▶ チョン クン ダン ファーマシューティカル コーポレーションの特許一覧
特表2024-516122ヒストン脱アセチル化酵素６阻害剤としての１，３，４－オキサジアゾールチオカルボニル化合物およびこれを含む薬剤学的組成物
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-04-12
(54)【発明の名称】ヒストン脱アセチル化酵素６阻害剤としての１，３，４－オキサジアゾールチオカルボニル化合物およびこれを含む薬剤学的組成物
(51)【国際特許分類】
C07D 271/10 20060101AFI20240405BHJP
C07D 413/04 20060101ALI20240405BHJP
C07D 413/12 20060101ALI20240405BHJP
C07D 487/10 20060101ALI20240405BHJP
A61K 31/5377 20060101ALI20240405BHJP
A61K 31/541 20060101ALI20240405BHJP
A61K 31/454 20060101ALI20240405BHJP
A61K 31/4245 20060101ALI20240405BHJP
C07D 491/107 20060101ALI20240405BHJP
C07D 487/08 20060101ALI20240405BHJP
A61K 31/4995 20060101ALI20240405BHJP
A61P 1/00 20060101ALI20240405BHJP
A61P 3/00 20060101ALI20240405BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20240405BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20240405BHJP
A61P 17/00 20060101ALI20240405BHJP
A61P 17/06 20060101ALI20240405BHJP
A61P 11/06 20060101ALI20240405BHJP
A61P 25/00 20060101ALI20240405BHJP
A61P 21/00 20060101ALI20240405BHJP
A61P 19/00 20060101ALI20240405BHJP
A61P 25/18 20060101ALI20240405BHJP
A61P 27/02 20060101ALI20240405BHJP
A61P 31/00 20060101ALI20240405BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240405BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240405BHJP
A61P 29/00 20060101ALI20240405BHJP
A61P 1/04 20060101ALI20240405BHJP
A61K 31/496 20060101ALI20240405BHJP
A61K 31/438 20060101ALI20240405BHJP
【ＦＩ】
C07D271/10 CSP
C07D413/04
C07D413/12
C07D487/10
A61K31/5377
A61K31/541
A61K31/454
A61K31/4245
C07D491/107
C07D487/08
A61K31/4995
A61P1/00
A61P3/00
A61P11/00
A61P9/00
A61P17/00
A61P17/06
A61P11/06
A61P25/00
A61P21/00
A61P19/00
A61P25/18
A61P27/02
A61P31/00
A61P35/00
A61P43/00 111
A61P29/00 101
A61P1/04
A61K31/496
A61K31/438
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023562284
(86)(22)【出願日】2022-04-07
(85)【翻訳文提出日】2023-10-10
(86)【国際出願番号】 IB2022053253
(87)【国際公開番号】W WO2022215020
(87)【国際公開日】2022-10-13
(31)【優先権主張番号】10-2021-0046134
(32)【優先日】2021-04-08
(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】514052597
【氏名又は名称】チョン クン ダン ファーマシューティカル コーポレーション
(74)【代理人】
【識別番号】110002860
【氏名又は名称】弁理士法人秀和特許事務所
(72)【発明者】
【氏名】リ，チャンシク
(72)【発明者】
【氏名】オ，ジュンテク
(72)【発明者】
【氏名】ソン，ヒョソン
(72)【発明者】
【氏名】キム，ヒョンジン マイケル
【テーマコード（参考）】
4C050
4C063
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C050AA04
4C050BB02
4C050BB04
4C050CC02
4C050CC04
4C050CC07
4C050CC15
4C050EE02
4C050FF01
4C050GG01
4C050HH04
4C063AA01
4C063BB01
4C063BB09
4C063CC58
4C063CC72
4C063DD10
4C063DD12
4C063DD58
4C063EE01
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC71
4C086BC88
4C086CB02
4C086CB03
4C086CB22
4C086MA01
4C086MA04
4C086NA14
4C086ZA01
4C086ZA18
4C086ZA33
4C086ZA36
4C086ZA59
4C086ZA66
4C086ZA89
4C086ZA94
4C086ZA96
4C086ZB26
4C086ZC20
4C086ZC21
(57)【要約】
本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ Ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ、ＨＤＡＣ）阻害活性を有する新規な構造の１，３，４－オキサジアゾールチオカルボニル化合物、その立体異性体、薬剤学的に許容可能な塩、薬剤の製造におけるそれらの使用、それらを含有する薬剤学的組成物と前記組成物を用いた治療方法、および製造方法に関し、選択的なＨＤＡＣ６阻害活性を有する新規な構造の化合物は、下記化学式Ｉで表される。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記化学式Ｉで表される１，３，４－オキサジアゾールチオカルボニル化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩：【化1】
Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は、それぞれ独立に、単結合または－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－であり；
Ｒ１は、－Ｈ、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）、－（Ｃ２－Ｃ６シクロヘテロアルキル）、－アリール、－ヘテロアリール、－アダマンチル、
【化2】
Ｒ１において、
－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）の一つ以上のＨは、－Ｔまたは－ＯＨで置換されていてもよく、
－アリールまたは－ヘテロアリールの一つ以上のＨは、それぞれ独立に、－Ｔ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＯＣＦ３、－Ｏ－アリール、－ＮＲＤＲＥ、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＣＦ３、－ＣＦ２Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲＤＲＥ、－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－アリール、－ヘテロアリール、
【化3】
【化4】
－（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）、－（Ｃ２－Ｃ６シクロヘテロアルキル）、－アダマンチル、
【化5】
Ｒ２は、－ＮＲＡＲＢ、－ＯＲＣ、－ヘテロアリール、
【化6】
Ｒ２において、
【化7】
Ｒ３は、－ＣＴ３または－ＣＴ２Ｈであり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ４およびＹ７は、それぞれ独立に、＝ＣＨ－、－ＣＨＲＦ－、－ＮＲＦ－、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－または－Ｓ（＝Ｏ）２－であり；
Ｙ３、Ｙ５およびＹ６は、それぞれ独立に、－ＣＨ－または－Ｎ－であり；
Ｚ１～Ｚ４は、それぞれ独立に、ＮまたはＣＲＺであり、
Ｚ１～Ｚ４において、
Ｚ１～Ｚ４は、同時に３個以上がＮであることはなく、ＲＺは、－Ｈ、－Ｔまたは－Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）であり；
Ｚ５およびＺ６は、それぞれ独立に、－ＣＨ２－または－Ｏ－であり；
Ｚ７およびＺ８は、それぞれ独立に、＝ＣＨ－または＝Ｎ－であり；
Ｚ９は、－ＮＲＧ－または－Ｓ－であり；
ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立に、－Ｈ、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ＯＨ、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ＮＲＤＲＥ、－アリール、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－アリール、－ヘテロアリール、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）、－（Ｃ２－Ｃ６ヘテロシクロアルキル）または
【化8】
ＲＡおよびＲＢにおいて、
－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ＯＨまたは－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ＮＲＤＲＥの一つ以上のＨは、－Ｔで置換されていてもよく、
－アリール、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－アリール、－ヘテロアリール、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）または－（Ｃ２－Ｃ６ヘテロシクロアルキル）の一つ以上のＨは、－Ｔ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＣＦ３、－ＣＦ２Ｈまたは－ＣＮで置換されていてもよく、
【化9】
ＲＣは、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－アリール、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－アリール、－ヘテロアリールまたは－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ヘテロアリールであり、
ＲＣにおいて、
－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）の一つ以上のＨは、－Ｔまたは－ＯＨで置換されていてもよく、
－アリール、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－アリール、－ヘテロアリールまたは－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ヘテロアリールの一つ以上のＨは、－Ｔ、－ＯＨ、－ＣＦ３または－ＣＦ２Ｈで置換されていてもよく；
ＲＤおよびＲＥは、それぞれ独立に、－Ｈ、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－アリールまたは－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－アリールであり、
ＲＤおよびＲＥにおいて、
－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）の一つ以上のＨは、－Ｔまたは－ＯＨで置換されていてもよく、
－アリールまたは－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－アリールの一つ以上のＨは、－Ｔ、－ＯＨ、－ＣＦ３または－ＣＦ２Ｈで置換されていてもよく；
ＲＦは、－Ｈ、－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ＯＨ、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＮＲＤＲＥ、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ＮＲＤＲＥ、－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－アリール、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－アリール、－（Ｃ２－Ｃ４アルケニル）－アリール、－ヘテロアリール、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）、－（Ｃ２－Ｃ６ヘテロシクロアルキル）または－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ６ヘテロシクロアルキル）であり、
ＲＦにおいて、
－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ＯＨ、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＮＲＤＲＥ、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ＮＲＤＲＥまたは－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）の一つ以上のＨは、－Ｔで置換されていてもよく、
－アリール、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－アリール、－（Ｃ２－Ｃ４アルケニル）－アリール、－ヘテロアリール、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）、－（Ｃ２－Ｃ６ヘテロシクロアルキル）または－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ６ヘテロシクロアルキル）の一つ以上のＨは、－Ｔ、－ＯＨ、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＣＦ３または－ＣＦ２Ｈで置換されていてもよく；
ＲＧは、－Ｈまたは－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）であり；
Ｑは、－Ｏ－または単結合であり；
【化10】
【化11】
ａ～ｅは、それぞれ独立に、０、１、２、３または４の整数であり、ただし、ａおよびｂが同時に０であることはなく、ｃおよびｄが同時に０であることはなく；
ｆは、１または２の整数であり；
Ｔは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。
【請求項2】
前記化学式Ｉにおいて、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は、それぞれ独立に、単結合または－（Ｃ１－Ｃ２アルキレン）－であり；
Ｒ１は、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－（Ｃ６－Ｃ１２アリール）またはＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１種以上のヘテロ原子を少なくとも一つ以上含む、－（Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリール）であり、
Ｒ１において、
－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）の一つ以上のＨは、－Ｔまたは－ＯＨで置換されていてもよく、
－（Ｃ６－Ｃ１２アリール）またはＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１種以上のヘテロ原子を少なくとも一つ以上含む、－（Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリール）の一つ以上のＨは、それぞれ独立に、－Ｔ、－ＣＦ３または－ＣＦ２Ｈで置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１種以上のヘテロ原子を少なくとも一つ以上含む、－（Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリール）、
【化12】
Ｒ３は、－ＣＴ３または－ＣＴ２Ｈであり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ４およびＹ７は、それぞれ独立に、＝ＣＨ－、－ＣＨＲＦ－、－ＮＲＦ－、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－または－Ｓ（＝Ｏ）２－であり；
Ｙ３、Ｙ５およびＹ６は、それぞれ独立に、－ＣＨ－または－Ｎ－であり；
Ｚ１～Ｚ４は、それぞれ独立に、ＮまたはＣＲＺであり、
Ｚ１～Ｚ４において、
Ｚ１～Ｚ４は、同時に３個以上がＮであることはなく、
ＲＺは、－Ｈ、－Ｔまたは－Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）であり；
ＲＦは、－Ｈ、－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）または－（Ｃ２－Ｃ６ヘテロシクロアルキル）であり；
【化13】
【化14】
ａ～ｅは、それぞれ独立に、０、１、２、３または４の整数であり、ただし、ａおよびｂが同時に０であることはなく、ｃおよびｄが同時に０であることはなく；
ｆは、１または２の整数であり；
Ｔは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、
請求項１に記載の化学式Ｉで表される１，３，４－オキサジアゾールチオカルボニル化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩。
【請求項3】
前記化学式Ｉで表される化合物は、下記化合物１～４６からなる群から選択されるいずれか一つである、
請求項１に記載の化学式Ｉで表される１，３，４－オキサジアゾールチオカルボニル化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩：
【表1-1】
【表1-2】
【表1-3】
【請求項4】
請求項１～３のいずれか１項に記載の１，３，４－オキサジアゾールチオカルボニル化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩を有効成分として含む、薬剤学的組成物。
【請求項5】
前記薬剤学的組成物は、ヒストン脱アセチル化酵素媒介疾患の予防または治療のためのものである、請求項４に記載の薬剤学的組成物。
【請求項6】
前記ヒストン脱アセチル化酵素媒介疾患は、感染性疾患；新生物（ｎｅｏｐｌａｓｍ）；内分泌、栄養および代謝疾患；精神および
行動障害；神経疾患；眼および付属器疾患；循環器疾患；呼吸器疾患；消化器疾患；皮膚および皮下組織疾患；筋骨格系および結合組織疾患；または先天奇形、変形および染色体異常である、請求項５に記載の薬剤学的組成物。
【請求項7】
前記感染性疾患は、プリオン病であり、前記新生物は、良性腫瘍または悪性腫瘍であり、
前記内分泌、栄養および代謝疾患は、ウィルソン病、アミロイドーシス、または糖尿病であり、
前記精神および行動障害は、うつ病またはレット症候群であり、
前記神経疾患は、中枢神経系を障害する系統萎縮症、神経変性疾患、運動障害、神経障害、運動神経疾患、または中枢神経系の脱髄疾患であり、
前記眼および付属器疾患は、ぶどう膜炎であり、
前記皮膚および皮下組織疾患は、乾癬であり、
前記循環器疾患は、心房細動または脳卒中であり、
前記呼吸器疾患は、喘息であり、
前記消化器疾患は、アルコール性肝疾患、炎症性腸疾患、クローン病、または潰瘍性腸疾患であり、
前記筋骨格系および結合組織疾患は、リウマチ様関節炎、変形性関節症、または全身性エリテマトーデスであり、
前記先天奇形、変形および染色体異常は、常染色体優性多発性嚢胞腎である、請求項６に記載の薬剤学的組成物。
【請求項8】
請求項１～３のいずれか１項に記載の１，３，４－オキサジアゾールチオカルボニル化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩の治療学的に有効な量を投与することを含む、ヒストン脱アセチル化酵素媒介疾患の予防または治療方法。
【請求項9】
ヒストン脱アセチル化酵素媒介疾患の予防または治療における請求項１～３のいずれか１項に記載の１，３，４－オキサジアゾールチオカルボニル化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩の使用。
【請求項10】
ヒストン脱アセチル化酵素媒介疾患の予防または治療のための薬剤の製造における請求項１～３のいずれか１項に記載の１，３，４－オキサジアゾールチオカルボニル化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ６、ＨＤＡＣ６）阻害活性を有する１，３，４－オキサジアゾールチオカルボニル化合物、その立体異性体、その薬剤学的に許容可能な塩；それらの使用、治療用薬剤の製造におけるそれらの使用、それらを用いた治療方法；それらを含有する薬剤学的組成物；および、その製造方法に関する。
【背景技術】
【0002】
細胞においてアセチル化（ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ）のような転写後修飾（ｐｏｓｔ－ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ）は、生物学的プロセスの中で非常に重要な調節モジュールであり、多数の酵素によって厳しく制御される。ヒストン（Ｈｉｓｔｏｎｅ）はクロマチンを構成する主要なタンパク質であって、これらはＤＮＡが巻かれる軸としての役割をし、ＤＮＡの凝縮（ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ）を助ける。また、ヒストンのアセチル化（ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ）と脱アセチル化（ｄｅａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎ）のバランスは、遺伝子発現において非常に重要な役割を果たしている。
【0003】
ヒストン脱アセチル化酵素（Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅｓ；ＨＤＡＣｓ）は、クロマチンを構成するヒストンタンパク質のリジン（ｌｙｓｉｎｅ）残基のアセチル（ａｃｅｔｙｌ）基を除去する酵素であり、遺伝子サイレンシング（ｇｅｎｅ ｓｉｌｅｎｃｉｎｇ）と関連があり、細胞周期の停止、血管形成の抑制、免疫調節、細胞死などを誘導することが知られている（Ｈａｓｓｉｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．１，３００－３０８（１９９７））。また、ＨＤＡＣの酵素機能の阻害は、生体内で癌細胞の生存に関連する因子の活性を低下させ、癌細胞の死滅に関連する因子を活性化させることで、癌細胞自らの死滅を誘導することが報告されている（Ｗａｒｒｅｌｌ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．９０，１６２１－１６２５（１９９８））。
【0004】
ヒトの場合、１８個のＨＤＡＣが知られており、酵母（ｙｅａｓｔ）ＨＤＡＣとの相同性（ｈｏｍｏｌｏｇｙ）によって４つのグループ（ｃｌａｓｓ）に分類される。まず、ｚｉｎｃを補助因子として用いる１１個のＨＤＡＣは、ＣｌａｓｓＩ（ＨＤＡＣ１，２，３，８）、ＣｌａｓｓII（IIａ：ＨＤＡＣ４，５，７，９；IIｂ：ＨＤＡＣ６，１０）、およびＣｌａｓｓIV（ＨＤＡＣ１１）の３つのグループに分ける。さらに、ＣｌａｓｓIII
（ＳＩＲＴ１－７）の７つのＨＤＡＣは、ｚｉｎｃの代わりにＮＡＤ＋を補助因子として用いる（Ｂｏｌｄｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．５（９），７６９－７８４（２００６））。
（ＳＩＲＴ１－７）の７つのＨＤＡＣは、ｚｉｎｃの代わりにＮＡＤ＋を補助因子として用いる（Ｂｏｌｄｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．５（９），７６９－７８４（２００６））。
【0005】
様々なＨＤＡＣ阻害剤が前臨床段階または臨床開発段階にあるが、今までに非選択的ＨＤＡＣ阻害剤のみが抗がん剤として知られており、ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ（ＳＡＨＡ）とｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ（ＦＫ２２８）は、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｔ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ）の治療薬として、ｐａｎｏｂｉｎｏｓｔａｔ（ＬＢＨ－５８９）は、多発性骨髄腫（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ）の治療薬として承認されている。しかし、非選択的なＨＤＡＣｓ阻害剤の場合、一般的に、高容量でだるさ（Ｆａｔｉｇｕｅ）や嘔吐（Ｎａｕｓｅａ）などの副作用をもたらすことが知られている（Ｐｉｅｋａｒｚ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ３，２７５１－２７６７（２０１０））。これらの副作用は、ｃｌａｓｓＩ ＨＤＡＣｓの抑制が原因と報告されており、これらの副作用などにより、非選択的なＨＤＡＣｓ阻害剤は、抗がん剤以外の
分野においては薬物の開発に制限を受けてきた（Ｗｉｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ
Ｌｅｔｔｅｒｓ ２７７，８－２１（２００９））。
分野においては薬物の開発に制限を受けてきた（Ｗｉｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ
Ｌｅｔｔｅｒｓ ２７７，８－２１（２００９））。
【0006】
一方、選択的ｃｌａｓｓII ＨＤＡＣ阻害の場合、ｃｌａｓｓＩ ＨＤＡＣ阻害で見られる毒性は表れないという報告があり、選択的ＨＤＡＣ阻害剤を開発すれば非選択的なＨＤＡＣ阻害による毒性等の副作用を解決でき、選択的ＨＤＡＣ阻害剤は、様々な疾患の有効な治療薬として開発される可能性がある（Ｍａｔｔｈｉａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２８，１６８８－１７０１（２００８））。
【0007】
ＣｌａｓｓIIｂ ＨＤＡＣの一つであるＨＤＡＣ６は、主に細胞質（ｃｙｔｏｐｌａｓｍａ）に存在し、チューブリンタンパク質を含む多数の非ヒストン（ｎｏｎ－Ｈｉｓｔｏｎｅ）基質（ＨＳＰ９０、ｃｏｒｔａｃｔｉｎなど）の脱アセチル化に関与することが知られている（Ｙａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ １８，６０１－６０７（２００
５））。また、ＨＤＡＣ６は、２つの触媒ドメイン（ｃａｔａｌｙｔｉｃ ｄｏｍａｉｎ）を有しており、Ｃ末端（ｔｅｒｍｉｎａｌ）のジンクフィンガードメイン（ｆｉｎｇｅｒ ｄｏｍａｉｎ）は、ユビキチン化タンパク質（ｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ）と結合することができる。ＨＤＡＣ６は、多数の非ヒストンタンパク質を基質として有しているため、癌（ｃａｎｃｅｒ）、炎症性（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）疾患、自己免疫（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ）疾患、神経学的疾患（ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｓｅａｓｅｓ）、および神経変性疾患（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）など、様々な病気において重要な役割を果たすことが知られている（Ｓａｎｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １１９，２５７９－２５８９（２０１２）；Ｖｉｓｈｗａｋａｒｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １６，７２－７８（２０１３）；Ｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．３０４，１－８（２０１１））。
５））。また、ＨＤＡＣ６は、２つの触媒ドメイン（ｃａｔａｌｙｔｉｃ ｄｏｍａｉｎ）を有しており、Ｃ末端（ｔｅｒｍｉｎａｌ）のジンクフィンガードメイン（ｆｉｎｇｅｒ ｄｏｍａｉｎ）は、ユビキチン化タンパク質（ｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ）と結合することができる。ＨＤＡＣ６は、多数の非ヒストンタンパク質を基質として有しているため、癌（ｃａｎｃｅｒ）、炎症性（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）疾患、自己免疫（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ）疾患、神経学的疾患（ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｓｅａｓｅｓ）、および神経変性疾患（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）など、様々な病気において重要な役割を果たすことが知られている（Ｓａｎｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １１９，２５７９－２５８９（２０１２）；Ｖｉｓｈｗａｋａｒｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １６，７２－７８（２０１３）；Ｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃｉ．３０４，１－８（２０１１））。
【0008】
様々なＨＤＡＣ阻害剤において共通している構造的特徴は、下記ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔの構造のようにキャップグループ（Ｃａｐ ｇｒｏｕｐ）、リンカーグループ（ｌｉｎｋｅｒ）、および亜鉛結合グループ（Ｚｉｎｃ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ、ＺＢＧ）で構成されているということである。多くの研究者がキャップグループとリンカーグループの構造的変形を通じて酵素に対する阻害活性や選択性について研究を行った。中でも亜鉛結合グループは、酵素阻害活性と選択性においてより重要な役割を果たしていることが知られている（Ｗｉｅｓｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．７８，５０５１－５０５５（２０１３）；Ｍｅｔｈｏｔ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１８，９７３－９７８（２００８））。
【化1】
【0009】
前記亜鉛結合グループの殆どは、ヒドロキサム酸（ｈｙｄｒｏｘａｍｉｃ ａｃｉｄ）またはベンズアミド（ｂｅｎｚａｍｉｄｅ）であり、このうちヒドロキサム酸誘導体は、強力なＨＤＡＣ阻害効果を示す反面、低い生物学的利用能（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）と深刻なオフターゲット作用（ｏｆｆ－ｔａｒｇｅｔ ａｃｔｉｖｉｔｙ）の問題がある。ベンズアミドの場合は、アニリン（ａｎｉｌｉｎｅ）を含んでいるため、生体内で毒性代謝物（ｔｏｘｉｃ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ）を産生する恐れがある（Ｗｏｓｔ
ｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．ｏｎｌｉｎｅ ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ（２０１５））。
ｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．ｏｎｌｉｎｅ ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ（２０１５））。
【0010】
よって、癌（ｃａｎｃｅｒ）、炎症性（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）疾患、自己免疫（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ）疾患、神経学的疾患（ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｓｅａｓｅｓ）、および神経変性疾患（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）などの治療のために、副作用のある非選択的な阻害剤とは異なり、副作用がなく生物学的利用能が改善された亜鉛結合グループを有する選択的ＨＤＡＣ６阻害剤の開発が求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0011】
