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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-04-10
(54)【発明の名称】ＣＤＫ阻害剤を調製するためのプロセス
(51)【国際特許分類】
C07D 213/74 20060101AFI20240403BHJP
C07D 231/40 20060101ALI20240403BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240403BHJP
A61K 31/5377 20060101ALI20240403BHJP
C07C 57/58 20060101ALI20240403BHJP
【ＦＩ】
C07D213/74 CSP
C07D231/40
A61P43/00 111
A61K31/5377
C07C57/58
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023565473
(86)(22)【出願日】2022-04-26
(85)【翻訳文提出日】2023-12-22
(86)【国際出願番号】 IB2022053851
(87)【国際公開番号】W WO2022229835
(87)【国際公開日】2022-11-03
(31)【優先権主張番号】202141019263
(32)【優先日】2021-04-27
(33)【優先権主張国・地域又は機関】IN
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】523039020
【氏名又は名称】オーリジーン オンコロジー リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】110002077
【氏名又は名称】園田・小林弁理士法人
(72)【発明者】
【氏名】ポットゥリ， ラムル
(72)【発明者】
【氏名】ヴィジャヤクマール バット， ウダイ
(72)【発明者】
【氏名】シマサンドラ シータッパ， デバラジャ
【テーマコード（参考）】
4C055
4C086
4H006
【Ｆターム（参考）】
4C055AA01
4C055BA02
4C055BA53
4C055BB10
4C055CA02
4C055CA34
4C055CB10
4C055DA01
4C086AA04
4C086BC73
4C086GA08
4C086GA09
4C086NA03
4C086ZC20
4C086ZC41
4H006AA01
4H006AB84
4H006BJ50
4H006BM30
4H006BM73
4H006BS10
(57)【要約】
本発明は、式（Ｉ）
【化１】
の化合物構造を有するＣＤＫ７阻害剤の調製に関する。本明細書に記載した発明は、式（Ｉ）の化合物を調製する上で有用な中間体、及び、それら中間体の調製の方法にも関する。
【選択図】なし
【化１】
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式（Ｉ）【化1】
【化2】
【化3】
【化4】
【請求項2】
前記反応を、パラジウム触媒の存在下で実施する、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記式（Ｉ’’’）の化合物を、式（ＫＲＭ－Ａ１）：【化5】
【化6】
【請求項4】
前記式（ＫＲＭ－Ａ１）の化合物を：ａ）式（ＫＲＭ－Ａ２）：
【化7】
【化8】
ｂ）前記塩（５）を再結晶させて、式；
【化9】
ｃ）前記式（６）の塩を酸で処理をして、前記式（ＫＲＭ－Ａ１）の化合物を得ることを含む方法で調製する、請求項３に記載の方法。
【請求項5】
前記再結晶を、アセトン、アセトニトリル、メタノール、イソプロピルアルコール、酢酸イソプロピル、イソブタノール、１－ペンタノール、１－プロパノール、エタノール、水、またはこれらの混合物において実施する、請求項４に記載の方法。
【請求項6】
前記酸が、ＨＣｌである、請求項４または５に記載の方法。
【請求項7】
式（Ｉ）：【化10】
ｉ．式（１）
【化11】
【化12】
【化13】
ｉｉ．前記式（３）の塩を溶媒Ｂにおいて再結晶させて、式（４）
【化14】
ｉｉｉ．前記式（４）の塩及び溶媒（Ｃ）を含む混合物を、酸で処理して、式（ＫＲＭ－Ａ）：
【化15】
ｉｖ．前記式（ＫＲＭ－Ａ）の化合物を、式（ＫＲＭ－Ｂ）：
【化16】
【化17】
ｖ．前記式（Ｉ’）の化合物を、式（ＫＲＭ－Ｃ）；
【化18】
【請求項8】
前記ステップｉ）を、アセトン、ジクロロメタン、酢酸ｎ－プロピル、アセトニトリル、メタノール、イソプロピルアルコール、酢酸イソプロピル、イソブタノール、２－ブタノール、１－ブタノール、酢酸ｎ－ブチル、１－ペンタノール、１－プロパノール、クロロホルム、酢酸メチル、酢酸イソブチル、イソブタノール、エタノール、水、または、これらの混合物から選択される溶媒（Ａ）の存在下で実施する、請求項７に記載の方法。
【請求項9】
前記溶媒（Ａ）が、アセトニトリル、イソプロピルアルコール、酢酸イソプロピル、水、または、これらの混合物である、請求項８に記載の方法。
【請求項10】
前記ステップｉ）を、約６０℃から約１００℃の間の温度で実施する、請求項７に記載の方法。
【請求項11】
前記ステップｉｉ）が：ａ）前記式（３）の化合物及び前記溶媒（Ｂ）を含む混合物を提供すること；
ｂ）前記混合物を加熱して、溶液を形成すること；ならびに
ｃ）前記溶液を過飽和にして、それにより、前記式（４）の化合物を溶液内で沈殿させることを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項12】
前記溶媒（Ｂ）が、アセトン、アセトニトリル、メタノール、イソプロピルアルコール、酢酸イソプロピル、イソブタノール、１－ペンタノール、１－プロパノール、エタノール、水，または、これらの混合物である、請求項１１に記載の方法。
【請求項13】
前記溶媒（Ｂ）が、イソプロピルアルコール、もしく水、またはこれらの任意の混合物である、請求項１１から１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項14】
前記溶液を過飽和にする前記ステップが、前記溶液を冷却して周囲温度以下にすることを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項15】
前記溶液を過飽和にする前記ステップが、溶液を約２０℃超の温度に維持することを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項16】
前記式（４）の化合物を含む前記混合物から前記式（４）の化合物を濾過することをさらに含む、請求項１１から１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項17】
前記ステップ（ａ）から（ｃ）を、少なくとも３度繰り返す、請求項１１に記載の方法。
【請求項18】
式（４）の化合物及び溶媒（Ｃ）を含む前記混合物が、懸濁液である、請求項７から１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項19】
前記ステップｉｉｉ）が、式（４）の化合物及び溶媒（Ｃ）を含む前記混合物を冷却することを含む、請求項７から１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項20】
前記溶媒（Ｃ）が、アセトン、ジクロロメタン、酢酸ｎ－プロピル、アセトニトリル、メタノール、酢酸イソプロピル、イソブタノール、２－ブタノール、１－ブタノール、酢酸ｎ－ブチル、１－ペンタノール、１－プロパノール、クロロホルム、酢酸メチル、酢酸イソブチル、イソブタノール、またはエタノールである、請求項１８から１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項21】
前記酸は、ＨＣｌである、請求項７から２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項22】
前記混合物から前記式（ＫＲＭ－Ａ）の化合物を単離することをさらに含む、請求項７から２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項23】
前記混合物は、溶液であり、及び、前記式（ＫＲＭ－Ａ）の化合物を単離することが、前記混合物から前記式（ＫＲＭ－Ａ）の化合物を濾過することを含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項24】
前記式（Ｉ’）の化合物を、式（ＩＩ’）：【化19】
【請求項25】
前記脱保護剤が、ＨＣｌである、請求項２４に記載の方法。
【請求項26】
前記式（ＩＩ’）の化合物を：ｉ）前記式（ＫＲＭ－Ａ）の化合物を、塩化オキサリルと反応させて、式：
【化20】
ｉｉ）前記式（ＫＲＭ－Ｄ）の化合物を、ｉｎ ｓｉｔｕで、前記式（ＫＲＭ－Ｂ）の化合物と反応させることによって調製する、請求項２４に記載の方法。
【請求項27】
前記ステップｉｉ）を、塩基の存在下で実施する、請求項２６に記載の方法。
【請求項28】
