特表 2024-516061 ビベグロンによる心不全の処置方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-04-12

(54)【発明の名称】ビベグロンによる心不全の処置方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/519 20060101AFI20240405BHJP

   A61P 9/04 20060101ALI20240405BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240405BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20240405BHJP

【ＦＩ】

A61K31/519

A61P9/04

A61P43/00 121

A61K45/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023548711

(86)(22)【出願日】2022-02-16

(85)【翻訳文提出日】2023-09-27

(86)【国際出願番号】 IB2022051393

(87)【国際公開番号】W WO2022175848

(87)【国際公開日】2022-08-25

(31)【優先権主張番号】63/150,044

(32)【優先日】2021-02-16

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/294,891

(32)【優先日】2021-12-30

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】520454833

【氏名又は名称】ウロバント サイエンシズ ゲーエムベーハー

【氏名又は名称原語表記】ＵＲＯＶＡＮＴ ＳＣＩＥＮＣＥＳ ＧＭＢＨ

(74)【代理人】

【識別番号】100147485

【弁理士】

【氏名又は名称】杉村 憲司

(74)【代理人】

【識別番号】230118913

【弁護士】

【氏名又は名称】杉村 光嗣

(74)【代理人】

【識別番号】100175477

【弁理士】

【氏名又は名称】高橋 林太郎

(72)【発明者】

【氏名】ジョウ ジャオ

【テーマコード（参考）】

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C084AA19

4C084ZA361

4C084ZA362

4C084ZA371

4C084ZA372

4C084ZA382

4C084ZA422

4C084ZA432

4C084ZA452

4C084ZA532

4C084ZA542

4C084ZA832

4C084ZB352

4C084ZC022

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4C084ZC332

4C084ZC352

4C084ZC412

4C084ZC751

4C086AA01

4C086AA02

4C086CB05

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA04

4C086MA52

4C086MA66

4C086NA14

4C086ZA36

4C086ZA37

4C086ZC75

(57)【要約】

本開示は、心不全および／またはその１つ以上の症状を処置または予防する方法であって、治療有効量のビベグロンをそれを必要とする対象に投与することを含む、方法を提供する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

それを必要とする対象の駆出率保存型心不全（ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ｗｉｔｈ ｐｒｅｓｅｒｖｅｄ ｅｊｅｃｔｉｏｎ ｆｒａｃｔｉｏｎ（ＨＦｐＥＦ））、その１つ以上の症状、またはその両方を処置または予防する方法であって、治療有効量のビベグロンを前記対象に投与することを含む、方法。

【請求項2】

前記対象は、約４０％超の左心室駆出率を有する、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

前記対象は、５０％超の左心室駆出率を有する、請求項１または２に記載の方法。

【請求項4】

ビベグロンの前記治療有効量が１日あたり約９０ｍｇ～約４５０ｍｇである、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項5】

ビベグロンの前記治療有効量が１日当たり約１００ｍｇ～約４００ｍｇである、請求項４に記載の方法。

【請求項6】

ビベグロンの前記治療有効量が１日あたり約１００ｍｇ～約２００ｍｇである、請求項５に記載の方法。

【請求項7】

前記対象に第２の治療薬を投与することをさらに含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項8】

前記第２の治療薬が、抗高リポタンパク血症薬、抗動脈硬化薬、抗血栓・線溶薬、血液凝固薬、抗不整脈薬、降圧薬、昇圧薬、利尿薬、スタチン、抗血小板薬、ＳＧＬＴ２阻害薬、うっ血性心不全治療薬、抗狭心症薬、抗菌薬、レニン・アンジオテンシン系（ＲＡＳ）遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）、ＡＣＥ阻害薬、アンジオテンシン受容体遮断薬、ネプリライシン阻害薬アンタゴニスト、アルファ－２受容体アゴニスト、およびそれらの組み合わせから選択される、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

前記ビベグロンが経口投与される、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項10】

前記ビベグロンが静脈内投与される、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

ビベグロンを投与された前記対象は、治療有効量のミラベグロンを投与された対象よりも小さい収縮期血圧の最大平均変化を経験する、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

ビベグロンを投与された前記対象は、治療有効量のミラベグロンを投与された対象よりも約１．５ｍｍＨｇ～約４．０ｍｍＨｇ小さい収縮期血圧の最大平均変化の増加を経験する、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

ビベグロンを投与された前記対象は、治療有効量のミラベグロンを投与された対象よりも小さい収縮期血圧の平均２４時間変化を経験する、請求項１～１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

ビベグロンを投与された前記対象は、治療有効量のミラベグロンを投与された対象よりも約１．０ｍｍＨｇ～約１０．０ｍｍＨｇ小さい収縮期血圧の平均２４時間変化の増加を経験する、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

ビベグロンを投与された前記対象は、治療有効量のミラベグロンを投与された対象よりも小さい心拍数の最大上昇を経験する、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

ビベグロンを投与された前記対象は、治療有効量のミラベグロンを投与された対象よりも約２ｂｐｍ～約１４ｂｐｍ小さい心拍数の最大平均上昇の増加を経験する、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

ミラベグロンの前記治療有効量が約５０ｍｇ～約３００ｍｇである、請求項１１～１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

前記処置することが、ＨＦｐＥＦの進行を停止すること、ＨＦｐＥＦに関連する１つ以上の症状を軽減すること、またはその両方を含む、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

それを必要とする対象の駆出率低下型心不全（ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ｗｉｔｈ ｒｅｄｕｃｅｄ ｅｊｅｃｔｉｏｎ ｆｒａｃｔｉｏｎ（ＨＦｒＥＦ））、その1つ以上の症状、またはその両方を処置または予防する方法であって、治療有効量のビベグロンを前記対象に投与することを含む、方法。

【請求項20】

前記対象は、５０％未満の左心室駆出率を有する、請求項１９に記載の方法。

【請求項21】

前記対象は、約４０％未満の左心室駆出率を有する、請求項１９または２０に記載の方法。

【請求項22】

ビベグロンの前記治療有効量が１日当たり約９０ｍｇ～約４５０ｍｇである、請求項１９～２１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項23】

ビベグロンの前記治療有効量が１日当たり約１００ｍｇ～約４００ｍｇである、請求項２２に記載の方法。

【請求項24】

ビベグロンの前記治療有効量が１日当たり約１００ｍｇ～約２００ｍｇである、請求項２３に記載の方法。

【請求項25】

前記対象に第２の治療薬を投与することをさらに含む、請求項１９～２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項26】

前記第２の治療薬が、抗高リポタンパク血症薬、抗動脈硬化薬、抗血栓・線溶薬、血液凝固薬、抗不整脈薬、降圧薬、昇圧薬、利尿薬、スタチン、抗血小板薬、ＳＧＬＴ２阻害薬、うっ血性心不全治療薬、抗狭心症薬、抗菌薬、レニン・アンジオテンシン系（ＲＡＳ）遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）、ＡＣＥ阻害薬、アンジオテンシン受容体遮断薬、ネプリライシン阻害薬アンタゴニスト、アルファ－２受容体アゴニスト、およびそれらの組み合わせから選択される、請求項２５に記載の方法。

【請求項27】

前記ビベグロンが経口投与される、請求項１９～２６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項28】

前記ビベグロンが静脈内投与される、請求項１９～２６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項29】

ビベグロンを投与された前記対象は、治療有効量のミラベグロンを投与された対象よりも小さい収縮期血圧の最大平均変化を経験する、請求項１９～２８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項30】

ビベグロンを投与された前記対象は、治療有効量のミラベグロンを投与された対象よりも約１．５ｍｍＨｇ～約４．０ｍｍＨｇ小さい収縮期血圧の最大平均変化の増加を経験する、請求項１９～２９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項31】

ビベグロンを投与された前記対象は、治療有効量のミラベグロンを投与された対象よりも小さい収縮期血圧の平均２４時間変化を経験する、請求項１９～３０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項32】

ビベグロンを投与された前記対象は、治療有効量のミラベグロンを投与された対象よりも約１．０ｍｍＨｇ～約１０．０ｍｍＨｇ小さい収縮期血圧の平均２４時間変化の増加を経験する、請求項１９～３１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項33】

ビベグロンを投与された前記対象は、治療有効量のミラベグロンを投与された対象よりも小さい心拍数の最大上昇を経験する、請求項１９～３２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項34】

ビベグロンを投与された前記対象は、治療有効量のミラベグロンを投与された対象よりも約２ｂｐｍ～約１４ｂｐｍ小さい心拍数の最大平均上昇の増加を経験する、請求項１９～３３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項35】

ミラベグロンの前記治療有効量が約５０ｍｇ～約３００ｍｇである、請求項３０～３４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項36】

前記処置することが、ＨＦｒＥＦの進行を停止すること、ＨＦｒＥＦに関連する１つ以上の症状を軽減すること、またはその両方を含む、請求項１９～３５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項37】

ビベグロンが１日１回投与される、請求項１～３６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項38】

ビベグロンが食事とともに投与される、請求項３７に記載の方法。

【請求項39】

ビベグロンが食事なしで投与される、請求項３８に記載の方法。

【請求項40】

ビベグロンが遊離塩基として投与される、請求項１～３９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項41】

ビベグロンがその薬学的に許容される塩として投与される、請求項１～３９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項42】

前記対象の収縮機能が、ビベグロンを投与されていない対象と比較して、またはビベグロンを投与される前の前記対象の収縮機能と比較して増加または改善される、請求項１～４１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項43】

前記対象の収縮機能の前記増加または改善が短縮率によって測定される、請求項４２に記載の方法。

【請求項44】

前記対象の短縮率が、ビベグロンを投与されていない対象と比較して増加する、請求項４３に記載の方法。

【請求項45】

前記対象の短縮率が、ビベグロンを投与されていない対象よりも約２％～約１５％増加する、請求項４４に記載の方法。

【請求項46】

前記対象の短縮率が、ビベグロンを投与されていない対象よりも約５％～約１０％増加する、請求項４５に記載の方法。

【請求項47】

前記対象の収縮機能の前記増加または改善が駆出率によって測定される、請求項４２に記載の方法。

【請求項48】

前記対象の駆出率が、ビベグロンを投与されていない対象と比較して増加する、請求項４７に記載の方法。

【請求項49】

前記対象の駆出率が、ビベグロンを投与されていない対象よりも約２％～約２０％増加する、請求項４８に記載の方法。

【請求項50】

前記対象の駆出率が、ビベグロンを投与されていない対象よりも約１０％～約２０％増加する、請求項４９に記載の方法。

【請求項51】

前記対象の左心室の血液量が、ビベグロンを投与されていない対象と比較して、またはビベグロンを投与される前の前記対象の血液量と比較して増加または改善される、請求項１～５０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項52】

前記対象の血液量の前記増加または改善が、前記対象の左心室の一回拍出量によって測定される、請求項５１に記載の方法。

【請求項53】

前記対象の左心室の一回拍出量が、ビベグロンを投与されていない対象と比較して増加する、請求項５２に記載の方法。

【請求項54】

前記対象の左心室の前記一回拍出量が、ビベグロンを投与されていない対象と比較して約２５％～約７５％増加する、請求項５３に記載の方法。

【請求項55】

前記対象の左心室の前記一回拍出量が、ビベグロンを投与されていない対象と比較して約３０％～約６５％増加する、請求項５４に記載の方法。

【請求項56】

前記対象の血液量の前記増加または改善が心拍出量によって測定される、請求項４９に記載の方法。

【請求項57】

前記対象の心拍出量が、ビベグロンを投与されていない対象と比較して増加する、請求項５６に記載の方法。

【請求項58】

前記対象の心拍出量が、ビベグロンを投与されていない対象と比較して約２５％～約７５％増加する、請求項５７に記載の方法。

【請求項59】

前記対象の心拍出量が、ビベグロンを投与されていない対象と比較して約３０％～約６５％増加する、請求項５８に記載の方法。

【請求項60】

ビベグロンは、約４週間、約３週間、または約２週間の作用発現を有する、請求項１～５９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項61】

ビベグロンは、約２週間以内の作用発現を有する、請求項６０に記載の方法。

【請求項62】

前記対象は、ビベグロンを投与されていない対象と比較して、またはビグロンを投与される前の前記対象の経験と比較して、入院期間の短縮、入院間の日数の増加、入院リスクの低下、最初の入院までの期間の増加、および入院回数の減少のうちの１つ以上を経験する、請求項１～６１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項63】

それを必要とする対象において、β_３－アドレナリン受容体をアゴナイズし、β_１－アドレナリン受容体、β_２－アドレナリン受容体、またはβ_１－アドレナリン受容体とβ_２－アドレナリン受容体の両方をアンタゴナイズする方法であって、前記方法は、
（ａ）β_３－アドレナリン受容体をアゴナイズするために、前記対象に治療有効量のビベグロンを投与すること、および
（ｂ）β_１－アドレナリン受容体をアンタゴナイズする、β_２－アドレナリン受容体をアンタゴナイズする、またはβ_１－アドレナリン受容体とβ_２－アドレナリン受容体の両方をアンタゴナイズする治療有効量の治療薬を前記対象に投与すること
を含む、方法。

【請求項64】

それを必要とする対象においてβ_３－アドレナリン受容体をアゴナイズする方法であって、治療有効量のビベグロンを前記対象に投与することを含む、方法。

【請求項65】

前記対象は、心不全、その１つ以上の症状、またはその両方を患っている、請求項６３または６４に記載の方法。

【請求項66】

前記対象は、駆出率保存型心不全（ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ｗｉｔｈ ｐｒｅｓｅｒｖｅｄ ｅｊｅｃｔｉｏｎ ｆｒａｃｔｉｏｎ（ＨＦｐＥＦ））、その１つ以上の症状、またはその両方を有する、請求項６３～６５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項67】

前記対象は、駆出率低下型心不全（ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ｗｉｔｈ ｒｅｄｕｃｅｄ ｅｊｅｃｔｉｏｎ ｆｒａｃｔｉｏｎ（ＨＦｒＥＦ））、その１つ以上の症状、またはその両方を有する、請求項６３～６５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項68】

前記対象は、ミッドレンジ駆出率型心不全（ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ｗｉｔｈ ｍｉｄ－ｒａｎｇｅ ｅｊｅｃｔｉｏｎ ｆｒａｃｔｉｏｎ（ＨＦｍｒＥＦ））、その１つ以上の症状、またはその両方を有する、請求項６３～６５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項69】

前記β_３－アドレナリン受容体をアゴナイズすることが、前記対象の心血管系におけるβ_３－アドレナリン受容体をアゴナイズすることを含む、請求項６３～６６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項70】

前記β_３－アドレナリン受容体をアゴナイズすることが、前記対象の心筋におけるβ_３－アドレナリン受容体をアゴナイズすることを含む、請求項６３～６７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項71】

前記ビベグロンが経口投与される、請求項６３～７０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項72】

前記ビベグロンが静脈内投与される、請求項６３～７０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項73】

ビベグロンの前記治療有効量が１日当たり約５０ｍｇ～約４５０ｍｇである、請求項６３～７２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項74】

ビベグロンの前記治療有効量が１日当たり約５０ｍｇ～約３００ｍｇである、請求項７３に記載の方法。

【請求項75】

ビベグロンの前記治療有効量が１日当たり約１００ｍｇ～約２００ｍｇである、請求項７４に記載の方法。

【請求項76】

前記対象に第２の治療薬を投与することをさらに含む、請求項６３～７２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項77】

前記第２の治療薬が、抗高リポタンパク血症薬、抗動脈硬化薬、抗血栓・線溶薬、血液凝固薬、抗不整脈薬、降圧薬、昇圧薬、利尿薬、スタチン、抗血小板薬、ＳＧＬＴ２阻害薬、うっ血性心不全治療薬、抗狭心症薬、抗菌薬、レニン・アンジオテンシン系（ＲＡＳ）遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）、ＡＣＥ阻害薬、アンジオテンシン受容体遮断薬、ネプリライシン阻害薬アンタゴニスト、アルファ－２受容体アゴニスト、およびそれらの組み合わせから選択される、請求項７６に記載の方法。

【請求項78】

ビベグロンが１日１回投与される、請求項６３～７７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項79】

ビベグロンが食事とともに投与される、請求項７８に記載の方法。

【請求項80】

ビベグロンが食事なしで投与される、請求項７９に記載の方法。

【請求項81】

ビベグロンが遊離塩基として投与される、請求項６３～８０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項82】

ビベグロンがその薬学的に許容される塩として投与される、請求項６３～８０のいずれか一項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【関連出願の相互参照】

【0001】

本出願は、２０２１年２月１６日に出願された米国仮出願第６３／１５０，０４４号および２０２１年１２月３０日に出願された米国仮出願第６３／２９４，８９１号の優先権の利益を主張するものであり、両出願はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

心不全は、一般的で、慢性的で、費用がかかり、重篤で、致命的となる可能性のある状態であり、心臓のポンプ機能が十分でなくなり、体組織の代謝に必要な血流を維持できなくなる。一般的に、心不全は患者の症状の重症度に基づいて、ニューヨーク心臓協会（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ’ｓ（ＮＹＨＡ））の分類を用いて分類されることが多く、当該分類は患者の機能状態に基づいて疾患を段階的に分類する。左心室に特異的な心不全は、左心室の収縮能力または弛緩能力が影響を受けるかどうかに基づいて、駆出率低下型心不全（ＨＦｒＥＦ）または駆出率維持型心不全（ＨＦｐＥＦ）に分類される。

【0003】

β－３アドレナリン受容体（β３－ＡＲ）は心筋で同定されており、心臓病に対する新たな治療アプローチのターゲットとなる可能性がある（例えば、Ｃａｎｎａｖｏ，Ａ．ら、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１７年、６９、７１－７８頁参照）。いくつかの研究では、ヒトの心不全および動物モデルにおいてβ３－ＡＲが上方制御されていることが示されており（Ｇｅｒｍａｃｋら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ． ３１６（２００６年）、およびＭｏｎｉｏｔｔｅら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ １０３（２００１年））、β３－ＡＲの負の変力作用は有害であり、β３－ＡＲ活性の低下は心不全の処置に有益である可能性があるという仮説もある。Ｒｏｚｅｃら、Ａｒｃｈ． Ｍａｌ． Ｃｏｅｕｒ Ｖａｉｓｓ． ９６（２００３年）およびＭｏｎｉｏｔｔｅら、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ． Ｄｒｕｇ Ｒｅｖ． ２０（２００２年）を参照されたい。いくつかの研究では、β_３－ＡＲ刺激が一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）経路の活性化を通じてヒトの心収縮力の低下を誘導することが示されている（例えば、Ｇａｕｔｈｉｅｒら、Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｉｎｖｅｓｔ． １０２（１９９８年）参照）。したがって、β３－ＡＲアンタゴニストによる処置は、ＮＯＳ経路を不活性化するのに役立ち、その結果、心臓収縮力を増大させる可能性がある。しかし、治療法はβ３－ＡＲの拮抗作用（アンタゴニズム）と作動作用（アゴニズム）の両方をターゲットとしている。

【0004】

例えば、β３アドレナリン受容体アンタゴニストは、ＨＦｒＥＦを誘発したラットにおいて、投与量を増やすと心収縮力が改善する傾向を示した（例えば、米国特許第１０，４７０，７９７号参照）。β－３アドレナリン受容体アゴニストも潜在的な心不全治療薬として研究されている。最近の２つの臨床試験では、β３－ＡＲアゴニストであるミラベグロンの心不全における使用について言及されている。ＢＥＡＴ－ＨＦ試験では、ニューヨーク心臓協会（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＮＹＨＡ））クラスＩＩ－ＩＩＩの心不全患者で、スクリーニング時の心エコー検査で左心室駆出率（ＬＶＥＦ）が４０％未満の対象にミラベグロンが投与された。ＢＥＡＴ－ＨＦ試験は主要評価項目（ＬＶＥＦの変化）を達成できなかった。例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ． ｏｆ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ，２０１７年；１９：５６６－５７５頁を参照されたい。

