特表 2024-516037 ＳＨＰ２阻害剤とＰＤ－１阻害剤とを含む併用療法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-04-11

(54)【発明の名称】ＳＨＰ２阻害剤とＰＤ－１阻害剤とを含む併用療法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/519 20060101AFI20240404BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240404BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20240404BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20240404BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240404BHJP

【ＦＩ】

A61K31/519

A61P43/00 121

A61K45/00

A61K39/395 T

A61P35/00

A61P43/00 111

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023567924

(86)(22)【出願日】2022-05-04

(85)【翻訳文提出日】2023-12-25

(86)【国際出願番号】 US2022027696

(87)【国際公開番号】W WO2022235817

(87)【国際公開日】2022-11-10

(31)【優先権主張番号】63/184,685

(32)【優先日】2021-05-05

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/320,997

(32)【優先日】2022-03-17

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】512123949

【氏名又は名称】フヤバイオ インターナショナル，エルエルシー

(74)【代理人】

【識別番号】110003797

【氏名又は名称】弁理士法人清原国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ショジャエイ，ファーボッド

(72)【発明者】

【氏名】リコノ，ジル エム．

(72)【発明者】

【氏名】グデノフ，ロバート

(72)【発明者】

【氏名】ギリングス，ミレイユ

【テーマコード（参考）】

4C084

4C085

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C084AA19

4C084MA02

4C084NA05

4C084ZB261

4C084ZB262

4C084ZC751

4C085AA14

4C085BB31

4C085CC23

4C085DD61

4C085EE03

4C086AA01

4C086AA02

4C086CB22

4C086GA16

4C086MA02

4C086MA03

4C086NA05

4C086ZB26

4C086ZC75

(57)【要約】

【解決手段】ＳＨＰ２阻害剤とＰＤ－１阻害剤とを含む組み合わせ、および癌を処置する方法が本明細書で提供される。ＳＨＰ２阻害剤はピラジン誘導体である。組み合わせは、ＳＨＰ２阻害剤を含む第１の医薬組成物と、ＰＤ－１阻害剤を含む第２の医薬組成物とを含み得、これらはキットとして共包装され、該キットはさらに説明書を含み得る。
【選択図】図１Ｂ

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉａ）

【化1】

の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物と、
ＰＤ－１阻害剤と
を含む組み合わせ。

【請求項2】

前記組み合わせが、約５ｍｇ～約１００ｍｇの前記式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含む、請求項１に記載の組み合わせ。

【請求項3】

前記組み合わせが、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇもしくは約５０ｍｇの前記式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含む、請求項１に記載の組み合わせ。

【請求項4】

前記ＰＤ－１阻害剤が、小分子化合物、核酸、ペプチド、タンパク質、抗体、ペプチボディ、ダイアボディ、ミニボディ、一本鎖可変断片（ＳｃＦｖ）、またはそれらのバリアントである、請求項１～３のいずれか一項に記載の組み合わせ。

【請求項5】

前記ＰＤ－１阻害剤がＰＤ－１阻害剤抗体である、請求項１～３のいずれか一項に記載の組み合わせ。

【請求項6】

前記ＰＤ－１阻害剤が、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ－４３９６８４）、ＰＤＲ ００１、ＳＨＲ－１２１０、またはＭＥＤＩ ０６８０である、請求項１～５のいずれか一項に記載の組み合わせ。

【請求項7】

癌の処置を必要とする患者の前記癌を処置する方法であって、前記方法が、治療有効量の式（Ｉａ）

【化2】

の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物と、
ＰＤ－１阻害剤と
を含む組み合わせを前記患者に投与することを含む、方法。

【請求項8】

前記式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が、前記癌の処置を必要とする患者に約５ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇで投与される、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

前記式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が、前記癌の処置を必要とする患者に約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、または約２５ｍｇ／ｋｇで投与される、請求項７に記載の方法。

【請求項10】

前記ＰＤ－１阻害剤が、小分子化合物、核酸、ペプチド、タンパク質、抗体、ペプチボディ、ダイアボディ、ミニボディ、一本鎖可変断片（ＳｃＦｖ）、またはそれらのバリアントである、請求項７～９のいずれか一項に記載の組み合わせ。

【請求項11】

前記ＰＤ－１阻害剤がＰＤ－１阻害剤抗体である、請求項７～９のいずれか一項に記載の組み合わせ。

【請求項12】

前記ＰＤ－１阻害剤が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ－４３９６８４）、ＰＤＲ ００１、ＳＨＲ－１２１０、またはＭＥＤＩ ０６８０である、請求項７～９のいずれか一項に記載の組み合わせ。

【請求項13】

前記方法が、前記化合物もしくは式（Ｉａ）の、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物と、前記ＰＤ－１阻害剤とを同時にまたは連続的に投与することを含む、請求項７～１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

前記癌が、扁平上皮癌、非扁平上皮癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌、黒色腫、肝細胞癌、腎細胞癌、卵巣癌、頭頸部癌、尿路上皮癌、乳癌、前立腺癌、神経膠芽腫、大腸癌、膵癌、リンパ腫、滑筋肉腫、脂肪肉腫、滑膜肉腫、または悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）である、請求項７～１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

前記患者が処置未経験である、請求項７～１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

前記方法が、前記式（Ｉａ）の化合物、またはその溶媒和物の薬学的に許容可能な塩と、前記ＰＤ－１阻害剤とを第一選択療法として前記患者に投与することを含む、請求項７～１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

前記方法が、前記式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物と、ＰＤ－１阻害剤とを処置の第二選択薬、第三選択薬、第四選択薬、第五選択薬または第六選択薬として患者に投与することを含む、請求項７～１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

前記方法が、前記式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物と、ＰＤ－１阻害剤とを少なくとも１つの抗癌療法による処置後に前記患者に投与することを含み、前記抗癌療法は、化学療法、放射線療法、外科手術、標的療法、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、請求項７～１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

前記方法が、前記式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物と、前記ＰＤ－１阻害剤とを、別のＰＤ－１療法に失敗した前記患者に投与することを含む、請求項７～１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項20】

前記癌が、少なくとも１つの抗癌剤に対して耐性がある、請求項７～１９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項21】

前記方法が、前記式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物と、前記ＰＤ－１阻害剤とをレジメンとして前記患者に投与することを含む、請求項７～２０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項22】

前記方法が、前記式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物と、前記ＰＤ－１阻害剤とを前記患者に経口または腹腔内注射によって投与することを含む、請求項７～２１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項23】

前記方法が、前記式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物と、前記ＰＤ－１阻害剤とを毎日前記患者に投与することを含む、請求項７～２２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項24】

前記方法が、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物と、前記ＰＤ－１阻害剤とをＱＤ、ＢＩＤまたはＴＩＤで投与することを含む、請求項２２に記載の方法。

【請求項25】

癌を処置する前記方法が、前記患者における前記癌の転移を阻害する、請求項７～２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項26】

癌を処置する前記方法が、前記患者における前記癌の疾患進行までの時間を延長する、請求項７～２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項27】

癌を処置する前記方法が、前記患者の生存を延長する、請求項７～２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項28】

癌を処置する前記方法が、前記患者の無増悪生存期間を増大させる、請求項７～２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項29】

癌を処置する前記方法が、前記患者の腫瘍または腫瘍量を減少させる、請求項７～２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項30】

組み合わせであって、
（ｉ）式（Ｉ）

【化3】

の構造を有する治療有効量のＳＨＰ２阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、
式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、各々同じもしくは異なり、前記Ｒ^１および前記Ｒ^２は、各々独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨＯ、－ＯＨ、－ＮＯ_２、および以下の置換されたもしくは非置換の基、－ＮＨ_２、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキルアミノ、Ｃ_１～Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_３～Ｃ_１２シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_１２シクロアルキルオキシ、３～１２員複素環基、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール基、５～１０員ヘテロアリール基から選択されるか、または前記Ｒ^１および前記Ｒ^２は、３～８員飽和もしくは不飽和のシクロアルキル基もしくは複素環基を形成し、任意選択で前記３～８員飽和もしくは不飽和のシクロアルキル基もしくは複素環基は、１～３個の－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＮ、ＮＯ_２、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１～Ｃ_１０アルカンオキシ、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキルアミノ、Ｃ_３～Ｃ_１２シクロアルキル、Ｃ_６～Ｃ_１０アリールもしくは５～１０員ヘテロアリールを有し、
Ｒ^３は、Ｈ、Ｄまたは－ＮＨ_２から選択され、
Ｘは、結合、－ＮＨ－または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－から選択され、
Ｙは、ＮまたはＣＲ^１３から選択され、ここで、Ｒ^１３は、Ｈ、Ｄ、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル基、Ｃ_１～Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_３～Ｃ_１２シクロアルカンアミノ、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキルアミノ、Ｃ_３～Ｃ_１２シクロアルキル、３～８員複素環基、ハロゲン化Ｃ_１～Ｃ_１０アルキルアミノ、またはＣ_６～Ｃ_１０アリールもしくは５～１０員ヘテロアリール基から選択され、前記複素環基もしくはヘテロアリール基は、任意選択で１～４個のヘテロ原子を含み、前記ヘテロ原子は、Ｓ、Ｏ、ＮまたはＮＨから選択され、
各Ｒ^４は、同じもしくは異なり、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨＯ、－ＯＨ、－ＮＯ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^１４または－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１５から選択され、以下の基、－ＮＨ_２、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキルアミノ、Ｃ_１～Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_３～Ｃ_１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、もしくは５～１０員ヘテロアリールで置換されているかもしくは非置換であり、ここで、Ｒ^１４およびＲ^１５は、各々独立して、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキルアミノ、Ｃ_３～Ｃ_１２シクロアルキル、Ｃ_６～Ｃ_１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールから選択され、置換は、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、ハロゲン原子、－ＮＨ_２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨＯ、－ＯＨ、－ＮＯ_２、Ｃ_１～Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキルアミノ、Ｃ_３～Ｃ_１２シクロアルキル、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリールまたは３～１２員複素環基が１つ以上の置換基によって置換されたものから選択され、上述の置換基は、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、ハロゲン、－ＮＨ_２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨＯ、－ＯＨ、－ＮＯ_２、Ｃ_１～Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキルアミノまたはＣ_３～Ｃ_１２シクロアルキルから選択される１～３つの置換基で任意選択で置換されており、

【化4】

は、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ_４～Ｃ_１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ_６～Ｃ_１４架橋環基もしくはスピロ環基、またはＣ_６～Ｃ_１４架橋複素環基もしくはスピロ複素環基から選択され、前記５～１０員ヘテロアリール、前記３～１２員複素環基、前記Ｃ_６～Ｃ_１４架橋複素環基もしくはスピロ複素環基は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）から選択される１～３個のヘテロ原子もしくは基を含み、
各Ｒ^５は、同じもしくは異なり、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨＯ、－ＯＨ、－ＮＯ_２、アミノアシル、置換されたもしくは非置換の以下の基、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキルアミノ、Ｃ_１～Ｃ_１０アルコキシ、－ＮＨ_２、Ｃ_３～Ｃ_１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ_６～Ｃ_１０アリールもしくは５～１０員ヘテロアリール基から選択され、前記置換は、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３～Ｃ_１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、ハロゲン、－ＮＨ_２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨＯ、－ＯＨ、－ＮＯ_２、ヒドロキシ－Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１～Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキルアミノ、５～１０員複素芳香族基、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール基もしくは３～１２員複素環基が１つ以上の置換基によって置換されたものから選択され、または任意の２つの隣接する前記Ｒ^５が３～６員の飽和もしくは不飽和環を形成し、任意選択で前記３～６員の飽和または不飽和環は、１～３個の－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１～Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_３～Ｃ_１２シクロアルキルアミノ、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキルアミノ、Ｃ_３～Ｃ_１２シクロアルキル、ハロゲン化Ｃ_１～Ｃ_１０アルキルアミノ、Ｃ_６～Ｃ_１０アリールもしくは５～１０員ヘテロアリールで置換されており、
Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、およびＲ^１３は、各々独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨＯ、－ＯＨ、－ＮＯ_２から選択され、－ＮＨ_２、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキルアミノ、Ｃ_１～Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_３～Ｃ_１２シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_１２シクロアルキルオキシ基、３～１２員複素環基、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択される置換されたもしくは非置換の基であり、置換は、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３～Ｃ_１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、ハロゲン、－ＮＨ_２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨＯ、－ＯＨ、－ＮＯ_２、ヒドロキシ－Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１～Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキルアミノ、５～１０員ヘテロアリールもしくはＣ_６～Ｃ_１０アリールから選択され、
ｍは、０、１、２または３であり、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｐは、０、１または２である、
式（Ｉ）の構造を有する治療有効量のＳＨＰ２阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物と、
（ｉｉ）治療有効量のＰＤ－１阻害剤と
を含む組み合わせ。

【請求項31】

前記組み合わせが、約５ｍｇ～約１００ｍｇの前記式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含む、請求項１～３０のいずれか一項に記載の組み合わせ。

【請求項32】

前記組み合わせが、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇもしくは約５０ｍｇの前記式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含む、請求項１～３１のいずれか一項に記載の組み合わせ。

【請求項33】

前記ＰＤ－１阻害剤が、小分子化合物、核酸、ペプチド、タンパク質、抗体、ペプチボディ、ダイアボディ、ミニボディ、一本鎖可変断片（ＳｃＦｖ）、またはそれらのバリアントである、請求項１～３２のいずれか一項に記載の組み合わせ。

【請求項34】

前記ＰＤ－１阻害剤がＰＤ－１阻害剤抗体である、請求項１～３３のいずれか一項に記載の組み合わせ。

【請求項35】

前記ＰＤ－１阻害剤が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ－４３９６８４）、ＰＤＲ ００１、ＳＨＲ－１２１０、またはＭＥＤＩ ０６８０である、請求項１～３４のいずれか一項に記載の組み合わせ。

【請求項36】

癌の処置を必要とする患者の前記癌を処置する方法であって、前記方法が、治療有効量の式（Ｉａ）

【化5】

の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物と、
ＰＤ－１阻害剤と
を含む組み合わせを前記患者に投与することを含む、方法。

【請求項37】

前記式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が、前記処置を必要とする患者に約５ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇで投与される、請求項１～３６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項38】

前記式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物が、前記処置を必要とする患者に約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、または約２５ｍｇ／ｋｇで投与される、請求項１～３７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項39】

前記ＰＤ－１阻害剤が、小分子化合物、核酸、ペプチド、タンパク質、抗体、ペプチボディ、ダイアボディ、ミニボディ、一本鎖可変断片（ＳｃＦｖ）、またはそれらのバリアントである、請求項１～３８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項40】

前記ＰＤ－１阻害剤がＰＤ－１阻害剤抗体である、請求項１～３９のいずれか一項に記載の組み合わせ。

【請求項41】

前記ＰＤ－１阻害剤が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ－４３９６８４）、ＰＤＲ ００１、ＳＨＲ－１２１０、またはＭＥＤＩ ０６８０である、請求項１～４０のいずれか一項に記載の組み合わせ。

【請求項42】

前記方法が、前記化合物もしくは式（Ｉ）の、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物と、前記ＰＤ－１阻害剤とを同時にまたは連続的に投与することを含む、請求項１～４１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項43】

前記癌が、扁平上皮癌、非扁平上皮癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌、黒色腫、肝細胞癌、腎細胞癌、卵巣癌、頭頸部癌、尿路上皮癌、乳癌、前立腺癌、神経膠芽腫、大腸癌、膵癌、リンパ腫、滑筋肉腫、脂肪肉腫、滑膜肉腫、または悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）である、請求項１～４２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項44】

前記患者が処置未経験である、請求項１～４３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項45】

前記方法が、前記式（Ｉ）の化合物、またはその溶媒和物の薬学的に許容可能な塩と、前記ＰＤ－１阻害剤とを第一選択療法として前記患者に投与することを含む、請求項１～４４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項46】

前記方法が、前記式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物と、前記ＰＤ－１阻害剤とを処置の第二選択薬、第三選択薬、第四選択薬、第五選択薬または第六選択薬として前記患者に投与することを含む、請求項１～４５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項47】

前記方法が、前記式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物と、前記ＰＤ－１阻害剤とを少なくとも１つの抗癌療法による処置後に前記患者に投与することを含み、前記抗癌療法は、化学療法、放射線療法、外科手術、標的療法、免疫療法、またはそれらの組み合わせである、請求項１～４６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項48】

前記方法が、前記式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物と、前記ＰＤ－１阻害剤とを、別のＰＤ－１療法に失敗した前記患者に投与することを含む、請求項１～４７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項49】

前記癌が、少なくとも１つの抗癌剤に耐性である、請求項１～４８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項50】

前記方法が、前記式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物と、前記ＰＤ－１阻害剤とをレジメンとして前記患者に投与することを含む、請求項１～４９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項51】

前記方法が、前記式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物と、前記ＰＤ－１阻害剤とを前記患者に経口または腹腔内注射によって投与することを含む、請求項１～５０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項52】

前記方法が、前記式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物と、前記ＰＤ－１阻害剤とを毎日前記患者に投与することを含む、請求項１～５１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項53】

前記式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物のと、前記ＰＤ－１阻害剤とを、ＱＤ、ＢＩＤ、もしくはＴＩＤで投与することを含む、請求項１～５２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項54】

癌を処置する前記方法が、前記患者における前記癌の転移を阻害する、請求項１～５３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項55】

癌を処置する前記方法が、前記患者における前記癌の疾患進行までの時間を延長する、請求項１～５４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項56】

癌を処置する前記方法が、前記患者の生存を延長する、請求項１～５５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項57】

癌を処置する前記方法が、前記患者の無増悪生存期間を増加させる、請求項１～５６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項58】

癌を処置する前記方法が、前記患者の腫瘍または腫瘍量を減少させる、請求項１～５７のいずれか一項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

相互参照
本出願は、２０２１年５月５日に出願された米国仮特許出願第６３／１８４，６８５号および２０２２年３月１７日に出願された米国仮特許出願第６３／３２０，９９７号の利益を主張するものであり、それらの内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0002】

本開示は、ＳＨＰ２およびＰＤ－１阻害剤を含む組み合わせ、ならびに癌の処置におけるそのような組み合わせの使用に関する。

【背景技術】

【0003】

癌は、世界規模で罹患率および死亡率の主要因である。多くの種々の癌タイプに対する標準治療は長年にわたって大幅に改善されてはきているものの、現在の標準治療は、癌の処置を改善させる効果的な治療への必要性を依然として満たしていない。タンパク質チロシンホスファターゼ２（ＳＨＰ２）は、タンパク質チロシンホスファターゼファミリーに属しており、これは、細胞増殖、生存、分化、遊走およびアポトーシスの調節に関与している。近年、ＳＨＰ２は腫瘍阻害において重要な役割を果たすことが示されており、特に腫瘍におけるＳＨＰ２の役割がますます明らかになってきている。したがって、ＳＨＰ２の阻害は、実行可能な抗腫瘍戦略となっている。

【0004】

タンパク質チロシンホスファターゼスーパーファミリーにおいて、ＳＨＰ２は、初めて確認された真の癌原遺伝子であり、代謝、分化、増殖、遊走および生存などの様々なシグナル伝達経路において重要な役割を果たしている。ＳＨＰ２は、Ｒａｓマイトジェン活性化プロテインキナーゼ、ヤヌスキナーゼ－シグナル伝達兼転写活性化因子（ＪＡＫ－ＳＴＡＴ）またはホスホイノシチド３－キナーゼ－ＡＫＴおよび核因子κＢ（ＮＦ－κＢ）ならびに他のシグナル伝達経路を調節し得る。ＳＨＰ２はまた、プログラム細胞死タンパク質－１（ＰＤ－１）ならびにＢおよびＴリンパ球減弱因子（ＢＴＬＡ）の免疫チェックポイントシグナル伝達経路の主な調節因子であり、腫瘍免疫抑制に関連し得る。さらに、ＳＨＰ２突然変異は、腫瘍ではまれにしか発生しない。

【0005】

細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ－４）ならびにプログラム細胞死受容体－１（ＰＤ－１）およびそのリガンドであるＰＤ－Ｌ１を標的とする癌免疫療法薬の臨床使用により、多くの癌タイプの処置における標準治療を上回る改善がもたらされてきた。これらのチェックポイント阻害剤によってかかる特定の癌では臨床的奏効の改善がもたらされたが、永続的な臨床的奏効は患者のうちおよそ１０～４５％でのみ生じる。加えて、かなりの数の腫瘍は、耐性を示すか難治性となるかのいずれかである。したがって、例えば、癌の処置のための併用療法を含む新しい療法が必要とされている。癌を処置する組み合わせおよび方法が本明細書で提供される。

