特表 2024-515786 プリンヌクレオシド、それらの中間体、およびそれらの調製方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-04-10

(54)【発明の名称】プリンヌクレオシド、それらの中間体、およびそれらの調製方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 473/24 20060101AFI20240403BHJP

   A61K 31/52 20060101ALI20240403BHJP

   A61P 25/28 20060101ALI20240403BHJP

   A61P 25/14 20060101ALI20240403BHJP

   A61P 25/16 20060101ALI20240403BHJP

   A61P 25/24 20060101ALI20240403BHJP

   A61P 25/22 20060101ALI20240403BHJP

   A61P 25/18 20060101ALI20240403BHJP

   A61P 25/00 20060101ALI20240403BHJP

   A61P 25/04 20060101ALI20240403BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20240403BHJP

   A61P 9/00 20060101ALI20240403BHJP

   A61P 37/06 20060101ALI20240403BHJP

   A61P 37/08 20060101ALI20240403BHJP

   A61P 27/02 20060101ALI20240403BHJP

   A61P 27/06 20060101ALI20240403BHJP

   A61P 27/04 20060101ALI20240403BHJP

   A61P 3/10 20060101ALI20240403BHJP

   A61P 21/02 20060101ALI20240403BHJP

   A61P 27/16 20060101ALI20240403BHJP

   A61P 25/08 20060101ALI20240403BHJP

   A61P 25/06 20060101ALI20240403BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20240403BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20240403BHJP

   A61P 9/10 20060101ALI20240403BHJP

【ＦＩ】

C07D473/24 CSP

A61K31/52

A61P25/28

A61P25/14

A61P25/16

A61P25/24

A61P25/22

A61P25/18

A61P25/00

A61P25/04

A61P11/00

A61P9/00

A61P37/06

A61P37/08

A61P27/02

A61P27/06

A61P27/04

A61P3/10

A61P21/02

A61P27/16

A61P25/08

A61P25/06

A61P1/04

A61K45/00

A61P9/10

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023565902

(86)(22)【出願日】2022-04-28

(85)【翻訳文提出日】2023-12-21

(86)【国際出願番号】 US2022071971

(87)【国際公開番号】W WO2022232810

(87)【国際公開日】2022-11-03

(31)【優先権主張番号】63/180,872

(32)【優先日】2021-04-28

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】518370345

【氏名又は名称】アストロサイト ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド

(71)【出願人】

【識別番号】508285606

【氏名又は名称】ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ， アズ リプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー， デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ

【氏名又は名称原語表記】Ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ，ａｓ ｒｅｐｒｅｓｅｎｔｅｄ ｂｙ ｔｈｅ Ｓｅｃｒｅｔａｒｙ，Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】ラビ， ラマ スレシュ

(72)【発明者】

【氏名】ジェイコブソン， ケネス エー．

(72)【発明者】

【氏名】ポー， ラッセル バーチ

【テーマコード（参考）】

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C084AA19

4C084MA52

4C084MA55

4C084MA66

4C084NA05

4C084ZA01

4C084ZA02

4C084ZA05

4C084ZA06

4C084ZA08

4C084ZA12

4C084ZA14

4C084ZA15

4C084ZA16

4C084ZA18

4C084ZA33

4C084ZA34

4C084ZA36

4C084ZA42

4C084ZA45

4C084ZA68

4C084ZA69

4C084ZB08

4C084ZB13

4C084ZB15

4C084ZC35

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086AA04

4C086CB07

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA52

4C086MA55

4C086MA66

4C086NA14

4C086ZA01

4C086ZA02

4C086ZA05

4C086ZA06

4C086ZA08

4C086ZA12

4C086ZA14

4C086ZA15

4C086ZA16

4C086ZA18

4C086ZA33

4C086ZA34

4C086ZA36

4C086ZA42

4C086ZA45

4C086ZA68

4C086ZA69

4C086ZB08

4C086ZB13

4C086ZB15

4C086ZC35

(57)【要約】

本発明は、ある特定の傷害、障害および状態、例えば脳傷害、例えば脳卒中または外傷性脳傷害の処置のための、プリンヌクレオシドアナログ化合物およびその使用方法を提供する。本発明はさらに、そのような化合物を合成する方法、およびそのような化合物の合成において有用な中間体を提供する。ここで、本発明の化合物およびその組成物は、脳、中枢神経系（ＣＮＳ）、または心血管系のある特定の傷害、疾患、または障害、例えば脳傷害、脳卒中、神経変性状態、心虚血、または嗜癖もしくは嗜癖性障害を処置する、予防する 改善する、またはそれからの回復を促進するのに有用であることが見出された。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉの化合物

【化41】

または薬学的に許容されるその塩を調製する方法であって、式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１～８アルキル、－（Ｃ_１～４アルキレン）－Ａｒ、－（Ｃ_１～４アルキレン）－Ｃｙ、Ｃ_２～８アルケニル、－（Ｃ_２～４アルケニレン）－Ａｒ、－（Ｃ_２～４アルケニレン）－Ｃｙ、Ｃ_２～８アルキニル、－（Ｃ_２～４アルキニレン）－Ａｒ、－（Ｃ_２～４アルキニレン）－Ｃｙ、フェニル、Ｃｙ、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を有している５～６員の単環式芳香族複素環であり、そのそれぞれは、Ｒ^３でｎ回置換されているか、またはＲ^１は、Ｘが共有結合である場合、ハロゲンであり、
Ａｒは、フェニル、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を有している５～６員の単環式芳香族複素環であり、
Ｃｙは、３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、７～１２員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式炭素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有している３～６員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環であり、
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１～４アルキル、またはＣ_３～５シクロアルキルであり、前記Ｃ_１～４アルキルおよびＣ_３～５シクロアルキルは、１、２、または３個の重水素またはハロゲン原子で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^３は、独立に、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｏ－（Ｃ_１～４アルキル）、－ＯＨ、－Ｓ－（Ｃ_１～４アルキル）、または－ＳＨであり、
Ｘは、ＳもしくはＯであるか、またはＸは、Ｒ^１がハロゲンである場合、共有結合であり、
ｎは、０、１、２、または３であり、
前記方法は、
（ａ）式Ｃの化合物

【化42】

を提供するステップであって、式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１～８アルキル、－（Ｃ_１～４アルキレン）－Ａｒ、－（Ｃ_１～４アルキレン）－Ｃｙ、Ｃ_２～８アルケニル、－（Ｃ_２～４アルケニレン）－Ａｒ、－（Ｃ_２～４アルケニレン）－Ｃｙ、Ｃ_２～８アルキニル、－（Ｃ_２～４アルキニレン）－Ａｒ、－（Ｃ_２～４アルキニレン）－Ｃｙ、フェニル、Ｃｙ、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を有している５～６員の単環式芳香族複素環であり、そのそれぞれは、Ｒ^３でｎ回置換されているか、またはＲ^１は、Ｘが共有結合である場合、ハロゲンであり、
Ａｒは、フェニル、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を有している５～６員の単環式芳香族複素環であり、
Ｃｙは、３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、７～１２員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式炭素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有している３～６員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環であり、
Ｒ^２Ａは、好適なアミノ保護基もしくはＲ^２であるか、またはＲ^２ＡおよびＰＧ^１は、一緒になって、好適な二価の窒素保護基を形成し、
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１～４アルキル、またはＣ_３～５シクロアルキルであり、前記Ｃ_１～４アルキルおよびＣ_３～５シクロアルキルは、１、２、または３個の重水素またはハロゲン原子で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^３は、独立に、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｏ－（Ｃ_１～４アルキル）、－ＯＨ、－Ｓ－（Ｃ_１～４アルキル）、または－ＳＨであり、
Ｘは、ＳもしくはＯであるか、またはＸは、Ｒ^１がハロゲンである場合、共有結合であり、
ｎは、０、１、２、または３であり、
ＰＧ^１は、好適なアミノ保護基であるか、またはＲ^２Ａと一緒になって、好適な二価の窒素保護基を形成する、ステップと、
（ｂ）前記式Ｃの化合物を、式Ｂの化合物

【化43】

であって、式中、ＰＧ^２、ＰＧ^３、およびＰＧ^４のそれぞれは、独立に、好適なヒドロキシル保護基である、式Ｂの化合物とカップリングして、式Ａの化合物

【化44】

であって、式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１～８アルキル、－（Ｃ_１～４アルキレン）－Ａｒ、－（Ｃ_１～４アルキレン）－Ｃｙ、Ｃ_２～８アルケニル、－（Ｃ_２～４アルケニレン）－Ａｒ、－（Ｃ_２～４アルケニレン）－Ｃｙ、Ｃ_２～８アルキニル、－（Ｃ_２～４アルキニレン）－Ａｒ、－（Ｃ_２～４アルキニレン）－Ｃｙ、フェニル、Ｃｙ、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を有している５～６員の単環式芳香族複素環であり、そのそれぞれは、Ｒ^３でｎ回置換されているか、またはＲ^１は、Ｘが共有結合である場合、ハロゲンであり、
Ａｒは、フェニル、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を有している５～６員の単環式芳香族複素環であり、
Ｃｙは、３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、７～１２員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式炭素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有している３～６員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環であり、
Ｒ^２Ａは、好適なアミノ保護基もしくはＲ^２であるか、またはＲ^２ＡおよびＰＧ^１は、一緒になって、好適な二価の窒素保護基を形成し、
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１～４アルキル、またはＣ_３～５シクロアルキルであり、前記Ｃ_１～４アルキルおよびＣ_３～５シクロアルキルは、１、２、または３個の重水素またはハロゲン原子で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^３は、独立に、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｏ－（Ｃ_１～４アルキル）、－ＯＨ、－Ｓ－（Ｃ_１～４アルキル）、または－ＳＨであり、
Ｘは、ＳもしくはＯであるか、またはＸは、Ｒ^１がハロゲンである場合、共有結合であり、
ｎは、０、１、２、または３であり、
ＰＧ^１は、好適なアミノ保護基であるか、またはＲ^２Ａと一緒になって、好適な二価の窒素保護基を形成し、
ＰＧ^２、ＰＧ^３、およびＰＧ^４のそれぞれは、独立に、好適なヒドロキシル保護基である、
式Ａの化合物を形成するステップと、
（ｃ）前記式Ａの化合物を脱保護して、前記式Ｉの化合物を形成するステップと
を含む、方法。

【請求項2】

ＰＧ^２およびＰＧ^３が、それらが結合する酸素原子と一緒になって、環式ケタールを形成する、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

ＰＧ^２およびＰＧ^３が、それらが結合する酸素原子と一緒になって、アセトニドを形成する、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

ＰＧ^４が、それが結合する酸素原子と一緒になって、シリルエーテルまたはアリールアルキルエーテルである、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項5】

ＰＧ^４が、トリチルである、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

ステップ（ｃ）の前記脱保護が、前記式Ａの化合物を好適な酸で処理することによって達成される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

（ｄ）式Ｉの化合物の塩を好適な塩基で処理して、式Ｉの遊離塩基化合物を形成するステップをさらに含む、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

ステップ（ｂ）における前記カップリングが、好適なホスフィンおよび好適なアゾジカルボキシレート試薬の存在下で達成される、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

式Ｃの化合物

【化45】

を調製する方法であって、式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１～８アルキル、－（Ｃ_１～４アルキレン）－Ａｒ、－（Ｃ_１～４アルキレン）－Ｃｙ、Ｃ_２～８アルケニル、－（Ｃ_２～４アルケニレン）－Ａｒ、－（Ｃ_２～４アルケニレン）－Ｃｙ、Ｃ_２～８アルキニル、－（Ｃ_２～４アルキニレン）－Ａｒ、－（Ｃ_２～４アルキニレン）－Ｃｙ、フェニル、Ｃｙ、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を有している５～６員の単環式芳香族複素環であり、そのそれぞれは、Ｒ^３でｎ回置換されており、
Ａｒは、フェニル、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を有している５～６員の単環式芳香族複素環であり、
Ｃｙは、３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、７～１２員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式炭素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有している３～６員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環であり、
Ｒ^２Ａは、好適なアミノ保護基もしくはＲ^２であるか、またはＲ^２ＡおよびＰＧ^１は、一緒になって、好適な二価の窒素保護基を形成し、
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１～４アルキル、またはＣ_３～５シクロアルキルであり、前記Ｃ_１～４アルキルおよびＣ_３～５シクロアルキルは、１、２、または３個の重水素またはハロゲン原子で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^３は、独立に、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｏ－（Ｃ_１～４アルキル）、－ＯＨ、－Ｓ－（Ｃ_１～４アルキル－、または－ＳＨであり、
Ｘは、ＳまたはＯであり、
ｎは、０、１、２、または３であり、
ＰＧ^１は、好適なアミノ保護基であるか、またはＲ^２Ａと一緒になって、好適な二価の窒素保護基を形成し、
前記方法は、
（ａ）式Ｅの化合物

【化46】

を提供するステップであって、式中、
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１～４アルキル、またはＣ_３～５シクロアルキルであり、前記Ｃ_１～４アルキルおよびＣ_３～５シクロアルキルは、１、２、または３個の重水素またはハロゲン原子で必要に応じて置換されており、
ＬＧ^１は、好適な脱離基である、ステップと、
（ｂ）前記式Ｅの化合物をカップリングして、式Ｄの化合物

【化47】

を形成するステップであって、式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１～８アルキル、－（Ｃ_１～４アルキレン）－Ａｒ、－（Ｃ_１～４アルキレン）－Ｃｙ、Ｃ_２～８アルケニル、－（Ｃ_２～４アルケニレン）－Ａｒ、－（Ｃ_２～４アルケニレン）－Ｃｙ、Ｃ_２～８アルキニル、－（Ｃ_２～４アルキニレン）－Ａｒ、－（Ｃ_２～４アルキニレン）－Ｃｙ、フェニル、Ｃｙ、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を有している５～６員の単環式芳香族複素環であり、そのそれぞれは、Ｒ^３でｎ回置換されており、
Ａｒは、フェニル、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を有している５～６員の単環式芳香族複素環であり、
Ｃｙは、３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、７～１２員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式炭素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有している３～６員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環であり、
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１～４アルキル、またはＣ_３～５シクロアルキルであり、前記Ｃ_１～４アルキルおよびＣ_３～５シクロアルキルは、１、２、または３個の重水素またはハロゲン原子で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^３は、独立に、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｏ－（Ｃ_１～４アルキル）、－ＯＨ、－Ｓ－（Ｃ_１～４アルキル）、または－ＳＨであり、
Ｘは、ＳまたはＯであり、
ｎは、０、１、２、または３である、ステップと、
（ｃ）前記式Ｄの化合物を保護して、前記式Ｃの化合物を形成するステップと
を含む、方法。

【請求項10】

Ｒ^１が、Ｃ_１～８アルキル、－（Ｃ_１～２アルキレン）－フェニル、－（Ｃ_１～２アルキレン）－（Ｃ_３～５シクロアルキル）、またはＣ_３～８シクロアルキルであり、そのそれぞれが、Ｒ^３でｎ回置換されている、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

Ｒ^１が、Ｃ_１～８アルキルである、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

Ｒ^２が、水素である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

Ｘが、Ｓである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

ｎが、０である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

Ｒ^２Ａが、それが結合している－Ｎ（ＰＧ^１）－部分と一緒になって、酸に不安定なカルバメートである、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

Ｒ^２Ａが、ＢＯＣである、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

Ｒ^２Ａが、水素である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

ＰＧ^１が、それが結合している－Ｎ（Ｒ^２Ａ）－部分と一緒になって、酸に不安定なカルバメートである、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

ＰＧ^１が、ＢＯＣである、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項20】

式Ｉ－Ａの化合物

【化48】

または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
Ｒ^１は、（ｉ）Ｒ^３で１、２、もしくは３回置換されているＣ_１～２アルキルであるか、または（ｉｉ）Ｃ_３～８アルキル、－（Ｃ_１～４アルキレン）－フェニル、－（Ｃ_１～４アルキレン）－（Ｃ_３～８シクロアルキル）、Ｃ_２～８アルケニル、Ｃ_２～８アルキニル、Ｃ_３～８シクロアルキル、フェニル、もしくは窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有している５～６員の単環式芳香族複素環であり、そのそれぞれは、Ｒ^３でｎ回置換されており、
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１～４アルキル、またはＣ_３～５シクロアルキルであり、
各Ｒ^３は、独立に、ハロゲン、－Ｏ－（Ｃ_１～４アルキル）、－ＯＨ、－Ｓ－（Ｃ_１～４アルキル）、または－ＳＨであり、
Ｘは、ＳまたはＯであり、
ｎは、０、１、２、または３である、
化合物または薬学的に許容されるその塩。

【請求項21】

Ｒ^１が、（ｉ）Ｒ^３で１、２、もしくは３回置換されているＣ_１～２アルキルであるか、または（ｉｉ）Ｃ_３～８アルキル、－（Ｃ_１～２アルキレン）－フェニル、－（Ｃ_１～２アルキレン）－（Ｃ_３～５シクロアルキル）、もしくはＣ_３～８シクロアルキルであり、そのそれぞれが、Ｒ^３でｎ回置換されている、請求項２０に記載の化合物。

【請求項22】

Ｒ^２が、水素である、請求項２０または２１に記載の化合物。

【請求項23】

各Ｒ^３が、独立に、ハロゲンである、請求項２０～２２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項24】

ｎが、０である、請求項２０～２２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項25】

Ｘが、Ｓである、請求項２０～２４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項26】

表１のＩ－３～Ｉ－２１から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項27】

式Ａの化合物

【化49】

であって、式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１～８アルキル、－（Ｃ_１～４アルキレン）－Ａｒ、－（Ｃ_１～４アルキレン）－Ｃｙ、Ｃ_２～８アルケニル、－（Ｃ_２～４アルケニレン）－Ａｒ、－（Ｃ_２～４アルケニレン）－Ｃｙ、Ｃ_２～８アルキニル、－（Ｃ_２～４アルキニレン）－Ａｒ、－（Ｃ_２～４アルキニレン）－Ｃｙ、フェニル、Ｃｙ、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を有している５～６員の単環式芳香族複素環であり、そのそれぞれは、Ｒ^３でｎ回置換されているか、またはＲ^１は、Ｘが共有結合である場合、ハロゲンであり、
Ａｒは、フェニル、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を有している５～６員の単環式芳香族複素環であり、
Ｃｙは、３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、７～１２員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式炭素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有している３～６員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環であり、
Ｒ^２Ａは、好適なアミノ保護基もしくはＲ^２であるか、またはＲ^２ＡおよびＰＧ^１は、一緒になって、好適な二価の窒素保護基を形成し、
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１～４アルキル、またはＣ_３～５シクロアルキルであり、前記Ｃ_１～４アルキルおよびＣ_３～５シクロアルキルは、１、２、または３個の重水素またはハロゲン原子で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^３は、独立に、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｏ－（Ｃ_１～４アルキル）、－ＯＨ、－Ｓ－（Ｃ_１～４アルキル）、または－ＳＨであり、
Ｘは、ＳもしくはＯであるか、またはＸは、Ｒ^１がハロゲンである場合、共有結合であり、
ｎは、０、１、２、または３であり、
ＰＧ^１は、好適なアミノ保護基であるか、またはＲ^２Ａと一緒になって、好適な二価の窒素保護基を形成し、
ＰＧ^２、ＰＧ^３、およびＰＧ^４のそれぞれは、独立に、好適なヒドロキシル保護基である、化合物。

【請求項28】

Ｒ^１が、Ｃ_１～８アルキルであるか、またはＲ^１が、ハロゲンであり、Ｘが、共有結合である、請求項２７に記載の化合物。

【請求項29】

Ｒ^２Ａが、水素である、請求項２７または２８に記載の化合物。

【請求項30】

Ｒ^２Ａが、ＢＯＣである、請求項２７または２８に記載の化合物。

【請求項31】

Ｘが、Ｓである、請求項２７～３０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項32】

ＰＧ^１が、ＢＯＣである、請求項２７～３１のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項33】

ＰＧ^２およびＰＧ^３が、それらが結合する酸素原子と一緒になって、アセトニドを形成する、請求項２７～３２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項34】

ＰＧ^４が、トリチルである、請求項２７～３３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項35】

請求項２０～３４のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体、佐剤、またはビヒクルを含む医薬組成物。

【請求項36】

外傷性脳傷害（ＴＢＩ）、脳振盪、脳卒中、部分的なもしくは完全な脊髄離断、栄養失調、中毒性神経障害、脳髄膜症、遺伝的障害によって引き起こされる神経変性、加齢性神経変性、血管疾患、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、多発性硬化症（ＭＳ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、心血管疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、移植片拒絶、移植片対宿主病、高眼圧症、緑内障、臭気過敏、嗅覚障害、２型糖尿病および／もしくは疼痛管理、呼吸器疾患、ＣＮＳ機能の欠陥、学習障害、認知障害、耳の障害、メニエール病、内リンパ水腫、進行性難聴、浮動性めまい、回転性めまい、耳鳴、放射線がん治療と関連する付帯的脳損傷、片頭痛処置、高齢者の睡眠障害、てんかん、統合失調症、回復中のアルコール依存者が経験する症状、外科手術中の末梢神経系のニューロンもしくは神経への損傷、胃腸の状態、ＣＮＳによって媒介される疼痛、片頭痛、放射線がん治療と関連する付帯的脳損傷、うつ病、気分もしくは行動変化、認知症、迷走性挙動、自殺傾向、振戦、ハンチントン舞踏病、運動協調の喪失、聴覚消失、発語障害、ドライアイ、仮面様顔貌、注意欠陥、記憶喪失、認知的困難、回転性めまい、構音障害、嚥下障害、眼の異常、または見当識障害、または嗜癖から選択される傷害、疾患、または状態を処置する方法であって、
それを必要とする患者に、有効量の請求項２０～２６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法。

【請求項37】

前記傷害、疾患、または状態が、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、または急性疼痛から選択されるＣＮＳによって媒介される疼痛である、請求項３６に記載の方法。

【請求項38】

前記化合物または薬学的に許容されるその塩が、前記患者に、組織プラスミノーゲン活性化因子、抗凝血剤、スタチン、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）、ベータ遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、または利尿薬と共に併用投与される、請求項３６に記載の方法。

【請求項39】

前記傷害、疾患、または状態が、外傷性脳傷害（ＴＢＩ）、脳卒中、神経変性状態、または心疾患もしくは心血管疾患から選択される、請求項３６に記載の方法。

【請求項40】

前記傷害、疾患、または状態が、脳振盪、爆風傷害、戦闘関連傷害、または頭部への軽度、中等度もしくは重度の衝撃から選択されるＴＢＩである、請求項３９に記載の方法。

【請求項41】

前記傷害、疾患、または状態が、虚血性脳卒中、出血性脳卒中、くも膜下出血、脳血管痙攣、または一過性虚血性発作（ＴＩＡ）から選択される脳卒中である、請求項３６に記載の方法。

【請求項42】

前記患者における神経保護または神経修復が、未処置患者と比較して増大する、請求項４１に記載の方法。

【請求項43】

前記傷害、疾患、または状態が、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、多発性硬化症（ＭＳ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、またはウイルス、アルコール中毒、腫瘍、毒素もしくは反復性脳傷害によって引き起こされた神経変性状態から選択される神経変性疾患である、請求項３６に記載の方法。

【請求項44】

前記傷害、疾患、または状態が、心虚血、心筋梗塞、心筋症、冠動脈疾患、不整脈、心筋炎、心膜炎、狭心症、高血圧性心疾患、心内膜炎、リウマチ性心疾患、先天性心疾患、またはアテローム性動脈硬化症から選択される心疾患または心血管疾患である、請求項３６に記載の方法。

【請求項45】

ＴＢＩまたは脳卒中に罹患している、それを必要とする患者における神経保護または神経修復を増大させる方法であって、前記患者に、有効量の請求項２０～２６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法。

【請求項46】

前記化合物または薬学的に許容されるその塩が、経口、静脈内、または非経口投与される、請求項３６～４５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項47】

（ｉ）放射線によって引き起こされた脳損傷または放射線がん治療もしくは片頭痛処置と関連する付帯的脳損傷、
（ｉｉ）片頭痛、
（ｉｉｉ）脳傷害と関連する状態または神経変性状態、あるいは
（ｉｖ）自己免疫疾患もしくは状態、緑内障、耳の障害、進行性難聴、耳鳴、てんかん、疼痛管理、ＣＮＳによって媒介される疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、または急性疼痛
から選択される傷害、疾患、障害、または状態を処置する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の請求項２０～２６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法。

【請求項48】

前記化合物が、前記患者における神経保護または神経修復を、未処置患者と比較して増大させる、請求項４７に記載の方法。

【請求項49】

前記脳傷害と関連する状態または神経変性状態が、てんかん、片頭痛、放射線がん治療と関連する付帯的脳損傷、うつ病、気分もしくは行動変化、認知症、迷走性挙動、自殺傾向、振戦、ハンチントン舞踏病、運動協調の喪失、聴覚消失、発語障害、ドライアイ、仮面様顔貌、注意欠陥、記憶喪失、認知的困難もしくは認知障害、ＣＮＳ機能の欠陥、学習障害、回転性めまい、構音障害、嚥下障害、眼の異常、または見当識障害から選択される、請求項４７に記載の方法。

【請求項50】

心虚血または心筋梗塞に罹患している、それを必要とする患者における心臓保護または損傷した心臓組織の再生を増大させる方法であって、前記患者に、有効量の請求項２０～２６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法。

【請求項51】

嗜癖、嗜癖性行動、行動嗜癖、脳内報酬系障害、または強迫性障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の請求項２０～２６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法。

【請求項52】

前記傷害、疾患、または状態が、片頭痛である、請求項３６に記載の方法。

【請求項53】

前記傷害、疾患、または状態が、中枢性疼痛症候群、末梢神経障害、角膜神経障害性疼痛、脳卒中後疼痛、および多発性硬化症によって引き起こされた疼痛から選択される疼痛である、請求項３６に記載の方法。

【請求項54】

式Ｉ－Ｂの化合物

【化50】

または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
Ｒ^１は、ハロゲンであり、
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１～４アルキル、またはＣ_３～５シクロアルキルであり、
Ｘは、共有結合である、
化合物または薬学的に許容されるその塩。

【請求項55】

Ｒ^１が、ＦまたはＣｌである、請求項５４に記載の化合物。

【請求項56】

Ｒ^２が、Ｃ_１～４アルキルまたはＣ_３～５シクロアルキルである、請求項５４または５５に記載の化合物。

【請求項57】

請求項１に記載の方法に従って調製される、請求項５４～５６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項58】

請求項５４～５７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および担体、佐剤、またはビヒクルを含む医薬組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本願は、２０２１年４月２８日出願の米国仮出願第６３／１８０，８７２号の利益を主張するものであり、その全体は参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

発明の分野
本発明は、脳、中枢神経系（ＣＮＳ）、または心血管系のある特定の状態、例えば脳傷害、神経変性状態、および心虚血を処置する、改善する、またはそれからの回復を促進するための化合物、それらの調製のための方法、それらの調製のための中間体化合物、およびそのような化合物の使用方法に関する。

【0003】

政府支援の陳述
本発明は、米国国立衛生研究所のＮＩＤＤＫのＩｎｔｒａｍｕｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｐｒｏｇｒａｍから助成金番号ＺＩＡＤＫ３１１１６およびＺＩＡＤＫ３１１１７の下で政府支援を受けて成された。米国政府は、本発明において一定の権利を有する。

【背景技術】

【0004】

発明の背景
脳傷害は、苦痛を伴う一般的な医学的状態であり、世界的に病的状態および死亡の主要な原因のうちの１つである。ニューロンは修復能に限界があるので、脳は特に傷害を受けやすい。個体の出生時に、脳は既に人生で有する本質的にすべてのニューロンを有している。ニューロンは、体内の他の細胞とは異なり、出生直後に再生が停止する。これらの細胞は、傷害を受けたかまたは死滅したとしても置き換えられず、多くの場合、ヒトの認知能力および感覚運動能力を無能力にし、ほとんど不可逆的な悪化をもたらす。神経細胞の死滅および損傷をもたらす状態は、虚血性エピソード（例えば脳卒中）および外傷から変性障害（例えば、アルツハイマー病）にまで及ぶ。

【0005】

中枢神経系（ＣＮＳ）への傷害は、世界中の死亡および能力障害の実質的な原因である。例えば、ＣＤＣによれば、年間およそ１７０万人が外傷性脳傷害（ＴＢＩ）を被っており、医療費および生産性損失の観点で、１年当たり６００億ドルを超えるコストが米国経済にかかっている（Finkelstein, E; Corso, P; Miller, T, The Incidence and Economic Burden of Injuries in the United States, Oxford University Press: New York, 2006）。加えて、脳卒中は、米国で３番目の主要死因であり、年間の推定発生数が７９５，０００症例で、能力障害の主要原因となっており、１年当たり３４０億ドルを超えるコストが米国経済にかかっている（NINDS, 2014; stroke.nih.govおよびMozaffarian D, Benjamin EJ, Go AS, et al. ''Heart disease and stroke statistics-2015 update: a report from the American Heart Association,'' Circulation. 2015 ;e29-322）。

【0006】

急性の状況では、２４時間以内に患者を処置し、それによって損傷の程度を制限することができる機会がある。虚血性または出血性脳卒中の直後、脳内の傷害部位は、典型的に、不可逆的に損傷を受けた組織のコアを含有しており、次に、ペナンブラと呼ばれる、生存可能ではあるが危険な状態にある組織の領域も含有している。この期間中に、脳細胞への酸素およびグルコースの供給が不十分な場合、ペナンブラへのさらなる二次傷害が生じる。酸素およびグルコースの欠乏により、細胞ミトコンドリアによるエネルギー生成が減少する。このエネルギー枯渇の即時的な効果は、イオンポンプの不全であり、これは、細胞外カリウム（Ｋ^＋）イオンの上昇によって脳組織内に再発性の伝播性脱分極の波をもたらす。同時に、ナトリウム（Ｎａ^＋）イオンが細胞に流入し、続いて塩化物（Ｃｌ^－）イオンが流入すると、浸透圧の上昇に起因して細胞腫脹が起こり、近傍のニューロンおよびそれらの突起に圧力が加えられ、最終的には溶解（細胞破裂）および炎症反応に至る。一般に、イオンホメオスタシスのこの破壊は、興奮毒性、細胞腫脹、および細胞死をもたらし、それが隣接組織に損傷を及ぼし、二次的機序によって病変を拡大する。ストレスを受けた脳細胞を保護するために、最初の２４時間の間に有効な処置が必要である。脳卒中における脳損傷の拡大は、他の形態の脳傷害、例えば外傷および脳振盪において観察されるものに類似している。

【0007】

急性処置以外では、有効な星状膠細胞機能が、脳傷害後２４～９６時間で、神経変性、例えばアルツハイマー病を有している患者において、または最も一般的には高齢個体において、数カ月～数年にわたって広範な神経修復に非常に重要な役割を果たす。脳細胞が再生できないことにより、任意の機能喪失を回復させる試みにおいて、残りの無傷の脳組織を再編成することが必要となる。神経を再編成するこの潜在的可能性は、より高齢の個体において低くなる。

【0008】

Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）は、心臓保護効果を媒介することが示唆されている。したがって、これらの受容体のモジュレーションを介する類似の作用機序によって、心臓および心血管の状態を処置する潜在的可能性がある。
脳傷害、ＣＮＳ傷害、心疾患および心血管疾患、ならびに関連状態のためのより有効な処置、ならびに神経変性状態、例えばアルツハイマー病を有している患者の神経修復の促進に対する、満たされていない差し迫った切実な医学的必要性がある。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0009】

【非特許文献1】Finkelstein, E; Corso, P; Miller, T, The Incidence and Economic Burden of Injuries in the United States, Oxford University Press: New York, 2006

【非特許文献2】Mozaffarian D, Benjamin EJ, Go AS, et al. ''Heart disease and stroke statistics-2015 update: a report from the American Heart Association,'' Circulation. 2015 ;e29-322

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0010】

発明の概要
ここで、本発明の化合物およびその組成物は、脳、中枢神経系（ＣＮＳ）、または心血管系のある特定の傷害、疾患、または障害、例えば脳傷害、脳卒中、神経変性状態、心虚血、または嗜癖もしくは嗜癖性障害を処置する、予防する 改善する、またはそれからの回復を促進するのに有用であることが見出された。そのような化合物は、式Ｉ

【化1】

または薬学的に許容されるその塩によって表され、ここで、各変数は、本明細書で定義される通りである。

【0011】

一部の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物

【化2】

または薬学的に許容されるその塩を調製する方法を提供し、ここで、各変数は、本明細書で定義される通りである。

【0012】

別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物を調製するのに有用な中間体を提供する。

【0013】

別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を提供する。

【0014】

本発明の化合物、および薬学的に許容されるその組成物は、本明細書に記載されるものを含む様々な疾患、障害または状態を処置するのに有用である。

【発明を実施するための形態】

【0015】

発明の詳細な説明
発明のある特定の態様の概要
ここで、本発明の化合物およびその組成物は、脳、中枢神経系（ＣＮＳ）、または心血管系のある特定の傷害、疾患、または障害、例えば脳傷害、脳卒中、神経変性状態、心虚血、または嗜癖もしくは嗜癖性障害を処置する、予防する、改善する、またはそれからの回復を促進するのに有用であることが見出された。そのような化合物は、式Ｉ

【化3】

または薬学的に許容されるその塩によって表される［式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１～８アルキル、－（Ｃ_１～４アルキレン）－Ａｒ、－（Ｃ_１～４アルキレン）－Ｃｙ、Ｃ_２～８アルケニル、－（Ｃ_２～４アルケニレン）－Ａｒ、－（Ｃ_２～４アルケニレン）－Ｃｙ、Ｃ_２～８アルキニル、－（Ｃ_２～４アルキニレン）－Ａｒ、－（Ｃ_２～４アルキニレン）－Ｃｙ、フェニル、Ｃｙ、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を有している５～６員の単環式芳香族複素環であり、そのそれぞれは、Ｒ^３でｎ回置換されており、またはＲ^１は、Ｘが共有結合である場合、ハロゲンであり、
Ａｒは、フェニル、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を有している５～６員の単環式芳香族複素環であり、
Ｃｙは、３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、７～１２員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式炭素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有している３～６員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環であり、
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１～４アルキル、またはＣ_３～５シクロアルキルであり、前記Ｃ_１～４アルキルおよびＣ_３～５シクロアルキルは、１、２、または３個の重水素またはハロゲン原子で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^３は、独立に、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｏ－（Ｃ_１～４アルキル）、－ＯＨ、－Ｓ－（Ｃ_１～４アルキル）、または－ＳＨであり、
Ｘは、ＳもしくはＯであるか、またはＸは、Ｒ^１がハロゲンである場合、共有結合であり、
ｎは、０、１、２、または３である］。

【0016】

そのそれぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第９，７８９，１３１号および第１０，７６５，６９３号は、治療に有益なある特定の化合物を記載している。そのような化合物は、化合物Ｉ－１

【化4】

または薬学的に許容されるその塩を含む。

【0017】

化合物Ｉ－１は、米国特許第９，７８９，１３１号においてＭＲＳ４３２２と指定されており、化合物Ｉ－１の合成は、米国特許第９，７８９，１３１号の実施例９に詳述されている。化合物Ｉ－１は、米国特許第１０，７６５，６９３号において化合物Ａと指定されており、その合成およびその固体形態の調製は、その実施例Ａおよびその後の実施例に詳述されている。

【0018】

化合物Ｉ－１およびさらなる化合物、例えば本明細書で記載される式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩を合成する改善された方法を提供することが望ましいはずである。したがって、本発明は、そのような化合物およびそれらの薬学的に許容される塩を合成する方法を提供する。

【0019】

一部の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物および関連化合物を調製する改善された方法を提供し、そのような方法は、化合物を、より高い収率、より少ないステップ、より穏やかな条件、および／またはより高い普遍性（所望の化合物の構造的変動がより高い）で生成する。一部の実施形態では、本発明は、本明細書でさらに記載される通り、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を調製する方法を提供する。

【0020】

別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物を調製するのに有用な中間体を提供する。そのような中間体には、以下に詳述されるものが含まれる。

【0021】

別の態様では、本発明は、本明細書で記載される合成方法に従って調製されることを特徴とする式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。別の態様では、本発明は、本明細書で記載される合成方法に従って調製されることを特徴とする式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物を提供する。

【0022】

本発明の化合物、ならびに薬学的に許容されるその塩および医薬組成物は、本明細書に記載されるものを含む様々な傷害、疾患、および障害を処置する、予防する、改善する、またはそれからの回復を促進するのに有用である。

【0023】

化合物および定義
本発明の化合物は、本明細書で一般に記載される化合物を含み、本明細書で開示されるクラス、サブクラス、および種によってさらに説明される。本明細書で使用される場合、別段指定されない限り、以下の定義が適用されるものとする。本発明の目的では、化学元素は、Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75^th Edの周期表に従って特定される。加えて、有機化学の一般原則は、"Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999および"March's Advanced Organic Chemistry", 5^th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001に記載されており、そのそれぞれの内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0024】

「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、本明細書で使用される場合、完全に飽和しているか、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有している、直鎖（すなわち、非分岐）または分岐の置換または非置換の炭化水素鎖、あるいは完全に飽和しているか、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有しているが、芳香族ではなく（本明細書では「炭素環」または「脂環式」とも呼ばれる）、分子の残りに対して単一の結合点を有している、単環式炭化水素または二環式炭化水素を意味する。別段特定されない限り、脂肪族基は、１～６個の脂肪族炭素原子を含有する。一部の実施形態では、脂肪族基は、１～５個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は、１～４個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１～３個の脂肪族炭素原子を含有する、およびさらなる他の実施形態では、脂肪族基は、１～２個の脂肪族炭素原子を含有する。一部の実施形態では、「脂環式」（または「炭素環」）は、完全に飽和しているか、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有しているが、芳香族ではなく、分子の残りに対して単一の結合点を有している、単環式Ｃ_３～Ｃ_６炭化水素を指す。好適な脂肪族基には、直鎖または分岐の置換または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル基およびそのハイブリッド、例えば（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルが含まれるが、それらに限定されない。

【0025】

本明細書で使用される場合、「二環式環」または「二環式環系」という用語は、飽和しているか、または１つもしくは複数の不飽和単位を有しており、環系の２つの環の間に１つまたは複数の原子を共有している、任意の二環式環系、すなわち炭素環式または複素環式を指す。したがって、その用語は、任意の許容できる環縮合、例えばオルト縮合またはスピロ環式を含む。本明細書で使用される場合、「ヘテロ二環式」という用語は、１つまたは複数のヘテロ原子が、二環（bicycle）のうちの一方または両方の環に存在していることを必要とする、「二環式」のサブセットである。そのようなヘテロ原子は、環の結合点に存在することができ、必要に応じて置換されており、窒素（Ｎ－オキシドを含む）、酸素、硫黄（酸化形態、例えばスルホンおよびスルホネートを含む）、リン（酸化形態、例えばホスフェートを含む）、ホウ素等から選択され得る。一部の実施形態では、二環式基は、７～１２環員、および窒素、酸素または硫黄から独立に選択される０～４個のヘテロ原子を有する。本明細書で使用される場合、「架橋二環式」という用語は、少なくとも１つの架橋を有する、飽和または部分的に不飽和の任意の二環式環系、すなわち炭素環式または複素環式を指す。ＩＵＰＡＣによって定義されている通り、「架橋」は、２つの橋頭を接続する複数の原子の非分岐鎖、または１つの原子、または原子価結合であり、ここで「橋頭」は、３つまたはそれよりも多くの骨格原子（水素を除く）に結合している、その環系の任意の骨格原子である。一部の実施形態では、架橋二環式基は、７～１２環員、および窒素、酸素または硫黄から独立に選択される０～４個のヘテロ原子を有する。そのような架橋二環式基は、当技術分野で周知であり、それには、各基が任意の置換可能な炭素原子または窒素原子において分子の残りに結合している下記の基が含まれる。別段特定されない限り、架橋二環式基は、脂肪族基について記載されている通り、１つまたは複数の置換基で必要に応じて置換される。加えてまたは代替として、架橋二環式基の任意の置換可能な窒素は、必要に応じて置換される。例示的な二環式環として、

【化5】

が挙げられる。例示的な架橋二環式として、

【化6】

が挙げられる。

【0026】

「低級アルキル」という用語は、Ｃ_１～４直鎖または分岐アルキル基を指す。例示的な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ－ブチルである。

【0027】

「低級ハロアルキル」という用語は、１つまたは複数のハロゲン原子で置換されているＣ_１～４直鎖または分岐アルキル基を指す。

【0028】

「ヘテロ原子」という用語は、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素のうち１つまたは複数（窒素、硫黄、リンもしくはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態；または複素環式環の置換可能な窒素、例えばＮ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）もしくはＮＲ^＋（Ｎ置換ピロリジニルにおけるような）を含む）を意味する。

【0029】

「不飽和」という用語は、本明細書で使用される場合、ある部分が１つまたは複数の不飽和単位を有していることを意味する。

【0030】

「アルキレン」という用語は、二価のアルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち－（ＣＨ_２）_ｎ－であり、式中ｎは、正の整数、好ましくは１～６、１～４、１～３、１～２、または２～３である。「置換されている」アルキレン鎖は、１つまたは複数のメチレン水素原子が置換基で置き換えられているポリメチレン基である。好適な置換基には、置換脂肪族基について以下に記載されるものが含まれる。

【0031】

「アルケニレン」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有している二価のアルケニル基を指す。別段特定されない限り、二重結合は、シスまたはトランスであり得る。一部の実施形態では、アルケニレン基は、単一の炭素－炭素二重結合を有している。一部の実施形態では、二重結合は、シスである。一部の実施形態では、二重結合は、トランスである。置換アルケニレン鎖は、１つまたは複数の水素原子が置換基で置き換えられている、少なくとも１つの二重結合を含有しているポリメチレン基である。好適な置換基には、置換脂肪族基について以下に記載されるものが含まれる。

【0032】

「アルキニレン」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を有している二価のアルキニル基を指す。炭素－炭素三重結合は、アルキニレン基の内部または末端位置に、すなわち鎖または炭素原子のいずれかの端部またはその内部の２個の炭素原子の間に位置することができる。置換アルキニレン鎖は、１つまたは複数の水素原子が置換基で置き換えられている、少なくとも１つの三重結合を含有しているポリメチレン基である。好適な置換基には、置換脂肪族基について以下に記載されるものが含まれる。一部の実施形態では、三重結合は、末端位置にあり、アルキニルの水素は、置換基によって必要に応じて置き換えられている。

【0033】

「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。

【0034】

単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」における場合のように、より大きい部分の一部として使用される「アリール」という用語は、合計５～１４環員を有する単環式または二環式環系であって、この系における少なくとも１つの環が芳香族であり、この系における各環が、３～７環員を含有している、単環式または二環式環系を指す。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と交換可能に使用され得る。本発明のある特定の実施形態では、「アリール」は、１つまたは複数の置換基を担持し得る芳香族環系を指し、それには、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシル等が含まれるが、それらに限定されない。また、「アリール」という用語の範囲には、本明細書で使用される場合、芳香族環が１つまたは複数の非芳香族環に縮合している基、例えばインダニル、フタルイミジル、ナフチミジル（naphthimidyl）、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチル等が含まれる。

【0035】

単独で使用される「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ－（heteroar-）」という用語、または、より大きい部分の一部として使用される「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ－（heteroar-）」という用語、例えば「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアラルコキシ」は、５～１０個の環原子、好ましくは５、６、または９個の環原子を有しており、環式配列に共有されている６、１０、または１４個のπ電子を有しており、炭素原子に加えて１～５個のヘテロ原子を有している基を指す。「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素、または硫黄を指し、窒素または硫黄の任意の酸化形態、および塩基性窒素の任意の四級化形態を含む。ヘテロアリール基には、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルが含まれるが、それらに限定されない。「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ－」という用語はまた、本明細書で使用される場合、芳香族複素環が、１つまたは複数のアリール、脂環式、またはヘテロシクリル環に縮合しており、その結合ラジカルまたは結合点が芳香族複素環上にある基を含む。非限定的な例として、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ－キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３－ｂ］－１，４－オキサジン－３（４Ｈ）－オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式または二環式であり得る。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、または「複素芳香族」という用語と交換可能に使用することができ、それら用語はいずれも、必要に応じて置換される環を含んでいる。「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリールによって置換されているアルキル基を指し、ここでアルキルおよびヘテロアリール部分は、独立に、必要に応じて置換される。

【0036】

本明細書で使用される場合、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」および「複素環式環」という用語は、交換可能に使用され、飽和しているかまたは部分的に不飽和であり、炭素原子に加えて１つまたは複数の、好ましくは１～４個の上記に定義されるヘテロ原子を有している、安定な５～７員の単環式または７～１０員の二環式複素環式部分を指す。複素環の環原子に言及して使用される場合、「窒素」という用語は、置換された窒素を含む。例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０～３個のヘテロ原子を有している飽和または部分的に不飽和の環において、窒素は、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）、または^＋ＮＲ（Ｎ置換ピロリジニルにおけるような）であり得る。

【0037】

複素環式環は、安定な構造をもたらす任意のへテロ原子または炭素原子におけるそのペンダント基と結合することができ、その環原子のいずれも、必要に応じて置換され得る。そのような飽和または部分的に不飽和の複素環式ラジカルの例として、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびキヌクリジニルが挙げられるが、それらに限定されない。「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」および「複素環式ラジカル」という用語は、本明細書では交換可能に使用され、それには、ヘテロシクリル環が、１つまたは複数のアリール、ヘテロアリール、または脂環式環に縮合している基、例えばインドリニル、３Ｈ－インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニルも含まれる。ヘテロシクリル基は、単環式または二環式であり得る。「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリルによって置換されているアルキル基を指し、ここでアルキルおよびヘテロシクリル部分は、独立に、必要に応じて置換される。

【0038】

本明細書で使用される場合、「部分的に不飽和の」という用語は、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含んでいる環部分を指す。「部分的に不飽和の」という用語は、複数の不飽和部位を有している環を包含することを意図されるが、本明細書で定義されるアリールまたはヘテロアリール部分を含むことは意図されない。

【0039】

本明細書に記載されている通り、本発明の化合物は、「必要に応じて置換される」部分を含有し得る。一般に、「必要に応じて」という用語が先行しているか否かに関わらず、「置換されている」という用語は、指定部分の１つまたは複数の水素が、好適な置換基で置き換えられていることを意味する。別段指定されない限り、「必要に応じて置換される」基は、その基の置換可能な各位置において好適な置換基を有していてよく、任意の所与の構造における２つ以上の位置が、特定の基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基は、すべての位置において同じであっても異なっていてもよい。本発明によって想定される置換基の組合せは、好ましくは、安定なまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。「安定な」という用語は、本明細書で使用される場合、それらの生成、検出、ならびにある特定の実施形態ではそれらの回収、精製、および本明細書で開示される目的の１つまたは複数のための使用を可能にする条件に供した場合、実質的に変化しない化合物を指す。

【0040】

置換可能な炭素上の各必要に応じた置換基は、ハロゲン、－（ＣＨ_２）_０～４Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４ＯＲ°；－Ｏ（ＣＨ_２）_０～４Ｒ°；－Ｏ－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ_２）_０～４ＣＨ（ＯＲ°）_２；－（ＣＨ_２）_０～４ＳＲ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｐｈ（Ｒ°で置換され得る）；－（ＣＨ_２）_０～４Ｏ（ＣＨ_２）_０～１Ｐｈ（Ｒ°で置換され得る）；－ＣＨ＝ＣＨＰｈ（Ｒ°で置換され得る）；－（ＣＨ_２）_０～４Ｏ（ＣＨ_２）_０～１－ピリジル（Ｒ°で置換され得る）；－ＮＯ_２；－ＣＮ；－Ｎ_３；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ°）_２；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°_２；－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°_２；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°_２；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（Ｓ）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°_３；－（ＣＨ_２）_０～４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_０～４ＳＲ－、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；－（ＣＨ_２）_０～４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°_２；－Ｃ（Ｓ）ＮＲ°_２；－Ｃ（Ｓ）ＳＲ°；－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°、－（ＣＨ_２）_０～４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°_２；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４ＳＳＲ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ°；－（ＣＨ_２）_０～４Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ°；－（ＣＨ_２）_０～４ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ°；－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ°_２；－（ＣＨ_２）_０～４Ｓ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ°_２；－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ°；－Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°_２；－Ｐ（Ｏ）_２Ｒ°；－Ｐ（Ｏ）Ｒ°_２；－ＯＰ（Ｏ）Ｒ°_２；－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）_２；ＳｉＲ°_３；－（Ｃ_１～４直鎖もしくは分岐アルキレン）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）_２；または－（Ｃ_１～４直鎖または分岐アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）_２から独立に選択される一価の置換基である。

【0041】

各Ｒ°は、独立に、水素、Ｃ_１～６脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０～１Ｐｈ、－ＣＨ_２－（５～６員のヘテロアリール環）、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０～４個のヘテロ原子を有している５～６員の飽和の、部分的に不飽和のもしくはアリール環であり、あるいは上記の定義にも関わらず、Ｒ°の２つの独立な出現は、それらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される０～４個のヘテロ原子を有している３～１２員の飽和の、部分的に不飽和のまたはアリール単環式または二環式環（＝Ｏおよび＝Ｓから選択される、Ｒ°の飽和炭素原子上の二価の置換基によって置換され得る）を形成するか、あるいは各Ｒ°は、ハロゲン、－（ＣＨ_２）_０～２Ｒ^●、－（ハロＲ^●）、－（ＣＨ_２）_０～２ＯＨ、－（ＣＨ_２）_０～２ＯＲ^●、－（ＣＨ_２）_０～２ＣＨ（ＯＲ^●）_２；－Ｏ（ハロＲ^●）、－ＣＮ、－Ｎ_３、－（ＣＨ_２）_０～２Ｃ（Ｏ）Ｒ^●、－（ＣＨ_２）_０～２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ_２）_０～２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、－（ＣＨ_２）_０～２ＳＲ^●、－（ＣＨ_２）_０～２ＳＨ、－（ＣＨ_２）_０～２ＮＨ_２、－（ＣＨ_２）_０～２ＮＨＲ^●、－（ＣＨ_２）_０～２ＮＲ^● _２、－ＮＯ_２、－ＳｉＲ^● _３、－ＯＳｉＲ^● _３、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ^●、－（Ｃ_１～４直鎖もしくは分岐アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、または－ＳＳＲ^●から独立に選択される一価の置換基で必要に応じて置換される。

【0042】

各Ｒ^●は、独立に、Ｃ_１～４脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０～１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０～４個のヘテロ原子を有している５～６員の飽和の、部分的に不飽和のもしくはアリール環から選択され、ここで各Ｒ^●は、非置換であるか、またはハロが先行している場合には１つもしくは複数のハロゲンでのみ置換されており、または飽和炭素上の必要に応じた置換基は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ^＊ _２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^＊、＝ＮＲ^＊、＝ＮＯＲ^＊、－Ｏ（Ｃ（Ｒ^＊ _２））_２～３Ｏ－、もしくは－Ｓ（Ｃ（Ｒ^＊ _２））_２～３Ｓ－から独立に選択される二価の置換基であり、または「必要に応じて置換される」基の隣接している置換可能な炭素に結合している二価の置換基は、－Ｏ（ＣＲ^＊ _２）_２～３Ｏ－であり、ここでＲ^＊のそれぞれ独立な出現は、水素、Ｃ_１～６脂肪族、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０～４個のヘテロ原子を有している非置換の５～６員の飽和の、部分的に不飽和のもしくはアリール環から選択される。

【0043】

Ｒ^＊がＣ_１～６脂肪族である場合、Ｒ^＊は、ハロゲン、－Ｒ^●、－（ハロＲ^●）、－ＯＨ、－ＯＲ^●、－Ｏ（ハロＲ^●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ^●、－ＮＲ^● _２、または－ＮＯ_２で必要に応じて置換されており、ここで各Ｒ^●は、独立に、Ｃ_１～４脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０～１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０～４個のヘテロ原子を有している５～６員の飽和の、部分的に不飽和のもしくはアリール環から選択され、各Ｒ^●は、非置換であるか、またはハロが先行している場合には１つもしくは複数のハロゲンでのみ置換されている。

【0044】

置換可能な窒素上の必要に応じた置換基は、独立に、－Ｒ^†、－ＮＲ^† _２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^†、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^†、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^† _２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ^† _２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ^† _２、または－Ｎ（Ｒ^†）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^†であり、ここで各Ｒ^†は、独立に、水素、Ｃ_１～６脂肪族、非置換－ＯＰｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０～４個のヘテロ原子を有している非置換の５～６員の飽和、部分的に不飽和のもしくはアリール環であり、あるいはＲ^†の２つの独立な出現は、それらの介在する原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される０～４個のヘテロ原子を有している非置換の３～１２員の飽和、部分的に不飽和のまたはアリール単環式または二環式環を形成し、ここでＲ^†がＣ_１～６脂肪族である場合、Ｒ^†は、ハロゲン、－Ｒ^●、－（ハロＲ^●）、－ＯＨ、－ＯＲ^●、－Ｏ（ハロＲ^●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ^●、－ＮＲ^● _２、または－ＮＯ_２で必要に応じて置換されており、各Ｒ^●は、独立に、Ｃ_１～４脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０～１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立に選択される０～４個のヘテロ原子を有している５～６員の飽和の、部分的に不飽和のもしくはアリール環から選択され、各Ｒ^●は、非置換であるか、またはハロが先行している場合には１つもしくは複数のハロゲンでのみ置換されている。

【0045】

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答等なしにヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適しており、合理的な損益比に見合う塩を指す。薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、Ｓ． Ｍ． Ｂｅｒｇｅらは、参照により本明細書に組み込まれるJ. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19において、薬学的に許容される塩を詳述している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、好適な無機酸および有機酸ならびに無機塩基および有機塩基から誘導された塩が含まれる。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸、または有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸を用いて、あるいは当技術分野において使用される他の方法、例えばイオン交換を使用することによって形成されたアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩（ｈｙｄｒｏｉｏｄｉｄｅ）、２－ヒドロキシル－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が含まれる。