【特許文献1】国際公開特許公報 ＷＯ２０１１／０９１２１３号（２０１１．７．２８公開）：ＡＣＹ－１２１５
【特許文献2】国際公開特許公報 ＷＯ２０１１／０１１１８６号（２０１１．１．２７公開）：Ｔｕｂａｓｔａｔｉｎ
【特許文献3】国際公開特許公報 ＷＯ２０１３／０５２１１０号（２０１３．４．１１公開）：Ｓｌｏａｎ－Ｋ
【特許文献4】国際公開特許公報 ＷＯ２０１３／０４１４０７号（２０１３．３．２８公開）：Ｃｅｌｌｚｏｍｅ
【特許文献5】国際公開特許公報 ＷＯ２０１３／１３４４６７号（２０１３．９．１２公開）：Ｋｏｚｉ
【特許文献6】国際公開特許公報 ＷＯ２０１３／００８１６２号（２０１３．１．１７公開）：Ｎｏｖａｒｔｉｓ
【特許文献7】国際公開特許公報 ＷＯ２０１３／０８０１２０号（２０１３．６．６公開）：Ｎｏｖａｒｔｉｓ
【特許文献8】国際公開特許公報 ＷＯ２０１３／０６６８３５号（２０１３．５．１０公開）：Ｔｅｍｐｅｒｏ
【特許文献9】国際公開特許公報 ＷＯ２０１３／０６６８３８号（２０１３．５．１０公開）：Ｔｅｍｐｅｒｏ
【特許文献10】国際公開特許公報 ＷＯ２０１３／０６６８３３号（２０１３．５．１０公開）：Ｔｅｍｐｅｒｏ
【特許文献11】国際公開特許公報 ＷＯ２０１３／０６６８３９号（２０１３．５．１０公開）：Ｔｅｍｐｅｒｏ
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0012】
本発明の目的は、選択的なＨＤＡＣ６阻害活性を有する１，３，４－オキサジアゾールチオカルボニル化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩を提供することである。
【0013】
本発明の他の目的は、選択的なＨＤＡＣ６阻害活性を有する１，３，４－オキサジアゾールチオカルボニル化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩を含む薬剤学的組成物を提供することである。
本発明の他の目的は、その製造方法を提供することである。
本発明の他の目的は、前記化合物を含む薬剤学的組成物を提供することである。
本発明の他の目的は、その製造方法を提供することである。
本発明の他の目的は、前記化合物を含む薬剤学的組成物を提供することである。
【0014】
本発明の他の目的は、感染性疾患、新生物、内分泌、栄養および代謝疾患、精神および行動障害、神経疾患、眼および付属器疾患、循環器疾患、呼吸器疾患、消化器疾患、皮膚および皮下組織疾患、筋骨格系および結合組織疾患、または先天奇形、変形および染色体
異常を含むＨＤＡＣ６活性と関連する疾患の予防または治療のための前記化合物を含む薬剤学的組成物を提供することである。
本発明の他の目的は、ＨＤＡＣ６活性と関連する疾患の予防または治療用薬剤の製造におけるその使用を提供することである。
異常を含むＨＤＡＣ６活性と関連する疾患の予防または治療のための前記化合物を含む薬剤学的組成物を提供することである。
本発明の他の目的は、ＨＤＡＣ６活性と関連する疾患の予防または治療用薬剤の製造におけるその使用を提供することである。
【0015】
本発明の他の目的は、前記化合物または前記化合物を含む薬剤学的組成物の治療学的に有効な量を投与することを含むＨＤＡＣ６活性と関連する疾患の治療方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【0016】
本発明者らは、ヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ６、ＨＤＡＣ６）阻害活性を有するオキサジアゾール化合物を発見し、これをＨＤＡＣ６活性と関連する疾患の抑制または治療に用いることにより、本発明を完成した。
【0017】
以下、これについて具体的に説明する。本発明に開示された様々な要素のすべての組み合わせは、本発明の範囲に属する。また、以下に記述される具体的な叙述により、本発明の範疇が限定されるとは言えない。
【0018】
１，３，４－オキサジアゾールチオカルボニル化合物
前記目的から、本発明で提供する化合物は、下記（１）～（３）の通りである。
（１）下記化学式Ｉで表される１，３，４－オキサジアゾールチオカルボニル化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩；
前記化学式Ｉ中、
Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は、それぞれ独立に、単結合または－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－であり；
Ｒ１は、－Ｈ、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）、－（Ｃ２－Ｃ６シクロヘテロアルキル）、－アリール、－ヘテロアリール、－アダマンチル、
であり、
Ｒ１において、
－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）の一つ以上のＨは、－Ｔまたは－ＯＨで置換されていてもよく、
－アリールまたは－ヘテロアリールの一つ以上のＨは、それぞれ独立に、－Ｔ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＯＣＦ３、－Ｏ－アリール、－ＮＲＤＲＥ、－（Ｃ１
－Ｃ４アルキル）、－ＣＦ３、－ＣＦ２Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲＤＲＥ、－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－アリール、－ヘテロアリール、
で置換されていてもよく、ここで、
の一つ以上のＨは、－Ｔ、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＣＦ３または－ＣＦ２Ｈで置換されていてもよく、
－（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）、－（Ｃ２－Ｃ６シクロヘテロアルキル）、－アダマンチル、
の一つ以上のＨは、それぞれ独立に、－Ｔ、－ＯＨまたは－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）で置換されていてもよく；
Ｒ２は、－ＮＲＡＲＢ、－ＯＲＣ、－ヘテロアリール、
であり、
Ｒ２において、
の一つ以上のＨは、－Ｔ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＮＲＤＲＥ、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＣＦ３、－ＣＦ２Ｈ、－ＣＮ、－アリール、－ヘテロアリール、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－アリールまたは－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ヘテロアリールで置換されていてもよく、ここで、－アリール、－ヘテロアリール、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－アリールまたは－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ヘテロアリールの一つ以上のＨは、－Ｔ、－ＯＨ、－ＣＦ３または－ＣＦ２Ｈで置換されていてもよく；
Ｒ３は、－ＣＴ３または－ＣＴ２Ｈであり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ４およびＹ７は、それぞれ独立に、＝ＣＨ－、－ＣＨＲＦ－、－ＮＲＦ－、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－または－Ｓ（＝Ｏ）２－であり；
Ｙ３、Ｙ５およびＹ６は、それぞれ独立に、－ＣＨ－または－Ｎ－であり；
Ｚ１～Ｚ４は、それぞれ独立に、ＮまたはＣＲＺであり、
Ｚ１～Ｚ４において、
Ｚ１～Ｚ４は、同時に３個以上がＮであることはなく、ＲＺは、－Ｈ、－Ｔまたは－Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）であり；
Ｚ５およびＺ６は、それぞれ独立に、－ＣＨ２－または－Ｏ－であり；
Ｚ７およびＺ８は、それぞれ独立に、＝ＣＨ－または＝Ｎ－であり；
Ｚ９は、－ＮＲＧ－または－Ｓ－であり；
ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立に、－Ｈ、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ＯＨ、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ＮＲＤＲＥ、－アリール、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－アリール、－ヘテロアリール、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）、－（Ｃ２－Ｃ６ヘテロシクロアルキル）または
であり、
ＲＡおよびＲＢにおいて、
－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ＯＨまたは－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ＮＲＤＲＥの一つ以上のＨは、－Ｔで置換されていてもよく、
－アリール、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－アリール、－ヘテロアリール、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）または－（Ｃ２－Ｃ６ヘテロシクロアルキル）の一つ以上のＨは、－Ｔ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＣＦ３、－ＣＦ２Ｈまたは－ＣＮで置換されていてもよく、
の一つ以上のＨは、－Ｔ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＣＦ３、－ＣＦ２Ｈ、－ＣＮ、－（Ｃ２－Ｃ６ヘテロシクロアルキル）、－アリール、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－アリールまたは－ヘテロアリールで置換されていてもよく；
ＲＣは、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－アリール、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－アリール、－ヘテロアリールまたは－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ヘテロアリールであり、
ＲＣにおいて、
－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）の一つ以上のＨは、－Ｔまたは－ＯＨで置換されていてもよく、
－アリール、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－アリール、－ヘテロアリールまたは－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ヘテロアリールの一つ以上のＨは、－Ｔ、－ＯＨ、－ＣＦ３または－ＣＦ２Ｈで置換されていてもよく；
ＲＤおよびＲＥは、それぞれ独立に、－Ｈ、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－アリールまたは－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－アリールであり、
ＲＤおよびＲＥにおいて、
－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）の一つ以上のＨは、－Ｔまたは－ＯＨで置換されていてもよく、
－アリールまたは－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－アリールの一つ以上のＨは、－Ｔ、－ＯＨ、－ＣＦ３または－ＣＦ２Ｈで置換されていてもよく；
ＲＦは、－Ｈ、－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ＯＨ、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＮＲＤＲＥ、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ＮＲＤＲＥ、－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－アリール、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－アリール、－（Ｃ２－Ｃ４アルケニル）－アリール、－ヘテロアリール、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）、－（Ｃ２－Ｃ６ヘテロシクロアルキル）または－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ６ヘテロシクロアルキル）であり、
ＲＦにおいて、
－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ＯＨ、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＮＲＤＲＥ、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ＮＲＤＲＥまたは－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）の一つ以上のＨは、－Ｔで置換されていてもよく、
－アリール、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－アリール、－（Ｃ２－Ｃ４アルケニル）－アリール、－ヘテロアリール、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）、－（Ｃ２－Ｃ６ヘテロシクロアルキル）または－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ６ヘテロシクロアルキル）の一つ以上のＨは、－Ｔ、－ＯＨ、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＣＦ３または－ＣＦ２Ｈで置換されていてもよく；
ＲＧは、－Ｈまたは－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）であり；
Ｑは、－Ｏ－または単結合であり；
は、単結合または二重結合であり、ただし、
が二重結合である場合、Ｙ１は、＝ＣＨ－であり；
ａ～ｅは、それぞれ独立に、０、１、２、３または４の整数であり、ただし、ａおよびｂが同時に０であることはなく、ｃおよびｄが同時に０であることはなく；
ｆは、１または２の整数であり；
Ｔは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。
前記目的から、本発明で提供する化合物は、下記（１）～（３）の通りである。
（１）下記化学式Ｉで表される１，３，４－オキサジアゾールチオカルボニル化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩；
【化2】
Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は、それぞれ独立に、単結合または－（Ｃ１－Ｃ４アルキレン）－であり；
Ｒ１は、－Ｈ、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）、－（Ｃ２－Ｃ６シクロヘテロアルキル）、－アリール、－ヘテロアリール、－アダマンチル、
【化3】
Ｒ１において、
－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）の一つ以上のＨは、－Ｔまたは－ＯＨで置換されていてもよく、
－アリールまたは－ヘテロアリールの一つ以上のＨは、それぞれ独立に、－Ｔ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＯＣＦ３、－Ｏ－アリール、－ＮＲＤＲＥ、－（Ｃ１
－Ｃ４アルキル）、－ＣＦ３、－ＣＦ２Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲＤＲＥ、－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－アリール、－ヘテロアリール、
【化4】
【化5】
－（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）、－（Ｃ２－Ｃ６シクロヘテロアルキル）、－アダマンチル、
【化6】
Ｒ２は、－ＮＲＡＲＢ、－ＯＲＣ、－ヘテロアリール、
【化7】
Ｒ２において、
【化8】
Ｒ３は、－ＣＴ３または－ＣＴ２Ｈであり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ４およびＹ７は、それぞれ独立に、＝ＣＨ－、－ＣＨＲＦ－、－ＮＲＦ－、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－または－Ｓ（＝Ｏ）２－であり；
Ｙ３、Ｙ５およびＹ６は、それぞれ独立に、－ＣＨ－または－Ｎ－であり；
Ｚ１～Ｚ４は、それぞれ独立に、ＮまたはＣＲＺであり、
Ｚ１～Ｚ４において、
Ｚ１～Ｚ４は、同時に３個以上がＮであることはなく、ＲＺは、－Ｈ、－Ｔまたは－Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）であり；
Ｚ５およびＺ６は、それぞれ独立に、－ＣＨ２－または－Ｏ－であり；
Ｚ７およびＺ８は、それぞれ独立に、＝ＣＨ－または＝Ｎ－であり；
Ｚ９は、－ＮＲＧ－または－Ｓ－であり；
ＲＡおよびＲＢは、それぞれ独立に、－Ｈ、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ＯＨ、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ＮＲＤＲＥ、－アリール、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－アリール、－ヘテロアリール、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）、－（Ｃ２－Ｃ６ヘテロシクロアルキル）または
【化9】
ＲＡおよびＲＢにおいて、
－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ＯＨまたは－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ＮＲＤＲＥの一つ以上のＨは、－Ｔで置換されていてもよく、
－アリール、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－アリール、－ヘテロアリール、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ヘテロアリール、－（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）または－（Ｃ２－Ｃ６ヘテロシクロアルキル）の一つ以上のＨは、－Ｔ、－ＯＨ、－Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＣＦ３、－ＣＦ２Ｈまたは－ＣＮで置換されていてもよく、
【化10】
ＲＣは、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－アリール、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－アリール、－ヘテロアリールまたは－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ヘテロアリールであり、
ＲＣにおいて、
－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）の一つ以上のＨは、－Ｔまたは－ＯＨで置換されていてもよく、
－アリール、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－アリール、－ヘテロアリールまたは－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ヘテロアリールの一つ以上のＨは、－Ｔ、－ＯＨ、－ＣＦ３または－ＣＦ２Ｈで置換されていてもよく；
ＲＤおよびＲＥは、それぞれ独立に、－Ｈ、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－アリールまたは－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－アリールであり、
ＲＤおよびＲＥにおいて、
－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）の一つ以上のＨは、－Ｔまたは－ＯＨで置換されていてもよく、
－アリールまたは－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－アリールの一つ以上のＨは、－Ｔ、－ＯＨ、－ＣＦ３または－ＣＦ２Ｈで置換されていてもよく；
ＲＦは、－Ｈ、－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ＯＨ、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＮＲＤＲＥ、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ＮＲＤＲＥ、－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－アリール、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－アリール、－（Ｃ２－Ｃ４アルケニル）－アリール、－ヘテロアリール、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）、－（Ｃ２－Ｃ６ヘテロシクロアルキル）または－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ６ヘテロシクロアルキル）であり、
ＲＦにおいて、
－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ＯＨ、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＮＲＤＲＥ、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ＮＲＤＲＥまたは－Ｓ（＝Ｏ）２－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）の一つ以上のＨは、－Ｔで置換されていてもよく、
－アリール、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－アリール、－（Ｃ２－Ｃ４アルケニル）－アリール、－ヘテロアリール、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－ヘテロアリール、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ３－Ｃ７シクロアルキル）、－（Ｃ２－Ｃ６ヘテロシクロアルキル）または－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ２－Ｃ６ヘテロシクロアルキル）の一つ以上のＨは、－Ｔ、－ＯＨ、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－ＣＦ３または－ＣＦ２Ｈで置換されていてもよく；
ＲＧは、－Ｈまたは－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）であり；
Ｑは、－Ｏ－または単結合であり；
【化11】
【化12】
ａ～ｅは、それぞれ独立に、０、１、２、３または４の整数であり、ただし、ａおよびｂが同時に０であることはなく、ｃおよびｄが同時に０であることはなく；
ｆは、１または２の整数であり；
Ｔは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。
【0019】
（２）前記（１）において、
前記化学式Ｉ中、
Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は、それぞれ独立に、単結合または－（Ｃ１－Ｃ２アルキレン）－であり；
Ｒ１は、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－（Ｃ６－Ｃ１２アリール）またはＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１種以上のヘテロ原子を少なくとも一つ以上含む－（Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリール）であり、
Ｒ１において、
－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）の一つ以上のＨは、－Ｔまたは－ＯＨで置換されていてもよく、
－（Ｃ６－Ｃ１２アリール）またはＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１種以上のヘテロ原子を少なくとも一つ以上含む－（Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリール）の一つ以上のＨは、それぞれ独立に、－Ｔ、－ＣＦ３または－ＣＦ２Ｈで置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１種以上のヘテロ原子を少なくとも一つ以上含む－（Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリール）、
であり；
Ｒ３は、－ＣＴ３または－ＣＴ２Ｈであり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ４およびＹ７は、それぞれ独立に、＝ＣＨ－、－ＣＨＲＦ－、－ＮＲＦ－、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－または－Ｓ（＝Ｏ）２－であり；
Ｙ３、Ｙ５およびＹ６は、それぞれ独立に、－ＣＨ－または－Ｎ－であり；
Ｚ１～Ｚ４は、それぞれ独立に、ＮまたはＣＲＺであり、
Ｚ１～Ｚ４において、
Ｚ１～Ｚ４は、同時に３個以上がＮであることはなく、
ＲＺは、－Ｈ、－Ｔまたは－Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）であり；
ＲＦは、－Ｈ、－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）または－（Ｃ２－Ｃ６ヘテロシクロアルキル）であり；
は、単結合または二重結合であり、ただし、
が二重結合である場合、Ｙ１は、＝ＣＨ－であり；
ａ～ｅは、それぞれ独立に、０、１、２、３または４の整数であり、ただし、ａおよびｂが同時に０であることはなく、ｃおよびｄが同時に０であることはなく；
ｆは、１または２の整数であり；
Ｔは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、１、３、４－オキサジアゾールチオカルボニル化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩。
前記化学式Ｉ中、
Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は、それぞれ独立に、単結合または－（Ｃ１－Ｃ２アルキレン）－であり；
Ｒ１は、－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）、－（Ｃ６－Ｃ１２アリール）またはＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１種以上のヘテロ原子を少なくとも一つ以上含む－（Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリール）であり、
Ｒ１において、
－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）の一つ以上のＨは、－Ｔまたは－ＯＨで置換されていてもよく、
－（Ｃ６－Ｃ１２アリール）またはＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１種以上のヘテロ原子を少なくとも一つ以上含む－（Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリール）の一つ以上のＨは、それぞれ独立に、－Ｔ、－ＣＦ３または－ＣＦ２Ｈで置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１種以上のヘテロ原子を少なくとも一つ以上含む－（Ｃ３－Ｃ１０ヘテロアリール）、
【化13】
Ｒ３は、－ＣＴ３または－ＣＴ２Ｈであり；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ４およびＹ７は、それぞれ独立に、＝ＣＨ－、－ＣＨＲＦ－、－ＮＲＦ－、－Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）－または－Ｓ（＝Ｏ）２－であり；
Ｙ３、Ｙ５およびＹ６は、それぞれ独立に、－ＣＨ－または－Ｎ－であり；
Ｚ１～Ｚ４は、それぞれ独立に、ＮまたはＣＲＺであり、
Ｚ１～Ｚ４において、
Ｚ１～Ｚ４は、同時に３個以上がＮであることはなく、
ＲＺは、－Ｈ、－Ｔまたは－Ｏ（Ｃ１－Ｃ４アルキル）であり；
ＲＦは、－Ｈ、－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）－（Ｃ１－Ｃ４アルキル）または－（Ｃ２－Ｃ６ヘテロシクロアルキル）であり；
【化14】
【化15】
ａ～ｅは、それぞれ独立に、０、１、２、３または４の整数であり、ただし、ａおよびｂが同時に０であることはなく、ｃおよびｄが同時に０であることはなく；
ｆは、１または２の整数であり；
Ｔは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである、１、３、４－オキサジアゾールチオカルボニル化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩。
【0020】
本発明において、
は、化学式の連結される部分を示すものである。
本発明において、
は、単結合または二重結合を示す。すなわち、
は、単結合として
であるか、または二重結合として
であり得る。
【化16】
本発明において、
【化17】
【化18】
【化19】
【化20】
【0021】
本発明において、「単結合」は、二つの原子が、結合が形成される一対の電子対を共有する形態の結合を意味する。
【0022】
本発明において、「Ｃｍ－Ｃｎ」（ここで、ｍ、ｎは、それぞれ独立に、１以上の整数）は、炭素の数を意味し、例えば、「Ｃ１－Ｃ４アルキル」は、炭素数が１～４であるアルキルを示す。
【0023】
本発明において、「アルキル」は、直鎖状または分岐鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、「Ｃ１－Ｃ４アルキル」は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチルなどを含んでもよい。
【0024】
本発明において、「アルキレン」は、前記で定義されたアルキル（直鎖状または分岐鎖状を全て含む）から誘導された２価の官能基を意味し、例えば、「Ｃ１－Ｃ４アルキレン」は、メチレン（－ＣＨ２－）、エチレン（－ＣＨ２ＣＨ２－）、ｎ－プロピレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、ｎ－ブチレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）などを含んでもよい。
【0025】
本発明において、「ヘテロアリール」は、環中に少なくとも一つ以上のヘテロ原子を有する芳香族官能基を意味し、前記ヘテロ原子は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１種以上を含んでもよい。前記ヘテロアリールは、環中の炭素数が３～１０であるものを含んでもよい。ヘテロアリールは、４員以上の環であってもよく、例えば、５員～６員の環であってもよい。例えば、「ヘテロアリール」は、フラン、チオフェン、チアゾール、チアジアゾール、ピロール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、イミダゾール、トリアゾール、トリアジン、ピリダジンまたはピラジンなどが挙げられるが、これに限定されるものではない。
【0026】
本発明において、「ヘテロシクロアルキル」は、環中に少なくとも一つ以上のヘテロ原子を有する環状アルキルを意味する。前記ヘテロ原子は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１種以上を含んでもよい。前記ヘテロシクロアルキルは、環中の炭素数が３～１０であるものを含んでもよい。ヘテロシクロアルキルは、３員以上の環であってもよく、例えば、３員～６員の環であってもよい。例えば、「ヘテロシクロアルキル」は、酸化プロピレン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、アゼチジン、モルホリン、チオモルホリンジオキシド、ピペラジン、ピペリジン、オキサジアゾール、ピロリジンなどが挙げられるが、これに限定されるものではない。
本発明において、Ｔは、ハロゲン原子を意味し、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。
本発明において、Ｔは、ハロゲン原子を意味し、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。
【0027】
本発明において、薬剤学的に許容可能な塩は、医薬業界で通常用いられる塩を意味し、例えば、カルシウム、カリウム、ナトリウムおよびマグネシウムなどから製造された無機イオン塩；塩酸、硝酸、リン酸、臭素酸、ヨウ素酸、過塩素酸、硫酸などから製造された無機酸塩；酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、コハク酸、シュウ酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、プロピオン酸、乳酸、グリコール酸、グルコン酸、ガラクツロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、グルクロン酸、アスパラギン酸、アスコ
