特表 2024-516023 避妊薬の化合物及び方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-04-11

(54)【発明の名称】避妊薬の化合物及び方法

(51)【国際特許分類】

   C07D 405/04 20060101AFI20240404BHJP

   A61P 15/16 20060101ALI20240404BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240404BHJP

   A61K 31/4025 20060101ALI20240404BHJP

【ＦＩ】

C07D405/04 CSP

A61P15/16

A61P43/00 111

A61K31/4025

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023567167

(86)(22)【出願日】2022-05-03

(85)【翻訳文提出日】2023-11-24

(86)【国際出願番号】 US2022027506

(87)【国際公開番号】W WO2022235693

(87)【国際公開日】2022-11-10

(31)【優先権主張番号】63/184,014

(32)【優先日】2021-05-04

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/307,943

(32)【優先日】2022-02-08

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/326,524

(32)【優先日】2022-04-01

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】305023366

【氏名又は名称】リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミネソタ

(74)【代理人】

【識別番号】100078282

【弁理士】

【氏名又は名称】山本 秀策

(74)【代理人】

【識別番号】100113413

【弁理士】

【氏名又は名称】森下 夏樹

(74)【代理人】

【識別番号】100181674

【弁理士】

【氏名又は名称】飯田 貴敏

(74)【代理人】

【識別番号】100181641

【弁理士】

【氏名又は名称】石川 大輔

(74)【代理人】

【識別番号】230113332

【弁護士】

【氏名又は名称】山本 健策

(72)【発明者】

【氏名】ゲオルグ， イングリッド グンダ

(72)【発明者】

【氏名】チェリヤラ， ナルシームル

【テーマコード（参考）】

4C063

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C063AA01

4C063BB01

4C063CC79

4C063DD04

4C063EE01

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC05

4C086GA02

4C086GA07

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA13

4C086MA16

4C086MA17

4C086MA21

4C086MA23

4C086MA24

4C086MA28

4C086MA32

4C086MA35

4C086MA37

4C086MA43

4C086MA52

4C086MA55

4C086MA63

4C086MA66

4C086NA14

4C086ZA81

4C086ZC42

(57)【要約】

本発明は、式（Ｉ）：

の化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくはプロドラッグであって、式中、Ｒ^１～Ｒ^６が本明細書に記載のいずれかの値を有する、化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、ならびに式（Ｉ）の化合物を含む組成物を提供する。これらの化合物は避妊薬として有用である。
【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物：

【化50】

またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、またはハロＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、またはハロＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^３は、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ_６－Ｃ_１０アリールＣ_１－Ｃ_３アルキル、または５～１０員ヘテロアリールＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、ここで、任意のＣ_６－Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ_６－Ｃ_１０アリールＣ_１－Ｃ_３アルキル、及び５～１０員ヘテロアリールＣ_１－Ｃ_３アルキルは、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_１－Ｃ_６アルカノイルオキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシカルボニル、－ＮＲ^ａＲ^ｂ、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、ここで、任意のＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_１－Ｃ_６アルカノイルオキシ、及びＣ_１－Ｃ_６アルコキシカルボニルは、ハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ^４は、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ_６－Ｃ_１０アリールＣ_１－Ｃ_３アルキル、または５～１０員ヘテロアリールＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、ここで、任意のＣ_６－Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ_６－Ｃ_１０アリールＣ_１－Ｃ_３アルキル、及び５～１０員ヘテロアリールＣ_１－Ｃ_３アルキルは、カルボキシで置換され、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_１－Ｃ_６アルカノイルオキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシカルボニル、－ＮＲ^ｅＲ^ｆ、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｇＲ^ｈから独立して選択される１つ以上の基でさらに任意に置換され、ここで、任意のＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_１－Ｃ_６アルカノイルオキシ、及びＣ_１－Ｃ_６アルコキシカルボニルは、ハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、ハロまたはハロＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、ハロまたはハロＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
各Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３－Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルカノイル、及び（Ｃ_３－Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはＲ^ａ及びＲ^ｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、アジリジノ、アゼチジノ、モルホリノ、ピペラジノ、ピロリジノまたはピペリジノ環を形成し、この環は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル及びハロＣ_１－Ｃ_６アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
各Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３－Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルカノイル、及び（Ｃ_３－Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはＲ^ｃ及びＲ^ｄは、それらが結合している窒素と一緒になって、アジリジノ、アゼチジノ、モルホリノ、ピペラジノ、ピロリジノまたはピペリジノ環を形成し、この環は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル及びハロＣ_１－Ｃ_６アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
各Ｒ^ｅ及びＲ^ｆは、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３－Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルカノイル、及び（Ｃ_３－Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはＲ^ｅ及びＲ^ｆは、それらが結合している窒素と一緒になって、アジリジノ、アゼチジノ、モルホリノ、ピペラジノ、ピロリジノまたはピペリジノ環を形成し、この環は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル及びハロＣ_１－Ｃ_６アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
各Ｒ^ｇ及びＲ^ｈは、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３－Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルカノイル、及び（Ｃ_３－Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはＲ^ｇ及びＲ^ｈは、それらが結合している窒素と一緒になって、アジリジノ、アゼチジノ、モルホリノ、ピペラジノ、ピロリジノまたはピペリジノ環を形成し、この環は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル及びハロＣ_１－Ｃ_６アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項2】

Ｒ^１がＣ_１－Ｃ_３アルキルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項3】

Ｒ^１がメチルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項4】

Ｒ^２がＣ_１－Ｃ_３アルキルである、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項5】

Ｒ^２がメチルである、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項6】

Ｒ^３は、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_１－Ｃ_６アルカノイルオキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシカルボニル、－ＮＲ^ａＲ^ｂ、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ_６－Ｃ_１０アリールであり、ここで、任意のＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_１－Ｃ_６アルカノイルオキシ、及びＣ_１－Ｃ_６アルコキシカルボニルは、ハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項7】

Ｒ^３は、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_１－Ｃ_６アルカノイルオキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシカルボニル、－ＮＲ^ａＲ^ｂ、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換されるフェニルであり、ここで、任意のＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_１－Ｃ_６アルカノイルオキシ、及びＣ_１－Ｃ_６アルコキシカルボニルは、ハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項8】

Ｒ^３は、ハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ_１－Ｃ_６アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ_６－Ｃ_１０アリールである、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項9】

Ｒ^３は、ハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ_１－Ｃ_６アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換されるフェニルである、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項10】

Ｒ^３がＣ_１－Ｃ_６アルキルで置換されたＣ_６－Ｃ_１０アリールである、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項11】

Ｒ^３がＣ_１－Ｃ_６アルキルで置換されたフェニルである、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項12】

Ｒ^３が４－メチルフェニルである、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項13】

Ｒ^４は、カルボキシで置換され、さらにハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_１－Ｃ_６アルカノイルオキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシカルボニル、－ＮＲ^ａＲ^ｂ、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄから独立して選択される１つ以上の基でさらに任意に置換されるＣ_６－Ｃ_１０アリールであり、ここで、任意のＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_１－Ｃ_６アルカノイルオキシ、及びＣ_１－Ｃ_６アルコキシカルボニルは、ハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項14】

Ｒ^４は、カルボキシで置換され、さらにハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_１－Ｃ_６アルカノイルオキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシカルボニル、－ＮＲ^ａＲ^ｂ、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄから独立して選択される１つ以上の基でさらに任意に置換されるフェニルであり、ここで、任意のＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_１－Ｃ_６アルカノイルオキシ、及びＣ_１－Ｃ_６アルコキシカルボニルは、ハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項15】

Ｒ^４は、カルボキシで置換され、ハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ_１－Ｃ_６アルキルから独立して選択される１つ以上の基でさらに任意に置換されるＣ_６－Ｃ_１０アリールである、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項16】

Ｒ^４は、カルボキシで置換され、ハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ_１－Ｃ_６アルキルから独立して選択される１つ以上の基でさらに任意に置換されるフェニルである、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項17】

Ｒ^４は、カルボキシで置換されたＣ_６－Ｃ_１０アリールである、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項18】

Ｒ^４は、カルボキシで置換されたフェニルである、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項19】

Ｒ^４が４－カルボキシフェニルである、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項20】

Ｒ^５がＨである、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項21】

Ｒ^６がＨである、請求項１～２０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項22】

【化51】

またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容される塩。

【請求項23】

式（Ｉａ）：

【化52】

の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１及び５～１９のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。

【請求項24】

式（Ｉｂ）：

【化53】

の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１～５及び１３～１９のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。

【請求項25】

式（Ｉｃ）：

【化54】

の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。

【請求項26】

式（Ｉｄ）：

【化55】

の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１及び６～１２のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。

【請求項27】

【化56】

またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容される塩。

【請求項28】

【化57】

【化58】

【化59】

及びその薬学的に許容される塩からなる群より選択される、化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項29】

請求項１～２８のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。

【請求項30】

男性対象の精子数を減少させる方法であって、請求項１～２８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を前記男性対象に投与することを含む、前記方法。

【請求項31】

男性対象に可逆的な不妊を生じさせる方法であって、請求項１～２８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を前記男性対象に投与することを含む、前記方法。

【請求項32】

男性対象と女性対象との性交後の受胎可能性を低下させる方法であって、請求項１～２８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を、前記性交前に前記男性対象に投与することを含む、前記方法。

【請求項33】

ＲＡＲαの拮抗作用が示される対象において、ＲＡＲα活性に関連する疾患または状態を治療するための方法であって、請求項１～２８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含む、前記方法。

【請求項34】

対象においてＲＡＲαをＲＡＲβ及びＲＡＲγよりも選択的に拮抗させる方法であって、請求項１～２８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を前記対象に投与することを含む、前記方法。

【請求項35】

ＲＡＲαをＲＡＲβ及びＲＡＲγよりも選択的に拮抗させる方法であって、インビトロでＲＡＲα、ＲＡＲβ及びＲＡＲγを請求項１～２８のいずれか１項に記載の化合物またはその塩と接触させることを含む、前記方法。

【請求項36】

医療治療に使用するための、請求項１～２８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項37】

男性対象において精子数を減少させるための、請求項１～２８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項38】

男性対象において可逆的な不妊を生じさせるための、請求項１～２８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項39】

男性対象と女性対象との間の性交後の受胎可能性を低下させるための、請求項１～２８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項40】

ＲＡＲα活性に関連する疾患または状態を治療するための、請求項１～２８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

【請求項41】

ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいてＲＡＲαをＲＡＲβ及びＲＡＲγよりも選択的に拮抗させるための、請求項１～２８のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容される塩。

【請求項42】

男性対象の精子数を減少させる医薬の調製における、請求項１～２８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。

【請求項43】

男性対象において可逆的な不妊を生じさせる医薬の調製における、請求項１～２８のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容される塩の使用。

【請求項44】

男性対象と女性対象との間の性交後の受胎可能性を低下させるための医薬の調製における、請求項１～２８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。

【請求項45】

対象において、ＲＡＲαに関連する疾患または状態を治療するための医薬の調製における、請求項１～２８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。

【請求項46】

対象においてＲＡＲαをＲＡＲβ及びＲＡＲγよりも選択的に拮抗させる医薬の調製における、請求項１～２８のいずれか１項に記載の化合物または薬学的に許容される塩の使用。

【請求項47】

請求項１～２８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む包装材料と、前記化合物または薬学的に許容される塩の避妊薬としての使用説明書とを含むキット。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年０５月０４日に出願された米国仮出願第６３／１８４，０１４号、２０２２年０２月０８日に出願された米国仮出願第６３／３０７，９４３号、及び２０２２年０４月０１日に出願された米国仮出願第６３／３２６，５２４号の優先権を主張する。これらの米国仮出願の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

連邦政府支援の研究に関する声明文
本発明は、米国国立衛生研究所から授与されたＨＤ０９３５４０及びＨＨＳＮ２７５２０１３０００１７Ｃの政府支援を受けて行われた。政府は、本発明において特定の権利を有する。

【背景技術】

【0003】

避妊の選択肢を家庭に提供することが世界的に進展しているにもかかわらず、避妊薬を使用しなかったり、避妊薬の使用が正しくない／一貫していなかったりすることによる望まない妊娠とタイミングを逸した妊娠の両方と定義される、意図しない妊娠の割合は依然として高い（Ｂｅａｒａｋ Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，２０１８，Ｌａｎｃｅｔ Ｇｌｏｂ Ｈｅａｌｔｈ，６，ｅ３８０－ｅ３８９）。偶発的な妊娠の割合は減少しているが、先進国の意図しない妊娠率は４５％であり、発展途上国では６５％程度のままである（Ｂｅａｒａｋ Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，２０１８，Ｌａｎｃｅｔ Ｇｌｏｂ Ｈｅａｌｔｈ，６，ｅ３８０－ｅ３８９）。２０１０年から２０１４年の間に、意図しない妊娠の約５６％が中絶に至り、発展途上国では５５％、先進国では５９％であった（Ｂｅａｒａｋ Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，２０１８，Ｌａｎｃｅｔ Ｇｌｏｂ Ｈｅａｌｔｈ，６，ｅ３８０－ｅ３８９）。したがって、可逆的な避妊法のための付加的なアプローチ及びリソースを増やすことが急務である。女性にはホルモン避妊、緊急避妊、膣リング、子宮頸管キャップ、殺精子剤など多くの可逆的避妊法があるが、男性の可逆的避妊法はコンドームと体外射精に限られている。男性避妊薬に関する詳細なレビューや議論については、Ｌｏｎｇ ＪＥ．，ｅｔ ａｌ．，２０１９，Ｃｌｉｎ Ｃｈｅｍ，６５，５３－１６０、及びＢｌｉｔｈｅ ＤＬ．，ｅｔ ａｌ．，２０１６，Ｆｅｒｔｉｌ Ｓｔｅｒｉｌ，１０６，１２９５－１３０２を参照のこと。テストステロンや様々なテストステロンエステルを避妊薬として使用する可能性が注目されているが（Ａｒｍｏｒｙ ＪＫ．，ｅｔ ａｌ．，２００６，Ｎａｔ Ｃｌｉｎ Ｐｒａｃｔ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ，２，３２－４１、及びＰａｇｅ ＳＴ．，ｅｔ ａｌ，２００８，Ｅｎｄｏｃｒ Ｒｅｖ，２９，４６５－４９３）、テストステロン単独では精子生産を完全に抑制せず、その有効性には民族差がある（Ａｒｍｏｒｙ ＪＫ．，ｅｔ ａｌ．，２００６，Ｎａｔ Ｃｌｉｎ Ｐｒａｃｔ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ，２，３２－４１、及びＬｉｕ ＰＹ．，ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ，９３，１７７４－１７８３）。テストステロン投与にプロゲストゲンを補充することで、より低用量のテストステロンでの精子産生の抑制が促進される。しかしながら、長期の外因性テストステロン投与の効果は依然として不明である。テストステロンを用いた治療は、心臓毒性（Ｘｕ Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，２０１３，ＢＭＣ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１１，１０８）や肝障害（Ｗｅｓｔａｂｙ Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，１９７７，Ｌａｎｃｅｔ，３１０，２６１－２６３）を含む、いくつかの悪い副作用と関連している。最も一般的な悪い副作用は、脳血管疾患に関連する赤血球増多症であった（Ｃｏｖｉｅｌｌｏ ＡＤ．，ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，９３，９１４－９１９）。さらに、外因性テストステロンは、ＨＤＬコレステロールを低下させ、心血管疾患と関連するヘマトクリット、ヘモグロビン、トロンボキサンすべてを増加させることが示されている（Ｘｕ Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，２０１３，ＢＭＣ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１１，１０８）。より重篤な副作用に加えて、患者は、体重増加、にきび、注射部位疼痛、攻撃性や性欲減退といった気分の変化も経験した（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ Ｔａｓｋ Ｆｏｒｃｅ ｏｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍａｌｅ Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ，１９９０，Ｌａｎｃｅｔ，３３６，９５５－９５９）。上述の研究では、患者の２．２％が精子減少症の閾値に達しなかったことから、特定の男性はテストステロン治療に対する「非応答者」であることがわかる（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ Ｔａｓｋ Ｆｏｒｃｅ ｏｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍａｌｅ Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ，１９９０，Ｌａｎｃｅｔ，３３６，９５５－９５９）。
したがって、副作用や健康リスク、さらなる合併症があったとしてもほとんどない、効果的な非ステロイドホルモン系の可逆的男性避妊薬が必要とされている。ホルモン療法は精子形成プロセスを中断させることに依存しているが、非ホルモン系の療法で追求できるターゲットははるかに多い（Ｂｌｉｔｈｅ Ｄ．，２００８，Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ，７８，Ｓ２３－Ｓ２７）。非ホルモン性男性避妊法は、精子生産または精子機能のいずれかに影響を及ぼすタンパク質を標的とするもので、標的タンパク質に対する阻害剤の特異性と効力によっては、副作用が最小限に抑えられると予想される。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0004】