【0046】

適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ^＋（Ｃ_１～４アルキル）_４塩が含まれる。代表的なアルカリ塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等が含まれる。さらなる薬学的に許容される塩には、適切な場合、対イオン、例えばハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオンを使用して形成された、非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンカチオンが含まれる。

【0047】

別段提示されない限り、本明細書で図示される構造は、その構造のすべての異性体（例えば、鏡像異性、ジアステレオマーおよび幾何学的（または立体配座的））形態、例えば、各不斉中心についてのＲおよびＳ立体配置、ＺおよびＥ二重結合異性体、ならびにＺおよびＥ立体配座異性体を含むことも意味する。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学的異性体、ならびに鏡像異性、ジアステレオマーおよび幾何学的（または立体配座的）混合物は、本発明の範囲内にある。別段提示されない限り、本発明の化合物のすべての互変異性形態は、本発明の範囲内にある。加えて、別段提示されない限り、本明細書で図示される構造は、１つまたは複数の同位体が濃縮された原子が存在する点だけが異なる化合物を含むことも意味する。例えば、水素が重水素もしくは三重水素で置き換えられているもの、または炭素が^１３Ｃ－もしくは^１４Ｃ－濃縮炭素で置き換えられているものを含む、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。そのような化合物は、例えば、分析ツール、生物学的アッセイにおけるプローブ、または本発明による治療剤として有用である。

【0048】

例示的な実施形態の説明
一態様では、本発明は、式Ｉの化合物

【化7】

または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１～８アルキル、－（Ｃ_１～４アルキレン）－Ａｒ、－（Ｃ_１～４アルキレン）－Ｃｙ、Ｃ_２～８アルケニル、－（Ｃ_２～４アルケニレン）－Ａｒ、－（Ｃ_２～４アルケニレン）－Ｃｙ、Ｃ_２～８アルキニル、－（Ｃ_２～４アルキニレン）－Ａｒ、－（Ｃ_２～４アルキニレン）－Ｃｙ、フェニル、Ｃｙ、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を有している５～６員の単環式芳香族複素環であり、そのそれぞれは、Ｒ^３でｎ回置換されており、またはＲ^１は、Ｘが共有結合である場合、ハロゲンであり、
Ａｒは、フェニル、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を有している５～６員の単環式芳香族複素環であり、
Ｃｙは、３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、７～１２員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式炭素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有している３～６員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環であり、
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１～４アルキル、またはＣ_３～５シクロアルキルであり、前記Ｃ_１～４アルキルおよびＣ_３～５シクロアルキルは、１、２、または３個の重水素またはハロゲン原子で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^３は、独立に、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｏ－（Ｃ_１～４アルキル）、－ＯＨ、－Ｓ－（Ｃ_１～４アルキル）、または－ＳＨであり、
Ｘは、ＳもしくはＯであるか、またはＸは、Ｒ^１がハロゲンである場合、共有結合であり、
ｎは、０、１、２、または３である］
を提供する。

【0049】

上記の式Ｉにおける変数の定義は、複数の化学基を包含する。本出願は、例えば、（ｉ）変数の定義が、上記の化学基から選択される単一化学基である実施形態、（ｉｉ）変数の定義が、上記のものから選択される化学基の２つまたはそれより多くの集まりである実施形態、および（ｉｉｉ）化合物が、（ｉ）または（ｉｉ）によって定義される変数の組合せによって定義される実施形態を企図する。

【0050】

ある特定の実施形態では、化合物は、式Ｉの化合物である。

【0051】

上記で概して定義されている通り、Ｒ^１は、Ｃ_１～８アルキル、－（Ｃ_１～４アルキレン）－Ａｒ、－（Ｃ_１～４アルキレン）－Ｃｙ、Ｃ_２～８アルケニル、－（Ｃ_２～４アルケニレン）－Ａｒ、－（Ｃ_２～４アルケニレン）－Ｃｙ、Ｃ_２～８アルキニル、－（Ｃ_２～４アルキニレン）－Ａｒ、－（Ｃ_２～４アルキニレン）－Ｃｙ、フェニル、Ｃｙ、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を有している５～６員の単環式芳香族複素環であり、そのそれぞれは、Ｒ^３でｎ回置換されているか、またはＲ^１は、Ｘが共有結合である場合、ハロゲンである。

【0052】

一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｒ^３でｎ回置換されているＣ_１～８アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｒ^３でｎ回置換されている－（Ｃ_１～４アルキレン）－Ａｒである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｒ^３でｎ回置換されている－（Ｃ_１～４アルキレン）－Ｃｙである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｒ^３でｎ回置換されているＣ_２～８アルケニルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｒ^３でｎ回置換されている－（Ｃ_２～４アルケニレン）－Ａｒである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｒ^３でｎ回置換されている－（Ｃ_２～４アルケニレン）－Ｃｙである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｒ^３でｎ回置換されているＣ_２～８アルキニルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｒ^３でｎ回置換されている－（Ｃ_２～４アルキニレン）－Ａｒである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｒ^３でｎ回置換されている－（Ｃ_２～４アルキニレン）－Ｃｙである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｒ^３でｎ回置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｒ^３でｎ回置換されているＣｙである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を有している５～６員の単環式芳香族複素環であり、前記環は、Ｒ^３でｎ回置換されている。一部の実施形態では、Ｘは、共有結合であり、Ｒ^１は、ハロゲンである。

【0053】

一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_１～８アルキル、－（Ｃ_１～４アルキレン）－フェニル、－（Ｃ_１～４アルキレン）－（Ｃ_３～８シクロアルキル）、Ｃ_２～８アルケニル、Ｃ_２～８アルキニル、Ｃ_３～８シクロアルキル、フェニル、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有している５～６員の単環式芳香族複素環であり、そのそれぞれは、Ｒ^３でｎ回置換されている。

【0054】

一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_１～８アルキル、－（Ｃ_１～４アルキレン）－フェニル、－（Ｃ_１～４アルキレン）－（Ｃ_３～８シクロアルキル）、Ｃ_２～８アルケニル、またはＣ_２～８アルキニルであり、そのそれぞれは、Ｒ^３でｎ回置換されている。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_１～８アルキル、－（Ｃ_１～２アルキレン）－フェニル、または－（Ｃ_１～２アルキレン）－（Ｃ_３～５シクロアルキル）であり、そのそれぞれは、Ｒ^３でｎ回置換されている。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_１～８アルキル、－（Ｃ_１～２アルキレン）－フェニル、または－（Ｃ_１～２アルキレン）－（Ｃ_３～５シクロアルキル）である。一部の実施形態では、Ｒ^１は、－（Ｃ_１～２アルキレン）－フェニルまたは－（Ｃ_１～２アルキレン）－（Ｃ_３～５シクロアルキル）である。

【0055】

一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_１～８アルキル、－（Ｃ_１～２アルキレン）－フェニル、－（Ｃ_１～２アルキレン）－（Ｃ_３～５シクロアルキル）、またはＣ_３～８シクロアルキルであり、そのそれぞれは、Ｒ^３でｎ回置換されている。

【0056】

一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_３～８シクロアルキル、フェニル、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有している５～６員の単環式芳香族複素環であり、そのそれぞれは、Ｒ^３でｎ回置換されている。

【0057】

一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｒ^３でｎ回置換されているＣ_１～６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｒ^３でｎ回置換されているＣ_１～４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｒ^３でｎ回置換されているＣ_３～８アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｒ^３でｎ回置換されているＣ_３～６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｒ^３でｎ回置換されているＣ_３～４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、（ｉ）Ｒ^３で１、２、もしくは３回置換されているＣ_１～２アルキルであるか、または（ｉｉ）Ｒ^３でｎ回置換されているＣ_３～８アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｒ^３で１、２、または３回置換されているＣ_１～８アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｒ^３でｎ回置換されている－（Ｃ_１～４アルキレン）－フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｒ^３でｎ回置換されている－（Ｃ_１～２アルキレン）－フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｒ^３でｎ回置換されている－（Ｃ_１～４アルキレン）－（Ｃ_３～８シクロアルキル）である。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｒ^３でｎ回置換されている－（Ｃ_１～２アルキレン）－（Ｃ_３～５シクロアルキル）である。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｒ^３でｎ回置換されているＣ_３～８シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｒ^３でｎ回置換されているＣ_３～６シクロアルキルである。

【0058】

一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_１～８アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_１～６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_１～４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、メチルまたはエチルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、メチルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、エチルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_３～８アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_３～６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_３～４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、－（Ｃ_１～４アルキレン）－フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、－（Ｃ_１～２アルキレン）－フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、－（Ｃ_１～４アルキレン）－（Ｃ_３～８シクロアルキル）である。一部の実施形態では、Ｒ^１は、－（Ｃ_１～２アルキレン）－（Ｃ_３～５シクロアルキル）である。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_２～８アルケニルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_２～８アルキニルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_３～８シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_３～６シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有している５～６員の単環式芳香族複素環である。

【0059】

一部の実施形態では、Ｒ^１は、（ｉ）Ｒ^３で１、２、もしくは３回置換されているＣ_１～２アルキルであるか、または（ｉｉ）Ｃ_３～８アルキル、－（Ｃ_１～４アルキレン）－フェニル、－（Ｃ_１～４アルキレン）－（Ｃ_３～８シクロアルキル）、Ｃ_２～８アルケニル、Ｃ_２～８アルキニル、Ｃ_３～８シクロアルキル、フェニル、もしくは窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有している５～６員の単環式芳香族複素環であり、そのそれぞれは、Ｒ^３でｎ回置換されている。一部の実施形態では、Ｒ^１は、（ｉ）Ｒ^３で１、２、もしくは３回置換されているＣ_１～８アルキルであるか、または（ｉｉ）－（Ｃ_１～４アルキレン）－フェニル、－（Ｃ_１～４アルキレン）－（Ｃ_３～８シクロアルキル）、Ｃ_２～８アルケニル、Ｃ_２～８アルキニル、Ｃ_３～８シクロアルキル、フェニル、もしくは窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有している５～６員の単環式芳香族複素環であり、そのそれぞれは、Ｒ^３でｎ回置換されている。一部の実施形態では、Ｒ^１は、（ｉ）Ｒ^３で１、２、もしくは３回置換されているＣ_１～２アルキルであるか、または（ｉｉ）Ｃ_３～８アルキル、－（Ｃ_１～２アルキレン）－フェニル、－（Ｃ_１～２アルキレン）－（Ｃ_３～５シクロアルキル）、もしくはＣ_３～８シクロアルキルであり、そのそれぞれは、Ｒ^３でｎ回置換されている。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_３～８アルキル、－（Ｃ_１～４アルキレン）－フェニル、－（Ｃ_１～４アルキレン）－（Ｃ_３～８シクロアルキル）、Ｃ_２～８アルケニル、Ｃ_２～８アルキニル、Ｃ_３～８シクロアルキル、フェニル、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有している５～６員の単環式芳香族複素環であり、そのそれぞれは、Ｒ^３でｎ回置換されている。一部の実施形態では、Ｒ^１は、－（Ｃ_１～４アルキレン）－フェニル、－（Ｃ_１～４アルキレン）－（Ｃ_３～８シクロアルキル）、Ｃ_２～８アルケニル、Ｃ_２～８アルキニル、Ｃ_３～８シクロアルキル、フェニル、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有している５～６員の単環式芳香族複素環であり、そのそれぞれは、Ｒ^３でｎ回置換されている。

【0060】

一部の実施形態では、Ｘは、共有結合であり、Ｒ^１は、ＦまたはＣｌから選択されるハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｆである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃｌである。

【0061】

一部の実施形態では、Ｒ^１は、以下の表１に図示されているものから選択される。

【0062】

上記で概して定義されている通り、Ａｒは、フェニル、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を有している５～６員の単環式芳香族複素環である。

【0063】

一部の実施形態では、Ａｒは、フェニルである。一部の実施形態では、Ａｒは、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を有している５～６員の単環式芳香族複素環である。

【0064】

一部の実施形態では、Ａｒは、以下の表１に図示されているものから選択される。

【0065】

上記で概して定義されている通り、Ｃｙは、３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、７～１２員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式炭素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有している３～６員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環である。

【0066】

一部の実施形態では、Ｃｙは、３～８員の飽和または部分的に不飽和の単環式炭素環式環である。一部の実施形態では、Ｃｙは、３～８員の飽和単環式炭素環式環である。一部の実施形態では、Ｃｙは、３～６員の飽和単環式炭素環式環である。一部の実施形態では、Ｃｙは、７～１２員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式炭素環式環である。一部の実施形態では、Ｃｙは、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１または２個のヘテロ原子を有している３～６員の飽和または部分的に不飽和の単環式複素環式環である。

【0067】

一部の実施形態では、Ｃｙは、以下の表１に図示されているものから選択される。

【0068】

上記で概して定義されている通り、Ｒ^２は、水素、Ｃ_１～４アルキル、またはＣ_３～５シクロアルキルであり、前記Ｃ_１～４アルキルおよびＣ_３～５シクロアルキルは、１、２、または３個の重水素またはハロゲン原子で必要に応じて置換される。

【0069】

一部の実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ_１～４アルキルまたはＣ_３～５シクロアルキルであり、そのそれぞれは、１、２、または３個の重水素またはハロゲン原子で必要に応じて置換される。一部の実施形態では、Ｒ^２は、１、２、または３個の重水素またはハロゲン原子で必要に応じて置換されるＣ_１～４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^２は、１、２、または３個の重水素またはハロゲン原子で置換されているＣ_１～４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^２は、１、２、または３個の重水素またはハロゲン原子で必要に応じて置換されるＣ_３～５シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^２は、１、２、または３個の重水素またはハロゲン原子で置換されているＣ_３～５シクロアルキルである。

【0070】

一部の実施形態では、Ｒ^２は、水素、Ｃ_１～４アルキル、またはＣ_３～５シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^２は、水素またはＣ_１～４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ_１～４アルキルまたはＣ_３～５シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^２は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ_１～４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^２は、メチルまたはエチルである。一部の実施形態では、Ｒ^２は、メチルである。一部の実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ_３～５シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^２は、シクロプロピルである。

【0071】

一部の実施形態では、Ｒ^２は、以下の表１に図示されているものから選択される。

【0072】

上記で概して定義されている通り、各Ｒ^３は、独立に、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｏ－（Ｃ_１～４アルキル）、－ＯＨ、－Ｓ－（Ｃ_１～４アルキル）、または－ＳＨである。

【0073】

一部の実施形態では、各Ｒ^３は、独立に、ハロゲン、－Ｏ－（Ｃ_１～４アルキル）、－ＯＨ、－Ｓ－（Ｃ_１～４アルキル）、または－ＳＨである。一部の実施形態では、各Ｒ^３は、重水素である。一部の実施形態では、各Ｒ^３は、独立に、ハロゲンである。一部の実施形態では、各Ｒ^３は、独立に、フルオロまたはクロロである。一部の実施形態では、Ｒ^３は、フルオロである。一部の実施形態では、各Ｒ^３は、－ＣＮである。一部の実施形態では、各Ｒ^３は、独立に、－Ｏ－（Ｃ_１～４アルキル）または－ＯＨである。一部の実施形態では、各Ｒ^３は、独立に、－Ｏ－（Ｃ_１～４アルキル）である。一部の実施形態では、Ｒ^３は、－ＯＨである。一部の実施形態では、各Ｒ^３は、独立に、－Ｓ－（Ｃ_１～４アルキル）または－ＳＨである。一部の実施形態では、各Ｒ^３は、独立に、－Ｓ－（Ｃ_１～４アルキル）である。一部の実施形態では、Ｒ^３は、－ＳＨである。

【0074】

一部の実施形態では、Ｒ^３は、以下の表１に図示されているものから選択される。

【0075】

上記で概して定義されている通り、Ｘは、ＳもしくはＯであるか、またはＸは、Ｒ^１がハロゲンである場合、共有結合である。一部の実施形態では、Ｘは、Ｓである。一部の実施形態では、Ｘは、Ｏである。一部の実施形態では、Ｘは、共有結合であり、Ｒ^１は、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、以下の表１に図示されているものから選択される。

【0076】

上記で概して定義されている通り、ｎは、０、１、２、または３である。一部の実施形態では、ｎは、０である。一部の実施形態では、ｎは、１である。一部の実施形態では、ｎは、２である。一部の実施形態では、ｎは、３である。一部の実施形態では、ｎは、０または１である。一部の実施形態では、ｎは、１または２である。一部の実施形態では、ｎは、２または３である。一部の実施形態では、ｎは、０、１、または２である。一部の実施形態では、ｎは、１、２、または３である。一部の実施形態では、ｎは、以下の表１に図示されているものから選択される。

【0077】

一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、米国特許第９，７８９，１３１号に記載されているものから選択される化合物以外の化合物である。一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、以下から選択される化合物以外の化合物である。

【化8】

【0078】

上記の説明は、式Ｉの化合物に関する複数の実施形態を記載している。本特許出願は、特に、実施形態のすべての組合せを企図する。

【0079】

一態様では、本発明は、式Ｉ－Ａの化合物

【化9】

または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｒ^１は、（ｉ）Ｒ^３で１、２、もしくは３回置換されているＣ_１～２アルキルであるか、または（ｉｉ）Ｃ_３～８アルキル、－（Ｃ_１～４アルキレン）－フェニル、－（Ｃ_１～４アルキレン）－（Ｃ_３～８シクロアルキル）、Ｃ_２～８アルケニル、Ｃ_２～８アルキニル、Ｃ_３～８シクロアルキル、フェニル、もしくは窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有している５～６員の単環式芳香族複素環であり、そのそれぞれは、Ｒ^３でｎ回置換されており、
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１～４アルキル、またはＣ_３～５シクロアルキルであり、
各Ｒ^３は、独立に、ハロゲン、－Ｏ－（Ｃ_１～４アルキル）、－ＯＨ、－Ｓ－（Ｃ_１～４アルキル）、または－ＳＨであり、
Ｘは、ＳまたはＯであり、
ｎは、０、１、２、または３である］
を提供する。

【0080】

一態様では、本発明は、式Ｉ－Ｂの化合物

【化10】

または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｒ^１は、ハロゲンであり、
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１～４アルキル、またはＣ_３～５シクロアルキルであり、
Ｘは、共有結合である］
を提供する。

【0081】

上記の式Ｉ－ＡおよびＩ－Ｂにおける変数の定義は、複数の化学基を包含する。本出願は、例えば、（ｉ）変数の定義が、上記の化学基から選択される単一化学基である実施形態、（ｉｉ）変数の定義が、上記のものから選択される化学基の２つまたはそれより多くの集まりである実施形態、および（ｉｉｉ）化合物が、（ｉ）または（ｉｉ）によって定義される変数の組合せによって定義される実施形態を企図する。

【0082】

ある特定の実施形態では、化合物は、式Ｉ－Ａの化合物である。ある特定の実施形態では、化合物は、式Ｉ－Ｂの化合物である。

【0083】

上記で概して定義されている通り、Ｒ^１は、（ｉ）Ｒ^３で１、２、もしくは３回置換されているＣ_１～２アルキルであるか、または（ｉｉ）Ｃ_３～８アルキル、－（Ｃ_１～４アルキレン）－フェニル、－（Ｃ_１～４アルキレン）－（Ｃ_３～８シクロアルキル）、Ｃ_２～８アルケニル、Ｃ_２～８アルキニル、Ｃ_３～８シクロアルキル、フェニル、もしくは窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有している５～６員の単環式芳香族複素環であり、そのそれぞれは、Ｒ^３でｎ回置換されている。

【0084】

一部の実施形態では、Ｒ^１は、（ｉ）Ｒ^３で１、２、もしくは３回置換されているＣ_１～２アルキルであるか、または（ｉｉ）Ｃ_３～８アルキル、－（Ｃ_１～２アルキレン）－フェニル、－（Ｃ_１～２アルキレン）－（Ｃ_３～５シクロアルキル）、もしくはＣ_３～８シクロアルキルであり、そのそれぞれは、Ｒ^３でｎ回置換されている。

【0085】

一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｒ^３で１、２、または３回置換されているＣ_１～２アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_３～８アルキル、－（Ｃ_１～４アルキレン）－フェニル、－（Ｃ_１～４アルキレン）－（Ｃ_３～８シクロアルキル）、Ｃ_２～８アルケニル、Ｃ_２～８アルキニル、Ｃ_３～８シクロアルキル、フェニル、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有している５～６員の単環式芳香族複素環であり、そのそれぞれは、Ｒ^３でｎ回置換されている。

【0086】

一部の実施形態では、Ｒ^１は、－（Ｃ_１～４アルキレン）－フェニル、－（Ｃ_１～４アルキレン）－（Ｃ_３～８シクロアルキル）、Ｃ_２～８アルケニル、またはＣ_２～８アルキニルであり、そのそれぞれは、Ｒ^３でｎ回置換されている。一部の実施形態では、Ｒ^１は、－（Ｃ_１～２アルキレン）－フェニルまたは－（Ｃ_１～２アルキレン）－（Ｃ_３～５シクロアルキル）であり、そのそれぞれは、Ｒ^３でｎ回置換されている。一部の実施形態では、Ｒ^１は、－（Ｃ_１～２アルキレン）－フェニルまたは－（Ｃ_１～２アルキレン）－（Ｃ_３～５シクロアルキル）である。

【0087】

一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_３～８シクロアルキル、フェニル、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有している５～６員の単環式芳香族複素環であり、そのそれぞれは、Ｒ^３でｎ回置換されている。

【0088】

一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｒ^３でｎ回置換されているＣ_３～８アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｒ^３でｎ回置換されているＣ_３～６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｒ^３でｎ回置換されているＣ_３～４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｒ^３でｎ回置換されている－（Ｃ_１～４アルキレン）－フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｒ^３でｎ回置換されている－（Ｃ_１～２アルキレン）－フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｒ^３でｎ回置換されている－（Ｃ_１～４アルキレン）－（Ｃ_３～８シクロアルキル）である。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｒ^３でｎ回置換されている－（Ｃ_１～２アルキレン）－（Ｃ_３～５シクロアルキル）である。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｒ^３でｎ回置換されているＣ_２～８アルケニルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｒ^３でｎ回置換されているＣ_２～８アルキニルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｒ^３でｎ回置換されているＣ_３～８シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｒ^３でｎ回置換されているＣ_３～６シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｒ^３でｎ回置換されているフェニルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有している５～６員の単環式芳香族複素環であり、前記環は、Ｒ^３でｎ回置換されている。

【0089】

一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_３～８アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_３～６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_３～４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、－（Ｃ_１～４アルキレン）－フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、－（Ｃ_１～２アルキレン）－フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、－（Ｃ_１～４アルキレン）－（Ｃ_３～８シクロアルキル）である。一部の実施形態では、Ｒ^１は、－（Ｃ_１～２アルキレン）－（Ｃ_３～５シクロアルキル）である。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_２～８アルケニルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_２～８アルキニルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_３～８シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_３～６シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、フェニルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有している５～６員の単環式芳香族複素環である。

【0090】

一部の実施形態では、Ｒ^１は、（ｉ）Ｒ^３で１、２、もしくは３回置換されているＣ_１～８アルキルであるか、または（ｉｉ）－（Ｃ_１～４アルキレン）－フェニル、－（Ｃ_１～４アルキレン）－（Ｃ_３～８シクロアルキル）、Ｃ_２～８アルケニル、Ｃ_２～８アルキニル、Ｃ_３～８シクロアルキル、フェニル、もしくは窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有している５～６員の単環式芳香族複素環であり、そのそれぞれは、Ｒ^３でｎ回置換されている。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_３～８アルキル、－（Ｃ_１～４アルキレン）－フェニル、－（Ｃ_１～４アルキレン）－（Ｃ_３～８シクロアルキル）、Ｃ_２～８アルケニル、Ｃ_２～８アルキニル、Ｃ_３～８シクロアルキル、フェニル、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有している５～６員の単環式芳香族複素環であり、そのそれぞれは、Ｒ^３でｎ回置換されている。一部の実施形態では、Ｒ^１は、－（Ｃ_１～４アルキレン）－フェニル、－（Ｃ_１～４アルキレン）－（Ｃ_３～８シクロアルキル）、Ｃ_２～８アルケニル、Ｃ_２～８アルキニル、Ｃ_３～８シクロアルキル、フェニル、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有している５～６員の単環式芳香族複素環であり、そのそれぞれは、Ｒ^３でｎ回置換されている。

【0091】

一部の実施形態では、Ｒ^１は、以下の表１の化合物Ｉ－３～Ｉ－２１に図示されているものから選択される。

【0092】

上記で概して定義されている通り、Ｒ^２は、水素、Ｃ_１～４アルキル、またはＣ_３～５シクロアルキルである。

【0093】

一部の実施形態では、Ｒ^２は、水素またはＣ_１～４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ_１～４アルキルまたはＣ_３～５シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^２は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ_１～４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^２は、メチルまたはエチルである。一部の実施形態では、Ｒ^２は、メチルである。一部の実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ_３～５シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^２は、シクロプロピルである。

【0094】

一部の実施形態では、Ｒ^２は、以下の表１に図示されているものから選択される。

【0095】

上記で概して定義されている通り、各Ｒ^３は、独立に、ハロゲン、－Ｏ－（Ｃ_１～４アルキル）、－ＯＨ、－Ｓ－（Ｃ_１～４アルキル）、または－ＳＨである。

【0096】

一部の実施形態では、各Ｒ^３は、独立に、ハロゲンである。一部の実施形態では、各Ｒ^３は、独立に、フルオロまたはクロロである。一部の実施形態では、Ｒ^３は、フルオロである。一部の実施形態では、各Ｒ^３は、独立に、－Ｏ－（Ｃ_１～４アルキル）または－ＯＨである。一部の実施形態では、各Ｒ^３は、独立に、－Ｏ－（Ｃ_１～４アルキル）である。一部の実施形態では、Ｒ^３は、－ＯＨである。一部の実施形態では、各Ｒ^３は、独立に、－Ｓ－（Ｃ_１～４アルキル）または－ＳＨである。一部の実施形態では、各Ｒ^３は、独立に、－Ｓ－（Ｃ_１～４アルキル）である。一部の実施形態では、Ｒ^３は、－ＳＨである。

【0097】

一部の実施形態では、Ｒ^３は、以下の表１に図示されているものから選択される。

【0098】

上記で概して定義されている通り、Ｘは、ＳまたはＯである。一部の実施形態では、Ｘは、Ｓである。一部の実施形態では、Ｘは、Ｏである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、以下の表１に図示されているものから選択される。

【0099】

上記で概して定義されている通り、ｎは、０、１、２、または３である。一部の実施形態では、ｎは、０である。一部の実施形態では、ｎは、１である。一部の実施形態では、ｎは、２である。一部の実施形態では、ｎは、３である。一部の実施形態では、ｎは、０または１である。一部の実施形態では、ｎは、１または２である。一部の実施形態では、ｎは、２または３である。一部の実施形態では、ｎは、０、１、または２である。一部の実施形態では、ｎは、１、２、または３である。一部の実施形態では、ｎは、以下の表１に図示されているものから選択される。

【0100】

上記の説明は、式Ｉ－Ａの化合物に関する複数の実施形態を記載している。本特許出願は、特に、実施形態のすべての組合せを企図する。

【0101】

一部の実施形態では、本発明は、表１の化合物のうちの１つから選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。一部の実施形態では、本発明は、表１のＩ－３～Ｉ－２１から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。

【0102】

式Ｉ－Ｂについて上記で概して定義されている通り、Ｒ^１は、ハロゲンである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｆである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃｌである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｂｒである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｉである。

【0103】

式Ｉ－Ｂについて上記で概して定義されている通り、Ｒ^２は、水素、Ｃ_１～４アルキル、またはＣ_３～５シクロアルキルである。

【0104】

一部の実施形態では、Ｒ^２は、水素またはＣ_１～４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ_１～４アルキルまたはＣ_３～５シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^２は、水素である。一部の実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ_１～４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^２は、メチルまたはエチルである。一部の実施形態では、Ｒ^２は、メチルである。一部の実施形態では、Ｒ^２は、Ｃ_３～５シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^２は、シクロプロピルである。

【0105】

一部の実施形態では、式Ｉ－Ｂの化合物は、

【化11】

または薬学的に許容されるその塩である。

【0106】

一部の実施形態では、式Ｉ－Ｂの化合物は、

【化12】

または薬学的に許容されるその塩以外である。

【0107】

別の態様では、本発明は、表１の化合物のうちの１つから選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。別の態様では、本発明は、式Ｉ、Ｉ－ＡもしくはＩ－Ｂの化合物、例えば表１に図示されている化合物のモノホスフェート、ジホスフェートまたはトリホスフェート、または薬学的に許容されるその塩、あるいはそのプロドラッグを提供する。一部の実施形態では、モノホスフェート、ジホスフェートまたはトリホスフェートのプロドラッグは、対応する一、二、または三リン酸エステル、例えばそのアルキルエステルまたはフェニルエステルである。ホスフェートの例示的なプロドラッグは、米国特許第９，７２４，３６０号に記載されており、その内容は、参照により本明細書に組み込まれる。

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【表1-4】

【表1-5】

【0108】

例示的な合成方法
上記で記載される通り、本発明は、式Ｉ、Ｉ－Ａ、またはＩ－Ｂの化合物および薬学的に許容されるその塩を合成する方法を提供する。一部の実施形態では、本化合物は、概して下記のスキームＩに従って調製される。
スキームＩ

【化13】

【0109】

上記スキームＩでは、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^２Ａ、ＰＧ^１、ＰＧ^２、ＰＧ^３、およびＰＧ^４のそれぞれは、単独でも組合せでも、本明細書の実施形態で定義され、記載されている通りである。

【0110】

当技術分野で周知の有機化学および合成の一般原則は、例えば、"Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999、"March's Advanced Organic Chemistry", 5^th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001、および"Comprehensive Organic Synthesis", 2^nd Ed., Ed.: Knochel, P. and Molander, G.A., Elsevier, Amsterdam: 2014に記載されており、それぞれの内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0111】

一態様では、本発明は、上記スキームＩに図示されているステップに従って、式ＣのＮが保護されたアデニン２－チオエーテルおよび２－エーテル核酸塩基を調製するための方法を提供する。ステップＳ－１において、式Ｒ^１－Ｘ－Ｈのチオールまたはアルコールを、式Ｅのアデニン核酸塩基とカップリングする。一部の実施形態では、カップリングは、好適な塩基の存在下で実施される。代替として、式Ｒ^１－Ｘ－Ｍ（ここで、Ｍは、金属原子、例えばナトリウムまたはカリウムである）の対応するチオールまたはアルコール金属塩を、式Ｅのアデニン核酸塩基とカップリングする。

【0112】

式ＥのＬＧ^１基は、好適な脱離基である。好適な脱離基は、例えば、上記で記載される参考文献に記載されている通り、当技術分野で周知である。そのような脱離基には、ハロゲン、アルコキシ、スルホニルオキシ（sulphonyloxy）、必要に応じて置換されるアルキルスルホニルオキシ（alkylsulphonyloxy）、必要に応じて置換されるアルケニルスルホニルオキシ、必要に応じて置換されるアリールスルホニルオキシ、およびジアゾニウム部分が含まれるが、それらに限定されない。好適な脱離基の例として、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、メタンスルホニル（メシル）、トシル、トリフレート、ニトロ－フェニルスルホニル（ノシル）、およびブロモ－フェニルスルホニル（ブロシル）が挙げられる。ある特定の実施形態では、ＬＧ^１は、クロロ、フルオロ、またはトリフレートである。ある特定の実施形態では、ＬＧ^１は、クロロである。一部の実施形態では、上記式ＩまたはＩ－Ｂにおいて－Ｘ－Ｒ^１がハロゲンである場合、ステップＳ－１は省略される（ＬＧ^１は、ハロゲン、例えば、クロロであり、いかなる化学変換も受ける必要がない）。

【0113】

ステップＳ－２において、アデニン２－ハロ、２－チオエーテル、または２－エーテル核酸塩基Ｄを保護して、式ＣのＮが保護されたアデニン２－ハロ、２－チオエーテルまたは２－エーテル核酸塩基を得る。

【0114】

式ＣおよびＡのＰＧ^１基は、好適なアミノ保護基である。好適なアミノ保護基は、当技術分野で周知であり、それには、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3^rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳述されているものが含まれ、その全体は参照により本明細書に組み込まれる。結合している－Ｎ（Ｒ^２Ａ）－部分と一緒になった好適なアミノ保護基には、アラルキルアミン、カルバメート、アリルアミン、アミド等が含まれるが、それらに限定されない。式ＣおよびＡのＰＧ^１基の例として、ｔ－ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、エチルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、トリクロロエチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキソカルボニル（ＣＢＺ）、アリル、ベンジル（Ｂｎ）、フルオレニルメチルカルボニル（Ｆｍｏｃ）、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、フェニルアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル等が挙げられる。一部の実施形態では、ＰＧ^１は、酸に不安定なアミノ保護基である。一部の実施形態では、ＰＧ^１は、それが結合している－Ｎ（Ｒ^２Ａ）－部分と一緒になって、酸に不安定なカルバメートである。一部の実施形態では、ＰＧ^１は、ＢＯＣである。

【0115】

当業者は、核酸塩基ＤのＲ^２が水素である場合、核酸塩基ＣのＲ^２Ａは、反応条件（例えば、保護基試薬に対する核酸塩基Ｄの化学量論量）に応じて、水素（核酸塩基Ｄへの単一保護基の付加から）または好適なアミノ保護基（核酸塩基Ｄへの第２の保護基の付加から）であり得ることを認識されよう。したがって、一部の実施形態では、Ｒ^２Ａは、水素である。他の実施形態では、Ｒ^２Ａは、好適なアミノ保護基である。一部の実施形態では、Ｒ^２Ａは、酸に不安定なアミノ保護基である。一部の実施形態では、Ｒ^２Ａは、それが結合している－Ｎ（ＰＧ^１）－部分と一緒になって、酸に不安定なカルバメートである。一部の実施形態では、Ｒ^２Ａは、ＢＯＣである。一部の実施形態では、ＰＧ^１およびＲ^２Ａは、それぞれＢＯＣである。他の実施形態では、Ｒ^２ＡおよびＰＧ^１は、一緒になって、好適な二価の窒素保護基、例えばフタルイミドまたはテトラメチルスクシンイミドを形成する。一部の実施形態では、Ｒ^２ＡおよびＰＧ^１は、それらが結合する窒素と一緒になって、フタルイミドを形成する。

【0116】

ステップＳ－３において、式ＣのＮが保護されたアデニン２－ハロ、２－チオエーテルまたは２－エーテル核酸塩基は、保護された（Ｎ）－メタノカルバ糖アナログＢとのカップリングを受けて、（Ｎ）－メタノカルバヌクレオシドアナログＡをもたらす。一部の実施形態では、カップリングは、光延タイプの条件下で実施される。

【0117】

式ＢおよびＡのＰＧ^２、ＰＧ^３、およびＰＧ^４基のそれぞれは、独立に、好適なヒドロキシル保護基である。好適なヒドロキシル保護基は、当技術分野で周知であり、それには、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3^rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳述されているものが含まれ、その全体は参照により本明細書に組み込まれる。ある特定の実施形態では、結合している酸素原子と一緒になったＰＧ^２、ＰＧ^３、およびＰＧ^４のそれぞれは、独立に、エステル、エーテル、シリルエーテル、アルキルエーテル、アリールアルキルエーテル、およびアルコキシアルキルエーテルから選択される。そのようなエステルの例として、ギ酸エステル、酢酸エステル、炭酸エステル、およびスルホン酸エステルが挙げられる。特定の例として、ギ酸エステル、ベンゾイルギ酸エステル、クロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、ｐ－クロロフェノキシ酢酸エステル、３－フェニルプロピオン酸エステル、４－オキソペンタン酸エステル、４，４－（エチレンジチオ）ペンタン酸エステル、ピバル酸エステル（トリメチルアセチル）、クロトン酸エステル、４－メトキシ－クロトン酸エステル、安息香酸エステル、ｐ－ベンジル安息香酸エステル、２，４，６－トリメチル安息香酸エステル、または炭酸エステル、例えばメチル、９－フルオレニルメチル、エチル、２，２，２－トリクロロエチル、２－（トリメチルシリル）エチル、２－（フェニルスルホニル）エチル、ビニル、アリル、およびｐ－ニトロベンジルが挙げられる。そのようなシリルエーテルの例として、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル、ｔ－ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリル、および他のトリアルキルシリルエーテルが挙げられる。アルキルエーテルには、メチル、ｔ－ブチル、アリル、およびアリルオキシカルボニルエーテルまたは誘導体が含まれる。アルコキシアルキルエーテルには、アセタール、例えばメトキシメチル、メチルチオメチル、（２－メトキシエトキシ）メチル、ベンジルオキシメチル、ベータ－（トリメチルシリル）エトキシメチル、およびテトラヒドロピラニルエーテルが含まれる。アリールアルキルエーテルの例として、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル（ＭＰＭ）、３，４－ジメトキシベンジル、ｏ－ニトロベンジル、ｐ－ニトロベンジル、ｐ－ハロベンジル、２，６－ジクロロベンジル、ｐ－シアノベンジル、トリチル、２－および４－ピコリルが挙げられる。

【0118】

一部の実施形態では、ＰＧ^２、ＰＧ^３、およびＰＧ^４のそれぞれは、独立に、酸に不安定なヒドロキシル保護基である。

【0119】

一部の実施形態では、ＰＧ^４は、それが結合する酸素原子と一緒になって、シリルエーテルまたはアリールアルキルエーテルである。一部の実施形態では、ＰＧ^４は、それが結合している酸素原子と一緒になって、酸に不安定なシリルエーテルまたは酸に不安定なアリールアルキルエーテルである。一部の実施形態では、ＰＧ^４は、トリチルまたは置換トリチルである。一部の実施形態では、ＰＧ^４は、トリチル、モノメトキシトリチル、またはジメトキシトリチルである。一部の実施形態では、ＰＧ^４は、トリチルである。一部の実施形態では、ＰＧ^４は、それが結合している酸素原子と一緒になって、シリルエーテルである。一部の実施形態では、ＰＧ^４は、それが結合している酸素原子と一緒になって、酸に不安定なシリルエーテルである。一部の実施形態では、ＰＧ^４は、トリエチルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル、ｔ－ブチルジフェニルシリル、またはトリイソプロピルシリルである。一部の実施形態では、ＰＧ^４は、ｔ－ブチルジメチルシリルである。

【0120】

一部の実施形態では、ＰＧ^２およびＰＧ^３は、それらが結合する酸素原子と一緒になって、ジオール保護基、例えば環式アセタールまたはケタールを形成する。そのような基には、メチレン、エチリデン、ベンジリデン、イソプロピリデン、シクロヘキシリデン、およびシクロペンチリデン、シリレン誘導体、例えばジ－ｔ－ブチルシリレンおよび１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニリデン誘導体、環式カーボネート、および環式ボロネートが含まれる。一部の実施形態では、ＰＧ^２およびＰＧ^３は、それらが結合する酸素原子と一緒になって、環式ケタールを形成する。一部の実施形態では、ＰＧ^２およびＰＧ^３は、それらが結合する酸素原子と一緒になって、アセトニド、シクロヘキシリデン、またはシクロペンチリデンを形成する。一部の実施形態では、ＰＧ^２およびＰＧ^３は、それらが結合する酸素原子と一緒になって、アセトニドを形成する。

【0121】

ステップＳ－４において、（Ｎ）－メタノカルバヌクレオシドアナログＡを脱保護して、式Ｉ、Ｉ－Ａ、またはＩ－Ｂの化合物を得る。当業者は、ＰＧ^１、ＰＧ^２、ＰＧ^３、およびＰＧ^４のそれぞれを脱保護するために必要な条件が、同じであっても異なっていてもよいことを認識されよう。条件の２つ以上の組が、ＰＧ^１、ＰＧ^２、ＰＧ^３、およびＰＧ^４の４つすべてを除去するために必要である場合、脱保護ステップは、中間体の単離を用いて、またはそれなしに行うことができ、ここでＰＧ^１、ＰＧ^２、ＰＧ^３、およびＰＧ^４の１つまたは複数（しかしすべてではない）が脱保護された。

【0122】

ある特定の実施形態では、ＰＧ^１、ＰＧ^２、ＰＧ^３、およびＰＧ^４の４つすべてが、酸加水分解によって除去される。化合物Ａの酸脱保護の際に、式Ｉ、Ｉ－Ａ、またはＩ－Ｂの塩が形成されることを理解されよう。例えば、化合物Ａの酸脱保護が、塩酸を用いて実施される場合には、式Ｉ、Ｉ－Ａ、またはＩ－Ｂの化合物は、塩酸塩として形成され得る。同様に、化合物Ａの酸脱保護が、トリフルオロ酢酸を用いて実施される場合には、式Ｉ、Ｉ－Ａ、またはＩ－Ｂの化合物は、トリフルオロ酢酸塩として形成され得る。当業者は、酸に不安定な保護基を除去するために、多種多様な酸が有用であり、したがって式Ｉ、Ｉ－Ａ、またはＩ－Ｂの化合物の多種多様な塩形態が企図されることを認識されるはずである。

【0123】

さらに、式Ｉ、Ｉ－Ａ、またはＩ－Ｂの化合物の様々な塩形態を、多種多様な好適な塩基のいずれかで処理することによって、式Ｉ、Ｉ－Ａ、またはＩ－Ｂの遊離塩基が得られ得ることを理解されよう。好適な塩基には、金属炭酸塩、金属アルコキシド、金属水酸化物、および塩基性樹脂が含まれる。例えば、一部の実施形態では、塩基は、炭酸ナトリウムである。一部の実施形態では、塩基は、水酸化ナトリウムである。一部の実施形態では、塩基は、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ樹脂である。

【0124】

一態様によれば、本発明は、式Ｉの化合物

【化14】

または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１～８アルキル、－（Ｃ_１～４アルキレン）－Ａｒ、－（Ｃ_１～４アルキレン）－Ｃｙ、Ｃ_２～８アルケニル、－（Ｃ_２～４アルケニレン）－Ａｒ、－（Ｃ_２～４アルケニレン）－Ｃｙ、Ｃ_２～８アルキニル、－（Ｃ_２～４アルキニレン）－Ａｒ、－（Ｃ_２～４アルキニレン）－Ｃｙ、フェニル、Ｃｙ、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を有している５～６員の単環式芳香族複素環であり、そのそれぞれは、Ｒ^３でｎ回置換されており、
Ａｒは、フェニル、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を有している５～６員の単環式芳香族複素環であり、
Ｃｙは、３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、７～１２員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式炭素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有している３～６員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環であり、
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１～４アルキル、またはＣ_３～５シクロアルキルであり、前記Ｃ_１～４アルキルおよびＣ_３～５シクロアルキルは、１、２、または３個の重水素またはハロゲン原子で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^３は、独立に、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｏ－（Ｃ_１～４アルキル）、－ＯＨ、－Ｓ－（Ｃ_１～４アルキル）、または－ＳＨであり、
Ｘは、ＳまたはＯであり、
ｎは、０、１、２、または３である］
を調製する方法であって、
（ａ）式Ａの化合物

【化15】

［式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１～８アルキル、－（Ｃ_１～４アルキレン）－Ａｒ、－（Ｃ_１～４アルキレン）－Ｃｙ、Ｃ_２～８アルケニル、－（Ｃ_２～４アルケニレン）－Ａｒ、－（Ｃ_２～４アルケニレン）－Ｃｙ、Ｃ_２～８アルキニル、－（Ｃ_２～４アルキニレン）－Ａｒ、－（Ｃ_２～４アルキニレン）－Ｃｙ、フェニル、Ｃｙ、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を有している５～６員の単環式芳香族複素環であり、そのそれぞれは、Ｒ^３でｎ回置換されており、またはＲ^１は、Ｘが共有結合である場合、ハロゲンであり、
Ａｒは、フェニル、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を有している５～６員の単環式芳香族複素環であり、
Ｃｙは、３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、７～１２員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式炭素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有している３～６員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環であり、
Ｒ^２Ａは、好適なアミノ保護基もしくはＲ^２であるか、またはＲ^２ＡおよびＰＧ^１は、一緒になって、好適な二価の窒素保護基を形成し、
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１～４アルキル、またはＣ_３～５シクロアルキルであり、前記Ｃ_１～４アルキルおよびＣ_３～５シクロアルキルは、１、２、または３個の重水素またはハロゲン原子で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^３は、独立に、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｏ－（Ｃ_１～４アルキル）、－ＯＨ、－Ｓ－（Ｃ_１～４アルキル）、または－ＳＨであり、
Ｘは、ＳもしくはＯであるか、またはＸは、Ｒ^１がハロゲンである場合、共有結合であり、
ｎは、０、１、２、または３であり、
ＰＧ^１は、好適なアミノ保護基であるか、またはＲ^２Ａと一緒になって、好適な二価の窒素保護基を形成し、
ＰＧ^２、ＰＧ^３、およびＰＧ^４のそれぞれは、独立に、好適なヒドロキシル保護基である］
を提供するステップと、
（ｂ）前記式Ａの化合物を脱保護して、前記式Ｉの化合物を形成するステップと
を含む、方法を提供する。

【0125】

一部の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ａｒ、Ｃｙ、Ｘ、およびｎのそれぞれは、単独でも組合せでも、上記の式Ｉの化合物の説明において定義され、本明細書の実施形態で記載されている通りである。一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ－Ａの化合物であり、ここでＲ^２、Ｒ^３、Ｘ、およびｎのそれぞれは、単独でも組合せでも、上記の式Ｉ－Ａの化合物の説明において定義され、本明細書の実施形態で記載されている通りである。一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ－Ｂの化合物であり、ここでＲ^１、Ｒ^２、Ｘ、およびｎのそれぞれは、単独でも組合せでも、上記の式Ｉ－Ｂの化合物の説明において定義され、本明細書の実施形態で記載されている通りである。

【0126】

例えば、一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_１～８アルキル、－（Ｃ_１～２アルキレン）－フェニル、－（Ｃ_１～２アルキレン）－（Ｃ_３～５シクロアルキル）、またはＣ_３～８シクロアルキルであり、そのそれぞれは、Ｒ^３でｎ回置換されている。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｒ^３でｎ回置換されているＣ_１～８アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_１～８アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、メチルまたはエチルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、メチルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、エチルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、ハロゲンであり、Ｘは、共有結合である。

【0127】

一部の実施形態では、Ｒ^２は、水素、Ｃ_１～４アルキル、またはＣ_３～５シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^２は、水素である。

【0128】

一部の実施形態では、Ｘは、Ｓである。一部の実施形態では、Ｘは、Ｏである。一部の実施形態では、Ｘは、共有結合であり、Ｒ^１は、ハロゲン、例えばＦまたはＣｌである。

【0129】

一部の実施形態では、ｎは、０である。

【0130】

一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、

【化16】

または薬学的に許容されるその塩である。一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、

【化17】

である。一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、

【化18】

または薬学的に許容されるその塩である。一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、

【化19】

である。

【0131】

上記で概して定義されている通り、Ｒ^２Ａは、好適なアミノ保護基もしくはＲ^２であるか、またはＲ^２ＡおよびＰＧ^１は、一緒になって、好適な二価の窒素保護基を形成する。

【0132】

一部の実施形態では、Ｒ^２Ａは、好適なアミノ保護基またはＲ^２である。一部の実施形態では、Ｒ^２Ａは、酸に不安定なアミノ保護基、水素、Ｃ_１～４アルキル、またはＣ_３～５シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^２Ａは、ＢＯＣまたは水素である。

【0133】

一部の実施形態では、Ｒ^２Ａは、好適なアミノ保護基である。一部の実施形態では、Ｒ^２Ａは、酸に不安定なアミノ保護基である。一部の実施形態では、Ｒ^２Ａは、それが結合している－Ｎ（ＰＧ^１）－部分と一緒になって、酸に不安定なカルバメートである。一部の実施形態では、Ｒ^２Ａは、ＢＯＣである。

【0134】

一部の実施形態では、Ｒ^２Ａは、Ｒ^２である。一部の実施形態では、Ｒ^２Ａは、水素、Ｃ_１～４アルキル、またはＣ_３～５シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^２Ａは、水素である。一部の実施形態では、Ｒ^２Ａは、Ｃ_１～４アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^２Ａは、Ｃ_３～５シクロアルキルである。

【0135】

一部の実施形態では、Ｒ^２ＡおよびＰＧ^１は、一緒になって、好適な二価の窒素保護基を形成する。一部の実施形態では、Ｒ^２ＡおよびＰＧ^１は、それらが結合する窒素と一緒になって、フタルイミドを形成する。一部の実施形態では、Ｒ^２ＡおよびＰＧ^１は、それらが結合する窒素と一緒になって、テトラメチルスクシンイミドを形成する。一部の実施形態では、ＰＧ^１およびＲ^２Ａは、それぞれＢＯＣである。

【0136】

上記で概して定義されている通り、ＰＧ^１は、好適なアミノ保護基であるか、またはＲ^２Ａと一緒になって、好適な二価の窒素保護基を形成する。結合している－Ｎ（Ｒ^２Ａ）－部分と一緒になった好適なアミノ保護基には、アラルキルアミン、カルバメート、アリルアミン、アミド等が含まれるが、それらに限定されない。ＰＧ^１基の例として、ｔ－ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、エチルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、トリクロロエチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキソカルボニル（ＣＢＺ）、アリル、ベンジル（Ｂｎ）、フルオレニルメチルカルボニル（Ｆｍｏｃ）、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、フェニルアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル等が挙げられる。一部の実施形態では、ＰＧ^１は、酸に不安定なアミノ保護基である。一部の実施形態では、ＰＧ^１は、それが結合している－Ｎ（Ｒ^２Ａ）－部分と一緒になって、カルバメートである。一部の実施形態では、ＰＧ^１は、それが結合している－Ｎ（Ｒ^２Ａ）－部分と一緒になって、酸に不安定なカルバメートである。一部の実施形態では、ＰＧ^１は、ＢＯＣである。

【0137】

上記で概して定義されている通り、ＰＧ^２、ＰＧ^３、およびＰＧ^４のそれぞれは、独立に、好適なヒドロキシル保護基である。好適なヒドロキシル保護基は、当技術分野で周知であり、それには、Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3^rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳述されているものが含まれ、その全体は参照により本明細書に組み込まれる。ある特定の実施形態では、結合している酸素原子と一緒になったＰＧ^２、ＰＧ^３、およびＰＧ^４のそれぞれは、独立に、エステル、エーテル、シリルエーテル、アルキルエーテル、アリールアルキルエーテル、およびアルコキシアルキルエーテルから選択される。そのようなエステルの例として、ギ酸エステル、酢酸エステル、炭酸エステル、およびスルホン酸エステルが挙げられる。特定の例として、ギ酸エステル、ベンゾイルギ酸エステル、クロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、ｐ－クロロフェノキシ酢酸エステル、３－フェニルプロピオン酸エステル、４－オキソペンタン酸エステル、４，４－（エチレンジチオ）ペンタン酸エステル、ピバル酸エステル（トリメチルアセチル）、クロトン酸エステル、４－メトキシ－クロトン酸エステル、安息香酸エステル、ｐ－ベンジル安息香酸エステル、２，４，６－トリメチル安息香酸エステル、または炭酸エステル、例えばメチル、９－フルオレニルメチル、エチル、２，２，２－トリクロロエチル、２－（トリメチルシリル）エチル、２－（フェニルスルホニル）エチル、ビニル、アリル、およびｐ－ニトロベンジルが挙げられる。そのようなシリルエーテルの例として、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル、ｔ－ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリル、および他のトリアルキルシリルエーテルが挙げられる。アルキルエーテルには、メチル、ｔ－ブチル、アリル、およびアリルオキシカルボニルエーテルまたは誘導体が含まれる。アルコキシアルキルエーテルには、アセタール、例えばメトキシメチル、メチルチオメチル、（２－メトキシエトキシ）メチル、ベンジルオキシメチル、ベータ－（トリメチルシリル）エトキシメチル、およびテトラヒドロピラニルエーテルが含まれる。アリールアルキルエーテルの例として、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル（ＭＰＭ）、３，４－ジメトキシベンジル、ｏ－ニトロベンジル、ｐ－ニトロベンジル、ｐ－ハロベンジル、２，６－ジクロロベンジル、ｐ－シアノベンジル、トリチル、２－および４－ピコリルが挙げられる。

【0138】

一部の実施形態では、ＰＧ^２、ＰＧ^３、およびＰＧ^４のそれぞれは、独立に、酸に不安定なヒドロキシル保護基である。

【0139】

一部の実施形態では、ＰＧ^２およびＰＧ^３は、それらが結合する酸素原子と一緒になって、ジオール保護基、例えば環式アセタールまたはケタールを形成する。そのような基には、メチレン、エチリデン、ベンジリデン、イソプロピリデン、シクロヘキシリデン、およびシクロペンチリデン、シリレン誘導体、例えばジ－ｔ－ブチルシリレンおよび１，１，３，３－テトライソプロピルジシロキサニリデン誘導体、環式カーボネート、および環式ボロネートが含まれる。一部の実施形態では、ＰＧ^２およびＰＧ^３は、それらが結合する酸素原子と一緒になって、環式ケタールを形成する。一部の実施形態では、ＰＧ^２およびＰＧ^３は、それらが結合する酸素原子と一緒になって、アセトニド、シクロヘキシリデン、またはシクロペンチリデンを形成する。一部の実施形態では、ＰＧ^２およびＰＧ^３は、それらが結合する酸素原子と一緒になって、アセトニドを形成する。

【0140】

一部の実施形態では、ＰＧ^４は、それが結合する酸素原子と一緒になって、シリルエーテルまたはアリールアルキルエーテルである。一部の実施形態では、ＰＧ^４は、それが結合している酸素原子と一緒になって、酸に不安定なシリルエーテルまたは酸に不安定なアリールアルキルエーテルである。一部の実施形態では、ＰＧ^４は、トリチルまたは置換トリチルである。一部の実施形態では、ＰＧ^４は、トリチル、モノメトキシトリチル、またはジメトキシトリチルである。一部の実施形態では、ＰＧ^４は、トリチルである。一部の実施形態では、ＰＧ^４は、それが結合している酸素原子と一緒になって、シリルエーテルである。一部の実施形態では、ＰＧ^４は、それが結合している酸素原子と一緒になって、酸に不安定なシリルエーテルである。一部の実施形態では、ＰＧ^４は、トリエチルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル、ｔ－ブチルジフェニルシリル、またはトリイソプロピルシリルである。一部の実施形態では、ＰＧ^４は、ｔ－ブチルジメチルシリルである。

