法を含むが、これらに限定されない）を可能にする（例えば、外科的欠損部位、外科的病変部位の近く又は皮下組織に隣接する部位への標的投与）。
【発明が解決しようとする課題】
【0097】
本開示にかかる感温性ポリマー又は化合物又は組成物又は医薬組成物又はヒドロゲルは、体温でその場でゲルを形成し、長時間作用性徐放性製剤として、薬剤拡散及びゲル分解の二重作用により、薬剤又は生物活性試薬の穏やか且つ緩慢な放出が実現される。
【0098】
本開示にかかる感温性ポリマー又は化合物又は組成物又は医薬組成物又はヒドロゲルの溶液は、病変部位に到達した後、その流動性により、形成されたゲル形状を欠損部位の形状により良く一致させ、材料と組織との間の隙間又は硬い塊の膨れを回避することができる。
【0099】
本開示にかかる感温性ポリマー又は化合物又は組成物又は医薬組成物又はヒドロゲルの溶液は、薬剤、生物活性試薬、細胞などと十分に混合され、体内に注射した後にゲルを形成し、当該ゲルは、薬物送達における薬物貯蔵庫又は組織工学における細胞増殖や分化及び再生時の一時的な足場を形成する。
【0100】
本開示にかかる感温性ポリマー又は化合物又は組成物又は医薬組成物又はヒドロゲルは、生分解性又は生体吸収性材料であり、体内で无毒性成分に劣化又は分解することができ、患者にとって安全であり、その周囲組織への刺激を最小限に抑え、且つ薬剤適合性媒体である。
【0101】
本開示にかかる感温性ポリマー又は化合物又は組成物又は医薬組成物又はヒドロゲルは、特別なトポロジカル構造を有し、鎖セグメントの絡み合いの度合いが線状ポリマーより高く、その中に包埋された薬物が溶出する可能性が低い。
【0102】
本開示にかかる感温性ポリマー又は化合物又は組成物又は医薬組成物又はヒドロゲルは単一な線状ポリマーよりも、同じ分子量の線状ポリマーと比較して、より小さい流体力学体積を有し、溶液中の粘度が低く、血液中でブロックされにくい。
【0103】
本開示にかかる感温性ポリマー又は化合物又は組成物又は医薬組成物は、ミセルに自己集合しやすく、ミセル形成後にミセル間に架橋構造を形成しやすく、更に感温性ヒドロゲルを形成し、且つヒドロゲルはより優れる抗膨張特性を有する。
【0104】
別の態様によれば、配置が明示されていない場合、本開示に係る感温性ポリマー又は化合物は、特定の幾何又は立体異性体の形態があってもよい。本開示は、シス・トランス異性体、（－）－と（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－と（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、及びそのラセミ混合物と他の混合物、例えば、エナンチオマーやジアステレオマーに富む混合物のような混合物の全てを含み、このような感温性ポリマー又は化合物の全てが本開示の範囲に含まれることを意図する。アルキル基などの置換基には、他の不斉炭素原子があってもよい。特に断りのない限り、このような異性体及びそれらの混合物の全ては、本開示の範囲に含まれる。
【0105】
本開示に係る感温性ポリマー又は化合物は不斉のものであってもよく、例えば、１つ又は複数の立体異性体を有する。配置が明示されていない場合、すべての立体異性体は何れも例えば、エナンチオマーとジアステレオマーを含む。本開示に係る不斉炭素原子を含む感温性ポリマー又は化合物は、光学活性純品の形態又はラセミ形態で単離されることができる。光学活性純品の形態は、ラセミ混合物から分割され、或いはキラル原料又はキラル試薬を使用することで合成されてもよい。
【0106】
本開示に記載される化合物の化学構造において、
という結合は配置が指定されていないことを示し、即ち、化学構造にキラル異性体が存在する場合、
という結合は
であってもよく、或いは
という２種類の配置を同時に含んでもよい。便宜上、上記構造式の全てをある異性体形式として描かれているが、配置が指定されていない場合、本開示は、回転異性体、幾何異性体、ジアステレオマー、ラセミ体及びエナンチオマーなどの全ての異性体を含んでもよい。本開示に記載される化合物の化学構造において、
という結合は、配置が指定されておらず、即ち、
という結合の配置はＥ配置又はＺ配置であってもよく、或いはＥとＺという２つの配置を同時に含んでもよい。
【化19】
【化20】
【化21】
【化22】
【化23】
【化24】
【0107】
キラル合成又はキラル試薬又は他の通常の技術により、光学活性の（Ｒ）－と（Ｓ）－異性体及びＤとＬ異性体を調製することができる。本開示のある感温性ポリマー又は化合物の１つのエナンチオマーを得るには、不斉合成又はキラル助剤を有する誘導作用により調製することができ、ここで、得られたジアステレオマー混合物を単離し、且つ基の分裂を補助することにより、必要なエナンチオマーの純品を提供する。或いは、分子に塩基性官能基（例えば、アミノ基）又は酸性官能基（例えば、カルボキシ基）が含まれる場合、適当な光学活性的な酸又は塩基と共にジアステレオマーの塩を形成し、そしてこの分野でよく知られている通常の方法によりジアステレオマー分割を行い、その後、回収してエナンチオマーの純品を得る。なお、エナンチオマーとジアステレオマーの単離は、一般的にクロマトグラフィーにより完成され、上記クロマトグラフィーはキラル固定相を採用し、且つ任意選択的に化学誘導法と組み合わせる（例えば、アミンからカルバミン酸塩を生成する）。
【0108】
本開示は更に、本明細書に記載されるものと同じであるが、１つ又は複数の原子が、自然界で通常見られる原子量又は質量数と異なる原子量又は質量数を有する原子で置換された同位体標識の幾つかの本開示の化合物を含む。本開示の化合物に結合可能な同位体の実例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素及び塩素の同位体を含み、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ及び３６Ｃｌなどである。
【0109】
特に説明のない限り、１つの位置が特に重水素（Ｄ）と指定される場合、当該位置は、重水素の天然存在度（０．０１５％である）よりも少なくとも１０００倍高い存在度を有する重水素（即ち、少なくとも１０％の重水素が組み込まれた）であると理解すべきである。例における化合物の、重水素の天然存在度よりも高い存在度を有するものは、少なくとも１０００倍の存在度の重水素、少なくとも２０００倍の存在度の重水素、少なくとも３０００倍の存在度の重水素、少なくとも４０００倍の存在度の重水素、少なくとも５０００倍の存在度の重水素、少なくとも６０００倍の存在度の重水素又はそれ以上の存在度の重水素であってもよい。本開示は、種々の重水素化形態の化合物を更に含む。炭素原子に連結されるそれぞれの利用可能な水素原子は、独立的に重水素原子で置換されてもよい。当業者は、関連文献を参照して重水素化形態の化合物を合成することができる。重水素化形態の化合物は、調製している場合、市販の重水素化出発物質を使用してもよく、又は、通常の技術により重水素化試薬で合成されてもよく、重水素化試薬は、重水素化ボラン、三重水素化ボランテトラヒドロフラン溶液、重水素化水素化アルミニウムリチウム、重水素化ヨードエタン及び重水素化ヨードメタンなどを含むが、これらに限られるものではない。
【課題を解決するための手段】
【0110】
用語の説明
本開示が更に容易に理解されるように、以下、幾つかの技術・科学用語を具体的に定義する。本明細書で別途明確に定義しない限り、本明細書に使用される他の技術・科学用語の全ては、当業者に通常理解されている意味を持っている。
本開示が更に容易に理解されるように、以下、幾つかの技術・科学用語を具体的に定義する。本明細書で別途明確に定義しない限り、本明細書に使用される他の技術・科学用語の全ては、当業者に通常理解されている意味を持っている。
【0111】
