特表 2024-515625 寛容化ナノ粒子でのピーナッツアレルギーの治療

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-04-10

(54)【発明の名称】寛容化ナノ粒子でのピーナッツアレルギーの治療

(51)【国際特許分類】

   A61K 39/35 20060101AFI20240403BHJP

   A61K 9/51 20060101ALI20240403BHJP

   A61K 47/34 20170101ALI20240403BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20240403BHJP

   A61K 31/495 20060101ALI20240403BHJP

   A61K 31/573 20060101ALI20240403BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20240403BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240403BHJP

   C07K 14/415 20060101ALN20240403BHJP

【ＦＩ】

A61K39/35 ZNA

A61K9/51

A61K47/34

A61K39/395 U

A61K31/495

A61K31/573

A61P37/08

A61P43/00 121

C07K14/415

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023562869

(86)(22)【出願日】2022-04-15

(85)【翻訳文提出日】2023-12-08

(86)【国際出願番号】 US2022024951

(87)【国際公開番号】W WO2022221619

(87)【国際公開日】2022-10-20

(31)【優先権主張番号】63/175,968

(32)【優先日】2021-04-16

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．プルロニック

(71)【出願人】

【識別番号】515245424

【氏名又は名称】クール ファーマシューティカルズ ディベロップメント カンパニー インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100079108

【弁理士】

【氏名又は名称】稲葉 良幸

(74)【代理人】

【識別番号】100109346

【弁理士】

【氏名又は名称】大貫 敏史

(74)【代理人】

【識別番号】100117189

【弁理士】

【氏名又は名称】江口 昭彦

(74)【代理人】

【識別番号】100134120

【弁理士】

【氏名又は名称】内藤 和彦

(72)【発明者】

【氏名】プイシス，ジョン

(72)【発明者】

【氏名】ハーマン，ジェームス

(72)【発明者】

【氏名】ボイン，マイケル

(72)【発明者】

【氏名】エルホフィ，アダム

(72)【発明者】

【氏名】ポドジル，ジョセフ

(72)【発明者】

【氏名】ウォダルチク，グレタ

【テーマコード（参考）】

4C076

4C085

4C086

4H045

【Ｆターム（参考）】

4C076AA12

4C076AA30

4C076AA65

4C076BB01

4C076BB13

4C076BB15

4C076BB16

4C076BB25

4C076CC03

4C076EE24H

4C076FF21

4C085AA02

4C085AA13

4C085AA14

4C085BB03

4C085BB11

4C085CC21

4C085DD62

4C085EE01

4C085EE06

4C085FF02

4C085GG02

4C085GG03

4C085GG04

4C085GG06

4C085GG08

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC50

4C086DA10

4C086GA13

4C086MA02

4C086MA04

4C086MA66

4C086NA05

4C086ZB13

4C086ZC75

4H045BA10

4H045CA30

4H045DA86

4H045EA20

(57)【要約】

本開示は、概して、抗原特異的寛容を誘発するためにピーナッツ抗原を封入するナノ粒子を使用してピーナッツアレルギーを治療する方法に関する。
【選択図】図１Ａ

【特許請求の範囲】

【請求項1】

対象におけるピーナッツアレルギーを治療する方法であって、前記対象に、ピーナッツタンパク質を封入する寛容化免疫修飾粒子（ＴＩＭＰ－ＰＰＥ）を、単独で又は１つ以上の追加の治療剤と組み合わせて投与することを含み、ＴＩＭＰ－ＰＰＥが、約０．１ｍｇ／ｋｇ～１２ｍｇ／ｋｇの用量レベルで投与される、方法。

【請求項2】

前記ＴＩＭＰ－ＰＰＥ粒子が、１００ｎｍ～１５００ｎｍの平均直径を有する、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記ＴＩＭＰ－ＰＰＥ粒子が、負のゼータ電位を有する、請求項１又は２に記載の方法。

【請求項4】

前記粒子が、－３０ｍＶ～－１００ｍＶの負のゼータ電位を有する、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項5】

ＴＩＭＰ－ＰＰＥが、約０．０５ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、任意に約０．１ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ、２ｍｇ／ｍＬ、３ｍｇ／ｍＬ、４ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ、６ｍｇ／ｍＬ、７ｍｇ／ｍＬ、８ｍｇ／ｍＬ、９ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１１ｍｇ／ｍＬ、１２．５ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、１７．５ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、又は５０ｍｇ／ｍＬの濃度で投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

ＴＩＭＰ－ＰＰＥが、約０．１ｍｇ／ｋｇ、０．２５、０．５ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、８．０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、又は１２ｍｇ／ｋｇの用量レベルで投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

ＴＩＭＰ－ＰＰＥが、約１０ｍｇ～８００ｍｇの用量レベルで投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

ＴＩＭＰ－ＰＰＥが、約１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５２５ｍｇ、５５０ｍｇ、５７５ｍｇ、６００ｍｇ、６２５ｍｇ、６５０ｍｇ、６７５ｍｇ、７００ｍｇ、７２５ｍｇ、７５０ｍｇ、７７５ｍｇ、又は８００ｍｇの用量で投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

ＴＩＭＰ－ＰＰＥが、単回用量又は複数回用量で投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

ＴＩＭＰ－ＰＰＥが、１週間に１回、２週間毎に１回、３週間毎に１回、４週間毎に１回、２ヶ月毎に１回、３ヶ月毎に１回、６ヶ月毎に１回、又は１年当たり１回投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

ＴＩＭＰ－ＰＰＥが、１週間間隔の２回用量で投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

ＴＩＭＰ－ＰＰＥが、静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、又は経口投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

ＴＩＭＰ－ＰＰＥが、０．０５ｍｇ／ｍＬ～５０ｍｇ／ｍＬの濃度で投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

前記追加の治療剤が、ＩｇＥを阻害する、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

前記追加の治療剤が、抗ＩｇＥ抗体、抗ＩＬ－４Ｒα抗体、抗ＩＬ１３抗体、抗ＩＬ－３３抗体、抗ヒスタミン、ステロイド、コルチコステロイド、ロイコトリエン修飾剤、又は非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

前記抗ＩｇＥ抗体が、オマリズマブである、請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

前記抗ＩｇＥ抗体が、皮下投与される、請求項１５又は１６に記載の方法。

【請求項18】

前記抗ＩｇＥ抗体が、単回用量又は複数回用量で投与される、請求項１５～１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

前記抗ＩｇＥ抗体が、ＴＩＭＰ－ＰＰＥの投与前に、それと同時に、又はその後に投与される、請求項１５～１８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項20】

前記抗ＩｇＥ抗体が、ＴＩＭＰ－ＰＰＥの投与前に、２週間間隔の３回用量、又は４週間間隔の２回用量で投与される、請求項１５～１９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項21】

前記抗ＩｇＥ抗体が、約１０ｍｇ～５００ｍｇの用量で投与される、請求項１５～２０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項22】

前記抗ＩｇＥ抗体が、約１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、又は５００ｍｇの用量で投与される、請求項２１に記載の方法。

【請求項23】

前記抗ＩｇＥ抗体の用量レベルが、前記対象の血液中のＩｇＥのレベルに基づいて決定される、請求項２１又は２２に記載の方法。

【請求項24】

前記抗ＩｇＥ抗体の用量レベルが、前記対象の体重に基づいて決定される、請求項２１又は２２に記載の方法。

【請求項25】

ＴＩＭＰ－ＰＰＥを単独で又は追加の治療剤と組み合わせて前記対象に投与することが、ピーナッツアレルギーの１つ以上の症状を低減する、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項26】

ピーナッツアレルギーの前記１つ以上の症状が、皮膚反応、蕁麻疹、皮膚発赤、皮膚腫脹、かゆみ、喉の絞扼感（ｔｉｇｈｔｅｎｉｎｇ）、呼吸困難、息切れ、及びアナフィラキシーからなる群から選択される、請求項１９に記載の方法。

【請求項27】

ＴＩＭＰ－ＰＰＥを単独で又は追加の治療剤と組み合わせて前記対象に投与することが、ピーナッツタンパク質に対するアレルギー性免疫応答の持続時間及び重症度を低減する、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項28】

前記アレルギー性免疫応答が、Ｔｈ２細胞応答、Ｂ細胞活性化、好塩基球活性化、好酸球活性化、マスト細胞活性化、及び／又はＩｇＥ誘発である、請求項２７に記載の方法。

【請求項29】

前記Ｔｈ２細胞応答、Ｂ細胞活性化、好塩基球活性化、好酸球活性化、マスト細胞活性化、及び／又はＩｇＥ誘発が、前記対象から取得された１つ以上の生体試料からアッセイされる、請求項２８に記載の方法。

【請求項30】

前記生体試料が、全血、末梢血、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、血清、血漿、尿、脳脊髄液（ＣＳＦ）、便、組織生検、及び／又は骨髄生検からなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。

【請求項31】

ＴＩＭＰ－ＰＰＥを単独で又は追加の治療剤と組み合わせて前記対象に投与することが、末梢血中の全Ｔ細胞集団に存在するＴｈ２ａ＋Ｔ細胞の割合を低減する、請求項２７に記載の方法。

【請求項32】

ＴＩＭＰ－ＰＰＥを単独で又は追加の治療剤と組み合わせて前記対象に投与することが、末梢血中の活性化ピーナッツタンパク質特異的Ｔ細胞対非活性化ピーナッツタンパク質特異的Ｔ細胞の比を低減する、請求項２７に記載の方法。

【請求項33】

ＴＩＭＰ－ＰＰＥを単独で又は追加の治療剤と組み合わせて前記対象に投与することが、血液中のピーナッツタンパク質特異的Ｔｒｅｇ細胞のレベルを増加させる、請求項２７に記載の方法。

【請求項34】

ＴＩＭＰ－ＰＰＥを単独で又は追加の治療剤と組み合わせて前記対象に投与することが、好塩基球活性化を低減する、請求項２７に記載の方法。

【請求項35】

好塩基球活性化が、好塩基球活性化試験（ＢＡＴ）においてピーナッツタンパク質での好塩基球のエクスビボ刺激からアッセイされる、請求項３４に記載の方法。

【請求項36】

ＴＩＭＰ－ＰＰＥを単独で又は追加の治療剤と組み合わせて前記対象に投与することが、血液中のピーナッツタンパク質特異的ＩｇＥレベルを低減する、請求項２７に記載の方法。

【請求項37】

ＴＩＭＰ－ＰＰＥを単独で又は追加の治療剤と組み合わせて前記対象に投与することが、血液中のピーナッツタンパク質特異的ＩｇＥ対ＩｇＧレベルの比を低減する、請求項２７に記載の方法。

【請求項38】

ＴＩＭＰ－ＰＰＥを単独で又は追加の治療剤と組み合わせて前記対象に投与することが、精製されたピーナッツタンパク質でのエクスビボ刺激によって測定される場合、ＰＢＭＣによって産生されたＩＬ－５対ＩＦＮ－γの比を低減する、請求項２７に記載の方法。

【請求項39】

ＴＩＭＰ－ＰＰＥを単独で又は追加の治療剤と組み合わせて前記対象に投与することが、血液中のＴｈ２サイトカインレベルのレベルを低減する、請求項１～３８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項40】

前記Ｔｈ２サイトカインが、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－９、及びＩＬ－１３からなる群から選択される、請求項３９に記載の方法。

【請求項41】

ＴＩＭＰ－ＰＰＥを単独で又は追加の治療剤と組み合わせて前記対象に投与することが、ピーナッツタンパク質に対する寛容を増加させる、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項42】

ピーナッツタンパク質に対する寛容が、二重盲検プラセボ対照食物チャレンジによって決定される、請求項４１に記載の方法。

【請求項43】

ピーナッツタンパク質に対する寛容が、皮膚プリック試験（ＳＰＴ）によって決定される、請求項４１に記載の方法。

【請求項44】

前記ＴＩＭＰ－ＰＰＥが、Ａｒａ ｈ１、Ａｒａ ｈ２、Ａｒａ ｈ３、Ａｒａ ｈ５、Ａｒａ ｈ６、Ａｒａ ｈ７、Ａｒａ ｈ８、Ａｒａ ｈ９、Ａｒａ ｈ１０、Ａｒａ ｈ１１、Ａｒａ ｈ１２、Ａｒａ ｈ１３、Ａｒａ ｈ１４、Ａｒａ ｈ１５、Ａｒａ ｈ１６、Ａｒａ ｈ１７、及びＡｒａ ｈ１８からなる群から選択されるピーナッツ抽出物又は１つ以上のピーナッツタンパク質若しくはその抗原性断片を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項45】

前記ＴＩＭＰ－ＰＰＥが、Ａｒａ ｈ１、Ａｒａ ｈ２、Ａｒａ ｈ３、Ａｒａ ｈ５、Ａｒａ ｈ６、Ａｒａ ｈ７、又はＡｒａ ｈ８の１つ以上のタンパク質又はその抗原断片を含む、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項46】

前記対象が、ＴＩＭＰ－ＰＰＥでの治療前に、抗ヒスタミン及び／又はコルチコステロイドを投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。

【請求項47】

前記抗ヒスタミンが、セチリジンである、請求項４６に記載の方法。

【請求項46】

前記コルチコステロイドが、メチルプレドニゾロンである、請求項４６又は４７に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、２０２１年４月１６日に出願された、米国仮特許出願第６３／１７５，９６８号の優先権の利益を主張する。

【0002】

本開示は、アレルギー性ピーナッツタンパク質又はその抗原性断片を含有する精製されたピーナッツ抽出物を封入する寛容化免疫修飾ナノ粒子を使用してピーナッツアレルギーを治療する方法に関する。

【背景技術】

【0003】

ピーナッツアレルギーは、全米国人口の１．２％近く、及び小児人口の２．５％に影響を及ぼす最も一般的な食物アレルギーのうちの１つであり、過去１０年で発生率が上昇している（Ｃａｎｎｏｎ ＨＥ．Ａｍ Ｊ Ｍａｎａｇ Ｃａｒｅ．２０１８；２４（１９ Ｓｕｐｐｌ）：Ｓ４２８－ｓ４３３）。ピーナッツアレルギーは、病理学的な過免疫応答によって引き起こされ、ピーナッツへの曝露は、悪心、嘔吐、発疹、呼吸障害、血圧低下、及び更には死亡などの軽度から重度の症状につながり得る。

【0004】

健康な免疫系を有する正常な個体は、ピーナッツのような一般的な食品物質において遭遇される抗原に対する非応答性を維持することができるが、ピーナッツアレルギー対象では、ピーナッツ抗原に対する免疫寛容の喪失は、病理学的過免疫応答を駆動する。今日まで、８つのピーナッツタンパク質（Ａｒａ ｈ１～Ａｒａ ｈ８）が、アレルギー性過免疫応答を駆動する優勢な抗原性ピーナッツタンパク質として同定されている（Ｋｅｅｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｐｒａｃｔ．２０１３；１（１）：１０１－１０３）。追加のピーナッツアレルゲンもまた最近報告されており、最大合計１８個のアレルゲン性ピーナッツタンパク質を報告している。Ｏｚｉａｓ－Ａｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｌｌｅｒｇｙ．２０１９ Ｍａｙ；７４（５）：８８８－８９８）。ピーナッツ抗原性タンパク質に対するアレルギー性免疫応答は、上方調節Ｔヘルパー２型（Ｔｈ２）サイトカイン産生（例えば、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－９、及びＩＬ－１３）、並びにＩｇＥ抗体の産生及びマスト細胞及び好塩基球の脱顆粒につながるＢ細胞クラススイッチングを含むＴ細胞依存的メカニズムによって媒介される（Ｓａｍｐａｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．２０１９；１２９（４）：１４３１－１４４０）。

【0005】

現在、ピーナッツアレルギーの治癒はなく、ピーナッツ抗原への曝露の厳密な回避及びアナフィラキシーの管理が患者に利用可能な唯一の選択肢である。ピーナッツ抗原に対するＴ細胞寛容を誘発することができる免疫寛容化療法は、ピーナッツアレルギーの治療のためのゴールドスタンダードとみなされているが、これまで困難であった。免疫寛容化療法を開発するいくつかの試みは、経口免疫療法（ＯＩＴ）、皮下免疫療法（ＳＣＩＴ）、皮表免疫療法（ＥＰＩＴ）、及び舌下免疫療法（ＳＬＩＴ）アプローチを使用して行われている（Ｆｅｕｉｌｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ａｌｌｅｒｇｙ Ａｓｔｈｍａ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｒｅｓ．２０１８；１０（３）：１８９－２０６）。これらの療法の成功は、非常に可変的であり、ピーナッツタンパク質に対する脱感作のみが報告されており、これは偶発的な曝露に対してのみ保護を提供するが、治癒ではない（Ｃｈｉｎｔｈｒａｊａｈ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ．２０１９；３９４（１０２０７）：１４３７－１４４９、Ｖｉｃｋｅｒｙ ｅｔ ａｌ．．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２０１８；３７９（２１）：１９９１－２００１、Ｆｌｅｉｓｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ Ｍｅｄ Ａｓｓｏｃ．２０１９；３２１（１０）：９４６－９５５）。

【発明の概要】

【0006】

１つ以上の抗原を含む、寛容化免疫修飾粒子（ＴＩＭＰ）は、抗原特異的免疫寛容の誘発を介した免疫媒介性障害（例えば、自己免疫疾患及びアレルギー）の治療のために以前に記載されている（参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１３／１３１９２５３及びＷＯ２０１５／０２３７９６）。自己免疫疾患及びアレルギーのいくつかの前臨床モデルにおいて、ＴＩＭＰは、Ｔ細胞寛容を誘発することに有効性を実証している。精製されたピーナッツ抽出物（ＰＰＥ）を封入する及び／又はＡｒａ ｈ１、Ａｒａ ｈ２、Ａｒａ ｈ３、Ａｒａ ｈ５、Ａｒａ ｈ６、Ａｒａ ｈ７、Ａｒａ ｈ８、Ａｒａ ｈ９、Ａｒａ ｈ１０、Ａｒａ ｈ１１、Ａｒａ ｈ１２、Ａｒａ ｈ１３、Ａｒａ ｈ１４、Ａｒａ ｈ１５、Ａｒａ ｈ１６、Ａｒａ ｈ１７、及びＡｒａ ｈ１８を含む、１つ以上のピーナッツタンパク質若しくはその抗原性断片を含む、ＴＩＭＰ（ＴＩＭＰ－ＰＰＥ）を使用したピーナッツ抗原に対する抗原特異的Ｔ細胞寛容の誘発は、潜在的にピーナッツアレルギー（ＰＡ）を治癒する可能性がある。

【0007】

本明細書では、対象におけるピーナッツアレルギーを治療する方法であって、対象にＴＩＭＰ－ＰＰＥを投与することを含み、ＴＩＭＰ－ＰＰＥが、０．１～１２ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、方法が提供される。また、本明細書では、ＰＡに罹患している対象におけるピーナッツ抗原に対するアレルギー性免疫応答を低減する方法であって、対象にＴＩＭＰ－ＰＰＥを投与することを含み、ＴＩＭＰ－ＰＰＥが、約０．１～１２ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、方法が提供される。様々な実施形態では、ＴＩＭＰ－ＰＰＥは、約０．５～１０ｍｇ／ｋｇ、約１～８ｍｇ／ｋｇ、約１．５～１０ｍｇ／ｋｇ、約２～１２ｍｇ／ｋｇ、約２～１０ｍｇ／ｋｇ、約３～１０ｍｇ／ｋｇ、約４～１０ｍｇ／ｋｇ、約４～１２ｍｇ／ｋｇ、又は約５～１２ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。様々な実施形態では、ＴＩＭＰ－ＰＰＥは、約０．１ｍｇ／ｋｇ、０．２５、０．５ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、３．０ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、８．０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、又は１２ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。様々な実施形態では、ＴＩＭＰ－ＰＰＥは、約１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５２５ｍｇ、５５０ｍｇ、５７５ｍｇ、６００ｍｇ、６２５ｍｇ、６５０ｍｇ、６７５ｍｇ、７００ｍｇ、７２５ｍｇ、７５０ｍｇ、７７５ｍｇ、又は８００ｍｇの用量で投与される。

【0008】

様々な実施形態では、ＴＩＭＰ－ＰＰＥは、単回用量又は複数回用量で投与される。様々な実施形態では、ＴＩＭＰ－ＰＰＥは、１週間間隔の２回用量で投与される。様々な実施形態では、ＴＩＭＰ－ＰＰＥは、１週間に１回、２週間毎に１回、３週間毎に１回、４週間毎に１回、２ヶ月毎に１回、３ヶ月毎に１回、６ヶ月毎に１回、又は１年当たり１回投与される。

【0009】

様々な実施形態では、ＴＩＭＰ－ＰＰＥは、１つ以上のピーナッツ抗原及び好適な緩衝剤又は賦形剤を封入するポリ（乳酸コグリコール酸）（ＰＬＧＡ）粒子からなる。様々な実施形態では、ＴＩＭＰ－ＰＰＥ粒子は、表面官能化される。様々な実施形態では、ＴＩＭＰ－ＰＰＥ粒子は、カルボキシル化によって表面官能化される。様々な実施形態では、ＴＩＭＰ－ＰＰＥ粒子は、負のゼータ電位を有する。様々な実施形態では、ＴＩＭＰ－ＰＰＥ粒子の負のゼータ電位は、約－１００ｍＶ～約０ｍＶである。様々な実施形態では、粒子のゼータ電位は、約－１００ｍＶ～約－２５ｍＶ、約－１００～約－３０ｍＶ、約－８０ｍＶ～約－３０ｍＶ、約－７５ｍＶ～約－３０ｍＶ、約－７０ｍＶ～約－３０ｍＶ、約－７５～約－３５ｍＶ、約－７０～約－２５ｍＶ、約－６０ｍＶ～約－３０ｍＶ、約－６０ｍＶ～約－３５ｍＶ、又は約－５０ｍＶ～約－３０ｍＶである。様々な実施形態では、ゼータ電位は、約－２５ｍＶ、－３０ｍＶ、－３５ｍＶ、－４０ｍＶ、－４５ｍＶ、－５０ｍＶ、－５５ｍＶ、－６０ｍＶ、－６５ｍＶ、－７０ｍＶ、－７５ｍＶ、－８０ｍＶ、－８５ｍＶ、－９０ｍＶ、－９５ｍＶ、又は－１００ｍＶである。

【0010】

様々な実施形態では、ＴＩＭＰ－ＰＰＥ粒子のサイズ、又は直径は、０．０５μｍ～約１０μｍである。様々な実施形態では、ＴＩＭＰ－ＰＰＥ粒子の直径は、０．１μｍ～約１０μｍである。様々な実施形態では、ＴＩＭＰ－ＰＰＥ粒子の直径は、０．１μｍ～約５μｍである。様々な実施形態では、ＴＩＭＰ－ＰＰＥ粒子の直径は、０．１μｍ～約３μｍである。様々な実施形態では、ＴＩＭＰ－ＰＰＥ粒子の直径は、０．３μｍ～約５μｍである。様々な実施形態では、ＴＩＭＰ－ＰＰＥ粒子の直径は、約０．３μｍ～約３μｍである。様々な実施形態では、ＴＩＭＰ－ＰＰＥ粒子の直径は、約０．３μｍ～約１μｍである。様々な実施形態では、ＴＩＭＰ－ＰＰＥ粒子の直径は、約０．４μｍ～約１μｍである。様々な実施形態では、ＴＩＭＰ－ＰＰＥ粒子は、約１００～１００００ｎｍ、約１００～５０００ｎｍ、約１００～３０００ｎｍ、約１００～２０００ｎｍ、約３００～５０００ｎｍ、約３００～３０００ｎｍ、約３００～１０００ｎｍ、約３００～８００ｎｍ、約４００～８００ｎｍ、又は約２００～７００ｎｍの直径を有する。様々な実施形態では、ＴＩＭＰ－ＰＰＥ粒子は、約５０ｎｍ、１００ｎｍ、２００ｎｍ、３００ｎｍ、４００ｎｍ、５００ｎｍ、６００ｎｍ、７００ｎｍ、８００ｎｍ、９００ｎｍ、１０００ｎｍ、１１００ｎｍ、１２００ｎｍ、１３００ｎｍ、１４００ｎｍ、１５００ｎｍ、又は２０００ｎｍの直径を有する。様々な実施形態では、負に帯電した粒子の直径は、４００ｎｍ～８００ｎｍである。

【0011】

様々な実施形態では、ＴＩＭＰ－ＰＰＥは、静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、又は経口投与される。

【0012】

様々な実施形態では、ＴＩＭＰ－ＰＰＥは、約０．０５ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬの濃度で投与される。様々な実施形態では、ＴＩＭＰ－ＰＰＥは、約０．１ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ、２ｍｇ／ｍＬ、３ｍｇ／ｍＬ、４ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ、６ｍｇ／ｍＬ、７ｍｇ／ｍＬ、８ｍｇ／ｍＬ、９ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１１ｍｇ／ｍＬ、１２．５ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、１７．５ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、又は５０ｍｇ／ｍＬの濃度で投与される。様々な実施形態では、ＴＩＭＰ－ＰＰＥは、約１、２、３、４、５、６、７、又は８時間持続する静脈内注入を介して投与される。