【0141】

当業者は、ＰＧ^１、ＰＧ^２、ＰＧ^３、およびＰＧ^４のそれぞれを脱保護するために必要な条件が、同じであっても異なっていてもよいことを認識されよう。条件の２つ以上の組が、ＰＧ^１、ＰＧ^２、ＰＧ^３、およびＰＧ^４の４つすべてを除去するために必要である場合、脱保護ステップは、中間体の単離を用いて、またはそれなしに行うことができ、ここでＰＧ^１、ＰＧ^２、ＰＧ^３、およびＰＧ^４の１つまたは複数（しかしすべてではない）が脱保護された。

【0142】

一部の実施形態では、ステップ（ｂ）における脱保護は、前記式Ａの化合物を好適な酸で処理することによって達成される。そのような好適な酸は、当技術分野で周知であり、それには、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸もしくは過塩素酸、または有機酸、例えば酢酸、ハロ酢酸、安息香酸、アルキルスルホン酸もしくはアリールスルホン酸が含まれる。一部の実施形態では、ステップ（ｂ）における脱保護は、前記式Ａの化合物を塩酸で処理することによって達成される。一部の実施形態では、ステップ（ｂ）における脱保護は、前記式Ａの化合物をトリフルオロ酢酸で処理することによって達成される。

【0143】

式Ａの化合物の酸脱保護の際に、式Ｉの化合物の塩が形成されることを理解されよう。例えば、化合物Ａの酸脱保護が、塩酸を用いて実施される場合には、式Ｉの化合物は、塩酸塩として形成され得る。同様に、化合物Ａの酸脱保護が、トリフルオロ酢酸を用いて実施される場合には、式Ｉの化合物は、トリフルオロ酢酸塩として形成され得る。当業者は、酸に不安定な保護基を除去するために、多種多様な酸が有用であり、したがって式Ｉの化合物の多種多様な塩形態が企図されることを認識されるはずである。

【0144】

一部の実施形態では、ステップ（ｂ）における好適な酸を用いる脱保護は、好適な溶媒中で実施される。脱保護ステップ（ｂ）中に使用するのに好適な溶媒の例として、極性溶媒、例えばアルキルアルコール、例えばＣ_１～Ｃ_４アルコール（例えば、エタノール、メタノール、２－プロパノール）、水、エーテル（例えば、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン）、およびそれらの組合せが挙げられる。ある特定の実施形態では、好適な溶媒は、Ｃ_１～Ｃ_４アルコール（例えば、メタノール、エタノール、または２－プロパノール）、水、またはそれらの組合せである。ある特定の実施形態では、好適な溶媒は、メタノール、水、またはそれらの組合せである。

【0145】

一部の実施形態では、方法は、（ｃ）式Ｉの化合物の塩を好適な塩基で処理して、式Ｉの遊離塩基化合物を形成するステップをさらに含む。好適な塩基には、金属炭酸塩、金属アルコキシド、金属水酸化物、および塩基性樹脂が含まれる。例えば、一部の実施形態では、塩基は、炭酸ナトリウムである。一部の実施形態では、塩基は、水酸化ナトリウムである。一部の実施形態では、塩基は、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ樹脂である。一部の実施形態では、塩基は、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ樹脂－９３である。

【0146】

一部の実施形態では、ステップ（ｃ）は、好適な溶媒中で実施される。ステップ（ｃ）における遊離塩基形成中に使用するのに好適な溶媒の例として、極性溶媒、例えばアルキルアルコール、例えばＣ_１～Ｃ_４アルコール（例えば、エタノール、メタノール、２－プロパノール）、水、エーテル（例えば、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン）、およびそれらの組合せが挙げられる。ある特定の実施形態では、好適な溶媒は、Ｃ_１～Ｃ_４アルコール（例えば、メタノール、エタノール、または２－プロパノール）、水、またはそれらの組合せである。ある特定の実施形態では、好適な溶媒は、メタノール、水、またはそれらの組合せである。

【0147】

別の態様では、本発明は、式Ａの化合物

【化20】

［式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１～８アルキル、－（Ｃ_１～４アルキレン）－Ａｒ、－（Ｃ_１～４アルキレン）－Ｃｙ、Ｃ_２～８アルケニル、－（Ｃ_２～４アルケニレン）－Ａｒ、－（Ｃ_２～４アルケニレン）－Ｃｙ、Ｃ_２～８アルキニル、－（Ｃ_２～４アルキニレン）－Ａｒ、－（Ｃ_２～４アルキニレン）－Ｃｙ、フェニル、Ｃｙ、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を有している５～６員の単環式芳香族複素環であり、そのそれぞれは、Ｒ^３でｎ回置換されており、またはＲ^１は、Ｘが共有結合である場合、ハロゲンであり、
Ａｒは、フェニル、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を有している５～６員の単環式芳香族複素環であり、
Ｃｙは、３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、７～１２員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式炭素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有している３～６員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環であり、
Ｒ^２Ａは、好適なアミノ保護基もしくはＲ^２であるか、またはＲ^２ＡおよびＰＧ^１は、一緒になって、好適な二価の窒素保護基を形成し、
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１～４アルキル、またはＣ_３～５シクロアルキルであり、前記Ｃ_１～４アルキルおよびＣ_３～５シクロアルキルは、１、２、または３個の重水素またはハロゲン原子で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^３は、独立に、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｏ－（Ｃ_１～４アルキル）、－ＯＨ、－Ｓ－（Ｃ_１～４アルキル）、または－ＳＨであり、
Ｘは、ＳもしくはＯであるか、またはＸは、Ｒ^１がハロゲンである場合、共有結合であり、
ｎは、０、１、２、または３であり、
ＰＧ^１は、好適なアミノ保護基であるか、またはＲ^２Ａと一緒になって、好適な二価の窒素保護基を形成し、
ＰＧ^２、ＰＧ^３、およびＰＧ^４のそれぞれは、独立に、好適なヒドロキシル保護基である］
を調製する方法であって、
（ａ）式Ｃの化合物

【化21】

［式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１～８アルキル、－（Ｃ_１～４アルキレン）－Ａｒ、－（Ｃ_１～４アルキレン）－Ｃｙ、Ｃ_２～８アルケニル、－（Ｃ_２～４アルケニレン）－Ａｒ、－（Ｃ_２～４アルケニレン）－Ｃｙ、Ｃ_２～８アルキニル、－（Ｃ_２～４アルキニレン）－Ａｒ、－（Ｃ_２～４アルキニレン）－Ｃｙ、フェニル、Ｃｙ、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を有している５～６員の単環式芳香族複素環であり、そのそれぞれは、Ｒ^３でｎ回置換されており、またはＲ^１は、Ｘが共有結合である場合、ハロゲンであり、
Ａｒは、フェニル、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を有している５～６員の単環式芳香族複素環であり、
Ｃｙは、３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、７～１２員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式炭素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有している３～６員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環であり、
Ｒ^２Ａは、好適なアミノ保護基もしくはＲ^２であるか、またはＲ^２ＡおよびＰＧ^１は、一緒になって、好適な二価の窒素保護基を形成し、
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１～４アルキル、またはＣ_３～５シクロアルキルであり、前記Ｃ_１～４アルキルおよびＣ_３～５シクロアルキルは、１、２、または３個の重水素またはハロゲン原子で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^３は、独立に、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｏ－（Ｃ_１～４アルキル）、－ＯＨ、－Ｓ－（Ｃ_１～４アルキル）、または－ＳＨであり、
Ｘは、ＳもしくはＯであるか、またはＸは、Ｒ^１がハロゲンである場合、共有結合であり、
ｎは、０、１、２、または３であり、
ＰＧ^１は、好適なアミノ保護基であるか、またはＲ^２Ａと一緒になって、好適な二価の窒素保護基を形成する］
を提供するステップと、
（ｂ）前記式Ｃの化合物を、式Ｂの化合物

【化22】

［式中、ＰＧ^２、ＰＧ^３、およびＰＧ^４のそれぞれは、独立に、好適なヒドロキシル保護基である］
とカップリングして、前記式Ａの化合物を形成するステップと
を含む、方法を提供する。

【0148】

一部の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ａｒ、Ｃｙ、Ｘ、およびｎのそれぞれは、単独でも組合せでも、上記の式Ｉの化合物の説明において定義され、本明細書の実施形態で記載されている通りである。一部の実施形態では、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘ、およびｎのそれぞれは、単独でも組合せでも、上記の式Ｉ－Ａの化合物の説明において定義され、本明細書の実施形態で記載されている通りである。一部の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘ、およびｎのそれぞれは、単独でも組合せでも、上記の式Ｉ－Ｂの化合物の説明において定義され、本明細書の実施形態で記載されている通りである。一部の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３、ＰＧ^１、ＰＧ^２、ＰＧ^３、ＰＧ^４、Ａｒ、Ｃｙ、Ｘ、およびｎのそれぞれは、単独でも組合せでも、上記の式Ｉの化合物を調製する方法の説明において定義され、本明細書の実施形態で記載されている通りである。

【0149】

式Ｂの化合物は、例えば、Choi, Y.; Moon, H. R.; Yoshimura, Y.; Marquez, V. E. "Recent advances in the synthesis of conformationally locked nucleosides and their success in probing the critical question of conformational preferences by their biological targets." Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids 2003, Vol. 22, pp. 547-557、Michel BY, Strazewski P "Total syntheses of a conformationally locked north-type methanocarba puromycin analogue and a dinucleotide derivative." Chem. Eur. J. 2009, Vol. 15, pp. 6244-6257、およびTosh, D.K.; Padia, J.; Salvemini, D.; Jacobson, K.A. "Efficient, large-scale synthesis and preclinical studies of MRS5698, a highly selective A₃ adenosine receptor agonist that protects against chronic neuropathic pain." Purinergic Signalling 2015, Vol. 11, pp. 371-387に記載されている通り、当技術分野で周知の戦略および手順に従って調製することができ、それぞれの内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0150】

一部の実施形態では、ステップ（ｂ）におけるカップリングは、光延タイプの条件下で達成される。光延条件の様々な修正は、当技術分野で周知であり、例えば、"March's Advanced Organic Chemistry", 5^th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001、Downey, A. M. et al. "Direct One-Pot Synthesis of Nucleosides from Unprotected or 5-O-Monoprotected D-Ribose," Org. Lett. (2015) Vol. 17, pp. 4604-4607およびそれらにおける参考文献に記載されており、それぞれの内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0151】

一部の実施形態では、ステップ（ｂ）におけるカップリングは、好適なホスフィンおよび好適なアゾジカルボキシレート試薬の存在下で達成される。そのような好適なホスフィンは、当技術分野で周知であり、それには、アリールおよびアルキルホスフィンが含まれる。一部の実施形態では、好適なホスフィンは、トリフェニルホスフィンまたはトリブチルホスフィンである。一部の実施形態では、好適なホスフィンは、トリフェニルホスフィンである。好適なアゾジカルボキシレート試薬は、当技術分野で周知であり、それには、非置換ジアルキルアゾジカルボキシレート（例えば、ジエチル、ジ－イソプロピル、またはジ－ｔ－ブチルアゾジカルボキシレート）または置換ジアルキルアゾジカルボキシレート（例えば、ジ－２－メトキシエチルまたはジ－ｐ－ニトロベンジルアゾジカルボキシレート）が含まれる。一部の実施形態では、好適なアゾジカルボキシレートは、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）またはジ－イソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）である。一部の実施形態では、好適なアゾジカルボキシレートは、ジ－イソプロピルアゾジカルボキシレートである。

【0152】

一部の実施形態では、ステップ（ｂ）は、好適な溶媒中で実施される。好適な溶媒の例として、極性非プロトン性溶媒、例えばエーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、またはメチルｔ－ブチルエーテル）、アミド溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド）、およびニトリル（例えば、アセトニトリル）が挙げられる。一部の実施形態では、好適な溶媒は、エーテルである。一部の実施形態では、好適な溶媒は、テトラヒドロフランである。

【0153】

一部の実施形態では、ステップ（ｂ）は、好適な塩基の存在下で実施される。好適な塩基の例として、有機塩基（例えば、ＤＢＵ）、金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム）、および金属炭酸塩（例えば、炭酸セシウムまたは炭酸ナトリウム）が挙げられる。

【0154】

一部の実施形態では、式Ｆの化合物

【化23】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^３、ＰＧ^１、ＰＧ^２、ＰＧ^３、ＰＧ^４、Ａｒ、Ｃｙ、Ｘ、およびｎのそれぞれは、単独でも組合せでも、上記の式Ｉの化合物を調製する方法の説明において定義され、本明細書の実施形態で記載されている通りである］を実質的に含まない式Ａの化合物が提供される。一部の実施形態では、０．０５モル当量未満の式Ｆの化合物を含有する式Ａの化合物が提供される。一部の実施形態では、０．０１モル当量未満の式Ｆの化合物を含有する式Ａの化合物が提供される。一部の実施形態では、０．００５モル当量未満の式Ｆの化合物を含有する式Ａの化合物が提供される。一部の実施形態では、０．００１モル当量未満の式Ｆの化合物を含有する式Ａの化合物が提供される。式Ｆの化合物は、任意の適切な分析技術、例えば、クロマトグラフィー（例えば、高速液体クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ）を、適切な検出方法（例えば、紫外吸収または質量分析）または核磁気共鳴分光法と共に使用して、式Ａの化合物の試料において検出され得る。

【0155】

別の態様では、本発明は、式Ｃの化合物

【化24】

［式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１～８アルキル、－（Ｃ_１～４アルキレン）－Ａｒ、－（Ｃ_１～４アルキレン）－Ｃｙ、Ｃ_２～８アルケニル、－（Ｃ_２～４アルケニレン）－Ａｒ、－（Ｃ_２～４アルケニレン）－Ｃｙ、Ｃ_２～８アルキニル、－（Ｃ_２～４アルキニレン）－Ａｒ、－（Ｃ_２～４アルキニレン）－Ｃｙ、フェニル、Ｃｙ、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を有している５～６員の単環式芳香族複素環であり、そのそれぞれは、Ｒ^３でｎ回置換されており、またはＲ^１は、Ｘが共有結合である場合、ハロゲンであり、
Ａｒは、フェニル、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を有している５～６員の単環式芳香族複素環であり、
Ｃｙは、３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、７～１２員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式炭素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有している３～６員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環であり、
Ｒ^２Ａは、好適なアミノ保護基もしくはＲ^２であるか、またはＲ^２ＡおよびＰＧ^１は、一緒になって、好適な二価の窒素保護基を形成し、
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１～４アルキル、またはＣ_３～５シクロアルキルであり、前記Ｃ_１～４アルキルおよびＣ_３～５シクロアルキルは、１、２、または３個の重水素またはハロゲン原子で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^３は、独立に、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｏ－（Ｃ_１～４アルキル）、－ＯＨ、－Ｓ－（Ｃ_１～４アルキル）、または－ＳＨであり、
Ｘは、ＳもしくはＯであるか、またはＸは、Ｒ^１がハロゲンである場合、共有結合であり、
ｎは、０、１、２、または３であり、
ＰＧ^１は、好適なアミノ保護基であるか、またはＲ^２Ａと一緒になって、好適な二価の窒素保護基を形成する］
を調製する方法であって、
（ａ）式Ｄの化合物

【化25】

［式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１～８アルキル、－（Ｃ_１～４アルキレン）－Ａｒ、－（Ｃ_１～４アルキレン）－Ｃｙ、Ｃ_２～８アルケニル、－（Ｃ_２～４アルケニレン）－Ａｒ、－（Ｃ_２～４アルケニレン）－Ｃｙ、Ｃ_２～８アルキニル、－（Ｃ_２～４アルキニレン）－Ａｒ、－（Ｃ_２～４アルキニレン）－Ｃｙ、フェニル、Ｃｙ、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を有している５～６員の単環式芳香族複素環であり、そのそれぞれは、Ｒ^３でｎ回置換されており、またはＲ^１は、Ｘが共有結合である場合、ハロゲンであり、
Ａｒは、フェニル、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を有している５～６員の単環式芳香族複素環であり、
Ｃｙは、３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、７～１２員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式炭素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有している３～６員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環であり、
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１～４アルキル、またはＣ_３～５シクロアルキルであり、前記Ｃ_１～４アルキルおよびＣ_３～５シクロアルキルは、１、２、または３個の重水素またはハロゲン原子で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^３は、独立に、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｏ－（Ｃ_１～４アルキル）、－ＯＨ、－Ｓ－（Ｃ_１～４アルキル）、または－ＳＨであり、
Ｘは、ＳもしくはＯであるか、またはＸは、Ｒ^１がハロゲンである場合、共有結合であり、
ｎは、０、１、２、または３である］
を提供するステップと、
（ｂ）前記式Ｄの化合物を保護して、前記式Ｃの化合物を形成するステップと
を含む、方法を提供する。

【0156】

一部の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ａｒ、Ｃｙ、Ｘ、およびｎのそれぞれは、単独でも組合せでも、上記の式Ｉの化合物の説明において定義され、本明細書の実施形態で記載されている通りである。一部の実施形態では、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘ、およびｎのそれぞれは、単独でも組合せでも、上記の式Ｉ－Ａの化合物の説明において定義され、本明細書の実施形態で記載されている通りである。一部の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘ、およびｎのそれぞれは、単独でも組合せでも、上記の式Ｉ－Ｂの化合物の説明において定義され、本明細書の実施形態で記載されている通りである。一部の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３、ＰＧ^１、Ａｒ、Ｃｙ、Ｘ、およびｎのそれぞれは、単独でも組合せでも、上記の式Ｉの化合物を調製する方法の説明において定義され、本明細書の実施形態で記載されている通りである。

【0157】

一部の実施形態では、ステップ（ｂ）における保護は、前記式Ｄの化合物を、好適なジカーボネートで処理することによって達成される。好適なジカーボネートは、当技術分野で周知であり、ＰＧ^１が、それが結合している－Ｎ（Ｒ^２Ａ）－部分と一緒になってカルバメートである、式Ｃの化合物をもたらす。一部の実施形態では、好適なジカーボネートは、ＰＧ^１が、それが結合している－Ｎ（Ｒ^２Ａ）－部分と一緒になって酸に不安定なカルバメートである、式Ｃの化合物をもたらす。一部の実施形態では、好適なジカーボネートは、ＢＯＣ_２Ｏである。

【0158】

一部の実施形態では、式Ｄの化合物に対して、２．０モル当量超の好適なジカーボネートが使用される。一部の実施形態では、式Ｄの化合物に対して、３．０モル当量超の好適なジカーボネートが使用される。一部の実施形態では、式Ｄの化合物に対して、４．０モル当量超の好適なジカーボネートが使用される。一部の実施形態では、式Ｄの化合物に対して、約４．０モル当量の好適なジカーボネートが使用される。

【0159】

一部の実施形態では、ステップ（ｂ）は、好適な塩基の存在下で実施される。好適な塩基の例は、当技術分野で周知であり、ピリジン、置換ピリジン、およびアルキルアミン（例えば、トリエチルアミンまたはジ－イソプロピルエチルアミン）が挙げられる。一部の実施形態では、好適な塩基は、ピリジンまたは置換ピリジンである。一部の実施形態では、好適な塩基は、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジンである。一部の実施形態では、式Ｄの化合物に対して、１．０モル当量未満の好適な塩基が使用される。一部の実施形態では、式Ｄの化合物に対して、０．１～０．３モル当量の好適な塩基が使用される。一部の実施形態では、式Ｄの化合物に対して、約０．２モル当量の好適な塩基が使用される。一部の実施形態では、式Ｄの化合物に対して、１．０モル当量またはそれを超える好適な塩基が使用される。一部の実施形態では、式Ｄの化合物に対して、約２．０モル当量の好適な塩基が使用され、必要に応じて好適な塩基は、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）である。

【0160】

一部の実施形態では、ステップ（ｂ）は、好適な溶媒中で実施される。好適な溶媒の例は、当技術分野で周知であり、極性非プロトン性溶媒が挙げられる。一部の実施形態では、好適な溶媒は、エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはメチルｔ－ブチルエーテルである。一部の実施形態では、好適な溶媒は、テトラヒドロフランである。

【0161】

一部の実施形態では、前記式Ｄの化合物を好適なジカーボネートで処理することにより得られる生成物は、単離され、次に、好適な塩基および好適な溶媒でさらに処理されて、前記式Ｃの化合物を形成する。

【0162】

一部の実施形態では、好適な塩基は、塩基性水溶液である。一部の実施形態では、好適な塩基は、水酸化物、炭酸塩、または炭酸水素塩の水溶液である。一部の実施形態では、好適な塩基は、ＮａＯＨ水溶液である。一部の実施形態では、好適な塩基は、ＫＯＨ水溶液である。一部の実施形態では、好適な塩基は、ＮＨ_４ＯＨ水溶液である。一部の実施形態では、好適な塩基は、ＮａＨＣＯ_３水溶液である。一部の実施形態では、好適な塩基は、ＫＨＣＯ_３水溶液である。一部の実施形態では、好適な塩基は、Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液である。一部の実施形態では、好適な塩基は、Ｋ_２ＣＯ_３水溶液である。

【0163】

一部の実施形態では、好適な溶媒には、極性溶媒、例えばアルキルアルコール、例えばＣ_１～Ｃ_４アルコール（例えば、エタノール、メタノール、２－プロパノール）、水、エーテル（例えば、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン）、およびそれらの組合せが含まれる。一部の実施形態では、好適な溶媒は、Ｃ_１～Ｃ_４アルコール（例えば、メタノール、エタノール、２－プロパノール）、水、またはそれらの組合せである。一部の実施形態では、好適な溶媒は、メタノール、水、またはそれらの組合せである。一部の実施形態では、好適な溶媒は、メタノールである。一部の実施形態では、好適な溶媒は、テトラヒドロフランである。

【0164】

一部の実施形態では、ステップ（ｂ）における保護は、前記式Ｄの化合物を、好適な二価の窒素保護基を形成する好適な試薬で処理することによって達成される。好適な二価の窒素保護基を形成する好適な試薬は、当技術分野で周知であり、Ｒ^２ＡおよびＰＧ^１が一緒になって好適な二価の窒素保護基を形成している式Ｃの化合物をもたらす。一部の実施形態では、好適な試薬は、二酸無水物である。一部の実施形態では、好適な試薬は、無水フタル酸である。一部の実施形態では、好適な試薬は、フタロイルクロリドである。一部の実施形態では、好適な試薬は、無水テトラメチルコハク酸である。

【0165】

別の態様では、本発明は、式Ｄの化合物

【化26】

［式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１～８アルキル、－（Ｃ_１～４アルキレン）－Ａｒ、－（Ｃ_１～４アルキレン）－Ｃｙ、Ｃ_２～８アルケニル、－（Ｃ_２～４アルケニレン）－Ａｒ、－（Ｃ_２～４アルケニレン）－Ｃｙ、Ｃ_２～８アルキニル、－（Ｃ_２～４アルキニレン）－Ａｒ、－（Ｃ_２～４アルキニレン）－Ｃｙ、フェニル、Ｃｙ、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を有している５～６員の単環式芳香族複素環であり、そのそれぞれは、Ｒ^３でｎ回置換されており、
Ａｒは、フェニル、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を有している５～６員の単環式芳香族複素環であり、
Ｃｙは、３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、７～１２員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式炭素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有している３～６員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環であり、
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１～４アルキル、またはＣ_３～５シクロアルキルであり、前記Ｃ_１～４アルキルおよびＣ_３～５シクロアルキルは、１、２、または３個の重水素またはハロゲン原子で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^３は、独立に、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｏ－（Ｃ_１～４アルキル）、－ＯＨ、－Ｓ－（Ｃ_１～４アルキル）、または－ＳＨであり、
Ｘは、ＳまたはＯであり、
ｎは、０、１、２、または３である］
を調製する方法であって、
（ａ）式Ｅの化合物

【化27】

［式中、
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１～４アルキル、またはＣ_３～５シクロアルキルであり、前記Ｃ_１～４アルキルおよびＣ_３～５シクロアルキルは、１、２、または３個の重水素またはハロゲン原子で必要に応じて置換されており、
ＬＧ^１は、好適な脱離基である］
を提供するステップと、
（ｂ）前記式Ｅの化合物をカップリングして、前記式Ｄの化合物を形成するステップと
を含む、方法を提供する。

【0166】

一部の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ａｒ、Ｃｙ、Ｘ、およびｎのそれぞれは、単独でも組合せでも、上記の式Ｉの化合物の説明において定義され、本明細書の実施形態で記載されている通りである。一部の実施形態では、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘ、およびｎのそれぞれは、単独でも組合せでも、上記の式Ｉ－Ａの化合物の説明において定義され、本明細書の実施形態で記載されている通りである。一部の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ａｒ、Ｃｙ、Ｘ、およびｎのそれぞれは、単独でも組合せでも、上記の式Ｉの化合物を調製する方法の説明において定義され、本明細書の実施形態で記載されている通りである。

【0167】

上記で概して定義されている通り、ＬＧ^１は、好適な脱離基である。好適な脱離基は、例えば、"Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999、"March's Advanced Organic Chemistry", 5^th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001、および"Comprehensive Organic Synthesis", 2^nd Ed., Ed.: Knochel, P. and Molander, G.A., Elsevier, Amsterdam: 2014に記載されている通り、当技術分野で周知である。そのような脱離基には、ハロゲン、アルコキシ、スルホニルオキシ、必要に応じて置換されるアルキルスルホニルオキシ、必要に応じて置換されるアルケニルスルホニルオキシ、必要に応じて置換されるアリールスルホニルオキシ、およびジアゾニウム部分が含まれるが、それらに限定されない。好適な脱離基の例として、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、メタンスルホニル（メシル）、トシル、トリフレート、ニトロ－フェニルスルホニル（ノシル）、およびブロモ－フェニルスルホニル（ブロシル）が挙げられる。ある特定の実施形態では、ＬＧ^１は、クロロ、フルオロ、またはトリフレートである。ある特定の実施形態では、ＬＧ^１は、クロロである。

【0168】

一部の実施形態では、ステップ（ｂ）におけるカップリングは、前記式Ｅの化合物を、式Ｒ^１－Ｘ－Ｈのチオールまたはアルコールで処理することによって達成される。一部の実施形態では、カップリングは、好適な塩基の存在下で実施される。好適な塩基には、金属炭酸塩、金属アルコキシド、金属水酸化物、金属水素化物、および有機塩基が含まれる。例えば、一部の実施形態では、塩基は、炭酸セシウムである。一部の実施形態では、塩基は、炭酸ナトリウムである。一部の実施形態では、塩基は、水酸化ナトリウムである。一部の実施形態では、塩基は、水素化ナトリウムである。

【0169】

一部の実施形態では、ステップ（ｂ）におけるカップリングは、前記式Ｅの化合物を、式Ｒ^１－Ｘ－Ｍ（Ｍは金属原子である）のチオールまたはアルコール金属塩で処理することによって達成される。一部の実施形態では、Ｍは、ナトリウムである。一部の実施形態では、Ｍは、カリウムである。

【0170】

一部の実施形態では、ステップ（ｂ）は、好適な溶媒中で実施される。好適な溶媒の例として、極性溶媒、例えばアミド溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド）、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、またはメチルｔ－ブチルエーテル）、およびアルコール、例えばＣ_１～Ｃ_４アルコール（例えば、エタノール、メタノール、２－プロパノール）が挙げられる。一部の実施形態では、好適な溶媒は、アミド溶媒である。一部の実施形態では、好適な溶媒は、ジメチルホルムアミドである。

【0171】

例示的な合成中間体
上記で記載される通り、本発明は、式Ｉの化合物および薬学的に許容されるその塩を調製するのに有用な中間体を提供する。一態様では、本発明は、式Ａの化合物

【化28】

［式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１～８アルキル、－（Ｃ_１～４アルキレン）－Ａｒ、－（Ｃ_１～４アルキレン）－Ｃｙ、Ｃ_２～８アルケニル、－（Ｃ_２～４アルケニレン）－Ａｒ、－（Ｃ_２～４アルケニレン）－Ｃｙ、Ｃ_２～８アルキニル、－（Ｃ_２～４アルキニレン）－Ａｒ、－（Ｃ_２～４アルキニレン）－Ｃｙ、フェニル、Ｃｙ、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を有している５～６員の単環式芳香族複素環であり、そのそれぞれは、Ｒ^３でｎ回置換されており、またはＲ^１は、Ｘが共有結合である場合、ハロゲンであり、
Ａｒは、フェニル、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を有している５～６員の単環式芳香族複素環であり、
Ｃｙは、３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、７～１２員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式炭素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有している３～６員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環であり、
Ｒ^２Ａは、好適なアミノ保護基もしくはＲ^２であるか、またはＲ^２ＡおよびＰＧ^１は、一緒になって、好適な二価の窒素保護基を形成し、
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１～４アルキル、またはＣ_３～５シクロアルキルであり、前記Ｃ_１～４アルキルおよびＣ_３～５シクロアルキルは、１、２、または３個の重水素またはハロゲン原子で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^３は、独立に、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｏ－（Ｃ_１～４アルキル）、－ＯＨ、－Ｓ－（Ｃ_１～４アルキル）、または－ＳＨであり、
Ｘは、ＳもしくはＯであるか、またはＸは、Ｒ^１がハロゲンである場合、共有結合であり、
ｎは、０、１、２、または３であり、
ＰＧ^１は、好適なアミノ保護基であるか、またはＲ^２Ａと一緒になって、好適な二価の窒素保護基を形成し、
ＰＧ^２、ＰＧ^３、およびＰＧ^４のそれぞれは、独立に、好適なヒドロキシル保護基である］
を提供する。

【0172】

一部の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ａｒ、Ｃｙ、Ｘ、およびｎのそれぞれは、単独でも組合せでも、上記の式Ｉの化合物の説明において定義され、本明細書の実施形態で記載されている通りである。一部の実施形態では、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘ、およびｎのそれぞれは、単独でも組合せでも、上記の式Ｉ－Ａの化合物の説明において定義され、本明細書の実施形態で記載されている通りである。一部の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘ、およびｎのそれぞれは、単独でも組合せでも、上記の式Ｉ－Ｂの化合物の説明において定義され、本明細書の実施形態で記載されている通りである。一部の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３、ＰＧ^１、ＰＧ^２、ＰＧ^３、ＰＧ^４、Ａｒ、Ｃｙ、Ｘ、およびｎのそれぞれは、単独でも組合せでも、上記の式Ｉの化合物を調製する方法の説明において定義され、本明細書の実施形態で記載されている通りである。

【0173】

例えば、一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_１～８アルキル、－（Ｃ_１～２アルキレン）－フェニル、－（Ｃ_１～２アルキレン）－（Ｃ_３～５シクロアルキル）、またはＣ_３～８シクロアルキルであり、そのそれぞれは、Ｒ^３でｎ回置換されている。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｒ^３でｎ回置換されているＣ_１～８アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_１～８アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、メチルまたはエチルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、メチルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、エチルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、ハロゲンであり、Ｘは、共有結合である。

【0174】

一部の実施形態では、Ｒ^２は、水素、Ｃ_１～４アルキル、またはＣ_３～５シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^２は、水素である。

【0175】

一部の実施形態では、Ｘは、Ｓである。一部の実施形態では、Ｘは、Ｏである。一部の実施形態では、Ｘは、共有結合であり、Ｒ^１は、ハロゲン、例えばＦまたはＣｌである。

【0176】

一部の実施形態では、ｎは、０である。

【0177】

一部の実施形態では、Ｒ^２Ａは、それが結合している－Ｎ（ＰＧ^１）－部分と一緒になって、酸に不安定なカルバメートである。一部の実施形態では、Ｒ^２Ａは、ＢＯＣである。一部の実施形態では、Ｒ^２Ａは、Ｒ^２である。一部の実施形態では、Ｒ^２Ａは、水素である。

【0178】

一部の実施形態では、ＰＧ^１は、それが結合している－Ｎ（Ｒ^２Ａ）－部分と一緒になって、酸に不安定なカルバメートである。一部の実施形態では、ＰＧ^１は、ＢＯＣである。一部の実施形態では、ＰＧ^１およびＲ^２Ａは、それぞれＢＯＣである。

【0179】

一部の実施形態では、ＰＧ^２およびＰＧ^３は、それらが結合する酸素原子と一緒になって、環式ケタールを形成する。一部の実施形態では、ＰＧ^２およびＰＧ^３は、それらが結合する酸素原子と一緒になって、アセトニドを形成する。

【0180】

一部の実施形態では、ＰＧ^４は、それが結合する酸素原子と一緒になって、シリルエーテルまたはアリールアルキルエーテルである。一部の実施形態では、ＰＧ^４は、トリチルまたは置換トリチルである。一部の実施形態では、ＰＧ^４は、トリチルである。

【0181】

別の態様では、本発明は、式Ｃの化合物

【化29】

［式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１～８アルキル、－（Ｃ_１～４アルキレン）－Ａｒ、－（Ｃ_１～４アルキレン）－Ｃｙ、Ｃ_２～８アルケニル、－（Ｃ_２～４アルケニレン）－Ａｒ、－（Ｃ_２～４アルケニレン）－Ｃｙ、Ｃ_２～８アルキニル、－（Ｃ_２～４アルキニレン）－Ａｒ、－（Ｃ_２～４アルキニレン）－Ｃｙ、フェニル、Ｃｙ、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を有している５～６員の単環式芳香族複素環であり、そのそれぞれは、Ｒ^３でｎ回置換されており、またはＲ^１は、Ｘが共有結合である場合、ハロゲンであり、
Ａｒは、フェニル、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を有している５～６員の単環式芳香族複素環であり、
Ｃｙは、３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、７～１２員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式炭素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有している３～６員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環であり、
Ｒ^２Ａは、好適なアミノ保護基もしくはＲ^２であるか、またはＲ^２ＡおよびＰＧ^１は、一緒になって、好適な二価の窒素保護基を形成し、
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１～４アルキル、またはＣ_３～５シクロアルキルであり、前記Ｃ_１～４アルキルおよびＣ_３～５シクロアルキルは、１、２、または３個の重水素またはハロゲン原子で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^３は、独立に、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｏ－（Ｃ_１～４アルキル）、－ＯＨ、－Ｓ－（Ｃ_１～４アルキル）、または－ＳＨであり、
Ｘは、ＳもしくはＯであるか、またはＸは、Ｒ^１がハロゲンである場合、共有結合であり、
ｎは、０、１、２、または３であり、
ＰＧ^１は、好適なアミノ保護基であるか、またはＲ^２Ａと一緒になって、好適な二価の窒素保護基を形成する］
を提供する。

【0182】

一部の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ａｒ、Ｃｙ、Ｘ、およびｎのそれぞれは、単独でも組合せでも、上記の式Ｉの化合物の説明において定義され、本明細書の実施形態で記載されている通りである。一部の実施形態では、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘ、およびｎのそれぞれは、単独でも組合せでも、上記の式Ｉ－Ａの化合物の説明において定義され、本明細書の実施形態で記載されている通りである。一部の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３、ＰＧ^１、Ａｒ、Ｃｙ、Ｘ、およびｎのそれぞれは、単独でも組合せでも、上記の式Ｉの化合物を調製する方法の説明において定義され、本明細書の実施形態で記載されている通りである。

【0183】

例えば、一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_１～８アルキル、－（Ｃ_１～２アルキレン）－フェニル、－（Ｃ_１～２アルキレン）－（Ｃ_３～５シクロアルキル）、またはＣ_３～８シクロアルキルであり、そのそれぞれは、Ｒ^３でｎ回置換されている。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｒ^３でｎ回置換されているＣ_１～８アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_１～８アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_３～８アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、メチルまたはエチルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、メチルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、エチルである。

【0184】

一部の実施形態では、Ｒ^２は、水素、Ｃ_１～４アルキル、またはＣ_３～５シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^２は、水素である。

【0185】

一部の実施形態では、Ｘは、Ｓである。一部の実施形態では、Ｘは、Ｏである。

【0186】

一部の実施形態では、ｎは、０である。

【0187】

一部の実施形態では、Ｒ^２Ａは、それが結合している－Ｎ（ＰＧ^１）－部分と一緒になって、酸に不安定なカルバメートである。一部の実施形態では、Ｒ^２Ａは、ＢＯＣである。一部の実施形態では、Ｒ^２Ａは、Ｒ^２である。一部の実施形態では、Ｒ^２Ａは、水素である。

【0188】

一部の実施形態では、ＰＧ^１は、それが結合している－Ｎ（Ｒ^２Ａ）－部分と一緒になって、酸に不安定なカルバメートである。一部の実施形態では、ＰＧ^１は、ＢＯＣである。一部の実施形態では、ＰＧ^１およびＲ^２Ａは、それぞれＢＯＣである。

【0189】

別の態様では、本発明は、式Ｄの化合物

【化30】

［式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１～８アルキル、－（Ｃ_１～４アルキレン）－Ａｒ、－（Ｃ_１～４アルキレン）－Ｃｙ、Ｃ_２～８アルケニル、－（Ｃ_２～４アルケニレン）－Ａｒ、－（Ｃ_２～４アルケニレン）－Ｃｙ、Ｃ_２～８アルキニル、－（Ｃ_２～４アルキニレン）－Ａｒ、－（Ｃ_２～４アルキニレン）－Ｃｙ、フェニル、Ｃｙ、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を有している５～６員の単環式芳香族複素環であり、そのそれぞれは、Ｒ^３でｎ回置換されており、
Ａｒは、フェニル、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を有している５～６員の単環式芳香族複素環であり、
Ｃｙは、３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、７～１２員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式炭素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有している３～６員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環であり、
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１～４アルキル、またはＣ_３～５シクロアルキルであり、前記Ｃ_１～４アルキルおよびＣ_３～５シクロアルキルは、１、２、または３個の重水素またはハロゲン原子で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^３は、独立に、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｏ－（Ｃ_１～４アルキル）、－ＯＨ、－Ｓ－（Ｃ_１～４アルキル）、または－ＳＨであり、
Ｘは、ＳまたはＯであり、
ｎは、０、１、２、または３である］
を提供する。

【0190】

一部の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ａｒ、Ｃｙ、Ｘ、およびｎのそれぞれは、単独でも組合せでも、上記の式Ｉの化合物の説明において定義され、本明細書の実施形態で記載されている通りである。一部の実施形態では、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｘ、およびｎのそれぞれは、単独でも組合せでも、上記の式Ｉ－Ａの化合物の説明において定義され、本明細書の実施形態で記載されている通りである。一部の実施形態では、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ａｒ、Ｃｙ、Ｘ、およびｎのそれぞれは、単独でも組合せでも、上記の式Ｉの化合物を調製する方法の説明において定義され、本明細書の実施形態で記載されている通りである。

【0191】

例えば、一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_１～８アルキル、－（Ｃ_１～２アルキレン）－フェニル、－（Ｃ_１～２アルキレン）－（Ｃ_３～５シクロアルキル）、またはＣ_３～８シクロアルキルであり、そのそれぞれは、Ｒ^３でｎ回置換されている。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｒ^３でｎ回置換されているＣ_１～８アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_１～８アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、Ｃ_３～８アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、メチルまたはエチルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、メチルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、エチルである。

【0192】

一部の実施形態では、Ｒ^２は、水素、Ｃ_１～４アルキル、またはＣ_３～５シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^２は、水素である。

【0193】

一部の実施形態では、Ｘは、Ｓである。一部の実施形態では、Ｘは、Ｏである。

【0194】

一部の実施形態では、ｎは、０である。

【0195】

例示的な処置方法
一部の実施形態では、本発明は、患者におけるｃＡＭＰ蓄積を阻害または予防する方法であって、前記患者に、本明細書で記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。

【0196】

一部の実施形態では、本発明は、外傷性脳傷害（ＴＢＩ）、脳振盪、脳卒中、部分的なもしくは完全な脊髄離断、栄養失調、中毒性神経障害、脳髄膜症（ｍｅｎｉｎｇｏｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ）、遺伝的障害によって引き起こされる神経変性、加齢性神経変性、血管疾患、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、多発性硬化症（ＭＳ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、心血管疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、移植片拒絶、移植片対宿主病、高眼圧症、緑内障、臭気過敏（ｏｄｏｒ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ）、嗅覚障害、２型糖尿病および／もしくは疼痛管理、呼吸器疾患、ＣＮＳ機能の欠陥、学習障害、認知障害、耳の障害、メニエール病、内リンパ水腫、進行性難聴、浮動性めまい（ｄｉｚｚｉｎｅｓｓ）、回転性めまい（ｖｅｒｔｉｇｏ）、耳鳴、放射線がん治療と関連する付帯的脳損傷、片頭痛処置、高齢者の睡眠障害、てんかん、統合失調症、回復中のアルコール依存者が経験する症状、外科手術中の末梢神経系のニューロンもしくは神経への損傷、胃腸の状態、ＣＮＳによって媒介される疼痛、片頭痛、放射線がん治療と関連する付帯的脳損傷、うつ病、気分もしくは行動変化、認知症、迷走性挙動（ｅｒｒａｔｉｃ ｂｅｈａｖｉｏｒ）、自殺傾向、振戦、ハンチントン舞踏病、運動協調の喪失、聴覚消失、発語障害、ドライアイ、仮面様顔貌（ｈｙｐｏｍｉｍｉａ）、注意欠陥、記憶喪失、認知的困難、回転性めまい、構音障害、嚥下障害、眼の異常、または見当識障害、または嗜癖から選択される傷害、疾患、または状態を処置する方法であって、患者に、本明細書で記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、外傷性脳傷害（ＴＢＩ）、脳卒中、神経変性状態、または心疾患もしくは心血管疾患から選択される傷害、疾患、または状態を処置する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の本明細書で記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。

【0197】

一部の実施形態では、化合物は、Ａ_３アデノシン受容体（Ａ_３Ｒ）のアゴニストとして作用する。一部の実施形態では、化合物は、部分アゴニストである。一部の実施形態では、化合物は、バイアス型アゴニスト（ｂｉａｓｅｄ ａｇｏｎｉｓｔ）である。一部の実施形態では、化合物は、Ａ_３アデノシン受容体およびＡ_１アデノシン受容体（Ａ_１Ｒ）におけるデュアルアゴニズムによって作用する。一部の実施形態では、化合物は、Ａ_１アデノシン受容体（Ａ_１Ｒ）のアゴニストとして作用する。一部の実施形態では、化合物は、部分アゴニストである。一部の実施形態では、化合物は、バイアス型アゴニストである。

【0198】

一部の実施形態では、本発明は、外傷性脳傷害（ＴＢＩ）、脳卒中、神経変性状態、または心疾患もしくは心血管疾患から選択される傷害、疾患、または状態を処置する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の本明細書で記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。

【0199】

一部の実施形態では、本発明は、外傷性脳傷害（ＴＢＩ）または脳卒中から選択される脳または中枢神経系（ＣＮＳ）傷害または状態を処置する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の本明細書で記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。

【0200】

一部の実施形態では、本発明は、外傷性脳傷害（ＴＢＩ）、放射線による損傷、脳卒中、片頭痛、心疾患もしくは心血管疾患、または神経変性障害を処置または改善する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の本明細書で記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。

【0201】

一部の実施形態では、本発明は、外傷性脳傷害（ＴＢＩ）、放射線による損傷、脳卒中、片頭痛、心疾患もしくは心血管疾患、または神経変性障害を処置または改善する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の本明細書で記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。

【0202】

一部の実施形態では、本発明は、外傷性脳傷害（ＴＢＩ）、脳卒中、神経変性状態、または心疾患もしくは心血管疾患から選択される傷害、疾患、または状態を処置する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の本明細書で記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。

【0203】

一部の実施形態では、傷害、疾患、または状態は、ＴＢＩである。

【0204】

一部の実施形態では、ＴＢＩは、脳振盪、爆風傷害、戦闘関連傷害、または頭部への軽度、中等度もしくは重度の衝撃（ｂｌｏｗ）から選択される。

【0205】

一部の実施形態では、傷害、疾患、または状態は、虚血性脳卒中、出血性脳卒中、くも膜下出血、脳血管痙攣、または一過性虚血性発作（ＴＩＡ）から選択される脳卒中である。

【0206】

一部の実施形態では、患者における神経保護または神経修復は、未処置患者と比較して増大する。

【0207】

一部の実施形態では、神経変性疾患は、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、多発性硬化症（ＭＳ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、またはウイルス、アルコール中毒、腫瘍、毒素もしくは反復性脳傷害によって引き起こされた神経変性状態から選択される。

【0208】

一部の実施形態では、神経変性疾患は、パーキンソン病である。

【0209】

一部の実施形態では、傷害、疾患、または状態は、アルツハイマー病、片頭痛、脳手術、またはがん化学療法と関連する神経学的副作用である。

【0210】

一部の実施形態では、ＴＢＩ、脳卒中、心虚血、または心筋梗塞後の回復期間は、未処置患者と比較して短縮される。

【0211】

一部の実施形態では、心疾患または心血管疾患は、心虚血、心筋梗塞、心筋症、冠動脈疾患、不整脈、心筋炎、心膜炎、狭心症、高血圧性心疾患、心内膜炎、リウマチ性心疾患、先天性心疾患、またはアテローム性動脈硬化症から選択される。

【0212】

一部の実施形態では、心疾患または心血管疾患は、心虚血または心筋梗塞である。

【0213】

一部の実施形態では、化合物または組成物は、脳卒中、心虚血、または心筋梗塞を処置するために、傷害が発生した後からそれが解消されるまでの期間中、長期的に投与される。

【0214】

一部の実施形態では、本発明は、ＴＢＩまたは脳卒中に罹患している、それを必要とする患者における神経保護または神経修復を増大させる方法であって、患者に、有効量の本明細書で記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。

【0215】

一部の実施形態では、化合物または薬学的に許容されるその塩は、経口、静脈内、または非経口投与される。

【0216】

一部の実施形態では、化合物または組成物は、ＴＢＩまたは脳卒中後、２４時間以内に投与される。

【0217】

一部の実施形態では、化合物または組成物は、ＴＢＩまたは脳卒中後、８時間以内に投与される。

【0218】

一部の実施形態では、化合物または組成物は、ＴＢＩまたは脳卒中後、少なくとも最初の８～４８時間以内に投与される。

【0219】

一部の実施形態では、本発明は、心疾患または心血管疾患を処置する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の本明細書で記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。

【0220】

一部の実施形態では、患者は、心虚血または心筋梗塞に罹患している。

【0221】

一部の実施形態では、化合物または組成物は、患者における心臓保護または損傷した心臓組織の再生を増大させる。

【0222】

一部の実施形態では、化合物または組成物は、患者における心虚血または心筋梗塞後の回復期間を、未処置患者と比較して短縮する。

【0223】

一部の実施形態では、本発明は、
（ｉ）放射線によって引き起こされた脳損傷または放射線がん治療もしくは片頭痛処置と関連する付帯的脳損傷、
（ｉｉ）片頭痛、
（ｉｉｉ）脳傷害と関連する状態または神経変性状態、あるいは
（ｉｖ）自己免疫疾患もしくは状態、緑内障、耳の障害、進行性難聴、耳鳴、てんかん、または疼痛（例えば、ＣＮＳによって媒介される疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、または急性疼痛）
から選択される傷害、疾患、障害、または状態を処置する方法であって、
それを必要とする患者に、有効量の本明細書で記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。

【0224】

一部の実施形態では、化合物または組成物は、患者における神経保護または神経修復を、未処置患者と比較して増大させる。

【0225】

一部の実施形態では、脳傷害と関連する状態または神経変性状態は、てんかん、片頭痛、放射線がん治療と関連する付帯的脳損傷、うつ病、気分もしくは行動変化、認知症、迷走性挙動、自殺傾向、振戦、ハンチントン舞踏病、運動協調の喪失、聴覚消失、発語障害、ドライアイ、仮面様顔貌、注意欠陥、記憶喪失、認知的困難もしくは認知障害、ＣＮＳ機能の欠陥、学習障害、回転性めまい、構音障害、嚥下障害、眼の異常、または見当識障害から選択される。

【0226】

一部の実施形態では、本発明は、心虚血または心筋梗塞に罹患している、それを必要とする患者における心臓保護または損傷した心臓組織の再生を増大させる方法であって、患者に、有効量の本明細書で記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。

【0227】

驚くべきことに、ある特定のプリンヌクレオシド一、二、および三リン酸、例えば本明細書で開示されるヌクレオシドのホスフェートは、ｉｎ ｖｉｖｏで脱リン酸化され、主にヌクレオシドとして存在し、すなわち、ｉｎ ｖｉｖｏでは実質的にリン酸化されないことが見出された。理論によって拘束されることを望まないが、細胞膜の表面と血液および血漿中の循環との両方に存在する、ヌクレオチドの脱リン酸化に関与する酵素であるエクトヌクレオチダーゼによって、このような脱リン酸化が行われると考えられる（Ziganshin et al. Pflugers Arch. (1995) 429:412-418を参照されたい）。どのヌクレオチドアナログがエクトヌクレオチダーゼの基質であり、したがってｉｎ ｖｉｖｏで脱リン酸化されると予想されるかを予測することは極めて困難であることが多い。一部の実施形態では、脱リン酸化された化合物は、治療有効性に関与する。したがって、一部の実施形態では、対応するリン酸化されたモノホスフェート、ジホスフェートまたはトリホスフェートあるいはリン酸エステル、例えばそのアルキルまたはフェニルエステルは、治療効果に関与する薬剤のプロドラッグまたは前駆体である。

【0228】

一部の実施形態では、本発明の化合物は、血液脳関門（ＢＢＢ）を通過することができる。「血液脳関門」または「ＢＢＢ」という用語は、本明細書で使用される場合、厳密な意味でのＢＢＢおよび血液脊髄関門（blood-spinal barrier）を指す。脳血管の内皮、基底膜および神経膠細胞からなる血液脳関門は、脳内への物質の浸透を制限するように作用する。一部の実施形態では、全薬物の脳／血漿比は、患者への投与（例えば、経口または静脈内投与）後、少なくともおよそ０．０１である。一部の実施形態では、全薬物の脳／血漿比は、少なくともおよそ０．０３である。一部の実施形態では、全薬物の脳／血漿比は、少なくともおよそ０．０６である。一部の実施形態では、全薬物の脳／血漿比は、少なくともおよそ０．１である。一部の実施形態では、全薬物の脳／血漿比は、少なくともおよそ０．２である。

【0229】

プロトタイプのアデノシンＡ_３アゴニスト、例えばＣｌ－ＩＢ－ＭＥＣＡおよびＭＲＳ５６９８は、溶解度の低い親油性化合物であり、ｃＬｏｇＰ値が典型的に＞２である。この親油性は、これらの化合物の高血漿タンパク質結合、高い脳結合に寄与し、脳内のＡ_３受容体と相互作用するのに利用可能な薬物の遊離画分を少なくする主要要因である。一部の実施形態では、例えば神経学的および神経変性状態において、本発明の化合物の物理化学的特性は実質的に異なり、これらの化合物および関連化合物は、親水性化合物であり、ｃＬｏｇＰ＜０であり、高い溶解度、低い血漿および脳結合、ならびにＡ_３受容体と相互作用するのに利用可能な高い非結合薬物濃度をもたらす。

【0230】

したがって、一部の実施形態では、化合物は、約０．８未満、約０．７未満、約０．６未満、約０．５未満、約０．４未満、約０．３未満、約０．２未満、約０．１未満、約０．０５未満、約０．０１未満、または約０．００５未満のｃＬｏｇＰを有している。一部の実施形態では、化合物は、約０未満、例えば約－０．１未満、約－０．２未満、約－０．３未満、約－０．４未満、約－０．５未満、約－０．６未満、約－０．７未満、約－０．８未満、または約－０．９未満、またはそれ未満のｃＬｏｇＰを有している。一部の実施形態では、化合物は、約０．５～０．９の血漿中の非結合画分を有している。一部の実施形態では、化合物は、約０．６～０．８５、０．７～０．８、または約０．７５の血漿中の非結合画分を有している。一部の実施形態では、化合物は、少なくとも約０．０２、または少なくとも約０．０３、少なくとも約０．０４、少なくとも約０．０５、少なくとも約０．０６、少なくとも約０．０７、少なくとも約０．０８、少なくとも約０．０９、少なくとも約０．１、少なくとも約０．１２、少なくとも約０．１５、または少なくとも約０．１７、またはそれよりも高い脳内の非結合画分を有している。一部の実施形態では、化合物は、約０．６～０．８５、０．７～０．８もしくは約０．７５の血漿中の非結合画分、および／または少なくとも０．０８の脳内の非結合画分を有している。

【0231】

化合物および薬学的に許容されるその組成物の使用
本明細書で使用される場合、「処置」、「処置する」および「処置すること」という用語は、本明細書に記載されている通り、疾患もしくは障害、またはその１つもしくは複数の症状を逆転させる、軽減する、その発生を遅延させる、または進行を阻害することを指す。一部の実施形態では、処置は、１つまたは複数の症状が発症した後に投与される。他の実施形態では、処置は、症状がない状態で投与される。例えば、処置は、症状発生の前に、感受性のある個体に投与される（例えば、症状の病歴に照らして、および／または遺伝的もしくは他の感受性因子に照らして）。処置はまた、症状が解消した後に、例えばそれらの再発を予防する、遅延させるまたはその重症度を低下するために継続される。
脳、ＣＮＳ、心血管、および他の傷害および状態