【0005】

現在進行中のβ３－ＬＶＨ試験では、心エコー検査による左心室重量指数（ｌｅｆｔ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｍａｓｓ ｉｎｄｅｘ）の増加、または少なくとも１つの壁セグメントにおける拡張末期壁の厚さが１３ｍｍを超える患者におけるミラベグロンの効果が検討されている。ＢＥＡＴ－ＨＦ試験とは対照的に、β３－ＬＶＨ試験ではＨＦｐＥＦにおけるミラベグロンの使用が検討されている（例えば、Ｐｏｕｌｅｕｒ，Ａ．Ｃ．ら、ＥＳＣ Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ，２０１８年；５：８３１－８４２頁参照）。ＨＦｐＥＦに対する処置法は、これまでのところ限られた成功例しかない。

【0006】

β３－ＡＲと心不全に関するこれらの先行研究にもかかわらず、アドレナリン受容体の調節が心不全を患っている患者または心不全のリスクのある患者にどのような利益をもたらすのかは依然として不明のままである。また、心不全に関連する公衆衛生上の負担が増大していることを考えると（先進国では成人の２～３％が罹患している、例えば、Ｂｅｎｊａｍｉｎら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ．２０１７年３月７日；１３５（１０）：ｅ１４６－ｅ６０３を参照）、心不全の効果的な処置に対する医学的ニーズは依然として大きい。

【図面の簡単な説明】

【0007】

【図1】図１は、完全アゴニストのイソプロテレノールと比較した、β_３－アドレナリン受容体におけるビベグロンおよびミラベグロンの応答濃度曲線を示す。

【図2】図２Ａは、ビベグロンによる４週間の処置後の誘発性心筋梗塞マウスにおける左心室短縮率の測定パーセンテージを示す。図２Ｂは、ビベグロンによる４週間の処置後の誘発性心筋梗塞マウスにおける左心室駆出率の測定パーセンテージを示す。

【図3】図３Ａは、ビベグロンによる４週間の処置後の誘発心筋梗塞マウスにおける測定された一回拍出量をマイクロリットル（μＬ）で示す。図３Ｂは、ビベグロンによる４週間の処置後の誘発性心筋梗塞マウスにおける測定された心拍出量をミリリットル／分（ｍＬ／分）で示す。

【図4】図４Ａは、ビベグロンによる４週間の処置後の誘発性心筋梗塞マウスにおけるイソプロテレノールの用量の増加に伴う左心室収縮圧の最大速度（ｍｍＨｇ／秒）の変化を示す。図４Ｂは、ビベグロンによる４週間の処置後の誘発性心筋梗塞マウスにおけるイソプロテレノールの用量の増加に伴う左心室弛緩圧の最小速度（ｍｍＨｇ／秒）の変化を示す。図４Ｃは、ビベグロンによる４週間の処置後の誘発性心筋梗塞マウスにおけるイソプロテレノールの用量の増加に伴う心拍数（ｂｐｍ）の変化を示す。

【図5】図５Ａ～５Ｆは、誘発性心筋梗塞マウスの心臓に対する、さまざまな用量のビベグロンによる４週間の処置の効果を示す組織切片である。図５Ｇは、ビベグロンによる４週間の処置後の誘発性心筋梗塞マウスにおける測定された左心室内腔面積を示す。図５Ｈは、ビベグロンによる４週間の処置後の誘発性心筋梗塞マウスにおける測定された梗塞心筋の割合（％）を示す。

【図6】図６は、ビベグロンによる４週間の処置後の誘発性心筋梗塞マウスにおけるビベグロン血漿力価（ｎｇ／ｍＬ）のグラフを示す。

【発明の概要】

【0008】

特定の態様において、本開示は、それを必要とする対象の駆出率保存型心不全（ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ｗｉｔｈ ｐｒｅｓｅｒｖｅｄ ｅｊｅｃｔｉｏｎ ｆｒａｃｔｉｏｎ（ＨＦｐＥＦ））、その１つ以上の症状、またはその両方を処置する方法であって、治療有効量のビベグロンを前記対象に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの態様において、本開示は、駆出率保存型心不全（ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ｗｉｔｈ ｐｒｅｓｅｒｖｅｄ ｅｊｅｃｔｉｏｎ ｆｒａｃｔｉｏｎ（ＨＦｐＥＦ））を予防する方法であって、治療有効量のビベグロンを前記対象に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの態様では、前記対象は、約４０％超の左心室駆出率を有する。いくつかの態様では、前記対象は、５０％超の左心室駆出率を有する。特定の態様では、前記処置することが、ＨＦｐＥＦの進行を停止すること、ＨＦｐＥＦに関連する１つ以上の症状を軽減すること、またはその両方を含む。

【0009】

特定の態様において、本開示は、それを必要とする対象の駆出率低下型心不全（ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ｗｉｔｈ ｒｅｄｕｃｅｄ ｅｊｅｃｔｉｏｎ ｆｒａｃｔｉｏｎ（ＨＦｒＥＦ））、その1つ以上の症状、またはその両方を処置する方法であって、治療有効量のビベグロンを前記対象に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの態様において、本開示は、駆出率低下型心不全（ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ｗｉｔｈ ｒｅｄｕｃｅｄ ｅｊｅｃｔｉｏｎ ｆｒａｃｔｉｏｎ（ＨＦｒＥＦ））を予防する方法であって、治療有効量のビベグロンを前記対象に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの態様では、前記対象は、約５０％未満の左心室駆出率を有する。いくつかの態様では、前記対象は、約４０％未満の左心室駆出率を有する。いくつかの態様では、前記処置することが、ＨＦｒＥＦの進行を停止すること、ＨＦｒＥＦに関連する１つ以上の症状を軽減すること、またはその両方を含む。

【0010】

特定の態様において、本開示は、それを必要とする対象において、β_３－アドレナリン受容体をアゴナイズし、β_１－アドレナリン受容体、β_２－アドレナリン受容体、またはβ_１－アドレナリン受容体とβ_２－アドレナリン受容体の両方をアンタゴナイズする方法であって、前記方法は、１）β_３－アドレナリン受容体をアゴナイズするために、前記対象に治療有効量のビベグロンを投与すること、および２）β_１－アドレナリン受容体をアンタゴナイズする、β_２－アドレナリン受容体をアンタゴナイズする、またはβ_１－アドレナリン受容体とβ_２－アドレナリン受容体の両方をアンタゴナイズする治療有効量の治療薬を前記対象に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの態様では、前記対象は、心不全、その１つ以上の症状、またはその両方を患っている。いくつかの態様では、前記対象は、駆出率保存型心不全（ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ｗｉｔｈ ｐｒｅｓｅｒｖｅｄ ｅｊｅｃｔｉｏｎ ｆｒａｃｔｉｏｎ（ＨＦｐＥＦ））、その１つ以上の症状、またはその両方を有する。いくつかの態様では、前記対象は、駆出率低下型心不全（ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ｗｉｔｈ ｒｅｄｕｃｅｄ ｅｊｅｃｔｉｏｎ ｆｒａｃｔｉｏｎ（ＨＦｒＥＦ））、その１つ以上の症状、またはその両方を有する。いくつかの態様では、前記対象は、ミッドレンジ駆出率型心不全（ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ｗｉｔｈ ｍｉｄ－ｒａｎｇｅ ｅｊｅｃｔｉｏｎ ｆｒａｃｔｉｏｎ（ＨＦｍｒＥＦ））、その１つ以上の症状、またはその両方を有する。いくつかの態様では、前記β_３－アドレナリン受容体をアゴナイズすることが、前記対象の心血管系におけるβ_３－アドレナリン受容体をアゴナイズすることを含む。いくつかの態様では、前記β_３－アドレナリン受容体をアゴナイズすることが、前記対象の心筋におけるβ_３－アドレナリン受容体をアゴナイズすることを含む。

【0011】

本明細書に記載の方法の特定の態様では、ビベグロンの前記治療有効量が１日あたり約１０ｍｇ～約４５０ｍｇである。特定の態様では、ビベグロンの前記治療有効量が１日あたり約５０ｍｇ～約４５０ｍｇである。特定の態様では、ビベグロンの前記治療有効量が１日あたり約５０ｍｇ～約３００ｍｇである。特定の態様では、ビベグロンの前記治療有効量が１日あたり約９０ｍｇ～約４５０ｍｇである。いくつかの態様では、ビベグロンの前記治療有効量が１日あたり約１００ｍｇ～約４００ｍｇである。いくつかの態様では、ビベグロンの前記治療有効量が１日あたり約５０ｍｇ～約２００ｍｇである。

【0012】

本明細書に記載の方法の特定の態様では、前記方法は、前記対象に第２の治療薬を投与することをさらに含む。いくつかの態様では、前記第２の治療薬が、抗高リポタンパク血症薬（例えば、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチンなどのＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤；エゼチミブ、フィブリン酸誘導体、ナイアシン、胆汁酸封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポール、コレセベラムなど）などの他の薬剤）、抗動脈硬化薬、抗血栓・線溶薬、血液凝固薬（例えば、アプロチニン、トラネキサム酸、イプシロン－アミノカプロン酸、またはアミノメチル安息香酸）、抗不整脈薬（例えば、アミオダロン、フレカイニド、イブチリド、リドカイン、プロカインアミド、プロパフェノン、キニジン、またはトカイニド）、降圧薬（例えば、フロセミド、ブメタニド、アミロリドヒドララジン、ミノキシジル、スピロノラクトン、クロニジン、またはメチルドーパ）、昇圧薬（例えば、ノルエピネフリン、エピネフリン、バソプレシン、ドーパミン、フェニレフリン、またはドブタミン）、利尿薬（例えば、クロルタリドン、ヒドロクロチアジド、メトラゾン、インダパミド、ブメタニド、エタクリン酸、またはフロセミド）、スタチン（例えば、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、またはシンバスタチン）、抗血小板薬（例えば、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、チカグレロル、プラスグレル、またはカングレロル）、ＳＧＬＴ２阻害薬（例えば、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、オレンパグリフロジン）、うっ血性心不全治療薬、抗狭心症薬（例えば、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、またはニトログリセリンなどの硝酸塩；ジルチアゼム、ニフェジピン、ニモジピン、ベラパミルなどのカルシウムアンタゴニスト；アテノロール、ピンドロール、プロプラノロール、メトプロロールなどのベータ遮断薬、またはラノラジン）、抗菌薬、レニン・アンジオテンシン系（ＲＡＳ）遮断薬（例えば、カプトプリル、イミダプリル、ゾフェノプリル、カンデサルタン、デラプリル、テルミサルタン、アリスキレン、またはモエキシプリル）、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）（例えば、スピロノラクトンまたはエプレレノン）、ＡＣＥ阻害薬（例えば、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、またはキナプリル）、アンジオテンシン受容体遮断薬（例えば、アジルサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、またはバルサルタン）、ネプリライシン阻害薬アンタゴニスト（例えば、サクビトリル／バルサルタン）、アルファ－２受容体アゴニスト（例えば、グアナベンズ、グアンファシン、クロニジン、チザニジン、メデトミジン、またはデクスメデトミジン）、およびそれらの組み合わせから選択される。

【0013】

本明細書に記載の方法の特定の態様では、前記ビベグロンが経口投与される。いくつかの態様では、前記ビベグロンが非経口的に投与される。いくつかの態様では、前記ビベグロンが静脈内投与される。

【0014】

本明細書に記載の方法の特定の態様では、ビベグロンを投与された前記対象は、治療有効量のミラベグロンを投与された対象よりも小さい収縮期血圧の最大平均変化を経験する。いくつかの態様では、ビベグロンを投与された前記対象は、治療有効量のミラベグロンを投与された対象よりも約１．５ｍｍＨｇ～約４．０ｍｍＨｇ小さい収縮期血圧の最大平均変化の増加を経験する。いくつかの態様では、ビベグロンを投与された前記対象は、治療有効量のミラベグロンを投与された対象よりも小さい収縮期血圧の平均２４時間変化を経験する。いくつかの態様では、ビベグロンを投与された前記対象は、治療有効量のミラベグロンを投与された対象よりも約１．０ｍｍＨｇ～約１０．０ｍｍＨｇ小さい収縮期血圧の平均２４時間変化の増加を経験する。いくつかの態様では、ビベグロンを投与された前記対象は、治療有効量のミラベグロンを投与された対象よりも小さい心拍数の最大上昇を経験する。いくつかの態様では、ビベグロンを投与された前記対象は、治療有効量のミラベグロンを投与された対象よりも約２ｂｐｍ～約１４ｂｐｍ小さい心拍数の最大平均上昇の増加を経験する。いくつかの態様では、ミラベグロンの前記治療有効量が約５０ｍｇ～約３００ｍｇである。

【0015】

本明細書に記載の方法の特定の態様では、ビベグロンが１日１回投与される。いくつかの態様では、ビベグロンが食事とともに投与される。いくつかの態様では、ビベグロンが食事なしで投与される。特定の態様では、ビベグロンが遊離塩基として投与される。いくつかの態様では、ビベグロンがその薬学的に許容される塩として投与される。

【0016】

本明細書に記載の方法の特定の態様では、前記対象の収縮機能が、ビベグロンを投与されていない対象と比較して、またはビベグロンを投与される前の前記対象の収縮機能と比較して増加または改善される。

【0017】

本明細書に記載の方法の特定の態様では、前記対象の収縮機能の前記増加または改善が短縮率によって測定される。いくつかの態様では、前記対象の短縮率が、ビベグロンを投与されていない対象と比較して増加する。いくつかの態様では、前記対象の短縮率が、ビベグロンを投与されていない対象よりも約２％～約１５％増加する。いくつかの態様では、前記対象の短縮率が、ビベグロンを投与されていない対象よりも約５％～約１０％増加する。

【0018】

本明細書に記載の方法の特定の態様では、前記対象の収縮機能の前記増加または改善が駆出率によって測定される。いくつかの態様では、前記対象の駆出率が、ビベグロンを投与されていない対象と比較して増加する。いくつかの態様では、前記対象の駆出率が、ビベグロンを投与されていない対象よりも約２％～約２０％増加する。いくつかの態様では、前記対象の駆出率が、ビベグロンを投与されていない対象よりも約１０％～約２０％増加する。

【0019】

本明細書に記載の方法の特定の態様では、前記対象の左心室の血液量が、ビベグロンを投与されていない対象と比較して、またはビベグロンを投与される前の前記対象の血液量と比較して増加または改善される。

【0020】

本明細書に記載の方法の特定の態様では、前記対象の血液量の前記増加または改善が、前記対象の左心室の一回拍出量によって測定される。いくつかの態様では、前記対象の左心室の一回拍出量が、ビベグロンを投与されていない対象と比較して増加する。いくつかの態様では、前記対象の左心室の前記一回拍出量が、ビベグロンを投与されていない対象と比較して約２５％～約７５％増加する。いくつかの態様では、前記対象の左心室の前記一回拍出量が、ビベグロンを投与されていない対象と比較して約３０％～約６５％増加する。

【0021】

本明細書に記載の方法の特定の態様では、前記対象の血液量の前記増加または改善が心拍出量によって測定される。いくつかの態様では、前記対象の心拍出量が、ビベグロンを投与されていない対象と比較して増加する。いくつかの態様では、前記対象の心拍出量が、ビベグロンを投与されていない対象と比較して約２５％～約７５％増加する。いくつかの態様では、前記対象の心拍出量が、ビベグロンを投与されていない対象と比較して約３０％～約６５％増加する。

【発明の詳細な説明】

【0022】

ビベグロン、（６Ｓ）－Ｎ－［４－［［（２Ｓ，５Ｒ）－５－［（Ｒ）－ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン－２－イル］メチル］フェニル］－４－オキソ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドは、細胞ベースのｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいて、β_２－ＡＲおよびβ_１－ＡＲよりもβ_３－ＡＲの活性化に対して９，０００倍を超える選択性を示す、強力で選択性の高いβ－３アドレナリン受容体アゴニストである。Ｅｄｍｏｎｄｓｏｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５９：６０９－６２３頁（２０１６年）を参照されたい。

【化1】

【0023】

ビベグロンは、米国特許第８，３９９，４８０号、第８，６５３，２６０号および第８，２４７，４１５号において、β_３－ＡＲアゴニストとして開示されている。ビベグロンを調製するための合成方法は、米国公開番号ＵＳ２０１７／０１４５０１４、ＵＳ２０１５／００８７８３２、ＵＳ２０１６／０１７６８８４、およびＵＳ２０１４／０２４２６４５に開示されている。引用された刊行物はすべて、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0024】

ビベグロンは過活動膀胱の処置での使用が承認されているが、特にミラベグロンなどの他のアゴニストと比較したそのβ_３－ＡＲに対する選択性は、ビベグロンが心不全の処置にも有効である可能性があることを裏付けている。β_３－ＡＲは心血管系内で複数の機能を持つと考えられており、そのうちの少なくとも１つは主に心血管系を保護する役割を果たす。例えば、ＨＦｒＥＦの処置に用いられるいくつかのβ_１－ＡＲ遮断薬の使用は、β_３－ＡＲシグナル伝達経路の改善と関連している。ＣａｎｎａｖｏおよびＫｏｃｈ，Ｊ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２０１７年；６９：７１－７８頁を参照されたい。したがって、高選択性ビベグロンによるβ_３－ＡＲの直接アゴニズム、または高選択性ビベグロンとベータ遮断薬によるβ_３－ＡＲの二重アゴニズムとβ_１－ＡＲのアンタゴニズムは、心血管系におけるβ_３－ＡＲの保護的役割を改善するはずである。

【0025】

以前、β_１－ＡＲアンタゴニストでありβ_３－ＡＲアゴニストでもあるネビボロール（ｎｅｂｉｖｏｌｏｌ）が、ＨＦｐＥＦのサブグループを含む高齢患者の心不全の処置に一定の効果を示したことが報告されている（例えば、Ｅｕｒ． Ｈｅａｒｔ Ｊ． ２００５年２月；２６（３）：２１５－２２５頁参照）。特定の理論に束縛されるものではないが、β_１－ＡＲアンタゴニストではなく、高選択性β_３－ＡＲアゴニストであるビベグロンは、心不全に対してさらに有効である可能性がある。

【0026】

特定の態様において、本開示は、それを必要とする対象においてβ_３－アドレナリン受容体をアゴナイズする方法であって、治療有効量のビベグロンを前記対象に投与することを含む、方法を提供する。特定の態様において、本開示は、それを必要とする対象において、β_３－アドレナリン受容体をアゴナイズし、β_１－アドレナリン受容体をアンタゴナイズする方法であって、前記方法は、１）β_３－アドレナリン受容体をアゴナイズするために、前記対象に治療有効量のビベグロンを投与すること、および２）β_１－アドレナリン受容体をアンタゴナイズする治療有効量の治療薬を前記対象に投与することを含む、方法を提供する。特定の態様において、本開示は、それを必要とする対象において、β_３－アドレナリン受容体をアゴナイズし、β_２－アドレナリン受容体をアンタゴナイズする方法であって、前記方法は、１）β_３－アドレナリン受容体をアゴナイズするために、前記対象に治療有効量のビベグロンを投与すること、および２）β_２－アドレナリン受容体をアンタゴナイズする治療有効量の治療薬を前記対象に投与することを含む、方法を提供する。特定の態様において、本開示は、それを必要とする対象において、β_３－アドレナリン受容体をアゴナイズし、β_１－アドレナリン受容体とβ_２－アドレナリン受容体の両方をアンタゴナイズする方法であって、前記方法は、１）β_３－アドレナリン受容体をアゴナイズするために、前記対象に治療有効量のビベグロンを投与すること、および２）β_１－アドレナリン受容体とβ_２－アドレナリン受容体をアンタゴナイズする治療有効量の１つ以上の治療薬を前記対象に投与することを含む、方法を提供する。

【0027】

定義
本開示をより容易に理解できるようにするために、最初に特定の用語を定義する。本出願で使用される場合、本明細書で明示的に規定されている場合を除き、以下の各用語は以下に示す意味を有するものとする。追加の定義は、本出願全体にわたって規定される。

