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▶ コンステレーション・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-04-12
(54)【発明の名称】ＴＲＥＸ１のモジュレーター
(51)【国際特許分類】
C07D 413/12 20060101AFI20240405BHJP
A61K 31/513 20060101ALI20240405BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240405BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240405BHJP
【ＦＩ】
C07D413/12 CSP
A61K31/513
A61P43/00 111
A61P35/00
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023567971
(86)(22)【出願日】2022-05-04
(85)【翻訳文提出日】2023-12-26
(86)【国際出願番号】 US2022027571
(87)【国際公開番号】W WO2022235725
(87)【国際公開日】2022-11-10
(31)【優先権主張番号】63/184,460
(32)【優先日】2021-05-05
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】513137422
【氏名又は名称】コンステレーション・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド
【氏名又は名称原語表記】ＣＯＮＳＴＥＬＬＡＴＩＯＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ，ＩＮＣ．
(74)【代理人】
【識別番号】100118902
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 修
(74)【代理人】
【識別番号】100106208
【弁理士】
【氏名又は名称】宮前 徹
(74)【代理人】
【識別番号】100196508
【弁理士】
【氏名又は名称】松尾 淳一
(74)【代理人】
【識別番号】100157923
【弁理士】
【氏名又は名称】鶴喰 寿孝
(72)【発明者】
【氏名】レベル，ジュリアン・アール
(72)【発明者】
【氏名】コフィン，アーロン
(72)【発明者】
【氏名】カンナ，アビナッシュ
(72)【発明者】
【氏名】ウィルソン，ジョナサン・イー
【テーマコード（参考）】
4C063
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C063AA01
4C063BB09
4C063CC51
4C063DD29
4C063EE01
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC67
4C086GA07
4C086GA09
4C086GA16
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA52
4C086MA55
4C086NA14
4C086ZB26
4C086ZC20
(57)【要約】
ＴＲＥＸ１と関連する様々な状態を処置するのに有用である、式（Ｉ）：
の化合物、および薬学的に許容される塩、ならびにその組成物が提供される。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
式Ｉ：【化1】
（式中、
Ｒ１は、ハロ、水素、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、またはハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキルＯＲａ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキルＳＲａ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキルＮＲａＲｂであり、
ＲａおよびＲｂは、各々独立して、水素、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ＣＯＯＲｃ、および－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄから選択され；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、ハロ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、またはハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり、ここで、Ｒ３がハロである場合、Ｒ４は、ハロであり、Ｒ３が水素である場合、Ｒ４は、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルまたはハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ハロ、シアノ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり；
ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、水素または（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり；
ｔおよびｑは、独立して、０、１、２、または３である）。
【請求項2】
式ＩＩ：【化2】
【請求項3】
Ｒ１がＨである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項4】
Ｒ２が（Ｃ１～Ｃ４）アルキルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項5】
Ｒ３がハロである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項6】
Ｒ３が水素である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項7】
Ｒ４がハロである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項8】
Ｒ４が、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルまたはハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項9】
Ｒ４が（Ｃ１～Ｃ４）アルキルである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項10】
Ｒ５が、ハロ、シアノ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項11】
Ｒ６が、ハロ、シアノ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項12】
Ｒ６が、ハロまたはシアノである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項13】
【化3-1】
【化3-2】
【化3-3】
【請求項14】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩；および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項15】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項１４に記載の組成物の治療有効量を対象に投与するステップを含む、対象におけるＴＲＥＸ１の阻害に応答性の疾患を処置する方法。
【請求項16】
疾患が、がんである、請求項１５に記載の方法。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願
[0001]この出願は、２０２１年５月５日に出願された米国仮出願第６３／１８４，４６０号に対する優先権の利益を主張し、この全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
[0001]この出願は、２０２１年５月５日に出願された米国仮出願第６３／１８４，４６０号に対する優先権の利益を主張し、この全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【0002】
[0002]潜在的な免疫治療は、非自己の先天免疫系認識に関連のがんのために、および潜在的な危険を検出するとともにそれに対して保護するために必要とされる。がん細胞は、それらの正常の対応物と抗原的に異なり、危険シグナルを発することで、ウイルス感染と同様の免疫系に警告する。損傷関連分子パターン（ＤＡＭＰ）および病原体関連分子パターン（ＰＡＭＰ）を含むこれらのシグナルは、さらに、先天免疫系を活性化し、様々な脅威から宿主の保護をもたらす（Ｆｒｏｎｔ．Ｃｅｌｌ Ｉｎｆｅｃｔ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．２０１２、２、１６８）。
【0003】
[0003]異所的に発現される一本鎖ＤＮＡ（ｓｓＤＮＡ）および二本鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）は、核酸センサーである環式ＧＭＰ－ＡＭＰシンターゼ（ｃＧＡＳ）によって認識される公知のＰＡＭＰおよび／またはＤＡＭＰである（Ｎａｔｕｒｅ ２０１１、４７８、５１５～５１８）。サイトゾルＤＮＡのセンシングで、ｃＧＡＳは、インターフェロン遺伝子（ＳＴＩＮＧ）のＥＲ膜貫通アダプタータンパク質刺激因子の強力なセカンドメッセンジャーおよびアクチベーターである環式ジヌクレオチド２’，３’－ｃＧＡＭＰの産生を触媒する（Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ．２０１３、３、１３５５～１３６１）。ＳＴＩＮＧ活性化は、ＴＢＫ１を介してＩＲＦ３のリン酸化の引き金となり、これは順じて、Ｉ型インターフェロン産生およびインターフェロン活性化遺伝子（ＩＳＧ）の活性化；先天免疫の活性化および適応免疫の惹起の事前要件に至る。Ｉ型インターフェロンの産生は、したがって、先天および適応免疫の間の鍵となる橋を構成する（Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１３、３４１、９０３～９０６）。
【0004】
[0004]過剰のＩ型ＩＦＮは、宿主に有害であり、自己免疫を誘発することがあり、そのため、Ｉ型ＩＦＮ媒介免疫活性化を抑えるネガティブフィードバック機序が存在する。３プライム修復エキソヌクレアーゼＩ（ＴＲＥＸ１）は、異所的に発現されるｓｓＤＮＡおよびｄｓＤＮＡの除去に関与する３’－５’ＤＮＡエキソヌクレアーゼであり、そのため、ｃＧＡＳ／ＳＴＩＮＧ経路の鍵となるリプレッサーである（ＰＮＡＳ ２０１５、１１２、５１１７～５１２２）。
【0005】
[0005]Ｉ型インターフェロンおよび下流の炎症促進性サイトカイン応答は、免疫応答の発生およびそれらの有効性に重要である。Ｉ型インターフェロンは、抗原を取り込み、処理し、提示し、Ｔ細胞に交差提示するという樹状細胞およびマクロファージの能力の両方、ならびにＣＤ４０、ＣＤ８０およびＣＤ８６などの共刺激性分子の上方調節を引き出すことによってＴ細胞を刺激するそれらの効力を増強する（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．２０１１、２０８、２００５～２０１６）。Ｉ型インターフェロンは、その上、それら自体の受容体を結合し、適応免疫に関与する細胞の活性化に寄与するインターフェロン応答性遺伝子を活性化する（ＥＭＢＯ Ｒｅｐ．２０１５、１６、２０２～２１２）。
【0006】
[0006]治療的観点から、Ｉ型インターフェロンおよびＩ型インターフェロン産生を誘発できる化合物は、ヒトがんの処置における使用に潜在性を有する（Ｎａｔ．Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１５、１５、４０５～４１４）。インターフェロンは、ヒト腫瘍細胞増殖を直接的に阻害することができる。加えて、Ｉ型インターフェロンは、先天および適応免疫系の両方からの細胞の活性化の引き金となることによって抗腫瘍免疫を増強することができる。重要なことに、ＰＤ－１遮断の抗腫瘍活性は、既存の腫瘍内Ｔ細胞を必要とする。冷たい腫瘍を熱い腫瘍に変えること、およびそれによって、自発的な抗腫瘍免疫を引き出すことによって、Ｉ型ＩＦＮ誘発治療は、抗ＰＤ－１治療に応答する患者のプールを拡大するとともに抗ＰＤ１治療の有効性を増強する潜在性を有する。
【0007】
[0007]ヒトおよびマウス遺伝子研究は、ＴＲＥＸ１阻害が全身送達経路に受け入れ可能であり得、そのため、ＴＲＥＸ１阻害性化合物が抗腫瘍治療景観において重要な役割を担うことができることを示唆する。ＴＲＥＸ１は、放射線処置に応答するがん細胞の制限された免疫原性についての鍵となる決定因子である［Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．、２０１７、２７（８）、５４３～４；Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎ．、２０１７、８、１５６１８］。ＴＲＥＸ１は、遺伝毒性ストレスによって誘発され、抗がん薬に対する神経膠腫および黒色腫細胞の保護に関与する［Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ、２０１３、１８３３、１８３２～４３］。ＳＴＡＣＴ－ＴＲＥＸ１治療は、複数のマウスがんモデルにおいて頑強な抗腫瘍効力を示す［Ｇｌｉｃｋｍａｎら、Ｐｏｓｔｅｒ Ｐ２３５、３３ｒｄ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ ＤＣ、２０１８年１１月７～１１日］。（ＴＲＥＸ１）発現は、インビトロでの子宮頸がん細胞成長およびインビボでの疾患進行と相関する［Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｒｅｐｏｒｔｓ １０１９、９、３５１］。腫瘍学を超えて、ＩＦＮ経路のアゴニストが抗ウイルス治療において有用であるという支持もあり、例えば、ＳＴＩＮＧアゴニストは、ＩＦＮ経路の刺激およびＩＳＧの上方調節を介して、Ｂ型肝炎ウイルスに対する先天抗ウイルス免疫応答を誘発し［Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．２０１５、５９：１２７３～１２８１］、ＴＲＥＸ１は、ＨＩＶ１型に対する先天免疫応答を阻害する［Ｎａｔｕｒｅ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、２０１０、１１（１１）、１００５］。
【発明の概要】
【0008】
[0008]本明細書において提供されているのは、式Ｉ：
【0009】
【化1】
【0010】
を有する化合物；ならびにその薬学的に許容される塩および組成物であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｑおよびｔは、本明細書に記載される通りである。開示されている化合物および組成物は、ＴＲＥＸ１をモジュレートし、例えば、がんを処置することなど、様々な治療用途において有用である。
【0011】
[0009]一態様において、Ｒ５および／またはＲ６での１個または複数のハロ基またはシアノ基の導入との組合せにおけるＲ３および／またはＲ４での置換は、結果として得られた動力学的特性に対する甚大な効果を有すると思われた。例えば、表９を参照されたい。
【発明を実施するための形態】
【0012】
１．化合物の一般的記載
[0010]第１の実施形態において、本明細書において提供されているのは、式Ｉ：
[0010]第１の実施形態において、本明細書において提供されているのは、式Ｉ：
【0013】
【化2】
【0014】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中：
Ｒ１は、ハロ、水素、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、またはハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキルＯＲａ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキルＳＲａ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキルＮＲａＲｂであり、
ＲａおよびＲｂは、各々独立して、水素、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ＣＯＯＲｃ、および－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄから選択され；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、ハロ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、またはハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、ハロ、シアノ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり；
ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、水素または（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり；
ｔおよびｑは、独立して、０、１、２、または３である。
Ｒ１は、ハロ、水素、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、またはハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ２は、水素、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキルＯＲａ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキルＳＲａ、－（Ｃ１～Ｃ４）アルキルＮＲａＲｂであり、
ＲａおよびＲｂは、各々独立して、水素、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ＣＯＯＲｃ、および－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄから選択され；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、ハロ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、またはハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ、ハロ、シアノ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄであり；
ＲｃおよびＲｄは、各々独立して、水素または（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり；
ｔおよびｑは、独立して、０、１、２、または３である。
【0015】
２．定義
[0011]複数の付着点を有する化学基を記載するために関連して使用される場合、ハイフン（－）は、それが定義されている可変物へのその基の付着点を指定する。例えば、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄは、この基についての付着点がカルボニル炭素原子上に生じることを意味する。
[0011]複数の付着点を有する化学基を記載するために関連して使用される場合、ハイフン（－）は、それが定義されている可変物へのその基の付着点を指定する。例えば、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｄは、この基についての付着点がカルボニル炭素原子上に生じることを意味する。
【0016】
[0012]「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、フッ素（フルオロ、－Ｆ）、塩素（クロロ、－Ｃｌ）、臭素（ブロモ、－Ｂｒ）、およびヨウ素（ヨード、－Ｉ）から選択される原子を指す。
【0017】
[0013]「アルキル」という用語は、単独でまたは「ハロアルキル」などより大きい部分の一部として使用される場合、飽和直鎖または分岐の一価の炭化水素ラジカルを意味する。別段に特定されていない限り、アルキル基は、典型的に、１～４個の炭素原子を有し、即ち、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルである。
【0018】
[0014]「アルコキシ」は、－Ｏ－アルキルによって表される、酸素連結原子を介して付着されているアルキルラジカルを意味する。例えば、「（Ｃ１～Ｃ４）アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、プロプロキシ、およびブトキシを含む。
【0019】
[0015]「ハロアルキル」という用語は、モノ、ポリおよびペルハロアルキル基を含み、ここで、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素から独立して選択される。
[0016]「ハロアルコキシ」は、例えば、－ＯＣＨＦ２または－ＯＣＦ３など、酸素原子を介して別の部分に付着されているハロアルキル基である。
[0016]「ハロアルコキシ」は、例えば、－ＯＣＨＦ２または－ＯＣＦ３など、酸素原子を介して別の部分に付着されているハロアルキル基である。
【0020】
[0017]開示されている化合物は、様々な立体異性体形態で存在する。立体異性体は、それらの空間配置においてのみ異なる化合物である。エナンチオマーは、鏡像が重ねられない立体異性体の対であり、最も共通して、それらが、キラル中心として作用する非対称置換炭素原子を含有するからである。「エナンチオマー」は、互いの鏡像であるとともに重ねることができない１対の分子の１つを意味する。ジアステレオマーは、２個以上の非対称置換炭素原子を含有する立体異性体である。「Ｒ」および「Ｓ」は、１個または複数のキラル炭素原子の周囲の置換基の立体配置を表す。
【0021】
[0018]「ラセミ体」または「ラセミ混合物」は、２つのエナンチオマーの等モル分量の化合物を意味し、ここで、こうした混合物は光学活性を呈さず、即ち、それらは偏光面を回転させない。
【0022】
[0019]開示されている化合物の立体化学が構造によって命名または図示される場合、命名または図示された立体異性体は、他の立体異性体の全てに相対して、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％または９９．９重量％純粋である。他の立体異性体の全てに相対して重量パーセント純粋であるのは、他の立体異性体の重量に対する１種の立体異性体の重量の比である。単一のエナンチオマーが構造によって命名または図示される場合、図示または命名されたエナンチオマーは、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９％重量または９９．９重量％光学的に純粋である。重量によるパーセント光学純度は、エナンチオマーの重量プラスそれの光学異性体の重量に対するエナンチオマーの重量の比である。
【0023】
[0020]開示されている化合物の立体化学が構造によって命名または図示され、命名または図示された構造が、１つ超の立体異性体を包含する場合（例えば、ジアステレオマー対におけるように）、包含された立体異性体の１つまたは包含された立体異性体の任意の混合物が含まれることが理解されるべきである。命名または図示された立体異性体の立体異性純度は、他の立体異性体の全てに相対して、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％または９９．９重量％純粋であることがさらに理解されるべきである。この場合における立体異性純度は、名称または構造によって包含される立体異性体の混合物における総重量を、立体異性体の全ての混合物における総重量で割ることによって決定される。
【0024】
[0021]開示されている化合物が、立体化学を示すことなく構造によって命名または図示され、化合物が１つのキラル中心を有する場合、名称または構造は、対応する光学異性体を含まない化合物の１つのエナンチオマー、化合物のラセミ混合物、またはそれの対応する光学異性体に相対して１つのエナンチオマーに富む混合物を包含することが理解されるべきである。
【0025】
[0022]開示されている化合物が、立体化学を示すことなく構造によって命名または図示され、例えば、化合物が、１つ超のキラル中心（例えば、少なくとも２つのキラル中心）を有する場合、名称または構造は、他の立体異性体を含まない１種の立体異性体、立体異性体の混合物、または他の立体異性体（単数または複数）に相対して１つまたは複数の立体異性体が富化されている立体異性体の混合物を包含することが理解されるべきである。例えば、名称または構造は、他のジアステレオマーを含まない１種の立体異性体、立体異性体の混合物、または他のジアステレオマー（単数または複数）に相対して１つまたは複数のジアステレオマーが富化されている立体異性体の混合物を包含することができる。
【0026】
[0023]「ＴＲＥＸ１」という用語は、ヒトにおいてＴＲＥＸ１遺伝子によってコード化される酵素である、３プライム修復エキソヌクレアーゼ１またはＤＮＡ修復エキソヌクレアーゼ１を指す。Ｍａｚｕｒ ＤＪ、Ｐｅｒｒｉｎｏ ＦＷ（１９９９年８月）。「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＴＲＥＸ１ ａｎｄ ＴＲＥＸ２ ｃＤＮＡ ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｅｎｃｏｄｉｎｇ ｍａｍｍａｌｉａｎ ３’－－＞５’ｅｘｏｎｕｃｌｅａｓｅｓ」。Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２７４（２８）：１９６５５～６０。ｄｏｉ：１０．１０７４／ｊｂｃ．２７４．２８．１９６５５。ＰＭＩＤ １０３９１９０４；Ｈｏｓｓ Ｍ、Ｒｏｂｉｎｓ Ｐ、Ｎａｖｅｎ ＴＪ、Ｐａｐｐｉｎ ＤＪ、Ｓｇｏｕｒｏｓ Ｊ、Ｌｉｎｄａｈｌ Ｔ（１９９９年８月）。「Ａ ｈｕｍａｎ ＤＮＡ ｅｄｉｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ ｔｏ ｔｈｅ Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ ＤｎａＱ／ＭｕｔＤ ｐｒｏｔｅｉｎ」。ＥＭＢＯ Ｊ．１８（１３）：３８６８～７５。ｄｏｉ：１０．１０９３／ｅｍｂｏｊ／１８．１３．３８６８。ＰＭＣ １１７１４６３。ＰＭＩＤ １０３９３２０１。この遺伝子は、ヒト細胞における主要な３’→５’ＤＮＡエキソヌクレアーゼをコード化する。タンパク質は、ヒトＤＮＡポリメラーゼのためのプルーフリーディング機能に役立ち得る非前進型エキソヌクレアーゼである。それは、その上、ＳＥＴ複合体の構成成分であり、グランザイムＡ媒介細胞死中にニックＤＮＡの３’末端を急速に分解するように作用する。機能的ＴＲＥＸ１を欠如する細胞は、内因性一本鎖ＤＮＡ基質の慢性ＤＮＡ損傷チェックポイント活性化および核外蓄積を示す。ＴＲＥＸ１タンパク質は、通常、異常な複製中間体を処理することから発生される一本鎖ＤＮＡポリヌクレオチド種上で作用するように思われる。ＴＲＥＸ１のこの作用は、ＤＮＡ損傷チェックポイントシグナル伝達を減弱させ、病的な免疫活性化を防止する。ＴＲＥＸ１は、細胞固有の抗ウイルス監視の機能として内因性レトロエレメントの逆転写一本鎖ＤＮＡを代謝し、強力なＩ型ＩＦＮ応答をもたらす。ＴＲＥＸ１は、ＨＩＶ－１が、細胞質におけるウイルスｃＤＮＡを分解することによってサイトゾルセンシングを回避するのを助ける。
【0027】
[0024]「ＴＲＥＸ２」という用語は、ヒトにおいてＴＲＥＸ２遺伝子によってコード化される酵素である３プライム修復エキソヌクレアーゼ２を指す。この遺伝子は、３’から５’エキソヌクレアーゼ活性を有する核タンパク質をコード化する。コード化されたタンパク質は、二本鎖ＤＮＡ切断修復に関与し、ＤＮＡポリメラーゼデルタと相互作用し得る。この活性を有する酵素は、ＤＮＡ複製、修復、および組換えに関与する。ＴＲＥＸ２は、ケラチノサイトにおいて優勢に発現されるとともにＵＶＢ誘発ＤＮＡ損傷に対する表皮応答に寄与する３’－エキソヌクレアーゼである。ＴＲＥＸ２の生化学的および構造的特性は、ＴＲＥＸ１と同様であるが、それらは同一でない。２種のタンパク質は、二量体構造を共有し、ほとんど同一のｋｃａｔ値で、インビトロにおいてｓｓＤＮＡおよびｄｓＤＮＡ基質を処理することができる。しかしながら、酵素動力学、構造ドメインおよび細胞下分布に関連するいくつかの特色は、ＴＲＥＸ２をＴＲＥＸ１と区別する。ＴＲＥＸ２は、ＴＲＥＸ１と比較して、インビトロにおいてＤＮＡ基質に対する１０倍低い親和性を示す。ＴＲＥＸ１と対照的に、ＴＲＥＸ２は、タンパク質－タンパク質相互作用を媒介することができるＣＯＯＨ末端ドメインを欠如する。ＴＲＥＸ２は、細胞質および核の両方に局在されるが、ＴＲＥＸ１は、小胞体に見出され、グランザイムＡ媒介細胞死中にまたはＤＮＡ損傷後に核に動員される。
【0028】
[0025]「対象」および「患者」という用語は、相互交換可能に使用することができ、処置を必要とする哺乳動物、例えば、コンパニオンアニマル（例えば、イヌ、ネコなど）、農場動物（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギなど）および実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）を意味する。典型的に、対象は、処置を必要とするヒトである。
【0029】
[0026]「阻害する」、「阻害」または「阻害すること」という用語は、生物学的活性またはプロセスのベースライン活性における減少を含む。
[0027]本明細書で使用される場合、「処置」、「処置する」、および「処置すること」という用語は、本明細書に記載される通りの疾患もしくは障害またはその１つもしくは複数の症状の進行を反転させること、軽減すること、発病を遅延させること、または阻害することを指す。一部の態様において、処置は、１つまたは複数の症状が発症した後に投与することができ、即ち、治療的処置である。他の態様において、処置は、症状の非存在下で投与することができる。例えば、処置は、（例えば、症状の履歴に照らしておよび／または特別な生物体への曝露、もしくは他の感受性因子に照らして）症状の発病の前に感受性個体に投与することができ、即ち、「予防処置」である。処置は、症状が回復した後に、例えば、それらの再発を遅延させるために続けることもできる。
[0027]本明細書で使用される場合、「処置」、「処置する」、および「処置すること」という用語は、本明細書に記載される通りの疾患もしくは障害またはその１つもしくは複数の症状の進行を反転させること、軽減すること、発病を遅延させること、または阻害することを指す。一部の態様において、処置は、１つまたは複数の症状が発症した後に投与することができ、即ち、治療的処置である。他の態様において、処置は、症状の非存在下で投与することができる。例えば、処置は、（例えば、症状の履歴に照らしておよび／または特別な生物体への曝露、もしくは他の感受性因子に照らして）症状の発病の前に感受性個体に投与することができ、即ち、「予防処置」である。処置は、症状が回復した後に、例えば、それらの再発を遅延させるために続けることもできる。
【0030】
[0028]「薬学的に許容される担体」という用語は、それが製剤化される化合物の薬理活性を破壊しない非毒性の担体、アジュバントまたはビヒクルを指す。本明細書に記載されている組成物において使用することができる薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルとしては、以下に限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸、水、塩または電解質の部分グリセリド混合物、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸一水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース－ベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられる。
【0031】
[0029]薬における使用について、本明細書に記載されている化合物の塩は、非毒性の「薬学的に許容される塩」を指す。薬学的に許容される塩形態としては、薬学的に許容される酸性／アニオン性または塩基性／カチオン性の塩が挙げられる。本明細書に記載されている化合物の適当な薬学的に許容される酸付加塩としては、例えば、無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、および硫酸など）および有機酸（酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、およびｐ－トルエンスルホン酸など）の塩が挙げられる。カルボン酸などの酸性基を用いる本教示の化合物は、薬学的に許容される塩基（単数または複数）で薬学的に許容される塩を形成することができる。適当な薬学的に許容される塩基性塩としては、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム塩およびカリウム塩など）およびアルカリ土類金属塩（マグネシウム塩およびカルシウム塩など）が挙げられる。第４級アンモニウム基を用いる化合物は、その上、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、過塩素酸塩などの対アニオンを含有する。こうした塩の他の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、安息香酸塩、およびグルタミン酸などのアミノ酸との塩が挙げられる。
【0032】
[0030]「有効量」または「治療有効量」という用語は、対象の所望のまたは有益な生物学的または医学的応答を引き出す本明細書に記載されている化合物の量、例えば、０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間の投与量を指す。
【0033】
３．化合物
[0031]第２の実施形態において、提供されるのは、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ３がハロである場合、Ｒ４はハロであり、残りの可変物は、式Ｉについて上に記載される通りである。代替として、第２の実施形態の一部として、提供されるのは、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ３が水素である場合、Ｒ４は（Ｃ１～Ｃ４）アルキルまたはハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり、残りの可変物は、式Ｉについて上に記載される通りである。別の代替において、第２の実施形態の一部として、提供されるのは、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、Ｒ３が水素である場合、Ｒ４は（Ｃ１～Ｃ４）アルキルまたはハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり、残りの可変物は、式Ｉについて上に記載される通りである。提供されるのは、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ３がハロである場合、Ｒ４はハロであり、Ｒ３が水素である場合、Ｒ４は（Ｃ１～Ｃ４）アルキルまたはハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり、残りの可変物は、式Ｉについて上に記載される通りである。
[0031]第２の実施形態において、提供されるのは、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ３がハロである場合、Ｒ４はハロであり、残りの可変物は、式Ｉについて上に記載される通りである。代替として、第２の実施形態の一部として、提供されるのは、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ３が水素である場合、Ｒ４は（Ｃ１～Ｃ４）アルキルまたはハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり、残りの可変物は、式Ｉについて上に記載される通りである。別の代替において、第２の実施形態の一部として、提供されるのは、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、Ｒ３が水素である場合、Ｒ４は（Ｃ１～Ｃ４）アルキルまたはハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり、残りの可変物は、式Ｉについて上に記載される通りである。提供されるのは、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、Ｒ３がハロである場合、Ｒ４はハロであり、Ｒ３が水素である場合、Ｒ４は（Ｃ１～Ｃ４）アルキルまたはハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり、残りの可変物は、式Ｉについて上に記載される通りである。
【0034】
[0032]第３の実施形態において、式Ｉの化合物は、式ＩＩ：
【0035】
【化3】
【0036】
またはその薬学的に許容される塩であり、式中、残りの可変物は、式Ｉまたは第２の実施形態について上に記載される通りである。
[0033]第４の実施形態において、式ＩもしくはＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩におけるＲ１は、Ｈであり、ここで、残りの可変物は、式Ｉまたは第２の実施形態について上に記載される通りである。
[0033]第４の実施形態において、式ＩもしくはＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩におけるＲ１は、Ｈであり、ここで、残りの可変物は、式Ｉまたは第２の実施形態について上に記載される通りである。
【0037】
[0034]第５の実施形態において、式ＩもしくはＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩におけるＲ２は、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり、ここで、残りの可変物は、式Ｉまたは第２もしくは第４の実施形態について上に記載される通りである。
【0038】
[0035]第６の実施形態において、式ＩもしくはＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩におけるＲ３は、ハロ、水素または（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり、ここで、残りの可変物は、式Ｉまたは第２、第４もしくは第５の実施形態について上に記載される通りである。代替として、第６の実施形態の一部として、式ＩもしくはＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩におけるＲ３は、ハロであり、ここで、残りの可変物は、式Ｉまたは第２、第４もしくは第５の実施形態について上に記載される通りである。別の代替において、第６の実施形態の一部として、式ＩもしくはＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩におけるＲ３は、水素であり、ここで、残りの可変物は、式Ｉまたは第２、第４もしくは第５の実施形態について上に記載される通りである。
【0039】
[0036]第７の実施形態において、式ＩもしくはＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩におけるＲ４は、水素、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、またはハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり、ここで、残りの可変物は、式Ｉまたは第２、第４、第５もしくは第６の実施形態について上に記載される通りである。代替として、第７の実施形態の一部として、式ＩもしくはＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩におけるＲ４は、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルまたはハロ（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり、ここで、残りの可変物は、式Ｉまたは第２、第４、第５もしくは第６の実施形態について上に記載される通りである。別の代替において、第７の実施形態の一部として、式ＩもしくはＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩におけるＲ４は、ハロであり、ここで、残りの可変物は、式Ｉまたは第２、第４、第５もしくは第６の実施形態について上に記載される通りである。別の代替において、第７の実施形態の一部として、式ＩもしくはＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩におけるＲ４は、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルであり、ここで、残りの可変物は、式Ｉまたは第２、第４、第５もしくは第６の実施形態について上に記載される通りである。
【0040】
[0037]第８の実施形態において、式ＩもしくはＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩におけるＲ５は、ハロ、シアノ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂであり、ここで、残りの可変物は、式Ｉまたは第２、第４、第５、第６もしくは第７の実施形態について上に記載される通りである。
【0041】
[0038]第９の実施形態において、式ＩもしくはＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩におけるＲ６は、ハロ、シアノ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂであり、ここで、残りの可変物は、式Ｉまたは第２、第４、第５、第６、第７もしくは第８の実施形態について上に記載される通りである。代替として、第９の実施形態の一部として、式ＩもしくはＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩におけるＲ６は、ハロまたはシアノであり、ここで、残りの可変物は、式Ｉまたは第２、第４、第５、第６、第７もしくは第８の実施形態について上に記載される通りである。
【0042】
[0039]式Ｉを有する化合物は、さらに、例証において開示されており、本開示に含まれる。その薬学的に許容される塩ならびに中性形態が含まれる。
【0043】
４．使用、製剤および投与
[0040]本明細書に記載されている化合物および組成物は、一般に、ＴＲＥＸ１の活性をモジュレートするのに有用である。一部の態様において、本明細書に記載されている化合物および医薬組成物は、ＴＲＥＸ１の活性を阻害する。
[0040]本明細書に記載されている化合物および組成物は、一般に、ＴＲＥＸ１の活性をモジュレートするのに有用である。一部の態様において、本明細書に記載されている化合物および医薬組成物は、ＴＲＥＸ１の活性を阻害する。
【0044】
[0041]一部の態様において、本明細書に記載されている化合物および医薬組成物は、ＴＲＥＸ１機能と関連する障害を処置することにおいて有用である。したがって、本明細書において提供されているのは、本明細書に記載されている化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または開示されている化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の治療有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、ＴＲＥＸ１機能と関連する障害を処置する方法である。その上提供されるのは、ＴＲＥＸ１機能と関連する障害を処置するための医薬の製造のための、本明細書に記載されている化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または開示されている化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用である。その上提供されるのは、ＴＲＥＸ１と関連する障害を処置することにおける使用のための、本明細書に記載されている化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または開示されている化合物もしくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物である。
【0045】
[0042]一部の態様において、本明細書に記載されている化合物および医薬組成物は、がんを処置することにおいて有用である。
[0043]一部の態様において、本明細書に記載されている化合物および医薬組成物によって処置されるがんは、結腸がん、胃がん、甲状腺がん、肺がん、白血病、膵臓がん、黒色腫、多発性黒色腫、脳がん、ＣＮＳがん、腎がん、前立腺がん、卵巣がん、白血病、および乳がんから選択される。
[0043]一部の態様において、本明細書に記載されている化合物および医薬組成物によって処置されるがんは、結腸がん、胃がん、甲状腺がん、肺がん、白血病、膵臓がん、黒色腫、多発性黒色腫、脳がん、ＣＮＳがん、腎がん、前立腺がん、卵巣がん、白血病、および乳がんから選択される。
【0046】
[0044]一部の態様において、本明細書に記載されている化合物および医薬組成物によって処置されるがんは、肺がん、乳がん、膵臓がん、結腸直腸がん、および黒色腫から選択される。
【0047】
[0045]ある特定の態様において、本明細書に記載されている医薬組成物は、こうした組成物を必要とする患者への投与のために製剤化される。本明細書に記載されている医薬組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーによって、局所的に、直腸的に、経鼻的に、頬側に、経膣的に、または埋め込みリザーバーを介して投与することができる。「非経口」という用語は、本明細書で使用される場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、くも膜下腔内、肝内、病巣内および頭蓋内の注射または注入技法を含む。一部の実施形態において、組成物は、経口的に、腹腔内にまたは静脈内に投与される。本明細書に記載されている医薬組成物の滅菌の注射可能な形態は、水性または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、当技術分野において知られている技法に従って、適当な分散または湿潤剤および懸濁化剤を使用して製剤化することができる。
【0048】
[0046]一部の態様において、医薬組成物は、経口的に投与される。
[0047]任意の特別な患者のための特定の投与量および処置レジメンは、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康、性別、食療法、投与時間、排出速度、薬物組合せ、および処置する医師の判断および処置されている特別な疾患の重症度を含めて、様々な因子に依存する。組成物における本明細書に記載されている化合物の量は、医薬組成物における特別な化合物にも依存する。
[0047]任意の特別な患者のための特定の投与量および処置レジメンは、用いられる特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康、性別、食療法、投与時間、排出速度、薬物組合せ、および処置する医師の判断および処置されている特別な疾患の重症度を含めて、様々な因子に依存する。組成物における本明細書に記載されている化合物の量は、医薬組成物における特別な化合物にも依存する。
【実施例】
【0049】
[0048]次に続く代表実施例は、本開示を例示するのを助けると意図され、本発明の範疇を限定すると意図されず、それらが本発明の範疇を限定すると解釈されるべきでもない。
[0049]使用される一般の出発材料は、別段に注記されていない限り、市販供給源から得たか、他の例において調製した。
[0049]使用される一般の出発材料は、別段に注記されていない限り、市販供給源から得たか、他の例において調製した。
【0050】
[0050]以下の略語は、示されている意味を有する：
ＡＣＮ アセトニトリル
Ａｇ（Ｐｈｅｎ）２ＯＴｆ 銀（１＋）、ビス（１，１０－フェナントロリン－κＮ１，κＮ１０）－、（Ｔ－４）－、１，１，１－トリフルオロメタンスルホネート
ＡＩＢＮ アゾビスイソブチロニトリル
ＢＯＣ ｔ－ブチルオキシカルボニル
ＣＤＩ カルボニルジイミダゾール
Ｃｓ２ＣＯ３ 炭酸セシウム
ＤＢＵ １，８－ジアザビシクロウンデカ－７－エン
ＤＣＣ １，３－ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＥＡ ジエチルアミン
ＤＣＥ １，２－ジクロロエタン
ＤＣＭまたはＣＨ２Ｃｌ２ ジクロロメタン
ＤＩＡＤ アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＢＡＬ 水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡ ヒューニッヒ塩基としても知られているＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン。
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＤ ジメチルアセチレンジカルボキシレート
ＤＭＡＰ ４－（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＥ １，２－ジメトキシエタン
ＤＭＰ デス－マーチンペルヨージナン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ ジフェニルホスホリルアジド
ＤＰＰＰ １，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン
Ｄｔｂｂｐｙ ４，４’－ジ－／ｅ／７－ブチル－２，２’－ジピリジル
ＥＤＣまたはＥＤＣＩ ｌ－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＦＡ ギ酸
ＨＡＴＵ （９－（７－アザベンゾトリアゾル－ｌ－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎテトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ 塩酸
ＨＯＡｔ １－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾールまたは３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－オール
ＨＯＢｔ １－ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＩＰＡ イソプロピルアミン
ｉＰｒＭｇＣｌ イソプロピルマグネシウムクロリド
ＫＨＭＤＳ カリウムヘキサメチルジシラザン
Ｋ２ＣＯ３ 炭酸カリウム
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＢｒ 臭化リチウム
ＬｉＣｌ 塩化リチウム
ＬｉＨＭＤＳまたはＬＨＭＤＳ リチウムヘキサメチルジシラザン
ＬｉＯＨ 水酸化リチウム
ＭＣＰＢＡ メタ－クロロ過安息香酸
ＭｅＩまたはＣＨ３Ｉ ヨウ化メチル
ＭｅＯＨ メタノール
ＭｎＯ２ 酸化マンガン（ＩＶ）
ＭｓＯ メタンスルホネート（Ｍｅｔｈａｎｅｆｕｌｆｏｎａｔｅ）メシレート
ＭＴＢＥ メチルｔ－ブチルエーテル
ｎ－ＢｕＬｉ ｎ－ブチルリチウム
Ｎａ２ＣＯ３ 炭酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４ 硫酸ナトリウム
ＮａＨ 水素化ナトリウム
ＮａＨＭＤＳ ナトリウムヘキサメチルジシラザン
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
ＮＢＳ Ｎ－ブロモスクシンイミド
ＮＨ４Ｃｌ 塩化アンモニウム
ＮＭＭ ４－メチルモルホリン
ＮＭＰ Ｎ－メチルピロリジノン（ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒｏＩｉｄｉｎｏｎｅ）
ＰＣＣ クロロクロム酸ピリジニウム
ＰＤＣ 二クロム酸ピリジニウム
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２ ［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＳＰｈｏｓ Ｐｄ３Ｇ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート
Ｔ３Ｐ ２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ トリフルオロ酢酸無水物
ＴｆＯ トリフルオロメタンスルホネートトリフレート
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＭＳＣｌ トリメチルシリルクロリド
Ｔｏｇｎｉ試薬ＩＩ １－トリフルオロメチル－１，２－ベンズヨードキソール－３－（１Ｈ）－オン
ＡＣＮ アセトニトリル
Ａｇ（Ｐｈｅｎ）２ＯＴｆ 銀（１＋）、ビス（１，１０－フェナントロリン－κＮ１，κＮ１０）－、（Ｔ－４）－、１，１，１－トリフルオロメタンスルホネート
ＡＩＢＮ アゾビスイソブチロニトリル
ＢＯＣ ｔ－ブチルオキシカルボニル
ＣＤＩ カルボニルジイミダゾール
Ｃｓ２ＣＯ３ 炭酸セシウム
ＤＢＵ １，８－ジアザビシクロウンデカ－７－エン
ＤＣＣ １，３－ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＥＡ ジエチルアミン
ＤＣＥ １，２－ジクロロエタン
ＤＣＭまたはＣＨ２Ｃｌ２ ジクロロメタン
ＤＩＡＤ アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＢＡＬ 水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡ ヒューニッヒ塩基としても知られているＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン。
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＤ ジメチルアセチレンジカルボキシレート
ＤＭＡＰ ４－（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＥ １，２－ジメトキシエタン
ＤＭＰ デス－マーチンペルヨージナン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ ジフェニルホスホリルアジド
ＤＰＰＰ １，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン
Ｄｔｂｂｐｙ ４，４’－ジ－／ｅ／７－ブチル－２，２’－ジピリジル
ＥＤＣまたはＥＤＣＩ ｌ－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＦＡ ギ酸
ＨＡＴＵ （９－（７－アザベンゾトリアゾル－ｌ－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎテトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ 塩酸
ＨＯＡｔ １－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾールまたは３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－オール
ＨＯＢｔ １－ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＩＰＡ イソプロピルアミン
ｉＰｒＭｇＣｌ イソプロピルマグネシウムクロリド
ＫＨＭＤＳ カリウムヘキサメチルジシラザン
Ｋ２ＣＯ３ 炭酸カリウム
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＢｒ 臭化リチウム
ＬｉＣｌ 塩化リチウム
ＬｉＨＭＤＳまたはＬＨＭＤＳ リチウムヘキサメチルジシラザン
ＬｉＯＨ 水酸化リチウム
ＭＣＰＢＡ メタ－クロロ過安息香酸
ＭｅＩまたはＣＨ３Ｉ ヨウ化メチル
ＭｅＯＨ メタノール
ＭｎＯ２ 酸化マンガン（ＩＶ）
ＭｓＯ メタンスルホネート（Ｍｅｔｈａｎｅｆｕｌｆｏｎａｔｅ）メシレート
ＭＴＢＥ メチルｔ－ブチルエーテル
ｎ－ＢｕＬｉ ｎ－ブチルリチウム
Ｎａ２ＣＯ３ 炭酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４ 硫酸ナトリウム
ＮａＨ 水素化ナトリウム
ＮａＨＭＤＳ ナトリウムヘキサメチルジシラザン
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
ＮＢＳ Ｎ－ブロモスクシンイミド
ＮＨ４Ｃｌ 塩化アンモニウム
ＮＭＭ ４－メチルモルホリン
ＮＭＰ Ｎ－メチルピロリジノン（ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒｏＩｉｄｉｎｏｎｅ）
ＰＣＣ クロロクロム酸ピリジニウム
ＰＤＣ 二クロム酸ピリジニウム
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２ ［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＳＰｈｏｓ Ｐｄ３Ｇ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート
Ｔ３Ｐ ２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ トリフルオロ酢酸無水物
ＴｆＯ トリフルオロメタンスルホネートトリフレート
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＭＳＣｌ トリメチルシリルクロリド
Ｔｏｇｎｉ試薬ＩＩ １－トリフルオロメチル－１，２－ベンズヨードキソール－３－（１Ｈ）－オン
【0051】
[0051]反応の進行は、しばしば、ＴＬＣまたはＬＣ－ＭＳによってモニタリングした。ＬＣ－ＭＳは、以下の方法の１つを使用して記録した。
【0052】
[0052]
【0053】
【表1】
【0054】
[0053]
【0055】
【表2】
【0056】
[0054]
【0057】
【表3】
【0058】
[0055]
【0059】
【表4】
【0060】
[0056]
【0061】
【表5】
【0062】
[0057]
【0063】
【表6】
【0064】
[0058]ＮＭＲは、別段に注記されていない限り室温で、溶媒ピークが基準として使用されるＶａｒｉａｎ Ｉｎｏｖａ４００もしくは５００ＭＨｚ分光計上で、またはＴＭＳピークが内部基準として使用されるＢｒｕｋｅｒ３００もしくは４００ＭＨｚ分光計上で記録した。
【0065】
[0059]本明細書に記載されている化合物は、以下の方法およびスキームを使用して調製することができる。別段に特定されていない限り、使用される全ての出発材料は、市販で利用可能である。
【0066】
[0060]方法Ａ．
【0067】
【化4】
【0068】
[0061]方法Ｂ．
【0069】
【化5】
【0070】
[0062]方法Ｃ．
【0071】
【化6】
【0072】
[0063]方法Ｄ．
【0073】
【化7】
【0074】
[0064]方法Ｅ．
【0075】
【化8】
【0076】
[0065]方法Ｆ．
【0077】
【化9】
【0078】
[0066]方法Ｇ．
【0079】
【化10】
【0080】
[0067]方法Ｈ．
【0081】
【化11】
【0082】
[0068]方法Ｉ．
【0083】
【化12】
【0084】
[0069]
【0085】
【化13】
【0086】
[0070]
【0087】
【化14】
【0088】
[0071]
【0089】
【化15】
【0090】
[0072]方法Ａ、ブロモ（フェニル）メチル］－２－クロロベンゼンの調製
【0091】
【化16】
【0092】
[0073]方法Ａ、ステップ１。２－クロロベンズヒドロール：ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の（２－クロロフェニル）（フェニル）－メタノン（２０．０ｇ、９２．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（６．９８ｇ、１８４．６ｍｍｏｌ）を少しずつ０℃で添加した。結果として得られた混合物を１時間の間室温で撹拌した。反応物を氷水にて０℃でクエンチした。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮した。結果として得られた混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過の後に、濾液を減圧下で濃縮することで、標題化合物（８９％の収率）が薄黄色の固体として得られた。
【0093】
[0074]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.16 (m, 8H), 6.05 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 4.4 Hz, 1H).