ルビン酸、カルボン酸、バニリン酸、ヨウ化水素酸などから製造された有機酸塩；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などから製造されたスルホン酸塩；グリシン、アルギニン、リジンなどから製造されたアミノ酸塩；および、トリメチルアミン、トリエチルアミン、アンモニア、ピリジン、ピコリンなどから製造されたアミン塩などが挙げられるが、列挙したこれらの塩によって本発明で意味する塩の種類が限定されるものではない。
ルビン酸、カルボン酸、バニリン酸、ヨウ化水素酸などから製造された有機酸塩；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などから製造されたスルホン酸塩；グリシン、アルギニン、リジンなどから製造されたアミノ酸塩；および、トリメチルアミン、トリエチルアミン、アンモニア、ピリジン、ピコリンなどから製造されたアミン塩などが挙げられるが、列挙したこれらの塩によって本発明で意味する塩の種類が限定されるものではない。
【0028】
本発明の化学式Ｉで表される１，３，４－オキサジアゾールチオカルボニル化合物の「立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒ）」は、部分立体異性体（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒ）および光学異性体（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ）を含むものであり、光学異性体は、鏡像異性体だけでなく、鏡像異性体の混合物およびラセミ体の全てを含む。これらの異性体は、従来の技術、例えば、カラムクロマトグラフィーまたはＨＰＬＣなどの分割により分離することができる。または、化学式Ｉで表される１，３，４－オキサジアゾールチオカルボニル化合物それぞれの立体異性体は、公知の配列の光学的に純粋な出発物質および／または試薬を用いて立体特異的に合成することができる。
【0029】
（３）前記（１）または（２）において、下記表１に示した化合物１～４６からなる群から選択されるいずれか一つである、１，３，４－オキサジアゾールチオカルボニル化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩。
【0030】
【表1-1】
【表1-2】
【表1-3】
【0031】
化学式Ｉの１，３，４－オキサジアゾールチオカルボニル化合物の製造方法
【0032】
化学式Ｉで表される１，３，４－オキサジアゾールチオカルボニル化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩は、反応式１～４で表される製造方法によって製造することができ、当業者にとって自明なレベルに変形された製造方法もこれに含まれる。
【0033】
以下、反応式において、Ｘ１～Ｘ４は、順に化学式ＩのＺ１～Ｚ４とそれぞれ同様であり、それ以外の記号は、反応式で化学式Ｉと同じ記号で示し、具体的な説明がないものは、化学式Ｉの定義と同様であるため説明を省いたものである。
下記反応式１～４において、「Ｘ」で示した置換基は、脱離基を意味する。
下記反応式１～４において、「Ｘ」で示した置換基は、脱離基を意味する。
【0034】
下記反応式１～４において、「ＰＧ」は、アミン保護基を示し、例えば、ＰＧは、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ－Ｂｕｔｙｌｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ ｇｒｏｕｐ）であってもよい。
【化21】
【0035】
前記反応式１において、「Ｒ２」で表される化学式１－１－４の化合物は、化学式Ｉの定義において１価の置換基であるＲ２に１次または２次アミン基が導入された化合物を意味する。
【0036】
前記反応式１によれば、化学式１－１－１の化合物と化学式１－１－２の化合物とを置換反応させることにより化学式１－１－３の化合物を製造した後、これを化学式１－１－４の化合物および化学式１－１－５の化合物と反応させて化学式１－１－６の化合物を製造する。
前記反応式１により製造される化合物としては、化合物１、２、３、７、３５などが挙げられる。
前記反応式１により製造される化合物としては、化合物１、２、３、７、３５などが挙げられる。
【化22】
【0037】
前記反応式２において、Ｒ５は、化学式ＩでＲＦと定義したものと同様であってもよい。
【0038】
前記反応式２によれば、化学式１－１－３の化合物、化学式１－１－５の化合物および保護基（ＰＧ）を含むアミン基が導入されたスピロ化合物を反応させることにより化学式１－２－１の化合物を製造する。その後、保護基を除去して化学式１－２－２の化合物を製造した後、還元的アミン化反応または置換反応により化学式１－２－３の化合物を製造する。
【0039】
前記反応式２により製造される化合物としては、化合物１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３６、３７、３８、４４、４５、４６などが挙げられる。
【0040】
【化23】
【0041】
前記反応式３において、Ｒ４は、
であってもよく（ここで、Ｙ１およびＹ７は、それぞれ独立に、－Ｎ－を示す）、Ｒ５は、化学式ＩでＲＦと定義したものと同様であってもよい。
【化24】
【0042】
前記反応式３によれば、化学式１－１－３の化合物、化学式１－１－５の化合物および保護基（ＰＧ）を含むアミン基が導入されたＲ４化合物を反応させることにより化学式１－３－１の化合物を製造する。その後、保護基を除去して化学式１－３－２の化合物を製造した後、還元的アミン化反応または置換反応により化学式１－３－３の化合物を製造する。
前記反応式３により製造される化合物としては、化合物４、５、３９、４０、４１、４２、４３などが挙げられる。
前記反応式３により製造される化合物としては、化合物４、５、３９、４０、４１、４２、４３などが挙げられる。
【0043】
【化25】
【0044】
前記反応式４によれば、化学式１－４－１の化合物を２，４－ビス（４－メトキシフェニル）－１，３，２，４－ジチアジホスフェタン－２，４－ジスルフィド（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ ｒｅａｇｅｎｔ）と反応させて化学式１－４－２または化学式１－４－３の化合物を製造する。
【0045】
または、化学式１－４－２の化合物を１－メトキシ－Ｎ－トリエチルアンモニオスルホニル－メタンイミデート（Ｂｕｒｇｅｓｓ ｒｅａｇｅｎｔ）と反応させて化学式１－４－３の化合物を製造する。
前記反応式４により製造される化合物としては、化合物６、８、９などが挙げられる。
化学式Ｉで表される１，３，４－オキサジアゾールチオカルボニル化合物を含む組成物、その使用、およびそれを用いた治療方法
前記反応式４により製造される化合物としては、化合物６、８、９などが挙げられる。
化学式Ｉで表される１，３，４－オキサジアゾールチオカルボニル化合物を含む組成物、その使用、およびそれを用いた治療方法
【0046】
本発明は、前記化学式Ｉで表される１，３，４－オキサジアゾールチオカルボニル化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩を有効成分として含む、薬剤学的組成物を提供する。
【0047】
また、本発明は、前記化学式Ｉで表される１，３，４－オキサジアゾールチオカルボニル化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩を有効成分として含む、ヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ６）活性と関連する疾患の予防または治療用の薬剤学的組成物を提供する。
【0048】
本発明の薬剤学的組成物は、ヒストン脱アセチル化酵素６を選択的に阻害することにより、ヒストン脱アセチル化酵素６活性と関連する疾患の予防または治療に著しい効果を示す。
【0049】
ヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ６）活性と関連する疾患は、プリオン病などの感染性疾患；良性腫瘍（例えば、骨髄異形成症候群）または悪性腫瘍（例えば、多発性骨髄腫、リンパ腫、白血病、肺癌、大腸癌、結腸癌、前立腺癌、尿路上皮細胞癌、乳癌、黒色腫、皮膚癌、肝臓癌、脳癌、胃癌、卵巣癌、膵臓癌、頭頸部癌、口腔癌または神経膠腫）などの新生物（ｎｅｏｐｌａｓｍ）；ウィルソン病、アミロイドーシスまたは糖尿病などの内分泌、栄養および代謝疾患；うつ病またはレット症候群などの精神および行動障害；中枢神経系を障害する系統萎縮症（例えば、ハンチントン病、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、脊髄小脳失調症（ＳＣＡ））、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、運動障害（例えば、パーキンソン病）、神経障害（例えば、遺伝性神経障害（シャルコ・マリー・トゥース病）、散発性神経障害、炎症性神経障害、薬物誘発性神経障害）、運動神経疾患（例えば、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ））、または、中枢神経系の脱髄疾患（例えば、多発性硬化症（ＭＳ））などの神経疾患；ぶどう膜炎などの眼および付属器疾患；心房細動または脳卒中などの循環器疾患；喘息などの呼吸器疾患；アルコール性肝疾患、炎症性腸疾患、クローン病または潰瘍性腸疾患などの消化器疾患；乾癬などの皮膚および皮下組織疾患；リウマチ様関節炎、変形性関節症または全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）などの筋骨格系および結合組織疾患；または常染色体優性多発性嚢胞腎などの先天奇形、変形および染色体異常を含み、他にもヒストン脱アセチル化酵素の異常機能に関連する症状または疾患を含む。
【0050】
本発明の薬剤学的組成物は、投与のために、前記化学式Ｉで表される１，３，４－オキサジアゾールチオカルボニル化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩に加え、さらに薬剤学的に許容可能な担体を１種以上含んでいてもよい。薬剤学的に許容可能な担体は、生理食塩水、滅菌水、リンゲル液、緩衝生理食塩水、デキストロース溶液、マルトデキストリン溶液、グリセロール、エタノールおよびこれらの成分のうち１成分以上を混合したものを用いてもよく、必要に応じて、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤など、別の通常の添加剤を添加してもよい。また、希釈剤、分散剤、界面活性剤、結合剤および潤滑剤をさらに添加し、水溶液、懸濁液、乳濁液などの注射用剤形、丸薬、カプセル、顆粒または錠剤に製剤化してもよい。したがって、本発明の組成物は、パッチ剤、液剤、丸薬、カプセル、顆粒、錠剤、坐剤などであってもよい。これらの製剤は、当業界で製剤化のために用いられる通常の方法またはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ（最新版）、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ ＰＡに開示されている方法により製剤化してもよく、それぞれの疾患または成分によって様々な製剤として製剤化してもよい。
【0051】
本発明の組成物は、所望の方法に応じて、経口投与または非経口投与（例えば、静脈内、皮下、腹腔内、または局所に適用）してもよく、投与量は、患者の体重、年齢、性別、健康状態、食餌、投与時間、投与方法、排泄率、および疾患の重症度などによってその範囲は様々である。本発明の化学式Ｉで表される１，３，４－オキサジアゾールチオカルボニル化合物の１日あたりの投与量は、約１～１０００mg／kgであり、好ましくは約５～１００mg／kgであり、１日１回～数回に分けて投与してもよい。
【0052】
本発明の前記薬剤学的組成物は、前記化学式Ｉで表される１，３，４－オキサジアゾールチオカルボニル化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩のほか、同一または類似した薬効を示す有効成分を１種以上さらに含んでいてもよい。
【0053】
本発明は、前記化学式Ｉで表される１，３，４－オキサジアゾールチオカルボニル化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩の治療学的に有効な量を投与することを含むヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ６）活性と関連する疾患の予防または治療方法を提供する。
【0054】
本発明で用いられる「治療学的に有効な量」という用語は、ヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ６）活性と関連する疾患の予防または治療に有効な前記化学式Ｉで表される１，３，４－オキサジアゾールチオカルボニル化合物の量を示す。
【0055】
また、本発明は、前記化学式Ｉで表される１，３，４－オキサジアゾールチオカルボニル化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩を、ヒトを含む哺乳類に投与して選択的にＨＤＡＣ６を阻害する方法を提供する。
【0056】
本発明のヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ６）活性と関連する疾患の予防または治療方法は、前記化学式Ｉで表される１，３，４－オキサジアゾールチオカルボニル化合物を投与することにより、兆候の発現前に疾病そのものを扱うだけでなく、その兆候を阻害または回避することも含む。疾患の管理において、特定の活性成分の予防的または治療学的用量は、疾病または状態の本性（ｎａｔｕｒｅ）と深刻度、そして活性成分が投与される経路に応じて様々である。用量および用量の頻度は、個別患者の年齢、体重および反応に応じて様々である。好適な用量・用法は、かかる因子を当然考慮する、当該分野の通常の知識を有する者によって容易に選択できるものである。また、本発明のヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ６）活性と関連する疾患の予防または治療方法は、前記化学式１で表される１，３，４－オキサジアゾールチオカルボニル化合物と共に、疾患の治療に役立つさらなる活性製剤の治療学的に有効な量の投与をさらに含んでもよく、さらなる活性製剤は、前記化学式Ｉの化合物と共に相乗効果または補助効果を示すことができる。
【0057】
また、本発明は、ヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ６）活性と関連する疾患の治療用薬剤の製造における前記化学式Ｉで表される１，３，４－オキサジアゾールチオカルボニル化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩の使用を提供しようとする。薬剤を製造するための前記化学式Ｉで表される１，３，４－オキサジアゾールチオカルボニル化合物は、許容される補助剤、希釈剤、担体などと混合してもよく、その他の活性製剤と共に複合製剤として製造されて活性成分の相乗作用を有することができる。
【0058】
本発明の使用、組成物、治療方法で言及された事項は、互いに矛盾しない限り、同様に適用される。
【発明の効果】
【0059】
本発明の前記化学式Ｉで表される１，３，４－オキサジアゾールチオカルボニル化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩は、選択的にＨＤＡＣ６を阻害することができ、ヒストン脱アセチル化酵素６（Ｈｉｓｔｏｎｅ ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ）活性と関連する疾患の予防または治療効果に非常に優れている。
【発明を実施するための形態】
【0060】
以下、本発明の理解を助けるために好ましい実施例を示す。しかし、下記実施例は、本発明をより理解しやすくするために提供されるものであって、本発明の範囲がこれらによって限定されるものではない。
【0061】
１，３，４－オキサジアゾールチオカルボニル化合物の製造
実施例１：化合物１の合成、Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－Ｎ－フェニルモルホリン－４－カルボチオアミド
実施例１：化合物１の合成、Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－Ｎ－フェニルモルホリン－４－カルボチオアミド
【化26】
【0062】
Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）アニリン（０．５００ｇ、１．５６６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．０９１ｍＬ、６．２６４ｍｍｏｌ）、そしてチオホスゲン（０．２６８ｇ、２．３４９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を０℃で３０分攪拌し、モルホリン（０．１３５ｍＬ、１．５６６ｍｍｏｌ）を添加し、室温でさらに１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％～３０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．０９０ｇ、１２．８％）を黄色オイルとして得た。
【0063】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．８０～７．７６（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１７～７．１１（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｓ，０．２５Ｈ），６．９２（ｓ，０．５Ｈ），６．７９（ｓ，０．２５Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４９．４（Ｍ＋＋１）．
ｚ，１Ｈ），７．８０～７．７６（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１７～７．１１（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｓ，０．２５Ｈ），６．９２（ｓ，０．５Ｈ），６．７９（ｓ，０．２５Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４９．４（Ｍ＋＋１）．
【0064】
実施例２：化合物２の合成、Ｎ－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－フェニルモルホリン－４－カルボチオアミド
［ステップ１］Ｎ－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）アニリンの合成
［ステップ１］Ｎ－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）アニリンの合成
【化27】
【0065】
アニリン（０．２９４ｍＬ、３．２２１ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かした溶液に水素化ナトリウム（６０．００％、０．１９３ｇ、４．８３２ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分攪拌した。反応混合物に２－（６－（ブロモメチル）ピリジン－３－イル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（０．９３４ｇ、３．２２１ｍｍｏｌ）を添加し、室温でさらに３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％～５０％）で精製および濃縮し、所望の表題化合物（０．３３７ｇ、３４．６％）を黄色オイルとして得た。
【0066】
［ステップ２］化合物２の合成
【化28】
【0067】
ステップ１で製造されたＮ－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）アニリン（０．１８６ｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．０５３ｍＬ、０．６１５ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．４２９ｍＬ、２．４６１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かし、０℃でチオホスゲン（０．１０６ｇ、０．９２３ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度で３０分攪拌し、室温でさらに１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％～３０％）で精製および濃縮し、所望の表題化合物（０．０３０ｇ、１１．３％）を無色オイルとして得た。
【0068】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）
，８．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１９～７．１２（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｓ，０．２５Ｈ），６．９４（ｓ，０．５Ｈ），６．８１（ｓ，０．２５Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４３２．４（Ｍ＋＋１）
，８．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１９～７．１２（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｓ，０．２５Ｈ），６．９４（ｓ，０．５Ｈ），６．８１（ｓ，０．２５Ｈ），５．６５（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４３２．４（Ｍ＋＋１）
【0069】
実施例３：化合物３の合成、Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－Ｎ－フェニルモルホリン－４－カルボチオアミド
［ステップ１］Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）アニリンの合成
［ステップ１］Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）アニリンの合成
【化29】
【0070】
アニリン（０．４９０ｍＬ、５．３６９ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶かした溶液に水素化ナトリウム（６０．００％、０．３２２ｇ、８．０５３ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で３０分攪拌した。反応混合物に２－（４－（ブロモメチル）フェニル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（１．５５２ｇ、５．３６９ｍｍｏｌ）を添加し、室温でさらに３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％～５０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．５５０ｇ、３４．０％）を白色固体として得た。
【0071】
［ステップ２］化合物３の合成
【化30】
【0072】
ステップ１で製造されたＮ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）アニリン（０．３００ｇ、０．９９６ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．６９４ｍＬ、３．９８３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かし、０℃でモルホリン（０．０８６ｍＬ、０．９９６ｍｍｏｌ）とチオホスゲン（０．１７２ｇ、１．４９４ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度で３０分攪拌し、室温でさらに１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％～３０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．１００ｇ、２３．３％）を無色オイルとして得た。
【0073】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）
，７．５５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３３～７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６～７．０４（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｓ，０．２５Ｈ），６．９１（ｓ，０．５Ｈ），６．７８（ｓ，０．２５Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４３１．４（Ｍ＋＋１）
，７．５５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３３～７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６～７．０４（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｓ，０．２５Ｈ），６．９１（ｓ，０．５Ｈ），６．７８（ｓ，０．２５Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４３１．４（Ｍ＋＋１）
【0074】
実施例４：化合物４の合成、Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－４－メチル－Ｎ－フェニルピペラジン－１－カルボチオアミド
【0075】
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）（フェニル）カルバモチオイル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
【化31】
【0076】
化合物３のステップ１で説明した方法と同様の方法によって製造されたＮ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）アニリン（０．６７７ｇ、２．２４７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（０．４１９ｇ、２．２４７ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５６５ｍＬ、８．９８８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かし、０℃でチオホスゲン（０．３８８ｇ、３．３７０ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度で３０分攪拌し、室温でさらに１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽
出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％～３０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．６００ｇ、５０．４％）を黄色オイルとして得た。
出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％～３０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．６００ｇ、５０．４％）を黄色オイルとして得た。
【0077】
［ステップ２］Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－Ｎ－フェニルピペラジン－１－カルボチオアミドの合成
【化32】
【0078】
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）（フェニル）カルバモチオイル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．６００ｇ、１．１３３ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（０．８６８ｍＬ、１１．３２９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で５時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．４５０ｇ、９２．５％、白色固体）。
【0079】
［ステップ３］化合物４の合成
【化33】
【0080】
ステップ２で製造されたＮ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－Ｎ－フェニルピペラジン－１－カルボチオアミド（０．２００ｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（０．０２８ｇ、０．９３１ｍｍｏｌ）、そしてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１９７ｇ、０．９３１ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％～１０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．０５０ｇ、２４．２％）を無色オイルとして得た。
【0081】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）
，７．５６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３２～７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｓ，０．２５Ｈ），６．９１（ｓ，０．５Ｈ），６．７８（ｓ，０．２５Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），２．２８（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，
４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４４．３（Ｍ＋＋１）．
，７．５６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３２～７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｓ，０．２５Ｈ），６．９１（ｓ，０．５Ｈ），６．７８（ｓ，０．２５Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），２．２８（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，
４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４４．３（Ｍ＋＋１）．
【0082】
実施例５：化合物５の合成、Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－４－（オキセタン－３－イル）－Ｎ－フェニルピペラジン－１－カルボチオアミド
【化34】
【0083】
化合物４のステップ２で説明した方法と同様の方法によって製造されたＮ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－Ｎ－フェニルピペラジン－１－カルボチオアミド（０．２００ｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）、３－オキセタノン（０．０５５ｍＬ、０．９３１ｍｍｏｌ）、そしてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１９７ｇ、０．９３１ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％～１０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．１００ｇ、４４．２％）を無色オイルとして得た。
【0084】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）
，７．５５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３２～７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１４～７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０４～７．０２（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｓ，０．２５Ｈ），６．９１（ｓ，０．５Ｈ），６．７８（ｓ，０．２５Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），３．４４～３．３８（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８６．４（Ｍ＋＋１）．
，７．５５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３２～７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１４～７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０４～７．０２（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｓ，０．２５Ｈ），６．９１（ｓ，０．５Ｈ），６．７８（ｓ，０．２５Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），３．４４～３．３８（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８６．４（Ｍ＋＋１）．
【0085】
実施例６：化合物６の合成、Ｎ－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－フェニルチオモルホリン－４－カルボチオアミド１，１－ジオキシド
【化35】
【0086】