【0028】

本明細書および添付の特許請求の範囲において、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈上明らかに別段の指示がない限り、複数の指示対象を含む。用語「ａ」（または「ａｎ」）、ならびに用語「１つ以上」および「少なくとも１つ」は、本明細書では互換的に使用され得る。特定の態様では、用語「ａ」または「ａｎ」は「単一（ｓｉｎｇｌｅ）」を意味する。他の態様では、用語「ａ」または「ａｎ」は、「２つ以上」または「複数（ｍｕｌｔｉｐｌｅ）」を含む。

【0029】

さらに、本明細書で使用される「および／または」は、２つの指定された特徴または構成要素の各々について、他方の特徴または構成要素の有無にかかわらず具体的に開示されているものとみなされる。したがって、本明細書において「Ａおよび／またはＢ」などの表現で使用される「および／または」という用語は、「ＡおよびＢ」、「ＡまたはＢ」、「Ａ（単独）」、および「Ｂ（単独）」を含むことを意図している。同様に、「Ａ、Ｂ、および／またはＣ」などの表現で使用される「および／または」という用語は、以下の各態様を包含することを意図している：Ａ、Ｂ、およびＣ；Ａ、Ｂ、またはＣ；ＡまたはＣ；ＡまたはＢ；ＢまたはＣ；ＡおよびＣ；ＡおよびＢ；ＢおよびＣ；Ａ（単独）；Ｂ（単独）；およびＣ（単独）。

【0030】

別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が関連する技術分野における当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。

【0031】

本明細書および特許請求の範囲全体を通じて数値に関連して使用される「約」という用語は、当業者によく知られており許容可能な精度の範囲を意味する。特定の態様では、そのような精度の範囲は±１０％である。他の態様では、そのような精度の範囲は±５％である。

【0032】

本明細書で使用される「アゴナイズ」という用語は、化合物が受容体に結合し、その受容体の意図された応答、またはそれに類似した応答を生じる場合を指す。

【0033】

本明細書で使用される「アンタゴナイズ」という用語は、化合物が受容体に結合し、その受容体が意図された応答を生成するのを部分的または完全に阻止する場合を指す。

【0034】

本明細書において、「対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）」および「対象（ｓｕｂｊｅｃｔｓ）」という用語は、「患者（ｐａｔｉｅｎｔ）」および「患者（ｐａｔｉｅｎｔｓ）」と同義であり、互換的に使用することができる。

【0035】

本明細書で使用される「遊離塩基」という用語は、塩の形態ではなく、塩基性化合物そのものを指す。例えば、ビベグロン遊離塩基は、（６Ｓ）－Ｎ－［４－［［（２Ｓ，５Ｒ）－５－［（Ｒ）－ヒドロキシ（フェニル）メチル］ピロリジン－２－イル］メチル］フェニル］－４－オキソ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミドを指す。

【0036】

「薬学的に許容される塩」という用語は、対象への使用に安全かつ有効で、所望の生物学的活性を有する化合物の塩を意味する。

【0037】

塩基性化合物の薬学的に許容される塩は、有機酸または無機酸の塩であり得る。いくつかの態様において、有機酸および無機酸には、限定されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、マレイン酸、マンデル酸、コハク酸、およびメタンスルホン酸が含まれる（参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＪ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６６，２（１９７７年）参照）。

【0038】

「駆出率」という用語は、左心室が心臓の収縮（収縮期と呼ばれる）ごとにどれだけの血液を送り出すかをパーセンテージで表した測定値を指す。典型的に、およびいくつかの態様では、２０歳を超える成人の正常な駆出率は約５３％～約７３％である。

【0039】

「駆出率保存型心不全」および「ＨＦｐＥＦ」という用語は、拡張期（すなわち、充填期）に左心室に血液が適切に満たされないために、心臓から送り出される血液の量が減少する状態を指す。ＨＦｐＥＦは、二次的に心筋機能不全を引き起こす末梢損傷（一般に併存疾患に関連するものなど）によって特徴づけられる場合がある。高い血圧（高血圧）によって引き起こされる左心室肥大が一般的な例である。特定の態様では、ＨＦｐＥＦを有する対象は、約５０％超の駆出率を有する。特定の態様では、ＨＦｐＥＦを有する対象は、５０％以上の駆出率を有する。いくつかの態様では、ＨＦｐＥＦを有する対象は、約４０％超の駆出率を有する。いくつかの態様では、ＨＦｐＥＦを有する対象は、４０％以上の駆出率を有する。

【0040】

「駆出率低下型心不全」および「ＨＦｒＥＦ」という用語は、左心室が収縮期（すなわち、駆出期）に十分な力で収縮しないために、心臓から送り出される血液の量が減少する状態を指す。ＨＦｒＥＦは、一次的な心筋損傷（例えば、心筋梗塞、ウイルス性心筋症、遺伝子異常、心毒性）によって特徴づけられる場合がある。特定の態様では、ＨＦｒＥＦを有する対象は、約５０％未満の駆出率を有する。特定の態様では、ＨＦｒＥＦを有する対象は、５０％未満の駆出率を有する。いくつかの態様では、ＨＦｒＥＦを有する対象は、約４０％未満の駆出率を有する。いくつかの態様では、ＨＦｒＥＦを有する対象は、４０％未満の駆出率を有する。いくつかの態様では、中等度から重度のＨＦｒＥＦを有する対象は、３５％未満の駆出率を有する。

【0041】

特定の態様では、約４０％と約５０％との間の駆出率を有する対象は、ミッドレンジ駆出率（「ＨＦｍｒＥＦ」、例えばＡｎｄｒｏｎｉｃ， Ａ．ら、Ｍａｅｄｉｃａ，２０１６年，１１，３２０－３２４頁参照）を有すると称する場合がある。いくつかの態様では、本開示は、それを必要とする対象のＨＦｍｒＥｆ型心不全（ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ｗｉｔｈ ＨＦｍｒＥｆ）、その１つ以上の症状、またはその両方を処置または予防する方法であって、治療有効量のビベグロンを前記対象に投与することを含む、方法を提供する。

【0042】

「短縮率」という用語は、例えば収縮期および拡張期中の左心室壁の動きを反映する左心室直径の変化のパーセンテージで表される測定値を指す。

【0043】

「一回拍出量」とは、収縮期または各収縮期の心臓収縮中に左心室から送り出される血液量を、体積単位（例えば、リットルなど）で表した測定値を指す。

【0044】

「心拍出量」という用語は、１分間に左心室から送り出される血液の総量を、１分あたりの体積（例えば、リットル）の単位で表した測定値を指す。

【0045】

「治療有効量」という用語は、所望の生物学的結果、治療的結果、および／または予防的結果をもたらす量を指す。その結果は、疾患の１つ以上の兆候、症状、または原因の軽減、改善、緩和、軽減、遅延、および／または軽減、あるいは生体系の他の所望の変化であり得る。単独で投与される個々の有効成分に適用される場合、この用語はその成分のみを指す。組み合わせて適用される場合、この用語は、併用、連続投与、同時投与のいずれであっても、治療効果をもたらす有効成分の組み合わせた量を指す。有効量は、１回の投与量で投与することも、複数回の投与量に分割することもでき、そのような投与量の合計が有効量となる。例えば、有効量を一定期間にわたる２回の別々の投与で提供することができ、合計して有効量の製剤が提供される。

【0046】

本明細書において、「処置された」、「処置する」または「処置」という用語は、心不全の１つ以上の症状（疲労または運動能力の低下を含むが、これらに限定されない）または特徴の部分的または完全な緩和、寛解、改善、管理、軽減、発症の遅延、進行の抑制、重症度の軽減、発生率の低下、またはそれらの任意の組み合わせを指す。特定の態様において、「処置する」という用語は、ＨＦｒＥＦに関連する１つ以上の症状を軽減することを指す。いくつかの態様において、「処置する」という用語は、ＨＦｐＥＦに関連する１つ以上の症状を軽減することを指す。いくつかの態様において、「処置する」という用語は、ＨＦｒＥＦの進行を止めることを指す。いくつかの態様において、「処置する」という用語は、ＨＦｐＥＦの進行を止めることを指す。いくつかの態様において、「処置する」という用語は、心不全の１つ以上の症状を軽減することと、ＨＦｒＥＦの進行を止めることの組み合わせを指す。いくつかの態様において、「処置する」という用語は、心不全の１つ以上の症状を軽減することと、ＨＦｐＥＦの進行を止めることの組み合わせを指す。いくつかの態様において、「処置する」という用語は、心臓の構造リモデリングを逆転させることを指す。

【0047】

一般に、「処置」という用語は、対象の関心のある疾患または病理学的状態の結果として引き起こされる影響に対抗することを指し、（ｉ）疾患または病理学的状態の進行を阻害する、言い換えれば、その発症もしくは進行、またはそのような障害もしくは状態の１つ以上の症状を遅らせるもしくは停止すること、（ｉｉ）疾患または病理学的状態を緩和する、言い換えれば、前記疾患もしくは病理学的状態、またはその症状を退行させること、（ｉｉｉ）疾患もしくは病理学的状態、またはそのような障害もしくは状態の１つ以上の症状を安定させること、（ｉｖ）疾患もしくは病理学的状態、またはそのような障害もしくは状態の１つ以上の症状を正常な状態に戻すこと、（ｖ）疾患もしくは病理学的状態、またはそのような障害もしくは状態の１つ以上の症状を予防すること、および（ｖｉ）それらの任意の組み合わせ、を含む。

【0048】

本明細書において、「予防する」という用語は、心不全の発症を部分的にまたは完全に遅延させること、心不全の１つ以上の症状、特徴、または臨床症状（疲労または運動能力の低下を含むが、これらに限定されない）の発症を部分的にまたは完全に遅延させること、心不全の１つ以上の症状、特徴、または兆候（疲労または運動能力の低下を含むが、これらに限定されない）の発症を部分的にまたは完全に遅延させること、心不全からの進行を部分的にまたは完全に遅延させること、および／または心不全に関連する病態を発症するリスクを低下させることを指す。

【0049】

本明細書において、「作用発現」という用語は、投与により薬物の効果が顕著になるまでにかかる時間を指す。

【0050】

処置方法
特定の態様において、本開示は、それを必要とする対象において、駆出率保存型心不全（ＨＦｐＥＦ）および／またはその１つ以上の症状を処置または予防する方法を提供する。特定の態様では、対象は約５０％超の左心室駆出率を有する。特定の態様では、対象は約４５％超の左心室駆出率を有する。特定の態様では、対象は約４０％超の左心室駆出率を有する。いくつかの態様では、対象は、約４０％超、約４１％超、約４２％超、約４３％超、約４４％超、約４５％超、約４６％超、約４６％超、約４８％超、約４９％超、または約５０％超の左心室駆出率を有する。好ましくは、対象は５０％超の左心室駆出率を有する。

【0051】

特定の態様において、本開示は、それを必要とする対象において、駆出率低下型心不全（ＨＦｒＥＦ）および／またはその１つ以上の症状を処置または予防する方法を提供する。特定の態様では、対象は約５０％未満の左心室駆出率を有する。特定の態様では、対象は約４５％未満の左心室駆出率を有する。特定の態様では、対象は約４０％未満の左心室駆出率を有する。特定の態様では、対象は、約４０％未満、約４１％未満、約４２％未満、約４３％未満、約４４％未満、約４５％未満、約４６％超、約４６％未満、約４８％未満、約４９％未満、または約５０％未満の左心室駆出率を有する。好ましくは、対象は５０％未満の左心室駆出率を有する。

【0052】

特定の態様において、本開示は、それを必要とする対象において、β_３－アドレナリン受容体をアゴナイズし、β_１－アドレナリン受容体、β_２－アドレナリン受容体、またはβ_１－アドレナリン受容体とβ_２－アドレナリン受容体の両方をアンタゴナイズする方法であって、前記方法は、１）β_３－アドレナリン受容体をアゴナイズするために、前記対象に治療有効量のビベグロンを投与すること、および２）β_１－アドレナリン受容体をアンタゴナイズする、β_２－アドレナリン受容体をアンタゴナイズする、またはβ_１－アドレナリン受容体とβ_２－アドレナリン受容体の両方をアンタゴナイズする治療有効量の治療薬を前記対象に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの態様では、対象は心不全を患っている。いくつかの態様では、対象は、駆出率保存型心不全（ＨＦｐＥＦ）、その１つ以上の症状、またはその両方を有する。いくつかの態様では、対象は、駆出率低下型心不全（ＨＦｒＥＦ）、その１つ以上の症状、またはその両方を有する。いくつかの態様では、対象は、ミッドレンジ駆出率型心不全（ＨＦｍｒＥＦ）、その１つ以上の症状、またはその両方を有する。

【0053】

特定の態様において、本開示は、それを必要とする対象においてβ_３－アドレナリン受容体をアゴナイズする方法であって、治療有効量のビベグロンを前記対象に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの態様では、対象は心不全を患っている。いくつかの態様では、対象は、駆出率保存型心不全（ＨＦｐＥＦ）、その１つ以上の症状、またはその両方を有する。いくつかの態様では、対象は、駆出率低下型心不全（ＨＦｒＥＦ）、その１つ以上の症状、またはその両方を有する。いくつかの態様では、対象は、ミッドレンジ駆出率型心不全（ＨＦｍｒＥＦ）、その１つ以上の症状、またはその両方を有する。

【0054】

本明細書に記載の方法のいくつかの態様では、β_３－アドレナリン受容体をアゴナイズすることが、対象の心血管系におけるβ_３－アドレナリン受容体をアゴナイズすることを含む。いくつかの態様では、β_３－アドレナリン受容体をアゴナイズすることが、対象の心筋におけるβ_３－アドレナリン受容体をアゴナイズすることを含む。いくつかの態様では、ビベグロンが経口投与される。いくつかの態様では、ビベグロンが非経口的に投与される。いくつかの態様では、ビベグロンが静脈内投与される。いくつかの態様では、ビベグロンの治療有効量が１日当たり約５０ｍｇ～約４５０ｍｇである。いくつかの態様では、ビベグロンの治療有効量が１日当たり約５０ｍｇ～約３００ｍｇである。いくつかの態様では、ビベグロンの治療有効量が１日当たり約１００ｍｇ～約２００ｍｇである。いくつかの態様では、ビベグロンが１日１回投与される。いくつかの態様では、ビベグロンが食事とともに投与される。いくつかの態様では、ビベグロンが食事なしで投与される。いくつかの態様では、ビベグロンが遊離塩基として投与される。いくつかの態様では、ビベグロンがその薬学的に許容される塩として投与される。

【0055】

本明細書に記載の方法のいくつかの態様では、β_３－アドレナリン受容体をアゴナイズすることが、対象に第２の治療薬を投与することをさらに含む。いくつかの態様では、第２の治療薬が、抗高リポタンパク血症薬、抗動脈硬化薬、抗血栓・線溶薬、血液凝固薬、抗不整脈薬、降圧薬、昇圧薬、利尿薬、スタチン、抗血小板薬、ＳＧＬＴ２阻害薬、うっ血性心不全治療薬、抗狭心症薬、抗菌薬、レニン・アンジオテンシン系（ＲＡＳ）遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）、ＡＣＥ阻害薬、アンジオテンシン受容体遮断薬、ネプリライシン阻害薬アンタゴニスト、アルファ－２受容体アゴニスト、およびそれらの組み合わせから選択される。

【0056】

典型的に、および本明細書に記載の方法の特定の態様では、対象は、処置期間にわたるビベグロンの投与後に、以下に記載する有益な結果を含むがこれらに限定されない、１つ以上の有益な結果を経験することができる。

【0057】

特定の態様において、本開示は、駆出低下型心不全（ＨＦｒＥＦ）を有するかまたは有するリスクのある対象において、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、超音波、心エコー検査、および／またはコンピュータ断層撮影法（ＣＴ）によって測定される左心室駆出率（ＬＶＥＦ）を増加させる方法を提供する。いくつかの態様では、ＨＦｒＥＦを有する対象は、約３か月～約６か月の期間後に、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、超音波、心エコー検査、および／またはコンピュータ断層撮影法（ＣＴ）によって測定される左心室駆出率（ＬＶＥＦ）の増加を経験する。いくつかの態様では、ＨＦｒＥＦを有する対象は、約３か月、約４か月、約５か月、および／または約６か月の期間後に、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、超音波、心エコー検査、および／またはコンピュータ断層撮影法（ＣＴ）によって測定される左心室駆出率（ＬＶＥＦ）の増加を経験する。

【0058】

いくつかの態様では、対象は、処置期間後に右心カテーテル法によって評価される血行動態の変化を経験する。いくつかの態様では、対象は、処置期間後に、右心カテーテル検査によって評価される、心拍出量、肺楔入圧、肺および全身の血管抵抗、ならびにＱＴ間隔を含むがこれらに限定されない１つ以上のパラメータの変化を経験する。いくつかの態様では、対象は、約３時間～約６か月の処置期間後に、これらのパラメータの１つ以上の変化を経験する。いくつかの態様では、対象は、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約１２時間、約１８時間、約１日、約３日、約５日、約１週間、約２週間、約３週間、約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、および／または約６か月の処置期間後に、これらのパラメータの１つ以上の変化を経験する。

【0059】

心不全を有する対象は肺水腫を経験する可能性がある。いくつかの態様では、対象は、肺機能および／または肺水腫に関連する症状の改善を経験する。いくつかの態様では、対象は、約３時間～約６か月の処置期間後に、肺機能および／またはうっ血性肺水腫に関連する症状の改善を経験する。いくつかの態様にでは、対象は、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約１２時間、約１８時間、約１日、約３日、約５日、約１週間、約２週間、約３週間、約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、および／または約６か月の処置期間後に、肺機能および／または肺水腫に関連する症状の改善を経験する。

【0060】

いくつかの態様において、対象は、処置期間後に以下のパラメータのうちの１つまたは以上を経験する：Ｎ末端脳性ナトリウム利尿ペプチド（Ｎ－ｔｅｒｍｉｎａｌ ｂｒａｉｎ ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅ（ＮＴ ｐｒｏＢＮＰ））の減少；６分間の歩行距離の増加；心拍出量／一回拍出量（ＣＯ／ＳＶ）の増加；左心室内径拡張終期（ＬＶＩＤｄ）の減少；拡張機能の改善；左心房（ＬＡ）容積の減少；ＬＶ（左心室）直径の減少；ＱＴ間隔の変化なし；およびＮＨＹＡ機能クラスの改善。いくつかの態様では、対象は、約３時間～約１２か月の処置期間後に、これらのパラメータの１つ以上の変化を経験する。いくつかの態様では、対象は、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約１２時間、約１８時間、約１日、約３日、約５日、約１週間、約２週間、約３週間、約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、約７か月、約８か月、約９か月、約１０か月、約１１か月、および／または約１２か月の処置期間後に、これらのパラメータの１つ以上の変化を経験する。

【0061】

いくつかの態様では、対象は処置期間後に有益な心臓構造リモデリングを経験する。いくつかの態様では、対象は、約３か月～約１８か月の処置期間後に有益な心臓構造リモデリングを経験する。いくつかの態様では、対象は、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、約７か月、約８か月、約９か月、約１０か月、約１１か月、約１２か月、約１３か月、約１４か月、約１５か月、約１６か月、約１７か月、および／または約１８か月の処置期間後に有益な心臓構造リモデリングを経験する。

【0062】

いくつかの態様において、ＨＦｐＥＦを有するかまたは有するリスクのある対象は、処置期間後に左心室重量指数（ｌｅｆｔ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｍａｓｓ ｉｎｄｅｘ（ＬＶＭＩ））の変化を経験する。いくつかの態様では、対象は、約３か月～約１８か月の処置期間後に、左心室重量指数（ＬＶＭＩ）の変化を経験する。いくつかの態様では、対象は、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、約７か月、約８か月、約９か月、約１０か月、約１１か月、約１２か月、約１３か月、約１４か月、約１５か月、約１６か月、約１７か月、および／または約１８か月の処置期間後に、左心室重量指数（ＬＶＭＩ）の変化を経験する。いくつかの態様では、左心室重量指数はｇ／ｍ^２で測定され、心エコー検査または心臓ＭＲＩで測定された左心室重量を体表面で除したものと定義される。