【非特許文献1】Ｂｅａｒａｋ Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，２０１８，Ｌａｎｃｅｔ Ｇｌｏｂ Ｈｅａｌｔｈ，６，ｅ３８０－ｅ３８９

【非特許文献2】Ｌｏｎｇ ＪＥ．，ｅｔ ａｌ．，２０１９，Ｃｌｉｎ Ｃｈｅｍ，６５，５３－１６０

【非特許文献3】Ｂｌｉｔｈｅ ＤＬ．，ｅｔ ａｌ．，２０１６，Ｆｅｒｔｉｌ Ｓｔｅｒｉｌ，１０６，１２９５－１３０２

【非特許文献4】Ａｒｍｏｒｙ ＪＫ．，ｅｔ ａｌ．，２００６，Ｎａｔ Ｃｌｉｎ Ｐｒａｃｔ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ，２，３２－４１

【非特許文献5】Ｐａｇｅ ＳＴ．，ｅｔ ａｌ，２００８，Ｅｎｄｏｃｒ Ｒｅｖ，２９，４６５－４９３

【非特許文献6】Ｌｉｕ ＰＹ．，ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ，９３，１７７４－１７８３

【非特許文献7】Ｘｕ Ｌ．，ｅｔ ａｌ．，２０１３，ＢＭＣ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１１，１０８

【非特許文献8】Ｗｅｓｔａｂｙ Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，１９７７，Ｌａｎｃｅｔ，３１０，２６１－２６３

【非特許文献9】Ｃｏｖｉｅｌｌｏ ＡＤ．，ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ，９３，９１４－９１９

【非特許文献10】Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ Ｔａｓｋ Ｆｏｒｃｅ ｏｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍａｌｅ Ｆｅｒｔｉｌｉｔｙ，１９９０，Ｌａｎｃｅｔ，３３６，９５５－９５９

【非特許文献11】Ｂｌｉｔｈｅ Ｄ．，２００８，Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ，７８，Ｓ２３－Ｓ２７

【発明の概要】

【0005】

副作用や健康リスク、さらなる合併症があったとしてもほとんどない、効果的な非ステロイドホルモン系の可逆的男性避妊薬が同定された。したがって、一態様では、本発明は、式（Ｉ）：

【化1】

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグであって、式中、
Ｒ^１は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、またはハロＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^２は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、またはハロＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^３は、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ_６－Ｃ_１０アリールＣ_１－Ｃ_３アルキル、または５～１０員ヘテロアリールＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、ここで、任意のＣ_６－Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ_６－Ｃ_１０アリールＣ_１－Ｃ_３アルキル、及び５～１０員ヘテロアリールＣ_１－Ｃ_３アルキルは、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_１－Ｃ_６アルカノイルオキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシカルボニル、－ＮＲ^ａＲ^ｂ、または－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、ここで、任意のＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_１－Ｃ_６アルカノイルオキシ、及びＣ_１－Ｃ_６アルコキシカルボニルは、ハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ^４は、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ_６－Ｃ_１０アリールＣ_１－Ｃ_３アルキル、または５～１０員ヘテロアリールＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、ここで、任意のＣ_６－Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ_６－Ｃ_１０アリールＣ_１－Ｃ_３アルキル、及び５～１０員ヘテロアリールＣ_１－Ｃ_３アルキルは、カルボキシで置換され、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_１－Ｃ_６アルカノイルオキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシカルボニル、－ＮＲ^ｅＲ^ｆ、または－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｇＲ^ｈから独立して選択される１つ以上の基でさらに任意に置換され、ここで、任意のＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_１－Ｃ_６アルカノイルオキシ、及びＣ_１－Ｃ_６アルコキシカルボニルは、ハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ^５は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、ハロまたはハロＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
Ｒ^６は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_３アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１－Ｃ_３アルコキシ、ハロまたはハロＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、
各Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３－Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルカノイル、及び（Ｃ_３－Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはＲ^ａ及びＲ^ｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、アジリジノ、アゼチジノ、モルホリノ、ピペラジノ、ピロリジノまたはピペリジノ環を形成し、この環は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル及びハロＣ_１－Ｃ_６アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
各Ｒ^ｃ及びＲ^ｄは、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３－Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルカノイル、及び（Ｃ_３－Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはＲ^ｃ及びＲ^ｄは、それらが結合している窒素と一緒になって、アジリジノ、アゼチジノ、モルホリノ、ピペラジノ、ピロリジノまたはピペリジノ環を形成し、この環は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル及びハロＣ_１－Ｃ_６アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
各Ｒ^ｅ及びＲ^ｆは、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３－Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルカノイル、及び（Ｃ_３－Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはＲ^ｅ及びＲ^ｆは、それらが結合している窒素と一緒になって、アジリジノ、アゼチジノ、モルホリノ、ピペラジノ、ピロリジノまたはピペリジノ環を形成し、この環は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル及びハロＣ_１－Ｃ_６アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
各Ｒ^ｇ及びＲ^ｈは、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３－Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルカノイル、及び（Ｃ_３－Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはＲ^ｇ及びＲ^ｈは、それらが結合している窒素と一緒になって、アジリジノ、アゼチジノ、モルホリノ、ピペラジノ、ピロリジノまたはピペリジノ環を形成し、この環は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル及びハロＣ_１－Ｃ_６アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくはプロドラッグである、本発明のレチノイン酸受容体－αアンタゴニスト化合物を提供する。

【0006】

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

【0007】

別の実施形態では、本発明は、男性対象の精子数を減少させる方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を男性対象（例えば、ヒト）に投与することを含む当該方法を提供する。

【0008】

別の実施態様において、本発明は、男性対象において可逆的な不妊症を生じさせる方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を雄性哺乳動物（例えば、ヒト）に投与することを含む当該方法を提供する。

【0009】

別の実施形態では、本発明は、男性対象と女性対象との性交後の受胎の可能性を低下させる方法であって、性交前に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を男性対象（例えば、ヒト）に投与することを含む当該方法を提供する。

【0010】

別の実施形態では、本発明は、ＲＡＲαの拮抗作用が示される対象において、ＲＡＲα活性に関連する疾患または状態を治療するための方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与することを含む当該方法を提供する。

【0011】

別の実施形態では、本発明は、対象においてＲＡＲβ及びＲＡＲγよりもＲＡＲαを選択的に拮抗させる方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む当該方法を提供する。

【0012】

別の実施形態では、本発明は、ＲＡＲβ及びＲＡＲγよりもＲＡＲαを選択的に拮抗させる方法であって、ＲＡＲα、ＲＡＲβ及びＲＡＲγをインビトロで式（Ｉ）の化合物またはその塩と接触させることを含む当該方法を提供する。

【0013】

別の実施形態では、本発明は、医学的療法において使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。

【0014】

別の実施態様では、本発明は、男性対象の精子数を減少させるための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。

【0015】

別の実施態様では、本発明は、男性対象に可逆的な不妊症を生じさせるための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。

【0016】

別の実施態様では、本発明は、男性対象と女性対象との性交後の受胎の可能性を減少させるための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。

【0017】

別の実施形態では、本発明は、ＲＡＲα活性に関連する疾患または状態を治療するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。

【0018】

別の実施形態では、本発明は、ＲＡＲβ及びＲＡＲγよりもＲＡＲαをインビトロで選択的に拮抗させるための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。

【0019】

別の実施形態では、本発明は、男性対象の精子数を減少させるための医薬品の調製における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

【0020】

別の実施態様では、本発明は、男性対象に可逆的な不妊症を生じさせるための医薬品の調製における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

【0021】

別の実施形態では、本発明は、男性対象と女性対象との性交後の受胎の可能性を減少させるための医薬品の調製における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

【0022】

別の実施形態では、本発明は、対象におけるＲＡＲα活性に関連する疾患または状態を治療するための医薬品の調製における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

【0023】

別の実施形態では、本発明は、対象においてＲＡＲβ及びＲＡＲγよりもＲＡＲαを選択的に拮抗させるための医薬品の調製における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

【0024】

別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む包装材料、及び式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の避妊薬として（例えば、男性対象の精子数を減少させるため、男性対象において可逆的な不妊症を生じさせるため、及び／または受胎の可能性を減少させるため、または受胎の可能性をなくすため）の使用説明書を含むキットを提供する。

【0025】

別の実施形態では、本発明は、男性対象の精子数を減少させる方法であって、ＲＡＲαの選択的アンタゴニストである化合物またはその薬学的に許容される塩を男性対象（例えば、ヒト）に経口投与することを含む当該方法を提供する。

【0026】

別の実施形態では、本発明は、男性対象において可逆的な不妊症を生じさせる方法であって、ＲＡＲαの選択的アンタゴニストである化合物またはその薬学的に許容される塩を男性対象（例えば、ヒト）に投与することを含む当該方法を提供する。

【0027】

別の実施形態では、本発明は、男性対象と女性対象との性交後の受胎の可能性を減少させる方法であって、性交前にＲＡＲαの選択的アンタゴニストである化合物またはその薬学的に許容される塩を男性対象（例えば、ヒト）に投与することを含む当該方法を提供する。

【0028】

別の実施形態では、本発明は、ＲＡＲαの拮抗作用が示される対象において、ＲＡＲα活性に関連する疾患または状態を治療するための方法であって、ＲＡＲαの選択的アンタゴニストである化合物またはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む当該方法を提供する。

【0029】

別の実施形態では、本発明は、男性対象の精子数を減少させるための、経口活性でＲＡＲαの選択的アンタゴニストである化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。

【0030】

別の実施態様では、本発明は、男性対象に可逆的な不妊症を生じさせるための、経口活性でＲＡＲαの選択的アンタゴニストである化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。

【0031】

別の実施態様では、本発明は、男性対象と女性対象との性交後の受胎の可能性を減少させるための、経口活性でＲＡＲαの選択的アンタゴニストである化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。

【0032】

別の実施形態では、本発明は、ＲＡＲα活性に関連する疾患または状態を治療するための、経口活性でＲＡＲαの選択的アンタゴニストである化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。

【0033】

別の実施形態では、本発明は、男性対象の精子数を減少させるための医薬品の調製における、経口活性でＲＡＲαの選択的アンタゴニストである化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

【0034】

別の実施態様では、本発明は、男性対象に可逆的な不妊症を生じさせるための医薬品の調製における、経口活性でＲＡＲαの選択的アンタゴニストである化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

【0035】

別の実施態様では、本発明は、男性対象と女性対象との間の性交後の受胎の可能性を減少させるための医薬品の調製における、経口活性でＲＡＲαの選択的アンタゴニストである化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

【0036】

別の実施形態では、本発明は、対象におけるＲＡＲα活性に関連する疾患または状態を治療するための医薬品の調製における、経口活性でＲＡＲαの選択的アンタゴニストである化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

【0037】

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、またはプロドラッグを調製するために有用な、本明細書に開示される方法及び中間体を提供する。

【図面の簡単な説明】

【0038】

【図1】実施例１４における実施例１の化合物の分布データを示す。

【図2】実施例１４の雄の生殖能力（ＧＰＨＲ－００３５４５２９と同定）に対する実施例１の化合物の効果を試験するための実験スキームを示す。

【図3】雄マウスに実施例１の化合物（ＧＰＨＲ－００３５４５２９と同定）を１０ｍｇ／ｋｇで４週間投与すると、実施例１６から投与後２週間で不妊症となることを示す。

【図4】雄マウスに実施例１の化合物（ＧＰＨＲ－００３５４５２９と同定）を２０ｍｇ／ｋｇで２週間投与すると、実施例１６から投与後４週間で不妊症となることを示す。

【図5】雄マウスに実施例１の化合物（ＧＰＨＲ－００３５４５２９と同定）を１０ｍｇ／ｋｇで４週間投与すると不妊となり、実施例１６から投与後４～６週間で生殖能力が回復することを示す。

【図6】雄マウスに実施例１の化合物（ＧＰＨＲ－００３５４５２９と同定）を２０ｍｇ／ｋｇで２週間投与すると不妊となり、実施例１６から投与後６週間で生殖能力が回復することを示す。

【図7】実施例１の化合物１０ｍｇ／ｋｇがマウスの精子数を可逆的に減少させることを示す。２５匹の雄性ＣＤ－１マウスに１０ｍｇ／ｋｇ／日（灰色の棒グラフ）を４週間投与した。精巣上体精子数を３週目の時点で週に１回評価し、対照群（白い棒グラフ）と比較した。各時点における５匹のマウスの絶対精子数の平均値±ＳＤを示す。＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１。実施例１９を参照のこと。

【図8】実施例１の化合物７．５ｍｇ／ｋｇがマウスの精子数を可逆的に減少させることを示す。４０匹の雄性ＣＤ－１マウスに７．５ｍｇ／ｋｇ／日（灰色の棒グラフ）を４週間投与した。精巣上体精子数を３週目の時点で週に１回評価し、対照群（白い棒グラフ）と比較した。各時点における１０匹のマウスの絶対精子数の平均値±ＳＤを示す。＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１。実施例１９を参照のこと。

【図9】実施例１の化合物がマウスにおいて遊離血清テストステロン濃度を変化させないことを示す。４０匹の雄性ＣＤ－１マウスに７．５ｍｇ／ｋｇ／日（灰色の棒グラフ）を４週間投与した。遊離血清テストステロン濃度を、３週目の時点で週に１回ＥＬＩＳＡ法で評価し、対照群（白い棒グラフ）と比較した。各時点における１０匹のマウスの平均値±ＳＤを示す。実施例１９を参照のこと。

【図10】３匹の雄性カニクイザルに、実施例１の化合物を５ｍｇ／ｋｇ／日で３０日間、続いて７．５ｍｇ／ｋｇ／日で１週間投与した。３８日目の時点で、動物は回復中である（進行中）。指示の時点で電気射精により収集した新しい精液サンプルから精子数を評価した。各動物の精子数（三角形、丸及び菱形の記号を有する濃い灰色の線）と平均±ＳＤ（四角の記号を有する黒い線）を示す。水平の破線は、繁殖されていないものの報告された精子数を示す。実施例１９を参照のこと。

【図11】実施例１の化合物がイヌ及びラットの精巣の生殖上皮を障害することを示す。２匹の雄性ビーグル犬及び５匹の雄性ＳＤラットに２５ｍｇ／ｋｇ／日で１４日間投与した。１５日目に動物を安楽死させ、病理組織検査用の臓器を採取した。代表的な画像を示す。実施例１９を参照のこと。

【発明を実施するための形態】

【0039】

別段の記載がない限り、以下の定義を使用する。すなわち、ハロまたはハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。アルキル、アルコキシなどは、直鎖及び分岐鎖の基の両方を示すが、プロピルのような個々のラジカルに言及している場合には、直鎖ラジカルのみを含み、イソプロピルのような分岐鎖異性体は、具体的に言及されている。