前記塩基が、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである、請求項２７に記載の方法。
【請求項29】
前記ステップｖ）を、パラジウム触媒の存在下で実施する、請求項７、２４から２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項30】
前記ステップｖ）を、溶媒の存在下で実施する、請求項２９に記載の方法。
【請求項31】
前記溶媒が、ジオキサンと水との混合物である、請求項３０に記載の方法。
【請求項32】
式（ＩＩＩ）【化21】
【請求項33】
Ｒ２が、ハロである、請求項３２に記載の化合物。
【請求項34】
構造：【化22】
【請求項35】
式（ＩＶ）：【化23】
【請求項36】
Ｒ２が、ハロである、請求項３５に記載の化合物。
【請求項37】
構造：【化24】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願
本出願は、２０２１年４月２７日に出願したインド仮出願第２０２１４１０１９２６３号の利益を主張し、その全内容を、参照により、本明細書で援用する。
本出願は、２０２１年４月２７日に出願したインド仮出願第２０２１４１０１９２６３号の利益を主張し、その全内容を、参照により、本明細書で援用する。
【0002】
本発明は、サイクリン依存性キナーゼ７（ＣＤＫ７）を阻害し、かつ、それが媒介する疾患または障害の治療を行う上で有用である式（Ｉ）の化合物の調製の方法に関する。本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製において有用な中間体、及び、それらの調製の方法にも関する。
【背景技術】
【0003】
サイクリンＨ、及びＲＩＮＧ－フィンガータンパク質ＭＡＴｌと複合体を形成するＣＤＫ７は、Ｔループの活性化において細胞周期ＣＤＫをリン酸化して、その活性を促す（Ｆｉｓｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ．，Ａｕｇ ２６；７８（４）：７１３－２４，１９９４）。そのため、ＣＤＫ７を阻害すると、細胞周期の進行を阻害する強力な手段を提供するという提案がされており、これは、少なくとも大抵の細胞型では、細胞周期に関するＣＤＫ２、ＣＤＫ４、及びＣＤＫ６の絶対要件を欠くマウスに関する遺伝子ノックアウト研究から得られた説得性のある証拠があることを考えると、特に重要である可能性がある（Ｍ ａｌｕｍｂｒｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ，１１，１２７５－１２７６，２００９）が、その一方で、別の腫瘍は、いくらかは必要なようだが、その他の中間期ＣＤＫ（ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６）から独立している。最近の遺伝的及び生化学的研究は、細胞周期の進行に関するＣＤＫ７の重要性を確認している（Ｌａｒｏｃｈｅｌｌｅ．ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ．，Ｍａｒ ２３；２５（６）：８３９－５０．２００７；Ｇａｎｕｚａ ｅｔ ａｌ．，ＥＭ ＢＯ Ｊ．，Ｍａｙ ３０；３１（１１）：２４９８－５１０，２０１２）。
【0004】
サイクリン依存性キナーゼ７（ＣＤＫ７）は、細胞周期ＣＤＫを活性化し、及び、一般的な転写第ＩＩ因子ヒト（ＴＦＩＩＨ）のメンバーである。ＣＤＫ７は、転写、及び、おそらくは、ＤＮＡ修復にも役割を果たす。三量体Ｃａｋ複合体ＣＤＫ７／サイクリンＨ／ＭＡＴｌは、一般的な転写／ＤＮＡ修復因子ＩＩＨであるＴＦＩＩＨの要素でもある（Ｍｏｒｇａｎ，ＤＯ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．１３，２６１－９１，１９９７）。ＴＦＩＩＨサブユニットとして、ＣＤＫ７は、ＲＮＡポリメラーゼＩＩ（ｐｏｌ ＩＩ）の最大サブユニットのＣＴＤ（カルボキシ末端ドメイン）をリン酸化する。哺乳類ｐｏｌ（ＩＩ）のＣＴＤは、コンセンサス配列１ＹＳＰＴＳＰＳ７を有する５２個のヘプタドリピートからなり、及び、位置２及び５のＳｅｒ残基のリン酸化状態は、ＲＮＡＰ－ＩＩの活性化において重要であることが示されており、このことは、ＣＴＤの機能に重要な役割を果たす可能性が高いことを示している。ＣＤＫ７は、主に、転写開始の一部として、プロモーターでＲＮＡＰ－ＩＩのＳｅｒ－５（ＰＳＳ）をリン酸化しており（Ｇｏｍｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．２００６ Ｍａｒ ｌ；２０（５）：６０１－１２，２００６）、ＣＴＤヘプタドのＳｅｒ－２とＳｅｒ－５の両方をリン酸化するＣＤＫ９とは対照的である（Ｐｉｎｈｅｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２７１，ｐｐ．１００４－１０１４，２００４）。
【0005】
ＣＤＫ７に加えて、その他のＣＤＫが、ＲＮＡｐｏｌ（ＩＩ）ＣＴＤをリン酸化及び調節することが報告されている。その他のＣＤＫとして、ポジティブ転写伸長因子（Ｐ－ＴＥＦｂ）の活性型を構成するＣｄｋ９／サイクリンＴｌまたはＴ２（Ｐｅｔｅｒｌｉｎ ａｎｄ Ｐｒｉｃｅ，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ．，Ａｕｇ ４；２３（３）：２９７－３０５，２００６）、ならびに、ＲＮＡＰＩＩ ＣＴＤキナーゼの最新メンバーとして、Ｃｄｋｌ２／サイクリンＫ、及びＣｄｋｌ３／サイクリンＫがある（Ｂａｒｔｋｏｗｉａｋ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．，Ｏｃｔ １ ５；２４（２０）：２３０３－１６，２０１０；Ｂｌａｚｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．Ｏｃｔ １５；２５（２０）：２１５８－７２，２０１１）。
【0006】
ＲＮＡＰ ＩＩ ＣＴＤリン酸化の撹乱は、抗アポトーシスＢＣＬ－２ファミリーなど、半減期の短いタンパク質に優先的に作用することが示されている。（Ｋｏｎｉｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１，４３０７－４３１２，１９９７；Ｔｈｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ｎｏｎ－ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｃｙｃｌｉｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ ｉｎｄｕｃｅｓ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ ｃｅｌｌｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ｒｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｄｏｗｎ－ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｃｌ－１；（Ｇｏｊｏｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．８，３５２７－３５３８，２００２）。
【0007】
このことは、ＣＤＫ７酵素複合体が、細胞内の複数の機能：細胞周期の制御、転写調節、及びＤＮＡ修復に関与していることを示唆している。そのような多様な細胞プロセスに関与する１つのキナーゼを突き止めることは驚くべきことであり、その一部は、相互に排他的でさえある。また、ＣＤＫ７キナーゼ活性の細胞周期依存性の変化を確認するための数々の試みが失敗したままであることも不可解である。その基質であるＣＤＣ２の活性とリン酸化状態は、細胞周期の間に変動しており、このことは予想外である。事実、ｃｄｋ７活性は、Ｃｄｃ２／サイクリンＡ及びＣｄｃ２／サイクリンＢ複合体の両方の活性化、ならびに細胞分裂に必要であることが示されている。（Ｌａｒｏｃｈｅｌｌｅ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ １２，３７０－８１，１９９８）。事実、ＣＴＤキナーゼを標的とする非選択的ｐａｎ－ＣＤＫ阻害剤であるフラボピリドールは、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）の治療に有効性を示しているが、毒性プロファイルは不十分である（Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２７，６０１２－６０１８，２００９；Ｃｈｒｉｓｔｉａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｌｙｍｐｈｏｍａ Ｍｙｅｌｏｍａ，９，Ｓｕｐｐｌ．３，Ｓ１７９－Ｓ１８５，２００９）。
【0008】
あらゆる目的のために、参照により、本明細書で援用する国際公開ＷＯ２０１６１９３９３９は、ＣＤＫ７阻害剤、及びその調製方法を記載している。現在のところ、ＣＤＫ７の阻害剤は、がん治療のために開発が行われている。医薬品開発において、通常は、薬力学的、薬物動態学的、及び毒物学的特性に顕著な差異を示す個々の立体異性体を採用することが有利である。