【0063】

特定の態様において、ＨＦｐＥＦを有するかまたは有するリスクのある対象は、処置期間後に、心線維症の減少、拡張機能の変化、および左心房寸法の減少から選択される1つ以上のパラメータを経験する（例えば、Ｙａｍａｍｏｔｏら、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌ．２０１３年；１５（１）：１１０－１１８頁参照）。いくつかの態様では、対象は、約３か月～約１８か月の処置期間後に、これらのパラメータの１つ以上の変化を経験する。いくつかの態様では、対象は、約３か月、約４か月、約５か月、約６か月、約７か月、約８か月、約９か月、約１０か月、約１１か月、約１２か月、約１３か月、約１４か月、約１５か月、約１６か月、約１７か月、および／または約１８か月の処置期間後に、これらのパラメータの１つ以上の変化を経験する。

【0064】

いくつかの態様において、対象は、ビベグロンを投与されていない対象と比較して、またはビベグロンを投与される前の対象の経験と比較して、入院期間の短縮を経験する。いくつかの態様では、対象は、ビベグロンを投与されていない対象と比較して、またはビグロンを投与される前の前記対象の経験と比較して、入院間の日数の増加を経験する。いくつかの態様では、対象は、ビベグロンを投与されていない対象と比較して、またはビグロンを投与される前の前記対象の経験と比較して、入院リスクの低下を経験する。いくつかの態様では、対象は、ビベグロンを投与されていない対象と比較して、またはビグロンを投与される前の前記対象の経験と比較して、最初の入院までの期間の増加を経験する。いくつかの態様では、対象は、ビベグロンを投与されていない対象と比較して、またはビグロンを投与される前の前記対象の経験と比較して、死亡リスクの低下を経験する。いくつかの態様では、対象は、約３時間～約６か月の処置期間後に、これらのパラメータの１つ以上の変化を経験する。いくつかの態様では、対象は、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約１２時間、約１８時間、約１日、約３日、約５日、約１週間、約２週間、約３週間、約１か月、約２か月、約３か月、約４か月、約５か月、および／または約６か月の処置期間後に、これらのパラメータの１つ以上の変化を経験する。

【0065】

有効成分の有効用量、例えば、対象の心血管系または対象の心筋におけるβ３－アドレナリン受容体をアゴナイズするため、心不全および／またはその１つ以上の症状を処置するため、駆出率保存型心不全（ＨＦｐＥＦ）または駆出率低下型心不全（ＨＦｒＥＦ）を処置または予防するために使用される有効成分の有効用量は、投与方法と状態の重症度によって異なる可能性がある。このような用量は、当業者であれば容易に確認することができる。特定の態様では、１日当たりのビベグロンの投与量は、約１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２ｍｇ～約１０００ｍｇ、約３ｍｇ～約１０００ｍｇ、約４ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約３０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約４０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約６０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約７０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約８０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約９０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約３００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約３５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約４００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約６００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約６５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約７００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約７５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約８００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約８５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約９００ｍｇ～約１０００ｍｇ、または約９５０ｍｇ～約１０００ｍｇである。

【0066】

特定の態様において、本開示は、心不全および／またはその１つ以上の症状を処置または予防する方法であって、１日当たり約１ｍｇ～約１００ｍｇの量のビベグロンをそれを必要とする対象に経口投与することを含む、方法を提供する。いくつかの態様では、１日当たり投与されるビベグロンの量は、約１ｍｇ～約９０ｍｇ、約１ｍｇ～約８０ｍｇ、約１ｍｇ～約７０ｍｇ、約１ｍｇ～約６０ｍｇ、または約１ｍｇ～約５０ｍｇである。

【0067】

特定の態様において、本開示は、駆出率保存型心不全（ＨＦｐＥＦ）および／またはその１つ以上の症状を処置または予防する方法であって、１日当たり約１ｍｇ～約１００ｍｇの量のビベグロンをそれを必要とする対象に経口投与することを含む、方法を提供する。いくつかの態様では、１日当たり投与されるビベグロンの量は、約１ｍｇ～約９０ｍｇ、約１ｍｇ～約８０ｍｇ、約１ｍｇ～約７０ｍｇ、約１ｍｇ～約６０ｍｇ、または約１ｍｇ～約５０ｍｇである。好ましい態様では、対象は、駆出率が約５０％超のＨＦｐＥＦを有し、１日当たり約１ｍｇ～約１００ｍｇの量のビベグロンが投与される。

【0068】

特定の態様において、本開示は、駆出率低下型心不全（ＨＦｒＥＦ）および／またはその１つ以上の症状を処置または予防する方法であって、１日当たり約１ｍｇ～約１００ｍｇの量のビベグロンをそれを必要とする対象に経口投与することを含む、方法を提供する。いくつかの態様では、１日当たり投与されるビベグロンの量は、約１ｍｇ～約９０ｍｇ、約１ｍｇ～約８０ｍｇ、約１ｍｇ～約７０ｍｇ、約１ｍｇ～約６０ｍｇ、または約１ｍｇ～約５０ｍｇである。好ましい態様では、対象は、駆出率が約４０％未満のＨＦｒＥＦを有し、１日当たり約１ｍｇ～約１００ｍｇの量のビベグロンが投与される。

【0069】

特定の態様において、本開示は、心不全および／またはその１つ以上の症状を処置または予防する方法であって、１日当たり約５ｍｇ～約１００ｍｇの量のビベグロンをそれを必要とする対象に経口投与することを含む、方法を提供する。いくつかの態様では、１日当たり投与されるビベグロンの量は、約５ｍｇ～約９０ｍｇ、約５ｍｇ～約８０ｍｇ、約５ｍｇ～約７０ｍｇ、約５ｍｇ～約６０ｍｇ、または約５ｍｇ～約５０ｍｇである。

【0070】

特定の態様において、本開示は、駆出率保存型心不全（ＨＦｐＥＦ）および／またはその１つ以上の症状を処置または予防する方法であって、１日当たり約５ｍｇ～約１００ｍｇの量のビベグロンをそれを必要とする対象に経口投与することを含む、方法を提供する。いくつかの態様では、１日当たり投与されるビベグロンの量は、約５ｍｇ～約９０ｍｇ、約５ｍｇ～約８０ｍｇ、約５ｍｇ～約７０ｍｇ、約５ｍｇ～約６０ｍｇ、または約５ｍｇ～約５０ｍｇである。好ましい態様では、対象は、駆出率が約５０％超のＨＦｐＥＦを有し、１日当たり約５ｍｇ～約１００ｍｇの量のビベグロンが投与される。

【0071】

特定の態様において、本開示は、駆出率低下型心不全（ＨＦｒＥＦ）および／またはその１つ以上の症状を処置または予防する方法であって、１日当たり約５ｍｇ～約１００ｍｇの量のビベグロンをそれを必要とする対象に経口投与することを含む、方法を提供する。いくつかの態様では、１日当たり投与されるビベグロンの量は、約５ｍｇ～約９０ｍｇ、約５ｍｇ～約８０ｍｇ、約５ｍｇ～約７０ｍｇ、約５ｍｇ～約６０ｍｇ、または約５ｍｇ～約５０ｍｇである。好ましい態様では、対象は、駆出率が約４０％未満のＨＦｒＥＦを有し、１日当たり約５ｍｇ～約１００ｍｇの量のビベグロンが投与される。

【0072】

特定の態様において、本開示は、心不全および／またはその１つ以上の症状を処置または予防する方法であって、１日当たり、約４５ｍｇ～約６００ｍｇ、約４５ｍｇ～約４５０ｍｇ、または約４５ｍｇ～約３００ｍｇの量のビベグロンをそれを必要とする対象に経口投与することを含む、方法を提供する。いくつかの態様では、前記方法は、１日当たり、約５０ｍｇ～約６００ｍｇ、約５０ｍｇ～約４５０ｍｇ、または好ましくは約５０ｍｇ～約３００ｍｇのビベグロンを経口投与することを含む。

【0073】

特定の態様において、本開示は、駆出率保存型心不全（ＨＦｐＥＦ）および／またはその１つ以上の症状を処置または予防する方法であって、１日当たり、約４５ｍｇ～約６００ｍｇ、約４５ｍｇ～約４５０ｍｇ、または約４５ｍｇ～約３００ｍｇの量のビベグロンをそれを必要とする対象に経口投与することを含む、方法を提供する。いくつかの態様では、前記方法は、１日当たり、約５０ｍｇ～約６００ｍｇ、約５０ｍｇ～約４５０ｍｇ、または好ましくは約５０ｍｇ～約３００ｍｇのビベグロンを経口投与することを含む。好ましい態様では、対象は、駆出率が約５０％超のＨＦｐＥＦを有し、１日当たり約５０ｍｇ～約３００ｍｇの量のビベグロンが投与される。

【0074】

特定の態様において、本開示は、駆出率低下型心不全（ＨＦｒＥＦ）および／またはその１つ以上の症状を処置または予防する方法であって、１日当たり、約４５ｍｇ～約６００ｍｇ、約４５ｍｇ～約４５０ｍｇ、または約４５ｍｇ～約３００ｍｇの量のビベグロンをそれを必要とする対象に経口投与することを含む、方法を提供する。いくつかの態様では、前記方法は、１日当たり、約５０ｍｇ～約６００ｍｇ、約５０ｍｇ～約４５０ｍｇ、または好ましくは約５０ｍｇ～約３００ｍｇのビベグロンを経口投与することを含む。好ましい態様では、対象は、駆出率が約４０％未満のＨＦｒＥＦを有し、１日当たり約５０ｍｇ～約３００ｍｇの量のビベグロンが投与される。

【0075】

特定の態様において、本開示は、心不全および／またはその１つ以上の症状を処置または予防する方法であって、１日当たり２５ｍｇ～５００ｍｇの量のビベグロンをそれを必要とする対象に経口投与することを含む、方法を提供する。いくつかの態様では、１日当たり投与されるビベグロンの量は、約２５ｍｇ～約４５０ｍｇ、約２５ｍｇ～約４００ｍｇ、約２５ｍｇ～約３５０ｍｇ、約２５ｍｇ～約３００ｍｇ、約２５ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２５ｍｇ～約２００ｍｇ、約２５ｍｇ～約１５０ｍｇ、約３０ｍｇ～約１４５ｍｇ、約３５ｍｇ～約１４０ｍｇ、約４０ｍｇ～約１３５ｍｇ、約４５ｍｇ～約１３０ｍｇ、約５０ｍｇ～約１２５ｍｇ、約５５ｍｇ～約１２０ｍｇ、約６０ｍｇ～約１１５ｍｇ、約６５ｍｇ～約１１０ｍｇ、約７０ｍｇ～約１０５ｍｇ、約７５ｍｇ～約１００ｍｇ、約８０ｍｇ～約９５ｍｇ、または約８５ｍｇ～約９０ｍｇである。

【0076】

特定の態様において、本開示は、駆出率保存型心不全（ＨＦｐＥＦ）および／またはその１つ以上の症状を処置または予防する方法であって、１日当たり２５ｍｇ～５００ｍｇの量のビベグロンをそれを必要とする対象に経口投与することを含む、方法を提供する。いくつかの態様では、１日当たり投与されるビベグロンの量は、約２５ｍｇ～約４５０ｍｇ、約２５ｍｇ～約４００ｍｇ、約２５ｍｇ～約３５０ｍｇ、約２５ｍｇ～約３００ｍｇ、約２５ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２５ｍｇ～約２００ｍｇ、約２５ｍｇ～約１５０ｍｇ、約３０ｍｇ～約１４５ｍｇ、約３５ｍｇ～約１４０ｍｇ、約４０ｍｇ～約１３５ｍｇ、約４５ｍｇ～約１３０ｍｇ、約５０ｍｇ～約１２５ｍｇ、約５５ｍｇ～約１２０ｍｇ、約６０ｍｇ～約１１５ｍｇ、約６５ｍｇ～約１１０ｍｇ、約７０ｍｇ～約１０５ｍｇ、約７５ｍｇ～約１００ｍｇ、約８０ｍｇ～約９５ｍｇ、または約８５ｍｇ～約９０ｍｇである。

【0077】

特定の態様において、本開示は、駆出率低下型心不全（ＨＦｒＥＦ）および／またはその１つ以上の症状を処置または予防する方法であって、１日当たり２５ｍｇ～５００ｍｇの量のビベグロンをそれを必要とする対象に経口投与することを含む、方法を提供する。いくつかの態様では、１日当たり投与されるビベグロンの量は、約２５ｍｇ～約４５０ｍｇ、約２５ｍｇ～約４００ｍｇ、約２５ｍｇ～約３５０ｍｇ、約２５ｍｇ～約３００ｍｇ、約２５ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２５ｍｇ～約２００ｍｇ、約２５ｍｇ～約１５０ｍｇ、約３０ｍｇ～約１４５ｍｇ、約３５ｍｇ～約１４０ｍｇ、約４０ｍｇ～約１３５ｍｇ、約４５ｍｇ～約１３０ｍｇ、約５０ｍｇ～約１２５ｍｇ、約５５ｍｇ～約１２０ｍｇ、約６０ｍｇ～約１１５ｍｇ、約６５ｍｇ～約１１０ｍｇ、約７０ｍｇ～約１０５ｍｇ、約７５ｍｇ～約１００ｍｇ、約８０ｍｇ～約９５ｍｇ、または約８５ｍｇ～約９０ｍｇである。

【0078】

いくつかの態様では、本明細書に記載の方法において１日当たり投与されるビベグロンの量は、約２５ｍｇ～約６００ｍｇ、約５０ｍｇ～約５５０ｍｇ、約７５ｍｇ～約５００ｍｇ、約９０ｍｇ～約４５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、約１２５ｍｇ～約３５０ｍｇ、または約１５０ｍｇ～約３００ｍｇである。いくつかの態様において、本開示は、心不全および／またはその１つ以上の症状を処置または予防する方法であって、１日当たり約１００ｍｇ～約２００ｍｇまたは約２００ｍｇ～約３００ｍｇの量のビベグロンをそれを必要とする対象に経口投与することを含む、方法を提供する。

【0079】

いくつかの態様では、本明細書に記載の方法において１日当たり投与されるビベグロンの量は、約６０ｍｇ～約９０ｍｇ、約６５ｍｇ～約８５ｍｇ、または約７０ｍｇ～約８０ｍｇである。いくつかの態様では、本明細書に記載の方法において１日当たり投与されるビベグロンの量は、６０ｍｇ～９０ｍｇ、６５ｍｇ～８５ｍｇ、または７０ｍｇ～８０ｍｇである。

【0080】

いくつかの態様では、本明細書に記載の方法において１日当たり投与されるビベグロンの量は、約１ｍｇ、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、もしくは約５００ｍｇ、または先行するいずれか２つの値の間の範囲である。

【0081】

いくつかの態様では、本明細書に記載の方法において１日当たり投与されるビベグロンの量は約１ｍｇである。いくつかの態様では、本明細書に記載の方法において１日当たり投与されるビベグロンの量は１ｍｇである。いくつかの態様では、本明細書に記載の方法において１日当たり投与されるビベグロンの量は約２５ｍｇである。いくつかの態様では、本明細書に記載の方法において１日当たり投与されるビベグロンの量は２５ｍｇである。いくつかの態様では、本明細書に記載の方法において１日当たり投与されるビベグロンの量は約５０ｍｇである。いくつかの態様では、本明細書に記載の方法において１日当たり投与されるビベグロンの量は５０ｍｇである。いくつかの態様では、本明細書に記載の方法において１日当たり投与されるビベグロンの量は約７５ｍｇである。いくつかの態様では、本明細書に記載の方法において１日当たり投与されるビベグロンの量は７５ｍｇである。いくつかの態様では、本明細書に記載の方法において１日当たり投与されるビベグロンの量は約１００ｍｇである。いくつかの態様では、本明細書に記載の方法において１日当たり投与されるビベグロンの量は１００ｍｇである。いくつかの態様では、本明細書に記載の方法において１日当たり投与されるビベグロンの量は約１５０ｍｇである。いくつかの態様では、本明細書に記載の方法において１日当たり投与されるビベグロンの量は１５０ｍｇである。いくつかの態様では、本明細書に記載の方法において１日当たり投与されるビベグロンの量は約２００ｍｇである。いくつかの態様では、本明細書に記載の方法において１日当たり投与されるビベグロンの量は２００ｍｇである。いくつかの態様では、本明細書に記載の方法において１日当たり投与されるビベグロンの量は約２５０ｍｇである。いくつかの態様では、本明細書に記載の方法において１日当たり投与されるビベグロンの量は２５０ｍｇである。いくつかの態様では、本明細書に記載の方法において１日当たり投与されるビベグロンの量は約３００ｍｇである。いくつかの態様では、本明細書に記載の方法において１日当たり投与されるビベグロンの量は３００ｍｇである。いくつかの態様では、本明細書に記載の方法において１日当たり投与されるビベグロンの量は約３５０ｍｇである。いくつかの態様では、本明細書に記載の方法において１日当たり投与されるビベグロンの量は３５０ｍｇである。いくつかの態様では、本明細書に記載の方法において１日当たり投与されるビベグロンの量は約４００ｍｇである。いくつかの態様では、本明細書に記載の方法において１日当たり投与されるビベグロンの量は４００ｍｇである。いくつかの態様では、本明細書に記載の方法において１日当たり投与されるビベグロンの量は約４５０ｍｇである。いくつかの態様では、本明細書に記載の方法において１日当たり投与されるビベグロンの量は４５０ｍｇである。いくつかの態様では、本明細書に記載の方法において１日当たり投与されるビベグロンの量は約５００ｍｇである。いくつかの態様では、本明細書に記載の方法において１日当たり投与されるビベグロンの量は５００ｍｇである。

【0082】

本明細書に記載の方法のいくつかの態様では、ビベグロンの第１用量が第１の期間投与され、その後ビベグロンの第２用量が投与され、第２用量は第１用量よりも多い。本明細書に記載の方法のいくつかの態様では、第１用量は約１ｍｇ～約１５０ｍｇである。本明細書に記載の方法のいくつかの態様では、第１用量は約５ｍｇ～約１００ｍｇである。本明細書に記載の方法のいくつかの態様では、第１用量は約１０ｍｇ～約７５ｍｇである。本明細書に記載の方法のいくつかの態様では、第１用量は約２５ｍｇ～約１００ｍｇである。本明細書に記載の方法のいくつかの態様では、第１用量は約５０ｍｇ～約１５０ｍｇである。本明細書に記載の方法のいくつかの態様では、第１用量は約５０ｍｇ～約１００ｍｇである。本明細書に記載の方法のいくつかの態様では、第１用量は約５０ｍｇ～約７５ｍｇである。本明細書に記載の方法のいくつかの態様では、第２用量は約７５ｍｇ～約４００ｍｇである。本明細書に記載の方法のいくつかの態様では、第２用量は約７５ｍｇ～約３５０ｍｇである。本明細書に記載の方法のいくつかの態様では、第２用量は約７５ｍｇ～約３００ｍｇである。本明細書に記載の方法のいくつかの態様では、第２用量は約７５ｍｇ～約２５０ｍｇである。本明細書に記載の方法のいくつかの態様では、第２用量は約７５ｍｇ～約２００ｍｇである。本明細書に記載の方法のいくつかの態様では、第２用量は約７５ｍｇ～約１５０ｍｇである。本明細書に記載の方法のいくつかの態様では、第２用量は約７５ｍｇ～約１００ｍｇである。本明細書に記載の方法のいくつかの態様では、第１の期間は約１週間～約１２週間である。本明細書に記載の方法のいくつかの態様では、第１の期間は約１週間～約８週間である。本明細書に記載の方法のいくつかの態様では、第１の期間は約２週間～約１２週間である。本明細書に記載の方法のいくつかの態様では、第１の期間は約２週間～約８週間である。