「任意選択的に」又は「任意選択に」は、その後に説明される事象又は状況が生じてもよいが、生じなくてもよいことを意味し、この説明は、当該事象又は状況が生じる場合と生じない場合を含む。例えば、「任意選択的にハロゲン又はシアノ基で置換されるＣ１－６アルキル基」は、ハロゲン又はシアノ基が存在してもよいが、存在しなくてもよいことを意味し、この説明は、アルキル基がハロゲン又はシアノ基で置換されている場合と、アルキル基がハロゲン又はシアノ基で置換されていない場合とを含む。
【0112】
「線状」という用語は、ポリマーが分岐単位を有しないか又は基本的に有しないため、ポリマー骨格の末端の数が２であることを指す。
【0113】
「スター」という用語は、ポリマー骨格が少なくとも１つの分岐部位を有するため、少なくとも３個の末端、例えば３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個の末端を有することを指す。
【0114】
「生分解可能」という用語は、ポリマーが体内で化学分解又は劣化して无毒性成分を生成することができ、分解の速度が薬物放出速度と相同又は相異であってもよいことを指す。
【0115】
「ポリマー」という用語は、共有結合した複数のモノマー単位を含む分子を指し、且つ分岐ポリマー、樹枝状ポリマー、スターポリマー及び線状ポリマーを含んでもよい。当該用語は、ホモポリマー、コポリマー及びその組み合わせを更に含み、例えばランダムコポリマー、ブロックコポリマー、グラフトコポリマー、並びに非架橋ポリマー、わずかや中程度及び基本的に架橋したポリマーである。
【0116】
「溶液－ゲル相転移温度」という用語は、下限臨界ゲル温度、ゲル化温度とも呼ばれ、互換的に使用され、ポリマー溶液が温度の上昇と共に、溶液状態からゲル状態に転移する温度を指す。
【0117】
「感温性」又は「感温性特性」という用語は、溶液の温度がポリマーの溶液－ゲル相転移の温度より高い場合、温度の上昇がポリマー鎖の再配列と整列を引き起こし、三次元構造にゲル化され、ポリマーの溶液粘度が自然に増加し、且つ多くの場合では、当該コポリマーが半固体ゲルに変化することを指す。ゲルを生成する全ての相互作用は、共有結合の形成又は切断を必要としない物理的反応である。
【0118】
「ポリマー溶液」、「ポリマー水溶液」、「ヒドロゲル溶液」などの用語は、当該溶液に含まれるポリマーに使用される場合、ポリマーのゲル化温度よりも低い温度に上記溶液が維持されることを指す。
【0119】
「ゲル」及び「ヒドロゲル」という用語は、互換的に使用され、水に不溶性の膨張した水分含有の網状微細分散ポリマー鎖を指し、ここで、ポリマー分子は外側又は分散外相にあり、且つ水（又は水溶液）は内側又は分散相を形成する。例えば、温度がポリマーのゲル化温度以上に上昇する場合、ポリマー溶液又はヒドロゲル溶液は自発的に半固相を形成する。
【0120】
「ポリエチレングリコール」、「ＰＥＧ」という用語は、ポリ（エチレンオキシド）（ＰＥＯ）又はポリ（オキシエチレン）と呼ばれる場合もあり、且つ本開示の目的では、これらの用語は互換的に使用されてもよい。
【0121】
「ポリ乳酸－ヒドロキシ酢酸コポリマー」、「ＰＬＧＡ」という用語は、「ポリ（ラクチド－コポリ－グリコリド）」と呼ばれる場合もあり、乳酸とヒドロキシ酢酸の重縮合又はα－ヒドロキシ酸前駆体、例えばグリコリド又はラクチドの開環重合によって得られたコポリマーを指す。「ラクチド」、「乳酸エステル」、「グリコリド」及び「ヒドロキシ酢酸エステル」という用語は、ここで互換的に使用される。本開示におけるＰＬＧＡは、Ｅ型又はＦ型に分類されてもよく、Ｅ型又はＦ型はここで互換的に使用され、何れも本開示の範囲内にある。
【化25】
【0122】
「ポリ乳酸－ポリカプロラクトンコポリマー」、「ＰＣＬＡ」という用語は、「ポリ（ε－カプロラクトン－コ－ラクチド）」と呼ばれる場合もあり、ここで互換的に使用される。本開示におけるＰＣＬＡは、Ｇ型又はＨ型に分類されてもよく、Ｇ型又はＨ型はここで互換的に使用され、何れも本開示の範囲内にある。
【化26】
【0123】
「約」又は「ほぼ」という用語は、数値が当業者により測定される具体値の許容可能な誤差範囲にあることを意味し、上記数値部分が如何に計測又は測定するか（即ち、計測システムの限度）によって決められる。例えば、「約」は、１以内又は１を超えた標準偏差を意味してもよい。或いは、「約」又は「基本的に含む」は、最大２０％の範囲、例えば１％～１５％の間、１％～１０％の間、１％～５％の間、０．５％～５％の間、０．５％～１％の間で変動することを意味してもよい。本開示において、数字又は数値範囲の前に付く「約」という用語は、それぞれの場合において、所定の数の実施形態も含む。特に説明のない限り、具体値が本願及び特許請求の範囲に現れる場合、「約」又は「基本的に含む」の意味は、当該具体値の許容可能な誤差範囲内にあると仮定すべきである。
【0124】
「生体適合性」という用語は、用量範囲内で毒性がなく、化学的に不活性であり、患者において基本的に非免疫原性であり、血液に基本的に不溶性である物質を指す。材料自体及びその任意の代謝産物又は分解産物に関して、受容者にとって一般に毒性がなく、受容者に対する如何なる明らかな悪影響も引き起こさない材料である。一般的には、生体適合性材料は、個体に投与された時に、著しい炎症反応、免疫反応又は毒性反応を引き起こさない材料である。
【0125】
「アルキル基」という用語は、飽和脂肪族炭化水素基を指し、１個～２０個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖基であり、好ましくは１個～１２個の炭素原子を含むアルキル基である。非限定的な実例は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１，１－ジメチルプロピル基、１，２－ジメチルプロピル基、２，２－ジメチルプロピル基、１－エチルプロピル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、ｎ－ヘキシル基、１－エチル－２－メチルプロピル基、１，１，２－トリメチルプロピル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、４－メチルペンチル基、２，３－ジメチルブチル基、ｎ－ヘプチル基、２－メチルヘキシル基、３－メチルヘキシル基、４－メチルヘキシル基、５－メチルヘキシル基、２，３－ジメチルペンチル基、２，４－ジメチルペンチル基、２，２－ジメチルペンチル基、３，３－ジメチルペンチル基、２－エチルペンチル基、３－エチルペンチル基、ｎ－オクチル基、２，３－ジメチルヘキシル基、２，４－ジメチルヘキシル基、２，５－ジメチルヘキシル基、２，２－ジメチルヘキシル基、３，３－ジメチルヘキシル基、４，４－ジメチルヘキシル基、２－エチルヘキシル基、３－エチルヘキシル基、４－エチルヘキシル基、２－メチル－２－エチルペンチル基、２－メチル－３－エチルペンチル基、ｎ－ノニル基、２－メチル－２－エチルヘキシル基、２－メチル－３－エチルヘキシル基、２，２－ジエチルペンチル基、ｎ－デシル基、３，３－ジエチルヘキシル基、２，２－ジエチルヘキシル基、及びその種々の分岐鎖異性体などを含む。より好ましくは１個～６個の炭素原子を含むアルキル基であり、非限定的な実施例はメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１，１－ジメチルプロピル基、１，２－ジメチルプロピル基、２，２－ジメチルプロピル基、１－エチルプロピル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、ｎ－ヘキシル基、１－エチル－２－メチルプロピル基、１，１，２－トリメチルプロピル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、４－メチルペンチル基、２，３－ジメチルブチル基などを含む。アルキル基は置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合に、置換基は任意の利用可能な接続部位で置換されてもよく、上記置換基は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、オキソ基、カルボキシ基又はカルボン酸エステル基から独立的に選ばれる１つ又は複数の基が好ましい。