【0009】
したがって、任意の個体に対する適切な薬理学的効果を奏するＣＤＫ７阻害分子の特異的立体異性体の調製のための改良された方法が必要である。
【発明の概要】
【0010】
式（Ｉ）の化合物は、（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－４－モルホリノブト－２－エンアミドとしても知られている。本開示は、高収率及び高純度で式（Ｉ）の化合物のプロセス及び合成を提供する。また、本開示は、式（Ｉ）の化合物を調製するプロセスで得られる特定の中間体を開示する。
【0011】
一態様では、本発明は、式（Ｉ）：
の化合物を調製する方法を提供しており、当該方法は、式（Ｉ’’’）：
の化合物を、式（ＫＲＭ－Ｃ１）
の化合物と反応させることを含み、式中、Ｘは、Ｂｒ、ＣｌまたはＩであり；Ｙは、－Ｂ（ＯＨ）２または
であり、任意選択的に、１、２、３または４つの、独立して、選択したＣ１－４アルキル置換基で置換しており、式中、添え字ｎは、１または２である。
【化1】
【化2】
【化3】
【化4】
【0012】
別の態様では、本発明は、式（Ｉ）：
の化合物を調製する方法であって、当該方法は：
ｉ．式（１）
の化合物を、式（２）
の化合物と反応させて、式（３）
の塩を得ること；
ｉｉ．式（３）の塩を、溶媒Ｂにおいて再結晶させて、式（４）
の化合物を得ること；
ｉｉｉ．式（４）の塩及び溶媒（Ｃ）を含む混合物を、酸で処理して、式（ＫＲＭ－Ａ）：
の化合物を生成させること；
ｉｖ．式（ＫＲＭ－Ａ）の化合物を、式（ＫＲＭ－Ｂ）：
の化合物と反応させて、式（Ｉ’）：
の化合物を得ること；及び
ｖ．式（Ｉ’）の化合物を、式（ＫＲＭ－Ｃ）：
の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ることを含む。
【化5】
ｉ．式（１）
【化6】
【化7】
【化8】
ｉｉ．式（３）の塩を、溶媒Ｂにおいて再結晶させて、式（４）
【化9】
ｉｉｉ．式（４）の塩及び溶媒（Ｃ）を含む混合物を、酸で処理して、式（ＫＲＭ－Ａ）：
【化10】
ｉｖ．式（ＫＲＭ－Ａ）の化合物を、式（ＫＲＭ－Ｂ）：
【化11】
【化12】
ｖ．式（Ｉ’）の化合物を、式（ＫＲＭ－Ｃ）：
【化13】
【0013】
別の態様では、本発明は、式（ＩＩＩ）：
の化合物を提供しており、式中、Ｒ２は、ハロ、メチルスルホニルオキシ、ｐ－トリルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、または、トリフルオロメチルスルホニルオキシである。
【化14】
【0014】
別の態様では、本発明は、式（ＩＶ）：
の化合物を提供しており、式中、Ｒ１は、Ｃ１－６アルキルであり；Ｒ２は、ハロ、メチルスルホニルオキシ、ｐ－トリルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、または、トリフルオロメチルスルホニルオキシである。
【化15】
【0015】
さらなる態様では、本発明は、式（ＫＲＭ－Ａ）の化合物の調製の方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【0016】
本明細書で使用する場合、以下の単語及び語句は、一般的には、それらを使用している文脈が特記した範囲を除いて、以下に記載した意味を有していることを意図している。
【0017】
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」は、１から１０個の炭素原子の分枝状または直鎖状の炭化水素鎖のことを指しており、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどがある。用語「Ｃｎ－ｍアルキル」または（Ｃｎ－Ｃｍ）アルキルとは、ｎからｍ個の炭素原子を有するアルキル基のことを指す。Ｃ１－６アルキルが、好ましい。
【0018】
本明細書で使用する場合、用語「ハロ」または「ハロゲン」は、単独で、またはその他の用語（複数可）と組み合わせて、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。
【0019】
本明細書で使用する場合、数値または数値範囲に関係する用語「約」は、記載された数または数値範囲が、実験変数（または、統計的実験誤差内）の近似値であることを意味しており、したがって、数または数値範囲は、例えば、記載された数または数値範囲の１％から１５％の間で変化し得る。
【0020】
当業者であれば、本議論は、例示的な実施形態の説明にすぎず、本発明のさらに広範な態様を限定するものと解釈するべきではない、ことを理解されたい。事実、本発明の範囲または技術思想から逸脱せずとも、本明細書に記載されている化合物、組成物、及び方法に関する様々な改変及び変更を加えることができることは、当業者には自明である。例えば、ある実施形態の一部として例示または記載されている特徴を、別の実施形態に適用して、なおもさらなる実施形態をもたらし得る。したがって、本発明は、そのような改変及び変更、ならびに、それらの均等物を含むことが意図されている。本発明のその他の目的、特徴、及び態様は、以下の詳細な説明に開示されている、またはその開示から自明である。
【0021】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）：
の化合物を調製する方法を提供しており、当該方法は、式（Ｉ’’’）：
の化合物を、式（ＫＲＭ－Ｃ１）
の化合物と反応させることを含み、式中、Ｘは、Ｂｒ、ＣｌまたはＩであり；Ｙは、－Ｂ（ＯＨ）２または
であり、任意選択的に、１、２、３または４つの、独立して選択したＣ１－４アルキル置換基で置換しており、式中、添え字ｎは、１または２である。
【化16】
【化17】
【化18】
【化19】
【0022】
一実施形態では、式（Ｉ’’’）の化合物と、式（ＫＲＭ－Ｃ１）の化合物との反応は、パラジウム触媒の存在下で実施する。
【0023】
一実施形態では、式（Ｉ’’’）の化合物を、式（ＫＲＭ－Ａ１）：
の化合物を、式（ＫＲＭ－Ｂ）：
の化合物と反応させて調製し、式中、Ｘは、Ｂｒ，ＣｌまたはＩである。
【化20】
【化21】
【0024】
一実施形態では、式（ＫＲＭ－Ａ１）の化合物を：
ａ）式（ＫＲＭ－Ａ２）：
の化合物を、（１Ｒ，２Ｒ）－シクロヘキサン－１，２－ジアミンと反応させて、式（５）：
を有する塩を形成すること：
ｂ）塩（５）の塩を再結晶させて、式（６）：
を有する塩（６）を得ること：及び
ｃ）式（６）の塩を酸で処理をして、式（ＫＲＭ－Ａ１）の化合物を得ること、
を含む方法で調製し、式中、Ｘは、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩである。
ａ）式（ＫＲＭ－Ａ２）：
【化22】
【化23】
ｂ）塩（５）の塩を再結晶させて、式（６）：
【化24】
ｃ）式（６）の塩を酸で処理をして、式（ＫＲＭ－Ａ１）の化合物を得ること、
を含む方法で調製し、式中、Ｘは、Ｂｒ、Ｃｌ、またはＩである。
【0025】
一実施形態では、再結晶のステップを、アセトン、アセトニトリル、メタノール、イソプロピルアルコール、酢酸イソプロピル、イソブタノール、１－ペンタノール、１－プロパノール、エタノール、水、または、これらの混合物において実施する。
【0026】
一実施形態では、酸は、ＨＣｌである。一実施形態では、Ｘは、Ｂｒである。
【0027】
一実施形態では、Ｙは、－Ｂ（ＯＨ）２である。
【0028】
一実施形態では、Ｙは、
であり、任意選択的に、１、２、３または４個の、独立して選択したＣ１－４アルキル置換基で置換されており、式中、添え字ｎは、１または２である。一実施形態では、Ｙは、少なくとも４個のＣ１－４アルキル置換基で置換された
であり、添え字ｎは１である。
【化25】
【化26】
【0029】
一実施形態では、Ｙは、
である。
【化27】
【0030】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）：
の化合物を調製する方法を提供しており、当該方法は：
ｉ．式（１）
の化合物を、式（２）
の化合物と反応させて、式（３）
の塩を得ること；
ｉｉ．式（３）の塩を溶媒Ｂにおいて再結晶させて、式（４）
の化合物を得ること；
ｉｉｉ．式（４）の化合物及び溶媒（Ｃ）を含む混合物を、酸で処理して、式（ＫＲＭ－Ａ）：
の化合物を生成させること；
ｉｖ．式（ＫＲＭ－Ａ）の化合物を、式（ＫＲＭ－Ｂ）：
の化合物と反応させて、式（Ｉ’）：
の化合物を得ること；及び
ｖ．式（Ｉ’）の化合物を、式（ＫＲＭ－Ｃ）：
の化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ることを含む。
【化28】
ｉ．式（１）
【化29】
【化30】
【化31】
ｉｉ．式（３）の塩を溶媒Ｂにおいて再結晶させて、式（４）
【化32】
ｉｉｉ．式（４）の化合物及び溶媒（Ｃ）を含む混合物を、酸で処理して、式（ＫＲＭ－Ａ）：
【化33】
ｉｖ．式（ＫＲＭ－Ａ）の化合物を、式（ＫＲＭ－Ｂ）：
【化34】
【化35】
ｖ．式（Ｉ’）の化合物を、式（ＫＲＭ－Ｃ）：