【0232】

一部の実施形態では、本発明は、急性脳外傷と関連する脳損傷、ならびにより長期的な脳およびＣＮＳ疾患、ならびに心臓および心血管疾患および状態を予防および／または処置するための新しい手法を提供する。一態様では、本発明は、今やニューロンの非常に重要な天然のケアテイカー細胞（caretaker cell）として理解されている星状膠細胞、および脳のエネルギーの著しい部分を供給する星状膠細胞ミトコンドリアによって媒介される神経保護および神経修復効果を利用することによって、そのような傷害、疾患、および状態を処置する方法を提供する。別の態様では、本発明は、Ａ_３Ｒ受容体によって媒介される心臓保護的および再生効果によって、そのような傷害、疾患、および状態を処置する方法を提供する。神経保護および神経修復効果に関して、理論によって拘束されることを望まないが、Ａ_３Ｒおよび／またはＰ２Ｙ_１受容体によって媒介される星状膠細胞のエネルギー代謝の選択的増強が、星状膠細胞のケアテイカー機能、例えばそれらの神経保護および神経修復機能を促進し、次に、急性傷害および長期ストレスの両方に対するニューロンおよび他の細胞の耐性を増強すると考えられる。ある場合には、Ａ_３Ｒおよび／またはＰ２Ｙ_１および／またはＡ_１Ｒ受容体によって媒介される１つまたは複数の経路を、バイアスをかけて、すなわち選択的または優先的に達成することが有利になり得、ここで１つまたは複数の望ましくない経路は、活性化されないか、またはより低い度合いに活性化される。星状膠細胞に加えてまたはその代替として、グリア、ミクログリア、ニューロン、内皮細胞、ならびに他の脳細胞および／またはＣＮＳ細胞型の神経保護または神経修復機能が活性化され得る。したがって、一態様では、本発明は、例えば星状膠細胞、グリア、ミクログリア、ニューロン、内皮細胞、または脳および／もしくはＣＮＳの他の細胞によって媒介される神経保護および／または神経修復効果を増大させることによって、脳または中枢神経系（ＣＮＳ）のある特定の状態、例えば脳傷害を処置する、改善する、またはそれからの回復を促進するための化合物およびその使用方法であって、それを必要とする患者に、有効量の本明細書で記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物を投与するステップを含む、化合物およびその使用方法を提供する。

【0233】

星状膠細胞は、ニューロンの支援および保護において非常に重要な役割を果たし、脳損傷、例えば虚血性傷害を引き起こす脳傷害の転帰に決定的に影響を及ぼす。星状膠細胞ミトコンドリア自体がこれらの脳機能において果たす中心的役割は、あまり理解されていない。例えば、星状膠細胞ミトコンドリアの阻害によって、腫脹が増大され、壊死性細胞死がもたらされる。ニューロンは、星状膠細胞ミトコンドリア機能が働かない場合にのみ、再発性伝播性脱分極によって永久的に傷害を受け、星状膠細胞ミトコンドリアは、伝播性脱分極を惹起する細胞外Ｋ^＋の病態生理学的上昇を低減するために必要である。星状膠細胞上のプリン作動性受容体の活性化は、ミトコンドリアのクエン酸回路機能を増強し、呼吸およびＡＴＰ生成を増大させるミトコンドリアのＣａ^２＋の増加をもたらす。したがって、一態様では、本発明は、星状膠細胞プリン作動性受容体の活性化が脳細胞生存シグナル伝達経路を増強し、酸化ストレス中の星状膠細胞およびニューロンの両方の生存能を可能にするという発見に関する。さらに、活性化された星状膠細胞は、酸化ストレスに対する星状膠細胞およびニューロンの両方の耐性を補助する非常に重要な抗酸化物質である還元型グルタチオンを産生し、供給する。したがって、一態様では、本発明は、星状膠細胞プリン作動性受容体をモジュレートして、酸化ストレス、例えば脳傷害、虚血再灌流または神経変性状態によって引き起こされた酸化ストレス後の患者の脳内の１つまたは複数の細胞型の生存および生存能を促進する方法であって、それを必要とする患者に、本明細書で記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。

【0234】

一部の実施形態では、星状膠細胞の活性化は、開示される化合物を、１つまたは複数のプリン作動性受容体、例えばアデノシン受容体（ＡＲ）、例えば星状膠細胞と関連するかまたは星状膠細胞によって発現される受容体と接触させ、こうして１つまたは複数の受容体の活性をモジュレートすることにより達成される。一部の実施形態では、化合物は、星状膠細胞上のアデノシン受容体、例えばＡ_１、Ａ_２Ａ、Ａ_２ＢおよびＡ_３に対する効果により星状膠細胞を活性化して、１つまたは複数の開示される疾患または状態を処置する。一部の実施形態では、開示される化合物は、それを必要とする患者への投与後、１つまたは複数の星状膠細胞機能に影響を及ぼす。一部の実施形態では、星状膠細胞機能は、グルタミン酸の取込み、反応性グリオーシス、腫脹、または代謝ストレスおよびその帰結を改善するように作用する神経栄養因子および神経毒性因子の放出から選択される。一部の実施形態では、化合物は、ＡＲアゴニストである。一部の実施形態では、プリン作動性受容体は、Ａ_３アデノシン受容体（Ａ_３Ｒ）である。一部の実施形態では、化合物は、Ａ_３Ｒアゴニストである。一部の実施形態では、化合物は、Ａ_３受容体（Ａ_３Ｒ）、例えばヒトＡ_３受容体（ｈＡ_３Ｒ）における部分アゴニストまたはバイアス型アゴニストまたはバイアス型部分アゴニストである。一部の実施形態では、化合物は、Ａ_１アデノシン受容体（Ａ_１Ｒ）のアゴニストとして作用する。一部の実施形態では、化合物は、Ａ_１および／またはＡ_３受容体におけるバイアス型アゴニストである。一部の実施形態では、化合物は、Ａ_３ＲおよびＡ_１Ｒにおけるデュアルアゴニズムによって作用する。

【0235】

Ｐ２Ｙ受容体は、Ｇタンパク質共役受容体であり、これらの受容体の異なるサブタイプは、シナプス連絡、細胞分化、イオンフラックス、血管拡張、血液脳関門透過性、血小板凝集およびニューロモジュレーション等のプロセスにおいて重要な役割を有している。プリン作動性Ｐ２Ｙ受容体ファミリーの特徴付けられたメンバーには、アデニンヌクレオチドに結合する、哺乳動物Ｐ２Ｙ_１、Ｐ２Ｙ_１１、Ｐ２Ｙ_１２およびＰ２Ｙ_１３受容体；ウラシルヌクレオチドに結合する、Ｐ２Ｙ_４、Ｐ２Ｙ_６およびＰ２Ｙ_１４受容体；ならびに混合型選択性を有する、Ｐ２Ｙ_２およびげっ歯類Ｐ２Ｙ_４受容体が含まれる。一部の実施形態では、星状膠細胞の活性化は、開示される化合物を、１つまたは複数のプリン作動性受容体、例えばＰ２Ｙ受容体、例えば星状膠細胞と関連するかまたは星状膠細胞によって発現される受容体と接触させ、こうして１つまたは複数の受容体の活性をモジュレートすることにより達成される。一部の実施形態では、化合物は、星状膠細胞と関連するか、または星状膠細胞によって発現されるＰ２Ｙ受容体、例えばＰ２Ｙ_１、Ｐ２Ｙ_１１、Ｐ２Ｙ_１２およびＰ２Ｙ_１３受容体に対する効果により星状膠細胞を活性化して、１つまたは複数の開示される疾患または状態を処置する。一部の実施形態では、Ｐ２Ｙ受容体は、Ｐ２Ｙ_１受容体である。一部の実施形態では、Ｐ２Ｙ_１受容体は、細胞内ミトコンドリア膜上に位置している。一部の実施形態では、化合物は、Ｐ２Ｙアゴニストである。一部の実施形態では、化合物は、例えばヒトＰ２Ｙ_１受容体におけるＰ２Ｙ_１アゴニストである。一部の実施形態では、化合物は、Ｐ２Ｙ_１受容体、例えばヒトＰ２Ｙ_１受容体におけるバイアス型アゴニスト、部分アゴニスト、またはバイアス型部分アゴニストである。一部の実施形態では、化合物は、Ｐ２Ｙ_１受容体におけるバイアス型アンタゴニストである。

【0236】

別の態様では、本発明は、それを必要とする患者における脳の傷害、疾患、または状態、例えばＴＢＩまたは進行性神経変性障害から生じる脳傷害を処置または改善する方法であって、患者に、有効量の本明細書で記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、対象は、ＴＢＩ、脳振盪、脳卒中、部分的なもしくは完全な脊髄離断、または栄養失調に罹患している。他の実施形態では、対象は、中毒性神経障害、脳髄膜症、遺伝的障害によって引き起こされる神経変性、加齢性神経変性、もしくは血管疾患、または参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，６９１，７７５号に開示されている別の疾患に罹患している。一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者における脳の傷害、疾患、または状態、例えばＴＢＩまたは進行性神経変性障害から生じる脳傷害を処置または改善する方法であって、患者に、有効量の本明細書で記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物を投与するステップを含み、ここで化合物がＡ_３Ｒアゴニストである、方法を提供する。他の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者における脳の傷害、疾患、または状態、例えばＴＢＩまたは進行性神経変性障害から生じる脳傷害を処置または改善する方法であって、患者に、有効量の本明細書で記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物を投与するステップを含み、ここで化合物がＰ２Ｙ_１アゴニストである、方法を提供する。他の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者における脳の傷害、疾患、または状態、例えばＴＢＩまたは進行性神経変性障害から生じる脳傷害を処置または改善する方法であって、患者に、有効量の本明細書で記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物を投与するステップを含み、ここで化合物がＡ_１アゴニストである、方法を提供する。一部の実施形態では、化合物は、Ａ_３受容体におけるバイアス型アゴニスト、部分アゴニスト、またはバイアス型部分アゴニストである。一部の実施形態では、化合物は、Ａ_３ＲおよびＡ_１Ｒにおけるデュアルアゴニズムによって作用する。一部の実施形態では、化合物は、Ｐ２Ｙ_１受容体におけるバイアス型アゴニスト、部分アゴニスト、またはバイアス型部分アゴニストもしくはアンタゴニストである。一部の実施形態では、化合物は、表１に図示されている化合物のうちの１つ、またはそれを含む薬学的に許容される組成物である。

【0237】

別の態様では、本発明は、疾患または状態に罹患している患者における神経保護、神経修復、または神経再生を促進または増大させる方法であって、患者に、有効量の本明細書で記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、患者は、神経変性疾患または状態に罹患している。一部の実施形態では、患者は、ＴＢＩに罹患している。

【0238】

別の態様では、本発明は、それを必要とする患者における星状膠細胞媒介性の神経保護または神経修復を促進する方法であって、患者に、有効量の開示される化合物を投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者における星状膠細胞媒介性の神経保護または神経修復を促進する方法であって、患者に、有効量の本明細書で記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物を投与するステップを含み、ここで化合物がＡ_３Ｒアゴニストである、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者における星状膠細胞媒介性の神経保護または神経修復を促進する方法であって、患者に、有効量の本明細書で記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物を投与するステップを含み、ここで化合物がＡ_１Ｒアゴニストである、方法を提供する。他の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者における星状膠細胞媒介性の神経保護または神経修復を促進する方法であって、患者に、有効量の本明細書で記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物を投与するステップを含み、ここで化合物がＰ２Ｙ_１アゴニストである、方法を提供する。一部の実施形態では、化合物は、Ａ_３受容体におけるバイアス型アゴニスト、部分アゴニスト、またはバイアス型部分アゴニストもしくはアンタゴニストである。一部の実施形態では、化合物は、Ａ_３ＲおよびＡ_１Ｒにおけるデュアルアゴニズムによって作用する。一部の実施形態では、化合物は、Ａ_１アデノシン受容体（Ａ_１Ｒ）のアゴニストとして作用する。一部の実施形態では、化合物は、Ｐ２Ｙ_１受容体におけるバイアス型アゴニスト、部分アゴニスト、またはバイアス型部分アゴニストもしくはアンタゴニストである。一部の実施形態では、化合物は、表１に記載されている化合物のうちの１つもしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物である。

【0239】

別の態様では、本発明は、それを必要とする患者におけるニューロン、グリア細胞、内皮細胞または他の脳細胞、例えば虚血性ペナンブラの脳細胞の生存を促進する方法であって、患者に、有効量の本明細書で記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者におけるニューロン、グリア細胞、または他の脳細胞、例えば虚血性ペナンブラの脳細胞の生存を促進する方法であって、患者に、有効量の本明細書で記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物を投与するステップを含み、ここで化合物がＡ_３Ｒアゴニストである、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者におけるニューロン、グリア細胞、または他の脳細胞、例えば虚血性ペナンブラの脳細胞の生存を促進する方法であって、患者に、有効量の本明細書で記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物を投与するステップを含み、ここで化合物がＡ_１Ｒアゴニストである、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、それを必要とする患者におけるニューロン、グリア細胞、内皮細胞または他の脳細胞、例えば虚血性ペナンブラの脳細胞の生存を促進する方法であって、患者に、有効量の本明細書で記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物を投与するステップを含み、ここで化合物がＰ２Ｙ_１アゴニストである、方法を提供する。一部の実施形態では、化合物は、Ａ_３受容体におけるバイアス型アゴニスト、部分アゴニスト、またはバイアス型部分アゴニストもしくはアンタゴニストである。一部の実施形態では、化合物は、Ａ_３ＲおよびＡ_１Ｒにおけるデュアルアゴニズムによって作用する。一部の実施形態では、化合物は、Ａ_１アデノシン受容体（Ａ_１Ｒ）のアゴニストとして作用する。一部の実施形態では、化合物は、Ｐ２Ｙ_１受容体におけるバイアス型アゴニスト、部分アゴニスト、またはバイアス型部分アゴニストもしくはアンタゴニストである。一部の実施形態では、化合物は、表１に記載されている化合物のうちの１つもしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物である。

【0240】

さらなる実施形態では、患者は、脳傷害、例えば以下のものを有するか、または受けるリスクがある。したがって、以下で論じる状態を処置する方法も提供される。

【0241】

外傷性脳傷害
外傷性脳傷害（ＴＢＩ）は、苦痛を伴う一般的な医学的状態であり、２０２０年までに、世界的な病的状態および死亡の第３の主要原因になると予測されている。ＴＢＩに対して承認されている処置はなく、ほとんどのＴＢＩ患者は、薬理学的処置を受けずに退院する（Witt 2006）。反復性ＴＢＩ、例えば脳振盪は、数十年間にわたって様々な症状および能力障害をもたらす、加齢に伴う神経変性の引き金を引くことがある（McKee 2013）。ＴＢＩは、スポーツ関連傷害、自動車事故、墜落、爆発衝撃、身体的暴行等により起こることがある。傷害は、精神状態の短時間の変化、認知的困難、または意識喪失を伴う「軽度の」脳振盪から、傷害後の長期間の意識不明および／または健忘を伴う「重度の」脳振盪にわたり、複雑性および重症度が広範囲に及ぶ。米国では、年間約１７０万人がＴＢＩをもたらす傷害を受け、医学的介入を求めており（ＵＳＣＳＦおよびＣＤＣ）、ＣＤＣは、スポーツおよび他のレクリエーション目的で、病院または救急科を受診していない脳振盪インシデントが年間でさらに１６０万～３８０万件発生していると推定している（ＣＤＣ、Langlois 2006）。アスリートのおよそ５～１０％が、各スポーツシーズンに脳振盪を起こすことになる（Ｓｐｏｒｔｓ Ｃｏｎｃｕｓｓｉｏｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ２０１２）。フットボールは、男性の脳振盪リスクが最も高いスポーツであるが（脳振盪の可能性は７５％）、サッカーは女性で脳振盪リスクが最も高いスポーツである（脳振盪の可能性は５０％）。ＴＢＩは、小児および若年成人における死亡および障害の主要原因であり（ＣＤＣ）、その大部分は、一般に軍事関連の傷害を受けていた。２００３年以降に配備された米国軍人のおよそ２０％は、少なくとも１つのＴＢＩを持続的に有していた（Chronic Effects of Neurotrauma Consortium (CENC)、Warden 2006、Scholten 2012、Taylor 2012、Gavett 2011、Guskiewicz 2005、Omalu 2005）。ＴＢＩ関連の間接的および直接的医療費の合計は、年間７７０億ドルと推定される（ＵＣＳＦおよびＣＤＣ）。少なくとも５００万人の米国人が、ＴＢＩの結果として、活動を行うのに継続的な毎日の支援を必要としている（ＣＤＣおよびThurman 1999）。

【0242】

本発明による星状膠細胞の活性化は、そのような状態のための新しい処置選択肢となる。したがって、本明細書において一態様では、ＴＢＩを処置するか、またはＴＢＩからの回復を促進する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の本明細書で記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物を投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、ＴＢＩは、脳への外傷（例えば、脳振盪、爆風傷害、戦闘関連傷害）、または脊髄への外傷（例えば、部分的なもしくは完全な脊髄離断）から選択される。一部の実施形態では、ＴＢＩは、頭部への軽度、中等度もしくは重度の衝撃から生じるか、開放性もしくは閉鎖性頭部創傷を含むか、または頭部への穿通性もしくは非穿通性衝撃から生じる。一部の実施形態では、本発明は、ＴＢＩを処置するか、またはＴＢＩからの回復を促進する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の本明細書で記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物を投与するステップを含み、ここで化合物がＡ_３Ｒアゴニストである、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、ＴＢＩを処置するか、またはＴＢＩからの回復を促進する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の本明細書で記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物を投与するステップを含み、ここで化合物がＡ_１Ｒアゴニストである、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、ＴＢＩを処置するか、またはＴＢＩからの回復を促進する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の本明細書で記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物を投与するステップを含み、ここで化合物がＰ２Ｙ_１アゴニストである、方法を提供する。一部の実施形態では、化合物は、Ａ_３受容体におけるバイアス型アゴニスト、部分アゴニスト、またはバイアス型部分アゴニストもしくはアンタゴニストである。一部の実施形態では、化合物は、Ａ_３ＲおよびＡ_１Ｒにおけるデュアルアゴニズムによって作用する。一部の実施形態では、化合物は、Ａ_１アデノシン受容体（Ａ_１Ｒ）のアゴニストとして作用する。一部の実施形態では、化合物は、Ｐ２Ｙ_１受容体におけるバイアス型アゴニスト、部分アゴニスト、またはバイアス型部分アゴニストもしくはアンタゴニストである。一部の実施形態では、化合物は、表１に記載されている化合物のうちの１つ、またはそれを含む薬学的に許容される組成物である。

【0243】

脳卒中
脳卒中は、酸素と栄養素を脳に輸送する血管が、虚血性閉塞に起因して、または脳内血管の出血性破裂により破壊され、脳の破壊された領域内のニューロン、グリア、および内皮細胞の死滅が引き起こされた場合に生じる。脳卒中の転帰は、損傷の位置と幅に応じて変わり、その損傷の影響は、損傷を受けた脳領域によって調節される身体機能において観察される。脳卒中は、片側または両側の麻痺、発語および言語障害、記憶喪失、行動変化、ならびにさらには死亡を引き起こすことがある。脳卒中は、米国において４番目の主要な死因であり、成人の能力障害の主要原因である。毎年、約８００，０００人が、新たなまたは再発性の脳卒中を経験している。毎日、２０００人を超える米国人が脳卒中を起こし、これらのインシデントのうち４００人を超える人が死亡している。脳卒中は、２０１０年、米国において死者１９人のうち約１人を占めていた。２０歳以上の推定６８０万人の米国人が、脳卒中を起こしていた（AHA and Go 2014）。２０１０年の時点で、脳卒中の年間の直接的および間接的コストは、３６５億ドルと推定された。脳卒中から数分以内に、血流の欠乏により、脳組織のコアが永久的な損傷を受ける。この損傷されたコアと正常な脳組織との間には、ペナンブラ組織として公知の組織領域があり、この組織領域は、血流の減少およびエネルギー代謝の一部の破壊による段階的に変わるストレス下にある。脳卒中インシデント後の最初の２４～４８時間にわたって、ペナンブラにおける神経細胞およびグリア細胞へのストレスは、一部の回復またはさらなる細胞死のいずれかにより解消される。

【0244】

一態様では、本発明は、脳卒中患者における神経保護治療の方法であって、それを必要とする患者に、有効量の本明細書で記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、そのような治療は、可能な限り多くのペナンブラを救い、および／またはさらなる急性組織損傷を制限し、および／またはニューロンの回復を促進する。別の態様では、脳卒中を処置するか、または脳卒中からの回復を促進する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の本明細書で記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物を投与するステップを含む、方法が提供される。別の態様では、脳卒中に罹患している患者の神経保護、神経再生、または神経修復を促進または増大させる方法であって、患者に、有効量の本明細書で記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物を投与するステップを含む、方法が提供される。別の態様では、脳卒中を処置するか、または脳卒中からの回復を促進する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の本明細書で記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物を投与するステップを含み、ここで化合物がＡ_３Ｒアゴニストである、方法が提供される。別の態様では、脳卒中を処置するか、または脳卒中からの回復を促進する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の本明細書で記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物を投与するステップを含み、ここで化合物がＡ_１Ｒアゴニストである、方法が提供される。一部の実施形態では、本発明は、脳卒中を処置するか、または脳卒中からの回復を促進する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の本明細書で記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物を投与するステップを含み、ここで化合物がＰ２Ｙ_１アゴニストである、方法を提供する。一部の実施形態では、化合物は、Ａ_３受容体におけるバイアス型アゴニスト、部分アゴニスト、またはバイアス型部分アゴニストもしくはアンタゴニストである。一部の実施形態では、化合物は、Ａ_３ＲおよびＡ_１Ｒにおけるデュアルアゴニズムによって作用する。一部の実施形態では、化合物は、Ａ_１アデノシン受容体（Ａ_１Ｒ）のアゴニストとして作用する。一部の実施形態では、化合物は、Ｐ２Ｙ_１受容体におけるバイアス型アゴニスト、部分アゴニスト、またはバイアス型部分アゴニストもしくはアンタゴニストである。一部の実施形態では、化合物は、表１に記載されている化合物のうちの１つもしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物である。

【0245】

一部の実施形態では、脳卒中は、虚血性脳卒中、出血性脳卒中、くも膜下出血、脳血管痙攣、または一過性虚血性発作（ＴＩＡ）から選択される。一部の実施形態では、脳卒中は、虚血性である。一部の実施形態では、脳卒中は、出血性である。一部の実施形態では、化合物は、脳卒中の４８時間以内に投与される。一部の実施形態では、化合物は、脳卒中の２４時間以内に投与される。一部の実施形態では、化合物は、脳卒中の１６時間以内に投与される。一部の実施形態では、化合物は、脳卒中の８時間、４時間、２時間、または１時間以内に投与される。一部の実施形態では、化合物は、脳卒中後、少なくとも最初の１～７２時間にわたり投与される。一部の実施形態では、化合物は、脳卒中後、少なくとも最初の８～５２時間にわたり投与される。一部の実施形態では、化合物は、脳卒中後、少なくとも最初の８～４８時間にわたり投与される。一部の実施形態では、化合物は、脳卒中後、少なくとも最初の２４～４８時間にわたり投与される。一部の実施形態では、化合物は、脳卒中が生じた場合、脳卒中を処置するために長期的に投与される。一部の実施形態では、化合物は、一過性虚血性発作（ＴＩＡ）を処置するために長期的に投与される。

【0246】

一部の実施形態では、化合物は、虚血性脳卒中、出血性脳卒中、くも膜下出血、脳血管痙攣、一過性虚血性発作（ＴＩＡ）を処置するために、または脳卒中のリスクが増大している患者、例えば、過去に脳卒中を発症し、さらなる脳卒中のリスクがある患者、例えば４０歳、４５歳、５０歳、５５歳、６０歳、６５歳、７０歳、７５歳、または８０歳を超える患者を処置するために、長期的に投与される。

【0247】

一部の実施形態では、化合物は、脳卒中によって引き起こされた虚血再灌流傷害を処置する。

【0248】

神経変性疾患
神経変性疾患は、脳および脊髄内のニューロンの進行性変性および／または死滅から生じる、不治であり、進行性の、最終的に衰弱させる症候群である。神経変性は、運動障害（運動失調）および／または認知機能障害（認知症）をもたらし、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、多発性硬化症（ＭＳ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、および慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）等の様々な疾患を含む。多くの神経変性疾患は、主に起源が遺伝的であるが、他の原因には、ウイルス、アルコール中毒、腫瘍または毒素が含まれることがあり、また現在明らかになっている通り、反復性脳傷害も含まれることがある。

【0249】

ニューロンは、前述の要因に起因して経時的に細胞損傷を蓄積し、これは、長期の細胞ストレスと関連する多くの神経変性疾患、例えばアルツハイマー病およびパーキンソン病が高齢個体において発生する理由であると一般に考えられている。認知症は、神経変性疾患の主な転帰であり、ＡＤが症例のおよそ６０～７０％を占めている（Kandale 2013）。上記で論じた通り、神経保護および神経修復機序を活性化すると、１つまたは複数の神経変性疾患の進行を改善することができる。したがって、一態様では、本発明は、神経変性疾患を処置するか、または神経変性疾患からの回復を促進する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の本明細書で記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。

【0250】

一態様では、本発明は、神経変性疾患に罹患している患者における神経保護または神経修復を促進する方法であって、患者に、有効量の本明細書で記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、神経変性疾患に罹患している患者における神経保護または神経修復を促進する方法であって、患者に、有効量の本明細書で記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物を投与するステップを含み、ここで化合物がＡ_３Ｒアゴニストである、方法が提供される。一部の実施形態では、神経変性疾患に罹患している患者における神経保護または神経修復を促進する方法であって、患者に、有効量の本明細書で記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物を投与するステップを含み、ここで化合物がＡ_１Ｒアゴニストである、方法が提供される。他の実施形態では、神経変性疾患に罹患している患者における神経保護または神経修復を促進する方法であって、患者に、有効量の本明細書で記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物を投与するステップを含み、ここで化合物がＰ２Ｙ_１アゴニストである、方法が提供される。一部の実施形態では、化合物は、Ａ_３受容体におけるバイアス型アゴニスト、部分アゴニスト、またはバイアス型部分アゴニストもしくはアンタゴニストである。一部の実施形態では、化合物は、Ａ_３ＲおよびＡ_１Ｒにおけるデュアルアゴニズムによって作用する。一部の実施形態では、化合物は、Ａ_１アデノシン受容体（Ａ_１Ｒ）のアゴニストとして作用する。一部の実施形態では、化合物は、Ｐ２Ｙ_１受容体におけるバイアス型アゴニスト、部分アゴニスト、またはバイアス型部分アゴニストもしくはアンタゴニストである。一部の実施形態では、化合物は、表１に記載されている化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物である。

【0251】

アルツハイマー病（ＡＤ）
推定５２０万人のあらゆる年齢の米国人が、２０１４年にはＡＤに罹患していた。６５歳およびそれより高齢の人口の１１％がＡＤを有している（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）。２０５０年までに、ＡＤを有している６５歳およびそれより高齢の人の数は、ほぼ３倍の予測値１３８０万人になると予測されている。米国では、ＡＤ患者にケアを提供するコストは、年間約２１４０億ドルである。このコストの７０％は、メディケアおよびメディケイドによって負担されている。現在の傾向では、これらのコストは、２０５０年までに年間１．２兆ドルに増大すると予測され得る。

【0252】

本発明による星状膠細胞の活性化、ならびに神経保護および神経修復の促進は、ＡＤのための新しい処置選択肢となる。したがって、本明細書では、一態様において、ＡＤに罹患している患者のＡＤを処置するか、または神経保護もしくは神経修復を促進する方法であって、患者に、有効量の本明細書で記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物を投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、本発明は、ＡＤに罹患している患者のＡＤを処置するか、または神経保護もしくは神経回復を促進する方法であって、患者に、有効量の本明細書で記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物を投与するステップを含み、ここで化合物がＡ_３Ｒアゴニストである、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、ＡＤに罹患している患者のＡＤを処置するか、または神経保護もしくは神経回復を促進する方法であって、患者に、有効量の本明細書で記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物を投与するステップを含み、ここで化合物がＡ_１Ｒアゴニストである、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、ＡＤに罹患している患者のＡＤを処置するか、または神経保護もしくは神経回復を促進する方法であって、患者に、有効量の本明細書で記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物を投与するステップを含み、ここで化合物がＰ２Ｙ_１アゴニストである、方法を提供する。一部の実施形態では、化合物は、Ａ_３受容体におけるバイアス型アゴニスト、部分アゴニスト、またはバイアス型部分アゴニストもしくはアンタゴニストである。一部の実施形態では、化合物は、Ａ_３ＲおよびＡ_１Ｒにおけるデュアルアゴニズムによって作用する。一部の実施形態では、化合物は、Ａ_１アデノシン受容体（Ａ_１Ｒ）のアゴニストとして作用する。一部の実施形態では、化合物は、Ｐ２Ｙ_１受容体におけるバイアス型アゴニスト、部分アゴニスト、またはバイアス型部分アゴニストもしくはアンタゴニストである。一部の実施形態では、化合物は、表１に記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物である。

【0253】

パーキンソン病（ＰＤ）
ＰＤを有する１００万人もの米国人が生活しており、毎年およそ６０，０００人の米国人が新たに診断されているが、これには検出されていない数千の症例は含まれていない（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）。医学的処置、社会保障費用および損失利益を含む、ＰＤの直接的および間接的費用を合わせた総コストは、米国では、年間ほぼ２５０億ドルになると推定される（Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ＦｏｕｎｄａｔｉｏｎおよびHuse 2005）。

【0254】

本発明による神経保護および神経修復の活性化は、ＰＤのための新しい処置選択肢となる。したがって、本明細書において一態様では、ＰＤに罹患している患者におけるＰＤを処置するか、または神経保護もしくは神経修復を促進する方法であって、患者に、有効量の本明細書で記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物を投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、本発明は、ＰＤに罹患している患者のＰＤを処置するか、または神経保護もしくは神経回復を促進する方法であって、患者に、有効量の本明細書で記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物を投与するステップを含み、ここで化合物がＡ_３Ｒアゴニストである、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、ＰＤに罹患している患者のＰＤを処置するか、または神経保護もしくは神経回復を促進する方法であって、患者に、有効量の本明細書で記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物を投与するステップを含み、ここで化合物がＡ_１Ｒアゴニストである、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、ＰＤに罹患している患者のＰＤを処置するか、または神経保護もしくは神経回復を促進する方法であって、患者に、有効量の本明細書で記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物を投与するステップを含み、ここで化合物がＰ２Ｙ_１アゴニストである、方法を提供する。一部の実施形態では、化合物は、Ａ_３受容体におけるバイアス型アゴニスト、部分アゴニスト、またはバイアス型部分アゴニストもしくはアンタゴニストである。一部の実施形態では、化合物は、Ａ_３ＲおよびＡ_１Ｒにおけるデュアルアゴニズムによって作用する。一部の実施形態では、化合物は、Ａ_１アデノシン受容体（Ａ_１Ｒ）のアゴニストとして作用する。一部の実施形態では、化合物は、Ｐ２Ｙ_１受容体におけるバイアス型アゴニスト、部分アゴニスト、またはバイアス型部分アゴニストもしくはアンタゴニストである。一部の実施形態では、化合物は、表１に記載されている化合物のうちの１つもしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物である。

【0255】

多発性硬化症（ＭＳ）
米国では４００，０００人を超える人が、ＭＳを有している。若年成人において、ＭＳは、中枢神経系の最も蔓延している疾患である（Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）。星状膠細胞には、ＭＳによって引き起こされる神経細胞ミエリンコーティングの破壊を、ＭＳ患者の損傷を受けたＣＮＳにおける神経修復効果および治癒の促進によって逆転させる潜在的可能性がある。

【0256】

したがって、本発明によるＣＮＳの神経保護および神経修復の活性化は、ＭＳのための新しい処置選択肢となる。したがって、本明細書において一態様では、ＭＳに罹患している患者におけるＭＳを処置するか、または神経保護もしくは神経修復を促進する方法であって、患者に、有効量の本明細書で記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物を投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、本発明は、ＭＳに罹患している患者におけるＭＳを処置するか、または神経保護もしくは神経回復を促進する方法であって、患者に、有効量の本明細書で記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物を投与するステップを含み、ここで化合物がＡ_３Ｒアゴニストである、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、ＭＳに罹患している患者におけるＭＳを処置するか、または神経保護もしくは神経回復を促進する方法であって、患者に、有効量の本明細書で記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物を投与するステップを含み、ここで化合物がＡ_１Ｒアゴニストである、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、ＭＳに罹患している患者におけるＭＳを処置するか、または神経保護もしくは神経回復を促進する方法であって、患者に、有効量の本明細書で記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物を投与するステップを含み、ここで化合物がＰ２Ｙ_１アゴニストである、方法を提供する。一部の実施形態では、化合物は、Ａ_３受容体におけるバイアス型アゴニスト、部分アゴニスト、またはバイアス型部分アゴニストもしくはアンタゴニストである。一部の実施形態では、化合物は、Ａ_３ＲおよびＡ_１Ｒにおけるデュアルアゴニズムによって作用する。一部の実施形態では、化合物は、Ａ_１アデノシン受容体（Ａ_１Ｒ）のアゴニストとして作用する。一部の実施形態では、化合物は、Ｐ２Ｙ_１受容体におけるバイアス型アゴニスト、部分アゴニスト、またはバイアス型部分アゴニストもしくはアンタゴニストである。一部の実施形態では、化合物は、表１に記載されている化合物のうちの１つもしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物である。

【0257】

筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）／ルー・ゲーリック病
米国では、毎年およそ５，６００人の人がＡＬＳと診断されており、同時に３０，０００人もの米国人がその疾患を有している可能性がある（ＡＬＳ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）。星状膠細胞の活性化は、ＡＬＳ患者におけるニューロンおよびそれらの接続の回復および修復の刺激を提供することができる。

【0258】

したがって、本明細書において一態様では、ＡＬＳに罹患している患者におけるＡＬＳを処置するか、または神経保護もしくは神経修復を促進する方法であって、患者に、有効量の本明細書で記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物を投与するステップを含む、方法が提供される。また他の実施形態では、ＡＬＳ患者におけるニューロンおよびそれらの接続の回復および修復を刺激する方法であって、患者に、有効量の本明細書で記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物を投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、本発明は、ＡＬＳに罹患している患者におけるＡＬＳを処置するか、または神経保護もしくは神経回復を促進する方法であって、患者に、有効量の本明細書で記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物を投与するステップを含み、ここで化合物がＡ_３Ｒアゴニストである、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、ＡＬＳに罹患している患者におけるＡＬＳを処置するか、または神経保護もしくは神経回復を促進する方法であって、患者に、有効量の本明細書で記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物を投与するステップを含み、ここで化合物がＡ_１Ｒアゴニストである、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、ＡＬＳに罹患している患者におけるＡＬＳを処置するか、または神経保護もしくは神経回復を促進する方法であって、患者に、有効量の本明細書で記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物を投与するステップを含み、ここで化合物がＰ２Ｙ_１アゴニストである、方法を提供する。一部の実施形態では、化合物は、Ａ_３受容体におけるバイアス型アゴニスト、部分アゴニスト、またはバイアス型部分アゴニストもしくはアンタゴニストである。一部の実施形態では、化合物は、Ａ_３ＲおよびＡ_１Ｒにおけるデュアルアゴニズムによって作用する。一部の実施形態では、化合物は、Ａ_１アデノシン受容体（Ａ_１Ｒ）のアゴニストとして作用する。一部の実施形態では、化合物は、Ｐ２Ｙ_１受容体におけるバイアス型アゴニスト、部分アゴニスト、またはバイアス型部分アゴニストもしくはアンタゴニストである。一部の実施形態では、化合物は、表１に記載されている化合物のうちの１つもしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物である。

【0259】

慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）
ＣＴＥ（タウオパチーの一形態）は、頭部に１回または複数回の（多くの場合、複数回、または時間の経過と共に繰り返される）重度の衝撃を受けた個体に見出される進行性の神経変性疾患である。ＣＴＥは、アメリカンフットボール、サッカー、ホッケー、プロレスリング、スタントパフォーマンス、雄牛乗りおよびロデオパフォーマンス、モトクロス、ならびに脳外傷および／または度重なる脳振盪を経験している他の接触型スポーツのプロのスポーツ選手において最も頻繁に診断される。ＣＴＥ罹患者のサブセットは、ＡＬＳに似た運動ニューロン疾患症状によって特徴付けられる慢性外傷性脳筋症（ＣＴＥＭ）を有している。進行性筋力低下ならびに運動異常および歩行異常は、ＣＴＥＭの初期徴候であると考えられている。ＣＴＥの第１段階の症状には、進行性の注意欠陥、見当識障害、浮動性めまい、および頭痛が含まれる。第２段階の症状は、記憶喪失、社会的不安定（ｓｏｃｉａｌ ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ）、迷走性挙動、および判断力低下を含む。第３および第４段階では、患者は、進行性認知症、動作緩慢、振戦、仮面様顔貌、回転性めまい、発語障害、聴覚消失、および自殺傾向を患っており、構音障害、嚥下障害、および眼の異常、例えば眼瞼下垂がさらに含まれ得る。

【0260】

したがって、本明細書において一態様では、ＣＴＥに罹患している患者におけるＣＴＥを処置もしくは予防するか、または神経保護もしくは神経修復を促進する方法であって、患者に、有効量の本明細書で記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物を投与するステップを含む、方法が提供される。また他の実施形態では、ＣＴＥ患者におけるニューロンおよびそれらの接続の回復および修復を刺激する方法であって、患者に、有効量の本明細書で記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物を投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、化合物は、ＣＴＥの第１段階、第２段階、第３段階、または第４段階の１つまたは複数の症状を処置する。一部の実施形態では、本発明は、ＣＴＥに罹患している患者のＣＴＥを処置するか、または神経保護もしくは神経回復を促進する方法であって、患者に、有効量の本明細書で記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物を投与するステップを含み、ここで化合物がＡ_３Ｒアゴニストである、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、ＣＴＥに罹患している患者のＣＴＥを処置するか、または神経保護もしくは神経回復を促進する方法であって、患者に、有効量の本明細書で記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物を投与するステップを含み、ここで化合物がＡ_１Ｒアゴニストである、方法を提供する。一部の実施形態では、本発明は、ＣＴＥに罹患している患者のＣＴＥを処置するか、または神経保護もしくは神経回復を促進する方法であって、患者に、有効量の本明細書で記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物を投与するステップを含み、ここで化合物がＰ２Ｙ_１アゴニストである、方法を提供する。一部の実施形態では、化合物は、Ａ_３受容体におけるバイアス型アゴニスト、部分アゴニスト、またはバイアス型部分アゴニストもしくはアンタゴニストである。一部の実施形態では、化合物は、Ａ_３ＲおよびＡ_１Ｒにおけるデュアルアゴニズムによって作用する。一部の実施形態では、化合物は、Ａ_１アデノシン受容体（Ａ_１Ｒ）のアゴニストとして作用する。一部の実施形態では、化合物は、Ｐ２Ｙ_１受容体におけるバイアス型アゴニスト、部分アゴニスト、またはバイアス型部分アゴニストもしくはアンタゴニストである。一部の実施形態では、化合物は、表１に記載されている化合物のうちの１つもしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物である。

【0261】

顕微鏡的スケールでは、その病理には、神経細胞死、タウ沈着、ＴＡＲ ＤＮＡ結合タンパク質４３（ＴＤＰ４３）ベータアミロイド沈着、白質変化、および他の異常が含まれる。タウ沈着には、高密度神経原線維変化（ＮＦＴ）、神経突起、ならびに星状膠細胞および他のグリア細胞から構成されるグリアタングル（ｇｌｉａｌ ｔａｎｇｌｅ）の存在の増加が含まれる。したがって、一部の実施形態では、方法は、神経細胞死、タウ沈着、ＴＡＲ ＤＮＡ結合タンパク質４３（ＴＤＰ４３）ベータアミロイド沈着、白質変化、およびＣＴＥと関連する他の異常を処置する、クリアランスを増強する、または予防する。

【0262】

一部の実施形態では、本発明は、神経変性疾患、例えば本明細書に記載される疾患のうちの１つを処置するための、本明細書で開示される化合物、例えば、Ａ_３Ｒのバイアス型アゴニスト、部分アゴニストもしくはバイアス型部分アゴニスト、またはＡ_３ＲおよびＡ_１Ｒにおけるデュアルアゴニスト、またはＰ２Ｙ_１のバイアス型アゴニスト、部分アゴニストもしくはバイアス型部分アゴニストの長期投与を提供する。一部の実施形態では、本発明は、神経変性疾患、例えば本明細書に記載される疾患のうちの１つを処置するための、本明細書で開示される化合物、例えば、Ａ_１Ｒのバイアス型アゴニスト、部分アゴニスト、またはバイアス型部分アゴニストの長期投与を提供する。

【0263】

心血管疾患
開示される化合物はまた、様々な心血管疾患および状態の処置において有用である。一部の実施形態では、本発明は、心疾患（心臓疾患）または心血管疾患、例えば、心虚血、心筋梗塞、心筋症、冠状動脈疾患、不整脈、心筋炎、心膜炎、狭心症、高血圧性心疾患、心内膜炎、リウマチ性心疾患、先天性心疾患、またはアテローム性動脈硬化症を処置する方法であって、有効量の本明細書で記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物を投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、開示される化合物は、例えば、Ａ_３Ｒ受容体におけるバイアス型アゴニズム、部分アゴニズム、もしくはバイアス型部分アゴニズム、またはＡ_３ＲおよびＡ_１Ｒにおけるデュアルアゴニズムを介して、ＡＴＰ感受性カリウムチャネルをモジュレートする。一部の実施形態では、開示される化合物は、Ａ_１Ｒ受容体におけるバイアス型アゴニズム、部分アゴニズム、またはバイアス型部分アゴニズムを介して、ＡＴＰ感受性カリウムチャネルをモジュレートする。

【0264】

一部の実施形態では、心疾患または心血管疾患は、心虚血または心筋梗塞である。

【0265】

一部の実施形態では、本発明は、心（心臓）または心血管疾患または状態に罹患している患者における心臓保護、心臓修復、または心臓再生を促進または増大させる方法であって、患者に、有効量の開示される化合物、例えば表１に記載されている化合物のうちの１つもしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物を投与することを含む、方法を提供する。

【0266】

一部の実施形態では、患者が罹患している心疾患（心臓疾患）または心血管疾患は、心虚血、心筋梗塞、心筋症、冠状動脈疾患、不整脈、心筋炎、心膜炎、狭心症、高血圧性心疾患、心内膜炎、リウマチ性心疾患、先天性心疾患、またはアテローム性動脈硬化症である。

【0267】

一部の実施形態では、化合物は、Ａ_３アデノシン受容体（Ａ_３Ｒ）のアゴニストとして作用する。一部の実施形態では、化合物は、Ａ_３ＲおよびＡ_１アデノシン受容体（Ａ_１Ｒ）のデュアルアゴニストとして作用する。一部の実施形態では、化合物は、Ａ_１Ｒのアゴニストとして作用する。

【0268】

他の疾患
例えば星状膠細胞ミトコンドリア活性を増大させることによって、神経保護等の有益な効果をモジュレートする化合物も、他の様々な疾患を処置する潜在可能性を有している。例えば、本発明で開示される神経保護における星状膠細胞の役割に起因して、例えば、Ａ_３Ｒ、Ａ_１Ｒ、および／またはＰ２Ｙ_１受容体のモジュレーションを介する星状膠細胞の活性化は、以下に論じられる様々な疾患および状態を処置するのに有用である。

【0269】

したがって、一部の実施形態では、本発明は、疾患または状態に罹患している患者における神経変性を処置する方法であって、患者に、有効量の本明細書で記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。

【0270】

一部の実施形態では、本発明は、疾患または状態に罹患している患者における神経保護、神経修復、または神経再生を促進または増大させる方法であって、患者に、有効量の本明細書で記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。

【0271】

一部の実施形態では、疾患または状態は、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、ならびに／または移植片拒絶および移植片対宿主疾患から選択される（これらの状態の処置におけるある特定のヌクレオシドおよびヌクレオチド化合物の使用については、例えば、参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２００７／２００１８を参照されたい）。他の実施形態では、疾患または状態は、高眼圧症および／または緑内障から選択される（これらの状態の処置におけるある特定のヌクレオシドおよびヌクレオチド化合物の使用については、例えば、参照により本明細書に組み込まれるＷＯ２０１１／７７４３５を参照されたい）。他の実施形態では、疾患または状態は、臭気過敏および／または嗅覚障害から選択される（これらの状態の処置におけるある特定のヌクレオシドおよびヌクレオチド化合物の使用については、例えば、参照により本明細書に組み込まれるＥＰ１６２４７５３を参照されたい）。他の実施形態では、疾患または状態は、２型糖尿病である（これらの状態の処置におけるある特定のヌクレオシドおよびヌクレオチド化合物の使用については、例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１０／０２５６０８６号を参照されたい）。

【0272】

他の実施形態では、疾患または状態は、呼吸器疾患および／または心血管（ＣＶ）疾患から選択される（これらの状態の処置におけるある特定のヌクレオシドおよびヌクレオチド化合物の使用については、例えば、参照により本明細書に組み込まれる、FASEB J. (2013) 27:1118.4（会合の抄録）を参照されたい）。他の実施形態では、疾患または状態は、ＣＮＳ機能の欠陥、学習障害および／または認知障害から選択される（これらの状態の処置におけるある特定のヌクレオシドおよびヌクレオチド化合物の使用については、例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Neuropsychopharmacology. 2015 Jan;40(2):305-14. doi: 10.1038/npp.2014.173. Epub 2014 Jul 15. "Impaired cognition after stimulation of a P2Y₁ receptor in the rat medial prefrontal cortex," Koch, H. et al. PMID: 25027332を参照されたい）。他の実施形態では、疾患または状態は、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、プリオン病、および／または筋萎縮性側索硬化症から選択される（これらの状態の処置におけるある特定のヌクレオシドおよびヌクレオチド化合物の使用については、例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，６９１，７７５号を参照されたい）。他の実施形態では、疾患または状態は、耳の障害、メニエール病、内リンパ水腫、進行性難聴、浮動性めまい、回転性めまい、耳鳴、放射線がん治療および／または片頭痛処置と関連する付帯的脳損傷から選択される（これらの状態の処置におけるある特定のヌクレオシドおよびヌクレオチド化合物の使用については、例えば、参照によりそのそれぞれが本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２００９／０３０６２２５号、ＵＹ３１７７９、および米国特許第８，３９９，０１８号を参照されたい）。他の実施形態では、疾患または状態は、病理学的睡眠撹乱、うつ病、高齢者の睡眠障害、パーキンソン病、アルツハイマー病、てんかん、統合失調症、および／または回復中のアルコール依存者が経験する症状から選択される（これらの状態の処置におけるある特定のヌクレオシドおよびヌクレオチド化合物の使用については、例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１４／０２４１９９０号を参照されたい）。他の実施形態では、疾患または状態は、外科手術中の末梢神経系のニューロンまたは神経への損傷から選択される（これらの状態の処置におけるある特定のヌクレオシドおよびヌクレオチド化合物の使用については、例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，６８５，３７２号を参照されたい）。他の実施形態では、疾患または状態は、がん、例えば前立腺がんである（これらの状態の処置におけるある特定のヌクレオシドおよびヌクレオチド化合物の使用については、例えば、参照により本明細書に組み込まれるBiochem Pharmacol. 2011 August 15; 82(4): 418-425. doi:10.1016/j.bcp.2011.05.013. "Activation of the P2Y1 Receptor Induces Apoptosis and Inhibits Proliferation of Prostate Cancer Cells," Qiang Wei et al.を参照されたい）。他の実施形態では、疾患または状態は、１つまたは複数の胃腸の状態、例えば便秘および／または下痢から選択される（これらの状態の処置におけるある特定のヌクレオシドおよびヌクレオチド化合物の使用については、例えば、参照により本明細書に組み込まれるActa Physiol (Oxf). 2014 Dec;212(4):293-305. doi: 10.1111/apha.12408. "Differential functional role of purinergic and nitrergic inhibitory cotransmitters in human colonic relaxation," Mane N1, Gil V, Martinez-Cutillas M, Clave P, Gallego D, Jimenez M.、およびNeurogastroenterol. Motil. 2014 Jan;26(1):115-23. doi: 10.1111/nmo.12240. Epub 2013 Oct 8. "Calcium responses in subserosal interstitial cells of the guinea-pig proximal colon," Tamada H., Hashitani H. PMID: 24329947を参照されたい）。

【0273】

他の実施形態では、疾患または状態は、脳のがん、例えば神経膠芽腫から選択される（これらの状態の処置におけるある特定のヌクレオシドおよびヌクレオチド化合物の使用については、例えば、参照により本明細書に組み込まれるPurinergic Signal. 2015 Sep;11(3):331-46. doi: 10.1007/s11302-015-9454-7. Epub 2015 May 15. "Potentiation of temozolomide antitumor effect by purine receptor ligands able to restrain the in vitro growth of human glioblastoma stem cells." D’Alimonte, I. et al. PMID: 25976165を参照されたい）。他の実施形態では、疾患または状態は、胃腸障害、例えば下痢から選択される（これらの状態の処置におけるある特定のヌクレオシドおよびヌクレオチド化合物の使用については、例えば、参照により本明細書に組み込まれるActa Physiol (Oxf). 2014 Dec;212(4):293-305. doi: 10.1111/apha.12408. "Differential functional role of purinergic and nitrergic inhibitory cotransmitters in human colonic relaxation," Mane N., Gil V, Martinez-Cutillas M, Clave P, Gallego D, Jimenez M.を参照されたい）。他の実施形態では、疾患または状態は、認知障害である（この状態の処置におけるある特定のヌクレオシドおよびヌクレオチド化合物の使用については、例えば、参照により本明細書に組み込まれるNeuropsychopharmacology. 2015 Jan;40(2):305-14. doi: 10.1038/npp.2014.173. Epub 2014 Jul 15. "Impaired cognition after stimulation of P2Y₁ receptors in the rat medial prefrontal cortex," Koch H, Bespalov A, Drescher K, Franke H, Kruegel U. PMID: 25027332を参照されたい）。

【0274】

一部の実施形態では、本発明は、脳傷害または神経変性状態と関連する疾患または状態、例えばてんかん、片頭痛、放射線がん治療と関連する付帯的脳損傷、うつ病、気分もしくは行動変化、認知症、迷走性挙動、自殺傾向、振戦、ハンチントン舞踏病、運動協調の喪失、難聴、発語障害、ドライアイ、仮面様顔貌、注意欠陥、記憶喪失、認知的困難、回転性めまい、構音障害、嚥下障害、眼の異常、または見当識障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の開示される化合物を投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、化合物は、Ａ_３Ｒアゴニストである。一部の実施形態では、化合物は、Ａ_１Ｒアゴニストである。一部の実施形態では、化合物は、Ｐ２Ｙ_１アゴニストである。一部の実施形態では、化合物は、Ａ_３受容体におけるバイアス型アゴニスト、部分アゴニスト、またはバイアス型部分アゴニストもしくはアンタゴニストである。一部の実施形態では、化合物は、Ａ_３ＲおよびＡ_１Ｒにおけるデュアルアゴニズムによって作用する。一部の実施形態では、化合物は、Ａ_１受容体におけるバイアス型アゴニスト、部分アゴニスト、またはバイアス型部分アゴニストもしくはアンタゴニストである。一部の実施形態では、化合物は、Ｐ２Ｙ_１受容体におけるバイアス型アゴニスト、部分アゴニスト、またはバイアス型部分アゴニストもしくはアンタゴニストである。一部の実施形態では、化合物は、表１に記載されている化合物のうちの１つもしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物である。

【0275】

さらなる実施形態では、本発明は、それを必要とする患者におけるアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、およびプリオン病からなる群から選択される神経変性疾患を処置する方法であって、有効量の本明細書で記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、化合物は、Ａ_３Ｒアゴニストである。一部の実施形態では、化合物は、Ａ_１Ｒアゴニストである。一部の実施形態では、化合物は、Ｐ２Ｙ_１アゴニストである。一部の実施形態では、化合物は、Ａ_３受容体におけるバイアス型アゴニスト、部分アゴニスト、またはバイアス型部分アゴニストもしくはアンタゴニストである。一部の実施形態では、化合物は、Ａ_３ＲおよびＡ_１Ｒにおけるデュアルアゴニズムによって作用する。一部の実施形態では、化合物は、Ａ_１受容体におけるバイアス型アゴニスト、部分アゴニスト、またはバイアス型部分アゴニストもしくはアンタゴニストである。一部の実施形態では、化合物は、Ｐ２Ｙ_１受容体におけるバイアス型アゴニスト、部分アゴニスト、またはバイアス型部分アゴニストもしくはアンタゴニストである。一部の実施形態では、化合物は、表１に記載されている化合物のうちの１つもしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物である。

【0276】

一部の実施形態では、認知または神経機能の改善は、改訂版ウェクスラー記憶スケールの遅延言語再生タスク（ｄｅｌａｙｅｄ ｖｅｒｂａｌ ｒｅｃａｌｌ ｔａｓｋ）において約１％～２０％の間のスコア増加として測定される。例えば、認知機能の改善は、約１％～１０％の間、または約１％～５％の間のスコアの増加として測定され得る。

【0277】

一部の実施形態では、本発明は、外傷性脳傷害（ＴＢＩ）または脳卒中から選択される脳または中枢神経系（ＣＮＳ）傷害または状態を処置する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の本明細書で記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。

【0278】

一部の実施形態では、脳または中枢神経系（ＣＮＳ）傷害または状態は、ＴＢＩである。一部の実施形態では、ＴＢＩは、脳振盪、爆風傷害、戦闘関連傷害、または頭部への軽度、中等度もしくは重度の衝撃から選択される。

【0279】

一部の実施形態では、本明細書で記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物は、ＴＢＩまたは脳卒中の２４時間以内に投与される。

【0280】

一部の実施形態では、本明細書で記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物は、ＴＢＩまたは脳卒中の８時間以内に投与される。

【0281】

一部の実施形態では、本明細書で記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物は、ＴＢＩまたは脳卒中後の少なくとも最初の８～４８時間の間に投与される。

【0282】

一部の実施形態では、脳または中枢神経系（ＣＮＳ）傷害または状態は、脳卒中である。

【0283】

一部の実施形態では、本明細書で記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物は、脳卒中を処置するために、脳卒中が発症した後からそれが解消されるまでの期間中、長期的に投与される。