【0040】

「アルキル」という用語は、別段の記載のない限り、単独で、または別の置換基の一部として、示されている数の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ_１－_８は、１～８個の炭素を意味する）直鎖または分岐鎖の炭化水素ラジカルを意味する。例としては、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_２－Ｃ_６）アルキル及び（Ｃ_３－Ｃ_６）アルキルが挙げられる。アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ならびに高級同族体及び異性体が挙げられる。

【0041】

「アルコキシ」という用語は、酸素原子（「オキシ」）を介して分子の残部に結合したアルキル基を指す。

【0042】

「アルカノイル」という用語は、カルボニルＣ（＝Ｏ）－基を介して分子の残部に結合したアルキル基を指す。

【0043】

「シクロアルキル」という用語は、３～８個の炭素原子を有する飽和または部分不飽和（非芳香族）のあらゆる炭素環（すなわち、（Ｃ_３－Ｃ_８）炭素環）を指す。この用語には、すべて炭素である飽和複数縮合環系（例えば、炭素環を２個、３個または４個含む環系）も含まれる。したがって、炭素環には、二環式の炭素環（例えば、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン及びビシクロ［２．１．１］ヘキサンなど、約３～１５個の炭素原子、約６～１５個の炭素原子または６～１２個の炭素原子を有する二環式の炭素環）、ならびに多環式の炭素環（例えば、最大で約２０個の炭素原子を有する三環式及び四環式の炭素環）のような多環式の炭素環が含まれる。複数縮合環系の環は、価数の要件が許す場合、縮合結合、スピロ結合及び架橋結合を介して、互いに連結できる。例えば、多環式の炭素環は、単一の炭素原子を介して互いに連結して、スピロ結合を形成するか（例えば、スピロペンタン、スピロ［４，５］デカンなど）、隣接する２個の炭素原子を介して互いに連結して、縮合結合を形成するか（例えば、デカヒドロナフタレン、ノルサビナン、ノルカランのような炭素環）、または２個の非隣接炭素原子を介して互いに連結して、架橋結合を形成する（例えば、ノルボルナン、ビシクロ［２．２．２］オクタンなど）ことができる。シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ピナン及びアダマンタンが挙げられる。

【0044】

「アリール」という用語は、本明細書で使用する場合、すべて炭素である芳香族単環系、またはすべて炭素である複数縮合環系であって、少なくとも１つの環が芳香族である環系を指す。例えば、特定の実施形態では、アリール基は、６～２０個の炭素原子、６～１４個の炭素原子、６～１２個の炭素原子または６～１０個の炭素原子を有する。アリールには、フェニルラジカルが含まれる。アリールには、約９～２０個の炭素原子を有する複数縮合炭素環系（例えば、環を２個、３個または４個含む環系）であって、少なくとも１つの環が、芳香族であり、その他の環が、芳香族であっても、芳香族でなくてもよい（すなわち、シクロアルキルでもよい）環系も含まれる。複数縮合環系の環は、価数の要件が許す場合、縮合結合、スピロ結合及び架橋結合を介して、互いに連結できる。複数縮合環系の結合点は、上で定義したように、その環の芳香族部分または炭素環部分を含め、その環系のいずれの位置であることもできることを理解されたい。アリール基の非限定的な例としては、フェニル、インデニル、インダニル、ナフチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、アントラセニルなどが挙げられるが、これらに限らない。

【0045】

「複素環」という用語は、その環に、炭素以外の原子を少なくとも１つ有する飽和単環または部分不飽和単環であって、その原子が、酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択されている環を指し、その用語には、そのような飽和環または部分不飽和環を少なくとも１つ有する複数縮合環系も含まれ、その複数縮合環系については、下でさらに説明されている。したがって、本用語は、環に、約１～６個の炭素原子、ならびに酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択される約１～３個のヘテロ原子の単一飽和または部分不飽和環（例えば、３、４、５、６、または７員環）を含む。その硫黄原子及び窒素原子は、その酸化形態で存在してもよい。例示的な複素環としては、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル及びピペリジニルが挙げられるが、これらに限らない。「複素環」という用語には、複数縮合環系（例えば、環を２個、３個または４個含む環系）も含まれ、この場合、複素環単環（上で定義したとおりである）が、シクロアルキル、アリール及び複素環から選択した１つ以上の基と縮合して、複数縮合環系を形成できる。複数縮合環系の環は、価数の要件が許す場合、縮合結合、スピロ結合及び架橋結合を介して、互いに連結できる。複数縮合環系の個々の環は、互いに対して、いずれの順序でも連結し得ることを理解されたい。複数縮合環系（複素環において、上で定義したとおりである）の結合点は、その環の複素環部分、アリール部分及び炭素環部分を含め、その複数縮合環系のいずれの位置であってもよいことも理解されたい。一実施形態では、複素環という用語には、３～１５員の複素環が含まれる。一実施形態では、複素環という用語には、３～１０員の複素環が含まれる。一実施形態では、複素環という用語には、３～８員の複素環が含まれる。一実施形態では、複素環という用語には、３～７員の複素環が含まれる。一実施形態では、複素環という用語には、３～６員の複素環が含まれる。一実施形態では、複素環という用語には、４～６員の複素環が含まれる。一実施形態では、複素環という用語には、ヘテロ原子を１～４個含む３～１０員の単環式または二環式の複素環が含まれる。一実施形態では、複素環という用語には、ヘテロ原子を１～３個含む３～８員の単環式または二環式の複素環が含まれる。一実施形態では、複素環という用語には、ヘテロ原子を１～２個含む３～６員の単環式複素環が含まれる。一実施形態では、複素環という用語には、ヘテロ原子を１～２個含む４～６員の単環式複素環が含まれる。例示的な複素環としては、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，２，３，４－テトラヒドロキノリル、ベンズオキサジニル、ジヒドロオキサゾリル、クロマニル、１，２－ジヒドロピリジニル、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、１，３－ベンゾジオキソリル、１，４－ベンゾジオキサニル、スピロ［シクロプロパン－１，１’－イソインドリニル］－３’－オン、イソインドリニル－１－オン、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、イミダゾリジン－２－オンイミダゾリジン、ピラゾリジン、ブチロラクタム、バレロラクタム、イミダゾリジノン、ヒダントイン、ジオキソラン、フタルイミド及び１，４－ジオキサンが挙げられるが、これらに限らない。

【0046】

「ヘテロアリール」という用語は、本明細書で使用する場合、その環に、炭素以外の原子を少なくとも１つ有する芳香族単環であって、その原子が、酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択されている環を指し、「ヘテロアリール」には、そのような芳香族環を少なくとも１つ有する複数縮合環系も含まれ、この環系については、下でさらに説明されている。したがって、「ヘテロアリール」には、約１～６個の炭素原子、ならびに酸素、窒素及び硫黄からなる群から選択した約１～４個のヘテロ原子の芳香族単環が含まれる。その硫黄原子及び窒素原子は、酸化形態で存在してもよい。ただし、その環が芳香族であることを条件とする。例示的なヘテロアリール環系としては、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリルまたはフリルが挙げられるが、これらに限らない。「ヘテロアリール」には、複数縮合環系（例えば、環を２個、３個または４個含む環系）も含まれ、この場合、上で定義したようなヘテロアリール基が、シクロアルキル、アリール、複素環及びヘテロアリールから選択した１つ以上の環と縮合している。ヘテロアリールまたはヘテロアリール複数縮合環系の結合点は、そのヘテロアリールまたはヘテロアリール複数縮合環系のいずれかの適切な原子（炭素原子及びヘテロ原子（例えば窒素）を含む）であることができることを理解されたい。例示的なヘテロアリールとしては、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チエニル、インドリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、キノキサリル及びキナゾリルが挙げられるが、これらに限らない。

【0047】

「アルコキシカルボニル」という用語は、本明細書で使用する場合、（アルキル）－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－という基を指し、式中、アルキルという用語は、本明細書で定義されている意味を有する。

【0048】

「アルカノイルオキシ」という用語は、本明細書で使用する場合、（アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－という基を指し、式中、アルキルという用語は、本明細書で定義されている意味を有する。

【0049】

本明細書で使用する場合、「ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）及びケイ素（Ｓｉ）を含むように意図されている。

【0050】

本明細書で使用されるとき、「保護基」という用語は、化合物上の特定の官能基を遮断または保護するために一般的に用いられる置換基を指す。例えば、「アミノ保護基」は、化合物中のアミノ官能基を遮断または保護する、アミノ基に付加された置換基である。好適なアミノ保護基には、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ－ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）及び９－フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が含まれる。同様に、「ヒドロキシ保護基」は、ヒドロキシ官能基を遮断または保護する、ヒドロキシ基の置換基を指す。好適な保護基には、アセチル及びシリルが含まれる。「カルボキシ保護基」は、カルボキシ官能基を遮断または保護する、カルボキシ基の置換基を指す。一般的なカルボキシ保護基には、フェニルスルホニルエチル、シアノエチル、２－（トリメチルシリル）エチル、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル、２－（ｐ－トルエンスルホニル）エチル、２－（ｐ－ニトロフェニルスルフェニル）エチル、２－（ジフェニルホスフィノ）－エチル、ニトロエチルなどが含まれる。保護基及びその使用の一般的な説明については、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ４^ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００６を参照されたい。

【0051】

本明細書で使用されるとき、化学構造において結合と交わる波線

【化2】

は、波線結合が化学構造において交わる結合の、分子の残部への結合点を示す。

【0052】

用語「治療する」、「治療」または「治療すること」は、それが疾患または状態に関連する限りにおいて、疾患または状態を阻害すること、疾患または状態を排除すること、及び／または疾患または状態の１つ以上の症状を軽減することを含む。用語「治療する」、「治療」または「治療すること」はまた、治療的処置及び／または予防的処置または予防的手段の両方を指し、目的は、望ましくない生理学的変化または障害を予防または減速（軽減）することである。例えば、有益または所望の臨床結果としては、検出可能であるか検出不可であるかにかかわらず、症状の軽減、疾患または障害の程度の減弱、疾患または障害の状態の安定化（すなわち、悪化しない）、疾患進行の遅延または減速、疾患状態または障害の緩和または一時的緩和、及び寛解（部分的もしくは完全なもの）が挙げられるがこれらに限定されない。「治療する」、「治療」または「治療すること」は、治療を受けなかった場合の予測生存期間と比べて、生存期間を延長することも意味できる。治療を必要とする者としては、疾患もしくは障害を既に有する者、ならびに疾患もしくは障害を有する傾向にある者、または疾患もしくは障害を予防する必要がある者が挙げられる。一実施形態では、「治療する」、「治療」または「治療すること」には、予防することも予防も含まれない。

【0053】

「治療有効量」または「有効量」という語句は、（ｉ）特定の疾患、状態もしくは障害を治療もしくは予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態もしくは障害のうちの１つ以上の症状を減弱させる、改善する、もしくは排除する、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態もしくは障害のうちの１つ以上の症状の発症を予防もしくは遅延させる、化合物の量を含むが、これらに限定されない。

【0054】

本明細書で使用される用語「対象」は、主題の方法が実施される任意の個体または患者を指す。一般には、対象は、動物であり得ることが当業者に理解されるものの、対象は、哺乳動物、とくにヒトである。したがって、齧歯類（マウス、ラット、ハムスター、及びモルモットを含む）、ネコ、イヌ、ウサギ、家畜動物（ウシ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ等を含む）、ならびに霊長類（サル、チンパンジー、オラウータン、及びゴリラ）などの脊椎動物を含む他の動物が、対象の定義に含まれる。一実施形態では、対象は哺乳動物である。一実施形態では、対象はヒト対象である。

【0055】

「哺乳動物」という用語は、本明細書で使用する場合、ヒト、高等非ヒト霊長類、齧歯類、家畜、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、イヌ及びネコを指す。一実施形態では、哺乳動物は、ヒトである。

【0056】

「ＲＡＲαの選択的アンタゴニスト」という用語は、ＲＡＲβまたはＲＡＲγのいずれかにおける活性と比較して、ＲＡＲαにおいて少なくとも２倍、５倍または１０倍のアンタゴニスト活性を有する化合物を指す。一実施形態では、「ＲＡＲαの選択的アゴニスト」という用語は、ＲＡＲβ及びＲＡＲγの両方における活性と比較して、ＲＡＲαにおいて少なくとも２倍、５倍、または１０倍のアンタゴニスト活性を有する化合物を指す。

【0057】

本明細書に開示される化合物は、特定の場合には互変異性異性体として存在することもできる。非局在化共鳴構造を１つだけ図示しているが、そのような形態はすべて本発明の範囲内において企図されると考えられる。

【0058】

本発明はまた、限定されないが、重水素（^２ＨまたはＤ）等の１つ以上の同位体で天然に存在する同位体比を超えて任意のまたはすべての原子において濃縮され得る、特許請求される任意の化合物を含むことが当業者によって理解される。非限定的な例として、－ＣＨ_３基は－ＣＤ_３で置換されてもよい。

【0059】

本明細書で使用されている立体化学的な定義及び慣例は概して、Ｓ．Ｐ．Ｐａｒｋｅｒ，Ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（１９８４）ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ及びＥｌｉｅｌ，Ｅ．ａｎｄ Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．，“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４に沿ったものである。本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心を含むことができるので、様々な立体異性体で存在する。本発明の化合物のあらゆる立体異性体（ジアステレオマー、エナンチオマー及びアトロプ異性体が挙げられるが、これらに限らない）、ならびにそれらの混合物（ラセミ混合物など）が、本発明の一部を形成することが意図されている。多くの有機化合物は、光学活性体で存在し、すなわち、それらの化合物には、平面偏光面を回転させる能力がある。光学活性化合物を説明する際には、Ｄ及びＬ、またはＲ及びＳという接頭文字を使用して、そのキラル中心（複数可）の周りの分子の絶対配置を示す。ｄ及びｌ、または（＋）及び（－）という接頭文字を用いて、その化合物によって平面偏光が回転する兆候を示し、（－）またはｌは、その化合物が左旋性であることを意味する。（＋）またはｄという接頭文字が付された化合物は、右旋性である。所定の化学構造において、これらの立体異性体は、互いの鏡像である場合以外は、同一である。特殊な立体異性体は、エナンチオマーと称することもでき、このような異性体の混合物は、エナンチオマー混合物という場合が多い。エナンチオマーの５０：５０混合物は、ラセミ混合物またはラセミ化合物といい、化学反応または化学プロセスにおいて、立体選択性または立体特異性を有さない場合に見ることができる。「ラセミ混合物」及び「ラセミ化合物」という用語は、２つのエナンチオマー種の等モル混合物であって、光学活性を持たない混合物を指す。

【0060】

キラル中心を有する本発明の化合物が、光学活性体及びラセミ体で存在することができ、光学活性体及びラセミ体で単離できることは、当業者には明らかであろう。一部の化合物は、多形性を示すことがある。本発明には、本発明の化合物のラセミ体、光学活性体、多形体もしくは立体異性体、またはこれらの混合物のうち、本明細書に記載されている有用な特性を有するあらゆるものが含まれることを理解すべきであり、（例えば、再結晶化技法による、ラセミ体の分割によって、光学活性のある出発物質からの合成によって、キラル合成によって、またはキラル固定相を用いたクロマトグラフ分離によって）光学活性形態を調製する方法は、当技術分野において周知である。

【0061】

本明細書における化合物の式において、結合手が、立体化学的ではない形式（例えば平面）で描かれている場合には、その結合手が結合している原子には、あらゆる立体化学的な可能性が含まれる。本明細書における化合物の式において、結合手が、定義された立体化学的形式（例えば、太線、太線のくさび、破線または破線のくさび）で描かれている場合には、立体化学的な結合手が結合している原子は、特に断りのない限り、示されている絶対立体異性体を多く含むと理解されたい。一実施形態では、その化合物は、少なくとも５１％が、示されている絶対立体異性体であってよい。別の実施形態では、その化合物は、少なくとも６０％が、示されている絶対立体異性体であってよい。別の実施形態では、その化合物は、少なくとも８０％が、示されている絶対立体異性体であってよい。別の実施形態では、その化合物は、少なくとも９０％が、示されている絶対立体異性体であってよい。別の実施形態では、その化合物は、少なくとも９５が、示されている絶対立体異性体であってよい。別の実施形態では、その化合物は、少なくとも９９％が、示されている絶対立体異性体であってよい。

