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▶ デナリ セラピューティクス インコーポレイテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-04-10
(54)【発明の名称】パーキンソン病を処置及びモニタリングするための方法
(51)【国際特許分類】
A61K 31/506 20060101AFI20240403BHJP
A61P 25/16 20060101ALI20240403BHJP
【ＦＩ】
A61K31/506
A61P25/16
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023566921
(86)(22)【出願日】2022-04-29
(85)【翻訳文提出日】2023-11-16
(86)【国際出願番号】 US2022026898
(87)【国際公開番号】W WO2022232487
(87)【国際公開日】2022-11-03
(31)【優先権主張番号】63/182,207
(32)【優先日】2021-04-30
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】518086619
【氏名又は名称】デナリ セラピューティクス インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】Ｄｅｎａｌｉ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ．
(74)【代理人】
【識別番号】100118902
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 修
(74)【代理人】
【識別番号】100106208
【弁理士】
【氏名又は名称】宮前 徹
(74)【代理人】
【識別番号】100196508
【弁理士】
【氏名又は名称】松尾 淳一
(74)【代理人】
【識別番号】100196243
【弁理士】
【氏名又は名称】運 敬太
(72)【発明者】
【氏名】ジェニングス，ダナ・エル
(72)【発明者】
【氏名】ダーヤニ，ヴィナイ・エム
(72)【発明者】
【氏名】ハントワーク－ロドリゲス，サラ
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC60
4C086GA07
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA10
4C086NA14
4C086ZA02
(57)【要約】
本開示は、本明細書において提供される化合物で、対象においてパーキンソン病を処置するための方法、前記化合物を含む医薬組成物、さらに、処置に対する対象の応答をモニタリングするための方法に関する。
【選択図】図１
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
パーキンソン病を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、約７０～８００ｍｇ／日の化合物Ｉ：【化1】
【請求項2】
約７０～２２５ｍｇの前記化合物を前記対象に投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
約７０～８０ｍｇの前記化合物を前記対象に投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項4】
約７０ｍｇの前記化合物を前記対象に投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項5】
約７５ｍｇの前記化合物を前記対象に投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項6】
約８０ｍｇの前記化合物を前記対象に投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項7】
約１０５ｍｇの前記化合物を前記対象に投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項8】
約１３０ｍｇの前記化合物を前記対象に投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項9】
約１５０ｍｇの前記化合物を前記対象に投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項10】
約２２５ｍｇの前記化合物を前記対象に投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項11】
約２５０ｍｇの前記化合物を前記対象に投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項12】
約３００ｍｇの前記化合物を前記対象に投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項13】
約４００ｍｇの前記化合物を前記対象に投与する、請求項１に記載の方法。
【請求項14】
前記化合物を経口投与する、いずれかの先行請求項に記載の方法。
【請求項15】
前記化合物を１日１回投与する、いずれかの先行請求項に記載の方法。
【請求項16】
前記化合物を１日２回投与する、いずれかの先行請求項に記載の方法。
【請求項17】
前記対象の全血中のリン酸化Ｓ９３５ ＬＲＲＫ２（ｐＳ９３５）の減少をもたらす、いずれかの先行請求項に記載の方法。
【請求項18】
前記対象の末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）中のリン酸化ｒａｓ関連タンパク質Ｒａｂ１０（ｐＲａｂ１０）の減少をもたらす、いずれかの先行請求項に記載の方法。
【請求項19】
前記対象の尿中のリソソーム脂質２２：６－ビス［モノアシルグリセロール］ホスフェート（ＢＭＰ）の減少をもたらす、いずれかの先行請求項に記載の方法。
【請求項20】
パーキンソン病を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、約７５～２２５ｍｇの化合物Ｉ：【化2】
【請求項21】
約７５ｍｇの前記化合物を前記対象に投与する、請求項２０に記載の方法。
【請求項22】
約１５０ｍｇの前記化合物を前記対象に投与する、請求項２０または２１に記載の方法。
【請求項23】
約２２５ｍｇの前記化合物を前記対象に投与する、請求項２０～２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項24】
パーキンソン病に罹患している対象の全血中のリン酸化Ｓ９３５ ＬＲＲＫ２（ｐＳ９３５）を減少させるための方法であって、それを必要とする対象に、約７０～８００ｍｇ／日の化合物Ｉ：【化3】
【請求項25】
前記ｐＳ９３５を４１～９７％減少させる、請求項２４に記載の方法。
【請求項26】
パーキンソン病に罹患している対象の末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）中のリン酸化ｒａｓ関連タンパク質Ｒａｂ１０（ｐＲａｂ１０）を減少させるための方法であって、それを必要とする対象に、約７０～８００ｍｇ／日の化合物Ｉ：【化4】
【請求項27】
前記ｐＲａｂ１０を４４～９７％減少させる、請求項２６に記載の方法。
【請求項28】
パーキンソン病に罹患している対象の尿中のリソソーム脂質２２：６－ビス［モノアシルグリセロール］ホスフェート（ＢＭＰ）を減少させるための方法であって、それを必要とする対象に、約７０～８００ｍｇ／日の化合物Ｉ：【化5】
【請求項29】
ＢＭＰ（２２：６／２２：６）／またはＢＭＰ（２２：６／２２：６）／／クレアチニンを２２～８６％減少させる、請求項２８に記載の方法。
【請求項30】
前記対象がヒトである、いずれかの先行請求項に記載の方法。
【請求項31】
前記パーキンソン病が家族性である、いずれかの先行請求項に記載の方法。
【請求項32】
前記パーキンソン病が散発性である、いずれかの先行請求項に記載の方法。
【請求項33】
パーキンソン病を処置するためのＬＲＲＫ２阻害薬の使用であって、前記阻害薬をそれを必要とする対象に、約７０～８００ｍｇ／日で投与し、それが、【化6】
【請求項34】
パーキンソン病を処置するための医薬の製造におけるＬＲＲＫ２阻害薬の使用であって、前記阻害薬をそれを必要とする対象に、約７０～８００ｍｇ／日で投与し、それが【化7】
【請求項35】
７０～８００ｍｇの化合物Ｉ、【化8】
【請求項36】
約７０～２２５ｍｇの化合物Ｉを含む、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項37】
１日あたり約８００ｍｇの投与に好適な、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項38】
１日あたり約２２５ｍｇの投与に好適な、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項39】
約７０ｍｇの化合物Ｉを含む、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項40】
約７５ｍｇの化合物Ｉを含む、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項41】
約８０ｍｇの化合物Ｉを含む、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項42】
約１０５ｍｇの化合物Ｉを含む、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項43】
約１３０ｍｇの化合物Ｉを含む、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項44】
約１５０ｍｇの化合物Ｉを含む、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項45】
約２２５ｍｇの化合物Ｉを含む、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項46】
約２５０ｍｇの化合物Ｉを含む、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項47】
約３００ｍｇの化合物Ｉを含む、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項48】
約４００ｍｇの化合物Ｉを含む、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項49】
経口投与に好適な、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項50】
１日１回の投与に好適な、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項51】
１日２回の投与に好適な、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項52】
１日３回の投与に好適な、請求項３５に記載の医薬組成物。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の下に、その全体が参照により援用される２０２１年４月３０日出願の米国特許仮出願第６３／１８２，２０７号の利益を請求する。
本本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の下に、その全体が参照により援用される２０２１年４月３０日出願の米国特許仮出願第６３／１８２，２０７号の利益を請求する。
【0002】
本開示は、パーキンソン病を処置及び／またはモニタリングするための方法に関する。
【背景技術】
【0003】
遺伝的及び生化学的証拠の組合せにより、ある特定のキナーゼ機能が神経変性障害の病因に関係していることが示されている（Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，Ｋ．Ｖ．（２０１７）Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ５６：３７－８０；Ｆｕｊｉ，Ｒ．Ｎ．ｅｔ ａｌ（２０１５）Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．７（２７３）：ｒａ１５；Ｔａｙｍａｎｓ，Ｊ．Ｍ．ｅｔ ａｌ（２０１６）Ｃｕｒｒ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍ．１４（３）：２１４－２２５）。パーキンソン病は、神経系に影響を及ぼし、運動及び非運動の両方の症状を示す神経変性疾患である。パーキンソン病の正確な原因は未知であるが、遺伝及び環境因子の組合せが疾患の病因に寄与すると考えらる。パーキンソン病に関係している遺伝子にはＰａｒｋ８があり、これは、パーキンソン病（ＰＤ）において鍵となる治療標的である複雑なシグナル伝達タンパク質のロイシンリッチリピートキナーゼ２（ＬＲＲＫ２）をコードする。Ｐａｒｋ８の変異がパーキンソン病の家族性及び非家族性（散発性）の両方の形態において見い出され、ＬＲＲＫ２のキナーゼ活性の上昇がパーキンソン病の病因に関係している。ＬＲＲＫ２遺伝子における変異は、家族性パーキンソン病の最も頻繁な遺伝的原因であり、パーキンソン病の病因及び神経変性の形成に寄与するリソソーム機能不全の主な駆動因子である（Ｃｈａｉ Ｃ，ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ．２０１３；１４：４６４－４７１；Ｈｅａｌｙ ＤＧ，ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ．２００８；７：５８３－５９０；Ｈｅｎｒｙ ＡＧ，ｅｔ ａｌ．Ｈｕｍａｎ Ｍｏｌ．Ｇｅｎ．２０１５；２４：６０１３－６０２８；Ｃｏｏｋｓｏｎ ＭＲ，ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１６；１１：７９１－７９７）。ＬＲＲＫ２はリソソームの発生及び機能を調節し、パーキンソン病で損なわれ、ＬＲＲＫ２阻害により復帰し得るので、遺伝的ＬＲＲＫ２変異を有する患者において、さらには、散発性パーキンソン病を有する患者においても疾患進行を潜在的にプラスに修飾する。
【0004】
ＬＲＲＫ２キナーゼ機能がＰＤの散発性及び家族性形態の病因に原因として関係していて、したがって、ＬＲＲＫ２キナーゼ阻害薬が処置のために有用と考えられるというモデルを、遺伝的及び生化学的証拠の組合せが裏付けている（Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，Ｋ．Ｖ．（２０１７）Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ５６：３７－８０）。ＬＲＲＫ２のキナーゼ活性の阻害は、パーキンソン病のための処置として調査中である（Ｆｕｊｉ，ｅｔ ａｌ．，２０１５；Ｔａｙｍａｎｓ，Ｊ．Ｍ．ｅｔ ａｌ（２０１６）Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １４（３）：２１４－２２５）。
【0005】
ＬＲＲＫ２キナーゼ阻害薬は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ＡＬＳ及び他の神経変性疾患を処置するために研究されてきた（Ｅｓｔｒａｄａ，Ａ．Ａ．ｅｔ ａｌ（２０１５）Ｊｏｕｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５８（１７）：６７３３－６７４６；Ｅｓｔｒａｄａ，Ａ．Ａ．ｅｔ ａｌ（２０１３）Ｊｏｕｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５７：９２１－９３６；Ｃｈｅｎ，Ｈ．ｅｔ ａｌ（２０１２）Ｊｏｕｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５５：５５３６－５５４５；Ｅｓｔｒａｄａ，Ａ．Ａ．ｅｔ ａｌ（２０１５）Ｊｏｕｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５８：６７３３－６７４６；Ｃｈａｎ，Ｂ．Ｋ．ｅｔ ａｌ（２０１３）ＡＣＳ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．４：８５－９０；ＵＳ ８３５４４２０；ＵＳ ８５６９２８１；ＵＳ ８７９１１３０；ＵＳ ８７９６２９６；ＵＳ ８８０２６７４；ＵＳ ８８０９３３１；ＵＳ ８８１５８８２；ＵＳ ９１４５４０２；ＵＳ ９２１２１７３；ＵＳ ９２１２１８６；ＵＳ ９９３２３２５；ＷＯ ２０１１／１５１３６０；ＷＯ ２０１２／０６２７８３；ＷＯ ２０１３／０７９４９３）。
【0006】
様々なＬＲＲＫ２キナーゼ阻害薬の投与が、リソソームの形態及びリソソームと関連する脂質の組織レベルにおける変化を誘導することが公知である。それに応じて、サルにおけるＬＲＲＫ２阻害薬ＧＮＥ－７９１５及びＧＮＥ－０８７７の投与は、尿中ジ－２２：６－ＢＭＰの減少をもたらした（Ｆｕｊｉ ＲＮ，ｅｔ ａｌ（２０１５）Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．７（２７３）：２７３ｒａ２１５；Ｂａｐｔｉｓｔａ ＭＡ，ｅｔ ａｌ Ｂａｐｔｉｓｔａ ｅｔ ａｌ．，（２０２０）Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．１２（５４０）。