【発明の概要】

【0006】

本明細書では、とりわけ、ＳＨＰ２阻害剤とＰＤ－１阻害剤とを含む組み合わせが提供される。

【0007】

一態様では、式（Ｉａ）

【0008】

【化1】

の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物と、ＰＤ－１阻害剤とを含む組み合わせが本明細書で提供される。

【0009】

いくつかの実施形態では、組み合わせは、約５ｍｇ～約１００ｍｇの式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含む。いくつかの実施形態では、組み合わせは、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇもしくは約５０ｍｇの式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を含む。

【0010】

いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、小分子化合物、核酸、ペプチド、タンパク質、抗体、ペプチボディ、ダイアボディ、ミニボディ、一本鎖可変断片（ＳｃＦｖ）、またはそれらの断片もしくはバリアントである。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、抗体である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ－４３９６８４とも知られている）、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ－１２１０、またはＭＥＤＩ０６８０から選択される。

【0011】

別の態様では、本明細書に記載される組み合わせと、薬学的に許容され得る医薬品添加剤とを含む医薬組成物が本明細書で提供される。

【0012】

別の態様では、非受容体タンパク質チロシンホスファターゼ媒介性または依存性の疾患または症状を予防および／または処置する方法が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、癌の処置を必要とする対象において癌を処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉａ）

【0013】

【化2】

の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物と、治療上許容され得る量のＰＤ－１阻害剤とを含む組み合わせを患者に投与することを含む、方法が本明細書で提供される。

【0014】

いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物は、必要とする当該患者に約５ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇで投与される。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物は、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、または約２５ｍｇ／ｋｇを必要とする当該患者に投与される。

【0015】

別の実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、小分子化合物、核酸、ペプチド、タンパク質、抗体、ペプチボディ、ダイアボディ、ミニボディ、一本鎖可変断片（ＳｃＦｖ）、またはそれらのバリアントである。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤はＰＤ－１阻害剤抗体である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ－４３９６８４とも知られている）、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ－１２１０、またはＭＥＤＩ０６８０である。

【0016】

いくつかの実施形態では、本方法は、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物と、ＰＤ－１阻害剤とを同時にまたは連続的に投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物と、ＰＤ－１阻害剤とをレジメンとして患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物と、ＰＤ－１阻害剤とを経口または腹腔内注射として患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、投与は静脈内注射（Ｉ．Ｖ）によるものである。いくつかの実施形態では、本方法は、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物と、ＰＤ－１阻害剤とを毎日患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物と、ＰＤ－１阻害剤とを、１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、１週間に１回（ＱＷ）、１週間に２回（ＢＩＤ）、１週間に３回（ＴＩＷ）または１ヶ月に１回（ＱＭ）投与することを含む。

【0017】

いくつかの実施形態では、患者は処置未経験である。いくつかの実施形態では、本方法は、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容され得る溶媒和物の塩と、ＰＤ－１阻害剤とを第一選択療法として当該患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物と、ＰＤ－１阻害剤とを処置の第二選択薬、第三選択薬、第四選択薬、第五選択薬または第六選択薬として患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物と、ＰＤ－１阻害剤とを少なくとも１つの抗癌療法による処置後に当該患者に投与することを含み、抗癌療法は、化学療法、放射線療法、外科手術、標的療法、免疫療法、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、本方法は、式（Ｉａ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物と、ＰＤ－１阻害剤とを少なくとも１つのＰＤ－１療法に失敗した患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、癌は、少なくとも１種の抗癌剤に耐性がある。

【0018】

いくつかの実施形態では、癌は、扁平上皮癌、非扁平上皮癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌、黒色腫、肝細胞癌、腎細胞癌、卵巣癌、頭頸部癌、尿路上皮癌、乳癌、前立腺癌、神経膠芽腫、大腸癌、膵癌、リンパ腫、滑筋肉腫、脂肪肉腫、滑膜肉腫、または悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）である。

【0019】

いくつかの実施形態では、本方法は、処置を必要とする患者の癌の転移を阻害することを含む。いくつかの実施形態では、癌を処置する本方法は、患者の当該癌の疾患進行までの時間を延長する。いくつかの実施形態では、癌を処置する本方法は、患者の生存期間を延長する。いくつかの実施形態では、癌を処置する本方法は、患者の無増悪生存期間を増大させる。いくつかの実施形態では、癌を処置する本方法は、患者の腫瘍または腫瘍量を減少させる。いくつかの実施形態では、本方法は、原発腫瘍の転移の低減または防止を必要とする患者における原発腫瘍の転移を低減または防止する。

【0020】

別の態様では、ＴＮＦ－α、ＩＮＦ－γ、ＩＬ－１β、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２ｐ７０、およびＫＣ／ＧＲＯ（ＣＸＣＬ１）から選択される１つ以上のバイオマーカー（サイトカイン）を調節する方法が本明細書に提示される。いくつかの実施形態では、１つ以上のバイオマーカーは、ベースラインレベルを超えて増加または低下する。いくつかの実施形態では、１つ以上のバイオマーカーは、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも１００％、または少なくとも１５０％低下もしくは増加する。いくつかの実施形態では、１つ以上のバイオマーカーは、少なくとも１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、１５倍、２０倍または２５倍低下もしくは増加する。

【0021】

本明細書に記載される組み合わせおよび方法の他の目的、特徴および利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。しかしながら、詳細な説明および特定の例は、特定の実施形態を示すものではあるが、この詳細な説明から本開示の趣旨および範囲内の様々な変更および修正が当業者に明らかになるため、例示のみを目的として与えられていることを理解されたい。

【0022】

参照による組み込み
本明細書で言及されるすべての刊行物、特許、および特許出願は、あたかも各個々の刊行物、特許、または特許出願が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されているのと同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。

【図面の簡単な説明】

【0023】

本開示の様々な態様は、添付の特許請求の範囲に詳細に記載されている。本開示の特徴および利点のより良い理解は、本開示の原理が利用される例示的な実施形態を説明する以下の詳細な説明、および以下の添付の図面を参照することによって得られるであろう。

【0024】

【図1A】本明細書に記載される組み合わせを含む様々な組み合わせで投与した後のマウスにおける有効性研究の結果を示す図である。

【図1B】本明細書に記載される組み合わせを含む様々な組み合わせで投与した後のマウスにおける有効性研究の結果を示す図である。

【図2A】種々の併用処置後の腫瘍（ＭＣ３８）におけるケラチノサイト走化性因子（ＫＣ）／ヒト成長調節癌遺伝子（ＧＲＯ）の発現レベルを示す図である。

【図2B】種々の併用処置後の腫瘍（ＭＣ３８）におけるＴＮＦ－αの発現レベルを示す図である。

【図2C】種々の併用処置後の腫瘍（ＭＣ３８）におけるＩＦＮ－γおよびＩＬ－６の発現レベルを示す図である。

【図3A】ＭＣ３８腫瘍におけるＭ１の発現レベルを示す図である。

【図3B】ＭＣ３８腫瘍におけるＭ２の発現レベルを示す図である。

【図3C】ＭＣ３８腫瘍におけるＣＤ８の発現レベルを示す図である。

【図4A】腫瘍免疫プロファイリングの結果を示す図である。

【図4B】血液免疫プロファイリングの結果を示す図である。

【発明を実施するための形態】

【0025】

組み合わせ
一態様では、癌を処置するための組み合わせ（例えば、併用療法、例えば治療方法および使用、キット、ならびに組成物）が本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組み合わせは、ＳＨＰ２阻害剤とＰＤ－１阻害剤とを含む。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤はピラジン誘導体である。いくつかの実施形態では、組み合わせは、第１の医薬組成物と第２の医薬組成物とを含み得る。いくつかの実施形態では、第１の医薬組成物はＳＨＰ２阻害剤を含み、第２の医薬組成物はＰＤ－１阻害剤を含む。いくつかの実施形態では、第１の医薬組成物と第２の医薬組成物とはキットとして共包装され、これは第１および第２の医薬組成物の共投与のための説明書をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、第１および第２の組成物は、患者が第１の医薬組成物および第２の医薬組成物から同時に臨床的利益を得る時間枠内にそれらを患者に投与することによって、臨床現場での組み合わせのために別々に包装され得る。いくつかの実施形態では、組み合わせは、ＳＨＰ２阻害剤とＰＤ－１阻害剤とを含む医薬組成物を含み得る。いくつかの実施形態では、組み合わせは、ＳＨＰ２阻害剤とＰＤ－１阻害剤とを含む医薬組成物の単位剤形を含む。いくつかの実施形態では、組み合わせは、ＰＤ－１阻害剤を含む第２の医薬組成物と組み合わせた、癌の処置に使用するためのＳＨＰ２阻害剤を含む第１の医薬組成物を含む。いくつかの実施形態では、組み合わせは、ＰＤ－１阻害剤を含む第２の医薬組成物と組み合わせた、癌の処置に使用するための第１の医薬組成物を調製するためのＳＨＰ２阻害剤の使用を含む。

【0026】

いくつかの実施形態では、
（ｉ）式（Ｉ）

【0027】

【化3】

の構造を有する治療有効量のＳＨＰ２阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、
式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、各々同じもしくは異なり、Ｒ^１およびＲ^２は、各々独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨＯ、－ＯＨ、－ＮＯ_２、および以下の置換されたもしくは非置換の基：－ＮＨ_２、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキルアミノ、Ｃ_１～Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_３～Ｃ_１２シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_１２シクロアルキルオキシ、３～１２員複素環基、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール基、５～１０員ヘテロアリール基から選択されるか、またはＲ^１およびＲ^２は、３～８員飽和もしくは不飽和のシクロアルキル基もしくは複素環基を形成し、任意選択で３～８員飽和もしくは不飽和のシクロアルキル基もしくは複素環基は、１～３個の－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＮ、ＮＯ_２、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１～Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキルアミノ、Ｃ_３～Ｃ_１２シクロアルキル、Ｃ_６～Ｃ_１０アリールもしくは５～１０員ヘテロアリールを有し、
Ｒ^３は、Ｈ、Ｄまたは－ＮＨ_２から選択され、
Ｘは、結合、－ＮＨ－または－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－から選択され、
Ｙは、ＮまたはＣＲ^１３から選択され、ここで、Ｒ^１３は、Ｈ、Ｄ、－ＯＨ、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル基、Ｃ_１～Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_３～Ｃ_１２シクロアルカンアミノ、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキルアミノ、Ｃ_３～Ｃ_１２シクロアルキル、３～８員複素環基、ハロゲン化Ｃ_１～Ｃ_１０アルキルアミノ、またはＣ_６～Ｃ_１０アリールもしくは５～１０員ヘテロアリール基から選択され、複素環基もしくはヘテロアリール基は、任意選択で１～４個のヘテロ原子を含み、ヘテロ原子は、Ｓ、Ｏ、ＮまたはＮＨから選択され、
各Ｒ^４は、同じもしくは異なり、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨＯ、－ＯＨ、－ＮＯ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^１４または－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１５から選択され、以下の基：－ＮＨ_２、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキルアミノ、Ｃ_１～Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_３～Ｃ_１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、もしくは５～１０員ヘテロアリールで置換されているかもしくは非置換であり、ここで、Ｒ^１４およびＲ^１５は、各々独立して、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキルアミノ、Ｃ_３～Ｃ_１２シクロアルキル、Ｃ_６～Ｃ_１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールから選択され、置換は、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、ハロゲン原子、－ＮＨ_２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨＯ、－ＯＨ、－ＮＯ_２、Ｃ_１～Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキルアミノ、Ｃ_３～Ｃ_１２シクロアルキル、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリールまたは３～１２員複素環基が１つ以上の置換基によって置換されたものから選択され、上述の置換基は、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、ハロゲン、－ＮＨ_２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨＯ、－ＯＨ、－ＮＯ_２、Ｃ_１～Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキルアミノまたはＣ_３～Ｃ_１２シクロアルキルから選択される１～３つの置換基で任意選択で置換されており、

【0028】

【化4】

は、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ_４～Ｃ_１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ_６～Ｃ_１４架橋環基もしくはスピロ環基、またはＣ_６～Ｃ_１４架橋複素環基もしくはスピロ複素環基から選択され、５～１０員ヘテロアリール、３～１２員複素環基、Ｃ_６～Ｃ_１４架橋複素環基もしくはスピロ複素環基は、Ｎ、－ＮＨ－、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）から選択される１～３個のヘテロ原子もしくは基を含み、
各Ｒ^５は、同じもしくは異なり、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨＯ、－ＯＨ、－ＮＯ_２、アミノアシル、置換されたもしくは非置換の以下の基：Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキルアミノ、Ｃ_１～Ｃ_１０アルコキシ、－ＮＨ_２、Ｃ_３～Ｃ_１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ_６～Ｃ_１０アリールもしくは５～１０員ヘテロアリール基から選択され、前記置換は、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３～Ｃ_１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、ハロゲン、－ＮＨ_２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨＯ、－ＯＨ、－ＮＯ_２、ヒドロキシ－Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１～Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキルアミノ、５～１０員複素芳香族基、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール基もしくは３～１２員複素環基が１つ以上の置換基によって置換されたものから選択され、または任意の２つの隣接するＲ^５が３～６員の飽和もしくは不飽和環を形成し、任意選択で前記３～６員の飽和または不飽和環は、１～３個の－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１～Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_３～Ｃ_１２シクロアルキルアミノ、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキルアミノ、Ｃ_３～Ｃ_１２シクロアルキル、ハロゲン化Ｃ_１～Ｃ_１０アルキルアミノ、Ｃ_６～Ｃ_１０アリールもしくは５～１０員ヘテロアリールで置換されており、
Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、およびＲ^１３は、各々独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨＯ、－ＯＨ、－ＮＯ_２から選択され、－ＮＨ_２、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキルアミノ、Ｃ_１～Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_３～Ｃ_１２シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_１２シクロアルキルオキシ基、３～１２員複素環基、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択される置換されたもしくは非置換の基であり、置換は、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３～Ｃ_１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、ハロゲン、－ＮＨ_２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨＯ、－ＯＨ、－ＮＯ_２、ヒドロキシ－Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１～Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキルアミノ、５～１０員ヘテロアリールもしくはＣ_６～Ｃ_１０アリールから選択され、
ｍは、０、１、２または３であり、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｐは、０、１または２である、
式（Ｉ）の構造を有する治療有効量のＳＨＰ２阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物と、
（ｉｉ）治療有効量のＰＤ－１阻害剤と
を含む組み合わせが本明細書に記載される。

【0029】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）

【0030】

【化5】

の構造を有する治療有効量のＳＨＰ２阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、
式中、
Ｘは、化学結合、－ＮＨ－、－ＣＯＮＨ－から選択され、
Ｒ^４は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン原子、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨＯ、－ＯＨ、－ＮＯ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^１４または－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１５から選択され、－ＮＨ_２、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキルアミノ、Ｃ_１～Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_３～Ｃ_１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、もしくは５～１０員ヘテロアリールで置換されているかもしくは非置換であり、ここで、Ｒ^１４およびＲ^１５は、各々独立して、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキルアミノ、Ｃ_３～Ｃ_１２シクロアルキル、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、または５～１０員ヘテロアリール基から選択され、置換基は、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、ハロゲン、－ＮＨ_２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨＯ、－ＯＨ、－ＮＯ_２、Ｃ_１～Ｃ_１０アルコキシから選択され、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキルアミノ、Ｃ_３～Ｃ_１２シクロアルキル、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、または３～１２員複素環基のうちの１つ以上の置換基によって置換されており、置換基は、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、ハロゲン、－ＮＨ_２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨＯ、－ＯＨ、－ＮＯ_２、Ｃ_１～Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキルアミノ、またはＣ_３～Ｃ_１２シクロアルキルから任意選択で置換されており、

【0031】

【化6】

は、Ｃ_６～Ｃ_１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ_４～Ｃ_１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ_６～Ｃ_１４架橋環基もしくはスピロ環基、またはＣ_６～Ｃ_１４架橋複素環基もしくはスピロ複素環基から選択され、５～１０員ヘテロアリール基、３～１２員複素環基、Ｃ_６～Ｃ_１４架橋複素環基もしくはスピロ複素環基は、Ｎ、－ＮＨ－、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）から選択される１～３個のヘテロ原子もしくは基を含み、
各Ｒ^５は、同じもしくは異なり、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン原子、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨＯ、－ＯＨ、－ＮＯ_２、もしくはアミノアシルから選択され、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキルアミノ、Ｃ_１～Ｃ_１０アルコキシ、－ＮＨ_２、Ｃ_３～Ｃ_１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ_６～Ｃ_１０アリールもしくは５～１０員ヘテロアリール基から選択される基で置換されているかもしくは非置換であり、置換基は、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_３～Ｃ_１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、ハロゲン、－ＮＨ_２、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨＯ、－ＯＨ、－ＮＯ_２、ヒドロキシ－Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１～Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキルアミノ、５～１０員複素芳香族基、１つ以上の置換基で置換されたＣ_６～Ｃ_１０アリールもしくは３～１２員複素環基であるか、または任意の２つの隣接するＲ^５が３～６員の飽和もしくは不飽和環を形成し、任意選択で３～６員の飽和または不飽和環は、１～３個の－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１～Ｃ_１０アルコキシ、Ｃ_３～Ｃ_１２シクロアルキルアミノ、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキルアミノ、Ｃ_３～Ｃ_１２シクロアルキル、ハロゲン化Ｃ_１～Ｃ_１０アルキルアミノ、Ｃ_６～Ｃ_１０アリールもしくは５～１０員ヘテロアリールを含み、
ｎは、０、１、２または３である、
式（ＩＩ）の構造を有する治療有効量のＳＨＰ２阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を有する。

【0032】

いくつかの実施形態では、Ｒ^４は、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、非置換またはハロゲン原子で置換されたＣ_１～Ｃ_１０アルキルから選択される。

【0033】

いくつかの実施形態では、

【0034】

【化7】

は、フェニル、ナフチル、５～１０員ヘテロアリール基または３～１２員複素環基から選択され、５～１０員ヘテロアリール基および３～１２員複素環基は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、またはＣ（Ｏ）から任意選択で選択される１～３個のヘテロ原子または基を含有する。

【0035】

いくつかの実施形態では、５～１０員ヘテロ芳香環は、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、インダゾリル、インドール［１，２－ａ］ピラジニル、４，７－ジアザインドール、ピラゾロピリミジニル、イミダゾ－ピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、イソオキサゾピリミジニル、イミダゾピラジニル、ピラゾロピラジン、ピロロピラジニル、またはフランから選択される。いくつかの実施形態では、ピラジニル、チエノピラジニル、ピリドピリミジノン、ベンゾオキサゾリル、およびベンゾチアゾリルのいずれか１つ、３～１２員複素環基は、アジリジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、１，１－ジオキシチオモルホリニル、ブチロラクタム、バレロラクタム、カプロラクタム、ブチロラクトン、バレロラクトン、カプロラクトン、スクシンイミドまたは

【0036】

【化8】

から選択される。

【0037】

いくつかの実施形態では、３～１２員複素環基は、ブチロラクタミル、ピロリジニル、スクシンイミド、または

【0038】

【化9】

から選択される。

【0039】

いくつかの実施形態では、各Ｒ^５は、同じもしくは異なり、独立して、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－ＣＨＯ、－ＯＨ、－ＮＯ_２、アミノアシルから選択され、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキルアミノ、Ｃ_１～Ｃ_１０アルコキシ、－ＮＨ_２で置換されているかもしくは非置換であり、置換は、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、ハロゲン、－ＮＨ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ_２が１つ以上の置換基で置換されているものから選択されるか、または任意の２つの隣接するＲ^５が３～６員の飽和もしくは不飽和環を形成し、任意選択で３～６員の飽和または不飽和環は、１～３個の－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキルおよびＣ_１～Ｃ_１０アルコキシで置換されている。

【0040】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）

【0041】

【化10】

の構造、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を有する。

【0042】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物は、Ｎ－（３－（（５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－２－クロロフェニル）－２－ヒドロキシ－４－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。

【0043】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（Ｉａ）もしくは（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、ＳＨＰ２阻害剤である。式（Ｉ）、（Ｉａ）および（ＩＩ）の化合物は、２０２０年３月２日に出願された国際特許出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０２０／０７７３９１号によって実質的に記載されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0044】