【0062】

ラジカル、置換基及び範囲について以下に列挙される具体的な値は、例示のためのものにすぎず、それらは、ラジカル及び置換基について定義された範囲内の他の定義された値または他の値を排除しない。２つ以上の値を組み合わせることができることを理解されたい。また、以下に列挙する値（またはそのサブセット）は除外できることも理解されたい。

【0063】

具体的には、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ペンチル、３－ペンチル、またはヘキシルであり得、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ペントキシ、３－ペントキシ、またはヘキシルオキシであり得、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルカノイルは、アセチル、プロパノイル、またはブタノイルであり得、アリールは、フェニル、インデニル、またはナフチルであり得、ヘテロアリールは、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾイル、イソオキサゾイル、チアゾリル、イソチアゾイル、ピラゾリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、ピリジル、（もしくはそのＮ－オキシド）、チエニル、ピリミジニル（もしくはそのＮ－オキシド）、インドリル、イソキノリル（もしくはそのＮ－オキシド）、またはキノリル（もしくはそのＮ－オキシド）であり得る。

【0064】

Ｒ^１の具体的な値は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルである。

【0065】

Ｒ^１の具体的な値はメチルである。

【0066】

Ｒ^２の具体的な値は、Ｃ_１－Ｃ_３アルキルである。

【0067】

Ｒ^２の具体的な値はメチルである。

【0068】

Ｒ^３の具体的な値は、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_１－Ｃ_６アルカノイルオキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシカルボニル、－ＮＲ^ａＲ^ｂ、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄから独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、３、または４個）の基で任意に置換されるＣ_６－Ｃ_１０アリールであり、ここで、任意のＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_１－Ｃ_６アルカノイルオキシ、及びＣ_１－Ｃ_６アルコキシカルボニルは、ハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される。

【0069】

Ｒ^３の具体的な値は、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_１－Ｃ_６アルカノイルオキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシカルボニル、－ＮＲ^ａＲ^ｂ、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄから独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、３、または４個）の基で任意に置換されるフェニルであり、ここで、任意のＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_１－Ｃ_６アルカノイルオキシ、及びＣ_１－Ｃ_６アルコキシカルボニルは、ハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される。

【0070】

Ｒ^３の具体的な値は、ハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ_１－Ｃ_６アルキルから独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、３、または４個）の基で任意に置換されるＣ_６－Ｃ_１０アリールである。

【0071】

Ｒ^３の具体的な値は、ハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ_１－Ｃ_６アルキルから独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、３、または４個）の基で任意に置換されるフェニルである。

【0072】

Ｒ^３の具体的な値は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルで置換されるＣ_６－Ｃ_１０アリールである。

【0073】

Ｒ^３の具体的な値は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルで置換されるフェニルである。

【0074】

Ｒ^３の具体的な値は、４－メチルフェニルである。

【0075】

Ｒ^４の具体的な値は、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ_６－Ｃ_１０アリールＣ_１－Ｃ_３アルキル、または５～１０員ヘテロアリールＣ_１－Ｃ_３アルキルであり、ここで、任意のＣ_６－Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ_６－Ｃ_１０アリールＣ_１－Ｃ_３アルキル、及び５～１０員ヘテロアリールＣ_１－Ｃ_３アルキルは、カルボキシで置換され、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_１－Ｃ_６アルカノイルオキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシカルボニル、－ＮＲ^ｅＲ^ｆ、または－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｇＲ^ｈから独立して選択される１つ以上の基でさらに任意に置換され、ここで、任意のＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_１－Ｃ_６アルカノイルオキシ、及びＣ_１－Ｃ_６アルコキシカルボニルは、ハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、

【0076】

Ｒ^４の具体的な値は、カルボキシで置換され、さらにハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_１－Ｃ_６アルカノイルオキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシカルボニル、－ＮＲ^ａＲ^ｂ、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄから独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、３、または４個）の基でさらに任意に置換されるＣ_６－Ｃ_１０アリールであり、ここで、任意のＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_１－Ｃ_６アルカノイルオキシ、及びＣ_１－Ｃ_６アルコキシカルボニルは、ハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される。

【0077】

Ｒ^４の具体的な値は、カルボキシで置換され、ハロ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_１－Ｃ_６アルカノイルオキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシカルボニル、－ＮＲ^ａＲ^ｂ、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｃＲ^ｄから独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、３、または４個）の基でさらに任意に置換されるフェニルであり、ここで、任意のＣ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６アルカノイル、Ｃ_１－Ｃ_６アルカノイルオキシ、及びＣ_１－Ｃ_６アルコキシカルボニルは、ハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される。

【0078】

Ｒ^４の具体的な値は、カルボキシで置換され、ハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ_１－Ｃ_６アルキルから独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、３、または４個）の基でさらに任意に置換されるＣ_６－Ｃ_１０アリールである。

【0079】

Ｒ^４の具体的な値は、カルボキシで置換され、ハロから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換されるＣ_１－Ｃ_６アルキルから独立して選択される１つ以上（例えば、１、２、３、または４個）の基でさらに任意に置換されるフェニルである。

【0080】

Ｒ^４の具体的な値は、カルボキシで置換されたＣ_６－Ｃ_１０アリールである。

【0081】

Ｒ^４の具体的な値は、カルボキシで置換されたフェニルである。

【0082】

Ｒ^４の具体的な値は４－カルボキシフェニルである。

【0083】

Ｒ^５の具体的な値はＨである。

【0084】

Ｒ^６の具体的な値はＨである。

【0085】

特定の化合物または塩は、式（Ｉａ）：

【化3】

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。

【0086】

特定の化合物または塩は、式（Ｉｂ）：

【化4】

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。

【0087】

特定の化合物または塩は、式（Ｉｃ）：

【化5】

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。

【0088】

特定の化合物または塩は、式（Ｉｄ）：

【化6】

の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくはプロドラッグである。

【0089】

特定の化合物または塩は、

【化7】

またはその薬学的に許容される塩である。

【0090】

特定の化合物または塩は、

【化8】

またはその薬学的に許容される塩である。

【0091】

特定の化合物、薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、またはプロドラッグは、

【化9】

【化10】

【化11】

ならびにその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物及びプロドラッグからなる群より選択される。

【0092】

式Ｉの化合物を調製するためのプロセスは、本発明のさらなる実施形態として提供され、かつ以下の手順によって例示されており、これらの手順において、特に限定されない限り、一般的なラジカルの意味は上記のとおりである。

【0093】

化合物が十分に塩基性または酸性である場合、式Ｉの化合物の塩は、式Ｉの化合物を単離または精製するための中間体として有用であり得る。さらに、薬学的に許容される酸または塩基塩としての式Ｉの化合物の投与が適切であり得る。薬学的に許容される塩の例は、生理学的に許容されるアニオンを形成する酸と形成される有機酸付加塩、例えば、トシレート、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α－ケトグルタル酸塩、及びα－グリセロリン酸塩が挙げられる。また、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩及び炭酸塩を含む適切な無機塩を形成することもできる。

【0094】

塩は、当該技術分野で周知の標準的な手順を使用して、例えば、アミンなどの十分に塩基性の化合物を適切な酸と反応させて、生理学的に許容されるアニオンを得ることによって得ることができる。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムもしくはリチウム）塩またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩を製造することもできる。

【0095】

式（Ｉ）の化合物は、医薬組成物として製剤化され、選択された投与経路、すなわち、静脈内、筋肉内、局所もしくは皮下経路による経口または非経口投与に適合した種々の形態で、ヒト対象のような哺乳動物宿主に投与され得る。本発明の医薬組成物は、１つ以上の賦形剤を含んでもよい。本発明の医薬組成物と組み合わせて使用される場合、「賦形剤」という用語は、一般的に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と組み合わされて、対応する組成物を提供する追加の成分を指す。例えば、本発明の医薬組成物と組み合わせて使用する場合、「賦形剤」という用語には、担体、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、香料、コーティング、防腐剤及び色素が含まれるがこれらに限定されない。

【0096】

本明細書において「医薬組成物」とは、有効成分、及び任意に薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む製剤を指す。「有効成分」という用語は、「効果的成分」と置き換えることができ、投与すると所望される効果を引き起こすことができる任意の薬剤を指すことを意味する。有効成分の例としては、化合物、薬物、治療剤、小分子などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

【0097】

本発明の医薬組成物は、１つ以上の賦形剤を含んでもよい。本発明の医薬組成物と組み合わせて使用される場合、「賦形剤」という用語は、一般的に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と組み合わされて、対応する組成物を提供する追加の成分を指す。例えば、本発明の医薬組成物と組み合わせて使用する場合、「賦形剤」という用語には、担体、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、香料、コーティング、防腐剤及び色素が含まれるがこれらに限定されない。

【0098】

「薬学的に許容される」は、担体、希釈剤、または賦形剤が製剤の他の成分と適合し、しかもそのレシピエントにとっても、製剤の有効成分の活性にとっても有害ではないことを意味する。薬学的に許容される担体、賦形剤または安定剤は、当該技術分野において周知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｏｌ，Ａ．Ｅｄ．（１９８０）。薬学的に許容される担体、賦形剤、または安定剤は、レシピエントに対し、利用される用量及び濃度で非毒性であり、リン酸塩、クエン酸塩、及び他の有機酸などの緩衝剤；アスコルビン酸及びメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤（オクタデシルジメチルベンジル塩化アンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチル、またはベンジルアルコール；メチルまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３－ペンタノール；及びｍ－クレゾールなど）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリジンなどのアミノ酸；単糖類、二糖類、及びグルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；ショ糖、マンニトール、トレハロース、もしくはソルビトールなどの糖；ナトリウムなどの塩形成対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ－タンパク質錯体）；及び／またはＴＷＥＥＮ（登録商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（登録商標）、もしくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤を含む。担体の例としては、リポソーム、ナノ粒子、軟膏剤、ミセル、ミクロスフェア、微粒子、クリーム、乳剤及びゲルが挙げられるが、これらに限定されない。賦形剤の例としては、ステアリン酸マグネシウムなどの付着防止剤、糖類及びその誘導体（スクロース、ラクトース、デンプン、セルロース、糖アルコールなど）のような結合剤、ゼラチン及び合成ポリマーなどのタンパク質、タルク及びシリカなどの滑沢剤、ならびに酸化防止剤、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、パルミチン酸レチニル、セレン、システイン、メチオニン、クエン酸、硫酸ナトリウム及びパラベンなどの防腐剤が挙げられるが、これらに限定されない。希釈剤の例としては、水、アルコール、生理食塩水、グリコール、鉱油及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が挙げられるが、これらに限定されない。

【0099】

したがって、本発明の化合物は、不活性希釈剤または同化可能な食用担体のような薬学的に許容されるビヒクルまたは賦形剤と組み合わせて、全身投与、例えば経口投与することができる。それらは、硬質または軟質シェルゼラチンカプセルに封入され得るか、錠剤に圧縮され得るか、または対象の食事に直接混ぜてもよい。経口治療投与の場合、その活性化合物は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせてよいとともに、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウエハーなどの形態で使用してよい。このような組成物及び調製物は、活性化合物を少なくとも０．１％含まなければならない。その組成物及び調製物のパーセンテージは、当然ながら変動することがあり、利便的には、所定の単位剤形の重量の約２～約６０％であってよい。このような治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な投与量レベルを得られるような量である。

【0100】

錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤などは、トラガカントガム、アカシア、コーンスターチもしくはゼラチンのような結合剤、リン酸二カルシウムのような賦形剤、コーンスターチ、バレイショデンプン、アルギン酸などのような崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、及びスクロース、フルクトース、ラクトースもしくはアスパルテームのような甘味剤も含んでよく、またはペパーミント、ウィンターグリーン油もしくはチェリー香料のような香味剤を加えてもよい。その単位剤形がカプセル剤であるときには、上記の種類の物質に加えて、植物油またはポリエチレングリコールのような液体担体を含んでもよい。コーティングとして、または別段に、その固体単位剤形の物理的形態を改変するために、様々な他の物質が存在してもよい。例えば、錠剤、丸剤またはカプセル剤は、ゼラチン、ワックス、セラックまたは糖などでコーティングされていてもよい。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤としてのスクロースまたはフルクトース、保存剤としてのメチルパラベン及びプロピルパラベン、色素、ならびにチェリーフレーバーまたはオレンジフレーバーのような香料を含んでもよい。当然ながら、いずれの単位剤形を調製するのに使用するいずれの物質も、薬学的に許容されるとともに、用いる量において、実質的に無毒である必要がある。加えて、活性化合物は、徐放性の調製物及び徐放器具に組み込んでもよい。

【0101】

その活性化合物は、注入または注射により静脈内または腹腔内に投与してもよい。その活性化合物またはその塩の溶液を水で調製でき、任意に、無毒の界面活性剤と混合できる。グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン及びこれらの混合物中、ならびに油中で、分散液を調製することもできる。これらの調製物は、通常の保存条件及び使用条件下で、微生物の成長を防ぐための保存剤を含む。

【0102】

注射または注入に適する医薬品剤形としては、活性成分を含む滅菌水溶液もしくは滅菌分散液、または活性成分を含む滅菌粉末であって、注射もしくは注入用の滅菌溶液または滅菌分散液を即時に調製するように適合されている滅菌粉末を挙げることができ、これらは任意に、リポソームに封入する。いずれの場合にも、最終的な剤形は、滅菌されており、流体であり、製造条件及び保存条件下で安定していなければならない。液体担体または液体ビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、植物油、無毒のグリセリルエステル及びこれらの適切な混合物を含む溶媒または液体分散媒であることができる。適切な流動性は、例えば、リポソームを形成することによって、分散液の場合には、所要の粒径を維持することによって、または界面活性剤を使用することによって維持することができる。微生物の作用は、様々な抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによって抑制できる。多くの場合、等張化剤、例えば、糖、緩衝剤または塩化ナトリウムを含むのが好ましいであろう。注射用組成物の吸収は、その組成物で、吸収遅延剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを使用することによって延長できる。

【0103】

滅菌注射液は、活性化合物を所要量で、必要に応じて、上で列挙した様々な他の成分と共に、適切な溶媒に組み込んでから、ろ過滅菌することによって調製する。滅菌注射液を調製するための滅菌粉末の場合には、好ましい調製方法は、真空乾燥及び凍結乾燥の技法であり、この技法により、事前に滅菌ろ過した溶液に存在する有効成分及びいずれかの所望の追加成分の粉末が得られる。

【0104】

局所投与では、本発明の化合物は、純粋な形態、すなわち、その化合物が液体である形態で適用してよい。しかしながら、それらを皮膚に、皮膚科学的に許容される担体（固体であっても液体であってもよい）と組みわせた組成物または製剤として投与するのが概ね望ましいであろう。

【0105】

有用な固体担体としては、タルク、クレー、微結晶セルロース、シリカ、アルミナなどの微細分割固体が挙げられる。有用な液体担体としては、水、アルコールもしくはグリコール、または水－アルコール／グリコールブレンドが挙げられ、この液体担体には、本発明の化合物を有効なレベルで、任意に無毒性の界面活性剤の助けを借りて、溶解または分散できる。香料及び追加の抗菌剤のようなアジュバントを加えて、所定の利用法に合わせて、特性を最適化できる。得られた液体組成物を吸収パッドから適用したり、その液体組成物を用いて、絆創膏剤及びその他の包帯に含侵したり、またはポンプ型スプレーもしくはエアゾルスプレーを用いて、罹患区域上にスプレーしたりできる。