【0007】
ジ－２２：６－ＢＭＰは、リソソームの内膜及び後期エンドソームに通常は局在化しており、リソソーム分解を担っているリン脂質である。積み重なった輪生の膜と脂質を含むリソソームの拡大及び数の増加は、ＬＲＲＫ２ノックアウトマウスの腎臓の近位尿細管においても観察され（Ｈｅｒｚｉｇ ＭＣ，ｅｔ ａｌ．（２０１１）Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．２０（２１）：４２０９－４２２３）、リソソームに蓄積したリン脂質膜を示唆した。薬物誘導性リン脂質症（ＰＬＤ）は、腎臓、心臓、及び肺などの種々の組織内のリソソームにおけるリン脂質及び薬物の過剰蓄積により特徴づけられる後天性リソソーム貯蔵障害である（Ｓｈａｙｍａｎ ＪＡ，ｅｔ ａｌ（２０１３）Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．１８３１（３）：６０２－６１１；Ａｔａｓｈｒａｚｍ，Ｆ．（２０１６）Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ：Ａｄｖａｎｃｅｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ８：１７７－１８９）。
【発明の概要】
【0008】
パーキンソン病を処置する、及び／またはその処置の進行をモニタリングするための方法が必要とされている。
【0009】
次の簡単な概要は、本発明のすべての特徴及び態様を含むことを意図したものではなく、本発明がこの概要において論述されているすべての特徴及び態様を含む必要があることを意味するものでもない。
【0010】
本開示は、パーキンソン病を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、約７０～約８００ｍｇ／日の化合物Ｉ、Ｎ２－（３－（２－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）プロパン－２－イル）－１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ４－エチル－５－（トリフルオロメチル）ピリミジン－２，４－ジアミン：
またはその薬学的に許容される塩もしくは重水素化類似体を投与することを含む、前記方法に関する。
【化1】
【0011】
別の態様では、パーキンソン病を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、約７０～約８００ｍｇ／日の化合物Ｉ：
またはその薬学的に許容される塩もしくは重水素化類似体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法を提供する。
【化2】
【0012】
一態様では、本開示は、パーキンソン病を約７０～約２２５ｍｇ／日の化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩もしくは重水素化類似体で処置するための方法を提供する。
【0013】
別の態様では、本開示は、パーキンソン病を約７０～約８０ｍｇ／日の化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩もしくは重水素化類似体で処置する方法に関する。
【0014】
他の態様では、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇまたは約４００ｍｇを対象に投与する。
【0015】
一態様では、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩もしくは重水素化類似体を経口投与する。
【0016】
一態様では、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩もしくは重水素化類似体を１日１回投与する。
【0017】
別の態様では、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩もしくは重水素化類似体を１日２回投与する。
【0018】
他の態様では、本明細書において提供される方法は、ヒトを処置するための方法である。さらに他の態様では、前記方法は、家族性パーキンソン病を処置するための方法である。まだ他の態様では、前記方法は、散発性パーキンソン病を処置するための方法である。
【0019】
まだ他の態様では、前記方法は、対象の全血中のリン酸化Ｓ９３５ ＬＲＲＫ２（ｐＳ９３５）の減少をもたらす。
【0020】
さらに他の態様では、前記方法は、対象の末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）におけるリン酸化ｒａｓ関連タンパク質Ｒａｂ１０（ｐＲａｂ１０）の減少をもたらす。
【0021】
まだ他の態様では、前記方法は、対象の尿中のリソソーム脂質２２：６－ビス［モノアシルグリセロール］ホスフェート（ＢＭＰ）の減少をもたらす。
【0022】
別の態様では、パーキンソン病に罹患している対象の全血中のリン酸化Ｓ９３５ ＬＲＲＫ２（ｐＳ９３５）を減少させるための方法であって、それを必要とする対象に、約７０～８００ｍｇ／日の化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩もしくは重水素化類似体を投与することを含む、前記方法を提供する。
【0023】
一態様では、ｐＳ９３５を少なくとも４１～９７％減少させる。
【0024】
まだ他の態様では、パーキンソン病に罹患している対象の末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）中のリン酸化ｒａｓ関連タンパク質Ｒａｂ１０（ｐＲａｂ１０）を減少させるための方法であって、それを必要とする対象に、約７０～８００ｍｇ／日の化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩もしくは重水素化類似体を投与することを含む、前記方法を提供する。
【0025】
一態様では、ｐＲａｂ１０を少なくとも４４～９７％減少させる。
【0026】
別の態様では、パーキンソン病に罹患している対象の尿中のリソソーム脂質２２：６－ビス［モノアシルグリセロール］ホスフェート（ＢＭＰ）を減少させるための方法であって、それを必要とする対象に、約７０～８００ｍｇ／日の化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩もしくは重水素化類似体を投与することを含む、前記方法を提供する。
【0027】
一態様では、ＢＭＰ（２２：６／２２：６）またはＢＭＰ（２２：６／２２：６）／クレアチニンを２２～８６％または少なくとも４０％減少させる。
【0028】
別の態様では、パーキンソン病を処置するためのＬＲＲＫ２阻害薬の使用であって、前記阻害薬をそれを必要とする対象に、約７０～８００ｍｇ／日で投与し、それが、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩もしくは重水素化類似体である、前記使用を提供する。
【0029】
一態様では、パーキンソン病を処置するための医薬の製造におけるＬＲＲＫ２阻害薬の使用であって、前記阻害薬をそれを必要とする対象に、約７０～８００ｍｇ／日で投与し、それが、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩もしくは重水素化類似体である、前記使用を提供する。
【0030】
別の態様では、患者試料におけるリン酸化Ｓ９３５ ＬＲＲＫ２（ｐＳ９３５）、リン酸化ｒａｓ関連タンパク質Ｒａｂ１０（ｐＲａｂ１０）またはリソソーム脂質２：６－ビス［モノアシルグリセロール］ホスフェート（ＢＭＰ）の減少の検出において、減少を検出することにより処置を評価する方法を提供する。
【0031】
一態様では、本明細書において提供される処置方法に対する対象の応答をモニタリングするための方法であって、（ａ）約７０～８００ｍｇ／日の化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩もしくは重水素化類似体で処置された対象からの試料中の１種または複数のｐＳ９３５、ｐＲａｂ１０及び／またはＢＭＰ種の量を測定すること；（ｂ）（ａ）において測定された１種または複数のｐＳ９３５、ｐＲａｂ１０及び／またはＢＭＰ種と、１つまたは複数の参照値との間の量の差を比較すること；ならびに（ｃ）前記比較から、前記化合物、医薬組成物、またはその投薬レジメンが、パーキンソン病を処置するために、１種または複数のｐＳ９３５、ｐＲａｂ１０及び／またはＢＭＰ種のレベルを改善したかどうかを決定することを含む、前記方法を提供する。
【0032】
別の態様では、前記方法はさらに、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩もしくは重水素化類似体の投薬量もしくは投薬頻度、または患者に投与される治療経過を変更することを含む。
【0033】
まだ他の態様では、本発明は、７０～８００ｍｇの化合物Ｉ、
またはその薬学的に許容される塩もしくは重水素化類似体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
【化3】
【0034】
別の態様では、本発明は、約７０～２２５ｍｇの化合物Ｉを含む医薬組成物に関する。
【0035】
さらに他の態様では、本発明は、１日あたり約２２５ｍｇまたは１日あたり最高８００ｍｇを投与するために好適な化合物Ｉの医薬組成物に関する。
【0036】
さらに他の態様では、本発明は、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３００ｍｇ、または約４００ｍｇの化合物Ｉを含む医薬組成物に関する。
【0037】
別の態様では、本発明は、経口投与に好適な化合物Ｉの医薬組成物に関する。
【0038】
他の態様では、本発明は、１日１回、２回または３回の投与に好適な化合物Ｉの医薬組成物に関する。
【0039】
本発明の特徴及び利点は、添付の図面において図示されているとおり、本発明の好ましい実施形態の次のより特定の説明から明らかになるであろうし、その図面において、同様の参照文字は、異なる図面を通じて同じ部分を指す。図面は必ずしも縮尺どおりではなく、むしろ、本発明の原理の説明が重視されている。
【0040】
本特許または出願書類は、カラーで作成された少なくとも１つの図面を含む。カラー図面（複数可）を含むこの特許または特許出願公開公報のコピーは、請求して必要な料金を支払うことで官庁により提供される。
【図面の簡単な説明】
【0041】
【図1】ＬＲＲＫ２の提案される作用機序を示しており、パーキンソン病細胞とＬＲＲＫ２阻害薬処置細胞とを比較している。ａＳｙｎ＝α－シヌクレイン；ＧＢＡ＝β－グルコセロブロシダーゼ；ＬＲＲＫ２＝ロイシンリッチリピートキナーゼ２；Ｒａｂｓ＝Ｒａｂ ＧＴＰアーゼ。
【図2】第１相研究設計を示している。この二重盲検、プラセボ対照第１相研究は、健康なボランティアにおける単回投与漸増（ＳＡＤ）ならびに１０日間、１４日間、及び２８日間反復投与漸増（ＭＡＤ）部分を含んだ。ＢＩＤ＝１日２回；ＰＢＯ＝プラセボ；ＱＤ＝１日１回。
【図3】第１ｂ相研究設計を示している。この研究は、パーキンソン病患者において１日１回投与される２８日間投与を伴う二重盲検、プラセボ対照、平行設計第１ｂ相研究であった。
【図4A】第１相研究における標的エンゲージメントを示している。ＢＬ＝基線；ＩＱＲ＝四分位範囲；ＭＡＤ＝反復投与漸増。全血ｐＳ９３５の減少パーセントを示している（基線から１０日目まで）。略語：ＩＱＲ＝四分位範囲；ｐＳ９３５ ＬＲＲＫ２＝ロイシンリッチリピートキナーゼ２セリン９３５リン酸化；ＱＤ＝１日１回；ＢＩＤ－１日２回。
【図4B】第１相研究における標的エンゲージメントを示している。ＢＬ＝基線；ＩＱＲ＝四分位範囲；ＭＡＤ＝反復投与漸増。全血ｐＳ９３５の減少パーセントを示している（基線から１４日目まで）。略語：ＩＱＲ＝四分位範囲；ｐＳ９３５ ＬＲＲＫ２＝ロイシンリッチリピートキナーゼ２セリン９３５リン酸化；ＱＤ＝１日１回；ＢＩＤ－１日２回。
【図5A】第１相研究における経路エンゲージメントを示している。ＰＢＭＣからのｐＲａｂ１０の減少パーセントを示している（基線から１０日目まで）。
【図5B】第１相研究における経路エンゲージメントを示している。ＰＢＭＣからのｐＲａｂ１０の減少パーセントを示している（基線から１４日目まで）。
【図6A】第１ｂ相研究における標的及び経路エンゲージメントを示している。全血ｐＳ９３５の減少パーセントを示している（基線から２８日目まで）。
【図6B】第１ｂ相研究における標的及び経路エンゲージメントを示している。ＰＢＭＣからのｐＲａｂ１０の減少パーセントを示している（基線から２８日目まで）。
【図7A】化合物Ｉを用いる第１／１ｂ相研究におけるリソソームエンゲージメントを示している。第Ｉ相の健康なボランティア（パートＢ、Ｄ、及びＥ ＭＡＤコホート）におけるＢＭＰ（２２：６／２２：６）の減少パーセントを示している（基線から１０日目まで［パートＢ］、２８日目まで［パートＤ］、及び１４日目まで［パートＥ］）。ＢＭＰ濃度は、クレアチニン濃度に対して正規化された（ｎｇ／ｍｇ）。
【図7B】化合物Ｉを用いる第１／１ｂ相研究におけるリソソームエンゲージメントを示している。パーキンソン病を有する第１ｂ相患者における尿中ＢＭＰ（２２：６／２２：６）／クレアチニンの減少パーセントを示している（基線から１０日目まで［パートＢ］、２８日目まで［［パートＤ］、及び１４日目まで［パートＥ］）。ＢＭＰ濃度は、クレアチニン濃度に対して正規化された（ｎｇ／ｍｇ）。
【図8】第１ｂ相研究におけるパーキンソン病を有する患者の人口統計及び臨床的特徴を示している。Ｈ＆Ｙ、Ｈｏｅｈｎ ａｎｄ Ｙａｈｒ；ＭＤＳ－ＵＤＰＲＳ ＩＩＩ、国際運動障害学会－統一パーキンソン病評価尺度；ＭＡＯ－Ｂ、モノアミンオキシダーゼ；ＰＤ、パーキンソン病；ＱＤ、１日１回。
【図9】健康なボランティアにおける第１相研究でのＭＡＤコホートで治療下で発現した有害事象を示している。＊処置関連には（頻度の順で）：処置痛、処置頭痛、処置後合併症、穿刺部位疼痛、穿刺部位掻痒（ｐｕｒｉｔｉｓ）、穿刺部位疼痛、カテーテル部位疼痛、処置後不快感、医療用具皮膚炎、カテーテル部位紅斑が含まれる。処置アームあたり２人以上の対象における１つ以上のＴＥＡＥの別の分析には、上に列挙されていない次の追加のＴＥＡＥが含まれる：耳痛（ｎ＝２；１０５ｍｇ ＱＤ １０日間コホート）；鼻咽頭炎（ｎ＝２；２２５ｍｇ ＱＤ ２８日間コホート）；無症候性ＣＯＶＩＤ－１９（ｎ＝２；４００ｍｇ ＢＩＤ １４日間コホート）；傾眠（ｎ＝２；２５０ｍｇ ＢＩＤ １４日間コホート）。２人の対象が、腰椎穿刺と関連する失神性めまいも経験した（１５０及び２２５ｍｇ ＱＤ ２８日間コホートでそれぞれ１人）。
【図10】パーキンソン病患者における第１ｂ相研究で治療下で発現した有害事象を示している。ＧＥＲＤ、食道胃食道逆流疾患；ＴＥＡＥ、治療下で発現した有害事象。ａ処置関連には（頻度の順で）：処置痛、処置後挫傷、処置後血腫、及び処置頭痛；ｂ同じ２人の患者において起こった低血圧及び起立性低血圧が含まれる。
【発明を実施するための形態】
【0042】
定義
別段に定義されていない限り、本明細書において使用されるすべての技術及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者が共通して理解するのと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと同様か、または同等な任意の方法及び物質を本発明の実施または試験において使用することができるが、好ましい方法及び物質を記載する。概して、細胞及び分子バイオロジーならびに化学作用と関連して、及びその技術において利用される命名法は、周知のものであり、当技術分野で共通して使用される。具体的に定義されていないある特定の実験技術は一般に、当技術分野で周知の慣用の方法に従って、かつ本明細書を通じて引用及び論述される様々な一般的で、より具体的な参照文献に記載されているとおりに行われる。明確であることを目的として、次の用語を下記で定義する。
別段に定義されていない限り、本明細書において使用されるすべての技術及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者が共通して理解するのと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと同様か、または同等な任意の方法及び物質を本発明の実施または試験において使用することができるが、好ましい方法及び物質を記載する。概して、細胞及び分子バイオロジーならびに化学作用と関連して、及びその技術において利用される命名法は、周知のものであり、当技術分野で共通して使用される。具体的に定義されていないある特定の実験技術は一般に、当技術分野で周知の慣用の方法に従って、かつ本明細書を通じて引用及び論述される様々な一般的で、より具体的な参照文献に記載されているとおりに行われる。明確であることを目的として、次の用語を下記で定義する。
【0043】