いくつかの実施形態では、
（ｉ）式（ＩＩＩ）

【0045】

【化11】

の構造を有する治療有効量のＳＨＰ２阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、
式中、
Ｘ^１は、ＮまたはＣＨであり、
Ｘ^２は、ＮまたはＣＨであり、
Ｘ^３は、ＮまたはＣＨであり、
Ｘ^１、Ｘ^２、またはＸ^３の少なくとも１つがＮであり、
Ｙ^１は、Ｓまたは直接結合であり、
Ａは、５～１２員の単環式もしくは多環式シクロアルキル、単環式もしくは多環式ヘテロシクロアルキル、単環式もしくは多環式アリール、または多環式ヘテロアリールからなる群より選択され、
Ｒ^２０は、独立して、各存在において、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、－ＯＨ、－ＯＲ^２５、ハロゲン、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＮＲ^２４Ｒ^２５、－ＳＲ^２４、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^２４Ｒ^２５、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２４、－ＮＲ^２４Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^２４Ｒ^２５、－ＮＲ^２４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２５、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^２４Ｒ^２５、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^２４、－ＮＲ^２４Ｓ（Ｏ）ＮＲ^２４Ｒ^２５、－ＮＲ^２４Ｓ（Ｏ）Ｒ^２５、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^２４、－ＣＯ_２Ｒ^２４、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２４Ｒ^２５、－ＮＲ^２４ＣＯ）Ｒ^２５、または３～１２員の単環式もしくは多環式複素環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環は、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ^２４，－ＯＲ^２４、－ＮＲ^２４Ｒ^２５、－ＳＲ^２４、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^２４Ｒ^２５、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２４、－ＮＲ^２４Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^２４Ｒ^２５、－ＮＲ^２４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２５、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^２４Ｒ^２５、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^２、－ＮＲ^２４Ｓ（Ｏ）ＮＲ^２４Ｒ^２５、－ＮＲ^２４Ｓ（Ｏ）Ｒ^２５、複素環、アリール、またはヘテロアリールで任意選択で置換されており、
Ｒ^２１およびＲ^２２は、独立して、－Ｈ、－Ｄ、－ＯＨ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、３～１２員の単環式もしくは多環式複素環、５～１２員のスピロ複素環、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、－（ＣＨ_２）_ｑ－Ｒ^２８、または－（ＣＨ_２）_ｑＣ（Ｏ）ＮＲ^２４Ｒ^２５からなる群より選択され、ここで、各アルキル、複素環またはシクロアルキルは、１つ以上の－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＯＲ^２８、－ＮＨＲ^２８、－（ＣＨ_２）_ｑＯＨ、ヘテロシクリル、またはスピロヘテロシクリルで任意選択で置換されているか、
またはＲ^２２は、Ｒ^２１と結合して、３～１２員の単環式もしくは多環式複素環、または５～１２員のスピロ複素環を形成することができ、ここで、各複素環またはスピロ複素環は、１つ以上の－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＲ、－ＮＨＲ^２８、任意選択で置換されたヘテロアリール、任意選択で置換されたヘテロシクリル、－（ＣＨ_２）_ｑＮＨ_２、－（ＣＨ_２）_ｑＯＨ、－ＣＯＯＲ^２８、－ＣＯＮＨＲ^２８、－ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_ｑＣＯＯＲ^２８、－ＮＨＣＯＯＲ^２８、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ^２４Ｒ^２５、－ＣＦ_３、－ＣＨＦ_２、－ＣＨ_２Ｆ、または＝Ｏで任意選択で置換され、ここで、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、－ＣＮで任意選択で置換されており、
Ｒ^２３は、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、－Ｃ_１～Ｃ_６ヒドロキシアルキル－ＣＦ_２ＯＨ、－ＣＨＦＯＨ、
－ＮＨ－ＮＨＲ^２４、－ＮＨ－ＯＲ^２４、－Ｏ－ＮＲ^２４Ｒ^２５、－ＮＨＲ^２４、－ＯＲ^２４、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^２４、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ^２４、－ＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^２４、－ＮＨＳ（Ｏ）_２ＮＨＲ^２４、－Ｓ（Ｏ）_２ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２４、－ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_ｎＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_２）_ｑＲ^２８、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^２８、－ＮＨ２、－ＯＨ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２４Ｒ^２５、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^２４Ｒ^２５、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、Ｐ、およびＯからなる群より選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、Ｐ、およびＯからなる群より選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルは、１つ以上の－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＯＲ、ハロゲンまたはオキソで任意選択で置換され、各アリールまたはヘテロアリールは、１つ以上の－ＯＨ、－ＮＨ_２、またはハロゲンで任意選択で置換されており、
Ｒ^２４およびＲ^２５は、各々独立して、各存在において、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、単環式もしくは多環式の３～１２員複素環、－ＯＲ^２６、－ＳＲ^２６、ハロゲン、－ＮＲ^２６Ｒ^２７、－ＮＯ_２、および－ＣＮからなる群より選択され、
Ｒ^２６およびＲ^２７は、独立して、各存在において、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルケニル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルキニル、－Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、単環式もしくは多環式の３～１２員複素環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環は、１つ以上の－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ_２、－ＮＯ_２、または－ＣＮで任意選択で置換されており、
Ｒ^２８は、独立して、－Ｈ、－Ｄ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、－Ｃ_１～Ｃ_６シクロアルキル、－Ｃ_２～Ｃ_６アルケニル、－（ＣＨ_２）_ｑ－アリール、Ｎ、Ｓ、Ｐ、もしくはＯからなる群より選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、Ｐ、およびＯからなる群より選択される１～５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニル、複素環、ヘテロアリール、または－（ＣＨ_２）_ｑ－アリールは、１つ以上の－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ_２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ^２４、－ＯＲ^２４、－ＮＲ^２４Ｒ^２５、－ＳＲ^２４、－Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^２４Ｒ^２５、－Ｓ（０）_２Ｒ^２５、－ＮＲ^２４Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ^２４Ｒ^２５、－ＮＲ^２４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２５、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ^２４Ｒ^２５、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^２４、－ＮＲ^２４Ｓ（Ｏ）ＮＲ^２４Ｒ^２５、－ＮＲ^２４Ｓ（Ｏ）Ｒ^２５、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２４Ｒ^２５－、－ＮＲ^２４Ｒ^２５Ｃ（Ｏ）－、複素環、アリール、ヘテロアリール、－（ＣＨ_２）_ｑＯＨ、－Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、またはＣＨ_２Ｆで任意選択で置換されており、
ｑは、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である、
式（ＩＩＩ）の構造を有する治療有効量のＳＨＰ２阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物と、
（ｉｉ）治療有効量のＰＤ－１阻害剤と
を含む組み合わせが本明細書に記載される。

【0046】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）

【0047】

【化12】

の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。

【0048】

いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩａ）の化合物は、ＲＭＣ－４５５０またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、２０１８年１０月１１日に出願されたＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０５５５０２号に記載されている化合物であり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0049】

いくつかの実施形態では、
（ｉ）式（ＩＶ）

【0050】

【化13】

の構造を有する治療有効量のＳＨＰ２阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物であって、
式中、
ｃは、０および１から選択され、
ｄは、０および１から選択され、
Ｙ^４は、ＣＨおよびＮから選択され、
Ｙ^５は、ＣＲ^３５およびＮから選択され、
Ｒ^３０は、－Ｘ^５Ｒ^３０ａであり、ここで、
Ｒ^３０ａは、Ｃ_６～１０アリール、Ｃ_３～８シクロアルキル、Ｃ_３～８シクロアルケニルならびにＮ、Ｃ（Ｏ）、ＯおよびＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子または基を含有する５～９員ヘテロアリール基から選択され、ここで、Ｒ^３０ａの当該アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、Ｎ_３、Ｃ_１～４アルキル、ジメチルアミノ、ヒドロキシ置換Ｃ_１～４アルキル、ハロ置換Ｃ_１～４アルキル、アミノ置換Ｃ_１～４アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^４０および－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^４０から独立して選択される１～５個のＲ^３８基で置換されており、
Ｘ^５は、結合、Ｓ（Ｏ）_ｍ１、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、ＣＯＲ^４０、ＣＲ^３９ａＲ^３９ｂ、ＮＲ^４０から選択され、ここで、
ｍ１は、０、１および２から選択され、
各Ｒ^３９ａおよびＲ^３９ｂは、ハロおよびＣ_１～４アルキルから独立して選択され、
Ｒ^４０は、水素およびＣ_１～４アルキルから選択され、
Ｒ^３１およびＲ^３１ａは、独立して、水素、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_３～８シクロアルキルおよびＣ_１～４アルキル－アミノから選択され、
Ｒ^３２およびＲ^３２ａは、独立して、ハロ、カルボニル、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_３～８シクロアルキルおよびＣ_１～４アルキル－アミノから選択され、
Ｒ^３３およびＲ^３３ａは、独立して、水素、ハロ、カルボニル、Ｃ_１～４アルキル、Ｃｉ_～４アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_３～８シクロアルキルおよびＣ_１～４アルキル－アミノから選択され、
Ｒ^３４およびＲ^３４ａは、独立して、水素、カルボニル、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_３～８シクロアルキルおよびＣ_１～４アルキル－アミノから選択され、
ここで、Ｒ^３１、Ｒ^３１ａ、Ｒ^３２、Ｒ^３２ａ、Ｒ^３３、Ｒ^３３ａ、Ｒ^３４、Ｒ^３４ａおよびＲ^３６から選択される任意の２つの基は、５～６員不飽和または部分飽和環を形成することができ、
Ｒ^３５は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ_１～４アルキル、Ｃ_１～４アルコキシ、アミノ－カルボニル、ハロ置換Ｃ_１～４アルキル、ハロ置換Ｃ_１～４アルコキシ、ヒドロキシ置換Ｃ_１～４アルキル、アミノ置換Ｃ_１～４アルキル、－Ｓ（Ｏ）_１～２Ｒ^３５ａ、－Ｃ（Ｓ）Ｒ^３５ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３５ａＲ^３５ｂ、
および－ＮＲ^３５ａＣ（Ｏ）Ｒ^３５ｂから選択され、ここで、－Ｒ^３５ａおよびＲ^３５ｂは、独立して、水素およびＣ_１～４アルキルから選択され、
Ｒ^３６およびＲ^３７は、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ、Ｃ（Ｏ）、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｍ１から独立して選択される１～３個のヘテロ原子または基を任意選択で含有することができる３～７員の飽和もしくは部分不飽和環を形成し、ここで、ｍ１は、０、１および２から選択され、Ｒ^３６およびＲ^３７によって形成される当該飽和環は、非置換であってもよく、またはアミノ、ヒドロキシ、メトキシ、ハロ、メチル、メチル－アミノおよびイソブチルオキシから独立して選択される１～３個の基で置換されていてもよい、
式（ＩＶ）の構造を有する治療有効量のＳＨＰ２阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物と、
（ｉｉ）治療有効量のＰＤ－１阻害剤と
を含む組み合わせが本明細書に記載される。

【0051】

いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物は、

【0052】

【化14】

の構造、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物を有する。

【0053】

いくつかの実施形態では、式（ＩＶａ）の化合物は、ＴＮＯ－１５５またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、２０１５年１月１６日に出願されたＰＣＴ／ＩＢ２０１５／０５０３４５号に開示されている化合物のいずれかであり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0054】

様々な可変部について上述した基の任意の組み合わせが本明細書で企図される。本明細書を通して、それらの基および置換基は、安定な部分および化合物を提供するために当業者によって選択される。

【0055】

いくつかの実施形態では、組み合わせは、約１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、または２００ｍｇを超える量で存在する本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物（例えば、式（Ｉａ））を含む。いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物は、約５ｍｇまたは約１０ｍｇ超の量で存在する。いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書で開示される化合物を約１ｍｇ～約５００ｍｇの量で含む。いくつかの実施形態では、組成物は、本明細書で開示される化合物を、約１ｍｇ～約１０ｍｇ、約１ｍｇ～約２５ｍｇ、約１ｍｇ～約５０ｍｇ、約５ｍｇ～約１０ｍｇ、約５ｍｇ～約２５ｍｇ、約５ｍｇ～約５０ｍｇ、約１０ｍｇ～約２５ｍｇ、約１０ｍｇ～約５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、または約２００ｍｇ～約５００ｍｇの量で含む。

【0056】

いくつかの実施形態では、組み合わせは、少なくとも約１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、または２００ｍｇの本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物（例えば、式（Ｉａ）の化合物）を含む。いくつかの実施形態では、組み合わせは、少なくとも約１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、または１０ｍｇの本明細書で開示される化合物を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、少なくとも約５ｍｇ、または約１０ｍｇの量で組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、組み合わせは、少なくとも約１ｍｇ～約１０ｍｇ、約１ｍｇ～約２５ｍｇ、約１ｍｇ～約５０ｍｇ、約５ｍｇ～約１０ｍｇ、約５ｍｇ～約２５ｍｇ、約５ｍｇ～約５０ｍｇ、約１０ｍｇ～約２５ｍｇ、約１０ｍｇ～約５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、または約１００ｍｇ～約２００ｍｇの本明細書で開示される化合物を含む。

【0057】

いくつかの実施形態では、組み合わせは、約５ｍｇ～約５００ｍｇ、または約５ｍｇ～約１００ｍｇの本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物（例えば、式（Ｉａ）の化合物）を含む。いくつかの実施形態では、組み合わせは、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、または約２００ｍｇの本明細書で開示される化合物を含む。

【0058】

いくつかの実施形態では、組み合わせは、患者の体重に対する量（すなわち、ｍｇ／ｋｇ）で、本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物（例えば、式（Ｉａ））を含む。いくつかの例では、本明細書で開示される化合物は、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、または約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、または約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、または約０．５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇに相当する量で存在する。他の例では、本明細書で開示される化合物は、約１ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約１５０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇに相当する量で存在する。

【0059】

いくつかの実施形態では、組み合わせは、患者の体重当たり約５ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇの本明細書で開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物（例えば、式（Ｉａ）の化合物）を含む。いくつかの実施形態では、組み合わせは、体重当たり約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、または約２５ｍｇ／ｋｇの本明細書で開示される化合物を含む。

【0060】

いくつかの実施形態では、組み合わせはＰＤ－１阻害剤を含む。本明細書に記載される組み合わせで有用なＰＤ－１阻害剤は、ＰＤ－１の活性または発現を阻害、遮断、抑制もしくはこれに干渉可能ないずれかの分子を含む。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、小分子化合物、核酸、ポリペプチド、抗体、ペプチボディ、ダイアボディ、ミニボディ、一本鎖可変断片（ＳｃＦｖ）、またはそれらの機能的断片もしくはバリアントであり得る。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、小分子化合物（例えば、約１０００Ｄａ未満の分子量を有する化合物）である。いくつかの例では、本明細書に記載される組み合わせで有用なＰＤ－１阻害剤は、核酸およびポリペプチドを含む。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、ポリペプチド（例えば、大環状ポリペプチド）である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、抗体、ペプチボディ、ダイアボディ、ミニボディ、ＳｃＦｖ、またはそれらの機能的断片である。

【0061】

いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤はＡＭＰ－２２４（ＧＳＫ）である。ＡＭＰ－２２４は、ＰＤ－１リガンドプログラム細胞死リガンド２（ＰＤ－Ｌ２）の細胞外ドメインおよびヒトＩｇＧのＦｃ領域を含む組換え融合タンパク質である。ある特定の癌は、部分的に、かついかなる特定の理論にも束縛されるものではないが、ＰＤ－１とＢ７－Ｈ１との間の相互作用によって免疫系を回避および抑制することができる。ＡＭＰ－２２４は、この相互作用を遮断すると考えられており、したがって免疫抑制を克服すると考えられる。

【0062】

いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤はＰＤ－１抗体である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１抗体はモノクローナル抗体またはポリクローナル抗体である。ある特定の実施形態では、ＰＤ－１阻害抗体はモノクローナル抗体である。

【0063】

ＰＤ－１抗体は、例えば、ヒト抗体、マウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体またはキメラヒト抗体などの本明細書に例示されるものを含むがこれらに限定されない、すべての既知のタイプの抗体およびそれらの機能断片を含む。

【0064】

いくつかの実施形態では、ＰＤ－１抗体はヒト抗体である。別の実施形態では、ＰＤ－１抗体はマウス抗体である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１抗体はキメラ抗体である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１抗体はヒト化抗体である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１抗体はキメラヒト化抗体である。ＰＤ－１抗体はヒト抗体またはヒト化抗体である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピジリズマブ、ＥＧＮ２８１０、ＰＤＲ００１、またはＭＥＤＩ０６８０である。いくつかの実施形態では、２つ以上のＰＤ－１抗体が、本明細書に記載される式Ｉの化合物と組み合わせて投与される。

【0065】

いくつかの実施形態では、ＰＤ－１抗体はニボルマブである。ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（登録商標）として市販されている）は、免疫強化活性を有する、ＰＤ－１に対する完全ヒトモノクローナル抗体である。理論に束縛されるものではないが、ニボルマブはその同族リガンドによってＰＤ－１に結合してＰＤ－１の活性化を遮断し、腫瘍細胞または病原体に対するＴ細胞および細胞介在性免疫応答の活性化を生じさせる。

【0066】

いくつかの実施形態では、ＰＤ－１抗体はペムブロリズマブである。ペムブロリズマブ（ＭＫ－３４７５、ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標）として市販されている）は、免疫強化活性を潜在的に有するヒト細胞表面受容体ＰＤ－１に対するヒト化モノクローナルＩｇＧ４抗体である。特定の理論に束縛されるものではないが、ペムブロリズマブは、活性化されたＴ細胞の表面上に発現された阻害シグナル伝達受容体であるＰＤ－１に結合し、その同族リガンドによってＰＤ－１への結合およびＰＤ－１の活性化を遮断する。結合および活性の遮断によって、腫瘍細胞に対するＴ細胞介在性免疫応答の活性化が生じる。

【0067】

いくつかの実施形態では、ＰＤ－１抗体はピジリズマブである。ピジリズマブ（ＣＴ－０１１）は、免疫調節活性および抗腫瘍活性を有するヒトＰＤ－１に対するヒト化モノクローナル抗体である。特定の理論に束縛されるものではないが、ピジリズマブは受容体であるＰＤ－１とそのリガンドとの間の相互作用を遮断し、リンパ球、主にエフェクター／メモリーＴ細胞におけるアポトーシスプロセスの減弱およびＮＫ細胞の抗腫瘍活性の増大を生じさせる。

【0068】

いくつかの実施形態では、ＰＤ－１抗体はＲＥＧＮ２８１０（セミプリマブとしても知られている）である。ＲＥＧＮ２８１０は、免疫チェックポイント阻害活性および抗腫瘍活性を潜在的に有する、ＰＤ－１に対するヒトモノクローナル抗体である。特定の理論に束縛されるものではないが、ＲＥＧＮ２８１０はＰＤ－１に結合し、その同族リガンドへの結合を阻害し、その下流シグナル伝達経路の活性化を妨げる。これは、細胞傷害性Ｔ細胞の活性化を通じて免疫機能を回復する。

【0069】

いくつかの実施形態では、ＰＤ－１抗体はＰＤＲ００１（スパルタリズマブとしても知られている）である。ＰＤＲ００１は、免疫チェックポイント阻害活性および抗腫瘍活性を有する、ＰＤ－１に対する完全ヒト化モノクローナル抗体である。特定の理論に束縛されるものではないが、ＰＤＲ００１は活性化されたＴ細胞上に発現されるＰＤ－１に結合し、その同族リガンドとの相互作用を遮断する。リガンド結合の阻害は、ＰＤ－１介在性シグナル伝達を妨げ、Ｔ細胞の活性化および腫瘍細胞に対するＴ細胞介在性免疫応答の誘導の両方を生じさせる。

【0070】

いくつかの実施形態では、ＰＤ－１抗体はＭＥＤＩ０６８０（デュルバルマブとしても知られており、ＩＭＦＩＮＺＩ（登録商標）として市販されている。ＭＥＤＩ０６８０は、免疫調節活性および抗腫瘍活性を潜在的に有する、ＰＤ－１に対するモノクローナル抗体である。理論に拘束されるものではないが、ＭＥＤＩ ０６８０は、ＰＤ－１およびその下流のシグナル伝達経路の活性化を阻害する。この阻害により、ＰＤ－１過剰発現腫瘍細胞に対するＴ細胞および細胞介在性免疫応答の両方の活性化を通じて免疫機能を回復することができる。