【0106】

また、合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩及び脂肪酸エステル、脂肪アルコール、変性セルロースまたは変性ミネラル物質のような増粘剤を液体担体と共に用いて、使用者の皮膚に直接塗布するための延展性ペースト剤、ゲル剤、軟膏剤、石鹸などを形成できる。

【0107】

式（Ｉ）の化合物を皮膚に送達するのに使用できる有用な皮膚科的組成物の例は、当該技術分野で知られており、例えば、Ｊａｃｑｕｅｔらの特許（米国特許第４，６０８，３９２号）、Ｇｅｒｉａの特許（米国特許第４，９９２，４７８号）、Ｓｍｉｔｈらの特許（米国特許第４，５５９，１５７号）及びＷｏｒｔｚｍａｎの特許（米国特許第４，８２０，５０８号）を参照されたい。

【0108】

式（Ｉ）の化合物の有用な投与量は、そのｉｎ ｖｉｔｒｏ活性と、動物モデルでのｉｎ ｖｉｖｏ活性を比較することによって決定することができる。マウス及びその他の動物における有効な投与量をヒトに外挿する方法は、当該技術分野で知られており、例えば、米国特許第４，９３８，９４９号を参照されたい。

【0109】

本発明の化合物、またはその活性な塩もしくは誘導体の量であって、治療で使用する際に必要となる量は、選択した特定の塩のみならず、投与経路、治療する状態の性質、ならびに対象または患者の年齢及び状態によっても変動することになり、最終的には、主治医または臨床医の裁量に委ねられることになる。

【0110】

対象に投与される式（Ｉ）の化合物の用量は、任意に、対象の体重の約０．０００１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約０．１５ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約２ｍｇ／ｋｇ、及び約１ｍｇ／ｋｇ～約２ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。他の態様では、用量は、対象の体重の約１００ｍｇ／ｋｇ～約５ｇ／ｋｇ、約５００ｍｇ／ｋｇ～約２ｍｇ／ｋｇ、約７５０ｍｇ／ｋｇ～約１．５ｇ／ｋｇの範囲であり得る。例えば、疾患の種類と重症度に応じて、約１μｇ／ｋｇ～１５ｍｇ／ｋｇ（例えば、０．１～２０ｍｇ／ｋｇ）の化合物は、例えば、１回以上の分割投与によるか、または連続注入によるかにかかわらず、対象に投与する候補量である。典型的な１日の投与量は、上記の要因に応じて、約１μｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇまたはそれ以上の範囲である。数日間以上にわたる反復投与の場合、状態に応じて、疾患症状の所望の抑制が生じるまで治療が継続される。しかしながら、他の投薬レジメンが有用な場合がある。単位用量は、例えば、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇなど、約５ｍｇ～５００ｍｇの範囲であり得る。具体的な投与量としては、０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇ、２．５ｍｇ、３ｍｇ、３．５ｍｇ、４ｍｇ、４．５ｍｇ、５ｍｇ、５．５ｍｇ、６ｍｇ、６．５ｍｇ、７．０ｍｇ、７．５ｍｇ、８ｍｇ、８．５ｍｇ、９ｍｇ、９．５ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ及び５０ｍｇが挙げられる。この治療法の進行は、従来の技術及びアッセイによって監視される。

【0111】

いくつかの態様では、式（Ｉ）の化合物は、約１μｇ／ｋｇ未満、例えば約０．３５～約０．７５μｇ／ｋｇ、または約０．４０～約０．６０μｇ／ｋｇの有効量（もしくは用量）でヒト対象に投与され得る。いくつかの態様では、化合物の用量は、約０．３５μｇ／ｋｇ、または約０．４０μｇ／ｋｇ、または約０．４５μｇ／ｋｇ、または約０．５０μｇ／ｋｇ、または約０．５５μｇ／ｋｇ、または約０．６０μｇ／ｋｇ、または約０．６５μｇ／ｋｇ、または約０．７０μｇ／ｋｇ、または約０．７５μｇ／ｋｇ、または約０．８０μｇ／ｋｇ、または約０．８５μｇ／ｋｇ、または約０．９０μｇ／ｋｇ、または約０．９５μｇ／ｋｇ、または約１μｇ／ｋｇである。様々な態様では、化合物の絶対用量は、約２μｇ／対象～約４５μｇ／対象、または約５～約４０μｇ／対象、または約１０～約３０μｇ／対象、または約１５～約２５μｇ／対象である。いくつかの態様では、化合物の絶対用量は約２０μｇ、または約３０μｇ、または約４０μｇである。

【0112】

様々な態様では、式（Ｉ）の化合物の用量は、ヒト対象の体重によって決定することができる。例えば、化合物の絶対用量としては、約０～約５ｋｇ（例えば、約０ｋｇ、もしくは約１ｋｇ、もしくは約２ｋｇ、もしくは約３ｋｇ、もしくは約４ｋｇ、もしくは約５ｋｇ）の小児ヒト対象の場合は約２μｇ、または約６～約８ｋｇ（例えば、約６ｋｇ、もしくは約７ｋｇ、もしくは約８ｋｇ）の小児ヒト対象の場合は約３μｇ、または約９～約１３ｋｇ（例えば、約９ｋｇ、もしくは約１０ｋｇ、もしくは約１１ｋｇ、もしくは約１２ｋｇ、もしくは約１３ｋｇ）の小児ヒト対象の場合は約５μｇ、または約１４ｋｇ～約２０ｋｇ（例えば、約１４ｋｇ、もしくは約１６ｋｇ、もしくは約１８ｋｇ、もしくは約２０ｋｇ）の小児ヒト対象の場合は約８μｇ、または約２１ｋｇ～約３０ｋｇ（例えば、約２１ｋｇ、もしくは約２３ｋｇ、もしくは約２５ｋｇ、もしくは約２７ｋｇ、もしくは約３０ｋｇ）の小児ヒト対象の場合は約１２μｇ、または約３１ｋｇ～約３３ｋｇ（例えば、約３１ｋｇ、もしくは約３２ｋｇ、もしくは約３３ｋｇ）の小児ヒト対象の場合は約１３μｇ、または約３４ｋｇ～約５０ｋｇ（例えば、約３４ｋｇ、もしくは約３６ｋｇ、もしくは約３８ｋｇ、もしくは約４０ｋｇ、もしくは約４２ｋｇ、もしくは約４４ｋｇ、もしくは約４６ｋｇ、もしくは約４８ｋｇ、もしくは約５０ｋｇ）の成人ヒト対象の場合は約２０μｇ、または約５１ｋｇ～約７５ｋｇ（例えば、約５１ｋｇ、もしくは約５５ｋｇ、もしくは約６０ｋｇ、もしくは約６５ｋｇ、もしくは約７０ｋｇ、もしくは約７５ｋｇ）の成人ヒト対象の場合は約３０μｇ、または約１１４ｋｇ（例えば、約１１４ｋｇ、もしくは約１２０ｋｇ、もしくは約１３０ｋｇ、もしくは約１４０ｋｇ、もしくは約１５０ｋｇ）超の成人ヒト対象の場合は約４５μｇである。

【0113】

一態様では、化合物式（Ｉ）は、哺乳動物（例えば、ヒト）に約７．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与され得る。

【0114】

所望の用量は、利便的なことに、１回用量で、または適切な間隔で投与する複数回用量として、例えば、１日に２回、３回、４回または５回以上の分割用量として供給してもよい。この分割用量は、例えば、吸入器からの複数回の吸入や、眼への複数回の滴下など、緩い間隔の離散的な投与回数にさらに分割することができる。

【0115】

本明細書で使用される場合、「生殖能力」または「受胎可能」という用語は、子孫を残す能力を指す。

【0116】

本明細書で使用される場合、「不妊症」または「不妊」という用語は、子孫を残す能力の低下または能力の欠如を意味する。本明細書で使用される「可逆的な不妊症」という用語は、対象に不妊症を誘発し、その後、対象が生殖可能となるように不妊を逆転させることに関する。本明細書に開示される化合物は、男性対象において可逆的な不妊症を生じさせる。化合物が投与されている間、対象は不妊になり、子孫を残すことができなくなる。開示された化合物の投与を中止した後、対象はもはや不妊ではなくなり、子孫を残す能力を有する。いくつかの実施形態では、不妊症は、１ミリリットル当たり２０００万個未満の精子、１ミリリットル当たり１９００万個未満の精子、１ミリリットル当たり１８００万個未満の精子、１ミリリットル当たり１７００万個未満の精子、１ミリリットル当たり１６００万個未満の精子、１ミリリットル当たり１５００万個未満の精子、１ミリリットル当たり１４００万個未満の精子、１ミリリットル当たり１３００万個未満の精子、１ミリリットル当たり１２００万個未満の精子、１ミリリットル当たり１１００万個未満の精子、１ミリリットル当たり１０００万個未満の精子、１ミリリットル当たり９００万個未満の精子、１ミリリットル当たり８００万個未満の精子、１ミリリットル当たり７００万個未満の精子、１ミリリットル当たり６００万個未満の精子、１ミリリットル当たり５００万個未満の精子、１ミリリットル当たり４００万個未満の精子、１ミリリットル当たり３００万個未満の精子、１ミリリットル当たり２００万個未満の精子、１ミリリットル当たり１００万個未満の精子として測定される。いくつかの実施形態では、不妊症は、４０％未満、３５％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、５％未満０％の運動率として測定される。いくつかの実施形態では、不妊症は、正常形態精子１２％未満、正常形態精子１１％未満、正常形態精子１０％未満、正常形態精子９％未満、正常形態精子８％未満、正常形態精子７％未満、正常形態精子６％未満、正常形態精子５％未満、正常形態精子４％未満、正常形態精子３％未満、正常形態精子２％未満、または正常形態精子１％未満として測定される。

【0117】

一実施形態では、不妊症は、治療後の１４５日未満、１４０日未満、１３５日未満、１３０日未満、１２５日未満、１２０日未満、１１５日未満、１１０日未満、１０５日未満、１００日未満、９５日未満、９０日未満、８５日未満、８０日未満、７５日未満、７０日未満、６５日未満、６０日未満、５５日未満、５０日未満、４５日未満、４０日未満、３５日未満、３０日未満、２９日未満、２８日未満、２７日未満、２６日未満、２５日未満、２４日未満、２３日未満、２２日未満、２１日未満、２０日未満、１９日未満、１８日未満、１７日未満、１６日未満、１５日未満、１４日未満、１３日未満、１２日未満、１１日未満、１０日未満、９日未満、８日未満、７日未満、６日未満、５日未満、４日未満、３日未満、２日未満、または１日未満で達成される。一実施形態では、不妊症は、２０週未満、１９週未満、１８週未満、１７週未満、１６週未満、１５週未満、１４週未満、１３週未満、１２週未満、１１週未満、１０週未満、９週未満、８週未満、７週未満、６週未満、５週未満、４週未満、３週未満、２週未満、または１週未満で達成される。

【0118】

本明細書で使用される「避妊薬」という用語は、妊娠を予防するために使用される方法、薬剤、化合物または装置を指す。

【0119】

「ＲＡＲα活性に関連する疾患または状態」という用語は、ＲＡＲα特異的アンタゴニストを投与することによって改善され得る任意の状態を指す。そのような疾患及び状態の例としては、がん、代謝性疾患、眼疾患、にきび、神経変性疾患及び腎疾患が挙げられる。

【0120】

「ＲＡＲα活性に関連する疾患または状態」という用語には、加齢、うつ病、高脂血症、血管外傷（血清トリグリセリド低下など）、虚血性傷害（真皮組織など）及び関節リウマチも含まれる。さらに、本発明の化合物はまた、ムチン分泌の抑制、化学療法や放射線療法の副作用の軽減、レチノイド中毒の解毒剤、ウイルス（ＨＩＶ、ヒトサイトメガロウイルスなど）の複製阻害、ＡＴＲＡの阻害作用の拮抗、ＢＭＰ２誘発性骨芽細胞形成の救済にも有用である。

【0121】

「がん」という用語は、ある部位（原発部位）から始まり、他の部位（二次部位、転移）に浸潤、転移する可能性のある（がん（悪性腫瘍）を良性腫瘍と区別する）、異常で制御不能な細胞増殖を特徴とする疾患群を指す。事実上、すべての臓器が影響を受ける可能性があり、ヒトに影響を及ぼす可能性のある１００種類超のがんにつながる。がんは、遺伝的素因、ウイルス感染、電離放射線への曝露、環境汚染物質への曝露、タバコ及び／またはアルコールの使用、肥満、食生活の乱れ、運動不足、またはそれらの組み合わせなど、多くの原因によって生じる可能性がある。本明細書で使用される「新生物」または「腫瘍」は、その文法上の変形を含み、良性またはがん性の可能性のある、組織の新しく異常な増殖を意味する。関連する態様において、新生物は、様々ながんを含むがこれらに限定されない腫瘍性疾患または障害を示す。例えば、そのようながんは、前立腺癌、膵臓癌、胆汁癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、腎臓癌、肺癌、精巣癌、乳房癌、卵巣癌、膵臓癌、脳癌、及び頭頸部癌、黒色腫、肉腫、多発性骨髄腫、白血病、リンパ腫などを含み得る。

【0122】

代謝性疾患は、タンパク質、脂肪、炭水化物などの大栄養素の体内での処理と分配に悪影響を及ぼす疾患である。代謝性疾患には、肥満及び糖尿病が含まれる。

【0123】

神経変性疾患は、中枢神経系または末梢神経系の構造及び機能の進行性変性を特徴とする、異種の疾患群である。神経変性疾患の例としては、アルツハイマー病及びパーキンソン病が挙げられる。

【0124】

腎疾患は、腎臓に損傷を与える疾患である。腎疾患の例としては、糸球体硬化症及び多嚢胞性腎疾患が挙げられる。

【0125】

以下では、下記の非限定的な実施例によって、本発明を例示していく。

【実施例】

【0126】

式（Ｉ）の化合物を調製するための一般的なスキーム

【化12】

【0127】

実施例１．４－（５－（２，２－ジメチル－４－（ｐ－トリル）－２Ｈ－クロメン－６－イル）－１Ｈ－ピロール－２－イル）安息香酸ナトリウムの合成

【化13】

【0128】

ａ． ６－ブロモ－２，２－ジメチル－４－（ｐ－トリル）－２Ｈ－クロメンの調製

【化14】

【0129】

ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のケトン（８．００ｇ、３１．４ｍｍｏｌ、１当量）溶液に、ｐ－トリルマグネシウムブロミド（１００ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、３．２当量）を０℃で１５分かけてゆっくりと加えた。反応混合物をゆっくりと室温に加温し、３６時間撹拌した。次いで、反応物を０℃で飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４０×３ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、蒸発させて半固体の粗生成物を得た。その後、無水ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）に溶解し、ＰＰＴＳ（１．６０ｇ、６．３７ｍｍｏｌ、０．２当量）を反応混合物に加え、４時間還流させた。その後、溶媒を減圧下で蒸発させ、反応混合物をＥｔＯＡｃ：水（３０ｍＬ：３０ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（３０×３ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、蒸発乾固した。乾燥した残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１００％ヘキサンから５％ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）で精製し、標題化合物（６．８９ｇ、６７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．３１－７．２７（ｍ，５Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，６Ｈ）。

【0130】

ｂ． ２，２－ジメチル－４－（ｐ－トリル）－２Ｈ－クロメン－６－カルバルデヒドの調製

【化15】

【0131】

６－ブロモクロメン（２．４３ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１３ｍＬ）に溶解し、反応混合物を－７８℃に冷却した。これにｎ－ＢｕＬｉ（４．２０ｍＬ、６．６４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。その後、ＤＭＦ（０．９２ｍＬ、１１．８０ｍｍｏｌ）を－７８℃で反応混合物に加え、反応物を同一温度でさらに４５分間撹拌した。ＴＬＣによって監視された反応の完了後、この反応混合物を０℃に温め、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチした。水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を白色固体（１．１ｇ、５４％）として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．７９（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２３（ｍ，４Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １９０．９，１５９．３，１３８．１，１３４．７，１３３．９，１３１．５，１２９．９，１２９．５，１２９．４，１２８．６，１２７．９，１２２．６，１１７．６，７７．７，２８．３，２１．４。