【0013】

様々な実施形態では、ＴＩＭＰ－ＰＰＥは、単独で又は１つ以上の追加の治療剤と組み合わせて投与される。様々な実施形態では、追加の治療剤は、ＩｇＥの阻害剤、好塩基球活性化の阻害剤、マスト細胞活性化の阻害剤、抗ヒスタミン、又は小分子若しくは生物学的治療剤である。様々な実施形態では、追加の治療剤は、ＩｇＥを阻害する。様々な実施形態では、追加の治療剤は、好塩基球活性化を阻害する。様々な実施形態では、追加の治療剤は、マスト細胞活性化を阻害する。様々な実施形態では、追加の治療剤は、生体又は低分子である。様々な実施形態では、追加の治療剤は、抗ＩｇＥ抗体、抗ＩＬ－４Ｒα抗体、抗ＩＬ１３抗体、抗ＩＬ－３３抗体、抗ヒスタミン、ステロイド、コルチコステロイド、ロイコトリエン修飾剤、又は非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である。

【0014】

様々な実施形態では、追加の治療剤は、抗ヒスタミンである。様々な実施形態では、抗ヒスタミンは、第一世代抗ヒスタミンである。様々な実施形態では、抗ヒスタミンは、第二世代抗ヒスタミンである。様々な実施形態では、抗ヒスタミンは、ブロムフェニラミン、マレイン酸カルビノキサミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、トリプロリジン、アゼラスチン、セチリジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、レボセトリジン、ドキシラミン、エバスチン、エンブラミン、エピネフリン、フェキソフェナジン、ロラタジン、及びオロパタジンからなる群から選択される。

【0015】

様々な実施形態では、追加の治療剤は、ステロイドである。様々な実施形態では、ステロイドは、ベクロメタゾン、シクレソニド、フロ酸フルチカゾン、モメタゾン、ブデノシド、フルチカゾン、トリアムシノロン、及びロテプレドノールからなる群から選択される。

【0016】

様々な実施形態では、追加の治療剤は、コルチコステロイドである。様々な実施形態では、コルチコステロイドは、コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、及びヒドロコルチゾンからなる群から選択される。

【0017】

様々な実施形態では、追加の治療剤は、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である。様々な実施形態では、ＮＳＡＩＤは、非選択的ＮＳＡＩＤである。様々な実施形態では、ＮＳＡＩＤは、ＣＯＸ－２選択的ＮＳＡＩＤである。様々な実施形態では、ＮＳＡＩＤは、ＣＯＸ－１選択的ＮＳＡＩＤである。様々な実施形態では、ＮＳＡＩＤは、プロスタグランジンシンターゼ阻害剤である。様々な実施形態では、ＮＳＡＩＤは、ジクロフェナク、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジフルニサル、エトドラック、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、ケトロラック、ケトロラックトロメタミン、ケトプロフェン、トルメチン、トルメチンナトリウム、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、インドメタシンナトリウム、スリンダク、フェルビナク、ピロキシカム、メフェナム酸、メクロフェナメートナトリウム、メロキシカム、ナブメトン、オキサプロジン、ピロキシカム、セレコキシブ、エトドラック、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ロフェコキシブ、及びバルデコキシブからなる群から選択される。

【0018】

様々な実施形態では、追加の治療剤は、ロイコトリエン修飾剤である。様々な実施形態では、ロイコトリエン修飾剤は、抗ロイコトリエンである。様々な実施形態では、ロイコトリエン修飾剤は、ロイコトリエン受容体アンタゴニストである。様々な実施形態では、ロイコトリエン修飾剤は、ロイコトリエン合成阻害剤である。様々な実施形態では、ロイコトリエン修飾剤は、モンテルカスト、ジレウトン、及びザフィルルカストからなる群から選択される。

【0019】

様々な実施形態では、生物学的製剤は、抗体である。様々な実施形態では、抗体は、抗ＩｇＥ、抗ＩＬ－４Ｒα、抗ＩＬ－１３、又は抗ＩＬ－３３抗体である。様々な実施形態では、抗ＩｇＥ抗体は、オマリズマブ（ＸＯＬＡＩＲ（登録商標））である。様々な実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒα抗体は、デュピルマブ（ＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標））である。様々な実施形態では、抗ＩＬ－３３抗体は、エトキヌマブである。様々な実施形態では、追加の治療剤は、ＴＩＭＰ－ＰＰＥの投与前、その間、又はその後に投与される。様々な実施形態では、追加の治療剤は、静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、又は経口投与される。

【0020】

本開示は、対象におけるピーナッツアレルギーを治療する方法であって、対象に抗ＩｇＥ抗体と組み合わせてＴＩＭＰ－ＰＰＥを投与することを含み、ＴＩＭＰ－ＰＰＥが、約０．１ｍｇ／ｋｇ～１２ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、抗ＩｇＥ抗体が、約１０ｍｇ～約５００ｍｇの用量で投与される、方法を記載する。様々な実施形態では、抗ＩｇＥ抗体は、オマリズマブ（ＸＯＬＡＩＲ（登録商標））である。様々な実施形態では、ＴＩＭＰ－ＰＰＥは、約０．５～１０ｍｇ／ｋｇ、約１～８ｍｇ／ｋｇ、約１．５～１０ｍｇ／ｋｇ、約２～１２ｍｇ／ｋｇ、約２～１０ｍｇ／ｋｇ、約３～１０ｍｇ／ｋｇ、約４～１０ｍｇ／ｋｇ、約４～１２ｍｇ／ｋｇ、若しくは約５～１２ｍｇ／ｋｇ、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ、０．２５、０．５ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、８．０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、若しくは１２ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。様々な実施形態では、ＴＩＭＰ－ＰＰＥは、約１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５２５ｍｇ、５５０ｍｇ、５７５ｍｇ、６００ｍｇ、６２５ｍｇ、６５０ｍｇ、６７５ｍｇ、７００ｍｇ、７２５ｍｇ、７５０ｍｇ、７７５ｍｇ、又は８００ｍｇの用量で投与される。様々な実施形態では、ＴＩＭＰ－ＰＰＥと組み合わせて投与される抗ＩｇＥ抗体は、約１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、又は５００ｍｇの用量で投与される。様々な実施形態では、抗ＩｇＥ抗体の用量レベルは、血清ＩｇＥレベルに基づいて決定される。様々な実施形態では、血清ＩｇＥレベルは、３０～１００ＩＵ／ｍＬ、１００～２００ＩＵ／ｍＬ、２００～３００ＩＵ／ｍＬ、３００～４００ＩＵ／ｍＬ、４００～５００ＩＵ／ｍＬ、５００～６００ＩＵ／ｍＬ、６００～７００ＩＵ／ｍＬ、７００～８００ＩＵ／ｍＬ、８００～９００ＩＵ／ｍＬ、９００～１０００ＩＵ／ｍＬ、１０００～１１００ＩＵ／ｍＬ、１１００～１２００ＩＵ／ｍＬ、１２００～１３００ＩＵ／ｍＬ、１３００～１４００ＩＵ／ｍＬ、又は１４００～１５００ＩＵ／ｍＬである。様々な実施形態では、抗ＩｇＥ抗体の用量レベルは、対象の体重に基づいて決定される。様々な実施形態では、対象の体重は、３０～４０ｋｇ、４０～５０ｋｇ、５０～６０ｋｇ、６０～７０ｋｇ、７０～８０ｋｇ、８０～９０ｋｇ、９０～１２５ｋｇ、又は１２５～１５０ｋｇである。

【0021】

様々な実施形態では、抗ＩｇＥ抗体は、単回用量又は複数回用量で投与される。様々な実施形態では、抗ＩｇＥ抗体は、週１回、２週間毎に１回、３週間毎に１回、又は４週間毎に１回投与される。様々な実施形態では、抗ＩｇＥ抗体は、ＴＩＭＰ－ＰＰＥの投与前に、それと同時に、又はその後に投与される。様々な実施形態では、抗ＩｇＥ抗体は、ＴＩＭＰ－ＰＰＥの投与前１週間、２週間、３週間、４週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、又は１２ヶ月にわたって投与される。様々な実施形態では、抗ＩｇＥ抗体は、ＴＩＭＰ－ＰＰＥの投与後１週間、２週間、３週間、又は４週間にわたって投与される。

【0022】

本開示は、ピーナッツアレルギーを治療するための方法であって、対象に、抗ＩｇＥ抗体と組み合わせてＴＩＭＰ－ＰＰＥを投与することを含み、対象が、ＴＩＭＰ－ＰＰＥの投与前に、２週間にわたって週１回又は４週間にわたって週１回、抗ＩｇＥ抗体を投与され、ＴＩＭＰ－ＰＰＥが、１週間間隔の２回用量で、０．１ｍｇ／ｋｇ～１２ｍｇ／ｋｇの用量レベルで投与され、抗ＩｇＥ抗体が、約５０ｍｇ～５００ｍｇの用量レベルで投与される、方法を提供する。

【0023】

本開示は、対象におけるピーナッツアレルギーを治療する方法であって、対象に抗ＩＬ－４Ｒα抗体と組み合わせてＴＩＭＰ－ＰＰＥを投与することを含み、ＴＩＭＰ－ＰＰＥが、約０．１ｍｇ／ｋｇ～１２ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、抗ＩＬ－４Ｒα抗体が、約１０ｍｇ～約５００ｍｇの用量で投与される、方法を記載する。様々な実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒα抗体は、デュピルマブ（ＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標））である。様々な実施形態では、ＴＩＭＰ－ＰＰＥは、約０．５～１０ｍｇ／ｋｇ、約１～８ｍｇ／ｋｇ、約１．５～１０ｍｇ／ｋｇ、約２～１２ｍｇ／ｋｇ、約２～１０ｍｇ／ｋｇ、約３～１０ｍｇ／ｋｇ、約４～１０ｍｇ／ｋｇ、約４～１２ｍｇ／ｋｇ、若しくは約５～１２ｍｇ／ｋｇ、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ、０．２５、０．５ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、８．０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、若しくは１２ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。様々な実施形態では、ＴＩＭＰ－ＰＰＥは、約１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５２５ｍｇ、５５０ｍｇ、５７５ｍｇ、６００ｍｇ、６２５ｍｇ、６５０ｍｇ、６７５ｍｇ、７００ｍｇ、７２５ｍｇ、７５０ｍｇ、７７５ｍｇ、又は８００ｍｇの用量で投与される。様々な実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒα抗体は、約１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５２５ｍｇ、５５０ｍｇ、５７５ｍｇ、又は６００ｍｇの用量で投与される。様々な実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒα抗体の用量レベルは、血清ＩｇＥレベルに基づいて決定される。様々な実施形態では、血清ＩｇＥレベルは、３０～１００ＩＵ／ｍＬ、１００～２００ＩＵ／ｍＬ、２００～３００ＩＵ／ｍＬ、３００～４００ＩＵ／ｍＬ、４００～５００ＩＵ／ｍＬ、５００～６００ＩＵ／ｍＬ、６００～７００ＩＵ／ｍＬ、７００～８００ＩＵ／ｍＬ、８００～９００ＩＵ／ｍＬ、９００～１０００ＩＵ／ｍＬ、１０００～１１００ＩＵ／ｍＬ、１１００～１２００ＩＵ／ｍＬ、１２００～１３００ＩＵ／ｍＬ、１３００～１４００ＩＵ／ｍＬ、又は１４００～１５００ＩＵ／ｍＬである。様々な実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒα抗体用量レベルは、対象の体重に基づいて決定される。様々な実施形態では、対象の体重は、３０～４０ｋｇ、４０～５０ｋｇ、５０～６０ｋｇ、６０～７０ｋｇ、７０～８０ｋｇ、８０～９０ｋｇ、９０～１２５ｋｇ、又は１２５～１５０ｋｇである。様々な実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒα抗体は、単回用量又は複数回用量で投与される。様々な実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒα抗体は、週１回、２週間毎に１回、３週間毎に１回、又は４週間毎に１回投与される。様々な実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒα抗体は、ＴＩＭＰ－ＰＰＥの投与前に、それと同時に、又はその後に投与される。様々な実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒα抗体は、ＴＩＭＰ－ＰＰＥの投与前１週間、２週間、３週間、又は４週間にわたって投与される。様々な実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒα抗体は、ＴＩＭＰ－ＰＰＥの投与後１週間、２週間、３週間、又は４週間にわたって投与される。様々な実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒα抗体は、２回の用量にわたって４００ｍｇ～６００ｍｇの初期用量レベル、続いて後続用量にわたって２００ｍｇ～３００ｍｇの維持用量レベルで投与される。

【0024】

様々な実施形態では、ＴＩＭＰ－ＰＰＥと組み合わせて投与される抗ヒスタミンは、約０．０５ｍｇ～２０００ｍｇの用量で投与される。様々な実施形態では、抗ヒスタミンは、約０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、１０００ｍｇ、１５００ｍｇ、又は２０００ｍｇの用量で投与される。様々な実施形態では、抗ヒスタミンは、単回用量又は複数回用量で投与される。様々な実施形態では、抗ヒスタミンは、１日１回、週１回、２週間毎に１回、３週間毎に１回、又は４週間毎に１回投与される。様々な実施形態では、抗ヒスタミンは、１日２回、３回、４回、５回、又は６回投与される。様々な実施形態では、抗ヒスタミンは、ＴＩＭＰ－ＰＰＥの投与前に、それと同時に、又はその後に投与される。様々な実施形態では、抗ヒスタミンは、ＴＩＭＰ－ＰＰＥの投与前１週間、２週間、３週間、４週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、又は１２ヶ月にわたって投与される。様々な実施形態では、抗ヒスタミンは、ＴＩＭＰ－ＰＰＥの投与後１週間、２週間、３週間、４週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、又は１２ヶ月にわたって投与される。様々な実施形態では、抗ヒスタミンは、ＴＩＭＰ－ＰＰＥの投与の５、１０、１５、３０、４５、又は６０分前に投与される。様々な実施形態では、抗ヒスタミンは、ＴＩＭＰ－ＰＰＥの投与の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、３６、４８、７２、又は９６時間前に投与される。様々な実施形態では、抗ヒスタミンは、ＴＩＭＰ－ＰＰＥの投与の１、２、３、４、５、６、又は７日前に投与される。

【0025】

様々な実施形態では、ＴＩＭＰ－ＰＰＥと組み合わせて投与されるステロイドは、約０．０５ｍｇ～２０００ｍｇの用量で投与される。様々な実施形態では、ステロイドは、約０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、１０００ｍｇ、１５００ｍｇ、又は２０００ｍｇの用量で投与される。様々な実施形態では、ステロイドは、単回用量又は複数回用量で投与される。様々な実施形態では、ステロイドは、１日１回、週１回、２週間毎に１回、３週間毎に１回、又は４週間毎に１回投与される。様々な実施形態では、ステロイドは、１日２回、３回、４回、５回、又は６回投与される。様々な実施形態では、ステロイドは、ＴＩＭＰ－ＰＰＥの投与前に、それと同時に、又はその後に投与される。様々な実施形態では、ステロイドは、ＴＩＭＰ－ＰＰＥの投与前１週間、２週間、３週間、４週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、又は１２ヶ月にわたって投与される。様々な実施形態では、コステロイドは、ＴＩＭＰ－ＰＰＥの投与後１週間、２週間、３週間、４週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、又は１２ヶ月にわたって投与される。様々な実施形態では、ステロイドは、ＴＩＭＰ－ＰＰＥの投与の５、１０、１５、３０、４５、又は６０分前に投与される。様々な実施形態では、ステロイドは、ＴＩＭＰ－ＰＰＥの投与の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、３６、４８、７２、又は９６時間前に投与される。様々な実施形態では、ステロイドは、ＴＩＭＰ－ＰＰＥの投与の１、２、３、４、５、６、又は７日前に投与される。

【0026】

様々な実施形態では、コルチコステロイドと組み合わせて投与されるＴＩＭＰ－ＰＰＥは、約０．０５ｍｇ～２０００ｍｇの用量で投与される。様々な実施形態では、コルチコステロイドは、約０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、１０００ｍｇ、１５００ｍｇ、又は２０００ｍｇの用量で投与される。様々な実施形態では、コルチコステロイドは、単回用量又は複数回用量で投与される。様々な実施形態では、コルチコステロイドは、１日１回、週１回、２週間毎に１回、３週間毎に１回、又は４週間毎に１回投与される。様々な実施形態では、コルチコステロイドは、１日２回、３回、４回、５回、又は６回投与される。様々な実施形態では、コルチコステロイドは、ＴＩＭＰ－ＰＰＥの投与前に、それと同時に、又はその後に投与される。様々な実施形態では、コルチコステロイドは、ＴＩＭＰ－ＰＰＥの投与前１週間、２週間、３週間、４週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、又は１２ヶ月にわたって投与される。様々な実施形態では、コルチコステロイドは、ＴＩＭＰ－ＰＰＥの投与後１週間、２週間、３週間、４週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、又は１２ヶ月にわたって投与される。様々な実施形態では、コルチコステロイドは、ＴＩＭＰ－ＰＰＥの投与の５、１０、１５、３０、４５、又は６０分前に投与される。様々な実施形態では、コルチコステロイドは、ＴＩＭＰ－ＰＰＥの投与の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、３６、４８、７２、又は９６時間前に投与される。様々な実施形態では、コルチコステロイドは、ＴＩＭＰ－ＰＰＥの投与の１、２、３、４、５、６、又は７日前に投与される。

【0027】

様々な実施形態では、ＴＩＭＰ－ＰＰＥと組み合わせて投与されるＮＳＡＩＤは、約０．０５ｍｇ～２０００ｍｇの用量で投与される。様々な実施形態では、ＮＳＡＩＤは、約０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、１０００ｍｇ、１５００ｍｇ、又は２０００ｍｇの用量で投与される。様々な実施形態では、ＮＳＡＩＤは、単回用量又は複数回用量で投与される。様々な実施形態では、ＮＳＡＩＤは、１日１回、週１回、２週間毎に１回、３週間毎に１回、又は４週間毎に１回投与される。様々な実施形態では、ＮＳＡＩＤは、１日２回、３回、４回、５回、又は６回投与される。様々な実施形態では、ＮＳＡＩＤは、ＴＩＭＰ－ＰＰＥの投与前に、それと同時に、又はその後に投与される。様々な実施形態では、ＮＳＡＩＤは、ＴＩＭＰ－ＰＰＥの投与前１週間、２週間、３週間、４週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、又は１２ヶ月にわたって投与される。様々な実施形態では、ＮＳＡＩＤは、ＴＩＭＰ－ＰＰＥの投与後１週間、２週間、３週間、４週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、又は１２ヶ月にわたって投与される。様々な実施形態では、ＮＳＡＩＤは、ＴＩＭＰ－ＰＰＥの投与の５、１０、１５、３０、４５、又は６０分前に投与される。様々な実施形態では、ＮＳＡＩＤは、ＴＩＭＰ－ＰＰＥの投与の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、３６、４８、７２、又は９６時間前に投与される。様々な実施形態では、ＮＳＡＩＤは、ＴＩＭＰ－ＰＰＥの投与の１、２、３、４、５、６、又は７日前に投与される。

【0028】

様々な実施形態では、ＴＩＭＰ－ＰＰＥと組み合わせて投与されるロイコトリエン修飾剤は、約０．０５ｍｇ～２０００ｍｇの用量で投与される。様々な実施形態では、ロイコトリエン修飾剤は、約０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、１０００ｍｇ、１５００ｍｇ、又は２０００ｍｇの用量で投与される。様々な実施形態では、ロイコトリエン修飾剤は、単回用量又は複数回用量で投与される。様々な実施形態では、ロイコトリエン修飾剤は、１日１回、週１回、２週間毎に１回、３週間毎に１回、又は４週間毎に１回投与される。様々な実施形態では、ロイコトリエン修飾剤は、１日２回、３回、４回、５回、又は６回投与される。様々な実施形態では、ロイコトリエン修飾剤は、ＴＩＭＰ－ＰＰＥの投与前に、それと同時に、又はその後に投与される。様々な実施形態では、ロイコトリエン修飾剤は、ＴＩＭＰ－ＰＰＥの投与前１週間、２週間、３週間、４週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、又は１２ヶ月にわたって投与される。様々な実施形態では、ロイコトリエン修飾剤は、ＴＩＭＰ－ＰＰＥの投与後１週間、２週間、３週間、４週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、又は１２ヶ月にわたって投与される。様々な実施形態では、ロイコトリエン修飾剤は、ＴＩＭＰ－ＰＰＥの投与の５、１０、１５、３０、４５、又は６０分前に投与される。様々な実施形態では、ロイコトリエン修飾剤は、ＴＩＭＰ－ＰＰＥの投与の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、３６、４８、７２、又は９６時間前に投与される。様々な実施形態では、ロイコトリエン修飾剤は、ＴＩＭＰ－ＰＰＥの投与の１、２、３、４、５、６、又は７日前に投与される。

【0029】

ＴＩＭＰ－ＰＰＥが、本明細書に記載される追加の治療剤とともに投与される場合、ＴＩＭＰ－ＰＰＥは、単回用量又は複数回用量で投与されることが企図される。様々な実施形態では、ＴＩＭＰ－ＰＰＥは、１週間間隔の２回用量で投与される。

【0030】

様々な実施形態では、ＴＩＭＰ－ＰＰＥを、単独で又は１つ以上の追加の治療剤と組み合わせて、それを必要とする対象に投与することは、ピーナッツアレルギーの１つ以上の症状を緩和する。様々な実施形態では、ピーナッツアレルギーの症状は、皮膚反応、蕁麻疹、皮膚発赤、皮膚腫脹、かゆみ、喉の絞扼感（ｔｉｇｈｔｅｎｉｎｇ）、呼吸困難、息切れ、及びアナフィラキシーからなる群から選択される。

【0031】

様々な実施形態では、ＴＩＭＰ－ＰＰＥを、単独で又は１つ以上の追加の治療剤と組み合わせて、それを必要とする対象に投与することは、ピーナッツタンパク質に対するアレルギー性免疫応答の持続時間及び重症度を低減する。様々な実施形態では、ＴＩＭＰ－ＰＰＥを、単独で又は１つ以上の追加の治療剤と組み合わせて、それを必要とする対象に投与することは、ピーナッツタンパク質への曝露後にアレルギー性免疫応答の持続時間及び重症度を低減する。様々な実施形態では、アレルギー性免疫応答は、Ｔｈ２細胞応答、Ｂ細胞活性化、好塩基球活性化、好酸球活性化、マスト細胞活性化、及び／又はＩｇＥ誘発である。様々な実施形態では、ピーナッツアレルギーの１つ以上の症状を緩和すること、並びに／又はピーナッツタンパク質に対するアレルギー性免疫応答の持続時間及び重症度を低減することにおけるＴＩＭＰ－ＰＰＥの有効性は、対象からの１つ以上の生体試料のアッセイから決定される。様々な実施形態では、生体試料は、全血、末梢血、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、血清、血漿、尿、脳脊髄液（ＣＳＦ）、便、組織生検、及び／又は骨髄生検からなる群から選択される。様々な実施形態では、ピーナッツアレルギーの１つ以上の症状を緩和すること、並びに／又はピーナッツタンパク質に対するアレルギー性免疫応答の持続時間及び重症度を低減することにおけるＴＩＭＰ－ＰＰＥの有効性は、二重盲検プラセボ対照食物チャレンジ（ＤＢＰＣＦＣ）によって決定される。様々な実施形態では、ピーナッツアレルギーの１つ以上の症状を緩和すること、並びに／又はピーナッツタンパク質に対するアレルギー性免疫応答の持続時間及び重症度を低減することにおけるＴＩＭＰ－ＰＰＥの有効性は、皮膚プリック試験（ＳＰＴ）によって決定される。

【0032】

本明細書に記載される、各特徴若しくは実施形態、又は組み合わせは、本発明の態様のいずれかの非限定的、例示的な例であり、そのようなものとして、本明細書に記載される、任意の他の特徴若しくは実施形態、又は組み合わせと組み合わせ可能であることを意味することが理解される。例えば、特徴が「一実施形態」、「いくつかの実施形態」、「特定の実施形態」、「更なる実施形態」、「特定の例示的な実施形態」、及び／又は「別の実施形態」などの言語で説明される場合、これらのタイプの実施形態の各々は、本明細書に記載される任意の他の特徴、又は特徴の組み合わせと組み合わされることが意図される特徴の非限定的な例であり、全ての可能な組み合わせを列挙する必要はない。そのような特徴又は特徴の組み合わせは、本発明の態様のいずれかに適用される。範囲内に該当する値の例が開示される場合、これらの例のいずれかは、範囲の可能なエンドポイントとして企図され、そのようなエンドポイント間の任意及び全ての数値が企図され、上限及び下限エンドポイントの任意及び全ての組み合わせが想定される。