【0071】

いくつかの実施形態では、ＰＤ－１抗体は任意の抗体アイソタイプのものである。アイソタイプという用語は、重鎖定常領域遺伝子によってコードされる抗体クラスを指す。所与の抗体または機能断片の重鎖は、抗体または機能断片のクラスであるＩｇＭ、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＤまたはＩｇＥを決定する。各クラスは、κ軽鎖またはλ軽鎖のいずれかを有し得る。サブクラスという用語は、サブクラスを識別する重鎖のアミノ酸配列におけるわずかな差を指す。ヒトでは、ＩｇＡの２つのサブクラス（サブクラスＩｇＡ１およびＩｇＡ２）があり、ＩｇＧの４つのサブクラス（サブクラスＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４）がある。かかるクラスおよびサブクラスは、当該技術分野で周知である。

【0072】

有用なＰＤ－１抗体は、ＰＤ－１の活性を阻害するのに十分な強度でＰＤ－１に結合する。本明細書に使用される結合という用語は、複合体を形成する分子間の相互作用を指す。相互作用は、例えば、水素結合、イオン結合、疎水性相互作用および／またはファンデルワールス相互作用を含む非共有結合であり得る。複合体はまた、共有または非共有結合、相互作用または力によって一緒に保持されている２つ以上の分子の結合を含む。抗体またはその機能断片の結合は、例えば酵素結合免疫吸着測定法または当業者に周知の多くの方法のうちのいずれか１つを使用して検出され得る。

【0073】

ＰＤ－１抗体は、ＰＤ－１抗体を必要とする患者の体重に関する尺度としての量で存在することができる。例えば、ＰＤ－１抗体は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約７．５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２．５ｍｇ／ｋｇ、または約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇの量で存在し得る。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１抗体は、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約７．５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約２．５ｍｇ／ｋｇ、または約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１抗体は、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇまたは約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１抗体は、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇまたは約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇの量で存在する。

【0074】

いくつかの態様では、ＰＤ－１抗体は、約０．１ｍｇ／ｋｇ、０．５ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、または３０ｍｇ／ｋｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１抗体は、約１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、または５ｍｇ／ｋｇの量で存在する。

【0075】

いくつかの実施形態では、ＰＤ－１抗体は、組み合わせ中に、約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、１０００ｍｇ、１１００ｍｇ、１２００ｍｇ、１３００ｍｇ、１４００ｍｇ、１５００ｍｇ、１６００ｍｇ、１７００ｍｇ、１８００ｍｇ、１９００ｍｇ、または２０００ｍｇの量で存在する。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１抗体は、組み合わせ中に、約１ｍｇ～約１０ｍｇ、約１０ｍｇ～約２０ｍｇ、約２５ｍｇ～約５０ｍｇ、約３０ｍｇ～約６０ｍｇ、約４０ｍｇ～約５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約７５ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約２００ｍｇ～約５００ｍｇ、約５００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１２００ｍｇ、約１０００ｍｇ～約１５００ｍｇ、約１２００ｍｇ～約１５００ｍｇ、または約１５００ｍｇ～約２０００ｍｇの量で存在する。

【0076】

いくつかの実施形態では、ＰＤ－１抗体は、組み合わせ中に、約０．１ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ、１ｍｇ／ｍＬ、２ｍｇ／ｍＬ、３ｍｇ／ｍＬ、４ｍｇ／ｍＬ、５ｍｇ／ｍＬ、６ｍｇ／ｍＬ、７ｍｇ／ｍＬ、８ｍｇ／ｍＬ、９ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、１５０ｍｇ／ｍＬ、２００ｍｇ／ｍＬ、２５０ｍｇ／ｍＬ、３００ｍｇ／ｍＬ、４００ｍｇ／ｍＬまたは５００ｍｇ／ｍＬの量で存在し得る。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１抗体は、組み合わせ中に、約１ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約１０ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ～約１５ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ～約２５ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ～約３０ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ～約５０ｍｇ／ｍＬ、または約５０ｍｇ／ｍＬ～約１００ｍｇ／ｍＬの量で存在する。

【0077】

特定の実施形態では、ＰＤ－１抗体の治療有効量は、ＰＤ－１抗体とともに提供される添付文書に提供される量として決定されている。添付文書という用語は、ＦＤＡまたはＵＳＡ以外の国の同様の規制当局によって承認された医薬品の市販パッケージに習慣的に含まれ、例えばかかる医薬品の使用に関する用法、用量、投与、禁忌および／または警告についての情報を含む、説明書を指す。

【0078】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるような化合物は、ＰＤ－１阻害剤の量と相乗的である量で提供され得る。相乗的という用語は、本明細書に記載される組み合わせ（例えば、式（Ｉａ）の化合物およびＰＤ－１阻害剤（本明細書に記載される抗癌剤などの別の活性薬剤との同時投与を含む））または各個々の治療もしくはレジメンの相加効果よりも有効なレジメンの組み合わせを指す。

【0079】

本明細書に記載される組み合わせの相乗効果により、その組み合わせの１つ以上の成分（例えば、式（Ｉａ）の化合物またはＰＤ－１阻害剤）のより低い投薬量の使用が可能になり得る。相乗効果により、本明細書に記載される疾患、障害、または症状を有する対象への投与された治療薬（例えば、式（Ｉａ）の化合物またはＰＤ－１阻害剤）の少なくとも１つの低頻度の投与を可能にし得る。そのようなより低い投薬量および投与頻度の低下は、処置の有効性を低下させることなく、対象への治療薬の少なくとも１つの投与に関連する毒性を低下させることができる。相乗効果は、任意の処置の使用に関連する有害な望ましくない副作用を回避または低減する。

【0080】

化合物のさらなる形態
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、１つ以上の立体中心を有し、各立体中心は、独立して、Ｒ配置またはＳ配置のいずれかで存在する。本明細書に提示される化合物は、すべてのジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマー形態、ならびにそれらの適切な混合物を含む。本明細書で提供される化合物および方法は、すべてのｃｉｓ－、ｔｒａｎｓ－、ｓｙｎ－、ａｎｔｉ、ｅｎｔｇｅｇｅｎ（Ｅ）、およびｚｕｓａｍｍｅｎ（Ｚ）異性体、ならびにそれらの適切な混合物を含む。特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分割剤と反応させて一対のジアステレオ異性体化合物／塩を形成し、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによって、個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態では、エナンチオマーの分割は、本明細書に記載される化合物の共有結合性ジアステレオマー誘導体を使用して行われる。別の実施形態では、ジアステレオマーは、溶解度の差に基づく分離／分解技術によって分離される。他の実施形態では、立体異性体の分離は、クロマトグラフィーによって、またはジアステレオマー塩の形成によって、および再結晶、またはクロマトグラフィー、またはそれらの任意の組み合わせによる分離によって行われる。Ｊｅａｎ Ｊａｃｑｕｅｓ，Ａｎｄｒｅ Ｃｏｌｌｅｔ，Ｓａｍｕｅｌ Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，」Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１。一態様では、立体異性体は、立体選択的合成によって得られる。

【0081】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物はプロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」は、インビボで親薬物へと変換される薬剤を指す。状況によっては、プロドラッグは親薬物よりも容易に投与され得ることから、これらは多くの場合に有用である。例えば、プロドラッグは経口投与では生物学的に利用可能であり得るが、一方で親薬物は利用不可である。プロドラッグはまた、親薬物よりも医薬組成物への溶解度が向上していてもよい。いくつかの実施形態では、プロドラッグの設計は、有効な水溶性を増加させる。限定されないが、プロドラッグの例は、水溶性が移動性に不利な細胞膜を通過するのを容易にするためにエステル（「プロドラッグ」）として投与されるが、水溶性が有益である細胞内に入ると代謝的に加水分解されて活性実体であるカルボン酸になる、本明細書に記載される化合物である。プロドラッグの更なる例は、酸基に結合した短いペプチド（ポリアミノ酸）であり得、このペプチドが代謝されて活性部分が現れる。特定の実施形態では、インビボ投与時に、プロドラッグは、化合物の生物学的、薬学的または治療的に活性な形態に化学的に変換される。特定の実施形態では、プロドラッグは、１つ以上のステップまたはプロセスによって、化合物の生物学的、薬学的または治療的に活性な形態に酵素的に代謝される。

【0082】

一態様では、プロドラッグは、薬物の代謝安定性または輸送特性を変化させ、副作用または毒性をマスクし、薬物の風味を改善し、または薬物の他の特性もしくは性質を変化させるように設計される。インビボでの薬物動態、薬力学プロセスおよび薬物代謝の知識により、一旦薬学的に活性な化合物が知られると、その化合物のプロドラッグの設計が可能である。（例えば、Ｎｏｇｒａｄｙ（１９８５）Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ｐａｇｅｓ ３８８－３９２；Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ（１９９２），Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ｐａｇｅｓ ３５２－４０１，Ｒｏｏｓｅｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，５６：５３－１０２，２００４；Ａｅｓｏｐ Ｃｈｏ，「Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｏｒａｌ Ｐｒｏｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ」，Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．４１，３９５－４０７，２００６；Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ参照されたい）。

【0083】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物のいくつかは、別の誘導体または活性化合物のプロドラッグであり得る。

【0084】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の芳香環部分の部位は、様々な代謝反応の影響を受けやすいので、芳香環構造上の適切な置換基の組み込みは、この代謝経路を減少させるか、最小化するか、または排除する。特定の実施形態では、芳香環の代謝反応に対する感受性を減少させるか、または排除するための適切な置換基は、単なる例として、ハロゲン、またはアルキル基である。

【0085】

別の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、同位体標識（例えば、放射性同位元素）されるか、または発色団もしくは蛍光部分、生物発光標識、または化学発光標識を含むがこれらに限定されない手段によって標識される。

【0086】

本明細書に開示される化合物には、１つ以上の原子が、自然界で通常見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置き換えられているという事実を別にすれば、本明細書に列挙される化合物と同一である同位体標識された化合物が含まれる。本化合物に取り込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素、塩素、およびヨウ素の同位体、例えば、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏ、^１７Ｏ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、および^１２５Ｉが挙げられる。一態様では、ある特定の同位体標識された化合物、例えば、^３Ｈおよび^１４Ｃなどの放射性同位体がその中に組み込まれた化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。一態様では、重水素などの同位体による置換は、より大きな代謝安定性、例えば増加したインビボ半減期または低下した必要投薬量などから生じる特定の治療上の利点をもたらす。

【0087】

追加の実施形態または更なる実施形態では、本明細書に記載される化合物は、所望の治療効果を含む所望の効果をもたらすために使用される代謝産物を産生する必要がある生物への投与時に代謝される。

【0088】

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容され得る」は担体または希釈剤などの物質を指し、これは化合物の生物学的活性または特性を抑制せず、比較的非毒性である。これはすなわち、物質は望ましくない生物学的効果を引き起こすことなく、または含有される組成物の構成成分のうちいずれかと有害な様式で相互作用することなく、個体に投与され得るということである。

【0089】

「薬学的に許容可能な塩」という用語は、投与される生物に対して有意な刺激を引き起こさず、化合物の生物学的活性および性質を無効にしない化合物の製剤を指す。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩は、本明細書で開示される化合物を酸と反応させることによって得られる。薬学的に許容可能な塩はまた、本明細書に開示される化合物を塩基と反応させて塩を形成することによって得られる。

【0090】

本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容可能な塩として形成され得、かつ／または薬学的に許容可能な塩として使用され得る。薬学的に許容可能な塩の種類としては、限定されないが、以下のものが挙げられる。（１）化合物の遊離塩基形態を、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタリン酸など、または有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタンジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、４－メチルビシクロ－［２．２．２］オクタ－２－エン－１－カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’－メチレンビス－（３－ヒドロキシ－２－エン－１－カルボン酸）、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、酢酸ｔ－ブチル、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、酪酸、フェニル酢酸、フェニル酪酸、バルプロ酸などの薬学的に許容され得る無機酸または有機酸と反応させることによって形成される酸付加塩。（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類イオン（例えば、マグネシウム、カルシウム）、またはアルミニウムイオンで置き換えられて形成される塩。いくつかの場合、本明細書に記載される化合物は、有機塩基、例えば、限定されないが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ－メチルグルカミン、ジシクロヘキシル－アミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンと配位し得る。他の場合では、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、アルギニンおよびリジンなどのアミノ酸との塩を形成し得る。酸性プロトンを含む化合物との塩を形成するために使用される許容され得る無機塩基としては、限定されないが、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどが挙げられる。

【0091】

薬学的に許容可能な塩は、溶媒付加形態、特に溶媒和物を含む。溶媒和物は化学量論量または非化学量論量の溶媒のいずれかを含有し、水およびエタノールなどの薬学的に許容され得る溶媒を用いて結晶化のプロセス中に形成され得る。溶媒が水である場合には水和物が形成され、溶媒がアルコールである場合にはアルコラートが形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセス中に都合よく調製または形成することができる。さらに、本明細書で提供される化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態で存在し得る。一般に、溶媒和形態は、本明細書で提供される化合物および方法において、非溶媒和形態と等価であると考えられる。

【0092】

医薬組成物
一態様では、本明細書に記載される化合物は、医薬組成物に製剤化される。医薬組成物は、活性化合物の薬学的に使用することができる調製物への加工を容易にする１つ以上の薬学的に許容され得る不活性成分を使用して従来の様式で製剤化される。適切な製剤は、選択される投与経路に依存している。本明細書に記載される医薬組成物の概要は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｎｉｎｅｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ １９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，１９８０；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓｅｖｅｎｔｈ Ｅｄ．（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ１９９９）に見出すことができ、かかる開示は参照により組み込まれる。

【0093】

本明細書で使用される医薬組成物は、本明細書に開示される化合物と他の化学成分（すなわち、薬学的に許容され得る不活性成分）、例えば担体、医薬品添加剤、結合剤、充填剤、懸濁化剤、香味剤、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、潤滑剤、着色剤、希釈剤、可溶化剤、湿潤剤、可塑剤、安定剤、浸透促進剤、湿潤剤、消泡剤、酸化防止剤、防腐剤、またはそれらの１つ以上の組み合わせとの混合物を指す。医薬組成物は、生物への化合物の投与を容易にする。

【0094】

本明細書に記載される医薬製剤は、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、髄内注射、髄腔内、直接脳室内、腹腔内、リンパ内、鼻腔内注射）、鼻腔内、口腔内、局所または経皮投与経路を含むがこれらに限定されない複数の投与経路によって様々な方法で対象に投与可能である。本明細書に記載される医薬製剤には、水性液体分散液、自己乳化分散液、固溶体、リポソーム分散液、エアロゾル、固体剤形、粉末、即時放出製剤、制御放出製剤、速溶製剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、遅延放出製剤、持続放出製剤、拍動放出製剤、多粒子製剤、および混合即時および制御放出製剤が含まれるが、これらに限定されない。

【0095】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は経口投与される。

【0096】

いくつかの実施形態では、医薬製剤は錠剤の形態である。他の実施形態では、本明細書に開示される化合物の医薬製剤は、カプセル剤の形態である。

【0097】

一態様では、経口投与用の液体製剤剤形は、水性経口分散液、エマルジョン、溶液、エリキシル、ゲル、およびシロップを含むがこれらに限定されない群から選択される水性懸濁液または溶液の形態である。

【0098】

吸入による投与のために、本明細書に開示される化合物は、エアロゾル、ミストまたは粉末として使用するために製剤化される。

【0099】

頬側または舌下投与の場合、組成物は、従来の様式で製剤化された錠剤、ロゼンジ、またはゲルの形態をとることができる。

【0100】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、経皮剤形として調製される。

【0101】

一態様では、本明細書に開示される化合物は、筋肉内、皮下、または静脈内注射に適した医薬組成物に製剤化される。

【0102】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、局所投与され、溶液、懸濁液、ローション、ゲル、ペースト、薬用スティック、バーム、クリームまたは軟膏などの様々な局所投与可能な組成物に製剤化することができる。

【0103】

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、浣腸、直腸ゲル、直腸フォーム、直腸エアロゾル、坐剤、ゼリー坐剤、または保持浣腸などの直腸組成物に製剤化される。

【0104】

本明細書に記載される医薬組成物および剤形は、典型的には１つ以上の医薬品添加剤を含む。適切な医薬品添加剤は、薬学の当業者に周知である。特定の医薬品添加剤が医薬組成物または剤形への組み込みに適切であるかどうかは、例えば意図された患者への投与経路といった種々の要因に依存している。本明細書に記載される医薬組成物は、特定の製剤中で活性成分が分解し得る速度を減少させることができる安定剤、滑剤、緩衝剤および崩壊剤などの他の薬剤を含むことができる。

【0105】

本明細書に記載される医薬組成物は、ある特定の例では、本明細書に提供される量で、本明細書に記載される組み合わせ（例えば、本明細書に記載されるような抗癌剤）中の活性剤以外の更なる活性剤を含み得る。

【0106】

いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物は、錠剤またはカプセル剤などの経口剤形で提供される。いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物は、非経口投与に適した液体に再懸濁することができる粉末（例えば、凍結乾燥粉末）として供給される。

【0107】

本明細書に記載されるＰＤ－１阻害剤は、患者への投与に好都合な形態で、または患者への投与を容易にする形態で提供され得る。例えば、ＰＤ－１阻害剤が本明細書に記載されるＰＤ－１抗体である場合、ＰＤ－１阻害剤は非経口投与向けに即時使用できる溶液として製剤化することができる。他の例では、例えばＰＤ－１抗体を含むＰＤ－１阻害剤は、非経口投与に好適な液体に再懸濁され得る粉末（例えば、凍結乾燥粉末）として製剤化され得る。一実施形態では、組み合わせは静脈内投与用に製剤化されたＰＤ－１抗体を含む。さらに別の実施形態では、組み合わせは、経口剤形（例えば、錠剤またはカプセル）として製剤化された式Ｉの化合物および静脈内投与用に製剤化されたＰＤ－１阻害剤を含む。

【0108】

本明細書に記載される組み合わせは、非制御対応物によって獲得されるもの以上に薬物療法を改善するという目的を有する、放出制御医薬品として提供され得る。放出制御製剤は、薬物の活性を延長し、投薬回数を減少し、かつ対象のコンプライアンスを増大させることができる。加えて、放出制御製剤は、作用開始時間または薬物の血中レベルなどの他の特性に影響を与えるために使用され得、それによって副（例えば、有害）作用の発生に影響を与え得る。

【0109】

処置の方法
本明細書に記載される組み合わせおよび医薬組成物は、例えば癌などの疾患、障害の処置または疾患および障害の症状の軽減もしくは除去に有用である。

【0110】

一態様では、癌の処置を必要とする患者において癌を処置する方法が本明細書に記載され、本方法は、本明細書に記載されるようなＳＨＰ２阻害剤化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物（例えば、式（Ｉａ）の化合物）と、ＰＤ－１阻害剤とを含む組み合わせを患者に投与することを含む。

【0111】

いくつかの実施形態では、癌は腫瘍の形態である。いくつかの実施形態では、癌は、扁平上皮癌、非扁平上皮癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌、黒色腫、肝細胞癌、腎細胞癌、卵巣癌、頭頸部癌、尿路上皮癌、乳癌、前立腺癌、神経膠芽腫、大腸癌、膵癌、リンパ腫、滑筋肉腫、脂肪肉腫、滑膜肉腫、または悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）から選択される。いくつかの実施形態では、癌は扁平上皮癌である。いくつかの実施形態では、癌は非扁平上皮癌である。いくつかの実施形態では、癌は非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。いくつかの実施形態では、癌は小細胞肺癌である。いくつかの実施形態では、癌は黒色腫である。いくつかの実施形態では、癌は肝細胞癌である。いくつかの実施形態では、癌は腎細胞癌である。いくつかの実施形態では、癌は卵巣癌である。いくつかの実施形態では、癌は頭頸部癌である。いくつかの実施形態では、癌は尿路上皮癌である。いくつかの実施形態では、癌は、乳癌（例えば、ＨＥＲ２陰性またはＨＥＲ２陽性乳癌）である。いくつかの実施形態では、癌は前立腺癌である。いくつかの実施形態では、癌は神経膠芽腫である。いくつかの実施形態では、癌は大腸癌である。いくつかの実施形態では、癌（ｃａｒｅ）は膵臓癌である。いくつかの実施形態では、癌はリンパ腫である。いくつかの実施形態では、癌は滑筋肉腫である。いくつかの実施形態では、癌は悪性末梢鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）である。