【0132】

ｃ． １－（２，２－ジメチル－４－（ｐ－トリル）－２Ｈ－クロメン－６－イル）プロパ－２－エン－１－オールの調製

【化16】

【0133】

アルデヒド（１ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３６ｍＬ）に溶解し、反応混合物を－７８℃に冷却した。これに臭化ビニルマグネシウム（４ｍＬ、３．５９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１時間かけて－１０℃までゆっくり温めた。ＴＬＣで監視しながら出発物質を完全に変換させた後、塩化アンモニウムの飽和溶液を用いて反応をクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、アリルアルコール生成物を黄色の粘性油として得た（７４３ｍｇ、６７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．２７（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，４．５ Ｈｚ，４Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．６，１０．３，５．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｄｔ，Ｊ＝１７．２，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄｔ，Ｊ＝１０．５，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝３．５ Ｈｚ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，６Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １５３．２，１４０．４，１３７．６，１３５．４，１３４．９，１３４．７，１３６．９，１３３．４，１３０．１，１２８．０，１２７．３，１２４．１，１２２．５，１１７．９，１１４．９，７６．０，７５．２，２７．８，２７．７，２１．４．

【0134】

ｄ． １－（２，２－ジメチル－４－（ｐ－トリル）－２Ｈ－クロメン－６－イル）プロパ－２－エン－１－オンの調製

【化17】

【0135】

無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中のクロメン－アリルアルコール（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、８当量の二酸化マンガン（１６０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、オーブンで１～２時間加熱して活性化）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。これに別のバッチの二酸化マンガン（１６０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物をさらに２時間撹拌した後、ＴＬＣは出発物質の完全な消費を示した。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、ビニルケトンを無色粘性液体として得た（５１ｍｇ、７３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．８０ －７．７６（ｍ，１Ｈ），７．３３－７．２５（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），５．８６（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．７１（ｓ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，６Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １８９．１，１５８．０，１３７．８，１３４．６，１３４．０，１３２．０，１３０．５，１３０．１，１２９．３，１２９．１，１２９．０，１２８．４，１２６．７，１２２．１，７７．２，２７．９，２１．２．

【0136】

ｅ． ４－（４－（２，２－ジメチル－４－（ｐ－トリル）－２Ｈ－クロメン－６－イル）－４－オキソブタノイル）安息香酸メチルの調製

【化18】

【0137】

ＤＭＦ（４ｍＬ）中の１－（２，２－ジメチル－４－（ｐ－トリル）クロマン－６－イル）プロパ－２－エン－１－オン（３９２ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３－ベンジル－５－（２－ヒドロキシエチル）－４－メチルチアゾール－３－イウムクロリド（６９．１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、続いて４－ホルミル安息香酸メチル（２１０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．２ｍｌ、１．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５～１０分間脱気し、８０℃まで加熱した。ＴＬＣにより監視して完了したら、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル及び水で希釈した。この水層を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機層を（Ｎａ_２ＳＯ４で）乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．１６（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，２Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，２Ｈ），７．９５－７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２２（ｍ，４Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．４４－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １９８．５，１９６．８，１６６．２，１５８．１，１４０．１，１３７．８，１３４．６，１３４．１，１３３．８，１２９．９，１２９．８，１２９．６，１２９．３，１２９．０，１２８．４，１２８．０，１２６．１，１２２．０，１１６．８，７７．１，５２．４，３２．８，３２．１，２７．９，２１．２．

【0138】

ｆ． ４－（５－（２，２－ジメチル－４－（ｐ－トリル）－２Ｈ－クロメン－６－イル）－１Ｈ－ピロール－２－イル）安息香酸メチルの調製

【化19】

【0139】

４－（４－（２，２－ジメチル－４－（ｐ－トリル）－２Ｈ－クロメン－６－イル）－４－オキソブタノイル）安息香酸メチル（４４０ｍｇ、０．９３９ｍｍｏｌ）を氷冷ＡｃＯＨ（１６ｍＬ）に溶解し、これに酢酸アンモニウム（３６２ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で１８時間還流させた。ＴＬＣの監視下で完了後、溶媒を除去し、粗生成物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。合わせた有機層を（Ｎａ_２ＳＯ_４で）乾燥させ、蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，３Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，３Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，６Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １３０．３，１２９．５，１２９．２，１２８．５，１２７．０，１２５．２，１２５．０，１２２．８，１２１．６，１１７．４，１０９．７，１０７．５，７６．１，５２．０，２７．６，２１．２．

【0140】

ｇ． ４－（５－（２，２－ジメチル－４－（ｐ－トリル）－２Ｈ－クロメン－６－イル）－１Ｈ－ピロール－２－イル）安息香酸の調製

【化20】

【0141】

エタノール（２６ｍｌ）中のピロールエステル（３０９ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮａＯＨ溶液（２０％ ｗｔ／ｗｔ、３．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＴＬＣで監視しながら出発物質が完全に消失するまで室温で４８時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、６Ｎ ＨＣｌで反応物をｐＨ６～７まで酸性化した。水層を酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出し、次いでジクロロメタン（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を（Ｎａ_２ＳＯ_４で）乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を黄色固体として得た（２３０ｍｇ、７６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ ７．９６（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．１６（ｍ，５Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝３．７ Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ １６９．９，１５３．７，１３８．９，１３８．８，１３６．８，１３６．６，１３６．１，１３２．９，１３１．３，１３０．３，１３０．２，１２９．７，１２８．０，１２７．２，１２６．６，１２４．１，１２３．９，１２３．１，１１８．１，１１０．５，１０８．０，７６．９，２７．７，２１．３．

【0142】

ｈ． ４－（５－（２，２－ジメチル－４－（ｐ－トリル）－２Ｈ－クロメン－６－イル）－１Ｈ－ピロール－２－イル）安息香酸ナトリウムの調製

【化21】

【0143】

メタノールに溶解した酸の撹拌溶液に、１ＭのＮａＯＨ水溶液を滴下し、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗反応混合物をトルエンと共に（３回）蒸発させて、微量の水を除去した。この固体をさらに５％アセトン水溶液で洗浄して無機不純物を除去し、その後蒸発乾固してナトリウム塩を黄色固体として得た（定量収率）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．９１（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，５Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｓ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ）．１３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ １７５．６，１５３．４，１３８．８，１３６．８，１３６．３，１３６．２，１３５．８，１３５．６，１３３．８，１３０．８（２Ｃ），１３０．２，１３０．１（２Ｃ），１２９．７（２Ｃ），１２７．５，１２６．４，１２３．９，１２３．９，１２３．０，１１８．１，１０９．０，１０８．９，１０７．６，７６．９，２７．７（２Ｃ），２１．３．

【0144】

実施例２．式（Ｉ）の代表的な化合物の代替的合成

【化22】

【0145】

ａ． ｔｅｒｔ－ブチル ２－（４－（メトキシカルボニル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレートの調製

【化23】

【0146】

ハロゲン化アリール（１７．００ｇ、７９．０５ｍｍｏｌ、１当量）と１－ｂｏｃ－ピロール－５－ボロン酸（２０．００ｇ、９４．７８ｍｍｏｌ、１．２当量）を丸底フラスコに入れ、次いでＴＨＦ（１９０ｍＬ）とＫ_３ＰＯ_４水溶液（０．５Ｍ、３８０ｍＬ、２．４当量）を加えた。反応混合物に窒素ガスを１５分間吹き込み、続いてＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１．５０ｇ、１．９１ｍｍｏｌ、０．０２４当量）を加えた。次いで、フラスコを４５℃に予熱した油浴に入れ、５時間撹拌した。反応終了後、ブラインを加え、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。溶媒を蒸発乾固させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１００％ヘキサンからヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、結合生成物を白色固体として得た（２２．１４２ｇ、９３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．０６－７．９８（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．３５（ｍ，３Ｈ），６．２９－６．２１（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １６７．１，１４９．３，１３９．１，１３４．１，１２９．１，１２８．７，１２３．６，１１５．６，１１１．０，８４．２，５２．２，２７．８．この化合物は市販もされている。

【0147】

ｂ． ４－（１Ｈ－ピロール－２－イル）安息香酸メチルの調製

【化24】

【0148】

ステップａからの生成物（１８．１３ｇ、６０．１６ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＭｅ（８０ｍＬ、ＭｅＯＨ中２５ｗｔ．％、６当量）を加えた。混合物を５分間撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチした。得られた混合物をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、蒸発乾固して脱保護生成物を白色固体として得た（１１．６１５ｇ、９６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．６２（ｓ，１Ｈ），８．０９－８．０１（ｍ，２Ｈ），７．５９－７．５１（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｔｄ，Ｊ＝２．７，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝３．８，２．７，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄｔ，Ｊ＝３．７，２．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １６６．９，１３６．８，１３１．０，１３０．４，１２７．３，１２３．１，１２０．３，１１０．７，１０８．０，５２．１．

【0149】

ｃ． ４－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－イル）安息香酸メチルの調製

【化25】

【0150】

ステップｂからの生成物（１２．００ｇ、５９．６３ｍｍｏｌ、１当量）、Ｂ２Ｐｉｎ_２（８．３０４ｇ、３２．７ｍｍｏｌ、０．５５当量）、［Ｉｒ（ＣＯＤ）ＯＭｅ］（０．６０ｇ、０．９１ｍｍｏｌ、０．０１５当量）、及び４，４’－ｄｔｂｐｙ（０．４８４ｇ、１．８０ｍｍｏｌ、０．０３当量）を丸底フラスコ中で合わせ、真空下で排気し、窒素でパージした。このプロセスを３回繰り返した後、ヘキサン（１２０ｍＬ）と混合した。懸濁液を窒素下で６時間還流させた。６時間後、反応混合物をＤＣＭに可溶化し、シリカゲルスラリーをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ、１００％ヘキサンからヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）用に調製し、ピロールボロン酸生成物をオフホワイト固体として得た（１６．７１ｇ、８６％）。％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．９９（ｓ，１Ｈ），８．０７－８．００（ｍ，２Ｈ），７．６３－７．５６（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝３．７，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝３．７，２．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，１２Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １６７．０，１３６．４，１３５．６，１３０．５，１２８．２，１２４．０，１２２．１，１０９．３，８４．１，５２．２，２４．９．

【0151】

ｄ． ６－ブロモ－２，２－ジメチル－４－（ｐ－トリル）－２Ｈ－クロメンの調製

【化26】

【0152】

ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のブロモクロモン（８．００ｇ、３１．４ｍｍｏｌ、１当量）溶液に、ｐ－トリルマグネシウムブロミド（１００ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、３．２当量）を０℃で１５分かけてゆっくりと加えた。反応混合物をゆっくりと室温に加温し、３６時間撹拌した。反応物を０℃で飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４０×３ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、蒸発させて半固体の粗生成物を得た。半固形の粗生成物を無水ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）に溶解し、ＰＰＴＳ（１．６０ｇ、６．３７ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。得られた混合物を４時間還流させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた物質をＥｔＯＡｃ：水（３０ｍＬ：３０ｍＬ）に溶解し、ＥｔＯＡｃ（３０×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、蒸発乾固した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１００％ヘキサンからヘキサン中５％ＥｔＯＡｃ）で精製し、無色液体で凍結すると固体になるブロモクロメン生成物（６．８９ｇ、６７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．３１－７．２７（ｍ，５Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，６Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）１５２．５，１３７．８，１３４．８，１３３．９，１３１．８，１２９．８，１２９．３，１２８．５，１２８．２，１２４．５，１１８．７，１１２．８，７６．２，２７．６，２１．３．

【0153】

ｅ． ４－（５－（２，２－ジメチル－４－（ｐ－トリル）－２Ｈ－クロメン－６－イル）－１Ｈ－ピロール－２－イル）安息香酸メチルの調製

【化27】

【0154】

ステップｄからのブロモクロメン（５８０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、１当量）とステップｃからのピロールボロネート（６３０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１．１当量）をバイアルに合わせ、ＴＨＦ（３．５ｍＬ）に溶解し、Ｋ_３ＰＯ_４（０．５Ｍ、７ｍＬ、２．０当量）の水溶液を加えた。反応混合物に窒素ガスを１５分間吹き込み、続いてＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（０．０３５ｇ、０．０４ｍｍｏｌ、０．０２５当量）を加えた。混合物を４５℃に予熱した油浴に入れ、３時間撹拌した。反応終了後、ブラインを加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、蒸発乾固した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１００％ヘキサンからヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、クロメンエステル生成物を明るい黄色の固体として得た（６８１ｇ、８６％）。

【0155】

ｆ． ４－（５－（２，２－ジメチル－４－（ｐ－トリル）－２Ｈ－クロメン－６－イル）－１Ｈ－ピロール－２－イル）安息香酸の調製

【化28】

【0156】

ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のクロメンエステル生成物（６００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、水（１０ｍＬ）に溶解したＬｉＯＨ（２８０ｍｇ、６．６７ｍｍｏｌ、５当量）を加え、得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。有機層を減圧下で蒸発させ、水性懸濁液を２ＮのＨＣｌでｐＨ１．０に酸性化した。その後、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。抽出物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１００％ヘキサンからヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ、２％ＨＣＯＯＨ）で精製し、酸（５２６ｍｇ、９１％）を黄色固体として得た。

【0157】

実施例３ ４－（５－（２，２－ジメチル－４－（ｐ－トリル）－２Ｈ－クロメン－６－イル）－１Ｈ－ピロール－２－イル）－２－フルオロ安息香酸ナトリウム

【化29】

【0158】

ａ． ２－フルオロ－４－（１Ｈ－ピロール－２－イル）安息香酸メチルの調製

【化30】

【0159】

Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（３ｍＬ、０．３モル）中の１Ｈ－ピロール（２３０ｍｇ、２３８μＬ、４当量、３．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９．６３ｍｇ、０．０５当量、４２．９μｍｏｌ）、酢酸カリウム（１６８ｍｇ、２当量、１．７２ｍｍｏｌ）、及び４－ブロモ－２－フルオロ安息香酸メチル（２００ｍｇ、１当量、８５８μｍｏｌ）を加えた。この溶液を、窒素を使用して１５分間脱気した。得られた溶液を、密閉管内で１５０℃で３６時間加熱した。反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで直接精製し、標題化合物（１５０ｍｇ、８０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．５９（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｔｄ，Ｊ＝２．７，１．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄｑ，Ｊ＝３．８，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｑ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）．

【0160】

ｂ． ２－フルオロ－４－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－イル）安息香酸メチルの調製

【化31】

【0161】

無水ｎ－ヘキサン（５．８８ｍＬ、０．１７０モル）中の２－フルオロ－４－（１Ｈ－ピロール－２－イル）安息香酸メチル（１４１ｍｇ、１当量、０．６４３ｍｍｏｌ）溶液に、４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（５．１８ｍｇ、０．０３０当量、１９．３μｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１６３ｍｇ、１当量、６４３μｍｏｌ）、及び（１，５－シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）二量体（６．３９ｍｇ、０．０１５当量、９．６４μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物（均質ではない）を還流まで加熱し、１時間半撹拌した（加熱後１時間以内に反応色は暗褐色に変化し、反応混合物は均質になる）。次いで、粗混合物を蒸発させ、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより直接精製し、標題化合物（１４２ｍｇ、６４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．１３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｔ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｄ，Ｊ＝３．７，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝３．７，２．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｓ，１２Ｈ）．