【0083】

本明細書に記載の方法の特定の態様では、ビベグロンの用量は、約０．５ｍｇ／ｋｇ／日～約１５ｍｇ／ｋｇ／日である。本明細書に記載の方法のいくつかの態様では、ビベグロンの用量は、約１ｍｇ／ｋｇ／日～約１０ｍｇ／ｋｇ／日である。本明細書に記載の方法のいくつかの態様では、ビベグロンの用量は、約２ｍｇ／ｋｇ／日～約９ｍｇ／ｋｇ／日である。本明細書に記載の方法のいくつかの態様では、ビベグロンの用量は、約３ｍｇ／ｋｇ／日～約８ｍｇ／ｋｇ／日である。本明細書に記載の方法のいくつかの態様では、ビベグロンの用量は、約４ｍｇ／ｋｇ／日～約７ｍｇ／ｋｇ／日である。本明細書に記載の方法のいくつかの態様では、ビベグロンの用量は、約０．５ｍｇ／ｋｇ／日、１ｍｇ／ｋｇ／日、約２ｍｇ／ｋｇ／日、約３ｍｇ／ｋｇ／日、約４ｍｇ／ｋｇ／日、約５ｍｇ／ｋｇ／日、約６ｍｇ／ｋｇ／日、約７ｍｇ／ｋｇ／日、約８ｍｇ／ｋｇ／日、約９ｍｇ／ｋｇ／日、約１０ｍｇ／ｋｇ／日、約１１ｍｇ／ｋｇ／日、約１２ｍｇ／ｋｇ／日、約１３ｍｇ／ｋｇ／日、約１４ｍｇ／ｋｇ／日、約１５ｍｇ／ｋｇ／日、または先行するいずれか２つの値の間の範囲である。

【0084】

本明細書に記載の方法のいくつかの態様では、ビベグロンは１日１回、１日２回、または１日３回投与される。本明細書に記載の方法のいくつかの態様では、ビベグロンは１日１回投与される。

【0085】

いくつかの態様では、本方法は、処置期間にわたって対象にビベグロンを投与することを含む。「処置期間」という用語は、薬物が対象に投与される期間を意味する。例えば、処置期間は約２週間～約１０年とすることができる。いくつかの態様では、処置期間は、約２週間、約４週間、約６週間、約８週間、約１０週間、約１２週間、約１４週間、約１６週間、約１８週間、約２０週間、約２４週間、約５２週間、約７４週間、約１０４週間、約１５６週間、約２０８週間、約２６０週間、約３１２週間、約３６４週間、約４１６週間、約４６８週間、または約５２０週間とすることができる。いくつかの態様では、処置期間は、約２週間、約４週間、約６週間、約８週間、約１０週間、約１２週間、約１４週間、約１６週間、約１８週間、約２０週間、約２４週間、約５２週間、約７６週間、約１０４週間、約１５６週間、約２０８週間、約２６０週間、約３１２週間、約３６４週間、約４１６週間、約４６８週間、または約５２０週間より長くすることができる。処置期間および処置レジメンの他の期間は、本出願を通じて含まれ、さらに、例えば、処置期間中にビベグロンを投与するために使用することができる投与量、投与経路、および投与間隔を例示する。薬の有効性は、特定のパラメータを測定し、処置期間にわたるベースラインからの変化を計算することによって評価できる。

【0086】

本明細書に記載の方法のいくつかの態様では、ビベグロンは、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約５週間、または約６週間の作用発現を有する。いくつかの態様では、ビベグロンは約１週間の作用発現を有する。いくつかの態様では、ビベグロンは約２週間の作用発現を有する。実施例に示されるように、本明細書に記載の方法によるビベグロンの投与は、ビベグロンによる処置の開始から約２週間以内の作用発現をもたらす。

【0087】

本明細書に記載の方法のいくつかの態様では、対象は哺乳動物である。いくつかの態様では、対象はヒトまたは動物である。いくつかの態様では、対象はヒトである。いくつかの態様では、対象は雄である。いくつかの態様では、対象は雌である。

【0088】

本明細書に記載の方法のいくつかの態様では、対象の年齢は約２歳～約８５歳の間である。いくつかの態様では、対象は約５歳～約８０歳の間である。いくつかの態様では、対象は約１０歳～約７５歳の間である。いくつかの態様では、対象は約１５歳～約６５歳の間である。

【0089】

本明細書に記載の方法のいくつかの態様では、対象は１８歳以上である。いくつかの態様では、対象は約１８歳～約８５歳の間である。いくつかの態様では、対象は約１８歳～約８０歳の間である。いくつかの態様では、対象は約１８歳～約７５歳の間である。いくつかの態様では、対象は約１８歳～約７０歳の間である。いくつかの態様では、対象は約１８歳～約６５歳の間である。

【0090】

本明細書に記載の方法において、哺乳動物、特にヒトに有効量のビベグロンを提供するために、任意の適切な投与経路を使用することができる。例えば、経口、直腸、局所、非経口、肺、経鼻などが使用され得る。剤形には、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどが含まれる。

【0091】

本明細書に記載の方法のいくつかの態様では、ビベグロンは食事とともに投与される。本明細書に記載の方法のいくつかの態様では、ビベグロンは食後に投与される。本明細書に記載の方法のいくつかの態様では、ビベグロンは食後６０分以内、食後２時間以内、または食後３時間以内に投与される。

【0092】

本明細書に記載の方法のいくつかの態様では、ビベグロンは食事なしで投与される。本明細書に記載の方法のいくつかの態様では、ビベグロンは食前に投与される。本明細書に記載の方法のいくつかの態様では、ビベグロンは、食事の３時間以上前、食事の２時間以上前、または食事の６０分以上前に投与される。

【0093】

本明細書に記載の方法のいくつかの態様では、当該方法は、対象に投与する前に、ビベグロンを含む医薬単位用量組成物を粉砕することを含む。本明細書に記載の方法のいくつかの態様では、対象は、ビベグロンを含む粉砕された医薬単位用量を経口投与される。

【0094】

本明細書に記載の方法のいくつかの態様では、対象は、ＣＹＰ３Ａ阻害薬などのシトクロムＰ４５０阻害薬と、以下のＣＹＰの基質である薬物とを同時に投与、服用、または曝露される：ＣＹＰ１Ａ２、２Ｂ６、２Ｃ８、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、および３Ａ４。

【0095】

本明細書に記載の方法のいくつかの態様では、対象は、Ｐ糖タンパク質阻害薬を同時に投与、服用、またはその他の方法で曝露される。

【0096】

ＣＹＰ３Ａ／Ｐ糖タンパク質阻害薬には、限定されるものではないが、アミオダロン、カルベジロール、クラリスロマイシン、ドロネダロン、イトラコナゾール、ラパチニブ、ロピナビルおよびリトナビル、プロパフェノン、キニジン、ラノラジン、リトナビル、サキナビルおよびリトナビル、テラプレビル、チプラナビルおよびリトナビル、ベラパミル、クルクミン、シクロスポリンＡ、エルトロンボパグ、アタザナビルおよびリトナビル、クラリスロマイシン、シクロスポリン、エリスロマイシン、ゲムフィブロジル、リファンピン（単回投与）、シメプレビル、ｐ－アミノ馬尿酸（ＰＡＨ）、プロベネシド、テリフルノミド、シメチジン、ドルテグラビル、イサブコナゾール、ラノラジン、トリメトプリム、およびバンデタニブが含まれる。

【0097】

本明細書に記載の方法に従ってビベグロンを服用している対象の血圧（ＢＰ）および心拍数（ＨＲ）のベースラインからの変化は、プラセボを服用している対象と実質的に変わらない。いくつかの態様では、対象は処置期間にわたるベースラインからの収縮期血圧（ＳＢＰ）の平均最大変化を経験し、当該平均最大変化は、プラセボを服用している対象のそれから２．０ｍｍＨｇ未満、２．０ｍｍＨｇ未満、１．９ｍｍＨｇ未満、１．８ｍｍＨｇ未満、１．７ｍｍＨｇ未満、１．６ｍｍＨｇ未満、１．５ｍｍＨｇ未満、１．４ｍｍＨｇ未満、１．３ｍｍＨｇ未満、１．２ｍｍＨｇ未満、１．１ｍｍＨｇ未満、１．０ｍｍＨｇ未満、０．９ｍｍＨｇ未満、０．８ｍｍＨｇ未満、０．７ｍｍＨｇ未満、０．６ｍｍＨｇ未満、または０．５ｍｍＨｇ未満である。

【0098】

本明細書に記載の方法のいくつかの態様では、対象は処置期間にわたるベースラインからの拡張期血圧（ＤＢＰ）の平均最大変化を経験し、当該平均最大変化は、プラセボを服用した対象のそれと比べて２．０ｍｍＨｇ未満、１．９ｍｍＨｇ未満、１．８ｍｍＨｇ未満、１．７ｍｍＨｇ未満、１．６ｍｍＨｇ未満、１．５ｍｍＨｇ未満、１．４ｍｍＨｇ未満、１．３ｍｍＨｇ未満、１．２ｍｍＨｇ未満、１．１ｍｍＨｇ未満、１．０ｍｍＨｇ未満、０．９ｍｍＨｇ未満、０．８ｍｍＨｇ未満、０．７ｍｍＨｇ未満、０．６ｍｍＨｇ未満、または０．５ｍｍＨｇ未満Ｈｇである。

【0099】

本明細書に記載の方法のいくつかの態様では、対象は、１０ｍｍＨｇ未満、９．５ｍｍＨｇ未満、９ｍｍＨｇ未満、８．５ｍｍＨｇ未満、８ｍｍＨｇ未満、７．５ｍｍＨｇ未満、７ｍｍＨｇ未満、６．５ｍｍＨｇ未満、６ｍｍＨｇ未満、５．５ｍｍＨｇ未満、または５ｍｍＨｇ未満の、処置期間にわたるベースラインからの収縮期血圧（ＳＢＰ）の平均最大変化を経験する。

【0100】

本明細書に記載の方法のいくつかの態様では、対象は、７ｍｍＨｇ未満、６．５ｍｍＨｇ未満、６ｍｍＨｇ未満、５．５ｍｍＨｇ未満、５ｍｍＨｇ未満、４．５ｍｍＨｇ未満、４ｍｍＨｇ未満、３．５ｍｍＨｇ未満、３ｍｍＨｇ未満、２．５ｍｍＨｇ未満、または２ｍｍＨｇ未満の、処置期間にわたるベースラインからの拡張期血圧（ＤＢＰ）の平均最大変化を経験する。

【0101】

本明細書に記載の方法のいくつかの態様では、対象は、治療有効量のミラベグロンを投与された対象よりも小さい収縮期血圧の最大平均変化を経験する。いくつかの態様では、ビベグロンを投与された対象は、治療有効量のミラベグロンを投与された対象よりも約１．５ｍｍＨｇ～約４．０ｍｍＨｇ小さい収縮期血圧の最大平均変化の増加を経験する。

【0102】

本明細書に記載の方法のいくつかの態様では、ビベグロンを投与された対象は、治療有効量のミラベグロンを投与された対象よりも小さい収縮期血圧の平均２４時間変化を経験する。いくつかの態様では、ビベグロンを投与された対象は、治療有効量のミラベグロンを投与された対象よりも約１．０ｍｍＨｇ～約１０．０ｍｍＨｇ小さい収縮期血圧の平均２４時間変化の増加を経験する。

【0103】

本明細書に記載の方法のいくつかの態様では、対象は、治療有効量のミラベグロンを投与された対象よりも小さい心拍数の最大平均上昇を経験する。いくつかの態様では、ビベグロンを投与された対象は、治療有効量のミラベグロンを投与された対象よりも約２ｂｐｍ～約１４ｂｐｍ小さい心拍数の最大平均上昇の増加を経験する。

【0104】

本明細書に記載の方法の特定の態様では、対象（例えば、ＨＦｒＥＦを有する対象）の収縮機能が、ビベグロンを投与されていない対象と比較して、またはビベグロンを投与される前の対象の収縮機能と比較して増加または改善される。特定の態様では、対象（例えば、ＨＦｒＥＦを有する対象）の収縮機能の増加または改善が短縮率によって測定される。いくつかの態様では、対象（例えば、ＨＦｒＥＦを有する対象）の短縮率が、ビベグロンを投与されていない対象と比較して増加する。

【0105】

本明細書に記載の方法のいくつかの態様では、対象の短縮率は約２％～約２５％増加する。いくつかの態様では、対象の短縮率は約２％～約２４％増加する。いくつかの態様では、対象の短縮率は約２％～約２３％増加する。いくつかの態様では、対象の短縮率は約２％～約２２％増加する。いくつかの態様では、対象の短縮率は約２％～約２１％増加する。いくつかの態様では、対象の短縮率は約２％～約２０％増加する。いくつかの態様では、対象の短縮率は約２％～約１９％増加する。いくつかの態様では、対象の短縮率は約２％～約１８％増加する。いくつかの態様では、対象の短縮率は約２％～約１７％増加する。いくつかの態様では、対象の短縮率は約２％～約１６％増加する。いくつかの態様では、対象の短縮率は約２％～約１５％増加する。いくつかの態様では、対象の短縮率は約２％～約１４％増加する。いくつかの態様では、対象の短縮率は約２％～約１３％増加する。いくつかの態様では、対象の短縮率は約２％～約１２％増加する。いくつかの態様では、対象の短縮率は約２％～約１０％増加する。いくつかの態様では、対象の短縮率は約２％～約９％増加する。いくつかの態様では、対象の短縮率は約２％～約８％増加する。いくつかの態様では、対象の短縮率は約２％～約７％増加する。いくつかの態様では、対象の短縮率は約２％～約６％増加する。いくつかの態様では、対象の短縮率は約２％～約５％増加する。

【0106】

本明細書に記載の方法のいくつかの態様では、対象の短縮率は約３％～約１５％増加する。いくつかの態様では、対象の短縮率は約４％～約１４％増加する。いくつかの態様では、対象の短縮率は約５％～約１３％増加する。いくつかの態様では、対象の短縮率は約６％～約１２％増加する。いくつかの態様では、対象の短縮率は約７％～約１１％増加する。いくつかの態様では、対象の短縮率は約７％～約１０％増加する。

【0107】

本明細書に記載の方法のいくつかの態様では、対象の短縮率は少なくとも約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％もしくは約５０％、または先行する値のいずれかの間の間隔だけ増加する。

【0108】

本明細書に記載の方法の特定の態様では、対象（例えば、ＨＦｒＥＦを有する対象）の収縮機能の増加または改善が駆出率によって測定される。いくつかの態様では、対象（例えば、ＨＦｒＥＦを有する対象）の駆出率が、ビベグロンを投与されていない対象と比較して増加する。

【0109】

本明細書に記載の方法のいくつかの態様では、対象の駆出率は、ビベグロンを投与されていない対象よりも約２％～約２５％増加する。いくつかの態様では、対象の駆出率は約２％～約２４％増加する。いくつかの態様では、対象の駆出率は約２％～約２３％増加する。いくつかの態様では、対象の駆出率は約２％～約２２％増加する。いくつかの態様では、対象の駆出率は約２％～約２１％増加する。いくつかの態様では、対象の駆出率は約２％～約２０％増加する。いくつかの態様では、対象の駆出率は約２％～約１９％増加する。いくつかの態様では、対象の駆出率は約２％～約１８％増加する。いくつかの態様では、対象の駆出率は約２％～約１７％増加する。いくつかの態様では、対象の駆出率は約２％～約１５％増加する。いくつかの態様では、対象の駆出率は約２％～約１４％増加する。いくつかの態様では、対象の駆出率は約２％～約１３％増加する。いくつかの態様では、対象の駆出率は約２％～約１２％増加する。いくつかの態様では、対象の駆出率は約２％～約１１％増加する。いくつかの態様では、対象の駆出率は約２％～約１０％増加する。いくつかの態様では、対象の駆出率は約２％～約９％増加する。いくつかの態様では、対象の駆出率は約２％～約８％増加する。いくつかの態様では、対象の駆出率は約２％～約７％増加する。いくつかの態様では、対象の駆出率は約２％～約６％増加する。いくつかの態様では、対象の駆出率は約２％～約５％増加する。

【0110】

本明細書に記載の方法のいくつかの態様では、対象の駆出率は約５％～約２５％増加する。いくつかの態様では、対象の駆出率は約６％～約２４％増加する。いくつかの態様では、対象の駆出率は約７％～約２３％増加する。いくつかの態様では、対象の駆出率は約８％～約２２％増加する。いくつかの態様では、対象の駆出率は約９％～約２１％増加する。いくつかの態様では、対象の駆出率は約１０％～約２０％増加する。いくつかの態様では、対象の駆出率は約１１％～約１９％増加する。いくつかの態様では、対象の駆出率は約１２％～約１８％増加する。いくつかの態様では、対象の駆出率は約１３％～約１７％増加する。

【0111】

本明細書に記載の方法のいくつかの態様では、対象の駆出率は少なくとも約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％もしくは約５０％、または先行する値のいずれかの間の間隔だけ増加する。

【0112】

本明細書に記載の方法の特定の態様では、対象（例えば、ＨＦｒＥＦを有する対象）の左心室の血液量が、ビベグロンを投与されていない対象と比較して、またはビベグロンを投与される前の対象の血液量と比較して増加または改善される。特定の態様では、対象（例えば、ＨＦｒＥＦを有する対象）の血液量の増加または改善が、対象の左心室の一回拍出量によって測定される。いくつかの態様では、対象（例えば、ＨＦｒＥＦを有する対象）の左心室の一回拍出量が、ビベグロンを投与されていない対象と比較して増加する。

【0113】

本明細書に記載の方法のいくつかの態様では、対象の左心室の一回拍出量が、ビベグロンを投与されていない対象と比較して約２μＬ～約２５μＬ増加する。いくつかの態様では、一回拍出量が約２μＬ～約２４μＬ増加する。いくつかの態様では、一回拍出量が約２μＬ～約２３μＬ増加する。いくつかの態様では、一回拍出量が約２μＬ～約２２μＬ増加する。いくつかの態様では、一回拍出量が約２μＬ～約２１μＬ増加する。いくつかの態様では、一回拍出量が約２μＬ～約２０μＬ増加する。いくつかの態様では、一回拍出量が約２μＬ～約１９μＬ増加する。いくつかの態様では、一回拍出量が約２μＬ～約１８μＬ増加する。いくつかの態様では、一回拍出量が約２μＬ～約１７μＬ増加する。いくつかの態様では、一回拍出量が約２μＬ～約１６μＬ増加する。いくつかの態様では、一回拍出量が約２μＬ～約１５μＬ増加する。いくつかの態様では、一回拍出量が約２μＬ～約１４μＬ増加する。いくつかの態様では、一回拍出量が約２μＬ～約１３μＬ増加する。いくつかの態様では、一回拍出量が約２μＬ～約１２μＬ増加する。いくつかの態様では、一回拍出量が約２μＬ～約１１μＬ増加する。いくつかの態様では、一回拍出量が約２μＬ～約１０μＬ増加する。いくつかの態様では、一回拍出量が約２μＬ～約９μＬ増加する。いくつかの態様では、一回拍出量が約２μＬ～約８μＬ増加する。いくつかの態様では、一回拍出量が約２μＬ～約５μＬ増加する。

【0114】

本明細書に記載の方法のいくつかの態様では、一回拍出量が約１０μＬ～約２５μＬ増加する。いくつかの態様では、一回拍出量が約１１μＬ～約２４μＬ増加する。いくつかの態様では、一回拍出量が約１２μＬ～約２３μＬ増加する。いくつかの態様では、一回拍出量が約１３μＬ～約２２μＬ増加する。いくつかの態様では、一回拍出量が約１４μＬ～約２１μＬ増加する。いくつかの態様では、一回拍出量が約１５μＬ～約２０μＬ増加する。いくつかの態様では、対象の左心室の一回拍出量が、少なくとも約２μＬ、約３μＬ、約４μＬ、約５μＬ、約６μＬ、約７μＬ、約８μＬ、約９μＬ、約１０μＬ、約１１μＬ、約１２μＬ、約１３μＬ、約１４μＬ、約１５μＬ、約１６μＬ、約１７μＬ、約１８μＬ、約１９μＬ、約２０μＬ、約２５μＬ、約３０μＬ、約３５μＬ、約４０μＬ、約４５μＬもしくは約５０μＬ増加するか、または先行する値のいずれかの間の間隔だけ増加する。