【0112】

いくつかの実施形態では、腫瘍は固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、癌を処置する方法は、患者の腫瘍体積または腫瘍量を減少させる。いくつかの実施形態では、腫瘍は、体積が５％～９５％もしくは５％～５０％またはその中の任意の値に減少する。いくつかの実施形態では、腫瘍は、体積が約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、または約９５％減少する。いくつかの実施形態では、腫瘍の体積は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、または少なくとも５０％減少する。いくつかの実施形態では、腫瘍は、約１０％～約９９％減少する。いくつかの実施形態では、腫瘍は、約１０％～約２０％、約１０％～約３０％、約１０％～約４０％、約１０％～約５０％、約１０％～約６０％、約１０％～約７０％、約１０％～約８０％、約１０％～約９０％、約１０％～約９９％、約２０％～約３０％、約２０％～約４０％、約２０％～約５０％、約２０％～約６０％、約２０％～約７０％、約２０％～約８０％、約２０％～約９０％、約２０％～約９９％、約３０％～約４０％、約３０％～約５０％、約３０％～約６０％、約３０％～約７０％、約３０％～約８０％、約３０％～約９０％、約３０％～約９９％、約４０％～約５０％、約４０％～約６０％、約４０％～約７０％、約４０％～約８０％、約４０％～約９０％、約４０％～約９９％、約５０％～約６０％、約５０％～約７０％、約５０％～約８０％、約５０％～約９０％、約５０％～約９９％、約６０％～約７０％、約６０％～約８０％、約６０％～約９０％、約６０％～約９９％、約７０％～約８０％、約７０％～約９０％、約７０％～約９９％、約８０％～約９０％、約８０％～約９９％、または約９０％～約９９％減少する。いくつかの実施形態では、腫瘍は、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約９９％減少する。いくつかの実施形態では、腫瘍は、少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、または約９０％減少する。いくつかの実施形態では、腫瘍は、最大で約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約９９％減少する。

【0113】

いくつかの実施形態では、癌を処置する方法は、処置計画よりも腫瘍増殖の減少をもたらす。いくつかの実施形態では、処置計画は約１週間～約１２週間である。いくつかの実施形態では、処置計画は、約１週間～約２週間、約１週間～約３週間、約１週間～約４週間、約１週間～約５週間、約１週間～約６週間、約１週間～約７週間、約１週間～約８週間、約１週間～約９週間、約１週間～約１０週間、約１週間～約１１週間、約１週間～約１２週間、約２週間～約３週間、約２週間～約４週間、約２週間～約５週間、約２週間～約６週間、約２週間～約７週間、約２週間～約８週間、約２週間～約９週間、約２週間～約１０週間、約２週間～約１１週間、約２週間～約１２週間、約３週間～約４週間、約３週間～約５週間、約３週間～約６週間、約３週間～約７週間、約３週間～約８週間、約３週間～約９週間、約３週間～約１０週間、約３週間～約１１週間、約３週間～約１２週間、約４週間～約５週間、約４週間～約６週間、約４週間～約７週間、約４週間～約８週間、約４週間～約９週間、約４週間～約１０週間、約４週間～約１１週間、約４週間～約１２週間、約５週間～約６週間、約５週間～約７週間、約５週間～約８週間、約５週間～約９週間、約５週間～約１０週間、約５週間～約１１週間、約５週間～約１２週間、約６週間～約７週間、約６週間～約８週間、約６週間～約９週間、約６週間～約１０週間、約６週間～約１１週間、約６週間～約１２週間、約７週間～約８週間、約７週間～約９週間、約７週間～約１０週間、約７週間～約１１週間、約７週間～約１２週間、約８週間～約９週間、約８週間～約１０週間、約８週間～約１１週間、約８週間～約１２週間、約９週間～約１０週間、約９週間～約１１週間、約９週間～約１２週間、約１０週間～約１１週間、約１０週間～約１２週間、または約１１週間～約１２週間である。いくつかの実施形態では、処置計画は、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、または約１２週間である。いくつかの実施形態では、処置計画は、少なくとも約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、または約１１週間である。いくつかの実施形態では、処置計画は、最大で約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、約１１週間、または約１２週間である。いくつかの実施形態では、腫瘍は、処置計画の期間にわたって約５０％成長し、処置計画の期間にわたって約６００％成長する。いくつかの実施形態では、腫瘍は、処置計画の期間にわたって約５０％～処置計画の期間にわたって約１００％、処置計画の期間にわたって約５０％～処置計画の期間にわたって約１５０％、処置計画の期間にわたって約５０％～処置計画の期間にわたって約２００％、処置計画の期間にわたって約５０％～処置計画の期間にわたって約２５０％、処置計画の期間にわたって約５０％～処置計画の期間にわたって約３００％、処置計画の期間にわたって約５０％～処置計画の期間にわたって約３５０％、処置計画の期間にわたって約５０％～処置計画の期間にわたって約４００％、処置計画の期間にわたって約５０％～処置計画の期間にわたって約４５０％、処置計画の期間にわたって約５０％～処置計画の期間にわたって約５００％、処置計画の期間にわたって約５０％～処置計画の期間にわたって約５５０％、処置計画の期間にわたって約５０％～処置計画の期間にわたって約６００％、処置計画の期間にわたって，処置計画の期間にわたって約１００％～処置計画の期間にわたって約１５０％、処置計画の期間にわたって約１００％～処置計画の期間にわたって約２００％、処置計画の期間にわたって約１００％～処置計画の期間にわたって約２５０％、処置計画の期間にわたって約１００％～処置計画の期間にわたって約３００％、処置計画の期間にわたって約１００％～処置計画の期間にわたって約３５０％、処置計画の期間にわたって約１００％～処置計画の期間にわたって約４００％、処置計画の期間にわたって約１００％～処置計画の期間にわたって約４５０％、処置計画の期間にわたって約１００％～処置計画の期間にわたって約５００％、処置計画の期間にわたって約１００％～処置計画の期間にわたって約５５０％、処置計画の期間にわたって約１００％～処置計画の期間にわたって約６００％、処置計画の期間にわたって約１５０％～処置計画の期間にわたって約２００％、処置計画の期間にわたって約１５０％～処置計画の期間にわたって約２５０％、処置計画の期間にわたって約１５０％～処置計画の期間にわたって約３００％、処置計画の期間にわたって約１５０％～処置計画の期間にわたって約３５０％、処置計画の期間にわたって約１５０％～処置計画の期間にわたって約４００％、処置計画の期間にわたって約１５０％～処置計画の期間にわたって約４５０％、処置計画の期間にわたって約１５０％～処置計画の期間にわたって約５００％、処置計画の期間にわたって約１５０％～処置計画の期間にわたって約５５０％、処置計画の期間にわたって約１５０％～処置計画の期間にわたって約６００％、処置計画の期間にわたって約２００％～処置計画の期間にわたって約２５０％、処置計画の期間にわたって約２００％～処置計画の期間にわたって約３００％、処置計画の期間にわたって約２００％～処置計画の期間にわたって約３５０％、処置計画の期間にわたって約２００％～処置計画の期間にわたって約４００％、処置計画の期間にわたって約２００％～処置計画の期間にわたって約４５０％、処置計画の期間にわたって約２００％～処置計画の期間にわたって約５００％、処置計画の期間にわたって約２００％～処置計画の期間にわたって約５５０％、処置計画の期間にわたって約２００％～処置計画期間にわたって約６００％、処置計画の期間にわたって約２５０％～処置計画の期間にわたって約３００％、処置計画の期間にわたって約２５０％～処置計画の期間にわたって約３５０％、処置計画の期間にわたって約２５０％～処置計画の期間にわたって約４００％、処置計画の期間にわたって約２５０％～処置計画の期間にわたって約４５０％、処置計画の期間にわたって約２５０％～処置計画の期間にわたって約５００％、処置計画の期間にわたって約２５０％～処置計画の期間にわたって約５５０％、処置計画の期間にわたって約２５０％～処置計画の期間にわたって約６００％、処置計画の期間にわたって約３００％～処置計画の期間にわたって約３５０％、処置計画の期間にわたって約３００％～処置計画の期間にわたって約４００％、処置計画の期間にわたって約３００％～処置計画の期間にわたって約４５０％、処置計画の期間にわたって約３００％～処置計画の期間にわたって約５００％、処置計画の期間にわたって約３００％～処置計画の期間にわたって約５５０％、処置計画の期間にわたって約３００％～処置計画の期間にわたって約６００％、処置計画の期間にわたって約３５０％～処置計画の期間にわたって約４００％、処置計画の期間にわたって約３５０％～処置計画の期間にわたって約４５０％、処置計画の期間にわたって約３５０％～処置計画の期間にわたって約５００％、処置計画の期間にわたって約３５０％～処置計画の期間にわたって約５５０％、処置計画の期間にわたって約３５０％～処置計画の期間にわたって約６００％、処置計画の期間にわたって約４００％～処置計画の期間にわたって約４５０％、処置計画の期間にわたって約４００％～処置計画の期間にわたって約５００％、処置計画の期間にわたって約４００％～処置計画の期間にわたって約５５０％、処置計画の期間にわたって約４００％～処置計画の期間にわたって約６００％、処置計画の期間にわたって約４５０％～処置計画の期間にわたって約５００％、処置計画の期間にわたって約４５０％～処置計画の期間にわたって約５５０％、処置計画の期間にわたって約４５０％～処置計画の期間にわたって約６００％、処置計画の期間にわたって約５００％～処置計画の期間にわたって約５５０％、処置計画の期間にわたって約５００％～処置計画の期間にわたって約６００％、または処置計画の期間にわたって約５５０％～処置計画の期間にわたって約６００％成長する。いくつかの実施形態では、腫瘍は、処置計画の期間にわたって約５０％、処置計画の期間にわたって約１００％、処置計画の期間にわたって約１５０％、処置計画の期間にわたって約２００％、処置計画の期間にわたって約２５０％、処置計画の期間にわたって約３００％、処置計画の期間にわたって約３５０％、処置計画の期間にわたって約４００％、処置計画の期間にわたって約４５０％、処置計画の期間にわたって約５００％、または処置計画の期間にわたって約５５０％、処置計画の期間にわたって約６００％成長する。いくつかの実施形態では、腫瘍は、処置計画の期間にわたって約５０％～処置計画の期間にわたって約１００％、処置計画の期間にわたって約１５０％～処置計画の期間にわたって約２００％、処置計画の期間にわたって約２５０％～処置計画の期間にわたって約３００％、処置計画の期間にわたって約３５０％～処置計画の期間にわたって約４００％、処置計画の期間にわたって約４５０％、または処置計画の期間にわたって約５００％、処置計画の期間にわたって約５５０％成長する。いくつかの実施形態では、腫瘍は、処置計画の期間にわたって約１００％、処置計画の期間にわたって約１５０％、処置計画の期間にわたって約２００％、処置計画の期間にわたって約２５０％、処置計画の期間にわたって約３００％、処置計画の期間にわたって約３５０％、処置計画の期間にわたって約４００％、処置計画の期間にわたって約４５０％、処置計画の期間にわたって約５００％、処置計画の期間にわたって約５５０％、処置計画の期間にわたって、または約６００％～処置計画の期間にわたって成長する。

【0114】

いくつかの実施形態では、癌は血液癌である。いくつかの実施形態では、癌は、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（骨髄性白血病（ＮＨＬ）、リードスタンバーグ疾患、多発性骨髄腫（ＭＭ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）または慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）から選択される血液癌である。いくつかの実施形態では、癌はホジキンリンパ腫またはリードスタンバーグ疾患である。

【0115】

いくつかの実施形態では、癌はリンパ腫である。いくつかの実施形態では、癌は非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）である。いくつかの実施形態では、ＮＨＬは、低悪性度ＮＨＬ（例えば、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫（ＬＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）または原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫）または進行性ＮＨＬ（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性大細胞リンパ腫ステージＩＩＩ、未分化大細胞型リンパ腫、節外ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、末梢Ｔ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫）である。いくつかの実施形態では、癌は、ホジキンリンパ腫（例えば、古典的または結節性リンパ球優位型）である。いくつかの実施形態では、ホジキンリンパ腫は、リード－シュテルンベルク細胞を含み、リード－シュテルンベルク疾患を引き起こし得る。いくつかの実施形態では、癌は多発性骨髄腫（ＭＭ）である。いくつかの実施形態では、癌は急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。いくつかの実施形態では、癌は慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である。いくつかの実施形態では、癌は慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）（例えば、ＢｉｎｅｔステージＡ癌またはＢｉｎｅｔステージＢ癌）である。いくつかの実施形態では、癌は急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）（例えば、Ｔ細胞またはＢ細胞リンパ芽球性白血病）である。

【0116】

いくつかの実施形態では、癌は、ステージＩ、ステージＩＩ、ステージＩＩＩ、またはステージＩＶの癌である。いくつかの実施形態では、癌は、ステージＩの癌（例えば、ステージＩＡ、ＩＢまたはＩＣ）である。いくつかの実施形態では、癌は、ステージＩＩの癌（例えば、ステージＩＩＡまたはＩＩＢ）である。いくつかの実施形態では、癌は、ステージＩＩＩの癌（例えば、ステージＩＩＩＡ、ＩＩＩＢまたはＩＩＩＣ）である。いくつかの実施形態では、癌は、ステージＩＶの癌（例えば、ステージＩＶＡまたはＩＶＢ）である。

【0117】

本明細書に記載される組み合わせは、診断後の任意の時点で癌患者に投与され得る。例えば、癌患者は、処置を受けていない（例えば、診断された癌への癌治療を受けたことがない）場合があり得る。癌患者は、ある癌の処置が未経験であるか、例えば転移または悪性腫瘍によって生じる１つ以上の他の癌と診断されることがある。癌患者は、１つ以上の癌について免疫チェックポイントが未処置であり得る。癌患者は、難治性癌を有し得る。ある特定の例では、本明細書に記載される組み合わせは、投与の必要がある患者に第一選択療法（例えば、治療を受けていない癌患者に投与される一次療法）として投与される。

【0118】

いくつかの実施形態では、癌を処置する方法は、患者の癌の転移を阻害する。いくつかの実施形態では、転移は、少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または１００％阻害される。

【0119】

いくつかの実施形態では、癌を処置する方法は、患者の既存の腫瘍転移を減少させる。いくつかの実施形態では、既存の腫瘍転移は、少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％または１００％減少される。

【0120】

いくつかの実施形態では、癌を処置する方法は、患者の癌の疾患進行（進行したステージ間の進行を含む。例えば、ステージＩＩＩからステージＩＶ癌への進行）までの時間を延長または増加させる。いくつかの実施形態では、増加は、処置ありの疾患進行までの時間と処置なしの疾患進行までの時間との比較である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される方法は、少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１年以上であってその中の値を含む、疾患進行までの時間を延長する。

【0121】

いくつかの実施形態では、癌を処置する本方法は、患者の生存期間を延長する。いくつかの実施形態では、癌を処置する本方法は、患者の無増悪生存期間を増大させる。いくつかの実施形態では、癌を処置する本方法は、患者の癌の疾患進行までの時間を延長する。いくつかの実施形態では、癌を処置する本方法は、患者の生存期間を延長する。いくつかの実施形態では、癌を処置する本方法は、患者の無増悪生存期間を増大させる。いくつかの実施形態では、生存期間は、少なくとも１週間、２週間、３週間、４週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１年、２年以上であってその中の値を含む期間延長される。

【0122】

いくつかの実施形態では、患者は処置未経験である患者は処置未経験である。

【0123】

いくつかの実施形態では、本方法は、本明細書に記載される組み合わせを第一選択療法として患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、本明細書に記載される組み合わせを処置の第二選択薬、第三選択薬、第四選択薬、第五選択薬または第六選択薬として患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、本明細書に記載される組み合わせを処置の第二選択薬として投与することを含む。いくつかの実施形態では、本方法は、本明細書に記載される組み合わせを処置の第三選択薬として投与することを含む。

【0124】

いくつかの実施形態では、本方法は、少なくとも１つの抗癌療法による処置後に、本明細書に記載される組み合わせを患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、抗癌療法は、化学療法、放射線療法、手術、標的療法、免疫療法またはそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、抗癌療法は化学療法である。いくつかの実施形態では、抗癌療法は放射線療法である。いくつかの実施形態では、抗癌療法は癌手術である。いくつかの実施形態では、抗癌療法は腫瘍切除または摘出である。いくつかの実施形態では、抗癌療法は免疫療法である。

【0125】

いくつかの実施形態では、本方法は、本明細書に記載される組み合わせを、少なくとも１つのＰＤ－１治療に失敗した患者に投与することを含む。

【0126】

いくつかの実施形態では、癌は、少なくとも１種の抗癌剤に耐性がある。

【0127】

投薬レジメンおよび処置レジメンの方法
別の態様では、本明細書に記載される組み合わせは、本明細書に記載される疾患または症状を処置するための医薬品の調製に使用される。

【0128】

特定の実施形態では、本明細書に開示される組み合わせは、予防的処置および／または治療的処置のために投与される。治療的適用では、組み合わせは、疾患または症状を既に患っている患者に、少なくとも１つの疾患または症状の症候を治癒または少なくとも部分的に阻止するのに十分な量で投与される。こうした使用に有効な量は、疾患または病気の重症度および経過、投与前の治療、患者の健康状態、体重および薬物への応答ならびに処置する医師の判断に応じて変化させてもよい。治療有効量は、任意選択で、限定されないが、用量漸増臨床試験を含む方法によって決定される。

【0129】

予防的適用では、本明細書に記載される組み合わせは、特定の疾患、障害または症状に罹患しやすい、またはそれ以外の場合にはそうした疾患、障害または症状のリスクがある患者に投与される。

【0130】

いくつかの実施形態では、本方法は、本明細書に記載される組み合わせを経口もしくは腹腔内方法（ｉ．ｐ．）またはそれらの組み合わせによって患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、組み合わせは経口投与される。いくつかの実施形態では、組み合わせは経口投与される。いくつかの実施形態では、組み合わせはｉ．ｐ．法によって投与される。いくつかの実施形態では、組み合わせは静脈内（Ｉ．Ｖ．）投与される。

【0131】

成人の処置に用いられる用量は、典型的には、０．０１ｍｇ～５０００ｍｇ／日または約０．０１ｍｇ～約１０００ｍｇ／日の範囲である。一実施形態では、所望の用量は、単回用量または分割用量で都合よく提供される。

【0132】

特定の実施形態では、投与される薬物の用量は、一定の期間、一時的に減少させるか、または一時的に中断することができる（すなわち、「休薬日」）。

【0133】

いくつかの実施形態では、本方法は、本明細書に記載される組み合わせを毎日、毎週または毎月患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、組み合わせは毎日投与される。いくつかの実施形態では、組み合わせは毎週投与される。いくつかの実施形態では、組み合わせは隔週で投与される。いくつかの実施形態では、組み合わせは毎月投与される。いくつかの実施形態では、組み合わせは、隔月で投与される。

【0134】

本明細書に記載される組み合わせは、例えば、１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、週１回（ＱＷ）、週２回（ＢＩＤ）、週３回（ＴＩＷ）または月１回（ＱＭ）で投与され得る。いくつかの実施形態では、本方法は、本明細書に記載される組み合わせをＱＤ、ＢＩＤまたはＴＩＤで投与することを含む。いくつかの実施形態では、組み合わせはＱＤで投与される。いくつかの実施形態では、組み合わせはＢＩＤで投与される。いくつかの実施形態では、組み合わせはＴＩＤで投与される。ある特定の例では、式Ｉの化合物は週に２～３回投与される。別の実施形態では、式Ｉの化合物はＱＤで投与される。化合物は、約１日間～約７日間、１日間～約１４日間、１日間～約２１日間、１日間～約２８日間にわたって１日１回、または疾患進行もしくは許容できない毒性が生じるまで毎日投与され得る。さらに大きな耐性によってさらに多くの、またはより頻繁な投与が可能となり得る場合には、式Ｉの化合物の投与は、患者の耐性に部分的には依存し得る。

【0135】

本明細書で使用される「同時に投与される」という用語は、具体的に限定されず、本開示の化合物および追加の活性薬剤が、例えば混合物として、または直後の順序で実質的に同時に投与されることを意味する。

