知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」
▶ エックスエフ テクノロジーズ インコーポレイテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-04-10
(54)【発明の名称】有利なＮ－ヘテロ環式カルベン触媒の合成方法
(51)【国際特許分類】
C07D 487/04 20060101AFI20240403BHJP
B01J 37/16 20060101ALI20240403BHJP
B01J 37/04 20060101ALI20240403BHJP
B01J 31/02 20060101ALI20240403BHJP
C07B 61/00 20060101ALN20240403BHJP
【ＦＩ】
C07D487/04 139
B01J37/16
B01J37/04 102
B01J31/02 103Z
C07B61/00 300
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023565444
(86)(22)【出願日】2022-04-16
(85)【翻訳文提出日】2023-12-15
(86)【国際出願番号】 US2022025147
(87)【国際公開番号】W WO2022225825
(87)【国際公開日】2022-10-27
(31)【優先権主張番号】63/178,381
(32)【優先日】2021-04-22
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】523400909
【氏名又は名称】エックスエフ テクノロジーズ インコーポレイテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100079108
【弁理士】
【氏名又は名称】稲葉 良幸
(74)【代理人】
【識別番号】100109346
【弁理士】
【氏名又は名称】大貫 敏史
(74)【代理人】
【識別番号】100117189
【弁理士】
【氏名又は名称】江口 昭彦
(74)【代理人】
【識別番号】100134120
【弁理士】
【氏名又は名称】内藤 和彦
(72)【発明者】
【氏名】カハナ，アヴィアド
(72)【発明者】
【氏名】ファローネ，ウィリアム，エー．
【テーマコード（参考）】
4C050
4G169
4H039
【Ｆターム（参考）】
4C050AA01
4C050BB06
4C050CC04
4C050EE03
4C050FF01
4C050GG01
4C050HH01
4G169AA06
4G169AA08
4G169BA21A
4G169BA21B
4G169BA21C
4G169BE01A
4G169BE01B
4G169BE16A
4G169BE16B
4G169BE17A
4G169BE17B
4G169BE22A
4G169BE22B
4G169BE37A
4G169BE37B
4G169FB43
4G169FC07
4G169FC10
4H039CA66
4H039CJ90
(57)【要約】
本発明は、２－メチルアニリン、２－メチルフェニルヒドラジンヒドロクロリド又は２－メチルフェニルヒドラジンから調製される様々な塩形態のトリアゾリウムＮ－ヘテロ環式カルベン（ＮＨＣ）触媒の塩の合成に関する。このように調製された分子は、カルベン反応の触媒反応に有用であり、塩素化又はフッ素化中間体がなく、最終構造に塩素又はフッ素がないため有利である。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式１のＮ－ヘテロ環式カルベン触媒塩の合成方法であって、（ａ）２－メチルアニリンを水性塩酸と接触させて、塩化アミンを形成すること；（ｂ）溶液中で前記塩化アミンをジアゾ化試薬と接触させて、塩化ジアゾニウム塩を形成すること；（ｃ）還元剤を添加して、前記塩化ジアゾニウム塩を２－メチルフェニルヒドラジンヒドロクロリドへと変換すること；（ｄ）濾過して、前記２－メチルフェニルヒドラジンヒドロクロリドを固体として回収すること；（ｅ）前記回収した２－メチルフェニルヒドラジンヒドロクロリド塩を水性塩基と接触させて、遊離２－メチルフェニルヒドラジンを形成すること；（ｆ）前記水性塩基溶液から前記２－メチルフェニルヒドラジンを有機溶媒によって抽出して、前記有機溶媒中の前記２－メチルフェニルヒドラジンの溶液を提供すること；（ｇ）乾燥剤の添加により２－メチルフェニルヒドラジンの前記溶液を乾燥すること；（ｈ）濾過により前記乾燥剤を除去すること；（ｉ）前記乾燥２－メチルフェニルヒドラジン溶液を、２－ピロリジン及びジメチルスルフェートの反応生成物と接触させて、式２のイミノヒドラゾンを有機溶媒中で生成すること；（ｊ）式２の前記イミノヒドラゾンの前記溶液を蒸留して過剰の溶媒を除去すること；（ｋ）式２の前記イミノヒドラゾンを固体塩として回収すること；（ｌ）式２の前記イミノヒドラゾン塩を有機溶媒及びトリメチルオルトホルメートと接触させて、式１の前記Ｎ－ヘテロ環式カルベン触媒のメチルスルフェート塩を生成すること；（ｍ）式１の前記Ｎ－ヘテロ環式カルベン触媒を塩として回収することを含む方法。
【請求項2】
前記ジアゾ化試薬が亜硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ２）である、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記還元剤が二塩化第一スズである、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
ステップ（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）の温度が、前記反応器全体にわたって、約０℃～約５℃で、２５０ｃｃ容量増分を意味する局所的に、維持される、請求項１に記載の方法。
【請求項5】
ステップ（ｉ）の温度が約６０℃～約８０℃である、請求項１に記載の方法。
【請求項6】
ステップ（ｌ）の温度が約８０℃～約１００℃である、請求項１に記載の方法。
【請求項7】
ステップ（ｆ）、（ｉ）及び（ｌ）の前記溶媒が芳香族炭化水素である、請求項１に記載の方法。
【請求項8】
ステップ（ｆ）、（ｉ）又は（ｌ）の前記溶媒が、トルエン、キシレンの混合物、ｍ－キシレン、ｏ－キシレン、ｐ－キシレンからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項9】
前記合成が、２－メチルフェニルヒドラジンヒドロクロリドを用いるステップ（ｅ）から開始する、請求項１に記載の方法。
【請求項10】