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」という言葉は、本明細書及び特許請求の範囲において使用される場合、規定の特徴、整数、成分、またはステップの存在を明記することを意図したものであって、１種または複数の他の特徴、整数、成分、ステップ、またはその群の存在または追加を排除するものではない。
【0044】
「処置する」及び「処置」という用語は、目的がリソソーム機能不全障害の増殖、発生または伝播などの不所望の生理学的変化または障害を予防する、または遅らせる（減らす）ことである、治療的処置及び予防的または防止的措置の両方を指す。本発明の目的では、有利な、または所望の臨床結果には、これに限定されないが、検出可能であるか検出不可能であるかに関わらず、症状の緩和、疾患の程度の低下、病状の安定化（すなわち、悪化しない）、疾患進行の遅延または減速、病状の寛解または緩和、及び寛解（部分的か、または全体的のいずれかに関わらない）が含まれる。「処置」は、処置を受けない場合に予測される生存と比較しての生存の延長も意味し得る。処置を必要とする者には、病態もしくは障害を既に有する者、さらには病態もしくは障害を有し易いもの、または病態または障害を予防すべき者が含まれる。
【0045】
「約」という用語は、値が、値を決定するために使用される方法に固有の誤差変化、または実験に存在する変化を含むことを示している。「約」という用語は、＋／－１０％の変化を指し得る。
【0046】
「量」という用語は、分子、化合物、または作用物質（例えば、ｐＳ９３５、ｐＲａｂ１０またはＢＭＰ分子）のレベルまたは濃度を指す。この用語は、絶対量または濃度、さらには相対量または濃度を含む。一部の実施形態では、（例えば、試料中に）存在する分子、化合物、または作用物質の絶対量または濃度を決定するために、及び／または存在する分子、化合物、または作用物質の相対量または濃度を決定するために対照に対して正規化するために、参照標準（例えば、内部ｐＳ９３５、ｐＲａｂ１０またはＢＭＰ標準）を校正のために使用する。
【0047】
「治療有効量」という語句は、（ｉ）特定の疾患、病態、もしくは障害を処置する、（ｉｉ）特定の疾患、病態、もしくは障害の１つまたは複数の症状を減弱する、寛解する、もしくは除去する、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、病態、もしくは障害の１つもしくは複数の症状の発生を予防する、もしくは遅延させる本発明の化合物の量を意味する。有効性は、例えば、疾患無増悪期間（ＴＴＰ）を評価することにより、及び／または奏功率（ＲＲ）を決定することにより測定することができる。
【0048】
「検出」という用語は、直接的及び間接的検出を含む検出の任意の手段を含む。
【0049】
ＬＲＲＫ２変異またはＢＭＰの量を含むバイオマーカーの状態の「変化」または「調節」は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで生じる場合、（１）生体試料のゲノムＤＮＡまたは逆転写ＰＣＲ産物をシーケンシングして、それにより、１つまたは複数の変異を検出すること；（２）メッセージレベルの定量またはコピー数の評価により遺伝子発現レベルを評価すること；及び（３）免疫組織化学、免疫細胞化学、ＥＬＩＳＡ、または質量分析法によりタンパク質を分析し、それにより、リン酸化またはユビキチン化などのタンパク質の分解、安定化、または翻訳後修飾を検出することを含む、薬力学の立証において一般に用いられる１つまたは複数の方法を使用する生体試料の分析により検出される。
【0050】
「対象」という用語には、これに限定されないが、ヒト、マウス、ラット、モルモット、サル、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ及びヒツジが含まれる。一部の実施形態では、対象はヒトである。
【0051】
「任意選択の」または「任意選択で」という用語は、その後に記載される事象または状況が起こっても、または起こらなくてもよいこと、ならびにその記載が前記の事象または状況が起こる場合及び起こらない場合を含むことを意味する。
【0052】
「添付文書」という用語は、治療用製品の市販パッケージに習慣的に含まれる、適応症、使用法、投薬量、投与、禁忌及び／またはそのような治療用製品の使用に関する警告についての情報を含む指示書を指すために使用される。
【0053】
本明細書において示されるいずれの化合物または構造も、化合物の未標識の形態、さらには同位体標識された形態を表すことが意図されている。同位体標識化合物は、１個または複数の原子が、選択された原子原子質量または質量数を有する原子により置き換えられていることを除いて、本明細書に図示された構造を有する。開示されている化合物に組み込まれ得る同位体の例には、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ及び１２５Ｉなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体が含まれる。本開示の様々な同位体標識化合物、例えば、３Ｈ、１３Ｃ及び１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているもの。そのような同位体標識化合物は、代謝研究、反応速度研究、薬物もしくは基質組織分布アッセイを含む陽電子放射型断層撮影法（ＰＥＴ）または単光子放射型コンピューター断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）などの検出またはイメージング技術において、または患者の放射線処置において有用であり得る。
【0054】
本開示は、炭素原子に結合している１～ｎ個の水素がジュウテリウムにより置き換えられていて、ｎが分子中の水素の数である、本明細書に記載の化合物の「重水素化類似体」も含む。そのような化合物は、代謝に対して増大した抵抗性を示し、したがって、哺乳類、特にヒトに投与される場合にいずれかの化合物の半減期を増大させるために有用である。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ，“Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，” Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．５（１２）：５２４－５２７（１９８４）を参照されたい。そのような化合物は、当技術分野で周知の手段により、例えば、１個または複数の水素がジュウテリウムにより置き換えられている出発物質を用いることにより合成される。
【0055】
本開示のジュウテリウム標識または置換された治療用化合物は、分布、代謝及び排出（ＡＤＭＥ）に関連して、改善されたＤＭＰＫ（薬物代謝及び薬物動態）特性を有し得る。ジュウテリウムなどの重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば、増大したｉｎ ｖｉｖｏ半減期、減少した投薬量要求及び／または治療指数の改善から生じる、ある特定の治療上の利点をもたらし得る。１８Ｆ、３Ｈ、１１Ｃ標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴまたは他のイメージング研究のために有用であり得る。本開示の同位体標識化合物は一般に、容易に利用可能な同位体標識試薬を非同位体標識試薬の代わりに用いることにより下記のスキームにおいて、または実施例及び調製例において開示される手順を実施することにより調製することができる。この文脈におけるジュウテリウムは、本明細書に記載の化合物中の置換基としてみなされると理解される。
【0056】
そのような重い同位体、具体的にはジュウテリウムの濃度は、同位体濃縮係数により定義され得る。本開示の化合物において、特定の同位体として具体的に指定されていない任意の原子は、その原子の任意の安定同位体を表すことが意図されている。別段に述べられていない限り、ある位置が「Ｈ」または「水素」と具体的に指定されている場合、その位置は、その天然存在度の同位体組成で水素を有すると理解される。したがって、本開示の化合物では、ジュウテリウム（Ｄ）と具体的に指定された任意の原子は、ジュウテリウムを表すことが意図されている。
【0057】
多くの場合に、本開示の化合物は、アミノ及び／またはカルボキシル基またはそれらと同様の基の存在により、酸及び／または塩基塩を形成し得る。
【0058】
本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩も提供する。「薬学的に許容される」または「生理学的に許容される」は、獣医学的またはヒト薬学的使用のために好適である医薬組成物の調製において有用である化合物、塩、組成物、剤形及び他の物質を指す。
【0059】
本明細書で使用される場合の「薬学的に許容される塩」という語句は、本発明の化合物の薬学的に許容される有機または無機塩を指す。例示的な塩には、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、過クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩「メシル酸塩」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩（すなわち、１，１’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩）が含まれるが、これらに限定されない。他の塩には、上記のコフォーマーなどの酸塩が含まれる。薬学的に許容される塩は、酢酸イオン、コハク酸イオンまたは他の対イオンなどの別の分子の包含を伴ってもよい。対イオンは、親化合物上の電荷を安定化させる任意の有機または無機部分であってよい。さらに、薬学的に許容される塩は、その構造内に１個よりも多い荷電原子を有してもよい。複数の荷電原子が薬学的に許容される塩の一部である事例は、複数の対イオンを有することができる。したがって、薬学的に許容される塩は、１個または複数の荷電原子及び／または１個または複数の対イオンを有することができる。
【0060】
所望の薬学的に許容される塩は、当技術分野で利用可能な任意の好適な方法により調製することができる。例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、及び同様のものなどの無機酸での、または酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、グルクロン酸もしくはガラクツロン酸などのピラノシジル酸、クエン酸もしくは酒石酸などのアルファヒドロキシ酸、アスパラギン酸もしくはグルタミン酸などのアミノ酸、安息香酸もしくはケイ皮酸などの芳香族酸、ｐ－トルエンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸などのスルホン酸、または同様のものなどの有機酸での遊離塩基の処理。塩基性医薬化合物からの薬学的に有用であるか、または許容される塩の形成に好適と一般に判断される酸は、例えば、Ｓｔａｈｌ ＰＨ，Ｗｅｒｍｕｔｈ ＣＧ，ｅｄｉｔｏｒｓ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ；Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ，２ｎｄ Ｒｅｖｉｓｉｏｎ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）．２０１２，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１ １９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３ ２０１ ２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ ｅｄ．，（１９９５）Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ ＰＡにより；及びＴｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．、そのウェブサイト）において論述されている。これらの開示は参照により本明細書に援用される。
【0061】
「薬学的に許容される」という語句は、その物質または組成物が、製剤を構成する他の成分、及び／またはそれで処置される哺乳類と化学的及び／または毒物学的に適合性でなければならないことを示している。
【0062】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される添加剤」または「添加剤」には、あらゆるすべての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤ならびに同様のものが含まれる。薬学的活性物質のためのそのような媒体及び薬剤の使用は当技術分野で周知である。任意の従来の媒体または薬剤が活性成分と非適合性でない限り、治療用組成物におけるその使用が企図される。補足の活性成分を組成物に組み込むこともできる。
【0063】
ＬＲＲＫ２活性の標的及び経路バイオマーカー
リソソーム機能不全は、ＰＤの既知の遺伝的駆動因子を伴う、及び伴わない患者におけるパーキンソン病（ＰＤ）の中心的な病態生理である。ＬＲＲＫ２キナーゼ活性の上昇は、リソソーム機能を損ない、家族性ＰＤを駆動する。ＬＲＲＫ２阻害は、正常なリソソーム機能を回復させ、（ＰＤ）モデルにおいて毒性を減少させ得る。ＬＲＲＫ２の阻害は、特発性ＰＤを含むＰＤの多くの形態について治療上有利なアプローチであり得る。ＬＲＲＫ２疾患を引き起こす変異はキナーゼ活性を上昇させる。
リソソーム機能不全は、ＰＤの既知の遺伝的駆動因子を伴う、及び伴わない患者におけるパーキンソン病（ＰＤ）の中心的な病態生理である。ＬＲＲＫ２キナーゼ活性の上昇は、リソソーム機能を損ない、家族性ＰＤを駆動する。ＬＲＲＫ２阻害は、正常なリソソーム機能を回復させ、（ＰＤ）モデルにおいて毒性を減少させ得る。ＬＲＲＫ２の阻害は、特発性ＰＤを含むＰＤの多くの形態について治療上有利なアプローチであり得る。ＬＲＲＫ２疾患を引き起こす変異はキナーゼ活性を上昇させる。
【0064】
ＬＲＲＫ２依存性リソソーム機能のレベルは、（例えば、試料、細胞、組織、及び／または対象における）リン酸化ＬＲＲＫ２（ｐＳ９３５）、リン酸化ｒａｓ関連タンパク質Ｒａｂ１０（ｐＲａｂ１０）、またはビス（モノアシルグリセロ）ホスフェート（ＢＭＰ）の存在量を測定することにより決定することができる。
【0065】
ＢＭＰ
ＢＭＰは、下式：
を有する、（例えば、リソソーム内に通常存在するｐＨで）負の電荷をもつグリセロリン脂質である。
ＢＭＰは、下式：
【化4】
【0066】
ＢＭＰ分子は２本の脂肪酸側鎖を含む。上式中のＲ及びＲ’は、それぞれ１４、１６、１８、２０、または２２個の炭素原子を典型的に含有する独立に選択される飽和または不飽和脂肪族鎖を表す。脂肪酸側鎖が不飽和である場合、それは１、２、３、４、５、６、またはそれ以上の炭素－炭素二重結合を含有し得る。さらに、ＢＭＰ分子は１または２個のアルキルエーテル置換基を含有し得て、その際、一方または両方の脂肪酸側鎖のカルボニル酸素が２個の水素原子で置き換えられる。
【0067】
特定のＢＭＰ種を記載するために本明細書において使用される命名法は、２本の脂肪酸側鎖を有する種を指し、その際、その脂肪酸側鎖の構造は、ＢＭＰ形式でカッコ内に示される（例えば、ＢＭＰ（１８：１＿１８：１））。数詞は「脂肪酸炭素原子の数：二重結合の数」の標準的な脂肪酸表記形式に従う。「ｅ－」という接頭辞は、脂肪酸側鎖のカルボニル酸素が２個の水素原子で置き換えられているアルキルエーテル置換基の存在を示すために使用される。例えば、「ＢＭＰ（１６：０ｅ＿１８：０）」中の「ｅ」は、１６個の炭素原子を有する側鎖がアルキルエーテル置換基であるであることを示している。
【0068】
ＢＭＰは、他のグリセロリン脂質においては観察されないｓｎ－１；ｓｎ－１’構造配置（すなわち、リン酸結合グリセロール炭素に基づく）を有することにおいて希少である。ＢＭＰの合成は、いくつかのアシル化及びジアシル化ステップを伴い、かつグリセロール骨格を再配向して、珍しい構造配置をもたらすトランスアシラーゼ活性を伴う。ｓｎ－１；ｓｎ－１’配置が、多くのホスホリパーゼによる切断に対するＢＭＰの抵抗性と、後期エンドソーム及びリソソームにおけるその安定性に寄与すると考えられる。ＢＭＰは、多くの種々の細胞型では少量で見い出されるが、マクロファージ、さらには肝臓及び他の組織種のリソソームでは、ＢＭＰ含有量は有意に高い。
【0069】
消化性オルガネラとしてのそれらの機能と一致して、リソソームは大量の加水分解酵素を酸性ｐＨ（すなわち、約４．６～約５のｐＨ）で含有する。様々な細胞成分及び外来抗原が、取り込み及びリソソームへの送達のために細胞表面上の受容体により捕捉される。細胞内で、マンノース－６－リン酸受容体などの受容体が加水分解酵素に結合して、それを生合成経路からリソソームへと向ける。捕捉された分子は、エンドソームとして公知のオルガネラの中間異種セット（ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓ ｓｅｔ）を通過し、それらは、ヒドロラーゼ及び他の物質がリソソームに向けられる前に受容体をリサイクルする選別ステーションとして機能する。そこで、ヒドロラーゼは活性化されて、望ましくない物質は消化される。特に、成熟または「後期」エンドソーム及びリソソームの内膜は大量のＢＭＰを含有する。