【0115】

本明細書に記載の方法のいくつかの態様では、対象の左心室の一回拍出量が、ビベグロンを投与されていない対象と比較して約１％～約１００％増加する。いくつかの態様では、一回拍出量が、ビベグロンを受けていない対象と比較して約５％～約９５％増加する。いくつかの態様では、一回拍出量が、ビベグロンを受けていない対象と比較して約１０％～約９０％増加する。いくつかの態様では、一回拍出量が、ビベグロンを受けていない対象と比較して約１５％～約８５％増加する。いくつかの態様では、一回拍出量が、ビベグロンを受けていない対象と比較して約２０％～約８０％増加する。いくつかの態様では、一回拍出量が、ビベグロンを受けていない対象と比較して約２５％～約７５％増加する。いくつかの態様では、一回拍出量が、ビベグロンを受けていない対象と比較して約３０％～約７０％増加する。いくつかの態様では、一回拍出量が、ビベグロンを受けていない対象と比較して約３０％～約６５％増加する。いくつかの態様では、一回拍出量が、ビベグロンを受けていない対象と比較して約３５％～約６５％増加する。いくつかの態様では、一回拍出量が、ビベグロンを受けていない対象と比較して約４０％～約６０％増加する。

【0116】

本明細書に記載の方法のいくつかの態様では、一回拍出量が、ビベグロンを投与されていない対象と比較して、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約９０％、約９５％もしくは約１００％増加するか、または先行する値のいずれかの間の間隔だけ増加する。

【0117】

本明細書に記載の方法の特定の態様では、対象（例えば、ＨＦｒＥＦを有する対象）の血液量の増加または改善が心拍出量によって測定される。いくつかの態様では、対象（例えば、ＨＦｒＥＦを有する対象）の心拍出量が、ビベグロンを投与されていない対象と比較して増加する。

【0118】

本明細書に記載の方法のいくつかの態様では、対象の心拍出量が、ビベグロンを投与されていない対象と比較して約２ｍＬ／分～約２０ｍＬ／分増加する。いくつかの態様では、対象の心拍出量は約２ｍＬ／分～約１９ｍＬ／分増加する。いくつかの態様では、対象の心拍出量は約２ｍＬ／分～約１８ｍＬ／分増加する。いくつかの態様では、対象の心拍出量は約２ｍＬ／分～約１７ｍＬ／分増加する。いくつかの態様では、対象の心拍出量は約２ｍＬ／分～約１６ｍＬ／分増加する。いくつかの態様では、対象の心拍出量は約２ｍＬ／分～約１５ｍＬ／分増加する。いくつかの態様では、対象の心拍出量は約２ｍＬ／分～約１４ｍＬ／分増加する。いくつかの態様では、対象の心拍出量は約２ｍＬ／分～約１４ｍＬ／分増加する。いくつかの態様では、対象の心拍出量は約２ｍＬ／分～約１３ｍＬ／分増加する。いくつかの態様では、対象の心拍出量は約２ｍＬ／分～約１２ｍＬ／分増加する。いくつかの態様では、対象の心拍出量は約２ｍＬ／分～約１１ｍＬ／分増加する。いくつかの態様では、対象の心拍出量は約２ｍＬ／分～約１０ｍＬ／分増加する。いくつかの態様では、対象の心拍出量は約２ｍＬ／分～約９ｍＬ／分増加する。いくつかの態様では、対象の心拍出量は約２ｍＬ／分～約８ｍＬ／分増加する。いくつかの態様では、対象の心拍出量は約２ｍＬ／分～約７ｍＬ／分増加する。いくつかの態様では、対象の心拍出量は約２ｍＬ／分～約６ｍＬ／分増加する。いくつかの態様では、対象の心拍出量は約２ｍＬ／分～約５ｍＬ／分増加する。

【0119】

本明細書に記載の方法のいくつかの態様では、対象の心拍出量は約２ｍＬ／分～約１５ｍＬ／分増加する。いくつかの態様では、対象の心拍出量は約３ｍＬ／分～約１４ｍＬ／分増加する。いくつかの態様では、対象の心拍出量は約４ｍＬ／分～約１３ｍＬ／分増加する。いくつかの態様では、対象の心拍出量は約５ｍＬ／分～約１２ｍＬ／分増加する。いくつかの態様では、対象の心拍出量は約６ｍＬ／分～約１１ｍＬ／分増加する。いくつかの態様では、対象の心拍出量は約７ｍＬ／分～約１０ｍＬ／分増加する。

【0120】

本明細書に記載の方法のいくつかの態様では、対象の心拍出量は、少なくとも約２ｍＬ／分、約３ｍＬ／分、約４ｍＬ／分、約５ｍＬ／分、約６ｍＬ／分、約７ｍＬ／分、約８ｍＬ／分、約９ｍＬ／分、約１０ｍＬ／分、約１１ｍＬ／分、約１２ｍＬ／分、約１３ｍＬ／分、約１４ｍＬ／分、約１５ｍＬ／分、約２０ｍＬ／分、約２５ｍＬ／分、約３０ｍＬ／分、約３５ｍＬ／分、約４０ｍＬ／分、約４５ｍＬ／分もしくは約５０ｍＬ／分、または先行する値のいずれかの間の間隔だけ増加する。

【0121】

本明細書に記載の方法のいくつかの態様では、対象の左心室の心拍出量が、ビベグロンを投与されていない対象と比較して約１％～約１００％増加する。いくつかの態様では、心拍出量が、ビベグロンを投与されていない対象と比較して約５％～約９５％増加する。いくつかの態様では、心拍出量が、ビベグロンを投与されていない対象と比較して約１０％～約９０％増加する。いくつかの態様では、心拍出量が、ビベグロンを投与されていない対象と比較して約１５％～約８５％増加する。いくつかの態様では、心拍出量が、ビベグロンを投与されていない対象と比較して約２０％～約８０％増加する。いくつかの態様では、心拍出量が、ビベグロンを投与されていない対象と比較して約２５％～約７５％増加する。いくつかの態様では、心拍出量が、ビベグロンを投与されていない対象と比較して約３０％～約７０％増加する。いくつかの態様では、心拍出量が、ビベグロンを投与されていない対象と比較して約３０％～約６５％増加する。いくつかの態様では、心拍出量が、ビベグロンを投与されていない対象と比較して約３５％～約６５％増加する。いくつかの態様では、心拍出量が、ビベグロンを投与されていない対象と比較して約４０％～約６０％増加する。

【0122】

本明細書に記載の方法のいくつかの態様では、心拍出量が、ビベグロンを投与されていない対象と比較して、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約９０％、約９５％もしくは約１００％増加するか、または先行する値のいずれかの間の間隔だけ増加する。

【0123】

特定の態様では、本開示の方法は、前記対象に第２の治療薬を投与することをさらに含み得る。特定の態様では、第２の治療薬は、抗高リポタンパク血症薬、抗動脈硬化薬、抗血栓・線溶薬、血液凝固薬、抗不整脈薬、降圧薬、昇圧薬、利尿薬、スタチン、抗血小板薬、ＳＧＬＴ２阻害薬、うっ血性心不全治療薬、抗狭心症薬、抗菌薬、レニン・アンジオテンシン系（ＲＡＳ）遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）、ＡＣＥ阻害薬、アンジオテンシン受容体遮断薬、ネプリライシン阻害薬アンタゴニスト（「ＡＲＮＩ」とも呼ばれる）、アルファ－２受容体アゴニスト、またはそれらの組み合わせであり得る。いくつかの態様では、抗高リポタンパク血症薬は、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチンなどのＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤、またはエゼチミブ、フィブリン酸誘導体、ナイアシン、胆汁酸封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポール、コレセベラムなど）などの他の薬剤から選択される。いくつかの態様では、血液凝固薬は、アプロチニン、トラネキサム酸、イプシロン－アミノカプロン酸、またはアミノメチル安息香酸から選択される。いくつかの態様では、抗不整脈薬は、アミオダロン、フレカイニド、イブチリド、リドカイン、プロカインアミド、プロパフェノン、キニジン、またはトカイニドから選択される。いくつかの態様では、降圧薬は、フロセミド、ブメタニド、アミロリドヒドララジン、ミノキシジル、スピロノラクトン、クロニジン、またはメチルドーパから選択される。いくつかの態様では、昇圧薬は、ノルエピネフリン、エピネフリン、バソプレシン、ドーパミン、フェニレフリン、またはドブタミンから選択される。いくつかの態様では、利尿薬は、クロルタリドン、ヒドロクロチアジド、メトラゾン、インダパミド、ブメタニド、エタクリン酸、またはフロセミドから選択される。いくつかの態様では、スタチンは、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、またはシンバスタチンから選択される。いくつかの態様では、抗血小板薬は、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジン、チカグレロル、プラスグレル、またはカングレロルから選択される。いくつかの態様では、ＳＧＬＴ２阻害薬は、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、オレンパグリフロジンから選択される。いくつかの態様では、抗狭心症薬は、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、またはニトログリセリンなどの硝酸塩；ジルチアゼム、ニフェジピン、ニモジピン、またはベラパミルなどのカルシウムアンタゴニスト；アテノロール、ピンドロール、プロプラノロール、またはメトプロロールなどのベータ遮断薬、またはラノラジンから選択される。いくつかの態様では、レニン・アンジオテンシン系（ＲＡＳ）遮断薬は、カプトプリル、イミダプリル、ゾフェノプリル、カンデサルタン、デラプリル、テルミサルタン、アリスキレン、またはモエキシプリルから選択される。いくつかの態様では、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）は、スピロノラクトンまたはエプレレノンから選択される。いくつかの態様では、ＡＣＥ阻害薬は、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、ペリンドプリル、またはキナプリルから選択される。いくつかの態様では、アンジオテンシン受容体遮断薬は、アジルサルタン、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン、またはバルサルタンから選択される。いくつかの態様では、ネプリライシン阻害薬アンタゴニストは、サクビトリル／バルサルタンから選択される。いくつかの態様では、アルファ－２受容体アゴニストは、グアナベンズ、グアンファシン、クロニジン、チザニジン、メデトミジン、またはデクスメデトミジンから選択される。本明細書に記載される方法において使用するためのさらなる第２の治療薬は、例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれ、毎年更新されるＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅに記載されており、例えば、上記の薬剤を同定している。

【0124】

いくつかの態様では、ＨＦｒＥＦを処置するための本開示の方法は、以下の第２の治療薬のうちの１つ以上を投与することをさらに含む：利尿薬、ＲＡＳ遮断薬、ベータ遮断薬、および／またはＭＲＡ、スタチン、抗血小板療法、ＳＧＬＴ２阻害薬、またはそれらの組み合わせ。

【0125】

いくつかの態様では、ＨＦｒＥＦを処置するための本開示の方法は、以下の第２の治療薬のうちの１つ以上を投与することをさらに含む：アンジオテンシン受容体遮断薬－ネプリライシン阻害薬アンタゴニスト（「ＡＲＮＩ」とも呼ばれる）、ベータ遮断薬、ＭＲＡ、ＳＧＬＴ２阻害薬、またはそれらの組み合わせ。いくつかの態様では、ＨＦｒＥＦを処置するための本開示の方法は、ＡＲＮＩ、ベータ遮断薬、ＭＲＡ、およびＳＧＬＴ２阻害薬のそれぞれを投与することをさらに含む。

【0126】

いくつかの態様では、ＨＦｒＥＦを処置するための本開示の方法は、以下の第２の治療薬のうちの１つ以上を投与することをさらに含む：アンジオテンシン受容体遮断薬－ネプリライシン阻害薬アンタゴニスト（「ＡＲＮＩ」とも呼ばれる）、ベータ遮断薬、ＭＲＡ、ＳＧＬＴ２阻害薬、ＡＣＥ阻害薬、またはそれらの組み合わせ。いくつかの態様では、ＨＦｒＥＦを処置するための本開示の方法は、ＡＲＮＩ、ベータ遮断薬、ＭＲＡ、ＳＧＬＴ２阻害薬、およびＡＣＥ阻害薬のそれぞれを投与することをさらに含む。

【0127】

いくつかの態様では、ＨＦｐＥＦを処置するための本開示の方法は、以下の第２の治療薬のうちの１つ以上を投与することをさらに含む：利尿薬、ＲＡＳ遮断薬、ＳＧＬＴ２阻害薬、ＭＲＡ、降圧薬、またはそれらの組み合わせ。

【0128】

いくつかの態様では、ＨＦｐＥＦを処置するための本開示の方法は、以下の第２の治療薬のうちの１つ以上を投与することをさらに含む：１つ以上の利尿薬、降圧薬、ＳＧＬＴ２阻害薬、またはそれらの組み合わせ。いくつかの態様では、ＨＦｐＥＦを処置するための本開示の方法は、１つ以上の利尿剤、降圧薬、およびＳＧＬＴ２阻害薬のそれぞれを投与することをさらに含む。いくつかの態様では、１つ以上の利尿薬はラシックス（Ｌａｓｉｘ）を含む。

【0129】

医薬単位用量組成物
いくつかの態様において、本開示はビベグロンを含む組成物を提供する。特定の態様において、組成物はビベグロンを含むことができ、経口投与（経鼻胃管を含む）、膀胱内投与、直腸投与、局所投与、非経口投与（皮下投与、筋肉内投与、および静脈内投与を含む）、肺投与（鼻吸入または口腔吸入）、または経鼻投与に適した形態であり得る。どのような場合でも、最も適切なルートは、処置される状態の性質および重症度によって異なる。組成物は、単位剤形で都合よく提供され、薬学の分野で周知の方法のいずれかによって調製され得る。

【0130】

特定の態様において、本開示は、本明細書に開示されるビベグロンの用量を含む、経口投与に適した医薬単位用量組成物を提供する。経口剤形には、例えば、液体製剤、錠剤、カプセル、およびゲルキャップなどの形態が含まれることが当業者には認識されている。いくつかの態様では、単位用量組成物は、錠剤およびカプセルなどの固体剤形である。いくつかの態様では、単位用量組成物は錠剤である。

【0131】

薬学的に許容される賦形剤は、乳糖、微結晶セルロース、デンプン、炭酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロースなど、一般に安全であると認められている賦形剤である。いくつかの態様では、本明細書に開示される医薬単位用量組成物は、希釈剤、崩壊剤、結合剤、および滑沢剤を含む。一般に、参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第２０版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、イーストン、ペンシルベニア州（２０００年）を参照されたい。

【0132】

いくつかの態様において、本明細書に開示される医薬単位用量組成物は、マンニトール、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、およびステアリン酸マグネシウムを含む。

【0133】

経口剤形は、標準的な医薬品製造技術によって調製することができる。そのような技術には、例えば、湿式造粒、湿式粉砕、流動床乾燥、乾式粉砕、潤滑、打錠、および水性フィルムコーティングが含まれる。

【0134】

他のさまざまな材料が、コーティングとして、または投与単位の物理的形態を改変するために存在してもよい。例えば、錠剤は、シェラック、砂糖、またはその両方でコーティングされていてもよい。シロップまたはエリキシルには、有効成分に加えて、甘味料としてスクロース、防腐剤としてメチルパラベンおよびプロピルパラベン、色素、およびチェリーフレーバーまたはオレンジフレーバーなどの香料が含まれることがある。

【0135】

いくつかの態様において、本明細書に記載の組成物は非経口的に投与することができる。これらの活性化合物の溶液または懸濁液は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混合した水中で調製することができる。分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、および油中のそれらの混合物中で調製することもできる。通常の保存および使用条件下では、これらの製剤には微生物の増殖を防ぐための防腐剤が含まれる。

【0136】

いくつかの態様では、注射使用に適した医薬形態には、無菌水溶液または分散液、および無菌注射用溶液または分散液を即時調製するための無菌粉末が含まれる。いずれの場合も、形態は無菌でなければならず、容易に注射できる程度に流動性がなければならない。また、製造および保存の条件下で安定でなければならず、細菌および真菌などの微生物の汚染作用から保護されていなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、それらの適切な混合物、および植物油を含む溶媒または分散媒体であり得る。

【0137】

表皮への局所投与の場合、ビベグロンは軟膏、クリーム、ローション、または経皮パッチとして製剤化され得る。軟膏およびクリームは、例えば、水性または油性の基剤に適切な増粘剤および／またはゲル化剤を加えて製剤化され得る。

【0138】

口腔内への局所投与に適した製剤には、風味基剤（通常はスクロースとアカシアまたはトラガカント）にビベグロンを含む口内錠；ゼラチンとグリセリンまたはスクロースとアカシアなどの不活性基剤中にビベグロンを含むトローチ；および適切な液体担体中にビベグロンを含む洗口剤が含まれる。

【0139】

溶液または懸濁液は、従来の手段により鼻腔に直接適用される。スプレーの場合、これは例えば定量噴霧スプレーポンプによって達成され得る。

【0140】

気道への投与は、ビベグロンが適切な噴射剤とともに加圧パックで提供されるエアロゾル製剤によっても達成され得る。組成物がエアロゾルとして、例えば鼻エアロゾルとして、または吸入によって投与される場合、これは、例えばスプレー、ネブライザー、ポンプネブライザー、吸入装置、定量吸入器、または乾燥粉末吸入器を使用して実施することができる。

【0141】

特定の態様では、ビベグロンは、本明細書に記載の心不全の処置／予防／抑制または改善に使用される他の薬剤と組み合わせて使用され得る。このような他の薬剤は、ビベグロンと同時にまたは逐次的に、一般的に使用される経路および量で投与され得る。ビベグロンが１つ以上の他の薬剤と同時に使用される場合、そのような他の薬剤を含む医薬単位剤形は本開示の範囲内である。したがって、本開示の医薬組成物には、ビベグロンに加えて上述した１つ以上の他の有効成分も含有するものが含まれる。

【0142】

いくつかの態様では、本開示の医薬単位用量組成物は、約１ｍｇ～約１０００ｍｇのビベグロンを含む。いくつかの態様では、本開示の医薬単位用量組成物は、約２ｍｇ～約１０００ｍｇ、約３ｍｇ～約１０００ｍｇ、約４ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約３０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約４０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約６０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約７０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約８０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約９０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約３００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約３５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約４００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約４５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約６００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約６５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約７００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約７５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約８００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約８５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約９００ｍｇ～約１０００ｍｇ、または約９５０ｍｇ～約１０００ｍｇのビベグロンを含む。

【0143】

いくつかの態様では、本開示の医薬単位用量組成物は、２５ｍｇ～５００ｍｇのビベグロンを含む。いくつかの態様では、本開示の医薬単位用量組成物は、約２５ｍｇ～約４５０ｍｇ、約２５ｍｇ～約４００ｍｇ、約２５ｍｇ～約３５０ｍｇ、約２５ｍｇ～約３００ｍｇ、約２５ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２５ｍｇ～約２００ｍｇ、約２５ｍｇ～約１５０ｍｇ、約３０ｍｇ～約１４５ｍｇ、約３５ｍｇ～約１４０ｍｇ、約４０ｍｇ～約１３５ｍｇ、約４５ｍｇ～約１３０ｍｇ、約５０ｍｇ～約１２５ｍｇ、約５５ｍｇ～約１２０ｍｇ、約６０ｍｇ～約１１５ｍｇ、約６５ｍｇ～約１１０ｍｇ、約７０ｍｇ～約１０５ｍｇ、約７５ｍｇ～約１００ｍｇ、約８０ｍｇ～約９５ｍｇ、または約８５ｍｇ～約９０ｍｇのビベグロンを含む。

【0144】

いくつかの態様では、本開示の医薬単位用量組成物は、約５５ｍｇ～約１００ｍｇ、約６０ｍｇ～約１００ｍｇ、約６５ｍｇ～約１００ｍｇ、約７０ｍｇ～約１００ｍｇ、約７５ｍｇ～約１００ｍｇ、約８０ｍｇ～約１００ｍｇ、約８５ｍｇ～約１００ｍｇ、約９０ｍｇ～約１００ｍｇ、または約９５ｍｇ～約１００ｍｇのビベグロンを含む。