【0126】
「アルコキシ基」という用語は、－Ｏ－（アルキル基）及び－Ｏ－（非置換のシクロアルキル基）を指し、そのうち、アルキル基の定義は上記の通りである。アルコキシ基の非限定的な実例は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基を含む。アルコキシ基は、任意選択的に置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合に、置換基は、独立的にハロゲン、重水素、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニルオキシ基、Ｃ２－６アルキニルオキシ基、Ｃ３－６シクロアルコキシ基、３員～６員ヘテロシクロアルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルケニルオキシ基、５員～６員アリール基又はヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の基が好ましく、上記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニルオキシ基、Ｃ２－６アルキニルオキシ基、Ｃ３－６シクロアルコキシ基、３員～６員ヘテロシクロアルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルケニルオキシ基、５員～６員アリール基又はヘテロアリール基は、任意選択的にハロゲン、重水素、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、シアノ基から選ばれる１つ又は複数の基で置換される。同様に、「アルキニルオキシ基」、「アルケニルオキシ基」、「シクロアルコキシ基」、「ヘテロシクロアルコキシ基」、「シクロアルケニルオキシ基」の定義は上記「アルコキシ基」に定義される通りである。
【0127】
「アルケニル基」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含むと共に２個～１０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の非芳香族炭化水素基を指す。このような基には最大５個の炭素－炭素二重結合が存在することができる。例えば、「Ｃ２－Ｃ６」アルケニル基は、２個～６個の炭素原子を有するアルケニル基として定義される。アルケニル基の例は、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基及びシクロヘキセニル基を含むが、これらに限定されない。アルケニル基の直鎖、分岐鎖又は環状部分は、二重結合を含んでもよく、そして通常の原子価に許容される任意の位置に、任意選択的にモノ－、ジ－、トリ－、テトラ－又はペンタ－で置換される。
【0128】
「アルキニル基」という用語は、２個～１０個の炭素原子を含むと共に少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を指す。最大５個の炭素－炭素三重結合が存在することができる。従って、「Ｃ２－Ｃ６アルキニル基」は、２個～６個の炭素原子を有するアルキニル基を表す。アルキニル基の例は、エチニル基、２－プロピニル基及び２－ブチニル基を含むが、これらに限定されない。アルキニル基の直鎖、分岐鎖部分は、通常の原子価に許容される三重結合を含んでもよく、そして通常の原子価に許容される任意の位置に、任意選択的にモノ－、ジ－、トリ－、テトラ－又はペンタ－で置換される。
【0129】
「シクロアルキル基」又は「炭素環」という用語は、飽和又は部分不飽和の単環式又は多環式環状炭化水素置換基を指し、シクロアルキル基環は、３個～２０個の炭素原子を含み、好ましくは３個～７個の炭素原子を含む。単環式シクロアルキル基の非限定的な実例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基などを含み、多環式シクロアルキル基は、スピロ環、縮合環及び架橋環のシクロアルキル基を含む。シクロアルキル基は、置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合に、置換基は任意の利用可能な接続部位で置換されてもよく、独立的にハロゲン、重水素、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニルオキシ基、Ｃ２－６アルキニルオキシ基、Ｃ３－６シクロアルコキシ基、３員～６員ヘテロシクロアルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルケニルオキシ基、５員～６員アリール基又はヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の基が好ましく、上記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニルオキシ基、Ｃ２－６アルキニルオキシ基、Ｃ３－６シクロアルコキシ基、３員～６員ヘテロシクロアルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルケニルオキシ基、５員～６員アリール基又はヘテロアリール基は、任意選択的にハロゲン、重水素、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、シアノ基から選ばれる１つ又は複数の基で置換される。
【0130】
上記シクロアルキル環は、アリール基又はヘテロアリール基に縮合されてもよく、そのうち、母体構造に連結された環はシクロアルキル基であり、非限定的な実例はインダニル基、テトラヒドロナフチル基、ベンゾシクロヘプタニル基などを含む。「ヘテロシクロアルキル基」又は「複素環」又は「ヘテロシクリル基」という用語は、３個～２０個の環原子を含む飽和又は部分不飽和の単環式又は多環式環状炭化水素置換基を指し、そのうち、１つ又は複数の環原子は、窒素、酸素又はＳ（Ｏ）ｍ（そのうち、ｍは０～２の整数である）から選ばれるヘテロ原子であるが、－Ｏ－Ｏ－、－Ｏ－Ｓ－又は－Ｓ－Ｓ－の環部分を含まず、残りの環原子は炭素である。好ましくは３個～１２個の環原子を含み、そのうち、１個～４個はヘテロ原子であり、より好ましくは３個～７個の環原子を含む。単環式ヘテロシクロアルキル基の非限定的な実例は、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、ジヒドロイミダゾリル基、ジヒドロフラニル基、ジヒドロピラゾリル基、ジヒドロピロリル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ホモピペラジニル基などを含む。多環式ヘテロシクロアルキル基は、スピロ環、縮合環及び架橋環のヘテロシクロアルキル基を含む。「ヘテロシクロアルキル基」の非限定的な実例は、
などを含む。
【化27】
【0131】
上記ヘテロシクロアルキル環は、アリール基又はヘテロアリール基に縮合されてもよく、そのうち、母体構造に連結された環はヘテロシクロアルキル基であり、その非限定的な実例は、
などを含む。
【化28】
【0132】
ヘテロシクロアルキル基は、任意選択的に置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合に、置換基は、独立的にハロゲン、重水素、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニルオキシ基、Ｃ２－６アルキニルオキシ基、Ｃ３－６シクロアルコキシ基、３員～６員ヘテロシクロアルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルケニルオキシ基、５員～６員アリール基又はヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の基が好ましく、上記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニルオキシ基、Ｃ２－６アルキニルオキシ基、Ｃ３－６シクロアルコキシ基、３員～６員ヘテロシクロアルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルケニルオキシ基、５員～６員アリール基又はヘテロアリール基は、任意選択的にハロゲン、重水素、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、シアノ基から選ばれる１つ又は複数の基で置換される。