【0070】
リソソームｐＨで負の電荷をもっているので、ＢＭＰは、酸性ｐＨで正の電荷をもち、活性化のために水－脂質界面を必要とする管腔酸性ヒドロラーゼとドッキングし得る。こうして結合することにより、ＢＭＰは、酸性スフィンゴミエリナーゼ、酸性セラミダーゼ、酸性ホスホリパーゼＡ２、ならびにトリアシルグリセロール及びコレステロールエステルを加水分解する能力を有する酸性リパーゼを含むいくつかのリソソーム脂質分解酵素を刺激し得る。
【0071】
エンドソーム膜は、リソソーム膜の延長であり、これらは、物質を選別し、リサイクルして形質膜及び小胞体に戻すように機能する。したがって、肝臓に内在化されている低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）は後期エンドソームに達し、そこで、成分のコレステロールエステルは酸性コレステロールエステルヒドロラーゼにより加水分解される。後期エンドソーム内に含まれるＢＭＰリッチな膜の特徴的なネットワークは、遊離コレステロールのための収集及び再分配ポイントとして作用することによりコレステロール輸送を調節するコレステロールホメオスターシスの重要な要素である。例えば、リソソーム膜を抗ＢＭＰ抗体と共にインキュベートすると、かなりの量のコレステロールが蓄積する。
【0072】
本開示の方法の一部の実施形態では、単一のＢＭＰ種の存在量を測定する。一部の実施形態では、２種またはそれ以上のＢＭＰ種の存在量を測定する。一部の実施形態では、少なくとも２、３、４、５、またはそれ以上のＢＭＰ種の存在量を測定する。２種またはそれ以上のＢＭＰ種の存在量を測定する場合、異なるＢＭＰ種のいずれの組合せも使用することができる。
【0073】
場合によっては、相互に比較すると、例えば、細胞ベースの試料（例えば、培養細胞）対 組織ベースまたは血液試料などで、１種類の試料において、１種または複数のＢＭＰ種が示差的に（例えば、より多い、またはより少ない存在量で）発現されることがある。したがって、一部の実施形態では、１種または複数のＢＭＰ種の選択（すなわち、存在量の測定のために）は試料の種類に依存する。一部の実施形態では、例えば、試料（例えば、検査試料及び／または参照試料）が骨髄由来マクロファージ（ＢＭＤＭ）である場合には、１種または複数のＢＭＰ種は、ＢＭＰ（１８：１＿１８：１）を含む。他の実施形態では、例えば、試料が組織（例えば、脳組織、肝臓組織）もしくは血漿、尿、またはＣＳＦを含む場合には、１種または複数のＢＭＰ種はＢＭＰ（２２：６＿２２：６）を含む、
【0074】
一部の実施形態では、内部ＢＭＰ標準（例えば、ＢＭＰ（１４：０＿１４：０））を、試料中の１種または複数のＢＭＰ種の存在量を測定するために、及び／または参照値を決定するために（例えば、参照試料中の１種または複数のＢＭＰ種の存在量を測定するために）使用する。例えば、試料中に存在する１種または複数のＢＭＰ種の量を決定することができるように、内部ＢＭＰ標準の既知の量を試料（例えば、検査試料及び／または参照試料）に添加して、校正点として役立てることができる。一部の実施形態では、試料からのＢＭＰの抽出または単離において使用される試薬（例えば、メタノール）を内部ＢＭＰ標準で「スパイク」する。典型的には、内部ＢＭＰ標準は、対象において天然には生じないものとなる。
【0075】
典型的には、検査試料中の１種または複数のＢＭＰ種のそれぞれの存在量を１種または複数の参照値（例えば、対応する参照値）と比較する。一部の実施形態では、処置の前に、及び処置後の１つまたは複数の時点で、ＢＭＰ値を測定する。より遅い時点で取られた存在量の値を処置前の値と、さらには健康な、または罹患した対照のものなどの対照値と比較して、対象がどのように治療に応答しているかを決定することができる。１つまたは複数の参照値は、検査試料の細胞、組織、または液体に対応する異なる細胞、組織、または液体からのものであってもよい。
【0076】
一部の実施形態では、参照値は、参照試料で測定された１つまたは複数のＢＭＰ種の存在量である。参照値は、測定された存在量の値（例えば、参照試料において測定された存在量の値）であり得るか、または測定された存在量の値に由来するか、そこから外挿され得る。一部の実施形態では、例えば、参照値が多数の試料または対象の集団から得られる場合、参照値は値の範囲である。さらに、参照値は、標準偏差または標準誤差を伴うか、もしくは伴わない単一の値（例えば、測定される存在量の値、平均値、または中央値）または値の範囲として表され得る。
【0077】
一部の実施形態では、対象が処置された後に、第１の検査試料及び第２の検査試料の両方を対象（例えば、標的対象）から得る。すなわち、第１の検査試料を対象から、処置中に、第２の検査試料よりも早い時点で得る。一部の実施形態では、第１の検査試料を、対象がＬＲＲＫ２阻害薬でパーキンソン病について処置される前に得て、第２の検査試料を、対象がＬＲＲＫ２阻害薬でその障害について処置された後に得る（すなわち、処置後検査試料）。一部の実施形態では、１つよりも多い（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、またはそれ以上）処置前及び／または処置後検査試料を対象から得る。さらに、得られる処置前及び処置後検査試料の数は同じである必要はない。
【0078】
ジ－ドコサヘキサエノイル（２２：６）ビス（モノアシルグリセロール）ホスフェート（ジ－２２：６－ＢＭＰ）は、リソソーム機能及び機能不全のＬＲＲＫ２依存性指標であり（Ｆｕｊｉ ｅｔ ａｌ．２０１５；Ｌｉｕ，Ｎ．ｅｔ ａｌ，（２０１４）Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ａｐｐｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２７９：４６７－４７６；ＵＳ ８３１３９４９）、構造：
を有し、１－（（（１－（（（４Ｅ，７Ｅ，１０Ｅ，１３Ｅ，１６Ｅ，１９Ｅ）－ドコサ－４，７，１０，１３，１６，１９－ヘキサエノイル）オキシ）－２－ヒドロキシエトキシ）（ｌ１－オキシダネイル）ホスホリル）オキシ）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル（４Ｅ，７Ｅ，１０Ｅ，１３Ｅ，１６Ｅ，１９Ｅ）－ドコサ－４，７，１０，１３，１６，１９－ヘキサエノエートと名付けられている。グリセロリン酸脂質の一群は、急速なアシル遊走を受けやすく、リン酸エステル交換及び立体中心のラセミ化をもたらす。
【化5】
【0079】
ｐＲａｂ１０
ロイシンリッチリピートキナーゼ２（ＬＲＲＫ２）をコードする遺伝子の変異は、パーキンソン病（ＰＤ）の家族性及び非家族性（散発性）形態の両方において見い出される。変異１１１２２Ｖ、Ｎｌ４３７Ｈ、Ｒｌ４４１Ｃ／Ｇ／Ｈ、ＲＩ ７２８Ｈ、Ｒｌ６２８Ｐ、Ｙｌ６９９Ｃ、Ｇ２０１９Ｓ、１２０２０Ｔ、Ｔ２０３１Ｓ、及びＧ２３８５Ｒを含むいくつかの異なる変異が、病原性変異として同定されており、ＬＲＲＫ２における他の変異は、ＰＤへの罹患性と関連している。ＬＲＲＫ２における既知の病原性変異の少なくとも一部は、そのキナーゼ活性に影響を及ぼすことが見い出されており、したがって、ＬＲＲＫ２阻害薬がＰＤのための処置として提案されている。
ロイシンリッチリピートキナーゼ２（ＬＲＲＫ２）をコードする遺伝子の変異は、パーキンソン病（ＰＤ）の家族性及び非家族性（散発性）形態の両方において見い出される。変異１１１２２Ｖ、Ｎｌ４３７Ｈ、Ｒｌ４４１Ｃ／Ｇ／Ｈ、ＲＩ ７２８Ｈ、Ｒｌ６２８Ｐ、Ｙｌ６９９Ｃ、Ｇ２０１９Ｓ、１２０２０Ｔ、Ｔ２０３１Ｓ、及びＧ２３８５Ｒを含むいくつかの異なる変異が、病原性変異として同定されており、ＬＲＲＫ２における他の変異は、ＰＤへの罹患性と関連している。ＬＲＲＫ２における既知の病原性変異の少なくとも一部は、そのキナーゼ活性に影響を及ぼすことが見い出されており、したがって、ＬＲＲＫ２阻害薬がＰＤのための処置として提案されている。
【0080】
Ｒａｂ ＧＴＰアーゼファミリーのメンバーであるＲａｂ１０を含む、いくつかのタンパク質が、ＬＲＲＫ２の考えられる生理学的基質として同定されている。ＬＲＲＫ２及びＲａｂ１０を過剰発現するヒト細胞では、Ｒａｂタンパク質のリン酸化が検出される。さらに、野生型ＬＲＲＫ２と比べて、Ｒａｂ１０のリン酸化の増大が、種々のＰＤ連鎖ＬＲＲＫ２変異体において検出される。ＬＲＲＫ２バリアントの存在下でのＲａｂ１０のリン酸化の増強は、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて病原性バリアントのＬＲＲＫ２キナーゼ活性の上昇が存在することを示唆している。したがって、一部の実施形態では、Ｒａｂ１０のリン酸化は、１１１２２Ｖ、Ｎｌ４３７Ｈ、Ｒｌ４４１Ｃ／Ｇ／Ｈ、ＲＩ ７２８Ｈ、Ｒｌ６２８Ｐ、Ｙｌ６９９Ｃ、Ｇ２０１９Ｓ、Ｉ２０２０Ｔ、Ｔ２０３１ＳまたはＧ２３８５Ｒ変異、及び別の実施形態では、Ｒｌ４４１Ｃ、Ｒｌ４４１Ｇ、Ｙｌ６９９Ｃ、Ｇ２０１９Ｓ、またはＩ２０２０Ｔ変異などのＬＲＲＫ２に病原性変異を有する患者を同定するための有用な臨床マーカーを表す。
【0081】
ヒト末梢血単核細胞などのヒト生体試料において内因性発現するリン酸化Ｒａｂ１０タンパク質に特異的に結合するモノクローナル抗体が生成されている。すべての目的のために全体が参照により本明細書に援用される２０１８年１２月２０日にＷＯ ２０１８／２３２２７８として公開された２０１８年６月１５日出願のＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０３７８０９を参照されたい。対照的に、リン酸化Ｒａｂ１０またはリン酸化Ｒａｂ８ａに対する既知のポリクローナル抗体は、ＬＲＲＫ２阻害薬での処置に応答して、検出可能なリン酸化Ｒａｂ１０の有意な減少を示さない。抗リン酸化Ｒａｂ１０モノクローナル抗体を使用して測定すると、リン酸化Ｒａｂ１０及びリン酸化Ｒａｂ８ａタンパク質のレベルがＬＲＲＫ２阻害薬での処置に応じて用量依存的に低下することも見い出されている。
【0082】
ｐＳ９３５
上記のＧ２０１９Ｓ変異は、ＬＲＲＫ２の活性化ループにあり、ＰＤの最も共通する遺伝的原因である。Ｇ２０１９Ｓは、ＬＲＲＫ２キナーゼ活性の上昇の原因となり、毒性をもたらす。ＬＲＲＫ２活性のためのマーカーは、セリン９３５のリン酸化である（ｐＳ９３５）。ｐＳ９３５は、すべての公知のＬＲＲＫ２キナーゼ阻害薬に応答して減少して、したがって、そのための有用なバイオマーカーである。
上記のＧ２０１９Ｓ変異は、ＬＲＲＫ２の活性化ループにあり、ＰＤの最も共通する遺伝的原因である。Ｇ２０１９Ｓは、ＬＲＲＫ２キナーゼ活性の上昇の原因となり、毒性をもたらす。ＬＲＲＫ２活性のためのマーカーは、セリン９３５のリン酸化である（ｐＳ９３５）。ｐＳ９３５は、すべての公知のＬＲＲＫ２キナーゼ阻害薬に応答して減少して、したがって、そのための有用なバイオマーカーである。
【0083】
ＢＭＰ検出技術：一部の実施形態では、質量分析法（ＭＳ）を使用して、本開示の方法により１種または複数のＢＭＰ種の存在量を検出及び／または測定する。質量分析法は、化合物がイオン化され、生じたイオンをそれらの質量電荷比（ｍ／Ｑ、ｍ／ｑ、ｍ／Ｚ、またはｍ／ｚと略される）により選別する確立された技術である。気体、液体、または固体で存在してよい試料（例えば、ＢＭＰ分子を含む）をイオン化し、次いで、生じたイオンを電場及び／または磁場で加速して、それらが質量電荷比により分離されるようにする。イオンは最終的にイオン検出器に衝突して、質量スペクトログラムを生成する。ときには（例えば、分子全体またはインタクトな分子の）既知の質量を検出されたイオンの質量に相関させることにより、及び／または質量スペクトログラムにおいて検出されるパターンの認識により、検出されたイオンの質量電荷比をそれらの相対存在度と一緒に、親化合物を同定するために使用することができる。
【0084】
一部の実施形態では、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を質量分析法と組み合わせて使用する。ＨＰＬＣは、移動相中の分析物を圧力下で固定相、典型的には密に充填されたカラムに押し進めることにより高度な分離をもたらす。ＬＣ／ＭＳの確立された技術において、ＨＰＬＣは分離フロントエンドとして機能し、質量分析法は特性解析バックエンドとして機能する。
【0085】
ｐＲａｂ１０及びｐＳ９３５検出
上でＢＭＰについて論述したとおり、ｐＲａｂ１０及びｐＳ９３５を、ＭＳを使用して検出することもできる。しかしながら、本発明の一実施形態では、下の実施例において記載されているとおり、ｐＲａｂ１０及びｐＳ９３５を、これらの分子について特異的な抗体を使用して検出する。これらの抗体は、イムノアッセイで検出するために使用することができる。そのような市販のアッセイの１つは、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，ＬＬＣ．（ＭＳＤ）（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、Ｍａｒｙｌａｎｄ）により販売されている。
上でＢＭＰについて論述したとおり、ｐＲａｂ１０及びｐＳ９３５を、ＭＳを使用して検出することもできる。しかしながら、本発明の一実施形態では、下の実施例において記載されているとおり、ｐＲａｂ１０及びｐＳ９３５を、これらの分子について特異的な抗体を使用して検出する。これらの抗体は、イムノアッセイで検出するために使用することができる。そのような市販のアッセイの１つは、Ｍｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ，ＬＬＣ．（ＭＳＤ）（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、Ｍａｒｙｌａｎｄ）により販売されている。
【0086】
パーキンソン病を処置するための方法
少なくとも一部はＬＲＲＫ２により媒介される疾患または病態を処置するための方法は、概して米国特許第１０，５９０，１１４号に記載されており、そのような方法において使用するための化合物は、米国特許第９，９３２，３２５号に記載されており、それらは両方とも、すべての目的のためにそれらの全体で参照により本明細書に援用される。
少なくとも一部はＬＲＲＫ２により媒介される疾患または病態を処置するための方法は、概して米国特許第１０，５９０，１１４号に記載されており、そのような方法において使用するための化合物は、米国特許第９，９３２，３２５号に記載されており、それらは両方とも、すべての目的のためにそれらの全体で参照により本明細書に援用される。
【0087】
パーキンソン病を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、約７０～８００ｍｇ／日の、
またはその薬学的に許容される塩もしくは重水素化類似体であるＬＲＲＫ２阻害薬を投与することを含む、前記方法を提供する。
【化6】
【0088】
１日投薬量は、１用量または１日あたり投与される化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩もしくは重水素化類似体の全量として記載され得る。化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩もしくは重水素化類似体の１日投薬量は、約７０～８００ｍｇ、約７０～２２５ｍｇ／日、または約７０～８０ｍｇ／日であり得る。
【0089】
特定の実施形態では、用量は、７０、７５、８０、１０５、１３０、１５０、２２５、２５０、３００または４００ｍｇであり得る。一部の実施形態では、前記化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは重水素化類似体を１日１回（ＱＤ）投与することができる。他の実施形態では、投与は１日２回（ＢＩＤ）である。
【0090】
一部の実施形態では、錠剤形態の、約７５ｍｇの化合物Ｉを含む医薬組成物を提供する。
【0091】
一部の実施形態では、約７５ｍｇの化合物Ｉをそれぞれ含む２個の錠剤を、それを必要とする対象に投与する。一部の実施形態では、約７５ｍｇの化合物Ｉをそれぞれ含む２個の錠剤を、それを必要とする対象に、約１５０ｍｇ／日の全用量で１日１回投与する。
【0092】
一部の実施形態では、約７５ｍｇの化合物Ｉをそれぞれ含む３個の錠剤を、それを必要とする対象に投与する。一部の実施形態では、約７５ｍｇの化合物Ｉをそれぞれ含む３個の錠剤を、それを必要とする対象に、約２２５ｍｇ／日の全用量で１日１回投与する。
【0093】
他の実施形態では、本開示の化合物を、パーキンソン病を処置するための活性を有する追加の薬剤と組み合わせて投与することができる。例えば、一部の実施形態では、化合物を、パーキンソン病を処置するために有用な１種または複数の追加の治療薬と組み合わせて投与する。一部の実施形態では、追加の治療薬は、Ｌ－ドーパ（例えば、Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標））、ドーパミン作動性アゴニスト（例えば、ロピネロール（Ｒｏｐｉｎｅｒｏｌ）またはプラミペキソール）、カテコール－Ｏ－メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害薬（例えば、エンタカポン）、Ｌ－モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害薬（例えば、セレギリンまたはラサギリン）またはドーパミン放出を増加させる薬剤（例えば、ゾニサミド）である。