【0284】

一部の実施形態では、患者における神経保護または神経修復は、未処置患者と比較して増大する。

【0285】

一部の実施形態では、化合物は、ヒトＡ_３アデノシン受容体（Ａ_３Ｒ）におけるバイアス型部分アゴニストである。一部の実施形態では、化合物は、Ａ_３ＲおよびＡ_１Ｒにおけるデュアルアゴニズムによって作用する。一部の実施形態では、化合物は、ヒトＡ_１アデノシン受容体（Ａ_１Ｒ）におけるバイアス型部分アゴニストである。

【0286】

一部の実施形態では、Ａ_３Ｒは、Ａ_３Ｒ受容体の神経保護機能に向けてバイアスされた方式で部分的にアゴナイズされる。

【0287】

一部の実施形態では、本明細書で記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物は、経口、静脈内、または非経口投与される。

【0288】

一態様では、本発明は、ＴＢＩまたは脳卒中に罹患している患者における神経保護または神経修復を増大させる方法であって、それを必要とする患者に、有効量の本明細書で記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。

【0289】

一部の実施形態では、神経保護または神経修復は、ＴＢＩまたは脳卒中後の回復期間を、未処置患者と比較して短縮する。

【0290】

一部の実施形態では、化合物は、ヒトＡ_３アデノシン受容体（Ａ_３Ｒ）におけるバイアス型部分アゴニストであり、Ａ_３Ｒは、Ａ_３Ｒ受容体の神経保護機能に向けてバイアスされた方式で部分的にアゴナイズされる。一部の実施形態では、化合物は、Ａ_３ＲおよびＡ_１Ｒにおけるデュアルアゴニズムによって作用する。一部の実施形態では、化合物は、ヒトＡ_１アデノシン受容体（Ａ_１Ｒ）におけるバイアス型部分アゴニストであり、Ａ_１Ｒは、Ａ_１Ｒ受容体の神経保護機能に向けてバイアスされた方式で部分的にアゴナイズされる。一部の実施形態では、化合物は、Ａ_１Ｒにおけるアゴニストとして作用する。

【0291】

一部の実施形態では、本明細書で記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物は、経口、静脈内、または非経口投与される。

【0292】

一態様では、本発明は、外傷性脳傷害（ＴＢＩ）、脳卒中、神経変性状態、または心疾患もしくは心血管疾患から選択される傷害、疾患、または状態を処置する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の本明細書で記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。

【0293】

一部の実施形態では、傷害、疾患、または状態は、ＴＢＩである。一部の実施形態では、ＴＢＩは、脳振盪、爆風傷害、戦闘関連傷害、または頭部への軽度、中等度もしくは重度の衝撃から選択される。

【0294】

一部の実施形態では、傷害、疾患、または状態は、虚血性脳卒中、出血性脳卒中、くも膜下出血、脳血管痙攣、または一過性虚血性発作（ＴＩＡ）から選択される脳卒中である。

【0295】

一部の実施形態では、神経変性疾患は、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、多発性硬化症（ＭＳ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、またはウイルス、アルコール中毒、腫瘍、毒素もしくは反復性脳傷害によって引き起こされた神経変性状態から選択される。

【0296】

一部の実施形態では、傷害、疾患、または状態は、パーキンソン病である。

【0297】

一部の実施形態では、傷害、疾患、または状態は、アルツハイマー病、片頭痛、脳手術、またはがん化学療法と関連する神経学的副作用である。

【0298】

一部の実施形態では、心疾患または心血管疾患は、心虚血、心筋梗塞、心筋症、冠動脈疾患、不整脈、心筋炎、心膜炎、狭心症、高血圧性心疾患、心内膜炎、リウマチ性心疾患、先天性心疾患、またはアテローム性動脈硬化症から選択される。

【0299】

一部の実施形態では、心疾患または心血管疾患は、心虚血または心筋梗塞である。

【0300】

一部の実施形態では、本明細書で記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物は、脳卒中、心虚血、または心筋梗塞を処置するために、傷害が発生した後からそれが解消されるまでの期間中、長期的に投与される。

【0301】

一部の実施形態では、患者における神経保護または神経修復は、未処置患者と比較して増大する。

【0302】

一部の実施形態では、Ａ_３Ｒは、他のＡ_３Ｒ媒介性経路をほとんどもしくは全く活性化することなく細胞内カルシウム動員を優先的に活性化することにより、またはＧｑ１１媒介性細胞内カルシウム動員、ｃＡＭＰ生成のＧｉ媒介性モジュレーションもしくはＥＲＫ１／２およびＡｋｔのＧｉ媒介性リン酸化を優先的に活性化することにより、Ａ_３Ｒ受容体の神経保護機能に向けてバイアスされた方式でアゴナイズされる。

【0303】

一部の実施形態では、Ａ_３Ｒは、他のＡ_３Ｒ媒介性経路をほとんどもしくは全く活性化することなく細胞内カルシウム動員を優先的に活性化することにより、またはＧｑ１１媒介性細胞内カルシウム動員、ｃＡＭＰ生成のＧｉ媒介性モジュレーションもしくはＥＲＫ１／２およびＡｋｔのＧｉ媒介性リン酸化を優先的に活性化することにより、Ａ_３Ｒ受容体の心臓保護機能に向けてバイアスされた方式で部分的にアゴナイズされる。

【0304】

一部の実施形態では、方法は、がん化学療法または脳外科手術と関連するか、またはそれから生じる神経学的副作用に罹患している患者における神経保護または神経修復を増大させる。

【0305】

一部の実施形態では、本明細書で記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物は、経口投与される。

【0306】

一態様では、本発明は、ＴＢＩまたは脳卒中に罹患している患者における神経保護または神経修復を増大させ、それによってＴＢＩまたは脳卒中を処置する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の本明細書で記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。

【0307】

一態様では、本発明は、心虚血または心筋梗塞に罹患している患者における損傷した心臓組織の心臓保護または再生を増大させ、それによって心虚血または心筋梗塞を処置する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の本明細書で記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。

【0308】

一部の実施形態では、ＴＢＩ、脳卒中、心虚血、または心筋梗塞後の回復期間は、未処置患者と比較して短縮される。

【0309】

一部の実施形態では、Ａ_３Ｒは、Ａ_３Ｒ受容体の神経保護機能に向けてバイアスされた方式で部分的にアゴナイズされる。

【0310】

一部の実施形態では、Ａ_３Ｒは、Ａ_３Ｒ受容体の心臓保護機能に向けてバイアスされた方式で部分的にアゴナイズされる。

【0311】

一部の実施形態では、本明細書で記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物は、経口投与される。

【0312】

一部の実施形態では、化合物は、完全Ａ_３Ｒアゴニストと比較して改善された心臓保護機能を有する、Ａ_３Ｒのバイアス型アゴニストである。

【0313】

一部の実施形態では、化合物は、以下のＡ_３Ｒ媒介性経路：Ｇｑ１１媒介性細胞内カルシウム動員の活性化、ｃＡＭＰ生成のＧｉ媒介性モジュレーション、ＥＲＫ１／２およびＡｋｔのＧｉ媒介性リン酸化、またはベータ－アレスチン活性化のモジュレーションの１つまたは複数を優先的に活性化することにより、完全Ａ_３Ｒアゴニストと比較して改善された心臓保護機能を有する、Ａ_３Ｒのバイアス型アゴニストである。

【0314】

一部の実施形態では、化合物は、その他のＡ_３Ｒ媒介性経路をほとんどまたは全く活性化することなく細胞内カルシウム動員を優先的に活性化することにより、完全Ａ_３Ｒアゴニストと比較して改善された心臓保護機能を有する、Ａ_３Ｒのバイアス型アゴニストである。

【0315】

一部の実施形態では、化合物は、完全Ａ_３Ｒアゴニストと比較して改善された心臓保護機能を有する、Ａ_３Ｒの部分アゴニストである。

【0316】

嗜癖性障害
開示される化合物はまた、嗜癖、嗜癖性行動（ａｄｄｉｃｔｉｖｅ ｂｅｈａｖｉｏｒ）、行動嗜癖（ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ａｄｄｉｃｔｉｏｎ）、強迫性障害および行動、ならびに関連状態を処置するのに有用である。

【0317】

そのような嗜癖、行動、および障害の処置におけるある特定の化合物の使用は、ＷＯ／２０１９／１５７３１７に記載されており、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。

【0318】

コカイン自己投与マウスは、脳のＶＴＡ（腹側被蓋野）において著しく高いグルタミン酸レベルを示す。ＶＴＡ、特にＶＴＡドーパミンニューロンは、報酬系、動機づけ、認知、および薬物嗜癖においていくつかの機能を果たしており、いくつかの精神障害の病巣になり得る。グルタミン酸レベルの上昇は、少なくとも部分的に、星状膠細胞へのグルタミン酸の取込みの喪失に起因すると思われる。理論によって拘束されることを望まないが、グルタミン酸の利用可能性の減少が、星状膠細胞機能に対して悪影響を及ぼし、この機能の喪失が、ニューロン活性および薬物探索行動に影響を及ぼすと考えられる。ここで、本明細書で開示される化合物は、例えば、そのような星状膠細胞機能の喪失を逆転させることによって、嗜癖個体における再発を処置または予防することが見出された。そのような星状膠細胞機能の喪失は、部分的に、星状膠細胞におけるグルタミン酸トランスポーター（ＧＬＴ－１）の発現の低下に起因し得る。星状膠細胞はグルタミン酸を代謝してＡＴＰを生成するので、これは、グルタミン酸の取込みを損ない、星状膠細胞の酸化的代謝および下流のＡＴＰ依存性プロセスを弱め、それによってＶＴＡニューロン活性のための最適な環境を維持するそれらの能力を弱める可能性が高い。

【0319】

したがって、一態様では、本発明は、嗜癖、嗜癖性行動、行動嗜癖、脳内報酬系障害、強迫性障害、または関連状態を予防する、改善する、処置する、またはそれからの回復を促進する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本明細書で記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物を投与することを含む、方法を提供する。

【0320】

一部の実施形態では、嗜癖は、嗜癖性物質に対するものである。一部の実施形態では、嗜癖性物質は、処方薬または娯楽的薬物である。

【0321】

一部の実施形態では、嗜癖性物質は、アルコール、ニコチン、刺激物質、カンナビノイドアゴニスト、またはオピオイドアゴニストから選択される。一部の実施形態では、嗜癖性物質は、ヘロイン、コカイン、アルコール、吸入剤、オピオイド、ニコチン、アンフェタミン、またはそれらの合成アナログ、塩、組成物もしくは組合せから選択される。

【0322】

一部の実施形態では、アンフェタミンは、ブプロピオン、カチノン、ＭＤＭＡ、またはメタンフェタミンから選択される。

【0323】

一部の実施形態では、処方薬または娯楽的薬物は、カンナビノイドアゴニストまたはオピオイドアゴニストから選択される。

【0324】

一部の実施形態では、嗜癖は、アルコールまたはニコチン嗜癖である。

【0325】

一部の実施形態では、対象は、多剤乱用者である。

【0326】

一部の実施形態では、処方薬または娯楽的薬物は、コカイン、ヘロイン、ブプロピオン、カチノン、ＭＤＭＡ、もしくはメタンフェタミンモルヒネ、オキシコドン、ヒドロモルホン、フェンタニル、またはそれらの組合せから選択される。

【0327】

一部の実施形態では、開示される化合物は、星状膠細胞、例えば星状膠細胞ミトコンドリアによって媒介されるエネルギー代謝を増大させる。一部の実施形態では、化合物は、乱用の潜在的可能性がある物質によって引き起こされた星状膠細胞へのグルタミン酸の取込みの喪失を逆転させる。一部の実施形態では、化合物は、嗜癖によって引き起こされた脳内報酬系の再構築を少なくとも部分的に逆転させる。一部の実施形態では、そのような効果は、脳またはＣＮＳのアデノシンＡ_３受容体、例えばＶＴＡの星状膠細胞Ａ_３Ｒ、またはミクログリアＡ_３Ｒによって媒介される。

【0328】

別の態様では、本発明は、嗜癖、嗜癖性行動、行動嗜癖 脳内報酬系障害、強迫性障害、または関連状態を、星状膠細胞、グリア、ミクログリア、ニューロン、内皮細胞、または脳および／もしくはＣＮＳの他の細胞によって媒介されるエネルギー代謝を増大させることによって予防する、改善する、処置する、またはそれからの回復を促進する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本明細書で記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物を投与することを含む、方法を提供する。

【0329】

一部の実施形態では、方法は、対象における嗜癖または嗜癖性行動の再発を処置または予防する。一部の実施形態では、対象は、１種または複数の嗜癖性物質、例えば嗜癖性薬物（乱用の潜在的可能性がある薬物）に嗜癖になっている。以下に記載される通り、そのような薬物には、処方薬物および娯楽的薬物、例えばヘロイン、コカイン、ニコチン、またはオピオイドアゴニストが含まれる。

【0330】

別の態様では、本発明は、１種または複数の嗜癖性物質または薬物への嗜癖によって引き起こされた離脱を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本明細書で記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物を投与することを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、化合物は、離脱状態にある嗜癖個体の離脱症状を低減する。一部の実施形態では、化合物は、離脱状態にある嗜癖個体の離脱を処置する。一部の実施形態では、方法は、離脱を処置するための別の薬物を併用投与することと、必要に応じてカウンセリング、例えば心理療法を行うこととをさらに含む。一部の実施形態では、方法は、認知行動療法をさらに含む。一部の実施形態では、方法は、デジタル療法をさらに含む。デジタル療法には、例えば、ｒｅＳＥＴまたはｒｅＳＥＴ－Ｏ（Ｐｅａｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）が含まれる。

【0331】

一部の実施形態では、本発明は、強迫性障害または強迫性行動の再発を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本明細書で記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。

【0332】

一部の実施形態では、強迫性障害は、強迫性障害（obsessive-compulsive disorder）（ＯＣＤ）、トゥーレット症候群、抜毛癖、食欲不振、過食症、不安障害、精神病、または外傷後ストレス障害である。

【0333】

別の態様によれば、本発明は、１つまたは複数の行動嗜癖および嗜癖性行動または障害を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、本明細書で記載される化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物を投与することを含む、方法を提供する。行動嗜癖および嗜癖性障害は、ある特定の活動中に脳内化学物質（例えばセロトニン、アドレナリン、エピネフリン等）が放出されることにより感じる中毒から生じる。そのような障害は当技術分野で公知であり、それには、数例を挙げるとギャンブル、性嗜癖、ポルノ嗜癖、摂食障害、買い物嗜癖、激怒／憤怒、仕事中毒、運動嗜癖、リスクテイキング嗜癖（例えば窃盗癖および放火癖）、完全主義、インターネットまたはゲーム嗜癖、ならびに電子デバイスの強迫的使用、例えばメール送受信およびソーシャルメディアのチェックが含まれる。

【0334】

一部の実施形態では、星状膠細胞の活性化は、開示される化合物を、１つまたは複数のプリン作動性受容体、例えばアデノシン受容体（ＡＲ）、例えば星状膠細胞またはミクログリアと関連するか、またはそれらによって発現される受容体と接触させ、こうして１つまたは複数の受容体の活性をモジュレートすることにより達成される。一部の実施形態では、化合物は、星状膠細胞上のアデノシン受容体、例えばＡ_１、Ａ_２Ａ、Ａ_２ＢおよびＡ_３に対する効果により星状膠細胞を活性化して、１つまたは複数の開示される疾患または状態を処置する。一部の実施形態では、開示される化合物は、それを必要とする対象に投与された後、１つまたは複数の機能、例えば、星状膠細胞のエネルギー代謝またはニューロン機能に対して影響を有するグルタミン酸取込みに影響を及ぼし、したがって１つまたは複数の疾患または状態を処置する。一部の実施形態では、化合物は、ＡＲアゴニストである。一部の実施形態では、プリン作動性受容体は、アデノシンＡ_３受容体（Ａ_３Ｒ）である。一部の実施形態では、化合物は、Ａ_３Ｒアゴニストである。一部の実施形態では、化合物は、Ａ_３受容体（Ａ_３Ｒ）、例えばヒトＡ_３受容体（ｈＡ_３Ｒ）における部分アゴニストまたはバイアス型アゴニストまたはバイアス型部分アゴニストである。一部の実施形態では、化合物は、Ａ_３受容体におけるバイアス型アンタゴニストである。一部の実施形態では、化合物は、Ａ_３ＲおよびＡ_１Ｒにおけるデュアルアゴニズムによって作用する。一部の実施形態では、化合物は、Ａ_１Ｒアゴニストである。一部の実施形態では、化合物は、表１に記載されている化合物のうちの１つもしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物である。

【0335】

Ｐ２Ｙ受容体は、Ｇタンパク質共役受容体であり、これらの受容体の様々なサブタイプは、シナプス連絡、細胞分化、イオンフラックス、血管拡張、血液脳関門透過性、血小板凝集、およびニューロモジュレーション等のプロセスにおいて重要な役割を有している。プリン作動性Ｐ２Ｙ受容体ファミリーの特徴付けられたメンバーには、アデニンヌクレオチドに結合する哺乳動物Ｐ２Ｙ_１、Ｐ２Ｙ_１１、Ｐ２Ｙ_１２およびＰ２Ｙ_１３受容体；ウラシルヌクレオチドに結合するＰ２Ｙ_４、Ｐ２Ｙ_６およびＰ２Ｙ_１４受容体；ならびに混合型選択性を有するＰ２Ｙ_２およびげっ歯動物Ｐ２Ｙ_４受容体が含まれる。一部の実施形態では、星状膠細胞の活性化は、開示される化合物を、１つまたは複数のプリン作動性受容体、例えばＰ２Ｙ受容体、例えば星状膠細胞と関連するかまたは星状膠細胞によって発現される受容体と接触させ、こうして１つまたは複数の受容体の活性をモジュレートすることにより達成される。一部の実施形態では、化合物は、星状膠細胞と関連するかまたは星状膠細胞によって発現されるＰ２Ｙ受容体、例えばＰ２Ｙ_１、Ｐ２Ｙ_１１、Ｐ２Ｙ_１２およびＰ２Ｙ_１３受容体に対する効果により星状膠細胞を活性化して、１つまたは複数の開示される疾患または状態を処置する。一部の実施形態では、Ｐ２Ｙ受容体は、Ｐ２Ｙ_１受容体である。一部の実施形態では、Ｐ２Ｙ_１受容体は、細胞内ミトコンドリア膜上に位置している。一部の実施形態では、化合物は、Ｐ２Ｙアゴニストである。一部の実施形態では、化合物は、例えばヒトＰ２Ｙ_１受容体におけるＰ２Ｙ_１アゴニストである。一部の実施形態では、化合物は、Ｐ２Ｙ_１受容体、例えばヒトＰ２Ｙ_１受容体におけるバイアス型アゴニスト、部分アゴニスト、またはバイアス型部分アゴニストである。一部の実施形態では、化合物は、Ｐ２Ｙ_１受容体におけるバイアス型アンタゴニストである。一部の実施形態では、化合物は、表１に記載されている化合物のうちの１つもしくは薬学的に許容されるその塩、またはそれを含む組成物である。

【0336】

本明細書で使用される場合、「嗜癖」という用語は、別段特定されない限り、物質に対する身体的依存または精神的依存を含む。嗜癖は、物質が中止された場合、離脱症状、または精神的もしくは身体的苦痛を伴い得る。嗜癖には、薬物嗜好、薬物依存、習慣形成、神経学的および／もしくはシナプス変化、脳内報酬系障害の発症、行動変化、または対象における嗜癖の他の徴候もしくは症状が含まれる。

【0337】

本明細書で使用される場合、「嗜癖性薬物」または「乱用の潜在的可能性がある薬物」という用語は、疾患の処置のために規制機関によって承認されているか否かに関わらず、嗜癖または強迫行動の臨床的、行動上または神経学的な症状発現をもたらすことが公知の薬物および他の物質、例えばニコチンが含まれる。一部の実施形態では、嗜癖性薬物には、ニコチン、カンナビノイドアゴニスト、刺激物質、またはオピオイドアゴニストが含まれる。「嗜癖性物質」は、嗜癖性薬物、および他の乱用物質、例えばアルコールを指す。したがって、嗜癖性物質の例として、ヘロイン、コカイン、アルコール、オピエート、ニコチン、吸入剤、アンフェタミン、およびそれらの合成アナログが挙げられる。

【0338】

疼痛状態および障害
開示される化合物はまた、疼痛、疼痛性障害、および関連状態を処置するのに有用である。したがって、一態様では、本発明は、疼痛状態または障害を処置する、予防する、それからの回復を促進する、または改善する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本明細書で記載される化合物、または薬学的に許容されるその塩または医薬組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、化合物は、表１に記載されている化合物のうちの１つである。

【0339】

一部の実施形態では、疼痛状態または障害は、疼痛管理である。この状態および関連状態の処置におけるある特定のヌクレオシドおよびヌクレオチド化合物の使用については、例えば、参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２０１０／０２５６０８６号を参照されたい。

【0340】

他の実施形態では、疼痛状態または障害は、ＣＮＳによって媒介される疼痛、例えば神経障害性疼痛、炎症性疼痛、または急性疼痛から選択される。これらの状態の処置におけるある特定のヌクレオシドおよびヌクレオチド化合物の使用については、例えば、参照により本明細書に組み込まれるBr J Pharmacol. 2010 Mar;159(5):1106-17. doi: 10.1111/j.1476-5381.2009.00596.x. Epub 2010 Feb 5. "A comparative analysis of the activity of ligands acting at P2X and P2Y receptor subtypes in models of neuropathic, acute and inflammatory pain." Ando RD1, Mehesz B, Gyires K, Illes P, Sperlagh B. PMID: 20136836を参照されたい。

【0341】

一部の実施形態では、疼痛状態または障害は、片頭痛である。

【0342】

一部の実施形態では、疼痛状態または障害は、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、または急性疼痛である。例えば、Tosh, D.K.; Padia, J.; Salvemini, D.; Jacobson, K.A. Efficient, large-scale synthesis and preclinical studies of MRS5698, a highly selective A₃ adenosine receptor agonist that protects against chronic neuropathic pain. Purinergic Signalling 2015, 11, 371-387を参照されたい。

【0343】

一部の実施形態では、疼痛状態または障害は、中枢性疼痛症候群、末梢神経障害、角膜神経障害性疼痛、脳卒中後疼痛、または多発性硬化症によって引き起こされた疼痛である。

【0344】

薬学的に許容される組成物
別の実施形態によれば、本発明は、開示される化合物、および薬学的に許容される担体、佐剤またはビヒクルを含む組成物を提供する。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、そのような組成物を必要とする患者に投与するために製剤化される。一部の実施形態では、本発明の組成物は、患者に経口投与するために製剤化される。

【0345】

「生体試料」という用語は、本明細書で使用される場合、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、精液、涙もしくは他の体液、またはそれらの抽出物を含むが、それらに限定されない。

【0346】

「患者」という用語は、本明細書で使用される場合、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。

【0347】

「薬学的に許容される担体、佐剤、またはビヒクル」という用語は、共に製剤化される化合物の薬理活性を破壊しない、非毒性の担体、佐剤、またはビヒクルを指す。本発明の組成物において使用され得る薬学的に許容される担体、佐剤またはビヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれるが、それらに限定されない。

【0348】

「薬学的に許容される誘導体」は、レシピエントに投与されると、本発明の化合物、またはその阻害的に活性な代謝産物もしくは残留物を直接的または間接的に提供することができる、本発明の化合物の任意の非毒性の塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体を意味する。

【0349】

本発明の方法による化合物および組成物は、上記で提供した障害を処置するまたはその重症度を軽減するのに有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与される。必要とされる正確な量は、対象の種、年齢、および全身状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与様式等に応じて、対象ごとに変わることになる。本発明の化合物は、好ましくは、投与を容易にし、投与量を均一にするための単位剤形に製剤化される。「単位剤形」という表現は、本明細書で使用される場合、処置されることになる患者に適した物理的に別個の薬剤単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の毎日の総使用量は、担当医によって健全な医学的判断の範囲内で決定されることを理解されよう。任意の特定の患者または生物の特定の有効用量レベルは、処置される障害および障害の重症度；用いられる特定の化合物の活性；用いられる特定の組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別および食事；投与の時間、投与経路、および用いられる特定の化合物の排出速度；処置持続期間；用いられる特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物、ならびに医療分野で周知の同様の要因を含む様々な要因に応じて変わる。

【0350】

本発明の薬学的に許容される組成物は、ヒトおよび他の動物に、処置される感染の重症度に応じて、経口的、直腸に、非経口、嚢内、腟内、腹腔内、局所的に（散剤、軟膏、または液滴として）、頬側に、経口または鼻スプレー等として、投与することができる。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日当たり対象の体重１ｋｇにつき約０．０１ｍｇ～約５０ｍｇ、好ましくは約０．０１ｍｇ～約２５ｍｇの投与量レベルで、１日１回または複数回で経口または非経口投与される。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日当たり対象の体重１ｋｇにつき約０．０１ｍｇ～約５０ｍｇ、または約０．０１ｍｇ～約２５ｍｇ、または約０．０５ｍｇ～約１０ｍｇ、または約０．０５ｍｇ～約５ｍｇ、または約０．１ｍｇ～約２．５ｍｇの投与量レベルで、１日１回または複数回で経口または非経口投与される。

【0351】

経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容されるエマルション剤、リポソーム剤、マイクロエマルション剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれるが、それらに限定されない。液体剤形は、活性化合物に加えて、当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物等を含有し得る。経口組成物はまた、不活性希釈剤に加えて、佐剤、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、矯味矯臭剤、ならびに芳香剤を含むことができる。

【0352】

注射可能な調製物、例えば、注射可能な滅菌水性または油性懸濁剤は、公知の技術に従って、好適な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して製剤化され得る。また注射可能な滅菌調製物は、例えば１，３－ブタンジオールの溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の注射可能な滅菌液剤、懸濁剤またはエマルション剤であり得る。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。加えて、滅菌固定油が、従来、溶媒または懸濁化媒体として用いられている。この目的では、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油を用いることができる。加えて、脂肪酸、例えばオレイン酸が注射剤の調製に使用される。

【0353】

注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルターを介する濾過によって、または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射可能媒体に溶解もしくは分散させることができる滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。

【0354】

本発明の化合物の効果を長引かせるために、多くの場合、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅延させることが望ましい。これは、水への溶解度が低い結晶性または非晶質材料の液体懸濁物を使用することによって達成され得る。次に、化合物の吸収速度はその溶解速度に応じて決まり、これは次に、結晶のサイズおよび結晶形態に応じて決まり得る。代替として、非経口投与される化合物形態の遅延吸収は、化合物を油性ビヒクルに溶解または懸濁させることによって達成される。注射可能なデポー形態は、生分解性ポリマー、例えばポリラクチド－ポリグリコリドにおける化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。ポリマーに対する化合物の比および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例として、ポリ（オルトエステル）、ポリ（無水物）、ならびにシクロデキストリンおよび修飾シクロデキストリン（例えばＳＢＥ－ｂＣＤ）が挙げられる。注射可能なデポー製剤も、身体組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルションに化合物を捕捉することによって調製される。

【0355】

直腸または膣投与のための組成物は、好ましくは坐剤であり、坐剤は、本発明の化合物を、周囲温度では固体であるが体温では液体になり、したがって直腸または膣腔内で溶融し、活性化合物を放出する好適な非刺激性賦形剤または担体、例えばカカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスと混合することによって調製することができる。

【0356】

経口投与のための固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が含まれる。そのような固体剤形において、活性化合物は、少なくとも１種の不活性な薬学的に許容される賦形剤もしくは担体、例えばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、ならびに／またはａ）充填剤もしくは増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシア等、ｃ）保湿剤、例えばグリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケート、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート、ｈ）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイト粘土、ならびにｉ）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびにそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝化剤を含むこともできる。

【0357】

類似のタイプの固体組成物も、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用し、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として用いることができる。錠剤、糖剤、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、コーティングおよびシェル、例えば腸溶性コーティングおよび医薬製剤分野で周知の他のコーティングを用いて調製することができる。それらは、必要に応じて乳白剤を含有することができ、それらが活性成分（複数可）を腸管のある特定の部分だけでまたはそこで優先的に、必要に応じて遅延様式で放出する組成のものであってよい。使用することができる包埋組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。類似のタイプの固体組成物も、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を使用し、軟質および硬質充填ゼラチンカプセルの充填剤として用いることができる。

【0358】

活性化合物は、上記で記載される通り、１種または複数の賦形剤を含むマイクロカプセル化形態であってもよい。錠剤、糖剤、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固形剤形は、コーティングおよびシェル、例えば腸溶性コーティング、放出制御コーティング、および医薬製剤分野で周知の他のコーティングを用いて調製することができる。そのような固体剤形において、活性化合物は、少なくとも１種の不活性希釈剤、例えばスクロース、ラクトースまたはデンプンと混合され得る。そのような剤形はまた、通常の慣行通り、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、打錠滑沢剤および他の打錠助剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースを含むこともできる。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝化剤も含み得る。それらは、必要に応じて乳白剤を含有することができ、それらが活性成分（複数可）を腸管のある特定の部分だけでまたはそこで優先的に、必要に応じて遅延様式で放出する組成のものであってよい。使用することができる包埋組成物の例として、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。

【0359】

本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤またはパッチ剤が含まれる。活性構成成分は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体、および必要とされ得る場合には任意の必要な防腐剤または緩衝液と混合される。眼科用製剤、点耳薬、および点眼薬も、本発明の範囲内にあることが企図される。加えて、本発明は、経皮パッチの使用を企図しており、これは身体への化合物の制御送達を提供するというさらなる利点を有する。そのような剤形は、化合物を適切な媒体に溶解または分配することによって作製することができる。また吸収促進剤を使用して、皮膚を横切る化合物のフラックスを増大させることができる。この速度は、速度制御膜を提供することによって、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることによって制御することができる。

【0360】

本発明の化合物はまた、局所的に、例えば眼に、例えば点眼薬または眼科用軟膏として直接投与することもできる。点眼薬は、典型的に、有効量の本発明の少なくとも１つの化合物、および眼に安全に適用することができる担体を含む。例えば、点眼薬は、等張溶液の形態であり、その溶液のｐＨは、眼への刺激がないように調整される。多くの場合、上皮バリアにより、眼への分子の浸透が妨げられる。したがって、現在最も使用されている眼科薬には、ある形態の浸透促進剤が補充されている。これらの浸透促進剤は、最上部の上皮細胞の密着結合を緩めることによって作用する（Burstein, 1985, Trans Ophthalmol Soc U K 104(Pt 4): 402-9; Ashton et al., 1991, J Pharmacol Exp Ther 259(2): 719-24; Green et al., 1971, Am J Ophthalmol 72(5): 897-905）。最も一般に使用されている浸透促進剤は、塩化ベンザルコニウムであり（Tang et al., 1994, J Pharm Sci 83(1): 85-90; Burstein et al, 1980, Invest Ophthalmol Vis Sci 19(3): 308-13）、これは微生物汚染に対する防腐剤としても作用する。これは、典型的に、０．０１～０．０５％の最終濃度まで添加される。

【0361】

他の治療剤との組合せ
処置されることになる特定の状態または疾患に応じて、その状態を処置するために通常投与される追加の治療剤も、本発明の組成物中に存在することができる。本明細書で使用される場合、特定の疾患または状態を処置するために通常投与される追加の治療剤は、「処置される疾患または状態に適している」として公知である。

【0362】

ある特定の実施形態では、提供される化合物またはその組成物は、他の治療剤、例えば、組織プラスミノーゲン活性化因子、抗凝血剤（blood thinner）、スタチン、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）、ベータ遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬または利尿薬と組み合わせて、それを必要とする患者に投与される。

【0363】

ある特定の実施形態では、本発明の化合物または組成物と組み合わせて使用される組織プラスミノーゲン活性化因子には、アルテプラーゼ、デスモテプラーゼ、レテプラーゼ、テネクテプラーゼ、または上記のいずれかの組合せが含まれるが、それらに限定されない。

【0364】

ある特定の実施形態では、本発明の化合物または組成物と組み合わせて使用される抗凝血剤には、ワルファリン、ヘパリン、アピキサバン（apixabam）、クロピドグレル、アスピリン、リバーロキサバン、ダビガトラン、または上記のいずれかの組合せが含まれるが、それらに限定されない。

【0365】

ある特定の実施形態では、本発明の化合物または組成物と組み合わせて使用されるスタチンには、アトルバスタチン、ロスバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチンおよびピタバスタチン、セリバスタチン、メバスタチン、または上記のいずれかの組合せが含まれるが、それらに限定されない。

【0366】

ある特定の実施形態では、本発明の化合物または組成物と組み合わせて使用されるＡＣＥ阻害剤には、カプトプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル ベナゼプリル、または上記のいずれかの組合せが含まれるが、それらに限定されない。

【0367】

ある特定の実施形態では、本発明の化合物または組成物と組み合わせて使用されるアンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）には、アジルサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、フィマサルタン、または上記のいずれかの組合せが含まれるが、それらに限定されない。

【0368】

ある特定の実施形態では、本発明の化合物または組成物と組み合わせて使用されるベータ遮断薬には、アテノロール、ビソプロロール、ベタキソロール、カルテオロール、カルベジロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、ネビボロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロール、チモロール、または上記のいずれかの組合せが含まれるが、それらに限定されない。

【0369】

ある特定の実施形態では、本発明の化合物または組成物と組み合わせて使用されるカルシウムチャネル遮断薬には、ジヒドロピリジン、アムロジピン、シルニジピン、クレビジピン、フェロジピン、イスラジピン、レルカニジピン、レバムロジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ジルチアゼム、ベラパミル、または上記のいずれかの組合せが含まれるが、それらに限定されない。

【0370】

ある特定の実施形態では、本発明の化合物または組成物と組み合わせて使用される利尿薬には、ループ利尿薬、チアジド利尿薬、チアジド様利尿薬およびカリウム保持性利尿薬、または上記のいずれかの組合せが含まれるが、それらに限定されない。

【0371】

ある特定の実施形態では、本発明の化合物または組成物と組み合わせて使用されるループ利尿薬には、ブメタニド、エタクリン酸、フロセミド、トルセミド、または上記のいずれかの組合せが含まれるが、それらに限定されない。

【0372】

ある特定の実施形態では、本発明の化合物または組成物と組み合わせて使用されるチアジド利尿薬には、エピチジド、ヒドロクロロチアジドおよびクロロチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、または上記のいずれかの組合せが含まれるが、それらに限定されない。

【0373】

ある特定の実施形態では、本発明の化合物または組成物と組み合わせて使用されるチアジド様利尿薬には、インダパミド、クロルタリドン、メトラゾン、または上記のいずれかの組合せが含まれるが、それらに限定されない。

【0374】

ある特定の実施形態では、本発明の化合物または組成物と組み合わせて使用されるカリウム保持性利尿薬には、アミロライド、トリアムテレン、スピロノラクトン、エプレレノン、または上記のいずれかの組合せが含まれるが、それらに限定されない。

【0375】

ある特定の実施形態では、提供される化合物またはその組成物は、機械式の血栓除去デバイスと組み合わせて、それを必要とする患者に投与される。ある特定の実施形態では、機械式の血栓除去デバイスは、脳卒中の血栓除去デバイスまたは脳動脈瘤用のコイル塞栓デバイスである。ある特定の実施形態では、そのようなデバイスには、コイルレトリーバー、吸引デバイス、またはステントレトリーバーが含まれるが、それらに限定されない。

【0376】

ある特定の実施形態では、２種またはそれより多い治療剤の組合せが、本発明の化合物または組成物と一緒に投与され得る。ある特定の実施形態では、３種またはそれより多い治療剤の組合せが、本発明の化合物または組成物と一緒に投与され得る。

【0377】

それらの追加の薬剤は、複数の投薬量レジメンの一部として、本発明の化合物を含有する組成物とは別々に投与され得る。代替として、それらの薬剤は、本発明の化合物と一緒に単一組成物に混合された、単一剤形の一部であってもよい。複数の投薬量レジメンの一部として投与される場合、２種の活性剤は、同時に、逐次的に、または互いに一定期間内に、通常は互いに５時間以内に出され得る。

【0378】

本明細書で使用される場合、「組合せ」、「組み合わされた」という用語、および関連用語は、本発明による治療剤の同時または逐次投与を指す。例えば、本発明の化合物は、別の治療剤と共に、別個の単位剤形で同時もしくは逐次的に、または単一の単位剤形で一緒に投与され得る。したがって、本発明は、本発明の化合物、追加の治療剤、および薬学的に許容される担体、佐剤、またはビヒクルを含む単一の単位剤形を提供する。

【0379】

単一剤形を生成するために担体材料と組み合わされ得る、提供される化合物および追加の治療剤の両方の量（上記で記載されている追加の治療剤を含む組成物における）は、処置される宿主および特定の投与様式に応じて変わる。好ましくは、本発明の組成物は、１日当たり体重１ｋｇにつき０．０１～１００ｍｇの間の投与量の本発明の化合物を投与することができるように製剤化されるべきである。

【0380】

追加の治療剤を含むそれらの組成物では、その追加の治療剤および本発明の化合物は、相乗的に作用し得る。したがって、そのような組成物中の追加の治療剤の量は、その治療剤をだけを利用する単剤療法において必要とされる量よりも少ない。そのような組成物では、１日当たり体重１ｋｇにつき約０．００１～１００ｍｇの間の投与量の追加の治療剤を投与することができるか、または１日当たり体重１ｋｇにつき約０．００１ｍｇ～約５００μｇ、もしくは約０．００５ｍｇ～約２５０μｇ、もしくは約０．０１ｍｇ～約１００μｇの追加の治療剤を投与することができる。

【0381】

本発明の組成物中に存在する追加の治療剤の量は、その治療剤を唯一の活性剤として含む組成物において通常投与されるはずの量を超えない。好ましくは、本開示の組成物中の追加の治療剤の量は、唯一の治療活性剤としてその薬剤を含む組成物において通常存在する量の約５０％～１００％の範囲になる。

【0382】

一実施形態では、本発明は、本発明の化合物および１種または複数の追加の治療剤を含む組成物を提供する。治療剤は、本発明の化合物と一緒に投与され得るか、または本発明の化合物の投与前もしくは投与後に投与され得る。好適な治療剤は、以下でさらに詳述される。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、治療剤の最大５分、１０分、１５分、３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、または１８時間前までに投与され得る。他の実施形態では、本発明の化合物は、治療剤の最大５分、１０分、１５分、３０分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、または１８時間後までに投与され得る。

【0383】

一部の実施形態では、本発明は、本発明の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む医薬を提供する。

【0384】

本発明の態様のそれぞれのすべての特色は、他のすべての態様に準用される。

【0385】

本明細書に記載の本発明がより完全に理解され得るように、以下の実施例を記載する。これらの実施例は、単に例示目的であり、いかなる方式でも本発明を制限すると解釈されるべきでないことを理解されたい。

【実施例】

【0386】

以下の実施例に示される通り、ある特定の例示的な実施形態では、化合物は、以下の一般手順に従って調製される。一般法は、本発明のある特定の化合物の合成を示しているが、以下の一般法、および当業者に公知の他の方法は、本明細書に記載されている通りのすべての化合物、ならびにこれらの化合物のそれぞれのサブクラスおよび種に適用できることを理解されよう。

【0387】

（実施例１）
２－チオエーテル置換（Ｎ）－メタノカルバ－ヌクレオシドの収束的合成
新規合成経路の利点
過去には、（Ｎ）－メタノカルバ－ヌクレオシドアナログを調製するために、冗長で非効率的な直線的経路が使用されていた。このクラスの化合物は、プリン受容体リガンドとして調査されており、その強固な二環式糖は、予め確立された、受容体に好ましいコンフォメーションに起因して変化した結合を提供し得る。この強固なリボースの代替を導入するために、核酸塩基を用いる保護された［３．１．０］ビシクロヘキサンリボースアナログの光延反応に続いて、典型的に、複数の官能基修飾ステップが行われる。光延および代替のグリコシル化方法には、収率ならびに位置選択性および立体選択性が予測不可能であるという欠点がある。本発明者らは、本明細書で、２置換（Ｎ）－メタノカルバ－アデノシンのための効率的な拡張可能な収束的合成を開示する。本発明者らは、驚くべきことに、アデニン部分が、二環式前駆体（３）をカップリングする前に２－チオエーテルおよび他の基で予め官能化された場合、高収率の所望の光延生成物を得ることができることを見出した。この新しい手法は、公知のグリコシル化方法を上回る改善された収率で（Ｎ）－メタノカルバ－アデノシンを提供し、それによって、直線的合成と比較して全収率が効果的に増大され、それ自体が９つの逐次的なステップの生成物である非常に重要な中間体３が温存された。この新しい経路の利点には、様々な２－ハロ、２－チオエーテル、および２－アルキルオキシ置換基を用いてヌクレオシドアナログを生成するその普遍性；その収束的経路に起因するその効率（例えば、全化学転換、またはステップの数の低減）；ならびにその改善された全収率が含まれる。例えば、本発明者らは最初に、公知の直線的合成を使用して、１３７ｇのスケールでＡＲアゴニスト８ａ（ＭＲＳ４３２２、化合物Ｉ－１）を調製したが、Ｄ－リボース（７．０ｋｇ）から出発して１３ステップの後、最後の４ステップ（スキーム１）についてのわずか２８．１％の収率を含み、全収率はわずか１．０％であった。それとは際立って対照的に、本明細書で記載される新規な収束的合成経路は、スキーム２Ｂを使用して５２０ｇの８ａを提供し、化合物３からの全収率は６０％であった。実験室スケールでは、８３％のさらにより良好な全収率が達成された。収束的経路の傑出した利点は、それ自体が調製されるためにＤ－リボースから９ステップを必要とする貴重な中間体３を節約するということである。本発明者らは、その合成には、収束的経路では１００ｇの８ａにつき２３０ｇの３が必要であったのと比較して、直線的経路によって１００ｇの８ａにつき５４０ｇの３が必要であったと計算する。したがって、収束的経路における非常に重要な前駆体３のモル比は、直線的合成と比較して５７％低減した。さらなる利点は、光延グリコシル化反応の収率が、化合物２２ａまたは２５ａ（次に、スキーム２に示されている通り８ａを調製するために使用された）について、公知の直線的経路の４２％から２倍超（９５％）に増大したことである。

【0388】

導入
ヌクレオシド誘導体は、がん、感染性疾患および他の状態において、その治療能力で広く使用されている（参考文献１および２）。ヌクレオシドおよびヌクレオチドの作用の特異性を増大させる１つの手段は、標的バイオポリマー、例えば酵素または受容体タンパク質における要件に相補的な、予め形成されたコンフォメーションに、リボース環を束縛することである。例えば、天然リボースのテトラヒドロフリル基の代わりにノース型（North）（Ｎ）－メタノカルバ（［３．１．０］ビシクロヘキサン）環系を導入することにより、生物学的標的における結合のエネルギー障壁が低下し、例えば、Ａ_３アデノシン受容体（ＡＲ）におけるヌクレオシドまたはＰ２Ｙ_１受容体（Ｐ２Ｙ_１Ｒ）におけるヌクレオチドの親和性および選択性が増大する（参考文献３～６）。第二級アミン、エーテル、チオエーテルまたはアルキンを用いるアデニンのＣ２位における置換は、プリン作動性受容体における生物学的研究において特に興味深い。例えば、天然リボースシリーズにおけるアデノシン２－チオエーテルは、増強されたＡＲ親和性を示し、アデニン２－メチルチオ基は、様々なＰ２ＹＲリガンドにおいて好都合な置換である（参考文献７および８）。２－メチルチオアデノシン５’－二リン酸の（Ｎ）－メタノカルバアナログである選択的Ｐ２Ｙ_１ＲアゴニストＭＲＳ２３６５ １（Ｋ_ｉ ０．４ｎＭ）を含む強力なＰ２ＹＲアゴニストとして作用する２－メチルチオヌクレオチド誘導体にも注目される。同様に、ＡＲリガンドの中でも、強力なＡ_３ＡＲアゴニストＭＲＳ３６１１ ２（Ｋ_ｉ １．５ｎＭ）は、２－メチルチオ置換を有している（Ｎ）－メタノカルバアナログである（参考文献５）。

【化31】

【0389】

（Ｎ）－メタノカルバヌクレオシドは、様々なＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）および酵素的標的のリガンドとして広範な適用を有しているが（参考文献１０および２５）、従来の合成経路は、多くの直線的ステップを伴い、最終的な全収率は、容易に入手可能な出発材料、例えばＤ－リボースから、典型的に＜１％である（参考文献９～１３）。したがって、医薬開発に適応可能となり得る、より効率的な合成手法を特定することが目的となる。本発明者らは、２－メチルチオ－（Ｎ）－メタノカルバ－アデノシン（脳保護有効性を有するＡ_３ＡＲアゴニストであるＭＲＳ４３２２、参考文献１４および２４）および関連化合物を調製するのに有用な新しい収束的合成経路を発見した。新しい経路は、全収率を増大させ、貴重な［３．１．０］ビシクロヘキサン中間体を最適に使用する。その経路は、様々なＣ２位置換を有する（Ｎ）－メタノカルバ－アデノシン誘導体の合成のために、一般に適用することができ、拡張可能である。

【0390】

結果および考察
直線的経路
典型的に、直線的経路（スキーム１）は、２－アルキルチオ基、例えば２－メチルチオ誘導体８ａを含有するものを含む、適切に官能化された（Ｎ）－メタノカルバ－アデノシン誘導体を調製するために使用される（参考文献１０～１２）。最終的な２－アルキルチオアデニンヌクレオシドおよび関連するヌクレオチドは、プリン受容体を活性化するために設計される（参考文献５および６）。その合成は、ここで偽リボース部分（ｐｓｅｕｄｏｒｉｂｏｓｅ ｍｏｉｅｔｙ）の前駆体である５’－トリチル中間体３として示される、保護された非常に重要な二環式中間体を特色とする。最も一般には、３に類似の中間体の５’－ヒドロキシ基のｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）エーテル保護が使用されてきた（参考文献１２）。しかし、本発明者らは、この前駆体およびその後のヌクレオシド中間体が、プロセス化学における大規模生成には取扱いが困難な粘着質物質であることを見出した。本発明者らは、ChoiらおよびMichel and Strazewski（参考文献１１および１３）の経路に従って、対応する二環式中間体の５’－トリチル保護基を使用し、それによって、容易に結晶化可能な中間体を提供し、Ｄ－リボースから９ステップで３をもたらした。スキーム１に示される通り、ヌクレオシド誘導体５は、中間体３から光延反応によって比較的低収率で得られた（４２％）。本発明者らは、最初に、５’－トリチル保護を用いるこの直線的経路を使用して、１３７ｇのスケールでＡＲアゴニスト８ａ（ＭＲＳ４３２２、化合物Ｉ－１）を調製したが、Ｄ－リボース（７．０ｋｇ）から出発して１３ステップの後、最後の４ステップ（スキーム１）についての２８．１％の収率を含み、全収率は１．０％であった。

【0391】

さらに、アルコールを用いる２，６－ジクロロプリン４の光延反応は、望ましくないＮ^７－位置異性体をもたらし得る（参考文献１５）。光延反応により様々なアルコールを使用する、良好な収率での６－クロロ－２－ＮＨ－Ｂｏｃアデニン誘導体のＮ^９－アルキル化にも言及しているいくつかの報告がある（参考文献１８および１９）。したがって、本発明者らは、非常に重要な前駆体３から２－アルキルチオアデニン核酸塩基を有する所望のヌクレオシドＮ^９－位置異性体へ成功裏に変換できた、新しい方法を探索した。

【化32】

スキーム１：２置換（Ｎ）－メタノカルバアデノシン誘導体の調製のための直線的経路

【0392】

代替経路のためのアデニン事前官能化
代替合成手法として、リボ（２’－ＯＨ）または２’－デオキシ（Ｎ）－メタノカルバシリーズのいずれかにおいて二環式中間体（例えば、３）を反応性（６－クロロまたは２，６－ジクロロ）プリン核酸塩基前駆体（例えば、４；参考文献５、６、および９）にカップリングするのではなく、本発明者らは、プリンを、その後の光延ステップにおいて高収率を促進することを本発明者らが発見した方式で事前官能化した。光延反応により遊離６－ＮＨ_２を含有する様々なアデニン誘導体をカップリングするための初期の試みが失敗したので、環外の第一級アミンの選択的保護は必須であった（参考文献９）。このことが、ベタイン中間体とのホスファザン複合体の形成に起因するものであるか（参考文献２０および２１）、または６－ＮＨ_２－プリンの低い溶解度に起因するものであるかは不明のままである。

【0393】

アデニン２－チオエーテル誘導体に至る合成経路を改善することを目標として、本発明者らは、まず、文献による報告に基づいて２ステップでＮ^６，Ｎ^６－ジ－Ｂｏｃ－２－クロロ－アデニン１１を調製した（参考文献１３、スキームＳ１）。得られたジ－Ｂｏｃ保護アデニン誘導体を、アルコール（３）を用いる光延反応において使用し、Ｍｉｃｈｅｌら（参考文献１３）によって報告された同一条件下での類似の種類のアナログの定量的合成とは対照的に、^１Ｈ－ＮＭＲによってわずか約１０％のカップリング生成物１２が観察されたことが見出された。これらの条件を最適化するための研究が進行中である。低収率にも関わらず、１１を３とカップリングさせることによる収束的経路の使用は、光延反応後の直線的ステップの数を最小限に抑え、したがって高価な中間体３の量を低減するという利点をもたらす。

【化33】

スキームＳ１

【0394】

本発明者らは、次に、２－Ｃｌ－アデニン９のアミンを、無水テトラメチルコハク酸（Ｍ_４ＳＡ、参考文献１６）を使用して保護することを試みたが、所望のテトラメチルスクシノイル保護生成物１４は反応混合物から純粋形態では単離することができず、しかしながら実質的な生成物ピークが質量分析によって観察された（スキームＳ３）。１４の単離に続いて、光延反応における３とのカップリングを行ったことにより、１１または１５と比べて、改善されたカップリング収率を提供したと考えられる。Ｎ－フタロイル誘導体１５を得るための保護は成功したが、収率は低かった（＜１０％）。

【化34】

スキームＳ３

【0395】

収束的経路
効率的で拡張可能な合成の必要性により、本発明者らは、その後の光延反応のための前駆体として２置換アデニン誘導体（例えば、２－アルキルチオ－アデニン誘導体１６）の保護形態を使用して、対応する（Ｎ）－メタノカルバヌクレオシド誘導体８を得ることを想定した、収束的経路を調査した。この文脈では、本発明者らは、まず、高温で２－Ｃｌ－アデニン９をナトリウムメチルチオレートで処理することによって、２－メチルチオアデニン１６ａを高収率で合成した（スキーム２Ａ）。

【0396】

本発明者らはまた、１６ａのアミノ保護のためのフタロイル基が、β－Ｎ^９－ヌクレオシド誘導体のための良好な位置選択性を有しているので、その基を考慮したが（参考文献１６）、Ｎ^６置換フタルイミド生成物１７の収率は低かった（スキームＳ４）。

【化35】

スキームＳ４．フタロイル保護核酸塩基１７による最終的なヌクレオシド８ａの低い全収率の合成

【0397】

２－メチルチオアデニン１６ａを、ＡｃＯＨ中の無水フタル酸で、１４０℃で一晩処理して、２－ＭｅＳ－Ｎ^６－フタロイル－アデニン１７を低収率（１６％）で得、それを光延条件下でアルコール（３）にカップリングさせて、所望の付加物であるβ－Ｎ^９－ヌクレオシド誘導体（１８）を高収率（８５％）で得た。しかし、１７の収率を改善しようとする試みは失敗した。本発明者らは、フタロイルクロリド、無水フタル酸と触媒量のｐ－トルエンスルホン酸（０．１当量）、ならびにＮ－アルキル－およびＮ－アリールイミド誘導体の合成のための条件（ＺｎＢｒ_２およびビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ））を使用した（参考文献１７）。

【0398】

結果的に、本発明者らは、光延反応におけるアルコール３とのＮ^６－Ｂｏｃ保護２－ＭｅＳ－アデニン２０ａの反応性を調査した（スキーム２Ｂ）。２－チオエーテル１６ａを、まず過剰のＢｏｃ－無水物でＢｏｃ保護して、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアデニン中間体、１９ａ（Ｎ^６，Ｎ^６，Ｎ^９－トリ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアデニン）および２１ａ（Ｎ^６，Ｎ^６－ジ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアデニン）の混合物を得た。反応中に形成された対応するトリ－Ｂｏｃ誘導体１９ａを、穏やかな塩基性条件下で、その大部分をＮ^６－モノ－Ｂｏｃ誘導体２０ａに切断した。ジ－Ｂｏｃ中間体２１ａは、固体として室温で長期間保存しても、ＴＬＣによって示される通りモノ－Ｂｏｃ ２０ａに徐々に分解されたので、モノ－Ｂｏｃ ２０ａよりも安定性が低いことが見出された。
（Ａ）アデニン事前官能化