[0075]方法Ａ、ステップ２。ブロモ（フェニル）メチル］－２－クロロベンゼン：ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の２－クロロベンズヒドロール（１０．０ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、三臭化リン（６．１９ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を滴下により０℃でアルゴンの雰囲気下にて添加した。結果として得られた混合物を１時間の間室温で撹拌した。反応物を氷水にて０℃でクエンチした。結果として得られた混合物をジクロロメタンで希釈した。結果として得られた混合物を水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過の後に、濾液を減圧下で濃縮することで、標題化合物（６９％の収率）が薄黄色の油として得られた。
[0075]方法Ａ、ステップ２。ブロモ（フェニル）メチル］－２－クロロベンゼン：ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の２－クロロベンズヒドロール（１０．０ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、三臭化リン（６．１９ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を滴下により０℃でアルゴンの雰囲気下にて添加した。結果として得られた混合物を１時間の間室温で撹拌した。反応物を氷水にて０℃でクエンチした。結果として得られた混合物をジクロロメタンで希釈した。結果として得られた混合物を水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過の後に、濾液を減圧下で濃縮することで、標題化合物（６９％の収率）が薄黄色の油として得られた。
【0094】
[0076]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (dd, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.49 (dq, J = 7.8, 1.7 Hz, 3H), 7.45 - 7.29 (m, 5H), 6.80 (s, 1H).
[0077]方法Ｂ、２－［（３，５－ジフルオロフェニル）メチル］ベンゾニトリルの調製
[0077]方法Ｂ、２－［（３，５－ジフルオロフェニル）メチル］ベンゾニトリルの調製
【0095】
【化17】
【0096】
[0078]方法Ｂ。２－［（３，５－ジフルオロフェニル）メチル］ベンゾニトリル：５００ｍＬの３つ口丸底フラスコ中に、２－（ブロモメチル）ベンゾニトリル（８．００ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）、３，５－ジフルオロフェニルボロン酸（８．３８ｇ、５３．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．４１ｇ、１．２２０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１１．３ｇ、８１．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（１５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）を添加した。結果として得られた混合物を１時間の間９０℃で窒素の雰囲気下にて撹拌した。混合物を室温に冷却した。有機溶媒を減圧下で除去し、残りの水性層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過の後に、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（１０：１の石油エーテル：酢酸エチル）によって精製することで、標題化合物（７．０ｇ、７５％の収率）が白色の固体として得られた。
【0097】
[0079]1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.64 (td, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.53 - 7.36 (m, 2H), 7.07 - 6.85 (m, 3H), 4.20 (s, 2H).ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ＝２３０．１［Ｍ＋Ｈ］。
【0098】
[0080]適切な出発材料を使用し、２－［（３，５－ジフルオロフェニル）メチル］ベンゾニトリルについて上に記載されているものと同様の手順を使用して、表１における化合物を調製した。
【0099】
【表7】
【0100】
[0081]方法Ｃ、２－［ブロモ（フェニル）メチル］ベンゾニトリルの調製
【0101】
【化18】
【0102】
[0082]方法Ｃ、ステップ１。２－［ブロモ（フェニル）メチル］ベンゾニトリル：４０ｍＬの密閉チューブ中に、ＤＣＥ（２０ｍＬ）中の２－ベンジルベンゾニトリル（１．７０ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）、１－ブロモピロリジン－２，５－ジオン（２．３９ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、およびＡＩＢＮ（４３３ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を入れた。結果として得られた溶液を１時間の間８０℃で青色ＬＥＤランプ下にて撹拌した。混合物を室温に冷却し、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０：１の石油エーテル：酢酸エチル）によって精製することで、標題化合物（１．７ｇ、７１％の収率）がオレンジ色の油として得られた。
【0103】
[0083]1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (dt, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.89 - 7.69 (m, 2H), 7.63 - 7.47 (m, 3H), 7.53 - 7.36 (m, 2H), 7.42 - 7.30 (m, 1H), 6.78 (s, 1H).ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ＝２７２．１［Ｍ＋Ｈ］。
【0104】
[0084]適切な出発材料を使用し、２－［ブロモ（フェニル）メチル］ベンゾニトリルについて上に記載されているものと同様の手順を使用して、表２における化合物を調製した。
【0105】
【表8】
【0106】
[0085]方法Ｄ、ビス（２－クロロフェニル）メタノンの調製
【0107】
【化19】
【0108】
[0086]方法Ｄ、ステップ１：ビス（２－クロロフェニル）メタノール：乾燥ＴＨＦ（８００ｍＬ）中の２－クロロベンズアルデヒド（８０．０ｇ、５６９ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素の雰囲気下にて、（２－クロロフェニル）マグネシウムブロミド（７３９．０ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、７３９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により－７８℃で添加した。結果として得られた反応混合物を室温に加温し、１時間の間撹拌した。反応の完了後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０００ｍＬ）の添加によってクエンチし、酢酸エチル（２×１５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物（２８．０ｇ、１９％の収率）が黄色の油として得られた。
【0109】
[0087]ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２５３．２［Ｍ＋１］。
[0088]方法Ｄ、ステップ２。ビス（２－クロロフェニル）メタノン：乾燥ＤＣＭ（５６０ｍＬ）中のビス（２－クロロフェニル）メタノール（２８．０ｇ、１１０．６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。これに、クロロクロム酸ピリジニウム（２６．０ｇ、１２０．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。結果として得られた反応混合物を室温に加温した、２時間の間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷水（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物（２０．０ｇ、７２％の収率）が薄黄色の油として得られた。
[0088]方法Ｄ、ステップ２。ビス（２－クロロフェニル）メタノン：乾燥ＤＣＭ（５６０ｍＬ）中のビス（２－クロロフェニル）メタノール（２８．０ｇ、１１０．６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。これに、クロロクロム酸ピリジニウム（２６．０ｇ、１２０．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。結果として得られた反応混合物を室温に加温した、２時間の間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷水（５００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物（２０．０ｇ、７２％の収率）が薄黄色の油として得られた。
【0110】
[0089]ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２５２．６［Ｍ＋１］。
[0090]適切な出発材料を使用し、ビス（２－クロロフェニル）メタノンについて上に記載されているものと同様の手順を使用して、表３における化合物を調製した。
[0090]適切な出発材料を使用し、ビス（２－クロロフェニル）メタノンについて上に記載されているものと同様の手順を使用して、表３における化合物を調製した。
【0111】
【表9】
【0112】
[0091]方法Ｆ、３，３－ビス（２－クロロフェニル）アクリロニトリルの調製
【0113】
【化20】
【0114】
[0092]方法Ｆ。ステップ－３：３，３－ビス（２－クロロフェニル）アクリロニトリル：乾燥ＤＭＥ（４２０ｍＬ）中のジエチル（シアノメチル）ホスホネート（４２．０ｇ、２３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（４．８ｇ、６０％油分散液、１１９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を１００℃に加熱し、３０分間撹拌した。ＤＭＥ（２００ｍＬ）中のビス（２－クロロフェニル）メタノン（２０．０ｇ、７９．６４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１時間の間加熱した。反応の完了後、反応混合物を冷水（１０００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＤＣＭ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物（９．３ｇ、４２％の収率）が薄黄色の固体として得られた。
【0115】
[0093]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5.99 (s, 1H), 7.17 -7.47 (m, 8H).
[0094]適切な出発材料を使用し、３，３－ビス（２－クロロフェニル）アクリロニトリルについて上に記載されているものと同様の手順を使用して、表４における化合物を調製した。
[0094]適切な出発材料を使用し、３，３－ビス（２－クロロフェニル）アクリロニトリルについて上に記載されているものと同様の手順を使用して、表４における化合物を調製した。
【0116】
【表10】
【0117】
[0095]方法Ｇ、３，３－ビス（２－クロロフェニル）プロパンニトリルの調製
【0118】
【化21】
【0119】
[0096]方法Ｇ。ステップ－４：３，３－ビス（２－クロロフェニル）プロパンニトリル：乾燥ＴＨＦ：ＭｅＯＨ（１８６ｍＬ、１：１）中の３，３－ビス（２－クロロフェニル）アクリロニトリル（９．３ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素の雰囲気下にて、マグネシウム金属（２４．８５ｇ、１０２２ｍｍｏｌ）を添加した。それに、塩化アンモニウム（１．８ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）を少しずつ０℃で添加した。結果として得られた反応混合物を室温に加温し、３時間の間撹拌した。反応の完了後、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）でクエンチし、混合物を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を４：１の酢酸エチル：ヘキサン（２×５０ｍＬ）で粉砕することで、固体が提供され、これを濾過し、真空下で乾燥させることで、標題化合物（７．６ｇ、８１％の収率）が得られた。
【0120】
[0097]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.34-3.36 (m, 2H), 5.12 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33-7.39 (m, 6H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 2H).
[0098]適切な出発材料を使用し、３，３－ビス（２－クロロフェニル）プロパンニトリルについて上に記載されているものと同様の手順を使用して、表５における化合物を調製した。
[0098]適切な出発材料を使用し、３，３－ビス（２－クロロフェニル）プロパンニトリルについて上に記載されているものと同様の手順を使用して、表５における化合物を調製した。
【0121】
【表11】
【0122】
[0099]方法Ｈ、２－メチル－３、３－ジフェニルプロパンニトリルの調製
【0123】
【化22】
【0124】
[00100]方法Ｈ。２－メチル－３、３－ジフェニルプロパンニトリル：乾燥させた２５０ｍＬの丸底フラスコに、窒素の雰囲気下にて、ジイソプロピルアミン（３．６６ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（４０ｍＬ）を添加した。反応混合物を－７８℃に冷却し、ｎ－ＢｕＬｉ（１２．６ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、３１．４ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。溶液を３０分間－７８℃で撹拌した後、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の３、３－ジフェニルプロパンニトリル（５．００ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。結果として得られた黄色の溶液を１時間の間撹拌し、次いで、ヨウ化メチル（３．７７ｇ、２６．５３ｍｍｏｌ）を滴下により－７８℃で添加した。反応温度を室温にゆっくり増加し、撹拌を３時間の間続けた。反応の完了後、反応物を塩化アンモニウムの１０％水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物（３．２ｇ、６０％の収率）が白色の固体として得られた。
【0125】
[00101]1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 3.41-3.48 (m, 1H), 4.04 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.25-7.29 (m, 5 H) 7.32-7.37 (m, 5H).
[00102]方法Ｈ、２，２－ジメチル－３，３－ジフェニルプロパンニトリルの調製
[00102]方法Ｈ、２，２－ジメチル－３，３－ジフェニルプロパンニトリルの調製
【0126】
【化23】
【0127】
[00103]方法Ｈ。２，２－ジメチル－３，３－ジフェニルプロパンニトリル：乾燥させた２５０ｍＬの丸底フラスコに、窒素の雰囲気下にて、ジイソプロピルアミン（１４．６５ｇ、１４４．７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）を添加した。反応混合物を－７８℃に冷却し、ｎ－ＢｕＬｉ（５４．０ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、１３５ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。溶液を３０分間－７８℃で撹拌し、ＴＨＦ中の３，３－ジフェニルプロパンニトリル（１０ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。結果として得られた黄色の溶液を１時間の間撹拌し、次いで、ヨウ化メチル（２０．５４ｇ、１４４．７３ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下により添加した。反応温度を室温にゆっくり増加し、撹拌を３時間の間続けた。反応の完了後、反応混合物を塩化アンモニウムの１０％水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物（８．０ｇ、７０％の収率）が白色の固体として得られた。
【0128】
[00104]1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.41 (s, 6H), 3.66 (s, 1H), 7.27-7.29 (m, 2H), 7.35 (t, J = 7.2 Hz, 4H) 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 4H).
[00105]適切な出発材料を使用し、２－メチル－３、３－ジフェニルプロパンニトリルについて上に記載されているものと同様の手順を使用して、表６における化合物を調製した。
[00105]適切な出発材料を使用し、２－メチル－３、３－ジフェニルプロパンニトリルについて上に記載されているものと同様の手順を使用して、表６における化合物を調製した。
【0129】
【表12】
【0130】
[00106]方法Ｉ、メチル５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－２－（１，１，１－トリフルオロ－３，３－ジフェニルプロパン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキシレートの調製
【0131】
【化24】
【0132】
[00107]方法Ｉ。メチル５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－２－（１，１，１－トリフルオロ－３，３－ジフェニルプロパン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキシレート：ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル２－（２，２－ジフェニルエチル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキシレート（０．５００ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１．９８ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、１．９８ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌した後、１－トリフルオロメチル－１，２－ベンズヨードキソール－３－（１Ｈ）－オン（０．５４３ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、４時間の間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物（０．０８ｇ、１３％の収率）が得られた。
【0133】
[00108]1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ1.37 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 4.59-4.64 (m, 1H), 5.04 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17-7.28 (m, 5H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 2H). 19F NMR (400 MHz, CDCl3): δ -62.63.ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４４７．４０［Ｍ＋１］。
【0134】
[00109]実施例Ａ．
[00110]２－（２，２－ジフェニルエチル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00110]２－（２，２－ジフェニルエチル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
【0135】
【化25】
【0136】
[00111]スキームＢ、ステップ１。Ｎ－ヒドロキシ－３，３－ジフェニルプロパンイミドアミド：エタノール（１００ｍＬ）中の３，３－ジフェニルプロパンニトリル（１０．００ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（５．００ｇ、７１．９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、水（３０ｍＬ）中の炭酸ナトリウム（１０．７５ｇ、１０１．４２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を９０℃で１６時間の間加熱還流した。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を濃縮し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮することで、粗製標題化合物（１２．０ｇ）が得られた。粗生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
【0137】
[00112]ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝２４１．１８［Ｍ＋１］。
[00113]スキームＢ、ステップ２。ジメチル２－（（Ｅ）－Ｎ’－ヒドロキシ－３，３－ジフェニルプロパンイミドアミド）マレエート：クロロホルム（１２０ｍＬ）中のＮ－ヒドロキシ－３，３－ジフェニルプロパンイミドアミド（１２．００ｇ、４９．９３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。冷却溶液に、ジメチルアセチレンジカルボキシレート（７．１０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。反応混合物を室温で４時間の間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物（４．５ｇ、２つのステップで２４％の収率）が得られた。
[00113]スキームＢ、ステップ２。ジメチル２－（（Ｅ）－Ｎ’－ヒドロキシ－３，３－ジフェニルプロパンイミドアミド）マレエート：クロロホルム（１２０ｍＬ）中のＮ－ヒドロキシ－３，３－ジフェニルプロパンイミドアミド（１２．００ｇ、４９．９３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。冷却溶液に、ジメチルアセチレンジカルボキシレート（７．１０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。反応混合物を室温で４時間の間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物（４．５ｇ、２つのステップで２４％の収率）が得られた。
【0138】
[00114]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 2.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.58 or 3.62 (s, 3H), 3.68または3.73 (s, 3H), 4.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 6.65 (bs, 2H), 7.17 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.26-7.34 (m, 8H).ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３８３．３０［Ｍ＋１］。
【0139】
[00115]スキームＢ、ステップ３。メチル２－（２，２－ジフェニルエチル）－５－ヒドロキシ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキシレート：ジメチル２－（（Ｅ）－Ｎ’－ヒドロキシ－３，３－ジフェニルプロパンイミドアミド）マレエート（４．５０ｇ、１１．７７ｍｍｏｌ）をｏ－キシレン（５０ｍＬ）中に溶解させ、マイクロ波反応器中にて１８０℃で１時間の間加熱した。反応の完了後、反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）およびヘキサン（５０ｍＬ）で粉砕することで、粗化合物が提供され、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物（１．８ｇ、４３％の収率）が得られた。
【0140】
[00116]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.62 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16-7.28 (m, 10H), 10.16 (bs, 1H), 12.81 (bs, 1H).ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３５１．２５［Ｍ＋１］。
【0141】
[00117]スキームＢ、ステップ４。メチル２－（２，２－ジフェニルエチル）－５－ヒドロキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキシレート：０℃に冷却されたＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中のメチル２－（２，２－ジフェニルエチル）－５－ヒドロキシ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキシレート（２．００ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、マグネシウムメトキシド（１２．４ｍＬ、ＭｅＯＨ（８％）中６～１０％、１１．４ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。反応混合物を室温で１時間の間撹拌した。ＭｅＯＨを減圧下で除去し、反応混合物を０℃に冷却した後、ヨウ化メチル（３．２４ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。反応混合物を室温で１６時間の間撹拌した。反応混合物を５～１０℃に冷却し、１Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）の滴下による添加によってクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム；水中アセトニトリル＋０．１％ギ酸）によって精製することで、標題化合物（１．６３ｇ、７８％の収率）が得られた。
【0142】
[00118]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.46 (s, 3H), 3.54 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.68 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 7.38 (d, J = 7.6 Hz, 4H), 10.11 (s, 1H).ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６５．２４［Ｍ＋１］。
【0143】
[00119]スキームＢ、ステップ５。メチル２－（２，２－ジフェニルエチル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキシレート：ＤＭＦ（７．５ｍＬ）中のメチル２－（２，２－ジフェニルエチル）－５－ヒドロキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキシレート（１．５０ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（３．３５ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁液に、ヨウ化メチル（０．８７９ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を２時間の間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物（１．５ｇ、９６％の収率）が得られた。
【0144】
[00120]ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３７９．９０［Ｍ＋１］。
[00121]スキームＢ、ステップ６。ナトリウム２－（２，２－ジフェニルエチル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキシレート：１：１：１のＭｅＯＨ：ＴＨＦ：水（４．５ｍＬ）中のメチル２－（２，２－ジフェニルエチル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキシレート（０．１５０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（０．０１９ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１時間の間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を蒸発乾固させた。１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）を使用して、残留物のｐＨを５に調整し、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮することで、標題化合物（０．１２ｇ、８３％の収率）が固体として得られた。
[00121]スキームＢ、ステップ６。ナトリウム２－（２，２－ジフェニルエチル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキシレート：１：１：１のＭｅＯＨ：ＴＨＦ：水（４．５ｍＬ）中のメチル２－（２，２－ジフェニルエチル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキシレート（０．１５０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（０．０１９ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１時間の間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を蒸発乾固させた。１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）を使用して、残留物のｐＨを５に調整し、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮することで、標題化合物（０．１２ｇ、８３％の収率）が固体として得られた。
【0145】
[00122]ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３６５．２８［Ｍ＋１］。
[00123]スキームＢ、ステップ７：２－（２，２－ジフェニルエチル）－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド：ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中のナトリウム２－（２，２－ジフェニルエチル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキシレート（０．１２０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（０．１８８ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、イソオキサゾール－４－アミン（０．０３４ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで、ＤＩＰＥＡ（０．１２８ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間の間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物（０．０９０ｇ、６３％の収率）が得られた。
[00123]スキームＢ、ステップ７：２－（２，２－ジフェニルエチル）－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド：ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中のナトリウム２－（２，２－ジフェニルエチル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキシレート（０．１２０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（０．１８８ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、イソオキサゾール－４－アミン（０．０３４ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで、ＤＩＰＥＡ（０．１２８ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間の間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物（０．０９０ｇ、６３％の収率）が得られた。
【0146】
[00124]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.50 (s, 3H), 3.66 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.94 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 4H), 8.83 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 10.26 (s, 1H).ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４３１．８１［Ｍ＋１］。
【0147】
[00125]スキームＢ、ステップ８：２－（２，２－ジフェニルエチル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド：ＤＭＦ（０．９ｍＬ）中の２－（２，２－ジフェニルエチル）－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド（０．０９０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化リチウム（０．１８２ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物にマイクロ波反応器中にて９０℃で４０分間照射した。反応の完了後、反応混合物を濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム；水中アセトニトリル＋０．１％ギ酸）によって精製することで、標題化合物（０．０２６ｇ、３０％の収率）が固体として得られた。
【0148】
[00126]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.47 (s, 3H), 3.63 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.01 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 8.95 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 10.35 (bs, 1H), 11.17 (bs, 1H).ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４１７．２９［Ｍ＋１］。
【0149】
[00127]実施例Ｂ
[00128]５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－２－（２－メチル－１，１－ジフェニルプロパン－２－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00128]５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－２－（２－メチル－１，１－ジフェニルプロパン－２－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
【0150】
【化26】
【0151】
[00129]２－（２，２－ジフェニルエチル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド（実施例Ａ）について記載されているものに類似した方式で、スキームＢ、ステップ１から８までを使用して、標題化合物を調製した。
【0152】
[00130]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.55 (s, 6H), 3.59 (s, 3H), 4.94 (s, 1H), 7.14-7.18 (m, 2H) 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 4H) 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 4H), 8.95 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 11.19 (s, 1H).ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４４５．３５［Ｍ＋１］。
【0153】
[00131]実施例１；異性体１、異性体２
[00132]（Ｓ）－２－（１，１－ジフェニルプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00133]（Ｒ）－２－（１，１－ジフェニルプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00132]（Ｓ）－２－（１，１－ジフェニルプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00133]（Ｒ）－２－（１，１－ジフェニルプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
【0154】
【化27】
【0155】
[00134]実施例Ａ、２－（２，２－ジフェニルエチル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミドについて記載されているものに類似した方式で、スキームＢ、ステップ１から６までを使用して、標題化合物の合成に必要とされる中間体を調製した。
【0156】
[00135]スキームＢ、ステップ７。２－（１，１－ジフェニルプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド：乾燥ＤＭＦ（１．４ｍＬ）中のナトリウム２－（１，１－ジフェニルプロパン－２－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキシレート（０．４５０ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、イソオキサゾール－４－アミン（０．１１６ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．６６０ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（０．４５１ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、反応混合物を室温で３時間の間撹拌させておいた。反応の完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物（０．３０ｇ、５８％の収率）が得られた。
【0157】
[00136]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.15-4.23 (m, 1H), 4.60 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.2 Hz 1H), 7.29-7.37 (m, 4H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.88 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 10.44 (s, 1H).ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４４６．２［Ｍ＋２］。
【0158】
[00137]ラセミ標題化合物をＣｈｉｒａｌ ＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ；液体ＣＯ２中２０％ＭｅＯＨ＋０．１％ＤＥＡ）によって分割することで、エナンチオ純粋な中間体が提供された。
【0159】
[00138]スキームＢ、ステップ８：２－（１，１－ジフェニルプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド：ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ－（イソオキサゾール－４－イル）－５－メトキシ－１－メチル－２－（メチル（フェニル（２－（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）アミノ）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド（０．０７０ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、臭化リチウム（０．０８２ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、１６時間の間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム；水中アセトニトリル＋０．１％ギ酸）によって直接精製することで、標題化合物（０．０２０ｇ、３０％の収率）が得られた。この手順に従って、両方の立体異性体を調製した。
【0160】
[00139]異性体１（ステップ７における早期溶出異性体から誘導された）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 3.56 (s, 3H), 4.14-4.18 (m, 1H), 4.81(d, J = 11.2 Hz, 1H) 6.99 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.33-7.38 (m, 4H), 7.64 (d, J = 7.2 Hz, 2H) 9.04 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 11.29 (s, 1H).ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４３１．６［Ｍ＋１］。
【0161】
[00140]異性体２（ステップ７における後期溶出異性体から誘導された）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.21 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 3.56 (s, 3H), 4.16 (s, 1H), 4.81 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.32-7.36 (m, 4H) 7.64 (d, J = 6.4 Hz, 2H) 9.03 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 11.28 (s, 1H).ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４３１．４［Ｍ＋１］。
【0162】
[00141]実施例２；異性体１、異性体２，異性体３および異性体４
[00142]２－（（１Ｒ，２Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00143]２－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00144]２－（（１Ｓ，２Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00145]２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00142]２－（（１Ｒ，２Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00143]２－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00144]２－（（１Ｓ，２Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00145]２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
【0163】
【化28】
【0164】
[00146]スキームＡ、ステップ１。エチル２－［１－（２－クロロフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル］－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソピリミジン－４－カルボキシレート：２５ｍＬの３つ口丸底フラスコ中に、亜鉛粉末（９５０ｍｇ、１４．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（３．０ｍＬ）を室温で添加した。結果として得られた混合物を２０分間６５℃でアルゴンの雰囲気下にて撹拌した。上記の混合物に、ジブロモエタン（０．１９ｍＬ）およびクロロトリメチルシラン（０．３２ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）を滴下により５分かけて６５℃で添加した。結果として得られた混合物をさらに３０分間６５℃で撹拌した。混合物を５０℃に冷却した。上記の混合物に、ＤＭＡ（２．００ｍＬ）中の１－［ブロモ（フェニル）メチル］－２－クロロベンゼン（１．７６ｇ、６．２６７ｍｍｏｌ、４．００当量）の溶液を滴下により２０分かけて５０℃で添加した。結果として得られた混合物をさらに１時間の間５０℃で撹拌し、室温に冷却し、次いで、０℃に冷却されたＤＭＡ（５．０ｍＬ）中のエチル２－（１－ブロモエチル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソピリミジン－４－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下により添加した。この混合物を次いで終夜室温で撹拌した。反応物を氷水でクエンチした。結果として得られた混合物を濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：１のヘキサン：酢酸エチル）によって精製することで、標題化合物（３８０ｍｇ、５５％の収率；ジアステレオマーの混合物）が薄黄色の固体として得られた。