【0094】
ＬＲＲＫ２阻害薬でパーキンソン病を処置するための方法
一実施形態では、パーキンソン病を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、約７５～２２５ｍｇの化合物Ｉ：
を１日１回投与することを含む、前記方法を提供する。
一実施形態では、パーキンソン病を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、約７５～２２５ｍｇの化合物Ｉ：
【化7】
【0095】
別の実施形態では、パーキンソン病を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、約７５～２２５ｍｇの化合物Ｉ：
またはその薬学的に許容される塩もしくは重水素化類似体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法を提供する。
【化8】
【0096】
パーキンソン病に罹患している対象の全血中のリン酸化Ｓ９３５ ＬＲＲＫ２（ＰＳ９３５）を減少させるための方法
一実施形態では、パーキンソン病に罹患している対象の全血中のリン酸化Ｓ９３５ ＬＲＲＫ２（ＰＳ９３５）を減少させるための方法であって、それを必要とする対象に、約７０～８００ｍｇ／日の化合物Ｉ：
またはその薬学的に許容される塩もしくは重水素化類似体を投与することを含む、前記方法を提供する。
一実施形態では、パーキンソン病に罹患している対象の全血中のリン酸化Ｓ９３５ ＬＲＲＫ２（ＰＳ９３５）を減少させるための方法であって、それを必要とする対象に、約７０～８００ｍｇ／日の化合物Ｉ：
【化9】
【0097】
別の実施形態では、パーキンソン病に罹患している対象の全血中のリン酸化Ｓ９３５ ＬＲＲＫ２（ＰＳ９３５）を減少させるための方法であって、それを必要とする対象に、約７０～８００ｍｇ／日の化合物Ｉ：
またはその薬学的に許容される塩もしくは重水素化類似体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法を提供する。
【化10】
【0098】
パーキンソン病に罹患している対象の末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）中のリン酸化ｒａｓ関連タンパク質ＲＡＢ１０（ＰＲＡＢ１０）を減少させるための方法
一実施形態では、パーキンソン病に罹患している対象の末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）中のリン酸化ｒａｓ関連タンパク質ＲＡＢ１０（ＰＲＡＢ１０）を減少させるための方法であって、それを必要とする対象に、約７０～８００ｍｇ／日の化合物Ｉ：
またはその薬学的に許容される塩もしくは重水素化類似体を投与することを含む、前記方法を提供する。
一実施形態では、パーキンソン病に罹患している対象の末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）中のリン酸化ｒａｓ関連タンパク質ＲＡＢ１０（ＰＲＡＢ１０）を減少させるための方法であって、それを必要とする対象に、約７０～８００ｍｇ／日の化合物Ｉ：
【化11】
【0099】
別の実施形態では、パーキンソン病に罹患している対象の末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）中のリン酸化ｒａｓ関連タンパク質ＲＡＢ１０（ＰＲＡＢ１０）を減少させるための方法であって、それを必要とする対象に、約７０～８００ｍｇ／日の化合物Ｉ：
またはその薬学的に許容される塩もしくは重水素化類似体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法を提供する。
【化12】
【0100】
パーキンソン病に罹患している対象の尿中のリソソーム脂質２２：６－ビス［モノアシルグリセロール］ホスフェート（ＢＭＰ）を減少させるための方法
一実施形態では、パーキンソン病に罹患している対象の尿中のリソソーム脂質２２：６－ビス［モノアシルグリセロール］ホスフェート（ＢＭＰ）を減少させるための方法であって、それを必要とする対象に、約７０～８００ｍｇ／日の化合物Ｉ：
またはその薬学的に許容される塩もしくは重水素化類似体を投与することを含む、前記方法を提供する。
一実施形態では、パーキンソン病に罹患している対象の尿中のリソソーム脂質２２：６－ビス［モノアシルグリセロール］ホスフェート（ＢＭＰ）を減少させるための方法であって、それを必要とする対象に、約７０～８００ｍｇ／日の化合物Ｉ：
【化13】
【0101】
別の実施形態では、パーキンソン病に罹患している対象の尿中のリソソーム脂質２２：６－ビス［モノアシルグリセロール］ホスフェート（ＢＭＰ）を減少させるための方法であって、それを必要とする対象に、約７０～８００ｍｇ／日の化合物Ｉ：
またはその薬学的に許容される塩もしくは重水素化類似体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を投与することを含む、前記方法を提供する。
【化14】
【0102】
パーキンソン病を処置するためのＬＲＲＫ２阻害薬の使用
パーキンソン病を処置するためのＬＲＲＫ２阻害薬の使用であって、阻害薬をそれを必要とする対象に、約７０～８００ｍｇ／日で投与し、それが、
またはその薬学的に許容される塩もしくは重水素化類似体である、前記使用を提供する。
パーキンソン病を処置するためのＬＲＲＫ２阻害薬の使用であって、阻害薬をそれを必要とする対象に、約７０～８００ｍｇ／日で投与し、それが、
【化15】
【0103】
パーキンソン病を処置するための医薬の製造におけるＬＲＲＫ２阻害薬の使用
パーキンソン病を処置するための医薬の製造におけるＬＲＲＫ２阻害薬の使用であって、阻害薬を、それを必要とする対象に、約７０～８００ｍｇ／日で投与し、それが、
またはその薬学的に許容される塩もしくは重水素化類似体である、前記使用を提供する。
パーキンソン病を処置するための医薬の製造におけるＬＲＲＫ２阻害薬の使用であって、阻害薬を、それを必要とする対象に、約７０～８００ｍｇ／日で投与し、それが、
【化16】
【0104】
ＬＲＲＫ２阻害薬化合物に対する応答をモニタリングするための方法
本明細書において提供される処置方法に対する対象の応答をモニタリングするための方法であって：
（ａ）検査試料または対象が約７０～８００ｍｇ／日の化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩もしくは重水素化類似体で処置されている、パーキンソン病を有する対象からの検査試料中の１種または複数のｐＳ９３５、ｐＲａｂ１０及び／またはＢＭＰ種の量を測定すること；
（ｂ）（ａ）において測定された１種または複数のＢＭＰ種と、１種または複数の参照値との間の量の差を比較すること；及び
（ｃ）前記比較から、前記ＬＲＲＫ２阻害薬化合物もしくはその医薬組成物、またはその投薬レジメンが、パーキンソン病を処置するために、１種または複数のＢＭＰ種のレベルを改善したかどうかを決定すること
を含む、前記方法を提供する。
本明細書において提供される処置方法に対する対象の応答をモニタリングするための方法であって：
（ａ）検査試料または対象が約７０～８００ｍｇ／日の化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩もしくは重水素化類似体で処置されている、パーキンソン病を有する対象からの検査試料中の１種または複数のｐＳ９３５、ｐＲａｂ１０及び／またはＢＭＰ種の量を測定すること；
（ｂ）（ａ）において測定された１種または複数のＢＭＰ種と、１種または複数の参照値との間の量の差を比較すること；及び
（ｃ）前記比較から、前記ＬＲＲＫ２阻害薬化合物もしくはその医薬組成物、またはその投薬レジメンが、パーキンソン病を処置するために、１種または複数のＢＭＰ種のレベルを改善したかどうかを決定すること
を含む、前記方法を提供する。
【0105】
一実施形態では、方法はさらに、
（ｄ）化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩もしくは重水素化類似体を検査試料または対象に投与する量または頻度を維持することまたは調節すること；及び
（ｅ）前記化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは重水素化類似体を検査試料に、または対象に投与すること
を含む。
（ｄ）化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩もしくは重水素化類似体を検査試料または対象に投与する量または頻度を維持することまたは調節すること；及び
（ｅ）前記化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは重水素化類似体を検査試料に、または対象に投与すること
を含む。
【0106】
例示的な一実施形態では、１種または複数ＢＭＰ種はＢＭＰ（２２：６＿２２：６）を含む。
【0107】
例示的な一実施形態では、ＬＲＲＫ２阻害薬は、化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩もしくは重水素化類似体である。
【0108】
例示的な一実施形態では、１種または複数のＢＭＰ種はＢＭＰ（２２：６＿２２：６）を含む。
【0109】
上記の方法の例示的な実施形態では、参照値を、参照対象または参照対象の集団から得られた参照試料で測定する。
【0110】
上記の方法の例示的な実施形態では、参照対象または参照対象の集団は健康な対照である。
【0111】
上記の方法の例示的な実施形態では、参照対象または参照対象の集団は、リソソーム機能不全障害またはｐＳ９３５、ｐＲａｂ１０もしくはＢＭＰのレベルの低下を有さない。
【0112】
上記の方法の例示的な実施形態では、パーキンソン病を有するか、有するリスクがある対象は、健康な対照またはパーキンソン病に関連のない対照と比較して、骨髄由来マクロファージにおいてｐＳ９３５、ｐＲａｂ１０またはＢＭＰ種のレベルの上昇を有する。
【0113】
上記の方法の例示的な実施形態では、パーキンソン病を有するか、有するリスクがある対象は、健康な対照またはパーキンソン病に関連のない対照と比較して、肝臓、脳、脳脊髄液、血漿、または尿においてｐＳ９３５、ｐＲａｂ１０またはＢＭＰ種のレベルの低下を有する。
【0114】
上記の方法の例示的な実施形態では、パーキンソン病を有するか、有するリスクがある対象の検査試料におけるｐＳ９３５、ｐＲａｂ１０またはＢＭＰ種の量は、健康な対照またはパーキンソン病に関連のない対照などの対照の参照値と比較して、少なくとも約１．２倍、１．５倍、または２倍の差を有する。
【0115】
上記の方法の例示的な実施形態では、パーキンソン病を有するか、有するリスクがある対象の検査試料におけるｐＳ９３５、ｐＲａｂ１０またはＢＭＰ種の量は、健康な対照またはリソソーム機能不全障害に関連のない対照などの対照の参照値と比較して、約１．２倍から約４倍の差である。
【0116】
上記の方法の例示的な実施形態では、参照値は、処置前のｐＳ９３５、ｐＲａｂ１０またはＢＭＰ種の値である。
【0117】
上記の方法の例示的な実施形態では、ｐＳ９３５、ｐＲａｂ１０またはＢＭＰ種のレベルの低下は、健康な対照またはリソソーム機能不全障害と関連のない対照などの対照の参照値と比べて、処置前のｐＳ９３５、ｐＲａｂ１０またはＢＭＰ種のレベルを超える改善である。
【0118】
上記の方法の例示的な実施形態では、ｐＳ９３５、ｐＲａｂ１０またはＢＭＰ種のレベルの低下は、対照と比較して、５％～９０％、好ましくは約５０～７０％、約５０％超、または約７０％超の差を有する。
【0119】
上記の方法の例示的な実施形態では、検査もしくは参照試料または１種もしくは複数の参照値は、細胞、組織、全血、血漿、血清、脳脊髄液、間質液、痰、尿、リンパ、またはそれらの組合せを含むか、またはそれらに関する。
【0120】
上記の方法の例示的な実施形態では、細胞は、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、骨髄由来マクロファージ（ＢＭＤＭ）、網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞、血液細胞、赤血球、白血球、神経細胞、ミクログリア細胞、脳細胞、大脳皮質細胞、脊髄細胞、骨髄細胞、肝臓細胞、腎臓細胞、脾細胞、肺細胞、眼細胞、絨毛膜絨毛細胞、筋細胞、皮膚細胞、線維芽細胞、心臓細胞、リンパ節細胞、またはそれらの組合せである。
【0121】
上記の方法の例示的な実施形態では、細胞は培養細胞である。
【0122】
上記の方法の例示的な実施形態では、組織は、脳組織、大脳皮質組織、脊髄組織、肝臓組織、腎臓組織、筋肉組織、心臓組織、眼組織、網膜組織、リンパ節、骨髄、皮膚組織、血管組織、肺組織、脾臓組織、弁組織、またはそれらの組合せを含む。
【0123】
上記の方法の例示的な実施形態では、検査試料は、エンドソーム、リソソーム、細胞外小胞、エキソソーム、マイクロベシクル、またはそれらの組合せを含む。
【0124】
上記の方法の例示的な実施形態では、１種または複数のｐＳ９３５、ｐＲａｂ１０またはＢＭＰ種は、２種またはそれ以上のｐＳ９３５、ｐＲａｂ１０またはＢＭＰ種を含む。
【0125】
上記の方法の例示的な実施形態では、検査試料は、血漿、尿、脳脊髄液（ＣＳＦ）、及び／または脳または肝臓組織を含み、１種または複数のＢＭＰ種はＢＭＰ（２２：６＿２２：６）を含む。
【0126】
上記の方法の例示的な実施形態では、検査試料は、ＣＳＦまたは尿を含み、１種または複数のＢＭＰ種はＢＭＰ（２２：６＿２２：６）を含む。
【0127】
上記の方法の例示的な実施形態では、１種または複数のｐＳ９３５、ｐＲａｂ１０またはＢＭＰ種の存在量を、液体クロマトグラフィー－質量分析法（ＬＣ－ＭＳ）、液体クロマトグラフィー－タンデム質量分析法（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）、ガスクロマトグラフィー－質量分析法（ＧＣ－ＭＳ）、ガスクロマトグラフィー－タンデム質量分析法（ＧＣ－ＭＳ／ＭＳ）、酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）、またはそれらの組合せを使用して測定する。
【0128】
上記の方法の例示的な実施形態では、１種または複数のｐＳ９３５、ｐＲａｂ１０またはＢＭＰ種の量を測定する場合に、内部ｐＳ９３５、ｐＲａｂ１０またはＢＭＰ標準を使用する。
【0129】
上記の方法の例示的な実施形態では、内部ｐＳ９３５、ｐＲａｂ１０またはＢＭＰ標準は、対象及び／または参照対象または参照対象の集団に天然には存在しないｐＳ９３５、ｐＲａｂ１０またはＢＭＰ種を含む。
【0130】
上記の方法の例示的な実施形態では、内部ＢＭＰ標準はＢＭＰ（１４：０＿１４：０）を含む。
【0131】
上記の方法の例示的な実施形態では、リソソーム機能不全障害は、ＢＭＰ発現、プロセシング、グリコシル化、細胞取り込み、輸送、及び／または機能に関連する障害である。
【0132】
上記の方法の例示的な実施形態では、対象は、ＬＲＲＫ２発現遺伝子において１つまたは複数の変異を有する。
【0133】
上記の方法の例示的な実施形態では、障害は、組織におけるＢＭＰレベルの低下と関連する。
【0134】
上記の方法の例示的な実施形態では、障害は、尿中のＢＭＰレベルの上昇と関連する。
【0135】
上記の方法の例示的な実施形態では、障害は、尿中のＢＭＰレベルの上昇と関連する。
【0136】
上記の方法の例示的な実施形態では、対象及び／または参照対象は、ヒト、非ヒト霊長類、げっ歯類、イヌ、またはブタである。
【0137】
医薬組成物及び投与様式
化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩もしくは重水素化類似体と、担体、補助剤、及び添加剤から選択される１種または複数の薬学的に許容されるビヒクルとを含有する医薬組成物を本明細書において提供する。好適な薬学的に許容されるビヒクルには、例えば、不活性な固体希釈剤及び増量剤、滅菌水溶液及び様々な有機溶媒を含む希釈剤、浸透促進剤、溶解補助剤、及び補助剤が含まれ得る。そのような組成物は、薬学分野で周知の手法で調製される。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．１７ｔｈ Ｅｄ．（１９８５）；及びＭｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．３ｒｄ Ｅｄ．（Ｇ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ ＆ Ｃ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ，Ｅｄｓ．）を参照されたい。
化合物Ｉまたはその薬学的に許容される塩もしくは重水素化類似体と、担体、補助剤、及び添加剤から選択される１種または複数の薬学的に許容されるビヒクルとを含有する医薬組成物を本明細書において提供する。好適な薬学的に許容されるビヒクルには、例えば、不活性な固体希釈剤及び増量剤、滅菌水溶液及び様々な有機溶媒を含む希釈剤、浸透促進剤、溶解補助剤、及び補助剤が含まれ得る。そのような組成物は、薬学分野で周知の手法で調製される。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．１７ｔｈ Ｅｄ．（１９８５）；及びＭｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．３ｒｄ Ｅｄ．（Ｇ．Ｓ．Ｂａｎｋｅｒ ＆ Ｃ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ，Ｅｄｓ．）を参照されたい。