【0145】

いくつかの態様では、本開示の医薬単位用量組成物は、約６０ｍｇ～約９０ｍｇ、約６５ｍｇ～約８５ｍｇ、または約７０ｍｇ～約８０ｍｇのビベグロンを含む。いくつかの態様では、本開示の医薬単位用量組成物は、５０ｍｇ～１００ｍｇ、６０ｍｇ～９０ｍｇ、６５ｍｇ～８５ｍｇ、または７０ｍｇ～８０ｍｇのビベグロンを含む。

【0146】

いくつかの態様では、本開示の医薬単位用量組成物は、約４５ｍｇ～約６００ｍｇ、約４５ｍｇ～約４５０ｍｇ、または約４５ｍｇ～約３００ｍｇのビベグロンを含む。いくつかの態様では、本開示の医薬単位用量組成物は、約５０ｍｇ～約６００ｍｇ、約５０ｍｇ～約４５０ｍｇ、または約５０ｍｇ～約３００ｍｇのビベグロンを含む。

【0147】

いくつかの態様では、本開示の医薬単位用量組成物は、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１３５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１４５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１５５ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１６５ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１８５ｍｇ、約１９０ｍｇ、約１９５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、または約５００ｍｇのビベグロンを含む。いくつかの態様では、本開示の医薬単位用量組成物は、約５０ｍｇのビベグロンを含む。いくつかの態様では、本開示の医薬単位用量組成物は、５０ｍｇのビベグロンを含む。いくつかの態様では、本開示の医薬単位用量組成物は、約７５ｍｇのビベグロンを含む。いくつかの態様では、本開示の医薬単位用量組成物は、７５ｍｇのビベグロンを含む。いくつかの態様では、本開示の医薬単位用量組成物は、約１００ｍｇのビベグロンを含む。いくつかの態様では、本開示の医薬単位用量組成物は、１００ｍｇのビベグロンを含む。

【0148】

いくつかの態様において、本開示は、本明細書に開示されるビベグロンの用量を含む医薬単位用量組成物を提供し、当該組成物は、限定されるものではないが、投与説明書とともに容器、パック、ディスペンサー、またはそれらの組み合わせに含まれる。

【0149】

本開示はまた、以下を提供する。

【0150】

（１）それを必要とする対象の駆出率保存型心不全（ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ｗｉｔｈ ｐｒｅｓｅｒｖｅｄ ｅｊｅｃｔｉｏｎ ｆｒａｃｔｉｏｎ（ＨＦｐＥＦ））、その１つ以上の症状、またはその両方を処置または予防する際の使用のためのビベグロン、ここで、治療有効量のビベグロンが前記対象に投与される。

【0151】

（２）前記対象は、約４０％超の左心室駆出率を有する、（１）に記載の使用のためのビベグロン。

【0152】

（３）前記対象は、約５０％超の左心室駆出率を有する、（１）または（２）に記載の使用のためのビベグロン。

【0153】

（４）ビベグロンの前記治療有効量が１日あたり約９０ｍｇ～約４５０ｍｇである、（１）～（３）のいずれかに記載の使用のためのビベグロン。

【0154】

（５）ビベグロンの前記治療有効量が１日当たり約１００ｍｇ～約４００ｍｇである、（４）に記載の使用のためのビベグロン。

【0155】

（６）ビベグロンの前記治療有効量が１日あたり約１００ｍｇ～約２００ｍｇである、（５）に記載の使用のためのビベグロン。

【0156】

（７）第２の治療薬が前記対象に投与される、（１）～（６）のいずれかに記載の使用のためのビベグロン。

【0157】

（８）前記第２の治療薬が、抗高リポタンパク血症薬、抗動脈硬化薬、抗血栓・線溶薬、血液凝固薬、抗不整脈薬、降圧薬、昇圧薬、利尿薬、スタチン、抗血小板薬、ＳＧＬＴ２阻害薬、うっ血性心不全治療薬、抗狭心症薬、抗菌薬、レニン・アンジオテンシン系（ＲＡＳ）遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）、ＡＣＥ阻害薬、カルシウムチャネル遮断薬、アルファ－２受容体アゴニスト、およびそれらの組み合わせから選択される、（７）に記載の使用のためのビベグロン。

【0158】

（９）前記ビベグロンが経口投与される、（１）～（８）のいずれかに記載の使用のためのビベグロン。

【0159】

（１０）前記ビベグロンが静脈内投与される、（１）～（９）のいずれかに記載の使用のためのビベグロン。

【0160】

（１１）ビベグロンを投与された前記対象は、治療有効量のミラベグロンを投与された対象よりも小さい収縮期血圧の最大平均変化を経験する、（１）～（１０）のいずれかに記載の使用のためのビベグロン。

【0161】

（１２）ビベグロンを投与された前記対象は、治療有効量のミラベグロンを投与された対象よりも約１．５ｍｍＨｇ～約４．０ｍｍＨｇ小さい収縮期血圧の最大平均変化の増加を経験する、（１）～（１１）のいずれかに記載の使用のためのビベグロン。

【0162】

（１３）ビベグロンを投与された前記対象は、治療有効量のミラベグロンを投与された対象よりも小さい収縮期血圧の平均２４時間変化を経験する、（１）～（１２）のいずれかに記載の使用のためのビベグロン。

【0163】

（１４）ビベグロンを投与された前記対象は、治療有効量のミラベグロンを投与された対象よりも約１．０ｍｍＨｇ～約１０．０ｍｍＨｇ小さい収縮期血圧の平均２４時間変化の増加を経験する、（１）～（１３）のいずれかに記載の使用のためのビベグロン。

【0164】

（１５）ビベグロンを投与された前記対象は、治療有効量のミラベグロンを投与された対象よりも小さい心拍数の最大上昇を経験する、（１）～（１４）のいずれかに記載の使用のためのビベグロン。

【0165】

（１６）ビベグロンを投与された前記対象は、治療有効量のミラベグロンを投与された対象よりも約２ｂｐｍ～約１４ｂｐｍ小さい心拍数の最大平均上昇の増加を経験する、（１）～（１５）のいずれかに記載の使用のためのビベグロン。

【0166】

（１７）ミラベグロンの前記治療有効量が約５０ｍｇ～約３００ｍｇである、（１１）～（１６）のいずれかに記載の使用のためのビベグロン。

【0167】

（１８）前記処置することが、ＨＦｐＥＦの進行を停止すること、ＨＦｐＥＦに関連する１つ以上の症状を軽減すること、またはその両方を含む、（１）～（１７）のいずれかに記載の使用のためのビベグロン。

【0168】

（１９）それを必要とする対象の駆出率低下型心不全（ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ｗｉｔｈ ｒｅｄｕｃｅｄ ｅｊｅｃｔｉｏｎ ｆｒａｃｔｉｏｎ（ＨＦｒＥＦ））、その１つ以上の症状、またはその両方を処置または予防する際の使用のためのビベグロン、ここで、治療有効量のビベグロンが前記対象に投与される。

【0169】

（２０）前記対象は、約５０％未満の左心室駆出率を有する、（１９）に記載の使用のためのビベグロン。

【0170】

（２１）前記対象は、約４０％未満の左心室駆出率を有する、（１９）または（２０）に記載の使用のためのビベグロン。

【0171】

（２２）ビベグロンの前記治療有効量が約９０ｍｇ～約４５０ｍｇである、（１９）～（２１）のいずれかに記載の使用のためのビベグロン。

【0172】

（２３）ビベグロンの前記治療有効量が１日当たり約１００ｍｇ～約４００ｍｇである、（２２）に記載の使用のためのビベグロン。

【0173】

（２４）ビベグロンの前記治療有効量が１日当たり約１００ｍｇ～約２００ｍｇである、（２３）に記載の使用のためのビベグロン。

【0174】

（２５）第２の治療薬が前記対象に投与される、（１９）～（２４）のいずれかに記載の使用のためのビベグロン。

【0175】

（２６）前記第２の治療薬が、抗高リポタンパク血症薬、抗動脈硬化薬、抗血栓・線溶薬、血液凝固薬、抗不整脈薬、降圧薬、昇圧薬、利尿薬、スタチン、抗血小板薬、ＳＧＬＴ２阻害薬、うっ血性心不全治療薬、抗狭心症薬、抗菌薬、レニン・アンジオテンシン系（ＲＡＳ）遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）、ＡＣＥ阻害薬、カルシウムチャネル遮断薬、アルファ－２受容体アゴニスト、およびそれらの組み合わせから選択される、（２５）に記載の使用のためのビベグロン。

【0176】

（２７）前記ビベグロンが経口投与される、（１９）～（２６）のいずれかに記載の使用のためのビベグロン。

【0177】

（２８）前記ビベグロンが静脈内投与される、（１９）～（２６）のいずれかに記載の使用のためのビベグロン。

【0178】

（２９）ビベグロンを投与された前記対象は、治療有効量のミラベグロンを投与された対象よりも小さい収縮期血圧の最大平均変化を経験する、（１９）～（２８）のいずれかに記載の使用のためのビベグロン。

【0179】

（３０）ビベグロンを投与された前記対象は、治療有効量のミラベグロンを投与された対象よりも約１．５ｍｍＨｇ～約４．０ｍｍＨｇ小さい収縮期血圧の最大平均変化の増加を経験する、（１９）～（２９）のいずれかに記載の使用のためのビベグロン。

【0180】

（３１）ビベグロンを投与された前記対象は、治療有効量のミラベグロンを投与された対象よりも小さい収縮期血圧の平均２４時間変化を経験する、（１９）～（３０）のいずれかに記載の使用のためのビベグロン。

【0181】

（３２）ビベグロンを投与された前記対象は、治療有効量のミラベグロンを投与された対象よりも約１．０ｍｍＨｇ～約１０．０ｍｍＨｇ小さい収縮期血圧の平均２４時間変化の増加を経験する、（１９）～（３１）のいずれかに記載の使用のためのビベグロン。

【0182】

（３３）ビベグロンを投与された前記対象は、治療有効量のミラベグロンを投与された対象よりも小さい心拍数の最大上昇を経験する、（１９）～（３２）のいずれかに記載の使用のためのビベグロン。

【0183】

（３４）ビベグロンを投与された前記対象は、治療有効量のミラベグロンを投与された対象よりも約２ｂｐｍ～約１４ｂｐｍ小さい心拍数の最大平均上昇の増加を経験する、（１９）～（３３）のいずれかに記載の使用のためのビベグロン。

【0184】

（３５）ミラベグロンの前記治療有効量が約５０ｍｇ～約３００ｍｇである、（３０）～（３４）のいずれかに記載の使用のためのビベグロン。

【0185】

（３６）前記処置することが、ＨＦｒＥＦの進行を停止すること、ＨＦｒＥＦに関連する１つ以上の症状を軽減すること、またはその両方を含む、（１９）～（３５）のいずれかに記載の使用のためのビベグロン。

【0186】

（３７）ビベグロンが１日１回投与される、（１）～（３６）のいずれかに記載の使用のためのビベグロン。

【0187】

（３８）ビベグロンが食事とともに投与される、（３７）に記載の使用のためのビベグロン。

【0188】

（３９）ビベグロンが食事なしで投与される、（３８）に記載の使用のためのビベグロン。

【0189】

（４０）ビベグロンが遊離塩基として投与される、（１）～（３９）のいずれかに記載の使用のためのビベグロン。

【0190】

（４１）ビベグロンがその薬学的に許容される塩として投与される、（１）～（３９）のいずれかに記載の使用のためのビベグロン。

【0191】

（４２）前記対象の収縮機能が、ビベグロンを投与されていない対象と比較して、またはビベグロンを投与される前の前記対象の収縮機能と比較して増加または改善される、（１）～（４１）のいずれかに記載の使用のためのビベグロン。

【0192】

（４３）前記対象の収縮機能の前記増加または改善が短縮率によって測定される、（４２）に記載の使用のためのビベグロン。

【0193】

（４３）に記載の使用のためのビベグロン。
（４４）前記対象の短縮率が、ビベグロンを投与されていない対象と比較して増加する、（４３）に記載の使用のためのビベグロン。

【0194】

（４５）前記対象の短縮率が、ビベグロンを投与されていない対象よりも約２％～約１５％増加する、（４４）に記載の使用のためのビベグロン。

【0195】

（４６）前記対象の短縮率が、ビベグロンを投与されていない対象よりも約５％～約１０％増加する、（４５）に記載の使用のためのビベグロン。

【0196】

（４７）前記対象の収縮機能の前記増加または改善が駆出率によって測定される、（４２）に記載の使用のためのビベグロン。

【0197】

（４８）前記対象の駆出率が、ビベグロンを投与されていない対象と比較して増加する、（４７）に記載の使用のためのビベグロン。

【0198】

（４９）前記対象の駆出率が、ビベグロンを投与されていない対象よりも約２％～約２０％増加する、（４８）に記載の使用のためのビベグロン。

【0199】

（５０）前記対象の駆出率が、ビベグロンを投与されていない対象よりも約１０％～約２０％増加する、（４９）に記載の使用のためのビベグロン。

【0200】

（５１）前記対象の左心室の血液量が、ビベグロンを投与されていない対象と比較して、またはビベグロンを投与される前の前記対象の収縮機能と比較して増加または改善される、（１）～（５０）のいずれかに記載の使用のためのビベグロン。

【0201】

（５２）前記対象の血液量の前記増加または改善が、前記対象の左心室の一回拍出量によって測定される、（５１）に記載の使用のためのビベグロン。

【0202】

（５３）前記対象の左心室の一回拍出量が、ビベグロンを投与されていない対象と比較して増加する、（５２）に記載の使用のためのビベグロン。

【0203】

（５４）前記対象の左心室の前記一回拍出量が、ビベグロンを投与されていない対象と比較して約２５％～約７５％増加する、（５３）に記載の使用のためのビベグロン。

【0204】

（５５）前記対象の左心室の前記一回拍出量が、ビベグロンを投与されていない対象と比較して約３０％～約６５％増加する、（５４）に記載の使用のためのビベグロン。

【0205】

（５６）前記対象の血液量の前記増加または改善が心拍出量によって測定される、（４９）に記載の使用のためのビベグロン。

【0206】

（５７）前記対象の心拍出量が、ビベグロンを投与されていない対象と比較して増加する、（５６）に記載の使用のためのビベグロン。

【0207】

（５８）前記対象の心拍出量が、ビベグロンを投与されていない対象と比較して約２５％～約７５％増加する、（５７）に記載の使用のためのビベグロン。

【0208】

（５９）前記対象の心拍出量が、ビベグロンを投与されていない対象と比較して約３０％～約６５％増加する、（５８）に記載の使用のためのビベグロン。

【0209】

（６０）ビベグロンは、約４週間、約３週間、または約２週間の作用発現を有する、（１）～（５９）のいずれかに記載の使用のためのビベグロン。

【0210】

（６１）ビベグロンは、約２週間以内の作用発現を有する、（６０）に記載の使用のためのビベグロン。

【0211】

（６３）前記対象は、ビベグロンを投与されていない対象と比較して、またはビグロンを投与される前の前記対象の経験と比較して、入院期間の短縮、入院間の日数の増加、入院リスクの低下、最初の入院までの期間の増加、および入院回数の減少のうちの１つ以上を経験する、（１）～（６１）のいずれかに記載の使用のためのビベグロン。

【0212】

（６３）それを必要とする対象においてβ_３－アドレナリン受容体をアゴナイズする際の使用のためのビベグロン、ここで、治療有効量のビベグロンが、β_１－アドレナリン受容体をアンタゴナイズする、β_２－アドレナリン受容体をアンタゴナイズする、またはβ_１－アドレナリン受容体とβ_２－アドレナリン受容体の両方をアンタゴナイズする治療有効量の治療薬と組み合わせて、前記対象に投与される。

【0213】

（６４）それを必要とする対象において、β_１－アドレナリン受容体をアンタゴナイズする、β_２－アドレナリン受容体をアンタゴナイズする、またはβ_１－アドレナリン受容体とβ_２－アドレナリン受容体の両方をアンタゴナイズする際の使用のための治療薬、ここで、治療有効量の前記治療薬が治療有効量のビベグロンと組み合わせて前記対象に投与される。

【0214】

（６５）それを必要とする対象において、β_３－アドレナリン受容体をアゴナイズする際の使用のためのビベグロンと、β_１－アドレナリン受容体、β_２－アドレナリン受容体、またはβ_１－アドレナリン受容体およびβ_２－アドレナリン受容体の両方をアンタゴナイズする際の使用のための治療薬、ここで、治療有効量のビベグロンと治療有効量の前記治療薬の組み合わせが前記対象に投与される。

【0215】

（６６）それを必要とする対象においてβ_３－アドレナリン受容体をアゴナイズする際の使用のためのビベグロン、ここで、治療有効量のビベグロンが前記対象に投与される。

【0216】

（６７）前記対象は、心不全、その１つ以上の症状、またはその両方を患っている、（６３）～（６６）のいずれかに記載の使用のためのビベグロン。

【0217】

（６８）前記対象は、駆出率保存型心不全（ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ｗｉｔｈ ｐｒｅｓｅｒｖｅｄ ｅｊｅｃｔｉｏｎ ｆｒａｃｔｉｏｎ（ＨＦｐＥＦ））、その１つ以上の症状、またはその両方を有する、（６３）～（６７）のいずれかに記載の使用のためのビベグロン。

【0218】

（６９）前記対象は、駆出率低下型心不全（ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ｗｉｔｈ ｒｅｄｕｃｅｄ ｅｊｅｃｔｉｏｎ ｆｒａｃｔｉｏｎ（ＨＦｒＥＦ））、その１つ以上の症状、またはその両方を有する、（６３）～（６７）のいずれかに記載の使用のためのビベグロン。

【0219】

（７０）前記対象は、ミッドレンジ駆出率型心不全（ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ ｗｉｔｈ ｍｉｄ－ｒａｎｇｅ ｅｊｅｃｔｉｏｎ ｆｒａｃｔｉｏｎ（ＨＦｍｒＥＦ））、その１つ以上の症状、またはその両方を有する、（６３）～（６７）のいずれかに記載の使用のためのビベグロン。

【0220】

（７１）前記β_３－アドレナリン受容体をアゴナイズすることが、前記対象の心血管系におけるβ_３－アドレナリン受容体をアゴナイズすることを含む、（６３）～（７０）のいずれかに記載の使用のためのビベグロン。

【0221】

（７２）前記β_３－アドレナリン受容体をアゴナイズすることが、前記対象の心筋におけるβ_３－アドレナリン受容体をアゴナイズすることを含む、（６３）～（７１）のいずれかに記載の使用のためのビベグロン。

【0222】

（７３）前記ビベグロンが経口投与される、（６３）～（７２）のいずれかに記載の使用のためのビベグロン。

【0223】

（７４）前記ビベグロンが静脈内投与される、（６３）～（７２）のいずれかに記載の使用のためのビベグロン。

【0224】

（７５）ビベグロンの前記治療有効量が１日当たり約５０ｍｇ～約４５０ｍｇである、（６３）～（７４）のいずれかに記載の使用のためのビベグロン。

【0225】

（７６）ビベグロンの前記治療有効量が１日当たり約５０ｍｇ～約３００ｍｇである、（７５）に記載の使用のためのビベグロン。

【0226】

（７７）ビベグロンの前記治療有効量が１日当たり約１００ｍｇ～約２００ｍｇである、（７６）に記載の使用のためのビベグロン。

【0227】

（７８）第２の治療薬が前記対象に投与される、（６３）～（７７）のいずれかに記載の使用のためのビベグロン。

【0228】

（７９）前記第２の治療薬が、抗高リポタンパク血症薬、抗動脈硬化薬、抗血栓・線溶薬、血液凝固薬、抗不整脈薬、降圧薬、昇圧薬、利尿薬、スタチン、抗血小板薬、ＳＧＬＴ２阻害薬、うっ血性心不全治療薬、抗狭心症薬、抗菌薬、レニン・アンジオテンシン系（ＲＡＳ）遮断薬、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト（ＭＲＡ）、ＡＣＥ阻害薬、アンジオテンシン受容体遮断薬、ネプリライシン阻害薬アンタゴニスト、アルファ－２受容体アゴニスト、およびそれらの組み合わせから選択される、（７８）に記載の使用のためのビベグロン。