Ｎ－（（５－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ピリジン－２－イル）メチル）－Ｎ－フェニルチオモルホリン－４－カルボキサミド１，１－ジオキシド（０．２００ｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）と２，４－ビス（４－メトキシフェニル）－１，３，２，４－ジチアジホスフェタン－２，４－ジスルフィド（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ ｒｅａｇｅｎｔ、０．１７５ｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）を１１０℃でトルエン（２０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した後、温度を室温に下げて
反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％～３０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．０２７ｇ、１３．０％）を黄色発泡固体として得た。
反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％～３０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．０２７ｇ、１３．０％）を黄色発泡固体として得た。
【0087】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．２７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）
，８．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２８～７．２１（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｓ，０．２５Ｈ），６．９６（ｓ，０．５Ｈ），６．８３（ｓ，０．２５Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），４．１１～４．０６（ｍ，４Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８０．３（Ｍ＋＋１）．
，８．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２８～７．２１（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｓ，０．２５Ｈ），６．９６（ｓ，０．５Ｈ），６．８３（ｓ，０．２５Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），４．１１～４．０６（ｍ，４Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４８０．３（Ｍ＋＋１）．
【0088】
実施例７：化合物７の合成、Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－４－メチル－Ｎ－フェニルピペラジン－１－カルボチオアミド
【化36】
【0089】
Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）アニリン（０．２００ｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２１８ｍＬ、１．２５３ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かした溶液にチオホスゲン（０．０５３ｍＬ、０．６８９ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で攪拌した。反応混合物に１－メチルピペラジン（０．０８４ｍＬ、０．７５２ｍｍｏｌ）を添加し、室温でさらに１８時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％～２．５％）で精製および濃縮した後、得られた物質を再びクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２ ｐｌａｔｅ、２０×２０×１ｍｍ；メタノール／ジクロロメタン＝３％）で精製および濃縮し、所望の化合物（０．０３４ｇ、１１．８％）を黄色オイルとして得た。
【0090】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）
，７．８５－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１５－７．１１（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝５１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．２６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４６２．３（Ｍ＋＋１）．
，７．８５－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１５－７．１１（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝５１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．２６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４６２．３（Ｍ＋＋１）．
【0091】
実施例８：化合物８の合成、Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－７－メチル－Ｎ－フェニル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボチオアミド
【0092】
［ステップ１］Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－Ｎ－フェニル－７－アザスピロ［３．５］ノ
ナン－２－カルボチオアミドの合成
ナン－２－カルボチオアミドの合成
【化37】
【0093】
ｔｅｒｔ－ブチル２－（（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）（フェニル）カルバモイル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（０．１１０ｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）と２，４－ビス（４－メトキシフェニル）－１，３，２，４－ジチアジホスフェタン－２，４－ジスルフィド（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ ｒｅａｇｅｎｔ、０．１１７ｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）を１１０℃でトルエン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％～１０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．０７７ｇ、８２．１％）を褐色オイルとして得た。
【0094】
［ステップ２］化合物８の合成
【化38】
【0095】
ステップ１で製造されたＮ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－Ｎ－フェニル－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボチオアミド（０．０７７ｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（０．０１０ｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）、そしてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０６７ｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％～１０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．０３５ｇ、４４．２％）を白色固体として得た。
【0096】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）７．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），
７．７３～７．７２（ｍ，２Ｈ），７．３９～７．３８（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｓ，０．２５Ｈ），６．９８～６．９７（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｓ，０．５Ｈ），６．７９（ｓ，０．２５Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），３．２６～３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１０～２．９０（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．４０～２．２４（ｍ，２Ｈ），２．０６～２．０２（ｍ，４Ｈ），１．７６～１．７４（ｍ，４Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５０１．５（Ｍ＋＋１）．
７．７３～７．７２（ｍ，２Ｈ），７．３９～７．３８（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｓ，０．２５Ｈ），６．９８～６．９７（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｓ，０．５Ｈ），６．７９（ｓ，０．２５Ｈ），５．７２（ｓ，２Ｈ），３．２６～３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１０～２．９０（ｍ，２Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．４０～２．２４（ｍ，２Ｈ），２．０６～２．０２（ｍ，４Ｈ），１．７６～１．７４（ｍ，４Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５０１．５（Ｍ＋＋１）．
【0097】
実施例９：化合物９の合成、Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オ
キサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－Ｎ－フェニルピリジン－４－カルボチオアミド
キサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－Ｎ－フェニルピリジン－４－カルボチオアミド
【0098】
［ステップ１］Ｎ－（４－（２－（２，２－ジフルオロアセチル）ヒドラジン－１－カルボニル）－２－フルオロベンジル）－Ｎ－フェニルピリジン－４－カルボチオアミドの合成
【化39】
【0099】
Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－Ｎ－フェニルイソニコチンアミド（０．４１４ｇ、０．９７６ｍｍｏｌ）と２，４－ビス（４－メトキシフェニル）－１，３，２，４－ジチアジホスフェタン－２，４－ジスルフィド（Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ ｒｅａｇｅｎｔ、０．５９２ｇ、１．４６３ｍｍｏｌ）を１１０℃でトルエン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％～１０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．１４ｇ、３１．３％）を褐色オイルとして得た。
【0100】
［ステップ２］化合物９の合成
【化40】
【0101】
ステップ１で製造されたＮ－（４－（２－（２，２－ジフルオロアセチル）ヒドラジン－１－カルボニル）－２－フルオロベンジル）－Ｎ－フェニルピリジン－４－カルボチオアミド（０．１４０ｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）と１－メトキシ－Ｎ－トリエチルアンモニオスルホニル－メタンイミデート（Ｂｕｒｇｅｓｓ ｒｅａｇｅｎｔ、０．１０９ｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に混合し、マイクロ波を照射して１５０℃で３０分加熱した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％～４０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．０６０ｇ、４４．６％）を褐色オイルとして得た。
【0102】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３９（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）
，７．９４～７．７１（ｍ，３Ｈ），７．２０～７．１１（ｍ，５Ｈ），７．０６（ｓ，０．２５Ｈ），６．９９～６．９４（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｓ，０．５Ｈ），６．８０（ｓ，０．２５Ｈ），５．８８（ｓ，２Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４１．４（Ｍ＋＋１）．
，７．９４～７．７１（ｍ，３Ｈ），７．２０～７．１１（ｍ，５Ｈ），７．０６（ｓ，０．２５Ｈ），６．９９～６．９４（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｓ，０．５Ｈ），６．８０（ｓ，０．２５Ｈ），５．８８（ｓ，２Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４４１．４（Ｍ＋＋１）．
【0103】
実施例１０：化合物１０の合成、Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４
－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－６－メチル－Ｎ－フェニル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボチオアミド
－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－６－メチル－Ｎ－フェニル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボチオアミド
【0104】
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル６－（（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）（フェニル）カルバモチオイル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの合成
【化41】
【0105】
Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）アニリン（０．５００ｇ、１．５６６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートヘミオキサレート（０．４５７ｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）、チオホスゲン（０．１３２ｍＬ、１．７２３ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．５４６ｍＬ、３．１３２ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％～７０％）で精製および濃縮し、所望の化合物（０．４３３ｇ、４９．４％）を橙色オイルとして得た。
【0106】
［ステップ２］Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－Ｎ－フェニル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボチオアミドの合成
【化42】
【0107】
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル６－（（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）（フェニル）カルバモチオイル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（０．４３３ｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（０．４１５ｍＬ、５．４１６ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で５時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．３４０ｇ、９５．６％、黄色固体）。
【0108】
［ステップ３］化合物１０の合成
【化43】
【0109】
ステップ２で製造されたＮ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－Ｎ－フェニル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボチオアミド（０．１５０ｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）とホルムアルデヒド（３８．００％ ｓｏｌｕｔｉｏｎ、０．０３６ｍＬ、０．４９０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かした溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１３８ｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％～１０％）で精製および濃縮し、所望の化合物（０．１０７ｇ、６９．２％）を淡黄色オイルとして得た。
【0110】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）
，７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝９．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝５１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｂｒｓ，４Ｈ），３．１８（ｓ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４７４．４（Ｍ＋＋１）．
，７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝９．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．１０（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝５１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｂｒｓ，４Ｈ），３．１８（ｓ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４７４．４（Ｍ＋＋１）．
【0111】
実施例１１：化合物１１の合成、Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－６－（オキセタン－３－イル）－Ｎ－フェニル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボチオアミド
【化44】
【0112】
化合物１０のステップ２で説明した方法と同様の方法によって製造されたＮ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－Ｎ－フェニル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボチオアミド（０．１５０ｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）と３－オキセタノン（０．０２９ｍＬ、０．４９０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かした溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１３８ｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％～２．５％）で精製および濃縮した後、得られた物質を再びクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５０％～１００％）で精製および濃縮し、所望の化合物（０．０６２ｇ、３６．８％）を淡
黄色固体として得た。
黄色固体として得た。
【0113】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）
，７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝９．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝５１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８４－３．８０（ｍ，５Ｈ），３．２６（ｓ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１６．５（Ｍ＋＋１）．
，７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝９．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝５１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６３（ｓ，２Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８４－３．８０（ｍ，５Ｈ），３．２６（ｓ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１６．５（Ｍ＋＋１）．
【0114】
実施例１２：化合物１２の合成、Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－Ｎ－（２，４－ジフルオロフェニル）－６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボチオアミド
【0115】
［ステップ１］Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－２，４－ジフルオロアニリンの合成
【化45】
【0116】
２，４－ジフルオロアニリン（０．５００ｇ、３．８７３ｍｍｏｌ）、２－（４－（ブロモメチル）－３－フルオロフェニル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（１．１８９ｇ、３．８７３ｍｍｏｌ）、そして炭酸カリウム（１．０７０ｇ、７．７４５ｍｍｏｌ）を５０℃でアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％～３０％）で精製および濃縮し、表題化合物（１．１００ｇ、８０．０％）を白色固体として得た。
【0117】
［ステップ２］ｔｅｒｔ－ブチル６－（（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）（２，４－ジフルオロフェニル）カルバモチオイル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの合成
【化46】
【0118】
ステップ１で製造されたＮ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－２，４－ジフルオロアニリン（０．８４３ｇ、２．３７３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．６５３ｍ
Ｌ、９．４９１ｍｍｏｌ）、そしてチオホスゲン（０．７０４ｇ、２．３７３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かした溶液を０℃で３０分攪拌し、ｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートヘミオキサレート（０．５７７ｇ、１．１８６ｍｍｏｌ）を添加して室温でさらに１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％～５０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．２００ｇ、１４．２％）を無色オイルとして得た。
Ｌ、９．４９１ｍｍｏｌ）、そしてチオホスゲン（０．７０４ｇ、２．３７３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かした溶液を０℃で３０分攪拌し、ｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートヘミオキサレート（０．５７７ｇ、１．１８６ｍｍｏｌ）を添加して室温でさらに１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％～５０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．２００ｇ、１４．２％）を無色オイルとして得た。
【0119】
［ステップ３］Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－Ｎ－（２，４－ジフルオロフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボチオアミド２，２，２－トリフルオロアセテートの合成
【化47】
【0120】
ステップ２で製造されたｔｅｒｔ－ブチル６－（（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）（２，４－ジフルオロフェニル）カルバモチオイル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（０．０８４ｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．０８４ｇ、９７．７％、黄色オイル）。
【0121】
［ステップ４］化合物１２の合成
【化48】
【0122】
ステップ３で製造されたＮ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－Ｎ－（２，４－ジフルオロフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボチオアミド２，２，２－トリフルオロアセテート（０．０８４ｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０２４ｍＬ、０．１３８ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０５８ｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、そしてホルムアルデヒド（０．００８ｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度
で１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％～３０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．０２０ｇ、２８．５％）を黄色オイルとして得た。
で１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％～３０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．０２０ｇ、２８．５％）を黄色オイルとして得た。
【0123】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）
，７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝９．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７～７．０１（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｓ，０．２５Ｈ），６．９２（ｓ，０．５Ｈ），６．９２～６．８２（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｓ，０．２５Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，４Ｈ），３．４１（ｓ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１０．５（Ｍ＋＋１）．
，７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝９．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７～７．０１（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｓ，０．２５Ｈ），６．９２（ｓ，０．５Ｈ），６．９２～６．８２（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｓ，０．２５Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，４Ｈ），３．４１（ｓ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１０．５（Ｍ＋＋１）．
【0124】
実施例１３：化合物１３の合成、Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボチオアミド
【0125】
［ステップ１］Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３，４－ジフルオロアニリンの合成
【化49】
【0126】
３，４－ジフルオロアニリン（０．５００ｇ、３．８７３ｍｍｏｌ）、２－（４－（ブロモメチル）－３－フルオロフェニル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（１．１８９ｇ、３．８７３ｍｍｏｌ）、そして炭酸カリウム（１．０７０ｇ、７．７４５ｍｍｏｌ）を５０℃でアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した後、温度を室温に下げて反応を終了した。反応混合物に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％～３０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．８８０ｇ、６４．０％）を白色固体として得た。
【0127】
［ステップ２］ｔｅｒｔ－ブチル６－（（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）（３，４－ジフルオロフェニル）カルバモチオイル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの合成
【化50】
【0128】
ステップ１で製造されたＮ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３，４－ジフルオロアニリン（０．７５６ｇ、２．１２８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．４８３ｍＬ、８．５１２ｍｍｏｌ）、そしてチオホスゲン（０．６３１ｇ、２．１２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かした溶液を０℃で３０分攪拌し、ｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートヘミオキサレート（０．５１８ｇ、１．０６４ｍｍｏｌ）を添加して室温でさらに１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％～５０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．２００ｇ、１５．８％）を無色オイルとして得た。
【0129】
［ステップ３］Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボチオアミド２，２，２－トリフルオロアセテートの合成
【化51】
【0130】
ステップ２で製造されたｔｅｒｔ－ブチル６－（（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）（３，４－ジフルオロフェニル）カルバモチオイル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（０．１４０ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（０．１８０ｍＬ、２．３５１ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．１４０ｇ、９７．７％、黄色オイル）。
【0131】
［ステップ４］化合物１３の合成
【化52】
【0132】
ステップ３で製造されたＮ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボチオアミド２，２，２－トリフルオロアセテート（０．１４０ｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエ
チルアミン（０．０４０ｍＬ、０．２３０ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０９７ｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）、そしてホルムアルデヒド（０．０１４ｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％～３０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．０６０ｇ、５１．３％）を黄色オイルとして得た。