【0138】
経口投与は、例えば、カプセル剤または錠剤による投与であってよい。医薬組成物の作製において、活性成分は通常、添加剤により希釈される、及び／またはカプセル剤、サシェ、紙または他の容器の形態であってよいような担体内に封入される。添加剤が希釈剤として役立つ場合には、それは、活性成分のためのビヒクル、担体または媒体として作用する固体、半固体、または液体物質の形態であってよい。好適な添加剤のいくつかの例には、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、及びメチルセルロースが含まれる。製剤は加えて、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱油などの滑沢剤；湿潤剤；乳化剤及び懸濁化剤；メチル及びプロピルヒドロキシ－ベンゾエートなどの防腐剤；甘味剤；ならびに香味剤を含み得る。
【実施例】
【0139】
本発明の組成物及びプロセスは、説明として意図されているにすぎず、本発明の範囲を限定しない次の実施例と関連して、さらに良好に理解されるであろう。開示の実施形態に対する様々な変化及び変更は、当業者には明らかであろうし、そのような変化及び変更を、限定ではないが、本発明のプロセス、製剤及び／または方法に関するものを含めて、本発明の意図及び添付の特許請求の範囲から逸脱することなく成すことができる。
【0140】
疾患の概観
ＰＤは、６５歳以上の個体のおよそ１％～２％が罹患する、２番目に多い一般的な神経変性疾患であり（ｄｅ Ｒｉｊｋ ＭＤ，ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．１９９７；６２（１）：１０－５；Ｂｌｉｎ Ｐ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ．２０１５；２２（３）：４６４－７１）、有病率は、世界人口が加齢するにつれてかなり上昇すると予測されている（Ｄｏｒｓｅｙ ＥＲ ｅｔ ａｌ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２００７；６８（５）：３８４－６）。欧州及び北米におけるＰＤの推定有病率はそれぞれ、１００，０００人あたり６６～１２，５００人の範囲（ｖｏｎ Ｃａｍｐｅｎｈａｕｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００５；１５（４）：４７３－９０）及び１００，０００人あたり５７２人である（Ｍａｒｒａｓ ｅｔ ａｌ．，ＮＰＪ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｓ Ｄｉｓ．２０１８；４：２１）。ＰＤの発生率は加齢とともに上昇し、５０歳前はまれである（ｄｅ Ｌａｕ ａｎｄ Ｂｒｅｔｅｌｅｒ，Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ．２００６；５（６）：５２５－３５；Ｔｗｅｌｖｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｖ Ｄｉｓｏｒｄ．２００３；１８（１）：１９－３１）。発症から５年以内に３５％の患者、発症から１０年以内に６５％の患者、及び発症から１５年以内に８０％の患者において、重篤な身体障害または死亡が予測され得る（Ｐｏｅｗｅ，Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ．２００６；２５３ Ｓｕｐｐｌ ７：ＶＩＩ２－６；Ｓｃｈｒａｇ ａｎｄ Ｂａｎｋ，Ｍｏｖ Ｄｉｓｏｒｄ．２００６；２１（１１）：１８３９－４３；Ｍｏｖ Ｄｉｓｏｒｄ．２０１０；２５ Ｓｕｐｐｌ １：Ｓ１３１－５）．
ＰＤは、６５歳以上の個体のおよそ１％～２％が罹患する、２番目に多い一般的な神経変性疾患であり（ｄｅ Ｒｉｊｋ ＭＤ，ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ．１９９７；６２（１）：１０－５；Ｂｌｉｎ Ｐ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ．２０１５；２２（３）：４６４－７１）、有病率は、世界人口が加齢するにつれてかなり上昇すると予測されている（Ｄｏｒｓｅｙ ＥＲ ｅｔ ａｌ，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２００７；６８（５）：３８４－６）。欧州及び北米におけるＰＤの推定有病率はそれぞれ、１００，０００人あたり６６～１２，５００人の範囲（ｖｏｎ Ｃａｍｐｅｎｈａｕｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００５；１５（４）：４７３－９０）及び１００，０００人あたり５７２人である（Ｍａｒｒａｓ ｅｔ ａｌ．，ＮＰＪ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｓ Ｄｉｓ．２０１８；４：２１）。ＰＤの発生率は加齢とともに上昇し、５０歳前はまれである（ｄｅ Ｌａｕ ａｎｄ Ｂｒｅｔｅｌｅｒ，Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ．２００６；５（６）：５２５－３５；Ｔｗｅｌｖｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｖ Ｄｉｓｏｒｄ．２００３；１８（１）：１９－３１）。発症から５年以内に３５％の患者、発症から１０年以内に６５％の患者、及び発症から１５年以内に８０％の患者において、重篤な身体障害または死亡が予測され得る（Ｐｏｅｗｅ，Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ．２００６；２５３ Ｓｕｐｐｌ ７：ＶＩＩ２－６；Ｓｃｈｒａｇ ａｎｄ Ｂａｎｋ，Ｍｏｖ Ｄｉｓｏｒｄ．２００６；２１（１１）：１８３９－４３；Ｍｏｖ Ｄｉｓｏｒｄ．２０１０；２５ Ｓｕｐｐｌ １：Ｓ１３１－５）．
【0141】
ＰＤのために現在承認されている処置は、運動症状を改善するが、疾患の根本的な原因に対処するものではない。経時的に、これらの対症治療は有効性を失い、運動障害及び幻覚などの有害作用の頻度及び重症度の増加に関連する。加えて、うつ病、不安、睡眠障害、認知障害、及び認知症を含む非運動症状が、ＰＤの無力化性の共通する特徴であるが、現行の治療によっては不十分に対処されている（Ａａｒｓｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ Ｎｅｕｒｏｌ．１９９６；５３（６）：５３８－４２；Ｔｒｕｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｌ Ｓｃｉ．２００８；２６６（１－２）：２１６－２８；Ｌｙｏｎｓ ａｎｄ Ｐａｈｗａ，Ａｍ Ｊ Ｍａｎａｇ Ｃａｒｅ．２０１１；１７ Ｓｕｐｐｌ １２：Ｓ３０８－１４；Ｋｈｏｏ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．２０１３；８０（３）：２７６－８１；Ｓｅｐｐｉ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｖ Ｄｉｓｏｒｄ．２０１９；３４（２）：１８０－９８；ＦＤＡ ２０１６）。したがって、ＰＤ患者は、その疾患と共に生活する数年から数十年にわたって、障害の増加を経験することが不可避である（Ｈｅｌｙ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｖ Ｄｉｓｏｒｄ．２００５；２０（２）：１９０－９）。したがって、現行の治療によっては対処されない進行性運動及び非運動障害を予防するための有効な疾患修飾治療がかなり必要とされている。
【0142】
ＬＲＲＫ２変異は、ＰＤの立証された原因であり、家族性ＰＤのおよそ４％～５％の原因である（Ｈｅａｌｙ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ．２００８；７（７）：５８３－９０；Ｃｈａｉ Ｃ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ２０１３；１４（８）：４８６－５０１）。家族性ＬＲＲＫ２変異は、不完全な浸透率を伴う遺伝の常染色体優性パターンで伝達される（Ｍａｒｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ２０１５；８５（１）：８９－９５）。加えて、ＬＲＲＫ２遺伝子内のバリアントは、遺伝的危険因子であり、「散発性」ＰＤ症例の１％～２％の原因である（Ｈｅａｌｙ ，２００８；Ｃｈａｉ ｅｔ ａｌ，Ｃｕｒｒ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ ２０１３；１４（８）：４８６－５０１；Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ ２０１６；１３９（Ｓｕｐｐｌ １）：５０－７４；Ｃｏｏｋｓｏｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｏｃ Ｔｒａｎｓ．２０１６；４４（６）：１６０３－１０）。
【0143】
疾患において治験薬で処置するための理論的根拠
化合物１は、ＰＤを有する患者を処置するための、ＬＲＲＫ２の選択的な経口で生物学的に利用可能なＣＮＳ浸透性、可逆性阻害薬である。遺伝学的に検証された標的であるＬＲＲＫ２キナーゼの阻害は、ＬＲＲＫ２－ＰＤにおいて、さらには潜在的に、ｉＰＤにおいてリソソーム機能を改善する。化合物１は、ＰＤにおける重要な疾患経路に介入して、ＰＤの進行を規定する運動及び非運動障害の蓄積を予防または抑制し得る。
化合物１は、ＰＤを有する患者を処置するための、ＬＲＲＫ２の選択的な経口で生物学的に利用可能なＣＮＳ浸透性、可逆性阻害薬である。遺伝学的に検証された標的であるＬＲＲＫ２キナーゼの阻害は、ＬＲＲＫ２－ＰＤにおいて、さらには潜在的に、ｉＰＤにおいてリソソーム機能を改善する。化合物１は、ＰＤにおける重要な疾患経路に介入して、ＰＤの進行を規定する運動及び非運動障害の蓄積を予防または抑制し得る。
【0144】
ＬＲＲＫ２は、グアノシントリホスファターゼ（ＧＴＰａｓｅ）ドメイン、キナーゼドメイン、及びいくつかの潜在的なタンパク質間相互作用ドメインを含有するマルチドメインタンパク質をコードする。ＬＲＲＫ２における同定された病原性変異の大部分は、ＬＲＲＫ２－ＰＤ、Ｇ２０１９Ｓと関連する最も共通する変異を含めて、その触媒ドメイン内に位置する。これらの変異は、キナーゼドメイン内の直接的な機構を介するか、または間接的な機構を介してＬＲＲＫ２キナーゼ活性を上昇させる（Ｗｅｓｔ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍａｎ Ｍｏｌ Ｇｅｎ．２００７；１６（２）：２２３－３２；Ｓｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ．２０１２；４（１６４）：１６４ｒａ１６１）。Ｇ２０１９Ｓ点変異は、ＬＲＲＫ２活性をおよそ２倍上昇させ、保護的ＬＲＲＫ２バリアントは、ＬＲＲＫ２キナーゼ活性のわずかな低下と関連しており、ＬＲＲＫ２キナーゼ活性の中程度の変化がＰＤの生涯危険度に寄与していることを示唆している（Ｋｈａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ．２００５；１２８（Ｐｔ １２）：２７８６－９６；Ｊａｌｅｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ．２００７；４０５（２）：３０７－１７；Ｗｅｓｔ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍａｎ Ｍｏｌ Ｇｅｎ．２００７；１６（２）：２２３－３２；Ｓｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ．２０１２；４（１６４）：１６４ｒａ１６１；Ｓｔｅｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，ｅＬｉｆｅ．２０１６；５：ｅ１２８１３；Ｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ．２０１１；１０（１０）：８９８－９０８）．
【0145】
正確な発病機構は未知のままであるが、ＬＲＲＫ２が、エンド－リソソーム系内の細胞内輸送において役割を果たしていると考えられる（Ｈｅｎｒｙ ｅｔ ａｌ．２０１５；Ｃｏｏｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。ＬＲＲＫ２変異のキナーゼ－活性化の直接的な作用が、細胞内輸送の重要な調節因子であるＲａｂ ＧＴＰアーゼのリン酸化を増大させ得る（Ｓｔｅｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１６；）。Ｒａｂリン酸化が、リソソーム膜内での不活性なＲａｂの蓄積を促進して、その結果、ベシクル輸送を混乱させると考えられる。リソソーム機能及び細胞機能の両方の改変がＬＲＲＫ２変異と関連する。細胞データは、細胞におけるＧ２０１９Ｓ変異ＬＲＲＫ２活性の阻害がリソソーム異常を逆転させることを示している（Ｋｈａｎ ｅｔ ａｌ．，２００５；Ｗｅｓｔ ｅｔ ａｌ．，２００７；Ｓｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｓｔｅｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１６；Ｓｃｈａｐａｎｓｋｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ Ｄｉｓ．２０１８；１１１：２６－３５；Ｈｏｃｋｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．２０１５；１２８（２）：２３２－８；Ｈｅｎｒｙ ｅｔ ａｌ．，２０１５；Ｗａｌｌｉｎｇｓ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ．２０１９ａ；２８（１６）：２６９６－７１０；Ｒｉｖｅｒｏ－Ｒｉｏｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２０１９；２９４（１３）：４７３８－５８）。
【0146】
現行の証拠により、ＬＲＲＫ２変異状態とは独立に、疾患関連リソソーム機能不全を修正するためのＬＲＲＫ２阻害が支持される。ＬＲＲＫ２活性は、ｐＳ１２９２ ＬＲＲＫ２及びＲａｂ１０トレオニン７３リン酸化（ｐＴ７３ Ｒａｂ１０）により測定されるとおり、ｉＰＤを有する患者から死後に収集された脳の黒質において上昇しており、ＬＲＲＫ２過活動が非ＬＲＲＫ２キャリア集団においてＰＤの病因を駆動し得ることを示唆している（Ｄｉ Ｍａｉｏ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ．２０１８；１０（４５１）：ｅａａｒ５４２９）。リソソーム機能不全は、細胞内タンパク質の蓄積についての中心的な機構であり得、ｉＰＤの基本的な病理学的特徴であるα－シヌクレインの蓄積及びレビー小体の形成をもたらす（Ｄｅｈａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｖ Ｄｉｓｏｒｄ．２０１３；２８（６）：７２５－３２；Ｔｏｆａｒｉｓ，Ｍｏｖ Ｄｉｓｏｒｄ．２０１２；２７（１１）：１３６４－９）。α－シヌクレイン蓄積及び結果として生じる病理におけるＬＲＲＫ２の役割は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏ研究により示唆されている。Ｇ２０１９Ｓ－ＬＲＲＫ２を発現する一次ニューロン培養は、ＬＲＲＫ２阻害薬処置により減少させることができるα－シヌクレイン封入を発生させる。ｉｎ ｖｉｖｏで、α－シヌクレインを過剰発現するウイルスでの、ＰＤのトランスジェニックＧ２０１９Ｓ－ＬＲＲＫ２ラットモデルの感染はドーパミン作動性ニューロン神経変性を誘導し得て、この変性は、ＬＲＲＫ２阻害薬処置により減弱させることができる（Ｄａｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２０１５；２９０（３２）：１９４３３－４４；Ｖｏｌｐｉｃｅｌｌｉ－Ｄａｌｅｙ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１６；３６（２８）：７４１５－２７）。これは、病原性α－シヌクレインが過剰発現しているＰＤのマウスモデルにおいて、ＬＲＲＫ２タンパク質レベルを５０％低下させる場合の病態からの有意な保護を示すデータによりさらに裏付けられている（Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ．２０１７；８：５０８－１９）。これらのデータは、ＬＲＲＫ２活性過剰がリソソーム機能に対して影響を有し、ｉＰＤにおける神経変性に寄与し得るというコンセプト、及びキナーゼ阻害薬がリソソーム機能を回復させて、ｉＰＤの状況における患者転帰を改善する可能性を有するというコンセプトを強く裏付けている。