【化36】

（Ｂ）化学反応経路の発見

【化37】

（Ｃ）プロセス開発経路

【化38】

スキーム２．２－チオエーテル置換（Ｎ）－メタノカルバアデノシン誘導体（８ａ～ｇ）およびヌクレオチドの調製のための収束的経路を使用する一般反応スキーム（２７および２８、スキームＳ５）。化合物番号の後の「ａ」との記載は、Ｒ＝Ｍｅを指す。他の置換基は、表２に示されている。反応条件：［ａ］（ｉ）ＮａＳＭｅ水溶液（３．０当量）、１４０℃、オートクレーブ、１６時間、（ｉｉ）ｐＨ＝７～８にするための６Ｎ ＨＣｌ；［ｂ］（ｉ）ＮａＳＭｅ（２．５当量）、ＤＭＦ、１１０℃、１６時間、（ｉｉ）６Ｎ ＨＣｌ、６０℃、２時間、（ｉｉｉ）ＮＨ_４ＯＨ水溶液（２３％）；［ｃ］ＲＳＨ（５当量）、ＣｓＣＯ_３（３．０～３．５当量）、ＤＭＦ、１４０℃、１日；［ｄ］ＮａＯＭｅ（２０当量）、ＭｅＯＨ、１５０℃、４日；［ｅ］（ｉ）Ｂｏｃ_２Ｏ（４．０当量）、ＤＭＡＰ（０．２当量）、ＴＨＦ、（ｉｉ）１０％ＮａＯＨ水溶液、ＭｅＯＨ、５～６時間；［ｆ］（ｉ）Ｂｏｃ_２Ｏ（４．０当量）、ＤＭＡＰ（０．２当量）、ＴＨＦ、（ｉｉ）ＮＨ_４ＯＨ水溶液（２３％）、ＴＨＦ、６時間；［ｇ］（ｉ）Ｂｏｃ_２Ｏ（４．０当量）、ＤＭＡＰ（０．２当量）、ＴＨＦ、（ｉｉ）飽和ＮａＨＣＯ_３、ＭｅＯＨ－Ｈ_２Ｏ（１：１）、６０℃、５～１６時間；［ｈ］２０または２１（１．１～１．２当量）、アルコール３（１．０当量） ＰＰｈ_３（１．５～２．０当量）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（１．５～２．０当量）、ＴＨＦ、１～２時間；［ｉ］（ｉ）４Ｎ ＨＣｌ水溶液または４Ｎ ＨＣｌ（ｇ）／ＭｅＯＨ、３５℃、１６時間、（ｉｉ）Ｎａ_２ＣＯ_３、ＭｅＯＨ／Ｈ_２Ｏ；［ｊ］Ｈ_２Ｏ中の１Ｎ ＨＣｌ、５０℃、１８時間、（ｉｉ）Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ樹脂－９３、ＭｅＯＨ、１６時間；［ｋ］ＭｅＯＨ中の４Ｎ ＨＣｌ水溶液、３５℃、１６時間、（ｉｉ）Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ樹脂－９３、ＭｅＯＨ、１６時間；［ｌ］ＭｅＯＨまたはｉ－ＰｒＯＨ中のＴＦＡ水溶液、５０℃、１７時間、（ｉｉ）Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ樹脂－９３、ＭｅＯＨ、１６時間；［ｍ］無水アセトン、２，２－ジメトキシプロパン、パラ－トルエンスルホン酸（ｐ－ＴＳＡ）、室温、１８時間；［ｎ］無水アセトン－ＴＦＡ（１：２）、室温、３時間または無水ＺｎＢｒ_２、ＤＣＭ、１０～２０分。

【0399】

モノ－Ｂｏｃ ２０ａまたはジ－Ｂｏｃ ２１ａ核酸塩基（スキーム２Ｂおよび２Ｃ）のいずれかと５’－Ｏ－トリチル二環式中間体３を用いる光延反応は、表２に示される通り高収率で進行して、それぞれＮ^９－位置異性体２２ａまたは２５ａのみが得られた。２２ａまたは２５ａの酸脱保護後にヌクレオシド８ａが得られ、３つの保護基を除去するためのこのステップは、高収率で同時に進行した。単離されたモノ－Ｂｏｃ中間体２０ａは、少量の保護されていない１６ａを不純物として含有しており、これは８ａに至るその後のステップの純度にとって問題になった。モノ－Ｂｏｃ中間体２０ａにおける少量のジ－Ｂｏｃ化合物２１ａの存在は、その光延生成物（２５ａ）が同じ生成物８ａをもたらすために後で脱保護されるので、光延反応中は有害ではなかった。しかし、本発明者らは、モノ－Ｂｏｃ経路（スキーム２Ｂ）によりビス付加物２３を介してビス－アルキル化不純物（２４）が生成され、これを所望の生成物から分離できなかったので、拡張可能なプロセス開発のためにジ－Ｂｏｃ手法（スキーム２Ｃ）を好んだ。生成物（８ａ）および２４は、同じ極性特徴を有しているので［（２４、分析ＨＰＬＣ：保持時間６．８９、４６６（ｍ／ｚ）。８ａ（化合物Ｉ－１）の保持時間６．６４、３２４（ｍ／ｚ）］、包括的脱保護の後の結晶化では２４のパージは成功しなかった。

【0400】

その後の５’－リン酸化のために、化合物８ａを２’，３’－イソプロピリデン基で再保護して、２６ａを提供することができ、次に２６ａをリン酸化して（その後脱保護される）、高い効力のＰ２Ｙ_１Ｒアゴニスト、例えば２７および２８を得た（スキームＳ５）（参考文献６）。本発明者らが公開している２７の合成のための方法は、ホスフィチレーション（phosphitylation）反応におけるオキシダントとして過酸化ベンゾイルを使用したが（参考文献６）、本発明者らは、Ｈ_２Ｏ_２の使用が、あまり望ましくないチオエーテル酸化をもたらすことを見出した。代替として、２２ａのトリチル基およびＢｏｃ保護を、ＺｎＢｒ_２を使用して同時に除去すると、２６ａが直接得られた（参考文献２７）。

【化39】

スキームＳ５．既に特徴付けられたＰ２Ｙ_１Ｒアゴニスト２７および２８を得るための、（Ｎ）－メタノカルバヌクレオシド８ａの５’－リン酸化（参考文献６を参照されたい）。試薬および条件。（ｉ）無水アセトン、２，２－ジメトキシプロパン、ｐ－ＴＳＡ、ｒｔ、１８時間、（ｉｉ）無水アセトン、ｐ－ＴＳＡ、ｒｔ、１８時間、２ステップにわたって２９については５８％、３０については６１％、（ｉｉｉ）無水アセトン－ＴＦＡ（１：１）、ｒｔ、３時間、３２％、（ｉｖ）無水アセトン－ＴＦＡ（１：２）、ｒｔ、３時間、５６％、（ｖ）無水ＣＨ_２Ｃｌ_２、無水ＺｎＢｒ_２、１０～２０分、４１％、（ｖｉ）（ａ）ＴＨＦ、テトラゾール、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ，Ｎ－ジエチル－ホスホルアミダイト、ｒｔ、１８時間、（ｂ）３０％Ｈ_２Ｏ_２水溶液、ｒｔ、３時間、８１％。

【表2】

注釈記号は、スキーム２について示された反応条件に対応する。

【0401】

本明細書で記載される新規な収束的合成経路は、スキーム２Ｂを使用して、化合物３から全収率６０％で５２０ｇの８ａをもたらした。実験室スケールでは、８３％のさらにより良好な全収率が達成された。収束的経路の傑出した利点は、それ自体調製するのにＤ－リボースから９ステップを必要とする貴重な中間体３を節約するということである。本発明者らは、その合成には、収束的経路では１００ｇの８ａにつき２３０ｇの３が必要であったのと比較して、直線的経路によって１００ｇの８ａにつき５４０ｇの３が必要であったと計算する。したがって、収束的経路における非常に重要な前駆体３のモル比は、直線的合成と比較して５７％低減した。

【0402】

他の２－チオエーテル置換基に至るこの手法の普遍性を試験するために、２－Ｃｌ－アデニン（９）を、様々なアルキルチオール、アラルキルチオール、およびそれらの対応するナトリウム塩で処理して、一般式１６ｂ～１６ｆの２－チオエーテルを提供した（参考文献２２）（スキーム２）。次に、２－チオエーテルを、２－メチルチオアデニンを用いたのと同様にモノ－Ｂｏｃ保護し（２０ｂ～２０ｆ）、アルコール（３）を用いる光延反応に付して、所望の生成物２２ｂ～２２ｆを優れた収率で生成した（表２）。トリ－Ｂｏｃ中間体（１９ａ）の選択的脱保護のために、本発明者らは、スケールアッププロセスのためのいくつかの条件をスクリーニングし、本発明者らは、ＭｅＯＨ中の水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）水溶液からなる塩基性条件により、２０ａが良好な収率で得られることを見出した。収率は、他の例のこの組合せ（２０ｆ、２０ｇおよび２１ｄ）に伴って変化した。例えば、ＭｅＯＨ中のＮａＯＨ水溶液では、２０ｆの収率は２８％であった。満足な収率をもたらした重炭酸ナトリウムまたはアンモニア水溶液を使用する条件だけが、表２に示されている。８ｄの場合、対応するモノ－Ｂｏｃ付加物２２ｄからの純粋な生成物の単離は、ＨＰＬＣによっても困難であった。しかし、本発明者らは、ジ－Ｂｏｃ中間体２５ｄを介して純粋な８ｄを得ることができた（スキーム２Ｃ）。

【0403】

加えて、本発明者らの方法論の普遍性を評価するために、本発明者らは、２－メトキシアデニン（１６ｇ）を調製し、それを同じ反応シーケンスに付し、２－チオエーテルと類似の結果を得た（スキーム２）。アルコール３との２－ＭｅＯ－アデニン（１６ｇ）の光延反応は、中等度の収率（６７％）で上手く進行した。本発明者らが、Ｎ^６－モノ－Ｂｏｃ－アデニン誘導体２０を使用して改善された収率を達成したことに注目すべきである。理論によって拘束されることを望まないが、活性化／電子供与基、例えばＳ－アルキルおよびＯ－アルキルが、プリン窒素原子の求核性の特徴を増大させて、収率を増強した可能性が高いと考えられる。したがって、２－アルキルチオの代わりに多様な２－アルキルオキシアデニン前駆体を使用することが、この合成手法に適していると予想される。２－ハロ，６－アミノ置換アデニンも、２－ハロ置換ヌクレオシド最終生成物を調製するための高価な中間体３が少なくて済むので、上記で記載されている収束的合成から利益を得るはずである。

【0404】

結論
本発明者らは、所望のヌクレオシドアナログに至る最も有効な経路が、Ｎ^６保護およびその後の偽リボース（（Ｎ）－メタノカルバ）部分との光延カップリングの前に、アデニン前駆体上に２－チオエーテルまたは２－エーテル基を導入することであると結論付ける。したがって、本発明者らは、効率的な収束的合成経路を促進し、アデノシンおよびＰ２Ｙ受容体における（Ｎ）－メタノカルバ誘導体の新規なＳＡＲの探索に適用できる、ジ－Ｂｏｃ保護２－メチルチオアデニン中間体２１ａを特定した。２置換（Ｎ）－メタノカルバ－アデノシンのこの収束的合成は、既に報告されている直線的合成と比較して、最も長い直線的シーケンスの全収率を効果的に増大させた。特に、収束的反応スキームに必要な貴重な中間体アルコール３の量が、直線的経路と比較して低下した（８ａについて５７％）。収束的経路を最適化するために、本発明者らは、様々なアデニンアミン保護基を比較し、Ｎ^６－ジ－Ｂｏｃ保護が最も多用途であり、最も容易に精製された中間体を提供することを見出した。まとめると、本発明者らは、（Ｎ）－メタノカルバ－ヌクレオシド誘導体の合成のための、前臨床開発に適した容易な収束的経路を開発した。これらの二環式ヌクレオシド誘導体は、予め確立された受容体に好ましいコンフォメーションを有しているプリン受容体リガンドとして働き、様々な疾患モデルにおいて有効性を示す。

【0405】

化学合成
２－クロロアデニン（９）を、Ａｒｋ Ｐｈａｒｍ（Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ Ｈｅｉｇｈｔｓ、ＩＬ、ＵＳＡ）から購入した。他のすべての試薬は、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から得た。^１Ｈ－ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ４００ＭＨｚ分光計を用いてＣＤＣｌ_３（７．２６ｐｐｍ）、ＣＤ_３ＯＤ（ＨＯＤ＝４．８７ｐｐｍ）または（ＣＤ_３）_２ＳＯ（^１Ｈ＝２．５０ｐｐｍおよび^１３Ｃ＝３９．５２ｐｐｍ）において得た。化学シフトを、ｐｐｍ低磁場として表し、結合定数（Ｊ）をＨｚで得る。ＴＬＣ分析を、Ａｌｄｒｉｃｈ製のシリカゲルＦ２５４（０．２ｍｍ）でプレコートしたガラスシート上で行った。最終的なヌクレオシド誘導体の純度を、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ５μｍ ＸＤＢ－Ｃ１８分析カラム（５０ｍｍ×４．６ｍｍ；Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．、Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、ＣＡ）を備えたＨｅｗｌｅｔｔ－Ｐａｃｋａｒｄ １１００ ＨＰＬＣを使用してチェックした。移動相：線形勾配溶媒系、２０分で１０ｍＭ ＴＥＡＡ（酢酸トリエチルアンモニウム）：ＣＨ_３ＣＮ ９５：５～０：１００；流量は１．０ｍＬ／分であった。ピークを、ダイオードアレイ検出器を用いて２３０、２５４、および２８０ｎｍにおけるＵＶ吸収によって検出した。生物活性について試験したすべての誘導体が、ＨＰＬＣシステムで９５％を超える純度を示した。低分解能質量分析を、ＪＥＯＬ ＳＸ１０２分光計で、グリセロールマトリックスからの脱着後の６ｋＶ Ｘｅ原子を用いて、またはＡｇｉｌｅｎｔ ＬＣ／ＭＳ １１００ ＭＳＤでＷａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ Ｃ１８カラム（Ｍｉｌｆｏｒｄ、ＭＡ、ＵＳＡ）を用いて実施した。高分解能質量分光学的（ＨＲＭＳ）測定を、示されない限り、ポリアラニンを用いる外部較正を使用して、プロテオミクス最適化Ｑ－ＴＯＦ－２（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ－Ｗａｔｅｒｓ）で実施した。質量精度を観察した。

【0406】

２－チオールアデニン誘導体（１６ａ～１６ｆ）の合成のための一般手順

【0407】

手順Ａ：撹拌棒を備えた７５ｍｌ円筒形密封管に、２－クロロアデニン（１．０当量）、ナトリウムチオメトキシド（６．０当量）および無水ＤＭＦ（２０ｍｌ、約０．１Ｍ）を添加した。反応混合物を１１０℃で１２～１６時間撹拌した。反応を質量分析によってモニタリングし、出発材料が消失するまで継続した。溶媒を、回転蒸発によって減圧下で除去して固体を得、その固体を６Ｎ ＨＣｌ（１５ｍｌ）に溶解させ、６０℃で２時間撹拌した。溶液を０℃に冷却し、８～９のｐＨに達するまでアンモニア水溶液（２３％）でゆっくり中和した。白色の固体がゆっくり出現し、それを濾過し、空気下で乾燥させて、化合物１６ａを得た。データは文献による報告と適合した（参考文献２６）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.76 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.18 (s, 2H), 2.44 (s, 3H).収率：６７％；５．３０ｇの２－クロロアデニン（９）から３．８０ｇの１６ａ。ステップ１について大規模での収率は、条件（ａ）を使用すると、５２０ｇの８ａが得られ、９４％であった；５００ｇの２－クロロアデニン（９）から５００ｇの１６ａ。

【0408】

手順Ｂ（参考文献２２を参照されたい）：撹拌棒を備えた１０ｍｌの密封管に、２－クロロアデニン（１．０当量）、炭酸セシウム（３．０～３．５当量）および無水ＤＭＦ（約０．４Ｍ）を添加した。この溶液に、アルキル／アリールアルキルチオール（５．０～１０．０当量）を添加し、反応混合物を１５０℃で１日撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈して、生成物を白色沈殿物として得、それを濾別し、空気下で乾燥させた。生成物を、任意のさらなる精製なしに次のステップのために直接使用した。

【0409】

化合物１６ｂ～１６ｇは、この方法をわずかに修正することによって調製した。

【0410】

２－（エチルチオ）－９Ｈ－プリン－６－アミン、１６ｂ：化合物１６ｂを、ＤＭＦ中、２－クロロアデニン（５１０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）（９）および１０．０当量のエタンチオールから調製した。収率：９９％；５８０ｍｇ。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.75 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.17 (s, 2H), 3.04 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.3 Hz, 3H). ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆) δ 164.38, 155.28, 152.65, 139.47, 115.54, 25.08, 15.43.ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ_７Ｈ_１０Ｎ_５ ^３２Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１９６．０６５７；実測値１９６．０６５５。

【0411】

２－（ヘキシルチオ）－９Ｈ－プリン－６－アミン、１６ｃ：化合物１６ｃを、ＤＭＦ中、２－クロロアデニン（０．３４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）（９）および５．０当量のｎ－ヘキサンチオールから調製した。収率：４０％；２００ｍｇ。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.65 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.15 (s, 2H), 3.05 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.63 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.33－1.13 (m, 4H), 0.92－0.76 (m, 3H). ¹³C NMR (100 MHz, DMSO) δ 163.18, 154.87, 151.86, 138.22, 115.25, 30.85, 29.93, 29.07, 27.99, 22.00, 13.85.ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ_１１Ｈ_１７Ｎ_５Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１８２．０９３０；実測値１８２．０９３６。

【0412】

２－（シクロヘキシルチオ）－９Ｈ－プリン－６－アミン、１６ｄ：化合物１６ｄを、ＤＭＦ（約０．４Ｍ）中、２－クロロアデニン（０．３４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）（９）および６．０当量のｎ－ヘキサンチオールから調製した。収率：６０％；２９８ｍｇ。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.95 (s, 1H), 7.13 (s, 2H), 3.70 (h, J = 4.4, 3.9 Hz, 1H), 2.05 (dd, J = 9.9, 4.7 Hz, 2H), 1.70 (dt, J = 10.0, 4.7 Hz, 2H), 1.58 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.39 (q, J = 8.3, 6.4 Hz, 4H), 1.29－1.18 (m, 1H). ¹³C NMR (100 MHz, DMSO) δ 162.94, 154.92, 151.96, 138.30, 115.33, 42.13, 32.84, 25.60, 25.29.ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ_１１Ｈ_１６Ｎ_５ ^３２Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：実測値２５０．１１２８。

【0413】

２－（ベンジルチオ）－９Ｈ－プリン－６－アミン、１６ｅ：化合物１６ｅを、ＤＭＦ（約０．４Ｍ）中、２－クロロアデニン（５１０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）（９）および５．０当量のベンジルメルカプタンから調製した。収率：８０％；６２０ｍｇ。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.76 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.49－7.37 (m, 2H), 7.36－7.12 (m, 5H), 4.35 (s, 2H). ¹³C NMR (100 MHz, DMSO) δ 162.69, 155.39, 150.91, 138.67, 137.91, 128.90, 128.27, 126.77, 116.37, 34.16.ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ_１２Ｈ_１２Ｎ_５ ^３２Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２５８．０８１３；実測値２５８．０８０４。

【0414】

２－（フェネチルチオ）－９Ｈ－プリン－６－アミン、１６ｆ：化合物１６ｆを、２－クロロアデニン（５１０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）（９）および５．０当量の２－フェニルエタンチオールから調製した。収率：８７％；７１０ｍｇ。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.98 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 7.21 (dt, J = 8.0, 4.0 Hz, 3H), 3.29 (dd, J = 9.2, 6.3 Hz, 2H), 2.96 (dd, J = 9.1, 6.4 Hz, 2H). ¹³C NMR (100 MHz, DMSO) δ 162.79, 155.00, 152.10, 140.72, 138.50, 128.61, 128.30, 126.15, 115.45, 35.40, 31.50.ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ_１３Ｈ_１４Ｎ_５ ^３２Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２７２．０９７０；実測値２７２．０９６８。

【0415】

２－メトキシ－９Ｈ－プリン－６－アミン、１６ｇ：化合物１６ｇを、公開されている報告に従って調製した（参考文献２３）。収率：７５％（７１０ｍｇ）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.57 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.10 (s, 2H), 3.78 (s, 3H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ_６Ｈ_８Ｎ_５Ｏの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１６６．０７２９；実測値１６６．０７２８。

【0416】

モノ－Ｂｏｃ－２－ＭｅＳ－アデニン誘導体の合成のための一般手順

【0417】

ｔｅｒｔ－ブチル（２－（メチルチオ）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート、２０ａ：ＴＨＦ（約０．１～０．２Ｍ）中、２－アルキルチオアデニン誘導体１６ａ（１．０ｇ、５．５２ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌した溶液に、Ｂｏｃ_２Ｏ（４．８２ｇ、２２．１ｍｍｏｌ、４．０当量）およびＤＭＡＰ（１３５ｍｇ、２０ｍｏｌ％、０．２当量）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣは、生成物の混合物［（ジ－Ｂｏｃ－２－ＭｅＳ－アデニン（２１ａ）およびトリ－Ｂｏｃ－２－ＭｅＳ－アデニン（１９）］を示した。溶媒（ＴＨＦ）を減圧下で回転蒸発によって除去し、水（５０ｍｌ）を添加した。粗製物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ、２×１２０ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン（２０ｍｌ）で洗浄した。有機層（ＥｔＯＡｃ）を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物（２０ａ＋２１ａ）を得、それをさらなる精製なしに次のステップのために直接使用した。得られた粗製物をＭｅＯＨ（３０ｍｌ）に溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ｐＨが７～７．５に達するまで４Ｎ ＨＣｌまたは飽和リン酸二水素ナトリウムで中和した。注記：反応混合物にいくらかの出発材料（２０ａ＋２１ａ）が残っていたが、後処理を行った。ＭｅＯＨを回転蒸発によって除去し、その水溶液をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出し、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得た。生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、均質なモノ－Ｂｏｃ－２－ＭｅＳ－アデニン（２０ａ）を得た。溶離液：ヘキサン中３０～５０％ＥｔＯＡｃ。収率：４５％、約０．７０ｇ。¹H-NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 11.31 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.54 (s, 9H). ¹³C NMR (100 MHz, DMSO) δ 162.79, 155.00, 152.10, 140.72, 138.50, 128.61, 128.30, 126.15, 115.45, 35.40, 31.50.Ｃ_２２Ｈ_２４Ｎ_５Ｏ_７のＥＳＭＳ計算値：（Ｍ＋Ｈ）４７０．２、実測値４７０．２。

【0418】

ステップ３について大規模での収率は、条件（ｅ）を使用すると、５２０ｇの８ａが得られ、６０％であった；５２６ｇの１９から１９０ｇの２０ａ。

【0419】

化合物２０ｂ～２０ｇについては、０．５６０～１．１７ｍｍｏｌの１６ｂ～１６ｇを使用した。他のすべての量は、８ａの調製について記載した通りであった。

【0420】

ｔｅｒｔ－ブチル（２－（エチルチオ）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート、２０ｂ：化合物２０ｂを、化合物１６ｂ（１．０ｍｍｏｌ）から、条件［ｅ］（ｉ）、および（ｉｉ）ＭｅＯＨ（１：１、約０．２Ｍ）中１０％ＮａＯＨ水溶液を使用して、室温で５時間にわたって調製した。収率：５８％；１７０ｍｇ。¹H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.30 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 3.15 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.32 (t, J = 7.3 Hz, 4H). ¹³C NMR (100 MHz, Chloroform-d) δ 164.55, 162.42, 152.63, 144.34, 143.74, 109.95, 83.24, 28.03, 25.26, 14.56.ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ_１２Ｈ_１８Ｎ_５Ｏ_２ ^３２Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２９６．１１８５；実測値２９６．１１８１。

【0421】

ｔｅｒｔ－ブチル（２－（ヘキシルチオ）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート、２０ｃ：化合物２０ｃを、化合物１６ｃ（０．６２１ｍｍｏｌ）から調製した。収率：６０％；１３０ｍｇ。¹H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.22 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 3.20 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.70 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.41 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.31－1.19 (m, 4H), 0.84 (t, J = 8.0 Hz, 3H). ¹³C NMR (100 MHz, chloroform-d) δ 164.96, 163.26, 152.81, 143.70, 143.56, 109.35, 83.66, 31.51, 31.12, 29.25, 28.69, 28.13, 22.62, 14.09.Ｃ_１６Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_２ＳのＥＳＭＳ計算値：（Ｍ＋Ｈ）３５２．２；実測値３５２．２。

【0422】

ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（２－（シクロヘキシルチオ）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート、２１ｄ：化合物２１ｄを、１６ｄ（０．４０１ｍｍｏｌ）から、条件［ｆ］（ｉ）、および（ｉｉ）ＭｅＯＨ（１：１、約０．２Ｍ）中ＮＨ_４ＯＨ水溶液（２３％）を使用して、６０℃で６時間にわたって調製した。収率：９４％；１７０ｍｇ。¹H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 11.33 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 3.95－3.75 (m, 1H), 2.13－2.08 (m, 2H), 1.75－1.70 (m, 2H), 1.59－1.50 (m, 1H), 1.50－1.34 (m, 22H), 1.28－1.21 (m, 1H). ¹³C NMR (100 MHz, chloroform-d) δ 164.79, 157.62, 150.07, 147.32, 143.27, 119.86, 84.42, 43.74, 32.90, 27.73, 25.92, 25.70.Ｃ_２１Ｈ_３２Ｎ_５Ｏ_４ＳのＥＳＭＳ計算値：（Ｍ＋Ｈ）４５０．２；実測値４５０．３。

【0423】

ｔｅｒｔ－ブチル（２－（ベンジルチオ）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート、２０ｅ：化合物２０ｅを、１６ｅ（１．１６６ｍｍｏｌ）から調製した。収率：７９％；４２３ｍｇ。¹H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.35 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.48－7.27 (m, 5H), 4.66 (s, 2H), 1.68 (d, J = 1.3 Hz, 9H). ¹³C NMR (100 MHz, chloroform-d) δ 164.44, 161.95, 152.63, 144.20, 143.49, 137.71, 129.30, 128.57, 127.24, 109.67, 84.00, 35.65, 28.17.ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ_１７Ｈ_２０Ｎ_５Ｏ_２Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３５８．１３３８；実測値３５７．１３４０。

【0424】

ｔｅｒｔ－ブチル（２－（フェネチルチオ）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート、２０ｆ：化合物２０ｆを、１６ｆ（０．５６０ｍｍｏｌ）から調製した。収率：２８％；５８ｍｇ。条件［ｇ］を使用すると、２０ｆの収率：３６％；１７０ｍｇであった。¹H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.23 (s, 1H), 7.34－7.25 (m, 4H), 7.21 (tt, J = 5.2, 3.4 Hz, 1H), 3.53－3.44 (m, 2H), 3.13－3.04 (m, 2H), 1.56 (s, 9H). ¹³C NMR (100 MHz, chloroform-d) δ 164.44, 162.67, 152.71, 144.03, 143.57, 140.72, 128.89, 128.53, 126.42, 109.67, 83.91, 35.86, 32.55, 28.19.ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ_１８Ｈ_２２Ｎ_５Ｏ_２ ^３２Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３７２．１４９４；実測値３７２．１４９０。

【0425】

ｔｅｒｔ－ブチル（２－メトキシ－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート、２０ｇ：化合物２０ｇを、１６ｇ（１．２１１ｍｍｏｌ）から調製した。収率：４１％；１３２ｍｇ。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.89 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.51 (s, 9H). ¹³C NMR (100 MHz, DMSO) δ 163.94, 161.94, 160.95, 152.76, 145.66, 108.73, 81.33, 54.25, 27.91.ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ_１１Ｈ_１５Ｎ_５Ｏ_２Ｈ^＋の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：２６６．１２５３；実測値２６６．１２５２。

【0426】

５’－Ｏ－トリチル二環式中間体３との２０ａ～２０ｃ、２０ｅ～２０ｇ、および２１ｄの光延反応；２２ａ～２２ｃ、２２ｅ～２２ｇ、および２５ｄのための典型的な手順：２５ｍｌの丸底フラスコに、モノ－Ｂｏｃ－２－ＭｅＳ－アデニン（２０ａ）（３００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．５当量）、アルコール３（３１５ｍｇ、０．７１１ｍｍｏｌ、１．０当量）、およびトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ_３）［３７３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、２．０当量］を添加した。内容物を、乾燥トルエン（３×５ｍｌ）と共に同時蒸発させ、残留物を真空下で３時間乾燥させた。混合物を乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解させ、ＤＩＡＤ（２８０μｌ、１．４２ｍｍｏｌ、２．０当量）を、窒素雰囲気下、シリンジを介して室温で滴下添加した。反応混合物を室温で１～２時間撹拌し、ＴＬＣによってモニタリングした。溶媒（ＴＨＦ）を、回転蒸発によって減圧下で除去し、粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（２２ａ）をジ－（イソプロピルオキシカルボニル）ヒドラジン副生成物（ＤＩＡＤ－Ｈ_２）［ＵＶ不活性；^１Ｈ－ＮＭＲによりイソプロポキシ基のＣ－Ｈプロトン（七重線）積分に基づいて約１３％］と共に得、それを、ｐ－アニスアルデヒド染色剤でＴＬＣを展開した後、黄色のスポットとして観察することができた。溶離液：ヘキサン中１５～３０％ＥｔＯＡｃ。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ約０．３（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）。^１Ｈ－ＮＭＲによる補正収率：９４％、約４７０ｍｇ。純度：^１Ｈ－ＮＭＲにより約８７％。

【0427】

ステップ４について大規模での収量は、５２０ｇの８ａであった。１．８ｋｇの粗製生成物が、２０ａ（７６９ｇ、２．７３ｍｏｌ、１．１０当量）および化合物３（１．１０ｋｇ、２．４９ｍｏｌ、１．００当量）から泡状の固体として得られた。¹H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.14 (s, 1H), 7.81－7.70 (m, 1H) 7.78 (s, 1H), 7.43－7.37 (m, 6H), 7.33－7.13 (m, 9H), 5.38－5.29 (m, 1H), 5.07 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.55 (s, 9H), 1.53 (s, 3H), 1.25 (s, 4H), 1.16 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 0.94－0.85 (m, 1H). ¹³C NMR (100 MHz, chloroform-d) δ 166.67, 151.72, 149.75, 149.28, 143.84, 139.86, 128.76, 128.06, 127.29, 119.27, 112.49, 88.85, 87.01, 82.17, 81.81, 64.82, 59.02, 37.39, 30.71, 28.33, 27.91, 26.09, 24.47, 22.08, 21.97, 14.86, 13.19.ＥＳＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ_４０Ｈ_４４Ｎ_５Ｏ_５Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７０６．３；実測値７０６．３。

【0428】

化合物２２ａ～２２ｃ、２２ｅ～２２ｇ、および２５ｄ

【0429】

ｔｅｒｔ－ブチル（９－（（３ａＲ，３ｂＲ，４ａＳ，５Ｒ，５ａＳ）－２，２－ジメチル－３ｂ－（（トリチルオキシ）メチル）ヘキサヒドロシクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－２－（エチルチオ）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート、２２ｂ：化合物２２ｂを、２０ｂ（０．１９０ｍｍｏｌ）から調製した。補正収率：８４％；１１９ｍｇ。¹H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.12 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.38 (m, 6H), 7.23 (m, 9H), 5.29 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.73 (dd, J = 10.2, 3.5 Hz, 1H), 3.14 (ddd, J = 14.0, 8.8, 5.2 Hz, 2H), 3.03 (dd, J = 10.2, 3.4 Hz, 1H), 1.53 (s, 9H), 1.50 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.23 (m, 4H), 1.14 (m, 1H), 0.91－0.86 (m, 1H).生成物は、ヒドラジン不純物（約９％）が混入していた。¹³C NMR (100 MHz, chloroform-d) δ 166.27, 151.69, 149.68, 149.28, 143.81, 139.66, 128.71, 128.00, 127.24, 119.12, 112.42, 88.78, 86.98, 82.08, 81.75, 64.82, 59.00, 37.32, 30.54, 28.27, 26.04, 25.76, 24.40, 14.52, 13.15.ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ_４１Ｈ_４６Ｎ_５Ｏ_５ ^３２Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７２０．３２２０；実測値７２０．３２１２。

【0430】

ｔｅｒｔ－ブチル（９－（（３ａＲ，３ｂＲ，４ａＳ，５Ｒ，５ａＳ）－２，２－ジメチル－３ｂ－（（トリチルオキシ）メチル）ヘキサヒドロシクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－２－（ヘキシルチオ）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート、２２ｃ：化合物２２ｃを、２０ｃ（０．２３７ｍｍｏｌ）から調製した。補正収率：７７％；１４２ｍｇ。¹H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.16 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.44－7.42 (m, 6H), 7.35－7.21 (m, 9H), 5.35－5.33 (m, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.63 (dd, J = 7.1, 1.5 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.25－3.12 (m, 2H), 3.06 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 1.56 (s, 9H), 1.54 (s, 4H), 1.48－1.45 (m, 2H), 1.33 (q, J = 3.7 Hz, 4H), 1.28 (s, 2H), 1.26 (s, 3H), 1.18 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 0.92－0.89 (m, 4H).生成物は、ヒドラジン不純物（約２６％）が混入していた。¹³C NMR (100 MHz, chloroform-d) δ 166.35, 151.68, 149.66, 149.26, 143.76, 139.62, 128.66, 127.96, 127.18, 119.23, 112.35, 88.74, 86.93, 81.92, 81.65, 64.78, 58.83, 37.26, 31.50, 31.44, 30.50, 29.36, 28.66, 28.22, 25.98, 24.36, 22.64, 21.98, 14.11, 13.08.Ｃ_４５Ｈ_５３Ｎ_５Ｏ_５ＳのＥＳＭＳ計算値：７７５．４；実測値７７５．４。

【0431】

ｔｅｒｔ－ブチル（２－（シクロヘキシルチオ）－９－（（３ａＲ，３ｂＲ，４ａＳ，５Ｒ，５ａＳ）－２，２－ジメチル－３ｂ－（（トリチルオキシ）メチル）ヘキサヒドロシクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート、２２ｄ：化合物２５ｄを、２１ｄ（０．２９３ｍｍｏｌ）から調製した。補正収率：８３％；２１２ｍｇ。¹H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.24 (s, 1H), 7.44－7.32 (m, 5H), 7.28－7.10 (m, 10H), 5.29 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.60 (dd, J = 7.1, 1.5 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 10.1, 7.0 Hz, 2H), 3.04 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.10－2.07 (m, 2H), 1.77－1.67 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 1.51 (s, 4H), 1.45 (s, 22H), 1.26－1.17 (m, 4H), 1.17－1.11 (m, 1H), 0.90－0.86 (m, 1H).生成物は、ヒドラジン不純物（約１０％）が混入していた。¹³C NMR (100 MHz, chloroform-d) δ 165.35, 153.49, 150.56, 150.01, 143.77, 141.85, 128.65, 127.94, 127.15, 125.73, 112.32, 88.66, 86.97, 83.64, 81.73, 64.66, 59.11, 43.88, 37.34, 32.94, 32.88, 30.26, 27.86, 25.97, 24.33, 21.74, 14.14, 12.96, 10.93.Ｃ_５０Ｈ_６０Ｎ_５Ｏ_７ＳのＥＳＭＳ計算値：８７４．４；実測値８７４．５。

【0432】

ｔｅｒｔ－ブチル（２－（ベンジルチオ）－９－（（３ａＲ，３ｂＲ，４ａＳ，５Ｒ，５ａＳ）－２，２－ジメチル－３ｂ－（（トリチルオキシ）メチル）ヘキサヒドロシクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート、２２ｅ：化合物２２ｅを、２０ｅ（０．２８０ｍｍｏｌ）から調製した。補正収率：９５％；１７２ｍｇ。¹H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.18 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.50－7.45 (m, 2H), 7.43－7.36 (m, 6H), 7.33－7.19 (m, 13H), 5.31 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.60 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.80 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 1.57 (s, 9H), 1.54 (s, 3H), 1.29－1.25 (m, 4H), 1.18 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 0.94－0.87 (m, 1H).生成物は、ヒドラジン不純物（約１０％）が混入していた。¹³C NMR (100 MHz, chloroform-d) δ 165.56, 151.61, 149.66, 149.28, 143.79, 139.76, 138.22, 129.36, 128.68, 128.32, 127.97, 127.91, 127.20, 126.95, 119.35, 112.39, 88.82, 86.95, 82.08, 81.73, 64.82, 59.04, 37.33, 35.85, 30.49, 28.23, 26.02, 24.41, 21.99, 13.11.ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ_４６Ｈ_４８Ｎ_５Ｏ_５ ^３２Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７８２．３３７６；実測値７８２．３３８４。

【0433】

ｔｅｒｔ－ブチル（９－（（３ａＲ，３ｂＲ，４ａＳ，５Ｒ，５ａＳ）－２，２－ジメチル－３ｂ－（（トリチルオキシ）メチル）ヘキサヒドロシクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－２－（フェネチルチオ）－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート、２２ｆ：化合物２２ｆを、２０ｆ（０．４３１ｍｍｏｌ）から調製した。補正収率：７８％；１６０ｍｇ。¹H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.19 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.43－7.41 (m, 5H), 7.38－7.36 (m, 2H), 7.31－7.21 (m, 13H), 5.33 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.61－4.59 (m, 1H), 3.83 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.40 (qt, J = 13.6, 6.6 Hz, 2H), 3.07 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.00 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 1.57 (s, 9H), 1.54 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 1.23 (s, 3H), 1.19 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 0.89 (dd, J = 9.4, 5.7 Hz, 1H).生成物は、ヒドラジン不純物（約３８％）が混入していた。¹³C NMR (100 MHz, chloroform-d) δ 165.90, 151.67, 149.57, 149.38, 143.77, 140.94, 139.54, 128.91, 128.67, 128.37, 127.97, 127.20, 126.24, 112.38, 88.82, 86.98, 81.94, 81.55, 64.85, 58.75, 37.32, 36.37, 32.92, 30.42, 28.22, 26.01, 24.37, 13.14.ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ_４７Ｈ_５０Ｎ_５Ｏ_５ ^３２Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：７９６．３５３３；実測値７９６．３５２７。

【0434】

ｔｅｒｔ－ブチル（９－（（３ａＲ，３ｂＲ，４ａＳ，５Ｒ，５ａＳ）－２，２－ジメチル－３ｂ－（（トリチルオキシ）メチル）ヘキサヒドロシクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２－ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－２－メトキシ－９Ｈ－プリン－６－イル）カルバメート、２２ｇ：化合物２２ｇを、２０ｇ（０．４３１ｍｍｏｌ）から調製した。補正収率：６７％；１３５ｍｇ、^１Ｈ－ＮＭＲにより純度８０％。¹H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.08 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.44－7.35 (m, 5H), 7.31－7.17 (m, 10H), 5.33 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.66 (dd, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.74 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.07 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.55 (s, 9H), 1.53 (s, 3H), 1.27 (s, 1H), 1.25 (s, 3H), 1.16 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 0.96－0.90 (m, 1H).生成物は、ヒドラジン不純物（約１２％）が混入していた。¹³C NMR (100 MHz, chloroform-d) δ 162.29, 152.35, 150.88, 149.50, 143.80, 139.51, 128.69, 127.97, 127.23, 117.82, 112.40, 88.80, 86.91, 82.05, 81.91, 64.75, 59.16, 55.06, 37.34, 30.54, 28.23, 26.05, 24.40, 13.15.ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ_４０Ｈ_４４Ｎ_５Ｏ_６の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：６９０．３２９２；実測値６９０．３２９７。

【0435】

化合物８ａ～８ｆ

【0436】

条件（ｊ）：１．０Ｎ ＨＣｌ（５．０ｍｌ）を、化合物（２２ａ）（７０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を含有している密封管に添加した。溶液を５０℃で１８時間撹拌した。溶媒を除去し、粗製物をトルエン（２×５ｍｌ）と共に同時蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ（５．０ｍｌ）に溶解させ、ＭｅＯＨ（３×３ｍｌ）で予め洗浄した１ｍｌのＡｍｂｅｒｌｉｔｅ樹脂－９３（１．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１６時間撹拌した。ＭｅＯＨ溶液を濾過し、濃縮し、粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、８ａを得た。溶離液：ＭｅＯＨ中５％～１０％ＮＨ_４ＯＨ水溶液（２３％）、次にＤＣＭ中５～１５％ＭｅＯＨ。収率：３２ｍｇ、８８％。

【0437】

ステップ５について大規模での収量は、条件（ｉ）を使用すると５２０ｇの８ａであった。６回の個々の実施（それぞれ３１５ｇの２２ａ、４４６ｍｍｏｌ、１．００当量を用いた）を行って、合わせて５２０ｇの８ａを白色の固体として、２ステップで１．６１ｍｏｌ、収率５９．７％で得た。

【0438】

（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－４－（６－アミノ－２－（メチルチオ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－（ヒドロキシメチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，３－ジオール、８ａ。¹H NMR (400 MHz, methanol-d₄) δ 8.44 (s, 1H), 4.77 (dd, J = 6.7, 1.6 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.93－3.85 (m, 1H), 3.35 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.61 (dd, J = 8.6, 3.8 Hz, 1H), 1.54 (dd, J = 5.2, 3.9 Hz, 1H), 0.76 (ddd, J = 8.7, 5.3, 1.7 Hz, 1H). ¹³C NMR (100 MHz, DMSO-d₆).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ_８Ｈ_１１Ｎ_３Ｏ_２Ｈ^＋の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１８２．０９３０；実測値１８２．０９３６。

【0439】

化合物８ｂ～８ｆを、様々な酸性条件を使用して調製した。

【0440】

（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－４－（６－アミノ－２－（エチルチオ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－（ヒドロキシメチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，３－ジオール、８ｂ：化合物８ｂを、２２ｂ（３０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）から、条件［ｋ］を使用して調製した。収率：４６％；６．０ｍｇ。¹H NMR (600 MHz, methanol-d₄) δ 8.39 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.74 (dd, J = 6.8, 1.7 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.87 (dt, J = 6.7, 1.4 Hz, 1H), 3.31 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.24－3.10 (m, 2H), 1.60 (ddd, J = 8.8, 3.9, 1.5 Hz, 1H), 1.53 (dd, J = 5.2, 4.0 Hz, 1H), 1.38 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.74 (ddd, J = 8.7, 5.2, 1.7 Hz, 1H). ¹³C NMR (151 MHz, methanol-d₄) δ 166.68, 156.78, 151.34, 139.72, 117.57, 77.75, 72.20, 64.43, 62.94, 37.82, 26.22, 24.54, 15.28, 12.30.ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ_１４Ｈ_２０Ｎ_５Ｏ_３ ^３２Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３３８．１２８７；実測値３３８．１２９３。

【0441】

（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－４－（６－アミノ－２－（ヘキシルチオ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－（ヒドロキシメチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，３－ジオール、８ｃ：化合物８ｃを、２２ｃ（２８ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ）から、条件［ｋ］を使用して調製した。収率：５６％；８．０ｍｇ。¹H NMR (400 MHz, methanol-d₄) δ 8.39 (s, 1H), 4.85 (s, 1H), 4.76 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.36－3.28 (m, 1H), 3.25 (dt, J = 14.1, 7.3 Hz, 1H), 3.13 (dt, J = 13.6, 7.3 Hz, 1H), 1.75 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.61 (dd, J = 9.0, 3.9 Hz, 1H), 1.54 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 1.53－1.41 (m, 2H), 1.36 (h, J = 4.0 Hz, 4H), 0.97－0.89 (m, 3H), 0.79－0.71 (m, 1H).化合物をＨＰＬＣによって精製したが、酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液（緩衝液のＮＣＨ_２プロトンに基づいて約１７％）が混入していた。分取ＨＰＬＣ方法：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μｍ Ｃ１８（２）１００Ａ、ＬＣカラム（２５０×２１．２ｍｍ）。線形勾配溶媒系：４０分でＡＣＮ：１０ｍＭ ＴＥＡＡ ４０：８０～８０：２０。Ｒｔ約４３．３２分。¹³C NMR (100 MHz, メタノール-d₄) δ 157.36, 147.25, 141.87, 130.23, 108.12, 68.35, 62.77, 54.98, 53.48, 28.39, 23.15, 22.49, 21.29, 20.20, 15.15, 14.19, 4.90, 2.83.ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ_１８Ｈ_２６Ｎ_５Ｏ_３ ^３２Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３９４．１９１３；実測値３９４．１９２０。

【0442】

（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－４－（６－アミノ－２－（シクロヘキシルチオ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－（ヒドロキシメチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，３－ジオール、８ｄ：化合物８ｄを、２５ｄ（９６ｍｇ、０．１０９８ｍｍｏｌ）から条件［ｉ］を使用して調製した。収率：７０％；３０．０ｍｇ。¹H NMR (400 MHz, methanol-d₄) δ 8.39 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.75 (dd, J = 6.7, 1.6 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.36－3.27 (m, 1H), 2.16－2.10 (m, 2H), 1.81－1.78 (m, 2H), 1.68－1.58 (m, 2H), 1.54－1.47 (m, 5H), 1.36－1.27 (m, 2H), 0.75 (ddd, J = 8.8, 5.1, 1.7 Hz, 1H). ¹³C NMR (100 MHz, methanol-d₄) δ 166.58, 156.78, 151.31, 139.72, 117.58, 77.79, 72.24, 64.47, 63.05, 44.73, 37.86, 34.50, 34.22, 27.16, 27.11, 26.97, 24.55, 12.32.Ｃ_１８Ｈ_２６Ｎ_５Ｏ_３ＳのＥＳＭＳ計算値：３９２．２；実測値３９２．２。

【0443】

（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－４－（６－アミノ－２－（ベンジルチオ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－（ヒドロキシメチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，３－ジオール、８ｅ：化合物８ｅを、２２ｅ（８９ｍｇ、０．１１８４ｍｍｏｌ）から、条件［ｋ］を使用して調製した。収率：６３％；３０．０ｍｇ。¹H NMR (600 MHz, methanol-d₄) δ 8.40 (s, 1H), 7.47－7.39 (m, 2H), 7.26 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.19－7.14 (m, 1H), 4.74 (dd, J = 6.6, 1.7 Hz, 1H), 4.49－4.34 (m, 2H), 4.23 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.88 (dt, J = 6.5, 1.4 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 1.59 (ddd, J = 8.8, 3.9, 1.5 Hz, 1H), 1.54 (dd, J = 5.2, 3.9 Hz, 1H), 0.74 (ddd, J = 8.7, 5.2, 1.7 Hz, 1H). ¹³C NMR (151 MHz, methanol-d₄) δ 166.14, 156.73, 151.27, 139.90, 139.75, 130.19, 129.35, 127.95, 117.67, 77.76, 72.18, 64.40, 62.89, 37.80, 36.33, 24.56, 12.33.ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ_８Ｈ_１１Ｎ_３Ｏ_２Ｈ^＋の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：１８２．０９３０；実測値１８２．０９３６。

【0444】

（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－４－（６－アミノ－２－（フェネチルチオ）－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－（ヒドロキシメチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，３－ジオール、８ｆ：化合物８ｆを、２２ｆ（９２ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）から、条件［ｋ］を使用して調製した。収率：７５％；３６．０ｍｇ。¹H NMR (500 MHz, methanol-d₄) δ 8.38 (s, 1H), 7.30－7.28 (m, 2H), 7.25－7.22 (m, 2H), 7.15－7.12 (m, 1H), 4.73 (dd, J = 6.6, 1.6 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.39 (ddd, J = 13.3, 8.7, 7.0 Hz, 1H), 3.33－3.22 (m, 2H), 3.00 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.58 (ddd, J = 8.7, 3.9, 1.4 Hz, 1H), 1.54－1.52 (m, 1H), 0.72 (ddd, J = 8.6, 5.1, 1.7 Hz, 1H). ¹³C NMR (126 MHz, methanol-d₄) δ 166.41, 156.74, 151.30, 142.11, 139.62, 129.85, 129.39, 127.22, 77.74, 72.18, 64.38, 62.81, 37.81, 37.38, 33.60, 24.64, 12.30.ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ_２０Ｈ_２４Ｎ_５Ｏ_３ ^３２Ｓの［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：４１４．１６００；実測値４１４．１６０７。

【0445】

（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）－４－（６－アミノ－２－メトキシ－９Ｈ－プリン－９－イル）－１－（ヒドロキシメチル）ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２，３－ジオール、８ｇ：化合物８ｇを、２２ｇ（２５ｍｇ、０．０３６２ｍｍｏｌ）から、条件［ｌ］を使用して調製した。収率：４５％；５．０ｍｇ。¹H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 8.32 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.82－4.71 (m, 2H), 4.25 (dd, J = 11.8, 5.6 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 4.9, 2.7 Hz, 3H), 3.89 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.30 (dd, J = 11.5, 5.5 Hz, 1H), 1.60 (p, J = 4.4 Hz, 1H), 1.51 (p, J = 4.7, 4.0 Hz, 1H), 0.80－0.68 (m, 1H). ¹³C NMR (100 MHz, methanol-d₄) δ 163.78, 158.14, 152.21, 139.68, 116.31, 77.82, 72.24, 64.48, 63.28, 55.18, 37.93, 24.57, 12.22.ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：Ｃ_１３Ｈ_１８Ｎ_５Ｏ_４の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：３０８．１３５９；実測値３０８．１３５３。

【0446】

ヌクレオチド誘導体２７および２８の合成

【0447】

２６ａの合成を、様々な条件下で実現した。（Ｎ）－メタノカルバ－２－ＳＭｅ－アデノシンを、ｐ－ＴＳＡの存在下、アセトン中の２，２－ジメトキシプロパンで反応させた場合、化合物２６ａおよび２９の混合物が得られた。ジメトキシプロパンなしの反応では、５’－メトキシプロパン基が除去されて２６ａが得られたが、２２ａに対する同じ条件により、Ｂｏｃ基ではなくトリチルを脱保護して３０を得、（１：１）アセトン－ＴＦＡの強酸性条件下では２６ａが得られた。同様に、２２ａに類似の（analogues）プロトコールを直接使用すると、５６％の比較的中程度の収率で２６ａが得られた。代替として、化合物２２ａを無水ＺｎＢｒ_２と反応させると、トリチルおよびＢｏｃ保護基の両方が除去されて、２６ａが収率４１％で得られた（参考文献２７）。しかし、より長い反応時間（この場合、約２時間）により、２’，３’－Ｏ－イソプロピリデンも同様に除去されて、８ａが収率２２％で得られた。その反応はジクロロメタン中で実施されたので、大部分の生成物が亜鉛塩として分離され、ＴＬＣ／ＨＰＬＣ分析により反応の進行が誤った方向に導かれ、反応が実際は１０～２０分後（反応混合物の含水量に応じて）に完了したように見えることに留意すべきである。

【0448】

（Ｎ）－メタノカルバ－２－ＳＭｅ－アデノシンヌクレオチドを、以前に報告された通りに合成した（参考文献６）。この方法の欠点は、５’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルリン酸エステル３１の調製における酸化剤としてｍ－ＣＰＢＡを使用することであり、それによって、２－メチルスルホキシド副生成物が等量で、または時として多量に得られた。オキシ塩化リンを使用する２６ａの直接的なリン酸化による方法を改善するための努力は、成功しなかった。しかし、５’－ホスホルアミダイト中間体を酸化するために過酸化水素を用いると、亜リン酸の酸化が制限され、必要な化合物が唯一の生成物として得られた［注記：次の脱保護反応を精製なしに行った場合（後処理のみ）、スルホキシド生成物が観察され、このことは、酸の存在下でチオ－アルカンに向かう任意の残留過酸化水素の反応性が増大したことを暗示している］。ＴＦＡ水溶液（参考文献６）またはＤＯＷＥＸ－Ｈ^＋（参考文献２８）を使用するｔ－ブチルおよびイソプロピリデン基の脱保護に続いて、ホスフェート／ピロホスフェートとのカップリングにより、所望の生成物２７および２８が得られた（参考文献２７）。

【0449】

（Ｎ）－メタノカルバ－２’，３’－Ｏ－イソプロピリデン－２－チオメチル－アデノシン（２６ａ）（参考文献６を参照されたい）

【0450】

方法１：無水アセトンおよび２，２－ジメトキシプロパン（１．０ｍＬ）の混合物（１：１）中、化合物８ａ（２０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）の懸濁物に、ｐ－トルエンスルホン酸（ｐ－ＴＳＡ水和物、１２ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間撹拌した。揮発性材料を、減圧下で回転蒸発によって除去した。残留物を、ＮａＨＣＯ_３水溶液とＣＨ_２Ｃｌ_２中５％ｉ－ＰｒＯＨとに分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。真空下での回転蒸発により、化合物２６ａおよび２９の混合物が得られた（ＴＬＣ溶離液、ＣＨ_２Ｃｌ_２中５％ＭｅＯＨ；化合物２６ａ；Ｒ_ｆ＝０．２５、Ｃ_１６Ｈ_２１Ｎ_５Ｏ_３ＳについてのＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、３６４．１４３８；実測値、３６４．２；化合物２９、Ｒ_ｆ＝０．６０、Ｃ_２０Ｈ_２９Ｎ_５Ｏ_４ＳについてのＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、４３６．２０１３；実測値、４３６．２）。化合物２および３の混合物を、無水アセトン（２．０ｍＬ）に溶解させ、これにｐ－ＴＳＡ水和物（１２ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を添加し、一晩（１８時間）撹拌した。前述の通り後処理した後、続いてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することにより、２６ａを白色の泡状物として得た（１３ｍｇ、５８％）。

【0451】

方法２：化合物３０（８０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）を含有しているフラスコに、無水アセトン－トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）の１：１混合物を添加し、室温で３時間撹拌した。揮発性材料を高真空下で蒸発させ、残留物をトルエンと共に同時蒸発させ、続いてメタノール中７Ｎアンモニアで中和した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、２６ａを白色の固体として得た（２０ｍｇ、３２％）。

【0452】

方法３（参考文献２７）：無水ジクロロメタン（０．６ｍＬ）中、化合物２２ａ（２０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の溶液に、無水ＺｎＢｒ_２（６４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、２時間激しく撹拌した（反応は、実際、１０～２０分で完了した）。水を添加し、生成物を酢酸エチル中に数回抽出し、有機相を分離し、乾燥させ、蒸発させた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物８ａ（２．０ｍｇ、２２％）および２６ａ（４．２ｍｇ、４１％）を得た。

【0453】

（Ｎ）－メタノカルバ－２’，３’－Ｏ－イソプロピリデン－Ｎ^６Ｂｏｃ－２－チオメチル－アデノシン（３０）：化合物２２ａ（２００ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）を無水アセトン（３．０ｍＬ）に溶解させ、ｐ－ＴＳＡ水和物（１０８ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。揮発性材料を、減圧下で回転蒸発によって除去した。残留物を、ＮａＨＣＯ_３水溶液とＣＨ_２Ｃｌ_２中５％ｉ－ＰｒＯＨとに分配した。有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。真空下で回転蒸発させ、続いてシリカゲルクロマトグラフィーを使用して精製することにより、所望の化合物を白色の泡状物として得た（８０ｍｇ、６１％、ＴＬＣ溶離液、ＣＨ_２Ｃｌ_２中５％ＭｅＯＨ；Ｒ_ｆ＝０．３５）。¹H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.87 (q, J = 3.2, 2.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.55 (dd, J = 7.4, 4.6 Hz, 1H), 5.29 (q, J = 3.0, 2.2 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 12.2, 6.7 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.37 (ddd, J = 11.3, 5.0, 2.5 Hz, 1H), 2.69 (q, J = 3.1, 2.4 Hz, 3H), 1.69 (q, J = 4.7 Hz, 1H), 1.55 (dd, J = 6.1, 3.5 Hz, 12H), 1.25 (s, 3H), 1.17 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 0.97 (dd, J = 9.4, 5.0 Hz, 1H).
Ｃ_２１Ｈ_２９Ｎ_５Ｏ_５ＳについてのＥＳＩ－ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］^＋計算値、４６４．１９６２；実測値、４６４．２。