【化36】
【0031】
一実施形態では、本発明は、式（ＫＲＭ－Ａ）の化合物を調製する方法を提供しており、当該方法は：
Ａ．式（１）の化合物を式（２）の化合物と反応させて、式（３）
の塩を得ること；
Ｂ．式（３）の塩を溶媒（Ｂ）において再結晶を実施して、式（４）
の化合物を得ること；及び
Ｃ．式（４）の塩と溶媒（Ｃ）を含む混合物を酸で処理をして、式（ＫＲＭ－Ａ）の化合物を生成することを含む。
Ａ．式（１）の化合物を式（２）の化合物と反応させて、式（３）
【化37】
Ｂ．式（３）の塩を溶媒（Ｂ）において再結晶を実施して、式（４）
【化38】
Ｃ．式（４）の塩と溶媒（Ｃ）を含む混合物を酸で処理をして、式（ＫＲＭ－Ａ）の化合物を生成することを含む。
【0032】
一実施形態では、ステップｉ）を、アセトン、ジクロロメタン、酢酸ｎ－プロピル、アセトニトリル、メタノール、イソプロピルアルコール、酢酸イソプロピル、イソブタノール、２－ブタノール、１－ブタノール、酢酸ｎ－ブチル、１－ペンタノール、１－プロパノール、クロロホルム、酢酸メチル、酢酸イソブチル、イソブタノール、エタノール、水、または、これらの混合物から選択した溶媒（Ａ）の存在下で実施する。
【0033】
一実施形態では、溶媒（Ａ）は、アセトニトリル、イソプロピルアルコール、酢酸イソプロピル、水、または、これらの混合物である。
【0034】
一実施形態では、ステップｉ）を、約６０℃から約１００℃の間の温度で実施する。
【0035】
一実施形態では、ステップｉ）は、式（１）の化合物を、式（２）の化合物と、アセトニトリル、またはＩＰＡと水との混合物の存在下で反応させこと、反応混合物を、約１００℃にまで加熱すること、及び、反応混合物を周囲温度にまで冷却することを含む。一実施形態では、ステップｉ）は、反応混合物から式（３）の化合物を濾過することをさらに含む。
【0036】
一実施形態では、ステップｉｉ）は：
ａ）式（３）の化合物、及び溶媒（Ｂ）を含む混合物を提供すること；
ｂ）混合物を加熱して、溶液を形成すること；及び
ｃ）溶液を過飽和にして、それにより、式（４）の化合物を溶液内で沈殿させることを含む。
ａ）式（３）の化合物、及び溶媒（Ｂ）を含む混合物を提供すること；
ｂ）混合物を加熱して、溶液を形成すること；及び
ｃ）溶液を過飽和にして、それにより、式（４）の化合物を溶液内で沈殿させることを含む。
【0037】
一実施形態では、溶媒（Ｂ）は、アセトン、アセトニトリル、メタノール、イソプロピルアルコール、酢酸イソプロピル、イソブタノール、１－ペンタノール、１－プロパノール、エタノール、水、または、これらの混合物である。一実施形態では、溶媒（Ｂ）は、イソプロピルアルコールもしくは水、またはこれらの混合物である。
【0038】
一実施形態では、ステップｉｉ）において、反応混合物を還流した。一実施形態では、反応混合物を、約６５℃から約１００℃の間の温度で還流した。一実施形態では、反応混合物を、約１００℃で還流し、次いで、周囲温度にまで冷却した。
【0039】
一実施形態では、溶液を過飽和にするステップが、溶液を冷却して周囲温度以下にすることを含む。
【0040】
一実施形態では、溶液を過飽和にするステップが、溶液を約２０℃超の温度に維持することを含む。
【0041】
一実施形態では、ステップｉｉ）は、式（４）の化合物を含む混合物から式（４）の化合物を濾過することをさらに含む。
【0042】
一実施形態では、ステップｉｉ）のステップａ）からｃ）を、少なくとも３度繰り返す。
【0043】
一実施形態では、ステップｉｉｉ）での式（４）の化合物及び溶媒（Ｃ）を含む混合物は、懸濁液である。
【0044】
一実施形態では、ステップｉｉｉ）は、式（４）の化合物及び溶媒（Ｃ）を含む混合物を冷却することを含む。
【0045】
一実施形態では、溶媒（Ｃ）は、アセトン、ジクロロメタン、酢酸ｎ－プロピル、アセトニトリル、メタノール、酢酸イソプロピル、イソブタノール、２－ブタノール、１－ブタノール、酢酸ｎ－ブチル、１－ペンタノール、１－プロパノール、クロロホルム、酢酸メチル、酢酸イソブチル、イソブタノール、またはエタノールである。
【0046】
一実施形態では、酸は、ＨＣｌである。
【0047】
一実施形態では、ステップｉ）からｉｉｉ）に従って（ＫＲＭ－Ａ）の化合物を調製する方法は、混合物から式（ＫＲＭ－Ａ）の化合物から単離することをさらに含む。一実施形態では、混合物は、溶液であり、式（ＫＲＭ－Ａ）の化合物を単離することは、混合物から式（ＫＲＭ－Ａ）の化合物を濾過することを含む。
【0048】
一実施形態では、式（ＩＩ’）の化合物を：
ｉ）式（ＫＲＭ－Ａ）の化合物を、塩化オキサリルと反応させて、式：
の化合物を生成すること；
ｉｉ）式（ＫＲＭ－Ｄ）の化合物を、ｉｎ ｓｉｔｕで、式（ＫＲＭ－Ｂ）の化合物と反応させることによって調製する。
ｉ）式（ＫＲＭ－Ａ）の化合物を、塩化オキサリルと反応させて、式：
【化39】
ｉｉ）式（ＫＲＭ－Ｄ）の化合物を、ｉｎ ｓｉｔｕで、式（ＫＲＭ－Ｂ）の化合物と反応させることによって調製する。
【0049】
一実施形態では、式（ＩＩ’）の化合物の調製のステップｉ）において、塩化オキサリルを、０℃で、式（ＫＲＭ－Ａ）の化合物と、乾燥ＤＣＭ及びＤＭＦ、または、これらの混合物から選択される溶媒とを含む反応混合物に加え；この混合物を、周囲温度になるまで静置する。
【0050】
一実施形態では、式（ＩＩ’）の化合物の調製のステップｉ）が、式（ＫＲＭ－Ｄ）の化合物を含む混合物から式（ＫＲＭ－Ｄ）の化合物を単離することをさらに含む。一実施形態では、式（ＫＲＭ－Ｄ）の化合物を、反応混合物を真空下で濃縮して単離する。一実施形態では、反応混合物の濃縮を、約４０℃と約４５℃との間の温度で実施する。
【0051】
一実施形態では、式（ＩＩ’）の化合物の調製のステップｉｉ）は：ｉｉ－ａ）式（ＫＲＭ－Ｄ）の化合物及びトルエンを含む混合物を提供すること；ｉｉ－ｂ）該混合物を、事前に冷却した式（ＫＲＭ－Ｂ）の化合物の溶液及び塩基と反応させて、式（ＩＩ’）の化合物を得ることを含む。一実施形態では、式（ＩＩ’）の化合物の調製のステップｉｉ）を、塩基の存在下で実施する。一実施形態では、塩基は、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンである。
【0052】
一実施形態では、式（ＩＩ’）の化合物を調製する方法は、式（ＩＩ’）の化合物を含む混合物から式（ＩＩ’）の化合物を、真空下で、単離することをさらに含む。
【0053】
一実施形態では、式（１）の化合物を、塩基及び溶媒の存在下で、式（ＸＡ）
の化合物を、臭化イソプロピル（ＸＢ）と反応させて調製する。一実施形態では、塩基は、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）であり、溶媒は、ＴＨＦである。一実施形態では、式（１）の化合物を調製する方法は、式（１）の化合物を含む混合物から式（１）の化合物を単離することをさらに含む。
【化40】
【0054】
一実施形態では、式（１）の化合物を：式（ＸＡ）：
の化合物を、ＣＨ３ＣＨ（Ｂｒ）ＣＨ３（ＸＢ）と、塩基の存在下で反応させて、式（ＸＣ）：
の化合物を得ること；及び、（ＸＣ）の化合物を酸の存在下で反応させ、続けて、還流させることによって調製する。
【化41】
【化42】
【0055】
一実施形態では、塩基は、ＫＯＨであり、及び、反応を、第４級アンモニウム塩の存在下で実施する。一実施形態では、第４級アンモニウム塩は、臭化テトラブチルアンモニウムである。一実施形態では、酸は硫酸であり、還流を、１４０℃で、１２時間実施する。一実施形態では、式（１）の化合物の調製方法は、式（１）の化合物を含む混合物から式（１）の化合物を単離することをさらに含む。
【0056】
ある実施形態では、式（Ｉ’）の化合物を、式（ＩＩ’）：
の化合物を脱保護剤と反応させて調製する。
【化43】
【0057】
一実施形態では、脱保護剤は、ＨＣｌである。
【0058】
一実施形態では、式（Ｉ’）の化合物の調製方法は、式（Ｉ’）の化合物を含む混合物から式（Ｉ’）の化合物を単離することをさらに含む。
【0059】
式（Ｉ）の化合物を調製する一実施形態では、ステップｖ）を、パラジウム触媒の存在下で実施する。式（Ｉ）の化合物を調製する一実施形態では、ステップｖ）を、溶媒の存在下で実施する。式（Ｉ）の化合物を調製する一実施形態では、溶媒は、ジオキサンと水との混合物である。
【0060】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物を調製する方法は、式（Ｉ）の化合物を含む混合物から式（Ｉ）の化合物を単離することを含む。
【0061】
一実施形態では、混合物は、式（Ｉ）の化合物の溶液を含む。一実施形態では、この溶液は、溶媒に溶解した式（Ｉ）の化合物を含む固形原料を含む。一実施形態では、固形原料には、式（Ｉ）の化合物が約７０％～約９０％含まれる。
【0062】
一実施形態では、混合物から式（Ｉ）の化合物を単離するステップは：混合物から得た式（Ｉ）の化合物を、濾過、洗浄、及び乾燥させることを含む。一実施形態では、混合物から濾過した式（Ｉ）の化合物を、溶媒で洗浄する。
【0063】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物を調製する方法は、式（Ｉ）の化合物を含む固形原料の精製をさらに含む。