チルアミン（０．０４０ｍＬ、０．２３０ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０９７ｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）、そしてホルムアルデヒド（０．０１４ｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％～３０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．０６０ｇ、５１．３％）を黄色オイルとして得た。
【0133】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９３～７．８８（ｍ，２Ｈ），７．
７２（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，０．２５Ｈ），７．０１～６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｓ，０．５Ｈ），６．８８～６．８６（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｓ，０．２５Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），４．００～３．７０（ｍ，４Ｈ），３．３６（ｓ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１０．５（Ｍ＋＋１）．
７２（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１８．０，８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，０．２５Ｈ），７．０１～６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｓ，０．５Ｈ），６．８８～６．８６（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｓ，０．２５Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），４．００～３．７０（ｍ，４Ｈ），３．３６（ｓ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１０．５（Ｍ＋＋１）．
【0134】
実施例１４：化合物１４の合成、Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－Ｎ－（３－フルオロフェニル）－６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボチオアミド
【0135】
［ステップ１］Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－Ｎ－（３－フルオロフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボチオアミドの合成
【化53】
【0136】
ｔｅｒｔ－ブチル６－（（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）（３－フルオロフェニル）カルバモチオイル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（０．５００ｇ、０．８９３ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（０．４７９ｍＬ、６．２５４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．３６１ｇ、９３．７％、黄色固体）。
【0137】
［ステップ２］化合物１４の合成
【化54】
【0138】
ステップ１で製造されたＮ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサ
ジアゾール－２－イル）ベンジル）－Ｎ－（３－フルオロフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボチオアミド（０．１００ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）とホルムアルデヒド（３８．００％ ｓｏｌｕｔｉｏｎ、０．０２４ｍＬ、０．３２６ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かした溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０９２ｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％～５％）で精製および濃縮し、所望の化合物（０．０３８ｇ、３６．９％）を白色固体として得た。
ジアゾール－２－イル）ベンジル）－Ｎ－（３－フルオロフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボチオアミド（０．１００ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）とホルムアルデヒド（３８．００％ ｓｏｌｕｔｉｏｎ、０．０２４ｍＬ、０．３２６ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かした溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０９２ｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％～５％）で精製および濃縮し、所望の化合物（０．０３８ｇ、３６．９％）を白色固体として得た。
【0139】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）
，７．５４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３２－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０５－６．７９（ｍ，４Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｂｒｓ，４Ｈ），３．２５（ｓ，４Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４７４．７（Ｍ＋＋１）．
，７．５４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３２－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０５－６．７９（ｍ，４Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｂｒｓ，４Ｈ），３．２５（ｓ，４Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４７４．７（Ｍ＋＋１）．
【0140】
実施例１５：化合物１５の合成、Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－Ｎ－（３－フルオロフェニル）－６－（オキセタン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボチオアミド
【化55】
【0141】
化合物１４のステップ１で説明した方法と同様の方法によって製造されたＮ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－Ｎ－（３－フルオロフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボチオアミド（０．１００ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）と３－オキセタノン（０．０２１ｍＬ、０．３２６ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かした溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０９２ｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％～２．５％）で精製および濃縮し、所望の化合物（０．０４６ｇ、４１．０％）を淡黄色固体として得た。
【0142】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）
，７．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３３－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０５－６．７９（ｍ，４Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｂｒｓ，４Ｈ），３．６６－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１６．７（Ｍ＋＋１）．
，７．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３３－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０５－６．７９（ｍ，４Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｂｒｓ，４Ｈ），３．６６－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１６．７（Ｍ＋＋１）．
【0143】
実施例１６：化合物１６の合成、Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－Ｎ－（３－フルオロフェニル）－６－イソ
プロピル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボチオアミド
プロピル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボチオアミド
【化56】
【0144】
化合物１４のステップ１で説明した方法と同様の方法によって製造されたＮ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－Ｎ－（３－フルオロフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボチオアミド（０．１００ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）とアセトン（０．０２４ｍＬ、０．３２６ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かした溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０９２ｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％～５％）で精製および濃縮し、所望の化合物（０．０２８ｇ、２５．７％）を白色固体として得た。
【0145】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）
，７．５４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３１－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０５－６．７９（ｍ，４Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｂｒｓ，４Ｈ），３．２２（ｓ，４Ｈ），２．２３－２．１５（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５０２．７（Ｍ＋＋１）．
，７．５４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３１－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０５－６．７９（ｍ，４Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｂｒｓ，４Ｈ），３．２２（ｓ，４Ｈ），２．２３－２．１５（ｍ，１Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５０２．７（Ｍ＋＋１）．
【0146】
実施例１７：化合物１７の合成、Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボチオアミド
［ステップ１］Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－４－フルオロアニリンの合成
［ステップ１］Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－４－フルオロアニリンの合成
【化57】
【0147】
４－フルオロアニリン（１．０００ｇ、８．９９９ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（６０．００％、０．３７８ｇ、９．４４９ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶かした溶液に２－（４－（ブロモメチル）－３－フルオロフェニル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（２．９０２ｇ、９．４４９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５％～２０％）で精製および濃縮し、所望の化合物（１．３６０ｇ、４４．８％）を黄色固体として得た。
【0148】
［ステップ２］ｔｅｒｔ－ブチル６－（（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）（４－フルオロフェニル）カルバモチオイル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの合成
【化58】
【0149】
ステップ１で製造されたＮ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－４－フルオロアニリン（１．０００ｇ、２．９６５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５４９ｍＬ、８．８９５ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かした溶液にチオホスゲン（０．２２７ｍＬ、２．９６５ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で攪拌した。反応混合物にｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートヘミオキサレート（０．８６６ｇ、１．７７９ｍｍｏｌ）を添加し、室温でさらに１８時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％～３０％）で精製および濃縮し、所望の化合物（１．２２０ｇ、７１．２％）を淡黄色固体として得た。
【0150】
［ステップ３］Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボチオアミドの合成
【化59】
【0151】
ステップ２で製造されたｔｅｒｔ－ブチル６－（（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）（４－フルオロフェニル）カルバモチオイル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１．２２０ｇ、２．１１２ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（１．１３２ｍＬ、１４．７８５ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．９６４ｇ、９５．６％、淡黄色固体）。
【0152】
［ステップ４］化合物１７の合成
【化60】
【0153】
ステップ３で製造されたＮ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボチオアミド（０．１００ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）とホルムアルデヒド（３８．００％ ｓｏｌｕｔｉｏｎ、０．０２３ｍＬ、０．３１４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かした溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０８９ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％～５％）で精製および濃縮し、所望の化合物（０．０３７ｇ、３５．９％）を白色固体として得た。
【0154】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）
，７．８８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０７－６．７９（ｍ，３Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｂｒｓ，４Ｈ），３．２０（ｓ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９２．７（Ｍ＋＋１）．
，７．８８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０７－６．７９（ｍ，３Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｂｒｓ，４Ｈ），３．２０（ｓ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９２．７（Ｍ＋＋１）．
【0155】
実施例１８：化合物１８の合成、Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－６－イソプロピル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボチオアミド
【化61】
【0156】
化合物１７のステップ３で説明した方法と同様の方法によって製造されたＮ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボチオアミド（０．１００ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）とアセトン（０．０２３ｍＬ、０．３１４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かした溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０８９ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％～５％）で精製および濃縮し、所望の化合物（０．０３０ｇ、２７．６％）を淡黄色固体として得た。
【0157】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）
，７．８７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０２－６．７９（ｍ，３Ｈ），５．５９（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｂｒｓ，４Ｈ），３．１９（ｓ，４Ｈ），２．２０－２．１７（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５２０．７（Ｍ＋＋１）．
，７．８７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０－７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０２－６．７９（ｍ，３Ｈ），５．５９（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｂｒｓ，４Ｈ），３．１９（ｓ，４Ｈ），２．２０－２．１７（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５２０．７（Ｍ＋＋１）．
【0158】
実施例１９：化合物１９の合成、Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－６－（オキセタン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボチオアミド
【化62】
【0159】
化合物１７のステップ３で説明した方法と同様の方法によって製造されたＮ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボチオアミド（０．１００ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）と３－オキセタノン（０．０２０ｍＬ、０．３１４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かした溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０８９ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％～２．５％）で精製および濃縮し、所望の化合物（０．０１６ｇ、１４．３％）を白色固体として得た。
【0160】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）
，７．８８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０１－６．７９（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｂｒｓ，４Ｈ），３．７５－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｓ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５３４．６（Ｍ＋＋１）．
，７．８８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０１－６．７９（ｍ，１Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｂｒｓ，４Ｈ），３．７５－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｓ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５３４．６（Ｍ＋＋１）．
【0161】
実施例２０：化合物２０の合成、Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボチオアミド
［ステップ１］Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－４－フルオロアニリンの合成
［ステップ１］Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－４－フルオロアニリンの合成
【化63】
【0162】
４－フルオロアニリン（１．０００ｇ、８．９９９ｍｍｏｌ）と水素化ナトリウム（６０．００％、０．３７８ｇ、９．４４９ｍｍｏｌ）を０℃でＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶かした溶液に２－（４－（ブロモメチル）フェニル）－５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール（２．７３２ｇ、９．４４９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５％～２０％）で精製および濃縮し、所望の化合物（１．５１０ｇ、５２．６％）をピンク色固体として得た。
【0163】
［ステップ２］ｔｅｒｔ－ブチル６－（（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）（４－フルオロフェニル）カルバモチオイル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの合成
【化64】
【0164】
ステップ１で製造されたＮ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－４－フルオロアニリン（１．０００ｇ、３．１３２ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．６３７ｍＬ、９．３９６ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かした溶液にチオホスゲン（０．３６０ｇ、３．１３２ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で攪拌した。反応混合物にｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートヘミオキサレート（０．９１４ｇ、１．８７９ｍｍｏｌ）を添加し、室温でさらに１８時間攪拌した。反応混合物にＮ－炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％～４０％）で精製および濃縮し、所望の化合物（１．２００ｇ、６８．５％）を黄色固体として得た。
【0165】
［ステップ３］Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボチオアミドの合成
【化65】
【0166】
ステップ２で製造されたｔｅｒｔ－ブチル６－（（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）（４－フルオロフェニル）カルバモチオイル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１．２００ｇ、２．１４４ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（１．１４９ｍＬ、１５．０１０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．９４８ｇ、９６．２％、淡黄色固体）。
【0167】
［ステップ４］化合物２０の合成
【化66】
【0168】
ステップ３で製造されたＮ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボチオアミド（０．１００ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）とホルムアルデヒド（３８．００％ ｓｏｌｕｔｉｏｎ、０．０２４ｍＬ、０．３２６ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かした溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０９２ｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％～５％）で精製および濃縮し、所望の化合物（０．０５１ｇ、４９．５％）を白色固体として得た。
【0169】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）
，７．５３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０５－６．７９（ｍ，５Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｂｒｓ，４Ｈ），３．２４（ｓ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４７４．６（Ｍ＋＋１）．
，７．５３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０５－６．７９（ｍ，５Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｂｒｓ，４Ｈ），３．２４（ｓ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４７４．６（Ｍ＋＋１）．
【0170】
実施例２１：化合物２１の合成、Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－６－イソプロピル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボチオアミド
【化67】
【0171】
化合物２０のステップ３で説明した方法と同様の方法によって製造されたＮ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボチオアミド（０．１００ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）とアセトン（０．０２４ｍＬ、０．３２６ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かした溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０９２ｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％～５％）で精製および濃縮し、所望の化合物（０．０３７ｇ、３３．９％）を白色固体として得た。
【0172】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）
，７．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０５－６．７９（ｍ，５Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｂｒｓ，４Ｈ），３．３３（ｂｒｓ，４Ｈ），２．４８－２．４７（ｍ，１Ｈ），０．９５－０．８９（ｍ，６Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５０２．７（Ｍ＋＋１）．
，７．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０５－６．７９（ｍ，５Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｂｒｓ，４Ｈ），３．３３（ｂｒｓ，４Ｈ），２．４８－２．４７（ｍ，１Ｈ），０．９５－０．８９（ｍ，６Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５０２．７（Ｍ＋＋１）．
【0173】
実施例２２：化合物２２の合成、Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－６－（オキセタン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボチオアミド
【化68】
【0174】
化合物２０のステップ３で説明した方法と同様の方法によって製造されたＮ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボチオアミド（０．１００ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）と３－オキセタノン（０．０２１ｍＬ、０．３２６ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かした溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０９２ｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％～２．５％）で精製および濃縮し、所望の化合物（
０．０６９ｇ、６１．５％）を白色固体として得た。
０．０６９ｇ、６１．５％）を白色固体として得た。
【0175】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）
，７．５３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０５－６．７９（ｍ，５Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８５－３．７２（ｍ，５Ｈ），３．３８（ｓ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１６．７（Ｍ＋＋１）．
，７．５３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０５－６．７９（ｍ，５Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．８５－３．７２（ｍ，５Ｈ），３．３８（ｓ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１６．７（Ｍ＋＋１）．
【0176】
実施例２３：化合物２３の合成、Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボチオアミド
【0177】
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル６－（（３，４－ジクロロフェニル）（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）カルバモチオイル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの合成
【化69】
【0178】
３，４－ジクロロ－Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）アニリン（０．９３０ｇ、２．３９６ｍｍｏｌ）、チオホスゲン（０．１８４ｍＬ、２．３９６ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．２５２ｍＬ、７．１８８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かした溶液を０℃で３０分攪拌し、ｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートヘミオキサレート（０．５８３ｇ、１．１９８ｍｍｏｌ）を添加して室温でさらに１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％～３０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．２８０ｇ、１８．６％）を黄色オイルとして得た。