【0133】
「アリール基」という用語は、共役したπ電子系を有する６員～１４員の全炭素単環式又は縮合多環（つまり、隣接する炭素原子対を共有する環）式基を指し、好ましくは６員～１２員であり、例えば、フェニル基及びナフチル基である。前記アリール基環は、ヘテロアリール基、ヘテロシクロアルキル基又はシクロアルキル基環に縮合してもよく、そのうち、母体構造に接続された環はアリール基環であり、その非限定的な実例は、
を含み、
アリール基は、置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合に、置換基は、独立的にハロゲン、重水素、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニルオキシ基、Ｃ２－６アルキニルオキシ基、Ｃ３－６シクロアルコキシ基、３員～６員ヘテロシクロアルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルケニルオキシ基、５員～６員アリール基又はヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の基が好ましく、上記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニルオキシ基、Ｃ２－６アルキニルオキシ基、Ｃ３－６シクロアルコキシ基、３員～６員ヘテロシクロアルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルケニルオキシ基、５員～６員アリール基又はヘテロアリール基は、任意選択的にハロゲン、重水素、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、シアノ基から選ばれる１つ又は複数の基で置換される。
【化29】
アリール基は、置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合に、置換基は、独立的にハロゲン、重水素、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニルオキシ基、Ｃ２－６アルキニルオキシ基、Ｃ３－６シクロアルコキシ基、３員～６員ヘテロシクロアルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルケニルオキシ基、５員～６員アリール基又はヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の基が好ましく、上記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニルオキシ基、Ｃ２－６アルキニルオキシ基、Ｃ３－６シクロアルコキシ基、３員～６員ヘテロシクロアルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルケニルオキシ基、５員～６員アリール基又はヘテロアリール基は、任意選択的にハロゲン、重水素、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、シアノ基から選ばれる１つ又は複数の基で置換される。
【0134】
「ヘテロアリール基」という用語は、１個～４個のヘテロ原子、５個～１４個の環原子を含む複素芳香族系を指し、そのうち、ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素から選ばれる。ヘテロアリール基は、６員～１２員が好ましく、５員又は６員がより好ましい。例えば。その非限定的な実例は、イミダゾリル基、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基（ｏｘａｚｏｌｙｌ）、イソオキサゾリル基（ｉｓｏｘａｚｏｌｙｌ）、ピロリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、チアジアゾリル基、ピラジニル基、トリアゾリル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、
などを含む。
【化30】
【0135】
上記ヘテロアリール基環は、アリール基、ヘテロシクロアルキル基又はシクロアルキル基環に縮合してもよく、そのうち、母体構造に接続された環はヘテロアリール基環であり、その非限定的な実例は、
を含む。
【化31】
【0136】
ヘテロアリール基は、任意選択的に置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合に、置換基は、独立的にハロゲン、重水素、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニルオキシ基、Ｃ２－６アルキニルオキシ基、Ｃ３－６シクロアルコキシ基、３員～６員ヘテロシクロアルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルケニルオキシ基、５員～６員アリール基又はヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の基が好ましく、上記Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ２－６アルケニルオキシ基、Ｃ２－６アルキニルオキシ基、Ｃ３－６シクロアルコキシ基、３員～６員ヘテロシクロアルコキシ基、Ｃ３－８シクロアルケニルオキシ基、５員～６員アリール基又はヘテロアリール基は、任意選択的にハロゲン、重水素、ヒドロキシ基、オキソ、ニトロ基、シアノ基から選ばれる１つ又は複数の基で置換される。
【0137】
化学部分の名称における「－レン」という接尾語は、任意の二価炭素含有物質を指し、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、シクロアルキレン基、ヘテロシクロアルキレン基、アリーレン基、ヘテロアリーレン基、シクロシクリレン基及びヘテロシクリレン基を含むが、これらに限定されない。化学的に可能な場合、二価部分上の２つの結合は、同じ原子上で、又は異なる原子上で生じ得る。
【0138】
「アルキレン基」は、アルカン分子から２個の水素原子を除去した後に残った部分を表し、１個～２０個の炭素原子を含む直鎖及び分岐鎖のサブユニットである。１個～６個の炭素原子を含むアルキレン基の非限定的な実例は、メチレン基（－ＣＨ２－）、エチリデン基（例えば、－ＣＨ２ＣＨ２－又は－ＣＨ（ＣＨ３）－）、プロピリデン基（例えば、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－又は－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）－）、ブチリデン基（例えば、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）を含む。アルキレン基は、置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合に、置換基は任意の利用可能な接続部位で置換されてもよく、独立的にハロゲン、重水素、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基又はアミノ基から選ばれる１つ又は複数の基が好ましい。
【0139】