【0165】
[00147]ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ＝４４１．２［Ｍ＋Ｈ］。
[00148]スキームＡ、ステップ２。リチウム２－［１－（２－クロロフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル］－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソピリミジン－４－カルボキシレート：ＴＨＦ（４．０ｍＬ）および水（０．８０ｍＬ）中のエチル２－［１－（２－クロロフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル］－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソピリミジン－４－カルボキシレート（３８０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（４７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を少しずつ０℃で添加した。結果として得られた混合物を２時間の間室温で撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮することで、標題化合物（４３０ｍｇ）が得られ、これをさらに精製することなく直接次のステップで使用した。
[00148]スキームＡ、ステップ２。リチウム２－［１－（２－クロロフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル］－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソピリミジン－４－カルボキシレート：ＴＨＦ（４．０ｍＬ）および水（０．８０ｍＬ）中のエチル２－［１－（２－クロロフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル］－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソピリミジン－４－カルボキシレート（３８０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（４７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を少しずつ０℃で添加した。結果として得られた混合物を２時間の間室温で撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮することで、標題化合物（４３０ｍｇ）が得られ、これをさらに精製することなく直接次のステップで使用した。
【0166】
[00149]ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ＝４１３．２［Ｍ＋Ｈ］。
[00150]スキームＡ、ステップ３。２－［１－（２－クロロフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル］－５－メトキシ－１－メチル－Ｎ－（１，２－オキサゾール－４－イル）－６－オキソピリミジン－４－カルボキサミド：ＤＭＦ（４．００ｍＬ）中のリチウム（２－［１－（２－クロロフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル］－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソピリミジン－４－カルボキシレート（３８０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、１，２－オキサゾール－４－アミン（１５５ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４７５ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＨＡＴＵ（７００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を少しずつ０℃で添加し、混合物を１時間の間室温で撹拌した。反応混合物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８シリカゲル；水中０％から１００％のアセトニトリル）によって直接精製することで、標題化合物（２５０ｍｇ、５６％の収率；ジアステレオマーの混合物）が薄黄色の固体として得られた。
[00150]スキームＡ、ステップ３。２－［１－（２－クロロフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル］－５－メトキシ－１－メチル－Ｎ－（１，２－オキサゾール－４－イル）－６－オキソピリミジン－４－カルボキサミド：ＤＭＦ（４．００ｍＬ）中のリチウム（２－［１－（２－クロロフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル］－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソピリミジン－４－カルボキシレート（３８０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、１，２－オキサゾール－４－アミン（１５５ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４７５ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＨＡＴＵ（７００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を少しずつ０℃で添加し、混合物を１時間の間室温で撹拌した。反応混合物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８シリカゲル；水中０％から１００％のアセトニトリル）によって直接精製することで、標題化合物（２５０ｍｇ、５６％の収率；ジアステレオマーの混合物）が薄黄色の固体として得られた。
【0167】
[00151]ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ＝４７９．０［Ｍ＋Ｈ］。
[00152]混合物を分取キラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ；１：１のヘキサン：ＭＴＢＥ中２０％ＥｔＯＨ＋ＭｅＯＨ中０．５％２Ｍ ＮＨ３）によって４つのエナンチオマー中間体に分離することで、２－（（１Ｓ，２Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド、２－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド、２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド、および２－（（１Ｒ，２Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミドが得られた。
[00152]混合物を分取キラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ；１：１のヘキサン：ＭＴＢＥ中２０％ＥｔＯＨ＋ＭｅＯＨ中０．５％２Ｍ ＮＨ３）によって４つのエナンチオマー中間体に分離することで、２－（（１Ｓ，２Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド、２－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド、２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド、および２－（（１Ｒ，２Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミドが得られた。
【0168】
[00153]第１溶出ピーク、５０ｍｇ；第２溶出ピーク、６３ｍｇ）；第３溶出ピーク、５６ｍｇ）；第４溶出ピーク、白色の固体として単離された５２ｍｇ。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ＝（第１溶出ピーク）４７８．９［Ｍ＋Ｈ］、（第２溶出ピーク）４７８．９［Ｍ＋Ｈ］、（第３溶出ピーク）４７８．９［Ｍ＋Ｈ］、および第４溶出ピーク）４７８．９［Ｍ＋Ｈ］。
【0169】
[00154]スキームＡ、ステップ４。２－［１－（２－クロロフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル］－５－ヒドロキシ－１－メチル－Ｎ－（１，２－オキサゾール－４－イル）－６－オキソピリミジン－４－カルボキサミド、異性体１（実施例２、異性体１）：ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の２－［１－（２－クロロフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル］－５－メトキシ－１－メチル－Ｎ－（１，２－オキサゾール－４－イル）－６－オキソピリミジン－４－カルボキサミド（第１溶出ピーク）（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および臭化リチウム（１３６ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の混合物を３時間の間９５℃で撹拌した。混合物を室温に冷却した。粗材料を逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ＡＸＡＩ Ｐａｃｋｅｄ；移動相Ａ：水＋０．１％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：３８％から７０％Ｂ）によって精製することで、標題化合物（２０ｍｇ、４０％の収率）がオフホワイトの固体として得られた。
【0170】
[00155]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (m, J = 14.8, 7.7, 1.4 Hz, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 4H), 7.03 (m, 1H), 4.96 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.20 (s, 1H), 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 3H).ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ＝４６５．０［Ｍ＋Ｈ］。
【0171】
[00156]スキームＡ、ステップ４。２－（１－（２－クロロフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド、異性体２（実施例２、異性体２）：４０ｍＬの密閉チューブに、２－（１－（２－クロロフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド（第２溶出ピーク）（５６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、臭化リチウム（１５１ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２．８０ｍＬ）を入れた。結果として得られた溶液を３時間の間９５℃で撹拌した。混合物を室温に冷却し、固体を濾別した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ＡＸＡＩ Ｐａｃｋｅｄ；移動相Ａ：水＋０．１％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：３８％から７０％Ｂ）によって精製することで、標題化合物（３０ｍｇ、４９％の収率）が白色の固体として得られた。
【0172】
[00157]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 10.37 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.29 - 7.16 (m, 3H), 7.02 (td, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.21 (dq, J = 13.1, 6.8 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 1.20 (d, J = 6.5 Hz, 2H).ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ＝４６４．９［Ｍ＋Ｈ］。
【0173】
[00158]スキームＡ、ステップ４。２－（１－（２－クロロフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド異性体３（実施例２、異性体３）：４０ｍＬの密閉チューブに、２－（１－（２－クロロフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド（第３溶出ピーク）（５６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、臭化リチウム（１５１ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２．８ｍＬ）を入れた。結果として得られた溶液を３時間の間９５℃で撹拌した。混合物を室温に冷却し、固体を濾別した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ＡＸＡＩ Ｐａｃｋｅｄ；移動相Ａ：水＋０．１％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：３８％から７０％Ｂ）によって精製することで、標題化合物（２９ｍｇ、５３％の収率）が白色の固体として得られた。
【0174】
[00159]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 10.37 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.29 - 7.16 (m, 3H), 7.02 (td, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.21 (dq, J = 13.1, 6.8 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 1.20 (d, J = 6.5 Hz, 2H).ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ＝４６４．９［Ｍ＋Ｈ］。
【0175】
[00160]スキームＡ、ステップ４。２－（１－（２－クロロフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド異性体４（実施例２、異性体４）：４０ｍＬの密閉チューブに、２－（１－（２－クロロフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド（第４溶出ピーク）（５２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、臭化リチウム（１４１ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（２．６０ｍＬ）を入れた。結果として得られた溶液を３時間の間９５℃で撹拌した。混合物を室温に冷却し、固体を濾別した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ＡＸＡＩ Ｐａｃｋｅｄ；移動相Ａ：水＋０．１％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：３８％から７０％Ｂ）によって精製することで、標題化合物（２１ｍｇ、４１％の収率）が白色の固体として得られた。
【0176】
[00161]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (s, 1H), 10.58 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 7.33 - 7.25 (m, 1H), 7.19 - 7.07 (m, 4H), 7.06 - 6.99 (m, 1H), 4.97 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.20 (s, 1H), 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 3H).ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ＝４６４．９［Ｍ＋Ｈ］。
【0177】
[00162]実施例３；異性体１、異性体２、異性体３および異性体４
[00163]２－（（１Ｒ，２Ｓ）－１－（２－シアノフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00164]２－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－（２－シアノフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00165]２－（（１Ｓ，２Ｒ）－１－（２－シアノフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00166]２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－（２－シアノフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00163]２－（（１Ｒ，２Ｓ）－１－（２－シアノフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00164]２－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－（２－シアノフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00165]２－（（１Ｓ，２Ｒ）－１－（２－シアノフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00166]２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－（２－シアノフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
【0178】
【化29】
【0179】
[00167]スキームＡ、ステップ１。エチル２－［１－（２－シアノフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル］－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソピリミジン－４－カルボキシレート：１００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、アルゴンの雰囲気下にて、亜鉛ダスト（８２８ｍｇ、１２．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（５．０ｍＬ）を入れた。混合物を１５分間６０℃で撹拌した。この混合物に、ＤＭＡ（２．０ｍＬ）中のジブロモエタン（３５２ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）およびクロロトリメチルシラン（１０２ｍｇ、０．９３７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により１５分かけて５０℃で添加した。混合物を２０分間撹拌した後、ＤＭＡ（３．０ｍＬ）中の（２－［ブロモ（フェニル）メチル］ベンゾニトリル）（１．７０ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により室温で添加した。結果として得られた溶液を１時間の間室温で撹拌した。（ブロモ［（２－シアノフェニル）（フェニル）メチル］亜鉛）を含有する上澄みをステップ１の次の相で使用した。
【0180】
[00168]４０ｍＬの密閉チューブ中で、アルゴンの雰囲気下にて、（エチル２－（１－ブロモエチル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソピリミジン－４－カルボキシレート）（５００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（５．０ｍＬ）中に溶解させた。ＤＭＡ（１０．０ｍＬ）中の（ブロモ［（２－シアノフェニル）（フェニル）メチル］亜鉛）の溶液（上に記載される通りに調製された）を次いで、０℃で撹拌しながら滴下により添加した。結果として得られた溶液を２時間の間室温で撹拌した。反応物を次いで、水の添加によってクエンチした。結果として得られた溶液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、濃縮した。粗残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８カラム；１：１のアセトニトリル：水）によって精製することで、標題化合物（４６０ｍｇ、６８％の収率）が白色の固体として得られた。
【0181】
[00169]ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ＝４３２．２［Ｍ＋Ｈ］。
[00170]スキームＡ、ステップ２。リチウム２－［１－（２－シアノフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル］－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソピリミジン－４－カルボキシレート：４０ｍＬの密閉チューブに、エチル２－［１－（２－シアノフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル］－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソピリミジン－４－カルボキシレート（４６０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）および水（４．０ｍＬ）を入れた。これに続いて、水酸化リチウム水和物（９０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を少しずつ０℃で添加した。結果として得られた溶液を１時間の間室温で撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮することで、粗製標題化合物（４６０ｍｇ）が薄黄色の固体として得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
[00170]スキームＡ、ステップ２。リチウム２－［１－（２－シアノフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル］－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソピリミジン－４－カルボキシレート：４０ｍＬの密閉チューブに、エチル２－［１－（２－シアノフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル］－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソピリミジン－４－カルボキシレート（４６０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（６．０ｍＬ）および水（４．０ｍＬ）を入れた。これに続いて、水酸化リチウム水和物（９０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を少しずつ０℃で添加した。結果として得られた溶液を１時間の間室温で撹拌した。結果として得られた混合物を真空下で濃縮することで、粗製標題化合物（４６０ｍｇ）が薄黄色の固体として得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
【0182】
[00171]ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０４．２［Ｍ＋Ｈ］、観察された親酸についてのＭ＋Ｈ。
[00172]スキームＡ、ステップ３。２－［１－（２－シアノフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル］－５－メトキシ－１－メチル－Ｎ－（１，２－オキサゾール－４－イル）－６－オキソピリミジン－４－カルボキサミド：４０ｍＬの密閉チューブに、リチウム２－［１－（２－シアノフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル］－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソピリミジン－４－カルボキシレート（４６０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、１，２－オキサゾール－４－アミン（１８９ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６４１ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡ（５．０ｍＬ）を入れた。これに続いて、ＤＩＰＥＡ（０．５９ｍＬ、４．５４ｍｍｏｌ）を滴下により０℃で添加した。結果として得られた溶液を２時間の間室温で撹拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８カラム；３：２のアセトニトリル：水）によって直接精製することで、標題化合物（３７０ｍｇ、７０％の収率）が白色の固体として得られた。
[00172]スキームＡ、ステップ３。２－［１－（２－シアノフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル］－５－メトキシ－１－メチル－Ｎ－（１，２－オキサゾール－４－イル）－６－オキソピリミジン－４－カルボキサミド：４０ｍＬの密閉チューブに、リチウム２－［１－（２－シアノフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル］－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソピリミジン－４－カルボキシレート（４６０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、１，２－オキサゾール－４－アミン（１８９ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６４１ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡ（５．０ｍＬ）を入れた。これに続いて、ＤＩＰＥＡ（０．５９ｍＬ、４．５４ｍｍｏｌ）を滴下により０℃で添加した。結果として得られた溶液を２時間の間室温で撹拌した。反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８カラム；３：２のアセトニトリル：水）によって直接精製することで、標題化合物（３７０ｍｇ、７０％の収率）が白色の固体として得られた。
【0183】
[00173]ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ＝４５２．２［Ｍ＋Ｈ］。
[00174]この混合物（３７０ｍｇ）を２回の分取キラルクロマトグラフィーによって４つの立体異性中間体に分解した。第１の分離は、純粋な異性体１および純粋な異性体４を提供した。異性体２および３は混合物として得られ、第２のキラル分離で分離させた。
[00174]この混合物（３７０ｍｇ）を２回の分取キラルクロマトグラフィーによって４つの立体異性中間体に分解した。第１の分離は、純粋な異性体１および純粋な異性体４を提供した。異性体２および３は混合物として得られ、第２のキラル分離で分離させた。
【0184】
[00175]第１の分離：キラルなクロマトグラフィー（カラム：Ｒｅｇｉｓ（Ｒ、Ｒ）－Ｗｈｅｌｋ－０１；移動相Ａ：ヘキサン（ＭｅＯＨ中１０ｍＭ ＮＨ３）、移動相Ｂ：ＩＰＡ；勾配：２０％Ｂから２０％Ｂ）による精製で、２つの純粋な異性体が得られた。白色の固体として異性体１（第１溶出ピーク、６０ｍｇ）および異性体４（第３溶出ピーク、６５ｍｇ）。他の２種の異性体は混合物（第２溶出ピーク、１４０ｍｇ）として得られ、第２のキラル分離で分離させた。
【0185】
[00176]第２の分離：第１の分離（１４０ｍｇ）からの第２ピークをキラルＨＰＬＣ（カラム：ＧｒｅｅｎＳｅｐ Ｅｔｈｙｌ Ｐｙｒｉｄｉｎｅ ＩＩ １２０Ａ；移動相：７０：３０のヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＩＰＡ）によって精製することで、異性体２（第１溶出ピーク、５５ｍｇ）および異性体３（第２溶出ピーク、６０ｍｇ）が白色の固体として得られた。
【0186】
[00177]実施例３異性体１：４０ｍＬの密閉チューブに、２－［１－（２－シアノフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル］－５－メトキシ－１－メチル－Ｎ－（１，２－オキサゾール－４－イル）－６－オキソピリミジン－４－カルボキサミド（異性体１）（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、臭化リチウム（２２２ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（３．０ｍＬ）を入れた。結果として得られた溶液を３時間の間９５℃で撹拌した。混合物を室温に冷却し、固体を濾別した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ＡＸＡＩ Ｐａｃｋｅｄ；移動相Ａ：水＋０．１％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：３２％から７０％Ｂ）によって精製することで、標題化合物（２５ｍｇ、４３％の収率）が白色の固体として得られた。
【0187】
[00178]1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.19 - 8.17 (m, 1H), 7.84 - 7.79 (m, 2H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.23 - 7.07 (m, 5H), 4.97 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.33 (dt, J = 11.0, 6.1 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 3H).ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ＝４５６．２［Ｍ＋Ｈ］。
【0188】
[00179]実施例３異性体２：４０ｍＬの密閉チューブに、２－［１－（２－シアノフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル］－５－メトキシ－１－メチル－Ｎ－（１，２－オキサゾール－４－イル）－６－オキソピリミジン－４－カルボキサミド異性体２（５５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、臭化リチウム（２０４ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）を入れた。結果として得られた溶液を３時間の間９５℃で撹拌した。混合物を室温に冷却し、固体を濾別した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ＡＸＡＩ Ｐａｃｋｅｄ；移動相Ａ：水＋０．１％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：３２％から７０％Ｂ）によって精製することで、標題化合物（２３ｍｇ、４３％の収率）が白色の固体として得られた。
【0189】
[00180]1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 (td, J = 7.1, 6.5, 1.5 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 4H), 7.09 - 7.04 (m, 1H), 4.96 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.34 - 4.29 (m, 1H), 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 3H).ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ＝４５６．２［Ｍ＋Ｈ］。
【0190】
[00181]実施例３、異性体３：４０ｍＬの密閉チューブに、２－［１－（２－シアノフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル］－５－メトキシ－１－メチル－Ｎ－（１，２－オキサゾール－４－イル）－６－オキソピリミジン－４－カルボキサミド異性体３（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、臭化リチウム（２２２ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）を入れた。結果として得られた溶液を３時間の間９５℃で撹拌した。混合物を室温に冷却し、固体を濾別した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ＡＸＡＩ Ｐａｃｋｅｄ；移動相Ａ：水＋０．１％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：３８％から７５％Ｂ）によって精製することで、標題化合物（３０ｍｇ、５２％の収率）が白色の固体として得られた。
【0191】
[00182]1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 - 7.54 (m, 4H), 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.30 - 7.19 (m, 2H), 5.21 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.33 (dt, J = 12.9, 6.5 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 3H).ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ＝４５６．２［Ｍ＋Ｈ］。
【0192】
[00183]実施例３、異性体４：４０ｍＬの密閉チューブに、２－［１－（２－シアノフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル］－５－メトキシ－１－メチル－Ｎ－（１，２－オキサゾール－４－イル）－６－オキソピリミジン－４－カルボキサミド異性体４（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、臭化リチウム（２５９ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３．５ｍＬ）を入れた。結果として得られた溶液を３時間の間９５℃で撹拌した。混合物を室温に冷却し、固体を濾別した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ＡＸＡＩ Ｐａｃｋｅｄ；移動相Ａ：水＋０．１％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：３５％から７３％Ｂ）によって精製することで、標題化合物（３５ｍｇ、５１％の収率）が白色の固体として得られた。
【0193】
[00184]1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.61 - 7.56 (m, 2H), 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 5.21 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 11.4, 6.5 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H).ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ＝４５６．２［Ｍ＋Ｈ］。
【0194】
[00185]実施例４；異性体１、異性体２
[00186]（Ｓ）－２－（１，１－ビス（２－シアノフェニル）プロパン－２－イル）－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00187]（Ｒ）－２－（１，１－ビス（２－シアノフェニル）プロパン－２－イル）－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00186]（Ｓ）－２－（１，１－ビス（２－シアノフェニル）プロパン－２－イル）－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00187]（Ｒ）－２－（１，１－ビス（２－シアノフェニル）プロパン－２－イル）－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
【0195】
【化30】
【0196】
[00188]標題化合物を調製するのに必要な中間体を、スキームＡ、ステップ１、２および３に従い、実施例２＆３について記載されているものと同様の方式で調製した。
[00189]エナンチオマー中間体を次いで、分取キラルＨＰＬＣ（（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ；移動相Ａ：５：１のヘキサン：ＤＣＭ＋０．１％ＤＥＡ、移動相Ｂ：エタノール；勾配：３０％Ｂの均一濃度）によって分離することで、早期溶出エナンチオマー、（Ｒ）－２－（１，１－ビス（２－シアノフェニル）プロパン－２－イル）－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド（１００ｍｇ）、および後期溶出エナンチオマー、（Ｓ）－２－（１，１－ビス（２－シアノフェニル）プロパン－２－イル）－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミドが白色の固体として得られた。
[00189]エナンチオマー中間体を次いで、分取キラルＨＰＬＣ（（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ；移動相Ａ：５：１のヘキサン：ＤＣＭ＋０．１％ＤＥＡ、移動相Ｂ：エタノール；勾配：３０％Ｂの均一濃度）によって分離することで、早期溶出エナンチオマー、（Ｒ）－２－（１，１－ビス（２－シアノフェニル）プロパン－２－イル）－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド（１００ｍｇ）、および後期溶出エナンチオマー、（Ｓ）－２－（１，１－ビス（２－シアノフェニル）プロパン－２－イル）－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミドが白色の固体として得られた。
【0197】
[00190]実施例４、異性体１：４０ｍＬの密閉チューブに、（Ｒ）－２－（１，１－ビス（２－シアノフェニル）プロパン－２－イル）－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）、臭化リチウム（３５０ｍｇ、４．００ｍｏｌ）、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）を入れた。結果として得られた溶液を３時間の間９５℃で撹拌した。混合物を室温に冷却し、固体を濾別した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム；移動相Ａ：水０．０５％ギ酸、移動相Ｂ：ＡＣＮ；勾配：４５～６０％Ｂ）によって精製することで、標題化合物（２５ｍｇ、２５％の収率）がオフホワイトの固体として得られた。
【0198】
[00191]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ= 11.11 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 2H), 7.79 (td, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.0, 6.7 Hz, 2H), 7.53 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.35 (dq, J = 13.0, 6.6 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 3H).ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８１．１［Ｍ＋Ｈ］。
【0199】
[00192]実施例４、異性体２：４０ｍＬの密閉チューブに、（Ｓ）－２－（１，１－ビス（２－シアノフェニル）プロパン－２－イル）－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）、臭化リチウム（３５０ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）を入れた。結果として得られた溶液を３時間の間９５℃で撹拌した。混合物を室温に冷却し、固体を濾別した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム；移動相Ａ：水０．０５％ギ酸、移動相Ｂ：ＡＣＮ；勾配：４５～６０％Ｂ）によって精製することで、標題化合物がオフホワイトの固体として（３３ｍｇ、３４％の収率）得られた。
【0200】
[00193]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.11 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 2H), 7.79 (td, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.0, 6.7 Hz, 2H), 7.53 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.35 (dq, J = 13.0, 6.6 Hz, 1H), 3.53 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 3H).ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ＝４８１．２［Ｍ＋Ｈ］。
【0201】
[00194]実施例５；異性体１、異性体２
[00195]（Ｓ）－２－（１，１－ビス（２－シアノフェニル）プロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00196]（Ｒ）－２－（１，１－ビス（２－シアノフェニル）プロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00195]（Ｓ）－２－（１，１－ビス（２－シアノフェニル）プロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00196]（Ｒ）－２－（１，１－ビス（２－シアノフェニル）プロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
【0202】
【化31】
【0203】
[00197]ステップ１
[00198]テトラヒドロフラン中の（２－［（２－シアノフェニル）メチル］ベンゾニトリル）（９．０７ｇ、４１．５６ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１Ｍ）（４５．７２ｍＬ、４５．７２ｍｍｏｌ、１．１０当量）を－６０℃で添加した。混合物をさらに０．５時間の間撹拌した。上記溶液を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２－ブロモプロパンニトリル（１１．１４ｇ、８３．１２１ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に－７８℃でアルゴン雰囲気下にて添加した。結果として得られた混合物を終夜室温で撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム（水溶液）にて０℃でクエンチした。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過の後に、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／石油エーテル／酢酸エチル（５：１０：１）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、５．６６ｇの２－［２－シアノ－１－（２－シアノフェニル）－２－メチルエチル］ベンゾニトリル（収率５０％）が薄黄色の固体として得られた。
[00198]テトラヒドロフラン中の（２－［（２－シアノフェニル）メチル］ベンゾニトリル）（９．０７ｇ、４１．５６ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１Ｍ）（４５．７２ｍＬ、４５．７２ｍｍｏｌ、１．１０当量）を－６０℃で添加した。混合物をさらに０．５時間の間撹拌した。上記溶液を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の２－ブロモプロパンニトリル（１１．１４ｇ、８３．１２１ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に－７８℃でアルゴン雰囲気下にて添加した。結果として得られた混合物を終夜室温で撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム（水溶液）にて０℃でクエンチした。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過の後に、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／石油エーテル／酢酸エチル（５：１０：１）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、５．６６ｇの２－［２－シアノ－１－（２－シアノフェニル）－２－メチルエチル］ベンゾニトリル（収率５０％）が薄黄色の固体として得られた。
【0204】
[00199]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 - 7.87 (m, 2H), 7.82 - 7.75 (m, 2H), 7.73 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.56- 7.51 (m, 2H), 4.81 (d, 1H), 4.15-4.07 (m, 1H), 1.30 (d, 3H).