【0033】

本明細書における見出しは、読者の便宜のためであり、限定することを意図するものではない。本発明の追加の態様、実施形態、及び変形は、詳細な説明及び／又は図面及び／又は特許請求の範囲から明らかであろう。

【図面の簡単な説明】

【0034】

【図1A-1E】予防的ＣＮＰ－２０１治療に対するピーナッツ特異的抗体応答である。ＣＮＰ－２０１は、有意なピーナッツ特異的抗体応答を誘発しない。ＩｇＭ、ＩｇＧ、及びＩｇＥ応答の誘発の１４日目の測定値は、ＣＮＰ－２０１の２回投与（０日目及び７日目）後、並びにピーナッツ／ミョウバンプライミング（図１Ａ～１Ｃ）前に取得され、３５日目の測定値は、ピーナッツ／ミョウバンプライミング（１４日目及び２８日目）後に取得された。ピーナッツ特異的抗体応答は、ピーナッツ特異的ＥＬＩＳＡによって評価した（図１Ｄ～１Ｅ）。

【図2】予防的ＣＮＰ－２０１治療に対するピーナッツ特異的Ｔ細胞応答である。ＣＮＰ－２０１は、ＣＮＰ－２０１の２回投与（０日目及び７日目）後及びピーナッツ／ミョウバンでのプライミング（１４日目及び２８日目）後の３５日目の精製されたピーナッツ抽出物の存在下での全脾細胞のエクスビボリコールによって決定されるように、ピーナッツ特異的Ｔ細胞応答を阻害する。脾細胞が精製ピーナッツ抽出物の存在下で培養されたとき、ＣＮＰ－２０１治療されたマウスから収集された脾Ｔ細胞は、有意により少ないＴｈ２関連サイトカイン（ＩＬ－４、ＩＬ－５、及びＩＬ－１３）を分泌した。

【図3】３５日目のＰＰＥチャレンジ後のアナフィラキシー安全性である。３５日目に、マウスを２００μｇのＰＰＥで注射し、６０分の期間にわたってアナフィラキシーの徴候について追跡した。抗ＩｇＥでの共治療は、対照抗体での共治療と比較してアナフィラキシーの徴候を有意に減少させた。追加的に、抗ＩｇＥでの共治療は、チャレンジ後６０分で有意に減少した血液中のＭＣＰＴ－１をもたらした。ＣＮＰ－２０１治療は、無負荷ＣＮＰでの治療と比較してアナフィラキシーの徴候を有意に改変しなかった。アナフィラキシースコアリングは、以下の尺度に従って行った：０＝マウスは正常で活動的に見える；１＝マウスはむくんでいるように見え、かつ／又は逆立った毛を有する；２＝マウスはむくんでいるように見え、かつ／又は逆立った毛を有し、息切れを有する；３＝マウスはむくんでいるように見え、かつ／又は逆立った毛、息切れ、及び制限された動きを有し、かつ／又は横たわっている；死亡。

【図4】治療的ＣＮＰ－２０１治療に対するピーナッツ特異的抗体応答である。ＣＮＰ－２０１は、ピーナッツ特異的ＩｇＧ１及びＩｇＥのレベルを減少させる。ＩｇＭ、ＩｇＧ１、及びＩｇＥ応答の３５日目の測定値は、ピーナッツ／ミョウバンプライミング（０日目及び１４日目）、抗ＩｇＥ又は対照抗体の４回投与（２０日目、２４日目、２８日目、及び３２日目）、及びＣＮＰ－２０１又は無負荷ＣＮＰ対照の２回投与（２１日目及び２８日目）後に取得された。ピーナッツ特異的抗体応答は、ピーナッツ特異的ＥＬＩＳＡによって評価した。

【図5A-5E】治療的ＣＮＰ－２０１治療に対するピーナッツ特異的Ｔ細胞応答である。ＣＮＰ－２０１は、ピーナッツ／ミョウバンプライミング（０日目及び１４日目）、抗ＩｇＥ又は対照抗体の４回投与（２０日目、２４日目、２８日目、及び３２日目）、及びＣＮＰ－２０１又は無負荷ＣＮＰ対照の２回投与（２１日目及び２８日目）後の３５日目に精製ピーナッツ抽出物の存在下での全脾細胞のエクスビボリコールによって決定されるように、ピーナッツ特異的Ｔ細胞応答を阻害する。以下のサイトカインのレベルを測定した：ＩＦＮ－γ（図５Ａ）、ＩＬ－４（図５Ｂ）、ＩＬ－５（図５Ｃ）、ＩＬ－１０（図５Ｄ）、及びＩＬ－１３（図５Ｅ）。

【図6A】ＣＮＰ－２０１粒子のヒト試験のパートＡに参加する対象についての事象のスケジュールである。図６Ｂ．ＣＮＰ－２０１粒子のヒト試験のパートＢに参加する対象についての事象のスケジュールである。

【発明を実施するための形態】

【0035】

本開示は、免疫療法を受けた後の対象における免疫寛容の誘発及び維持を監視するための方法論を提供する。

【0036】

定義
別段に記載されない限り、本明細書及び特許請求の範囲を含む、本出願で使用される以下の用語は、以下に与えられる定義を有する。

【0037】

本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、不定冠詞「ａ」及び「ａｎ」並びに定冠詞「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに別段の指示をしない限り、複数及び単数の指示対象を含む。

【0038】

「約」又は「およそ」という用語は、当業者によって決定される特定の値についての許容誤差を意味し、それは値がどのように測定又は決定されるかに一部依存する。特定の実施形態では、「約」又は「およそ」という用語は、１、２、３、又は４標準偏差以内を意味する。特定の実施形態では、「約」又は「およそ」という用語は、所与の値又は範囲の３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、又は０．０５％以内を意味する。一連の２つ以上の数値における最初の数値に「約」又は「およそ」という用語が先行するときはいつでも、「約」又は「およそ」という用語は、その一連における数値の各１つに適用されることが理解される。

【0039】

本明細書で使用される「粒子」は、任意の非組織由来組成物を指し、スフェア若しくはスフェア様実体、ビーズ、又はリポソームであり得る。「粒子」という用語、「免疫修飾粒子」という用語、「担体粒子」という用語、及び「ビーズ」という用語は、文脈に応じて交換可能に使用され得る。追加的に、「粒子」という用語は、ビーズ及びスフェアを包含するように使用され得る。

【0040】

本明細書で使用される「負に帯電した粒子」は、ゼロ未満である実効表面電荷を有するように修飾された粒子を指す。

【0041】

「カルボキシル化粒子」又は「カルボキシル化ビーズ」又は「カルボキシル化スフェア」は、その表面上にカルボキシル基を含有するように修飾された任意の粒子を含む。いくつかの実施形態では、カルボキシル基の付加は、例えば、ＭＡＲＣＯなどのスカベンジャー受容体との相互作用を通して、循環からの粒子の食細胞／単球取り込みを増強する。粒子のカルボキシル化は、カルボキシル基を付加する任意の化合物を使用して達成することができる。

【0042】

本明細書で使用される「ＴＩＭＰ－ＰＰＥ」は、ピーナッツ抽出物、又はＡｒａ ｈ１、Ａｒａ ｈ２、Ａｒａ ｈ３、Ａｒａ ｈ５、Ａｒａ ｈ６、Ａｒａ ｈ７、Ａｒａ ｈ８、Ａｒａ ｈ９、Ａｒａ ｈ１０、Ａｒａ ｈ１１、Ａｒａ ｈ１２、Ａｒａ ｈ１３、Ａｒａ ｈ１４、Ａｒａ ｈ１５、Ａｒａ ｈ１６、Ａｒａ ｈ１７、及びＡｒａ ｈ１８を含む、１つ以上のピーナッツタンパク質若しくはその抗原性断片を含む、負に帯電した寛容化免疫修飾粒子（ＴＩＭＰ）を指す。

【0043】

本明細書で使用される場合、「Ｔｈ細胞」又は「ヘルパーＴ細胞」という用語は、ＣＤ４^＋細胞を指す。ＣＤ４^＋ Ｔ細胞は、Ｂ細胞の形質細胞及びメモリーＢ細胞への成熟、並びに細胞傷害性Ｔ細胞及びマクロファージの活性化を含む、免疫学的プロセスで他の白血球を補助する。Ｔ細胞は、抗原提示細胞（ＡＰＣ）の表面上で発現される、ＭＨＣクラスＩＩ分子によってペプチド抗原を提示されるときに活性化される。

【0044】

本明細書で使用される場合、「Ｔｈ１細胞」という用語は、炎症誘発性メディエーターを産生するＴｈ細胞のサブセットを指す。Ｔｈ１細胞は、サイトカインを分泌して免疫応答を促進し、部分的には好中球及びマクロファージの感染組織への動員を媒介することによって、病原体に対する宿主防御において役割を果たす。Ｔｈ１細胞は、ＩＦＮ－ガンマ、ＩＬ－２、ＩＬ－１０、及びＴＮＦアルファ／ベータを含むサイトカインを分泌して、ウイルス及びいくつかの細菌などの細胞内病原体に対する防御を調整する。

【0045】

本明細書で使用される場合、「Ｔｈ２細胞」という用語は、細胞外寄生虫、細菌、アレルゲン、及び毒素に対する抗体媒介性免疫応答の活性化及び維持を媒介するＴｈ細胞のサブセットを指す。Ｔｈ２細胞は、抗体産生、好酸球活性化、及びいくつかのマクロファージ機能の阻害に関与する、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－９、ＩＬ－１３、及びＩＬ－１７Ｅ（ＩＬ－２５）などの様々なサイトカインを産生することによってこれらの機能を媒介し、よって食細胞に依存しない保護応答を提供する。

【0046】

「ポリペプチド」及び「タンパク質」は、ペプチド結合又はペプチド結合アイソステアを介して結合した、アミノ酸残基、関連する天然に存在する構造バリアント、及びその合成の天然に存在しないアナログで構成されるポリマーを指す。合成ポリペプチドは、例えば、自動ポリペプチド合成装置を使用して、合成することができる。「ポリペプチド」及び「タンパク質」という用語は、産生物の最小長に限定されない。「タンパク質」という用語は、典型的には、大きなポリペプチドを指す。「ペプチド」という用語は、典型的には、短いポリペプチドを指す。よって、ペプチド、オリゴペプチド、ダイマー、、マルチマーなどが定義内に含まれる。完全長タンパク質及びその断片の両方が定義によって包含される。「ポリペプチド」及び「タンパク質」という用語はまた、ポリペプチド又はタンパク質の発現後修飾、例えば、グリコシル化、アセチル化、リン酸化などを含む。更に、本開示の目的のために、「ポリペプチド」は、ネイティブ配列への、「修飾」、例えば、欠失、付加、置換（本質的に保存的であり得るか、あるいはヒトタンパク質に一般的に存在する２０個のアミノ酸のいずれか、又は任意の他の天然に存在するか若しくは天然に存在しないか若しくは非定型のアミノ酸での置換を含み得る）、及び化学修飾（例えば、ペプチド模倣物の付加又はそれでの置換）を含むことができる。これらの修飾は、部位特異的変異誘発を通して、又は化学部分を除去若しくは結合するためのアミノ酸の化学修飾を通して、意図的であり得るか、あるいはタンパク質を産生する宿主細胞を介して発生する変異を通して、又は宿主細胞トランスフェクション前のＰＣＲ増幅に起因するエラーを通してなど、偶発的であり得る。

【0047】

本明細書で使用される「抗原性部分」又は「抗原」は、宿主の免疫系によって認識される任意の部分、例えば、ペプチドを指す。抗原性部分の例としては、これらに限定されないが、自己抗原、アレルゲン、酵素、及び／又は細菌若しくはウイルスタンパク質、ペプチド、薬物、又は成分が挙げられる。

【0048】

「薬学的に許容される担体」は、標準的な薬学的担体、緩衝剤などのいずれか、例えば、リン酸緩衝生理食塩水、デキストロースの５％水溶液、及びエマルジョン（例えば、油／水又は水／油エマルジョン）を指す。賦形剤の非限定的な例としては、アジュバント、結合剤、充填剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、湿潤剤、潤滑剤、流動促進剤、甘味剤、香味剤、及び着色剤が挙げられる。好適な薬学的担体、賦形剤、及び希釈剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９ｔｈ Ｅｄ．（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，１９９５）に記載される。好ましい薬学的担体は、活性剤の意図される投与様式に依存する。典型的な投与様式には、経腸（例えば、経口）又は非経口（例えば、皮下、筋肉内、静脈内、若しくは腹腔内注射、又は局所、経皮、若しくは経粘膜投与）又は吸入を介するものが含まれる。

【0049】

「薬学的に許容される」又は「薬理学的に許容される」とは、生物学的に又は別段に望ましくないものではない材料を意味し、すなわち、材料は、いずれの望ましくない生物学的効果も引き起こすことなく、あるいはそれが含まれる組成物の成分のいずれとも、又は個体の体上若しくは体内に存在するいずれの成分とも有害な様式で相互作用することなく、個体に投与され得る。

【0050】

本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、哺乳動物及び非哺乳動物を包含する。哺乳動物の例としては、哺乳動物クラスの任意のメンバー：ヒト、チンパンジーなどの非ヒト霊長類、並びに他の類人猿及びサル種；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜；ウサギ、イヌ、及びネコなどの飼育動物；ラット、マウス、及びモルモットなどのげっ歯類などを含む実験動物が挙げられるが、これらに限定されない。非哺乳動物の例としては、鳥類、魚類などが挙げられるが、これらに限定されない。用語は、特定の年齢又は性別を示すものではない。

【0051】

「エピトープ」という用語は、抗原結合領域のうちの１つ以上で選択的結合剤によって認識され、結合することができる任意の分子の部分を指す。エピトープは、通常、アミノ酸又は炭水化物側鎖などの、分子の化学的に活性な表面グルーピングからなり、特異的三次元構造特徴及び特異的電荷特徴を有する。本明細書で使用されるエピトープは、連続又は不連続であり得る。また、エピトープは、抗体を生成するために使用されるエピトープと同一であるが、抗体免疫応答を刺激するために使用された標的において見出されたアミノ酸残基のいずれも含まないか、又はいくつかのみを含む、三次元構造を含むという点で、模倣（ミモトープ）であり得る。本明細書で使用される場合、ミモトープは、選択的結合剤によって結合したエピトープとは異なる抗原とみなされず、選択的結合剤は、エピトープ及びミモトープの同じ三次元構造を認識する。

【0052】

「治療有効量」という用語は、本明細書では、治療される疾患の症状又は徴候を改善又は軽減するのに有効である本開示の抗原特異的組成物の量を示すために使用される。

【0053】

本明細書における方法に関して使用される「治療する」、「治療される」、「治療すること」、及び「治療」という用語は、一時的又は永続的のいずれか、部分的又は完全のいずれかで、事象、疾患、又は状態の臨床症状、兆候、又は進行を排除すること、低減すること、抑制すること、又は改善することを指す。そのような治療することは、有用であるために絶対的である必要はない。
粒子

【0054】

粒子のサイズ及び電荷は、許容誘発のために重要である。粒子は、粒子内に封入された抗原に基づいてサイズ及び電荷が異なるが、一般に、本明細書に記載される粒子は、それらが約１００ナノメートル～約１５００ナノメートルであり、０～約１００ｍＶの電荷を有するとき、寛容を誘発するのに有効である。様々な実施形態では、粒子は、直径が４００～８００ナノメートルであり、約－２５ｍＶ～－７０ｍＶの電荷を有する。様々な実施形態では、粒子は、直径が４００～８００ナノメートルであり、約－３０ｍＶ～－６０ｍＶの電荷を有する。平均粒子サイズ及び粒子の電荷は、凍結乾燥プロセスにおいてわずかに改変され得、したがって、合成後平均及び凍結乾燥後平均の両方が記載される。本明細書で使用される場合、「合成後サイズ」及び「合成後電荷」という用語は、凍結乾燥前の粒子のサイズ及び電荷を指す。「凍結乾燥後サイズ」及び「凍結乾燥後電荷」という用語は、凍結乾燥後の粒子のサイズ及び電荷を指す。

【0055】

いくつかの実施形態では、粒子は、非金属である。これらの実施形態では、粒子は、ポリマーから形成され得る。好ましい実施形態では、粒子は、個体において生分解性である。この実施形態では、粒子は、個体における粒子の蓄積なしに、複数回の用量にわたって個体において提供することができる。好適な粒子の例としては、ポリスチレン粒子、ＰＬＧＡ粒子、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ安定化ポリプロピレンスルフィド粒子、及びダイヤモンド粒子が挙げられる。

【0056】

好ましくは、粒子表面は、非特異的又は望ましくない生物学的相互作用を最小限に抑える材料で構成される。粒子表面と間質との間の相互作用は、リンパ取り込みにおいて役割を果たす因子であり得る。粒子表面は、非特異的相互作用を防止又は減少させる材料でコーティングされ得る。ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）及びそのコポリマー、例えば、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（登録商標）（ポリ（エチレングリコール）－ｂｌ－ポリ（プロピレングリコール）－ｂｌ－ポリ（エチレングリコール）のコポリマーを含む）などの親水性層で粒子をコーティングすることによる立体安定化は、皮下注射後の改善されたリンパ取り込みによって実証されるように、間質のタンパク質との非特異的相互作用を低減し得る。これらの事実の全ては、リンパ取り込みの観点から、粒子の物理的特性の関連性を示す。生分解性ポリマーは、ポリマー及び／又は粒子及び／又は層の全部又は一部を作製するために使用され得る。生分解性ポリマーは、例えば、官能基が溶液中の水と反応する結果によって、分解され得る。本明細書で使用される「分解」という用語は、分子量の低減又は疎水性基の親水性基への変換のいずれかによって、可溶性になることを指す。エステル基を有するポリマー、例えば、ポリラクチド及びポリグリコリドは、一般に、自発的加水分解に供される。

【0057】

本明細書に開示される粒子はまた、追加の成分を含有し得る。例えば、担体は、担体に組み込まれるか、又はコンジュゲートされた造影剤を有し得る。現在市販されている造影剤を有する担体ナノスフェアの例は、Ｋｏｄａｋ Ｘ－ｓｉｇｈｔナノスフェアである。量子ドット（ＱＤ）として知られる、無機量子閉じ込め発光ナノ結晶は、ＦＲＥＴ用途において理想的なドナーとして現れた：それらの高い量子収率及び調節可能なサイズ依存的ストークスシフトは、単一の紫外線波長で励起されるとき青から赤外線まで異なるサイズを放出することを可能にする。（Ｂｒｕｃｈｅｚ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９８，２８１，２０１３、Ｎｉｅｍｅｙｅｒ，Ｃ．Ｍ Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００３，４２，５７９６、Ｗａｇｇｏｎｅｒ，Ａ．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．１９９５，２４６，３６２、Ｂｒｕｓ，Ｌ．Ｅ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．１９９３，７９，５５６６）。デンドリマーとして知られるポリマーのクラスに基づくハイブリッド有機／無機量子ドットなどの、量子ドットは、生物学的標識、イメージング、及び光学バイオセンシングシステムにおいて使用され得る。（Ｌｅｍｏｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０００，１２２，１２８８６）。無機量子ドットの従来の合成とは異なり、これらのハイブリッド量子ドットナノ粒子の合成は、高温又は高毒性の、不安定な試薬を必要としない。（Ｅｔｉｅｎｎｅ，ｅｔ ａｌ．，Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓ．Ｌｅｔｔ．８７，１８１９１３，２００５）。

【0058】

粒子は、広範囲の材料から形成することができる。粒子は、好ましくは、生物学的使用に好適な材料で構成される。例えば、粒子は、ガラス、シリカ、ヒドロキシカルボン酸のポリエステル、ジカルボン酸のポリ無水物、又はヒドロキシカルボン酸及びジカルボン酸のコポリマーで構成され得る。より一般的には、担体粒子は、直鎖若しくは分岐、置換若しくは非置換、飽和若しくは不飽和、線状若しくは架橋、アルカニル、ハロアルキル、チオアルキル、アミノアルキル、アリール、アラルキル、アルケニル、アラルケニル、ヘテロアリール、若しくはアルコキシヒドロキシ酸のポリエステル、又は直鎖若しくは分岐、置換若しくは非置換、飽和若しくは不飽和、線状若しくは架橋、アルカニル、ハロアルキル、チオアルキル、アミノアルキル、アリール、アラルキル、アルケニル、アラルケニル、ヘテロアリール、若しくはアルコキシジカルボン酸のポリ無水物で構成され得る。追加的に、担体粒子は、量子ドットであり得るか、又は量子ドットポリスチレン粒子など、量子ドットで構成され得る（Ｊｏｕｍａａ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｌａｎｇｍｕｉｒ ２２：１８１０－６）。エステル及び無水物結合の混合物（例えば、グリコール酸及びセバシン酸のコポリマー）を含む担体粒子も使用され得る。例えば、担体粒子は、ポリグリコール酸ポリマー（ＰＧＡ）、ポリ乳酸ポリマー（ＰＬＡ）、ポリセバシン酸ポリマー（ＰＳＡ）、ポリ（乳－ｃｏ－グリコール）酸コポリマー（ＰＬＧＡ又はＰＬＧ、用語は交換可能である）、ポリ（乳－ｃｏ－セバシン）酸コポリマー（ＰＬＳＡ）、ポリ（グリコール－ｃｏ－セバシン）酸コポリマー（ＰＧＳＡ）、ポリプロピレンスルフィドポリマー、ポリ（カプロラクトン）、キトサンなどを含む材料を含み得る。本発明において有用な他の生体適合性、生分解性ポリマーには、カプロラクトン、炭酸塩、アミド、アミノ酸、オルトエステル、アセタール、シアノアクリレート、及び分解性ウレタンのポリマー又はコポリマー、並びにこれらの直鎖又は分岐、置換又は非置換、アルカニル、ハロアルキル、チオアルキル、アミノアルキル、アルケニル、又は芳香族ヒドロキシ若しくはジカルボン酸とのコポリマーが含まれる。加えて、リジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、チロシン、及びシステインなどの、反応性側鎖基を有する生物学的に重要なアミノ酸、又はそれらのエナンチオマーは、抗原ペプチド及びタンパク質にコンジュゲートするための反応性基及びコンジュゲート部分を提供するために、前述の材料のいずれかとのコポリマーに含まれ得る。本発明に好適な生分解性材料には、ダイヤモンド、ＰＬＡ、ＰＧＡ、ポリプロピレンスルフィド、及びＰＬＧＡポリマーが含まれる。生体適合性であるが非生分解性の材料も、本発明の担体粒子に使用され得る。例えば、アクリレート、エチレン－ビニルアセテート、アシル置換セルロースアセテートの非生分解性ポリマー、非分解性ウレタン、スチレン、塩化ビニル、フッ化ビニル、ビニルイミダゾール、クロロスルホン化オレフィン、エチレンオキシド、ビニルアルコール、ＴＥＦＬＯＮ（登録商標）（ＤｕＰｏｎｔ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、Ｄｅｌ．）、及びナイロンが使用され得る。

【0059】

特定の実施形態では、粒子は、約８０：２０～約１００：０のモル比を有するコポリマーである。本免疫修飾粒子の好適なコポリマー比は、２５：７５、３０：７０、３５：６５、４０：６０、４５：５５、５０：５０、５５：４５、６０：４０、６５：３５、７０：３０、７５：２５、８０：２０、８１：１９、８２：１８、８３：１７、８４：１６、８５：１５、８６：１４、８７：１３、８８：１２、８９：１１、９０：１０、９１：９、９２：８、９３：７、９４：６、９５：５、９６：４、９７：３、９８：２、９９：１、又は１００：０であり得る。特定の実施形態では、粒子は、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ安定化ポリプロピレンスルフィド粒子、ポリグリコール酸粒子（ＰＧＡ）、ポリ乳酸粒子（ＰＬＡ）、又はポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）粒子である。特定の実施形態では、粒子は、ポリ乳酸／ポリグリコール酸８０：２０：ポリ乳酸／ポリグリコール酸９０：１０、又はポリ乳酸：ポリグリコール酸／５０：５０のコポリマー比を有する。様々な実施形態では、粒子は、ポリ（乳酸－ｃｏ－グリコール酸）粒子であり、約５０：５０ポリ乳酸：ポリグリコール酸のコポリマー比を有する。

【0060】

粒子は、界面活性剤を更に含み得ることが企図される。界面活性剤は、アニオン性、カチオン性、又は非イオン性であり得る。ポロキサマー及びポロキサミンファミリーの界面活性剤は、粒子合成に一般的に使用されている。使用され得る界面活性剤としては、これらに限定されないが、ＰＥＧ、Ｔｗｅｅｎ－８０、ゼラチン、デキストラン、プルロニックＬ－６３、ＰＶＡ、ＰＡＡ、メチルセルロース、レシチン、ＤＭＡＢ、及びＰＥＭＡが挙げられる。追加的に、生分解性及び生体適合性界面活性剤は、ビタミンＥ ＴＰＧＳ（Ｄ－α－トコフェリルポリエチレングリコール１０００コハク酸塩）、ポリアミノ酸（例えば、リジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、スレオニン、チロシン、及びシステインのポリマー、又はそれらのエナンチオマー）、及び硫酸塩ポリマーを含むが、これらに限定されない。特定の実施形態では、２つの界面活性剤が使用される。例えば、粒子が二重エマルジョン法によって産生される場合、２つの界面活性剤は、第１のエマルジョンのための疎水性界面活性剤、及び第２のエマルジョンのための疎水性界面活性剤を含むことができる。