「アルケニレン基」という用語は、親アルケンの相同又は２つの相異の炭素原子から２つの水素原子を除去することによって誘導される２つの一価のラジカル中心を有するアルケンを指す。アルケニレン基の非限定的な例は、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２－などを含むが、これらに限定されない。アルケニレン基は、置換されても、置換されなくてもよい。置換される場合に、置換基は、独立的にアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルスルホ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオから選ばれる１つ又は複数、好ましくは１個～５個、より好ましくは１個～３個の置換基が好ましい。
【0140】
「アルキニレン基」という用語は、親アルキンの相同又は２つの相異の炭素原子から２つの水素原子を除去することによって誘導される２つの一価のラジカル中心を有するアルキニル基を指す。典型的なアルキニレン基は、エチニル基（－Ｃ≡Ｃ－）、プロパルギレン基（－ＣＨ２Ｃ≡Ｃ－）及び１－ペンチニレン基（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡Ｃ－）を含むが、これらに限定されない。
【0141】
「アリーレン基」という用語は、親アリール基の相同又は２つの相異の炭素原子から２つの水素原子を除去することによって誘導される２つの一価のラジカル中心を有するアリール基を指す。
【0142】
「ヘテロアリーレン基」という用語は、上記に定義されるヘテロアリール基を指し、親ヘテロアリール基の相同又は２つの相異の炭素原子から２つの水素原子を除去するか、又は、１つの炭素原子から水素を除去すると共に１つの窒素原子から水素を除去することによって誘導される２つの一価のラジカル中心を有する。
【0143】
「ヘテロアルキレン基」という用語は、本明細書に定義されるアルキレン基を指し、そのうち、１つ又は複数の炭素原子が酸素、硫黄又は窒素原子で置換される。
【0144】
「シクロアルキレン基」という用語は、飽和又は部分不飽和の単環式又は多環式環状炭化水素が形態上で２つの水素原子を除去することによって形成される基を指し、３個～２０個の炭素原子を含み、好ましくは３個～１２個の炭素原子を含み、より好ましくは、単環式シクロアルキレン基環は３個～１０個の炭素原子、最も好ましくは３個～６個の炭素原子を含む。単環式シクロアルキレン基の非限定的な実施例は、シクロプロピレン基、シクロブチレン基、シクロペンチレン基、シクロヘキシレン基、シクロヘプチレン基、シクロオクチレン基、１，２－シクロプロピレン基、１，３－シクロブチレン基、１，４－シクロヘキシレン基などを含む。多環式シクロアルキレン基は、スピロシクリレン、縮合シクリレン及び架橋シクリレンのシクロアルキレン基を含む。
【0145】
「ヘテロシクロアルキレン基」という用語は、ヘテロシクリル基及び単環炭素における２つの置換基によって形成される二価基を指す。
【0146】
「ヒドロキシ基」という用語は、－ＯＨ基を指す。
【0147】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
【0148】
「ハロアルキル基」という用語は、ハロゲンで置換されるアルキル基を指し、そのうち、アルキル基は上記のように定義される。
【0149】
「ハロアルコキシ基」という用語は、本開示に定義されるように、任意選択的に１つ又は複数のハロゲン原子で置換されるアルコキシ基を指す。
【0150】
「シアノ基」という用語は、－ＣＮを指す。
【0151】
「ニトロ基」という用語は、－ＮＯ２を指す。
【0152】
「オキソ」という用語は、＝Ｏ基を指し、例えば、炭素原子は二重結合によって酸素原子に連結し、ここで、ケトン又はアルデヒド基が形成される。
【0153】
「アミノ基」という用語は、－ＮＨ２を指す。
【0154】
「置換される」という用語は、特定の原子（通常、炭素、酸素及び窒素原子）上の何れか１つ又は複数の水素原子が、本明細書に限定される任意の基で置換されることを表し、条件としては上記特定の原子の通常の原子価を超えず、安定的な化合物を形成する。置換基の非限定的な例は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ２－Ｃ６アルケニル基、Ｃ２－Ｃ６アルキニル基、シアノ基、ヒドロキシ基、オキソ基、カルボキシ基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクリル基、ヘテロアリール基、アリール基、ケトン、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロアリールオキシカルボニル基又はハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）を含む。置換基がケトン又はオキソ（即ち、＝Ｏ）である場合、原子上の２つ（２個）の水素が置換される。
【0155】
「１つ又は複数の…で置換される」は、単一又は複数の置換基で置換されてもよいことを指す。複数の置換基で置換される場合、複数の同じ置換基であってもよく、１つ又は複数の異なる置換基の組み合わせであってもよい。
【0156】
「有効量」又は「有効用量」という用語は、何れか１種又は複数種の有益な又は必要な治療結果を得るために必要な薬剤、化合物又は医薬組成物の量を指す。予防的使用に関しては、有益又は必要な結果は、病状、その合併症及び病状の進行中に現れた中間的な病理学的表現型の生化学的、組織学的及び／又は行動的症状を含め、リスクの解消や低減、重症度の軽減又は病状の発作の遅延を含む。治療的応用として、有益な又は必要な結果は、種々の標的遺伝子、標的ｍＲＮＡ又は標的タンパク質関連病状の発症率の低減或いは上記病状の１つ又はそれ以上の症状の改善、病状の治療に必要な他の薬剤の用量の低減、別の薬剤の治療効果の向上、及び／又は、患者の標的遺伝子、標的ｍＲＮＡ又は標的タンパク質関連病状の進行の遅延などの臨床的結果を含む。
【0157】
「医薬組成物」という用語は、１種又は複数種の本明細書に記載される化合物又はその生理学的に薬用可能な塩又はプロドラッグと他の化学成分の混合物と、生理学的に薬用可能なベクター及び賦形剤などの他の成分とを含むものを示す。医薬組成物は、生体への投与を促進し、活性成分の吸収に寄与して更に生物活性を発揮するためのものである。
【0158】
「薬用可能な賦形剤」又は「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、アメリカ食品医薬品局によって承認された、ヒト又は家畜動物への使用が許容される任意の助剤、ベクター、賦形剤、流動促進剤、甘味料、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、着香剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張化剤、溶媒又は乳化剤を含むが、これらに限定されない。
【0159】
本開示で商品名が使用される場合、出願者は当該商品名を有する製品の製剤、当該商品名を有する製品の非特許薬及び活性薬物部分を含むことを意図する。
【図面の簡単な説明】
【0160】
【図1】ジブロックポリマーｍＰＥＧ－ＰＬＧＡの１Ｈ－ＮＭＲスペクトルである。
【図2】スターマルチアームポリマーＰＭＤＡ－ｍＰＥＧ－ＰＬＧＡの１Ｈ－ＮＭＲスペクトルである。
【図3】スターマルチアームポリマーＰＭＤＡ－ｍＰＥＧ－ＰＬＧＡの溶液－ゲル転移の相図であり、ここで、三角印は一定の濃度でポリマーゲルが沈澱する温度を示し、菱形は一定の濃度でポリマー溶液がゲルになる温度を示す。
【図4】ジブロックポリマーｍＰＥＧ－ＰＬＡの１Ｈ－ＮＭＲスペクトルである。
【図5】スターマルチアームポリマーＰＭＤＡ－ｍＰＥＧ－ＰＬＡの１Ｈ－ＮＭＲスペクトルである。
【図6】スターマルチアームポリマーＰＭＤＡ－ｍＰＥＧ－ＰＬＡの溶液－ゲル転移の相図であり、ここで、四角印は一定の濃度でポリマーゲルが沈澱する温度を示し、菱形は一定の濃度でポリマー溶液がゲルになる温度を示す。