【0136】

本明細書で使用される「連続的に投与される」という用語は、具体的に限定されず、本開示の化合物および追加の活性剤が同時に投与されるのではなく、投与間に特定の時間間隔を空けて交互に、またはグループで投与されることを意味する。時間間隔は、本開示の化合物および追加の活性薬剤のそれぞれの投与間で同じであっても異なっていてもよく、例えば、２分～９６時間、１～７日間、または１、２もしくは３週間の範囲から選択されてもよい。一般に、投与間の時間間隔は、２分～７２時間、３０分～２４時間、または１～１２時間の範囲など、数分～数時間の範囲であり得る。更なる例には、２４～９６時間、１２～３６時間、８～２４時間、および６～１２時間の範囲の時間間隔が含まれる。

【0137】

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）のＳＨＰ２阻害剤、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物と、ＰＤ－１阻害剤とは、同時にまたは連続的に投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＳＨＰ２阻害剤化合物とＰＤ－１阻害剤とは、連続的に投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＳＨＰ２阻害剤化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物（例えば、式（Ｉａ）の化合物）は、ＱＤ、ＢＩＤまたはＴＩＤ投与され、ＰＤ－１阻害剤は、ＱＤ、ＢＩＤまたはＴＩＤ投与される。

【0138】

本明細書に記載される組み合わせは、各治療（例えば、式（Ｉａ）の化合物およびＰＤ－１阻害剤）の投与を含むことができ、この場合、投与は、同時または連続的に（いずれの順序でも）行われる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＳＨＰ２阻害剤化合物とＰＤ－１阻害剤とは、同時に投与される（例えば、互いに少なくとも１～５分以内）。他の実施形態では、本明細書に記載される化合物とＰＤ－１阻害剤とは、連続的に投与される（例えば、互いに少なくとも１０分以内、１５分以内、３０分以内、１時間以内、２時間以内、５時間以内、１０時間以内、１２時間以内、１日以内、２日以内、５日以内、７日以内、１４日以内、または２１日以内）。

【0139】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＳＨＰ２阻害剤化合物は、ＰＤ－１阻害剤と同時に投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、ＰＤ－１阻害剤の前に投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、ＰＤ－１阻害剤の後に投与される。

【0140】

本明細書に記載される組み合わせは、レジメンで投与され得る。レジメンは、所定の期間（例えば、投与時間）にわたって治療有効量の本明細書に記載されるＳＨＰ２阻害剤化合物とＰＤ－１阻害剤とを提供するように構成することができる。レジメンは、本明細書に記載される組み合わせの成分の各々による副作用または望ましくない合併症を制限または防止するように構成され得る。レジメンは、組み合わせの両方の治療の効果の増加（例えば、相乗効果）をもたらす様式で構成され得る。癌を処置するのに有用なレジメンは、必要に応じて繰り返され得る任意の投与日数を含み得る。投与期間は、少なくとも１つの治療の投与を一切含まない休薬期間で中断することができる。例えば、レジメンは、２日間、３日間、５日間、７日間、１０日間、１５日間、２１日間、２８日間以上を含む投与期間を含み得る。これらの期間は繰り返され得る。例えば、レジメンが１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回以上繰り返される場合には、レジメンは上記の一連の日数を含み得る。

【0141】

レジメンは、少なくとも１つの治療が患者にそれ以上投与されない場合には、少なくとも１日間、２日間、３日間、５日間、７日間、１０日間以上の休薬期間を含み得る。休薬期間は、例えば薬物に対する患者の反応を監視することによって、または処置の有効性を測定することによって決定され得る。休薬期間は、単回治療に適用可能であり、その結果、本明細書に記載される組み合わせの１つのみの治療が休薬期間に中断されるが、他の治療は依然として投与される。休薬期間は、対象が休薬期間中の一連の期間に治療を受けないようにするため、対象に投与される治療のすべてに適用され得る。

【0142】

本明細書に記載される組み合わせを使用する癌処置向けの本明細書に記載されるレジメンは、疾患進行または許容できない毒性が生じるまで継続され得る。

【0143】

バイオマーカー
別の態様では、処置を必要とする患者において処置前にベースラインレベルを超えて１つ以上のバイオマーカーを調節する方法であって、本明細書に記載されるＳＨＰ２阻害剤化合物、またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物と、ＰＤ－１阻害剤との組み合わせ（例えば、式（Ｉａ）の化合物）を患者に投与することを含む方法が本明細書に提示される。

【0144】

いくつかの実施形態では、１つ以上のバイオマーカーとしては、炎症応答および免疫系調節において重要である炎症促進性サイトカインまたはケモカインが含まれる。いくつかの実施形態では、１つ以上のバイオマーカーとしては、ＩＮＦ－γ、ＩＬ－１β、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２ｐ７０、ＫＣ／ＧＲＯ（ＣＸＣＬ１）、およびＭ１／Ｍ２マクロファージ発現が挙げられるが、これらに限定されない。

【0145】

いくつかの実施形態では、１つ以上のバイオマーカーは、処置前のベースラインレベルを超えて増加または減少する。いくつかの実施形態では、１つ以上のバイオマーカーは、ベースラインレベルを超えて増加する。いくつかの実施形態では、１つ以上のバイオマーカーは、ベースラインレベルを超えて減少する。

【0146】

いくつかの実施形態では、１つ以上のバイオマーカーは、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも１００％、または少なくとも１５０％増加する。いくつかの実施形態では、１つ以上のバイオマーカーは、少なくとも１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、１５倍、２０倍または２５倍増加する。いくつかの実施形態では、１つ以上のバイオマーカーは、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも１００％、または少なくとも１５０％減少する。いくつかの実施形態では、１つ以上のバイオマーカーは、少なくとも１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、１５倍、２０倍または２５倍減少する。

【0147】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組み合わせの投与は、ＫＣ／ＧＲＯの少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも１００％、または少なくとも１５０％の減少をもたらす。いくつかの実施形態では、１つ以上のバイオマーカーは、少なくとも１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、１５倍、２０倍または２５倍減少する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組み合わせの投与は、ＫＣ／ＧＲＯの約５％～約９０％の減少をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組み合わせの投与は、ＫＣ／ＧＲＯの約５％～約１０％、約５％～約１５％、約５％～約２０％、約５％～約２５％、約５％～約３０％、約５％～約３５％、約５％～約４０％、約５％～約４５％、約５％～約５０％、約５％～約７５％、約５％～約９０％、約１０％～約１５％、約１０％～約２０％、約１０％～約２５％、約１０％～約３０％、約１０％～約３５％、約１０％～約４０％、約１０％～約４５％、約１０％～約５０％、約１０％～約７５％、約１０％～約９０％、約１５％～約２０％、約１５％～約２５％、約１５％～約３０％、約１５％～約３５％、約１５％～約４０％、約１５％～約４５％、約１５％～約５０％、約１５％～約７５％、約１５％～約９０％、約２０％～約２５％、約２０％～約３０％、約２０％～約３５％、約２０％～約４０％、約２０％～約４５％、約２０％～約５０％、約２０％～約７５％、約２０％～約９０％、約２５％～約３０％、約２５％～約３５％、約２５％～約４０％、約２５％～約４５％、約２５％～約５０％、約２５％～約７５％、約２５％～約９０％、約３０％～約３５％、約３０％～約４０％、約３０％～約４５％、約３０％～約５０％、約３０％～約７５％、約３０％～約９０％、約３５％～約４０％、約３５％～約４５％、約３５％～約５０％、約３５％～約７５％、約３５％～約９０％、約４０％～約４５％、約４０％～約５０％、約４０％～約７５％、約４０％～約９０％、約４５％～約５０％、約４５％～約７５％、約４５％～約９０％、約５０％～約７５％、約５０％～約９０％、または約７５％～約９０％の減少をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組み合わせの投与は、ＫＣ／ＧＲＯの約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約７５％、または約９０％の減少をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組み合わせの投与は、ＫＣ／ＧＲＯの少なくとも約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、または約７５％の減少をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組み合わせの投与は、ＫＣ／ＧＲＯの最大で約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約７５％、または約９０％の減少をもたらす。

【0148】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組み合わせの投与は、ＴＮＧ－αの少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも１００％、または少なくとも１５０％の減少をもたらす。いくつかの実施形態では、１つ以上のバイオマーカーは、少なくとも１．５倍、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、１５倍、２０倍または２５倍減少する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組み合わせの投与は、ＴＮＦ－αの約５％～約９０％の減少をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組み合わせの投与は、ＴＮＦ－αの約５％～約１０％、約５％～約１５％、約５％～約２０％、約５％～約２５％、約５％～約３０％、約５％～約３５％、約５％～約４０％、約５％～約４５％、約５％～約５０％、約５％～約７５％、約５％～約９０％、約１０％～約１５％、約１０％～約２０％、約１０％～約２５％、約１０％～約３０％、約１０％～約３５％、約１０％～約４０％、約１０％～約４５％、約１０％～約５０％、約１０％～約７５％、約１０％～約９０％、約１５％～約２０％、約１５％～約２５％、約１５％～約３０％、約１５％～約３５％、約１５％～約４０％、約１５％～約４５％、約１５％～約５０％、約１５％～約７５％、約１５％～約９０％、約２０％～約２５％、約２０％～約３０％、約２０％～約３５％、約２０％～約４０％、約２０％～約４５％、約２０％～約５０％、約２０％～約７５％、約２０％～約９０％、約２５％～約３０％、約２５％～約３５％、約２５％～約４０％、約２５％～約４５％、約２５％～約５０％、約２５％～約７５％、約２５％～約９０％、約３０％～約３５％、約３０％～約４０％、約３０％～約４５％、約３０％～約５０％、約３０％～約７５％、約３０％～約９０％、約３５％～約４０％、約３５％～約４５％、約３５％～約５０％、約３５％～約７５％、約３５％～約９０％、約４０％～約４５％、約４０％～約５０％、約４０％～約７５％、約４０％～約９０％、約４５％～約５０％、約４５％～約７５％、約４５％～約９０％、約５０％～約７５％、約５０％～約９０％、または約７５％～約９０％の減少をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組み合わせの投与は、ＴＮＦ－αの約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約７５％、または約９０％の減少をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組み合わせの投与は、ＴＮＦ－αの少なくとも約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、または約７５％の減少をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組み合わせの投与は、ＴＮＦ－αの最大で約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約７５％、または約９０％の減少をもたらす。

【0149】

いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組み合わせの投与は、腫瘍進行の抑制を示す腫瘍におけるＭ１／Ｍ２マクロファージ比をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組み合わせの投与は、約０．１～約１．２のＭ１／Ｍ２マクロファージ比をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組み合わせの投与は、約０．１～約０．２、約０．１～約０．３、約０．１～約０．４、約０．１～約０．５、約０．１～約０．６、約０．１～約０．７、約０．１～約０．８、約０．１～約０．９、約０．１～約１、約０．１～約１．１、約０．１～約１．２、約０．２～約０．３、約０．２～約０．４、約０．２～約０．５、約０．２～約０．６、約０．２～約０．７、約０．２～約０．８、約０．２～約０．９、約０．２～約１、約０．２～約１．１、約０．２～約１．２、約０．３～約０．４、約０．３～約０．５、約０．３～約０．６、約０．３～約０．７、約０．３～約０．８、約０．３～約０．９、約０．３～約１、約０．３～約１．１、約０．３～約１．２、約０．４～約０．５、約０．４～約０．６、約０．４～約０．７、約０．４～約０．８、約０．４～約０．９、約０．４～約１、約０．４～約１．１、約０．４～約１．２、約０．５～約０．６、約０．５～約０．７、約０．５～約０．８、約０．５～約０．９、約０．５～約１、約０．５～約１．１、約０．５～約１．２、約０．６～約０．７、約０．６～約０．８、約０．６～約０．９、約０．６～約１、約０．６～約１．１、約０．６～約１．２、約０．７～約０．８、約０．７～約０．９、約０．７～約１、約０．７～約１．１、約０．７～約１．２、約０．８～約０．９、約０．８～約１、約０．８～約１．１、約０．８～約１．２、約０．９～約１、約０．９～約１．１、約０．９～約１．２、約１～約１．１、約１～約１．２、または約１．１～約１．２のＭ１／Ｍ２マクロファージ比をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組み合わせの投与は、約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１、約１．１、または約１．２のＭ１／Ｍ２マクロファージ比をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組み合わせの投与は、少なくとも約０．１、約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１、または約１．１のＭ１／Ｍ２マクロファージ比をもたらす。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組み合わせの投与は、最大で約０．２、約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．７、約０．８、約０．９、約１、約１．１、または約１．２のＭ１／Ｍ２マクロファージ比をもたらす。

【0150】

定義
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、特段文脈で明確に規定しない限り、複数形の指示対象を含む。また、「または」という用語は、内容が明らかにそうでないことを指示しない限り、「および／または」を含むその意味で一般的に使用されることに留意されたい。さらに、本明細書で提供される見出しは、便宜上のものにすぎず、特許請求される発明の範囲または意味を解釈するものではない。

【0151】

本明細書で使用される以下の用語は、特に指示しない限り、以下の意味を有する。

【0152】

「オキソ」とは、＝Ｏ置換基を指す。

【0153】

「アルキル」とは、１～２０個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残りに結合している直鎖または分岐状の炭化水素鎖ラジカルを指す。１０個までの炭素原子を含むアルキルは、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキルと呼ばれ、同様に、例えば、６個までの炭素原子を含むアルキルは、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルである。他の数の炭素原子を含むアルキル（および本明細書で定義される他の部分）も同様に表される。アルキル基としては、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１～Ｃ_９アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_７アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_５アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、Ｃ_１～Ｃ_２アルキル、Ｃ_２～Ｃ_８アルキル、Ｃ_３～Ｃ_８アルキルおよびＣ_４～Ｃ_８アルキルが挙げられるが、これらに限定されない。代表的なアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、１－メチルエチル（ｉ－プロピル）、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル、ｓ－ブチル、ｎ－ペンチル、１，１－ジメチルエチル（ｔ－ブチル）、３－メチルヘキシル、２－メチルヘキシル、１－エチル－プロピルなどが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アルキルは、メチルまたはエチルである。好ましくは、Ｃ_１～Ｃ_１０アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、およびｔｅｒｔ－ブチルのいずれか１つである。本明細書で具体的に他の意味を示さない限り、アルキル基は、以下に記載されるように任意選択で置換されていてもよい。

【0154】

「アルキレン」とは、分子の残りをラジカル基に連結する直鎖または分岐状の二価炭化水素鎖を指す。いくつかの実施形態では、アルキレンは、－ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、または－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態では、アルキレンは、－ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態では、アルキレンは、－ＣＨ_２ＣＨ_２－である。いくつかの実施形態では、アルキレンは、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－である。

【0155】

「アルコキシ」とは、式－ＯＲのラジカルを指し、式中、Ｒは、定義されたとおりのアルキルラジカルである。本明細書で具体的に他の意味を示さない限り、アルコキシ基は、以下に記載されるように任意選択で置換されていてもよい。代表的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アルコキシはメトキシである。いくつかの実施形態では、アルコキシはエトキシである。「Ｃ_１～Ｃ_１０アルコキシ」という用語は、単独でまたは組み合わせて、基Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル－Ｏ－を意味し、「Ｃ_１～Ｃ_１０アルキル」は、メトキシ（－ＯＣＨ_３）、エトキシ（－ＯＣＨ_２ＣＨ_３）、ｎ－プロポキシ（－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、イソ－プロポキシ（－ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２）、ｎ－ブトキシ（－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、ｓｅｃ－ブトキシ（－ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、イソ－ブトキシ（－ＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、ｔｅｒｔ－ブトキシ（－ＯＣ（ＣＨ_３）_３）などを含むが、これらに限定されない上で定義したとおりを意味する。

【0156】

「ヘテロアルキル」とは、アルキルの１つ以上の炭素原子がＯ、Ｎ（すなわち、ＮＨ、Ｎ－アルキル）またはＳ原子で置き換えられている上記のアルキルラジカルを指す。「ヘテロアルキレン」とは、分子の残りをラジカル基に連結する直鎖または分岐状の二価ヘテロアルキル鎖を指す。本明細書で具体的に他の意味を示さない限り、ヘテロアルキルまたはヘテロアルキレン基は、以下に記載されるように任意選択で置換されていてもよい。代表的なヘテロアルキル基としては、－ＯＣＨ_２ＯＭｅ、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＭｅ、または－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ_２が挙げられるが、これらに限定されない。代表的なヘテロアルキレン基としては、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ－、－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ－、または－ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ－が挙げられるが、これらに限定されない。

【0157】

「アルキルアミノ」とは、式－ＮＨＲまたは－ＮＲＲのラジカルを指し、式中、各Ｒは、独立して、上で定義したアルキルラジカルである。本明細書で具体的に他の意味を示さない限り、アルキルアミノ基は、以下に記載されるように任意選択で置換されていてもよい。

【0158】

「芳香族」という用語は、４ｎ＋２個のπ電子を含有する非局在化π電子系を有する平面環を指し、ｎは整数である。芳香族は任意選択で置換されていてもよい。「芳香族」という用語は、アリール基（例えば、フェニル、ナフタレニル）およびヘテロアリール基（例えば、ピリジニル、キノリニル）の両方を含む。

【0159】

「アリール」とは、環を形成する原子の各々が炭素原子である芳香環を指す。アリール基は任意選択で置換されていてもよい。アリール基の例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アリールはフェニルである。構造に応じて、アリール基はモノラジカルまたはジラジカル（すなわち、アリーレン基）であり得る。本明細書で具体的に他の意味を示さない限り、「アリール」または接頭辞「ａｒ－」（「アラルキル」など）は、任意選択で置換されているアリールラジカルを含むことを意味する。

【0160】

「カルボキシ」とは、－ＣＯ_２Ｈを指す。いくつかの実施形態では、カルボキシ部分は、「カルボン酸生物学的等価体」で置き換えられてもよく、これは、カルボン酸部分と同様の物理的および／または化学的特性を示す官能基または部分を指す。カルボン酸生物学的等価体は、カルボン酸基と同様の生物学的特性を有する。カルボン酸部分を有する化合物は、カルボン酸含有化合物と比較した場合、カルボン酸部分をカルボン酸生物学的等価体と交換し、同様の物理的および／または生物学的特性を有することができる。例えば、一実施形態では、カルボン酸生物学的等価体は、カルボン酸基とほぼ同程度に生理学的ｐＨでイオン化する。カルボン酸の生物学的等価体の例としては、限定されないが、以下のものが挙げられる。

【0161】

【化15】

などである。

【0162】

「シクロアルキル」とは、環を形成する原子（すなわち、骨格原子）の各々が炭素原子である、単環式もしくは多環式非芳香族ラジカルを指す。シクロアルキルは、飽和、または部分的に不飽和であり得る。シクロアルキルは芳香環と縮合していてもよい（この場合、シクロアルキルは非芳香環炭素原子を介して結合している）。シクロアルキル基には、３～１０個の環原子を有する基が含まれる。代表的なシクロアルキルには、３～１０個の炭素原子、３～８個の炭素原子、３～６個の炭素原子または３～５個の炭素原子を有するシクロアルキルが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、単環式、二環式または多環式である。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、スピロ［２．２］ペンチル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［３．３．０］オクタン、ビシクロ［４．３．０］ノナン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．２］デカン、ノルボルニル、デカリニルおよびアダマンチルの中から選択される。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは単環式である。単環式シクロアルキルとしては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられる。いくつかの実施形態では、単環式シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは二環式である。二環式シクロアルキル基には、縮合二環式シクロアルキル基、スピロ二環式シクロアルキル基、および架橋二環式シクロアルキル基が含まれる。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、スピロ［２．２］ペンチル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［３．３．０］オクタン、ビシクロ［４．３．０］ノナン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．２］デカン、ノルボルニル、３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オンおよびデカリニルの中から選択される。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは多環式である。多環式ラジカルには、例えば、アダマンチルおよびが含まれる。いくつかの実施形態では、多環式シクロアルキルはアダマンチルである。本明細書で具体的に他の意味を示さない限り、シクロアルキル基は任意選択で置換されていてもよい。

【0163】

「縮合」とは、既存の環構造に融合された本明細書に記載される任意の環構造を指す。縮合環がヘテロシクリル環またはヘテロアリール環である場合、縮合ヘテロシクリル環または縮合ヘテロアリール環の一部となる既存の環構造上の炭素原子は、窒素原子で置換されていてもよい。