【0061】

特定の実施形態では、ポリペプチド抗原は、単一エマルジョンプロセスによって粒子中に封入される。更なる実施形態では、ポリペプチド抗原は、より疎水性である。時には、二重エマルジョンプロセスは、親水性活性成分の漏出及び低い捕捉効率をもたらし得る大きな粒子の形成をもたらす。合体及びオストヴァルト熟成は、二重エマルジョン液滴を不安定化し得る２つのメカニズムであり、親水性活性成分の有機相を通した拡散は、低レベルの捕捉活性成分の原因となる主なメカニズムである。いくつかの実施形態では、ナノ粒子サイズを低減することが有益であり得る。これを達成するための１つの戦略は、第２の強力なせん断速度を適用することである。漏出効果は、高ポリマー濃度及び高ポリマー分子量を使用することによって低減することができ、内部水相の粘度の増加及び界面活性剤分子量の増加を伴う。特定の実施形態では、抗原を封入する粒子は、ナノ沈殿、共沈殿、不活性ガス縮合、スパッタリング、マイクロエマルジョン、ゾル－ゲル法、レイヤー－バイ－レイヤー技法、又はイオンゲル化法によって製造される。ナノ粒子を製造するためのいくつかの方法は、文献に記載されており、参照により本明細書に組み込まれる（Ｓａｎｃｈｅｚ，Ｍｅｊｉａ，ａｎｄ Ｏｒｏｚｃｏ ２０２０、Ｚｉｅｌｉｎｓｋａ ｅｔ ａｌ．２０２０）。

【0062】

抗原
抗原は、分子の個別部分、例えば、ポリペプチド又はペプチド配列、ポリペプチド又はペプチドの３Ｄ構造形成、宿主免疫細胞によって認識され得る多糖又はポリヌクレオチドを指す。抗原特異的とは、対象の宿主細胞が、エピトープ又はミモトープと同様に、抗原単独に対する、又は抗原に非常に類似した分子に対する免疫応答を認識し、生成する能力を指す。

【0063】

「アナジー」、「寛容」、又は「抗原特異的寛容」は、Ｔ細胞受容体媒介性刺激に対するＴ細胞の非感受性を指す。そのような非感受性は、一般に、抗原特異的であり、抗原性ペプチドへの曝露が停止した後に持続する。例えば、Ｔ細胞におけるアナジーは、サイトカイン産生、例えば、ＩＬ－２の欠如を特徴とする。Ｔ細胞アナジーは、Ｔ細胞が抗原に曝露され、第２のシグナル（共刺激シグナル）の不在下で第１のシグナル（Ｔ細胞受容体又はＣＤ－３媒介性シグナル）を受けるときに発生する。これらの条件下では、細胞の同じ抗原への再曝露は（共刺激分子の存在下で再曝露が発生する場合でも）、サイトカイン産生の失敗、及びその後の増殖の失敗をもたらす。よって、サイトカイン産生の失敗は、増殖を防止する。しかしながら、アナジー性Ｔ細胞は、サイトカイン（例えば、ＩＬ－２）で培養される場合に増殖することができる。

【0064】

本明細書に記載される寛容化療法は、抗原特異的であることが企図される。例えば、寛容化療法として投与されるＴＩＭＰは、当該寛容化療法、及び治療される関連疾患又は状態に関連する１つ以上の抗原を封入する。寛容化療法に使用されるＴＩＭＰは、１つ以上のピーナッツ抗原を含むことが企図される。１つ以上のピーナッツ抗原は、ピーナッツタンパク質抽出物に由来するか、又は既知のピーナッツタンパク質に由来するペプチドであり得る。

【0065】

１５を超えるピーナッツアレルゲン、Ａｒａ ｈ１、Ａｒａ ｈ２、Ａｒａ ｈ３、Ａｒａ ｈ５、Ａｒａ ｈ６、Ａｒａ ｈ７、Ａｒａ ｈ８、Ａｒａ ｈ９、Ａｒａ ｈ１０、Ａｒａ ｈ１１、Ａｒａ ｈ１２、Ａｒａ ｈ１３、Ａｒａ ｈ１４、Ａｒａ ｈ１５、Ａｒａ ｈ１６、Ａｒａ ｈ１７、及びＡｒａ ｈ１８を含む、Ａｒａ ｈ１～Ａｒａ ｈ１８が、ＷＨＯ／ＩＵＩＳ Ａｌｌｅｒｇｅｎ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ Ｓｕｂ－Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ｗｗｗ．ａｌｌｅｒｇｅｎ．ｏｒｇ）によって正式に認識される。ピーナッツアレルゲンは、Ａｒａ ｈ１、ｈ２、ｈ３、ｈ５、ｈ６、及びｈ８に基づくそれらのアーキテクチャー（例えば、トリマー、モノマー、クピン、アルブミン、プロラミン、プロフィリン、オレオシン、ディフェンシン、ビンシリン、及び非特異的脂質輸送タンパク質（ｎｓＬＴＰ））に基づいて異なる群に分類することができ、これらの群の各々は、異なる程度のアレルゲン効力を有する（Ｏｚｉａｓ－Ａｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｌｌｅｒｇｙ ７４：８８８－８９８，２０１９）。既知のピーナッツアレルゲンには、Ａｒａｃｈｉｓ ｈｙｐｏｇａｅａＡｒａ ｈ１、Ａｒａ ｈ２、Ａｒａ ｈ３、Ａｒａ ｈ５、Ａｒａ ｈ６、Ａｒａ ｈ７、Ａｒａ ｈ８、及びＡｒａ ｈ１８に由来するものが含まれる。例えば、Ａｒａ ｈ１ポリペプチド配列（配列番号１）を示すＵＮＩＰＲＯＴデータベース番号Ｅ５Ｇ０７６、Ａｒａ ｈ２ポリペプチド（配列番号２）についてのＵＮＩＰＲＯＴデータベース番号Ａ０Ａ４４５ＢＹＩ５、Ａｒａ ｈ３ポリペプチド（配列番号３）についてのＵＮＩＰＲＯＴデータベース番号Ｅ５Ｇ０７７（それぞれ、Ａｒａ ｈ３イソアレルゲン１及び２（以前のＡｒａ ｈ４）についてのＵＮＩＰＲＯＴデータベース番号Ｏ８２５８０（配列番号４）及びＱ９ＳＱＨ７（配列番号５）も参照されたい）、Ａｒａ ｈ５ポリペプチド（配列番号６）についてのＵＮＩＰＲＯＴデータベース番号Ｌ７ＱＨ５２、Ａｒａ ｈ６ポリペプチド（配列番号７）についてのＵＮＩＰＲＯＴデータベース番号Ａ５Ｚ１Ｒ０、Ａｒａ ｈ７ポリペプチド（配列番号８）についてのＵＮＩＰＲＯＴデータベース番号Ｂ４ＸＩＤ４、Ａｒａ ｈ８ポリペプチド配列（配列番号９）についてのＵＮＩＰＲＯＴデータベース番号Ｑ６ＶＴ８３、Ａｒａ ｈ９、イソアレルゲン１及び２、それぞれ、ＵＮＩＰＲＯＴデータベース番号Ｂ６ＣＥＸ８及びＢ６ＣＧ４１、（配列番号１０及び１１）、Ａｒａ ｈ１０、イソアレルゲン１及び２、それぞれ、ＵＮＩＰＲＯＴデータベース番号Ｑ６４７Ｇ５及びＱ６４７Ｇ４、（配列番号１２及び１３）、Ａｒａ ｈ１１、イソアレルゲン１及び２、それぞれ、ＵＮＩＰＲＯＴデータベース番号Ｑ４５Ｗ８７及びＱ４５Ｗ８６、（配列番号１４及び１５）、Ａｒａ ｈ１２ ＵＮＩＰＲＯＴデータベース番号Ｂ３ＥＷＰ３（配列番号１６）、Ａｒａ ｈ１３、イソアレルゲン１及び２、それぞれ、ＵＮＩＰＲＯＴデータベース番号Ｂ３ＥＷＰ４及びＣ０ＨＪＺ１、（配列番号１７及び１８）、Ａｒａ ｈ１４、イソアレルゲン１、２、及び３、それぞれ、ＵＮＩＰＲＯＴデータベース番号Ｑ９ＡＸＩ１、Ｑ９ＡＸＩ０、及びＱ６Ｊ１Ｊ８、（配列番号１９～２１）、Ａｒａ ｈ１５、ＵＮＩＰＲＯＴデータベース番号Ｑ６４７Ｇ３（配列番号２２）、Ａｒａ ｈ１６、ＵＮＩＰＲＯＴデータベース番号Ａ０Ａ５０９ＺＸ５１（配列番号２３）、Ａｒａ ｈ１７、ＵＮＩＰＲＯＴ Ａデータベース番号０Ａ５１０Ａ９Ｓ３（配列番号２４）、並びにＡｒａ ｈ１８、ＵＮＩＰＲＯＴデータベース番号Ａ０Ａ４４４ＸＳ９６（配列番号２５）を参照されたい。

【0066】

様々な実施形態では、アレルギー性ピーナッツタンパク質は、Ａｒａ ｈ１、Ａｒａ ｈ２、Ａｒａ ｈ３、Ａｒａ ｈ５、Ａｒａ ｈ６、Ａｒａ ｈ７、Ａｒａ ｈ８、Ａｒａ ｈ９、Ａｒａ ｈ１０、Ａｒａ ｈ１１、Ａｒａ ｈ１２、Ａｒａ ｈ１３、Ａｒａ ｈ１４、Ａｒａ ｈ１５、Ａｒａ ｈ１６、Ａｒａ ｈ１７、及びＡｒａ ｈ１８の１つ以上を含む。様々な実施形態では、ピーナッツタンパク質に由来するペプチドは、Ａｒａ ｈ１、Ａｒａ ｈ２、Ａｒａ ｈ３、Ａｒａ ｈ５、Ａｒａ ｈ６、Ａｒａ ｈ７、Ａｒａ ｈ８、Ａｒａ ｈ９、Ａｒａ ｈ１０、Ａｒａ ｈ１１、Ａｒａ ｈ１２、Ａｒａ ｈ１３、Ａｒａ ｈ１４、Ａｒａ ｈ１５、Ａｒａ ｈ１６、Ａｒａ ｈ１７、及びＡｒａ ｈ１８タンパク質の１つ以上からのアレルギー性エピトープを含む。

【0067】

特定の実施形態では、１つ、２つ、３つ、又はより多数の抗原又は抗原性ペプチドがＴＩＭＰにおいて使用される。特定の実施形態では、１つ以上のピーナッツ抗原は、粒子の内面への共有結合によってＴＩＭＰに封入される（例えば、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許公開第２０１９／０２８２７０７号を参照されたい）。特定の実施形態では、例えば、Ａｒａ ｈ１、Ａｒａ ｈ２、Ａｒａ ｈ３、Ａｒａ ｈ５、Ａｒａ ｈ６、Ａｒａ ｈ７、及び／又はＡｒａ ｈ８由来の、２つ以上のピーナッツタンパク質の配列は、融合タンパク質において結合しており、本明細書に記載されるＴＩＭＰ内に封入されることが企図される。特定の実施形態では、例えば、Ａｒａ ｈ１、Ａｒａ ｈ２、Ａｒａ ｈ３、Ａｒａ ｈ５、Ａｒａ ｈ６、Ａｒａ ｈ７、Ａｒａ ｈ８、Ａｒａ ｈ９、Ａｒａ ｈ１０、Ａｒａ ｈ１１、Ａｒａ ｈ１２、Ａｒａ ｈ１３、Ａｒａ ｈ１４、Ａｒａ ｈ１５、Ａｒａ ｈ１６、Ａｒａ ｈ１７、及びＡｒａ ｈ１８由来の、２つ以上のピーナッツタンパク質の配列は、融合タンパク質において結合しており、本明細書に記載されるＴＩＭＰ内に封入されることが企図される。結合したエピトープを有するＴＩＭＰを作製するための方法は、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許公開第２０１９／０３６５６５６号に記載される。
使用方法

【0068】

本明細書では、対象におけるピーナッツアレルギーを治療する方法であって、対象にＴＩＭＰ－ＰＰＥを投与することを含み、ＴＩＭＰ－ＰＰＥが、０．１～１２ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、方法が提供される。また、本明細書では、ＰＡに罹患している対象におけるピーナッツ抗原に対するアレルギー性免疫応答を低減する方法であって、対象にＴＩＭＰ－ＰＰＥを投与することを含み、ＴＩＭＰ－ＰＰＥが、０．１～１２ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、方法が提供される。

【0069】

ＴＩＭＰ－ＰＰＥは、約０．５～１０ｍｇ／ｋｇ、約１～８ｍｇ／ｋｇ、約１．５～１０ｍｇ／ｋｇ、約２～１２ｍｇ／ｋｇ、約２～１０ｍｇ／ｋｇ、約３～１０ｍｇ／ｋｇ、約４～１０ｍｇ／ｋｇ、約４～１２ｍｇ／ｋｇ、又は約５～１２ｍｇ／ｋｇの用量で投与されることも企図される。任意に、ＴＩＭＰ－ＰＰＥは、約０．１ｍｇ／ｋｇ、０．２５、０．５ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、２．０ｍｇ／ｋｇ、４．０ｍｇ／ｋｇ、６ｍｇ／ｋｇ、８．０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、又は１２ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。代替え的には、ＴＩＭＰ－ＰＰＥは、約１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５２５ｍｇ、５５０ｍｇ、５７５ｍｇ、６００ｍｇ、６２５ｍｇ、６５０ｍｇ、６７５ｍｇ、７００ｍｇ、７２５ｍｇ、７５０ｍｇ、７７５ｍｇ、又は８００ｍｇの用量で投与される。別の実施形態では、ＴＩＭＰ－ＰＰＥは、約０．０５ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、任意に約０．１ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ、２ｍｇ／ｍＬ、３ｍｇ／ｍＬ、４ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ、６ｍｇ／ｍＬ、７ｍｇ／ｍＬ、８ｍｇ／ｍＬ、９ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１１ｍｇ／ｍＬ、１２．５ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、１７．５ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、又は５０ｍｇ／ｍＬの濃度で投与される。

【0070】

ＴＩＭＰ－ＰＰＥは、単回用量又は複数回用量で投与されることが企図される。様々な実施形態では、ＴＩＭＰ－ＰＰＥは、１週間に１回、２週間毎に１回、３週間毎に１回、４週間毎に１回、２ヶ月毎に１回、３ヶ月毎に１回、６ヶ月毎に１回、又は１年当たり１回投与される。特定の実施形態では、ＴＩＭＰ－ＰＰＥは、１週間間隔の２回用量で投与される。

【0071】

様々な実施形態では、ＴＩＭＰ－ＰＰＥは、静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、又は経口投与される。ＴＩＭＰ－ＰＰＥが静脈内に与えられる場合、約１、２、３、４、５、６、７、又は８時間持続する静脈内注入を介し得ることが企図される。

【0072】

ＴＩＭＰ－ＰＰＥは、単独で又は１つ以上の追加の治療剤と組み合わせて投与されることが更に企図される。例示的な追加の治療剤としては、これらに限定されないが、ＩｇＥの阻害剤、好塩基球活性化の阻害剤、マスト細胞活性化の阻害剤、抗ヒスタミン、又は小分子若しくは生物学的治療剤が挙げられる。

【0073】

様々な実施形態では、生物学的製剤は、抗体である。様々な実施形態では、抗体は、抗ＩｇＥ、抗ＩＬ－４Ｒα、抗ＩＬ－１３、又は抗ＩＬ－３３抗体である。様々な実施形態では、抗ＩｇＥ抗体は、オマリズマブ（ＸＯＬＡＩＲ（登録商標））である。例示的な抗－ＩＬ ＩＬ－４Ｒα抗体としては、デュピルマブ（ＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標））が挙げられ、抗ＩＬ－３３抗体としては、エトキヌマブが挙げられる。

【0074】

様々な実施形態では、抗ヒスタミンは、第一世代抗ヒスタミンである。様々な実施形態では、抗ヒスタミンは、第二世代抗ヒスタミンである。様々な実施形態では、抗ヒスタミンは、ブロムフェニラミン、マレイン酸カルビノキサミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、トリプロリジン、アゼラスチン、セチリジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、レボセトリジン、ロラタジン、及びオロパタジンからなる群から選択される。様々な実施形態では、追加の治療剤は、ステロイドである。様々な実施形態では、ステロイドは、ベクロメタゾン、シクレソニド、フロ酸フルチカゾン、モメタゾン、ブデノシド、フルチカゾン、トリアムシノロン、及びロテプレドノールからなる群から選択される。様々な実施形態では、追加の治療剤は、コルチコステロイドである。様々な実施形態では、コルチコステロイドは、コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、及びヒドロコルチゾンからなる群から選択される。

【0075】

様々な実施形態では、追加の治療剤は、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である。様々な実施形態では、ＮＳＡＩＤは、非選択的ＮＳＡＩＤである。様々な実施形態では、ＮＳＡＩＤは、選択的ＮＳＡＩＤである。様々な実施形態では、ＮＳＡＩＤは、ＣＯＸ－２選択的ＮＳＡＩＤである。様々な実施形態では、ＮＳＡＩＤは、ＣＯＸ－１選択的ＮＳＡＩＤである。様々な実施形態では、ＮＳＡＩＤは、プロスタグランジンシンターゼ阻害剤である。様々な実施形態では、ＮＳＡＩＤは、ジクロフェナク、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジフルニサル、エトドラック、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、ケトロラック、ケトロラックトロメタミン、ケトプロフェン、トルメチン、トルメチンナトリウム、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、インドメタシンナトリウム、スリンダク、フェルビナク、ピロキシカム、メフェナム酸、メクロフェナメートナトリウム、メロキシカム、ナブメトン、オキサプロジン、ピロキシカム、セレコキシブ、エトドラック、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ロフェコキシブ、及びバルデコキシブからなる群から選択される。

【0076】

様々な実施形態では、追加の治療剤は、ロイコトリエン修飾剤である。様々な実施形態では、ロイコトリエン修飾剤は、抗ロイコトリエンである。様々な実施形態では、ロイコトリエン修飾剤は、ロイコトリエン受容体アンタゴニストである。様々な実施形態では、ロイコトリエン修飾剤は、ロイコトリエン合成阻害剤である。様々な実施形態では、ロイコトリエン修飾剤は、モンテルカスト、ジレウトン、及びザフィルルカストからなる群から選択される。

【0077】

様々な実施形態では、追加の治療剤は、ＴＩＭＰ－ＰＰＥの投与前、その間、又はその後に投与される。

【0078】

様々な実施形態では、追加の治療剤は、静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、吸入を介して、又は経口投与される。

【0079】

本開示は、対象におけるピーナッツアレルギーを治療する方法であって、対象に抗ＩｇＥ抗体と組み合わせてＴＩＭＰ－ＰＰＥを投与することを含み、ＴＩＭＰ－ＰＰＥが、約０．１ｍｇ／ｋｇ～１２ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、抗ＩｇＥ抗体が、約１０ｍｇ～約５００ｍｇの用量で投与される、方法を提供する。様々な実施形態では、抗ＩｇＥ抗体は、オマリズマブ（ＸＯＬＡＩＲ（登録商標））、キリズマブ、又はリゲリズマブである。

【0080】

様々な実施形態では、ＴＩＭＰ－ＰＰＥと組み合わせて投与される抗ＩｇＥ抗体は、約１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、又は５００ｍｇの用量で投与される。抗ＩｇＥ抗体の用量レベルは、３０～１００ＩＵ／ｍＬ、１００～２００ＩＵ／ｍＬ、２００～３００ＩＵ／ｍＬ、３００～４００ＩＵ／ｍＬ、４００～５００ＩＵ／ｍＬ、５００～６００ＩＵ／ｍＬ、６００～７００ＩＵ／ｍＬ、７００～８００ＩＵ／ｍＬ、８００～９００ＩＵ／ｍＬ、９００～１０００ＩＵ／ｍＬ、１０００～１１００ＩＵ／ｍＬ、１１００～１２００ＩＵ／ｍＬ、１２００～１３００ＩＵ／ｍＬ、１３００～１４００ＩＵ／ｍＬ、又は１４００～１５００ＩＵ／ｍＬであり得る、血清ＩｇＥレベルに基づいて決定される。代替え的には、抗ＩｇＥ抗体の用量レベルは、対象の体重に基づいて決定される。様々な実施形態では、対象の体重は、３０～４０ｋｇ、４０～５０ｋｇ、５０～６０ｋｇ、６０～７０ｋｇ、７０～８０ｋｇ、８０～９０ｋｇ、９０～１２５ｋｇ、又は１２５～１５０ｋｇである。

【0081】

様々な実施形態では、抗ＩｇＥ抗体は、単回用量又は複数回用量で投与される。様々な実施形態では、抗ＩｇＥ抗体は、週１回、２週間毎に１回、３週間毎に１回、又は４週間毎に１回投与される。様々な実施形態では、抗ＩｇＥ抗体は、ＴＩＭＰ－ＰＰＥの投与前に、それと同時に、又はそれに続いて／その後に投与される。様々な実施形態では、抗ＩｇＥ抗体は、ＴＩＭＰ－ＰＰＥの投与前１週間、２週間、３週間、又は４週間にわたって投与される。様々な実施形態では、抗ＩｇＥ抗体は、ＴＩＭＰ－ＰＰＥの投与後１週間、２週間、３週間、又は４週間にわたって投与される。

【0082】

２つの治療剤の併用又は同時投与は、薬剤がそれらの治療効果を発揮している期間に重複がある限り、薬剤が同時に又は同じ経路によって投与されることを必要としない。同時又は連続投与が企図され、異なる日又は週の投与も同様である。治療剤は、別個の製剤で投与され、同時に又は併用して投与され、同時に互いに３０分以内に与えられる薬剤を指すことが更に企図される。事前投与は、ＴＩＭＰ－ＰＰＥでの治療の１週間前から、ＴＩＭＰ－ＰＰＥの投与の３０分前までの範囲内での治療剤の投与を指す。後続投与は、ＴＩＭＰ－ＰＰＥ治療の３０分後からＴＩＭＰ－ＰＰＥ投与の１週間後までの投与を記載することが意図される。

【0083】

本開示は、ピーナッツアレルギーを治療するための方法であって、対象に、抗ＩｇＥ抗体と組み合わせてＴＩＭＰ－ＰＰＥを投与することを含み、対象が、ＴＩＭＰ－ＰＰＥの投与前に、２週間にわたって週１回又は４週間にわたって週１回、抗ＩｇＥ抗体を投与され、ＴＩＭＰ－ＰＰＥが、１週間間隔の２回用量で、０．１ｍｇ／ｋｇ～１２ｍｇ／ｋｇの用量レベルで投与され、抗ＩｇＥ抗体が、約５０ｍｇ～５００ｍｇの用量レベルで投与される、方法を提供する。

【0084】

対象におけるピーナッツアレルギーを治療する方法であって、対象に抗ＩＬ－４Ｒα抗体と組み合わせてＴＩＭＰ－ＰＰＥを投与することを含み、ＴＩＭＰ－ＰＰＥが、約０．１ｍｇ／ｋｇ～１２ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、抗ＩＬ－４Ｒα抗体が、約１０ｍｇ～約５００ｍｇの用量で投与される、方法も提供される。様々な実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒα抗体は、デュピルマブ（ＤＵＰＩＸＥＮＴ（登録商標））である。

【0085】

様々な実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒα抗体は、約１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５２５ｍｇ、５５０ｍｇ、５７５ｍｇ、又は６００ｍｇの用量で投与される。様々な実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒα抗体の用量レベルは、３０～１００ＩＵ／ｍＬ、１００～２００ＩＵ／ｍＬ、２００～３００ＩＵ／ｍＬ、３００～４００ＩＵ／ｍＬ、４００～５００ＩＵ／ｍＬ、５００～６００ＩＵ／ｍＬ、６００～７００ＩＵ／ｍＬ、７００～８００ＩＵ／ｍＬ、８００～９００ＩＵ／ｍＬ、９００～１０００ＩＵ／ｍＬ、１０００～１１００ＩＵ／ｍＬ、１１００～１２００ＩＵ／ｍＬ、１２００～１３００ＩＵ／ｍＬ、１３００～１４００ＩＵ／ｍＬ、又は１４００～１５００ＩＵ／ｍＬであり得る、血清ＩｇＥレベルに基づいて決定される。代替え的には、抗ＩＬ－４Ｒα抗体用量レベルは、対象の体重に基づいて決定される。様々な実施形態では、対象の体重は、３０～４０ｋｇ、４０～５０ｋｇ、５０～６０ｋｇ、６０～７０ｋｇ、７０～８０ｋｇ、８０～９０ｋｇ、９０～１２５ｋｇ、又は１２５～１５０ｋｇである。