【図7】ＰＭＤＡ－ｍＰＥＧ－ＰＬＡフルルビプロフェンヒドロゲルの放出曲線である。
【図8】ＣＭＰＥＧの１Ｈ－ＮＭＲスペクトルである。
【図9】非芳香族コアスターポリマー４－ａｒｍ ＰＬＧＡの１Ｈ－ＮＭＲスペクトルである。
【図10】非芳香族コアスターポリマー４－ａｒｍ ＰＬＧＡ－ＰＥＧの１Ｈ－ＮＭＲスペクトルである。
【図11】非芳香族コアスターポリマー４－ａｒｍ ＰＬＧＡ－ＰＥＧの溶液－ゲル転移の相図であり、ここで、四角印は一定の濃度でポリマーゲルが沈澱する温度を示し、菱形は一定の濃度でポリマー溶液がゲルになる温度を示す。
【図12】非芳香族コアスターポリマー４－ａｒｍ ＰＬＧＡ－ＰＥＧフルルビプロフェンヒドロゲルの放出曲線である。
【発明を実施するための形態】
【0161】
以下、実施例と合わせて本開示を更に説明するが、これらの実施例は本開示の範囲を限定するものではない。
【0162】
化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）によって決定される。ＮＭＲシフト（δ）は、１０－６（ｐｐｍ）の単位で示される。ＮＭＲの測定は核磁気計Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ－４００を用い、測定溶媒は重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）、内部標準はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）であった。
【0163】
ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）分析は、ゲル浸透クロマトグラフＷａｔｅｒｓ ２６９５ ＧＰＣを用い、移動相はテトラヒドロフランであった。
【0164】
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析は、高速液体クロマトグラフＡｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ １２００ＤＡＤを使用した。
【0165】
本開示で公知の出発原料は、当該分野で公知の方法を用いるか、又はそれに従って合成することができ、又はＡｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、アダマール試薬、JinanDaigang生物工程などの会社から購入することができる。
【0166】
実施例において、特に説明のない限り、反応は何れもアルゴン雰囲気又は窒素雰囲気において行うことができる。
【0167】
アルゴン雰囲気又は窒素雰囲気は、反応フラスコに容積が約１ Ｌのアルゴン又は窒素バルーンが接続されていることを指す。
【0168】
実施例において、特に説明のない限り、溶液は水溶液を指す。
【0169】
実施例において特に説明のない限り、反応温度は室温で、２０℃～３０℃である。
【0170】
実施例１
１．１ 両親媒性ジブロックコポリマーｍＰＥＧ－ＰＬＧＡの合成
１００ｍＬの丸底フラスコに５ｇのｍＰＥＧ ５５０を秤量し、撹拌しながら１３０℃で真空で水分を１ｈ除去した。温度を室温に冷却した後、８．１４ｇのＤ，Ｌ－ラクチド及び１．８６ｇのグリコリドを加え、１５ｍｇのオクタン酸第一スズを含むキシレン溶液を加え、２ｈ真空引きしてキシレンを除去し、窒素ガス保護下で、１４０℃の油浴で１６ｈ反応させた。次にジクロロメタンで溶解し、更に石油エーテルでポリマーを沈澱させ、真空乾燥して最終生成物、即ちジブロックポリマーｍＰＥＧ－ＰＬＧＡを得た。当該ブロックポリマーの性質を測定し、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ、ポリエチレングリコールを標準試料とする）により測定される上記ポリマーの数平均分子量と重量平均分子量（Ｍｎ、Ｍｗ）はそれぞれ１５５７と２１０９であり、分子量分布係数（Ｍｗ／Ｍｎ）は１．３５であった。このコポリマーは水に溶解することができ、温度の上昇と共に可逆的に溶液－ゲル転移を起こすことができる。
１．１ 両親媒性ジブロックコポリマーｍＰＥＧ－ＰＬＧＡの合成
１００ｍＬの丸底フラスコに５ｇのｍＰＥＧ ５５０を秤量し、撹拌しながら１３０℃で真空で水分を１ｈ除去した。温度を室温に冷却した後、８．１４ｇのＤ，Ｌ－ラクチド及び１．８６ｇのグリコリドを加え、１５ｍｇのオクタン酸第一スズを含むキシレン溶液を加え、２ｈ真空引きしてキシレンを除去し、窒素ガス保護下で、１４０℃の油浴で１６ｈ反応させた。次にジクロロメタンで溶解し、更に石油エーテルでポリマーを沈澱させ、真空乾燥して最終生成物、即ちジブロックポリマーｍＰＥＧ－ＰＬＧＡを得た。当該ブロックポリマーの性質を測定し、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ、ポリエチレングリコールを標準試料とする）により測定される上記ポリマーの数平均分子量と重量平均分子量（Ｍｎ、Ｍｗ）はそれぞれ１５５７と２１０９であり、分子量分布係数（Ｍｗ／Ｍｎ）は１．３５であった。このコポリマーは水に溶解することができ、温度の上昇と共に可逆的に溶液－ゲル転移を起こすことができる。
【0171】
ジブロックポリマーｍＰＥＧ－ＰＬＧＡの構造は、
であり、そのうち、ｎは１２、ｘは４、ｙは１３であった。
【化32】
【0172】
当該ブロックポリマーの性質を測定し、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ、ポリエチレングリコールを標準試料とする）により測定される上記ポリマーの数平均分子量と重量平均分子量（Ｍｎ、Ｍｗ）はそれぞれ１５５７と２１０９であり、分子量分布係数（Ｍｗ／Ｍｎ）は１．３５であった。このコポリマーは水に溶解することができ、温度の上昇と共に可逆的に溶液－ゲル転移を起こすことができる。
【0173】
図１はポリマーｍＰＥＧ－ＰＬＧＡの１Ｈ－ＮＭＲスペクトルであり、３．６５ｐｐｍでの水素はｍＰＥＧ中のメチレンに由来し、３．３８ｐｐｍでの水素はｍＰＥＧ中のメチル基に由来し、４．８ｐｐｍでの水素はグリコリド中のメチレンに由来し、５．１ｐｐｍでの水素はＤ，Ｌ－ラクチド中のメチンに由来し、面積の積算により計算すると、結果は投与量と一致した。
【0174】
１．２ スターマルチアームポリマーＰＭＤＡ－ｍＰＥＧ－ＰＬＧＡの合成
１００ｍＬの丸底フラスコに４ｇの上記ジブロックコポリマーｍＰＥＧ－ＰＬＧＡを加え、２８ｍＬのジクロロメタンを加えて溶解させ、次に１２４ｍｇのピロメリット酸二無水物、１．７１９ｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルカルボジイミド、１６６ｍｇの４－ジメチルアミノピリジンを順に加え、２５℃の油浴で２４ｈ反応させた。次に無水エタノールでポリマーを沈澱させ、真空乾燥して最終生成物、即ちスターマルチアームポリマーＰＭＤＡ－ｍＰＥＧ－ＰＬＧＡを得た。ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ、ポリエチレングリコールを標準試料とする）により測定される上記ポリマーの数平均分子量と重量平均分子量（Ｍｎ、Ｍｗ）はそれぞれ５１１２と５８３６であり、分子量分布係数（Ｍｗ／Ｍｎ）は１．１４であった。スターマルチアームポリマーＰＭＤＡ－ｍＰＥＧ－ＰＬＧＡの構造は、
であり、そのうち、ｎは１２、ｘは４、ｙは１６であった。
１００ｍＬの丸底フラスコに４ｇの上記ジブロックコポリマーｍＰＥＧ－ＰＬＧＡを加え、２８ｍＬのジクロロメタンを加えて溶解させ、次に１２４ｍｇのピロメリット酸二無水物、１．７１９ｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルカルボジイミド、１６６ｍｇの４－ジメチルアミノピリジンを順に加え、２５℃の油浴で２４ｈ反応させた。次に無水エタノールでポリマーを沈澱させ、真空乾燥して最終生成物、即ちスターマルチアームポリマーＰＭＤＡ－ｍＰＥＧ－ＰＬＧＡを得た。ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ、ポリエチレングリコールを標準試料とする）により測定される上記ポリマーの数平均分子量と重量平均分子量（Ｍｎ、Ｍｗ）はそれぞれ５１１２と５８３６であり、分子量分布係数（Ｍｗ／Ｍｎ）は１．１４であった。スターマルチアームポリマーＰＭＤＡ－ｍＰＥＧ－ＰＬＧＡの構造は、