前記合成が、２－メチルフェニルヒドラジンを使用するステップ（ｉ）から開始する、請求項１に記載の方法。
【請求項11】
ステップ（ｄ）の後の前記濾液から、水酸化物塩基によって中和し、水酸化第二スズを生成し、これをその後濾過し、乾燥させて、スズへの再加工のための酸化第二スズ（ＳｎＯ２）を製造し、その後二塩化第一スズを製造することによってスズ塩を回収する、請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
技術分野
本発明は、２－メチルアニリン、２－メチルフェニルヒドラジンヒドロクロリド又は２－メチルフェニルヒドラジンから調製される種々の塩形態のトリアゾリウムＮ－ヘテロ環式触媒の塩の合成に関する。そのように調製された分子は、カルベン反応の触媒反応に有用であり、それらには塩素化又はフッ素化された中間体がなく、また最終構造中に塩素又はフッ素がないため、生分解性が向上し、毒性が低減する点で有利である。
本発明は、２－メチルアニリン、２－メチルフェニルヒドラジンヒドロクロリド又は２－メチルフェニルヒドラジンから調製される種々の塩形態のトリアゾリウムＮ－ヘテロ環式触媒の塩の合成に関する。そのように調製された分子は、カルベン反応の触媒反応に有用であり、それらには塩素化又はフッ素化された中間体がなく、また最終構造中に塩素又はフッ素がないため、生分解性が向上し、毒性が低減する点で有利である。
【背景技術】
【0002】
背景技術
Ｎ－ヘテロ環式カルベン（ＮＨＣ）触媒は、種々の化学反応において有用であることが示されている。再生可能な供給原料から汎用化学物質を製造することは、持続可能なグリーンケミストリーの分野における継続的な優先事項である。生分解性であり、毒性が低く、商業的規模で合成するために経済的である触媒を用いて触媒的に操作する化学プロセスは、持続可能性のために非常に望ましい。
Ｎ－ヘテロ環式カルベン（ＮＨＣ）触媒は、種々の化学反応において有用であることが示されている。再生可能な供給原料から汎用化学物質を製造することは、持続可能なグリーンケミストリーの分野における継続的な優先事項である。生分解性であり、毒性が低く、商業的規模で合成するために経済的である触媒を用いて触媒的に操作する化学プロセスは、持続可能性のために非常に望ましい。
【0003】
そのような触媒の有用性は、５－（クロロメチル）－２－フラアルデヒドから製造される５－メチル－２－フロイン酸誘導体の合成における使用によって例示される。この有用性は、米国特許第８，７１０，２５０号及び米国特許第９，１０８，９４０号に詳細に議論されており、これらは参照により本明細書に組み込まれる。
【0004】
ＮＨＣ触媒は、反応中、カルベンと標的化される試薬との間で循環することによって機能する。このリサイクルにより、少量の触媒で大量の生成物を高収率で合成することができる。触媒は基質に結合し、反応のために求電子炭素を求核炭素に変換し、その後、再び機能を果たすために放出される。
【0005】
ＮＨＣ触媒の経済的価値は、反応に必要な試薬に対する触媒の比率、及び副反応又は副生成物反応を含む全体の収率に関連する。本発明の実施形態は、米国特許第８，７１０，２５０号及び米国特許第９，１０８，９４０号に記載されているような反応において驚くほど高い収率を可能にすることが見出されているＮＨＣの合成及び使用のための方法を提供する。記載された合成手順は、塩素又はフッ素を含まない容易に入手可能な化合物からＮＨＣ触媒を製造し、したがって触媒及び合成プロセスを環境的に好ましいものにさせる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0006】
発明の概要
例示的な一実施形態において、本発明は、２－メチルアニリンから出発する一連のステップを通して、式１（図１）のＮＨＣ触媒を調製する方法を提供する。この方法は、（ａ）化学物質が接触する場所を含めて局所的に（例えば、２５０ｃｃ容量）温度を０～５℃に維持しながら、２－メチルアニリンを水性塩酸と接触させて、塩化アミンを形成すること；（ｂ）化学物質が接触する場所を含めて局所的に（例えば、２５０ｃｃ容量）温度を０～５℃に維持しながら、溶液中で塩化アミンをジアゾ化試薬と接触させて、塩化ジアゾニウム塩を形成すること；（ｃ）化学物質が接触する場所を含めて局所的に（例えば、２５０ｃｃ容量）温度を０～５℃に維持しながら、還元剤を添加して、塩化ジアゾニウム塩を２－メチルフェニルヒドラジンヒドロクロリドへと変換すること；（ｄ）濾過して、２－メチルフェニルヒドラジンヒドロクロリド塩を固体として回収すること；（ｅ）回収した２－メチルフェニルヒドラジンヒドロクロリド塩を水性塩基と接触させて、遊離２－メチルフェニルヒドラジンを形成すること；（ｆ）水性塩基溶液から２－メチルフェニルヒドラジンを有機溶媒によって抽出して、有機溶媒中の２－メチルフェニルヒドラジンの溶液を提供すること；（ｇ）乾燥剤の添加により２－メチルフェニルヒドラジンの溶液を乾燥すること；（ｈ）濾過により乾燥剤を除去すること；（ｉ）乾燥２－メチルフェニルヒドラジン溶液を、２－ピロリジン及びジメチルスルフェートの反応生成物と接触させて、式２のイミノヒドラゾン（図２）を有機溶媒中で生成すること；（ｊ）式２のイミノヒドラゾンの溶液を蒸留して過剰の溶媒を除去すること；（ｋ）式２のイミノヒドラゾンを塩として回収すること；（ｌ）式２のイミノヒドラゾン塩を有機溶媒及びトリメチルオルトホルメートと接触させて、式１のＮ－ヘテロ環式カルベン触媒のメチルスルフェート塩を生成すること；（ｍ）式１のＮ－ヘテロ環式カルベン触媒を塩として回収することを含む。
例示的な一実施形態において、本発明は、２－メチルアニリンから出発する一連のステップを通して、式１（図１）のＮＨＣ触媒を調製する方法を提供する。この方法は、（ａ）化学物質が接触する場所を含めて局所的に（例えば、２５０ｃｃ容量）温度を０～５℃に維持しながら、２－メチルアニリンを水性塩酸と接触させて、塩化アミンを形成すること；（ｂ）化学物質が接触する場所を含めて局所的に（例えば、２５０ｃｃ容量）温度を０～５℃に維持しながら、溶液中で塩化アミンをジアゾ化試薬と接触させて、塩化ジアゾニウム塩を形成すること；（ｃ）化学物質が接触する場所を含めて局所的に（例えば、２５０ｃｃ容量）温度を０～５℃に維持しながら、還元剤を添加して、塩化ジアゾニウム塩を２－メチルフェニルヒドラジンヒドロクロリドへと変換すること；（ｄ）濾過して、２－メチルフェニルヒドラジンヒドロクロリド塩を固体として回収すること；（ｅ）回収した２－メチルフェニルヒドラジンヒドロクロリド塩を水性塩基と接触させて、遊離２－メチルフェニルヒドラジンを形成すること；（ｆ）水性塩基溶液から２－メチルフェニルヒドラジンを有機溶媒によって抽出して、有機溶媒中の２－メチルフェニルヒドラジンの溶液を提供すること；（ｇ）乾燥剤の添加により２－メチルフェニルヒドラジンの溶液を乾燥すること；（ｈ）濾過により乾燥剤を除去すること；（ｉ）乾燥２－メチルフェニルヒドラジン溶液を、２－ピロリジン及びジメチルスルフェートの反応生成物と接触させて、式２のイミノヒドラゾン（図２）を有機溶媒中で生成すること；（ｊ）式２のイミノヒドラゾンの溶液を蒸留して過剰の溶媒を除去すること；（ｋ）式２のイミノヒドラゾンを塩として回収すること；（ｌ）式２のイミノヒドラゾン塩を有機溶媒及びトリメチルオルトホルメートと接触させて、式１のＮ－ヘテロ環式カルベン触媒のメチルスルフェート塩を生成すること；（ｍ）式１のＮ－ヘテロ環式カルベン触媒を塩として回収することを含む。