[00200]ステップ２
[00201]メタノール（７０ｍＬ）中の２－［２－シアノ－１－（２－シアノフェニル）－２－メチルエチル］ベンゾニトリル（４．７０ｇ、１７．３２ｍｍｏｌ、１当量）およびヒドロキシルアンモニウム（水中５０％）（１．２６ｇ、１９．０５ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物を終夜５０℃で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をメタノール（７０ｍＬ）中に溶解させた。上記溶液に、ジメチルアセチレンジカルボキシレート（９．８５ｇ、６９．２９ｍｍｏｌ、４当量）を滴下により０℃で添加した。結果として得られた混合物をさらに１時間の間室温で撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／石油エーテル／酢酸エチル（５：１０：３）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、２ｇの（１，４－ジメチル２－［［（Ｚ）－［１－アミノ－２－［ビス（２－シアノフェニル）メチル］プロピリデン］アミノ］オキシ］ブタ－２－エンジオエート）（収率２０％）が茶黄色の固体として得られた。
[00200]ステップ２
[00201]メタノール（７０ｍＬ）中の２－［２－シアノ－１－（２－シアノフェニル）－２－メチルエチル］ベンゾニトリル（４．７０ｇ、１７．３２ｍｍｏｌ、１当量）およびヒドロキシルアンモニウム（水中５０％）（１．２６ｇ、１９．０５ｍｍｏｌ、１．１当量）の混合物を終夜５０℃で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をメタノール（７０ｍＬ）中に溶解させた。上記溶液に、ジメチルアセチレンジカルボキシレート（９．８５ｇ、６９．２９ｍｍｏｌ、４当量）を滴下により０℃で添加した。結果として得られた混合物をさらに１時間の間室温で撹拌した。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／石油エーテル／酢酸エチル（５：１０：３）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、２ｇの（１，４－ジメチル２－［［（Ｚ）－［１－アミノ－２－［ビス（２－シアノフェニル）メチル］プロピリデン］アミノ］オキシ］ブタ－２－エンジオエート）（収率２０％）が茶黄色の固体として得られた。
【0205】
[00202]ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ＝４４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。算出ＭＷ：４４６．２
[00203]ステップ３
[00204]キシレン（８０ｍＬ）中の１，４－ジメチル２－［［（Ｚ）－［１－アミノ－２－［ビス（２－シアノフェニル）メチル］プロピリデン］アミノ］オキシ］ブタ－２－エンジオエート（１．５４ｇ、３．４４９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を終夜１４０℃でアルゴン雰囲気下にて撹拌した。混合物を室温に冷却させておいた。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を以下の条件（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ １０ｎｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１０分で２８％Ｂから５７％Ｂ、５７％Ｂ；波長：２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：８．３３；）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製することで、２７５ｍｇのメチル２－（１，１－ビス（２－シアノフェニル）プロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキシレート（収率２０％）が黄色の固体として得られた。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ＝４１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。算出ＭＷ：４１４．１
[00205]キラル分離
[00206]メチル２－（１，１－ビス（２－シアノフェニル）プロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキシレート（２５５ｍｇ）をＰｒｅｐ－キラル－ＨＰＬＣによって以下の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈ、２×２５ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：へクス（０．１％ＴＦＡ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分で４０Ｂから４０Ｂ；２０５／３０８ｎｍ；ＲＴ１：２．５２；ＲＴ２：４．９２；射出体積：０．３ｍＬ；で分離した。
[00203]ステップ３
[00204]キシレン（８０ｍＬ）中の１，４－ジメチル２－［［（Ｚ）－［１－アミノ－２－［ビス（２－シアノフェニル）メチル］プロピリデン］アミノ］オキシ］ブタ－２－エンジオエート（１．５４ｇ、３．４４９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を終夜１４０℃でアルゴン雰囲気下にて撹拌した。混合物を室温に冷却させておいた。結果として得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を以下の条件（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ、５μｍ １０ｎｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１０分で２８％Ｂから５７％Ｂ、５７％Ｂ；波長：２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：８．３３；）でＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製することで、２７５ｍｇのメチル２－（１，１－ビス（２－シアノフェニル）プロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキシレート（収率２０％）が黄色の固体として得られた。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ＝４１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。算出ＭＷ：４１４．１
[00205]キラル分離
[00206]メチル２－（１，１－ビス（２－シアノフェニル）プロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキシレート（２５５ｍｇ）をＰｒｅｐ－キラル－ＨＰＬＣによって以下の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ－Ｈ、２×２５ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：へクス（０．１％ＴＦＡ）－－ＨＰＬＣ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分で４０Ｂから４０Ｂ；２０５／３０８ｎｍ；ＲＴ１：２．５２；ＲＴ２：４．９２；射出体積：０．３ｍＬ；で分離した。
【0206】
[00207]第１ピーク（異性体１）（メチル２－（１，１－ビス（２－シアノフェニル）プロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキシレート）がオフホワイトの固体として９５ｍｇで得られた。
【0207】
[00208]第２ピーク（異性体２）メチル２－（１，１－ビス（２－シアノフェニル）プロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキシレートがオフホワイトの固体として９１ｍｇで得られた。
【0208】
[00209]実施例５、異性体１
[00210]テトラヒドロフラン（１．３０ｍＬ）中のメチル２－［１，１－ビス（２－シアノフェニル）プロパン－２－イル］－５－ヒドロキシ－６－オキソ－１Ｈ－ピリミジン－４－カルボキシレート異性体１（８８ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ、１当量）および１，２－オキサゾール－４－アミン（５３．５６ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ、３．当量）の撹拌混合物に、イソプロピルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン中２Ｍ）（０．５３ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ、５．００当量）を滴下により－７８℃でアルゴン雰囲気下にて添加した。結果として得られた混合物を１時間の間０℃でアルゴン雰囲気下にて撹拌した。混合物をｐＨ＝３に２Ｍ塩酸で酸性化した。混合物をジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄した。合わせた有機相を減圧下で濃縮した。粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって以下の条件：カラム：（Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ＡＸＡＩ Ｐａｃｋｅｄ、２１．２×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で３１Ｂから６９Ｂ、２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１：６．２８）で精製することで、３０．２ｍｇの２－（１，１－ビス（２－シアノフェニル）プロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド（収率３０％）がオフホワイトの固体として得られた。
[00210]テトラヒドロフラン（１．３０ｍＬ）中のメチル２－［１，１－ビス（２－シアノフェニル）プロパン－２－イル］－５－ヒドロキシ－６－オキソ－１Ｈ－ピリミジン－４－カルボキシレート異性体１（８８ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ、１当量）および１，２－オキサゾール－４－アミン（５３．５６ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ、３．当量）の撹拌混合物に、イソプロピルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン中２Ｍ）（０．５３ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ、５．００当量）を滴下により－７８℃でアルゴン雰囲気下にて添加した。結果として得られた混合物を１時間の間０℃でアルゴン雰囲気下にて撹拌した。混合物をｐＨ＝３に２Ｍ塩酸で酸性化した。混合物をジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄した。合わせた有機相を減圧下で濃縮した。粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって以下の条件：カラム：（Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ＡＸＡＩ Ｐａｃｋｅｄ、２１．２×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で３１Ｂから６９Ｂ、２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１：６．２８）で精製することで、３０．２ｍｇの２－（１，１－ビス（２－シアノフェニル）プロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド（収率３０％）がオフホワイトの固体として得られた。
【0209】
[00211]ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ＝４６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。算出ＭＷ：４６６．１
[00212]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (s, 1H), 11.42 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.91 - 7.79 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 3H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.24 (d, 1H), 3.85-3.81 (m, 1H), 1.31 (d, 3H).ｅｅ値：１００％
[00213]実施例５、異性体２
[00214]テトラヒドロフラン（１．３０ｍＬ）中のメチル２－［１，１－ビス（２－シアノフェニル）プロパン－２－イル］－５－ヒドロキシ－６－オキソ－１Ｈ－ピリミジン－４－カルボキシレート異性体２（８９．００ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ、１当量）および１，２－オキサゾール－４－アミン（５４．１７ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ、３当量）の撹拌混合物に、イソプロピルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン中２Ｍ）（０．５４ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ、５．００当量）を滴下により－７８℃でアルゴン雰囲気下にて添加した。結果として得られた混合物を１時間の間０℃でアルゴン雰囲気下にて撹拌した。混合物をｐＨ＝３に２Ｍ塩酸で酸性化した。混合物をジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄した。合わせた有機相を減圧下で濃縮した。粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって以下の条件：カラム：（Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ＡＸＡＩ Ｐａｃｋｅｄ、２１．２×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で３１Ｂから６９Ｂ；２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１：６．２８）で精製することで、３６．０ｍｇの２－（１，１－ビス（２－シアノフェニル）プロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド（収率３６％）がオフホワイトの固体として得られた。
[00212]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (s, 1H), 11.42 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.91 - 7.79 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 3H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.24 (d, 1H), 3.85-3.81 (m, 1H), 1.31 (d, 3H).ｅｅ値：１００％
[00213]実施例５、異性体２
[00214]テトラヒドロフラン（１．３０ｍＬ）中のメチル２－［１，１－ビス（２－シアノフェニル）プロパン－２－イル］－５－ヒドロキシ－６－オキソ－１Ｈ－ピリミジン－４－カルボキシレート異性体２（８９．００ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ、１当量）および１，２－オキサゾール－４－アミン（５４．１７ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ、３当量）の撹拌混合物に、イソプロピルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン中２Ｍ）（０．５４ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ、５．００当量）を滴下により－７８℃でアルゴン雰囲気下にて添加した。結果として得られた混合物を１時間の間０℃でアルゴン雰囲気下にて撹拌した。混合物をｐＨ＝３に２Ｍ塩酸で酸性化した。混合物をジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄した。合わせた有機相を減圧下で濃縮した。粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって以下の条件：カラム：（Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ＡＸＡＩ Ｐａｃｋｅｄ、２１．２×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で３１Ｂから６９Ｂ；２２０／２５４ｎｍ；ＲＴ１：６．２８）で精製することで、３６．０ｍｇの２－（１，１－ビス（２－シアノフェニル）プロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド（収率３６％）がオフホワイトの固体として得られた。
【0210】
[00215]ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ＝４６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。算出ＭＷ：４６６．１
[00216]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (s, 1H), 11.42 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.89 - 7.79 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 3H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.24 (d, 1H), 3.85-3.81 (m, 1H), 1.31 (d, 3H).ｅｅ値：９８．４％
[00217]実施例６；異性体１、異性体２、異性体３、異性体４
[00218]２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－（２－シアノ－５－フルオロフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00219]２－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－（２－シアノ－５－フルオロフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00220]２－（（１Ｓ，２Ｒ）－１－（２－シアノ－５－フルオロフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00221]２－（（１Ｒ，２Ｓ）－１－（２－シアノ－５－フルオロフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00216]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (s, 1H), 11.42 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.89 - 7.79 (m, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 3H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.24 (d, 1H), 3.85-3.81 (m, 1H), 1.31 (d, 3H).ｅｅ値：９８．４％
[00217]実施例６；異性体１、異性体２、異性体３、異性体４
[00218]２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－（２－シアノ－５－フルオロフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00219]２－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－（２－シアノ－５－フルオロフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00220]２－（（１Ｓ，２Ｒ）－１－（２－シアノ－５－フルオロフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00221]２－（（１Ｒ，２Ｓ）－１－（２－シアノ－５－フルオロフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
【0211】
【化32】
【0212】
[00222]標題化合物を調製するのに必要な中間体を、スキームＡ、ステップ１、２、および３に従い、実施例２＆３について記載されているものと同様の方式で調製した。
[00223]中間体、２－（１－（２－シアノ－５－フルオロフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド（５２４ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ；移動相Ａ：５：１のヘキサン：ＤＣＭ＋０．１％ＤＥＡ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；勾配：１０％Ｂ均一濃度）によってそれの４種の立体異性体に分離することで、第１溶出立体異性体（７３ｍｇ）、第２溶出立体異性体（６３ｍｇ）、第３溶出立体異性体（９１ｍｇ）、および第４溶出立体異性体（８５ｍｇ）が得られた。
[00223]中間体、２－（１－（２－シアノ－５－フルオロフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド（５２４ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ；移動相Ａ：５：１のヘキサン：ＤＣＭ＋０．１％ＤＥＡ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；勾配：１０％Ｂ均一濃度）によってそれの４種の立体異性体に分離することで、第１溶出立体異性体（７３ｍｇ）、第２溶出立体異性体（６３ｍｇ）、第３溶出立体異性体（９１ｍｇ）、および第４溶出立体異性体（８５ｍｇ）が得られた。
【0213】
[00224]実施例６、異性体１：４０ｍＬのバイアル中に、（２－（１－（２－シアノ－５－フルオロフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド異性体１（７３ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、臭化リチウム（２６０ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４．０ｍＬ）を２５℃で添加した。結果として得られた混合物を１時間の間９５℃で撹拌した。反応物を室温に冷却し、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム；移動相Ａ：水＋０．１％ギ酸、移動相Ｂ：ＡＣＮ；勾配：４９％から６１％Ｂ）によって直接精製することで、標題化合物（３１ｍｇ、４３％の収率）が白色の固体として得られた。
【0214】
[00225]1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 11.25 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 8.6, 5.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 6.9, 1.5 Hz, 4H), 7.26 - 7.17 (m, 2H), 7.11 (ddd, J = 8.6, 7.7, 2.5 Hz, 1H), 5.60 - 5.49 (m, 1H), 3.93 - 3.80 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 3H).ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７３．８［Ｍ＋Ｈ］。
【0215】
[00226]実施例６、異性体２：４０ｍＬのバイアル中に、２－（１－（２－シアノ－５－フルオロフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド異性体２（６３ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、臭化リチウム（２２４ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４．０ｍＬ）を２５℃で添加した。結果として得られた混合物を１時間の間９５℃で撹拌した。反応物を室温に冷却し、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム；移動相Ａ：水＋０．１％ギ酸、移動相Ｂ：ＡＣＮ；勾配：４９％から６９％Ｂ）によって直接精製することで、標題化合物（１９ｍｇ、３１％の収率）が白色の固体として得られた。
【0216】
[00227]1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 11.25 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 8.6, 5.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 4H), 7.25 - 7.17 (m, 2H), 7.11 (ddd, J = 8.5, 7.6, 2.5 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.88 (dq, J = 13.7, 7.0 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 3H).ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７３．８［Ｍ＋Ｈ］。
【0217】
[00228]実施例６、異性体３：４０ｍＬのバイアル中に、２－（１－（２－シアノ－５－フルオロフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド異性体３（９１ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、臭化リチウム（３２４ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４．０ｍＬ）を２５℃で添加した。結果として得られた混合物を１時間の間９５℃で撹拌した。反応物を室温に冷却し、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム；移動相Ａ：水＋０．１％ギ酸、移動相Ｂ：ＡＣＮ；勾配：４９％から６９％Ｂ）によって直接精製することで、標題化合物（２３ｍｇ、２６％の収率）が白色の固体として得られた。
【0218】
[00229]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 10.5, 2.5 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.09 (td, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.29 (dq, J = 13.2, 6.7 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 1.21 (d, J = 6.6 Hz, 3H).ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７３．８［Ｍ＋Ｈ］。
【0219】
[00230]実施例６、異性体４：４０ｍＬのバイアル中に、２－（１－（２－シアノ－５－フルオロフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド異性体４（８５ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、臭化リチウム（３０３ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４．００ｍＬ）を２５℃で添加した。結果として得られた混合物を１時間の間９５℃で撹拌した。反応物を室温に冷却し、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム；移動相Ａ：水＋０．１％ギ酸、移動相Ｂ：ＡＣＮ；勾配：４９％から６９％Ｂ）によって直接精製することで、標題化合物（２９ｍｇ、３５％の収率）が白色の固体として得られた。
【0220】
[00231]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.06 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 10.4, 2.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.02 (td, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.22 (dq, J = 12.9, 6.5 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 1.14 (d, J = 6.5 Hz, 3H).ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７３．８［Ｍ＋Ｈ］。
【0221】
[00232]実施例７；異性体１、異性体２、異性体３、異性体４
[00233]２－（（１Ｓ，２Ｒ）－１－（２－シアノ－４－フルオロフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00234]２－（（１Ｒ，２Ｓ）－１－（２－シアノ－４－フルオロフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00235]２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－（２－シアノ－４－フルオロフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00236]２－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－（２－シアノ－４－フルオロフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00233]２－（（１Ｓ，２Ｒ）－１－（２－シアノ－４－フルオロフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00234]２－（（１Ｒ，２Ｓ）－１－（２－シアノ－４－フルオロフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00235]２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－（２－シアノ－４－フルオロフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00236]２－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－（２－シアノ－４－フルオロフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
【0222】
【化33】
【0223】
[00237]標題化合物を調製するのに必要な中間体を、スキームＡ、ステップ１、２および３に従い、実施例２＆３について記載されているものと同様の方式で調製した。
[00238]２－［１－（２－シアノ－４－フルオロフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル］－５－メトキシ－１－メチル－Ｎ－（１，２－オキサゾール－４－イル）－６－オキソピリミジン－４－カルボキサミド（７５０ｍｇ）を、それの４種の立体異性体に、２回の分取キラルＨＰＬＣを介して以下の条件で分離した。第１の分離で、第１溶出立体異性体および第４溶出立体異性体が純粋な化合物として得られ、第２溶出および第３溶出立体異性体は混合物として得られ、これを２回目のキラル精製において分離した。
[00238]２－［１－（２－シアノ－４－フルオロフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル］－５－メトキシ－１－メチル－Ｎ－（１，２－オキサゾール－４－イル）－６－オキソピリミジン－４－カルボキサミド（７５０ｍｇ）を、それの４種の立体異性体に、２回の分取キラルＨＰＬＣを介して以下の条件で分離した。第１の分離で、第１溶出立体異性体および第４溶出立体異性体が純粋な化合物として得られ、第２溶出および第３溶出立体異性体は混合物として得られ、これを２回目のキラル精製において分離した。
【0224】
[00239]第１のキラル分離（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ；移動相Ａ：１：１のヘキサン：ＭＴＢＥ＝１：１＋０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；勾配：１０％Ｂ均一濃度）で、第１溶出立体異性体（１５０ｍｇ）、第２溶出および第３溶出立体異性体の混合物（３３０ｍｇ）、ならびに第４溶出立体異性体（１３０ｍｇ）が白色の固体として得られた。
【0225】
[00240]第２のキラル分離。第２溶出および第３溶出立体異性体の混合物（３３０ｍｇ）を分取キラル－ＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＣ；移動相Ａ：ヘキサン（１０ｍＭ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；勾配：５０％Ｂ均一濃度）によって分離することで、第２溶出立体異性体（１４０ｍｇ）および第３溶出立体異性体（１００ｍｇ）が白色の固体として得られた。
【0226】
[00241]実施例７、異性体１：ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中の２－［１－（２－シアノ－４－フルオロフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル］－５－メトキシ－１－メチル－Ｎ－（１，２－オキサゾール－４－イル）－６－オキソピリミジン－４－カルボキサミド異性体１（１２０．０ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）および臭化リチウム（３２１ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）の溶液を３時間の間９５℃で窒素の雰囲気下にて撹拌した。混合物を室温に冷却し、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ；移動相Ａ：水＋０．１％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：４４％から６１％Ｂ）によって直接精製することで、標題化合物（６２ｍｇ、５２％の収率）が白色の固体として得られた。
【0227】
[00242]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 9.0, 5.3 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.73 (td, J = 8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.24 - 7.13 (m, 4H), 7.07 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 11.2, 6.4 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 3H).ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７１．８［Ｍ－Ｈ］。
【0228】
[00243]実施例７、異性体２：ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の２－［１－（２－シアノ－４－フルオロフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル］－５－メトキシ－１－メチル－Ｎ－（１，２－オキサゾール－４－イル）－６－オキソピリミジン－４－カルボキサミド異性体２（１００ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）および臭化リチウム（２６７ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の溶液を４時間の間９５℃で窒素の雰囲気下にて撹拌した。混合物を室温に冷却し、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ；移動相Ａ：水＋０．１％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：３９％から６８％Ｂ）によって直接精製することで、標題化合物（３６．８ｍｇ、３７％の収率）が白色の固体として得られた。
【0229】
[00244]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 8.9, 5.3 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 7.73 (td, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.24 - 7.13 (m, 4H), 7.08 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 11.1, 6.4 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 3H).ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７４．１［Ｍ＋Ｈ］。
【0230】
[00245]実施例７、異性体３：ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の２－［１－（２－シアノ－４－フルオロフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル］－５－メトキシ－１－メチル－Ｎ－（１，２－オキサゾール－４－イル）－６－オキソピリミジン－４－カルボキサミド異性体３（１００ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）および臭化リチウム（２６７ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の溶液を４時間の間９５℃で窒素の雰囲気下にて撹拌した。混合物を室温に冷却し、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ；移動相Ａ：水＋０．１％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：３９％から６８％Ｂ）によって直接精製することで、標題化合物（５６ｍｇ、５７％の収率）が白色の固体として得られた。
【0231】
[00246]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 8.9, 5.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 1H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 11.3, 6.4 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.5 Hz, 3H).ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７４．１［Ｍ＋Ｈ］。
【0232】
[00247]実施例７、異性体４：ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中の２－［１－（２－シアノ－４－フルオロフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル］－５－メトキシ－１－メチル－Ｎ－（１，２－オキサゾール－４－イル）－６－オキソピリミジン－４－カルボキサミド異性体４（１２０ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）および臭化リチウム（３２１ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）の溶液を３時間の間９５℃で窒素の雰囲気下にて撹拌した。混合物を室温に冷却し、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ；移動相Ａ：水＋０．１％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：４３％から６３％Ｂ）によって直接精製することで、標題化合物（６４ｍｇ、５５％の収率）が白色の固体として得られた。
【0233】
[00248]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 8.9, 5.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 7.46 (td, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 11.3, 6.5 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.5 Hz, 3H).ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７１．９［Ｍ－Ｈ］。
【0234】
[00249]実施例８；異性体１、異性体２、異性体３、異性体４
[00250]２－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－（５－クロロ－２－シアノフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00251]２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－（５－クロロ－２－シアノフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00252]２－（（１Ｓ，２Ｒ）－１－（５－クロロ－２－シアノフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00253]２－（（１Ｒ，２Ｓ）－１－（５－クロロ－２－シアノフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00250]２－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－（５－クロロ－２－シアノフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00251]２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－（５－クロロ－２－シアノフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00252]２－（（１Ｓ，２Ｒ）－１－（５－クロロ－２－シアノフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00253]２－（（１Ｒ，２Ｓ）－１－（５－クロロ－２－シアノフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
【0235】
【化34】
【0236】
[00254]標題化合物を調製するのに必要な中間体を、スキームＡ、ステップ１、２および３に従い、実施例２＆３について記載されているものと同様の方式で調製した。
[00255]ジアステレオマーを次いで、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨＰｒｅｐ Ｆｌｕｏｒｏ－ｐｈｅｎｙｌ ＯＢＤカラム；移動相Ａ：水＋０．１％ギ酸、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ；勾配：２０％ＭｅＯＨ均一濃度）によって分離した。早期溶出ジアステレオマーは、２－（１－（５－クロロ－２－シアノフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド異性体１および２－（１－（５－クロロ－２－シアノフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド異性体２（２４０ｍｇ）の混合物であった。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０４．１［Ｍ＋Ｈ］。後期溶出ジアステレオマーは、２－（１－（５－クロロ－２－シアノフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド異性体３および２－（１－（５－クロロ－２－シアノフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド異性体４（２１０ｍｇ）の混合物であった。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０４．１［Ｍ＋Ｈ］。
[00255]ジアステレオマーを次いで、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨＰｒｅｐ Ｆｌｕｏｒｏ－ｐｈｅｎｙｌ ＯＢＤカラム；移動相Ａ：水＋０．１％ギ酸、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ；勾配：２０％ＭｅＯＨ均一濃度）によって分離した。早期溶出ジアステレオマーは、２－（１－（５－クロロ－２－シアノフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド異性体１および２－（１－（５－クロロ－２－シアノフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド異性体２（２４０ｍｇ）の混合物であった。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０４．１［Ｍ＋Ｈ］。後期溶出ジアステレオマーは、２－（１－（５－クロロ－２－シアノフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド異性体３および２－（１－（５－クロロ－２－シアノフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド異性体４（２１０ｍｇ）の混合物であった。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０４．１［Ｍ＋Ｈ］。
【0237】
[00256]早期溶出ジアステレオマーを次いで、分取キラルＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ；移動相Ａ：ヘキサン（１０ｍＭ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；勾配：１５％Ｂ均一濃度）によって分割することで、早期溶出エナンチオマー、異性体１（７９ｍｇ）および後期溶出エナンチオマー、異性体２（５５ｍｇ）が白色の固体として得られた。
【0238】
[00257]後期溶出ジアステレオマーを次いで、分取ＳＦＣキラルＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ；移動相Ａ：ヘキサン（１０ｍＭ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；勾配：２５％Ｂ均一濃度）によって分割することで、早期溶出エナンチオマー、異性体３（７２ｍｇ）および後期溶出エナンチオマー、異性体４（８０ｍｇ）が白色の固体として得られた。
【0239】
[00258]実施例８、異性体１：４０ｍＬのバイアル中に、２－（１－（５－クロロ－２－シアノフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド異性体１（７９ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、臭化リチウム（２７２ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４．０ｍＬ）を９５℃で添加した。結果として得られた混合物を２時間の間９５℃で撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム；移動相Ａ：水＋０．１％ギ酸、移動相Ｂ：ＡＣＮ；勾配：５０％から６８％Ｂ）によって精製することで、標題化合物（３６ｍｇ、４７％の収率）が白色の固体として得られた。
【0240】
[00259]1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.33 - 7.19 (m, 2H), 5.23 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.35 (dt, J = 11.4, 6.4 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.5 Hz, 3H).ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８９．９［Ｍ＋Ｈ］。
【0241】
[00260]実施例８、異性体２：４０ｍＬのバイアル中に、２－（１－（５－クロロ－２－シアノフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－５－メトキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド異性体２（５５ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、臭化リチウム（１９０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３．００ｍＬ）を９５℃で添加した。結果として得られた混合物を２時間の間９５℃で撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム；移動相Ａ：水＋０．１％ギ酸、移動相Ｂ：ＡＣＮ；勾配：５０％から６８％Ｂ）によって精製することで、標題化合物（４１ｍｇ、７６％の収率）が白色の固体として得られた。
【0242】
[00261]1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.08 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.36 - 7.20 (m, 2H), 5.21 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 11.3, 6.5 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.5 Hz, 3H).ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８９．９［Ｍ＋Ｈ］。
【0243】
[00262]実施例８、異性体３：４０ｍＬのバイアル中に、２－（１－（５－クロロ－２－シアノフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド異性体３（７２ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、臭化リチウム（２４８．１６ｍｇ、２．８５８ｍｍｏｌ、２０．００当量）およびＤＭＦ（４．０ｍＬ）を９５℃で添加した。結果として得られた混合物を２時間の間９５℃で撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム；移動相Ａ：水＋０．１％ギ酸、移動相Ｂ：ＣＡＮ；勾配：４２％から６３％Ｂ）によって精製することで、標題化合物（３９ｍｇ、５５％の収率）が白色の固体として得られた。
【0244】
[00263]1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.12 (m, 4H), 7.12 - 7.03 (m, 1H), 4.98 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.37 (dq, J = 12.6, 6.3 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 1.36 - 1.27 (m, 3H), 1.25 (d, J = 4.3 Hz, 1H).ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８９．９［Ｍ＋Ｈ］。
【0245】
[00264]実施例８、異性体４：４０ｍＬのバイアル中に、２－（１－（５－クロロ－２－シアノフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド異性体４（８０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）、臭化リチウム（２７６ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４．０ｍＬ）を９５℃で添加した。結果として得られた混合物を２時間の間９５℃で撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム；移動相Ａ：水＋０．１％ギ酸、移動相Ｂ：ＡＣＮ；勾配：４２％から６３％Ｂ）によって精製することで、標題化合物（２７ｍｇ、３５％の収率）が白色の固体として得られた。
【0246】
[00265]1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.28 - 7.14 (m, 4H), 7.09 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.37 (dq, J = 12.7, 6.4 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.3 Hz, 3H).ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８９．９［Ｍ＋Ｈ］。
【0247】
[00266]実施例９；異性体１、異性体２、異性体３、異性体４
[00267]２－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－（４－クロロ－２－シアノフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00268]２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－（４－クロロ－２－シアノフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00269]２－（（１Ｓ，２Ｒ）－１－（４－クロロ－２－シアノフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00270]２－（（１Ｒ，２Ｓ）－１－（４－クロロ－２－シアノフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00267]２－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－（４－クロロ－２－シアノフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00268]２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－（４－クロロ－２－シアノフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00269]２－（（１Ｓ，２Ｒ）－１－（４－クロロ－２－シアノフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00270]２－（（１Ｒ，２Ｓ）－１－（４－クロロ－２－シアノフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
【0248】
【化35】
【0249】
[00271]標題化合物を調製するのに必要な中間体を、スキームＡ、ステップ１、２および３に従い、実施例２＆３について記載されているものと同様の方式で調製した。
[00272]４種の立体異性体の混合物（６００ｍｇ）を、４種の純エナンチオマーに、２回のキラルなクロマトグラフィーによって分割した。１回目（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ；移動相Ａ：ヘキサン（１０ｍＭ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；勾配：３０％Ｂ均一濃度）で、２－（１－（４－クロロ－２－シアノフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド異性体１（第１溶出異性体；１２６ｍｇ）および（２－（１－（４－クロロ－２－シアノフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド異性体４（第４溶出異性体；１１０ｍｇ）がオフホワイトの固体として得られた。他の２種の立体異性体（２６０ｍｇ）を含有する中間ピークをキラルクロマトグラフ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ；移動相Ａ：（１：１のヘキサン：ＭＴＢＥ＋０．１％ＤＥＡ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；勾配：３０％Ｂ均一濃度）によって再び精製することで、２－（１－（４－クロロ－２－シアノフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド異性体２（第１溶出異性体；８４ｍｇ）および２－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－（４－クロロ－２－シアノフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド異性体３（第２溶出異性体；６５ｍｇ）がオフホワイトの固体として得られた。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０４．２［Ｍ＋Ｈ］。
[00272]４種の立体異性体の混合物（６００ｍｇ）を、４種の純エナンチオマーに、２回のキラルなクロマトグラフィーによって分割した。１回目（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ；移動相Ａ：ヘキサン（１０ｍＭ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；勾配：３０％Ｂ均一濃度）で、２－（１－（４－クロロ－２－シアノフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド異性体１（第１溶出異性体；１２６ｍｇ）および（２－（１－（４－クロロ－２－シアノフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド異性体４（第４溶出異性体；１１０ｍｇ）がオフホワイトの固体として得られた。他の２種の立体異性体（２６０ｍｇ）を含有する中間ピークをキラルクロマトグラフ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ；移動相Ａ：（１：１のヘキサン：ＭＴＢＥ＋０．１％ＤＥＡ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；勾配：３０％Ｂ均一濃度）によって再び精製することで、２－（１－（４－クロロ－２－シアノフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド異性体２（第１溶出異性体；８４ｍｇ）および２－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－（４－クロロ－２－シアノフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド異性体３（第２溶出異性体；６５ｍｇ）がオフホワイトの固体として得られた。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０４．２［Ｍ＋Ｈ］。
【0250】
[00273]実施例９、異性体１：２－（１－（４－クロロ－２－シアノフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－５－メトキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド異性体１（１２０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（６．００ｍＬ）の撹拌混合物に、ＬｉＢｒ（４１４ｍｇ、４．７６２ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を２時間の間９５℃で撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ＡＸＡＩ Ｐａｃｋｅｄ；移動相Ａ：水＋０．１％ギ酸）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；勾配：５％から５２％Ｂ）によって精製することで、標題化合物（８２ｍｇ）がオフホワイトの固体として得られた。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８８．０［Ｍ－Ｈ］。
【0251】
[00274]実施例９、異性体２：２－（１－（４－クロロ－２－シアノフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－５－メトキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド異性体２（８４ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４．５０ｍＬ）の撹拌混合物に、ＬｉＢｒ（２９０ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を２時間の間９５℃で撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム；移動相Ａ：水＋０．１％ギ酸、移動相Ｂ：ＡＣＮ；勾配：４５％から６５％Ｂ）によって精製することで、標題化合物（５４ｍｇ）がオフホワイトの固体として得られた。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８８．０［Ｍ－Ｈ］。
【0252】
[00275]実施例９、異性体３：２－（１－（４－クロロ－２－シアノフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－５－メトキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド異性体３（６５ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３．４８ｍＬ）の撹拌混合物に、ＬｉＢｒ（２２４ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を２時間の間９５℃で撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって以下の条件（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム；移動相Ａ：水＋０．１％ギ酸、移動相Ｂ：ＡＣＮ；勾配：４５％から７０％Ｂ）で精製することで、標題化合物（４４ｍｇ）がオフホワイトの固体として得られた。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８８．０［Ｍ－Ｈ］。
【0253】
[00276]実施例９、異性体４：２－（１－（４－クロロ－２－シアノフェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－５－メトキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド異性体４（１１０ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５．５０ｍＬ）の撹拌混合物に，ＬｉＢｒ（３７９ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を２時間の間９５℃で撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８；移動相Ａ：水＋０．１％ギ酸）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；勾配：５％から５０％Ｂ）によって精製することで、標題化合物（５７ｍｇ）がオフホワイトの固体として得られた。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８８．０［Ｍ－Ｈ］。
【0254】
[00277]実施例１０；異性体１、異性体２、異性体３、異性体４
[00278]２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）－１－（２－シアノフェニル）プロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00279]２－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－１－（２－シアノフェニル）プロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00280]２－（（１Ｓ，２Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）－１－（２－シアノフェニル）プロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00281]２－（（１Ｒ，２Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－１－（２－シアノフェニル）プロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00278]２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）－１－（２－シアノフェニル）プロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00279]２－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－１－（２－シアノフェニル）プロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00280]２－（（１Ｓ，２Ｒ）－１－（２－クロロフェニル）－１－（２－シアノフェニル）プロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00281]２－（（１Ｒ，２Ｓ）－１－（２－クロロフェニル）－１－（２－シアノフェニル）プロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
【0255】
【化36】
【0256】
[00282]２－［１－（２－シアノフェニル）－１－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパン－２－イル］－５－メトキシ－１－メチル－Ｎ－（１，２－オキサゾール－４－イル）－６－オキソピリミジン－４－カルボキサミドの４種の立体異性体の混合物を、スキームＡ、ステップ１、２および３に従い、実施例２＆３について記載されているものと同様の方式で調製した。
【0257】
[00283]ジアステレオマーを次いで、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨＰｒｅｐ Ｆｌｕｏｒｏ－ｐｈｅｎｙｌ ＯＢＤカラム；移動相Ａ：水＋０．１％ギ酸、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ；勾配：５％から５９％ＭｅＯＨ）によって分離した。早期溶出ピークは、２－（１－（２－クロロフェニル）－１－（２－シアノフェニル）プロパン－２－イル）－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド異性体１および２－（１－（２－クロロフェニル）－１－（２－シアノフェニル）プロパン－２－イル）－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド異性体２の混合物（１９０ｍｇ）であった。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ＝５０３．９［Ｍ＋Ｈ］。後期溶出ピークは、２－（１－（２－クロロフェニル）－１－（２－シアノフェニル）プロパン－２－イル）－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド異性体３および２－（１－（２－クロロフェニル）－１－（２－シアノフェニル）プロパン－２－イル）－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド異性体（ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅｉｓｏｍｅｒ）４の混合物（２２０ｍｇ）であった。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ＝５０３．９［Ｍ＋Ｈ］。
【0258】
[00284]早期溶出ジアステレオマーを次いで、分取キラルＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３；移動相：７０：３０（１：１のヘキサン：ＭＴＢＥ＋０．１％ジエチルアミン）：ＥｔＯＨ）によって分割することで、エナンチオマー中間体、異性体１（早期溶出エナンチオマー、７３ｍｇ）および異性体２（後期溶出エナンチオマー、６８ｍｇ）が白色の固体として得られた。
【0259】
[00285]後期溶出ジアステレオマーを次いで、分取キラルＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ－３；移動相Ａ：９０：１０（１：１のヘキサン：ＭＴＢＥ＋０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ）によって分割することで、エナンチオマー中間体、異性体３（早期溶出エナンチオマー、７０ｍｇ）および異性体４（後期溶出エナンチオマー、６０ｍｇ）が白色の固体として得られた。
【0260】
[00286]実施例１０、異性体１：４０ｍＬの密閉チューブ中に、（２－［１－（２－クロロフェニル）－１－（２－シアノフェニル）プロパン－２－イル］－５－メトキシ－１－メチル－Ｎ－（１，２－オキサゾール－４－イル）－６－オキソピリミジン－４－カルボキサミド異性体１（７３ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、臭化リチウム（１８９ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３．０ｍＬ）を室温で添加し、２時間の間９５℃でアルゴンの雰囲気下にて撹拌した。混合物を室温に冷却した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム；移動相Ａ：水＋０．１％ギ酸）、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：４７％から６３％Ｂ）によって精製することで、標題化合物（１１ｍｇ；１６％の収率）が白色の固体として得られた。
【0261】
[00287]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.39 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.14 - 8.08 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 2H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.31 (dtd, J = 23.0, 7.5, 1.3 Hz, 2H), 5.39 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 1.38 (d, J = 6.4 Hz, 3H).ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９０．１［Ｍ＋Ｈ］。
【0262】
[00288]実施例１０、異性体２：４０ｍＬの密閉チューブ中に、２－［１－（２－クロロフェニル）－１－（２－シアノフェニル）プロパン－２－イル］－５－メトキシ－１－メチル－Ｎ－（１，２－オキサゾール－４－イル）－６－オキソピリミジン－４－カルボキサミド異性体２（７３ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、臭化リチウム（１８９ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３．０ｍＬ）を室温で添加し、２時間の間９５℃でアルゴンの雰囲気下にて撹拌した。混合物を室温に冷却した。粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって以下の条件（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム；移動相Ａ：水０．１％ギ酸、移動相Ｂ：ＡＣＮ；勾配：４７％から６３％Ｂ）で精製することで、標題化合物（８ｍｇ、１１％の収率）が白色の固体として得られた。
【0263】