【0147】
加えて、ＬＲＲＫ２阻害は、ＰＤにつながる他の遺伝的バリアントと関連する疾患関連リソソーム機能不全を修正し得る。ＬＲＲＫ２キナーゼ阻害は、リソソーム輸送分子ＶＰＳ３５及びＲａｂ２９のＰＤ連鎖変異と関連するリン酸化Ｒａｂ１０の増大を含むシグナル伝達欠損を修正し得る（Ｐｕｒｌｙｔｅ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．２０１８；３７（１）：１－１８；Ｍｉｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ．２０１８；４７５（１１）：１８６１－８３）。さらに、グルコシルセラミダーゼβ（ＧＢＡ）をコードする遺伝子に同型接合性機能喪失型変異を持つ患者は、リソソーム貯蔵障害ゴーシェ病を発生する一方で、ＧＢＡにヘテロ接合型変異を持つ対象はＰＤの高いリスクを有する。ゴーシェ病患者に由来する線維芽細胞には、リソソームタンパク質ターンオーバー活性のほぼ完全な消失が存在し、これがＬＲＲＫ２阻害により部分的に修正され得る。したがって、ＬＲＲＫ２キナーゼ活性の増大を阻害することが、リソソーム機能不全を含むＬＲＲＫ２媒介病因、さらにはＬＲＲＫ２過活動とは独立したリソソーム機能不全を緩和し得て、ＰＤを有する患者の幅広い集団における化合物Ｉの治療可能性を裏付けている（Ｄｉ Ｍａｉｏ ｅｔ ａｌ．，２０１８，Ｙｓｓｅｌｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ．２０１９；１０（１）：５５７０２０１９，Ｓａｎｙａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０２０；１４：４４２）。
【0148】
まとめると、ＬＲＲＫ２活性は、リソソーム機能におけるその役割を介してＰＤ（ｉＰＤ及びＬＲＲＫ２－ＰＤ）病理の中心的な機構に連結しており、化合物ＩなどのＬＲＲＫ２キナーゼ阻害薬は、ＬＲＲＫ２変異を有する、及び有さない患者におけるＰＤの根底にあるバイオロジーに対処する可能性を有する、新たなクラスの治療薬である。
【0149】
実施例１：化合物Ｉ第１相研究におけるＬＲＲＫ２キナーゼ阻害
健康なボランティアにおける第１相研究において、参加者の人口統計は次のとおりであった：
健康なボランティアにおける第１相研究において、参加者の人口統計は次のとおりであった：
【0150】
１８４人のＨＶ（１４５人は活性、３９人はプラセボ）を単回または反復１日１回（ＱＤ）または１日２回（ＢＩＤ）投与で最高２８日間、次の研究パートにおいて処置した：
パートＡ（ＳＡＤ；若年ＨＶ；ｎ＝４８）：男性１００％及び年齢中央値２５歳（１８～５０歳の範囲）；
パートＢ（１０日間ＭＡＤ；若年ＨＶ；ｎ＝８０）：男性９９％及び年齢中央値２６．５歳（１８～５０歳の範囲）；
パートＣ（ＳＡＤ；高齢者ＨＶ；ｎ＝８）：男性５０％及び年齢中央値６９歳（６７～７４歳の範囲）；
パートＤ（２８日間ＭＡＤ；若年ＨＶ；ｎ＝１７）：男性１００％及び年齢中央値２９歳（１８～３９歳の範囲）；及び
パートＥ（１４日間ＭＡＤ；若年ＨＶ；ｎ＝３１）：男性１００％及び年齢中央値３０歳（１８～５０歳）。
パートＡ（ＳＡＤ；若年ＨＶ；ｎ＝４８）：男性１００％及び年齢中央値２５歳（１８～５０歳の範囲）；
パートＢ（１０日間ＭＡＤ；若年ＨＶ；ｎ＝８０）：男性９９％及び年齢中央値２６．５歳（１８～５０歳の範囲）；
パートＣ（ＳＡＤ；高齢者ＨＶ；ｎ＝８）：男性５０％及び年齢中央値６９歳（６７～７４歳の範囲）；
パートＤ（２８日間ＭＡＤ；若年ＨＶ；ｎ＝１７）：男性１００％及び年齢中央値２９歳（１８～３９歳の範囲）；及び
パートＥ（１４日間ＭＡＤ；若年ＨＶ；ｎ＝３１）：男性１００％及び年齢中央値３０歳（１８～５０歳）。
【0151】
実施例２：パーキンソン病及びＬＲＲＫ２リスクバリアントにおけるキナーゼ活性
現行の証拠は、家族性ＬＲＲＫ２病原性変異と関連するかしないかに関わらず、ＬＲＲＫ２キナーゼ活性の低下が、ＰＤを有する患者を処置するための生存可能な治療戦略であることを示唆している。ＬＲＲＫ２における同定されている病原性変異の大部分は、キナーゼドメイン内の直接的な機構を介して、または間接的な機構を介してＬＲＲＫ２キナーゼ活性を上昇させる（Ｗｅｓｔ ｅｔ ａｌ．，２００７；Ｓｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。ＬＲＲＫ２キナーゼ活性は、ｐＳ１２９２ ＬＲＲＫ２及びｐＴ７３ Ｒａｂ１０により測定されるとおり、ｉＰＤを有する患者から死後に収集された脳の黒質において上昇しており、脳におけるＬＲＲＫ２キナーゼ過活動が非ＬＲＲＫ２変異キャリア集団においてＰＤの病因を駆動し得ることを示唆している（Ｄｉ Ｍａｉｏ ｅｔ ａｌ．，２０１８）。加えて、現行の証拠は、ＬＲＲＫ２阻害がＬＲＲＫ２変異状態とは独立に、ＧＢＡ活性の低下などの疾患関連リソソーム機能不全を修正し得ることを示唆している（Ｙｓｓｅｌｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，２０１９）。したがって、化合物ＩなどのＬＲＲＫ２キナーゼ阻害薬は、ＬＲＲＫ２変異を有する、及び有さない患者におけるＰＤの根底にあるバイオロジーに対処する可能性を有する、新たなクラスの治療薬である。
現行の証拠は、家族性ＬＲＲＫ２病原性変異と関連するかしないかに関わらず、ＬＲＲＫ２キナーゼ活性の低下が、ＰＤを有する患者を処置するための生存可能な治療戦略であることを示唆している。ＬＲＲＫ２における同定されている病原性変異の大部分は、キナーゼドメイン内の直接的な機構を介して、または間接的な機構を介してＬＲＲＫ２キナーゼ活性を上昇させる（Ｗｅｓｔ ｅｔ ａｌ．，２００７；Ｓｈｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１２）。ＬＲＲＫ２キナーゼ活性は、ｐＳ１２９２ ＬＲＲＫ２及びｐＴ７３ Ｒａｂ１０により測定されるとおり、ｉＰＤを有する患者から死後に収集された脳の黒質において上昇しており、脳におけるＬＲＲＫ２キナーゼ過活動が非ＬＲＲＫ２変異キャリア集団においてＰＤの病因を駆動し得ることを示唆している（Ｄｉ Ｍａｉｏ ｅｔ ａｌ．，２０１８）。加えて、現行の証拠は、ＬＲＲＫ２阻害がＬＲＲＫ２変異状態とは独立に、ＧＢＡ活性の低下などの疾患関連リソソーム機能不全を修正し得ることを示唆している（Ｙｓｓｅｌｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，２０１９）。したがって、化合物ＩなどのＬＲＲＫ２キナーゼ阻害薬は、ＬＲＲＫ２変異を有する、及び有さない患者におけるＰＤの根底にあるバイオロジーに対処する可能性を有する、新たなクラスの治療薬である。
【0152】
ＬＲＲＫ２の最も共通する疾患の原因となるバリアント（Ｇ２０１９Ｓ）はＬＲＲＫ２キナーゼ活性をおよそ２倍上昇させ；したがって、５０％のＬＲＲＫ２キナーゼ活性低下で正規化が予測され得る。
【0153】
ｐＳ９３５ ＬＲＲＫ２、ＬＲＲＫ２キナーゼ阻害の薬力学的マーカー
全血中のｐＳ９３５ ＬＲＲＫ２は、化合物Ｉ臨床研究においてＬＲＲＫ２阻害を定量化するために使用される主な薬力学的マーカーである。ｐＳ９３５ ＬＲＲＫ２は、ＬＲＲＫ２キナーゼの薬理学的阻害に対して感受性があることが実証されており（Ｆｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．２０１５；３５５（３）：３９７－４０９；Ｆｕｊｉ ｅｔ ａｌ．，２０１５；Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２０１５；５８（１）：４１９－３２）、ｐＳ９３５ ＬＲＲＫ２の減少は、ＬＲＲＫ２阻害薬での処置後のヒト対象において全血中で測定可能である。さらに、動物研究では、ｐＳ９３５ ＬＲＲＫ２の曝露－応答は末梢で、ＣＮＳにおけるものと緊密に対応し（例えば、平均して末梢でｐＳ９３５ ＬＲＲＫ２の５０％減少は、中枢でのおよそ５０％減少に対応する）、末梢ＬＲＲＫ２阻害がヒト対象における脳での阻害をおそらく反映することを実証している。
全血中のｐＳ９３５ ＬＲＲＫ２は、化合物Ｉ臨床研究においてＬＲＲＫ２阻害を定量化するために使用される主な薬力学的マーカーである。ｐＳ９３５ ＬＲＲＫ２は、ＬＲＲＫ２キナーゼの薬理学的阻害に対して感受性があることが実証されており（Ｆｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．２０１５；３５５（３）：３９７－４０９；Ｆｕｊｉ ｅｔ ａｌ．，２０１５；Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．２０１５；５８（１）：４１９－３２）、ｐＳ９３５ ＬＲＲＫ２の減少は、ＬＲＲＫ２阻害薬での処置後のヒト対象において全血中で測定可能である。さらに、動物研究では、ｐＳ９３５ ＬＲＲＫ２の曝露－応答は末梢で、ＣＮＳにおけるものと緊密に対応し（例えば、平均して末梢でｐＳ９３５ ＬＲＲＫ２の５０％減少は、中枢でのおよそ５０％減少に対応する）、末梢ＬＲＲＫ２阻害がヒト対象における脳での阻害をおそらく反映することを実証している。
【0154】
ＰＤの主な病理学的所見は脳内にあるので、ＣＮＳにおけるＬＲＲＫ２阻害の直接的な定量化が、薬力学的測定値として末梢でのＬＲＲＫ２阻害を定量化するために好ましいであろう。したがってこの分野の研究者は、ＣＳＦにおけるＬＲＲＫ２リン酸化を定量化するためのアッセイ、脳におけるＬＲＲＫ２阻害を反映するであろうマトリックスを開発している。これらのアッセイは進歩するにつれて、ＣＮＳにおけるＬＲＲＫ２阻害を定量化し、ヒト対象における末梢及び中枢ＬＲＲＫ２阻害の間の関係を測定するために臨床研究で実施されることになる。
【0155】
ＬＲＲＫ２ Ｇ２０１９Ｓ点変異と関連するキナーゼ活性の２倍の上昇に基づき、研究対象の５０％超においてトラフで５０％以上の全血ｐＳ９３５ ＬＲＲＫ２の減少が最低限の薬力学的標的である。現在までの臨床研究では、８５％～９０％のｐＳ９３５ ＬＲＲＫ２の平均的な減少をもたらす曝露は、健康な対象及びＰＤを有する対象において安全であり、概して忍容性が良好であることが実証されている。具体的には、最高２８日間の曝露にわたって、潜在的なＬＲＲＫ２オンターゲット腎臓または肺機能において明らかな変化はなかった。
【0156】
ＢＭＰ、ＬＲＲＫ２活性により調節されるリソソームバイオマーカー
尿において測定されるリソソーム脂質ＢＭＰ ２２：６／２２：６（書類を通じて「ＢＭＰ」と称される）は、ＬＲＲＫ２の下流でのリソソーム経路の修正の機械的マーカーである。ＢＭＰは、後期エンドソーム及びリソソームの腔内ベシクル上でもっぱら見い出されるリソソームリン脂質である（Ｂｉｓｓｉｇ ａｎｄ Ｇｒｕｅｎｂｅｒｇ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ Ｂｉｏｌ．２０１３；５（１０）：ａ０１６８１６）。Ｇ２０１９Ｓ ＬＲＲＫ２変異を有する者を含む、遺伝的または薬物誘導性リソソーム機能障害を有する個体は尿ＢＭＰのレベルの上昇を有する（Ｌｅｃｏｍｍａｎｄｅｕｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．２０１７；５８（７）：１３０６－１４；Ａｌｃａｌａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｖ Ｄｉｓｏｒｄ．２０１３；２８（１４）：１９６６－７１）。ＬＲＲＫ２阻害は、動物モデル及びヒトの両方において尿ＢＭＰを減少させることが示されている（Ｆｕｊｉ ｅｔ ａｌ．２０１５；Ａｌｃａｌａｙ ｅｔ ａｌ．，２０２０；図４Ａ、６Ａ、７Ａ、７Ｂ）。
尿において測定されるリソソーム脂質ＢＭＰ ２２：６／２２：６（書類を通じて「ＢＭＰ」と称される）は、ＬＲＲＫ２の下流でのリソソーム経路の修正の機械的マーカーである。ＢＭＰは、後期エンドソーム及びリソソームの腔内ベシクル上でもっぱら見い出されるリソソームリン脂質である（Ｂｉｓｓｉｇ ａｎｄ Ｇｒｕｅｎｂｅｒｇ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ Ｂｉｏｌ．２０１３；５（１０）：ａ０１６８１６）。Ｇ２０１９Ｓ ＬＲＲＫ２変異を有する者を含む、遺伝的または薬物誘導性リソソーム機能障害を有する個体は尿ＢＭＰのレベルの上昇を有する（Ｌｅｃｏｍｍａｎｄｅｕｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．２０１７；５８（７）：１３０６－１４；Ａｌｃａｌａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｖ Ｄｉｓｏｒｄ．２０１３；２８（１４）：１９６６－７１）。ＬＲＲＫ２阻害は、動物モデル及びヒトの両方において尿ＢＭＰを減少させることが示されている（Ｆｕｊｉ ｅｔ ａｌ．２０１５；Ａｌｃａｌａｙ ｅｔ ａｌ．，２０２０；図４Ａ、６Ａ、７Ａ、７Ｂ）。
【0157】
リソソーム機能不全はＰＤの共通のホールマークであり、ＬＲＲＫ２阻害を含む、リソソームホメオスターシスにおけるＰＤ連鎖欠陥を改善することを目的とする治療アプローチは、疾患進行に有意義な影響を及ぼし得ると仮定される（Ｗａｌｌｉｎｇｓ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１９ｂ；４２（１２）：８９９－９１２）。尿ＢＭＰの減少は、必ずしも必要とされないが、ＰＤを有する患者において、欠陥があるリソソーム経路の調節を示し得る。ＰＤにおける主な病理学的所見はＣＮＳにある；したがって、治療薬の有効性はおそらく、ＣＮＳにおけるリソソーム経路の調節を必要とする。尿ＢＭＰはリソソーム機能の尺度であるという証拠がある一方で、これは末梢マーカーであり、したがって、ＣＮＳにおけるＬＲＲＫ２経路活性及びリソソーム機能の追加のバイオマーカーが、尿ＢＭＰと中枢リソソーム機能との間の関係についてさらに調査されることとなる。
【0158】
実施例３：臨床上の安全性
初めの健康な対象におけるヒト研究での第１相及びＰＤを有する対象における第１ｂ相研究からの安全性データを下にまとめる。
初めの健康な対象におけるヒト研究での第１相及びＰＤを有する対象における第１ｂ相研究からの安全性データを下にまとめる。
【0159】
健康な対象における第１相、安全性、耐容性、薬物動態、及び薬力学的研究
これは、健康な対象において化合物Ｉの安全性、耐容性、ＰＫ、及び薬力学を決定するために設計された第１相、無作為化、プラセボ対照、二重盲検ＦＩＨ研究であった。反復投与コホート（パートＢ、Ｄ、及びＥ）からの非盲検安全性データを下にまとめる。
これは、健康な対象において化合物Ｉの安全性、耐容性、ＰＫ、及び薬力学を決定するために設計された第１相、無作為化、プラセボ対照、二重盲検ＦＩＨ研究であった。反復投与コホート（パートＢ、Ｄ、及びＥ）からの非盲検安全性データを下にまとめる。
【0160】
パートＢにおける反復投与後の健康な対象における安全性及び耐容性
この研究のパートＢは、連続する反復投与漸増（ＭＡＤ）コホートからなった。健康な対象は８つのコホート（コホートＢ１～Ｂ８；ｎ＝１０／コホート）に登録され、化合物Ｉ １５、３０、４５、７０、１０５、１５０、２２５、または３００ｍｇまたはプラセボ（４：１比）をＱＤで１０日間にわたって投与された。
この研究のパートＢは、連続する反復投与漸増（ＭＡＤ）コホートからなった。健康な対象は８つのコホート（コホートＢ１～Ｂ８；ｎ＝１０／コホート）に登録され、化合物Ｉ １５、３０、４５、７０、１０５、１５０、２２５、または３００ｍｇまたはプラセボ（４：１比）をＱＤで１０日間にわたって投与された。
【0161】
パートＢでは、化合物Ｉは、健康な対象において、最高３００ｍｇ、ＱＤで１０日間にわたる反復投与で、概して忍容性が良好であった。試験薬の中止につながる死亡、他のＳＡＥ（重篤有害事象）、ＡＥＳＩ（特に注目すべき有害事象）、または治療中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）は報告されなかった。合計５６人（８６．２％）の化合物Ｉ処置対象及び１３人（８６．７％）のプラセボ処置対象が１つ以上のＴＥＡＥを経験した（図９）。化合物Ｉ処置対象の中で最も共通するＴＥＡＥは頭痛（２９人［４５％］の対象）；処置関連（３２人［４９％］の対象）；倦怠（６人［９．２％］の対象）；及び悪心（６人［９．２％］の対象）。化合物Ｉ処置対象のうち、５５人（８４．６％）が１つ以上の軽度のＴＥＡＥを経験し、９人（１３．８％）の対象が１つ以上の中等度のＴＥＡＥを経験し、重度のＴＥＡＥを経験した対象はいなかった。
【0162】
安全性ラボラトリー、生命徴候、ＥＣＧ、神経学的検査、肺機能検査（ＰＦＴ）、またはコロンビア自殺重症度評価尺度（Ｃ－ＳＳＲＳ）結果に臨床的に有意な変化は観察されなかった。
【0163】
ｐＳ９３５及びｐＲａｂ１０に対する処置の効果
全血中のｐＳ９３５及びＰＢＭＣ中のｐＲａｂ１０のための手順：
試料調製
ｐＳ９３５アッセイのための全血調製：
凍結させたヒト全血試料を解凍し、９６ウェルプレート（溶解バッファー１００μｌを含む全血試料１００μｌ）内で直接溶解した。ＭＳＤアッセイの前に、試料を回転させた（４℃で２０分間にわたって２，５００×ｇ）。