【課題を解決するための手段】
【0007】
例示的な一実施形態において、本発明は、２－メチルフェニルヒドラジンヒドロクロリドから出発する一連のステップを通して、式１のＮＨＣ触媒を調製する方法を提供する。この方法は、（ａ）２－メチルフェニルヒドラジンヒドロクロリド塩を水性塩基と接触させて、遊離２－メチルフェニルヒドラジンを形成すること；（ｂ）水性塩基溶液から２－メチルフェニルヒドラジンを有機溶媒によって抽出して、有機溶媒中の２－メチルフェニルヒドラジンの溶液を提供すること；（ｃ）乾燥剤の添加により２－メチルフェニルヒドラジンの溶液を乾燥すること；（ｄ）濾過により乾燥剤を除去すること；（ｅ）乾燥２－メチルフェニルヒドラジン溶液を、２－ピロリジン及びジメチルスルフェートの反応生成物と接触させて、式２のイミノヒドラゾンを有機溶媒中で生成すること；（ｆ）式２のイミノヒドラゾンの溶液を蒸留して過剰の溶媒を除去すること；（ｇ）式２のイミノヒドラゾンを塩として回収すること；（ｈ）式２のイミノヒドラゾン塩を有機溶媒及びトリメチルオルトホルメートと接触させて、式１のＮ－ヘテロ環式カルベン触媒のメチルスルフェート塩を生成すること；（ｉ）式１のＮ－ヘテロ環式カルベン触媒を塩として回収することを含む。
【0008】
例示的な一実施形態において、本発明は、２－メチルフェニルヒドラジンから出発する一連のステップを通して、式１のＮＨＣ触媒を調製する方法を提供する。この方法は、（ａ）２－メチルフェニルヒドラジン溶液を、２－ピロリジン及びジメチルスルフェートの反応生成物と接触させて、式２のイミノヒドラゾンを有機溶媒中で生成すること；（ｂ）式２のイミノヒドラゾンの溶液を蒸留して過剰の溶媒を除去すること；（ｃ）式２のイミノヒドラゾンを塩として回収すること；（ｄ）式２のイミノヒドラゾン塩を有機溶媒及びトリメチルオルトホルメートと接触させて、式１のＮ－ヘテロ環式カルベン触媒のメチルスルフェート塩を生成すること；（ｅ）式１のＮ－ヘテロ環式カルベン触媒を塩として回収することを含む。
【図面の簡単な説明】
【0009】
図面の簡単な説明
【図1】式１の分子を示す。
【図2】式１の分子のイミノヒドラゾン前駆体である式２の分子を示す。
【図3】２－メチルアニリンヒドロクロリドを製造するための２－メチルアニリンと塩酸との反応を示す。
【図4】ジアゾニウム塩を製造するための２－メチルアニリンヒドロクロリドと亜硝酸ナトリウム及び塩酸との反応を示す。
【図5】２－メチルフェニルヒドラジンヒドロクロリドを製造するためのジアゾニウム塩と塩化第一スズ及び塩酸との反応を示す。
【図6】２－メチルフェニルヒドラジンを製造するための２－メチルフェニルヒドラジンヒドロクロリドと水酸化ナトリウムとの反応を示す。
【図7】イミノヒドラゾンの中間前駆体を製造するための２－ピロリジンとジメチルスルフェートとの反応を示す。
【図8】イミノヒドラゾンを製造するための中間体前駆体と２－メチルフェニルヒドラジンとの反応を示す。
【図9】所望の式１のＮＨＣを製造するためのイミノヒドラゾンとトリメチルオルトホルメートとの反応を示す。
【図10】式３の分子を示す。
【発明を実施するための形態】
【0010】
詳細な説明
以下に記載される詳細な説明は、本発明の例示的な実施形態の説明として意図され、本発明が構築又は利用されることができる唯一の形態を表すことを意図しない。本明細書は、本発明を構築及び操作するための例示的な機能及び一連のステップを明らかにする。本方法は多くのステップから構成されるため、異なる実施形態によって同一又は同等の機能及び一連を達成することができ、それらは本発明の範囲内に包含されることが意図されることを理解されたい。例えば、本発明では、さらなるステップで利用するために中間化学物質を回収する点がある。これにより、異なるサイズ容量の装置を後続のステップで使用することができ、中間的に収集された化学物質の純度及び品質を評価することができる。さらなる例として、純度レベルを考慮して成分の相対重量を変化させることができる。
以下に記載される詳細な説明は、本発明の例示的な実施形態の説明として意図され、本発明が構築又は利用されることができる唯一の形態を表すことを意図しない。本明細書は、本発明を構築及び操作するための例示的な機能及び一連のステップを明らかにする。本方法は多くのステップから構成されるため、異なる実施形態によって同一又は同等の機能及び一連を達成することができ、それらは本発明の範囲内に包含されることが意図されることを理解されたい。例えば、本発明では、さらなるステップで利用するために中間化学物質を回収する点がある。これにより、異なるサイズ容量の装置を後続のステップで使用することができ、中間的に収集された化学物質の純度及び品質を評価することができる。さらなる例として、純度レベルを考慮して成分の相対重量を変化させることができる。
【0011】
中間化学物質を貯蔵する能力に基づいて、本方法のステップを段階ごとにグループ化することができる。第１段階では、図３～５に示される反応から２－メチルフェニルヒドラジンヒドロクロリドが製造される。第２段階では、図６に示される反応から２－メチルフェニルヒドラジンが製造される。第３段階では、図７～８に示される反応からイミノヒドラゾン前駆体が製造される。第４段階ではＮＨＣ触媒が製造される（図９）。各段階は、個々の反応器及び関連装置で起こる可能性がある操作を含む。
【0012】
式１のＮＨＣを製造する方法は、商業的経済性及びそれらの利用可能性次第で、３種の異なる出発化学物質から進行することができる。３種の可能性のある出発化学物質は、２－メチルアニリン（４段階全てを必要とする）、２－メチルフェニルヒドラジンヒドロクロリド（第２段階～第４段階を必要とする）及び２－メチルフェニルヒドラジン（第３段階～第４段階を必要とする）である。２－メチルフェニルヒドラジンヒドロクロリドは、２－メチルアニリンから製造することができ、続いて２－メチルフェニルヒドラジンは、２－メチルフェニルヒドラジンヒドロクロリドから製造することができる。