[00289]1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.39 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.15 - 8.06 (m, 1H), 7.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.66 - 7.53 (m, 2H), 7.49 (ddd, J = 7.2, 3.9, 2.6 Hz, 2H), 7.40 - 7.23 (m, 2H), 5.39 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.35 - 4.25 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.3 Hz, 3H).ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９０．１［Ｍ＋Ｈ］。
【0264】
[00290]実施例１０、異性体３：４０ｍＬの密閉チューブバイアル中に、２－［１－（２－クロロフェニル）－１－（２－シアノフェニル）プロパン－２－イル］－５－メトキシ－１－メチル－Ｎ－（１，２－オキサゾール－４－イル）－６－オキソピリミジン－４－カルボキサミド異性体３（７０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、臭化リチウム（１８１ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３．００ｍＬ）を室温で添加し、２時間の間９５℃でアルゴンの雰囲気下にて撹拌した。混合物を室温に冷却した。粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって以下の条件（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム；移動相Ａ：水０．１％ギ酸、移動相Ｂ：ＡＣＮ；勾配：４７％から７０％Ｂ）で精製することで、標題化合物（１３ｍｇ；１９％の収率）が白色の固体として得られた。
【0265】
[00291]1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.95 - 7.82 (m, 2H), 7.82 - 7.68 (m, 2H), 7.66 - 7.44 (m, 1H), 7.33 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.17 (td, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.36 - 4.20 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 3H).ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９０．１［Ｍ＋Ｈ］。
【0266】
[00292]実施例１０、異性体４：４０ｍＬの密閉チューブバイアル中に、２－［１－（２－クロロフェニル）－１－（２－シアノフェニル）プロパン－２－イル］－５－メトキシ－１－メチル－Ｎ－（１，２－オキサゾール－４－イル）－６－オキソピリミジン－４－カルボキサミド異性体４（６０．０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ、１．００当量）、臭化リチウム（１５５．１ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１５．００当量）およびＮ，Ｎジメチルホルムアミド（３．００ｍＬ）を室温で添加し、２時間の間９５℃でアルゴン雰囲気下にて撹拌した。混合物を室温に冷却させておいた。粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって以下の条件（カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム；移動相Ａ：水０．１％ギ酸、移動相Ｂ：ＡＣＮ；勾配：４７％から７０％Ｂ）で精製することで、標題化合物が白色の固体として得られた（１６ｍｇ、１２％の収率）。
【0267】
[00293]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.93 - 7.83 (m, 2H), 7.81 - 7.75 (m, 1H), 7.73 (td, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.49 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 7.16 (td, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.34 - 4.21 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 3H).ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９０．１［Ｍ＋Ｈ］。
【0268】
[00294]実施例１１；異性体１、異性体２、異性体３、異性体４
[00295]２－（（１Ｓ，２Ｒ）－１－（２－シアノフェニル）－１－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00296]２－（（１Ｒ，２Ｓ）－１－（２－シアノフェニル）－１－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00297]２－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－（２－シアノフェニル）－１－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00298]２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－（２－シアノフェニル）－１－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00295]２－（（１Ｓ，２Ｒ）－１－（２－シアノフェニル）－１－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00296]２－（（１Ｒ，２Ｓ）－１－（２－シアノフェニル）－１－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00297]２－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－（２－シアノフェニル）－１－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00298]２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－（２－シアノフェニル）－１－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
【0269】
【化37】
【0270】
[00299]２－［１－（２－シアノフェニル）－１－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパン－２－イル］－５－メトキシ－１－メチル－Ｎ－（１，２－オキサゾール－４－イル）－６－オキソピリミジン－４－カルボキサミドの４種の立体異性体の混合物を、スキームＡ、ステップ１、２および３に従い、実施例２＆３について記載されているものと同様の方式で調製した。
【0271】
[00300]ジアステレオマーを次いで、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨＰｒｅｐ Ｆｌｕｏｒｏ－ｐｈｅｎｙｌ ＯＢＤカラム；移動相Ａ：水＋０．１％ギ酸、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ；勾配：５２％から７１％ＭｅＯＨ）によって分離した。早期溶出ピークは、２－［１－（２－シアノフェニル）－１－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパン－２－イル］－５－メトキシ－１－メチル－Ｎ－（１，２－オキサゾール－４－イル）－６－オキソピリミジン－４－カルボキサミド異性体１および２－［１－（２－シアノフェニル）－１－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパン－２－イル］－５－メトキシ－１－メチル－Ｎ－（１，２－オキサゾール－４－イル）－６－オキソピリミジン－４－カルボキサミド異性体２の混合物（８０ｍｇ）であった。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ＝５０６．２［Ｍ＋Ｈ］。後期溶出ピークは、２－［１－（２－シアノフェニル）－１－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパン－２－イル］－５－メトキシ－１－メチル－Ｎ－（１，２－オキサゾール－４－イル）－６－オキソピリミジン－４－カルボキサミド異性体３および２－［１－（２－シアノフェニル）－１－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパン－２－イル］－５－メトキシ－１－メチル－Ｎ－（１，２－オキサゾール－４－イル）－６－オキソピリミジン－４－カルボキサミド異性体４の混合物（１２０ｍｇ）であった。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ＝５０６．２［Ｍ＋Ｈ］。
【0272】
[00301]早期溶出ジアステレオマーを次いで、分取キラルＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ；移動相：８０：２０（１：１のヘキサン：ＭＴＢＥ＋０．１％ジエチルアミン）：ＥｔＯＨ）によって分割することで、エナンチオマー中間体、異性体１（早期溶出ジアステレオマーの早期溶出エナンチオマー、２０ｍｇ）および異性体２（早期溶出ジアステレオマーの後期溶出エナンチオマー、２０ｍｇ）が白色の固体として得られた。
【0273】
[00302]後期溶出ジアステレオマーを次いで、分取キラルＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ－３；移動相：９０：１０（１：１のヘキサン：ＭＴＢＥ＋０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ）によって分割することで、エナンチオマー中間体、異性体３（後期溶出ジアステレオマーの早期溶出エナンチオマー、４０ｍｇ）および異性体４（後期溶出ジアステレオマーの後期溶出エナンチオマー、５０ｍｇ）が白色の固体として得られた。
【0274】
[00303]実施例１１、異性体１：４０ｍＬのバイアル中に、２－［１－（２－シアノフェニル）－１－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパン－２－イル］－５－メトキシ－１－メチル－Ｎ－（１，２－オキサゾール－４－イル）－６－オキソピリミジン－４－カルボキサミド異性体１（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、臭化リチウム（５７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．００ｍＬ）を９５℃で添加した。結果として得られた混合物を２時間の間９５℃で撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム；水中５０～７０％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）によって精製することで、標題化合物（１１ｍｇ、５１％の収率）が白色の固体として得られた。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ＝４９２．２［Ｍ＋Ｈ］。
【0275】
[00304]実施例１１、異性体２：４０ｍＬのバイアル中に、２－［１－（２－シアノフェニル）－１－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパン－２－イル］－５－メトキシ－１－メチル－Ｎ－（１，２－オキサゾール－４－イル）－６－オキソピリミジン－４－カルボキサミド異性体２（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、臭化リチウム（５７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１．０ｍＬ）を９５℃で添加した。結果として得られた混合物を２時間の間９５℃で撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム；水中５０～７０％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）によって精製することで、標題化合物（７ｍｇ、３７％の収率）が白色の固体として得られた。
【0276】
[00305]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.19 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 - 7.78 (m, 2H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 - 7.03 (m, 2H), 6.95 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 11.1, 6.5 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.5 Hz, 3H).ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ＝４９２．２［Ｍ＋Ｈ］。
【0277】
[00306]実施例１１、異性体３：４０ｍＬのバイアル中に、２－［１－（２－シアノフェニル）－１－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパン－２－イル］－５－メトキシ－１－メチル－Ｎ－（１，２－オキサゾール－４－イル）－６－オキソピリミジン－４－カルボキサミド異性体３（１５０ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）、臭化リチウム（３８７ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５．０ｍＬ）を９５℃で添加した。結果として得られた混合物を２時間の間９５℃で撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム；水中５０～７０％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）によって精製することで、標題化合物（９３ｍｇ、６８％の収率）が白色の固体として得られた。
【0278】
[00307]1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.07 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.26 (t, J =7.5 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 3H).ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ＝４９２．２［Ｍ＋Ｈ］。
【0279】
[00308]実施例１１、異性体４：４０ｍＬのバイアル中に、２－［１－（２－シアノフェニル）－１－（３，５－ジフルオロフェニル）プロパン－２－イル］－５－メトキシ－１－メチル－Ｎ－（１，２－オキサゾール－４－イル）－６－オキソピリミジン－４－カルボキサミド異性体４（２００ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）、臭化リチウム（５１５ｍｇ、５．９４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（６．０ｍＬ）を９５℃で添加した。結果として得られた混合物を２時間の間９５℃で撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム；水中５０～７０％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）によって精製することで、標題化合物（８６ｍｇ、７４％の収率）が白色の固体として得られた。
【0280】
[00309]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.07 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 2H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 7.18 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.36 - 4.30 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.5 Hz, 3H).ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ＝４９２．２［Ｍ＋Ｈ］。
【0281】
[00310]実施例１２；異性体１、異性体２、異性体３、異性体４
[00311]２－（（１Ｓ，２Ｒ）－１－（２－シアノフェニル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）プロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00312]２－（（１Ｒ，２Ｓ）－１－（２－シアノフェニル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）プロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00313]２－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－（２－シアノフェニル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）プロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00314]２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－（２－シアノフェニル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）プロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00311]２－（（１Ｓ，２Ｒ）－１－（２－シアノフェニル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）プロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00312]２－（（１Ｒ，２Ｓ）－１－（２－シアノフェニル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）プロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00313]２－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－（２－シアノフェニル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）プロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00314]２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－（２－シアノフェニル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）プロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
【0282】
【化38】
【0283】
[00315]標題化合物を調製するのに必要な中間体を、スキームＡ、ステップ１、２および３に従い、実施例２＆３について記載されているものと同様の方式で調製した。
[00316]２－［１－（２－シアノフェニル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）プロパン－２－イル］－５－メトキシ－１－メチル－Ｎ－（１，２－オキサゾール－４－イル）－６－オキソピリミジン－４－カルボキサミドのジアステレオマー（１．２１ｇ）を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｆ－Ｐｈｅｎｙｌ ＯＢＤ：移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ；勾配：７０％から７５％Ｂ）によって分離させることで、早期溶出ジアステレオマー（異性体１および異性体２の混合物）（１８０ｍｇ）および後期溶出ジアステレオマー（異性体３および異性体４の混合物）（６８０ｍｇ）が得られた。
[00316]２－［１－（２－シアノフェニル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）プロパン－２－イル］－５－メトキシ－１－メチル－Ｎ－（１，２－オキサゾール－４－イル）－６－オキソピリミジン－４－カルボキサミドのジアステレオマー（１．２１ｇ）を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｆ－Ｐｈｅｎｙｌ ＯＢＤ：移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ；勾配：７０％から７５％Ｂ）によって分離させることで、早期溶出ジアステレオマー（異性体１および異性体２の混合物）（１８０ｍｇ）および後期溶出ジアステレオマー（異性体３および異性体４の混合物）（６８０ｍｇ）が得られた。
【0284】
[00317]早期溶出ジアステレオマー（１８０ｍｇ）を、分取キラルＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ；移動相Ａ：ヘキサン（１０ｍＭ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；勾配：３０％Ｂ均一濃度）によってエナンチオマー中間体に分離することで、早期溶出エナンチオマー、２－［１－（２－シアノフェニル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）プロパン－２－イル］－５－メトキシ－１－メチル－Ｎ－（１，２－オキサゾール－４－イル）－６－オキソピリミジン－４－カルボキサミド異性体１（５２ｍｇ）および後期溶出エナンチオマー、２－［１－（２－シアノフェニル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）プロパン－２－イル］－５－メトキシ－１－メチル－Ｎ－（１，２－オキサゾール－４－イル）－６－オキソピリミジン－４－カルボキサミド異性体２（５９ｍｇ）がオフホワイトの固体として得られた。
【0285】
[00318]後期溶出ジアステレオマー（３２０ｍｇ）を分取キラルＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＣ；移動相Ａ：１：１のヘキサン：ＭＴＢＥ＋０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；勾配：１０％Ｂ均一濃度）によってエナンチオマー中間体に分離することで、早期溶出エナンチオマー、２－［１－（２－シアノフェニル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）プロパン－２－イル］－５－メトキシ－１－メチル－Ｎ－（１，２－オキサゾール－４－イル）－６－オキソピリミジン－４－カルボキサミド異性体３（１３５ｍｇ）および後期溶出エナンチオマー、２－［１－（２－シアノフェニル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）プロパン－２－イル］－５－メトキシ－１－メチル－Ｎ－（１，２－オキサゾール－４－イル）－６－オキソピリミジン－４－カルボキサミド異性体４（１１７ｍｇ）がオフホワイトの固体として得られた。
【0286】
[00319]
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０６．２［Ｍ＋Ｈ］。
[00320]実施例１２、異性体１：ＤＭＦ（２．６０ｍＬ）中の２－［１－（２－シアノフェニル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）プロパン－２－イル］－５－メトキシ－１－メチル－Ｎ－（１，２－オキサゾール－４－イル）－６－オキソピリミジン－４－カルボキサミド異性体１（５２ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＢｒ（１７９ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を２時間の間９５℃で撹拌した。反応物を室温に冷却し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８；移動相Ａ：水＋０．１％ギ酸、移動相Ｂ：ＡＣＮ；勾配：４５％から５８％Ｂ）によって直接精製することで、標題化合物（２２．８ｍｇ）がオフホワイトの固体として得られた。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９２．２［Ｍ＋Ｈ］。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０６．２［Ｍ＋Ｈ］。
[00320]実施例１２、異性体１：ＤＭＦ（２．６０ｍＬ）中の２－［１－（２－シアノフェニル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）プロパン－２－イル］－５－メトキシ－１－メチル－Ｎ－（１，２－オキサゾール－４－イル）－６－オキソピリミジン－４－カルボキサミド異性体１（５２ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＢｒ（１７９ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を２時間の間９５℃で撹拌した。反応物を室温に冷却し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８；移動相Ａ：水＋０．１％ギ酸、移動相Ｂ：ＡＣＮ；勾配：４５％から５８％Ｂ）によって直接精製することで、標題化合物（２２．８ｍｇ）がオフホワイトの固体として得られた。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９２．２［Ｍ＋Ｈ］。
【0287】
[00321]実施例１２、異性体２。ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中の２－［１－（２－シアノフェニル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）プロパン－２－イル］－５－ヒドロキシ－１－メチル－Ｎ－（１，２－オキサゾール－４－イル）－６－オキソピリミジン－４－カルボキサミド異性体２（５９ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＢｒ（２０２．７３ｍｇ、２．３４０ｍｍｏｌ、２０．００当量）を添加した。結果として得られた混合物を２時間の間９５℃で撹拌した。反応物を室温に冷却し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８；移動相Ａ：水＋０．１％ギ酸、移動相Ｂ：ＡＣＮ；勾配：４５％から５８％Ｂ）によって直接精製することで、標題化合物（２８．２ｍｇ）がオフホワイトの固体として得られた。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９２．１［Ｍ＋Ｈ］。
【0288】
[00322]実施例１２、異性体３：ＤＭＦ（６．７ｍＬ）中の２－［１－（２－シアノフェニル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）プロパン－２－イル］－５－メトキシ－１－メチル－Ｎ－（１，２－オキサゾール－４－イル）－６－オキソピリミジン－４－カルボキサミド異性体３（１３５．００ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＢｒ（４６４ｍｇ、５．３４０ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を２時間の間９５℃で撹拌した。反応物を室温に冷却し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８；移動相Ａ：水＋０．１％ギ酸、移動相Ｂ：ＡＣＮ；勾配：４５％から５８％Ｂ）によって直接精製することで、標題化合物（８５．６ｍｇ）がオフホワイトの固体として得られた。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９２．１［Ｍ＋Ｈ］。
【0289】
[00323]実施例１２、異性体４：ＤＭＦ（５．８０ｍＬ）中の２－［（１Ｒ，２Ｒ）－１－（２－シアノフェニル）－１－（３，４－ジフルオロフェニル）プロパン－２－イル］－５－メトキシ－１－メチル－Ｎ－（１，２－オキサゾール－４－イル）－６－オキソピリミジン－４－カルボキサミド異性体４（１１７ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＬｉＢｒ（４０２ｍｇ、４．６２０ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を２時間の間９５℃で撹拌した。反応物を室温に冷却し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８；移動相Ａ：水＋０．１％ギ酸、移動相Ｂ：ＡＣＮ；勾配：４５％から５８％Ｂ）によって直接精製することで、標題化合物（７７．４ｍｇ）がオフホワイトの固体として得られた。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９２．１［Ｍ＋Ｈ］。
【0290】
[00324]実施例１３
[00325]２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－（２－シアノフェニル）－１－（２，４－ジフルオロフェニル）プロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00326]２－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－（２－シアノフェニル）－１－（２，４－ジフルオロフェニル）プロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00327]２－（（１Ｓ，２Ｒ）－１－（２－シアノフェニル）－１－（２，４－ジフルオロフェニル）プロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00328]２－（（１Ｒ，２Ｓ）－１－（２－シアノフェニル）－１－（２，４－ジフルオロフェニル）プロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00325]２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－（２－シアノフェニル）－１－（２，４－ジフルオロフェニル）プロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00326]２－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－（２－シアノフェニル）－１－（２，４－ジフルオロフェニル）プロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00327]２－（（１Ｓ，２Ｒ）－１－（２－シアノフェニル）－１－（２，４－ジフルオロフェニル）プロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00328]２－（（１Ｒ，２Ｓ）－１－（２－シアノフェニル）－１－（２，４－ジフルオロフェニル）プロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
【0291】
【化39】
【0292】
[00329]実施例１１および１２について上記に報告されているものと実質的に同様の手順によって、標題化合物を調製した。
[00330]ＰＲＥＰ－ＨＰＬＣ、カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｆ－Ｐｈｅｎｙｌ ＯＢＤカラム、１９×２５０、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ－－－－－分取；流量：２５ｍＬ／分；勾配：２分で２Ｂから７４Ｂ、１０分で７４Ｂから７４Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ１：８．４８，１０．２１を介する中間体（２－（１－（２－シアノフェニル）－１－（２，４－ジフルオロフェニル）プロパン－２－イル）－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド）初期分離。異性体１＆２を含有する早期溶出ピーク；異性体３＆４を含有する後期溶出ピーク。
[00330]ＰＲＥＰ－ＨＰＬＣ、カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｆ－Ｐｈｅｎｙｌ ＯＢＤカラム、１９×２５０、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ－－－－－分取；流量：２５ｍＬ／分；勾配：２分で２Ｂから７４Ｂ、１０分で７４Ｂから７４Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ１：８．４８，１０．２１を介する中間体（２－（１－（２－シアノフェニル）－１－（２，４－ジフルオロフェニル）プロパン－２－イル）－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド）初期分離。異性体１＆２を含有する早期溶出ピーク；異性体３＆４を含有する後期溶出ピーク。
【0293】
[00331]Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣからの早期溶出ピークをＰｒｅｐ－キラル－ＨＰＬＣによって以下の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：へクス：ＭＴＢＥ＝１：１（１：１（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭＥＯＨ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流量：１８ｍＬ／分；勾配：９分で３０Ｂから３０Ｂ；２１０／３００ｎｍ；ＲＴ１：５．９５；ＲＴ２：７．０９；射出体積：０．７ｍＬ；で分離することで、個々の異性体１＆異性体２が得られた。
【0294】
[00332]Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣからの後期溶出ピークをＰｒｅｐ－キラル－ＨＰＬＣによって以下の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：へクス：ＭＴＢＥ＝１：１（１：１（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭＥＯＨ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流量：１５ｍＬ／分；勾配：１４分で５０Ｂから５０Ｂ；２１０／３００ｎｍ；ＲＴ１：６．２；ＲＴ２：１０．８１２５；射出体積：２．５ｍＬ；で分離することで、個々の異性体３＆異性体４が得られた
[00333]後続の脱保護で、標題化合物が白色の固体として得られた：
[00334]実施例１３、異性体１：
[00335]ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ＝４９２．１［Ｍ＋Ｈ］
[00336]1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.25 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.06 - 7.96 (m, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 - 7.53 (m, 2H), 7.31 - 7.16 (m, 3H), 5.36 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 11.4, 6.4 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
[00337]実施例１３、異性体２：
[00338]ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ＝４９２．１［Ｍ＋Ｈ］
[00339]1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.26 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.02 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.31 - 7.14 (m, 3H), 5.37 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 11.4, 6.2 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
[00340]実施例１３、異性体３：
[00341]ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ＝４９２．１［Ｍ＋Ｈ］
[00342]1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.79 (td, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.64 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.08 (td, J = 10.0, 2.6 Hz, 1H), 6.99 (m, J = 9.4, 6.8, 2.7 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.33 (dq, J = 13.0, 6.5 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
[00343]実施例１３、異性体４：
[00344]ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ＝４９２．１［Ｍ＋Ｈ］
[00345]1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.09 (td, J = 10.0, 2.6 Hz, 1H), 7.03 - 6.95 (m, 1H), 5.36 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 11.0, 6.4 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
[00346]実施例１４；異性体１、異性体２、異性体３、異性体４
[00347]５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－２－（（１Ｒ，２Ｓ）－１－フェニル－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00348]５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－フェニル－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00349]５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－２－（（１Ｓ，２Ｒ）－１－フェニル－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00350]５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－フェニル－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00333]後続の脱保護で、標題化合物が白色の固体として得られた：
[00334]実施例１３、異性体１：
[00335]ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ＝４９２．１［Ｍ＋Ｈ］
[00336]1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.25 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.06 - 7.96 (m, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 - 7.53 (m, 2H), 7.31 - 7.16 (m, 3H), 5.36 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 11.4, 6.4 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 1.32 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
[00337]実施例１３、異性体２：
[00338]ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ＝４９２．１［Ｍ＋Ｈ］
[00339]1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.26 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.02 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.31 - 7.14 (m, 3H), 5.37 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 11.4, 6.2 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
[00340]実施例１３、異性体３：
[00341]ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ＝４９２．１［Ｍ＋Ｈ］
[00342]1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.79 (td, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.64 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (td, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.08 (td, J = 10.0, 2.6 Hz, 1H), 6.99 (m, J = 9.4, 6.8, 2.7 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.33 (dq, J = 13.0, 6.5 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
[00343]実施例１３、異性体４：
[00344]ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ＝４９２．１［Ｍ＋Ｈ］
[00345]1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.00 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.09 (td, J = 10.0, 2.6 Hz, 1H), 7.03 - 6.95 (m, 1H), 5.36 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 11.0, 6.4 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
[00346]実施例１４；異性体１、異性体２、異性体３、異性体４
[00347]５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－２－（（１Ｒ，２Ｓ）－１－フェニル－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00348]５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－２－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－フェニル－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00349]５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－２－（（１Ｓ，２Ｒ）－１－フェニル－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00350]５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－フェニル－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
【0295】
【化40】
【0296】
[00351]２－（２，２－ジフェニルエチル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド（実施例Ａ）について記載されているものに類似した方式で、スキームＢ、ステップ１から６までを使用して、標題化合物の合成に必要とされる中間体を調製した。
【0297】
[00352]方法Ｂ、ステップ６および７：Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－２－（１－フェニル－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド：
[00353]１：１：１のＭｅＯＨ：ＴＨＦ：水（６０ｍＬ）中のメチル５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－２－（１－フェニル－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキシレート（２．８０ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（０．２６７ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２時間の間室温で撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、メタノール（３×５０ｍＬ）と共蒸留した。残留物を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で洗浄することで非極性不純物を除去し、濃縮することで、ナトリウム塩が得られた。
[00353]１：１：１のＭｅＯＨ：ＴＨＦ：水（６０ｍＬ）中のメチル５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－２－（１－フェニル－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキシレート（２．８０ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（０．２６７ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２時間の間室温で撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、メタノール（３×５０ｍＬ）と共蒸留した。残留物を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で洗浄することで非極性不純物を除去し、濃縮することで、ナトリウム塩が得られた。
【0298】
[00354]前のステップからのナトリウム塩をＤＭＦ（２５ｍＬ）中に溶解させ、ＨＡＴＵ（４．６２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）およびイソオキサゾール－４－アミン（０．６６４ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５分間室温で撹拌した。次いで、ＤＩＰＥＡ（２．３６０ｇ、１８．２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５時間の間室温で撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物（２．２０ｇ、７０％の収率）が白色の固体として得られた。ジアステレオマー（０．９ｇ）を分取ＨＰＬＣによって分離することで、早期溶出ジアステレオマー（０．３７０ｇ）および後期溶出ジアステレオマー（０．３８０ｇ）が得られた。
【0299】
[00355]２種のジアステレオマーの各々を分取キラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ；液体ＣＯ２中１０％ＭｅＯＨ＋０．１％ＤＥＡ）によって分割することで、エナンチオ純粋な中間体が提供された。異性体１（早期溶出ジアステレオマーの早期溶出エナンチオマー、ｔＲ＝３．７１）；異性体２（早期溶出ジアステレオマーの後期溶出エナンチオマー：ｔＲ＝４．２１）；異性体３（後期溶出ジアステレオマーの早期溶出エナンチオマー：ｔＲ＝３．２８）；異性体４（後期溶出ジアステレオマーの後期溶出エナンチオマー：ｔＲ＝３．６７）。
【0300】
[00356]方法Ｂ、ステップ８。５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－２－（１－フェニル－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド（全ての４種の立体異性体について同じ手順）：乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）中のＮ－（イソオキサゾール－４－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－２－（１－フェニル－１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド（０．０９０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化リチウム（０．２１３ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を加熱し、８０℃で４０時間の間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮することで、粗化合物が提供された。残留物をセライトに通して濾過し、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム；水中アセトニトリル＋０．１％ギ酸）によって精製することで、標題化合物（０．０５３ｇ、６０％の収率）が固体として得られた。
【0301】
[00357]実施例１４、異性体１（前のステップからの早期溶出ジアステレオマーの早期溶出エナンチオマーから誘導された）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 3.38 (s, 3H), 4.15 -4.25 (m, 1H), 4.82 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73-7.81 (m, 2H), 8.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 10.30 (bs, 1H), 11.09 (bs, 1H).ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４９９．０１［Ｍ＋１］。
【0302】
[00358]実施例１４、異性体２（前のステップからの早期溶出ジアステレオマーの後期溶出エナンチオマーから誘導された）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 3.69 (s, 3H), 4.09 -4.14 (m, 1H), 5.03 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.22-7.37 (m, 4H), 7.49-7.63 (m, 4H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 10.39 (bs, 1H), 11.09 (bs, 1H).ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４９９．００［Ｍ＋１］。
【0303】
[00359]実施例１４、異性体３（前のステップからの後期溶出ジアステレオマーの早期溶出エナンチオマーから誘導された）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.20 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 3.69 (s, 3H), 4.05 -4.15 (m, 1H), 5.03 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.22-7.37 (m, 4H), 7.49-7.63 (m, 4H), 8.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 10.38 (bs, 1H), 11.09 (bs, 1H).ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４９９．００［Ｍ＋１］。
【0304】
[00360]実施例１４、異性体４（前のステップからの後期溶出ジアステレオマーの後期溶出エナンチオマーから誘導された）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.22 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 3.38 (s, 3H), 4.19 -4.23 (m, 1H), 4.82 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.04-7.22 (m, 5H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 10.32 (bs, 1H), 11.10 (bs, 1H).ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４９９．００［Ｍ＋１］。
【0305】
[00361]実施例１５；異性体１、異性体２、異性体３、異性体４
[00362]（Ｓ）－２－（１，１－ビス（２－クロロフェニル）プロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00363]（Ｒ）－２－（１，１－ビス（２－クロロフェニル）プロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00362]（Ｓ）－２－（１，１－ビス（２－クロロフェニル）プロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00363]（Ｒ）－２－（１，１－ビス（２－クロロフェニル）プロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
【0306】
【化41】
【0307】
[00364]２－（２，２－ジフェニルエチル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド実施例Ａについて記載されているものに類似した方式で、スキームＢ、ステップ１から６までを使用して、標題化合物の合成に必要とされる中間体を調製した。
【0308】
[00365]スキームＢ、ステップ７：２－（１，１－ビス（２－クロロフェニル）プロパン－２－イル）－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド：乾燥ＤＭＦ（３．１ｍＬ）中のナトリウム２－（１，１－ビス（２－クロロフェニル）プロパン－２－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキシレート（０．３１５ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（０．３８２ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、イソオキサゾール－４－アミン（０．０６７ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、ＤＩＰＥＡ（０．２６１ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３時間の間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物（０．２１ｇ、６０％の収率）が得られた。
【0309】
[00366]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.10-4.20 (m, 1H), 5.57 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.25-7.28 (m, 3H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62-7.67 (m, 2H), , 8.74 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 10.25 (bs, 1H).ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝５１３．３［Ｍ＋１］。
【0310】
[00367]ラセミ標題化合物を分取キラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ；ヘキサン中４０％（ＭｅＯＨ：ＩＰＡ＝５０：５０）＋０．１％ＤＥＡ）によって分割することで、エナンチオ純粋な中間体が異性体１（第１溶出異性体）および異性体２（第２溶出異性体）として提供された。
【0311】
[00368]スキームＢ、ステップ８：（Ｓ）－および（Ｒ）－２－（１，１－ビス（２－クロロフェニル）プロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド：ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の２－（１，１－ビス（２－クロロフェニル）プロパン－２－イル）－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド異性体１（０．０５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化リチウム（０．０８５ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物をマイクロ波反応器中にて１８０℃で１時間の間加熱した。反応の完了後、反応混合物を濃縮した。残留物をセライトに通して濾過し、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム；水中アセトニトリル＋０．１％ギ酸）によって精製することで、標題化合物（０．０２３ｇ、４７％の収率）が固体として得られた。２－（１，１－ビス（２－クロロフェニル）プロパン－２－イル）－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド異性体２を同様の方式で調製した。
【0312】
[00369]実施例１５、異性体１（ステップ７における早期溶出異性体から誘導された）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.30 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 3.55 (s, 3H), 4.10-4.20 (m, 1H), 5.57 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22-7.32 (m, 3H), 7.39 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 10.12 (bs, 1H), 11.13 (bs, 1H).ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４９９．１［Ｍ＋１］。
【0313】
[00370]実施例１５、異性体２（ステップ７における後期溶出異性体から誘導された）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 3.55 (s, 3H), 4.10-4.20 (m, 1H), 5.57 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22-7.31 (m, 3H), 7.39 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 10.18 (bs, 1H), 11.13 (bs, 1H).ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４９９．１［Ｍ＋１］。
【0314】
[00371]実施例１６；異性体１、異性体２、異性体３、異性体４
[00372]２－（（１Ｓ，２Ｒ）－１－（２－シアノ－４－（ジメチルカルバモイル）フェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00373]２－（（１Ｒ，２Ｓ）－１－（２－シアノ－４－（ジメチルカルバモイル）フェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00374]２－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－（２－シアノ－４－（ジメチルカルバモイル）フェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00375]２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－（２－シアノ－４－（ジメチルカルバモイル）フェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00372]２－（（１Ｓ，２Ｒ）－１－（２－シアノ－４－（ジメチルカルバモイル）フェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00373]２－（（１Ｒ，２Ｓ）－１－（２－シアノ－４－（ジメチルカルバモイル）フェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00374]２－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－（２－シアノ－４－（ジメチルカルバモイル）フェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00375]２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－（２－シアノ－４－（ジメチルカルバモイル）フェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
【0315】
【化42】
【0316】
[00376]ステップ－１：メチル３－ブロモ－４－（ブロモメチル）ベンゾエート：
[00377]メチル３－ブロモ－４－メチルベンゾエート（１０．００ｇ、４４ｍｍｏｌ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（７．７７ｇ、４４ｍｍｏｌ）および１，２－ジクロロエタン（２００ｍＬ）を含有する５００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、室温で、２，２’－アゾビス（２－メチルプロピオニトリル）（２．１５ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。完全な添加の後、結果として得られた混合物を８０℃に加熱し、４時間の間撹拌しながら青色ＬＥＤ光に晒した。混合物を次いで室温に冷却し、減圧下で濃縮した。結果として得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％から１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製した。生成物を含有する画分を回収し、真空中で濃縮して、所望の生成物を白色の固体として（８．２０ｇ、６１％の収率）得た。
[00377]メチル３－ブロモ－４－メチルベンゾエート（１０．００ｇ、４４ｍｍｏｌ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（７．７７ｇ、４４ｍｍｏｌ）および１，２－ジクロロエタン（２００ｍＬ）を含有する５００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、室温で、２，２’－アゾビス（２－メチルプロピオニトリル）（２．１５ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。完全な添加の後、結果として得られた混合物を８０℃に加熱し、４時間の間撹拌しながら青色ＬＥＤ光に晒した。混合物を次いで室温に冷却し、減圧下で濃縮した。結果として得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％から１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製した。生成物を含有する画分を回収し、真空中で濃縮して、所望の生成物を白色の固体として（８．２０ｇ、６１％の収率）得た。
【0317】
[00378]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.12 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).
[00379]ステップ－２：メチル４－ベンジル－３－ブロモベンゾエート：
[00380]ジメトキシエタン（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中に溶解させたメチル３－ブロモ－４－（ブロモメチル）ベンゾエート（５．００ｇ、１６．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）、フェニルボロン酸（１．９８ｇ、１６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．４９ｇ、３３ｍｍｏｌ）を含有する２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．５６ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を次いで９０℃に加熱し、４時間の間撹拌し、この時点で、それを室温に冷却し、真空中で濃縮した。結果として得られた混合物をブライン（１００ｍＬ）で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで、真空中で濃縮した。粗反応混合物を次いで、Ｃ１８フラッシュクロマトグラフィー（６０％から７０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ）によって精製し、生成物を含有する画分を回収し、溶媒を真空中で除去して、生成物を黄色の油として（２．０ｇ、４０％の収率）得た。
[00379]ステップ－２：メチル４－ベンジル－３－ブロモベンゾエート：
[00380]ジメトキシエタン（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中に溶解させたメチル３－ブロモ－４－（ブロモメチル）ベンゾエート（５．００ｇ、１６．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）、フェニルボロン酸（１．９８ｇ、１６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．４９ｇ、３３ｍｍｏｌ）を含有する２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．５６ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を次いで９０℃に加熱し、４時間の間撹拌し、この時点で、それを室温に冷却し、真空中で濃縮した。結果として得られた混合物をブライン（１００ｍＬ）で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで、真空中で濃縮した。粗反応混合物を次いで、Ｃ１８フラッシュクロマトグラフィー（６０％から７０％アセトニトリル／Ｈ２Ｏ）によって精製し、生成物を含有する画分を回収し、溶媒を真空中で除去して、生成物を黄色の油として（２．０ｇ、４０％の収率）得た。
【0318】
[00381]1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.11 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 2H), 7.29-7.19 (m, 3H), 4.16 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
[00382]ステップ３：４－ベンジル－３－ブロモ安息香酸：
[00383]ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中に溶解させたメチル４－ベンジル－３－ブロモベンゾエート（５．０２ｇ、１６ｍｍｏｌ）を含有する１００ｍＬの丸底フラスコに、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２．０７ｇ、４９ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を室温で２時間の間撹拌し、この時点で、それをｐＨ６～７に１Ｍ ＨＣｌで酸性化した。生成物を次いでＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで、真空中で濃縮した。生成物をさらに精製することなく黄色の固体として（４．７０ｇ、９８％の収率）回収した。
[00382]ステップ３：４－ベンジル－３－ブロモ安息香酸：
[00383]ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中に溶解させたメチル４－ベンジル－３－ブロモベンゾエート（５．０２ｇ、１６ｍｍｏｌ）を含有する１００ｍＬの丸底フラスコに、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２．０７ｇ、４９ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を室温で２時間の間撹拌し、この時点で、それをｐＨ６～７に１Ｍ ＨＣｌで酸性化した。生成物を次いでＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで、真空中で濃縮した。生成物をさらに精製することなく黄色の固体として（４．７０ｇ、９８％の収率）回収した。
【0319】
[00384]ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：計算値２９０．０、２９２．０ 実測値２９１．０、２９３．０［Ｍ＋Ｈ］
[00385]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.20 (s, 1H), 8.09 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.5, 6.4 Hz, 2H), 7.26 - 7.16 (m, 3H), 4.15 (s, 2H).
[00386]ステップ４：４－ベンジル－３－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド：
[00387]Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中に溶解させた４－ベンジル－３－ブロモ安息香酸（４．７０ｇ、１６ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（１．９７ｇ、２４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６．７５ｇ、１８ｍｍｏｌ）を含有する２５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１０．４１ｇ、８１ｍｍｏｌ）を滴下により０℃で添加した。結果として得られた混合物を室温に加温し、２時間の間撹拌し、この時点で、それをブラインで希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を回収し、合わせ、次いで、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として得られた粗反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％から３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製し、生成物を含有する画分を合わせ、濃縮することで、生成物が薄黄色の油として（５．０２ｇ、９８％の収率）得られた。
[00385]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.20 (s, 1H), 8.09 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.5, 6.4 Hz, 2H), 7.26 - 7.16 (m, 3H), 4.15 (s, 2H).