【0162】

ｃ． ６－ヨード－２，２－ジメチルクロマン－４－オンの調製

【化32】

【0163】

メタノール（４０．０ｍＬ、０．１９モル、１．０当量、７．６ｍｍｏｌ）中の１－（２－ヒドロキシ－５－ヨードフェニル）エタン－１－オン（２．００ｇ、１当量、７．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ピロリジン（８４７ｍｇ、０．９８ｍＬ、１．５６当量、１１．９ｍｍｏｌ）及びアセトン（６７８ｍｇ、０．８６ｍＬ、１．５３当量、１１．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。ＴＬＣは出発物質の完全な消費を示した。ＭｅＯＨを蒸発させ、粗混合物を１ＮのＨＣｌ（水性）で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。粗反応混合物をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、蒸発させた。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル、１００：００から７０：３０）で精製し、標題化合物（１．８６ｇ、８１％、褐色の油状物）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．１２（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｓ，２Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ）．^１３Ｃ ＮＭＲ（１００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １９１．１，１５９．６，１４４．４，１３５．２，１２２．１，１２０．９，８２．９，７９．７，４８．５，２６．６．

【0164】

ｄ． ６－ヨード－２，２－ジメチル－４－（ｐ－トリル）－２Ｈ－クロメンの調製

【化33】

【0165】

標題化合物は、ブロモ類似体について述べた手順に従って調製した化合物（５５％オフホワイト固体）である。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，４Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｓ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，６Ｈ）．

【0166】

ｅ． ４－（５－（２，２－ジメチル－４－（ｐ－トリル）－２Ｈ－クロメン－６－イル）－１Ｈ－ピロール－２－イル）－２－フルオロ安息香酸メチルの調製

【化34】

【0167】

１，４－ジオキサン（１２．３６ｍＬ、０．０３３モル）及び水（１．２４ｍＬ、０．３３モル）中の６－ヨード－２，２－ジメチル－４－（ｐ－トリル）－２Ｈ－クロメン（１５４ｍｇ、１当量、０．４０８ｍｍｏｌ）と２－フルオロ－４－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－イル）安息香酸メチル（１４１ｍｇ、１．００当量、０．４０８ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸ナトリウム（３０３ｍｇ、７当量、２．８６ｍｍｏｌ）、ジアセトキシパラジウム（１４．７ｍｇ、０．１６０当量、０．０６５３ｍｍｏｌ）及びジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）ホスファン（９７．３ｍｇ、０．５００当量、０．２０４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をＮ_２ガスで１５分間脱気した。次いで、反応混合物を１００℃で１６時間還流させた。粗反応混合物を蒸発乾固し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（１４９ｍｇ、７８％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．７５（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝ ８．４，２．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．１０（ｍ，７Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｔ，Ｊ＝３．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．３３－６．２５（ｍ，１Ｈ），５．５７（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ）．

【0168】

ｆ． ４－（５－（２，２－ジメチル－４－（ｐ－トリル）－２Ｈ－クロメン－６－イル）－１Ｈ－ピロール－２－イル）－２－フルオロ安息香酸ナトリウムの調製

【化35】

【0169】

エタノール（２．０ｍＬ）中のピロールエステル（９７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ、１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＴＬＣで監視しながら出発物質が完全に消失するまで室温で４８時間撹拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、６Ｎ ＨＣｌで反応物をｐＨ６～７まで酸性化した。水層を酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出し、次いでジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。）合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を蒸発させて酸（４７ｍｇ、５０％）を得た。無水ＭｅＯＨ（０．４４ｍＬ）に溶解した酸（２０ｍｇ、４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（１Ｍ、４０ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗反応混合物をトルエンと共に（３回）蒸発させて、微量の水を除去した。粗固体を逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た（定量的収率）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．６４（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１２．４ Ｈｚ，５Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ）．

【0170】

実施例４ ４－（５－（２，２－ジメチル－４－（ｐ－トリル）－２Ｈ－クロメン－６－イル）－１Ｈ－ピロール－２－イル）－２，６－ジフルオロ安息香酸ナトリウム

【化36】

【0171】

ａ． ２，６－ジフルオロ－４－（１Ｈ－ピロール－２－イル）安息香酸メチルの調製

【化37】

【0172】

１，４－ジオキサン（３６．２ｍＬ、０．０３３モル）及び水（３．６２ｍＬ、０．３３０モル）中の４－ブロモ－２，６－ジフルオロ安息香酸メチル（３００．００ｍｇ、１当量、１．１９５１ｍｍｏｌ）及び２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロール（５７６．７７ｍｇ、２．５当量、２．９８７７ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸ナトリウム（８８６．６６ｍｇ、７当量、８．３７ｍｍｏｌ）、ジアセトキシパラジウム（４２．９３ｍｇ、０．１６当量、１９１．２１μｍｏｌ）、Ｘｐｈｏｓ（ジシクロヘキシル（２’，４’，６’－トリイソプロピル－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）ホスファン）（２８４．９ｍｇ、０．５当量、５９７．５μｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をＮ_２ガスで１５分間脱気した。次いで、反応混合物を１００℃で１６時間還流させた。粗反応混合物を蒸発乾固し、フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物（１８１ｍｇ、６４％）を白色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．９３（ｓ，１Ｈ），７．１０－７．０１（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｔｄ，Ｊ＝２．８，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝３．９，２．６，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄｔ，Ｊ＝３．７，２．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）．

【0173】

ｂ． ２，６－ジフルオロ－４－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－イル）安息香酸メチルの調製

【化38】

【0174】

標題化合物（２３４ｍｇ、６０％）は、そのモノフルオロ類似体について述べた手順に従って調製した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．０６（ｓ，１Ｈ），７．１２－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝３．７，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝３．７，２．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，１２Ｈ）．

【0175】

ｃ． ４－（５－（２，２－ジメチル－４－（ｐ－トリル）－２Ｈ－クロメン－６－イル）－１Ｈ－ピロール－２－イル）－２，６－ジフルオロ安息香酸メチルの調製

【化39】

【0176】

実施例３のサブパートｅに記載の手順と同様の手順で標題化合物を調製した（３３ｍｇ、８０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．５９（ｓ，１Ｈ），７．４１－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，６．８ Ｈｚ，５Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１０．１ Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｔ，Ｊ＝３．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝３．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，６Ｈ）．

【0177】

ｄ． ４－（５－（２，２－ジメチル－４－（ｐ－トリル）－２Ｈ－クロメン－６－イル）－１Ｈ－ピロール－２－イル）－２，６－ジフルオロ安息香酸ナトリウムの調製

【化40】

【0178】

実施例３のサブパートｆに記載の手順と同様の手順で標題化合物を調製した（６８ｍｇ、６９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２３（ｍ，５Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝３．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝３．７ Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ）．

【0179】

実施例５．代謝安定性アッセイ
実施例１の化合物の代謝安定性を、標準的なアッセイプロトコルを用いて評価した。結果を以下の表に示す。

【表5】

【0180】

実施例６．マウス及びヒト肝細胞における安定性
実施例１の化合物の代謝安定性を、標準的なアッセイプロトコルを用いてマウス及びヒト肝細胞で評価した。結果を以下の表に示す。

【表6】

【0181】

実施例７．ＬｏｇＤの計算
実施例１の化合物及びプロゲステロンのＬｏｇＤを、標準的なアッセイプロトコルを用いて測定した。結果を以下の表に示す。

【表7】

【0182】

実施例８．溶解度測定
ｐＨ７．４のＰＢＳ中における実施例１の化合物とプロゲステロンの安定性を、標準的なアッセイプロトコルを用いて測定した。結果を以下の表に示す。

【表8】

【0183】

実施例９．ｈＥＲＧアッセイ
ヒトＥｔｈｅｒ－ａ－ｇｏ－ｇｏ関連遺伝子（ｈＥＲＧ）チャネルに対する潜在的な阻害効果を、手動パッチクランプシステムを用いて評価した。ｈＥＲＧ遺伝子で安定にトランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞株を使用した。ドフェチリドを陽性対照として使用した。結果を以下の表に示す。このデータから、実施例１の化合物は、ｈＥＲＧチャネル上の弱阻害剤としてランク付けされている。

【表9】

【0184】

実施例１０．Ｍｉｎｉ Ａｍｅｓアッセイ
実施例１の化合物をＭｉｎｉ Ａｍｅｓアッセイで評価した。結果は陰性であった。

【0185】

実施例１１．ＨｅｐＧ２及びヒト肝線維芽細胞アッセイ
実施例１の化合物を、ＨｅｐＧ２細胞毒性アッセイで評価した。結果は陰性であった。

【0186】

実施例１２．ヒト肝線維芽細胞アッセイ
実施例１の化合物を、ヒト肝線維芽細胞アッセイで評価した。結果は陰性であった。

【0187】

実施例５－１２のデータを以下にまとめる。

【0188】

インビトロアッセイの概要
・ 代謝安定性（マウス）：１時間後８６％
・ 代謝安定性（ヒト）：１時間後１００％、ｔ_１／２－５７０分
・ Ｌｏｇ Ｄ＝３．５
・ 溶解度：２ｍｇ／ｍｌ（生理食塩水）
・ ｈＥＲＧ（陰性、３０μｍ超）
・ Ｍｉｎｉ Ａｍｅｓ（陰性）
・ ＨｅｐＧ２細胞毒性アッセイ（陰性）
・ ヒト肺線維芽細胞検査（陰性）

【0189】

実施例１３．トランス活性化アッセイ
各３８４ウェルプレート上に、ＲＡＲαについてはアゴニスト、９－シス－レチノイン酸（９－シス－ＲＡ）、ＲＡＲβ及びγについては全トランス－レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、及び参照アンタゴニストＢＭＳ－１８９４５３またはＢＭＳ－１８９５３２の用量反応を含めた。追加されたアゴニストを含まない細胞を含有する対照ウェルは、バックグラウンド信号値を定義した。エコー音響ナノリターディスペンサー（Ｌａｂｃｙｔｅ，Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ）を用いて、ＤＭＳＯ中のＥＣ_８０濃度のアゴニスト（ＲＡＲαについては１８０ｎＭ ９－ｃｉｓ－ＲＡ、ＲＡＲβ及びγについては８ｎＭ ＡＴＲＡ）を対照ウェル及び化合物ウェルに添加した。実施例１の化合物及びＤＭＳＯ中の参照化合物（最終０．４％）を、エコーを使用して、８点の用量反応で３連でプレートに添加した。細胞懸濁液（３０μＬ）を各ウェルに添加し、アッセイプレートを５％ＣＯ_２インキュベーター内で３７℃で一晩インキュベートした。次に、ルシフェラーゼ検出試薬（１５μＬ）を添加し、プレートを室温で３０分間インキュベートした。ルミネセンスは、ＥｎＳｐｉｒｅプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）を使用して定量化した。ＩＣ_５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ７．０の４パラメータロジスティック式を用いて用量反応データをフィッティングすることにより決定した。得られたデータを以下に示す。
ＩＣ_５０ ＲＡＲα＝６．８ｎＭ
ＩＣ_５０ ＲＡＲβ＝＞３７００ｎＭ
ＩＣ_５０ ＲＡＲγ＝＞３７００ｎＭ

【0190】

実施例１４．分布アッセイ
ＣＤ－１マウス３０匹に実施例１の化合物１０ｍｇ／ｋｇを経口投与した。指定された時点（５、１５、３０分及び１、２、４、８、１６、２４、４８時間）で、３匹一組の動物を出血させ、安楽死させた。その後、精巣と脳を採取した。得られた血漿及び組織を、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによる分析まで＜－２０℃で凍結させた。血漿中のピークレベルは投与後１５分で約２．１μＭ、３０分から８時間の間に約１．５μＭで停滞し、４８時間後も検出可能である（１２．９ｎＭ）。得られたデータを図１に示す。

【0191】

実施例１５．雄性不妊症への影響
雄性不妊症に対する実施例１の化合物の影響を調べるために、雄マウスについて研究を行った。マウスを、１日１０ｍｇ／ｋｇで４週間、または１日２０ｍｇ／ｋｇで２週間にわたって投与し、不妊症にした（図２）。化合物の投与中止後、生殖能力は回復した。

【0192】

実施例１６．胚数を用いた交配研究
胚数を用いた交配研究は、Ｃｈｕｎｇ，Ｓ．Ｓ．；Ｗａｎｇ，Ｘ．；Ｒｏｂｅｒｔｓ，Ｓ．Ｓ．；Ｇｒｉｆｆｅｙ，Ｓ．Ｍ．；Ｒｅｃｚｅｋ，Ｐ．Ｒ．；Ｗｏｌｇｅｍｕｔｈ，Ｄ．Ｊ．の記載に従って実施した。レチノイン酸受容体アンタゴニストの経口投与は、マウスにおける精子形成を可逆的に阻害する。Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ２０１１，１５２，２４９２－２５０２。データは、実施例１の化合物を雄マウスに対して１日１０ｍｇ／ｋｇの用量で４週間または１日２０ｍｇ／ｋｇの用量で２週間にわたって投与することにより、不妊症が誘発されたことを示す（図３及び４）。これらの実験では、不妊症の誘発は可逆的であることも示された。図５は、実施例１の化合物を１０ｍｇ／ｋｇ／日で４週間投与した雄マウスに誘発された不妊症が、化合物の投与中止後４～６週間で逆転したことを示している。図６は、実施例１の化合物を２０ｍｇ／ｋｇ／日で２週間投与した雄マウスに誘発された不妊症が、化合物の投与中止後６週間で逆転したことを示している。

【0193】

実施例１７．代表的な医薬剤形
ヒトにおける治療用途または予防用途のための、式（Ｉ）の化合物（「化合物Ｘ」）を含む代表的な医薬剤形を以下に例示する。

【表10-1】

【表10-2】

【0194】

上記の製剤は、薬学分野で周知の従来の手順を使用して調製され得る。

【0195】

実施例１８．安全性プロファイル
諸言及び目的：男性は、自身のニーズ及び生活様式を満たす避妊選択肢に欠けている。実施例１の化合物はレチノイン酸受容体（ＲＡＲ）－αアンタゴニストとして作用するため、精子発生と精子形成の両方を阻害する。実施例１の化合物は、マウスにおいて１０ｍｇ／ｋｇで９９％の避妊効果及び完全な可逆性を示し、かつ７．５ｍｇ／ｋｇで精子数の十分な減少を示した。

【0196】

方法：実施例１の化合物の安全性プロファイルを、標的選択性（細胞ベースのルシフェラーゼアッセイ）、オフターゲットスクリーニング（例えば、パッチクランプ及びｃＡＭＰアッセイ）及び遺伝毒性（Ａｍｅｓ試験）試験によりインビトロで評価した。動物における急性毒性を、マウス、ラット及びイヌを用いた単回投与実験で調べた。１４日間の投与期間にわたり、亜慢性毒性を評価するために、ラット及びイヌを用いた用量範囲探索（ＤＲＦ）試験を行った。

【0197】

結果：実施例１の化合物は、ＲＡＲ－αに対して高い選択性を有し（実施例１の化合物のそれぞれのＩＣ_５０は、ＲＡＲ－αに対して６．７ｎＭ、ＲＡＲ－β及びＲＡＲ－γに対して３，７００ｎＭ超であった）、ｈＥＲＧ阻害剤とはみなされず（ＩＣ_５０は３０μＭ超であった）、遺伝毒性の可能性はない（Ａｍｅｓ試験陰性）。単回投与試験により、マウス、ラット及びイヌにおけるそれぞれの最大耐用量は、１０００ｍｇ／ｋｇ超、７５０ｍｇ／ｋｇ超及び５００ｍｇ／ｋｇ超であることが示された。１４日間の反復投与により、ラット及びイヌはそれぞれ５０～７５ｍｇ／ｋｇ及び２５ｍｇ／ｋｇに耐えたことが実証された。単純な用量変換を使用した場合、これらの値は、マウスの有効性（７．５ｍｇ／ｋｇ）に対して１３～２０倍及び２２倍の倍数を表す。