【0013】
一連の連続的な化学反応を含む方法は、各ステップにおいて最適化された収率から利益がもたらされる。好ましい収率、最高品質及び最大の柔軟性のために、この方法は好ましくは２－メチルアニリンから出発して実施される。２－メチルアニリンから２－メチルフェニルヒドラジンに至る一連の反応（図３～６、第１段階及び第２段階）は、Emil Fischer,“Ueber aromtatische Hydrazinverbindigen”, Berichte der deutscen chemischen Gesellschaft, 8, 589-594により１８７５年の早い時期に最初に報告された、アニリンからのフェニルヒドラジンの合成に関連しており、この文献は参照により本明細書に組み込まれる。このようなプロセスにおける変形は、関連化合物を製造するために商業的に使用されている。本発明のステップは、化学構造の違い、高収率の必要性、及びより環境的に好ましいプロセスへの要望のために、参考文献のものとは大きく異なっている。２－メチルアニリンから出発する現行の方法における反応は発熱性が高く、発生する熱によって反応シーケンス中の中間体が破壊され、収率の低下、不純物の混入、コストの上昇を招く可能性がある。第１段階及び第２段階の化学物質は、品質及びコストの両面で現行法の技術によって製造するのが望ましい。
【0014】
第１段階の説明
第１段階（図３～５）において、所望の化学物質の量が増加するにつれて、温度が約０～５℃の範囲に留まるように反応容器からの熱伝達を厳密に制御することが有用であり得る。温度がその範囲を上回ると、収率及び生成物の純度が劇的に低下する。温度がその範囲より低いと反応が遅くなり、反応速度を維持するのが難しくなる。反応速度を維持するために、図３の反応で２－メチルアニリンを約４５～５０分で添加することができ、添加開始から１時間で反応を完了させることができる。図４の反応におけるＮａＮＯ２の添加は、約４５～５０分で添加し、添加開始から２時間で反応を完了させることができる。ＳｎＣｌ２を用いた還元反応は２時間で完了し、添加開始から３時間で反応を完了させることができる。これらの速度及び時間を維持できない冷却システムは、収率を低下させる可能性がある。また、化学物質の添加部位で局所的に発生する熱は、バルク温度が範囲内であっても劣化を引き起こす可能性がある。反応速度論に関するこれらの問題を回避するために、特に大型容器における撹拌及び熱伝達は、局所的反応混合が所望の添加速度に一致する速度で熱を除去できる冷却面の近くにあるような内部冷却を有することが好ましい。反応は塩酸媒体中で起こり、ほとんどの金属と反応しうる反応性の高い中間体を含むため、構造材料は慎重に選択されなければならない。金属冷却コイル或いはチタン又はハステロイ金属コイルに高分子材料を薄くコーティングすること、を使用することができる。
第１段階（図３～５）において、所望の化学物質の量が増加するにつれて、温度が約０～５℃の範囲に留まるように反応容器からの熱伝達を厳密に制御することが有用であり得る。温度がその範囲を上回ると、収率及び生成物の純度が劇的に低下する。温度がその範囲より低いと反応が遅くなり、反応速度を維持するのが難しくなる。反応速度を維持するために、図３の反応で２－メチルアニリンを約４５～５０分で添加することができ、添加開始から１時間で反応を完了させることができる。図４の反応におけるＮａＮＯ２の添加は、約４５～５０分で添加し、添加開始から２時間で反応を完了させることができる。ＳｎＣｌ２を用いた還元反応は２時間で完了し、添加開始から３時間で反応を完了させることができる。これらの速度及び時間を維持できない冷却システムは、収率を低下させる可能性がある。また、化学物質の添加部位で局所的に発生する熱は、バルク温度が範囲内であっても劣化を引き起こす可能性がある。反応速度論に関するこれらの問題を回避するために、特に大型容器における撹拌及び熱伝達は、局所的反応混合が所望の添加速度に一致する速度で熱を除去できる冷却面の近くにあるような内部冷却を有することが好ましい。反応は塩酸媒体中で起こり、ほとんどの金属と反応しうる反応性の高い中間体を含むため、構造材料は慎重に選択されなければならない。金属冷却コイル或いはチタン又はハステロイ金属コイルに高分子材料を薄くコーティングすること、を使用することができる。
【0015】
第１段階（図５）の生成物は、濾過によって回収される。その後、さらなる段階で使用するために真空乾燥することができる。真空乾燥には、真空ポンプ又は大気に達する塩酸煙を除去するためのエアスクラビングを含めることができる。濾液はＳｎ（Ｃｌ）４を高濃度で含む。Ｓｎを回収するため、濾液を水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ約７．５まで中和することができ、この時にＳｎ（ＯＨ）４が沈殿し、残留水は１０ｍｇ／Ｌ（ｐｐｍ）より十分低いＳｎ含有量を有する。その後、このＳｎ（ＯＨ）４を乾燥させてＳｎＯ２とし、スズ金属を製造するための原料とすることができる。この再処理は環境にやさしく、コスト効率も高い。第１段階で使用できる代替還元剤は重亜硫酸ナトリウムである。この還元剤は、アニリンからフェニルヒドラジンを製造する際に使用される。これは、ＳｎＣｌ２では必要とされない長い加熱ステップを必要とし、現在のところ経済的にリサイクル可能ではない。
【0016】
０．２グラム－モル（２４．４グラム）までの製造に適切なサイズの典型的な第１段階の反応では、磁気撹拌機を取り付けた１リットルの反応フラスコを使用する。１リットルのレベルでは、－１０℃の流体で内部冷却した場合、線形低密度ポリエチレン管内に密接に含まれる３０４ステンレス鋼の内部コイルを使用し、所望の添加率及び反応温度範囲を維持することができる。フラスコも同一流体で冷却される。反応の大部分は０℃で行われ、反応は０～５℃の範囲に維持され、好ましくは反応完了後まで５℃を超えない。フラスコに濃ＨＣｌ １２８ｍＬ及び水７２ｍＬを添加する。その後の添加は全て、撹拌機近くの反応器内の液面下で行う。温度が約０℃に達したら、０～５℃に予冷した２１．４グラムの２－メチルアニリンを、０～５℃の範囲を維持しながら約５０分かけてゆっくりと添加することができる。塩化アミンの形成のために、さらに１０分（経過時間１時間）が許容される。次に、３２ｍＬの水中１３．８グラムの亜硝酸ナトリウム、ＮａＮＯ２の予冷溶液（０～５℃）を、０～５℃の範囲を維持しながら約５０分かけて添加する。反応は次の７０分で完了し、これはＮａＮＯ２の添加開始から２時間である。６０ｍＬの３１重量％ＨＣｌ及び１４０ｍＬの水（合計約２００ｍＬ）中の７６グラムのＳｎＣｌ２の予冷溶液（０～５℃）を、０～５℃の範囲を維持しながら、次の２時間かけてゆっくりと添加する。反応は次の１時間で完了することが可能である。沈殿物を濾過し、濾過ケーキを１５ｍＬの３１重量％ＨＣｌ及び３５ｍＬの水の溶液約５０ｍＬで洗浄する。ケーキを約４０℃で真空乾燥する。濾液を回収し、ＳｎＣｌ４の再処理のために保存する。