[00386]ステップ４：４－ベンジル－３－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド：
[00387]Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中に溶解させた４－ベンジル－３－ブロモ安息香酸（４．７０ｇ、１６ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩（１．９７ｇ、２４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６．７５ｇ、１８ｍｍｏｌ）を含有する２５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１０．４１ｇ、８１ｍｍｏｌ）を滴下により０℃で添加した。結果として得られた混合物を室温に加温し、２時間の間撹拌し、この時点で、それをブラインで希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を回収し、合わせ、次いで、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として得られた粗反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％から３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製し、生成物を含有する画分を合わせ、濃縮することで、生成物が薄黄色の油として（５．０２ｇ、９８％の収率）得られた。
【0320】
[00388]ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：計算値３１７．０、３１９．０ 実測値３１８．０、３２０．０［Ｍ＋Ｈ］
[00389]ステップ５：４－ベンジル－３－シアノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド：
[00390]Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン（６０ｍＬ）中に溶解させた４－ベンジル－３－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド（５．００ｇ、１６ｍｍｏｌ）およびＺｎ（ＣＮ）２（２．４０ｇ、２０．４４ｍｍｏｌ）を含有する２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、Ｎ２下にて、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４．３２ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）、続いてＸ－Ｐｈｏｓ（２．２５ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を次いで、１１０℃に加熱し、２時間の間Ｎ２雰囲気下にて撹拌した。混合物を室温に冷却させておき、この時点で、それをブラインの添加によってクエンチした。結果として得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を回収し、合わせ、次いで、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として得られた粗反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔエーテル４０％～５０％）によって精製し、生成物を含有する画分を合わせ、濃縮することで、生成物が茶色の油として（９８．７２％の収率）得られた。
[00389]ステップ５：４－ベンジル－３－シアノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド：
[00390]Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン（６０ｍＬ）中に溶解させた４－ベンジル－３－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド（５．００ｇ、１６ｍｍｏｌ）およびＺｎ（ＣＮ）２（２．４０ｇ、２０．４４ｍｍｏｌ）を含有する２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコに、Ｎ２下にて、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４．３２ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）、続いてＸ－Ｐｈｏｓ（２．２５ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を次いで、１１０℃に加熱し、２時間の間Ｎ２雰囲気下にて撹拌した。混合物を室温に冷却させておき、この時点で、それをブラインの添加によってクエンチした。結果として得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を回収し、合わせ、次いで、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として得られた粗反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔエーテル４０％～５０％）によって精製し、生成物を含有する画分を合わせ、濃縮することで、生成物が茶色の油として（９８．７２％の収率）得られた。
【0321】
[00391]ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：計算値２６４．１ 実測値２６５．２［Ｍ＋Ｈ］
[00392]ステップ－６：エチル２～１－（２－シアノ－４－（ジメチルカルバモイル）フェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキシレート：
[00393]ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解させた４－ベンジル－３－シアノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド（１．７０ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）の－７８℃撹拌溶液に、ＴＨＦ（６．４ｍＬ）中のＫＨＭＤＳ（１．２８ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。結果として得られた混合物を次いで、－５０℃に加温させておき、さらに１時間の間撹拌し、この時点で、混合物を－７８℃に冷却し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエチル２－（１－ブロモエチル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキシレート（１．５８ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により添加した。完全な添加で、反応物を２時間の間撹拌し、この時間中に、それを室温に加温させておき、次いで、水でクエンチした。結果として得られた溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として得られた粗材料を逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（３０％から４０％アセトニトリル／水（０．１％ＦＡ）によって精製し、生成物を含有する画分を合わせ、濃縮することで、生成物が白色の固体として得られた。
[00392]ステップ－６：エチル２～１－（２－シアノ－４－（ジメチルカルバモイル）フェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキシレート：
[00393]ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解させた４－ベンジル－３－シアノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド（１．７０ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）の－７８℃撹拌溶液に、ＴＨＦ（６．４ｍＬ）中のＫＨＭＤＳ（１．２８ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。結果として得られた混合物を次いで、－５０℃に加温させておき、さらに１時間の間撹拌し、この時点で、混合物を－７８℃に冷却し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエチル２－（１－ブロモエチル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキシレート（１．５８ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により添加した。完全な添加で、反応物を２時間の間撹拌し、この時間中に、それを室温に加温させておき、次いで、水でクエンチした。結果として得られた溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として得られた粗材料を逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（３０％から４０％アセトニトリル／水（０．１％ＦＡ）によって精製し、生成物を含有する画分を合わせ、濃縮することで、生成物が白色の固体として得られた。
【0322】
[00394]ピーク－１＿Ｄ１（２種の別々のエナンチオマー：異性体１および異性体２を含有する早期溶出ピーク）：４０４．３ｍｇの白色の固体。
[00395]ピーク－２＿Ｄ２（２種の別々のエナンチオマー：異性体３および異性体４を含有する後期溶出ピーク）：１５２．１ｍｇの白色の固体。
[00395]ピーク－２＿Ｄ２（２種の別々のエナンチオマー：異性体３および異性体４を含有する後期溶出ピーク）：１５２．１ｍｇの白色の固体。
【0323】
[00396]ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：計算値５０２．２ 実測値５０３．３［Ｍ＋Ｈ］
[00397]ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：計算値５０２．２ 実測値５０３．３［Ｍ＋Ｈ］
[00398]ステップ－７：リチウム２－（１－（２－シアノ－４－（ジメチルカルバモイル）フェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキシレート：
[00399]ＭｅＯＨ（４．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）中に溶解させたエチル２－（１－（２－シアノ－４－（ジメチルカルバモイル）フェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキシレート（０．２２０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を含有する４０ｍＬのバイアルに、０℃で、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０５５ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を室温で２時間の間撹拌し、次いで、真空中で濃縮して、生成物を白色の固体として（０．１７１ｇ、８１％の収率）得た。これをステップ６からの両方のジアステレオマー混合物に実施した。
[00397]ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：計算値５０２．２ 実測値５０３．３［Ｍ＋Ｈ］
[00398]ステップ－７：リチウム２－（１－（２－シアノ－４－（ジメチルカルバモイル）フェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキシレート：
[00399]ＭｅＯＨ（４．００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）中に溶解させたエチル２－（１－（２－シアノ－４－（ジメチルカルバモイル）フェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキシレート（０．２２０ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を含有する４０ｍＬのバイアルに、０℃で、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０５５ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を室温で２時間の間撹拌し、次いで、真空中で濃縮して、生成物を白色の固体として（０．１７１ｇ、８１％の収率）得た。これをステップ６からの両方のジアステレオマー混合物に実施した。
【0324】
[00400]ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４７４．２ 実測値４７５．２［Ｍ＋Ｈ］
[00401]ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４７４．２ 実測値４７５．２［Ｍ＋Ｈ］
[00402]ステップ－８：２－（１－（２－シアノ－４－（ジメチルカルバモイル）フェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド：
[00403]ＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解させたリチウム２－（１－（２－シアノ－４－（ジメチルカルバモイル）フェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキシレート（０．１７１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、イソオキサゾール－４－アミン塩酸塩（０．０６４ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．１４９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を含有する４０ｍＬのバイアルに、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２３０ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を滴下により０℃で添加した。結果として得られた混合物を室温に加温し、２時間の間撹拌し、この時点で、それをブラインで希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を回収し、合わせ、次いで、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として得られた粗反応物を逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（２０％から６０％アセトニトリル／水（０．１％ＦＡ）によって精製し、生成物を含有する画分を合わせ、濃縮することで、生成物が白色の固体として（０．１００ｇ、５２％の収率）得られた。
[00401]ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４７４．２ 実測値４７５．２［Ｍ＋Ｈ］
[00402]ステップ－８：２－（１－（２－シアノ－４－（ジメチルカルバモイル）フェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド：
[00403]ＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解させたリチウム２－（１－（２－シアノ－４－（ジメチルカルバモイル）フェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキシレート（０．１７１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、イソオキサゾール－４－アミン塩酸塩（０．０６４ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（０．１４９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を含有する４０ｍＬのバイアルに、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．２３０ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を滴下により０℃で添加した。結果として得られた混合物を室温に加温し、２時間の間撹拌し、この時点で、それをブラインで希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を回収し、合わせ、次いで、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として得られた粗反応物を逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（２０％から６０％アセトニトリル／水（０．１％ＦＡ）によって精製し、生成物を含有する画分を合わせ、濃縮することで、生成物が白色の固体として（０．１００ｇ、５２％の収率）得られた。
【0325】
[00404]ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：計算値５４０．２ 実測値５４１．３［Ｍ＋Ｈ］
[00405]これをステップ７からの両方のジアステレオマー混合物に実施した。
[00406]各混合生成物をＰｒｅｐ－キラル－ＨＰＬＣによって分離した：
[00407]Ｄ１－ステップ６からの早期溶出ピークから誘導された：カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：へクス：ＭｔＢＥ＝１：１（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭＥＯＨ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１０分で３０Ｂから３０Ｂ；２２０／３００ｎｍ；ＲＴ１：６．５６；ＲＴ２：７．９６２５；射出体積：０．３ｍＬ
[00408]ピーク１（異性体－１）：ＲＴ６．５６分；白色の固体（８５．１ｍｇ）が得られた
[00409]ピーク２（異性体－２）：ＲＴ７．９６分；白色の固体（８７．０ｍｇ）が得られた
[00410]Ｄ２：ステップ６からの後期溶出ピークから誘導された。カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：へクス：ＭｔＢＥ＝１：１（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭＥＯＨ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１６分で２０Ｂから２０Ｂ；２２０／３００ｎｍ；射出体積：０．１５ｍＬ
[00411]ピーク１（異性体－３）：ＲＴ１０．０６分；白色の固体（７５．４ｍｇ）が得られた
[00412]ピーク２（異性体－４）：ＲＴ１１．９９分；白色の固体（６４．６ｍｇ）が得られた
[00413]ステップ－９：２－（１－（２－シアノ－４－（ジメチルカルバモイル）フェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２－（１－（２－シアノ－４－（ジメチルカルバモイル）フェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド（０．０８５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化リチウム（０．２７５ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を次いで９５℃に１時間の間加熱した。反応の完了後、反応混合物を濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム；水中アセトニトリル＋０．１％ギ酸）によって精製することで、標題化合物（０．０３５ｇ、４２％の収率）が白色の固体として得られた。ステップ８からの各異性体を同じ様式で処理した。
[00405]これをステップ７からの両方のジアステレオマー混合物に実施した。
[00406]各混合生成物をＰｒｅｐ－キラル－ＨＰＬＣによって分離した：
[00407]Ｄ１－ステップ６からの早期溶出ピークから誘導された：カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：へクス：ＭｔＢＥ＝１：１（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭＥＯＨ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１０分で３０Ｂから３０Ｂ；２２０／３００ｎｍ；ＲＴ１：６．５６；ＲＴ２：７．９６２５；射出体積：０．３ｍＬ
[00408]ピーク１（異性体－１）：ＲＴ６．５６分；白色の固体（８５．１ｍｇ）が得られた
[00409]ピーク２（異性体－２）：ＲＴ７．９６分；白色の固体（８７．０ｍｇ）が得られた
[00410]Ｄ２：ステップ６からの後期溶出ピークから誘導された。カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：へクス：ＭｔＢＥ＝１：１（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭＥＯＨ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１６分で２０Ｂから２０Ｂ；２２０／３００ｎｍ；射出体積：０．１５ｍＬ
[00411]ピーク１（異性体－３）：ＲＴ１０．０６分；白色の固体（７５．４ｍｇ）が得られた
[00412]ピーク２（異性体－４）：ＲＴ１１．９９分；白色の固体（６４．６ｍｇ）が得られた
[00413]ステップ－９：２－（１－（２－シアノ－４－（ジメチルカルバモイル）フェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２－（１－（２－シアノ－４－（ジメチルカルバモイル）フェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド（０．０８５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化リチウム（０．２７５ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を次いで９５℃に１時間の間加熱した。反応の完了後、反応混合物を濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム；水中アセトニトリル＋０．１％ギ酸）によって精製することで、標題化合物（０．０３５ｇ、４２％の収率）が白色の固体として得られた。ステップ８からの各異性体を同じ様式で処理した。
【0326】
[00414]実施例１６、異性体－１：白色の固体としての単離生成物（０．０３５ｇ、４２％の収率）；＞９８％ｅｅ
[00415]ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：計算値５２６．２ 実測値５２６．９［Ｍ＋Ｈ］
[00416]1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.18 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.91 - 7.81 (m, 2H), 7.28 - 7.14 (m, 4H), 7.13 - 7.04 (m, 1H), 5.00 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 11.1, 6.4 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
[00417]実施例１６、異性体－２：白色の固体としての単離生成物（０．０３０ｇ、３５％の収率）；＞９８％ｅｅ
[00418]ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：計算値５２６．２ 実測値５２６．９［Ｍ＋Ｈ］
[00419]1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.18 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.27 - 7.14 (m, 4H), 7.13 - 7.03 (m, 1H), 5.00 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.34 (dq, J = 12.9, 6.3 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
[00420]実施例１６、異性体－３：白色の固体としての単離生成物（０．０２７ｇ、３７％の収率）；＞９８％ｅｅ
[00421]ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：計算値５２６．２ 実測値５２６．９［Ｍ＋Ｈ］
[00422]1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.13 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 2H), 7.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.32 (dt, J = 11.3, 6.3 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
[00423]実施例１６、異性体－４：白色の固体としての単離生成物（０．０２１ｇ、３４％の収率）；＞９８％ｅｅ
[00424]ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：計算値５２６．２ 実測値５２６．９
[00425]1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.13 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 2H), 7.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.33 - 7.25 (m, 1H), 5.23 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 11.3, 6.6 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
[00426]実施例１７；異性体１、異性体２、異性体３、異性体４
[00427]２－（（１Ｓ，２Ｒ）－１－（２－シアノ－５－（ジメチルカルバモイル）フェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00428]２－（（１Ｒ，２Ｓ）－１－（２－シアノ－５－（ジメチルカルバモイル）フェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00429]２－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－（２－シアノ－５－（ジメチルカルバモイル）フェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00430]２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－（２－シアノ－５－（ジメチルカルバモイル）フェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00415]ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：計算値５２６．２ 実測値５２６．９［Ｍ＋Ｈ］
[00416]1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.18 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.91 - 7.81 (m, 2H), 7.28 - 7.14 (m, 4H), 7.13 - 7.04 (m, 1H), 5.00 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 11.1, 6.4 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
[00417]実施例１６、異性体－２：白色の固体としての単離生成物（０．０３０ｇ、３５％の収率）；＞９８％ｅｅ
[00418]ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：計算値５２６．２ 実測値５２６．９［Ｍ＋Ｈ］
[00419]1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.18 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.27 - 7.14 (m, 4H), 7.13 - 7.03 (m, 1H), 5.00 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.34 (dq, J = 12.9, 6.3 Hz, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
[00420]実施例１６、異性体－３：白色の固体としての単離生成物（０．０２７ｇ、３７％の収率）；＞９８％ｅｅ
[00421]ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：計算値５２６．２ 実測値５２６．９［Ｍ＋Ｈ］
[00422]1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.13 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 2H), 7.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.32 (dt, J = 11.3, 6.3 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
[00423]実施例１６、異性体－４：白色の固体としての単離生成物（０．０２１ｇ、３４％の収率）；＞９８％ｅｅ
[00424]ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：計算値５２６．２ 実測値５２６．９
[00425]1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.13 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 2H), 7.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.33 - 7.25 (m, 1H), 5.23 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 11.3, 6.6 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 1.25 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
[00426]実施例１７；異性体１、異性体２、異性体３、異性体４
[00427]２－（（１Ｓ，２Ｒ）－１－（２－シアノ－５－（ジメチルカルバモイル）フェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00428]２－（（１Ｒ，２Ｓ）－１－（２－シアノ－５－（ジメチルカルバモイル）フェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00429]２－（（１Ｓ，２Ｓ）－１－（２－シアノ－５－（ジメチルカルバモイル）フェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00430]２－（（１Ｒ，２Ｒ）－１－（２－シアノ－５－（ジメチルカルバモイル）フェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
【0327】
【化43】
【0328】
[00431]ステップ－１：メチル３－（ブロモメチル）－４－シアノベンゾエート：
[00432]メチル４－シアノ－３－メチルベンゾエート（１０．００ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（２０．３２ｇ、１１４ｍｍｏｌ）および１，２－ジクロロエタン（１００ｍＬ）を含有する２５０ｍＬの丸底フラスコに、室温で、２，２’－アゾビス（２－メチルプロピオニトリル）（２．８１ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を添加した。完全な添加の後、結果として得られた混合物を８０℃に加熱し、２時間の間撹拌しながら青色ＬＥＤ光に晒した。混合物を次いで室温に冷却し、減圧下で濃縮した。結果として得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％から２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製した。生成物を含有する画分を回収し、真空中で濃縮して、所望の生成物を薄黄色の固体として（１２．２ｇ、８４％の収率）得た。
[00432]メチル４－シアノ－３－メチルベンゾエート（１０．００ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（２０．３２ｇ、１１４ｍｍｏｌ）および１，２－ジクロロエタン（１００ｍＬ）を含有する２５０ｍＬの丸底フラスコに、室温で、２，２’－アゾビス（２－メチルプロピオニトリル）（２．８１ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を添加した。完全な添加の後、結果として得られた混合物を８０℃に加熱し、２時間の間撹拌しながら青色ＬＥＤ光に晒した。混合物を次いで室温に冷却し、減圧下で濃縮した。結果として得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％から２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製した。生成物を含有する画分を回収し、真空中で濃縮して、所望の生成物を薄黄色の固体として（１２．２ｇ、８４％の収率）得た。
【0329】
[00433]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.34 - 8.26 (m, 1H), 8.09 - 8.00 (m, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.92 (s, 3H).
[00434]ステップ－２：メチル３－ベンジル－４－シアノベンゾエート：
[00435]ジメトキシエタン（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中に溶解させたメチル３－（ブロモメチル）－４－シアノベンゾエート（６．１０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２．９３ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６．６４ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）を含有する２５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．８３ｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を次いで９０℃に加熱し、１時間の間撹拌し、この時点で、それを室温に冷却し、真空中で濃縮した。結果として得られた粗反応物を引き続いて、シリカゲルクロマトグラフィー（０％から２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製し、生成物を含有する画分を回収し、真空中で濃縮して、所望の生成物を白色の固体（３．９ｇ、６４％の収率）として得た。
[00434]ステップ－２：メチル３－ベンジル－４－シアノベンゾエート：
[00435]ジメトキシエタン（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中に溶解させたメチル３－（ブロモメチル）－４－シアノベンゾエート（６．１０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２．９３ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６．６４ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）を含有する２５０ｍＬの丸底フラスコに、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．８３ｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を次いで９０℃に加熱し、１時間の間撹拌し、この時点で、それを室温に冷却し、真空中で濃縮した。結果として得られた粗反応物を引き続いて、シリカゲルクロマトグラフィー（０％から２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製し、生成物を含有する画分を回収し、真空中で濃縮して、所望の生成物を白色の固体（３．９ｇ、６４％の収率）として得た。
【0330】
[00436]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.03 - 7.91 (m, 3H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.29 - 7.22 (m, 3H), 4.26 (s, 2H), 3.88 (s, 3H).
[00437]ステップ－３：３－ベンジル－４－シアノ安息香酸：
[00438]ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中に溶解させたメチル３－ベンジル－４－シアノベンゾエート（５．８０ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）を含有する２５０ｍＬの丸底フラスコに、０℃で、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．９４ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を室温に加温し、３時間撹拌し、この時点で、それをｐＨ５～６に１Ｍ ＨＣｌで酸性化した。生成物を次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで、真空中で濃縮した。生成物を回収し、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した（黄色の固体、６ｇ）。
[00437]ステップ－３：３－ベンジル－４－シアノ安息香酸：
[00438]ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中に溶解させたメチル３－ベンジル－４－シアノベンゾエート（５．８０ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）を含有する２５０ｍＬの丸底フラスコに、０℃で、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．９４ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を室温に加温し、３時間撹拌し、この時点で、それをｐＨ５～６に１Ｍ ＨＣｌで酸性化した。生成物を次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで、真空中で濃縮した。生成物を回収し、さらに精製することなく次のステップにおいて使用した（黄色の固体、６ｇ）。
【0331】
[00439]ステップ－４。３－ベンジル－４－シアノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド：
[00440]Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中に溶解させた３－ベンジル－４－シアノ安息香酸（５．８０ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１８．６ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）を含有する２５０ｍＬの丸底フラスコを０℃に冷却し、ジメチルアミン塩酸塩（３．９９ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、その後、Ｎ，Ｎジイソプロピルエチルアミン（２１．３ｍＬ、１６５ｍｍｏｌ）が続いた。結果として得られた混合物を室温に加温し、１時間の間撹拌し、この時点で、それを水（２００ｍＬ）で希釈し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２（５×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を回収し、合わせ、次いで、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として得られた粗反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製し、生成物を含有する画分を合わせ、濃縮することで、生成物が薄黄色の固体として（５．８ｇ、８９％の収率）得られた。
[00440]Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）中に溶解させた３－ベンジル－４－シアノ安息香酸（５．８０ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１８．６ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）を含有する２５０ｍＬの丸底フラスコを０℃に冷却し、ジメチルアミン塩酸塩（３．９９ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、その後、Ｎ，Ｎジイソプロピルエチルアミン（２１．３ｍＬ、１６５ｍｍｏｌ）が続いた。結果として得られた混合物を室温に加温し、１時間の間撹拌し、この時点で、それを水（２００ｍＬ）で希釈し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２（５×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を回収し、合わせ、次いで、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として得られた粗反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製し、生成物を含有する画分を合わせ、濃縮することで、生成物が薄黄色の固体として（５．８ｇ、８９％の収率）得られた。
【0332】
[00441]ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ計算値２６４．１、実測値２６５．２［Ｍ＋Ｈ］
[00442]ステップ－５：エチル２－［１－［２－シアノ－５－（ジメチルカルバモイル）フェニル］－１－フェニルプロパン－２－イル］－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソピリミジン－４－カルボキシレート：
[00443]ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解させた３－ベンジル－４－シアノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド（１．９９ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）の－７８℃撹拌溶液に、ＫＨＭＤＳ（７．５４ｇ、７．５５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下により添加した。結果として得られた混合物を次いで、－５０℃に加温させておき、さらに１時間撹拌し、この時点で、混合物を－７８℃に冷却し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエチル２－（１－ブロモエチル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキシレート（１．７２ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により添加した。完全な添加で、反応物を２時間の間撹拌し、この時間中に、それを室温に加温させておき、次いで、水でクエンチした。結果として得られた溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として得られた粗材料を逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（３０％から４０％アセトニトリル／水（０．１％ＦＡ）によって精製し、生成物を含有する画分を合わせ、濃縮することで、生成物が白色の固体として（２．１ｇ、７７％の収率）得られた。
[00442]ステップ－５：エチル２－［１－［２－シアノ－５－（ジメチルカルバモイル）フェニル］－１－フェニルプロパン－２－イル］－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソピリミジン－４－カルボキシレート：
[00443]ＴＨＦ（５０ｍＬ）中に溶解させた３－ベンジル－４－シアノ－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド（１．９９ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）の－７８℃撹拌溶液に、ＫＨＭＤＳ（７．５４ｇ、７．５５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を滴下により添加した。結果として得られた混合物を次いで、－５０℃に加温させておき、さらに１時間撹拌し、この時点で、混合物を－７８℃に冷却し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエチル２－（１－ブロモエチル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキシレート（１．７２ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により添加した。完全な添加で、反応物を２時間の間撹拌し、この時間中に、それを室温に加温させておき、次いで、水でクエンチした。結果として得られた溶液をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として得られた粗材料を逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（３０％から４０％アセトニトリル／水（０．１％ＦＡ）によって精製し、生成物を含有する画分を合わせ、濃縮することで、生成物が白色の固体として（２．１ｇ、７７％の収率）得られた。
【0333】
[00444]ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：計算値５０２．２、実測値５０３．２［Ｍ＋Ｈ］
[00445]ステップ－６：リチオ２－［１－［２－シアノ－５－（ジメチルカルバモイル）フェニル］－１－フェニルプロパン－２－イル］－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソピリミジン－４－カルボキシレート：
[00446]ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中に溶解させたエチル２－［１－［２－シアノ－５－（ジメチルカルバモイル）フェニル］－１－フェニルプロパン－２－イル］－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソピリミジン－４－カルボキシレート（１．５０ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を含有する４０ｍＬのバイアルに、０℃で、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．２５１ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を室温で２時間の間撹拌し、次いで、真空中で濃縮して、生成物を黄色の固体として（１．６ｇ）得た。
[00445]ステップ－６：リチオ２－［１－［２－シアノ－５－（ジメチルカルバモイル）フェニル］－１－フェニルプロパン－２－イル］－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソピリミジン－４－カルボキシレート：
[00446]ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中に溶解させたエチル２－［１－［２－シアノ－５－（ジメチルカルバモイル）フェニル］－１－フェニルプロパン－２－イル］－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソピリミジン－４－カルボキシレート（１．５０ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を含有する４０ｍＬのバイアルに、０℃で、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．２５１ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を室温で２時間の間撹拌し、次いで、真空中で濃縮して、生成物を黄色の固体として（１．６ｇ）得た。
【0334】
[00447]ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４７４．２、実測値４７５．２［Ｍ＋Ｈ］
[00448]ステップ－７：２－［１－［２－シアノ－５－（ジメチルカルバモイル）フェニル］－１－フェニルプロパン－２－イル］－５－メトキシ－１－メチル－Ｎ－（１，２－オキサゾール－４－イル）－６－オキソピリミジン－４－カルボキサミド：
[00449]ＤＭＦ（１５ｍＬ）中に溶解させたリチオ２－［１－［２－シアノ－５－（ジメチルカルバモイル）フェニル］－１－フェニルプロパン－２－イル］－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソピリミジン－４－カルボキシレート（１．５０ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、イソオキサゾール－４－アミン塩酸塩（０．７５３ｇ、６．２４ｍｍｏｌ、２当量）およびＨＡＴＵ（１．７８ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を含有する１００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．７２ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を滴下により０℃で添加した。結果として得られた混合物を室温に加温し、２時間の間撹拌し、この時点で、それをブラインで希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を回収し、合わせ、次いで、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として得られた粗反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％から１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製し、生成物を含有する画分を合わせ、濃縮することで、生成物が薄黄色の固体として（０．７０５ｇ、４１％の収率）得られた。
[00448]ステップ－７：２－［１－［２－シアノ－５－（ジメチルカルバモイル）フェニル］－１－フェニルプロパン－２－イル］－５－メトキシ－１－メチル－Ｎ－（１，２－オキサゾール－４－イル）－６－オキソピリミジン－４－カルボキサミド：
[00449]ＤＭＦ（１５ｍＬ）中に溶解させたリチオ２－［１－［２－シアノ－５－（ジメチルカルバモイル）フェニル］－１－フェニルプロパン－２－イル］－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソピリミジン－４－カルボキシレート（１．５０ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、イソオキサゾール－４－アミン塩酸塩（０．７５３ｇ、６．２４ｍｍｏｌ、２当量）およびＨＡＴＵ（１．７８ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を含有する１００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．７２ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を滴下により０℃で添加した。結果として得られた混合物を室温に加温し、２時間の間撹拌し、この時点で、それをブラインで希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を回収し、合わせ、次いで、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として得られた粗反応物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％から１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製し、生成物を含有する画分を合わせ、濃縮することで、生成物が薄黄色の固体として（０．７０５ｇ、４１％の収率）得られた。
【0335】
[00450]ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：計算値５４０．２、実測値５４１．２［Ｍ＋Ｈ］
[00451]逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（２０％から５５％アセトニトリル／水（０．１％ＦＡ）を用いる分離
[00452]ピーク１Ｄ１（２種の別々のエナンチオマー：異性体１および異性体２を含有する早期溶出ピーク）：４８０ｍｇの白色の固体
[00453]ピーク２Ｄ２（２種の別々のエナンチオマー：異性体３および異性体４を含有する後期溶出ピーク）：１１４ｍｇの白色の固体
[00454]Ｐｒｅｐ－キラル－ＨＰＬＣによってさらに分離された：
[00455]Ｄ１（前の分離からの早期溶出ピーク）：カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分で２９％Ｂから５６％Ｂ
[00456]ピーク１（異性体－１）：白色の固体（１０４ｍｇ）が得られた
[00457]ピーク２（異性体－２）：白色の固体（１０７ｍｇ）が得られた
[00458]Ｄ２（前の分離からの後期溶出ピーク）：カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分で２９％Ｂから５６％Ｂ）。
[00451]逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（２０％から５５％アセトニトリル／水（０．１％ＦＡ）を用いる分離
[00452]ピーク１Ｄ１（２種の別々のエナンチオマー：異性体１および異性体２を含有する早期溶出ピーク）：４８０ｍｇの白色の固体
[00453]ピーク２Ｄ２（２種の別々のエナンチオマー：異性体３および異性体４を含有する後期溶出ピーク）：１１４ｍｇの白色の固体
[00454]Ｐｒｅｐ－キラル－ＨＰＬＣによってさらに分離された：
[00455]Ｄ１（前の分離からの早期溶出ピーク）：カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分で２９％Ｂから５６％Ｂ
[00456]ピーク１（異性体－１）：白色の固体（１０４ｍｇ）が得られた
[00457]ピーク２（異性体－２）：白色の固体（１０７ｍｇ）が得られた
[00458]Ｄ２（前の分離からの後期溶出ピーク）：カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分で２９％Ｂから５６％Ｂ）。
【0336】
[00459]ピーク１（異性体－３）：白色の固体（４０ｍｇ）が得られた
[00460]ピーク２（異性体－４）：白色の固体（４４ｍｇ）が得られた
[00461]ステップ－９：（２－［１－（２－シアノ－５－（ジメチルカルバモイル）フェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル］－５－メトキシ－１－メチル－Ｎ－（１，２－オキサゾール－４－イル）－６－オキソピリミジン－４－カルボキサミド：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－［１－［２－シアノ－５－（ジメチルカルバモイル）フェニル］－１－フェニルプロパン－２－イル］－５－メトキシ－１－メチル－Ｎ－（１，２－オキサゾール－４－イル）－６－オキソピリミジン－４－カルボキサミド（０．１０４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、臭化リチウム（０．３３４ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ、２０当量）を室温で添加した。反応混合物を次いで、９５℃に１時間の間加熱した。反応の完了後、反応混合物を濃縮し、残留物を逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（Ｄ１：Ｈ２Ｏ中２９％から５６％アセトニトリル（０．１％ＦＡ）；Ｄ２：Ｈ２Ｏ中３５％から５８％アセトニトリル（０．１％ＦＡ））によって精製した。ステップ８からの各異性体を実質的に同様の様式で処理した。
[00460]ピーク２（異性体－４）：白色の固体（４４ｍｇ）が得られた
[00461]ステップ－９：（２－［１－（２－シアノ－５－（ジメチルカルバモイル）フェニル）－１－フェニルプロパン－２－イル］－５－メトキシ－１－メチル－Ｎ－（１，２－オキサゾール－４－イル）－６－オキソピリミジン－４－カルボキサミド：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－［１－［２－シアノ－５－（ジメチルカルバモイル）フェニル］－１－フェニルプロパン－２－イル］－５－メトキシ－１－メチル－Ｎ－（１，２－オキサゾール－４－イル）－６－オキソピリミジン－４－カルボキサミド（０．１０４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、臭化リチウム（０．３３４ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ、２０当量）を室温で添加した。反応混合物を次いで、９５℃に１時間の間加熱した。反応の完了後、反応混合物を濃縮し、残留物を逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（Ｄ１：Ｈ２Ｏ中２９％から５６％アセトニトリル（０．１％ＦＡ）；Ｄ２：Ｈ２Ｏ中３５％から５８％アセトニトリル（０．１％ＦＡ））によって精製した。ステップ８からの各異性体を実質的に同様の様式で処理した。
【0337】
[00462]実施例１７、異性体－１：白色の固体としての単離生成物（０．０６９ｇ、６７％の収率）；＞９８％ｅｅ
[00463]ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：計算値５２６．２、実測値５２７．４［Ｍ＋Ｈ］
[00464]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.16 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.26 - 7.13 (m, 4H), 7.08 (t, 1H), 5.00 (d, 1H), 4.37 (dd, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 1.31 (d, 3H).
[00465]実施例１７、異性体－２：白色の固体としての単離生成物（０．０７６ｇ、７３％の収率）；＞９８％ｅｅ
[00466]ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：計算値５２６．２、実測値５２７．３［Ｍ＋Ｈ］
[00467]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.16 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.26 - 7.13 (m, 4H), 7.10 - 7.06 (m, 1H), 5.00 (d, 1H), 4.38 (dd, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 1.31 (d, 3H).
[00468]実施例１７、異性体－３：白色の固体としての単離生成物（０．０２４ｇ、６０％の収率）；＞９８％ｅｅ
[00469]ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：計算値５２６．２、実測値５２７．１［Ｍ＋Ｈ］
[00470]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.17 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.41 (t, 2H), 7.28 (t, 1H), 7.18 (dd, 1H), 5.22 (d, 1H), 4.32 (dd, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.24 (d, 3H).
[00471]実施例１７、異性体－４：白色の固体としての単離生成物（０．０２６ｇ、６０％の収率）；＞９８％ｅｅ
[00472]ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：計算値５２６．２、実測値５２７．２［Ｍ＋Ｈ］
[00473]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.17 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.41 (t, 2H), 7.28 (t, 1H), 7.18 (dd, 1H), 5.22 (d, 1H), 4.32 (dd, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.24 (d, 3H).
[00463]ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：計算値５２６．２、実測値５２７．４［Ｍ＋Ｈ］
[00464]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.16 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.26 - 7.13 (m, 4H), 7.08 (t, 1H), 5.00 (d, 1H), 4.37 (dd, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 1.31 (d, 3H).
[00465]実施例１７、異性体－２：白色の固体としての単離生成物（０．０７６ｇ、７３％の収率）；＞９８％ｅｅ
[00466]ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：計算値５２６．２、実測値５２７．３［Ｍ＋Ｈ］
[00467]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.16 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 9.35 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.26 - 7.13 (m, 4H), 7.10 - 7.06 (m, 1H), 5.00 (d, 1H), 4.38 (dd, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 1.31 (d, 3H).
[00468]実施例１７、異性体－３：白色の固体としての単離生成物（０．０２４ｇ、６０％の収率）；＞９８％ｅｅ
[00469]ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：計算値５２６．２、実測値５２７．１［Ｍ＋Ｈ］
[00470]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.17 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.41 (t, 2H), 7.28 (t, 1H), 7.18 (dd, 1H), 5.22 (d, 1H), 4.32 (dd, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.24 (d, 3H).
[00471]実施例１７、異性体－４：白色の固体としての単離生成物（０．０２６ｇ、６０％の収率）；＞９８％ｅｅ
[00472]ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：計算値５２６．２、実測値５２７．２［Ｍ＋Ｈ］
[00473]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.17 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.41 (t, 2H), 7.28 (t, 1H), 7.18 (dd, 1H), 5.22 (d, 1H), 4.32 (dd, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.24 (d, 3H).