【0179】
［ステップ２］Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボチオアミド２，２，２－トリフルオロアセテートの合成
【化70】
【0180】
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル６－（（３，４－ジクロロフェニル）（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）カルバモチオイル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（０．２７５ｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（０．３３５ｍＬ、４．３７６ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．２７５ｇ、９７．８％、黄色オイル）。
【0181】
［ステップ３］化合物２３の合成
【化71】
【0182】
ステップ２で製造されたＮ－（３，４－ジクロロフェニル）－Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボチオアミド２，２，２－トリフルオロアセテート（０．１５０ｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０４１ｍＬ、０．２３３ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（０．０１４ｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）、そしてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０９９ｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％～１０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．１００ｇ、７９．０％）を無色オイルとして得た。
【0183】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９０～７．８７（ｍ，２Ｈ），７．
７２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，０．２５Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，０．５Ｈ），６．７９（ｓ，０．２５Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），３．８７～３．７３（ｍ，４Ｈ），３．４１（ｓ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５４２．２（Ｍ＋＋１）．
７２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，０．２５Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，０．５Ｈ），６．７９（ｓ，０．２５Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），３．８７～３．７３（ｍ，４Ｈ），３．４１（ｓ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５４２．２（Ｍ＋＋１）．
【0184】
実施例２４：化合物２４の合成、Ｎ－（３，４－ジクロロフェニル）－Ｎ－（４－（５
－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－６－（オキセタン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボチオアミド
－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－６－（オキセタン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボチオアミド
【化72】
【0185】
化合物２３のステップ２で説明した方法と同様の方法によって製造されたＮ－（３，４－ジクロロフェニル）－Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボチオアミド２，２，２－トリフルオロアセテート（０．１５０ｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０４１ｍＬ、０．２３３ｍｍｏｌ）、３－オキセタノン（０．０２７ｍＬ、０．４６７ｍｍｏｌ）、そしてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０９９ｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１２時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％～１０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．１００ｇ、７３．３％）を無色オイルとして得た。
【0186】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９０～７．８９（ｍ，２Ｈ），７．
７３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８～７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｓ，０．２５Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，０．５Ｈ），６．７９（ｓ，０．２５Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），４．６９～４．６３（ｍ，２Ｈ），４．４８～４．４５（ｍ，２Ｈ），３．９４～３．８９（ｍ，４Ｈ），３．６７～３．６１（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，４Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５８４．３（Ｍ＋＋１）．
７３（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８～７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｓ，０．２５Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，０．５Ｈ），６．７９（ｓ，０．２５Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），４．６９～４．６３（ｍ，２Ｈ），４．４８～４．４５（ｍ，２Ｈ），３．９４～３．８９（ｍ，４Ｈ），３．６７～３．６１（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，４Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５８４．３（Ｍ＋＋１）．
【0187】
実施例２５：化合物２５の合成、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボチオアミド
【0188】
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル６－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）カルバモチオイル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの合成
【化73】
【0189】
３－クロロ－Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－４－フルオロアニリン（１．０００ｇ、２．６９０ｍｍｏｌ）、チオホスゲン（０．２０６ｍＬ、２．６９０ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．４０６ｍＬ、８．０７１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かした溶液を０℃で３０分攪拌し、ｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートヘミオキサレート（０．６５４ｇ、１．３４５ｍｍｏｌ）を添加して室温でさらに１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％～３０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．６５０ｇ、３９．５％）を黄色オイルとして得た。
【0190】
［ステップ２］Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボチオアミド２，２，２－トリフルオロアセテートの合成
【化74】
【0191】
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル６－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）カルバモチオイル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（０．６８０ｇ、１．１１１ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（０．８５１ｍＬ、１１．１１０ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．６８０ｇ、９７．８％、黄色オイル）。
【0192】
［ステップ３］化合物２５の合成
【化75】
【0193】
ステップ２で製造されたＮ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボチオアミド２，２，２－トリフルオロアセテート（０．２６２ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０７３ｍＬ、０．４１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を室温で３０分攪拌し、ホルムアルデヒド（０．０２５ｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１７７ｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度でさらに１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％～１０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．１５０ｇ、６８．１％）を無色オイルとして得た。
【0194】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９３～７．８８（ｍ，２Ｈ），７．
７２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，０．２５Ｈ），７．０１～６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｓ，０．５Ｈ），６．７９（ｓ，０．２５Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，４Ｈ），３．３９（ｓ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５２６．６（Ｍ＋＋１）．
７２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，０．２５Ｈ），７．０１～６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｓ，０．５Ｈ），６．７９（ｓ，０．２５Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，４Ｈ），３．３９（ｓ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５２６．６（Ｍ＋＋１）．
【0195】
実施例２６：化合物２６の合成、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボチオアミド
【0196】
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル６－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）カルバモチオイル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの合成
【化76】
【0197】
３－クロロ－Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－４－フルオロアニリン（０．９５０ｇ、２．６８６ｍｍｏｌ）、チオホスゲン（０．２０６ｍＬ、２．６８６ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ－ジイソプロピ
ルエチルアミン（１．４０３ｍＬ、８．０５７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かした溶液を０℃で３０分攪拌し、ｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートヘミオキサレート（０．６５３ｇ、１．３４３ｍｍｏｌ）を添加して室温でさらに１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％～３０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．８５３ｇ、５３．５％）を黄色オイルとして得た。
ルエチルアミン（１．４０３ｍＬ、８．０５７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かした溶液を０℃で３０分攪拌し、ｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートヘミオキサレート（０．６５３ｇ、１．３４３ｍｍｏｌ）を添加して室温でさらに１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％～３０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．８５３ｇ、５３．５％）を黄色オイルとして得た。
【0198】
［ステップ２］Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボチオアミド２，２，２－トリフルオロアセテートの合成
【化77】
【0199】
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル６－（（３－クロロ－４－フルオロフェニル）（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）カルバモチオイル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（０．８５３ｇ、１．４３６ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（１．１００ｍＬ、１４．３５９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去した後、得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．８５３ｇ、９７．７％、黄色オイル）。
【0200】
［ステップ３］化合物２６の合成
【化78】
【0201】
ステップ２で製造されたＮ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボチオアミド２，２，２－トリフルオロアセテート、そしてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０９７ｍＬ、０．５５４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を室温で３０分攪拌し、ホルムアルデヒド（０．０３３ｇ、１．１０９ｍｍｏｌ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２３５ｇ、１．１０９ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度でさらに１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮
物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％～１０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．２２０ｇ、７８．１％）を無色オイルとして得た。
物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％～１０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．２２０ｇ、７８．１％）を無色オイルとして得た。
【0202】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）
，７．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，０．２５Ｈ），６．９５～６．９１（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｓ，０．５Ｈ），６．７９（ｓ，０．２５Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），３．８６～３．７３（ｍ，４Ｈ），３．５１（ｓ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５０８．５（Ｍ＋＋１）．
，７．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，０．２５Ｈ），６．９５～６．９１（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｓ，０．５Ｈ），６．７９（ｓ，０．２５Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），３．８６～３．７３（ｍ，４Ｈ），３．５１（ｓ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５０８．５（Ｍ＋＋１）．
【0203】
実施例２７：化合物２７の合成、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－６－（オキセタン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボチオアミド
【化79】
【0204】
化合物２６のステップ２で説明した方法と同様の方法によって製造されたＮ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボチオアミド２，２，２－トリフルオロアセテート（０．３２０ｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０９２ｍＬ、０．５２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を室温で３０分攪拌し、３－オキセタノン（０．０６２ｍＬ、１．０５３ｍｍｏｌ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２２３ｇ、１．０５３ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度でさらに１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％～１０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．１８８ｇ、７０．３％）を無色オイルとして得た。
【0205】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）
，７．５３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，０．２５Ｈ），６．９６～６．９２（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｓ，０．５Ｈ），６．７９（ｓ，０．２５Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８６～３．７５（ｍ，４Ｈ），３．６７～３．６１（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，４Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５５０．４（Ｍ＋＋１）．
，７．５３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，０．２５Ｈ），６．９６～６．９２（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｓ，０．５Ｈ），６．７９（ｓ，０．２５Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８６～３．７５（ｍ，４Ｈ），３．６７～３．６１（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，４Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５５０．４（Ｍ＋＋１）．
【0206】
実施例２８：化合物２８の合成、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－６－イソプロピル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボチオアミド
【化80】
【0207】
化合物２５のステップ２で説明した方法と同様の方法によって製造されたＮ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボチオアミド２，２，２－トリフルオロアセテート（０．２５４ｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０７１ｍＬ、０．４０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を室温で３０分攪拌し、アセトン（０．０２４ｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１７２ｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度でさらに１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％～１０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．１６０ｇ、７１．２％）を無色オイルとして得た。
【0208】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９３～７．８８（ｍ，２Ｈ），７．
７２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４～７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｓ，０．２５Ｈ），７．０１～６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｓ，０．５Ｈ），６．７９（ｓ，０．２５Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），３．９５～３．８４（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｓ，４Ｈ），２．４９～２．４２（ｍ，１Ｈ），０．９８～０．９６（ｍ，６Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５５４．７（Ｍ＋＋１）．
７２（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４～７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｓ，０．２５Ｈ），７．０１～６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｓ，０．５Ｈ），６．７９（ｓ，０．２５Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），３．９５～３．８４（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｓ，４Ｈ），２．４９～２．４２（ｍ，１Ｈ），０．９８～０．９６（ｍ，６Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５５４．７（Ｍ＋＋１）．
【0209】
実施例２９：化合物２９の合成、Ｎ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－６－イソプロピル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボチオアミド
【化81】
【0210】
化合物２６のステップ２で説明した方法と同様の方法によって製造されたＮ－（３－クロロ－４－フルオロフェニル）－Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボチオアミド２，２，２－トリフルオロアセテート（０．３２５ｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０９３ｍＬ、０．５３５ｍｍｏ
ｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を室温で３０分攪拌し、アセトン（０．０３２ｇ、１．０６９ｍｍｏｌ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２２７ｇ、１．０６９ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度でさらに１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％～１０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．１９９ｇ、６９．４％）を無色オイルとして得た。
ｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を室温で３０分攪拌し、アセトン（０．０３２ｇ、１．０６９ｍｍｏｌ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２２７ｇ、１．０６９ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度でさらに１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％～１０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．１９９ｇ、６９．４％）を無色オイルとして得た。
【0211】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）
，７．５３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝６．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，０．２５Ｈ），６．９４～６．９２（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｓ，０．５Ｈ），６．７９（ｓ，０．２５Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），３．９１～３．７４（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｓ，４Ｈ），２．２０～２．１６（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５３６．４（Ｍ＋＋１）．
，７．５３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝６．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，０．２５Ｈ），６．９４～６．９２（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｓ，０．５Ｈ），６．７９（ｓ，０．２５Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），３．９１～３．７４（ｍ，４Ｈ），３．１８（ｓ，４Ｈ），２．２０～２．１６（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５３６．４（Ｍ＋＋１）．
【0212】
実施例３０：化合物３０の合成、Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボチオアミド
【0213】
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル６－（（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）（３，４－ジフルオロフェニル）カルバモチオイル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの合成
【化82】
【0214】
Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－３，４－ジフルオロアニリン（１．０００ｇ、２．９６５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５４９ｍＬ、８．８９５ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かした溶液にチオホスゲン（０．３４１ｇ、２．９６５ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で攪拌した。反応混合物にｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートヘミオキサレート（０．８６６ｇ、１．７７９ｍｍｏｌ）を添加し、室温でさらに１８時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％～４０％）で精製および濃縮し、所望の化合物（１．０８０ｇ、６３．１％）を黄色固体として得た。
【0215】
［ステップ２］Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボチオアミドの合成
【化83】
【0216】
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル６－（（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）（３，４－ジフルオロフェニル）カルバモチオイル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（１．０８０ｇ、１．８７０ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（１．００２ｍＬ、１３．０８９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．８６４ｇ、９６．８％、淡黄色固体）。
【0217】
［ステップ３］化合物３０の合成
【化84】
【0218】
ステップ２で製造されたＮ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボチオアミド（０．１００ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）とホルムアルデヒド（３８．００％ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ｗａｔｅｒ、０．０２３ｍＬ、０．３１４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かした溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０８９ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％～５％）で精製および濃縮し、所望の化合物（０．０３０ｇ、２９．１％）を白色固体として得た。
【0219】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）
，７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｑ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－６．７８（ｍ，３Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｂｒｓ，４Ｈ），３．２１（ｓ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９２．７（Ｍ＋＋１）
，７．５１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｑ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－６．７８（ｍ，３Ｈ），５．５１（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｂｒｓ，４Ｈ），３．２１（ｓ，４Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９２．７（Ｍ＋＋１）