【0017】
第２段階の説明
第２段階において、２－メチルフェニルヒドラジンヒドロクロリドは、１０～２０％水溶液の水酸化ナトリウムで処理することにより、２－メチルヒドラジンに変換される。これは都合よく水相から非水混和性溶媒によって抽出され、その溶媒はさらなる段階で使用される。溶媒中の２－メチルフェニルヒドラジンは、ゼオライト又は無水硫酸ナトリウムのような乾燥媒体の添加により乾燥される。例えば、選択された溶媒がトルエンである場合、溶媒中の水の量は１リットルあたり０．５～０．６グラムであり、迅速且つ容易に除去することができる。第２段階の処理は、２－メチルフェニルヒドラジンの精製手段にもなる。水溶性化合物及び塩基反応性化合物は水相に残るため除去される。
第２段階において、２－メチルフェニルヒドラジンヒドロクロリドは、１０～２０％水溶液の水酸化ナトリウムで処理することにより、２－メチルヒドラジンに変換される。これは都合よく水相から非水混和性溶媒によって抽出され、その溶媒はさらなる段階で使用される。溶媒中の２－メチルフェニルヒドラジンは、ゼオライト又は無水硫酸ナトリウムのような乾燥媒体の添加により乾燥される。例えば、選択された溶媒がトルエンである場合、溶媒中の水の量は１リットルあたり０．５～０．６グラムであり、迅速且つ容易に除去することができる。第２段階の処理は、２－メチルフェニルヒドラジンの精製手段にもなる。水溶性化合物及び塩基反応性化合物は水相に残るため除去される。
【0018】
第２段階は、処理を望む２－メチルフェニルヒドラジンヒドロクロリドの量に応じて、多くの規模で実施することができる。使用される反応は、粗２－メチルフェニルヒドラジンヒドロクロリドの各１００グラムに基づく。したがって、容器の大きさは処理される粗原料の大きさに依存する。各１００グラムあたり約５００ｍＬの容積が適切となることが可能である。水酸化ナトリウム、ＮａＯＨの２５％溶液約２５０ｍＬを、撹拌及び加熱装置を備えた５００ｍＬフラスコに入れる。塩酸ヒドラジン１００グラムをＮａＯＨ溶液に撹拌しながら添加する。温度は約４５℃に設定される。撹拌を続けながら、室温のトルエン約２５０ｍＬを添加する。これによって系は４５℃未満に冷却される。全ての撹拌を止め、層を分離させる。層は重力分離によって分離することができる。約５グラムの無水Ｎａ２ＳＯ４をトルエン溶液に添加することができる。溶液を約３０分間混合し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４水和物を沈殿させるために停止させる。溶液を濾過して濾液を回収し、濾過ケーキをトルエンで洗浄することができる。生成物は、トルエン中の２－メチルフェニルヒドラジンの溶液である。一例として、９０～９５％の収率を達成することができる。
【0019】
第３段階の説明
第３段階の反応は、２－ピロリジンとジメチルスルフェートとの反応（図７）から開始し、中間体を製造する。この反応は、２－メチルフェニルヒドラジンを単に同一溶媒中の溶液として添加することができるように、第２段階で使用したものと同一溶媒、例えばトルエン中で実行することができる。ジメチルスルフェートの代わりに別の化学物質を使用することもできる。トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレートは、そのような別の化学物質の一例である。図１０の典型的なトリアゾリウムＮＨＣは、ＮＨＣアニオンとして残存するテトラフルオロボレートを用いて合成された。この試薬はその毒性のために使用が難しいだけでなく、触媒を使用した後の触媒の廃棄又は回収の試みの際に余分なフッ素を加えることになる。ＮＨＣ触媒は使用中にいくらかの分解を受けるので、これらの化合物を使用する商業的プロセスでは、ＮＨＣの最終的な環境動態が考慮されなければならない。
第３段階の反応は、２－ピロリジンとジメチルスルフェートとの反応（図７）から開始し、中間体を製造する。この反応は、２－メチルフェニルヒドラジンを単に同一溶媒中の溶液として添加することができるように、第２段階で使用したものと同一溶媒、例えばトルエン中で実行することができる。ジメチルスルフェートの代わりに別の化学物質を使用することもできる。トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレートは、そのような別の化学物質の一例である。図１０の典型的なトリアゾリウムＮＨＣは、ＮＨＣアニオンとして残存するテトラフルオロボレートを用いて合成された。この試薬はその毒性のために使用が難しいだけでなく、触媒を使用した後の触媒の廃棄又は回収の試みの際に余分なフッ素を加えることになる。ＮＨＣ触媒は使用中にいくらかの分解を受けるので、これらの化合物を使用する商業的プロセスでは、ＮＨＣの最終的な環境動態が考慮されなければならない。
【0020】
第３段階の生成物は、２－メチルフェニルヒドラジンと図７の反応で形成された中間体との反応後の図８に示すようなＮＨＣのイミノヒドラゾン前駆体である。生成したメタノールは、混合物を真空蒸留する際に反応混合物から除去することができる。溶媒としてトルエンを使用する場合、メタノール－トルエン共沸物を早期フラクションで除去し、次にトルエンを除去することができる。残存するトルエン濃度が非常に低くなり、生成物が結晶化し始めたら、生成物を酢酸エチル又は同様の溶媒で洗浄し、結晶化を完了させることができる。溶媒は、好ましくはトルエンと共沸しない溶媒である。これにより、生成物を溶媒から濾過した後、両方の溶媒を蒸留することにより容易に回収することができる。その後、イミノヒドラゾン前駆体を真空乾燥し、第４段階で使用するために貯蔵することができる。
【0021】