全血中のｐＳ９３５及びＰＢＭＣ中のｐＲａｂ１０のための手順：
試料調製
ｐＳ９３５アッセイのための全血調製：
凍結させたヒト全血試料を解凍し、９６ウェルプレート（溶解バッファー１００μｌを含む全血試料１００μｌ）内で直接溶解した。ＭＳＤアッセイの前に、試料を回転させた（４℃で２０分間にわたって２，５００×ｇ）。
【0164】
ｐＲａｂ１０アッセイのためのＰＢＭＣ調製：
製造者プロトコルに従って、血液をＣＰＴ－ナトリウムヘパリン管（ＢＤ ＢＤＡＭ３６２７８０）に収集し、次いで、ＰＢＭＣを単離した。ＰＢＭＣを最大速度で遠心することによりペレット化し、次いで、ＰＢＭＣ溶解バッファー（ＰｈｏｓＳＴＯＰホスファターゼ阻害剤［Ｒｏｃｈｅ ０４９０６８３７００１］、完全プロテアーゼ阻害剤［Ｒｏｃｈｅ ０４６９３１５９００１］、及びベンゾナーゼ［Ｓｉｇｍａ Ｅ８２６３］を含む１×細胞溶解バッファー［ＣＳＴ カタログ＃９８０３］）に再懸濁した。溶解産物を２０分間にわたって氷上に保持し、続いて、４℃で２０分間にわたって最大速度で遠心した。上清をアリコットし、後のイムノアッセイ分析のために－８０℃で貯蔵した。
製造者プロトコルに従って、血液をＣＰＴ－ナトリウムヘパリン管（ＢＤ ＢＤＡＭ３６２７８０）に収集し、次いで、ＰＢＭＣを単離した。ＰＢＭＣを最大速度で遠心することによりペレット化し、次いで、ＰＢＭＣ溶解バッファー（ＰｈｏｓＳＴＯＰホスファターゼ阻害剤［Ｒｏｃｈｅ ０４９０６８３７００１］、完全プロテアーゼ阻害剤［Ｒｏｃｈｅ ０４６９３１５９００１］、及びベンゾナーゼ［Ｓｉｇｍａ Ｅ８２６３］を含む１×細胞溶解バッファー［ＣＳＴ カタログ＃９８０３］）に再懸濁した。溶解産物を２０分間にわたって氷上に保持し、続いて、４℃で２０分間にわたって最大速度で遠心した。上清をアリコットし、後のイムノアッセイ分析のために－８０℃で貯蔵した。
【0165】
ＭＳＤアッセイ
捕捉抗体を、ＥＺ－Ｌｉｎｋ（商標）ＮＨＳ－ＬＣ－ＬＣ－ビオチン（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ、＃２１３４３）を使用してビオチン化し、検出抗体を、Ｓｕｌｆｏ－ＴＡＧ ＮＨＳ－エステル（ＭＳＤ、Ｒ３１ＡＡ－１）を使用してコンジュゲートした。９６ウェル（または３８４ウェル）ＭＳＤ ＧＯＬＤ Ｓｍａｌｌ Ｓｐｏｔ Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎプレート（ＭＳＤ Ｌ４５ＳＳＡ－１）を、Ｄｉｌｕｅｎｔ１００（ＭＳＤ、Ｒ５０ＡＡ－２）中で希釈された捕捉抗体２５μｌ（または３８４ウェルプレートでは１５μｌ）で１時間にわたって室温で、７００ｒｐｍ（３８４ウェルでは１０００ｒｐｍ）で振盪しながらコーティングした。ＴＢＳＴ洗浄（３×）の後に、試料２５μｌを各ウェルに添加し（３８４ウェルでは１０μｌ）、４℃で終夜、７００ｒｐｍで撹拌しながらインキュベートした。ＴＢＳＴ洗浄（３×）の後に、検出抗体２５μｌ（３８４ウェルでは１５μｌ）を、２５％ＭＳＤ ｂｌｏｃｋｅｒ Ａ（ＭＳＤ Ｒ９３ＡＡ－１）を含有するＴＢＳＴ中で希釈された各ウェルに、ウサギ（Ｒｏｃｋｌａｎｄ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ｄ６１０－１０００）及びマウスガンマグロビン画分（Ｄ６０９－０１００）と一緒に添加した。室温で、７００ｒｐｍでの１時間のインキュベーション、続いて、ＴＢＳＴ洗浄（３×）の後に、ＭＳＤ読み取りバッファー（ＭＳＤ Ｒ９２ＴＣ、水で１：１希釈）１５０μｌを添加し（３８４ウェルでは３５μｌ）、プレートをＭＳＤ Ｓｅｃｔｏｒ Ｓ ６００で読み取る。
捕捉抗体を、ＥＺ－Ｌｉｎｋ（商標）ＮＨＳ－ＬＣ－ＬＣ－ビオチン（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ、＃２１３４３）を使用してビオチン化し、検出抗体を、Ｓｕｌｆｏ－ＴＡＧ ＮＨＳ－エステル（ＭＳＤ、Ｒ３１ＡＡ－１）を使用してコンジュゲートした。９６ウェル（または３８４ウェル）ＭＳＤ ＧＯＬＤ Ｓｍａｌｌ Ｓｐｏｔ Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎプレート（ＭＳＤ Ｌ４５ＳＳＡ－１）を、Ｄｉｌｕｅｎｔ１００（ＭＳＤ、Ｒ５０ＡＡ－２）中で希釈された捕捉抗体２５μｌ（または３８４ウェルプレートでは１５μｌ）で１時間にわたって室温で、７００ｒｐｍ（３８４ウェルでは１０００ｒｐｍ）で振盪しながらコーティングした。ＴＢＳＴ洗浄（３×）の後に、試料２５μｌを各ウェルに添加し（３８４ウェルでは１０μｌ）、４℃で終夜、７００ｒｐｍで撹拌しながらインキュベートした。ＴＢＳＴ洗浄（３×）の後に、検出抗体２５μｌ（３８４ウェルでは１５μｌ）を、２５％ＭＳＤ ｂｌｏｃｋｅｒ Ａ（ＭＳＤ Ｒ９３ＡＡ－１）を含有するＴＢＳＴ中で希釈された各ウェルに、ウサギ（Ｒｏｃｋｌａｎｄ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ｄ６１０－１０００）及びマウスガンマグロビン画分（Ｄ６０９－０１００）と一緒に添加した。室温で、７００ｒｐｍでの１時間のインキュベーション、続いて、ＴＢＳＴ洗浄（３×）の後に、ＭＳＤ読み取りバッファー（ＭＳＤ Ｒ９２ＴＣ、水で１：１希釈）１５０μｌを添加し（３８４ウェルでは３５μｌ）、プレートをＭＳＤ Ｓｅｃｔｏｒ Ｓ ６００で読み取る。
【表1】
【0166】
図４は、トラフ（投与前）で、定常状態（コホートＢでは１０日目、コホートＤでは２８日目、コホートＥでは１４日目）で、化合物Ｉ処置が基線と比較して、最大用量で８０％以上のｐＳ９３５の確かな減少及び最小臨床関連用量で５０％以上の減少をもたらしたことを示している。
【0167】
図５は、トラフ（投与前）で、化合物Ｉが、ＬＲＲＫ２キナーゼの直接的な基質である末梢単核細胞（ＰＢＭＣ）中のＲａｂ１０（ｐＲａｂ１０）のリン酸化を、ＨＶでは定常状態の最大用量で７０％以上減少させたことを示している（コホートＢでは１０日目、コホートＤでは２８日目、コホートＥでは１４日目）。
【0168】
パートＤにおける反復投与後の健康な対象における安全性及び耐容性
パートＤは、化合物Ｉ ２２５ｍｇ（ｎ＝１３）またはプラセボ（ｎ＝４）のいずれかをＱＤで２８日間にわたって投与された健康な対象の反復投与コホート（コホートＤ１）からなった。
パートＤは、化合物Ｉ ２２５ｍｇ（ｎ＝１３）またはプラセボ（ｎ＝４）のいずれかをＱＤで２８日間にわたって投与された健康な対象の反復投与コホート（コホートＤ１）からなった。
【0169】
パートＤでは、化合物Ｉは、健康な対象において２２５ｍｇの用量、ＱＤで２８日間にわたって概して忍容性が良好であった。死亡、他のＳＡＥ、またはＡＥＳＩは報告されなかった。プラセボ群の対象１人が、７回目の投与後にＴＥＡＥを経験し、試験薬の中止につながった（トランスアミナーゼが上昇した；治験責任医師により、重症度は中等度で、試験薬とは関連ないと判断された）。対象１人が８回目の投与後に個人的な理由で同意を撤回し、置き換えられた。化合物Ｉ ２２５ｍｇ ＱＤ群の合計１０人（７７％）の対象及びプラセボ群の２人（５０％）の対象が１つ以上のＴＥＡＥを経験した（図９）。化合物Ｉ処置対象の中で最も共通するＴＥＡＥは頭痛（３人［２３％］の対象）及び手順関連（３人［２３％］対象）であった。化合物Ｉ処置対象のうち、１０人（７７％）が１つ以上の軽度のＴＥＡＥを経験し、中等度または重度のＴＥＡＥを経験した対象はいなかった。
【0170】
安全性ラボラトリー、生命徴候、ＥＣＧ、神経学的検査、ＰＦＴ、またはＣ－ＳＳＲＳ結果に、他の臨床的に有意な変化は観察されなかった。
【0171】
パートＥにおける反復投与後の健康な対象における安全性
パートＥは、連続ＭＡＤコホートからなる。コホートＥ１の健康な対象は化合物Ｉ １５０ｍｇまたはプラセボ ＢＩＤ（４：１比）を１４日間にわたって投与され（ｎ＝９）、コホートＥ２の対象は化合物Ｉ ２５０ｍｇまたはプラセボ ＢＩＤ（４：１比）を１４日間にわたって投与された（ｎ＝１１）。継続中のコホートＥ３の対象は化合物Ｉ ４００ｍｇまたはプラセボ ＢＩＤ（４：１比）を１４日間にわたって投与されている。コホートＥ１及びＥ２での非盲検安全性データを下にまとめる。
パートＥは、連続ＭＡＤコホートからなる。コホートＥ１の健康な対象は化合物Ｉ １５０ｍｇまたはプラセボ ＢＩＤ（４：１比）を１４日間にわたって投与され（ｎ＝９）、コホートＥ２の対象は化合物Ｉ ２５０ｍｇまたはプラセボ ＢＩＤ（４：１比）を１４日間にわたって投与された（ｎ＝１１）。継続中のコホートＥ３の対象は化合物Ｉ ４００ｍｇまたはプラセボ ＢＩＤ（４：１比）を１４日間にわたって投与されている。コホートＥ１及びＥ２での非盲検安全性データを下にまとめる。
【0172】
コホートＥ１及びＥ２からの非盲検安全性データに基づき、化合物Ｉは、健康な対象において１５０及び２５０ｍｇ、ＢＩＤで１４日間にわたって概して忍容性が良好であった。ＳＡＥまたはＡＥＳＩは報告されなかった。２件の研究－薬物関連中止がパートＥで生じた：１人の対象が中等度の悪心、頭痛、集中力低下、及び下痢を有し（２５０ｍｇ ＢＩＤ）；２人目の対象が重度の頭痛及び中等度の悪心を伴う倦怠感を有した（４００ｍｇ）。１人の対象（２５０ｍｇ ＢＩＤ）が研究を早期に中止し；その対象は、悪心、頭痛、注意力障害、及び下痢の中等度のＴＥＡＥの結果として３日目に同意を撤回したが、これらはすべて、アセトアミノフェンでの処置後に発生当日に解消し、治験責任医師により試験薬に関連すると判断された。
【0173】
２５人（１００．０％）の化合物Ｉ処置対象及び６人（１００．０％）のプラセボ処置対象の全員が、研究において１つ以上のＴＥＡＥを経験した。化合物Ｉ処置対象の中で最も共通するＴＥＡＥは頭痛（２１人［８４％］の対象 対 プラセボでは４人［６７％］の対象）。報告されたＴＥＡＥの大部分は重症度において軽度または中等度であった。1人の対象（２５０ｍｇ ＢＩＤ）が重度のＴＥＡＥ（処置頭痛；治験責任医師により試験薬に関連しないと判断された）を経験した。化合物Ｉ ２５０ｍｇ ＢＩＤを投与された２人の対象で、中等度のＴＥＡＥが報告された：頭痛（ｎ＝１）ならびに頭痛、悪心、注意力散漫、及び下痢（ｎ＝１）。２人の対象において重度のＴＥＡＥが報告された：処置頭痛（ｎ＝１；２５０ｍｇ ＢＩＤ）；頭痛及び倦怠感（ｎ＝１；４０ｍｇ ＢＩＤ）。
【0174】
生命徴候、ＥＣＧ、遠隔測定、安全性ラボラトリー（肝臓及び腎臓機能検査を含む）、ＰＦＴ、神経学的検査、またはＣ－ＳＳＲＳ結果に、臨床的に有意な変化は観察されなかった。
【0175】
実施例４：パーキンソン病を有する対象における第１ｂ相、安全性、耐容性、薬物動態、及び薬力学的研究
参加者の人口統計
合計３６人のＰＤを有する患者（２６人は活性、１０人はプラセボ）を最高３００ｍｇ ＱＤで２８日間にわたって処置した（図８）。
参加者の人口統計
合計３６人のＰＤを有する患者（２６人は活性、１０人はプラセボ）を最高３００ｍｇ ＱＤで２８日間にわたって処置した（図８）。
【0176】
これは、ＰＤを有する対象において化合物Ｉの安全性、耐容性、ＰＫ、及び薬力学を決定するために設計された第１ｂ相、無作為化、プラセボ対照、二重盲検研究であった。この研究の実行は完了しており、臨床試験報告が進行中である。パート１において、対象は化合物Ｉ ８０ｍｇまたはプラセボ ＱＤ（１：１比）を２８日間にわたって投与された（ｎ＝８）。パート２において、対象は化合物Ｉ ８０または１３０ｍｇまたはプラセボ ＱＤ（１：２：１比）を２８日間にわたって投与された（ｎ＝１７）。パート３において、対象は化合物Ｉ ３００ｍｇまたはプラセボ ＱＤ（４：１比）を２８日間にわたって投与された（ｎ＝１１）。
【0177】
非盲検安全性データに基づき、化合物Ｉは、ＰＤを有する対象において、８０、１３０、または３００ｍｇ ＱＤで２８日間にわたって、概して忍容性が良好であった（図１０にまとめた）。ＳＡＥまたはＡＥＳＩは報告されなかった。２人（５．６％）の対象が、第１回の投与後に低血圧のＴＥＡＥにより研究を中止した。これらの対象のうちの1人（１３０ｍｇ ＱＤ）では、事象は無症候性であり、治験責任医師により、重度であり、試験薬に関連しないと判断された。この対象は事象の１日前までタムスロシンを摂取しており、自律神経調節不全の履歴が記録されていた。２人目の対象（３００ｍｇ ＱＤ）では、事象は起立時に軽度の症候性であり、治験責任医師により軽度で試験薬に関連すると判断された。２人のさらなる対象が軽度の起立性低血圧（８０ｍｇ ＱＤ）ならびに軽度の低血圧及び起立性低血圧（３００ｍｇ ＱＤ）のＴＥＡＥを経験し、それらは、試験薬中に解消した。
【0178】
図６は、トラフ（投与前）で、定常状態（２８日目）で、化合物Ｉ処置が研究されたすべての用量レベルにわたって全血中のｐＳ９３５の確固たる減少をもたらしたことを示している。トラフ（投与前）で、化合物Ｉは、全ての用量にわたって定常状態で、ＰＤを有する患者においてＰＢＭＣ中のｐＲａｂ１０を減少させた。
【0179】
合計２３人（８８．５％）の化合物Ｉ処置対象及び５人（５０％）のプラセボ－処置対象が研究中に１つ以上のＴＥＡＥを経験した（図１０）。化合物Ｉ処置対象の中で最も共通するＴＥＡＥは頭痛（１１人［４２％］の対象 対 プラセボでの２人［２０％］の対象）であった。ＴＥＡＥの大部分は重症度が軽度または中等度であった。２人の対象が重度のＴＥＡＥを経験した：１人の対象は低血圧を有し（１３０ｍｇ ＱＤ；試験薬には関連がなく、既存の起立効果によると判断された）、１人の対象は頭痛を有した（３００ｍｇ ＱＤ；腰椎穿刺手順に関連し、試験薬には関連がないと判断された）。中等度のＴＥＡＥが５人（１９％）の化合物Ｉ－処置対象及び１人（１０．０％）のプラセボ－処置対象により経験された：パーキンソン症候群（パーキンソン症状の減退）（８０ｍｇ ＱＤ；ｎ＝１）、真菌皮膚感染症（１３０ｍｇ ＱＤ；ｎ＝１）、項部硬直（１３０ｍｇ ＱＤ；ｎ＝１）、頭痛（１３０及び３００ｍｇ ＱＤ；ｎ＝２）、筋肉痛（３００ｍｇ ＱＤ；ｎ＝１）、及び便秘（プラセボ ＱＤ；ｎ＝１）。
【0180】
安全性ラボラトリー（肝臓及び腎臓機能検査を含む）、ＥＣＧ、神経評価、生命徴候、ＰＦＴ、またはＣ－ＳＳＲＳ結果において、基線からの他の臨床的に有意な個体変化または顕著な傾向は観察されなかった。
【0181】
さらなる研究のための用量選択は、安全で、忍容性が良好であると実証された曝露での化合物Ｉ血漿中濃度及び検証された標的エンゲージメントバイオマーカーの集団ＰＫ／薬力学的関係に基づく。
【0182】
結論
安全性：化合物Ｉは、ＨＶ及びＰＤを有する患者において最高２８日間にわたって、幅広い範囲の用量にわたって概して忍容性が良好であった。化合物Ｉ処置参加者において最も共通するＴＥＡＥは頭痛であった。肺または腎臓機能において、臨床的に有意義な変化は存在しなかった。
安全性：化合物Ｉは、ＨＶ及びＰＤを有する患者において最高２８日間にわたって、幅広い範囲の用量にわたって概して忍容性が良好であった。化合物Ｉ処置参加者において最も共通するＴＥＡＥは頭痛であった。肺または腎臓機能において、臨床的に有意義な変化は存在しなかった。
【0183】
薬物動態：化合物Ｉは、ＣＳＦ／非結合血漿比に基づき、高いＣＳＦ浸透を実証した。化合物Ｉでの処置は、ＨＶ及びＰＤを有する患者において概して忍容性が良好であった用量で、確固たる標的エンゲージメント及び経路エンゲージメントを達成した。
【0184】
薬力学：確固たる標的及び経路エンゲージメントが、化合物Ｉ処置で、ＨＶ及びＰＤを有する患者の両方において達成された。加えて、化合物Ｉ処置はＨＶ及びＰＤを有する患者の両方において、尿中の、リソソーム機能のマーカーであるリソソーム脂質ＢＭＰ２２：６の用量依存的減少をもたらした。
【0185】
現在までに、用量依存的な重要な安全性の懸念は観察されておらず、化合物Ｉは、２００人以上の対象において、健康なボランティアでは最高４００ｍｇ、１日２回（ＢＩＤ）の投与で１４日間にわたって、または２２５ｍｇの用量で２８日間にわたって安全で、概して忍容性が良好であることが見い出された。
【0186】
実施例５：医薬組成物
下の表に示されている成分と混合された７５ｍｇの化合物Ｉを含有する即時放出錠剤形成を、無水造粒プロセスにおいて調製した。
下の表に示されている成分と混合された７５ｍｇの化合物Ｉを含有する即時放出錠剤形成を、無水造粒プロセスにおいて調製した。
【表2】
【0187】
本明細書において参照される特許及び科学文献は、当業者が利用可能な知識を確立するものである。本明細書において引用されるすべての米国特許ならびに公開されているか、非公開の米国特許出願が参照により援用される。本明細書において引用されるすべての公開されている外国特許及び特許出願が参照により本明細書に援用される。本明細書において引用されるすべての他の公開されている参照文献、文書、原稿及び科学文献は参照により本明細書に援用される。
【0188】
上述の発明は、実例及び実施例により、理解を明確にする目的で多少詳細に記載されており、記載及び例は、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。したがって、すべての好適な変更及び均等物は、次の特許請求の範囲により定義されるとおりの本発明の範囲内に該当すると判断され得る。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4A】
【図4B】
【図5A】
【図5B】
【図6A】
【図6B】
【図7A】
【図7B】
【図8】
【図9】
【図10】
【国際調査報告】