【0220】
実施例３１：化合物３１の合成、Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－イソプロピル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボチオアミド
【化85】
【0221】
化合物３０のステップ２で説明した方法と同様の方法によって製造されたＮ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボチオアミド（１．０００ｇ、２．０９４ｍｍｏｌ）とアセトン（０．２３４ｍＬ、３．１４１ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かした溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．８８８ｇ、４．１８９ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％～５％）で精製および濃縮し、所望の化合物（０．０２９ｇ、２．７％）を白色固体として得た。
【0222】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）
，７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－６．８０（ｍ，３Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｂｒｓ，４Ｈ），３．１８（ｓ，４Ｈ），２．２０－２．１５（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５２０．８（Ｍ＋＋１）．
，７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－６．８０（ｍ，３Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｂｒｓ，４Ｈ），３．１８（ｓ，４Ｈ），２．２０－２．１５（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５２０．８（Ｍ＋＋１）．
【0223】
実施例３２：化合物３２の合成、Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－（オキセタン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボチオアミド
【化86】
【0224】
化合物３０のステップ２で説明した方法と同様の方法によって製造されたＮ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボチオアミド（０．１００ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）と３－オキセタノン（０．０２０ｍＬ、０．３１４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かした溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０８９ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％～２．５％）で精製および濃縮し、所望の
化合物（０．０３４ｇ、３０．４％）を白色固体として得た。
化合物（０．０３４ｇ、３０．４％）を白色固体として得た。
【0225】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）
，７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６－６．８０（ｍ，３Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８９－３．７０（ｍ，５Ｈ），３．３８（ｓ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５３４．６（Ｍ＋＋１）．
，７．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｑ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６－６．８０（ｍ，３Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８９－３．７０（ｍ，５Ｈ），３．３８（ｓ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５３４．６（Ｍ＋＋１）．
【0226】
実施例３３：化合物３３の合成、６－アセチル－Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボチオアミド
【化87】
【0227】
化合物１３のステップ３で説明した方法と同様の方法によって製造されたＮ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボチオアミド２，２，２－トリフルオロアセテート（０．１５９ｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０９１ｍＬ、０．５２２ｍｍｏｌ）、そして塩化アセチル（０．０２８ｍＬ、０．３９１ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％～７０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．１００ｇ、７１．３％）を無色オイルとして得た。
【0228】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９２～７．９０（ｍ，２Ｈ），７．
７３～７．７１（ｍ，１Ｈ），７．２０～７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｓ，０．２５Ｈ），７．０３～６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｓ，０．５Ｈ），６．９２～６．８９（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｓ，０．２５Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），４．１６～３．８０（ｍ，８Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５３８．５（Ｍ＋＋１）．
７３～７．７１（ｍ，１Ｈ），７．２０～７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｓ，０．２５Ｈ），７．０３～６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｓ，０．５Ｈ），６．９２～６．８９（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｓ，０．２５Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），４．１６～３．８０（ｍ，８Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５３８．５（Ｍ＋＋１）．
【0229】
実施例３４：化合物３４の合成、Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－６－（オキセタン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボチオアミド
【化88】
【0230】
化合物１３のステップ３で説明した方法と同様の方法によって製造されたＮ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボチオアミド２，２，２－トリフルオロアセテート（０．１８６ｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０５３ｍＬ、０．３０５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を室温で３０分攪拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１２９ｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）と３－オキセタノン（０．０４４ｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）を添加して同じ温度でさらに１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％～１０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．１００ｇ、６１．４％）を無色オイルとして得た。
【0231】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９２～７．８９（ｍ，２Ｈ），７．
７１（ｄｄ，Ｊ＝９．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０～７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｓ，０．２５Ｈ），７．０３～６．９５（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｓ，０．５Ｈ），６．８９～６．８２（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｓ，０．２５Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝６．６，５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．００～３．８０（ｍ，４Ｈ），３．６５～３．６０（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，４Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５５２．５（Ｍ＋＋１）．
７１（ｄｄ，Ｊ＝９．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０～７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｓ，０．２５Ｈ），７．０３～６．９５（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｓ，０．５Ｈ），６．８９～６．８２（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｓ，０．２５Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝６．６，５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．００～３．８０（ｍ，４Ｈ），３．６５～３．６０（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，４Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５５２．５（Ｍ＋＋１）．
【0232】
実施例３５：化合物３５の合成、Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－カルボチオアミド
【化89】
【0233】
化合物１３のステップ１で説明した方法と同様の方法によって製造されたＮ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３，４－ジフルオロアニリン（０．３３０ｇ、０．９２９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．４８５ｍＬ、２．７８７ｍｍｏｌ）、そしてチオホスゲン（０．１０７ｇ、０．９２９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を０℃で３０分攪拌し、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタンヘミオキサレート（０．１３４ｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）を添加して室温でさらに１８時間攪拌し
た。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％～７０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．１００ｇ、２１．７％）を無色オイルとして得た。
た。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％～７０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．１００ｇ、２１．７％）を無色オイルとして得た。
【0234】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９４～７．８８（ｍ，２Ｈ），７．
７４～７．７１（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝１８．２，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，０．２５Ｈ），７．０２～６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｓ，０．５Ｈ），６．９１～６．８７（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｓ，０．２５Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｓ，４Ｈ），３．９２（ｓ，４Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９７．５（Ｍ＋＋１）．
７４～７．７１（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝１８．２，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，０．２５Ｈ），７．０２～６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｓ，０．５Ｈ），６．９１～６．８７（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｓ，０．２５Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｓ，４Ｈ），３．９２（ｓ，４Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９７．５（Ｍ＋＋１）．
【0235】
実施例３６：化合物３６の合成、Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－Ｎ－（３－フルオロフェニル）－６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボチオアミド
【0236】
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル６－（（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）（３－フルオロフェニル）カルバモチオイル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートの合成
【化90】
【0237】
Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３－フルオロアニリン（１．０００ｇ、２．９６５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．０３３ｍＬ、５．９３０ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かした溶液にチオホスゲン（０．３０９ｍＬ、３．２６１ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で攪拌した。反応混合物にｔｅｒｔ－ブチル２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレートヘミオキサレート（０．８６６ｇ、１．７７９ｍｍｏｌ）を添加し、室温でさらに１８時間攪拌した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％～６０％）で精製および濃縮し、所望の化合物（０．５６０ｇ、３２．７％）を淡黄色オイルとして得た。
【0238】
［ステップ２］Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－Ｎ－（３－フルオロフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボチオアミドの合成
【化91】
【0239】
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル６－（（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）（３－フルオロフェニル）カルバモチオイル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキシレート（０．５６０ｇ、０．９７０ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（０．５２０ｍＬ、６．７８７ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（６ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．４２０ｇ、９０．７％、黄色固体）。
【0240】
［ステップ３］化合物３６の合成
【化92】
【0241】
ステップ２で製造されたＮ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－Ｎ－（３－フルオロフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボチオアミド（０．１００ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）とホルムアルデヒド（３８．００％ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ｗａｔｅｒ、０．０２３ｍＬ、０．３１４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かした溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０８９ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％～５％）で精製および濃縮し、所望の化合物（０．００８ｇ、７．８％）を淡黄色固体として得た。
【0242】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９４～７．８８（ｍ，２Ｈ），７．
７１（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４～７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０５～６．７９（ｍ，４Ｈ），５．６１（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｂｒｓ，４Ｈ），３．２３（ｓ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９２．２（Ｍ＋＋１）．
７１（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４～７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０５～６．７９（ｍ，４Ｈ），５．６１（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｂｒｓ，４Ｈ），３．２３（ｓ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９２．２（Ｍ＋＋１）．
【0243】
実施例３７：化合物３７の合成、Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－Ｎ－（３－フルオロフェニル）－６－イソプロピル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボチオアミド
【化93】
【0244】
化合物３６のステップ２で説明した方法と同様の方法によって製造されたＮ－（４－（
５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－Ｎ－（３－フルオロフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボチオアミド（０．１００ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）とアセトン（０．０２３ｍＬ、０．３１４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かした溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０８９ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％～５％）で精製および濃縮し、所望の化合物（０．００６ｇ、５．５％）を淡黄色固体として得た。
５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－Ｎ－（３－フルオロフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボチオアミド（０．１００ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）とアセトン（０．０２３ｍＬ、０．３１４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かした溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０８９ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％～５％）で精製および濃縮し、所望の化合物（０．００６ｇ、５．５％）を淡黄色固体として得た。
【0245】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９４～７．８７（ｍ，２Ｈ），７．
７１（ｄｄ，Ｊ＝９．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３～７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０５～６．７９（ｍ，４Ｈ），５．６１（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｂｒｓ，４Ｈ），３．２０（ｓ，４Ｈ），２．２２～２．１９（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５２０．４（Ｍ＋＋１）．
７１（ｄｄ，Ｊ＝９．９，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３～７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０５～６．７９（ｍ，４Ｈ），５．６１（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｂｒｓ，４Ｈ），３．２０（ｓ，４Ｈ），２．２２～２．１９（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５２０．４（Ｍ＋＋１）．
【0246】
実施例３８：化合物３８の合成、Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－Ｎ－（３－フルオロフェニル）－６－（オキセタン－３－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボチオアミド
【化94】
【0247】
化合物３６のステップ２で説明した方法と同様の方法によって製造されたＮ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－Ｎ－（３－フルオロフェニル）－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボチオアミド（０．１００ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）と３－オキセタノン（０．０２０ｍＬ、０．３１４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かした溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０８９ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％～２．５％）で精製および濃縮し、所望の化合物（０．００４ｇ、３．６％）を淡黄色固体として得た。
【0248】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９４～７．８８（ｍ，２Ｈ），７．
７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５～７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０５～６．７９（ｍ，４Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４２～４．４１（ｍ，２Ｈ），３．８８～３．６７（ｍ，５Ｈ），３．３２（ｓ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５３４．３（Ｍ＋＋１）．
７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５～７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０５～６．７９（ｍ，４Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４２～４．４１（ｍ，２Ｈ），３．８８～３．６７（ｍ，５Ｈ），３．３２（ｓ，４Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５３４．３（Ｍ＋＋１）．
【0249】
実施例３９：化合物３９の合成、（１Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－Ｎ－（４
－フルオロフェニル）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボチオアミド
－フルオロフェニル）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボチオアミド
【0250】
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，４Ｓ）－５－（（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）（４－フルオロフェニル）カルバモチオイル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレートの合成
【化95】
【0251】
化合物１７のステップ１で製造されたＮ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－４－フルオロアニリン（１．０００ｇ、２．９６５ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５４９ｍＬ、８．８９５ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かした溶液にチオホスゲン（０．２２７ｍＬ、２．９６５ｍｍｏｌ）を加え、同じ温度で攪拌した。反応混合物にｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（０．７０５ｇ、３．５５８ｍｍｏｌ）を添加し、室温でさらに１８時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、２４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝１０％～４０％）で精製および濃縮し、所望の化合物（１．１２０ｇ、６５．４％）を淡黄色固体として得た。
【0252】
［ステップ２］（１Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボチオアミドの合成
【化96】
【0253】
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，４Ｓ）－５－（（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）（４－フルオロフェニル）カルバモチオイル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（１．１２０ｇ、１．９３９ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（１．０３９ｍＬ、１３．５７３ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．７８０ｇ、８４．２％、黄色固体）。
【0254】
［ステップ３］化合物３９の合成
【化97】
【0255】
ステップ２で製造された（１Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボチオアミド（０．１５０ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）とホルムアルデヒド（３８．００％ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ｗａｔｅｒ、０．０３４ｍＬ、０．４７１ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かした溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１３３ｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％～５％）で精製および濃縮し、所望の化合物（０．０７０ｇ、４５．３％）を白色固体として得た。
【0256】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８９～７．８２（ｍ，２Ｈ），７．
７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３～７．０８（ｍ，２Ｈ），７．１３～６．７９（ｍ，３Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），３．３５～３．３０（ｍ，２Ｈ），２．７９～２．７４（ｍ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５７（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９２．４（Ｍ＋＋１）．
７５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３～７．０８（ｍ，２Ｈ），７．１３～６．７９（ｍ，３Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｓ，１Ｈ），３．３５～３．３０（ｍ，２Ｈ），２．７９～２．７４（ｍ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５７（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４９２．４（Ｍ＋＋１）．
【0257】
実施例４０：化合物４０の合成、（１Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－５－イソプロピル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボチオアミド
【化98】
【0258】
化合物３９のステップ２で説明した方法と同様の方法によって製造された（１Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボチオアミド（０．１５０ｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）とアセトン（０．０３５ｍＬ、０．４７１ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かした溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１３３ｇ、０．６２８ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残
留物および水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％～５％）で精製および濃縮し、所望の化合物（０．０８７ｇ、５３．３％）を淡黄色固体として得た。
留物および水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％～５％）で精製および濃縮し、所望の化合物（０．０８７ｇ、５３．３％）を淡黄色固体として得た。
【0259】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８９～７．８２（ｍ，２Ｈ），７．