【0064】
一実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩ）：
の化合物を提供し、式中、Ｒ２は、ハロ、メチルスルホニルオキシ、ｐ－トリルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、またはトリフルオロメチルスルホニルオキシである。
【化44】
【0065】
式（ＩＩＩ）の化合物の一実施形態では、Ｒ２は、ハロである。
【0066】
一実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は：
の構造を有する化合物である。
【化45】
【0067】
一実施形態では、本発明は、式（ＩＶ）：
の化合物を提供し、式中、Ｒ１は、Ｃ１－６アルキルであり；Ｒ２は、ハロ、メチルスルホニルオキシ、ｐ－トリルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、またはトリフルオロメチルスルホニルオキシである。
【化46】
【0068】
一実施形態では、本発明は、式（ＩＶ）：
の化合物を提供し、式中、Ｒ１は、Ｃ１－６アルキルであり；Ｒ２は、ハロ、メチルスルホニルオキシ、ｐ－トリルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、またはトリフルオロメチルスルホニルオキシである。
【化47】
【0069】
式（ＩＶ）の化合物の一実施形態では、Ｒ２は、ハロである。
【0070】
一実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は。構造：
を有する化合物である。一実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、構造：
を有する化合物である。
【化48】
【化49】
【0071】
略語
以下の略語を、本明細書で使用する：
ＡＣＮ － アセトニトリル；ＩＰＡ － イソプロピルアルコール；ＨＣｌ － 塩酸；ＴＦＡ － トリフルオロ酢酸；ＥｔＯＡｃ － 酢酸エチル；ｃｏｎｃ － 濃い；ＣＨＣｌ３ － クロロフォルム；ＣＤＣｌ３／／クロロホルム－ｄ－重水素化クロロホルム；ＤＭＳＯ－ｄ６ － 重水素化ジメチルスルホキシド；ＤＣＭ － ジクロロメタン；ＤＭＦ － Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド；ｇ － グラム；ｈ － 時間；１Ｈ － プロトン；Ｊ － 結合定数；ＨＰＬＣ － 高速液体クロマトグラフィ；ｃｈｉｒａｌ ＨＰＬＣ － キラル高速液体クロマトグラフィ；ＬＤＡ － リチウムジイソプロピルアミド；Ｍ － モル；ＭＨｚ － メガヘルツ（周波数）；ＭＳ － 質量分析；ｍｍｏｌ － ミリモル；ｍＬ － ミリリットル；ｍｉｎ － 分；ｍｏｌ － モル；Ｍ＋ － 分子イオン；ｍ／ｚ － 質量対電荷比；Ｎａ２ＳＯ４ － 硫酸ナトリウム；Ｎ － 正規性；ＮＭＲ － 核磁気共鳴；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ － ジクロロメタンを有する［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）複合体；ｒｔ／ＲＴ － ２２℃から２５℃の間の範囲の室温または周囲温度；ｓ － 一重項；ｄ － 二重項、ｔ － 三重項；ｑ － 四重項；ｍ － 多重項；ｄｄ － 二重項の二重項；ｔｄ － 三重項の二重項；ｑｄ － 四重項の二重項；ｄｄｄ － 二重項の二重項の二重項；ｄｔ － 二重項の三重項；ｄｄｔ － 二重項の二重項の三重項；ｐ － ペンテート；ＴＬＣ － 薄層クロマトグラフィ；ＴＨＦ － テトラヒドロフラン；μ － ミクロン；μＬ－マイクロリットル、及びδ － デルタ。
以下の略語を、本明細書で使用する：
ＡＣＮ － アセトニトリル；ＩＰＡ － イソプロピルアルコール；ＨＣｌ － 塩酸；ＴＦＡ － トリフルオロ酢酸；ＥｔＯＡｃ － 酢酸エチル；ｃｏｎｃ － 濃い；ＣＨＣｌ３ － クロロフォルム；ＣＤＣｌ３／／クロロホルム－ｄ－重水素化クロロホルム；ＤＭＳＯ－ｄ６ － 重水素化ジメチルスルホキシド；ＤＣＭ － ジクロロメタン；ＤＭＦ － Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド；ｇ － グラム；ｈ － 時間；１Ｈ － プロトン；Ｊ － 結合定数；ＨＰＬＣ － 高速液体クロマトグラフィ；ｃｈｉｒａｌ ＨＰＬＣ － キラル高速液体クロマトグラフィ；ＬＤＡ － リチウムジイソプロピルアミド；Ｍ － モル；ＭＨｚ － メガヘルツ（周波数）；ＭＳ － 質量分析；ｍｍｏｌ － ミリモル；ｍＬ － ミリリットル；ｍｉｎ － 分；ｍｏｌ － モル；Ｍ＋ － 分子イオン；ｍ／ｚ － 質量対電荷比；Ｎａ２ＳＯ４ － 硫酸ナトリウム；Ｎ － 正規性；ＮＭＲ － 核磁気共鳴；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ － ジクロロメタンを有する［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）複合体；ｒｔ／ＲＴ － ２２℃から２５℃の間の範囲の室温または周囲温度；ｓ － 一重項；ｄ － 二重項、ｔ － 三重項；ｑ － 四重項；ｍ － 多重項；ｄｄ － 二重項の二重項；ｔｄ － 三重項の二重項；ｑｄ － 四重項の二重項；ｄｄｄ － 二重項の二重項の二重項；ｄｔ － 二重項の三重項；ｄｄｔ － 二重項の二重項の三重項；ｐ － ペンテート；ＴＬＣ － 薄層クロマトグラフィ；ＴＨＦ － テトラヒドロフラン；μ － ミクロン；μＬ－マイクロリットル、及びδ － デルタ。
【0072】
実験
本発明は、適切な材料を使用して、以下の実施例の手順に従って、式（Ｉ）の化合物の調製のための方法を提供する。当業者であれば、以下の分取手順の条件及びプロセスでの公知の変形を、これら化合物を調製するために使用することができることを理解するであろう。さらに、当業者であれば、詳細に記載された手順を利用することによって、本発明の追加の化合物を調製することができる。
本発明は、適切な材料を使用して、以下の実施例の手順に従って、式（Ｉ）の化合物の調製のための方法を提供する。当業者であれば、以下の分取手順の条件及びプロセスでの公知の変形を、これら化合物を調製するために使用することができることを理解するであろう。さらに、当業者であれば、詳細に記載された手順を利用することによって、本発明の追加の化合物を調製することができる。
【0073】
ＨＰＬＣ：
純度分析は、以下に詳述した方法を使用して、ダイオードアレイ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ ＨＰ１１００シリーズシステムにおいて、ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎソフトウェアｖＢ．０４．０３を使用して実施した。
純度分析は、以下に詳述した方法を使用して、ダイオードアレイ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ ＨＰ１１００シリーズシステムにおいて、ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎソフトウェアｖＢ．０４．０３を使用して実施した。
【表1】
【0074】
式（Ｉ）の化合物の調製において、中間体ＫＲＭ－Ａの任意の特異的立体異性体が、単離プロセスの間に急速なラセミ化を受けたこと、及び、所望のエナンチオマーを高いキラル純度で分離することが困難であることが認められた。
本発明の発明者らは、驚くべきことに、中間体ＫＲＭ－Ａの２つの立体異性体を分離する溶液を発見するに至り、すなわち、式（Ｉ）の化合物の特異的な所望の異性体の合成への途を開いた。
本発明の発明者らは、驚くべきことに、中間体ＫＲＭ－Ａの２つの立体異性体を分離する溶液を発見するに至り、すなわち、式（Ｉ）の化合物の特異的な所望の異性体の合成への途を開いた。
【実施例】
【0075】
実施例－１：式（Ｉ）の化合物の調製
スキーム－１：ＫＲＭ－Ａの調製
スキーム－１：ＫＲＭ－Ａの調製
【化50】
【0076】
ステップ－１：２－（３－ブロモフェニル）－３－メチルブタン酸（１）の調製
２Ｍ ＬＤＡ（６９８ｍＬ、１．３８ｍｏｌ）を、－７８℃で、２－（３－ブロモフェニル）酢酸（ＸＡ、１５０ｇ、０．６９ｍｏｌ）を含むＴＨＦの溶液（７００ｍＬ）に、３０分間かけて加えた。反応混合物を、－７８℃で、２時間撹拌し、続いて、臭化イソプロピル（ＸＢ、２５５ｇ、２．０７ｍｏｌ）を、３０分間かけて滴下して加えた。反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。次いで、反応混合物を、１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ ２）で反応を停止し、得られた生成物を、酢酸エチル（５００ｍＬ×３）に抽出した。合わせた有機層を、水で洗浄し、続けて、ブライン溶液で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、粗製化合物が得られ、これを、シリカカラムで、０から１０％の酢酸エチル－ヘキサンシステムで溶離して精製したところ、標記化合物を得た（１５０ｇ、８３％収率）、ＨＰＬＣ純度－９６％。式（１）の化合物は、ＣＮ１１０５９０７４７に記載された手順でも調製することができる。