【0164】

「ハロ」または「ハロゲン」とは、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードを指す。

【0165】

「ハロアルキル」とは、上で定義した１つ以上のハロラジカルで置換された、上で定義したアルキルラジカル、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１，２－ジフルオロエチル、３－ブロモ－２－フルオロプロピル、１，２－ジブロモエチルなどを指す。本明細書で具体的に他の意味を示さない限り、ハロアルキル基は任意選択で置換されていてもよい。

【0166】

「ハロアルコキシ」とは、上で定義した１つ以上のハロラジカルによって置換された、上で定義したアルコキシラジカル、例えば、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、１，２－ジフルオロエトキシ、３－ブロモ－２－フルオロプロポキシ、１，２－ジブロモエトキシなどを指す。本明細書で具体的に他の意味を示さない限り、ハロアルコキシ基は任意選択で置換されていてもよい。

【0167】

「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」または「複素環式環」とは、２～１０個の炭素原子と、窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される１～４個のヘテロ原子とを含む安定な３～１４員の非芳香族環ラジカルを指す。本明細書で具体的に他の意味を示さない限り、ヘテロシクロアルキルラジカルは、単環式、二環式環（これは、縮合二環式ヘテロシクロアルキル（アリール環またはヘテロアリール環と縮合している場合、ヘテロシクロアルキルは、非芳香族環原子を介して結合している）、架橋ヘテロシクロアルキルまたはスピロヘテロシクロアルキルを含み得る）または多環式であり得る。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは単環式または二環式である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは単環式である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは二環式である。ヘテロシクリルラジカル中の窒素、炭素または硫黄原子は、任意選択で酸化されていてもよい。窒素原子は、任意選択で四級化されていてもよい。ヘテロシクリルラジカルは、部分的または完全に飽和している。そのようなヘテロシクリルラジカルの例としては、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１－オキソ－チオモルホリニル、および１，１－ジオキソ－チオモルホリニルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルという用語はまた、単糖、二糖およびオリゴ糖を含むがこれらに限定されない炭水化物のすべての環形態を含む。特に明記しない限り、ヘテロシクロアルキルは、環内に２～１０個の炭素を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、環内に２～８個の炭素を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、環内に２～８個の炭素と、１または２個のＮ原子とを有する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、環内に２～１０個の炭素と、０～２個のＮ原子と、０～２個のＯ原子と、０～１個のＳ原子とを有する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、環内に２～１０個の炭素と、１～２個のＮ原子と、０～１個のＯ原子と、０～１個のＳ原子とを有する。ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数に言及する場合、ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数は、ヘテロシクロアルキルを構成する（ヘテロ原子を含む）原子（すなわち、ヘテロシクロアルキル環の骨格原子）の総数と同じではないことが理解される。本明細書で具体的に他の意味を示さない限り、ヘテロシクロアルキル基は任意選択で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、「３～１２員複素環基」という用語は、３～１２個、特に５～１２個、より詳細には５～７個の炭素原子およびヘテロ原子またはヘテロ原子基を含む飽和もしくは部分不飽和の単環式環、または多環式複素環基を指し、ヘテロ原子またはヘテロ原子基は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_ｍ（（式中、ｍは０、１または２である））から選択される。いくつかの実施形態では、３～１２員複素環基としては、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリン、テトラヒドロピラニル、１，１－ジオキソチオモルホリニル、ブチロラクタミル、バレロラクタム、カプロラクタム、ブチロラクトン、バレロラクトン、またはカプロラクトンが挙げられる。

【0168】

「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄から選択される１つ以上の環ヘテロ原子を含むアリール基を指す。ヘテロアリールは、単環式または二環式である。単環式ヘテロアリールの具体例としては、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、インドリジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンズイミダゾール、プリン、キノリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１，８－ナフチリジンおよびプテリジンが挙げられる。単環式ヘテロアリールの具体例としては、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、およびフラザニルが挙げられる。二環式ヘテロアリールの具体例としては、インドリジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンズイミダゾール、プリン、キノリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１，８－ナフチリジン、およびプテリジンが挙げられる。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チエニル、チアジアゾリルまたはフリルである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、環内に０～４個のＮ原子を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、環内に１～４個のＮ原子を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、環内に０～４個のＮ原子、０～１個のＯ原子および０～１個のＳ原子を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、環内に１～４個のＮ原子、０～１個のＯ原子および０～１個のＳ原子を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、Ｃ_１～Ｃ_９ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、単環式ヘテロアリールは、Ｃ_１～Ｃ_５ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、単環式ヘテロアリールは、５員または６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、二環式ヘテロアリールは、Ｃ_６～Ｃ_９ヘテロアリールである。

【0169】

「任意選択で置換されている」または「置換されている」という用語は、言及された基が、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、－ＯＨ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホン、アリールスルホン、－ＣＮ、アルキン、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルアルキン、ハロゲン、アシル、アシルオキシ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２アルキル、ニトロ、およびアミノ（例えば、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ、－ＮＲ_２）、ならびにその保護された誘導体から個別にかつ独立して選択される１つ以上の追加の基で置換されていてもよいことを意味する。いくつかの実施形態では、任意の置換基は、独立して、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）_２、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＯＨ、－ＣＯ_２Ｈおよび－ＣＯ_２アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、任意の置換基は、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＦ_３、－ＯＣＨ_３、および－ＯＣＦ_３から選択される。いくつかの実施形態では、置換された基は、先行する基の１つまたは２つで置換される。いくつかの実施形態では、脂肪族炭素原子（非環式または環式）上の任意の置換基は、オキソ（＝Ｏ）を含む。

【0170】

「互変異性体」とは、分子のある原子から同じ分子の別の原子へのプロトンシフトを指す。本明細書に提示される化合物は、互変異性体として存在し得る。互変異性体は、単結合および隣接する二重結合の切り替えを伴う水素原子の移動によって相互変換可能な化合物である。互変異性化が可能な結合配置では、互変異性体の化学平衡が存在する。本明細書に開示される化合物のすべての互変異性形態が企図される。互変異性体の正確な比は、物理的状態、温度、溶媒、およびｐＨを含むいくつかの要因に依存する。互変異性相互変換のいくつかの例としては、以下のものが挙げられる。

【0171】

【化16】

【0172】

「同時投与」などの用語は、本明細書で使用される場合、単一の患者への選択された治療薬の投与を包含することを意味し、薬剤が同じもしくは異なる投与経路によって、または同じもしくは異なる時間に投与される処置レジメンを含むことを意図する。

【0173】

本明細書で使用される「有効量」または「治療有効量」という用語は、処置される疾患または症状の症候の１つ以上をある程度軽減する、投与される薬剤または化合物の十分な量を指す。この結果は、疾患の徴候、症候、もしくは原因の低減および／もしくは軽減、または生物系の他の望ましい変化であり得る。例えば、治療的使用のための「有効量」は、疾患症候の臨床的に有意な減少を提供するために必要とされる本明細書に開示される化合物を含む組成物の量である。個々のいずれかの場合での適切な「有効量」は、用量漸増研究などの技術を使用して決定されてもよい。「有効量」は、化合物が存在しない場合と比較して、化合物が記載された目的を達成するのに十分な量である（例えば、それが投与される効果を達成する、疾患を処置する、酵素活性を低下させる、酵素活性を増加させる、シグナル伝達経路を減少させる、または疾患もしくは症状の１つ以上の症候を減少させる）。「有効量」の例は、疾患の１つ以上の症候の処置、予防、または低減に寄与するのに十分な量であり、「治療有効量」とも呼ばれ得る。１つ以上の症候（およびこの句の文法的等価物）の「低減」は、１つ以上の症候の重症度もしくは頻度の減少、または１つ以上の症候の排除を意味する。薬物の「予防有効量」は、対象に投与すると、意図された予防効果、例えば、損傷、疾患、病態もしくは症状の発症（または再発）を予防もしくは遅延させる、または損傷、疾患、病態もしくは症状、またはそれらの症候の発症（または再発）の可能性を低下させる薬物の量である。完全な予防効果は、必ずしも１用量の投与によって生じるわけではなく、一連の用量の投与後にのみ生じることができる。したがって、予防有効量を１回以上の投与で投与することができる。本明細書で使用される「活性低下量」は、アンタゴニストが存在しない場合と比較して、酵素の活性を減少させるのに必要なアンタゴニストの量を指す。本明細書で使用される「機能破壊量」は、アンタゴニストが存在しない場合と比較して、酵素またはタンパク質の機能を破壊するのに必要なアンタゴニストの量を指す。正確な量は、処置の目的に依存し、公知の技術を使用して当業者によって確認可能であろう（例えば、ｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ（ｖｏｌｓ．１－３，１９９２）；Ｌｌｏｙｄ，Ｔｈｅ Ａｒｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ（１９９９）；Ｐｉｃｋａｒ，Ｄｏｓａｇｅ Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ（１９９９）；およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００３，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ参照されたい）。

【0174】

本明細書で使用される場合、「薬学的な組み合わせ」という用語は、１つを超える活性成分を混合または組み合わせることで生じる生成物を意味し、活性成分の固定された組み合わせまたは固定されていない組み合わせの両方を含む。「固定された組み合わせ」という用語は、活性成分、例えば、式（Ｉ）の化合物および助剤が両方とも単一の実体または投薬量の形態で患者に同時に投与されることを意味する。「固定されていない組み合わせ」という用語は、活性成分、例えば式（Ｉ）の化合物および助剤が、特定の時間制限を設けることなく、同時に、並行してまたは連続的に、別々の実体として患者に投与され、そのような投与により患者の体内で有効なレベルの２つの化合物が提供されることを意味する。後者は、例えば３つ以上の活性成分の投与といったカクテル療法にも適用される。

【0175】

「対象」または「患者」という用語は哺乳動物を包含する。哺乳動物の例としては、ヒトが挙げられるが、これに限定されない。一実施形態では、哺乳動物はヒトである。

【0176】

本明細書で使用される「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、疾患もしくは症状の少なくとも１つの症候を緩和、減弱または改善すること、更なる症候を予防すること、疾患もしくは症候を阻害すること、例えば、疾患もしくは症状の発症を停止すること、疾患もしくは症状を緩和すること、疾患もしくは症状の後退を引き起こすこと、疾患もしくは症状によって引き起こされる症状を緩和すること、または疾患もしくは症状の症候を予防的および／または治療的に停止することを含む。

【0177】

「癌」という用語は、未制御の細胞成長を特徴とする哺乳動物のいずれかの生理学的症状を指す。本明細書に記載される癌は、固形腫瘍および血液（ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ）（血液（ｂｌｏｏｄ））癌を含む。「血液癌」とは任意の血液感染性癌を指し、例えば、骨髄腫、リンパ腫および白血病を含む。「固形腫瘍」または「腫瘍」は、病変、ならびに悪性か良性かにかかわらず腫瘍性の細胞成長および増殖、ならびに異常な組織成長で生じるすべての全癌性細胞および癌性細胞および組織を指す。本明細書で使用される「腫瘍性」は、悪性か良性かにかかわらず、異常な組織成長で生じる調節不全または未制御であるいずれかの型の細胞成長を指す。

【0178】

「高める」という用語は、投与または接触前のタンパク質または細胞と比較して、本明細書に記載される組み合わせの投与または接触後のタンパク質または細胞の機能または活性における増大または改善を指す。

【0179】

「抗癌剤」という用語は、平易で通常の意味に従って使用され、抗腫瘍特性または細胞の成長もしくは増殖を阻害する能力を有する組成物を指す。いくつかの実施形態では、抗癌剤は化学療法剤である。いくつかの実施形態では、抗癌剤は、癌を処置する方法で有用性を有すると本明細書で明らかにされている薬剤である。いくつかの実施形態では、抗癌剤は、ＦＤＡまたはＵＳＡ以外の国の同様の規制当局によって承認された癌を処置するための薬剤である。

【0180】

「化学療法剤」または「化学療法薬」という用語は、平易で通常の意味に従って使用され、抗腫瘍特性または細胞の成長もしくは増殖を阻害する能力を有する化学組成物または化合物を指す。「化学療法」は、本明細書に記載される化学療法剤または抗癌剤の投与を含む治療またはレジメンを指す。

【0181】

「ＰＤ－１阻害剤」という用語は、ＰＤ－１と共通する少なくとも１つのエピトープを有するバリアント、アイソフォーム、ヒトＤ－１の種ホモログ（例えば、マウス）および類似体を含む、ＰＤ－１の活性またはその発現を減少、阻害、遮断、抑制またはこれに干渉する部分（例えば、化合物、核酸、ポリペプチド、抗体）を指す。本明細書で使用されるＰＤ－１阻害剤は、ＰＤ－１活性または発現に拮抗する任意の部分を指す。ＰＤ－１阻害剤の有効性は、例えば、５０％の阻害剤濃度（半最大阻害濃度またはＩＣ_５０）で測定することができる。

【0182】

「ポリペプチド」および「タンパク質」は本明細書に互換的に使用され、少なくとも２つ以上のアミノ酸を含む任意の分子を指す。

【0183】

「レジメン」という用語は、本明細書に記載される疾患、障害または症状を処置するための１つ以上の治療（例えば、本明細書に記載される組み合わせまたは本明細書に記載される抗癌剤などの別の活性剤）の投薬および投与のタイミングについてのプロトコルを指す。レジメンは、当該技術分野で公知である有効投与期間および休薬期間を含むことができる。

【0184】

本明細書に記載される抗体は、ポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体であり得、異種型、同種型または同系型およびそれらの修飾バーション（例えば、ヒト化またはキメラ）を含む。「抗体」は、特定の分子抗原に結合可能であり、ポリペプチド鎖の２つの同一の対から構成される免疫グロブリンクラスであるＢ細胞のポリペプチド産物を意味することを意図している。この場合、ポリペプチド鎖の各対は、１つの重鎖（約５０～７０ｋＤａ）と１つの軽鎖（約２５ｋＤａ）とを有し、各鎖の各アミノ末端部分は、約１００～約１３０以上のアミノ酸の可変領域を含み、各鎖の各カルボキシ末端部分は定常領域を含む（Ｂｏｒｒｅｂａｅｃｋ（ｅｄ．）（１９９５）Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ．：Ｋｕｂｙ（１９９７）Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗ．Ｈ．Ｆｒｅｅｍａｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照されたい）。本明細書に記載される抗体が結合することができる特異的な分子抗原としては、ＰＤ－１およびそのエピトープが挙げられる。

【0185】

「モノクローナル抗体」という用語は、抗原の特定のエピトープと免疫反応可能な１種の抗原結合部位を含有する抗体分子の集団を指すが、その一方で「ポリクローナル抗体」という用語は、特定の抗原と相互作用可能な複数種の抗原結合部位を含有する抗体分子の集団を指す。モノクローナル抗体は、これが免疫反応する特定の抗原の単一結合親和性を典型的には示す。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、例えばハイブリドーマ法（例えば、Ｋｏｈｌｅｒ ａｎｄ Ｍｉｌｓｔｅｉｎ．，Ｎａｔｕｒｅ，２５６：４９５－９７（１９７５）；Ｈｏｎｇｏ ｅｔ ａｌ．，Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ，１４（３）：２５３－２６０（１９９５）、Ｈａｒｌｏｗ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ，２ｎｄ ｅｄ．１９８８）；Ｈａｍｍｅｒｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，ｉｎ：Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｔ－Ｃｅｌｌ Ｈｙｂｒｉｄｏｍａｓ ５６３－６８１（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ｎ．Ｙ．，１９８１））、組換えＤＮＡ法（例えば、米国特許第４，８１６，５６７号を参照されたい）、ファージディスプレイ技術（例えば、Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３５２：６２４－６２８（１９９１）；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：５８１－５９７（１９９２）；Ｓｉｄｈｕ ｅｔ ａｌ．／．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３８（２）：２９９－３１０（２００４）；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍａｌ．Ｂｉｏｌ．３４０（５）：１０７３－１０９３（２００４）；Ｆｅｌｌｏｕｓｅ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｅｔ．ＵＳＡ １０１（３４）：１２４６７－１２４７２（２００４）；およびＬｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２８４（１－２）：１１９－１３２（２００４）を参照されたい）ならびにヒト免疫グロブリン遺伝子座またはヒト免疫グロブリン配列をコードする遺伝子の一部またはすべてを有する動物でのヒトまたはヒト様抗体を産生するための技術（例えば、国際公開１９９８／２４８９３号；同１９９６／３４０９６号；同１９９６／３３７３５号；同１９９１／１０７４１号；Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｅｔ．ＵＳＡ ９０：２５５１（１９９３）；Ｊａｋｏｂｏｖｉｔｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３６２：２５５－２５８（１９９３）；Ｂｒｕｇｇｅｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｙｅａｒ ｉｎ ｌｍｍｕｎｏｌ．７：３３（１９９３）；米国特許第５，５４５，８０７号；同５，５４５，８０６号；同５，５６９，８２５号；同５，６２５，１２６号；同５，６３３，４２５号および同５，６６１，０１６号；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １０：７７９－７８３（１９９２）；Ｌｏｎ ｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３６８：８５６－８５９（１９９４）；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｎａｔｕｒｅ ３６８：８１２－８１３（１９９４）；Ｆｉｓｈｗｉｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１４：８４５－８５１（１９９６）；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１４：８２６（１９９６）；およびＬｏｎｂｅｒｇ ａｎｄ Ｈｕｓｚａｒ，Ｉｎｔｅｒｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３：６５－９３（１９９５）を参照されたい）を含む、種々の技術によって作製されることができる。

【0186】

本明細書のモノクローナル抗体はまた、重鎖および／もしくは軽鎖の一部分が特定種に由来する、または特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体の対応する配列に同一または相同であるが、一方で、１つ以上の鎖の残部は、これらが所望の生物学的活性を呈する限りは、別の種に由来する、または別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体およびかかる抗体の断片の対応する配列に同一または相同である「キメラ」抗体（免疫グロブリン）を含む（米国特許第４，８１６，５６７号；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｅｔ．ＵＳＡ，ｐｐ．６８５１－６８５５（１９８４））。「１つ以上のヒト化抗体」は、本明細書に記載されるキメラ抗体のサブセットと見なされ得る。

【0187】

抗体またはその機能的断片に関連して使用される場合（例えば、「１つ以上のヒト化抗体」）、「ヒト」という用語は、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列に対応するヒト可変領域またはその一部分を有する抗体または機能的断片を指す。かかるヒト生殖系列免疫グロブリン配列は、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．９１－３２４２に記載されている。本明細書の観点では、ヒト抗体は本明細書に記載されるＰＤ－１またはそのバリアントに結合する抗体を含み得る。ある特定の例では、ヒト抗体は、ヒトで産生される抗体のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を有する抗体、および／または本明細書に開示されるヒト抗体を作製するための技術のうちのいずれかを使用して作製された抗体である。ヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリを含む、当該技術分野で公知である種々の技術を使用して産生され得る。Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ａｎｄ Ｗｉｎｔｅｒ，Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２７：３８１（１９９１）；Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２２：５８１（１９９１）。Ｃｏｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｌａｎ Ｒ．Ｌｉｓｓ，ｐ．７７（１９８５）；Ｂｏｅｍｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１４７（１）：８６－９５（１９９１）に記載の方法は、ヒトモノクローナル抗体の調製にも利用可能である。Ｖａｎ Ｄｉｊｋ ａｎｄ ｖａｎ ｄｅ Ｗｉｎｋｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２：３６８－７４（２００１）も参照されたい。ヒト抗体は、抗原性変化に応答してかかる抗体を産生するように修飾されているが、それらの内在遺伝子座は無効化されているトランスジェニック動物（例えば、免疫化ゼノマウス）に抗原を投与することで調製され得る（例えば、ゼノマウス技術に関する米国特許第６，０７５，１８１号および同６，１５０，５８４号を参照されたい）。ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術を介して産生されたヒト抗体に関する、例えばＬｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０３：３５５７－３５６２（２００６）も参照されたい。

【0188】

「ヒト化抗体」は、ヒト細胞によって作製される抗体に非常に酷似するように変性された可変領域または可変領域と定常領域を有する非ヒト細胞によって作製された抗体を指す。例えば、ヒト生殖系列免疫グロブリン配列で見出されたアミノ酸を組み込むために非ヒト抗体アミノ酸配列を変性することによる。本発明のヒト化抗体は、例えばＣＤＲにヒト生殖系列免疫グロブリン配列によってコードされていないアミノ酸残基を含むことができる（例えば、インビトロでのランダムもしくは部位特異的変異原性によって、またはインビボでの体細胞突然変異によって導入される突然変異）。ヒト化抗体はまた、マウスなどの別の哺乳動物種の生殖系列に由来するＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列上に移植された抗体も含むことができる。