【0086】

様々な実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒα抗体は、単回用量又は複数回用量で投与される。様々な実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒα抗体は、週１回、２週間毎に１回、３週間毎に１回、又は４週間毎に１回投与される。様々な実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒα抗体は、ＴＩＭＰ－ＰＰＥの投与前に、それと同時に、又はその後に投与される。様々な実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒα抗体は、ＴＩＭＰ－ＰＰＥの投与前１週間、２週間、３週間、又は４週間にわたって投与される。様々な実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒα抗体は、ＴＩＭＰ－ＰＰＥの投与後１週間、２週間、３週間、又は４週間にわたって投与される。様々な実施形態では、抗ＩＬ－４Ｒα抗体は、２回の用量にわたって４００ｍｇ～６００ｍｇの初期用量レベル、続いて後続用量にわたって２００ｍｇ～３００ｍｇの維持用量レベルで投与される。

【0087】

様々な実施形態では、ＴＩＭＰ－ＰＰＥと組み合わせて投与される抗ヒスタミンは、約０．０５ｍｇ～２０００ｍｇの用量で投与される。様々な実施形態では、抗ヒスタミンは、約０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、１０００ｍｇ、１５００ｍｇ、又は２０００ｍｇの用量で投与される。様々な実施形態では、抗ヒスタミンは、単回用量又は複数回用量で投与される。様々な実施形態では、抗ヒスタミンは、１日１回、週１回、２週間毎に１回、３週間毎に１回、又は４週間毎に１回投与される。様々な実施形態では、抗ヒスタミンは、１日２回、３回、４回、５回、又は６回投与される。様々な実施形態では、抗ヒスタミンは、ＴＩＭＰ－ＰＰＥの投与前に、それと同時に、又はその後に投与される。様々な実施形態では、抗ヒスタミンは、ＴＩＭＰ－ＰＰＥの投与前１週間、２週間、３週間、４週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、又は１２ヶ月にわたって投与される。様々な実施形態では、抗ヒスタミンは、ＴＩＭＰ－ＰＰＥの投与後１週間、２週間、３週間、４週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、又は１２ヶ月にわたって投与される。様々な実施形態では、抗ヒスタミンは、ＴＩＭＰ－ＰＰＥの投与の５、１０、１５、３０、４５、又は６０分前に投与される。様々な実施形態では、抗ヒスタミンは、ＴＩＭＰ－ＰＰＥの投与の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、又は２４時間前に投与される。様々な実施形態では、抗ヒスタミンは、ＴＩＭＰ－ＰＰＥの投与の１、２、３、４、５、６、又は７日前に投与される。様々な実施形態では、抗ヒスタミンは、第一世代抗ヒスタミン又は第二世代抗ヒスタミンである。様々な実施形態では、抗ヒスタミンは、ブロムフェニラミン、マレイン酸カルビノキサミン、クロルフェニラミン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、トリプロリジン、アゼラスチン、セチリジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、レボセトリジン、ドキシラミン、エバスチン、エンブラミン、エピネフリン、フェキソフェナジン、ロラタジン、及びオロパタジンからなる群から選択される。

【0088】

様々な実施形態では、ＴＩＭＰ－ＰＰＥと組み合わせて投与されるステロイドは、約０．０５ｍｇ～２０００ｍｇの用量で投与される。様々な実施形態では、ステロイドは、約０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、１０００ｍｇ、１５００ｍｇ、又は２０００ｍｇの用量で投与される。様々な実施形態では、ステロイドは、単回用量又は複数回用量で投与される。様々な実施形態では、ステロイドは、１日１回、週１回、２週間毎に１回、３週間毎に１回、又は４週間毎に１回投与される。様々な実施形態では、ステロイドは、１日２回、３回、４回、５回、又は６回投与される。様々な実施形態では、ステロイドは、ＴＩＭＰ－ＰＰＥの投与前に、それと同時に、又はその後に投与される。様々な実施形態では、ステロイドは、ＴＩＭＰ－ＰＰＥの投与前１週間、２週間、３週間、４週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、又は１２ヶ月にわたって投与される。様々な実施形態では、ステロイドは、ＴＩＭＰ－ＰＰＥの投与後１週間、２週間、３週間、４週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、又は１２ヶ月にわたって投与される。様々な実施形態では、ステロイドは、ＴＩＭＰ－ＰＰＥの投与の５、１０、１５、３０、４５、又は６０分前に投与される。様々な実施形態では、ステロイドは、ＴＩＭＰ－ＰＰＥの投与の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、又は２４時間前に投与される。様々な実施形態では、ステロイドは、ＴＩＭＰ－ＰＰＥの投与の１、２、３、４、５、６、又は７日前に投与される。様々な実施形態では、ステロイドは、ベクロメタゾン、シクレソニド、フロ酸フルチカゾン、モメタゾン、ブデノシド、フルチカゾン、トリアムシノロン、及びロテプレドノールからなる群から選択される。

【0089】

様々な実施形態では、追加の治療剤は、コルチコステロイドである。様々な実施形態では、コルチコステロイドと組み合わせて投与されるＴＩＭＰ－ＰＰＥは、約０．０５ｍｇ～２０００ｍｇの用量で投与される。様々な実施形態では、コルチコステロイドは、約０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、１０００ｍｇ、１５００ｍｇ、又は２０００ｍｇの用量で投与される。様々な実施形態では、コルチコステロイドは、単回用量又は複数回用量で投与される。様々な実施形態では、コルチコステロイドは、１日１回、週１回、２週間毎に１回、３週間毎に１回、又は４週間毎に１回投与される。様々な実施形態では、コルチコステロイドは、１日２回、３回、４回、５回、又は６回投与される。様々な実施形態では、コルチコステロイドは、ＴＩＭＰ－ＰＰＥの投与前に、それと同時に、又はその後に投与される。様々な実施形態では、コルチコステロイドは、ＴＩＭＰ－ＰＰＥの投与前１週間、２週間、３週間、４週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、又は１２ヶ月にわたって投与される。様々な実施形態では、コルチコステロイドは、ＴＩＭＰ－ＰＰＥの投与後１週間、２週間、３週間、４週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、又は１２ヶ月にわたって投与される。様々な実施形態では、コルチコステロイドは、ＴＩＭＰ－ＰＰＥの投与の５、１０、１５、３０、４５、又は６０分前に投与される。様々な実施形態では、コルチコステロイドは、ＴＩＭＰ－ＰＰＥの投与の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、又は２４時間前に投与される。様々な実施形態では、コルチコステロイドは、ＴＩＭＰ－ＰＰＥの投与の１、２、３、４、５、６、又は７日前に投与される。様々な実施形態では、コルチコステロイドは、コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、及びヒドロコルチゾンからなる群から選択される。

【0090】

様々な実施形態では、ＴＩＭＰ－ＰＰＥと組み合わせて投与されるＮＳＡＩＤは、約０．０５ｍｇ～２０００ｍｇの用量で投与される。様々な実施形態では、ＮＳＡＩＤは、約０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、１０００ｍｇ、１５００ｍｇ、又は２０００ｍｇの用量で投与される。様々な実施形態では、ＮＳＡＩＤは、単回用量又は複数回用量で投与される。様々な実施形態では、ＮＳＡＩＤは、１日１回、週１回、２週間毎に１回、３週間毎に１回、又は４週間毎に１回投与される。様々な実施形態では、ＮＳＡＩＤは、１日２回、３回、４回、５回、又は６回投与される。様々な実施形態では、ＮＳＡＩＤは、ＴＩＭＰ－ＰＰＥの投与前に、それと同時に、又はその後に投与される。様々な実施形態では、ＮＳＡＩＤは、ＴＩＭＰ－ＰＰＥの投与前１週間、２週間、３週間、４週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、又は１２ヶ月にわたって投与される。様々な実施形態では、ＮＳＡＩＤは、ＴＩＭＰ－ＰＰＥの投与後１週間、２週間、３週間、４週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、又は１２ヶ月にわたって投与される。様々な実施形態では、ＮＳＡＩＤは、ＴＩＭＰ－ＰＰＥの投与の５、１０、１５、３０、４５、又は６０分前に投与される。様々な実施形態では、ＮＳＡＩＤは、ＴＩＭＰ－ＰＰＥの投与の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、３６、４８、７２、又は９６時間前に投与される。様々な実施形態では、ＮＳＡＩＤは、ＴＩＭＰ－ＰＰＥの投与の１、２、３、４、５、６、又は７日前に投与される。様々な実施形態では、ＮＳＡＩＤは、非選択的ＮＳＡＩＤ、ＣＯＸ－２選択的ＮＳＡＩＤ、又はＣＯＸ－１選択的ＮＳＡＩＤである。様々な実施形態では、ＮＳＡＩＤは、プロスタグランジンシンターゼ阻害剤である。様々な実施形態では、ＮＳＡＩＤは、ジクロフェナク、ジクロフェナクカリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジフルニサル、エトドラック、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、ケトロラック、ケトロラックトロメタミン、ケトプロフェン、トルメチン、トルメチンナトリウム、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、インドメタシンナトリウム、スリンダク、フェルビナク、ピロキシカム、メフェナム酸、メクロフェナメートナトリウム、メロキシカム、ナブメトン、オキサプロジン、ピロキシカム、セレコキシブ、エトドラック、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブからなる群から選択される。

【0091】

様々な実施形態では、ＴＩＭＰ－ＰＰＥと組み合わせて投与されるロイコトリエン修飾剤は、約０．０５ｍｇ～２０００ｍｇの用量で投与される。様々な実施形態では、ロイコトリエン修飾剤は、約０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、１０００ｍｇ、１５００ｍｇ、又は２０００ｍｇの用量で投与される。様々な実施形態では、ロイコトリエン修飾剤は、単回用量又は複数回用量で投与される。様々な実施形態では、ロイコトリエン修飾剤は、１日１回、週１回、２週間毎に１回、３週間毎に１回、又は４週間毎に１回投与される。様々な実施形態では、ロイコトリエン修飾剤は、１日２回、３回、４回、５回、又は６回投与される。様々な実施形態では、ロイコトリエン修飾剤は、ＴＩＭＰ－ＰＰＥの投与前に、それと同時に、又はその後に投与される。様々な実施形態では、ロイコトリエン修飾剤は、ＴＩＭＰ－ＰＰＥの投与前１週間、２週間、３週間、４週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、又は１２ヶ月にわたって投与される。様々な実施形態では、ロイコトリエン修飾剤は、ＴＩＭＰ－ＰＰＥの投与後１週間、２週間、３週間、４週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、又は１２ヶ月にわたって投与される。様々な実施形態では、ロイコトリエン修飾剤は、ＴＩＭＰ－ＰＰＥの投与の５、１０、１５、３０、４５、又は６０分前に投与される。様々な実施形態では、ロイコトリエン修飾剤は、ＴＩＭＰ－ＰＰＥの投与の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、３６、４８、７２、又は９６時間前に投与される。様々な実施形態では、ロイコトリエン修飾剤は、ＴＩＭＰ－ＰＰＥの投与の１、２、３、４、５、６、又は７日前に投与される。様々な実施形態では、ロイコトリエン修飾剤は、抗ロイコトリエン、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、又はロイコトリエン合成阻害剤である。様々な実施形態では、ロイコトリエン修飾剤は、モンテルカスト、ジレウトン、及びザフィルルカストからなる群から選択される。

【0092】

ＴＩＭＰ－ＰＰＥを、単独で又は１つ以上の追加の治療剤と組み合わせて、それを必要とする対象に投与することは、ピーナッツアレルギーの１つ以上の症状を緩和することが提供される。ピーナッツアレルギーの症状は、皮膚反応、蕁麻疹、皮膚発赤、皮膚腫脹、かゆみ、喉の絞扼感、呼吸困難、息切れ、及びアナフィラキシーを含む。

【0093】

ＴＩＭＰ－ＰＰＥを、単独で又は１つ以上の追加の治療剤と組み合わせて、それを必要とする対象に投与することは、ピーナッツタンパク質に対する、又はピーナッツタンパク質への曝露後の、アレルギー性免疫応答の持続時間及び重症度を低減することも企図される。本明細書において企図されるアレルギー性免疫応答は、Ｔｈ２ Ｔ細胞応答、Ｂ細胞活性化、好塩基球活性化、好酸球活性化、マスト細胞活性化、及び／又はＩｇＥ誘発を含む。

【0094】

スクリーニング方法
免疫寛容の誘発、及びその維持は、本明細書に記載されるピーナッツ抗原を封入するＴＩＭＰからなる抗原特異的寛容化療法で治療されているか、又はその治療を受けようとしているピーナッツアレルギーに罹患している対象において監視されることが企図される。

【0095】

本明細書に記載される寛容化療法を受ける対象からの細胞型、サイトカイン、又は寛容の他の尺度についてのスクリーニングの方法は、当該技術分野で既知である。寛容を評価する方法は、フローサイトメトリー、質量サイトメトリー（ＣｙＴＯＦ）、ＥＬＩＳＡ、ＥＬＩＳＰＯＴ、インビボ／エクスビボ細胞刺激アッセイ（細胞増殖アッセイ、好塩基球活性化試験（ＢＡＴ）、マクロファージ刺激アッセイを含むが、これらに限定されない）、例えば、ＩｍｍｕｎｏＣａｐアッセイによって、自己抗体を測定すること又はＩｇ血清型を測定することなどの技法を使用して行われる。

【0096】

生体試料からのアッセイすることができるヒト代謝産物のリストは、（Ｐｓｙｃｈｏｇｉｏｓ ｅｔ ａｌ．，２０１１）、（Ｗｉｓｈａｒｔ ｅｔ ａｌ．，ＨＭＤＢ：ｔｈｅ Ｈｕｍａｎ Ｍｅｔａｂｏｌｏｍｅ Ｄａｔａｂａｓｅ．Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．２００７ Ｊａｎ；３５（Ｄａｔａｂａｓｅ ｉｓｓｕｅ）：Ｄ５２１－６，２００７）、及びＨｕｍａｎ Ｍｅｔａｂａｌｏｍｅ Ｄａｔａｂａｓｅ（ＨＭＤＢ）を含む文献に見出すことができ、参照により本明細書に組み込まれる。

【0097】

対象の免疫寛容状態、及び免疫シグネチャーの一態様は、生体試料からの１つ以上の細胞表面タンパク質を分析することによって決定される。様々な実施形態では、細胞表面タンパク質は、ＣＤ１ｃ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ９、ＣＤ１０、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ１４、ＣＤ１５、ＣＤ１６、ＣＤ１８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２４、ＴＡＣＩ、ＣＤ２５、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ３０Ｌ、ＣＤ３１、ＣＤ３２、ＣＤ３２ｂ、ＣＤ３４、ＣＤ３３、ＣＤ３８、ＣＤ３９、ＣＤ４０、ＣＤ４０－Ｌ、ＣＤ４１ｂ、ＣＤ４２ａ、ＣＤ４２ｂ、ＣＤ４３、ＣＤ４４、ＣＤ４５、ＣＤ４５ＲＡ、ＣＤ４７、ＣＤ４５ＲＡ、ＣＤ４５ＲＯ、ＣＤ４８、ＣＤ５２、ＣＤ５５、ＣＤ５６、ＣＤ５８、ＣＤ６１、ＣＤ６６ｂ、ＣＤ６９、ＣＤ７０、ＣＤ７２、ＣＤ７９、ＣＤ６８、ＣＤ８４、ＣＤ８６、ＣＤ９３、ＣＤ９４、ＣＤ９５、ＣＲＡＣＣ、ＢＬＡＭＥ、ＢＣＭＡ、ＣＤ１０３、ＣＤ１０７、ＣＤ１１２、ＣＤ１２０ａ、ＣＤ１２０ｂ、ＣＤ１２３、ＣＤ１２５、ＣＤ１２７、ＣＤ１３４、ＣＤ１３５、ＣＤ１４０ａ、ＣＤ１４１、ＣＤ１５４、ＣＤ１５５、ＣＤ１６０、ＣＤ１６１、ＣＤ１６３、ＣＤ１７２ａ、ＸＣＲ１、ＣＤ２０３ｃ、ＣＤ２０４、ＣＤ２０６、ＣＤ２０７ ＣＤ２２６、ＣＤ２４４、ＣＤ２６７、ＣＤ２６８、ＣＤ２６９、ＣＤ３５５、ＣＤ３５８、ＣＲＴＨ２、ＮＫＧ２Ａ、ＮＫＧ２Ｂ、ＮＫＧ２Ｃ、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫＧ２Ｅ、ＮＫＧ２Ｆ、ＮＫＧ２Ｈ、ＫＩＲ２ＤＬ１、ＫＩＲ２ＤＬ２、ＫＩＲ２ＤＬ３、ＫＩＲ２ＤＬ５Ａ、ＫＩＲ２ＤＬ５Ｂ、ＫＩＲ３ＤＬ１、ＫＩＲ３ＤＬ２、ＫＩＲ３ＤＬ３、ＫＩＲ３ＤＬ４、ＫＩＲ２ＤＳ１、ＫＩＲ２ＤＳ２、ＫＩＲ２ＤＳ３、ＫＩＲ２ＤＳ４、ＫＩＲ２ＤＳ５、ＤＡＰ１２、ＫＩＲ３ＤＳ、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ４６、ＴＣＲ、ＢＣＲ、インテグリン、ＦｃβεＲＩ、ＭＨＣ－Ｉ、ＭＨＣ－ＩＩ、ＩＬ－１Ｒ、ＩＬ－２Ｒα、ＩＬ－２Ｒβ、ＩＬ－２Ｒγ、ＩＬ－３Ｒα、ＣＳＦ２ＲＢ、ＩＬ－４Ｒ、ＩＬ－５Ｒα、ＣＳＦ２ＲＢ、ＩＬ－６Ｒα、ｇｐ１３０、ＩＬ－７Ｒα、ＩＬ－９Ｒ、ＩＬ－１０Ｒ、ＩＬ－１２Ｒβ１、ＩＬ－１２Ｒβ２、ＩＬ－１３Ｒα１、ＩＬ－１３Ｒα２、ＩＬ－１５Ｒα、ＩＬ－２１Ｒ、ＩＬ－２３Ｒ、ＩＬ－２７Ｒα、ＩＬ－３１Ｒα、ＯＳＭＲ、ＣＳＦ－１Ｒ、細胞表面ＩＬ－１５、ＩＬ－１０Ｒα、ＩＬ－１０Ｒβ、ＩＬ－２０Ｒα、ＩＬ－２０Ｒβ、ＩＬ－２２Ｒα１、ＩＬ－２２Ｒα２、ＩＬ－２２Ｒβ、ＩＬ－２８ＲＡ、ＰＤ－１、ＰＤ－１Ｈ、ＢＴＬＡ、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、２Ｂ４、Ｂ７－１、Ｂ７－２、Ｂ７－Ｈ１、Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７－ＤＣ、ＤＲ３、ＬＩＧＨＴ、ＬＡＩＲ、ＬＴα１β２、ＬＴβＲ、ＴＩＭ－１、ＴＩＭ－３、ＴＩＭ－４、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＧ－３、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳ－Ｌ、ＳＬＡＭ、ＳＬＡＭＦ２、ＯＸ－４０、ＯＸ－４０Ｌ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲＬ、ＴＬ１Ａ、ＨＶＥＭ、４１－ＢＢ、４１ＢＢ－Ｌ、ＴＬ－１Ａ、ＴＲＡＦ１、ＴＲＡＦ２、ＴＲＡＦ３、ＴＲＡＦ５、ＢＡＦＦ、ＢＡＦＦ－Ｒ、ＡＰＲＩＬ、ＴＲＡＩＬ、ＲＡＮＫ、ＡＩＴＲ、ＴＲＡＭＰ、ＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、ＣＣＲ１１、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、ＣＸＣＲ６、ＣＸＣＲ７、ＣＬＥＣＬ９ａ、ＤＣ－ＳＩＧＮ、ＩＧＳＦ４Ａ、ＳＩＧＬＥＣ、ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、ＦＡＰ、α－ＳＭＡ、ＦＡＳ、ＦＡＳ－Ｌ、ＦＣ、ＩＣＡＭ－１、ＩＣＡＭ－２、ＩＣＡＭ－３、ＩＣＡＭ－４、ＩＣＡＭ－５、ＰＥＣＡＭ－１、ＭＩＣＡ、ＭＩＣＢ、ＵＬ１６、ＵＬＢＰ１、ＵＬＢＰ２、ＩＬＢＰ３、ＵＬＢＰ４、ＵＬＢＰ５、ＵＬＢＰ６、ＭＵＬＴ１、ＲＡＥ１ α、β、γ、δ、及びε、Ｈ６０ａ、Ｈ６０ｂ、Ｈ６０ｃ、ＧＰＲ１５、ＳＴ２、並びに／又はそれらの組み合わせを含む。インテグリンは、α１、α２、αＩＩｂ、α３、α４、α５、α６、α７、α８、α９、α１０、α１１、αＤ、αＥ、αＬ、αＭ、αＶ、αＸ、β１、β２、β３、β４、β５、β６、β７、β８、及び／又はそれらの組み合わせを含む。ＴＣＲは、α、β、γ、δ、ε、ζ鎖、及び／又はそれらの組み合わせを含む。フローサイトメトリー及びマスサイトメトリー（ＣｙＴＯＦ）を含む、細胞表面タンパク質発現をアッセイするためのいくつかの方法が文献に記載されている。

【0098】

特定の実施形態では、対象の寛容状態は、生体試料からの核酸を分析することによって決定される。様々な実施形態では、核酸は、一本鎖ＤＮＡ、二本鎖ＤＮＡ、ｍＲＮＡ、ｒＲＮＡ、ｔＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、長い非コードＲＮＡ（長いｎｃＲＮＡ、ｌｎｃＲＮＡ）、及び非コードＲＮＡ（ｎｃＲＮＡ）、ミトコンドリアＲＮＡを含むが、これらに限定されない、ＤＮＡ及び／又はＲＮＡである。様々な実施形態では、対象の免疫寛容状態は、生体試料からの遺伝子発現をアッセイすることによって決定される。様々な実施形態では、免疫寛容状態は、免疫機能、抗体、異物応答、代謝、アポトーシス、細胞死、壊死、フェロトーシス、オートファジー、細胞移動、エンドサイトーシス、食作用、飲作用、タイトジャンクション調節、細胞接着、分化、及び／又はそれらの組み合わせに関連する遺伝子発現をアッセイすることによって決定される。様々な実施形態では、免疫寛容状態は、免疫抑制に関連する遺伝子発現をアッセイすることによって決定される。様々な実施形態では、免疫寛容状態は、免疫活性化に関連する遺伝子発現をアッセイすることによって決定される。様々な実施形態では、免疫寛容状態は、調節機能に関連する遺伝子発現をアッセイすることによって決定される。様々な実施形態では、核酸分析は、免疫寛容シグネチャーを生成するために使用される。ＲＮＡシーケンシング（ＲＮＡ－ｓｅｑ）、単一細胞ＲＮＡシーケンシング（ｓｃＲＮＡ－ｓｅｑ）、エクソームシーケンシング、及びマイクロアレイベース分析を含む、高スループット遺伝子発現分析のためのいくつかの方法論が文献に記載されている。

【0099】

生体試料は、抗原、アレルゲン、及び１つ以上の活性化剤などの１つ以上の刺激でのインビボ及び／又はエクスビボ刺激後に任意にアッセイされる。アッセイにおいて使用されるＴ細胞、Ｂ細胞、及び免疫グロブリンは、抗原特異的であることが企図される。例示的なＴ細胞は、エフェクターメモリーＴ細胞、抗原特異的Ｔ細胞、活性化抗原特異的Ｔ細胞、Ｔｈ１細胞、病原性Ｔｈ２ａ＋細胞、Ｔｈ１７細胞、Ｔ濾胞性ヘルパー（ＴＦＨ）細胞、ＴＨ０細胞、又は他の抗原特異的Ｔ細胞を含む。Ｂ細胞は、エフェクターＢ細胞、メモリーＢ細胞、形質細胞、及び調節Ｂ（Ｂｒｅｇ）細胞を含む。特定の実施形態では、Ｔ細胞は、表１に記載されるタンパク質の発現に基づいて特定される。

【表1】

【0100】

様々な実施形態では、対象の免疫寛容状態は、第１のＴＩＭＰ－ＰＰＥ投与の日の用量前（１日目）、第２の用量の投与後１４日、次いで第２の用量後９０日毎（例えば、第２の用量後９０、１８０、２７０、及び３６０日目）に対象から１つ以上の試料、例えば、全血を取得することによって決定される。次いで、全血を処理して、下流分析のために末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、好塩基球、好中球、血漿、及び血清を単離することができる。１つ以上の試料から単離された細胞のアッセイを対象から収集され、以下に記載されるような方法を使用して分析される。