【0229】

（８０）ビベグロンが１日１回投与される、（６３）～（７９）のいずれかに記載の使用のためのビベグロン。

【0230】

（８１）ビベグロンが食事とともに投与される、（８０）に記載の使用のためのビベグロン。

【0231】

（８２）ビベグロンが食事なしで投与される、（８０）に記載の使用のためのビベグロン。

【0232】

（８３）ビベグロンが遊離塩基として投与される、（６３）～（８２）のいずれかに記載の使用のためのビベグロン。

【0233】

（８４）ビベグロンがその薬学的に許容される塩として投与される、（６３）～（８２）のいずれかに記載の使用のためのビベグロン。

【0234】

本明細書に記載される態様を、以下に示す実施例を参照してさらに詳しく説明する。これらの実施例は、説明のみを目的として提供されており、本明細書に記載される態様は、決してこれらの実施例に限定されるものとして解釈されるべきではない。むしろ、これらの態様は、本明細書で提供される教示の結果として明らかとなるあらゆる変形を包含するものと解釈されるべきである。

【実施例】

【0235】

例１：β_３－アドレナリン受容体に対するビベグロンとミラベグロンの選択性および最大応答

【0236】

β_３－アドレナリン受容体に対するビベグロンおよびミラベグロンの効力および最大効果と、各β－アドレナリン作動性受容体に対する選択性が決定された。ビベグロンおよびミラベグロン活性に関する細胞機能アッセイは、β_１－ＡＲまたはβ_２－ＡＲ発現するチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞と、β_３－ＡＲを発現するヒト胎児腎臓（ＨＥＫ）２９３細胞を用いて実施された。細胞をビベグロン、ミラベグロン、または適切なコントロール（β_１およびβ_３にはイソプロテレノール、β_２にはプロカテロール）とともにインキュベートした。応答は、環状アデノシン一リン酸の均一な時間分解蛍光を用いて定量化された。最大半値有効濃度（ＥＣ_５０）および最大応答（Ｅ_ｍａｘ）の値は、非線形最小二乗回帰分析によって決定された。

【0237】

ＨＥＫ２９３細胞をビベグロンまたはミラベグロンで処理すると、β_３－ＡＲにおける濃度依存的な応答が生じた（図１）。β_３－ＡＲにおける平均（ＳＥＭ）ＥＣ_５０値は、ビベグロンについては２．１３（０．２５）ｎＭ、ミラベグロンについては１０．０（０．５６）ｎＭであった。１０μＭの濃度では、イソプロテレノールに対するβ_３－アドレナリン活性はビベグロンで１０４％、ミラベグロンで８８％であった。ＣＨＯ細胞では、β_１－アドレナリン活性はビベグロンとミラベグロンでそれぞれ０％と３％であり、β_２－アドレナリン活性はビベグロンとミラベグロンでそれぞれ２％と１５％であった。β_３－ＡＲにおけるビベグロンおよびミラベグロンのＥ_ｍａｘは、ビベグロンおよびミラベグロンについてそれぞれ９９．２％および８０．４％と見積もられた。

【0238】

表１は、完全アゴニストコントロールであるイソプロテレノール（β_１およびβ_３）およびプロカテロール（β_２）と比較した、β_１－、β_２－、およびβ_３－アドレナリン受容体における平均アゴニスト活性を示している。表に示すように、測定可能なβ_１アゴニスト活性と若干のβ_２アゴニスト活性を示したミラベグロンに比べて、ビベグロンは測定可能なβ_１アゴニスト活性を示さず、β_２アゴニスト活性も低かった。ビベグロンもミラベグロンも、予想通り、β_３－ＡＲに対して有意なアゴニスト活性を示した。しかし、ビベグロンはほぼ排他的なβ_３活性を示し、β_３－ＡＲの活性化においてミラベグロンより約５倍強力であった（β_３－ＡＲにおける平均ＥＣ_５０値は、ビベグロンで２．１３ｎＭ、ミラベグロンで１０．０ｎＭ）。ビベグロンはまた、より高い最大β_３応答を示し、ほぼ１００％であった。

【0239】

【表1】

【0240】

特定の理論に束縛されるものではないが、β－３アドレナリン受容体に対するビベグロンの優れた選択性は、それが心不全の処置に有効である可能性があることを示唆している。

【0241】

例２：マウスの心筋梗塞（ＭＩ）後慢性心不全（ＨＦ）に対するビベグロンの効果

【0242】

この実験の目的は、心筋梗塞（ＭＩ）後の慢性ＨＦのマウスにおける構造リモデリング（例：肥大および／または線維症）および機能リモデリング（例：心室機能）に対するビベグロンの効果を検討することである。これらの研究の具体的な目的は、ＭＩ後のマウスの非侵襲的、侵襲的、形態学的および組織学的評価を用いて心臓の構造および機能のパラメータを測定することにより、心臓リモデリングに対する用量応答処置効果を明らかにすることである。

【0243】

マウスの心筋梗塞は、慢性虚血性心不全の実験モデルとしてよく使用されている。左冠状動脈前下行枝が完全に結紮されているため、大きな左心室梗塞が発生し、ＭＩ後２週間以内に有害なＬＶリモデリングと重大な機能不全が生じる。このモデルでは線維症も顕著であり、頑健で再現性が高く、外科的処置による死亡率も低い。このモデルは２０年以上使用されており（例えば、Ｇａｏ， Ｅ．ら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２０１０年；１０７：１４４５－１４５３頁を参照）、潜在的な新規ＨＦ治療薬を試験するのに使用されてきた（Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒ， Ｓ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２０１５年；７：２７７頁）。

【0244】

１０～１２週齢のＣ５７Ｂ／６野生型マウスに心筋梗塞を誘発し、２週間後に心エコー図を用いて各マウスの心筋梗塞の重症度を評価した。マウスは、誘発された梗塞の類似性および重症度に基づいて処置のために無作為化された。適切な用量で満たされ、各動物の背中の肩甲骨領域の皮下に埋め込まれたミニポンプ（Ａｚｌｅｔ社製）を２週間使用する連続注入によってビベグロンまたはビヒクルのいずれか（１～３用量）をマウスに投与することから開始した。２週間の時点で同じ場所でミニポンプを新しいミニポンプと交換し、合計４週間投与を行った。心機能は、０、２、４および６週間目に心エコー検査（Ｅｃｈｏ）によって評価した。一部のマウスには末端カテーテル挿入を行い。血行動態圧とアドレナリン作動性反応性を測定した。４週間の処置期間の終わり（すなわち、ＭＩが誘発されてから６週間後）に、心機能を測定し、心臓の組織検査のためにマウスを犠牲にし、終末血を採取してビベグロンの血清濃度を確認した。

【0245】

ビヒクルおよび最高用量のビベグロンで処置した偽手術群がコントロールとして含まれた。ビヒクルで処置した心筋梗塞後マウスの１群もコントロールとして研究に組み入れた。６つの条件について２つのグループ分けを行い、複数の反復を可能にした。各グループには１条件につき７～８匹のマウスがいた。試験した２つのグループは３～４週間ずらした。

【0246】

特定のプロトコル

【0247】

まず、１０匹～２０匹のマウスを１週間、浸透圧ポンプにビベグロンを入れて試験し、特定の緩衝液でポンプから放出される血清濃度を測定した。

【0248】

この時点で、６つの実験条件（以下のＡ～Ｆ）×２グループ（再現性のために時間差で）が試験された。ビベグロンは溶解した形で提供され、マウスの皮膚の下に配置された浸透圧ミニポンプを介して送達された。ビヒクルはネガティブコントロール動物に使用した。ビベグロンの３つの用量（低、中、高）を試験した。

【0249】

グループ１（１グループあたり７匹または８匹のマウス）
Ａ．偽－ビヒクル
Ｂ．偽－ビベグロン（高用量）
Ｃ．ＭＩ－ビヒクル
Ｄ．ＭＩ－ビベグロン－低用量
Ｅ．ＭＩ－ビベグロン－中用量
Ｆ．ＭＩ－ビベグロン－高用量

【0250】

グループ２（１グループあたり７匹または８匹のマウス） － グループ１の３～４週間後に繰り返された。
Ａ．偽－ビヒクル
Ｂ．偽－ビベグロン（高用量）
Ｃ．ＭＩ－ビヒクル
Ｄ．ＭＩ－ビベグロン－低用量
Ｅ．ＭＩ－ビベグロン－中用量
Ｆ．ＭＩ－ビベグロン－高用量

【0251】

スケジュール
１．０日目（１～２週間の環境順応後） － 手術前エコー
２．ＬＡＤ結紮（ＭＩ）または偽処置を実施
３．１４日目 － エコーと無作為グループ分け
４．１４日目 － ビヒクルおよび薬剤の投与を４週間開始
５．２８日目 － エコー(オペレーターはグループに対して盲検化) － ポンプを交換し、さらに２週間投与する
６．４２日目 － エコー(オペレーターはグループに対して盲検化)
７．４２日目 － 一部は血行動態とＩＳＯ用量応答に使用し、すべての動物を犠牲にした。一部は組織学に使用し、一部はＲＮＡ／タンパク質分析に使用した。血清濃度を測定するため、犠牲となって時点で血液も採取した。

【0252】

方法

【0253】

手術方法：Ｇａｏ， Ｅ．ら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ２０１０年；１０７：１４４５－１４５３頁およびＳｃｈｕｍａｃｈｅｒ， Ｓ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， ２０１５年；７：２７７頁に記載されているように、マウスに麻酔をかけ、胸部部分切開によりＬＡＤの完全結紮を行った。その後、マウスを回復させた。

【0254】

非侵襲的測定：心エコー検査は、動物およびヒトに広く使用されている非侵襲的、非放射性、無痛のイメージング技術である。これはソナーに似た原理で動作し、超音波を使用してマウスへのストレスを最小限に抑えながら内臓、特に心臓の２次元画像を作成する。これらのマウスＭＩ研究では、マウスは上記のプロトコルに記載されているように連続心エコー検査を受けた。

【0255】

侵襲的測定：血行動態測定は、上記のプロトコルに記載されているように、研究の最後に行われた。ここでも、施設ＩＡＣＵＣプロトコルに従って、マウスに麻酔をかけた；頸動脈を摘出し、Ｍｉｌｌａｒ圧力カテーテルを挿入した。血行動態測定値が収集され、心機能が分析された。

【0256】

研究期間の終わりに、その後の化合物の分析のために血液サンプルが処理され、バイオマーカーが決定された。研究の終わりに、上記のように、心臓はホルマリンで保存されるか（切片作製および染色のため）、または瞬間凍結（心臓全体のＲＮＡ、ＤＮＡ、およびタンパク質の単離のため）された。

【0257】

読み出し
心臓機能（研究終了時の心エコー検査および血行動態学的圧力測定）：
ベースラインでの左心室圧とイソプロテレノール投与後の左心室圧
［心エコー検査：左心室（ＬＶ）質量、ＬＶチャンバーサイズ、ＬＶ容積、駆出率（ＥＦ）および短縮率（ＦＳ）
収縮期動脈血圧
心拍数（ＨＲ）の決定

【0258】

心臓構造（形態学および組織学）：

【0259】

心臓重量／体重または心臓重量／脛骨長、心臓形態（心室の長さとサイズ）、線維症、筋細胞サイズ、炎症

【0260】

収縮機能である短縮率（左心室壁の動き）と駆出率（収縮期に送り出される血液の割合）を測定し、結果を表２、ならびに、それぞれ図２Ａおよび２Ｂに示す。この実験では、低用量は体重１キログラムあたり１ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）のビベグロンを指し、中用量は３ｍｇ／ｋｇ、高用量は１０ｍｇ／ｋｇを指す。ビヒクルはビベグロンを含まないブランク溶液を指し、偽は心筋梗塞（ＭＩ）を誘発しないが手術を再現したものを指す。

【0261】

【表2】

【0262】

表２および図２Ａは、６週間にわたる短縮率（％）の変化を示している。その結果、心筋梗塞誘発後４週間（すなわち６週目）のビベグロン処置により、ビヒクル処置マウスと比較して、短縮率に用量依存的な相関が認められ、全体的な短縮率の改善も認められた。さらに、最高量のビベグロンを投与されたマウスは、４週目（すなわち、投与後２週目）で短縮率の改善を示した。

【0263】

表２および図２Ｂは、６週間にわたる駆出率（％）の変化を示す。その結果、心筋梗塞誘発後４週間のビベグロン処置により、ビヒクル処置マウスと比較して、駆出率の改善に用量依存的な相関が認められ、全体的な駆出率の改善も認められた。短縮率と同様に、最高量のビベグロンを投与されたマウスは、４週目（すなわち、投与後２週目）で駆出率の改善を示した。ＨＦｐＥＦでは短縮率の減少がみられるので（例えば、Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．ｖｏｌ．５１，１，２００８年１月、６２－７０頁を参照）、このデータはＨＦｒＥＦとＨＦｐＥＦの両方の処置におけるビベグロンの使用を支持するものである。

【0264】

短縮率と駆出率の両方について、高用量のビベグロンで処置した偽マウスとビヒクルのみの溶液で処置した偽マウスは、元のベースライン機能からの逸脱をほとんどまたは全く示さず、健康な心臓では手術またはビベグロンのいずれからも悪影響が引き起こされないことが示された。

【0265】

左心室の血液量は、一回拍出量（収縮期に送り出される血液のマイクロリットル（μｌ））と心拍出量（１分間に送り出される血液のミリリットル（ｍＬ／ｍｉｎ））によって測定され、結果は表３とそれぞれ図３Ａおよび３Ｂに示されている。図３Ａおよび図３Ｂは、心筋梗塞誘発マウスにおけるビベグロン処置４週間後の一回拍出量および心拍出量の増加における用量依存的相関、ならびに、心筋梗塞誘発後４週間処置しても一回拍出量および心拍出量のいずれにも改善がみられなかったビヒクル処置マウスと比較した全体的な左心室血液量の増加を示している。さらに、最高量のビベグロンを投与されたマウスは、４週目（すなわち、投与後２週間目）で一回拍出量および心拍出量の改善を示した。４週目（すなわち投与２週間後）における一回拍出量および心拍出量の用量応答関係が実証された。一回拍出量と心拍出量はＨＦｒＥＦとＨＦｐＥＦの両方で低下するので、このデータはＨＦｒＥＦとＨＦｐＥＦの両方の処置におけるビベグロンの使用を支持するものである。

【0266】

【表3-1】

【表3-2】

【0267】

一回拍出量と心拍出量の両方について、高用量のビベグロンで処置した偽マウスとビヒクルのみの溶液で処置した偽マウスは、元のベースライン機能からの逸脱をほとんどまたは全く示さず、健康な心臓では手術またはビベグロンのいずれからも悪影響が引き起こされないことが示された。

【0268】

ビベグロンを組み合わせたイソプロテレノールの用量を増加させながら、左心室の収縮中の圧力変化の最大速度（ｄｐ／ｄｔ ｍａｘ）と、左心室の弛緩中の圧力変化の最小速度（ｄｐ／ｄｔ ｍｉｎ）を測定した。結果をそれぞれ図４Ａおよび４Ｂに示す。

【0269】

図４Ａに示すように、ビベグロンによる処置後、収縮に伴う圧力変化の最大速度は増加し、ビベグロンが血流を改善したことを示している。同様の結果が図４Ｂにも見られ、ビベグロンによる処置が左心室の弛緩時の圧力変化の最小速度を減少させたことを示している。これらの結果は、ビベグロンによる処置が心筋梗塞誘発マウスの血流を改善することをさらに裏付けるものである。

【0270】

心臓血行動態の両方の測定値（図４Ａおよび４Ｂ）において、効果は用量依存的であり、ビベグロンの用量が高いほど大きな改善がみられた。

【0271】

図４Ｃに示されるように、ビベグロンで処置した心筋梗塞誘発マウスは、イソプロテレノールの用量を増加させて処置すると、ビベグロンを投与しなかったマウスよりも高い心拍数の増加を示した。

【0272】

組織像は、染色時に４つのチャンバーがすべて見えるように、マウスの心臓を垂直に切開することによって得た。左心室腔の面積は、マッソントリクローム染色により測定した。結果を図５Ａ－５Ｆに示す。濃い色は健康な心筋を示し、明るい色は梗塞心筋の最大の構成要素である結合組織を示す。図に示すように、ビヒグロンを投与されたマウスの心臓は、ビヒクルのみを投与されたマウスよりも濃い色の量が多く、このことはビグロンによる処置が梗塞後の健康な心筋の量を増加させることを示している。これらの結果は、表４ならびに図５Ｇおよび５Ｈに示すように定量化された。

【0273】

【表4】

【0274】

図５Ｇは、心筋梗塞後に増加するＬＶ内腔の面積を、ビヒクルで処置したマウスと比較して、さまざまな量のビベグロンで処置したマウスにおいて示したものである。図に示すように、ビベグロンで処置したマウスは、ビヒクルで処置したマウスよりもＬＶ内腔の量が少なかった。

【0275】

図５Ｈは、ビベグロンによる４週間の処置後の梗塞心筋のパーセンテージを示す。図に示すように、ビベグロンで処置したマウスは、ビヒクルで処置したマウスよりも梗塞心筋のパーセンテージが低かった。さらに、最高用量のビベグロンで処置したマウスは、どの処置マウスよりも梗塞心筋のパーセンテージが低かった。

【0276】

高用量のビベグロンで処置した偽マウスと、ビヒクルのみの溶液で処置した偽マウスは、ＬＶ内腔面積が最も小さく、梗塞心筋もなかったことから、健康な心臓では手術またはビベグロンのいずれからも悪影響が引き起こされないことが示された。

【0277】

心筋梗塞誘発後の４週間の処置後（すなわち６週目）に血漿力価を測定した。結果を図６に示す。結果は、４週間の処置後、マウス血漿中のビベグロンの存在が投与量と一致したことを示している。最低用量のビベグロンを投与されたマウスは、中用量および高用量を投与されたマウスよりもビベグロンの存在が低かった。予想通り、ビヒクル処置マウスは、血漿力価においてビベグロンの存在を示さなかった。

【0278】

例３：心不全患者におけるビベグロンの臨床研究

【0279】

この研究の目的は、現在標準治療を受けているクラスＩＩ－ＩＩＩのＨＦ（ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）基準による）と診断された患者における、ビベグロンによる処置の心臓への影響を検討することである。患者には毎日ビグロンが投与され、最大耐用量まで増量される。３か月後、次の結果が測定される：
短縮率の増加（心エコー図により測定）；
バイオマーカーＮＴ ｐｒｏＢＮＰのレベルの減少；および
６分間の歩行距離の増加。

【0280】

ＨＦｒＥＦ（ＬＶＥＦ約４０％未満）、ＨＦｐＥＦ（ＬＶＥＦ約５０％超）、およびＨＦｍｒＥＦ（ＬＶＥＦ４０％～５０％）の患者の転帰が比較される。

【0281】

結果が統計的に決定的でない場合、必要に応じて研究をさらに３か月間延長したり、追加の患者を追加したりすることができる。

【0282】

ここまで本発明を十分に説明してきたが、当業者であれば、本発明の範囲またはそのいかなる態様にも影響を及ぼすことなく、条件、処方、およびその他のパラメータの広範かつ同等の範囲内で同様のことを実施できることが理解されよう。

【0283】

本発明の他の態様は、本明細書および本明細書に開示された発明の実施態様を考慮すれば、当業者には明らかであろう。本明細書および実施例は例示的なものとしてのみ考慮されることを意図しており、本発明の真の範囲および精神は以下の特許請求の範囲によって示される。

【0284】

本明細書で引用されるすべての特許、特許出願、およびその他の刊行物は、その全体が参照により本明細書に完全に組み込まれる。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【国際調査報告】