【0338】
[00474]実施例１８；異性体１、異性体２
[00475]（Ｓ）－２－（３－フルオロ－１，１－ジフェニルプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00476]（Ｒ）－２－（３－フルオロ－１，１－ジフェニルプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00475]（Ｓ）－２－（３－フルオロ－１，１－ジフェニルプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00476]（Ｒ）－２－（３－フルオロ－１，１－ジフェニルプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
【0339】
【化44】
【0340】
[00477]ステップ－１：Ｎ－ベンズヒドリル－４－メチルベンゼンスルホンアミド：
[00478]ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）中のベンズヒドリルアミン（２５．０ｇ、１３６ｍｍｏｌ）の０℃撹拌溶液に、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（３３．８ｇ、１７７ｍｍｏｌ）、続いて、トリエチルアミン（２７．６ｇ、２７３ｍｍｏｌ）を滴下により２分かけて添加した。この反応を次いで室温に加温させておき、１時間の間撹拌し、この時点で、それを０℃に再び冷却し、氷水の添加によってクエンチした。結果として得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料を次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製し、生成物を含有する画分を回収し、溶媒を真空中で除去することで、生成物が薄黄色の固体として（４５ｇ、９８％の収率）得られた。
[00478]ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）中のベンズヒドリルアミン（２５．０ｇ、１３６ｍｍｏｌ）の０℃撹拌溶液に、ｐ－トルエンスルホニルクロリド（３３．８ｇ、１７７ｍｍｏｌ）、続いて、トリエチルアミン（２７．６ｇ、２７３ｍｍｏｌ）を滴下により２分かけて添加した。この反応を次いで室温に加温させておき、１時間の間撹拌し、この時点で、それを０℃に再び冷却し、氷水の添加によってクエンチした。結果として得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗材料を次いで、シリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製し、生成物を含有する画分を回収し、溶媒を真空中で除去することで、生成物が薄黄色の固体として（４５ｇ、９８％の収率）得られた。
【0341】
[00479]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.72 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.22 - 7.12 (m, 12H), 5.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H)
[00480]ステップ－２：エチル２－シアノ－３，３－ジフェニルプロパノエート：
[00481]ＣＨＣｌ３（５００ｍＬ）中のＮ－（ジフェニルメチル）－４－メチルベンゼンスルホンアミド（４１．０ｇ、１２２ｍｍｏｌ）およびエチルシアノアセテート（１７．９ｇ、１５８ｍｍｏｌ）の０℃撹拌溶液に、三塩化アルミニウム（１６．２ｇ、１２２ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。完全な添加の後、反応物を８０℃に加熱し、終夜撹拌し、この時点で、それを０℃に冷却し、ＨＣｌ（濃）でクエンチし、反応物をｐＨ５にした。結果として得られた混合物を次いでＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製し、生成物を含有する画分を回収し、溶媒を真空中で除去することで、生成物が薄黄色の固体として（３０ｇ、８８％の収率）得られた。
[00480]ステップ－２：エチル２－シアノ－３，３－ジフェニルプロパノエート：
[00481]ＣＨＣｌ３（５００ｍＬ）中のＮ－（ジフェニルメチル）－４－メチルベンゼンスルホンアミド（４１．０ｇ、１２２ｍｍｏｌ）およびエチルシアノアセテート（１７．９ｇ、１５８ｍｍｏｌ）の０℃撹拌溶液に、三塩化アルミニウム（１６．２ｇ、１２２ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。完全な添加の後、反応物を８０℃に加熱し、終夜撹拌し、この時点で、それを０℃に冷却し、ＨＣｌ（濃）でクエンチし、反応物をｐＨ５にした。結果として得られた混合物を次いでＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製し、生成物を含有する画分を回収し、溶媒を真空中で除去することで、生成物が薄黄色の固体として（３０ｇ、８８％の収率）得られた。
【0342】
[00482]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.42 - 7.19 (m, 8H), 5.26 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.04 - 3.99 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
[00483]ステップ－３：２－（ヒドロキシメチル）－３，３－ジフェニルプロパンニトリル：
[00484]エタノール（５００ｍＬ）中に溶解させたエチル２－シアノ－３，３－ジフェニルプロパノエート（３５．０ｇ、１２５ｍｍｏｌ）の０℃撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２３．７ｇ、６２７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。完全な添加の後、反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌し、この時点で、それを０℃に冷却し、氷水でクエンチした。結果として得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水でさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製し、生成物を含有する画分を回収し、溶媒を真空中で除去することで、生成物が白色の固体として（２９ｇ、９８％の収率）得られた。
[00483]ステップ－３：２－（ヒドロキシメチル）－３，３－ジフェニルプロパンニトリル：
[00484]エタノール（５００ｍＬ）中に溶解させたエチル２－シアノ－３，３－ジフェニルプロパノエート（３５．０ｇ、１２５ｍｍｏｌ）の０℃撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２３．７ｇ、６２７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。完全な添加の後、反応混合物を室温に加温し、終夜撹拌し、この時点で、それを０℃に冷却し、氷水でクエンチした。結果として得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水でさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製し、生成物を含有する画分を回収し、溶媒を真空中で除去することで、生成物が白色の固体として（２９ｇ、９８％の収率）得られた。
【0343】
[00485]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.31 (m, 4H), 7.24 - 7.17 (m, 2H), 5.35 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.40 - 3.34 (m, 1H).
[00486]ステップ４：２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３，３－ジフェニルプロパンニトリル。
[00486]ステップ４：２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３，３－ジフェニルプロパンニトリル。
【0344】
[00487]ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）中の２－（ヒドロキシメチル）－３，３－ジフェニルプロパンニトリル（１５．０ｇ、６３ｍｍｏｌ）の０℃撹拌溶液に、イミダゾール（２５．８ｇ、３７９ｍｍｏｌ）、続いて、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（１９．１ｇ、１２６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。完全な添加の後、反応物を室温に加温し、４時間の間撹拌し、この時点で、それを次いで水で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗反応物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製し、生成物を含有する画分を回収し、溶媒を真空中で除去することで、生成物が白色の固体として（１８．８ｇ、８５％の収率）得られた。
【0345】
[00488]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.54 - 7.49 (m, 2H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.37 - 7.28 (m, 4H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 4.32 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.68 (dd, J = 10.2, 3.4 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 10.2, 5.5 Hz, 1H), 0.88 (s, 9H), 0.01 (d, J = 10.5 Hz, 6H).
[00489]ステップ－５：２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－Ｎ’－ヒドロキシ－３，３－ジフェニルプロパンイミドアミド：
[00490]エタノール（１００ｍＬ）中の２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３，３－ジフェニルプロパンニトリル（１８．０ｇ、５１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、水（１０ｍＬ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（５．１ｇ、１５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、１６時間の間撹拌し、この時点で、それを室温に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈した。生成物を次いで、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、真空中で濃縮し、結果として得られた粗材料をさらに精製することなく次のステップで使用した。
[00489]ステップ－５：２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－Ｎ’－ヒドロキシ－３，３－ジフェニルプロパンイミドアミド：
[00490]エタノール（１００ｍＬ）中の２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３，３－ジフェニルプロパンニトリル（１８．０ｇ、５１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、水（１０ｍＬ）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（５．１ｇ、１５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃に加熱し、１６時間の間撹拌し、この時点で、それを室温に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈した。生成物を次いで、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで、真空中で濃縮し、結果として得られた粗材料をさらに精製することなく次のステップで使用した。
【0346】
[00491]ステップ－６：ジメチル２－（（（（Ｚ）－１－アミノ－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３，３－ジフェニルプロピリデン）アミノ）オキシ）ブタ－２－エンジオエート：
[00492]ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－Ｎ’－ヒドロキシ－３，３－ジフェニルプロパンイミドアミドの溶液を０℃に冷却した。冷却溶液に、ジメチルアセチレンジカルボキシレート（２９．１ｇ、２０５．０ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。結果として得られた混合物を室温に加温させておき、４時間の間撹拌し、この時点で、溶媒を真空中で除去し、粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製し、生成物を含有する画分を回収し、溶媒を真空中で除去することで、生成物が茶色の固体として（１７．１ｇ）得られた。
[00492]ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－Ｎ’－ヒドロキシ－３，３－ジフェニルプロパンイミドアミドの溶液を０℃に冷却した。冷却溶液に、ジメチルアセチレンジカルボキシレート（２９．１ｇ、２０５．０ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。結果として得られた混合物を室温に加温させておき、４時間の間撹拌し、この時点で、溶媒を真空中で除去し、粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製し、生成物を含有する画分を回収し、溶媒を真空中で除去することで、生成物が茶色の固体として（１７．１ｇ）得られた。
【0347】
[00493]ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：計算値５２６．２、実測値５２６．３［Ｍ＋Ｈ］。
[00494]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.44 - 7.32 (m, 4H), 7.29 (m, 2H), 7.25 - 7.14 (m, 3H), 7.14 - 7.07 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.04 (d, J = 38.2 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 29.1 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 22.0, 12.4 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 3.62 (d, J = 20.5 Hz, 3H), 3.49 - 3.43 (m, 1H), 3.37 - 3.19 (m, 2H), 0.80 (d, J = 3.3 Hz, 9H), -0.02 - -0.17 (m, 6H).
[00495]ステップ－７：メチル２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１，１－ジフェニルプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキシレート：
[00496]ジメチル２－（（（（Ｚ）－１－アミノ－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３，３－ジフェニルプロピリデン）アミノ）オキシ）ブタ－２－エンジオエート（１８．０ｇ、３４ｍｍｏｌ）をｏ－キシレン（９００ｍＬ）中に溶解させ、１４０℃に４時間の間加熱した。完了後、反応物を室温に冷却し、次いで真空中で濃縮した。果として得られた粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、生成物を含有する画分を回収し、溶媒を真空中で除去することで、生成物が黄色の固体として（１３ｇ、７７％の収率）得られた。
[00494]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.44 - 7.32 (m, 4H), 7.29 (m, 2H), 7.25 - 7.14 (m, 3H), 7.14 - 7.07 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.04 (d, J = 38.2 Hz, 1H), 5.47 (d, J = 29.1 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 22.0, 12.4 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 3.62 (d, J = 20.5 Hz, 3H), 3.49 - 3.43 (m, 1H), 3.37 - 3.19 (m, 2H), 0.80 (d, J = 3.3 Hz, 9H), -0.02 - -0.17 (m, 6H).
[00495]ステップ－７：メチル２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１，１－ジフェニルプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキシレート：
[00496]ジメチル２－（（（（Ｚ）－１－アミノ－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－３，３－ジフェニルプロピリデン）アミノ）オキシ）ブタ－２－エンジオエート（１８．０ｇ、３４ｍｍｏｌ）をｏ－キシレン（９００ｍＬ）中に溶解させ、１４０℃に４時間の間加熱した。完了後、反応物を室温に冷却し、次いで真空中で濃縮した。果として得られた粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、生成物を含有する画分を回収し、溶媒を真空中で除去することで、生成物が黄色の固体として（１３ｇ、７７％の収率）得られた。
【0348】
[00497]ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４９５．２、実測値４９４．２［Ｍ＋Ｈ］
[00498]ステップ－８：メチル２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１，１－ジフェニルプロパン－２－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキシレート：
[00499]ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のメチル２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１，１－ジフェニルプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキシレート（２．５ｇ、５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヨードメタン（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。結果として得られた混合物を５０℃に加熱し、６時間の間撹拌し、この時点で、それを室温に冷却し、水（４００ｍＬ）で希釈した。生成物をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、生成物を含有する画分を回収し、溶媒を真空中で除去することで、生成物が茶色の固体として（２．３ｇ、８７％の収率）得られた。
[00498]ステップ－８：メチル２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１，１－ジフェニルプロパン－２－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキシレート：
[00499]ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のメチル２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１，１－ジフェニルプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキシレート（２．５ｇ、５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヨードメタン（１．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。結果として得られた混合物を５０℃に加熱し、６時間の間撹拌し、この時点で、それを室温に冷却し、水（４００ｍＬ）で希釈した。生成物をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、生成物を含有する画分を回収し、溶媒を真空中で除去することで、生成物が茶色の固体として（２．３ｇ、８７％の収率）得られた。
【0349】
[00500]ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：計算値５２２．３、実測値５２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
[00501]ステップ－９：メチル２－（３－ヒドロキシ－１，１－ジフェニルプロパン－２－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキシレート：
[00502]ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解させたメチル２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１，１－ジフェニルプロパン－２－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキシレート（３．２ｇ、６ｍｍｏｌ）の０℃撹拌溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１２．２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。結果として得られた反応混合物を次いで、室温に加温し、６時間の間撹拌し、この時点で、それを水（２００ｍＬ）で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗反応物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製し、生成物を含有する画分を回収し、溶媒を真空中で除去することで、生成物が黄色の固体として（１．６ｇ、８９％の収率）得られた。
[00501]ステップ－９：メチル２－（３－ヒドロキシ－１，１－ジフェニルプロパン－２－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキシレート：
[00502]ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解させたメチル２－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１，１－ジフェニルプロパン－２－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキシレート（３．２ｇ、６ｍｍｏｌ）の０℃撹拌溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（１２．２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。結果として得られた反応混合物を次いで、室温に加温し、６時間の間撹拌し、この時点で、それを水（２００ｍＬ）で希釈し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗反応物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製し、生成物を含有する画分を回収し、溶媒を真空中で除去することで、生成物が黄色の固体として（１．６ｇ、８９％の収率）得られた。
【0350】
[00503]ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４０８．２、実測値４０９．１［Ｍ＋Ｈ］
[00504]ステップ－１０：メチル２－（３－フルオロ－１，１－ジフェニルプロパン－２－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキシレート：
[00505]ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に溶解させたメチル２－（３－ヒドロキシ－１，１－ジフェニルプロパン－２－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキシレート（０．６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の０℃撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ－ジエチル－１，１，１－トリフルオロ－４－スルホンアミン（ｓｕｌｆａｎａｍｉｎｅ）（０．４７４ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。結果として得られた混合物を室温に加温し、６時間の間撹拌し、この時点で、それを氷水によってクエンチし、生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として得られた粗材料をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製し、生成物を黄色の固体として（０．４２０ｇ、７０％の収率）単離した。
[00504]ステップ－１０：メチル２－（３－フルオロ－１，１－ジフェニルプロパン－２－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキシレート：
[00505]ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中に溶解させたメチル２－（３－ヒドロキシ－１，１－ジフェニルプロパン－２－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキシレート（０．６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の０℃撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ－ジエチル－１，１，１－トリフルオロ－４－スルホンアミン（ｓｕｌｆａｎａｍｉｎｅ）（０．４７４ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。結果として得られた混合物を室温に加温し、６時間の間撹拌し、この時点で、それを氷水によってクエンチし、生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として得られた粗材料をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製し、生成物を黄色の固体として（０．４２０ｇ、７０％の収率）単離した。
【0351】
[00506]ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４１０．２、実測値４１１．１［Ｍ＋Ｈ］。
[00507]ステップ－１１：２－（３－フルオロ－１，１－ジフェニルプロパン－２－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボン酸：
[00508]１，２－ジクロロエタン（１０ｍＬ）中に溶解させたメチル２－（３－フルオロ－１，１－ジフェニルプロパン－２－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキシレート（０．３００ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、水酸化トリメチルスズ（０．２６４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を６５℃に加熱し、３．５時間の間撹拌し、次いで、室温に冷却し、濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、所望の生成物が得られ、これをさらなる精製なく次のステップで使用した（０．２４０ｇ、４８％の収率）。
[00507]ステップ－１１：２－（３－フルオロ－１，１－ジフェニルプロパン－２－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボン酸：
[00508]１，２－ジクロロエタン（１０ｍＬ）中に溶解させたメチル２－（３－フルオロ－１，１－ジフェニルプロパン－２－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキシレート（０．３００ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の０℃溶液に、水酸化トリメチルスズ（０．２６４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得られた混合物を６５℃に加熱し、３．５時間の間撹拌し、次いで、室温に冷却し、濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、所望の生成物が得られ、これをさらなる精製なく次のステップで使用した（０．２４０ｇ、４８％の収率）。
【0352】
[00509]ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：計算値３９６．１、実測値ｓ３９７．３［Ｍ＋Ｈ］
[00510]ステップ－１２：２－（３－フルオロ－１，１－ジフェニルプロパン－２－イル）－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド：
[00511]ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２－（３－フルオロ－１，１－ジフェニルプロパン－２－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボン酸（０．２４０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および１，２－オキサゾール－４－アミン塩酸塩（０．０６４ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の０℃撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（０．４７１ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、続いて、Ｎ，Ｎジイソプロピルエチルアミン（０．４０４ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を滴下により０℃で添加した。結果として得られた混合物を室温に加温し、２時間の間撹拌し、この時点で、それをブラインで希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を回収し、合わせ、次いで、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として得られた粗材料をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製した。
[00510]ステップ－１２：２－（３－フルオロ－１，１－ジフェニルプロパン－２－イル）－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド：
[00511]ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２－（３－フルオロ－１，１－ジフェニルプロパン－２－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボン酸（０．２４０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および１，２－オキサゾール－４－アミン塩酸塩（０．０６４ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の０℃撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（０．４７１ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、続いて、Ｎ，Ｎジイソプロピルエチルアミン（０．４０４ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を滴下により０℃で添加した。結果として得られた混合物を室温に加温し、２時間の間撹拌し、この時点で、それをブラインで希釈し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を回収し、合わせ、次いで、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として得られた粗材料をｐｒｅｐ－ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製した。
【0353】
[00512]ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４６２．２、実測値４６３．３［Ｍ＋Ｈ］
[00513]この材料のエナンチオマーをＰｒｅｐ－キラル－ＨＰＬＣによって分離させた：
[00514]カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴセルロース－ＳＣ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：へクス：ＭｔＢＥ＝１：１（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭＥＯＨ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：８分で２０Ｂから２０Ｂ；２２０／３００ｎｍ；射出体積：０．３ｍＬ；実行数：１６；。
[00513]この材料のエナンチオマーをＰｒｅｐ－キラル－ＨＰＬＣによって分離させた：
[00514]カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴセルロース－ＳＣ、２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：へクス：ＭｔＢＥ＝１：１（０．５％２Ｍ ＮＨ３－ＭＥＯＨ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ－－ＨＰＬＣ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：８分で２０Ｂから２０Ｂ；２２０／３００ｎｍ；射出体積：０．３ｍＬ；実行数：１６；。
【0354】
[00515]ピーク１（異性体－１、早期溶出ピーク）：ＲＴ４．２８分；白色の固体（５２ｍｇ）が得られた
[00516]ピーク２（異性体－２、後期溶出ピーク）：ＲＴ５．５２分；白色の固体（４８ｍｇ）が得られた
[00517]ステップ－１３：２－（３－フルオロ－１，１－ジフェニルプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド：
[00518]ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の２－［３－フルオロ－１，１－ジフェニルプロパン－２－イル］－５－メトキシ－１－メチル－Ｎ－（１，２－オキサゾール－４－イル）－６－オキソピリミジン－４－カルボキサミド（０．０４５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、臭化リチウム（０．２９９ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ、１５当量）を室温で添加した。反応混合物を次いで、９５℃に１時間の間加熱した。反応の完了後、反応混合物を濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ＡＸＡＩ Ｐａｃｋｅｄカラム、２１．２×１５０ｍｍ ５ｕｍ；水中４５％から７８％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）によって精製することで、標題化合物が得られた。両方のエナンチオマーを実質的に同じ手順によって処理した。
[00516]ピーク２（異性体－２、後期溶出ピーク）：ＲＴ５．５２分；白色の固体（４８ｍｇ）が得られた
[00517]ステップ－１３：２－（３－フルオロ－１，１－ジフェニルプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド：
[00518]ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の２－［３－フルオロ－１，１－ジフェニルプロパン－２－イル］－５－メトキシ－１－メチル－Ｎ－（１，２－オキサゾール－４－イル）－６－オキソピリミジン－４－カルボキサミド（０．０４５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、臭化リチウム（０．２９９ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ、１５当量）を室温で添加した。反応混合物を次いで、９５℃に１時間の間加熱した。反応の完了後、反応混合物を濃縮し、残留物を逆相クロマトグラフィー（Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ＡＸＡＩ Ｐａｃｋｅｄカラム、２１．２×１５０ｍｍ ５ｕｍ；水中４５％から７８％アセトニトリル＋０．１％ギ酸）によって精製することで、標題化合物が得られた。両方のエナンチオマーを実質的に同じ手順によって処理した。
【0355】
[00519]実施例１８、異性体１（ステップ１１からの早期溶出ピークから誘導された）：白色の固体としての単離生成物（０．０３１ｇ、７１％の収率）；＞９８％ｅｅ
[00520]ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４４８．２、実測値４４９．３［Ｍ＋Ｈ］
[00521]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.39 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 2H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.33 - 7.23 (m, 3H), 7.14 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.73 (q, J = 11.6 Hz, 2H), 4.67 - 4.48 (m, 1H), 3.49 (s, 3H).
[00522]19F NMR (377 MHz, DMSO): δ -220.31.
[00523]実施例１８、異性体２（ステップ１１からの後期溶出ピークから誘導された）：白色の固体としての単離生成物（０．０３２ｇ、７３％の収率）；＞９７％ｅｅ
[00524]ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４４８．２、実測値４４９．３［Ｍ＋Ｈ］
[00525]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.39 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 2H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.33 - 7.23 (m, 3H), 7.14 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.73 (q, J = 11.6 Hz, 2H), 4.67 - 4.48 (m, 1H), 3.49 (s, 3H).
[00526]19F NMR (377 MHz, DMSO): δ -220.31.
[00520]ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４４８．２、実測値４４９．３［Ｍ＋Ｈ］
[00521]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.39 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 2H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.33 - 7.23 (m, 3H), 7.14 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.73 (q, J = 11.6 Hz, 2H), 4.67 - 4.48 (m, 1H), 3.49 (s, 3H).
[00522]19F NMR (377 MHz, DMSO): δ -220.31.
[00523]実施例１８、異性体２（ステップ１１からの後期溶出ピークから誘導された）：白色の固体としての単離生成物（０．０３２ｇ、７３％の収率）；＞９７％ｅｅ
[00524]ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：計算値４４８．２、実測値４４９．３［Ｍ＋Ｈ］
[00525]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.39 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 2H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.33 - 7.23 (m, 3H), 7.14 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.73 (q, J = 11.6 Hz, 2H), 4.67 - 4.48 (m, 1H), 3.49 (s, 3H).
[00526]19F NMR (377 MHz, DMSO): δ -220.31.
【0356】
[00527]実施例１９
[00528]２－（１，１－ジフルオロ－２，２－ジフェニルエチル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00528]２－（１，１－ジフルオロ－２，２－ジフェニルエチル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
【0357】
【化45】
【0358】
[00529]ステップ１：テトラヒドロフラン（７ｍＬ）中のメチル２－（２，２－ジフェニルエチル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソピリミジン－４－カルボキシレート（７００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１当量）およびリチウム（Ｉ）（ジメチルシリル）（トリメチルシリル）アミド（４０２．３７ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ、１．３当量）を－７８℃でアルゴン雰囲気下にて、０．５時間の間－７０℃で撹拌した。上記の混合物に、Ｎ－（ベンゼンスルホニル）－Ｎ－フルオロベンゼンスルホンアミド（７５８．２７ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ、１．３当量）を滴下により－７８℃で添加した。結果として得られた混合物をさらに１．５時間の間－７８℃から室温に撹拌した。反応物を水／氷にて０℃でクエンチした。結果として得られた混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過の後に、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油（１：５）で溶出されたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、メチル２－（１－フルオロ－２，２－ジフェニルエチル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソピリミジン－４－カルボキシレート（４００ｍｇ、５４．６％）が得られ、これを以下の反応において直接使用した。
【0359】
[00530]ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ＝３９６．９［Ｍ＋Ｈ］。
[00531]ステップ２：テトラヒドロフラン（１０．００ｍＬ、１２３．４３ｍｍｏｌ、５４．３７当量）中のメチル２－（１－フルオロ－２，２－ジフェニルエチル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソピリミジン－４－カルボキシレート（９００．００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）およびリチウム（Ｉ）（ジメチルシリル）（トリメチルシリル）アミド（７５９．７７ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ、２当量）を－７８℃でアルゴン雰囲気下にて、０．５時間の間－７０℃で撹拌した。上記の混合物に、Ｎ－（ベンゼンスルホニル）－Ｎ－フルオロベンゼンスルホンアミド（１４３１．８１ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ、２．００当量）を滴下により－７８℃で添加した。結果として得られた混合物をさらに１時間の間－７８℃から室温に撹拌した。反応物を水／氷にて０℃でクエンチした。結果として得られた混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過の後に、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油（１：５）で溶出されたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、メチル２－（１，１－ジフルオロ－２，２－ジフェニルエチル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソピリミジン－４－カルボキシレート（２００ｍｇ、２１．２６％）が暗黄色の油として得られた。
[00531]ステップ２：テトラヒドロフラン（１０．００ｍＬ、１２３．４３ｍｍｏｌ、５４．３７当量）中のメチル２－（１－フルオロ－２，２－ジフェニルエチル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソピリミジン－４－カルボキシレート（９００．００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）およびリチウム（Ｉ）（ジメチルシリル）（トリメチルシリル）アミド（７５９．７７ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ、２当量）を－７８℃でアルゴン雰囲気下にて、０．５時間の間－７０℃で撹拌した。上記の混合物に、Ｎ－（ベンゼンスルホニル）－Ｎ－フルオロベンゼンスルホンアミド（１４３１．８１ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ、２．００当量）を滴下により－７８℃で添加した。結果として得られた混合物をさらに１時間の間－７８℃から室温に撹拌した。反応物を水／氷にて０℃でクエンチした。結果として得られた混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過の後に、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル／石油（１：５）で溶出されたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、メチル２－（１，１－ジフルオロ－２，２－ジフェニルエチル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソピリミジン－４－カルボキシレート（２００ｍｇ、２１．２６％）が暗黄色の油として得られた。
【0360】
[00532]ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ＝４１５．２［Ｍ＋Ｈ］。
[00533]ステップ３：１，２－ジクロロエタン（６．００ｍＬ）中のメチル２－（１，１－ジフルオロ－２，２－ジフェニルエチル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソピリミジン－４－カルボキシレート（２５０．００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）および水酸化トリメチルスズ（１０９１．９２ｍｇ、６．０３ｍｍｏｌ、１０．００当量）の撹拌混合物に。結果として得られた混合物をさらに３．５時間の間７０℃で撹拌した。結果として得られた混合物を濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく直接次のステップで使用した。
[00533]ステップ３：１，２－ジクロロエタン（６．００ｍＬ）中のメチル２－（１，１－ジフルオロ－２，２－ジフェニルエチル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソピリミジン－４－カルボキシレート（２５０．００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）および水酸化トリメチルスズ（１０９１．９２ｍｇ、６．０３ｍｍｏｌ、１０．００当量）の撹拌混合物に。結果として得られた混合物をさらに３．５時間の間７０℃で撹拌した。結果として得られた混合物を濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく直接次のステップで使用した。
【0361】
[00534]ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ＝４０１．０［Ｍ＋Ｈ］
[00535]ステップ４：Ｎ，Ｎジメチルホルムアミド（３．００ｍＬ）中の２－（１，１－ジフルオロ－２，２－ジフェニルエチル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソピリミジン－４－カルボン酸（２５０．００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）および１，２－オキサゾール－４－アミン塩酸塩（１１２．９０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌混合物に、ＨＡＴＵ（４７１．２０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＮ，Ｎジイソプロピルエチルアミン（４０３．５０ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ、５当量）を滴下により０℃で窒素雰囲気下にて添加した。結果として得られた混合物をさらに１時間の間室温で撹拌した。反応物を水／氷にて０℃でクエンチした。結果として得られた混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過の後に、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（酢酸エチル／石油１：１）によって精製することで、（２－（１，１－ジフルオロ－２，２－ジフェニルエチル）－５－メトキシ－１－メチル－Ｎ－（１，２－オキサゾール－４－イル）－６－オキソピリミジン－４－カルボキサミド）（１０７ｍｇ、４２．８％）が暗黄色の固体として得られた。
[00535]ステップ４：Ｎ，Ｎジメチルホルムアミド（３．００ｍＬ）中の２－（１，１－ジフルオロ－２，２－ジフェニルエチル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソピリミジン－４－カルボン酸（２５０．００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）および１，２－オキサゾール－４－アミン塩酸塩（１１２．９０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌混合物に、ＨＡＴＵ（４７１．２０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、２．００当量）およびＮ，Ｎジイソプロピルエチルアミン（４０３．５０ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ、５当量）を滴下により０℃で窒素雰囲気下にて添加した。結果として得られた混合物をさらに１時間の間室温で撹拌した。反応物を水／氷にて０℃でクエンチした。結果として得られた混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過の後に、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（酢酸エチル／石油１：１）によって精製することで、（２－（１，１－ジフルオロ－２，２－ジフェニルエチル）－５－メトキシ－１－メチル－Ｎ－（１，２－オキサゾール－４－イル）－６－オキソピリミジン－４－カルボキサミド）（１０７ｍｇ、４２．８％）が暗黄色の固体として得られた。
【0362】
[00536]ステップ５：Ｎ，Ｎジメチルホルムアミド（４．００ｍＬ）中の２－（１，１－ジフルオロ－２，２－ジフェニルエチル）－５－メトキシ－１－メチル－Ｎ－（１，２－オキサゾール－４－イル）－６－オキソピリミジン－４－カルボキサミド（１０７．００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）および臭化リチウム（２９８．８３ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ、１５．００当量）の撹拌混合物に。結果として得られた混合物をさらに１時間の間９５℃で撹拌した。混合物を室温に冷却させておいた。粗生成物（１０７ｍｇ）をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって以下の条件（カラム：Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ＡＸＡＩ Ｐａｃｋｅｄ、２１．２×１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：８分で５２Ｂから７０Ｂ；２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１：６．９３；）で精製することで、実施例１９（２－（１，１－ジフルオロ－２，２－ジフェニルエチル）－５－ヒドロキシ－１－メチル－Ｎ－（１，２－オキサゾール－４－イル）－６－オキソピリミジン－４－カルボキサミド）（５８．６ｍｇ、５４．７６％）がオフホワイトの固体として得られた。
【0363】
[00537]ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ＝４５３．０［Ｍ＋Ｈ］
[00538]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (s, 1H),10.27 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 4H), 7.31 (dd, J = 8.3, 6.9 Hz, 4H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 5.90 (t, J = 18.9 Hz, 1H) ,3.62 (t, J = 2.2 Hz, 3H).
[00538]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (s, 1H),10.27 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 4H), 7.31 (dd, J = 8.3, 6.9 Hz, 4H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 5.90 (t, J = 18.9 Hz, 1H) ,3.62 (t, J = 2.2 Hz, 3H).
【0364】
[00539]実施例２０；異性体１、異性体２
[00540]（Ｓ）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－２－（１，１，１－トリフルオロ－３，３－ジフェニルプロパン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00541]（Ｒ）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－２－（１，１，１－トリフルオロ－３，３－ジフェニルプロパン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00540]（Ｓ）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－２－（１，１，１－トリフルオロ－３，３－ジフェニルプロパン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00541]（Ｒ）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－２－（１，１，１－トリフルオロ－３，３－ジフェニルプロパン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
【0365】
【化46】
【0366】
[00542]スキームＢ、ステップ６および７。リチウム５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－２－（１，１，１－トリフルオロ－３，３－ジフェニルプロパン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキシレート：１：１：１のＭｅＯＨ：ＴＨＦ：水（４．８ｍＬ）中のメチル５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－２－（１，１，１－トリフルオロ－３，３－ジフェニルプロパン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキシレート（０．１６０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．０４３ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を加熱し、５０℃で８時間の間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を濃縮乾固した。残留物をトルエン（２×１０ｍＬ）と共蒸留した。固体を高真空上で乾燥させることで、標題化合物（０．１８ｇ、粗製の）が得られ、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４３３．３５［Ｍ＋１］
[00543]ＤＭＦ（２ｍＬ）中のリチウム５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－２－（１，１，１－トリフルオロ－３，３－ジフェニルプロパン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキシレート（０．１８０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（０．６２４ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）およびイソオキサゾール－４－アミン（０．１３６ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１時間の間撹拌し、次いで、ＤＩＰＥＡ（０．３１９ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を冷水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物（０．１５ｇ、８２％の収率）がラセミ混合物として得られた。
[00543]ＤＭＦ（２ｍＬ）中のリチウム５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－２－（１，１，１－トリフルオロ－３，３－ジフェニルプロパン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキシレート（０．１８０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（０．６２４ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）およびイソオキサゾール－４－アミン（０．１３６ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１時間の間撹拌し、次いで、ＤＩＰＥＡ（０．３１９ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を冷水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、標題化合物（０．１５ｇ、８２％の収率）がラセミ混合物として得られた。
【0367】
[00544]1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.65 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 4.68-4.72 (m, 1H), 4.95 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.17-7.25 (m, 4H), 7.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.54 (s, 1H),9.07 (s, 1H), 9.23 (s, 1H).ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４９９．３［Ｍ＋１］。アミドＮＨは観察されず。
【0368】
[00545]ラセミ標題化合物を分取キラルＳＦＣ（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ；液体ＣＯ２中２５％（５０：５０のＭｅＯＨ：ＩＰＡ）＋０．１％ＤＥＡ）によって分解することで、エナンチオマー中間体が提供された。異性体１（早期溶出エナンチオマー：ｔＲ＝３．９９分）；および異性体２（後期溶出エナンチオマーｔＲ＝４．５３分）。
【0369】
[00546]スキームＢ、ステップ８。５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－２－（１，１，１－トリフルオロ－３，３－ジフェニルプロパン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド：ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中のＮ－（イソオキサゾール－４－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－２－（１，１，１－トリフルオロ－３，３－ジフェニルプロパン－２－イル）－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド（０．０５８ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化リチウム（０．０７ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を加熱し、８０℃で４８時間の間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム；水中アセトニトリル＋０．１％ギ酸）によって直接精製することで、標題化合物（０．０２５ｇ、４４％の収率）が得られた。両方の立体異性体を同様の様式で調製した。
【0370】
[00547]実施例２０、異性体１（前のステップにおける早期溶出エナンチオマーから誘導された）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.72 (s, 3H), 5.39-5.45 (m, 2H), 7.02 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 9.03 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 11.61 (s, 1H).ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４８５．２［Ｍ＋１］。
【0371】
[00548]実施例２０、異性体２（前のステップにおける後期溶出エナンチオマーから誘導された）：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.72 (s, 3H), 5.37-5.45 (m, 2H), 7.0 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 9.03 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 11.61 (s, 1H).ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝４８５．２［Ｍ＋１］。
【0372】
[00549]実施例２１；異性体１、異性体２
[00550]（Ｓ）－２－（３，３－ビス（２－シアノフェニル）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00551]（Ｒ）－２－（３，３－ビス（２－シアノフェニル）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00550]（Ｓ）－２－（３，３－ビス（２－シアノフェニル）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
[00551]（Ｒ）－２－（３，３－ビス（２－シアノフェニル）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド
【0373】
【化47】
【0374】
[00552]ステップ－１：エチル５－メトキシ－１，２－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキシレート：
[00553]ジオキサン（３００ｍＬ）中のエチル２－クロロ－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキシレート（３０ｇ、１２１．９５ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（４０．７７ｍＬ、ＴＨＦ中５０％ｗ／ｗ、１４６．３４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１９．２ｇ、３６５．８ｍｍｏｌ）の混合物を１０分間アルゴンガスでパージした。反応混合物に、Ｓ－ＰｈｏｓパラジウムＧ３プレ触媒（４．７５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を添加し、パージをさらに１０分間続けた。反応混合物を密閉チューブ中にて９０℃で４５分間加熱した。反応の完了後（ＴＬＣによってモニタリングした）、水（３００ｍＬ）を反応混合物に添加し、ＤＣＭ（２×６００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製することで、純粋な標題化合物（２１ｇ、７６％）が薄黄色の固体として得られた。
[00553]ジオキサン（３００ｍＬ）中のエチル２－クロロ－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキシレート（３０ｇ、１２１．９５ｍｍｏｌ）、トリメチルボロキシン（４０．７７ｍＬ、ＴＨＦ中５０％ｗ／ｗ、１４６．３４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１９．２ｇ、３６５．８ｍｍｏｌ）の混合物を１０分間アルゴンガスでパージした。反応混合物に、Ｓ－ＰｈｏｓパラジウムＧ３プレ触媒（４．７５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を添加し、パージをさらに１０分間続けた。反応混合物を密閉チューブ中にて９０℃で４５分間加熱した。反応の完了後（ＴＬＣによってモニタリングした）、水（３００ｍＬ）を反応混合物に添加し、ＤＣＭ（２×６００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製することで、純粋な標題化合物（２１ｇ、７６％）が薄黄色の固体として得られた。
【0375】
[00554]ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２２７．２［Ｍ＋Ｈ］。
[00555]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.28 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H).