７６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３～７．０９（ｍ，２Ｈ），７．０６～６．８０（ｍ，３Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｓ，１Ｈ），３．３７（ｓ，１Ｈ），３．０４～３．０２（ｍ，１Ｈ），２．７２～２．７０（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，１Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），０．９２～０．８８（ｍ，６Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５２０．４（Ｍ＋＋１）．
７６（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３～７．０９（ｍ，２Ｈ），７．０６～６．８０（ｍ，３Ｈ），５．６１（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｓ，１Ｈ），３．３７（ｓ，１Ｈ），３．０４～３．０２（ｍ，１Ｈ），２．７２～２．７０（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，１Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），０．９２～０．８８（ｍ，６Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５２０．４（Ｍ＋＋１）．
【0260】
実施例４１：化合物４１の合成、（１Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－５－（オキセタン－３－イル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボチオアミド
【化99】
【0261】
化合物３９のステップ２で説明した方法と同様の方法によって製造された（１Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－Ｎ－（４－フルオロフェニル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボチオアミド（０．１００ｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）と３－オキセタノン（０．０２０ｍＬ、０．３１４ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（４ｍＬ）に溶かした溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０８９ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）を添加し、同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した後、プラスチックフィルターで濾過して固体残留物および水溶液層を除去し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝５０％～９０％）で精製および濃縮し、所望の化合物（０．０６８ｇ、６０．９％）を白色固体として得た。
【0262】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８９～７．８５（ｍ，２Ｈ），７．
７５（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２～７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０５～６．７９（ｍ，３Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，１Ｈ），４．６７～４．６３（ｍ，２Ｈ），４．４９～４．４４（ｍ，２Ｈ），３．８７～３．８１（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，１Ｈ），３．１２～３．０９（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７０～２．６９（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５３４．４（Ｍ＋＋１）．
７５（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１２～７．０８（ｍ，２Ｈ），７．０５～６．７９（ｍ，３Ｈ），５．５８（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，１Ｈ），４．６７～４．６３（ｍ，２Ｈ），４．４９～４．４４（ｍ，２Ｈ），３．８７～３．８１（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｓ，１Ｈ），３．１２～３．０９（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７０～２．６９（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５３４．４（Ｍ＋＋１）．
【0263】
実施例４２：化合物４２の合成、（１Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－５－メチル－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプ
タン－２－カルボチオアミド
タン－２－カルボチオアミド
【0264】
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，４Ｓ）－５－（（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）（３，４－ジフルオロフェニル）カルバモチオイル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレートの合成
【化100】
【0265】
実施例１３のステップ１で説明した方法と同様の方法によって製造されたＮ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３，４－ジフルオロアニリン（１．０００ｇ、２．８１５ｍｍｏｌ）、チオホスゲン（０．２１６ｍＬ、２．８１５ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．７１６ｍＬ、９．８５２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かした溶液を０℃で３０分攪拌し、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（０．５５８ｇ、２．８１５ｍｍｏｌ）を添加して室温でさらに１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％～３０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．４６０ｇ、２７．４％）を黄色オイルとして得た。
【0266】
［ステップ２］（１Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボチオアミドの合成
【化101】
【0267】
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，４Ｓ）－５－（（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）（３，４－ジフルオロフェニル）カルバモチオイル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボキシレート（０．４６０ｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（０．５９１ｍＬ、７．７２３ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。表題化合物にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．３５０ｇ、９１．５％、無色オイル）。
【0268】
［ステップ３］化合物４２の合成
【化102】
【0269】
ステップ２で製造された（１Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボチオアミド（０．１６８ｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（０．０２０ｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１１８ｍＬ、０．６７８ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％～１０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．１１０ｇ、６３．７％）を無色オイルとして得た。
【0270】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．８１～７．７５（ｍ，２Ｈ），７．１５～７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｓ，０．２５Ｈ），７．０１～６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｓ，０．５Ｈ），６．９１～６８９．００（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｓ，０．２５Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，１Ｈ），３．４７～３．４５（ｍ，２Ｈ），２．８８～２．８０（ｍ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１０．８（Ｍ＋＋１）．
ｚ，１Ｈ），７．８１～７．７５（ｍ，２Ｈ），７．１５～７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｓ，０．２５Ｈ），７．０１～６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｓ，０．５Ｈ），６．９１～６８９．００（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｓ，０．２５Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，１Ｈ），３．４７～３．４５（ｍ，２Ｈ），２．８８～２．８０（ｍ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６４（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５１０．８（Ｍ＋＋１）．
【0271】
実施例４３：化合物４３の合成、（１Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－５－（オキセタン－３－イル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボチオアミド
【化103】
【0272】
化合物４２のステップ２で説明した方法と同様の方法によって製造された（１Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボチオアミド（０．１２６ｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）、３－オキセタノン（０．０３０ｍＬ、０．５０９ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０８９ｍＬ、０．５０９ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％～１０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．０８８ｇ、６２．７％）を無色オイルとして得た。
トリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％～１０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．０８８ｇ、６２．７％）を無色オイルとして得た。
【0273】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８９～７．７６（ｍ，３Ｈ），７．
１５～７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｓ，０．２５Ｈ），７．００～６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｓ，０．５Ｈ），６．９１～６．８７（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｓ，０．２５Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４８～４．４１（ｍ，２Ｈ），３．８４～３．８１（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，１Ｈ），３．２５～３．００（ｍ，２Ｈ），２．７８～２．７５（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝２７．１Ｈｚ，１Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５５２．８（Ｍ＋＋１）．
１５～７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｓ，０．２５Ｈ），７．００～６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｓ，０．５Ｈ），６．９１～６．８７（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｓ，０．２５Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．７Ｈｚ，２Ｈ），４．４８～４．４１（ｍ，２Ｈ），３．８４～３．８１（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，１Ｈ），３．２５～３．００（ｍ，２Ｈ），２．７８～２．７５（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝２７．１Ｈｚ，１Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５５２．８（Ｍ＋＋１）．
【0274】
実施例４４：化合物４４の合成、Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－２－メチル－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボチオアミド
【0275】
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル７－（（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）（３，４－ジフルオロフェニル）カルバモチオイル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートの合成
【化104】
【0276】
化合物１３のステップ１で説明した方法と同様の方法によって製造されたＮ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３，４－ジフルオロアニリン（１．０００ｇ、２．８１５ｍｍｏｌ）、チオホスゲン（０．２１６ｍＬ、２．８１５ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．７１６ｍＬ、９．８５２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かした溶液を０℃で３０分攪拌し、ｔｅｒｔ－ブチル２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（０．６３７ｇ、２．８１５ｍｍｏｌ）を添加して室温でさらに１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％～３０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．６００ｇ、３４．２％）を黄色オイルとして得た。
【0277】
［ステップ２］Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボチオアミドの合成
【化105】
【0278】
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル７－（（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）（３，４－ジフルオロフェニル）カルバモチオイル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（０．６００ｇ、０．９６２ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（０．７３７ｍＬ、９．６２１ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．５００ｇ、９９．３％、無色オイル）。
【0279】
［ステップ３］化合物４４の合成
【化106】
【0280】
ステップ２で製造されたＮ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボチオアミド（０．２１６ｇ、０．４１３ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（０．０２５ｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１４４ｍＬ、０．８２５ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％～１０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．１００ｇ、４５．１％）を無色オイルとして得た。
【0281】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４～７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｓ，０．２５Ｈ），６．９７～６．９３（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｓ，０．５Ｈ），６．８５～６．８３（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｓ，０．２５Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），３．７５～３．５５（ｍ，４Ｈ），３．３６（ｓ，４Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．７２～１．６９（ｍ，４Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５３８．７（Ｍ＋＋１）．
ｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４～７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｓ，０．２５Ｈ），６．９７～６．９３（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｓ，０．５Ｈ），６．８５～６．８３（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｓ，０．２５Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），３．７５～３．５５（ｍ，４Ｈ），３．３６（ｓ，４Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．７２～１．６９（ｍ，４Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５３８．７（Ｍ＋＋１）．
【0282】
実施例４５：化合物４５の合成、Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－Ｎ－（３，４－ジフルオロ
フェニル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボチオアミド
フェニル）－２－（オキセタン－３－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボチオアミド
【化107】
【0283】
化合物４４のステップ２で説明した方法と同様の方法によって製造されたＮ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボチオアミド（０．１８５ｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）、３－オキセタノン（０．０４１ｍＬ、０．７０７ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１２３ｍＬ、０．７０７ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％～１０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．０３５ｇ、１７．１％）を無色オイルとして得た。
【0284】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８９～７．８７（ｍ，１Ｈ），７．
８２～７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７５～７．７１（ｍ，１Ｈ），７．１７～７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｓ，０．２５Ｈ），７．０２～６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｓ，０．５Ｈ），６．８９～６．８７（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｓ，０．２５Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），４．９７～４．９３（ｍ，２Ｈ），４．７０～４．６７（ｍ，２Ｈ），４．３５～４．２５（ｍ，１Ｈ），３．８０～３．４０（ｍ，８Ｈ），１．７２～１．６９（ｍ，４Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５８０．９（Ｍ＋＋１）．
８２～７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７５～７．７１（ｍ，１Ｈ），７．１７～７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｓ，０．２５Ｈ），７．０２～６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｓ，０．５Ｈ），６．８９～６．８７（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｓ，０．２５Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），４．９７～４．９３（ｍ，２Ｈ），４．７０～４．６７（ｍ，２Ｈ），４．３５～４．２５（ｍ，１Ｈ），３．８０～３．４０（ｍ，８Ｈ），１．７２～１．６９（ｍ，４Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５８０．９（Ｍ＋＋１）．
【0285】
実施例４６：化合物４６の合成、Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－７－メチル－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボチオアミド
【0286】
［ステップ１］ｔｅｒｔ－ブチル２－（（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）（３，４－ジフルオロフェニル）カルバモチオイル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレートの合成
【化108】
【0287】
化合物１３のステップ１で説明した方法と同様の方法によって製造されたＮ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－３，４－ジフルオロアニリン（１．０００ｇ、２．８１５ｍｍｏｌ）、チオ
ホスゲン（０．２１６ｍＬ、２．８１５ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．７１６ｍＬ、９．８５２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かした溶液を０℃で３０分攪拌し、添加して室温でさらに１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％～３０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．２３０ｇ、１３．１％）を黄色オイルとして得た。
ホスゲン（０．２１６ｍＬ、２．８１５ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．７１６ｍＬ、９．８５２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かした溶液を０℃で３０分攪拌し、添加して室温でさらに１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、４０ｇカートリッジ；酢酸エチル／ヘキサン＝０％～３０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．２３０ｇ、１３．１％）を黄色オイルとして得た。
【0288】
［ステップ２］Ｎ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボチオアミドの合成
【化109】
【0289】
ステップ１で製造されたｔｅｒｔ－ブチル２－（（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）（３，４－ジフルオロフェニル）カルバモチオイル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（０．２３０ｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（０．２８２ｍＬ、３．６８８ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で溶媒を除去して得られた濃縮物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質にさらなる精製を加えずに、そのまま使用した（０．１５０ｇ、７７．７％、無色オイル）。
【0290】
［ステップ３］化合物４６の合成
【化110】
【0291】
ステップ２で製造されたＮ－（４－（５－（ジフルオロメチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２－フルオロベンジル）－Ｎ－（３，４－ジフルオロフェニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボチオアミド（０．１３９ｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（０．０１６ｇ、０．５３１ｍｍｏｌ）、そしてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０９２ｍＬ、０．５３１ｍｍｏｌ）を室温でジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かした溶液を同じ温度で１８時間攪拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで水分を除去した後濾過し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー法（ＳｉＯ２、１２ｇカートリッジ；メタノール／ジクロロメタン＝０％～１０％）で精製および濃縮し、表題化合物（０．０６０ｇ、４２．０％）を黒色オイル
として得た。
として得た。
【0292】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９５～７．８８（ｍ，２Ｈ），７．
７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１８．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，０．２５Ｈ），７．０２～６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｓ，０．５Ｈ），６．９０～６．８７（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｓ，０．２５Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），３．８０～３．２０（ｍ，４Ｈ），２．６０～２．４０（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，４Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５３８．７（Ｍ＋＋１）．
７２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１８．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，０．２５Ｈ），７．０２～６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｓ，０．５Ｈ），６．９０～６．８７（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｓ，０．２５Ｈ），５．５７（ｓ，２Ｈ），３．８０～３．２０（ｍ，４Ｈ），２．６０～２．４０（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，４Ｈ）．；ＬＲＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ５３８．７（Ｍ＋＋１）．
【0293】
本発明の化合物の活性の測定および分析プロトコル
実験例１．ＨＤＡＣ酵素活性の阻害の確認（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）
１．実験方法
ＨＤＡＣ１ Ｆｌｕｏｒｉｍｅｔｒｉｃ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ａｓｓａｙ
Ｋｉｔ（Ｅｎｚｏｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓ：ＢＭＬ－ＡＫ５１１）とＨＤＡＣ６ ｈｕｍａｎ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ：３８２１８０）を用いて、試験物質のＨＤＡＣ酵素阻害能を測定した。ＨＤＡＣ１ ａｓｓａｙは、１００ｎＭ、１０００ｎＭ、１００００ｎＭ濃度で処理し、ＨＤＡＣ６ ａｓｓａｙは、０．１ｎＭ、１ｎＭ、１０ｎＭ、１００ｎＭ、１０００ｎＭ濃度で処理した。試料を処理した後、３７℃で６０分反応させ、Ｄｅｖｅｌｏｐｅｒを処理して３７℃で３０分反応させた後、ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ３（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｅｖｉｃｅ）を用いてｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ（Ｅｘ３９０ｎｍ、Ｅｍ４６０ｎｍ）を測定した。最終的な結果値は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ４．０プログラムを用いてそれぞれのＩＣ５０値を計算した。
実験例１．ＨＤＡＣ酵素活性の阻害の確認（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）
１．実験方法
ＨＤＡＣ１ Ｆｌｕｏｒｉｍｅｔｒｉｃ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ａｓｓａｙ
Ｋｉｔ（Ｅｎｚｏｌｉｆｅｓｃｉｅｎｃｅｓ：ＢＭＬ－ＡＫ５１１）とＨＤＡＣ６ ｈｕｍａｎ ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ：３８２１８０）を用いて、試験物質のＨＤＡＣ酵素阻害能を測定した。ＨＤＡＣ１ ａｓｓａｙは、１００ｎＭ、１０００ｎＭ、１００００ｎＭ濃度で処理し、ＨＤＡＣ６ ａｓｓａｙは、０．１ｎＭ、１ｎＭ、１０ｎＭ、１００ｎＭ、１０００ｎＭ濃度で処理した。試料を処理した後、３７℃で６０分反応させ、Ｄｅｖｅｌｏｐｅｒを処理して３７℃で３０分反応させた後、ＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ３（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｄｅｖｉｃｅ）を用いてｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ（Ｅｘ３９０ｎｍ、Ｅｍ４６０ｎｍ）を測定した。最終的な結果値は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ４．０プログラムを用いてそれぞれのＩＣ５０値を計算した。
【0294】
２．実験結果
前記実験方法により得られたＨＤＡＣ酵素活性阻害の検索結果を表２に示す。
前記実験方法により得られたＨＤＡＣ酵素活性阻害の検索結果を表２に示す。
【0295】
【表2-1】
【表2-2】
【0296】
前記表２に記載の通り、ＨＤＡＣ１とＨＤＡＣ６の活性阻害試験の結果から、本発明のチオカルボニル化合物、その立体異性体またはその薬剤学的に許容可能な塩は、ＨＤＡＣ１に対して優れた選択的ＨＤＡＣ６阻害活性を示すことを確認した。
【国際調査報告】