２Ｍ ＬＤＡ（６９８ｍＬ、１．３８ｍｏｌ）を、－７８℃で、２－（３－ブロモフェニル）酢酸（ＸＡ、１５０ｇ、０．６９ｍｏｌ）を含むＴＨＦの溶液（７００ｍＬ）に、３０分間かけて加えた。反応混合物を、－７８℃で、２時間撹拌し、続いて、臭化イソプロピル（ＸＢ、２５５ｇ、２．０７ｍｏｌ）を、３０分間かけて滴下して加えた。反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。次いで、反応混合物を、１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ ２）で反応を停止し、得られた生成物を、酢酸エチル（５００ｍＬ×３）に抽出した。合わせた有機層を、水で洗浄し、続けて、ブライン溶液で洗浄した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、粗製化合物が得られ、これを、シリカカラムで、０から１０％の酢酸エチル－ヘキサンシステムで溶離して精製したところ、標記化合物を得た（１５０ｇ、８３％収率）、ＨＰＬＣ純度－９６％。式（１）の化合物は、ＣＮ１１０５９０７４７に記載された手順でも調製することができる。
【0077】
ステップ－２：化合物３の調製
２－（３－ブロモフェニル）－３－メチルブタン酸（１，５１０ｇ、１．９８ｍｏｌ）を、３０％のＩＰＡを含む水（１０．２Ｌ；３．０６ＬのＩＰＡ－７．１４Ｌの水）に溶解し、（１Ｒ，２Ｒ）－シクロヘキサン－１，２－ジアミン（２，１１３ｇ、０．９ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、沈殿物が認められるまで、室温で、１０分間撹拌し、次いで、溶液が澄明になるまで、１００℃にまで加熱し、同じ温度で、さらに３０分間撹拌をした。８～１２時間かけて、反応混合物を徐々に室温にまで下げた。得られた固形物を濾過し、５００ｍＬの３０％ＩＰＡ－水混合物で洗浄し、真空下で乾燥したところ、化合物３が得られた（６２０ｇ、湿潤）。
２－（３－ブロモフェニル）－３－メチルブタン酸（１，５１０ｇ、１．９８ｍｏｌ）を、３０％のＩＰＡを含む水（１０．２Ｌ；３．０６ＬのＩＰＡ－７．１４Ｌの水）に溶解し、（１Ｒ，２Ｒ）－シクロヘキサン－１，２－ジアミン（２，１１３ｇ、０．９ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、沈殿物が認められるまで、室温で、１０分間撹拌し、次いで、溶液が澄明になるまで、１００℃にまで加熱し、同じ温度で、さらに３０分間撹拌をした。８～１２時間かけて、反応混合物を徐々に室温にまで下げた。得られた固形物を濾過し、５００ｍＬの３０％ＩＰＡ－水混合物で洗浄し、真空下で乾燥したところ、化合物３が得られた（６２０ｇ、湿潤）。
【0078】
計画（キラル純度に関する）：少量（１００ｍｇ）の化合物３を、ＤＣＭ（２～３ｍＬ）に入れ、澄明な溶液が認められるまで、０℃で、１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ ２）を加えた。化合物をＤＣＭに抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させたところ、標記化合物を、白色の固形物として得た（２０ｍｇ）。このサンプルに関するキラルＨＰＬＣを記録したところ、２０．６％の望ましくない異性体が、キラルＨＰＬＣで認められた。
【0079】
標記化合物のキラル純度を改善するために、再結晶法を、以下に記載したようにして実施した。
【0080】
ステップ－３：再結晶
化合物３（６１９．９０ｇ）を、３０％のＩＰＡを含む水（１２．４Ｌ）に入れ、次いで、溶液が澄明になるまで混合物を１００℃にまで加熱し、同じ温度で、さらに３０分間撹拌をした。８～１２時間かけて、反応混合物を徐々に室温にまで下げた。得られた固形物を濾過し、５００ｍＬの３０％ＩＰＡ－水で洗浄し、真空下で乾燥したところ、所望の化合物を得た（３６０ｇ、湿潤）。
化合物３（６１９．９０ｇ）を、３０％のＩＰＡを含む水（１２．４Ｌ）に入れ、次いで、溶液が澄明になるまで混合物を１００℃にまで加熱し、同じ温度で、さらに３０分間撹拌をした。８～１２時間かけて、反応混合物を徐々に室温にまで下げた。得られた固形物を濾過し、５００ｍＬの３０％ＩＰＡ－水で洗浄し、真空下で乾燥したところ、所望の化合物を得た（３６０ｇ、湿潤）。
【0081】
分析に関する（キラル純度に関する）計画：少量（１００ｍｇ）の上記化合物を、ＤＣＭ（２～３ｍＬ）に入れ、澄明な溶液が認められるまで、０℃で、１Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ ２）を加え、化合物をＤＣＭに抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させたところ、標記化合物を、白色の固形物として得た（３５ｍｇ）。このサンプルに関するキラルＨＰＬＣを記録したところ、１０．３％の望ましくない異性体が、キラルＨＰＬＣで認められた。
【0082】
再結晶法を、上記した手順に従って、３０％のＩＰＡを含む水を使用してさらに３度繰り返して、０．２７％のその他の異性体を有する９８．５０％ ｅｅを超える純度を得、２８６ｇの化合物４を得た。
【0083】
ステップ－４：（Ｓ）－２－（３－ブロモフェニル）－３－メチルブタン酸（ＫＲＭ－Ａ）の調製
化合物４（２８６ｇ）を、ＤＣＭ（１．３Ｌ）に入れて、澄明な溶液が認められるまで、０℃で、１Ｎ ＨＣｌを加え、化合物を、ＤＣＭ（５００ｍＬ×２）に抽出した。有機層を分離し、ブライン溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を反応混合物から蒸発させたところ、標記化合物を白色の固形物として得た（１４８ｇ、６０％収率）。キラルＨＰＬＣ：９８．５０％
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １２．５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０－７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４－７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｄ， １Ｈ）， ２．２３－２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ０．９８ （ｄ， ３Ｈ）， ０．６３ （ｄ， ３Ｈ）；キラルＨＰＬＣ： ９８．５０％ 保持時間： ４．５８８ 分間．
化合物４（２８６ｇ）を、ＤＣＭ（１．３Ｌ）に入れて、澄明な溶液が認められるまで、０℃で、１Ｎ ＨＣｌを加え、化合物を、ＤＣＭ（５００ｍＬ×２）に抽出した。有機層を分離し、ブライン溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を反応混合物から蒸発させたところ、標記化合物を白色の固形物として得た（１４８ｇ、６０％収率）。キラルＨＰＬＣ：９８．５０％
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １２．５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０－７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３４－７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｄ， １Ｈ）， ２．２３－２．１１ （ｍ， １Ｈ）， ０．９８ （ｄ， ３Ｈ）， ０．６３ （ｄ， ３Ｈ）；キラルＨＰＬＣ： ９８．５０％ 保持時間： ４．５８８ 分間．
【0084】
スキーム－２：式（Ｉ）の化合物の調製
【化51】
【0085】
ステップ－１：（Ｓ）－２－（３－ブロモフェニル）－Ｎ－（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３－メチルブタンアミドの合成
ステップ－１ａ：ＫＲＭ－Ｄの調製
撹拌したＫＲＭ－Ａの溶液（１００ｇ、０．３８８ｍｏｌ）を含む乾燥ＤＣＭ（６００ｍＬ、６ｖｏｌ）に対して、触媒量のＤＭＦ（１０ｍＬ）を加え、続いて、塩化オキサリル（４５ｍＬ、０．５２５ｍｏｌ）を、０℃で、３０分間かけて滴下して加えた。添加を終えた後に、反応混合物を、同じ温度で、１５分間撹拌した。反応混合物を、室温にまで上げ、２から４時間撹拌した。反応を終えた後に（反応をＴＬＣでモニタリングし、酸塩化物の形成を、ＭｅＯＨで反応混合物の一定分量の反応を停止させて確認した）、反応混合物を、４０℃～４５℃で、真空下で濃縮したところ、粗製の（Ｓ）－２－（３－ブロモフェニル）－３－メチルブタノイルクロリド（ＫＲＭ－Ｄ）を得た。粗製のＫＲＭ－Ｄを、トルエン（５００ｍＬ）に溶解し、及び、次のステップで使用した。