【0454】

（Ｎ）－メタノカルバ－２’，３’－Ｏ－イソプロピリデン－２－チオメチル－アデノシン－５’－リン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルエステル（３１）：化合物２６ａ（１２ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）およびテトラゾール（７．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の真空乾燥させた混合物を、無水ＴＨＦ（０．７５ｍＬ）にアルゴン雰囲気下で溶解させ、これにジ－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ，Ｎ－ジエチル－ホスホルアミダイト（１４μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。３０％Ｈ_２Ｏ_２水溶液（３．０μＬ、０．０３３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。揮発性材料を高真空下で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、３１を白色の泡状物として得た（１５ｍｇ、８１％、ＴＬＣ溶離液、ＣＨ_２Ｃｌ_２中５％ＭｅＯＨ；Ｒ_ｆ＝０．４０）。スペクトルデータは報告されている通りである（参考文献６）。

【0455】

［注記：次の脱保護反応を精製なしに行った場合（後処理のみ）、スルホキシド生成物が観察され、このことは、任意の残留過酸化水素が、酸の存在下でチオ－アルカンに向かう過酸化水素の反応性を増大させることを暗示している］。
参考文献
[00456] 1. Jordheim, L. P.; Durantel, D.; Zoulim, F.; Dumontet, C. Advances in the development of nucleoside and nucleotide analogues for cancer and viral diseases. Nat. Rev. Drug Discov. 2013, 12, 447－64.
[00457] 2. Jacobson, K. A.; Tosh, D. K.; Toti, K. S.; Ciancetta, A. Polypharmacology of conformationally locked methanocarba nucleosides. Drug Disc. Today 2017, 22, 1782－1791.
[00458] 3. Marquez, V. E.; Siddiqui, M. A.; Ezzitouni, A.; Russ, P. L.; Wang, J.; Wagner, R.W.; Matteucci, M. D. Nucleosides with a twist. Can fixed forms of sugar ring pucker influence biological activity in nucleosides and oligonucleotides? J. Med. Chem., 1996, 39, 3739－3747.
[00459] 4. Marquez, V. E. The properties of locked methanocarba nucleosides in biochemistry, biotechnology and medicine. In Modified Nucleosides in Biochemistry Biotechnology and Medicine (Herdewijn, P., ed.), 2008, pp. 307－341, Wiley-VCH.
[00460] 5. Tchilibon, S.; Joshi, B. V.; Kim, S. K.; Duong, H. T.; Gao, Z. G.; Jacobson, K. A. (N)-Methanocarba 2, N⁶-disubstituted adenine nucleosides as highly potent and selective A₃ adenosine receptor agonists. J. Med. Chem. 2005, 48, 1745－58.
[00461] 6. Ravi, R. G.; Kim, H. S.; Servos, J.; Zimmermann, H.; Lee, K.; Maddileti, S.; Boyer, J. L.; Harden, T. K.; Jacobson, K. A. Adenine nucleotides analogues locked in a Northern methanocarba conformation: Enhanced stability and potency as P2Y₁ receptor agonists. J. Med. Chem. 2002, 45, 2090－2100.
[00462] 7. R. Volpini, S. Costanzi, C. Lambertucci, F. R. Portino, S. Taffi, S. Vittori, K.-N. Klotz, G. Cristalli. Adenosine receptor agonists: synthesis and binding affinity of 2- (aryl)alkylthioadenosine derivatives. ARKIVOC (Gainesville, FL, U.S.) 2004, 5, 301－311.
[00463] 8. El-Tayeb, A.; Iqbal, J.; Behrenswerth, A.; Romio, M.; Schneider, M.; Zimmermann, H.; Schrader, J.; Muller, C. E., Nucleoside-5’-monophosphates as Prodrugs of Adenosine A_2A Receptor Agonists Activated by ecto-5’-Nucleotidase. J. Med. Chem. 2009, 52, 7669-7677.
[00464] 9. Joshi, B. V., Melman, A., Mackman, R. L., Jacobson, K. A. Synthesis of ethyl (1S,2R,3S,4S,5S)-2,3-O-(isopropylidene)-4-hydroxy-bicyclo[3.1.0]hexane-carboxylate from L-ribose: A versatile chiral synthon for preparation of adenosine and P2 receptor ligands. Nucleos. Nucleot. Nucleic Acids, 2008, 27, 279－291.
[00465] 10. Marquez, V. E.; Russ, P.; Alonso, R.; Siddiqui, M. A.; Hernandez, S.; George, C.; Nicklaus, M. C.; Dai, F.; Ford, H. Synthesis of conformationally restricted carbocyclic nucleosides: The role of the O(4´)-atom in the key hydration step of adenosine deaminase. Helv. Chim. Acta 1999, 82, 2119－2129.
[00466] 11. Choi, Y.; Moon, H. R.; Yoshimura, Y.; Marquez, V. E. Recent advances in the synthesis of conformationally locked nucleosides and their success in probing the critical question of conformational preferences by their biological targets. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids 2003, 22, 547－557.
[00467] 12. Tosh, D.K.; Padia, J.; Salvemini, D.; Jacobson, K.A. Efficient, large-scale synthesis and preclinical studies of MRS5698, a highly selective A₃ adenosine receptor agonist that protects against chronic neuropathic pain. Purinergic Signalling 2015, 11, 371－387.
[00468] 13. Michel BY, Strazewski P (2009) Total syntheses of a conformationally locked north-type methanocarba puromycin analogue and a dinucleotide derivative. Chem. Eur. J. 2009, 15, 6244－6257.
[00469] 14. Korinek, W. S., Lechleiter, J. D., Liston, T. E. Compounds and Methods for Treating Neurological and Cardiovascular Conditions. Washington, DC: U.S. Patent and Trademark Office. US2018021363A1, Jan. 25, 2018.
[00470] 15. Lu, W., Sengupta, S., Petersen, J.L., Akhmedov, N.G., Shi, X. Mitsunobu coupling of nucleobases and alcohols: An efficient, practical synthesis for novel nonsugar carbon nucleosides. J. Org. Chem. 2007, 72, 5012－5015
[00471] 16. Arico, J. W., Calhoun, A. K., Salandria, K. J., McLaughlin, L. W. (2010). Tetramethylsuccinimide as a directing/protecting group in purine glycosylations. Org. Lett. 2010, 12, 120－122.
[00472] 17. Reddy, P. Y., Kondo, S., Toru, T., Ueno, Y. Lewis acid and hexamethyldisilazane-promoted efficient synthesis of N-alkyl- and N-arylimide derivatives. J. Org. Chem. 1997, 62, 2652－2654.
[00473] 18. Fletcher, S.; Shahani, V. M.; Gunning, P. T. Facile and efficient access to 2,6,9-tri-substituted purines through sequential N⁹, N² Mitsunobu reactions. Tetrahedron Lett. 2009, 50, 4258－4261.
[00474] 19. Fletcher, S.; Shahani, V. M.; Lough, A. J.; Gunning, P. T. Concise access to N⁹-mono-, N²-mono- and N²,N⁹-di-substituted guanines via efficient Mitsunobu reactions. Tetrahedron 2010, 66, 4621－4632.
[00475] 20. Toti, K., Osborne, D., Ciancetta, A., Boison, D., Jacobson, K.A. South (S)- and North (N)-methanocarba-7-deazaadenosine analogues as inhibitors of human adenosine kinase. J. Med. Chem., 2016, 59:6860－6877.
[00476] 21. Yu RHC, Brown BH, Polniaszek RP, Graetz BR, Sujino K, Tran D, Triman AS, Kent KM, Pfeiffer S. Processes and intermediates for preparing anti-HIV agents. US 20180079773, WO 2012/159047 Al.
[00477] 22. Breault G, Eyermann CJ, Geng B. Derivatives of adenine and 8-aza-adenine and uses thereof-796, WO2009034386A1.
[00478] 23. Bergmann, W., Stempien, M. F. Marine products. XLIII. Nucleosides of sponges. 5. Synthesis of spongosine. J. Org. Chem., 22, 1957, 1575－1577.
[00479] 24. von Lubitz, D.K.J.E., Lin, R.C.-S., Popik, P., Carter, M.F., Jacobson, K.A. Adenosine A₃ receptor stimulation and cerebral ischemia. Eur. J. Pharmacol., 1994, 263:59－67.
[00480] 25. Jacobson, K.A., Tosh, D.K., Toti, K.S., Ciancetta, A. Polypharmacology of conformationally locked methanocarba nucleosides. Drug Disc. Today, 2017, 22:1782－1791.
[00481] 26. Soderstrom, M., Zamaratski, E., Odell. L. R. BF₃・SMe₂ for thiomethylation, nitro reduction and tandem reduction/SMe insertion of nitrogen heterocycles. Eur. J. Org. Chem. 2019, 5402－5408.
[00482] 27. Kohli, V., Blocker, H., Koster, H. The triphenylmethyl(trityl) group and its uses in nucleotide chemistry. Tetrahedron Letters, 1980, 21, 2683-2686.
[00483] 28. Kim, Hak Sung et al. Methanocarba Modification of Uracil and Adenine Nucleotides: High Potency of Northern Ring Conformation at P2Y₁, P2Y₂, P2Y₄, and P2Y₁₁ but Not P2Y₆ Receptors. J. Med. Chem., 2002, 45, 208-218.

【0456】

（実施例２）
マウスへの腹腔内投与後の化合物の薬物動態
参照により本明細書に組み込まれる米国特許第９，７８９，１３１号の実施例１および２は、マウス光血栓症（photothrombosis）および外傷性脳傷害モデルにおいて使用される用量である特定の化合物をマウスに腹腔内投与した後の、その化合物の血漿および脳内濃度を決定するためのアッセイを記載している。本明細書で記載される化合物は、そのようなアッセイまたは類似のその変形を使用して評価され得る。

【0457】

（実施例３）
マウスにおける試験化合物の血漿および脳結合
参照により本明細書に組み込まれる米国特許第９，７８９，１３１号の実施例３は、ある特定の化合物、例えばＩ－１の血漿および脳遊離画分を決定するためのアッセイを記載している。本明細書で記載される化合物は、そのようなアッセイまたは類似のその変形を使用して評価され得る。

【0458】

（実施例４）
マウスおよびヒト血液および血漿における試験化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ安定性および代謝
参照により本明細書に組み込まれる米国特許第９，７８９，１３１号の実施例４は、マウスおよびヒト血液および血漿におけるある特定の化合物、例えばＩ－１のｉｎ ｖｉｔｒｏ安定性および代謝的運命を決定するためのアッセイを記載している。本明細書で記載される化合物は、そのようなアッセイまたは類似のその変形を使用して評価され得る。

【0459】

（実施例５）
マウスにおけるＴＢＩ後の試験化合物の神経保護有効性
参照により本明細書に組み込まれる米国特許第９，７８９，１３１号の実施例５は、外傷性脳傷害（ＴＢＩ）を受けたマウスにおける神経保護を誘発するある特定の化合物、例えばＩ－１の有効性を決定するためのアッセイを記載している。本明細書で記載される化合物は、そのようなアッセイまたは類似のその変形を使用して評価され得る。アッセイ手順は、以下で再現される。

【0460】

目的
この研究は、外傷性脳傷害（ＴＢＩ）を受けたマウスにおける試験化合物の神経保護有効性を決定し、試験化合物およびアデノシンＡ_３受容体の完全アゴニストであるＣｌ－ＩＢ－ＭＥＣＡで処置した、外傷性脳傷害のないマウスを比較するために設計される。

【0461】

方法
化学物質：試験化合物を、上記で記載されている通りに調製する。Ｃｌ－ＩＢ－ＭＥＣＡは、Ｔｏｃｒｉｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｂｒｉｓｔｏｌ、ＵＫ）およびいくつかの他の販売会社から商業的に入手可能である。他のすべての化学物質は、商業的販売会社、例えばＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から得ることができる。

【0462】

動物および外傷性脳傷害（ＴＢＩ）：ＴＢＩを、Talley-Watts et al. 2012 (J. Neurotrauma 30, 55-66)に記載されている通り、制御された閉鎖頭蓋傷害モデルを用いて実行する。本明細書で記載されている方法に従って、空気圧式衝撃デバイスを使用して、頭蓋および硬膜は無傷のまま中等度のＴＢＩを生じさせる。これを達成するために、Ｃ５７ＢＬ／６マウスに１００％酸素中イソフルラン（３％導入、１％維持）で麻酔する。温度制御により加熱した手術台を使用して、３７℃の体温を維持する。無菌外科手術技術を使用して、頭皮に小さい正中切開を行う。５ｍｍのステンレス鋼ディスクを頭蓋上に置き、右頭頂骨上の体性感覚皮質上のブレグマとラムダとの間に、強力瞬間接着剤を使用して固定する。次に、マウスを、空気圧式衝撃先端部の直下の台に置く。較正済みの衝撃を、２ｍｍの深度において４．５ｍ／秒で送達し、それによってマウスに中等度の傷害を生じさせる。頭皮切開部を、４－０ナイロン編み縫合糸を使用して閉鎖し、その切開部に抗生物質軟膏を塗布する。マウスを熱集中治療室（Thermo-Intensive Care Unit）（Ｂｒａｉｎｔｒｅｅ ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃモデルＦＶ－１；３７℃；２７％Ｏ_２）に入れ、完全に覚醒し、自由に動き回るまでモニタリングする。傷害またはシャム（傷害を受けていない）の３０分後に、マウスを、ビヒクル（生理食塩水）、試験化合物、または対照（Ｃｌ－ＩＢ－ＭＥＣＡ）のいずれかで処置する。試験化合物およびＣｌ－ＩＢ－ＭＥＣＡの例示的な用量は、それぞれ０．１６ｍｇ／ｋｇおよび０．２４ｍｇ／ｋｇであり、それぞれおよそ０．５μｍｏｌ／ｋｇの等モル用量に等価である。

【0463】

ＧＦＡＰについてのウェスタンブロット解析：選択された生存期間で、マウスをイソフルラン下で麻酔し、屠殺する。脳を取り出し、衝撃を受けた脳半球と衝撃を受けていない脳半球に解剖するために、氷上に置く。単離した組織を、氷上で冷やしたホモジナイゼーション緩衝液（０．３２Ｍスクロース、１ｍＭ ＥＤＴＡ、１Ｍ Ｔｒｉｓ－ＨＣＬ、ｐＨ＝７．８）中で、Ｗｈｅａｔｏｎガラス製ダウンス（２０行程）を使用して迅速にホモジナイズする。ホモジネートを２ｍＬ管に移し、１０００ｇにおいて４℃で１０分間遠心分離し、上清を収集し、分析する。タンパク質濃度を、ＢＣＡアッセイによって１：５０希釈を使用して決定する。タンパク質１００μｇを、各試料についてアリコートとして取り出し、β－メルカプトエタノールを含有しているＬａｅｍｍｌｉ緩衝液を添加し、試料を９５℃のヒートブロックに３分間入れる。試料を１２％ゲル上にロードし、８０Ｖで２０分間泳動させ、続いて１３０Ｖで４０分間泳動させる。試料を、１００Ｖで１時間にわたってニトロセルロース膜に転写する。膜を、ＴＢＳ－Ｔ中５％ミルクで３０分間ブロックする。ＧＦＡＰ（１：１０００－Ｉｍｇｅｎｅｘ ＩＭＧ－５０８３－Ａ）を添加し、４℃で一晩置く。膜をＴＢＳ－Ｔで３回、１０分間洗浄する。ＧＦＡＰのための二次抗体（コンジュゲートしたロバ抗ラビットＨＲＰ（ＩｍｍｕｎｏＪａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ；７１１－０３５－１５２；１：２００００）を、室温で１時間適用する。膜をＴＢＳ－Ｔで１５分間洗浄し（３回）、Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｌｉｇｈｔｎｉｎｇ Ｐｌｕｓ－ＥＣＬキット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｉｎｃ．）を製造者の指示に従って使用して展開する。

【0464】

結果
有効な化合物（Ｉ－１は、このモデルにおいて有効であることが公知である）は、ＴＢＩ後のマウス脳におけるＧＦＡＰ発現を低減すると予想され得る。グリア線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）発現を、ＴＢＩ後の反応性グリオーシスのためのバイオマーカーとして使用する（Talley-Watts et al. 2012; Sofroniew, 2005）。ウェスタンブロット解析を、傷害後７日目に屠殺した、シャム、ＴＢＩまたはＴＢＩ試験化合物で処置したマウスにおけるＧＦＡＰ発現について実施する。まず、ウェスタンブロット解析により、ＴＢＩが、傷害後７日目に脳の同側（中央に衝撃が与えられた側）および対側の両方においてＧＦＡＰ発現の著しい増加を誘発することが確認される。ＧＦＡＰ発現は、試験化合物、例えばＩ－１（初期外傷の３０分以内に注射される）で処置されたマウスのブロットでは著しく低い。ローディング対照については、ベータ－アクチンウェスタンブロットを使用する。典型的に、データを、３回の別個の実験から平均化し、ＧＦＡＰ／アクチン比の相対的変化（Ｉｍａｇｅ Ｊソフトウェアを使用して測定されたバンド強度）を示す。

【0465】

有効な化合物（Ｉ－１は、このモデルにおいて有効であることが公知である）は、ＴＢＩ後のマウス血漿におけるＧＦＡＰレベルを低減すると予想され得る。血漿中のＧＦＡＰレベルも、外傷後の血液脳関門（ＢＢＢ）の崩壊に起因するＴＢＩのためのバイオマーカーとして使用した。結果的に、本発明者らは、７日目にＴＢＩマウスから血漿試料も収集する。ＧＦＡＰレベルは、７日目にウェスタンブロット解析によって容易に検出される。

【0466】

化合物Ｉ－１は、マウスにおけるＡ_３受容体の低親和性（４９００ｎＭ）アゴニストである。それとは逆に、Ｃｌ－ＩＢ－ＭＥＣＡは、マウスにおける高親和性（０．１８ｎＭ）アゴニストであり、これらの２種の化合物の親和性の差は、およそ２５，０００倍である。しかし、光血栓性脳卒中およびＴＢＩのマウスモデルにおいて、Ｉ－１は、著しい有効性を示しているが、その有効性はＡ_３アンタゴニストＭＲＳ１５２３によって遮断され、一方、Ｃｌ－ＩＢ－ＭＥＣＡは、不活性であるか（脳卒中）または活性が弱い。この驚くべき結果について潜在的に可能な説明の１つは、Ｉ－１およびＣｌ－ＩＢ－ＭＥＣＡについて本発明者らが作製したＡＤＭＥ／ＰＫデータに基づくものである。Ｃｌ－ＩＢ－ＭＥＣＡは、親油性化合物（ｃＬｏｇＰおよそ２．５）であり、血漿タンパク質に高度に結合し（遊離画分０．００２）、脳組織に非特異的に高度に結合する（遊離画分０．００２）。Ｉ－１は、高度に親水性の化合物（ｃＬｏｇＰ＜０）であり、血漿（０．７４）および脳（０．１３）における非結合画分が非常に大きい。膜を横切る分布および受容体との相互作用には、非結合薬物だけが利用可能である。したがって、Ｉ－１の受容体親和性はより低いにも関わらず、これらのマウスモデルにおけるＡ_３受容体と相互作用するのに利用可能なＩ－１の画分は、Ｃｌ－ＩＢ－ＭＥＣＡよりも少なくとも１０００倍多い。化合物の物理化学的特性およびＡＤＭＥ／ＰＫ特徴のこれらの顕著な差は、これらのマウスモデルにおけるＣｌ－ＩＢ－ＭＥＣＡ（および別の親油性かつ高度結合性／高親和性の完全Ａ_３ＲアゴニストであるＭＲＳ５６９８）と比較して、本明細書で記載されるＩ－１および他の化合物の自明でない有効性に寄与し得る。代替の説明は、化合物、例えばＩ－１および表１に示されている他の化合物が、デュアルＡ_３およびＡ_１アゴニストまたは選択的Ａ_１アゴニストとして作用するというものである。

【0467】

バイアス型アゴニズム。アデノシンＡ_３受容体は、Ｇタンパク質共役型の多面的な受容体であり、すなわちこの受容体のアゴニズムは、複数のＧタンパク質およびベータ－アレスチンを介して複数の下流経路を潜在的に活性化する。現在、Ａ_３受容体アゴニズムによって活性化される経路が特定されており、それは、Ｇｑ１１媒介性細胞内カルシウム動員、ｃＡＭＰ生成のＧｉ媒介性モジュレーション、ならびにＥＲＫ１／２およびＡｋｔのＧｉ媒介性リン酸化に限定されないこともある。本発明者らの発見の一態様は、星状膠細胞におけるミトコンドリアＡＴＰ生成を促進する、細胞内カルシウムのＡ_３媒介性動員におけるものである。

【0468】

受容体薬理において新たに出現した概念が、バイアス型アゴニズムである。この概念は、多面的な受容体について実際に様々なクラスのアゴニストが存在しており、そのうち一部のアゴニストがすべての下流経路を活性化することができ、一方、他のアゴニストは下流経路のサブセットの活性化においてバイアスを示すことを提示している。創薬および受容体薬理において、バイアス型アゴニズムは、オフターゲット効果を抑えながら、すなわち副作用を抑えながら、経路活性化の特異性を増大させる可能性を導入する。Ａ_３受容体についてのバイアス型アゴニズムの証拠がある。しかし、プロトタイプの高親和性アゴニスト、例えばＣｌ－ＩＢ－ＭＥＣＡおよびＭＲＳ５６９８は、前述の下流経路のバイアスされた活性化を示さない完全アゴニストである。したがって、いかなる特定の理論にも拘束されることを望まないが、本明細書で記載されるある特定の化合物は、細胞内カルシウム動員を優先的に活性化するが、その他のＡ_３媒介性またはＡ_１媒介性経路をほとんど／全く活性化しないバイアス型アゴニストであると考えられる。
（実施例６）
マウスにおける脳卒中後のＭＲＳ４３２２の神経保護有効性
参照により本明細書に組み込まれる米国特許第９，７８９，１３１号の実施例６および７は、脳卒中を受けたマウスの神経保護の誘発における、ある特定の化合物、例えばＩ－１の有効性を決定するためのアッセイを記載している。本明細書で記載される化合物は、そのようなアッセイまたは類似のその変形を使用して評価され得る。アッセイ手順は、以下で再現される。

【0469】

目的
この研究は、脳卒中を受けたマウスにおける試験化合物の神経保護有効性を、Ａ_３受容体アンタゴニストＭＲＳ１５２３を伴ってまたは伴わずに、完全Ａ３ＲアゴニストＭＲＳ５６９８およびＣｌ－ＩＢ－ＭＥＣＡと比較して決定するために設計される。ＭＲＳ１５２３は、以下の構造を有する。

【化40】

【0470】

方法
化学物質：試験化合物を、上記で記載されている通りに調製する。Ｃｌ－ＩＢ－ＭＥＣＡ、ＭＲＳ５６９８およびＭＲＳ２３６５は、Ｔｏｃｒｉｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（Ｂｒｉｓｔｏｌ、ＵＫ）およびいくつかの他の販売会社から商業的に入手可能である。他のすべての化学物は、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から得ることができる。

【0471】

光血栓症誘発性脳卒中：光血栓症を、Zheng et al 2010 (PloS One 5 (12): e14401)に記載されている通り実行する。手短には、ローズベンガルは、脈管構造に注射され、励起されると、内皮壁に損傷を与え、局所的血栓症（血餅）を誘発する一重項酸素を発生する蛍光色素である。この技術を使用して、マウスに、人工脳脊髄液（ａＣＳＦ）中滅菌ローズベンガル（ＲＢ、Ｓｉｇｍａ、Ｕ．Ｓ．Ａ．）０．１ｍＬの尾静脈注射を与える。ＲＢ濃度は２０ｍｇ／ｍＬである。皮質領域をイメージング領域の中心に置き、０．８－ＮＡの４０倍水浸対物レンズ（Ｎｉｋｏｎ、東京）を使用して緑色レーザー（５４３ｎｍ、５ｍＷ）を照射する。血餅の形成を、標的化された血管または下流毛細血管がしっかりと閉塞されるまでリアルタイムでモニタリングする。その後、安定な血餅を、高度蛍光領域で終わる非蛍光血管セグメンテーションによって特定する。対照実験において、レーザー照射またはローズベンガル自体は、いずれも血餅の形成をもたらさなかった。０．５μｍｏｌ／ｋｇなどの用量における処置を、腹腔内注射（ｉ．ｐ．）により導入する。Ａ_３受容体アンタゴニストＭＲＳ１５２３を用いる実験については、研究の経過を通して受容体アンタゴニズムを確保するために、マウスに０時間目および２時間目の時点で腹腔内注射（２ｍｇ／ｋｇ）を投与する。

【0472】

動物および光血栓症誘発性脳卒中：脳卒中を、Zheng et al 2010 (PloS One 5 (12): e14401)に記載されている通り実行する。この研究では、雌性Ｃ５７Ｂｌ／６マウス（４～６カ月齢）を使用する。この論文の方法から、マウスに、ノーズコーンを介して１００％酸素を伴う３％イソフルランで麻酔し、その後１％イソフルランで維持する。麻酔深度をモニタリングし、バイタルサイン、つねり刺激からの逃避反応（pinch withdrawal）および瞬目に従って調節する。体温を、フィードバック制御加熱パッド（Ｇａｙｍａｒ Ｔ／Ｐｕｍｐ）によって３７℃で維持する。酸素飽和、呼吸数、および心拍を含むバイタルサインを、ＭｏｕｓｅＯｘ系（ＳＴＡＲＲ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用することによって連続的にモニタリングする。各マウスの頭部の毛を刈り込み、頭皮に小さい切開を行って頭蓋を曝露する。特注のステンレス鋼プレートを、ＶｅｔＢｏｎｄ組織接着剤（３Ｍ、Ｓｔ Ｐａｕｌ、ＭＮ）を用いて頭蓋に接着する。菲薄化した頭蓋骨のイメージングウィンドウを、実験に応じて右の一次体性感覚皮質（ブレグマの約１．５ｍｍ後方および正中線から２ｍｍ側方）上に作製する。手短には、頭蓋の広い領域を、まず電気ドリルで菲薄化し、次に、外科手術用メスでさらに菲薄化する。菲薄化した頭蓋の最終的な厚さは、およそ５０μｍである。頭蓋のイメージングウィンドウが作製された後、マウスを顕微鏡の台に移し、光血栓症またはイメージング実験のために使用する。反復イメージング実験のために、プレートを頭蓋から注意深く剥がし、頭皮を縫合する（Ｅｔｈｉｃｏｎ ６－０絹縫合糸）。各実験後、マウスを、次の時点までまたは屠殺するまでケージに戻しておく。すべての手順は、サン・アントニオにあるテキサス大学医療科学センターの動物実験委員会（ＩＡＣＵＣ）によって承認されている。脳卒中またはシャム（傷害を受けていない）の３０分後に、マウスを、ビヒクル（生理食塩水）または試験化合物のいずれかで処置する。

【0473】

光血栓性梗塞後の評価。脳梗塞のサイズを、Zheng et al 2010 (PloS One 5 (12): e14401)に記載されている通り、２，３，５－トリフェニルテトラゾリウムクロリド（ＴＴＣ）染色を使用して評価する。手短には、脳スライスにおけるＲＢ誘発性病変を、ＴＴＣで染色する。ＴＴＣは、ミトコンドリア酵素であるスクシニルデヒドロゲナーゼによって還元されると健康な脳組織を赤色に染色する、無色の色素である（Bederson JB et al., 1986）。次に、壊死組織に染色が存在しないことを使用して、脳梗塞領域を画定する。マウスを頸椎脱臼によって屠殺し、それらの脳を取り出し、次に氷冷ＨＢＳＳに３分間入れる。その後、脳を脳型（ＫＯＰＦ）に移し、１ｍｍの切片にスライスし、３７℃の２％ＴＴＣ（５分）に浸す。切片を、１０％緩衝ホルムアルデヒド溶液中、４℃で一晩固定する。スライスを、病変サイズの分析のために平台型スキャナー（ＨＰ ｓｃａｎｊｅｔ ８３００）上で、１２００ｄｐｉで画像化する。

【0474】

結果
マウスにおいて、多血管性の光血栓性脳卒中を、上記で記載されている通りＲＢと共に尾静脈への注射を使用して誘発する。血餅が形成されてから３０分以内に、マウスに、ビヒクル（生理食塩水対照）または試験化合物のいずれかを腹腔内注射する。初期脳卒中から２４時間後に、脳梗塞のサイズを、上記で記載されている通り、ＴＴＣ染色で評価する。

【0475】

Ａ_３受容体アンタゴニストＭＲＳ１５２３は、脳卒中後、試験化合物の神経保護を阻害すると予想される。多血管性の光血栓性脳卒中を、上記で記載されている通りマウスにおいて誘発する。しかしこの実験では、受容体アンタゴニズムを確保するために、マウスを０時間目および２時間目の時点で、Ａ_３受容体アンタゴニストであるＭＲＳ１５２３の腹腔内（intraperatoneal）注射（２ｍｇ／ｋｇ）で処置する。次に、血餅が形成されてから３０分以内に、マウスに、ビヒクル、試験化合物、ＭＲＳ５６９８またはＣｌ－ＩＢＭＥＣＡのいずれかを、上記で記載されている濃度で注射する。２４時間後に、脳梗塞のサイズをＴＴＣ染色で評価する。

【0476】

（実施例７）
アデノシン受容体、例えばＡ_３アデノシン受容体（Ａ_３Ｒ）における化合物の親和性、アゴニズム、およびバイアス型アゴニズムを決定するための実験プロトコール
以下のアッセイを使用して、開示される化合物が、Ａ_１、Ａ_２Ａ、またはＡ_３受容体においてアゴニズム、部分アゴニズム、またはバイアス型アゴニズム（機能的選択性またはアゴニスト輸送としても公知）を示すかどうかを決定することができる。Paoletta, S.; Tosh, D. K.; Finley, A.; Gizewski, E.; Moss, S. M.; Gao, Z. G.; Auchampach, J. A.; Salvemini, D.; Jacobson, K. A., "Rational design of sulfonated A3 adenosine receptor-selective nucleosides as pharmacological tools to study chronic neuropathic pain," J. Med. Chem. 2013, 56, 5949-5963を参照されたい。

【0477】

ヒトアデノシン受容体（Ａ_１、Ａ_２ＡおよびＡ_３を含む）の結合研究

【0478】

［^３Ｈ］Ｒ－Ｎ^６－フェニルイソプロピルアデノシン（［^３Ｈ］Ｒ－ＰＩＡ、６３Ｃｉ／ｍｍｏｌ）、［^３Ｈ］（２－［ｐ－（２－カルボキシエチル）フェニル－エチルアミノ］－５’－Ｎ－エチルカルボキサミド（ethylcarboxamido）－アデノシン）（［^３Ｈ］ＣＧＳ２１６８０、４０．５Ｃｉ／ｍｍｏｌ）および［^１２５Ｉ］Ｎ^６－（４－アミノ－３－ヨードベンジル）アデノシン－５’－Ｎ－メチルウロンアミド（［^１２５Ｉ］Ｉ－ＡＢ－ＭＥＣＡ、２２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を、Ｐｅｒｋｉｎ－Ｅｌｍｅｒ ＬｉｆｅおよびＡｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ（Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）から購入した。試験化合物をＤＭＳＯ中５ｍＭストック溶液として調製し、凍結保存した。薬理学的標準物質であるＣｌ－ＩＢ－ＭＥＣＡ（Ａ_３ＡＲアゴニスト）、アデノシン－５’－Ｎ－エチルカルボキサミド（ＮＥＣＡ、非選択的ＡＲアゴニスト）および２－クロロ－Ｎ^６－シクロペンチルアデノシン（ＣＣＰＡ、Ａ_１ＡＲアゴニスト）を、Ｔｏｃｒｉｓ Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ）から購入した。

【0479】

細胞培養および膜調製－組換え型ｈＡ_１およびｈＡ_３ＡＲを安定に発現するＣＨＯ細胞、ならびにｈＡ_２ＡＡＲを安定に発現するＨＥＫ２９３細胞を、１０％ウシ胎仔血清、１００単位／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン、および２μｍｏｌ／ｍＬグルタミンを補充したダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）およびＦ１２（１：１）中で培養した。加えて、８００μｇ／ｍＬジェネティシンをＡ_２Ａ培地に添加し、５００μｇ／ｍＬハイグロマイシンをＡ_１およびＡ_３培地に添加した。細胞を収集した後にホモジナイズし、ＰＢＳに懸濁させた。次に、細胞を２４０ｇで５分間遠心分離し、ペレットを、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２を含有している５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．５）に再懸濁させた。懸濁物をホモジナイズし、次に４℃で３０分間、１４，３３０ｇで超遠心分離した。得られたペレットを、Ｔｒｉｓ緩衝液に再懸濁させ、アデノシンデアミナーゼ（３単位／ｍＬ）と共に３７℃で３０分間インキュベートした。懸濁物を電気ホモジナイザーで１０秒間ホモジナイズし、１ｍＬバイアルにピペット注入し、次に、結合実験まで－８０℃で保存した。タンパク質濃度を、Ｐｉｅｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）製のＢＣＡタンパク質アッセイキットを使用して測定した。

【0480】

結合アッセイ：結合アッセイにおいて、各管に、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２を含有しているＴｒｉｓ－ＨＣｌ緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．５）中、漸増濃度の試験リガンド５０μＬ、適切なアゴニスト放射性リガンド５０μＬ、および最後に膜懸濁物１００μＬを添加した。Ａ_１ＡＲ（タンパク質２２μｇ／管）について、使用した放射性リガンドは、［^３Ｈ］Ｒ－ＰＩＡ（最終濃度３．５ｎＭ）であった。Ａ_２ＡＡＲ（２０μｇ／管）について、使用した放射性リガンドは、［^３Ｈ］ＣＧＳ２１６８０（１０ｎＭ）であった。Ａ_３ＡＲ（２１μｇ／管）について、使用した放射性リガンドは、［^１２５Ｉ］Ｉ－ＡＢ－ＭＥＣＡ（０．３４ｎＭ）であった。緩衝液で希釈した最終濃度１０μＭのＮＥＣＡを使用して、非特異的結合を決定した。混合物を、振とう水浴中、２５℃で６０分間インキュベートした。結合反応を、減圧下でＭ－２４細胞ハーベスター（Ｂｒａｎｄｅｌ、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ）を使用して、Ｂｒａｎｄｅｌ ＧＦ／Ｂフィルターを介して濾過することによって停止させた。フィルターを、氷冷した５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．５）３ｍＬで３回洗浄した。Ａ_１およびＡ_２ＡＡＲ結合のためのフィルターを、Ｈｙｄｒｏｆｌｕｏｒシンチレーション緩衝液５ｍＬを含有しているシンチレーションバイアルに入れ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ液体シンチレーション分析器（Ｔｒｉ－Ｃａｒｂ ２８１０ＴＲ）を使用してカウントした。Ａ_３ＡＲ結合のためのフィルターを、Ｐａｃｋａｒｄ Ｃｏｂｒａ ＩＩ γ－カウンターを使用してカウントした。Ｋ_ｉ値を、すべてのアッセイについてＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して決定した。

【0481】

結合アッセイ、マウスＡ_３受容体

【0482】

類似の競合結合アッセイを、ｍＡＲを発現するＨＥＫ２９３細胞膜を使用し、Ａ_１またはＡ_３ＡＲをラベルするために［^１２５Ｉ］Ｉ－ＡＢ－ＭＥＣＡを使用し、Ａ_２ＡＡＲをラベルするために［^３Ｈ］ＣＧＳ２１６８０を使用して実施することができる。ＩＣ_５０値を、公知の方法を使用してＫ_ｉ値に変換した。非特異的結合を、１００μＭ ＮＥＣＡの存在下で決定した。

【0483】

機能的アッセイ

【0484】

ｃＡＭＰ蓄積アッセイ：組換え型ｈＡ_３ＡＲを発現するＣＨＯ細胞における細胞内ｃＡＭＰレベルを、ＥＬＩＳＡアッセイを使用して測定した。まず、細胞をトリプシン処理によって収集した。遠心分離し、培地に再懸濁させた後、細胞を、９６ウェルのプレート中培地０．１ｍＬに播種した。２４時間後、培地を除去し、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４を含有しているＤＭＥＭ０．２ｍＬで３回洗浄した。次に、細胞を、ロリプラム（１０μＭ）およびアデノシンデアミナーゼ（３単位／ｍＬ）の存在下で、アゴニスト（ｈＡ_３ＡＲについては１０μＭ ＮＥＣＡ）または試験化合物で処理した。３０分後、フォルスコリン（１０μＭ）を培地に添加し、インキュベーションをさらに１５分間継続した。上清を除去することによって反応を停止させ、氷冷した０．１Ｍ ＨＣｌ１００μＬを添加すると細胞が溶解した。細胞溶解物を再懸濁させ、－２０℃で保存した。ｃＡＭＰ生成の決定のために、ＨＣｌ溶液５０μＬを、Ａｍｅｒｓｈａｍ ｃＡＭＰ酵素イムノアッセイにおいて、キットと共に提供された使用説明書に従って使用した。結果を、４５０ｎｍでのＳｐｅｃｔｒｏＭａｘ Ｍ５マイクロプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を使用して解釈した。

【0485】

類似のｃＡＭＰアッセイを、ｍＡ_１ＡＲまたはｍＡ_３ＡＲを発現するＨＥＫ２９３細胞で実施した。ＨＥＫ２９３細胞を、細胞培養プレートから剥がし、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１単位／ｍｌアデノシンデアミナーゼ、４－（３－ブトキシ－４－メトキシフェニル）メチル－２－イミダゾリドン（Ｔｏｃｒｉｓ、Ｒｏ ２０，１７２４、２０μＭ）および３００ｎＭ ８－［４－［４－（４－クロロフェニル（chlorophenzyl））ピペラジド－１－スルホニル）フェニル］］－１－プロピルキサンチン（Ｔｏｃｒｉｓ、ＰＳＢ６０３、３００ｎＭ）を含有している無血清ＤＭＥＭに再懸濁させて、ＨＥＫ２９３細胞に内因的に発現したＡ_２ＢＡＲを阻害し、次にポリプロピレン管に移した（２×１０^５細胞／管）。細胞を、フォルスコリン（１０μＭ）およびＡＲリガンドと共に、振とうしながら３７℃で１５分間、同時にインキュベートし、その後、１Ｎ ＨＣｌ５００μＬを添加することによってアッセイを停止させた。溶解物を４０００×ｇで１０分間遠心分離した。ｃＡＭＰ濃度を、既に説明されている通り、競合結合アッセイを使用して上清において決定した（Nordstedt C, Fredholm BB, "A modification of a protein-binding method for rapid quantification of cAMP in cell-culture supernatants and body fluid," Anal. Biochem. 1990; 189:231-234. [PubMed: 2177960]）。ＥＣ_５０およびＥ_ｍａｘ値を、データをＥ＝Ｅ_ｍｉｎ＋（Ｅ_ｍａｘ－Ｅ_ｍｉｎ）／（１＋１０^{ｘ－ｌｏｇＥＣ５０}）にフィットさせることによって計算した。

【0486】

選択化合物のＡ_３Ｒ結合。本明細書で記載される方法を使用して、Ａ_３受容体における選択化合物の親和性を測定した。結果を以下に示す。

【表3】

【0487】

Ａ_３Ｒにおけるバイアス型アゴニズムの決定。

【0488】

材料。Ｆｌｕｏ－４、ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）、およびペニシリン－ストレプトマイシンは、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）から購入することができる。アデノシンデアミナーゼ（ＡＤＡ）およびハイグロマイシン－Ｂは、Ｒｏｃｈｅ（Ｂａｓｅｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒａｎｄ）から購入することができる。ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）は、ＴｈｅｒｍｏＴｒａｃｅ（Ｍｅｌｂｏｕｒｎｅ、Ａｕｓｔｒａｌｉａ）から購入することができる。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ ＳｕｒｅＦｉｒｅ細胞外シグナル調節キナーゼ１および２（ＥＲＫ１／２）、Ａｋｔ１／２／３、ならびにｃＡＭＰキットは、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）から得ることができる。試験化合物は、本明細書に記載されている通り調製することができる。他のすべての試薬は、商業的販売会社、例えばＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）から購入することができる。

【0489】

細胞培養。ヒトＡ_３Ｒの配列を、既に説明されている方法（Stewart et al., 2009）を使用して、ＧａｔｅｗａｙエントリーベクターであるｐＤＯＮＲ２０１にクローニングし、次にＧａｔｅｗａｙデスティネーションベクターであるｐＥＦ５／ＦＲＴ／Ｖ５－ｄｅｓｔに移すことができる。Ａ_３－ＦｌｐＩｎ－ＣＨＯ細胞を、既に説明されている方法(May et al., 2007)を使用して作製し、５％ＣＯ_２を含有する加湿インキュベーターにおいて、１０％ＦＢＳおよび選択抗生物質であるハイグロマイシン－Ｂ（５００μｇ／ｍｌ）を補充したＤＭＥＭ中、３７℃で維持することができる。細胞生存、ＥＲＫ１／２リン酸化、Ａｋｔ１／２／３リン酸化、およびカルシウム動員アッセイのために、細胞を、９６ウェルの培養プレートに４×１０４細胞／ウェルの密度で蒔くことができる。６時間後、細胞を無血清ＤＭＥＭで洗浄し、無血清ＤＭＥＭ中、５％ＣＯ２中３７℃で１２～１８時間維持した後、アッセイを行う。ｃＡＭＰアッセイのために、細胞を、９６ウェルの培養プレートに２×１０４細胞／ウェルの密度で蒔き、５％ＣＯ_２中３７℃で一晩インキュベートした後、アッセイを行うことができる。

【0490】

細胞生存アッセイ。培地を除去し、Ａ_３Ｒリガンドの非存在下および存在下で、ＡＤＡ（１Ｕ／ｍｌ）およびペニシリン－ストレプトマイシン（０．０５Ｕ／ｍｌ）を含有しているＨＥＰＥＳ－緩衝生理食塩水溶液（１０ｍＭ ４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、１４６ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ Ｄ－グルコース、５ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＳＯ_４、１．３ｍＭ ＣａＣｌ_２、および１．５ｍＭ ＮａＨＣＯ_３、ｐＨ７．４５）で置き換える。次に、プレートを、加湿インキュベーターにおいて３７℃で２４時間維持した後、５ｍｇ／ｍｌヨウ化プロピジウムを細胞に添加する。次に、プレートを、ＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で、それぞれ励起および発光を３２０ｎｍおよび６１５ｎｍに設定して読み取ることができる。データを、それぞれＨＥＰＥＳ緩衝液中でｔ＝０時間およびＭｉｌｌｉ－Ｑ水中でｔ＝２４時間において決定される１００％細胞生存および０％細胞生存に対して正規化する。

【0491】

ＥＲＫ１／２およびＡｋｔ１／２／３リン酸化アッセイ。リガンドごとのＥＲＫ１／２およびＡｋｔ１／２／３リン酸化の濃度応答曲線を、１Ｕ／ｍｌ ＡＤＡを含有している無血清ＤＭＥＭ中で実行することができる（３７℃で５分間の曝露）。アゴニストによる刺激は、培地を除去し、ＳｕｒｅＦｉｒｅ溶解緩衝液１００ｍｌを各ウェルに添加することによって停止させることができる。次に、プレートを５分間かき混ぜる。ｐＥＲＫ１／２の検出では、３８４ウェルのＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ中、総体積１１ｍｌの溶解物：活性化緩衝液：反応緩衝液：ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアクセプタービーズ：ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎドナービーズの８０：２０：１２０：１：１ｖ／ｖ／ｖ／ｖ／ｖ希釈を伴い得る。プレートを、暗所において３７℃で１時間インキュベートし、続いてＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）によって、それぞれ励起および発光を６３０ｎｍおよび５２０～６２０ｎｍに設定して蛍光を測定することができる。Ａｋｔ１／２／３リン酸化の検出では、３８４ウェルのＰｒｏｘｉｐｌａｔｅ中、総体積９ｌの溶解物：活性化緩衝液：反応緩衝液：ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアクセプタービーズの４０：９．８：３９．２：１ｖ／ｖ／ｖ／ｖ希釈を用いることができる。プレートを、暗所において室温で２時間インキュベートすることができ、その後、希釈緩衝液：ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎドナービーズの１９：１ｖ／ｖ希釈物を、総体積１１μｌで添加することができる。プレートを室温でさらに２時間インキュベートし、続いてＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）によって、それぞれ励起および発光を６３０ｎｍおよび５２０～６２０ｎｍに設定して蛍光を測定することができる。アゴニスト濃度応答曲線を、１０％ＦＢＳによって媒介されるリン酸化（５分間の刺激）に対して正規化する。

【0492】

カルシウム動員アッセイ。培地を９６ウェルのプレートから除去し、１Ｕ／ｍｌのＡＤＡ、２．５ｍＭ プロベネシド、０．５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、および１Ｍ Ｆｌｕｏ４を含有しているＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩水溶液で置き換えることができる。プレートを、加湿インキュベーターにおいて、暗所において３７℃で１時間インキュベートすることができる。ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎプレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）により、アゴニストの非存在下および存在下でＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩水溶液の添加を実施し、１．５２秒ごとに７５秒間、蛍光を測定することができる（励起、４８５ｎｍ；発光、５２０ｎｍ）。ピーク蛍光とベースライン蛍光との間の差を、細胞内Ｃａ^２＋動員のマーカーとして測定することができる。Ａ_３Ｒアゴニスト濃度応答曲線を、１００μＭ ＡＴＰによって媒介された応答に対して正規化して、細胞数およびローディング効率の差を説明することができる。

【0493】

ｃＡＭＰ蓄積阻害アッセイ。培地を、刺激緩衝液（１４０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、０．８Ｍ ＭｇＳＯ_４、０．２ｍＭ Ｎａ_２ＨＰＯ_４、０．４４ｍＭ ＫＨ_２ＰＯ_４、１．３ｍＭ ＣａＣｌ_２、５．６ｍＭ Ｄ－グルコース、５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．１％ＢＳＡ、１Ｕ／ｍｌ ＡＤＡ、および１０μＭロリプラム、ｐＨ７．４５）で置き換え、３７℃で１時間インキュベートすることができる。ｃＡＭＰ蓄積の阻害は、Ａ_３－ＦｌｐＩｎ－ＣＨＯ細胞をＡ_３Ｒアゴニストと１０分間プレインキュベーションした後、３μＭフォルスコリンを添加してさらに３０分間置くことによって評価することができる。反応は、緩衝液を迅速に除去し、氷冷した１００％エタノール５０μｌを添加することによって停止させることができる。エタノールを蒸発させた後、検出緩衝液（０．１％ＢＳＡ、０．３％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）－２０、５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４５）５０μｌを添加する。プレートを１０分間かき混ぜた後、溶解物１０μｌを３８４ウェルのＯｐｔｉｐｌａｔｅに移す。検出には、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアクセプタービーズ：刺激緩衝液の１：４９ｖ／ｖ希釈物５μｌの添加を用いることができる。この後、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎドナービーズ：検出緩衝液：３．３Ｕ／μｌビオチン化ｃＡＭＰの１：１４６：３ｖ／ｖ／ｖ希釈物１５μｌにより、総体積３０μｌを形成する。添加前に、ドナービーズ／ビオチン化ｃＡＭＰ混合物を、３０分間平衡化させることができる。プレートを、暗所において室温で一晩インキュベートし、続いてＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）によって、それぞれ励起および発光を６３０ｎｍおよび５２０～６２０ｎｍに設定して蛍光を測定することができる。アゴニスト濃度応答曲線を、３μＭフォルスコリン（０％）または緩衝液（１００％）単独によって媒介された応答に対して正規化することができる。

【0494】

分子モデリング。ヒトＡ_３Ｒの相同性モデルを使用して、この研究において調査されたすべての化合物について、ドッキングシミュレーションを実施することができる。特に、アゴニストが結合したｈＡ_２ＡＡＲ結晶構造（ＰＤＢ ＩＤ：３ＱＡＫ）に全体的に基づくモデル、ハイブリッドＡ_２ＡＡＲ－β２アドレナリン受容体テンプレートに基づくモデル、およびハイブリッドＡ_２ＡＡＲ－オプシンテンプレート（β２アドレナリン受容体Ｘ線構造ＰＤＢ ＩＤ：３ＳＮ６；オプシン結晶Ｘ線結晶構造ＰＤＢ ＩＤ：３ＤＱＢ）に基づくモデルの、既に報告されている３つのモデルを使用することができる（Tosh et al., 2012a）。ハイブリッドテンプレートに基づくモデルは、Ａ_２ＡＡＲに基づくモデルと比較して、外側へのＴＭ２の移動を示す。Ｓｃｈｒｏｅｄｉｎｇｅｒ一式（Schroedinger Release 2013-3, Schroedinger, LLC, New York, NY, 2013）において実装されるＢｕｉｌｄｅｒおよびＬｉｇＰｒｅｐツールを使用して、Ａ_３Ｒリガンドの構造を構築し、ドッキングのために調製することができる。Ａ_３Ｒモデルにおけるリガンドの分子ドッキングは、Ｓｃｈｒｏｅｄｉｎｇｅｒ一式のＧｌｉｄｅパッケージ部分を用いることによって実施することができる。特に、アデノシン受容体の結合ポケットのいくつかの非常に重要な残基、すなわち、Ｐｈｅ（ＥＬ２）、Ａｓｎ（６．５５）、Ｔｒｐ（６．４８）およびＨｉｓ（７．４３）の質量中心上に、Ｇｌｉｄｅ Ｇｒｉｄの中心を置くことができる。Ｇｌｉｄｅ Ｇｒｉｄは、１４Å×１４Å×１４Åの内側ボックス（リガンド直径の中点ボックス）および内側ボックスから各方向に２５Å広がる外側ボックス（その中にすべてのリガンド原子が含有されなければならないボックス）を使用して構築することができる。リガンドのドッキングは、ＸＰ（超精密）手順を使用して、強固な結合部位において実施することができる。リガンドごとの最上位スコアのドッキングコンフォメーションを、目視による検査およびタンパク質－リガンド相互作用の分析に供して、実験データと合致する提案された結合コンフォメーションを選択することができる。

【0495】

データ分析。統計分析および曲線フィッティングは、Ｐｒｉｓｍ６（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用して実施することができる。シグナル伝達バイアスを定量するために、既に説明されている通り、アゴニズムのＢｌａｃｋ－Ｌｅｆｆ動作モデルの誘導を使用して、非線形回帰によってアゴニスト濃度応答曲線を分析することができる（Kenakin et al., 2012; Wootten et al., 2013; van der Westhuizen et al., 2014）。変換係数（ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ）、すなわちτ／ＫＡ［対数Ｌｏｇ（τ／ＫＡ）として表される］を使用して、バイアス型アゴニズムを定量することができる。アゴニスト応答に対する細胞依存性の効果を説明するために、参照アゴニストであるＩＢ－ＭＥＣＡについて得られた値に対して変換比を正規化して、ＡＬｏｇ（τ／ＫＡ）を作製することができる。異なるシグナル伝達経路におけるアゴニストごとのバイアスを決定するために、ＡＬｏｇ（τ／ＫＡ）を、参照経路であるｐＥＲＫ１／２に対して正規化して、ＡＡＬｏｇ（τ／ＫＡ）を作製する。バイアスは、１０^{ＡＡＬｏｇ（τ／ＫＡ）}として定義することができ、ここでバイアスが欠如していると、１から統計的に異なることはなく、または対数として表される場合には０から統計的に異なることはない値が得られる。すべての結果は、平均６Ｓ．Ｅ．Ｍとして表すことができる。統計分析は、Ｆ検定または一元分散分析を、統計的有意性がＰ、０．０５として決定されるＴｕｋｅｙまたはＤｕｎｎｅｔｔの事後検定と共に含むことができる。

【0496】

（実施例８）
ブタ新生仔への静脈内投与後のＭＲＳ４３２２の薬物動態および結合
目的
この研究は、ブタ新生仔への静脈内投与後の試験化合物の血漿、脳およびＣＳＦ濃度を決定するために設計される。

【0497】

方法
化学物質。試験化合物を、上記で記載されている通りに調製する。

【0498】

動物。体重およそ７．５Ｋｇの４週齢の雌性ブタ新生仔を、この研究のために使用することができる。研究中、動物に脳のマイクロ透析プローブを装備して、薬物濃度を決定するための脳細胞外流体試料を得る。

【0499】

薬物投与：試験化合物をＤＭＳＯに可溶化し、次に生理食塩水で希釈して、投与溶液を調製する。１０ｍＬ体積の投与溶液を、各ブタ新生仔（ｎ＝３）への静脈内ボーラス投与によって投与する。

【0500】

組織サンプリング：血液試料を、用量から０．２５時間後、０．５時間後、１時間後、２時間後、４時間後および６時間後に得る。脳細胞外流体試料を、埋め込まれたマイクロ透析プローブから用量から１時間後、４時間後および６時間後に得る。各時点において全血（１ｍＬ）を得、血漿を調製するために、ヘパリンを含有しているバキュテナー管に入れ、すぐに遠心分離し、血漿を－８０℃で保存する。脳細胞外流体および脳脊髄液試料を－８０℃で保存する。安楽死の際に（用量から６時間後）、脳脊髄液試料を得、凍結させ、一方、皮質および海馬からの脳試料を断頭によって得、氷冷リン酸緩衝生理食塩水ですすぎ、秤量する。次に、脳試料を液体窒素中ですぐに急速凍結させ、－８０℃で保存する。