【0198】

結論：実施例１の化合物は、マウスで強力かつ可逆的な有効性を示し、ラット及びイヌで少なくとも１０倍の安全マージンを有する初期安全性プロファイルを示した。

【0199】

実施例１９．不妊症の回復に関するインビボ試験
精子数を読み取り結果としたマウス試験：最初の試験では、２５匹の性成熟雄性ＣＤ－１マウスに１０ｍｇ／ｋｇ／日で４週間投与し、最終投与から２４時間後に評価した精巣上体精子数が０．５１±０．２７×１０^７に９０％減少した。投薬を２９日目に停止した。精子数は残りの２週間で増加し始め、効果の可逆性を裏付けている（図７）。試験２：実施例１の化合物７．５ｍｇ／ｋｇを用いたその後の有効性試験を行い、マウスにおける最小有効量を決定した。４０匹の性成熟した雄性ＣＤ－１マウスに７．５ｍｇ／ｋｇ／日で４週間投与した結果、最後投与から２４時間後に評価した精巣上体精子数は８６％減少し、０．８２±０．４５×１０^７となった。投薬を２９日目に停止した。精子数は残りの２週間で増加し始め、効果の可逆性を裏付けている（図８）。遊離の血清テストステロン濃度も、７．５ｍｇ／ｋｇ／日で投与した動物において測定した。遊離テストステロン値は、投与された動物では投与期間中も回復期間中も、対照動物と比較して有意な変化は見られなかった（図９）。

【0200】

精子濃度を読み取り結果とするカニクイザルの試験：試験の設計は、性成熟した雄カニクイザルに、射精１回当たりの精子数が２億精子細胞未満に低下するまで、実施例１の化合物を毎日投与することを意図している。１回の射精で１億３，０００万±７，０００万個の精子を持つカニクイザルは、繁殖に成功した個体から報告された１回の射精で７億３，４００万±１億３，６００万個の精子を持つ個体と比較して、繁殖プログラムの候補としては不十分であると考えられる。電気射精を用いて得られた新鮮な精液サンプルについて、精子数を毎週または隔週で評価した。３匹のマカクに２．５ｍｇ／ｋｇを経口投与し、これは、体表面積に基づくと、マウスの１０ｍｇ／ｋｇに相当する用量である。５４日間の投与期間にわたって、個々の精子数は２７、１７５及び３１×１０^６に減少した。動物は現在、可逆性を評価するために回復中である（データは図示せず）。３匹の雄性カニクイザルの第２のコホートに、実施例１の化合物５ｍｇ／ｋｇ／日を３０日間投与し、次いで７．５ｍｇ／ｋｇ／日を１週間投与した。最初の個体精子数５９８、２０３及び２７７×１０^６は、１４日後には３７７、６２及び１３４×１０^６に減少し、５ｍｇ／ｋｇ／日の投与３０日後には２６２、２８及び７０×１０^６に減少し、動物＃１と動物＃３で有効性を示した（図１０）。７．５ｍｇ／ｋｇ／日でさらに１週間投与した後、個々の精子数は１３２、３８及び１２×１０^６となり、３匹の動物すべてにおいて有効性を示した。３８日目以来、動物は可逆性を評価するために回復中である。最後の投与から４週間後、個々の精子数は２９７、７１及び３００×１０^６であり、動物＃１では５０％の可逆性、動物＃２では６５％の可逆性、動物＃３では１００％の可逆性を示した。

【0201】

ラット及びイヌの試験：雄性Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット及び雄性Ｂｅａｇｌｅイヌにおいて、反復投与毒性試験（実施例２２を参照）において、実施例１の化合物の様々な日用量を１４日間投与したところ、病理組織学的に精巣の生殖上皮の変性が認められた。その効果は、イヌ精巣スライドの全ての評価された精細管、及びラット精巣スライドの評価された精細管のサブセットにおいて見られた（図１１）。

【0202】

実施例２０．薬物動態（ＰＫ）試験

【0203】

治療用量レベルでの単回投与薬物動態（ＰＫ）試験：種間の曝露レベルをより良好に比較するための曲線下面積（ＡＵＣ）値を示す。

【0204】

マウス試験：１５匹の性成熟した雄性ＣＤ－１マウスに実施例１の化合物１０ｍｇ／ｋｇを単回投与し、初期試験で避妊効果を示した。血漿中の時点０から無限時間（ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}）まで外挿されたＡＵＣは６，６８１ｈ＊（ｎｇ／ｍＬ）であった。この値は、種全体の有効性にわたる倍数を計算するための基礎として機能する。

【0205】

ＮＨＰ試験：３匹の若い成体雄マーモセットに実施例１の化合物５ｍｇ／ｋｇを単回投与し、３匹の性成熟した雄カニクイザルに０．５、１、５及び１０ｍｇ／ｋｇを単回投与した。表１は、それぞれの血漿中ＡＵＣ_{０－ｌａｓｔ}レベル及びマウス曝露量に対する倍数を示す。

【表1】

【0206】

超治療用量レベルでの反復投与ＰＫ試験：

【0207】

ラット試験：雄性Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット（７～９週齢）に、実施例１の化合物０、２５、５０及び１２５ｍｇ／ｋｇ／日（各群３匹）を１４日間投与した。１２５ｍｇ／ｋｇ／日の忍容性が不十分であったため、７日目に７５ｍｇ／ｋｇに減量した。

【0208】

本試験では、時点０から最終濃度測定時点（４８時間）までのＡＵＣを測定した（ＡＵＣ_０－４８）。表２は、１４日目の血漿ＡＵＣ_０－４８レベル及びマウス曝露量に対する倍数を示す。

【表2】

【0209】

イヌの実験：２匹の雄性ビーグル犬（８～１２ヶ月齢）に、実施例１の化合物を０、２５及び１００ｍｇ／ｋｇ／日で１４日間投与した。本実験では、ＡＵＣ_{０－ｉｎｆ}を測定した。表３は、１４日目の血漿ＡＵＣ_{０－ｌａｓｔ}レベル及びマウス曝露量に対する倍数を示す。

【表3】

【0210】

実施例２１．インビトロ試験
以下の表４は、実施例１の化合物に関するインビトロ試験の結果をまとめる。

【表4-1】

【表4-2】

【0211】

実施例２２．毒性試験
単回投与毒性：
雄性ＣＤ－１マウス、Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット及びビーグルイヌにおける実施例１の化合物のそれぞれの最大耐容量（ＭＴＤ）は、≧１，０００ｍｇ／ｋｇ、≧７５０ｍｇ／ｋｇ及び≧５００ｍｇ／ｋｇであった。これらは、試験したそれぞれの最高用量レベルであった。

【0212】

治療レベルでの反復投与毒性：

【0213】

マウス：４０匹の性成熟した雄性ＣＤ－１マウスに、それぞれ７．５及び１０ｍｇ／ｋｇ／日の実施例１の化合物を４週間投与した。投与された動物はすべて正常に行動し、対照動物と比較して体重、ＣＢＣパラメータ、または臨床化学パラメータに変化はなかった。

【0214】

非ヒト霊長類：有効性試験の雄性カニクイザル６匹はすべて正常に行動し、体重、ＣＢＣパラメータ、臨床化学パラメータに大きな変化はなかった。

【0215】

治療レベル以上の反復投与毒性
ラットを用いた１４日間用量範囲探索（ＤＲＦ）試験：雄性Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット（７～９週齢）に実施例１の化合物０、２５、５０、１２５及び２５０ｍｇ／ｋｇ／日（各群５匹）を経口ガベージにより投与した。２５及び５０ｍｇ／ｋｇは良好な忍容性を示した。１２５ｍｇ／ｋｇの初期投与は忍容性に問題があったため、残りの８日間は７５ｍｇ／ｋｇに減量された。その期間中、動物の全体的な健康と活動性は改善し、体重は増加し、ＣＢＣと臨床化学は正常であった。２５０ｍｇ／ｋｇ／日は忍容性がなかった。これらの結果は、２週間の投与期間における最大耐容量は５０ｍｇ／ｋｇであったことを示している。

【0216】

イヌを用いた１４日間のＤＲＦ試験：雄性ビーグル犬（８～１２ヶ月齢）に、経口ガベージにより実施例１の化合物０、２５、５０及び１００ｍｇ／ｋｇ／日（各群２匹）を投与した。２５ｍｇ／ｋｇは良好な忍容性を示し、両動物とも正常に行動し、毒性の兆候を示さなかった。５０ｍｇ／ｋｇは耐えられなかった。１００ｍｇ／ｋｇ群では、１匹のイヌに毒性の兆候は見られなかった。もう１匹のイヌは１２日目から終了まで体重が減少していた。これらの結果に基づいて、２週間の投与期間にわたる最大耐用量は、２５ｍｇ／ｋｇであった。

【0217】

実施例２３．４－（５－（４－（４－フルオロフェニル）－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－６－イル）－１Ｈ－ピロール－２－イル）安息香酸の合成。

【化41】

【0218】

ａ． ｔｅｒｔ－ブチル ２－（４－（メトキシカルボニル）フェニル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレートの調製。

【化42】

【0219】

窒素雰囲気下、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２０．０ｍＬ、ＤＣＭ中１Ｍ、２．１当量）を、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－イル）安息香酸メチル（３．２０ｇ、９．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＤＭＡＰ（６０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、０．０５当量）の乾燥ＭｅＣＮ（５ｍＬ）の溶液に、室温で添加した。出発物質が完全になくなるまで混合物を撹拌した。水を加えた後、得られた混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘキサン１００％からヘキサン中１０％ ＥｔＯＡｃ）で精製し、生成物（２．３４ｇ、５６％）を無色の油として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．０４－７．９７（ｍ，２Ｈ），７．４０－７．３４（ｍ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝３．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝３．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｓ，１２Ｈ），１．３２（ｓ，９Ｈ）．

【0220】

ｂ． ｔｅｒｔ－ブチル ２－（２，２－ジメチル－４－オキソクロマン－６－イル）－５－（４－（メトキシ－カルボニル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレートの調製。

【化43】

【0221】

６－ブロモ－２，２－ジメチルクロマン－４－オン（５５０ｇ、２．１６ｍｍｏｌ、１．１当量）、ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－（メトキシカルボニル）フェニル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート（８２２ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｋ_２ＣＯ_３（８３０ｍｇ、６．０１ｍｍｏｌ、３．１当量）を丸底フラスコに取り込み、続いてＤＭＥ（１５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２ｍＬ）を加えた。次いで、Ｎ_２を、反応混合物に１０分間バブリングし、続いてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＣＨ_２Ｃｌ_２（１６０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。次いでバイアルを密封し、９０℃に予熱した油浴に入れ、６時間還流させた。反応終了後、反応混合物にブラインを加え、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。溶媒を蒸発乾固させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘキサン１００％からヘキサン中２０％ ＥｔＯＡｃ）で精製し、生成物を白色固体として得た（６００ｍｇ、６６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．０８－８．０１（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．０３－６．９２（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝３．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｄ，Ｊ＝３．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｓ，２Ｈ），１．４８（ｓ，６Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ）．

【0222】

ｃ． ｔｅｒｔ－ブチル ２－（２，２－ジメチル－４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－２Ｈ－クロメン－６－イル）－５－（４－（メトキシカルボニル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレートの調製。

【化44】

【0223】

無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ２－（２，２－ジメチル－４－オキソクロマン－６－イル）－５－（４－（メトキシカルボニル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート（５８３ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）、２，６－ルチジン（９２５ｍｇ、８．６３ｍｍｏｌ、７．０当量）及びＤＭＡＰ（４１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、０．３当量）の撹拌溶液に、０℃で無水トリフリック（１．００ｇ，３．５４ｍｍｏｌ、２．９当量）を滴下し、反応混合物を撹拌しながらゆっくりと室温まで温めた。室温で一晩撹拌した後、反応物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチし、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。次に、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗褐色油状物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘキサン１００％からヘキサン中１０％ ＥｔＯＡｃ）で精製し、生成物（５５０ｍｇ、７７％）を無色液体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．０９－８．０２（ｍ，２Ｈ），７．５０－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．２３（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝３．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｄ，Ｊ＝３．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，６Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ）．

【0224】

ｄ． ｔｅｒｔ－ブチル ２－（４－フルオロフェニル）－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－６－イル）－５－（４－（メトキシカルボニル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレートの調製。

【化45】

【0225】

ｔｅｒｔ－ブチル２－（２，２－ジメチル－４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－２Ｈ－クロメン－６－イル）－５－（４－（メトキシカルボニル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート（２００ｇ、０．３２９ｍｍｏｌ、１当量）、（４－フルオロフェニル）ボロン酸（６８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｋ_３ＰＯ_４（Ｈ_２Ｏ中４．０ｍＬ、０．５Ｍ、２．０ｍｍｏｌ、６．１当量）を丸底フラスコに入れ、次いでＴＨＦ（２ｍＬ）を添加した。次いで、この反応混合物にＮ_２を１０分間吹き込み、続いてＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（６０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。次いで、バイアルを密閉し、４５℃に予熱したブロックに入れ、３時間撹拌した。反応終了後、反応混合物にブラインを加え、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で抽出し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１００％ヘキサンからヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）で精製して、白色の固体（１３２ｍｇ、７２％）残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ヘキサン１００％からヘキサン中２０％ ＥｔＯＡｃ）で精製し、生成物を白色固体として得た（１３２ｍｇ、７２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．０９－７．９９（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．１３－７．０２（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝２．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄ，Ｊ＝３．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝３．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｓ，６Ｈ），１．１６（ｓ，９Ｈ）．

【0226】

ｅ． ４－（５－（４－（４－フルオロフェニル）－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－６－イル）－１Ｈ－ピロール－２－イル）安息香酸メチルの調製。

【化46】

【0227】

ｔｅｒｔ－ブチル ２－（４－（４－フルオロフェニル）－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－６－イル）－５－（４－（メトキシカルボニル）フェニル）－１Ｈ－ピロール－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ、１当量）をＮ_２ガス下で１８０℃に３０分間加熱した。暗色の残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物（６２ｍｇ、７６％）を白色粉末として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｔｄ，Ｊ＝５．４，２．３ Ｈｚ，３Ｈ），７．１８－７．１０（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｔ，Ｊ＝３．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．３９（ｔ，Ｊ＝３．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｓ，６Ｈ）．

【0228】

ｆ． ４－（５－（４－（４－フルオロフェニル）－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－６－イル）－１Ｈ－ピロール－２－イル）安息香酸の調製。

【化47】

【0229】

ＴＨＦ（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の４－（５－（４－（４－フルオロフェニル）－２，２－ジメチル－２Ｈ－クロメン－６－イル）－１Ｈ－ピロール－２－イル）安息香酸メチル（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、水（１ｍＬ）に溶解したＬｉＯＨ（５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１１当量）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、有機層を減圧下で蒸発させ、水性懸濁液を２ＮのＨＣｌでｐＨ１．０に酸性化した。その後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ×３）で抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させた。抽出物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、１００％ヘキサンからヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ、２％ＨＣＯＯＨ）で精製し、生成物（３６ｍｇ、７４％）を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＴＨＦ－ｄ_８）δ １０．４０（ｓ，１Ｈ），７．９６－７．８９（ｍ，２Ｈ），７．６４－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５０－７．３６（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１２（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝３．７，２．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｄｄ，Ｊ＝３．７，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），１．４６（ｓ，６Ｈ）．

【0230】

実施例２４．代表的化合物の合成
上記の記載と同様の手順で、以下の化合物を調製した。

【化48】

【化49】

【0231】

実施例２５． 生物学的活性
本発明の代表的化合物を実施例１３に記載のアッセイで評価し、以下のデータを得た。

【表11-1】

【表11-2】

【表11-3】

【表11-4】

【表11-5】

【0232】

いずれの刊行物、特許及び特許出願も、参照により個々に援用されるかのように、参照により、本明細書に援用される。様々な具体的及び好ましい実施形態及び技法を参照しながら、本発明について説明してきた。しかしながら、本発明の趣旨及び範囲内に留まる限りは、多くの変形及び修正を行ってよいことを理解されたい。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【国際調査報告】