【0101】

以下の分析は、ＴＩＭＰ－ＰＰＥ寛容化療法を受けている対象の免疫状態及び寛容誘発に追跡することが企図される。

【0102】

精製された抗原性ピーナッツタンパク質でエクスビボ刺激されたピーナッツ特異的Ｔｈ２ａ＋細胞（Ｔｈ２ａ＋細胞／全ピーナッツ特異的Ｔ細胞）の割合は、例えば、フローサイトメトリーによって測定することができる。Ｔｈ２ａ＋細胞は、ＣＲＴＨ２＋／ＣＤ１６１＋／ＣＤ１５４＋／ＣＤ２７－として定義される。全ピーナッツ反応性化合物は、ＣＲＴＨ２－／ＣＤ１６１＋／ＣＤ１５４＋／ＣＤ２７－として定義される。

【0103】

ピーナッツタンパク質でのエクスビボ刺激後の活性化ピーナッツ特異的Ｔ細胞（活性化ピーナッツ特異的Ｔ細胞／全ピーナッツ特異的Ｔ細胞）の割合は、フローサイトメトリーによって決定される。活性化ピーナッツ特異的Ｔ細胞は、ＣＤ１５４＋／ＣＤ３８＋として定義される。非活性化ピーナッツ特異的Ｔ細胞は、ＣＤ１５４＋として定義される。

【0104】

フローサイトメトリーによって決定されるＴ調節細胞集団（ＣＤ４＋／ＣＤ２５＋／ＦｏｘＰ３＋／Ｈｅｌｉｏｓ＋／ＩＬ－１０＋）又は（ＣＤ４＋ＣＤ４５ＲＡ^低ＣＤ４＋ＣＤ１３７＋ＣＤ２５＋ＣＤ１２７^低）の頻度。マルチカラーフロー分析を行い、ピーナッツ特異的Ｔ調節細胞（ピーナッツ特異的Ｔ調節細胞／ピーナッツ特異的ＣＤ４＋エフェクターメモリー細胞）の割合を提供する。

【0105】

ＰＢＭＣ培養上清中に続く細胞のＩＬ－５対ＩＦＮ－γの比は、例えば、Ｌｕｍｉｎｅｘ ２００によって検出されるように、測定される。

【0106】

免疫寛容状態の以下の指標は、対象から収集され、精製された抗原性ピーナッツタンパク質でエクスビボで刺激された１つ以上の血液試料から単離された好塩基球のアッセイから調べることができる：好塩基球活性化試験（ＢＡＴ）（Ｓａｎｔｏｓ ａｎｄ Ｌａｃｋ ２０１６ Ｃｌｉｎ Ｔｒａｎｓｌ Ａｌｌｅｒｇｙ．６：１０）を使用した精製抗原性ピーナッツタンパク質でのエクスビボ刺激後の活性化ＣＤ２０３＋／ＣＤ６３＋／－の割合、並びに活性化好塩基球がＣＤ２０３＋／ＣＤ６３＋／－である、好塩基球活性化試験を使用して測定された精製抗原性ピーナッツタンパク質でのエクスビボ刺激後の最大好塩基球活性化の５０％での有効濃度（ＥＣ５０）。最大好塩基球活性化の５０％での有効濃度（ＥＣ５０）を提供するために分析が実施される。

【0107】

免疫寛容状態の以下の指標は、対象から取得された１つ以上の血液試料から単離された血清のアッセイから調べることができる：ＩｍｍｕｎｏＣａｐアッセイによって測定される場合のピーナッツ特異的ＩｇＥ対ＩｇＧの比。

【0108】

組み合わせて、上記分析の結果を使用して、免疫寛容シグネチャー、及び対象が免疫寛容を維持しているかどうかを決定することができる。そのような分析が免疫寛容の弱化及び／又は喪失を示す場合、ＴＩＭＰ－ＰＰＥは、免疫寛容を回復するために対象に再投与され得る。

【0109】

ピーナッツアレルギーの１つ以上の症状を緩和すること、並びに／又はピーナッツタンパク質に対するアレルギー性免疫応答の持続時間及び重症度を低減することにおけるＴＩＭＰ－ＰＰＥの有効性は、対象からの１つ以上の生体試料のアッセイから決定される。生体試料は、全血、末梢血、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、血清、血漿、尿、脳脊髄液（ＣＳＦ）、便、組織生検、及び／又は骨髄生検を含む。様々な実施形態では、生体試料のアッセイは、細胞表面タンパク質、細胞外タンパク質、細胞内タンパク質、核酸、代謝産物、及び／又はそれらの組み合わせのレベル、及び／又は存在若しくは不在を分析することを含む。

【0110】

特定の実施形態では、ピーナッツアレルギーの１つ以上の症状を緩和すること、並びに／又はピーナッツタンパク質に対するアレルギー性免疫応答の持続時間及び重症度を低減することにおけるＴＩＭＰ－ＰＰＥの有効性は、二重盲検プラセボ対照食物チャレンジ（ＤＢＰＣＦＣ）及び／又は皮膚プリック試験（ＳＰＴ）によって決定される。ＤＢＰＣＦＣ及びＳＰＴを実施するための手順は、以前に以前に記載されている（Ｓａｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１２；１３０（６）：１２６０－１２７４、Ｈｅｉｎｚｅｒｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ ｓｋｉｎ ｐｒｉｃｋ ｔｅｓｔ－Ｅｕｒｏｐｅａｎ ｓｔａｎｄａｒｄｓ．Ｃｌｉｎ Ｔｒａｎｓｌ Ａｌｌｅｒｇｙ．２０１３；３（１）：３）。

【0111】

生体試料からのアッセイされる細胞は、免疫細胞、非免疫細胞、及び／又はそれらの組み合わせを含む。免疫細胞は、先天性免疫細胞、適応性免疫細胞、及び／又はそれらの組み合わせを含む。生体試料からのアッセイされる先天性免疫細胞は、抗原提示細胞（ＡＰＣ）である。生体試料からのアッセイされる例示的な先天性免疫細胞は、単球、マクロファージ、好中球、顆粒球、樹状細胞、マスト細胞、好酸球、好塩基球、及び／又はそれらの組み合わせを含む。生体試料からのアッセイされる適応性免疫細胞は、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、Ｂ細胞、ＮＫ細胞、ＮＫ－Ｔ細胞、及び／又はそれらの組み合わせなどの、エフェクター免疫細胞を含む。様々な実施形態では、Ｔ細胞は、Ｔｈ１細胞、Ｔｈ２ａ細胞、Ｔｒｅｇ細胞、及びＴｒ１細胞である。

【0112】

特定の実施形態では、生体試料からのアッセイされる細胞は、上皮細胞、間質細胞、内皮細胞、線維芽細胞、周細胞、脂肪細胞、間葉系幹細胞、造血幹細胞、造血前駆細胞、肝類洞内皮細胞（ＬＳＥＣ）、及び／又はクッパー細胞である。

【0113】

対象の免疫寛容シグネチャーは、対象から取得され、かつインビボ及び／又はエクスビボで刺激された１つ以上の生体試料からのアッセイされた以下のパラメータのうちの１つ以上を使用して生成される：
ａ．全Ｔ細胞集団中のエフェクターＴ細胞の割合、
ｂ．全Ｔ細胞集団中のＴｒｅｇ細胞の割合、
ｃ．全Ｂ細胞集団中のエフェクターＢ細胞の割合、
ｄ．特異的ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、及び／若しくはＩｇＥのレベル、
ｅ．炎症性サイトカイン及びケモカインのレベル、
ｆ．抗炎症性サイトカイン及びケモカインのレベル、
ｇ．炎症性代謝産物のレベル、並びに
ｈ．抗炎症性代謝産物のレベル。

【0114】

上記（ａ）～（ｈ）において列挙される１、２、３、４、５、６、７、又は８つのパラメータが、免疫寛容の維持を示す場合、免疫寛容シグネチャーは、免疫寛容の維持を示す。様々な実施形態では、（ａ）～（ｈ）において列挙される少なくとも２／８つのパラメータが、免疫寛容の維持を示す場合、免疫寛容シグネチャーは、免疫寛容の維持を示す。様々な実施形態では、上記（ａ）～（ｈ）において列挙される１、２、３、４、５、６、７、又は８つのパラメータが、免疫寛容の維持を示す場合、対象は、ＴＩＭＰでの治療を必要としないことが決定される。様々な実施形態では、上記（ａ）～（ｈ）において列挙される少なくとも３／８つのパラメータが、免疫寛容の維持を示す場合、対象は、ＴＩＭＰでの治療を必要としないことが決定される。

【0115】

本明細書に記載される１つ以上のパラメータを使用して生成される対象の免疫寛容シグネチャーは、以下の場合、ＴＩＭＰ－ＰＰＥでの治療前又は後に免疫寛容の弱化及び／又は不在を示す：

【0116】

ａ．全Ｔ細胞集団中のエフェクターＴ細胞の割合が、５％～１００％（例えば、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、若しくは約１００％、全ての値及びこれらの値の間の範囲を含む）である、かつ／又は

【0117】

ｂ．全Ｔ細胞集団中のＴｒｅｇ細胞の割合が、１～３％である、かつ／又は

【0118】

ｃ．全Ｂ細胞集団中のエフェクターＢ細胞の割合が、５％～１００％（例えば、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、若しくは約１００％、全ての値及びこれらの値の間の範囲を含む）である、かつ／又は

【0119】

ｄ．ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、及び／若しくはＩｇＥのレベルが、健康な対象及び／若しくは治療中の対象から取られた１つ以上のベースライン測定値と比較して、約５％～１００％（例えば、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、若しくは約１００％、全ての値及びこれらの値の間の範囲を含む）、１０～９５％、１５～９０％、２０～８５％、２５～７５％、３０～７０％、３５～６５％、４０～６０％、４５～５５％、若しくは５０％、又は約２～１００倍（例えば、約２、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、若しくは１００倍、全ての値及びこれらの値の間の範囲を含む）増加している、かつ／又は

【0120】

ｅ．炎症性サイトカイン／ケモカインのレベルが、健康な対象及び／若しくは治療中の対象から取られた１つ以上のベースライン測定値と比較して、約５％～１００％（例えば、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、若しくは約１００％、全ての値及びこれらの値の間の範囲を含む）、１０～９５％、１５～９０％、２０～８５％、２５～７５％、３０～７０％、３５～６５％、４０～６０％、４５～５５％、若しくは５０％、又は約２～１００倍（例えば、約２、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、若しくは１００倍、全ての値及びこれらの値の間の範囲を含む）増加している、かつ／又は

【0121】

ｆ．抗炎症性サイトカイン及びケモカインのレベルが、健康な対象及び／若しくは治療中の対象から取られた１つ以上のベースライン測定値と比較して、約５％～１００％（例えば、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、若しくは約１００％、全ての値及びこれらの値の間の範囲を含む）、１０～９５％、１５～９０％、２０～８５％、２５～７５％、３０～７０％、３５～６５％、４０～６０％、４５～５５％、若しくは５０％、又は約２～１００倍（例えば、約２、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、若しくは１００倍、全ての値及びこれらの値の間の範囲を含む）減少している、かつ／又は

【0122】

ｇ．炎症性代謝産物のレベルが、健康な対象及び／若しくは治療中の対象から取られた１つ以上のベースライン測定値と比較して、約５％～１００％（例えば、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、若しくは約１００％、全ての値及びこれらの値の間の範囲を含む）、１０～９５％、１５～９０％、２０～８５％、２５～７５％、３０～７０％、３５～６５％、４０～６０％、４５～５５％、若しくは５０％、又は約２～１００倍（例えば、約２、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、若しくは１００倍、全ての値及びこれらの値の間の範囲を含む）増加している、かつ／又は

【0123】

ｈ．抗炎症性代謝産物のレベルが、健康な対象及び／若しくは治療中の対象から取られた１つ以上のベースライン測定値と比較して、約５％～１００％（例えば、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、若しくは約１００％、全ての値及びこれらの値の間の範囲を含む）、１０～９５％、１５～９０％、２０～８５％、２５～７５％、３０～７０％、３５～６５％、４０～６０％、４５～５５％、若しくは５０％、又は約２～１００倍（例えば、約２、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、若しくは１００倍、全ての値及びこれらの値の間の範囲を含む）減少している。

【0124】

用量前１日目時点でのＴｈ２ａ＋細胞の割合は、ピーナッツアレルギー対象において＞１５％であることが予想されることが仮定される。ＴＩＭＰ－ＰＰＥでの治療は、免疫寛容の誘発を示す第２の用量の１４日後にＴｈ２ａ＋細胞の割合を＜１５％に低減することが予想される。後続の時点（例えば、用量後９０、１８０、２７０、及び３６０日目）のうちのいずれかでの＞１５％へのＴｈ２ａ＋細胞の割合の増加は、免疫寛容の弱化を示し、免疫寛容の回復のためのＴＩＭＰ－ＰＰＥの再投与を正当化するであろう。
薬学的製剤

【0125】

本明細書に記載されるＴＩＭＰ－ＰＰＥを活性成分として含有する本開示の薬学的組成物は、投与経路に応じて、薬学的に許容される担体又は添加剤を含有し得る。そのような担体又は添加剤の例としては、水、薬学的に許容される有機溶媒、コラーゲン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリルナトリウム、アルギン酸ナトリウム、水溶性デキストラン、カルボキシメチルデンプンナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、エチルセルロース、キサンタンガム、アラビアガム、カゼイン、ゼラチン、寒天、ジグリセリン、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ワセリン、パラフィン、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、薬学的に許容される界面活性剤などが挙げられる。使用される添加剤は、本開示の剤形に応じて、必要に応じて、上記又はそれらの組み合わせから選択されるが、これらに限定されない。

【0126】

薬学的組成物の製剤は、選択される投与経路（例えば、溶液、エマルジョン）に従って変動するであろう。投与される治療剤を含む適切な組成物は、生理学的に許容されるビヒクル又は担体中で調製することができる。溶液又はエマルジョンについて、好適な担体としては、例えば、生理食塩水及び緩衝媒体を含む、水性又はアルコール性／水性溶液、エマルジョン又は懸濁液が挙げられる。非経口ビヒクルは、塩化ナトリウム溶液、リンゲルデキストロース、デキストロース及び塩化ナトリウム、乳酸リンゲル又は固定油を含むことができる。静脈内ビヒクルは、様々な添加剤、保存剤、又は液体、栄養素、若しくは電解質補充剤を含むことができる。

【0127】

様々な水性担体、例えば、無菌リン酸緩衝生理食塩水、静菌水、水、緩衝水、０．４％生理食塩水、０．３％グリシンなどは、軽度化学修飾などに供された、アルブミン、リポタンパク質、グロブリンなどのような、増強された安定性のための他のタンパク質を含み得る。

【0128】

阻害剤の治療用製剤は、所望の純度を有する阻害剤を、凍結乾燥製剤又は水溶液の形態で、任意の生理学的に許容される担体、賦形剤、又は安定剤（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０））と混合することによって、保存用に調製される。許容される担体、賦形剤、又は安定剤は、使用される投与量及び濃度でレシピエントに対して非毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸などの緩衝剤；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤（塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル、若しくはベンジルアルコール；メチル若しくはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３－ペンタノール；及びｍ－クレゾールなど）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、若しくは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギン、若しくはリジンなどのアミノ酸；単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース、若しくはデキストリンを含む他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース、若しくはソルビトールなどの糖類；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ－タンパク質錯体）；並びに／又はＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）、若しくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤を含む。

【0129】

インビボ投与に使用される製剤は、無菌でなければならない。これは、無菌濾過膜を通した濾過によって容易に達成される。

【0130】

水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤と混合した活性化合物を含有し得る。そのような賦形剤は、懸濁剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガムであり、分散剤又は湿潤剤は、天然に存在するホスファチド、例えば、レシチン、又は酸化アルキレンと脂肪酸との縮合産生物、例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン、又は酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合産生物、例えば、ヘプタデカエチル－エンオキシセタノール、又は酸化エチレンと脂肪酸及びヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合産生物、例えば、ソルビトールモノステアリン酸ポリオキシエチレン、又は酸化エチレンと脂肪酸及びヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合産生物、例えば、モノステアリン酸ポリエチレンソルビタンであり得る。水性懸濁液はまた、１つ以上の防腐剤、例えば、エチル、又はｎ－プロピル、ｐ－ヒドロキシ安息香酸塩を含有し得る。

【0131】

本明細書に記載されるＴＩＭＰ－ＰＰＥは、保存のために凍結乾燥させ、使用前に好適な担体中で再構成することができる。

【0132】

経口投与のための固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤、及び顆粒剤が挙げられる。そのような固体剤形では、修飾粒子は、少なくとも１つの不活性な、薬学的に許容される賦形剤又は担体、例えば、クエン酸ナトリウム若しくはリン酸二カルシウム、並びに／又はａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸などの充填剤若しくはエクステンダー、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、及びアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天－寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ若しくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶液遅延剤、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリン及びベントナイトクレーなどの吸収剤、並びにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル酸ナトリウムなどの潤滑剤、並びにそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、剤形はまた、緩衝剤を含み得る。
キット

【0133】

追加の態様としては、本開示は、本開示の方法を実施するためのそれらの使用を促進する方法でパッケージされた１つ以上の化合物又は組成物を含むキットを含む。一実施形態では、そのようなキットは、本明細書に記載される化合物又は組成物（例えば、ＴＩＭＰを単独で、又は第２の薬剤と組み合わせて含む組成物）を含み、密封されたボトル又はベッセルなどの容器にパッケージされ、方法の実施における化合物又は組成物の使用を説明する、容器に貼付されるか又はパッケージに含まれるラベルを有する。好ましくは、化合物又は組成物は、単位剤形でパッケージされる。キットは、特定の投与経路に従って組成物を投与するため、又はスクリーニングアッセイを実施するため、好適なデバイスを更に含み得る。好ましくは、キットは、阻害剤組成物の使用を説明するラベルを含む。

【0134】

本開示の追加の態様及び詳細は、限定的ではなく例示的であることが意図される、以下の例から明らかであろう。

【実施例】

【0135】

実施例１－ＴＩＭＰ－ＰＰＥは動物モデルにおける抗原特異的Ｔ細胞応答を阻害する
Ｔｈ２細胞アレルギー関連ピーナッツ特異的Ｔ細胞応答を阻害することにおける精製されたピーナッツ抽出物（ＣＮＰ－２０１）を封入するＴＩＭＰの有効性を、ピーナッツアレルギーの予防マウスモデルにおいて調べた。この試験に使用されたＣＮＰ－２０１粒子は、４００～８００ｎｍの平均直径及び－３２～－５０ｍＶのゼータ電位を有した。

【0136】

このモデルでは、マウスを、ピーナッツに対するアレルギー反応を誘発するミョウバンと混合された精製ピーナッツ抽出物でプライミングした。マウスの血清内に存在するピーナッツ特異的ＩｇＧ１及びＩｇＥのレベルに対するＣＮＰ－２０１粒子の効果、並びに精製ピーナッツ抽出物の存在下での全脾細胞のエクスビボリコール培養によって測定される場合のピーナッツ特異的Ｔ細胞サイトカイン放出に対するＣＮＰ－２０１治療の効果を決定した。

【0137】

雌Ｃ５７ＢＬ／６マウス（６～８週齢）に、０日目及び７日目にＣＮＰ－２０１又は無負荷対照粒子（２．５ｍｇ／マウス、又は約１０ｍｇ／ｋｇのＨＥＤ）で静脈内注射し、その後、それらを１４日目及び２８日目に精製ピーナッツ抽出物／ミョウバンでプライミングした。ピーナッツ特異的抗体応答は、ピーナッツ特異的ＥＬＩＳＡを介して、１４日目（ピーナッツ／ミョウバンプライミングの不在下）及び３５日目（プライミング後）のＩｇＭ、ＩｇＧ、及びＩｇＥ応答の誘発を測定することによって評価した。ＣＮＰ－２０１治療は、１４日目（ピーナッツ／ミョウバンプライミング前の時点）にピーナッツ特異的抗体応答を誘発しなかった。試験の３５日目に、脾細胞を収集し、分泌されたサイトカインＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－１３、ＩＬ－１０、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ－１７、及びＩＦＮ－γのレベルを測定することによって、脾ピーナッツ特異的Ｔ細胞応答を評価した。この試験は、ＣＮＰ－２０１が薬理学的に活性であり、Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおけるピーナッツ特異的Ｔ細胞応答を阻害し（図１）、脾細胞が精製ピーナッツ抽出物の存在下で培養されたときに、ＣＮＰ２０１治療されたマウスからの脾Ｔ細胞が有意により少ないＴｈ２関連サイトカイン（ＩＬ－４、ＩＬ－５、及びＩＬ－１３）を分泌したことを確認した（図２）。追加的に、ＣＮＰ－２０１治療は、精製されたピーナッツ抽出物の存在下で培養された脾細胞によって分泌されたＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ－１７、及びＩＦＮ－γのレベルの増加を誘発しなかった。

【0138】

この試験の結果は、ＣＮＰ－２０１がともに、投与について安全であり、確立されたピーナッツ特異的アレルギー応答を有するマウスにおけるＴｈ２細胞アレルギー関連ピーナッツ特異的Ｔ細胞応答を阻害することを実証する。

【0139】

実施例２－－ＴＩＭＰ－ＰＰＥは動物モデルにおける進行中アレルギー反応を治療する
Ｔｈ２細胞アレルギー関連ピーナッツ特異的Ｔ細胞応答を阻害することにおける精製されたピーナッツ抽出物（ＣＮＰ－２０１）を封入するＴＩＭＰの有効性を、ピーナッツアレルギーの治療マウスモデルにおいて調べた。この試験に使用されたＣＮＰ－２０１粒子は、４００～８００ｎｍの平均直径及び－３２～－５０ｍＶのゼータ電位を有した。

【0140】

マウスの血清内に存在するピーナッツ特異的ＩｇＧ１及びＩｇＥのレベルに対するＣＮＰ－２０１粒子の効果、並びに精製ピーナッツ抽出物の存在下での全脾細胞のエクスビボリコール培養によって測定される場合のピーナッツ特異的Ｔ細胞サイトカイン放出に対するＣＮＰ－２０１治療の効果を決定した。この試験はまた、ＣＮＰ－２０１での治療前に表面ＩｇＥのマスト細胞及び好塩基球を枯渇させる抗ＩｇＥ治療の組み込みを調査した。抗ＩｇＥは、マスト細胞及び好塩基球の表面上の高親和性ＩｇＥ受容体（ＦｃεＲＩ）へのＩｇＥの結合を阻害し、ひいては血液中の遊離ＩｇＥのレベルを低減する。

【0141】

雌Ｃ５７ＢＬ／６マウス（６～８週齢）を、０日目及び１４日目に精製ピーナッツ抽出物（ＰＰＥ）／ミョウバンでプライミングし、その後それらを、２０日目、２４日目、２８日目、及び３２日目に抗ＩｇＥ又は対照抗体、並びに２１日目及び２８日目にＣＮＰ－２０１又は無負荷対照粒子で、表２に詳述される用量レベルで静脈内注射した。

【表2】

【0142】

３５日目に、マウスを２００μｇのＰＰＥで注射し、６０分の期間にわたってアナフィラキシーの徴候について追跡した。抗ＩｇＥでの共治療は、対照抗体での共治療と比較してアナフィラキシーの徴候を有意に減少させた（図３）。追加的に、抗ＩｇＥでの共治療は、チャレンジ後６０分で有意に減少した血液中のＭＣＰＴ－１をもたらした。ＣＮＰ－２０１治療は、無負荷ＣＮＰでの治療と比較してアナフィラキシーの徴候を有意に改変しなかった。

【0143】

ピーナッツ特異的抗体応答は、ピーナッツ特異的ＥＬＩＳＡを介して３５日目（ＣＮＰ－２０１治療後）のＩｇＭ、ＩｇＧ、及びＩｇＥ応答の誘発を測定することによって評価した。ＣＮＰ－２０１治療は、無負荷対照治療と比較して３５日目のピーナッツ特異的ＩｇＧ１及びＩｇＥのレベルを減少させた（図４）。ＣＮＰ－２０１の最高用量（１ｍｇ）は、ピーナッツ特異的ＩｇＭのわずかな減少をもたらした。しかしながら、これは、ピーナッツ特異的ＣＤ４＋Ｔ細胞によって分泌されたＩＬ－５のＣＤ４＋ Ｔ細胞誘発ＩｇＧ１及びＩｇＥクラススイッチングのＣＮＰ－２０１阻害に起因する可能性が高い。