【化33】
【0175】
図２はスターマルチアームポリマーＰＭＤＡ－ｍＰＥＧ－ＰＬＧＡの１Ｈ－ＮＭＲスペクトルであり、上記ジブロックポリマーの水素を含むに加えて、８．２ｐｐｍで新しいピークが現れ、当該ピークはＰＭＤＡのベンゼン環上の水素であり、スターポリマーＰＭＤＡ－ｍＰＥＧ－ＰＬＧＡの合成に成功したことを示している。
【0176】
適量のスターコポリマーを秤量し、水を溶媒として、ポリマーの質量百分率含有量が２０ｗｔ％と２５ｗｔ％の溶液を調製した。逆配管試験の結果は、得られたスターコポリマーの溶液が生理温度（３７℃）で溶液－ゲル相転移を起こすことを示している。
【0177】
図３はスターマルチアームポリマーＰＭＤＡ－ｍＰＥＧ－ＰＬＧＡ溶液－ゲル転移の相図であった。適量のスターマルチアームポリマーを秤量し、水を溶媒として、ポリマーの質量含有量が５ｗｔ％～２５ｗｔ％の溶液を調製し、逆配管試験が行われ、具体的にはスターマルチアームポリマー溶液を入れた試料瓶を２４℃～８０℃の水浴に浸漬し、１５ｍｉｎの平衡後に直ちに１８０°反転させ、３０ｓ以内に試料に明らかな流動が生じない場合、試料がゲル状態になると見なし、この時の温度は溶液－ゲル転移温度とした。
【0178】
図３において、三角印は一定の濃度でポリマーゲルが沈澱する温度を示し、菱形は一定の濃度でポリマー溶液がゲルになる温度を示している。
【0179】
実施例２
２．１ 両親媒性ジブロックコポリマーｍＰＥＧ－ＰＬＡの合成
１００ｍＬの丸底フラスコに１０ｇのｍＰＥＧ ５５０を秤量し、撹拌しながら１３０℃で真空で水分を１ｈ除去した。温度を室温に冷却した後、１３ｇのＤ，Ｌ－ラクチドを加え、１８ｍｇのオクタン酸第一スズを含むキシレン溶液を加え、２ｈ真空引きしてキシレンを除去し、窒素ガスの保護で、１４０℃の油浴で１６ｈ反応させた。次にジクロロメタンで溶解し、更に石油エーテルでポリマーを沈澱させ、真空乾燥して最終生成物、即ちジブロックポリマーｍＰＥＧ－ＰＬＡを得た。当該ブロックポリマーの性質を測定し、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ、ポリエチレングリコールを標準試料とする）により測定される上記ポリマーの数平均分子量と重量平均分子量（Ｍｎ、Ｍｗ）はそれぞれ１１７２と１３５５であり、分子量分布係数（Ｍｗ／Ｍｎ）は１．１６であった。ジブロックポリマーｍＰＥＧ－ＰＬＡの構造は、
であり、そのうち、ｎは１２、ｙは９であった。
２．１ 両親媒性ジブロックコポリマーｍＰＥＧ－ＰＬＡの合成
１００ｍＬの丸底フラスコに１０ｇのｍＰＥＧ ５５０を秤量し、撹拌しながら１３０℃で真空で水分を１ｈ除去した。温度を室温に冷却した後、１３ｇのＤ，Ｌ－ラクチドを加え、１８ｍｇのオクタン酸第一スズを含むキシレン溶液を加え、２ｈ真空引きしてキシレンを除去し、窒素ガスの保護で、１４０℃の油浴で１６ｈ反応させた。次にジクロロメタンで溶解し、更に石油エーテルでポリマーを沈澱させ、真空乾燥して最終生成物、即ちジブロックポリマーｍＰＥＧ－ＰＬＡを得た。当該ブロックポリマーの性質を測定し、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ、ポリエチレングリコールを標準試料とする）により測定される上記ポリマーの数平均分子量と重量平均分子量（Ｍｎ、Ｍｗ）はそれぞれ１１７２と１３５５であり、分子量分布係数（Ｍｗ／Ｍｎ）は１．１６であった。ジブロックポリマーｍＰＥＧ－ＰＬＡの構造は、
【化34】
【0180】
図４はポリマーｍＰＥＧ－ＰＬＡの１Ｈ－ＮＭＲスペクトルであり、３．６５ｐｐｍでの水素はｍＰＥＧ中のメチレンに由来し、３．３８ｐｐｍでの水素はｍＰＥＧ中のメチル基に由来し、５．１ｐｐｍでの水素はＤ，Ｌ－ラクチド中のメチンに由来し、面積の積算により計算すると、結果は投与量と一致した。
【0181】
２．２ スターマルチアームポリマーＰＭＤＡ－ｍＰＥＧ－ＰＬＡの合成
１００ｍＬの丸底フラスコに２３ｇの上記ジブロックコポリマーｍＰＥＧ－ＰＬＡを加え、１６０ｍＬのジクロロメタンを加えて溶解させ、次に１．０４ｇのピロメリット酸二無水物、１４．４６ｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルカルボジイミド、１．４０ｇの４－ジメチルアミノピリジンを順に加え、２５℃の油浴に２４ｈ反応させた。次に無水エタノールでポリマーを沈澱させ、真空乾燥して最終生成物、即ちスターマルチアームポリマーＰＭＤＡ－ｍＰＥＧ－ＰＬＡを得た。ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ、ポリエチレングリコールを標準試料とする）により測定される上記ポリマーの数平均分子量と重量平均分子量（Ｍｎ、Ｍｗ）はそれぞれ４１１０と４５１８であり、分子量分布係数（Ｍｗ／Ｍｎ）は１．１０であった。スターマルチアームポリマーＰＭＤＡ－ｍＰＥＧ－ＰＬＡの構造は、
であり、そのうち、ｎは１２、ｙは１０であった。
１００ｍＬの丸底フラスコに２３ｇの上記ジブロックコポリマーｍＰＥＧ－ＰＬＡを加え、１６０ｍＬのジクロロメタンを加えて溶解させ、次に１．０４ｇのピロメリット酸二無水物、１４．４６ｇのＮ，Ｎ－ジイソプロピルカルボジイミド、１．４０ｇの４－ジメチルアミノピリジンを順に加え、２５℃の油浴に２４ｈ反応させた。次に無水エタノールでポリマーを沈澱させ、真空乾燥して最終生成物、即ちスターマルチアームポリマーＰＭＤＡ－ｍＰＥＧ－ＰＬＡを得た。ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ、ポリエチレングリコールを標準試料とする）により測定される上記ポリマーの数平均分子量と重量平均分子量（Ｍｎ、Ｍｗ）はそれぞれ４１１０と４５１８であり、分子量分布係数（Ｍｗ／Ｍｎ）は１．１０であった。スターマルチアームポリマーＰＭＤＡ－ｍＰＥＧ－ＰＬＡの構造は、
【化35】
【0182】
図５はスターマルチアームポリマーＰＭＤＡ－ｍＰＥＧ－ＰＬＡの１Ｈ－ＮＭＲスペクトルであり、上記ジブロックポリマーの水素を含むに加えて、８．２ｐｐｍで新しいピークが現れ、当該ピークはＰＭＤＡのベンゼン環上の水素であり、スターポリマーＰＭＤＡ－ｍＰＥＧ－ＰＬＡの合成に成功したことを示している。
【0183】
適量のスターポリマーＰＭＤＡ－ｍＰＥＧ－ＰＬＡを取ってフルルビプロフェンと混合し、最終的に調製された溶液に１．５９ｍｇのフルルビプロフェンが含まれ、ポリマーの濃度は２５％であった。１ｍＬのフルルビプロフェン溶液を取って１０ｍＬの試験管に入れ、試験管を３７℃の水浴に５ｍｉｎ放置し、ゲル形成後に事前に３７℃に予熱した３ｍＬのＰＢＳを加え、３７℃、５０ｒｐｍで定温振とうし、一定の時間置いてから１．５ｍＬの上清を取り、更に３７℃に予熱した等量のＰＢＳを加え、ＨＰＬＣで薬物濃度を検出し、放出率を計算した。
【0184】
図６はスターマルチアームポリマーＰＭＤＡ－ｍＰＥＧ－ＰＬＡ溶液－ゲル転移の相図であった。適量のスターマルチアームポリマーを秤量し、水を溶媒として、ポリマーの質量含有量が１０ｗｔ％～２５ｗｔ％の溶液を調製し、逆配管試験が行われ、具体的にはスターマルチアームポリマー溶液を入れた試料瓶を２４℃～８０℃の水浴に浸漬し、１５ｍｉｎの平衡後に直ちに１８０°反転させ、３０ｓ以内に試料に明らかな流動が生じない場合、試料がゲル状態になると見なし、この時の温度は溶液－ゲル転移温度とした。
【0185】
図６において、四角印は一定の濃度でポリマーゲルが沈澱する温度を示し、菱形は一定の濃度でポリマー溶液がゲルになる温度を示している。
【0186】