ステップ－１ａ：ＫＲＭ－Ｄの調製
撹拌したＫＲＭ－Ａの溶液（１００ｇ、０．３８８ｍｏｌ）を含む乾燥ＤＣＭ（６００ｍＬ、６ｖｏｌ）に対して、触媒量のＤＭＦ（１０ｍＬ）を加え、続いて、塩化オキサリル（４５ｍＬ、０．５２５ｍｏｌ）を、０℃で、３０分間かけて滴下して加えた。添加を終えた後に、反応混合物を、同じ温度で、１５分間撹拌した。反応混合物を、室温にまで上げ、２から４時間撹拌した。反応を終えた後に（反応をＴＬＣでモニタリングし、酸塩化物の形成を、ＭｅＯＨで反応混合物の一定分量の反応を停止させて確認した）、反応混合物を、４０℃～４５℃で、真空下で濃縮したところ、粗製の（Ｓ）－２－（３－ブロモフェニル）－３－メチルブタノイルクロリド（ＫＲＭ－Ｄ）を得た。粗製のＫＲＭ－Ｄを、トルエン（５００ｍＬ）に溶解し、及び、次のステップで使用した。
【0086】
ステップ－１ｂ：式（ＩＩ’）の化合物の調製
（Ｓ）－２－（３－ブロモフェニル）－３－メチルブタノイルクロリドを含むトルエンを、事前に冷却（０から５℃）したｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（ＫＲＭ－Ｂ、９５．５ｇ、０．４２７ｍｏｌ）の溶液に対して慎重に加え、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１００ｍＬ、０．５８３ｍｏｌ）を含むトルエン（１．２Ｌ）を、０℃で、１～２時間かけて加えた。反応混合物を、室温になるまで静置し、一晩撹拌した。次いで、反応混合物を、０～５℃にまで冷却し、氷冷した１．５Ｎ ＨＣｌ（３×５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、重炭酸ナトリウム溶液（５００ｍＬ）、ブライン溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、４５～５０℃で、真空下で濃縮したところ、粗製のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－５－（２－（３－ブロモフェニル）－３－メチルブタンアミド）－３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（式（ＩＩ’）の化合物）を、薄茶色の油として得た（約１８０ｇ， ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ＝ ４６１．９ （Ｍ＋Ｈ）＋， ＨＰＬＣ： ８０．８０％， 保持時間：１５．８９ 分間）。粗生成物を、さらに精製せずに、次のステップで、そのまま利用した。
（Ｓ）－２－（３－ブロモフェニル）－３－メチルブタノイルクロリドを含むトルエンを、事前に冷却（０から５℃）したｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（ＫＲＭ－Ｂ、９５．５ｇ、０．４２７ｍｏｌ）の溶液に対して慎重に加え、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１００ｍＬ、０．５８３ｍｏｌ）を含むトルエン（１．２Ｌ）を、０℃で、１～２時間かけて加えた。反応混合物を、室温になるまで静置し、一晩撹拌した。次いで、反応混合物を、０～５℃にまで冷却し、氷冷した１．５Ｎ ＨＣｌ（３×５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、重炭酸ナトリウム溶液（５００ｍＬ）、ブライン溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、４５～５０℃で、真空下で濃縮したところ、粗製のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－５－（２－（３－ブロモフェニル）－３－メチルブタンアミド）－３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（式（ＩＩ’）の化合物）を、薄茶色の油として得た（約１８０ｇ， ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ＝ ４６１．９ （Ｍ＋Ｈ）＋， ＨＰＬＣ： ８０．８０％， 保持時間：１５．８９ 分間）。粗生成物を、さらに精製せずに、次のステップで、そのまま利用した。
【0087】
ステップ－１ｃ：式（Ｉ’）の化合物の調製
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－５－（２－（３－ブロモフェニル）－３－メチルブタンアミド）－３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（１８０ｇ、１．７３１ｍｏｌ）を含むジオキサン（３６０ｍＬ）の懸濁液に対して、０℃で、２Ｎ 含水ＨＣｌ（３６０ｍＬ）を加えた。反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。反応を終えた後に、ジオキサンを濃縮し、反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、固体重炭酸ナトリウムで（ｐＨ－８にまで）塩基性化した。得た化合物を、ＤＣＭ（７００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、水（３００ｍＬ）、ブライン溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機層を濃縮して、粗製の（Ｓ）－２－（３－ブロモフェニル）－Ｎ－（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３－メチルブタンアミド（式（Ｉ’）の化合物）を、半固形物として得た。粗生成物を、トルエン（５００ｍＬ）に溶解し、溶液を、１８時間撹拌した。得た固形物を濾過し、トルエン（１００ｍＬ）及びｎ－ヘプタン（２００ｍＬ）で洗浄した。固形物を、真空下、４５～５０℃で、６時間、さらに乾燥させたところ、標記化合物を得た（１１０ｇ、２段階を経た収率：７８％）。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ＝ ３６２ （Ｍ＋Ｈ）＋， ＨＰＬＣ： ９７．６６％， 保持時間： ２４．１０ 分間
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－５－（２－（３－ブロモフェニル）－３－メチルブタンアミド）－３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（１８０ｇ、１．７３１ｍｏｌ）を含むジオキサン（３６０ｍＬ）の懸濁液に対して、０℃で、２Ｎ 含水ＨＣｌ（３６０ｍＬ）を加えた。反応混合物を、室温で、一晩撹拌した。反応を終えた後に、ジオキサンを濃縮し、反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、固体重炭酸ナトリウムで（ｐＨ－８にまで）塩基性化した。得た化合物を、ＤＣＭ（７００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、水（３００ｍＬ）、ブライン溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。有機層を濃縮して、粗製の（Ｓ）－２－（３－ブロモフェニル）－Ｎ－（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３－メチルブタンアミド（式（Ｉ’）の化合物）を、半固形物として得た。粗生成物を、トルエン（５００ｍＬ）に溶解し、溶液を、１８時間撹拌した。得た固形物を濾過し、トルエン（１００ｍＬ）及びｎ－ヘプタン（２００ｍＬ）で洗浄した。固形物を、真空下、４５～５０℃で、６時間、さらに乾燥させたところ、標記化合物を得た（１１０ｇ、２段階を経た収率：７８％）。ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ＝ ３６２ （Ｍ＋Ｈ）＋， ＨＰＬＣ： ９７．６６％， 保持時間： ２４．１０ 分間
【0088】
ステップ－２：（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（５－（３－（１－（（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）フェニル）ピリジン－２－イル）－４－モルホリノブト－２－エナミド（式（Ｉ）の化合物）の調製
（Ｓ）－２－（３－ブロモフェニル）－Ｎ－（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３－メチルブタンアミド（５０ｇ、０．１３８ｍｏｌ）、及び（Ｅ）－４－モルホリノ－Ｎ－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）ブト－２－エナミド（ＫＲＭ－Ｃ、５６．６ｇ、０．１５１ｍｏｌ、１．１当量）（ＷＯ２０２０２０２００１に記載された手順に従って調製した）を含む１，４－ジオキサン（５００ｍＬ、１０ｖｏｌ）及び水（１００ｍＬ、２ｖｏｌ）の脱気溶液に対して、三塩基性Ｋ３ＰＯ４（７３．２ｇ、０．３４５ｍｏｌ、２．５当量）を、室温で加えた。この反応体を、アルゴンパージ（脱気）しながら、２０分間撹拌した。反応混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（３．３８ｇ、０．００４２ｍｏｌ、及び０．０３当量）を加え、反応混合物を、１～２時間かけて９０℃にまで加熱した（この反応は、１０％メタノールを含むＤＣＭを溶媒システムとして使用するＴＬＣでモニタリングした）。