第３段階の典型的な小規模反応は、２リットル又は３リットルの容器で行われる。この容器には、反応中に溶媒を還流させ、反応完了後に溶媒、例えばトルエンを真空蒸留できるように蒸留カラムが設置されている。容器は撹拌及び加熱装置を備える。１リットル（約８６７グラム）のトルエンを反応フラスコに添加する。次に、３５グラムの２－ピロリドン、Ｃ４Ｈ７ＮＯを添加する。次に５２グラムの硫酸ジメチルを添加する。フラスコを撹拌しながら８０℃で４時間加熱する。加熱を止め、容器及び内容物を室温まで冷却する。次に、トルエン中に溶解させた５０グラムの２－メチルフェニルヒドラジンを添加する。容器を８０℃で５時間加熱する。加熱を止め、容器を室温まで冷却する。温度を約２０℃に維持しながら、約２０～３０Ｔｏｒｒの圧力で真空にする。溶媒を分割して除去し、メタノールと若干のトルエンを含む第１のフラクションと、次にトルエンフラクションを回収する。温度は、約２００～２５０ｍＬのみの溶媒が残るまで、必要に応じてわずかに上昇させることができる。蒸留を停止し、約４００ｍＬの酢酸エチルを添加する。前駆体生成物は固体であり、濾過によって回収される。濾液は回収のために保存する。この生成物を真空乾燥して、第４段階で使用することができる。
【0022】
第４段階の説明
第４段階では、第３段階のイミノヒドラゾン前駆体を適切な溶媒中でトリメチルオルトホルメートと反応させ、所望のＮＨＣ触媒を形成する（図９）。溶媒を必要とする全ての段階にトルエンなどの溶媒を使用することができ、それによって溶媒の貯蔵を減少させ、全体プロセスに関して設備内で同一溶媒の回収及び再利用を可能にする。反応完了後、過剰量のトリメチルオルトホルメート及び溶媒を真空蒸留により回収し、生成物が溶解しない適切な溶媒で生成物を洗浄することができる。生成物を濾過し、回収し、真空下で乾燥させることができる。濾液は、溶媒及び残留トリメチルオルトホルメートを再利用するために再処理することができる。この段階の生成物は、式１の最終ＮＨＣである。
第４段階では、第３段階のイミノヒドラゾン前駆体を適切な溶媒中でトリメチルオルトホルメートと反応させ、所望のＮＨＣ触媒を形成する（図９）。溶媒を必要とする全ての段階にトルエンなどの溶媒を使用することができ、それによって溶媒の貯蔵を減少させ、全体プロセスに関して設備内で同一溶媒の回収及び再利用を可能にする。反応完了後、過剰量のトリメチルオルトホルメート及び溶媒を真空蒸留により回収し、生成物が溶解しない適切な溶媒で生成物を洗浄することができる。生成物を濾過し、回収し、真空下で乾燥させることができる。濾液は、溶媒及び残留トリメチルオルトホルメートを再利用するために再処理することができる。この段階の生成物は、式１の最終ＮＨＣである。
【0023】
第４段階の典型的な反応は、２０～２２リットルの反応器で実施することができる。反応器には還流カラムを設置し、真空蒸留に使用できるように冷却器を介して受器に接続する。反応器には撹拌装置及び制御された熱を供給する手段が取り付けられている。約１０～１１ｋｇのトルエンを反応器に添加する。次に、第３段階からのイミノヒドラゾン前駆体６９３グラムを添加する。次に、１．３ｋｇのトリメチルオルトホルメート（ＴＭＯＦ）を添加する。約１００℃を維持するために熱を加え、ＴＭＯＦ及びトルエンを良好に還流させる。反応を１２～１８時間続ける。反応が完了したら、系を蒸留に切り替え、反応器内の容積の約２／３を除去することができる。これは約７リットルである。真空にすると、蒸留カラムをフラッディングさせることなく、活発な蒸留速度に合わせて温度を下げることができる。溶媒が除去され、３～４リットルの容量が残ったら、ほぼ同量の酢酸エチルを添加し、生成物を完全に結晶化させることができる。形成された固体を濾過し、追加量の酢酸エチル（約１リットル）で洗浄することができる。固体生成物は、残留溶媒を除去するために、熱を加えずに真空下で乾燥させることができる。濾液は、酢酸エチル及びトルエンを回収するための再処理用に保存することができる。収率は７０％を達成できる。
【0024】
工業的使用
式１のＮＨＣ触媒は、任意のＮＨＣ触媒と同様に化学反応に使用することができる。米国特許第８，７１０，２５０号及び米国特許第９，１０８，９４０号に記載されているようなメチル－２－メチル－５－フロエートを製造する方法においては、図１０のＮＨＣよりも効果的となる可能性がある。本発明のＮＨＣの重量比使用量は同等か又は若干少ないが、式１のＮＨＣを用いた反応の収率は高くなり、副生成物の発生は少なくなる。式１のＮＨＣ触媒はまた、同フロエートエステル反応において試験された他の５種のＮＨＣよりも低い重量比で使用可能である。
式１のＮＨＣ触媒は、任意のＮＨＣ触媒と同様に化学反応に使用することができる。米国特許第８，７１０，２５０号及び米国特許第９，１０８，９４０号に記載されているようなメチル－２－メチル－５－フロエートを製造する方法においては、図１０のＮＨＣよりも効果的となる可能性がある。本発明のＮＨＣの重量比使用量は同等か又は若干少ないが、式１のＮＨＣを用いた反応の収率は高くなり、副生成物の発生は少なくなる。式１のＮＨＣ触媒はまた、同フロエートエステル反応において試験された他の５種のＮＨＣよりも低い重量比で使用可能である。
【実施例】
【0025】
実施例１． ０．０５グラム－モルの２－メチルアニリンからの２－メチルフェニルヒドラジンヒドロクロリドの製造
磁気撹拌機を取り付けた２５０ｍＬの反応フラスコに反応サイズを合わせた。フラスコを－１０℃～－１５℃の浴で冷却した。反応は０～５℃の範囲で行い、５℃を超えることはなかった。３２ｍＬの量の濃（３１重量％）ＨＣｌ及び１８ｍＬの量の水をフラスコに添加した。その後の添加は全て、撹拌機近くの反応器内の液面下で行った。温度が約２～３℃に達したとき、０～５℃に予冷した５．３５グラムの２－メチルアニリンを、０～５℃の範囲を維持しながら約５０分かけてゆっくりと添加した。塩化アミンの形成のために、さらに１０分（経過時間１時間）が許容された。次に、８ｍＬの水中３．５グラムの亜硝酸ナトリウム、ＮａＮＯ２の予冷溶液（０～５℃）を、０～５℃の範囲を維持しながら約５０分かけて添加した。反応を次の７０分で完了させた。これはＮａＮＯ２の添加開始から２時間であった。１５ｍＬの３１重量％ＨＣｌ及び３５ｍＬの水（合計約５０ｍＬ）中の１９グラムのＳｎＣｌ２の予冷溶液（０～５℃）を、０～５℃の範囲を維持しながら、次の２時間かけてゆっくりと添加した。その後、１時間かけて反応を完了させた。沈殿物を濾過し、濾過ケーキを４．５ｍＬの３１重量％ＨＣｌ及び１０．５ｍＬの水の溶液１５ｍＬで洗浄した。ケーキを約４０℃で真空乾燥した。７．０１グラムの最終生成物が得られ、収率は８８％であった。