【0189】

非ヒト（例えば、マウス）抗体のヒト化型は、非ヒト免疫グロブリン由来の最小配列を有する抗体である。いくつかの実施形態では、ヒト化抗体は、レシピエントの超可変領域からの残基が、所望の特異性、親和性および／または能力を有するマウス、ラット、ウサギまたは非ヒト霊長目などの非ヒト種（ドナー抗体）の超可変領域の残基に置換されるヒト免疫グロブリン（レシピエント抗体）である。いくつかの例では、ヒト免疫グロブリンのフレームワーク（「ＦＲ」）残基は、対応する非ヒト残基で置換される。さらに、ヒト化抗体は、レシピエント抗体またはドナー抗体では見出されない残基を含み得る。これらの修飾は、結合親和性などの抗体性能をさらに向上させるために行われ得る。一般には、ヒト化抗体は、超可変ループのうちのすべて、または実質的にすべてが、非ヒト免疫グロブリン配列の超可変ループに対応している少なくとも１つの、典型的には２つの可変ドメインのうちの実質的にすべてを含み、ＦＲ領域は、結合親和性、異性化、免疫原性などの抗体性能を改善する１つ以上の個々のＦＲ残基置換を含むことかできるものの、ＦＲ領域のすべてまたは実質的にすべては、ヒト免疫グロブリン配列のＦＲ領域である。これらのＦＲ中のアミノ酸置換の数は、典型的にはＨ鎖では６以下であり、Ｌ鎖では３以下である。ヒト化抗体は、任意選択でヒト免疫グロブリンであり得る免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部分もまた含み得る。例示的な方法およびヒト化抗体としては、Ｊｏｎｅｓ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ３２１：５２２－５２５（１９８６）；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ ３３２：３２３－３２９（１９８８）；およびＰｒｅｓｔａ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．２：５９３－５９６（１９９２）；Ｖａｓｗａｎｉ ａｎｄ Ｈａｍｉｌｔｏｎ，Ａｎｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ．Ａｓｔｈｍａ＆Ｉｍｍｕｎｏｌ．１：１０５－１１５（１９９８）；Ｈａｒｒｉｓ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ ２３：１０３５－１０３８（１９９５）；Ｂｕｒｌｅ ａｎｄ Ｇｒｏｓｓ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．５：４２８－４３３（１９９４）；ならびに米国特許第６，９８２，３２１号および同７，０８７，４０９号に記載のものが挙げられる。

【0190】

抗体に関連して使用される場合、「機能的断片」という用語は、断片が由来する抗体としての結合活性の一部分またはそのすべてを保持する重鎖または軽鎖ポリペプチドを含む抗体の一部を指す。かかる機能的断片としては、例えばＦｄ、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）、Ｆ（ａｂ）２、Ｆ（ａｂ’）２、一本鎖Ｆｖ（ＳｃＦｖ）、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディおよびミニボディが挙げられ得る。他の機能的断片としては、例えばかかる機能的断片が結合活性を保持する限りは、重鎖もしくは軽鎖ポリペプチド、可変領域ポリペプチドまたはＣＤＲポリペプチドもしくはその部分が挙げられる。例えば、Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ，Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８９）；Ｍｙｅｒｓ（ｅｄ．），Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ａ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ，Ｉｎｃ．；Ｈｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ，２２：１８９－２２４（１９９３）；Ｐｌｕｃｋｔｈｕｎ ａｎｄ Ｓｋｅｒｒａ，Ｍｅｔｈ．ＥｎｚｙｍｏＬ．，１７８：４９７－５１５（１９８９）およびＤａｙ，Ｅ．Ｄ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ－Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ（１９９０）。Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，１９９５に記載されているかかる抗体結合断片が見出され得る。

【0191】

抗体に関連して使用される場合、「重鎖」という用語は、約５０～７０ｋＤａのポリペプチド鎖を指し、アミノ末端部分は約１２０～１３０以上のアミノ酸の可変領域を含み、定常領域を含むカルボキシ末端部分を含む。定常領域は、重鎖定常領域のアミノ酸配列に基づき、アルファ（ａ）、デルタ（δ）、イプシロン（ε）、ガンマ（γ）およびミュー（μ）と称される５つの異なる型のうちの１つであり得る。異なる重鎖はサイズが異なっている。すなわち、α、δおよびγはおよそ４５０個のアミノ酸を含有するが、μおよびεはおよそ５５０個のアミノ酸を含有する。軽鎖と組み合わせられた場合、これらの重鎖の異なる型によって、５つの周知のクラスの抗体であるＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭ（ＩｇＧの４つのサブクラスであるＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４）がそれぞれ発生する。重鎖はヒト重鎖であり得る。

【0192】

抗体に関連して使用される場合、「軽鎖」という用語は、約２５ｋＤａのポリペプチド鎖を指し、アミノ末端部分は約１００～約１１０以上のアミノ酸の可変領域を含み、定常領域を含むカルボキシ末端部分を含む。軽鎖のおよその長さは２１１～２１７アミノ酸である。定常ドメインのアミノ酸配列に基づき、ラムダ（λ）のカッパ（κ）と称される２つの異なる型が存在する。軽鎖アミノ酸配列は当該技術分野で周知である。軽鎖はヒト軽鎖であり得る。

【0193】

「可変ドメイン」または「可変領域」という用語は、軽鎖または重鎖のアミノ末端に一般には配置されており、重鎖では約１２０～１３０個のアミノ酸長を有し、軽鎖では約１００～１１０個のアミノ酸長を有する抗体の軽鎖または重鎖の一部分を指すが、これらはその特定の抗原にとっての各特定の抗体の結合および特異性で使用される。可変ドメインは、異なる抗体間の配列では広範囲にわたり異なり得る。配列の可変性はＣＤＲに集中しているが、可変ドメインの可変性が小さい部分はフレームワーク領域（ＦＲ）と称される。軽鎖および重鎖のＣＤＲは、主に抗体と抗原との相互作用を担う。本明細書で使用されるアミノ酸位置の番号付けは、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｎｔｅｒｅｓｔ（Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．）５^ｔｈ ｅｄ．などのＥＵインデックスに従う。可変領域は、ヒト可変領域であり得る。

【0194】

ＣＤＲは、免疫グロブリン（Ｉｇまたは抗体）ＶＨ β－シートフレームワークの非フレームワーク領域内の３つの超可変領域（Ｈ１、Ｈ２もしくはＨ３）のうちの１つ、または抗体ＶＬ β－シートフレームワークの非フレームワーク領域内の３つの超可変領域（Ｌ１、Ｌ２もしくはＬ３）を指す。したがって、ＣＤＲはフレームワーク領域配列内に分散されている可変領域配列である。ＣＤＲ領域は当業者に周知であり、例えば抗体可変（Ｖ）ドメイン内で最も超可変性が高い領域としてＫａｂａｔにより定義されている（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５２：６６０９－６６１６（１９７７）；Ｋａｂａｔ，Ａｄｖ．Ｐｒｏｔ．Ｃｈｅｍ．３２：１－７５（１９７８））。ＣＤＲ領域配列はまた、保存されているβ－シートフレームワークの一部ではないこれらの残基としてＣｈｏｔｈｉａにより構造的に定義されており、したがって異なる立体構造に適合可能である（Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ，Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１－９１７（１９８７））。どちらの用語も当該技術分野にて認知されている。カノニカルな抗体可変ドメイン内のＣＤＲの位置は、多数の構造を比較することで決定されている（Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２７３：９２７－９４８（１９９７）；Ｍｏｒｅａ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｔｈｏｄｓ ２０：２６７－２７９（２０００））。超可変領域内の残基の数は、様々な抗体で異なっているため、カノニカルな位置に対する更なる残基は、標準的な可変ドメインのナンバリングスキームにおける残基番号の隣に、慣習的にはａ、ｂ、ｃなどで番号付けされる（上記Ａｌ－Ｌａｚｉｋａｎｉ ｅｔ ａｌ．，（１９９７））。そのような命名法も同様に当業者に周知である。

【実施例】

【0195】

以下の実施例は、本開示を例示することを意図しているが、本開示を限定することを意図していないことが理解されよう。前述の説明および例の様々な他の例および修正は、本開示の精神および範囲から逸脱することなく本開示を読んだ後に当業者には明らかであり、そのような例または修正のすべてが添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図される。本明細書で参照されるすべての刊行物および特許は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0196】

実施例１：式（Ｉａ）の化合物の合成
式（Ｉ）、（Ｉａ）および（ＩＩ）の化合物は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＰＣＴ／ＣＮ２０２０／０７７９１に提供される方法によって合成することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の合成は、化学文献に記載される手段を使用して、本明細書に記載される方法を使用して、またはそれらの組み合わせによって達成される。

【0197】

実施例２：腫瘍体積
ＧＨ２１００１（ＴＮＯ－１５５）、ＧＨ２１００５（式Ｉａの化合物）がＨＵＹＡ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（米国）から供給され、ＲＭＣ－４５５０がＭＣＥ（中国）から供給された。オシメルチニブは、中国のＳｅｌｌｅｃｋから購入した。シスプラチンをＱｉｌｕ Ｐｈａｒｍａ（中国）から購入した。抗ＰＤ－１（ＲＭＰ １－１４）およびラットＩｇＧ２ａ抗体をＢｉｏＸＣｅｌｌ（中国）から購入した。

【0198】

この研究における動物の管理および使用を含む手順は、実施前にＣｒｏｗｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓの施設内動物管理使用委員会（ＩＡＣＵＣ）によって検討および承認された。研究中、動物の管理および使用は、国際実験動物ケア評価認証協会（ＡＡＡＬＡＣ）の規制に従って行われた。動物（６～８週間）を、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｌｉｎｇｃｈａｎｇ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ（中国上海）から入手し、腫瘍細胞接種前に順応させた。

【0199】

すべての細胞株を培養で維持し、指数増殖期の細胞を採取し、腫瘍接種前に細胞カウンターによって定量化した。０．１ｍｌのＰＢＳ中のＭＣ３８腫瘍細胞（１×１０^６）を雌Ｃ５７／Ｂｌ動物の右脇腹前部に接種した（処置開始時の平均腫瘍サイズはおよそ１１２ｍｍ^３）。

【0200】

無作為化および処置開始の日付を０日目とした。腫瘍体積を、ノギスを使用して二次元で週に２回測定し、体積を、式：Ｖ＝（Ｌ×Ｗ×Ｗ）／２を使用してｍｍ３で表し、式中、Ｖは腫瘍体積であり、Ｌは腫瘍長さ（最長腫瘍寸法）であり、Ｗは腫瘍幅（Ｌに垂直な最長腫瘍寸法）である。投薬量は１０ｍＬ／ｋｇ／日であった。ＧＨ２１００１およびＧＨ２１００５をＨＰ－β－ＣＤに溶解し、２００ｍｌの５０ｍＭクエン酸ナトリウム（ｐＨ＝４．２）で溶解した。抗ＰＤ－１およびラットＩｇＧ２ａをＰＢＳで希釈した。ＲＭＣ－４５５０を、５０ｍＭクエン酸ナトリウム（ｐＨ＝５．０）中の１％Ｃａｐｉｔｓｏｌで希釈し、オスメルチニブの０．５％投薬溶液を２％ＤＭＳＯ／３０％ＰＥＧ３００で希釈した。この研究の結果を図１Ａおよび図１Ｂに示す。

【0201】

実施例３：ＦＡＣＳおよびサイトカイン分析
終了時に腫瘍を回収した。腫瘍の一部を切り刻み、タンパク質単離のために直ちに急速凍結し、またはＦＡＣ分析のために腫瘍組織を解離させた。腫瘍の別の部分を１０％中性緩衝ホルマリンで固定した後、パラフィンブロックに加工した。

【0202】

腫瘍解離：最終投与から１２時間後、ＭＣ３８腫瘍を有する動物の腫瘍および血液を採取した。腫瘍を、Ｔｈｅ Ｔｕｍｏｒ Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｋｉｔ（１３０－０９６－７３０）Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ ＭＡＣＳ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙを使用して酵素的および機械的に解離させた。単核血液細胞（ＰＢＭＣ）を、Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ－１０７７（Ｓｉｇｍａ）を使用して全血から単離した。

【0203】

サイトカイン検出アッセイ：Ｖ－Ｐｌｅｘ炎症促進性パネル１マウスキット（Ｍｅｓｏｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）を使用して、最後の投与の２時間後に腫瘍を有する動物から単離した血漿中のサイトカインレベルを決定した。腫瘍を有する動物からの血漿を、製造業者のガイドラインに記載されているように分析した。簡潔には、希釈した血漿を、以下のサイトカイン、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－１β、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＫＣ／ＧＲＯ、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２ｐ７０、およびＴＮＦ－αに対する捕捉抗体で予めコーティングしたＭＳＤプレートに導入する。インキュベーション後、試料を洗浄し、二次検出抗体（ＭＳＤ ＳＵＬＦＯ－ＴＡＧ（商標））と共にインキュベートする。アッセイからの電気化学発光検出をＭｅｓｏ Ｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙプラットフォームで分析し、サイトカインレベルを製造業者の対照試料に従って計算する。この研究の結果を図２Ａ、図２Ｂ、および図２Ｃに示す。
図２Ａおよび図２Ｂに見られるように、ＭＣ３８腫瘍における抗ＰＤ１単独療法は、ＫＣ／ＧＲＯおよびＴＮＦ－αの両方の増加をもたらす。式（Ｉａ）の化合物での処理は、ＫＣ／ＧＲＯおよびＴＮＦ－αのわずかな減少をもたらした。しかしながら、抗ＰＤ－１と式（Ｉａ）の化合物との両方の併用処置は、ＫＣ／ＧＲＯとＴＮＦ－αとの両方の有意な増加をもたらし、抗ＰＤ－１と式（Ｉａ）の化合物との間の相乗効果が証明された。この相乗効果は、図１Ｂに示す腫瘍体積アッセイの結果を裏付けた。図２Ａおよび２Ｂはまた、ＲＭＣ－４５５０と抗ＰＤ－１との間で同じ相乗関係を示し、ＧＨ２１００１（ＴＮＯ－１５５）および抗ＰＤ－１と同じ相乗関係を示し、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物が腫瘍に投与された場合に抗ＰＤ－１との相乗効果を示すことを証明した。

【0204】

実施例４：Ｍ１／Ｍ２マクロファージ発現
実施例２～３で利用した処置群で処置した全腫瘍（実施例２～３からのＭＣ３８腫瘍）を、Ｍ１／Ｍ２マクロファージおよびＣＤ８発現についてさらに試験した。図３Ａ、図３Ｂおよび図３Ｃを参照されたい。

【0205】

全体として考慮すると、図３Ａおよび図３Ｂは、抗ＰＤ－１と式（Ｉａ）の化合物との併用処置が、すべての処置群の中で最大のＭ１／Ｍ２比をもたらすことを示す。これらの知見は、ＩＨＣアッセイ（図３Ａおよび図３Ｂ、下部パネル）においてさらに裏付けられる。

【0206】

免疫組織化学：新たに収集した腫瘍組織を１０％ＮＢＦに入れ、室温で２４時間固定した。腫瘍組織をトリミングし、流水ですすいだ。標本を脱水のために真空組織プロセッサー（ＶＰ１－ＪＣ，ＳＡＫＵＲＡ）に移し、次いで、組織包埋センター（ＴＥＣ ５－ＥＭ ＪＣ－２，ＳＡＫＵＲＡ）を使用してＦＦＰＥブロックに包埋した。ＦＦＰＥブロックを、手動回転式ミクロトーム（ＨｉｓｔｏＣｏｒｅ ＭＵＬＴＩＣＵＴ，Ｌｅｉｃａ）、厚さ４μｍ／切片で切片化した。Ｂｏｎｄ（商標）Ｅｐｉｔｏｐｅ Ｒｅｔｒｉｅｖａｌ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ １（Ｂｏｎｄ ＥＲ１）、Ｂｏｎｄ（商標）Ｅｐｉｔｏｐｅ Ｒｅｔｒｉｅｖａｌ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ ２（Ｂｏｎｄ ＥＲ２）、Ｂｏｎｄ（商標）Ｄｅｗａｘ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ、Ｂｏｎｄ（商標）Ｗａｓｈを含むＩＨＣおよび抗原賦活化のための試薬をＬｅｉｃａ社から購入した。一次抗体Ｆ４／８０［ＳＰ１１５］Ａｂｃａｍ ａｂ１１１１０１を１：１０００で使用した。ｉＮＯＳ（Ｄ６Ｂ６Ｓ）ＣＳＴ １３１２０およびアルギナーゼ－１（Ｄ４Ｅ３Ｍ）ＣＳＴ ９３６６８Ｓを両方とも１：５００希釈で使用した。トリス緩衝生理食塩水／０．０９％ＰｒｏＣｌｉｎ（商標）９５０（即時使用型）Ｌｅｉｃａ ＤＳ９８００中１０％（ｖ／ｖ）動物血清を含有する抗ウサギポリＨＲＰ－ＩｇＧ（＜２５μｇ／ｍＬ）を二次検出に使用した。ＩＦ信号については、ＴＳＡ ５２０およびＴＳＡ ６７０をＹＸ Ｂｉｏｌｏｇｙ社（中国）から購入した。

【0207】

すべての染色された切片を、Ｐａｎｎｏｒａｍｉｃ Ｄｉｇｉｔａｌ Ｓｌｉｄｅ Ｓｃａｎｎｅｒ（３ＤＨＩＳＴＥＣＨ，Ｐａｎｎｏｒａｍｉｃ ＳＣＡＮ）を用いてスキャンした。全断面の高解像度写真を生成し、さらに分析した。すべての画像をＨＡＬＯ（商標）プラットフォームで分析した。ＩＨＣスコアリング方法：Ｍ１＝（ｉＮＯＳおよびＦ４／８０）マクロファージ密度＝二重陽性細胞数／全腫瘍面積×１００％。Ｍ２＝（Ａｒｇ－１／Ｆ４／８０）マクロファージ密度＝二重陽性細胞数／全腫瘍面積×１００％。この研究の結果を図３Ａおよび図３Ｂ（下のパネル）に示す。これらの結果は、癌の処置における抗ＰＤ－１と式（Ｉａ）の化合物との組み合わせの改善された有効性をさらに証明している。

【0208】

実施例５：腫瘍および血液イムノタイピング
腫瘍解離：最終投与から１２時間後、ＭＣ３８腫瘍を有する動物の腫瘍および血液を採取した。腫瘍を、Ｔｈｅ Ｔｕｍｏｒ Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｋｉｔ（１３０－０９６－７３０）Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ ＭＡＣＳ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙを使用して酵素的および機械的に解離させた。単核血液細胞（ＰＢＭＣ）を、Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ－１０７７（Ｓｉｇｍａ）を使用して全血から単離した。腫瘍細胞懸濁液、全溶解血液または単離されたＰＢＭＣを再懸濁し、１μｇ／ｍｌ Ｆｃ－Ｂｌｏｃｋ（マウスＢＤ Ｆｃ Ｂｌｏｃｋ（商標）カタログ番号５５３１４１）を含む染色緩衝液でブロックした。透過処理緩衝液で希釈したＦｏｘＰ３を除いて、すべての抗体をＦｃブロッキング緩衝液で希釈した。抗体をＣｒｏｗｎ Ｂｉｏｓｃｉｎｅｃｅｓ社の最適化に従って希釈した。細胞表面マーカーＣＤ４５、ＣＤ４、ＣＤ３３５、ＣＤ１１ｂ、Ｇｒ－１、Ｆ４／８０をＢｉｏｌｅｇｅｎｄ社から購入した。ＣＤ３はＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社から購入した。ＣＤ８、ＦｏｘＰ３およびＬ／Ｄ ＢＤは、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社から購入した。データをＢＤ ＦＡＣＳサイトメーターで収集し、Ｋａｌｕｚａ Ａｎａｙｓｉｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅを使用してデータを分析した。図４Ａおよび図４Ｂを参照されたい。

【0209】

本明細書に記載される実施例および実施形態は、例示目的のみとしており、当業者に示唆される様々な修正または変更は、本出願の趣旨および範囲ならびに添付の特許請求の範囲内に含まれるべきであることを理解されたい。本明細書で引用されるすべての刊行物、特許、および特許出願は、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【図1A】

【図1B】

【図2A】

【図2B】

【図2C】

【図3A】

【図3B】

【図3C】

【図4A】

【図4B】

【国際調査報告】