【0144】

また、試験の３５日目に、脾細胞を収集し、分泌されたサイトカインＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－１３、ＩＬ－１０、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ－１７、及びＩＦＮ－γのレベルを測定することによって、脾細胞集団及び脾ピーナッツ特異的Ｔ細胞応答を評価した。ＣＮＰ－２０１は、用量依存的様態で、全ＣＤ４＋Ｔ細胞及びＢ細胞のパーセンテージを有意に減少させ、脾臓中のＴｒｅｇ細胞のパーセンテージを増加させた（図５）。対照抗体を受けたマウスにおけるＣＮＰ－２０１での治療は、用量依存的様態で、インビトロで分泌されたＩＦＮ－γ（図５Ａ）及びＩＬ－１３（図５Ｅ）のレベルの有意な減少をもたらした。更に、それぞれ、分泌されたＩＬ－５（図５Ｃ）及びＩＬ－４（図５Ｂ）において、変化がなかったか、又は減少傾向があったかのいずれかであった。対照的に、分泌されたＩＬ－１０（図５Ｄ）のレベルは、用量依存的様態で増加した。

【0145】

この試験は、ＣＮＰ－２０１が、用量依存的様態で、確立されたピーナッツ特異的アレルギー応答を有するマウスにおけるＴｈ２細胞アレルギー関連ピーナッツ特異的Ｔ細胞応答を阻害すること、抗ＩｇＥでの共治療が、ＣＮＰ２０１の機能性を改変しなかったこと、及び抗ＩｇＥの使用が、ＣＮＰ－２０１を投与されるときでも、ＰＰＥでのインビボチャレンジ時にアナフィラキシーの徴候を減少させたことを実証する。
実施例３－ピーナッツアレルギーにおけるＴＩＭＰ－ＰＰＥの第Ｉ／ＩＩ相試験

【0146】

本例は、ピーナッツアレルギーを有する１６～５５歳の対象におけるＴＩＭＰ－ＰＰＥ（ＣＮＰ－２０１）の安全性、忍容性、薬力学、及び有効性を評価するための第１ｂ／２ａ相無作為化二重盲検プラセボ対照２パート試験を説明する。

【0147】

ＣＮＰ－２０１は、精製されたピーナッツ抽出物を封入するＰＬＧＡナノ粒子からなる。ＣＮＰ－２０１粒子は、４００～８００ｎｍの平均直径及び－３２ｍＶ～－５０ｍＶの負のゼータ電位を有した。ＣＮＰ－２０１粒子は、凍結乾燥された製剤として供給される。ＣＮＰ－２０１粒子は、注射用無菌水中で再構成され、投与前に無菌生理食塩水（０．９％塩化ナトリウム）中で希釈される。

【0148】

試験は、パートＡ及びパートＢを含む。

【0149】

パートＡ：パートＡは、上昇用量レベルのＣＮＰ－２０１の忍容性の安全性の無作為化二重盲検プラセボ対照試験である。パートＡは、複数の上昇用量レベルでＣＮＰ－２０１又はプラセボを受ける３つのコホートを登録する。パートＢは、パートＡから決定されたＣＮＰ－２０１の安全かつ耐性用量レベルを使用した無作為化二重盲検プラセボ対照反復用量試験として続く。

【0150】

初期スクリーニング評価後に全ての包含基準を満たし、除外基準を満たさない対象は、皮膚プリック試験（ＳＰＴ）、続いてベースライン二重盲検プラセボ対照食物チャレンジ（ＤＢＰＣＦＣ）（ピーナッツ及びプラセボ（オート麦）チャレンジ、２つの別々の日に投与される）を受けて、ピーナッツに対するアレルギーを確認する。ＳＰＴ及びＤＢＰＣＦＣは、現場に存在する臨床緊急事態を管理するために訓練を受け、緊急医薬品及び装置にすぐにアクセスでき、必要に応じて緊急治療の迅速な送達のために病院救急部門に近接している試験医師又はスタッフで実施される。ＤＢＰＣＦＣの両日を完了した後に全ての包含基準を満たし続け、除外基準を満たさない対象は、試験に登録される資格がある。

【0151】

ＤＢＰＣＦＣ後に全てのＩ／Ｅ基準を満たし続ける全ての対象は、オマリズマブ（ＸＯＬＡＩＲ（登録商標））の皮下注射を受ける。オマリズマブ（ＸＯＬＡＩＲ（登録商標））の用量は、プロトコルで指定された製品ラベルに従い、初期スクリーニング時の対象の体重及び血清ＩｇＥによって決定される。対象は、製品ラベルに従って２週間毎又は４週間毎のいずれかで投与される。

【0152】

包含／除外基準を満たし続ける対象は、１日目に２：１比（パートＡ）又は１：１比（パートＢ）で無作為化され、ＣＮＰ－２０１又はプラセボ（０．９％塩化ナトリウムＵＳＰ）のいずれかを静脈内（ＩＶ）注入によって受ける。対象は、１日目及び８日目にＣＮＰ－２０１又はプラセボを投与される。

【0153】

この試験において登録の資格のあるピーナッツアレルギーを有する対象は、以下の包含基準に基づいて定義される：
１．１６歳～５５歳の、男性及び妊娠していない女性。
２．スクリーニング時に≧１８及び≦３２のボディマス指数（ＢＭＩ）並びに＞３０ｋｇ及び≦１５０ｋｇの体重を有する対象。
３．スクリーニング時に≧３０ＩＵ／ｍＬ及び≦１５００ＩＵ／ｍＬの血清ＩｇＥを有する対象。
４．医師に診断されたピーナッツアレルギー又はピーナッツアレルギーの文書化された既往歴を有する対象。
５．低酸素症なしでの軽度喘鳴又は呼吸困難を含む、ピーナッツに対する非重度アナフィラキシー（グレード≦３）の文書化された既往歴を有する対象。
６．スクリーニング時にＩｍｍｕｎｏＣＡＰによって測定される場合＞５ｋＵ／Ｌのピーナッツ特異的ＩｇＥを有する対象。
７．スクリーニング前の少なくとも１４日にわたって、任意のピーナッツ食物チャレンジを含む、ピーナッツ曝露の疑いのないピーナッツフリー食であり、試験ＤＢＰＣＦＣを除く試験中にピーナッツ曝露への制限を継続することに同意することが自己報告される対象。
８．スクリーニング時に陰性対照（５０％グリセリン）と比較して＞３ｍｍの膨疹径の変化を有するピーナッツに対する陽性皮膚プリック試験（ＳＰＴ）を有する対象。
９．施設内審査委員会（ＩＲＢ）に承認された書面によるインフォームドコンセントを提供する意思及び能力がある対象。
１０．≧１０ｍｇ及び≦３００ｍｇの誘発用量のピーナッツタンパク質でスクリーニング時に陽性のピーナッツＤＢＰＣＦＣ（ベースラインＤＢＰＣＦＣ）を有する対象。
１１．スクリーニング時にＰＢＭＣのエクスビボ刺激後≧１５％のピーナッツ特異的Ｔｈ２ａ＋ Ｔ細胞（ピーナッツ特異的Ｔｈ２ａ＋細胞／全ピーナッツ特異的Ｔ細胞）を有する対象。

【0154】

ベースラインＤＢＰＣＦＣ（ピーナッツ及びプラセボチャレンジ、２つの別々の日に投与される）の両セットを含む両方のスクリーニング訪問を完了した後に、全ての包含基準を満たし、除外基準を満たさない対象は、３つの用量漸増コホートのうちの１つに登録される。対象は、２：１比で無作為化されて、ＣＮＰ－２０１又はプラセボ（０．９％塩化ナトリウム注射）のいずれかを２００ｍＬの静脈内注入として１日目及び８日目に受ける。

【0155】

３つのコホートについての用量レベルは、以下の通りである：コホート１：２５０ｍｇ、コホート２：４５０ｍｇ、コホート３：６５０ｍｇ。用量コホート内の対象の投与は、少なくとも４８時間分離される。

【0156】

初期スクリーニング評価後に全ての包含基準を満たし、除外基準を満たさない対象は、皮膚プリック試験（ＳＰＴ）、続いてベースライン二重盲検プラセボ対照食物チャレンジ（ＤＢＰＣＦＣ）（ピーナッツ及びプラセボ（オート麦）チャレンジ、２つの別々の日に投与される）を受けて、ピーナッツに対するアレルギーを確認する。反応が発生し、処理される場合、ピーナッツ及びプラセボチャレンジは、少なくとも４８時間間隔で実施される。この試験についての手順のスケジュールは、図６Ａ及び６Ｂに示される。

【0157】

ＤＢＰＣＦＣ及び２時間の観察期間の第２のセットの完了後、全ての包含基準を満たし続け、除外基準を満たさない対象は、オマリズマブの第１の皮下注射を受ける。オマリズマブ（ＸＯＬＡＩＲ（登録商標））の用量は、プロトコルで指定された製品ラベルに従い、表３に記載されるようなスクリーニング時の対象の体重及び血清ＩｇＥによって決定される。対象は、製品ラベルに従って２週間毎（－２９、－１５、及び－１日目）又は４週間毎（－２９及び－１日目）のいずれかで投与される。

【表3】

【0158】

オマリズマブに対する重度過敏反応を経験する任意の対象は、適切な治療を提供され、試験から中止され、次いで同じ用量レベルでの追加の対象で置き換えられる。

【0159】

対象は、適格性の最終評価及び実験室試料の収集のために、１日目に診療所に戻る。全ての包含基準を満たし続け、除外基準を満たさない対象は、その時点で開いている用量コホートに無作為化される。対象は、１日目に及び８日目にＣＮＰ－２０１又はプラセボを投与される。ＣＮＰ－２０１又はプラセボは、段階的な注入速度を使用して約３～４時間かけて静脈内注入によって投与される。対象は、注入後４時間にわたって注入反応（ＩＲ）を含む急性有害事象（ＡＥ）について診療所で医学的観察を受ける。抗ヒスタミン／エピネフリンは、アレルギー性反応が発生した場合に、それを治療するためにすぐに利用可能である。

【0160】

対象は、安全性検査値の収集、医薬品のレビュー、及びＡＥの評価のために、各注入（３日目及び１０日目）の２日後にオフィス訪問のために戻り、いずれのＡＥ及び医薬品変更も評価及び文書化するために注入（３３～３６日目）間の電話訪問を通して毎日追跡される。投与後の期間において、対象は、安全性検査値の収集、ＰＤ測定、並びにＡＥ及び医薬品変更の評価のために、１５日目に診療所に戻る。

【0161】

用量コホートにおける全ての対象が１５日目のオフィス訪問（第２の用量の７日後）を完了した後、データモニタリング委員会（ＤＭＣ）が招集されて、全ての入手可能な安全性データがレビューされ、次の上昇用量コホートに進むことが許容されるか、コホートの拡大が正当化される（最少３人の追加の対象が２：１に無作為化されて、ＣＮＰ－２０１又はプラセボ（０．９％塩化ナトリウムＵＳＰ）を受ける）か、又は任意の他の臨床的推奨が行われるべきかが決定される。

【0162】

対象は、免疫安全性検査値の収集、ＰＤ測定、及び第２のＳＰＴ、続いてＤＢＰＣＦＣ（６１日目に完了する）のために、６０日目に診療所に戻る。対象は、安全性検査値の収集、ＰＤ測定、並びにＡＥ及び医薬品変更の最終評価のために、９０日目の試験訪問の終わりに診療所に戻る。全ての対象が１５日目の訪問を完了すると、パートＡにおいて特定されたＣＮＰ－２０１の安全及び耐性用量でのパートＢへの継続に関する推奨が行われる。

【0163】

パートＢ：パートＢにおける対象は、１：１比で無作為化されて、安全及び耐性レベルのパートＡにおいて特定されたＣＮＰ－２０１又はプラセボ（０．９％塩化ナトリウムＵＳＰ）を受ける。初期スクリーニング評価後に全ての包含基準を満たし、除外基準を満たさない対象は、皮膚プリック試験（ＳＰＴ）、続いてベースライン二重盲検プラセボ対照食物チャレンジ（ＤＢＰＣＦＣ）（ピーナッツ及びプラセボ（オート麦）チャレンジ、２つの別々の日に投与される）を受けて、ピーナッツに対するアレルギーを確認する。反応が発生し、処理される場合、ピーナッツ及びプラセボチャレンジは、少なくとも４８時間間隔で実施される。ＤＢＰＣＦＣ及び２時間の観察期間の第２のセットの完了後、全ての包含基準を満たし続け、除外基準を満たさない対象は、オマリズマブの第１の皮下注射を受ける。

【0164】

オマリズマブ（ＸＯＬＡＩＲ（登録商標））の用量は、プロトコルで指定された製品ラベルに従い、スクリーニング時の対象の体重及び血清ＩｇＥによって決定され、表３に記載される。対象は、製品ラベルに従って２週間毎又は４週間毎のいずれかで投与される。オマリズマブに対する重度過敏反応を経験する任意の対象は、適切な治療を提供され、この試験から中止される。これらの対象は、パートＢにおいて置き換えられる。

【0165】

対象は、適格性の最終評価及び実験室試料の収集のために、１日目に診療所に戻る。全ての包含基準を満たし続け、除外基準を満たさない対象は、ＣＮＰ－２０１又はプラセボのいずれかを受けるように無作為化される。

【0166】

対象は、１日目及び８日目にＣＮＰ－２０１又はプラセボを受ける。試験製品は、段階的な注入速度を使用して約３～４時間かけてＩＶ注入によって投与される。対象は、注入後４時間にわたって急性ＡＥについて診療所で医学的観察を受ける。抗ヒスタミン／エピネフリンは、アレルギー性反応が発生した場合に、それを治療するためにすぐに利用可能である。対象は、任意のＡＥ及び医薬品変更を評価及び文書化するために、各注入（２～７日目及び９～１４日目）間の毎日の電話訪問を通して追跡される。

【0167】

投与後の期間において、対象は、安全性検査値の収集、ＰＤ測定、並びにＡＥ及び医薬品変更の評価のために、１５日目に診療所に戻る。対象はまた、免疫安全性検査値、ＰＤ測定、及び第２のＳＰＴ、続いてＤＢＰＣＦＣ（６１日目に完了する）のために、６０日目に診療所に戻る。対象は、安全性検査値の収集、ＰＤ測定、並びにＡＥ及び医薬品変更の最終評価のために、９０日目の試験訪問の終わりに診療所に戻る。

【0168】

新たに出現する安全性及び忍容性データは、パートＢにおいて監視される。メディカルモニターは、いずれの重篤有害事象（ＳＡＥ）及びいずれの＞グレード２有害事象（ＣＴＣＡＥ ｖ．５．０）も、そのような事象を認識してから２４時間以内に通知される。次いで、メディカルモニターは、安全性及び忍容性データを評価して、投与を継続することが許容されるままであるかを決定し、投与の継続及び対象における投与の中止又は一時停止を含むがこれらに限定されない、推奨を行う、臨時ＤＭＣ会議を招集し得る。ＤＭＣは、彼らの意見において、投与の継続が対象に安全性リスクをもたらす場合、試験中のいずれの時点でも試験の中止又は一時停止を推奨し得る。

【0169】

試験のパートＡ及びパートＢの両方において、対象は、以下の段階的な注入速度に従って、約３～４時間持続する静脈内注入を介してＣＮＰ－２０１を受ける：最初の１５分間は２０ｍＬ／時間、次の１５分間は４０ｍＬ／時間、残りの注入は８０ｍＬ／時間。

【0170】

試験期間：２用量、７日間隔（パートＡ及びＢ）。個々の対象についての試験の全期間は、約１３４日、スクリーニングに１４日、オマリズマブ投与に３０日、ＩＰ投与に６０日、及び３０日のフォローアップ期間である。

【0171】

一次エンドポイント（パートＡ及びパートＢ）には以下が含まれる：有害事象（ＡＥ）及び重篤有害事象（ＳＡＥ）の頻度、ＭｅｄＤＲＡ ２３．０（ＣＴＣＡＥ ｖ．５．０）；実験室安全性評価（血液学、血清化学、凝固パネル、尿検査）；バイタルサイン（血圧、心拍数、体温）を含む身体検査；１２誘導心電図（ＥＣＧ）１２誘導心電図；血清サイトカイン（ＴＮＦ－α、ＩＬ－２、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１β、ＭＣＰ－１、ＭＩＰ－１β、ＭＩＰ－１α、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－１２ｐ７０）；ベースライン（用量前１日目）及び１５日目でのプラセボとＣＮＰ－２０１との間のＰＢＭＣのエクスビボ刺激後のピーナッツ特異的Ｔｈ２ａ^＋Ｔ細胞（ピーナッツ特異的Ｔｈ２ａ^＋細胞／全ピーナッツ特異的Ｔ細胞）の割合の変化；並びにベースライン（用量前１日目）及び１５日目でのプラセボとＣＮＰ－２０１との間のＰＢＭＣのエクスビボ刺激後の活性化ピーナッツ特異的Ｔ細胞対全ピーナッツ特異的Ｔ細胞の割合の変化。

【0172】

二次エンドポイント（パートＡ及びパートＢ）には以下が含まれる：ベースライン（用量前１日目）及び１５日目でのプラセボとＣＮＰ－２０１との間のＰＢＭＣのエクスビボ刺激後のＩＬ－５対ＩＦＮ－γの比の変化。

【0173】

探索的エンドポイント（パートＡ及びパートＢ）には以下が含まれる：ベースライン（用量前１日目）及び１５日目でのプラセボとＣＮＰ－２０１との間のＰＢＭＣのエクスビボ刺激後のピーナッツ特異的Ｔ調節細胞（ピーナッツ特異的Ｔ調節細胞／ピーナッツ特異的ＣＤ４＋エフェクターメモリー細胞）の割合の変化；ベースライン（ＤＢＰＣＦＣ前－３０日目）及び６０日目でのプラセボとＣＮＰ－２０１との間の好塩基球活性化試験（ＣＤ２０３ｃ＋／ＣＤ６３＋／－好塩基球活性化）によって測定される場合の最大好塩基球活性化の５０％での有効濃度（ＥＣ_５０）の変化；ベースライン（ＤＢＰＣＦＣ前－３０日目）及び６０日目でのプラセボとＣＮＰ－２０１との間のＩｍｍｕｎｏＣａｐアッセイによって測定される場合のピーナッツ特異的ＩｇＥ対ＩｇＧの比の変化；並びにベースライン（－３０～－２９日目）及び６０～６１日目でのプラセボとＣＮＰ－２０１との間のＤＢＰＣＦＣ中に投与されるピーナッツタンパク質（ｍｇ）の累積耐性用量（ＣＴＤ）の変化。探索的エンドポイントの評価に使用される細胞マーカーは、以下の表４に記載される：

【表4】

【0174】

実施例３Ａ－ピーナッツアレルギーにおけるＴＩＭＰ－ＰＰＥの第Ｉ／ＩＩ相試験
ピーナッツアレルギーを有する１６～３５歳の対象におけるＴＩＭＰ－ＰＰＥ（ＣＮＰ－２０１）の安全性、忍容性、薬力学、及び有効性を評価するための第１ｂ／２ａ相無作為化二重盲検プラセボ対照２パート試験を実施するための代替的なプロトコルが提供される。

【0175】

ＣＮＰ－２０１は、４００～８００ｎｍの平均直径及び－３０ｍＶ～－６０ｍＶの負のゼータ電位を有する精製されたピーナッツ抽出物を封入するＰＬＧＡナノ粒子からなる。ＣＮＰ－２０１粒子は、凍結乾燥された製剤として供給される。ＣＮＰ－２０１粒子は、注射用無菌水中で再構成され、投与前に無菌生理食塩水（０．９％塩化ナトリウム）中で希釈される。

【0176】

試験は、パートＡ及びパートＢを含む。パートＡ：パートＡは、上昇用量レベルのＣＮＰ－２０１の忍容性の安全性の無作為化二重盲検プラセボ対照試験である。パートＡは、複数の上昇用量レベルでＣＮＰ－２０１又はプラセボを受ける３つのコホートを登録する。パートＢは、パートＡから決定されたＣＮＰ－２０１の安全かつ耐性用量レベルを使用した無作為化二重盲検プラセボ対照反復用量試験として続く。

【0177】

初期スクリーニング評価後に全ての包含基準（訪問２で入手可能でない場合があるＩｇＧ及びＩｇＥ結果を除く）を満たし、除外基準を満たさない対象は、皮膚プリック試験（ＳＰＴ）、続いてベースライン二重盲検プラセボ対照食物チャレンジ（ＤＢＰＣＦＣ）（ピーナッツ及びプラセボ（オート麦）チャレンジ、２つの別々の日に投与される）を受けて、ピーナッツに対するアレルギーを確認する。ＳＰＴ及びＤＢＰＣＦＣは、現場に存在する臨床緊急事態を管理するために訓練を受け、緊急医薬品及び装置にすぐにアクセスでき、必要に応じて緊急治療の迅速な送達のために病院救急部門に近接している試験医師又はスタッフで実施される。ＤＢＰＣＦＣの両日を完了した後に全ての包含基準を満たし続け、除外基準を満たさない対象は、試験に登録される資格がある。

【0178】

ＤＢＰＣＦＣ後に全てのＩ／Ｅ基準を満たし続ける全ての対象は、オマリズマブ（ＸＯＬＡＩＲ）の皮下注射を受ける。オマリズマブ（ＸＯＬＡＩＲ（登録商標））の用量は、プロトコルで指定された製品ラベルに従い、初期スクリーニング時の対象の体重及び血清ＩｇＥによって決定される。対象は、製品ラベルに従って２週間毎又は４週間毎のいずれかで投与される。

【0179】

包含基準を満たし続け、除外基準を満たさない対象は、１日目に２：１比（パートＡ）又は１：１比（パートＢ）で無作為化され、ＣＮＰ－２０１又はプラセボ（０．９％塩化ナトリウムＵＳＰ）のいずれかを静脈内（ＩＶ）注入によって受ける。対象は、１日目及び８日目にＣＮＰ－２０１又はプラセボを投与される。注入反応、アナフィラキシー、又は他の有害事象が監視する期間の延長を必要としない限り、対象は、入院時（ＣＮＰ－２０１又はプラセボの投与前）から、同日の用量後４時間で行われる最終手順まで、１日目及び８日目に診療所に留まる。安全性パラメータが責任医師に許容される場合、対象は退院する。

【0180】

この試験において登録の資格のあるピーナッツアレルギーを有する対象は、以下の包含基準に基づいて定義される：
１．１６歳～３５歳の、男性及び妊娠していない女性。
２．スクリーニング時に≧１８及び≦３２のボディマス指数（ＢＭＩ）並びに＞３０ｋｇ及び≦１５０ｋｇの体重を有する対象。この範囲から外れる対象は、責任医師の裁量で含まれ得る。
３．スクリーニング時に≧３０ＩＵ／ｍＬ及び≦１５００ＩＵ／ｍＬの血清ＩｇＥを有する対象。この範囲から外れる対象は、責任医師の裁量で含まれ得る。
４．医師に診断されたピーナッツアレルギー又はピーナッツアレルギーの文書化された既往歴を有する対象。
５．低酸素症なしでの軽度喘鳴又は呼吸困難を含む、ピーナッツに対する非重度アナフィラキシー（グレード≦３）の文書化された既往歴を有する対象。
６．スクリーニング時にＩｍｍｕｎｏＣＡＰによって測定される場合＞２ｋＵ／Ｌのピーナッツ特異的ＩｇＥ、及び／又はスクリーニング時に陰性対照（５０％グリセリン）と比較して＞３ｍｍの膨疹径の変化を有するピーナッツに対する陽性皮膚プリック試験（ＳＰＴ）を有する対象。
７．スクリーニング前の少なくとも１４日にわたって、任意のピーナッツ食物チャレンジを含む、ピーナッツ曝露の疑いのないピーナッツフリー食であり、試験ＤＢＰＣＦＣを除く試験中にピーナッツ曝露への制限を継続することに同意することが自己報告される対象。
８．禁欲、同性のヒトのみとの性交、精管結紮されたパートナーとの一対一の関係、精管結紮術、子宮摘出術、両側卵管結紮術、認可されたホルモン法、子宮内避妊器具（ＩＵＤ）、又はスクリーニングで開始し、試験全体を通して９０日目（ＥＯＳ／ＥＴ）まで継続するバリア法（例えば、コンドーム、ダイヤフラム）と組み合わされた殺精子剤の使用を含み得るが、これらに限定されない、非常に効果的な避妊方法を実施する意思のある女性対象並びに男性対象及びその女性配偶者／パートナー。
９．初期スクリーニングで開始して試験全体を通して９０日目（ＥＯＳ／ＥＴ）まで授乳しないことに同意する女性対象。
１０．初期スクリーニングで開始して試験全体を通して９０日目（ＥＯＳ／ＥＴ）まで卵子を提供しないことに同意する女性対象。
１１．施設内審査委員会（ＩＲＢ）に承認された書面によるインフォームドコンセントを提供する意思及び能力がある対象。
１２．予定通りに試験訪問に参加し、２つのＤＢＰＣＦＣを完了することを含む、全ての試験手順を実施し、遵守する意思のある対象。
１３．スクリーニングで開始して試験全体を通して９０日目（ＥＯＳ／ＥＴ）まで精子を提供しないことに同意する男性対象。

【0181】

対象は、探索的エンドポイントについての統計分析に含めるために、≧１０ｍｇ及び≦３００ｍｇの誘発用量のピーナッツタンパク質でスクリーニング時に陽性ピーナッツＤＢＰＣＦＣを有する必要がある。＞４４４ｍｇのピーナッツ（累積耐性用量）を忍容する対象は、安全性について追跡され、別々に評価される。