磁気撹拌機を取り付けた２５０ｍＬの反応フラスコに反応サイズを合わせた。フラスコを－１０℃～－１５℃の浴で冷却した。反応は０～５℃の範囲で行い、５℃を超えることはなかった。３２ｍＬの量の濃（３１重量％）ＨＣｌ及び１８ｍＬの量の水をフラスコに添加した。その後の添加は全て、撹拌機近くの反応器内の液面下で行った。温度が約２～３℃に達したとき、０～５℃に予冷した５．３５グラムの２－メチルアニリンを、０～５℃の範囲を維持しながら約５０分かけてゆっくりと添加した。塩化アミンの形成のために、さらに１０分（経過時間１時間）が許容された。次に、８ｍＬの水中３．５グラムの亜硝酸ナトリウム、ＮａＮＯ２の予冷溶液（０～５℃）を、０～５℃の範囲を維持しながら約５０分かけて添加した。反応を次の７０分で完了させた。これはＮａＮＯ２の添加開始から２時間であった。１５ｍＬの３１重量％ＨＣｌ及び３５ｍＬの水（合計約５０ｍＬ）中の１９グラムのＳｎＣｌ２の予冷溶液（０～５℃）を、０～５℃の範囲を維持しながら、次の２時間かけてゆっくりと添加した。その後、１時間かけて反応を完了させた。沈殿物を濾過し、濾過ケーキを４．５ｍＬの３１重量％ＨＣｌ及び１０．５ｍＬの水の溶液１５ｍＬで洗浄した。ケーキを約４０℃で真空乾燥した。７．０１グラムの最終生成物が得られ、収率は８８％であった。
【0026】
実施例２． ０．１グラム－モルの２－メチルアニリンからの２－メチルフェニルヒドラジンヒドロクロリドの製造
磁気撹拌機を取り付けた５００ｍＬの反応フラスコに反応サイズを合わせた。フラスコを－１０℃～－１５℃の浴で冷却した。反応は０～５℃の範囲で行い、５℃を超えることはなかった。６４ｍＬの量の濃（３１重量％）ＨＣｌ及び３６ｍＬの量の水をフラスコに添加した。その後の添加は全て、撹拌機近くの反応器内の液面下で行った。温度が約２℃に達したとき、０～５℃に予冷した１０．７グラムの２－メチルアニリンを、０～５℃の範囲を維持しながら約５０分かけてゆっくりと添加した。塩化アミンの形成のために、さらに１０分（経過時間１時間）が許容された。次に、１６ｍＬの水中６．９グラムの亜硝酸ナトリウム、ＮａＮＯ２の予冷溶液（０～５℃）を、０～５℃の範囲を維持しながら約５０分かけて添加した。反応を次の７０分で完了させた。これはＮａＮＯ２の添加開始から２時間であった。３０ｍＬの３１重量％ＨＣｌ及び７０ｍＬの水（合計約１００ｍＬ）中の３８グラムのＳｎＣｌ２の予冷溶液（０～５℃）を、０～５℃の範囲を維持しながら、次の２時間かけてゆっくりと添加した。その後、１時間かけて反応を完了させた。沈殿物を濾過し、濾過ケーキを９ｍＬの３１重量％ＨＣｌ及び２１ｍＬの水の溶液３０ｍＬで洗浄した。ケーキを約４０℃で真空乾燥した。１０．３グラムの最終生成物が得られ、収率は６５％であった。
磁気撹拌機を取り付けた５００ｍＬの反応フラスコに反応サイズを合わせた。フラスコを－１０℃～－１５℃の浴で冷却した。反応は０～５℃の範囲で行い、５℃を超えることはなかった。６４ｍＬの量の濃（３１重量％）ＨＣｌ及び３６ｍＬの量の水をフラスコに添加した。その後の添加は全て、撹拌機近くの反応器内の液面下で行った。温度が約２℃に達したとき、０～５℃に予冷した１０．７グラムの２－メチルアニリンを、０～５℃の範囲を維持しながら約５０分かけてゆっくりと添加した。塩化アミンの形成のために、さらに１０分（経過時間１時間）が許容された。次に、１６ｍＬの水中６．９グラムの亜硝酸ナトリウム、ＮａＮＯ２の予冷溶液（０～５℃）を、０～５℃の範囲を維持しながら約５０分かけて添加した。反応を次の７０分で完了させた。これはＮａＮＯ２の添加開始から２時間であった。３０ｍＬの３１重量％ＨＣｌ及び７０ｍＬの水（合計約１００ｍＬ）中の３８グラムのＳｎＣｌ２の予冷溶液（０～５℃）を、０～５℃の範囲を維持しながら、次の２時間かけてゆっくりと添加した。その後、１時間かけて反応を完了させた。沈殿物を濾過し、濾過ケーキを９ｍＬの３１重量％ＨＣｌ及び２１ｍＬの水の溶液３０ｍＬで洗浄した。ケーキを約４０℃で真空乾燥した。１０．３グラムの最終生成物が得られ、収率は６５％であった。
【0027】
実施例２における収率の減少は、反応量が増加した場合は内部冷却が望ましいことを示している。２５０ｍＬフラスコと５００ｍＬフラスコとの間の表面対体積比の変化は、反応器全体で局所的に熱伝達を制御することが高収率に関して好ましいことを示している。
【0028】
実施例３． ２－メチルフェニルヒドラジンヒドロクロリドからの２－メチルフェニルヒドラジンの製造
水酸化ナトリウム、ＮａＯＨの２５％溶液約１６０ｍＬを、撹拌及び加熱装置を備えた５００ｍＬフラスコに入れた。次に、６３グラムの２－メチルフェニルヒドラジンヒドロクロリドをＮａＯＨ溶液に撹拌しながら添加した。温度は約４５℃に設定した。３０分後、加熱を止め、室温のトルエン１５０ｍＬを撹拌しながら添加した。撹拌を止め、層を分離させた。層は重力分離によって分離した。次に、４グラムの無水Ｎａ２ＳＯ４をトルエン溶液に添加した。溶液を３０分間撹拌し、Ｎａ２ＳＯ４水和物を沈殿させた。溶液を濾過して濾液を集め、濾過ケーキを約１５ｍＬのトルエンで洗浄した。生成物は、トルエン中の２－メチルフェニルヒドラジンの溶液である。この２－メチルフェニルヒドラジン溶液をＧＣ／ＭＳで測定したところ、４２～４４グラムの２－メチルフェニルヒドラジンが含まれていた。収率は８６～９０％であった。
水酸化ナトリウム、ＮａＯＨの２５％溶液約１６０ｍＬを、撹拌及び加熱装置を備えた５００ｍＬフラスコに入れた。次に、６３グラムの２－メチルフェニルヒドラジンヒドロクロリドをＮａＯＨ溶液に撹拌しながら添加した。温度は約４５℃に設定した。３０分後、加熱を止め、室温のトルエン１５０ｍＬを撹拌しながら添加した。撹拌を止め、層を分離させた。層は重力分離によって分離した。次に、４グラムの無水Ｎａ２ＳＯ４をトルエン溶液に添加した。溶液を３０分間撹拌し、Ｎａ２ＳＯ４水和物を沈殿させた。溶液を濾過して濾液を集め、濾過ケーキを約１５ｍＬのトルエンで洗浄した。生成物は、トルエン中の２－メチルフェニルヒドラジンの溶液である。この２－メチルフェニルヒドラジン溶液をＧＣ／ＭＳで測定したところ、４２～４４グラムの２－メチルフェニルヒドラジンが含まれていた。収率は８６～９０％であった。
【0029】
実施例４． ２－メチルフェニルヒドラジンからの触媒のイミノヒドラゾン前駆体の製造
還流用及び反応完了時のその後の蒸留用の蒸留カラムを備える３リットルの反応容器を使用した。容器は撹拌及び加熱装置を有した。約７００グラム（８００ｍＬ）のトルエンを反応フラスコに添加した。次に、２１グラムの２－ピロリドン、Ｃ４Ｈ７ＮＯを添加した。次に３１グラムの硫酸ジメチルを添加した。フラスコを８０℃で４時間撹拌しながら加熱した。加熱を止め、容器及び内容物を室温まで冷却した。次に、１５０グラムのトルエン中に溶解した３０グラムの２－メチルフェニルヒドラジンを添加した。容器を撹拌しながら８０℃で５時間加熱した。加熱を止め、容器を室温まで冷却した。温度を約２０℃に維持しながら、２０～３０Ｔｏｒｒの圧力で真空を加えた。フラスコ内に約２００ｍＬの容量が残るまで溶媒を除去した。蒸留を止め、酢酸エチル３００ｍＬを添加した。前駆体生成物は固体であり、これは濾過によって回収された。濾過ケーキを約４０ｍＬの追加の酢酸エチルで洗浄した。濾液は回収のために保存した。生成物を一定重量まで真空乾燥する。乾燥後の固体の重量は４３グラムであった。