【0501】

生物分析
試験化合物の血漿、脳、脳細胞外流体および脳脊髄液濃度を、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって、トルブタミドを内部標準物質として利用して決定する。組織マトリックスごとに標準曲線を作製し、ＬＬＯＱ／ＵＬＯＱ濃度を決定する。

【0502】

試験化合物の脳内濃度の生物分析のために、脳試料を、氷冷リン酸緩衝生理食塩水中、４倍希釈でホモジナイズする。得られた希釈脳ホモジネートのアリコートをアセトニトリルで処理し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって分析する。

【0503】

（実施例９）
ブタ新生仔における試験化合物の血漿および脳結合
目的
この研究は、ブタ新生仔における試験化合物の血漿および脳遊離画分を決定するために設計される。

【0504】

方法
化学物質。試験化合物を、上記で記載されている通りに調製することができる。分析グレードのスルファメトキサゾールおよびワルファリンは、商業的供給業者、例えばＳｅｖｅｎｔｈ Ｗａｖｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｍａｒｙｌａｎｄ Ｈｅｉｇｈｔｓ、ＭＯ．）から得ることができる。他のすべての化学物質は、商業的販売会社、例えばＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ．）から得ることができる。

【0505】

動物および組織調製。雌性ブタ新生仔から血漿および脳試料を得、使用するまで－８０℃で保存する。

【0506】

血漿限外濾過液のブランク試料を、凍結した血漿を解凍し、次に、加湿５％ＣＯ_２チャンバ内で、３７℃で６０分間、予め加温することによって調製する。８００ｕｌアリコートを、Ｃｅｎｔｒｉｆｒｅｅ遠心フィルター（Ｕｌｔｒａｃｅｌ再生セルロース（ＮＭＷＬ３０，０００ａｍｕ）Ｌｏｔ Ｒ５ＪＡ３１７３６）に移し、２９００ＲＰＭにおいて３７℃で１０分間遠心分離し、血漿水の濾液を収集し、標準物質、ブランクおよびＱＣ標準物質の調製において使用する。

【0507】

脳を秤量し、Ｏｍｎｉ組織ホモジナイザーを使用して、１：９リン酸緩衝生理食塩水、ｐＨ７．４と共にホモジナイズする。４匹のマウスからの脳をホモジナイズし、プールし、混合して、１つの試料を形成する。

【0508】

血漿結合決定。試験化合物、スルファメタキサゾールおよびワルファリンをＤＭＳＯに可溶化し、次に１：１アセトニトリル：水で希釈して、１００ｕＭ透析ストック溶液を調製する。スルファメタキサゾールおよびワルファリンを、公知の血漿結合値を有する研究標準物質として利用する。血漿試料を、３７℃に維持した加湿５％ＣＯ_２インキュベーターにおいて６０分間、予め加温する。予め加温した血漿の３ｍｌアリコートに、化合物ごとに１００ｕＭストック溶液を使用して、それぞれ試験化合物、スルファメタキサゾールまたはワルファリンをスパイク添加し、最終試験濃度を１ｕＭにする。スパイク添加した血漿試料を、加湿５％ＣＯ_２チャンバ内で、３７℃で最小６０分間、回転ミキサー上でインキュベートする。６０分後、各試料の３つの８００ｕｌアリコートを、Ｃｅｎｔｒｉｆｒｅｅ遠心フィルターに添加する。フィルターを、２９００ｒｐｍにおいて３７℃で１０分間遠心分離する。残留血漿の３つの１００ｕｌアリコートを、生物分析のために限外濾過液と共に収集する。

【0509】

脳結合決定：試験化合物、スルファメトキサゾールおよびワルファリンをＤＭＳＯに可溶化し、１：１アセトニトリル：水で希釈して、１００ｕＭ透析ストック溶液を調製する。プールしておいたホモジナイズした脳を、３７℃に維持した加湿５％ＣＯ_２インキュベーターにおいて６０分間、予め加温する。脳ホモジネートの３ｍｌアリコートに、化合物ごとに１００ｕＭストック溶液を使用して、それぞれ試験化合物、スルファメタキサゾールまたはワルファリンをスパイク添加し、最終スパイク添加濃度１ｕＭをもたらす。スパイク添加しプールしておいた脳ホモジネートを、加湿５％ＣＯ_２インキュベーター内で、３７℃で６０分間、Ｎｕｔａｔｏｒミキサー上に置く。６０分後、各試料の３つの８００ｕｌアリコートを、Ｃｅｎｔｒｉｆｒｅｅ遠心フィルターに添加する。フィルターを、２９００ｒｐｍにおいて３７℃で１０分間遠心分離する。残留脳ホモジネートおよび限外濾過液のアリコートを、生物分析のために収集する。

【0510】

生物分析
スパイク添加した血漿、脳ホモジネートおよび関連する限外濾過液中の試験化合物の血漿および脳内濃度を、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって、トルブタミドを内部標準物質として利用して決定する。スルファメタキサゾールおよびワルファリンの関連濃度も、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって標準条件を使用して決定する。

【0511】

（実施例１０）
試験化合物の薬理学的特徴付け
試験化合物を、細胞膜調製物を使用して、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞において組換えにより発現されたヒトおよびマウスＡ_３アデノシン受容体における競合結合研究で調査する。［^３Ｈ］ＮＥＣＡを、Ａ_３アゴニスト放射性リガンドとして用いる。ＣＨＯ細胞はアデノシン受容体を天然では発現しないので、非選択的アゴニストであるＮＥＣＡを使用することができる。試験化合物による放射性リガンドの濃度依存的な置換えを決定する。

【0512】

加えて、ｃＡＭＰ実験を、それぞれヒトＡ_３またはマウスＡ_３アデノシン受容体を組換えにより発現するＣＨＯ細胞で実施する。非選択的アゴニストであるＮＥＣＡを対照として使用する。

【0513】

Alnouri M.W. et al., "Selectivity is species-dependent: Characterization of standard agonists and antagonists at human, rat, and mouse adenosine receptors," Purinergic Signal. 2015, 11, 389-407を参照されたい。本発明および公開されている研究において、同じ細胞系を使用する。

【0514】

本発明者らは、本発明のいくつかの実施形態を説明してきたが、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供するために、本発明者らの基本的な例は変更され得ることが明らかである。したがって、本発明の範囲は、例として示された特定の実施形態によってではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されるべきであることを理解されよう。

【手続補正書】

【提出日】2023-12-27

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式Ｉの化合物

【化41】

または薬学的に許容されるその塩を調製する方法であって、式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１～８アルキル、－（Ｃ_１～４アルキレン）－Ａｒ、－（Ｃ_１～４アルキレン）－Ｃｙ、Ｃ_２～８アルケニル、－（Ｃ_２～４アルケニレン）－Ａｒ、－（Ｃ_２～４アルケニレン）－Ｃｙ、Ｃ_２～８アルキニル、－（Ｃ_２～４アルキニレン）－Ａｒ、－（Ｃ_２～４アルキニレン）－Ｃｙ、フェニル、Ｃｙ、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を有している５～６員の単環式芳香族複素環であり、そのそれぞれは、Ｒ^３でｎ回置換されているか、またはＲ^１は、Ｘが共有結合である場合、ハロゲンであり、
Ａｒは、フェニル、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を有している５～６員の単環式芳香族複素環であり、
Ｃｙは、３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、７～１２員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式炭素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有している３～６員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環であり、
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１～４アルキル、またはＣ_３～５シクロアルキルであり、前記Ｃ_１～４アルキルおよびＣ_３～５シクロアルキルは、１、２、または３個の重水素またはハロゲン原子で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^３は、独立に、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｏ－（Ｃ_１～４アルキル）、－ＯＨ、－Ｓ－（Ｃ_１～４アルキル）、または－ＳＨであり、
Ｘは、ＳもしくはＯであるか、またはＸは、Ｒ^１がハロゲンである場合、共有結合であり、
ｎは、０、１、２、または３であり、
前記方法は、
（ａ）式Ｃの化合物

【化42】

を提供するステップであって、式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１～８アルキル、－（Ｃ_１～４アルキレン）－Ａｒ、－（Ｃ_１～４アルキレン）－Ｃｙ、Ｃ_２～８アルケニル、－（Ｃ_２～４アルケニレン）－Ａｒ、－（Ｃ_２～４アルケニレン）－Ｃｙ、Ｃ_２～８アルキニル、－（Ｃ_２～４アルキニレン）－Ａｒ、－（Ｃ_２～４アルキニレン）－Ｃｙ、フェニル、Ｃｙ、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を有している５～６員の単環式芳香族複素環であり、そのそれぞれは、Ｒ^３でｎ回置換されているか、またはＲ^１は、Ｘが共有結合である場合、ハロゲンであり、
Ａｒは、フェニル、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を有している５～６員の単環式芳香族複素環であり、
Ｃｙは、３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、７～１２員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式炭素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有している３～６員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環であり、
Ｒ^２Ａは、好適なアミノ保護基もしくはＲ^２であるか、またはＲ^２ＡおよびＰＧ^１は、一緒になって、好適な二価の窒素保護基を形成し、
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１～４アルキル、またはＣ_３～５シクロアルキルであり、前記Ｃ_１～４アルキルおよびＣ_３～５シクロアルキルは、１、２、または３個の重水素またはハロゲン原子で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^３は、独立に、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｏ－（Ｃ_１～４アルキル）、－ＯＨ、－Ｓ－（Ｃ_１～４アルキル）、または－ＳＨであり、
Ｘは、ＳもしくはＯであるか、またはＸは、Ｒ^１がハロゲンである場合、共有結合であり、
ｎは、０、１、２、または３であり、
ＰＧ^１は、好適なアミノ保護基であるか、またはＲ^２Ａと一緒になって、好適な二価の窒素保護基を形成する、ステップと、
（ｂ）前記式Ｃの化合物を、式Ｂの化合物

【化43】

であって、式中、ＰＧ^２、ＰＧ^３、およびＰＧ^４のそれぞれは、独立に、好適なヒドロキシル保護基である、式Ｂの化合物とカップリングして、式Ａの化合物

【化44】

であって、式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１～８アルキル、－（Ｃ_１～４アルキレン）－Ａｒ、－（Ｃ_１～４アルキレン）－Ｃｙ、Ｃ_２～８アルケニル、－（Ｃ_２～４アルケニレン）－Ａｒ、－（Ｃ_２～４アルケニレン）－Ｃｙ、Ｃ_２～８アルキニル、－（Ｃ_２～４アルキニレン）－Ａｒ、－（Ｃ_２～４アルキニレン）－Ｃｙ、フェニル、Ｃｙ、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を有している５～６員の単環式芳香族複素環であり、そのそれぞれは、Ｒ^３でｎ回置換されているか、またはＲ^１は、Ｘが共有結合である場合、ハロゲンであり、
Ａｒは、フェニル、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を有している５～６員の単環式芳香族複素環であり、
Ｃｙは、３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、７～１２員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式炭素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有している３～６員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環であり、
Ｒ^２Ａは、好適なアミノ保護基もしくはＲ^２であるか、またはＲ^２ＡおよびＰＧ^１は、一緒になって、好適な二価の窒素保護基を形成し、
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１～４アルキル、またはＣ_３～５シクロアルキルであり、前記Ｃ_１～４アルキルおよびＣ_３～５シクロアルキルは、１、２、または３個の重水素またはハロゲン原子で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^３は、独立に、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｏ－（Ｃ_１～４アルキル）、－ＯＨ、－Ｓ－（Ｃ_１～４アルキル）、または－ＳＨであり、
Ｘは、ＳもしくはＯであるか、またはＸは、Ｒ^１がハロゲンである場合、共有結合であり、
ｎは、０、１、２、または３であり、
ＰＧ^１は、好適なアミノ保護基であるか、またはＲ^２Ａと一緒になって、好適な二価の窒素保護基を形成し、
ＰＧ^２、ＰＧ^３、およびＰＧ^４のそれぞれは、独立に、好適なヒドロキシル保護基である、
式Ａの化合物を形成するステップと、
（ｃ）前記式Ａの化合物を脱保護して、前記式Ｉの化合物を形成するステップと
を含む、方法。

【請求項2】

ＰＧ^２およびＰＧ^３が、それらが結合する酸素原子と一緒になって、環式ケタールを形成する、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

ＰＧ^２およびＰＧ^３が、それらが結合する酸素原子と一緒になって、アセトニドを形成する、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

ＰＧ^４が、それが結合する酸素原子と一緒になって、シリルエーテルまたはアリールアルキルエーテルである、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項5】

ＰＧ^４が、トリチルである、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

ステップ（ｃ）の前記脱保護が、前記式Ａの化合物を好適な酸で処理することによって達成される、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

（ｄ）式Ｉの化合物の塩を好適な塩基で処理して、式Ｉの遊離塩基化合物を形成するステップをさらに含む、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

ステップ（ｂ）における前記カップリングが、好適なホスフィンおよび好適なアゾジカルボキシレート試薬の存在下で達成される、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項9】

式Ｃの化合物

【化45】

を調製する方法であって、式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１～８アルキル、－（Ｃ_１～４アルキレン）－Ａｒ、－（Ｃ_１～４アルキレン）－Ｃｙ、Ｃ_２～８アルケニル、－（Ｃ_２～４アルケニレン）－Ａｒ、－（Ｃ_２～４アルケニレン）－Ｃｙ、Ｃ_２～８アルキニル、－（Ｃ_２～４アルキニレン）－Ａｒ、－（Ｃ_２～４アルキニレン）－Ｃｙ、フェニル、Ｃｙ、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を有している５～６員の単環式芳香族複素環であり、そのそれぞれは、Ｒ^３でｎ回置換されており、
Ａｒは、フェニル、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を有している５～６員の単環式芳香族複素環であり、
Ｃｙは、３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、７～１２員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式炭素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有している３～６員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環であり、
Ｒ^２Ａは、好適なアミノ保護基もしくはＲ^２であるか、またはＲ^２ＡおよびＰＧ^１は、一緒になって、好適な二価の窒素保護基を形成し、
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１～４アルキル、またはＣ_３～５シクロアルキルであり、前記Ｃ_１～４アルキルおよびＣ_３～５シクロアルキルは、１、２、または３個の重水素またはハロゲン原子で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^３は、独立に、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｏ－（Ｃ_１～４アルキル）、－ＯＨ、－Ｓ－（Ｃ_１～４アルキル－、または－ＳＨであり、
Ｘは、ＳまたはＯであり、
ｎは、０、１、２、または３であり、
ＰＧ^１は、好適なアミノ保護基であるか、またはＲ^２Ａと一緒になって、好適な二価の窒素保護基を形成し、
前記方法は、
（ａ）式Ｅの化合物

【化46】

を提供するステップであって、式中、
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１～４アルキル、またはＣ_３～５シクロアルキルであり、前記Ｃ_１～４アルキルおよびＣ_３～５シクロアルキルは、１、２、または３個の重水素またはハロゲン原子で必要に応じて置換されており、
ＬＧ^１は、好適な脱離基である、ステップと、
（ｂ）前記式Ｅの化合物をカップリングして、式Ｄの化合物

【化47】

を形成するステップであって、式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１～８アルキル、－（Ｃ_１～４アルキレン）－Ａｒ、－（Ｃ_１～４アルキレン）－Ｃｙ、Ｃ_２～８アルケニル、－（Ｃ_２～４アルケニレン）－Ａｒ、－（Ｃ_２～４アルケニレン）－Ｃｙ、Ｃ_２～８アルキニル、－（Ｃ_２～４アルキニレン）－Ａｒ、－（Ｃ_２～４アルキニレン）－Ｃｙ、フェニル、Ｃｙ、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を有している５～６員の単環式芳香族複素環であり、そのそれぞれは、Ｒ^３でｎ回置換されており、
Ａｒは、フェニル、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を有している５～６員の単環式芳香族複素環であり、
Ｃｙは、３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、７～１２員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式炭素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有している３～６員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環であり、
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１～４アルキル、またはＣ_３～５シクロアルキルであり、前記Ｃ_１～４アルキルおよびＣ_３～５シクロアルキルは、１、２、または３個の重水素またはハロゲン原子で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^３は、独立に、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｏ－（Ｃ_１～４アルキル）、－ＯＨ、－Ｓ－（Ｃ_１～４アルキル）、または－ＳＨであり、
Ｘは、ＳまたはＯであり、
ｎは、０、１、２、または３である、ステップと、
（ｃ）前記式Ｄの化合物を保護して、前記式Ｃの化合物を形成するステップと
を含む、方法。

【請求項10】

Ｒ^１が、Ｃ_１～８アルキル、－（Ｃ_１～２アルキレン）－フェニル、－（Ｃ_１～２アルキレン）－（Ｃ_３～５シクロアルキル）、またはＣ_３～８シクロアルキルであり、そのそれぞれが、Ｒ^３でｎ回置換されている、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

Ｒ^１が、Ｃ_１～８アルキルである、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

Ｒ^２が、水素である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

Ｘが、Ｓである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

ｎが、０である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

Ｒ^２Ａが、それが結合している－Ｎ（ＰＧ^１）－部分と一緒になって、酸に不安定なカルバメートである、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

Ｒ^２Ａが、ＢＯＣである、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

Ｒ^２Ａが、水素である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

ＰＧ^１が、それが結合している－Ｎ（Ｒ^２Ａ）－部分と一緒になって、酸に不安定なカルバメートである、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

ＰＧ^１が、ＢＯＣである、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項20】

式Ｉ－Ａの化合物

【化48】

または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
Ｒ^１は、（ｉ）Ｒ^３で１、２、もしくは３回置換されているＣ_１～２アルキルであるか、または（ｉｉ）Ｃ_３～８アルキル、－（Ｃ_１～４アルキレン）－フェニル、－（Ｃ_１～４アルキレン）－（Ｃ_３～８シクロアルキル）、Ｃ_２～８アルケニル、Ｃ_２～８アルキニル、Ｃ_３～８シクロアルキル、フェニル、もしくは窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有している５～６員の単環式芳香族複素環であり、そのそれぞれは、Ｒ^３でｎ回置換されており、
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１～４アルキル、またはＣ_３～５シクロアルキルであり、
各Ｒ^３は、独立に、ハロゲン、－Ｏ－（Ｃ_１～４アルキル）、－ＯＨ、－Ｓ－（Ｃ_１～４アルキル）、または－ＳＨであり、
Ｘは、ＳまたはＯであり、
ｎは、０、１、２、または３である、
化合物または薬学的に許容されるその塩。

【請求項21】

Ｒ^１が、（ｉ）Ｒ^３で１、２、もしくは３回置換されているＣ_１～２アルキルであるか、または（ｉｉ）Ｃ_３～８アルキル、－（Ｃ_１～２アルキレン）－フェニル、－（Ｃ_１～２アルキレン）－（Ｃ_３～５シクロアルキル）、もしくはＣ_３～８シクロアルキルであり、そのそれぞれが、Ｒ^３でｎ回置換されている、請求項２０に記載の化合物。

【請求項22】

Ｒ^２が、水素である、請求項２０または２１に記載の化合物。

【請求項23】

各Ｒ^３が、独立に、ハロゲンである、請求項２０～２２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項24】

ｎが、０である、請求項２０～２２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項25】

Ｘが、Ｓである、請求項２０～２４のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項26】

表１のＩ－３～Ｉ－２１から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩。

【請求項27】

式Ａの化合物

【化49】

であって、式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１～８アルキル、－（Ｃ_１～４アルキレン）－Ａｒ、－（Ｃ_１～４アルキレン）－Ｃｙ、Ｃ_２～８アルケニル、－（Ｃ_２～４アルケニレン）－Ａｒ、－（Ｃ_２～４アルケニレン）－Ｃｙ、Ｃ_２～８アルキニル、－（Ｃ_２～４アルキニレン）－Ａｒ、－（Ｃ_２～４アルキニレン）－Ｃｙ、フェニル、Ｃｙ、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を有している５～６員の単環式芳香族複素環であり、そのそれぞれは、Ｒ^３でｎ回置換されているか、またはＲ^１は、Ｘが共有結合である場合、ハロゲンであり、
Ａｒは、フェニル、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を有している５～６員の単環式芳香族複素環であり、
Ｃｙは、３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、７～１２員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式炭素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有している３～６員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環であり、
Ｒ^２Ａは、好適なアミノ保護基もしくはＲ^２であるか、またはＲ^２ＡおよびＰＧ^１は、一緒になって、好適な二価の窒素保護基を形成し、
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１～４アルキル、またはＣ_３～５シクロアルキルであり、前記Ｃ_１～４アルキルおよびＣ_３～５シクロアルキルは、１、２、または３個の重水素またはハロゲン原子で必要に応じて置換されており、
各Ｒ^３は、独立に、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｏ－（Ｃ_１～４アルキル）、－ＯＨ、－Ｓ－（Ｃ_１～４アルキル）、または－ＳＨであり、
Ｘは、ＳもしくはＯであるか、またはＸは、Ｒ^１がハロゲンである場合、共有結合であり、
ｎは、０、１、２、または３であり、
ＰＧ^１は、好適なアミノ保護基であるか、またはＲ^２Ａと一緒になって、好適な二価の窒素保護基を形成し、
ＰＧ^２、ＰＧ^３、およびＰＧ^４のそれぞれは、独立に、好適なヒドロキシル保護基である、化合物。

【請求項28】

Ｒ^１が、Ｃ_１～８アルキルであるか、またはＲ^１が、ハロゲンであり、Ｘが、共有結合である、請求項２７に記載の化合物。

【請求項29】

Ｒ^２Ａが、水素である、請求項２７または２８に記載の化合物。

【請求項30】

Ｒ^２Ａが、ＢＯＣである、請求項２７または２８に記載の化合物。

【請求項31】

Ｘが、Ｓである、請求項２７～３０のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項32】

ＰＧ^１が、ＢＯＣである、請求項２７～３１のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項33】

ＰＧ^２およびＰＧ^３が、それらが結合する酸素原子と一緒になって、アセトニドを形成する、請求項２７～３２のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項34】

ＰＧ^４が、トリチルである、請求項２７～３３のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項35】

請求項２０～３４のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体、佐剤、またはビヒクルを含む医薬組成物。

【請求項36】

傷害、疾患、または状態の処置を必要とする患者における、前記傷害、疾患、または状態を処置するための、請求項２０～２６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、組成物であって、前記傷害、疾患、または状態が外傷性脳傷害（ＴＢＩ）、脳振盪、脳卒中、部分的なもしくは完全な脊髄離断、栄養失調、中毒性神経障害、脳髄膜症、遺伝的障害によって引き起こされる神経変性、加齢性神経変性、血管疾患、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、多発性硬化症（ＭＳ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、心血管疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、移植片拒絶、移植片対宿主病、高眼圧症、緑内障、臭気過敏、嗅覚障害、２型糖尿病および／もしくは疼痛管理、呼吸器疾患、ＣＮＳ機能の欠陥、学習障害、認知障害、耳の障害、メニエール病、内リンパ水腫、進行性難聴、浮動性めまい、回転性めまい、耳鳴、放射線がん治療と関連する付帯的脳損傷、片頭痛処置、高齢者の睡眠障害、てんかん、統合失調症、回復中のアルコール依存者が経験する症状、外科手術中の末梢神経系のニューロンもしくは神経への損傷、胃腸の状態、ＣＮＳによって媒介される疼痛、片頭痛、放射線がん治療と関連する付帯的脳損傷、うつ病、気分もしくは行動変化、認知症、迷走性挙動、自殺傾向、振戦、ハンチントン舞踏病、運動協調の喪失、聴覚消失、発語障害、ドライアイ、仮面様顔貌、注意欠陥、記憶喪失、認知的困難、回転性めまい、構音障害、嚥下障害、眼の異常、または見当識障害、または嗜癖から選択される、組成物。

【請求項37】

前記傷害、疾患、または状態が、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、または急性疼痛から選択されるＣＮＳによって媒介される疼痛である、請求項３６に記載の組成物。

【請求項38】

前記組成物が、前記患者に、組織プラスミノーゲン活性化因子、抗凝血剤、スタチン、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）、ベータ遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、または利尿薬と共に併用投与されることを特徴とする、請求項３６に記載の組成物。

【請求項39】

前記傷害、疾患、または状態が、外傷性脳傷害（ＴＢＩ）、脳卒中、神経変性状態、または心疾患もしくは心血管疾患から選択される、請求項３６に記載の組成物。

【請求項40】

前記傷害、疾患、または状態が、脳振盪、爆風傷害、戦闘関連傷害、または頭部への軽度、中等度もしくは重度の衝撃から選択されるＴＢＩである、請求項３９に記載の組成物。

【請求項41】

前記傷害、疾患、または状態が、虚血性脳卒中、出血性脳卒中、くも膜下出血、脳血管痙攣、または一過性虚血性発作（ＴＩＡ）から選択される脳卒中である、請求項３６に記載の組成物。

【請求項42】

前記患者における神経保護または神経修復が、未処置患者と比較して増大する、請求項４１に記載の組成物。

【請求項43】

前記傷害、疾患、または状態が、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、多発性硬化症（ＭＳ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、またはウイルス、アルコール中毒、腫瘍、毒素もしくは反復性脳傷害によって引き起こされた神経変性状態から選択される神経変性疾患である、請求項３６に記載の組成物。

【請求項44】

前記傷害、疾患、または状態が、心虚血、心筋梗塞、心筋症、冠動脈疾患、不整脈、心筋炎、心膜炎、狭心症、高血圧性心疾患、心内膜炎、リウマチ性心疾患、先天性心疾患、またはアテローム性動脈硬化症から選択される心疾患または心血管疾患である、請求項３６に記載の組成物。

【請求項45】

ＴＢＩまたは脳卒中に罹患している、それを必要とする患者における神経保護または神経修復を増大させるための、請求項２０～２６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、組成物。

【請求項46】

前記組成物が、経口、静脈内、または非経口投与されることを特徴とする、請求項３６～４５のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項47】

傷害、疾患、障害、または状態の処置を必要とする患者における、前記傷害、疾患、障害、または状態を処置する請求項２０～２６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、組成物であって、前記傷害、疾患、障害、または状態が、
（ｉ）放射線によって引き起こされた脳損傷または放射線がん治療もしくは片頭痛処置と関連する付帯的脳損傷、
（ｉｉ）片頭痛、
（ｉｉｉ）脳傷害と関連する状態または神経変性状態、あるいは
（ｉｖ）自己免疫疾患もしくは状態、緑内障、耳の障害、進行性難聴、耳鳴、てんかん、疼痛管理、ＣＮＳによって媒介される疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、または急性疼痛
から選択される、組成物。

【請求項48】

前記化合物が、前記患者における神経保護または神経修復を、未処置患者と比較して増大させる、請求項４７に記載の組成物。

【請求項49】

前記脳傷害と関連する状態または神経変性状態が、てんかん、片頭痛、放射線がん治療と関連する付帯的脳損傷、うつ病、気分もしくは行動変化、認知症、迷走性挙動、自殺傾向、振戦、ハンチントン舞踏病、運動協調の喪失、聴覚消失、発語障害、ドライアイ、仮面様顔貌、注意欠陥、記憶喪失、認知的困難もしくは認知障害、ＣＮＳ機能の欠陥、学習障害、回転性めまい、構音障害、嚥下障害、眼の異常、または見当識障害から選択される、請求項４７に記載の組成物。

【請求項50】

心虚血または心筋梗塞に罹患している、それを必要とする患者における心臓保護または損傷した心臓組織の再生を増大させるための、請求項２０～２６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、組成物。

【請求項51】

嗜癖、嗜癖性行動、行動嗜癖、脳内報酬系障害、または強迫性障害の処置を必要とする患者における、前記嗜癖、嗜癖性行動、行動嗜癖、脳内報酬系障害、または強迫性障害を処置するための、請求項２０～２６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、組成物。

【請求項52】

前記傷害、疾患、または状態が、片頭痛である、請求項３６に記載の組成物。

【請求項53】

前記傷害、疾患、または状態が、中枢性疼痛症候群、末梢神経障害、角膜神経障害性疼痛、脳卒中後疼痛、および多発性硬化症によって引き起こされた疼痛から選択される疼痛である、請求項３６に記載の組成物。

【請求項54】

式Ｉ－Ｂの化合物

【化50】

または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
Ｒ^１は、ハロゲンであり、
Ｒ^２は、水素、Ｃ_１～４アルキル、またはＣ_３～５シクロアルキルであり、
Ｘは、共有結合である、
化合物または薬学的に許容されるその塩。

【請求項55】

Ｒ^１が、ＦまたはＣｌである、請求項５４に記載の化合物。

【請求項56】

Ｒ^２が、Ｃ_１～４アルキルまたはＣ_３～５シクロアルキルである、請求項５４または５５に記載の化合物。

【請求項57】

請求項１に記載の方法に従って調製される、請求項５４～５６のいずれか一項に記載の化合物。

【請求項58】

請求項５４～５７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および担体、佐剤、またはビヒクルを含む医薬組成物。

【手続補正2】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０５１４

【補正方法】変更

【補正の内容】

【0514】

本発明者らは、本発明のいくつかの実施形態を説明してきたが、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供するために、本発明者らの基本的な例は変更され得ることが明らかである。したがって、本発明の範囲は、例として示された特定の実施形態によってではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されるべきであることを理解されよう。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
式Ｉの化合物

【化41】

または薬学的に許容されるその塩を調製する方法であって、式中、
Ｒ ^１ は、Ｃ _１～８ アルキル、－（Ｃ _１～４ アルキレン）－Ａｒ、－（Ｃ _１～４ アルキレン）－Ｃｙ、Ｃ _２～８ アルケニル、－（Ｃ _２～４ アルケニレン）－Ａｒ、－（Ｃ _２～４ アルケニレン）－Ｃｙ、Ｃ _２～８ アルキニル、－（Ｃ _２～４ アルキニレン）－Ａｒ、－（Ｃ _２～４ アルキニレン）－Ｃｙ、フェニル、Ｃｙ、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を有している５～６員の単環式芳香族複素環であり、そのそれぞれは、Ｒ ^３ でｎ回置換されているか、またはＲ ^１ は、Ｘが共有結合である場合、ハロゲンであり、
Ａｒは、フェニル、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を有している５～６員の単環式芳香族複素環であり、
Ｃｙは、３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、７～１２員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式炭素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有している３～６員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環であり、
Ｒ ^２ は、水素、Ｃ _１～４ アルキル、またはＣ _３～５ シクロアルキルであり、前記Ｃ _１～４ アルキルおよびＣ _３～５ シクロアルキルは、１、２、または３個の重水素またはハロゲン原子で必要に応じて置換されており、
各Ｒ ^３ は、独立に、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｏ－（Ｃ _１～４ アルキル）、－ＯＨ、－Ｓ－（Ｃ _１～４ アルキル）、または－ＳＨであり、
Ｘは、ＳもしくはＯであるか、またはＸは、Ｒ ^１ がハロゲンである場合、共有結合であり、
ｎは、０、１、２、または３であり、
前記方法は、
（ａ）式Ｃの化合物

【化42】

を提供するステップであって、式中、
Ｒ ^１ は、Ｃ _１～８ アルキル、－（Ｃ _１～４ アルキレン）－Ａｒ、－（Ｃ _１～４ アルキレン）－Ｃｙ、Ｃ _２～８ アルケニル、－（Ｃ _２～４ アルケニレン）－Ａｒ、－（Ｃ _２～４ アルケニレン）－Ｃｙ、Ｃ _２～８ アルキニル、－（Ｃ _２～４ アルキニレン）－Ａｒ、－（Ｃ _２～４ アルキニレン）－Ｃｙ、フェニル、Ｃｙ、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を有している５～６員の単環式芳香族複素環であり、そのそれぞれは、Ｒ ^３ でｎ回置換されているか、またはＲ ^１ は、Ｘが共有結合である場合、ハロゲンであり、
Ａｒは、フェニル、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を有している５～６員の単環式芳香族複素環であり、
Ｃｙは、３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、７～１２員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式炭素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有している３～６員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環であり、
Ｒ ^２Ａ は、好適なアミノ保護基もしくはＲ ^２ であるか、またはＲ ^２Ａ およびＰＧ ^１ は、一緒になって、好適な二価の窒素保護基を形成し、
Ｒ ^２ は、水素、Ｃ _１～４ アルキル、またはＣ _３～５ シクロアルキルであり、前記Ｃ _１～４ アルキルおよびＣ _３～５ シクロアルキルは、１、２、または３個の重水素またはハロゲン原子で必要に応じて置換されており、
各Ｒ ^３ は、独立に、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｏ－（Ｃ _１～４ アルキル）、－ＯＨ、－Ｓ－（Ｃ _１～４ アルキル）、または－ＳＨであり、
Ｘは、ＳもしくはＯであるか、またはＸは、Ｒ ^１ がハロゲンである場合、共有結合であり、
ｎは、０、１、２、または３であり、
ＰＧ ^１ は、好適なアミノ保護基であるか、またはＲ ^２Ａ と一緒になって、好適な二価の窒素保護基を形成する、ステップと、
（ｂ）前記式Ｃの化合物を、式Ｂの化合物

【化43】

であって、式中、ＰＧ ^２ 、ＰＧ ^３ 、およびＰＧ ^４ のそれぞれは、独立に、好適なヒドロキシル保護基である、式Ｂの化合物とカップリングして、式Ａの化合物

【化44】

であって、式中、
Ｒ ^１ は、Ｃ _１～８ アルキル、－（Ｃ _１～４ アルキレン）－Ａｒ、－（Ｃ _１～４ アルキレン）－Ｃｙ、Ｃ _２～８ アルケニル、－（Ｃ _２～４ アルケニレン）－Ａｒ、－（Ｃ _２～４ アルケニレン）－Ｃｙ、Ｃ _２～８ アルキニル、－（Ｃ _２～４ アルキニレン）－Ａｒ、－（Ｃ _２～４ アルキニレン）－Ｃｙ、フェニル、Ｃｙ、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を有している５～６員の単環式芳香族複素環であり、そのそれぞれは、Ｒ ^３ でｎ回置換されているか、またはＲ ^１ は、Ｘが共有結合である場合、ハロゲンであり、
Ａｒは、フェニル、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を有している５～６員の単環式芳香族複素環であり、
Ｃｙは、３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、７～１２員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式炭素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有している３～６員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環であり、
Ｒ ^２Ａ は、好適なアミノ保護基もしくはＲ ^２ であるか、またはＲ ^２Ａ およびＰＧ ^１ は、一緒になって、好適な二価の窒素保護基を形成し、
Ｒ ^２ は、水素、Ｃ _１～４ アルキル、またはＣ _３～５ シクロアルキルであり、前記Ｃ _１～４ アルキルおよびＣ _３～５ シクロアルキルは、１、２、または３個の重水素またはハロゲン原子で必要に応じて置換されており、
各Ｒ ^３ は、独立に、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｏ－（Ｃ _１～４ アルキル）、－ＯＨ、－Ｓ－（Ｃ _１～４ アルキル）、または－ＳＨであり、
Ｘは、ＳもしくはＯであるか、またはＸは、Ｒ ^１ がハロゲンである場合、共有結合であり、
ｎは、０、１、２、または３であり、
ＰＧ ^１ は、好適なアミノ保護基であるか、またはＲ ^２Ａ と一緒になって、好適な二価の窒素保護基を形成し、
ＰＧ ^２ 、ＰＧ ^３ 、およびＰＧ ^４ のそれぞれは、独立に、好適なヒドロキシル保護基である、
式Ａの化合物を形成するステップと、
（ｃ）前記式Ａの化合物を脱保護して、前記式Ｉの化合物を形成するステップと
を含む、方法。
(項目２)
ＰＧ ^２ およびＰＧ ^３ が、それらが結合する酸素原子と一緒になって、環式ケタールを形成する、項目１に記載の方法。
(項目３)
ＰＧ ^２ およびＰＧ ^３ が、それらが結合する酸素原子と一緒になって、アセトニドを形成する、項目１に記載の方法。
(項目４)
ＰＧ ^４ が、それが結合する酸素原子と一緒になって、シリルエーテルまたはアリールアルキルエーテルである、項目１～３のいずれか一項に記載の方法。
(項目５)
ＰＧ ^４ が、トリチルである、項目１～３のいずれか一項に記載の方法。
(項目６)
ステップ（ｃ）の前記脱保護が、前記式Ａの化合物を好適な酸で処理することによって達成される、項目１～５のいずれか一項に記載の方法。
(項目７)
（ｄ）式Ｉの化合物の塩を好適な塩基で処理して、式Ｉの遊離塩基化合物を形成するステップをさらに含む、項目６に記載の方法。
(項目８)
ステップ（ｂ）における前記カップリングが、好適なホスフィンおよび好適なアゾジカルボキシレート試薬の存在下で達成される、項目１～７のいずれか一項に記載の方法。
(項目９)
式Ｃの化合物

【化45】

を調製する方法であって、式中、
Ｒ ^１ は、Ｃ _１～８ アルキル、－（Ｃ _１～４ アルキレン）－Ａｒ、－（Ｃ _１～４ アルキレン）－Ｃｙ、Ｃ _２～８ アルケニル、－（Ｃ _２～４ アルケニレン）－Ａｒ、－（Ｃ _２～４ アルケニレン）－Ｃｙ、Ｃ _２～８ アルキニル、－（Ｃ _２～４ アルキニレン）－Ａｒ、－（Ｃ _２～４ アルキニレン）－Ｃｙ、フェニル、Ｃｙ、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を有している５～６員の単環式芳香族複素環であり、そのそれぞれは、Ｒ ^３ でｎ回置換されており、
Ａｒは、フェニル、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を有している５～６員の単環式芳香族複素環であり、
Ｃｙは、３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、７～１２員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式炭素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有している３～６員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環であり、
Ｒ ^２Ａ は、好適なアミノ保護基もしくはＲ ^２ であるか、またはＲ ^２Ａ およびＰＧ ^１ は、一緒になって、好適な二価の窒素保護基を形成し、
Ｒ ^２ は、水素、Ｃ _１～４ アルキル、またはＣ _３～５ シクロアルキルであり、前記Ｃ _１～４ アルキルおよびＣ _３～５ シクロアルキルは、１、２、または３個の重水素またはハロゲン原子で必要に応じて置換されており、
各Ｒ ^３ は、独立に、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｏ－（Ｃ _１～４ アルキル）、－ＯＨ、－Ｓ－（Ｃ _１～４ アルキル－、または－ＳＨであり、
Ｘは、ＳまたはＯであり、
ｎは、０、１、２、または３であり、
ＰＧ ^１ は、好適なアミノ保護基であるか、またはＲ ^２Ａ と一緒になって、好適な二価の窒素保護基を形成し、
前記方法は、
（ａ）式Ｅの化合物

【化46】

を提供するステップであって、式中、
Ｒ ^２ は、水素、Ｃ _１～４ アルキル、またはＣ _３～５ シクロアルキルであり、前記Ｃ _１～４ アルキルおよびＣ _３～５ シクロアルキルは、１、２、または３個の重水素またはハロゲン原子で必要に応じて置換されており、
ＬＧ ^１ は、好適な脱離基である、ステップと、
（ｂ）前記式Ｅの化合物をカップリングして、式Ｄの化合物

【化47】

を形成するステップであって、式中、
Ｒ ^１ は、Ｃ _１～８ アルキル、－（Ｃ _１～４ アルキレン）－Ａｒ、－（Ｃ _１～４ アルキレン）－Ｃｙ、Ｃ _２～８ アルケニル、－（Ｃ _２～４ アルケニレン）－Ａｒ、－（Ｃ _２～４ アルケニレン）－Ｃｙ、Ｃ _２～８ アルキニル、－（Ｃ _２～４ アルキニレン）－Ａｒ、－（Ｃ _２～４ アルキニレン）－Ｃｙ、フェニル、Ｃｙ、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を有している５～６員の単環式芳香族複素環であり、そのそれぞれは、Ｒ ^３ でｎ回置換されており、
Ａｒは、フェニル、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を有している５～６員の単環式芳香族複素環であり、
Ｃｙは、３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、７～１２員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式炭素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有している３～６員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環であり、
Ｒ ^２ は、水素、Ｃ _１～４ アルキル、またはＣ _３～５ シクロアルキルであり、前記Ｃ _１～４ アルキルおよびＣ _３～５ シクロアルキルは、１、２、または３個の重水素またはハロゲン原子で必要に応じて置換されており、
各Ｒ ^３ は、独立に、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｏ－（Ｃ _１～４ アルキル）、－ＯＨ、－Ｓ－（Ｃ _１～４ アルキル）、または－ＳＨであり、
Ｘは、ＳまたはＯであり、
ｎは、０、１、２、または３である、ステップと、
（ｃ）前記式Ｄの化合物を保護して、前記式Ｃの化合物を形成するステップと
を含む、方法。
(項目１０)
Ｒ ^１ が、Ｃ _１～８ アルキル、－（Ｃ _１～２ アルキレン）－フェニル、－（Ｃ _１～２ アルキレン）－（Ｃ _３～５ シクロアルキル）、またはＣ _３～８ シクロアルキルであり、そのそれぞれが、Ｒ ^３ でｎ回置換されている、項目１～９のいずれか一項に記載の方法。
(項目１１)
Ｒ ^１ が、Ｃ _１～８ アルキルである、項目１～９のいずれか一項に記載の方法。
(項目１２)
Ｒ ^２ が、水素である、項目１～１１のいずれか一項に記載の方法。
(項目１３)
Ｘが、Ｓである、項目１～１２のいずれか一項に記載の方法。
(項目１４)
ｎが、０である、項目１～１３のいずれか一項に記載の方法。
(項目１５)
Ｒ ^２Ａ が、それが結合している－Ｎ（ＰＧ ^１ ）－部分と一緒になって、酸に不安定なカルバメートである、項目１～１４のいずれか一項に記載の方法。
(項目１６)
Ｒ ^２Ａ が、ＢＯＣである、項目１～１４のいずれか一項に記載の方法。
(項目１７)
Ｒ ^２Ａ が、水素である、項目１～１４のいずれか一項に記載の方法。
(項目１８)
ＰＧ ^１ が、それが結合している－Ｎ（Ｒ ^２Ａ ）－部分と一緒になって、酸に不安定なカルバメートである、項目１～１７のいずれか一項に記載の方法。
(項目１９)
ＰＧ ^１ が、ＢＯＣである、項目１～１７のいずれか一項に記載の方法。
(項目２０)
式Ｉ－Ａの化合物

【化48】

または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
Ｒ ^１ は、（ｉ）Ｒ ^３ で１、２、もしくは３回置換されているＣ _１～２ アルキルであるか、または（ｉｉ）Ｃ _３～８ アルキル、－（Ｃ _１～４ アルキレン）－フェニル、－（Ｃ _１～４ アルキレン）－（Ｃ _３～８ シクロアルキル）、Ｃ _２～８ アルケニル、Ｃ _２～８ アルキニル、Ｃ _３～８ シクロアルキル、フェニル、もしくは窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１～４個のヘテロ原子を有している５～６員の単環式芳香族複素環であり、そのそれぞれは、Ｒ ^３ でｎ回置換されており、
Ｒ ^２ は、水素、Ｃ _１～４ アルキル、またはＣ _３～５ シクロアルキルであり、
各Ｒ ^３ は、独立に、ハロゲン、－Ｏ－（Ｃ _１～４ アルキル）、－ＯＨ、－Ｓ－（Ｃ _１～４ アルキル）、または－ＳＨであり、
Ｘは、ＳまたはＯであり、
ｎは、０、１、２、または３である、
化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目２１)
Ｒ ^１ が、（ｉ）Ｒ ^３ で１、２、もしくは３回置換されているＣ _１～２ アルキルであるか、または（ｉｉ）Ｃ _３～８ アルキル、－（Ｃ _１～２ アルキレン）－フェニル、－（Ｃ _１～２ アルキレン）－（Ｃ _３～５ シクロアルキル）、もしくはＣ _３～８ シクロアルキルであり、そのそれぞれが、Ｒ ^３ でｎ回置換されている、項目２０に記載の化合物。
(項目２２)
Ｒ ^２ が、水素である、項目２０または２１に記載の化合物。
(項目２３)
各Ｒ ^３ が、独立に、ハロゲンである、項目２０～２２のいずれか一項に記載の化合物。
(項目２４)
ｎが、０である、項目２０～２２のいずれか一項に記載の化合物。
(項目２５)
Ｘが、Ｓである、項目２０～２４のいずれか一項に記載の化合物。
(項目２６)
表１のＩ－３～Ｉ－２１から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩。
(項目２７)
式Ａの化合物

【化49】

であって、式中、
Ｒ ^１ は、Ｃ _１～８ アルキル、－（Ｃ _１～４ アルキレン）－Ａｒ、－（Ｃ _１～４ アルキレン）－Ｃｙ、Ｃ _２～８ アルケニル、－（Ｃ _２～４ アルケニレン）－Ａｒ、－（Ｃ _２～４ アルケニレン）－Ｃｙ、Ｃ _２～８ アルキニル、－（Ｃ _２～４ アルキニレン）－Ａｒ、－（Ｃ _２～４ アルキニレン）－Ｃｙ、フェニル、Ｃｙ、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を有している５～６員の単環式芳香族複素環であり、そのそれぞれは、Ｒ ^３ でｎ回置換されているか、またはＲ ^１ は、Ｘが共有結合である場合、ハロゲンであり、
Ａｒは、フェニル、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１、２、３、もしくは４個のヘテロ原子を有している５～６員の単環式芳香族複素環であり、
Ｃｙは、３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環式環、７～１２員の飽和もしくは部分的に不飽和の二環式炭素環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立に選択される１もしくは２個のヘテロ原子を有している３～６員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式複素環式環であり、
Ｒ ^２Ａ は、好適なアミノ保護基もしくはＲ ^２ であるか、またはＲ ^２Ａ およびＰＧ ^１ は、一緒になって、好適な二価の窒素保護基を形成し、
Ｒ ^２ は、水素、Ｃ _１～４ アルキル、またはＣ _３～５ シクロアルキルであり、前記Ｃ _１～４ アルキルおよびＣ _３～５ シクロアルキルは、１、２、または３個の重水素またはハロゲン原子で必要に応じて置換されており、
各Ｒ ^３ は、独立に、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｏ－（Ｃ _１～４ アルキル）、－ＯＨ、－Ｓ－（Ｃ _１～４ アルキル）、または－ＳＨであり、
Ｘは、ＳもしくはＯであるか、またはＸは、Ｒ ^１ がハロゲンである場合、共有結合であり、
ｎは、０、１、２、または３であり、
ＰＧ ^１ は、好適なアミノ保護基であるか、またはＲ ^２Ａ と一緒になって、好適な二価の窒素保護基を形成し、
ＰＧ ^２ 、ＰＧ ^３ 、およびＰＧ ^４ のそれぞれは、独立に、好適なヒドロキシル保護基である、化合物。
(項目２８)
Ｒ ^１ が、Ｃ _１～８ アルキルであるか、またはＲ ^１ が、ハロゲンであり、Ｘが、共有結合である、項目２７に記載の化合物。
(項目２９)
Ｒ ^２Ａ が、水素である、項目２７または２８に記載の化合物。
(項目３０)
Ｒ ^２Ａ が、ＢＯＣである、項目２７または２８に記載の化合物。
(項目３１)
Ｘが、Ｓである、項目２７～３０のいずれか一項に記載の化合物。
(項目３２)
ＰＧ ^１ が、ＢＯＣである、項目２７～３１のいずれか一項に記載の化合物。
(項目３３)
ＰＧ ^２ およびＰＧ ^３ が、それらが結合する酸素原子と一緒になって、アセトニドを形成する、項目２７～３２のいずれか一項に記載の化合物。
(項目３４)
ＰＧ ^４ が、トリチルである、項目２７～３３のいずれか一項に記載の化合物。
(項目３５)
項目２０～３４のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体、佐剤、またはビヒクルを含む医薬組成物。
(項目３６)
外傷性脳傷害（ＴＢＩ）、脳振盪、脳卒中、部分的なもしくは完全な脊髄離断、栄養失調、中毒性神経障害、脳髄膜症、遺伝的障害によって引き起こされる神経変性、加齢性神経変性、血管疾患、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、多発性硬化症（ＭＳ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、心血管疾患、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、移植片拒絶、移植片対宿主病、高眼圧症、緑内障、臭気過敏、嗅覚障害、２型糖尿病および／もしくは疼痛管理、呼吸器疾患、ＣＮＳ機能の欠陥、学習障害、認知障害、耳の障害、メニエール病、内リンパ水腫、進行性難聴、浮動性めまい、回転性めまい、耳鳴、放射線がん治療と関連する付帯的脳損傷、片頭痛処置、高齢者の睡眠障害、てんかん、統合失調症、回復中のアルコール依存者が経験する症状、外科手術中の末梢神経系のニューロンもしくは神経への損傷、胃腸の状態、ＣＮＳによって媒介される疼痛、片頭痛、放射線がん治療と関連する付帯的脳損傷、うつ病、気分もしくは行動変化、認知症、迷走性挙動、自殺傾向、振戦、ハンチントン舞踏病、運動協調の喪失、聴覚消失、発語障害、ドライアイ、仮面様顔貌、注意欠陥、記憶喪失、認知的困難、回転性めまい、構音障害、嚥下障害、眼の異常、または見当識障害、または嗜癖から選択される傷害、疾患、または状態を処置する方法であって、
それを必要とする患者に、有効量の項目２０～２６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法。
(項目３７)
前記傷害、疾患、または状態が、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、または急性疼痛から選択されるＣＮＳによって媒介される疼痛である、項目３６に記載の方法。
(項目３８)
前記化合物または薬学的に許容されるその塩が、前記患者に、組織プラスミノーゲン活性化因子、抗凝血剤、スタチン、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）、ベータ遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、または利尿薬と共に併用投与される、項目３６に記載の方法。
(項目３９)
前記傷害、疾患、または状態が、外傷性脳傷害（ＴＢＩ）、脳卒中、神経変性状態、または心疾患もしくは心血管疾患から選択される、項目３６に記載の方法。
(項目４０)
前記傷害、疾患、または状態が、脳振盪、爆風傷害、戦闘関連傷害、または頭部への軽度、中等度もしくは重度の衝撃から選択されるＴＢＩである、項目３９に記載の方法。
(項目４１)
前記傷害、疾患、または状態が、虚血性脳卒中、出血性脳卒中、くも膜下出血、脳血管痙攣、または一過性虚血性発作（ＴＩＡ）から選択される脳卒中である、項目３６に記載の方法。
(項目４２)
前記患者における神経保護または神経修復が、未処置患者と比較して増大する、項目４１に記載の方法。
(項目４３)
前記傷害、疾患、または状態が、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、多発性硬化症（ＭＳ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、またはウイルス、アルコール中毒、腫瘍、毒素もしくは反復性脳傷害によって引き起こされた神経変性状態から選択される神経変性疾患である、項目３６に記載の方法。
(項目４４)
前記傷害、疾患、または状態が、心虚血、心筋梗塞、心筋症、冠動脈疾患、不整脈、心筋炎、心膜炎、狭心症、高血圧性心疾患、心内膜炎、リウマチ性心疾患、先天性心疾患、またはアテローム性動脈硬化症から選択される心疾患または心血管疾患である、項目３６に記載の方法。
(項目４５)
ＴＢＩまたは脳卒中に罹患している、それを必要とする患者における神経保護または神経修復を増大させる方法であって、前記患者に、有効量の項目２０～２６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法。
(項目４６)
前記化合物または薬学的に許容されるその塩が、経口、静脈内、または非経口投与される、項目３６～４５のいずれか一項に記載の方法。
(項目４７)
（ｉ）放射線によって引き起こされた脳損傷または放射線がん治療もしくは片頭痛処置と関連する付帯的脳損傷、
（ｉｉ）片頭痛、
（ｉｉｉ）脳傷害と関連する状態または神経変性状態、あるいは
（ｉｖ）自己免疫疾患もしくは状態、緑内障、耳の障害、進行性難聴、耳鳴、てんかん、疼痛管理、ＣＮＳによって媒介される疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、または急性疼痛
から選択される傷害、疾患、障害、または状態を処置する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の項目２０～２６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法。
(項目４８)
前記化合物が、前記患者における神経保護または神経修復を、未処置患者と比較して増大させる、項目４７に記載の方法。
(項目４９)
前記脳傷害と関連する状態または神経変性状態が、てんかん、片頭痛、放射線がん治療と関連する付帯的脳損傷、うつ病、気分もしくは行動変化、認知症、迷走性挙動、自殺傾向、振戦、ハンチントン舞踏病、運動協調の喪失、聴覚消失、発語障害、ドライアイ、仮面様顔貌、注意欠陥、記憶喪失、認知的困難もしくは認知障害、ＣＮＳ機能の欠陥、学習障害、回転性めまい、構音障害、嚥下障害、眼の異常、または見当識障害から選択される、項目４７に記載の方法。
(項目５０)
心虚血または心筋梗塞に罹患している、それを必要とする患者における心臓保護または損傷した心臓組織の再生を増大させる方法であって、前記患者に、有効量の項目２０～２６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法。
(項目５１)
嗜癖、嗜癖性行動、行動嗜癖、脳内報酬系障害、または強迫性障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の項目２０～２６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む、方法。
(項目５２)
前記傷害、疾患、または状態が、片頭痛である、項目３６に記載の方法。
(項目５３)
前記傷害、疾患、または状態が、中枢性疼痛症候群、末梢神経障害、角膜神経障害性疼痛、脳卒中後疼痛、および多発性硬化症によって引き起こされた疼痛から選択される疼痛である、項目３６に記載の方法。
(項目５４)
式Ｉ－Ｂの化合物

【化50】

または薬学的に許容されるその塩であって、式中、
Ｒ ^１ は、ハロゲンであり、
Ｒ ^２ は、水素、Ｃ _１～４ アルキル、またはＣ _３～５ シクロアルキルであり、
Ｘは、共有結合である、
化合物または薬学的に許容されるその塩。
(項目５５)
Ｒ ^１ が、ＦまたはＣｌである、項目５４に記載の化合物。
(項目５６)
Ｒ ^２ が、Ｃ _１～４ アルキルまたはＣ _３～５ シクロアルキルである、項目５４または５５に記載の化合物。
(項目５７)
項目１に記載の方法に従って調製される、項目５４～５６のいずれか一項に記載の化合物。
(項目５８)
項目５４～５７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および担体、佐剤、またはビヒクルを含む医薬組成物。

【国際調査報告】