図７はＰＭＤＡ－ｍＰＥＧ－ＰＬＡフルルビプロフェンヒドロゲルの放出曲線であり、放出時間の延長に伴い、放出率が徐々に増加し、最終放出率が９６．６％であった。
【0187】
比較例１
１．１ ＣＭＰＥＧの合成
２５０ｍＬの丸底三口フラスコに２０ｇの精製されたｍＰＥＧ ５５０、４．３７ｇの無水コハク酸、４．４５ｇの４－ジメチルアミノピリジン及び３．６８ｇのトリエチルアミンを加え、７３ｍＬの乾燥した１，４－ジオキサンを加え、窒素ガス保護下で、室温で４８ｈ反応させた。反応完成後、減圧下でジオキサンを除去し、ジクロロメタンを加えて生成物を溶解し、石油エーテルに生成物を沈澱させ、５０℃で真空乾燥後にＣＭＰＥＧを得た。ＣＭＰＥＧ構造は
であり、ｎ－１は１１であった。
１．１ ＣＭＰＥＧの合成
２５０ｍＬの丸底三口フラスコに２０ｇの精製されたｍＰＥＧ ５５０、４．３７ｇの無水コハク酸、４．４５ｇの４－ジメチルアミノピリジン及び３．６８ｇのトリエチルアミンを加え、７３ｍＬの乾燥した１，４－ジオキサンを加え、窒素ガス保護下で、室温で４８ｈ反応させた。反応完成後、減圧下でジオキサンを除去し、ジクロロメタンを加えて生成物を溶解し、石油エーテルに生成物を沈澱させ、５０℃で真空乾燥後にＣＭＰＥＧを得た。ＣＭＰＥＧ構造は
【化36】
【0188】
当該生成物に対して特徴付けすると、図８はＣＭＰＥＧの１Ｈ－ＮＭＲスペクトルであり、ｎ－１は１１であった。３．６２ｐｐｍでの水素はｍＰＥＧ中のメチレンに由来し、３．３６ｐｐｍでの水素はｍＰＥＧ中のメチル基に由来し、２．６２ｐｐｍでの水素は無水コハク酸中のメチレンに由来した。
【0189】
１．２ 非芳香族コアスターポリマー４－ａｒｍ ＰＬＧＡの合成
１００ｍＬの単口フラスコに０．８ｇのペンタエリスリトール、４．７ｇのグリコリド及び１７．７８ｇのＤ，Ｌ－ラクチドを加え、更に３３ｍｇのオクタン酸第一スズを含むキシレン溶液を加え、３ｈ真空引きし、窒素ガス保護下で、１５０℃の油浴に６ｈ反応させた。反応終了後、ジクロロメタンで溶解し、更に無水エタノールでポリマーを沈澱させ、真空乾燥して最終生成物、即ち４－ａｒｍ ＰＬＧＡを得た。ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ、ポリエチレングリコールを標準試料とする）により測定される上記ポリマーの数平均分子量と重量平均分子量（Ｍｎ、Ｍｗ）はそれぞれ３１１９と３７０６であり、分子量分布係数（Ｍｗ／Ｍｎ）は１．１９であった。
１００ｍＬの単口フラスコに０．８ｇのペンタエリスリトール、４．７ｇのグリコリド及び１７．７８ｇのＤ，Ｌ－ラクチドを加え、更に３３ｍｇのオクタン酸第一スズを含むキシレン溶液を加え、３ｈ真空引きし、窒素ガス保護下で、１５０℃の油浴に６ｈ反応させた。反応終了後、ジクロロメタンで溶解し、更に無水エタノールでポリマーを沈澱させ、真空乾燥して最終生成物、即ち４－ａｒｍ ＰＬＧＡを得た。ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ、ポリエチレングリコールを標準試料とする）により測定される上記ポリマーの数平均分子量と重量平均分子量（Ｍｎ、Ｍｗ）はそれぞれ３１１９と３７０６であり、分子量分布係数（Ｍｗ／Ｍｎ）は１．１９であった。
【0190】
非芳香族コアスターポリマー４－ａｒｍ ＰＬＧＡの構造は、
である。
【化37】
【0191】
図９は非芳香族コアポリマー４－ａｒｍ ＰＬＧＡの１Ｈ－ＮＭＲスペクトルであり、１．５ｐｐｍでの水素はＤ，Ｌ－ラクチド中のメチル基に由来し、４．８ｐｐｍでの水素はグリコリド中のメチレンに由来し、４．１６ｐｐｍでの水素はペンタエリスリトール中のメチレン及び－ＯＨに連結したメチンとメチレンに由来し、５．１ｐｐｍでの水素はＤ，Ｌ－ラクチド中のメチンに由来した。
【0192】
１．３ 非芳香族コアスターポリマー４－ａｒｍ ＰＬＧＡ－ＰＥＧの合成
２５０ｍＬの丸底三口フラスコに５ｇの４－ａｒｍ ＰＬＧＡ、４．１９ｇのＣＭＰＥＧ、１．３３ｇのジシクロヘキシルカルボジイミド、０．３９１ｇの４－ジメチルアミノピリジン及び８０ｍＬの乾燥したＤＣＭを加え、窒素ガス保護下で、室温で４８ｈ反応させた。反応終了後、ろ過し、ろ液を無水エタノールに沈澱させ、真空乾燥して最終生成物、即ち４－ａｒｍ ＰＬＧＡ－ＰＥＧを得た。ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ、ポリエチレングリコールを標準試料とする）により測定される上記ポリマーの数平均分子量と重量平均分子量（Ｍｎ、Ｍｗ）はそれぞれ５５０２と７３１９であり、分子量分布係数（Ｍｗ／Ｍｎ）は１．３３であった。
２５０ｍＬの丸底三口フラスコに５ｇの４－ａｒｍ ＰＬＧＡ、４．１９ｇのＣＭＰＥＧ、１．３３ｇのジシクロヘキシルカルボジイミド、０．３９１ｇの４－ジメチルアミノピリジン及び８０ｍＬの乾燥したＤＣＭを加え、窒素ガス保護下で、室温で４８ｈ反応させた。反応終了後、ろ過し、ろ液を無水エタノールに沈澱させ、真空乾燥して最終生成物、即ち４－ａｒｍ ＰＬＧＡ－ＰＥＧを得た。ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ、ポリエチレングリコールを標準試料とする）により測定される上記ポリマーの数平均分子量と重量平均分子量（Ｍｎ、Ｍｗ）はそれぞれ５５０２と７３１９であり、分子量分布係数（Ｍｗ／Ｍｎ）は１．３３であった。
【0193】
４－ａｒｍ ＰＬＧＡ－ＰＥＧの構造は、
であり、
図１０は非芳香族コアスターポリマー４－ａｒｍ ＰＬＧＡ－ＰＥＧの１Ｈ－ＮＭＲスペクトルであり、ＣＭＰＥＧと４－ａｒｍ ＰＬＧＡ－ＰＥＧの全ての水素が帰属を見出すことができた。計算により、ｎ－１は１１、ｘは５、ｙは１５であった。
【化38】
図１０は非芳香族コアスターポリマー４－ａｒｍ ＰＬＧＡ－ＰＥＧの１Ｈ－ＮＭＲスペクトルであり、ＣＭＰＥＧと４－ａｒｍ ＰＬＧＡ－ＰＥＧの全ての水素が帰属を見出すことができた。計算により、ｎ－１は１１、ｘは５、ｙは１５であった。
【0194】
図１１は非芳香族コアスターポリマー４－ａｒｍ ＰＬＧＡ－ＰＥＧ溶液－ゲル転移の相図であった。適量のスターポリマーを秤量し、水を溶媒として、ポリマーの質量含有量が１０ｗｔ％～３５ｗｔ％の溶液を調製し、逆配管試験が行われ、具体的にはスターポリマー溶液を入れた試料瓶を２５℃～７４℃の水浴に浸漬し、１５ｍｉｎの平衡後に直ちに１８０°反転させ、３０ｓ以内に試料に明らかな流動が生じない場合、試料がゲル状態になると見なし、この時の温度は溶液－ゲル転移温度とした。
【0195】
図１１において、四角印は一定の濃度でポリマーゲルが沈澱する温度を示し、菱形は一定の濃度でポリマー溶液がゲルになる温度を示している。
【0196】
【0197】
適量の非芳香族コアスターポリマー４－ａｒｍ ＰＬＧＡ－ＰＥＧを取ってフルルビプロフェンと混合し、最終的に調製された溶液に１．５７ｍｇのフルルビプロフェンが含まれ、ポリマーの濃度は２５％であった。１ｍＬのフルルビプロフェン溶液を取って１０ｍＬの試験管に入れ、試験管を３７℃の水浴に５ｍｉｎ放置し、ゲル形成後に事前に３７℃に予熱した３ｍＬのＰＢＳを加え、３７℃、５０ｒｐｍで定温振とうし、一定の時間置いてから１．５ｍＬの上清を取り、更に３７℃に予熱した等量のＰＢＳを加え、ＨＰＬＣで薬物濃度を検出し、放出率を計算した。
【0198】
図１２は非芳香族コアスターポリマー４－ａｒｍ ＰＬＧＡ－ＰＥＧフルルビプロフェンヒドロゲルの放出曲線であり、放出時間の延長に伴い、放出率が徐々に増加したが、最終放出率がわずか２６％であった。
【0199】
図６と比較して、ＰＭＤＡ－ｍＰＥＧ－ＰＬＡヒドロゲルは４－ａｒｍ ＰＬＧＡ－ＰＥＧヒドロゲルよりも高い薬物放出率が示され、ＰＭＤＡ－ｍＰＥＧ－ＰＬＡヒドロゲルは薬物をより容易に包埋する。
【0200】
明らかに理解されるように、図面と実例によって上記発明を詳しく説明したが、これらの説明と実例は、本開示の範囲を制限するものと解釈すべきではない。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【国際調査報告】