還流用及び反応完了時のその後の蒸留用の蒸留カラムを備える３リットルの反応容器を使用した。容器は撹拌及び加熱装置を有した。約７００グラム（８００ｍＬ）のトルエンを反応フラスコに添加した。次に、２１グラムの２－ピロリドン、Ｃ４Ｈ７ＮＯを添加した。次に３１グラムの硫酸ジメチルを添加した。フラスコを８０℃で４時間撹拌しながら加熱した。加熱を止め、容器及び内容物を室温まで冷却した。次に、１５０グラムのトルエン中に溶解した３０グラムの２－メチルフェニルヒドラジンを添加した。容器を撹拌しながら８０℃で５時間加熱した。加熱を止め、容器を室温まで冷却した。温度を約２０℃に維持しながら、２０～３０Ｔｏｒｒの圧力で真空を加えた。フラスコ内に約２００ｍＬの容量が残るまで溶媒を除去した。蒸留を止め、酢酸エチル３００ｍＬを添加した。前駆体生成物は固体であり、これは濾過によって回収された。濾過ケーキを約４０ｍＬの追加の酢酸エチルで洗浄した。濾液は回収のために保存した。生成物を一定重量まで真空乾燥する。乾燥後の固体の重量は４３グラムであった。
【0030】
実施例５． イミノヒドラゾン前駆体からのＮＨＣ触媒の製造
１リットルの反応器に蒸留カラムを取り付け、真空蒸留に使用できるように冷却器を介して受器に接続した。反応器には撹拌装置及び制御された熱を供給する手段を取り付けた。６００グラム（約７００ｍＬ）の量のトルエンを反応器に添加した。次に、第３段階からのイミノヒドラゾン前駆体４３グラムを添加した。次に、８０グラムのトリメチルオルトホルメート（ＴＭＯＦ）を添加した。約１００℃を維持するために熱を加え、ＴＭＯＦ及びトルエンを良好に還流させた。反応を１８時間続けた。この時点で系を蒸留に切り替え、トルエン及び過剰量のＴＭＯＦ合計４５０ｍＬを除去した。蒸留が完了し、系を周囲温度まで冷却した後、２５０ｍＬの酢酸エチルを添加した。形成された固体を濾過し、濾紙上で追加の酢酸エチル５０ｍＬで洗浄した。固体生成物を真空下で乾燥させた。濾液は酢酸エチル及びトルエンの回収のための再処理用に保存した。得られた生成物の重量は３７．５グラムであった。
１リットルの反応器に蒸留カラムを取り付け、真空蒸留に使用できるように冷却器を介して受器に接続した。反応器には撹拌装置及び制御された熱を供給する手段を取り付けた。６００グラム（約７００ｍＬ）の量のトルエンを反応器に添加した。次に、第３段階からのイミノヒドラゾン前駆体４３グラムを添加した。次に、８０グラムのトリメチルオルトホルメート（ＴＭＯＦ）を添加した。約１００℃を維持するために熱を加え、ＴＭＯＦ及びトルエンを良好に還流させた。反応を１８時間続けた。この時点で系を蒸留に切り替え、トルエン及び過剰量のＴＭＯＦ合計４５０ｍＬを除去した。蒸留が完了し、系を周囲温度まで冷却した後、２５０ｍＬの酢酸エチルを添加した。形成された固体を濾過し、濾紙上で追加の酢酸エチル５０ｍＬで洗浄した。固体生成物を真空下で乾燥させた。濾液は酢酸エチル及びトルエンの回収のための再処理用に保存した。得られた生成物の重量は３７．５グラムであった。
【0031】
実施例６． メチル－５－メチル－２－フロエートを製造するためのＮＨＣ触媒の使用
２２Ｌの三ツ口反応容器を使用した。これに加熱マントル及びジャケットを取り付けた。中央の口には撹拌装置があり、ブレードは容器の底を掃引するために十分な幅があった。１つの口には熱電対が取り付けられ、これは加熱マントルの熱制御電子機器に接続されていた。他の口には蒸留カラムが取り付けられていた。還流冷却器の上部のジョイントには、冷却器に通じる蒸気温度の測定用の熱電対があった。冷却器は受器に通じ、これは真空蒸留源に接続されていた。トルエン中１．１８ｋｇの５－クロロメチル－２－フルフルアルデヒド（ＣＭＦ）の溶液１２．５４ｋｇを反応容器に添加した。撹拌を開始し、１，０４０グラムの無水炭酸ナトリウム、Ｎａ２ＣＯ３を添加した。次に４００グラムのメタノールを添加した。次に、式１のＮＨＣ触媒１１．７グラムを添加した。混合物の温度を８０～８１℃に上げ、反応を４時間続けた。この時間の終了時、トルエン及び過剰量のメタノールを、２０～３０Ｔｏｒｒの真空圧を使用する分別真空蒸留によって除去した。これは２０℃で開始し、１２０～１３０℃でメチル－５－メチル－２－フロエートフラクションの蒸留を完了した。メチル－５－メチル－２－フロエートは最終フラクションで回収された。最終フラクションを再蒸留し、メチル－５－メチル－２－フロエートを製造した。これは、ＧＣ／ＭＳ分析で測定したところ、純度９９％であった。反応完了時、１，０７０グラムのフロエートが生成し、１，０１０グラムが回収された。これは９３％の収率であり、他のＮＨＣ触媒の通常の範囲よりも高かった。
２２Ｌの三ツ口反応容器を使用した。これに加熱マントル及びジャケットを取り付けた。中央の口には撹拌装置があり、ブレードは容器の底を掃引するために十分な幅があった。１つの口には熱電対が取り付けられ、これは加熱マントルの熱制御電子機器に接続されていた。他の口には蒸留カラムが取り付けられていた。還流冷却器の上部のジョイントには、冷却器に通じる蒸気温度の測定用の熱電対があった。冷却器は受器に通じ、これは真空蒸留源に接続されていた。トルエン中１．１８ｋｇの５－クロロメチル－２－フルフルアルデヒド（ＣＭＦ）の溶液１２．５４ｋｇを反応容器に添加した。撹拌を開始し、１，０４０グラムの無水炭酸ナトリウム、Ｎａ２ＣＯ３を添加した。次に４００グラムのメタノールを添加した。次に、式１のＮＨＣ触媒１１．７グラムを添加した。混合物の温度を８０～８１℃に上げ、反応を４時間続けた。この時間の終了時、トルエン及び過剰量のメタノールを、２０～３０Ｔｏｒｒの真空圧を使用する分別真空蒸留によって除去した。これは２０℃で開始し、１２０～１３０℃でメチル－５－メチル－２－フロエートフラクションの蒸留を完了した。メチル－５－メチル－２－フロエートは最終フラクションで回収された。最終フラクションを再蒸留し、メチル－５－メチル－２－フロエートを製造した。これは、ＧＣ／ＭＳ分析で測定したところ、純度９９％であった。反応完了時、１，０７０グラムのフロエートが生成し、１，０１０グラムが回収された。これは９３％の収率であり、他のＮＨＣ触媒の通常の範囲よりも高かった。
【0032】
本発明を種々の例示的な実施形態に関連して説明した。上記の説明は、本発明の原理の応用の単なる例示であり、その範囲は、明細書の見地から見た特許請求の範囲によって決定されることが理解されるであろう。本発明の他の変形及び修正は、当業者には明らかであろう。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【国際調査報告】