（Ｓ）－２－（３－ブロモフェニル）－Ｎ－（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－３－メチルブタンアミド（５０ｇ、０．１３８ｍｏｌ）、及び（Ｅ）－４－モルホリノ－Ｎ－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）ブト－２－エナミド（ＫＲＭ－Ｃ、５６．６ｇ、０．１５１ｍｏｌ、１．１当量）（ＷＯ２０２０２０２００１に記載された手順に従って調製した）を含む１，４－ジオキサン（５００ｍＬ、１０ｖｏｌ）及び水（１００ｍＬ、２ｖｏｌ）の脱気溶液に対して、三塩基性Ｋ３ＰＯ４（７３．２ｇ、０．３４５ｍｏｌ、２．５当量）を、室温で加えた。この反応体を、アルゴンパージ（脱気）しながら、２０分間撹拌した。反応混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（３．３８ｇ、０．００４２ｍｏｌ、及び０．０３当量）を加え、反応混合物を、１～２時間かけて９０℃にまで加熱した（この反応は、１０％メタノールを含むＤＣＭを溶媒システムとして使用するＴＬＣでモニタリングした）。
【0089】
反応を終えた後に、この反応体を、室温にまで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）ベッドに通して濾過した。このベッドを、１，４－ジオキサン（２００ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮して粗製化合物を得た。この粗製化合物を、５％メタノールを含むＤＣＭ（４００ｍＬ）に溶解し、水（２００ｍＬ×２）で洗浄した。水層を分離し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン溶液で洗浄し、濾過し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機層を、真空下で、３５～４０℃で濃縮したところ、粗製の標記化合物を得た（約８０ｇ）。
【0090】
式（Ｉ）の粗製化合物（８０ｇ）を、７００ｍＬの酢酸エチルに溶解した。反応混合物を、１５℃にまで冷却し、２Ｎ ＨＣｌを、慎重に加えた（ｐＨ 約１まで）。次いで、反応混合物を、室温で、２０分間撹拌し、層を分離した。水層（生成物を含む）を酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で洗浄した。この水層を、０℃にまで冷却し、２０％含水Ｎａ２ＣＯ３溶液を使用して、ｐＨを、約８にまで調整した。この生成物を、１０％メタノールを含むＤＣＭ（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、水（３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過をした。濾液を、活性炭（８０ｇの粗製物投入量に関する１６ｇ、２０％ｗ／ｗ）で処理をし、次いで、反応混合物を、一晩、室温で撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）ベッドに通して濾過した。このベッドを、５％メタノールを含むＤＣＭで（約２０ｖｏｌ、ＴＬＣによって生成物の存在が認められなくなるまで）洗浄した。濾液を、真空下で、３５℃～４０℃で濃縮したところ、式（Ｉ）の化合物を得た（７０ｇ、ＨＰＬＣ純度：９２．７０％，保持時間：１５．６５分間）。
【0091】
改善したキラル純度に関する計画：上記した式（Ｉ）の化合物を、酢酸エチル（約３０ｖｏｌ、２Ｌ）に溶解し、含水クエン酸（２回、４００ｍＬ×１、及び２００ｍＬ×１）、含水ＮａＨＣＯ３溶液（２％、５００ｍＬ×１）、及び含水ＮａＣｌ溶液（１０％、５００ｍＬ×１）で洗浄した。合わせた有機層を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を、真空下で、３５℃～４０℃で濃縮したところ、式（Ｉ）の化合物を得た（約６０ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ： １０．７９ （ｓ， １Ｈ）， １０．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄ， １Ｈ）， ８．０７－８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， １Ｈ）， ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８４－６．７７ （ｍ， １Ｈ）， ６．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５１ （ｄ， １Ｈ）， ６．１３ （ｓ， １Ｈ）， ３．６２－３．５９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３５ （ｄ， １Ｈ）， ３．１５－３．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２－２．３９ （ｍ， ５Ｈ）， １．８０－１．７７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９８ （ｄ， ３Ｈ）， ０．８８－０．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６７ （ｄ， ３Ｈ）， ０．６２－０．６０ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ＝ ５２９．２５－遊離塩基 （Ｍ＋Ｈ）＋， ＨＰＬＣ： ９８．９８％， 保持時間： １５．４０ 分間．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ： １０．７９ （ｓ， １Ｈ）， １０．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄ， １Ｈ）， ８．０７－８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， １Ｈ）， ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８４－６．７７ （ｍ， １Ｈ）， ６．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ６．５１ （ｄ， １Ｈ）， ６．１３ （ｓ， １Ｈ）， ３．６２－３．５９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３５ （ｄ， １Ｈ）， ３．１５－３．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２－２．３９ （ｍ， ５Ｈ）， １．８０－１．７７ （ｍ， １Ｈ）， ０．９８ （ｄ， ３Ｈ）， ０．８８－０．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．６７ （ｄ， ３Ｈ）， ０．６２－０．６０ （ｍ， ２Ｈ）；ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ＝ ５２９．２５－遊離塩基 （Ｍ＋Ｈ）＋， ＨＰＬＣ： ９８．９８％， 保持時間： １５．４０ 分間．
【0092】
参照による援用
本明細書に記載したすべての刊行物及び特許は、それぞれの個々の文献または特許が、具体的かつ個別的に参照により援用されるかのように、それらの全内容を参照により援用する。矛盾が生じる事例については、本明細書に記載のあらゆる定義を含む本出願が優先する。
本明細書に記載したすべての刊行物及び特許は、それぞれの個々の文献または特許が、具体的かつ個別的に参照により援用されるかのように、それらの全内容を参照により援用する。矛盾が生じる事例については、本明細書に記載のあらゆる定義を含む本出願が優先する。
【0093】
均等物
本発明の特定の実施形態を説明してきたが、上記明細書は、例示的なものであって、制限を課すものではない。この明細書及び以下の特許請求の範囲を検討した当業者には、本発明の数多く変形が自明である。本発明の全範囲は、特許請求の範囲、それらの均等の全範囲、及び、明細書、それに、前出の変形を参照して決定されるべきである。
本発明の特定の実施形態を説明してきたが、上記明細書は、例示的なものであって、制限を課すものではない。この明細書及び以下の特許請求の範囲を検討した当業者には、本発明の数多く変形が自明である。本発明の全範囲は、特許請求の範囲、それらの均等の全範囲、及び、明細書、それに、前出の変形を参照して決定されるべきである。
【国際調査報告】