【0182】

ベースラインＤＢＰＣＦＣ（ピーナッツ及びプラセボチャレンジ、２つの別々の日に投与される）の両セットを含む両方のスクリーニング訪問を完了した後に、全ての包含基準を満たし、除外基準を満たさない対象は、３つの用量漸増コホートのうちの１つに登録される。対象は、２：１比で無作為化されて、ＣＮＰ－２０１又はプラセボ（０．９％塩化ナトリウム注射）のいずれかを２００ｍＬの静脈内注入として１日目及び８日目に受ける。３つのコホートについての用量レベルは、以下の通りである：コホート１：２５０ｍｇ、コホート２：４５０ｍｇ、コホート３：６５０ｍｇ。用量コホート内の対象の投与は、少なくとも４８時間分離される。

【0183】

初期スクリーニング評価後に全ての包含基準を満たし、除外基準を満たさない対象は、皮膚プリック試験（ＳＰＴ）、続いてベースライン二重盲検プラセボ対照食物チャレンジ（ＤＢＰＣＦＣ）（ピーナッツ及びプラセボ（オート麦）チャレンジ、２つの別々の日に投与される）を受けて、ピーナッツに対するアレルギーを確認する。反応が発生し、処理される場合、ピーナッツ及びプラセボチャレンジは、少なくとも４８時間間隔で実施される。

【0184】

ＤＢＰＣＦＣの第２のチャレンジ及び２時間の観察期間の完了後、全ての包含基準を満たし続け、除外基準を満たさない対象は、ＸＯＬＡＩＲ（登録商標）の第１の皮下注射に進む。

【0185】

ＸＯＬＡＩＲ（登録商標）の用量及び投与頻度（２週間毎又は４週間毎）は、表３に記載されるようなＸＯＬＡＩＲ（登録商標）用量１で測定されるスクリーニング時の対象の血清ＩｇＥ及び体重によって決定される。

【0186】

対象は、適格性の最終評価及び実験室試料の収集のために、１日目に診療所に戻る。全ての包含基準を満たし続け、除外基準を満たさない対象は、その時点で開いている用量コホートに無作為化される。対象は、１日目に及び８日目にＣＮＰ－２０１又はプラセボを投与される。ＣＮＰ－２０１又はプラセボは、段階的な注入速度を使用して約３～４時間かけて静脈内注入によって投与される。対象は、注入後４時間にわたって注入反応（ＩＲ）を含む急性有害事象（ＡＥ）について診療所で医学的観察を受ける。抗ヒスタミン／エピネフリンは、アレルギー性反応が発生した場合に、それを治療するためにすぐに利用可能である。

【0187】

ＣＮＰ－２０１に関連する可能性が高いと考えられる同じグレード３有害事象（ＡＥ）のうちの２つ又は１つの≧グレード４（アレルギー関連ＡＥのＣＴＣＡＥ ｖ．５．０又はＣｏＦＡＲ Ｖ．１）が発生する場合、投与することは一時停止され、これまでに取得された全ての入手可能な安全性データをレビューするためにＤＭＣが招集される。重篤ＡＥ（ＳＡＥ）であるとみなされるグレード４又はグレード５のＡＥが当局に報告されている。全ての入手可能な安全性データのレビュー後、ＤＭＣは、投与の中止、投与の段階的緩和、投与の継続、現在のコホートの拡大、パートＡにおけるコホートの追加、又は用量限定毒性の決定を含むがこれらに限定されない、推奨を行う。ＤＭＣはまた、依頼者メディカルモニターによる安全性データの継続的な毎日の監視に基づいて、パートＡにおける任意の対象の投与中に新たに出現する安全性懸念に対処するために臨時に招集する場合がある。ＤＭＣは、ＡＥ、身体検査、バイタルサイン、１２誘導ＥＣＧ、及び入手可能な実験室結果を含むがこれらに限定されない、入手可能な安全性データを評価する。

【0188】

対象は、安全性検査値の収集、医薬品のレビュー、及びＡＥの評価のために、各注入（３及び１０日目）の２日後にオフィス訪問のために戻り、いずれのＡＥ及び医薬品変更も評価及び文書化するために各注入（４～７日及び１１～１４日目）後の電話訪問を通して毎日追跡される。投与後の期間において、対象は、安全性検査値の収集、ＰＤ測定、並びにＡＥ及び医薬品変更の評価のために、用量２のＣＮＰ－２０１又はプラセボの投与の７日後に診療所に戻る。

【0189】

用量コホートにおける全ての対象が１５日目のオフィス訪問（第２の用量の７日後）を完了した後、ＤＭＣが招集されて、全ての入手可能な安全性データがレビューされ、次の上昇用量コホートに進むことが許容されるか、コホートの拡大が正当化される（最少３人の追加の対象が２：１に無作為化されて、ＣＮＰ－２０１又はプラセボを受ける）か、又は任意の他の臨床的推奨（例えば、パートＢへの拡大）がなされるべきかを決定する。

【0190】

対象は、免疫安全性検査値の収集、ＰＤ測定、及び第２のＳＰＴ、続いて投与後のＤＢＰＣＦＣのために６０日目に診療所に戻り、安全性検査値の収集、ＰＤ測定、並びにＡＥ及び医薬品変更の最終評価のために９０日目に試験訪問の終わりに診療所に戻る。新たに出現する安全性及び忍容性データは、継続的に監視されるものである。メディカルモニターは、試験製品（ＣＴＣＡＥ ｖ．５．０又はＣｏＦＡＲ Ｖ．１）に関連する可能性が高いいずれの重篤有害事象（ＳＡＥ）及びいずれの＞グレード２有害事象も、そのような事象を認識してから２４時間以内に通知される。次いで、メディカルモニターは、安全性及び忍容性データを評価して、投与を継続することが許容されるままであるかを決定し、投与の継続及び対象における投与の中止又は一時停止を含むがこれらに限定されない、推奨を行う、臨時ＤＭＣ会議を招集し得る。ＤＭＣは、彼らの意見において、投与の継続が対象に許容されない安全性リスクをもたらす場合、試験中のいずれの時点でも試験の中止又は一時停止を推奨し得る。全ての対象が１５日目の訪問を完了すると、パートＡにおいて特定されたＣＮＰ－２０１の安全及び耐性用量でのパートＢへの継続に関する推奨が行われる。

【0191】

パートＢ：パートＢにおける対象は、１：１比で無作為化されて、安全及び耐性レベルのパートＡにおいて特定されたＣＮＰ－２０１又はプラセボを受ける。パートＡ及びパートＢにおける対象は、同じ評価を受けるが、２つのパート間の唯一の違いは、パートＡにおける用量漸増である。

【0192】

初期スクリーニング評価後に全ての包含基準を満たし、除外基準を満たさない対象は、皮膚プリック試験（ＳＰＴ）、続いてベースライン二重盲検プラセボ対照食物チャレンジ（ＤＢＰＣＦＣ）（ピーナッツ及びプラセボ（オート麦）チャレンジ、２つの別々の日に投与される）を受けて、ピーナッツに対するアレルギーを確認する。反応が発生し、処理される場合、ピーナッツ及びプラセボチャレンジは、少なくとも４８時間間隔で実施される。

【0193】

ＤＢＰＣＦＣの第２のチャレンジ及び２時間の観察期間の完了後、全ての包含基準を満たし続け、除外基準を満たさない対象は、ＸＯＬＡＩＲ（登録商標）の第１の皮下注射に進む。ＸＯＬＡＩＲ（登録商標）の用量及び投与頻度（２週間毎又は４週間毎）は、表３に記載されるようなＸＯＬＡＩＲ（登録商標）用量１で測定されるスクリーニング時の対象の血清ＩｇＥ及び体重によって決定される。

【0194】

対象は、適格性の最終評価及び実験室試料の収集のために、１日目に診療所に戻る。全ての包含基準を満たし続け、除外基準を満たさない対象は、ＣＮＰ－２０１又はプラセボのいずれかを受けるように無作為化される。

【0195】

対象は、１日目に及び８日目にＣＮＰ－２０１又はプラセボを投与される。ＣＮＰ－２０１又はプラセボは、段階的な注入速度を使用して約３～４時間かけて静脈内注入によって投与される。対象は、注入後４時間にわたって注入反応（ＩＲ）を含む急性有害事象（ＡＥ）について診療所で医学的観察を受ける。抗ヒスタミン／エピネフリンは、アレルギー性反応が発生した場合に、それを治療するためにすぐに利用可能である。

【0196】

対象は、安全性検査値の収集、医薬品のレビュー、及びＡＥの評価のために、各注入（３及び１０日目）の２日後にオフィス訪問のために戻り、いずれのＡＥ及び医薬品変更も評価及び文書化するために各注入（４～７日及び１１～１４日目）後の電話訪問を通して毎日追跡される。投与後の期間において、対象は、安全性検査値の収集、ＰＤ測定、並びにＡＥ及び医薬品変更の評価のために、用量２のＣＮＰ－２０１又はプラセボの投与の７日後に診療所に戻る。

【0197】

対象は、免疫安全性検査値の収集、ＰＤ測定、及び第２のＳＰＴ、続いて投与後のＤＢＰＣＦＣのために６０日目に診療所に戻り、安全性検査値の収集、ＰＤ測定、並びにＡＥ及び医薬品変更の最終評価のために９０日目に試験訪問の終わりに診療所に戻る。新たに出現する安全性及び忍容性データは、継続的に監視されるものである。メディカルモニターは、試験製品（ＣＴＣＡＥ ｖ．５．０又はＣｏＦＡＲ Ｖ．１）に関連する可能性が高いいずれの重篤有害事象（ＳＡＥ）及びいずれの＞グレード２有害事象も、そのような事象を認識してから２４時間以内に通知される。次いで、メディカルモニターは、安全性及び忍容性データを評価して、投与を継続することが許容されるままであるかを決定し、投与の継続及び対象における投与の中止又は一時停止を含むがこれらに限定されない、推奨を行う、臨時ＤＭＣ会議を招集し得る。ＤＭＣは、彼らの意見において、投与の継続が対象に許容されない安全性リスクをもたらす場合、試験中のいずれの時点でも試験の中止又は一時停止を推奨し得る。

【0198】

試験のパートＡ及びパートＢの両方において、対象は、以下の段階的な注入速度に従って、約３～４時間持続する静脈内注入を介してＣＮＰ－２０１を受ける：最初の１５分間は２０ｍＬ／時間、次の１５分間は４０ｍＬ／時間、残りの注入は８０ｍＬ／時間。

【0199】

パートＡ及びパートＢの両方において、プラセボに無作為化された対象は、注射用の０．９％塩化ナトリウム（生理食塩水［ＮＳ］）を受ける。プラセボは、以下の段階的注入速度に従って、１日目及び８日目に２００ｍＬの静脈内注入として投与される：最初の１５分間は２０ｍＬ／時間、次の１５分間は４０ｍＬ／時間、残りの注入は８０ｍＬ／時間。

【0200】

試験期間：２用量、７日間隔（パートＡ及びＢ）。個々の対象についての試験の全期間は、約１３４日、スクリーニングに１４日、ＸＯＬＡＩＲ（登録商標）投与に約３０日、試験製品投与に６０日、及び投与後フォローアップに約３０日である。

【0201】

一次エンドポイント（パートＡ及びパートＢ）には以下が含まれる：有害事象（ＡＥ）及び重篤有害事象（ＳＡＥ）の頻度、ＭｅｄＤＲＡ ２３．０（アレルギー関連ＡＥについてのＣＴＣＡＥ ｖ．５．０又はＣｏＦＡＲ Ｖ．１）；実験室安全性評価（血液学、血清化学、凝固パネル、及び尿検査）；バイタルサイン（血圧、心拍数、及び体温）を含む身体検査；１２誘導心電図（ＥＣＧ）；血清サイトカイン（ＴＮＦ－α、ＩＬ－２、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１β、ＭＣＰ－１、ＭＩＰ－１β、ＭＩＰ－１α、ＩＦＮ－γ、及びＩＬ－１２ｐ７０）。

【0202】

探索的エンドポイント（パートＡ及びパートＢ）には以下が含まれる：ベースライン（用量前１日目）及び１５日目でのプラセボとＣＮＰ－２０１との間のＰＢＭＣのエクスビボ刺激後のピーナッツ特異的Ｔｈ２ａ＋ Ｔ細胞（ピーナッツ特異的Ｔｈ２ａ＋ Ｔ細胞／全ピーナッツ特異的Ｔ細胞）の割合の変化；ベースライン（スクリーニング、ＤＢＰＣＦＣ前訪問２）及び訪問１１でのプラセボとＣＮＰ－２０１との間の好塩基球活性化試験（ＣＤ２０３ｃ＋／ＣＤ６３＋／－好塩基球活性化）によって測定される場合の最大好塩基球活性化の５０％での有効濃度（ＥＣ５０）の変化；ベースライン（スクリーニング、ＤＢＰＣＦＣ前訪問２）及び訪問１１でのプラセボとＣＮＰ－２０１との間のＩｍｍｕｎｏＣａｐアッセイによって測定される場合のピーナッツ特異的ＩｇＥの変化；ベースライン（スクリーニング、ＤＢＰＣＦＣ前訪問２）及び訪問１１でのプラセボとＣＮＰ－２０１との間のＩｍｍｕｎｏＣａｐアッセイによって測定される場合のピーナッツ特異的ＩｇＥ対ＩｇＧの比の変化；ベースライン（スクリーニングＤＢＰＣＦＣ、訪問２及び３）及び投与後（ＤＢＰＣＦＣ投与後、訪問１１及び１２）でのプラセボとＣＮＰ－２０１との間のＤＢＰＣＦＣ中に投与されたピーナッツタンパク質（ｍｇ）の累積耐性用量（ＣＴＤ）の変化；ベースライン（１日目用量前）及び１５日目でのプラセボとＣＮＰ－２０１との間のＰＢＭＣのエクスビボ刺激後の活性化ピーナッツ特異的Ｔ細胞（活性化ピーナッツ特異的Ｔ細胞／全ピーナッツ特異的Ｔ細胞）の割合の変化。
実施例４－ピーナッツアレルギーにおけるＩｇＥ阻害剤なしでのＴＩＭＰ－ＰＰＥの第Ｉ／ＩＩ相試験

【0203】

本例は、ピーナッツアレルギーを有する１６～５５歳の対象における、ＩｇＥ阻害剤の投与なしでのＴＩＭＰ－ＰＰＥ（ＣＮＰ－２０１）の安全性、忍容性、及び薬力学を評価するための第１ｂ／２ａ相無作為化二重盲検プラセボ対照試験を説明する。

【0204】

ＣＮＰ－２０１は、４００～８００ｎｍの平均直径及び－３０ｍＶ～－６０ｍＶの負のゼータ電位を有する精製されたピーナッツ抽出物を封入するＰＬＧＡナノ粒子からなる。ＣＮＰ－２０１粒子は、凍結乾燥された製剤として供給される。ＣＮＰ－２０１粒子は、注射用無菌水中で再構成され、投与前に無菌生理食塩水（０．９％塩化ナトリウム）中で希釈される。

【0205】

試験は、上昇用量レベルのＣＮＰ－２０１の安全性及び忍容性の無作為化二重盲検プラセボ対照試験である。試験は、複数の上昇用量レベルでＣＮＰ－２０１又はプラセボを受ける３つのコホートを登録する。

【0206】

全ての包含基準を満たし、除外基準を満たさない対象が試験に登録される。包含／除外基準を満たし続ける対象は、１日目に２：１比で無作為化され、ＣＮＰ－２０１又はプラセボ（０．９％塩化ナトリウムＵＳＰ）のいずれかを静脈内（ＩＶ）注入によって受ける。対象は、１日目及び８日目にＣＮＰ－２０１又はプラセボを投与される。

【0207】

対象は、抗ヒスタミン（１０ｍｇのＩＶセチリジンなど）及びコルチコステロイド（１２５ｍｇのＩＶメチルプレドニゾロンなど）の事前投与を、ＣＮＰ－２０１又はプラセボの各注入の３０分前に受け得る。対象は、１２時間のウォッシュアウト期間（ベータ－アゴニスト、テオフィリン、及びクロモリンのみのための）及び皮膚プリック試験（ＳＰＴ）前の抗ヒスタミンのための７日のウォッシュアウト期間を除き、試験中もそれらの現在のＳｏＣを維持する。対象は、ＳＰＴ後にそれらのＳｏＣレジメンを再開し、試験の投与／期間を通してＳｏＣを維持する。

【0208】

この試験において登録の資格のあるピーナッツアレルギーを有する対象は、以下の包含基準に基づいて定義される：
１．１６歳～５５歳の、男性及び妊娠していない女性。
２．医師に診断されたピーナッツアレルギー又はピーナッツアレルギーの文書化された既往歴を有する対象。
３．スクリーニング時に≧３１．２５ｋｇの体重を有する対象。この範囲から外れる対象は、責任医師の裁量で含まれ得る。
４．低酸素症なしでの軽度喘鳴又は呼吸困難を含む、ピーナッツに対する非重度アナフィラキシー（グレード≦３）の文書化された既往歴を有する対象。
５．スクリーニング時にＩｍｍｕｎｏＣＡＰによって測定される場合＞５ｋＵ／Ｌのピーナッツ特異的ＩｇＥを有する対象。
６．スクリーニング前の少なくとも１４日にわたって、任意のピーナッツ食物チャレンジを含む、ピーナッツ曝露の疑いのないピーナッツフリー食であり、試験中にピーナッツ曝露への制限を継続することに同意することが自己報告される対象。
７．スクリーニング時に陰性対照（５０％グリセリン）と比較して＞３ｍｍの膨疹径の変化を有するピーナッツに対する陽性皮膚プリック試験（ＳＰＴ）を有する対象。
８．禁欲、同性のヒトのみとの性交、精管結紮されたパートナーとの一対一の関係、精管結紮術、子宮摘出術、両側卵管結紮術、認可されたホルモン法、子宮内避妊器具（ＩＵＤ）、又はスクリーニングで開始し、試験全体を通して３８日目（ＥＯＳ／ＥＴ）まで継続するバリア法（例えば、コンドーム、ダイヤフラム）と組み合わされた殺精子剤の使用を含み得るが、これらに限定されない、非常に効果的な避妊方法を実施する意思のある女性対象並びに男性対象及びその女性配偶者／パートナー。
９．初期スクリーニングで開始して試験全体を通して３８日目（ＥＯＳ／ＥＴ）まで授乳しないことに同意する女性対象。
１０．初期スクリーニングで開始して試験全体を通して３８日目（ＥＯＳ／ＥＴ）まで卵子を提供しないことに同意する女性対象。
１１．施設内審査委員会（ＩＲＢ）に承認された書面によるインフォームドコンセントを提供する意思及び能力がある対象。
１２．全ての試験手順を実施し、遵守する意思のある対象。
１３．スクリーニングで開始して試験全体を通して３８日目（ＥＯＳ／ＥＴ）まで精子を提供しないことに同意する男性対象。

【0209】

スクリーニング訪問を完了した後に全ての包含基準を満たし、除外基準を満たさない対象は、３つの用量漸増コホートのうちの１つに登録される。対象は、２：１比で無作為化されて、ＣＮＰ－２０１又はプラセボ（０．９％塩化ナトリウム注射）のいずれかを２００ｍＬの静脈内注入として１日目及び８日目に受ける。３つのコホートについての用量レベルは、以下の通りである：コホート１：２５０ｍｇ、コホート２：４５０ｍｇ、コホート３：６５０ｍｇ。用量コホート内の対象の投与は、少なくとも４８時間分離される。

【0210】

スクリーニング時に全ての包含基準を満たし、除外基準を満たさない対象が試験に登録される。対象は、適格性の最終評価及び実験室試料の収集のために、１日目に診療所に戻る。全ての包含基準を満たし続け、除外基準を満たさない対象は、その時点で開いている用量コホートに無作為化される。対象は、抗ヒスタミン（１０ｍｇのＩＶセチリジンなど）及びコルチコステロイド（１２５ｍｇのＩＶメチルプレドニゾロンなど）の事前投与を、１日目及び８日目のＣＮＰ－２０１又はプラセボの各注入の３０分前に受け得る。ＣＮＰ－２０１又はプラセボは、段階的な注入速度を使用して約３～４時間かけて静脈内注入によって投与される。対象は、注入後４時間にわたって注入反応（ＩＲ）を含む急性有害事象（ＡＥ）について診療所で医学的観察を受ける。筋肉内（ＩＭ）及び静脈内（ＩＶ）エピネフリンを含む、抗ヒスタミン／エピネフリンは、アレルギー性反応が発生した場合に、それを治療するためにすぐに利用可能である。

【0211】

対象は、任意のＡＥ及び医薬品変更を評価及び文書化するために、各注入後の電話訪問（２～７日目及び９～１４日目）を通して毎日追跡される。投与後の期間において、対象は、安全性検査値の収集、ＰＤ測定、並びにＡＥ及び医薬品変更の評価のために、用量２のＣＮＰ－２０１又はプラセボの投与の７日後（１５日目）に診療所に戻る。

【0212】

用量コホートにおける全ての対象が１５日目のオフィス訪問（第２の用量の７日後）を完了した後、ＤＭＣが招集されて、全ての入手可能な安全性データがレビューされ、次の上昇用量コホートに進むことが許容されるかが決定される。

【0213】

対象は、安全性検査値の収集、ＰＤ測定、並びにＡＥ及び医薬品変更の最終評価及び第２のＳＰＴのために、３８日目の試験訪問の終わりに診療所に戻る。

【0214】

新たに出現する安全性及び忍容性データは、継続的に監視されるものである。メディカルモニターは、試験製品（ＣＴＣＡＥ ｖ．５．０又はＣｏＦＡＲ Ｖ．３．０）に関連する可能性が高いいずれの重篤有害事象（ＳＡＥ）及びいずれの≧グレード２有害事象も、そのような事象を認識してから２４時間以内に通知される。メディカルモニターは、安全性及び忍容性データを評価して、投与を継続することが許容されるままであるかを決定し、投与の継続及び対象における投与の中止又は一時停止を含むがこれらに限定されない、推奨を行う、臨時ＤＭＣ会議を招集し得る。ＤＭＣは、彼らの意見において、投与の継続が対象に許容されない安全性リスクをもたらす場合、試験中のいずれの時点でも試験の中止又は一時停止を推奨し得る。

【0215】

対象は、以下の段階的な注入速度に従って、約３～４時間持続する静脈内注入を介してＣＮＰ－２０１を受ける：最初の１５分間は２０ｍＬ／時間、次の１５分間は４０ｍＬ／時間、残りの注入は８０ｍＬ／時間。

【0216】

試験期間：２用量、７日間隔。個々の対象についての試験の全期間は、約４５日、スクリーニングに７日、試験製品投与に８日、及び投与後評価に３０日である。

【0217】

一次エンドポイントには以下が含まれる：有害事象（ＡＥ）及び重篤有害事象（ＳＡＥ）の頻度、ＭｅｄＤＲＡ ２３．０（アレルギー関連ＡＥについてのＣＴＣＡＥ ｖ．５．０又はＣｏＦＡＲ Ｖ．３．０）；実験室安全性評価（血液学、血清化学、凝固パネル、及び尿検査）；バイタルサイン（血圧、心拍数、及び体温）を含む身体検査；１２誘導心電図（ＥＣＧ）；血清サイトカイン（ＴＮＦ－α、ＩＬ－２、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１β、ＭＣＰ－１、ＭＩＰ－１β、ＭＩＰ－１α、ＩＦＮ－γ、及びＩＬ－１２ｐ７０）。

【0218】

探索的エンドポイントには以下が含まれる：ベースライン及び３８日目でのプラセボとＣＮＰ－２０１との間のＩｍｍｕｎｏＣａｐアッセイによって測定される場合のピーナッツ特異的ＩｇＥ対ＩｇＧの比の変化；ベースライン及び３８日目でのプラセボとＣＮＰ－２０１との間のＩｍｍｕｎｏＣａｐアッセイによって測定される場合のピーナッツ特異的ＩｇＥの変化。

【0219】

本開示の好ましい実施形態が、本明細書に記載される。それらの好ましい実施形態の変形は、前述の説明を読むと当業者には明らかになり得る。発明者らは、当業者がそのような変形を適切に採用することを期待しており、発明者らは、本明細書に具体的に記載される以外の方法で本開示が実施されることを意図している。したがって、本開示は、適用法によって許可されるように、本明細書に添付される特許請求の範囲において列挙される主題の全ての修飾及び等価物を含む。また、本明細書に別段の指示がない限り、又は文脈による別段の明らかな矛盾がない限り、その全ての可能な変形における上記要素の任意の組み合わせは、本開示によって包含される。

【図1A-1F】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5A-5B】

【図5C-5D】

【図5E】

【図6A】

【図6B】

【配列表】

2024515625000001.app

【国際調査報告】