[00556]ステップ－２：エチル２－（ブロモメチル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキシレート：
[00557]１，２ジクロロエタン（２１０ｍＬ）中のエチル５－メトキシ－１，２－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキシレート（２１ｇ、９２．９ｍｍｏｌ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１８．１９ｇ、１０２．２ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（１．５２ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で３時間の間アルゴンガス雰囲気下にて加熱した。反応進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を室温に冷却し（一旦ＴＬＣ上でジブロモ生成物が観察された）、水（２００ｍＬ）を添加した。反応混合物をジクロロメタン（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製することで、純粋な標題化合物（１６．５ｇ、５８％）が得られた。
[00555]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.28 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H).
[00556]ステップ－２：エチル２－（ブロモメチル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキシレート：
[00557]１，２ジクロロエタン（２１０ｍＬ）中のエチル５－メトキシ－１，２－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキシレート（２１ｇ、９２．９ｍｍｏｌ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１８．１９ｇ、１０２．２ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（１．５２ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で３時間の間アルゴンガス雰囲気下にて加熱した。反応進行をＴＬＣによってモニタリングした。反応混合物を室温に冷却し（一旦ＴＬＣ上でジブロモ生成物が観察された）、水（２００ｍＬ）を添加した。反応混合物をジクロロメタン（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製することで、純粋な標題化合物（１６．５ｇ、５８％）が得られた。
【0376】
[00558]ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ３０５．０［Ｍ＋Ｈ］および３０７．０［Ｍ＋＋２］。
[00559]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.31 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.65 (s, 2H).
[00560]ステップ－３：エチル２－（２，２－ビス（２－シアノフェニル）エチル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキシレート：
[00561]ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の２，２’－メチレンジベンゾニトリル（７．５２ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に窒素雰囲気下にて冷却した。ＴＨＦ中の１Ｍ ＬｉＨＭＤＳ（３４．５ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ）を滴下により０℃で１０分間添加し、反応混合物をさらに１０分間撹拌した。ＴＨＦ（１０５ｍＬ）中のエチル２－（ブロモメチル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキシレート（７ｇ、２３．０２ｍｍｏｌ）を滴下により０℃で１０分間添加し、反応混合物を０℃でさらに１５分間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって確認された）、塩化アンモニウムの１０％水溶液（１５０ｍＬ）を添加し、反応混合物を酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、アセトニトリルおよび水中０．１％ギ酸を使用するＲＰカラムクロマトグラフィーによって精製することで、純粋な標題化合物（１．６ｇ、１５％）が得られた。
[00559]1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.31 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.65 (s, 2H).
[00560]ステップ－３：エチル２－（２，２－ビス（２－シアノフェニル）エチル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキシレート：
[00561]ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の２，２’－メチレンジベンゾニトリル（７．５２ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に窒素雰囲気下にて冷却した。ＴＨＦ中の１Ｍ ＬｉＨＭＤＳ（３４．５ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ）を滴下により０℃で１０分間添加し、反応混合物をさらに１０分間撹拌した。ＴＨＦ（１０５ｍＬ）中のエチル２－（ブロモメチル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキシレート（７ｇ、２３．０２ｍｍｏｌ）を滴下により０℃で１０分間添加し、反応混合物を０℃でさらに１５分間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって確認された）、塩化アンモニウムの１０％水溶液（１５０ｍＬ）を添加し、反応混合物を酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、アセトニトリルおよび水中０．１％ギ酸を使用するＲＰカラムクロマトグラフィーによって精製することで、純粋な標題化合物（１．６ｇ、１５％）が得られた。
【0377】
[00562]ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ４４３．３９［Ｍ＋Ｈ］。
[00563]1H NMR (400 MHz, DMSO): δ1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.68 (d, J =7.6 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.38 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.67 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 2H).
[00564]ステップ－４：エチル２－（３，３－ビス（２－シアノフェニル）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキシレート：
[00565]ＴＨＦ（１６ｍＬ）中のエチル２－（２，２－ビス（２－シアノフェニル）エチル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキシレート（１．６ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に窒素雰囲気下にて冷却した。ＴＨＦ中の１Ｍ ＬｉＨＭＤＳ（５．４２ｍＬ、５．４２ｍｍｏｌ）を滴下により－７８℃で添加し、反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。Ｔｏｇｎｉｓ－ＩＩ試薬（２．４７ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）を少量ずつ－７８℃で５分間添加し、撹拌を－７８℃で３０分間続けた。反応の完了後（ＴＬＣによって確認された）、塩化アンモニウムの１０％水溶液（５０ｍＬ）を添加し、反応混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、アセトニトリルおよび水中０．１％ギ酸を使用するＲＰカラムクロマトグラフィーによって精製することで、純粋な標題化合物（０．４５ｇ、３７％）が得られた。
[00563]1H NMR (400 MHz, DMSO): δ1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.68 (d, J =7.6 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.38 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.67 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 2H).
[00564]ステップ－４：エチル２－（３，３－ビス（２－シアノフェニル）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキシレート：
[00565]ＴＨＦ（１６ｍＬ）中のエチル２－（２，２－ビス（２－シアノフェニル）エチル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキシレート（１．６ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に窒素雰囲気下にて冷却した。ＴＨＦ中の１Ｍ ＬｉＨＭＤＳ（５．４２ｍＬ、５．４２ｍｍｏｌ）を滴下により－７８℃で添加し、反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。Ｔｏｇｎｉｓ－ＩＩ試薬（２．４７ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）を少量ずつ－７８℃で５分間添加し、撹拌を－７８℃で３０分間続けた。反応の完了後（ＴＬＣによって確認された）、塩化アンモニウムの１０％水溶液（５０ｍＬ）を添加し、反応混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を、アセトニトリルおよび水中０．１％ギ酸を使用するＲＰカラムクロマトグラフィーによって精製することで、純粋な標題化合物（０．４５ｇ、３７％）が得られた。
【0378】
[00566]ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ５１１．７［Ｍ＋Ｈ］。
[00567]1H NMR (400 MHz, DMSO): δ1.33 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.30 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 5.56 (m, 1H), 5.87 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.68-7.73 (m, 3H), 7.90 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
[00568]ステップ－５：２－（３，３－ビス（２－シアノフェニル）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド：
[00569]トルエン（４．５ｍＬ）中のエチル２－（３，３－ビス（２－シアノフェニル）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキシレート（０．４５ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、イソオキサゾールアミン（０．０８９ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。トリメチルアルミニウム溶液（０．９ｍＬ、トルエン中２Ｍ、１．７６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を加熱し、８０℃で１時間の間マイクロ波照射下にて撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって確認された）、反応混合物をＲＰ金カラム上にロードし、アセトニトリルおよび水中０．１％ギ酸を使用して精製することで、純粋な標題化合物（０．０９ｇ、１８％）が得られた。
[00567]1H NMR (400 MHz, DMSO): δ1.33 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.30 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 5.56 (m, 1H), 5.87 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.68-7.73 (m, 3H), 7.90 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
[00568]ステップ－５：２－（３，３－ビス（２－シアノフェニル）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド：
[00569]トルエン（４．５ｍＬ）中のエチル２－（３，３－ビス（２－シアノフェニル）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキシレート（０．４５ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、イソオキサゾールアミン（０．０８９ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。トリメチルアルミニウム溶液（０．９ｍＬ、トルエン中２Ｍ、１．７６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を加熱し、８０℃で１時間の間マイクロ波照射下にて撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって確認された）、反応混合物をＲＰ金カラム上にロードし、アセトニトリルおよび水中０．１％ギ酸を使用して精製することで、純粋な標題化合物（０．０９ｇ、１８％）が得られた。
【0379】
[00570]ＬＣＭＳ：（方法Ｊ）：ＲＴ３．９２７分；ｍ／ｚ５４９．０［Ｍ＋Ｈ］。
[00571]キラルＨＰＬＣ方法：
[00572]標題化合物のジアステレオマーをＣｈｉｒａｌ ＳＦＣ［Ｄ１：（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０×２１）ｍｍ、５ｕ；ヘキサン中ＭｅＯＨ：ＩＰＡ（５０：５０）＋０．１％ＤＥＡ）］および［Ｄ２：（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０×２１）ｍｍ、５ｕ；ヘキサン中ＭｅＯＨ：ＩＰＡ（５０：５０）＋０．１％ＤＥＡ）］によって分割することで、エナンチオ純粋な化合物が提供された。
[00571]キラルＨＰＬＣ方法：
[00572]標題化合物のジアステレオマーをＣｈｉｒａｌ ＳＦＣ［Ｄ１：（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０×２１）ｍｍ、５ｕ；ヘキサン中ＭｅＯＨ：ＩＰＡ（５０：５０）＋０．１％ＤＥＡ）］および［Ｄ２：（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０×２１）ｍｍ、５ｕ；ヘキサン中ＭｅＯＨ：ＩＰＡ（５０：５０）＋０．１％ＤＥＡ）］によって分割することで、エナンチオ純粋な化合物が提供された。
【0380】
[00573]異性体－１＿ＬＣＭＳ：第１溶出異性体）ｍ／ｚ５４９．４［Ｍ＋Ｈ］。
[00574]異性体－２＿ＬＣＭＳ：第２溶出異性体）ｍ／ｚ５４９．４［Ｍ＋Ｈ］。
[00575]キラルＨＰＬＣ：ＦＲ－１（異性体－１）：ＲＴ＝４．０７；ＦＲ－２（異性体－２）：ＲＴ＝４．５７
[00576]ステップ－６：２－（３，３－ビス（２－シアノフェニル）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド：
[00577]ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中の２－（３，３－ビス（２－シアノフェニル）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド（０．０３５ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化リチウム（０．０５５ｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を加熱し、１３０℃で１時間の間マイクロ波照射下にて撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって確認された）、反応混合物をＲＰ金カラム上にロードし、アセトニトリルおよび水中０．１％ギ酸を使用して精製することで、純粋な標題化合物（０．００８ｇ、２６％）が得られた。
[00574]異性体－２＿ＬＣＭＳ：第２溶出異性体）ｍ／ｚ５４９．４［Ｍ＋Ｈ］。
[00575]キラルＨＰＬＣ：ＦＲ－１（異性体－１）：ＲＴ＝４．０７；ＦＲ－２（異性体－２）：ＲＴ＝４．５７
[00576]ステップ－６：２－（３，３－ビス（２－シアノフェニル）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－５－ヒドロキシ－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド：
[00577]ＤＭＦ（０．３ｍＬ）中の２－（３，３－ビス（２－シアノフェニル）－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－イル）－Ｎ－（イソオキサゾール－４－イル）－５－メトキシ－１－メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド（０．０３５ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化リチウム（０．０５５ｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を加熱し、１３０℃で１時間の間マイクロ波照射下にて撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって確認された）、反応混合物をＲＰ金カラム上にロードし、アセトニトリルおよび水中０．１％ギ酸を使用して精製することで、純粋な標題化合物（０．００８ｇ、２６％）が得られた。
【0381】
[00578]異性体－１＿ＬＣＭＳ：（前駆体の早期溶出異性体から誘導された）ｍ／ｚ５３５．４１［Ｍ＋Ｈ］。
[00579]異性体－２＿ＬＣＭＳ：（前駆体の後期溶出異性体から誘導された）ｍ／ｚ５３５．４１［Ｍ＋Ｈ］。
[00579]異性体－２＿ＬＣＭＳ：（前駆体の後期溶出異性体から誘導された）ｍ／ｚ５３５．４１［Ｍ＋Ｈ］。
【0382】
[00580]異性体－１：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.69 (s, 3H), 5.60-5.76 (m, 1H), 6.14 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.73-7.80 (m, 3H), 7.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 11.19 (s, 1H).
[00581]異性体－２：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.70 (s, 3H), 5.60-5.77 (m, 1H), 6.15 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.74-7.81 (m, 3H), 7.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 11.20 (s, 1H).
[00582]ＨＰＬＣ：ＦＲ－１（異性体－１、８ｍｇ）：ＲＴ＝５．２１（９７％）；ＦＲ－２（異性体－２、８ｍｇ）：ＲＴ＝５．２０（９９％）。
[00581]異性体－２：1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.70 (s, 3H), 5.60-5.77 (m, 1H), 6.15 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.74-7.81 (m, 3H), 7.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 11.20 (s, 1H).
[00582]ＨＰＬＣ：ＦＲ－１（異性体－１、８ｍｇ）：ＲＴ＝５．２１（９７％）；ＦＲ－２（異性体－２、８ｍｇ）：ＲＴ＝５．２０（９９％）。
【0383】
ｈＴＲＥＸ１生化学的アッセイ
[00583]対向する鎖上のフルオロフォア－クエンチャー対を有するカスタムｄｓＤＮＡ基質の分解を測定する蛍光アッセイを介して、化合物効力を判定した。ｄｓＤＮＡの分解は、遊離フルオロフォアを自由にすることで、蛍光シグナルを生成する。具体的には、反応緩衝液（５０ｍＭトリス、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＤＴＴ、０．１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、０．０１％（ｗ／ｖ）ツイーン－２０、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４）中のＮ末端Ｈｉｓ－Ｔｅｖタグ化全長ヒトＴＲＥＸ１（大腸菌中で発現され、組織内で精製された）７．５μＬを、ＤＭＳＯ中の１０ポイント用量応答として変動する濃度で化合物（１５０ｎＬ）をすでに含有する３８４ウェルＢｌａｃｋ ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ Ｐｌｕｓ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に添加した。プレートを２５℃で４時間の間インキュベートした。反応緩衝液中のｄｓＤＮＡ基質（鎖Ａ：５’ＴＥＸ６１５／ＧＣＴ ＡＧＧ ＣＡＧ ３’；鎖Ｂ：５’ＣＴＧ ＣＣＴ ＡＧＣ／ＩＡｂＲＱＳｐ（Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ＤＮＡ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ））７．５μＬを添加することによって、反応を開始した。最終濃度は、１．０％ＤＭＳＯ（ｖ／ｖ）を有する反応緩衝液における４ｐＭ ＴＲＥＸ１、６０ｎＭ ｄｓＤＮＡ基質であった。２５℃で１８時間後、反応物を２μＬの５００ｍＭ ＥＤＴＡの添加によってクエンチした。クエンチされた反応物における最終濃度は、１７μＬの体積中３．５ｐＭ ＴＲＥＸ１、５３ｎＭ ＤＮＡおよび５９ｍＭ ＥＤＴＡであった。室温での５分のインキュベーション後、５７０ｎｍ光での励起に続いて６１５ｎｍで蛍光を測定するＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）において、プレートを読み取った。非線形最小二乗４パラメータフィットおよびＧｅｎｅｄａｔａまたはＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｉｎｃ．）のいずれかを使用する場合に、ＥＤＴＡ（１００％阻害）および阻害剤のない（０％阻害）対照で予めクエンチされた対照ウェルに相対して、６１５ｎｍでの測定された蛍光を比較することによって、ＩＣ５０値を算出した。
[00583]対向する鎖上のフルオロフォア－クエンチャー対を有するカスタムｄｓＤＮＡ基質の分解を測定する蛍光アッセイを介して、化合物効力を判定した。ｄｓＤＮＡの分解は、遊離フルオロフォアを自由にすることで、蛍光シグナルを生成する。具体的には、反応緩衝液（５０ｍＭトリス、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＤＴＴ、０．１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、０．０１％（ｗ／ｖ）ツイーン－２０、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４）中のＮ末端Ｈｉｓ－Ｔｅｖタグ化全長ヒトＴＲＥＸ１（大腸菌中で発現され、組織内で精製された）７．５μＬを、ＤＭＳＯ中の１０ポイント用量応答として変動する濃度で化合物（１５０ｎＬ）をすでに含有する３８４ウェルＢｌａｃｋ ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ Ｐｌｕｓ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に添加した。プレートを２５℃で４時間の間インキュベートした。反応緩衝液中のｄｓＤＮＡ基質（鎖Ａ：５’ＴＥＸ６１５／ＧＣＴ ＡＧＧ ＣＡＧ ３’；鎖Ｂ：５’ＣＴＧ ＣＣＴ ＡＧＣ／ＩＡｂＲＱＳｐ（Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ＤＮＡ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ））７．５μＬを添加することによって、反応を開始した。最終濃度は、１．０％ＤＭＳＯ（ｖ／ｖ）を有する反応緩衝液における４ｐＭ ＴＲＥＸ１、６０ｎＭ ｄｓＤＮＡ基質であった。２５℃で１８時間後、反応物を２μＬの５００ｍＭ ＥＤＴＡの添加によってクエンチした。クエンチされた反応物における最終濃度は、１７μＬの体積中３．５ｐＭ ＴＲＥＸ１、５３ｎＭ ＤＮＡおよび５９ｍＭ ＥＤＴＡであった。室温での５分のインキュベーション後、５７０ｎｍ光での励起に続いて６１５ｎｍで蛍光を測定するＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）において、プレートを読み取った。非線形最小二乗４パラメータフィットおよびＧｅｎｅｄａｔａまたはＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｉｎｃ．）のいずれかを使用する場合に、ＥＤＴＡ（１００％阻害）および阻害剤のない（０％阻害）対照で予めクエンチされた対照ウェルに相対して、６１５ｎｍでの測定された蛍光を比較することによって、ＩＣ５０値を算出した。
【0384】
ｍＴＲＥＸ１生化学的アッセイ
[00584]対向する鎖上にフルオロフォア－クエンチャー対を有するカスタムｄｓＤＮＡ基質の分解を測定する蛍光アッセイを介して、化合物効力を判定した。ｄｓＤＮＡの分解は、遊離フルオロフォアを自由にすることで、蛍光シグナルを生成する。具体的には、反応緩衝液（５０ｍＭトリス、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＤＴＴ、０．１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、０．０１％（ｗ／ｖ）ツイーン－２０、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４）中のＮ末端Ｈｉｓ－Ｔｅｖタグ化全長マウスＴＲＥＸ１（大腸菌中で発現され、組織内で精製された）７．５μＬを、ＤＭＳＯ中の１０ポイント用量応答として変動する濃度で化合物（１５０ｎＬ）をすでに含有する３８４ウェルＢｌａｃｋ ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ Ｐｌｕｓ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に添加した。プレートを２５℃で４時間の間インキュベートした。反応緩衝液中のｄｓＤＮＡ基質（鎖Ａ：５’ＴＥＸ６１５／ＧＣＴ ＡＧＧ ＣＡＧ ３’；鎖Ｂ：５’ＣＴＧ ＣＣＴ ＡＧＣ／ＩＡｂＲＱＳｐ（Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ＤＮＡ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ））７．５μＬを添加することによって、反応を開始した。最終濃度は、１．０％ＤＭＳＯ（ｖ／ｖ）を有する反応緩衝液における６ｐＭ ＴＲＥＸ１、６０ｎＭ ｄｓＤＮＡ基質であった。２５℃で１８時間後に、反応物を２μＬの５００ｍＭ ＥＤＴＡの添加によってクエンチした。クエンチされた反応物における最終濃度は、１７μＬの体積中５．３ｐＭ ＴＲＥＸ１、５３ｎＭ ＤＮＡおよび５９ｍＭ ＥＤＴＡであった。室温で５分のインキュベーション後、５７０ｎｍ光での励起に続いて６１５ｎｍで蛍光を測定するＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）において、プレートを読み取った。非線形最小二乗４パラメータフィットおよびＧｅｎｅｄａｔａまたはＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｉｎｃ．）のいずれかを使用する場合に、ＥＤＴＡ（１００％阻害）および阻害剤なしの（０％阻害）対照で予めクエンチされた対照ウェルに相対して、６１５ｎｍで測定された蛍光を比較することによって、ＩＣ５０値を算出した。
[00584]対向する鎖上にフルオロフォア－クエンチャー対を有するカスタムｄｓＤＮＡ基質の分解を測定する蛍光アッセイを介して、化合物効力を判定した。ｄｓＤＮＡの分解は、遊離フルオロフォアを自由にすることで、蛍光シグナルを生成する。具体的には、反応緩衝液（５０ｍＭトリス、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＤＴＴ、０．１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、０．０１％（ｗ／ｖ）ツイーン－２０、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４）中のＮ末端Ｈｉｓ－Ｔｅｖタグ化全長マウスＴＲＥＸ１（大腸菌中で発現され、組織内で精製された）７．５μＬを、ＤＭＳＯ中の１０ポイント用量応答として変動する濃度で化合物（１５０ｎＬ）をすでに含有する３８４ウェルＢｌａｃｋ ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ Ｐｌｕｓ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に添加した。プレートを２５℃で４時間の間インキュベートした。反応緩衝液中のｄｓＤＮＡ基質（鎖Ａ：５’ＴＥＸ６１５／ＧＣＴ ＡＧＧ ＣＡＧ ３’；鎖Ｂ：５’ＣＴＧ ＣＣＴ ＡＧＣ／ＩＡｂＲＱＳｐ（Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ＤＮＡ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ））７．５μＬを添加することによって、反応を開始した。最終濃度は、１．０％ＤＭＳＯ（ｖ／ｖ）を有する反応緩衝液における６ｐＭ ＴＲＥＸ１、６０ｎＭ ｄｓＤＮＡ基質であった。２５℃で１８時間後に、反応物を２μＬの５００ｍＭ ＥＤＴＡの添加によってクエンチした。クエンチされた反応物における最終濃度は、１７μＬの体積中５．３ｐＭ ＴＲＥＸ１、５３ｎＭ ＤＮＡおよび５９ｍＭ ＥＤＴＡであった。室温で５分のインキュベーション後、５７０ｎｍ光での励起に続いて６１５ｎｍで蛍光を測定するＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）において、プレートを読み取った。非線形最小二乗４パラメータフィットおよびＧｅｎｅｄａｔａまたはＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｉｎｃ．）のいずれかを使用する場合に、ＥＤＴＡ（１００％阻害）および阻害剤なしの（０％阻害）対照で予めクエンチされた対照ウェルに相対して、６１５ｎｍで測定された蛍光を比較することによって、ＩＣ５０値を算出した。
【0385】
ｈＴＲＥＸ２生化学的アッセイ
[00585]対向する鎖上にフルオロフォア－クエンチャー対を有するカスタムｄｓＤＮＡ基質の分解を測定する蛍光アッセイを介して、化合物効力を判定した。ｄｓＤＮＡの分解は、フルオロフォアを自由にすることで、蛍光シグナルを生成する。具体的には、反応緩衝液（５０ｍＭトリス、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＤＴＴ、０．１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、０．０１％（ｗ／ｖ）ツイーン－２０、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４）中のＮ末端Ｈｉｓ－Ｔｅｖタグ化ヒトＴＲＥＸ２（大腸菌中で発現され、組織内で精製された、残基Ｍ４４－Ａ２７９）７．５μＬを、ＤＭＳＯ中の１０ポイント用量応答として変動する濃度で化合物（１５０ｎＬ）をすでに含有する３８４ウェルＢｌａｃｋ ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ Ｐｌｕｓ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に添加した。プレートを２５℃で４時間の間インキュベートした。反応緩衝液中のｄｓＤＮＡ基質（鎖Ａ：５’ ＴＥＸ６１５／ＧＣＴ ＡＧＧ ＣＡＧ ３’；鎖Ｂ：５’ ＣＴＧ ＣＣＴ ＡＧＣ／ＩＡｂＲＱＳｐ（ＩＤＴ））７．５μＬを添加することによって、反応を開始した。最終濃度は、１．０％ＤＭＳＯ（ｖ／ｖ）を有する反応緩衝液における５０ｐＭ ＴＲＥＸ２、６０ｎＭ ｄｓＤＮＡ基質であった。２５℃で１８時間後に、反応物を２μＬの５００ｍＭ ＥＤＴＡの添加によってクエンチした。クエンチされた反応混合物における最終濃度は、１７μＬの体積中４４ｐＭ ＴＲＥＸ２、５３ｎＭ ＤＮＡおよび５９ｍＭ ＥＤＴＡであった。室温で５分のインキュベーション後、５７０ｎｍ光での励起に続いて６１５ｎｍで蛍光を測定するＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）において、プレートを読み取った。非線形最小二乗４パラメータフィットおよびＧｅｎｅｄａｔａまたはＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｉｎｃ．）のいずれかを使用する場合に、停止緩衝液（１００％阻害）および阻害剤なしの（０％阻害）対照で予めクエンチされた対照ウェルに相対して、６１５ｎｍで測定された蛍光を比較することによって、ＩＣ５０値を算出した。
[00585]対向する鎖上にフルオロフォア－クエンチャー対を有するカスタムｄｓＤＮＡ基質の分解を測定する蛍光アッセイを介して、化合物効力を判定した。ｄｓＤＮＡの分解は、フルオロフォアを自由にすることで、蛍光シグナルを生成する。具体的には、反応緩衝液（５０ｍＭトリス、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＤＴＴ、０．１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、０．０１％（ｗ／ｖ）ツイーン－２０、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４）中のＮ末端Ｈｉｓ－Ｔｅｖタグ化ヒトＴＲＥＸ２（大腸菌中で発現され、組織内で精製された、残基Ｍ４４－Ａ２７９）７．５μＬを、ＤＭＳＯ中の１０ポイント用量応答として変動する濃度で化合物（１５０ｎＬ）をすでに含有する３８４ウェルＢｌａｃｋ ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ Ｐｌｕｓ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に添加した。プレートを２５℃で４時間の間インキュベートした。反応緩衝液中のｄｓＤＮＡ基質（鎖Ａ：５’ ＴＥＸ６１５／ＧＣＴ ＡＧＧ ＣＡＧ ３’；鎖Ｂ：５’ ＣＴＧ ＣＣＴ ＡＧＣ／ＩＡｂＲＱＳｐ（ＩＤＴ））７．５μＬを添加することによって、反応を開始した。最終濃度は、１．０％ＤＭＳＯ（ｖ／ｖ）を有する反応緩衝液における５０ｐＭ ＴＲＥＸ２、６０ｎＭ ｄｓＤＮＡ基質であった。２５℃で１８時間後に、反応物を２μＬの５００ｍＭ ＥＤＴＡの添加によってクエンチした。クエンチされた反応混合物における最終濃度は、１７μＬの体積中４４ｐＭ ＴＲＥＸ２、５３ｎＭ ＤＮＡおよび５９ｍＭ ＥＤＴＡであった。室温で５分のインキュベーション後、５７０ｎｍ光での励起に続いて６１５ｎｍで蛍光を測定するＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）において、プレートを読み取った。非線形最小二乗４パラメータフィットおよびＧｅｎｅｄａｔａまたはＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｉｎｃ．）のいずれかを使用する場合に、停止緩衝液（１００％阻害）および阻害剤なしの（０％阻害）対照で予めクエンチされた対照ウェルに相対して、６１５ｎｍで測定された蛍光を比較することによって、ＩＣ５０値を算出した。
【0386】
[00586]
【0387】
【表13-1】
【0388】
【表13-2】
【0389】
ｈＴＲＥＸ１ ＨＣＴ１１６細胞アッセイ
[00587]ＨＣＴ１１６二重細胞（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）は、ヒトＨＣＴ１１６結腸直腸癌腫細胞株から誘導される。細胞は、発現がそれぞれＮＦ－ＫＢ／ＡＰ１およびＳＴＡＴ１／ＳＴＡＴ２に対する５タンデム応答エレメントの制御下にあるＳＥＡＰおよびルシフェラーゼレポーター遺伝子の安定な統合のために選択されている。培養培地中に分泌されるＬｕｃｉａルシフェラーゼの活性を測定することによってＩ型インターフェロン誘発および後続のシグナル伝達をモニタリングするために、細胞株を使用した。
[00587]ＨＣＴ１１６二重細胞（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）は、ヒトＨＣＴ１１６結腸直腸癌腫細胞株から誘導される。細胞は、発現がそれぞれＮＦ－ＫＢ／ＡＰ１およびＳＴＡＴ１／ＳＴＡＴ２に対する５タンデム応答エレメントの制御下にあるＳＥＡＰおよびルシフェラーゼレポーター遺伝子の安定な統合のために選択されている。培養培地中に分泌されるＬｕｃｉａルシフェラーゼの活性を測定することによってＩ型インターフェロン誘発および後続のシグナル伝達をモニタリングするために、細胞株を使用した。
【0390】
[00588]９６ウェルプレート（単数または複数）において、１０％ＦＢＳおよび２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．２～７．５）が補充されている１００ｕＬ ＤＭＥＭ中に４０，０００細胞／ウェルで、ＨＣＴ１１６細胞を平板培養した。終夜定着させた後、細胞を、１ｕｇ／ｍＬ ｐＢＲ３２２／ＢｓｔＮＩ制限消化（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ、Ｉｐｓｗｉｃｈ、ＭＡ、ＵＳＡ）の前にＴＲＥＸ１ｉで４時間の間処置し（最大ＤＭＳＯ画分は、０．１％であった）、製品マニュアル推奨に従ってリポフェクタミンＬＴＸ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ、Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹ、ＵＳＡ）でトランスフェクトした。簡潔には、リポフェクタミンＬＴＸ（０．３５ｕＬ／ウェル）をＯｐｔｉＭＥＭ（５ｕＬ／ウェル）中に希釈した。ｐＢＲ３２２／ＢｓｔＮＩ（１００ｎｇ／ウェル）をＯｐｔｉＭＥＭ（５ｕＬ／ウェル）中に希釈した後に、Ｐｌｕｓ試薬（０．１ｕＬ／１００ｎｇ ＤＮＡ）を添加した。室温で５分のインキュベーション後、ＤＮＡ混合物を希釈リポフェクタミンＬＴＸと滴下により混合した。さらに１０分のインキュベーション後、トランスフェクションミックス（１０ｕＬ／ウェル）を細胞に添加した。細胞を３７℃で４８時間の間維持した後に、細胞培養培地からのＬｕｃｉａルシフェラーゼ活性をモニタリングした。
【0391】
[00589]
【0392】
【表14-1】
【0393】
【表14-2】
【0394】
ＴＲＥＸ１動態アッセイ
[00590]ビオチン化ＴＲＥＸ１阻害剤（「プローブ」）に結合されたタンパク質の割合を測定する１対のＴＲ－ＦＲＥＴアッセイを使用して、化合物結合動態を判定した。
[00590]ビオチン化ＴＲＥＸ１阻害剤（「プローブ」）に結合されたタンパク質の割合を測定する１対のＴＲ－ＦＲＥＴアッセイを使用して、化合物結合動態を判定した。
【0395】
[00591]会合
[00592]反応緩衝液（５０ｍＭトリス、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＤＴＴ、０．１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、０．０１％（ｗ／ｖ）ツイーン－２０、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４）中のＥｕ－Ｗ１０２４－抗－６ｘＨｉｓ（「Ｅｕ」；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）と複合された、Ｎ末端Ｈｉｓ－Ｔｅｖタグ化全長ヒトＴＲＥＸ１（大腸菌中で発現され、組織内で精製された）を、反応緩衝液中の等量の試験化合物と合わせ、２５℃でインキュベートした。この段階での濃度は、１ｎＭ ＴＲＥＸ１／Ｅｕ複合体、および４つの濃度の化合物（１００％ＤＭＳＯにおいて１０ｍＭストックから希釈された）であった。定義されている時点で、この混合物１８μＬをとり、２μＬプローブと合わせて１μＭプローブの最終濃度にした。３０秒間インキュベートした後、１８μＬをとり、２μＬのストレプトアビジン－アロフィコシアニン（「ＳＡ－ＡＰＣ」；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）と合わせて１．５μＭ ＳＡ－ＡＰＣの最終濃度にした。この混合物１５μＬを次いで、３８４ウェルＢｌａｃｋ ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ Ｐｌｕｓ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に直ちに移し、３３７ｎｍレーザー光での励起に続いて６１５ｎｍおよび６６５ｎｍで蛍光を測定するＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）において読み取った。最終濃度は、０．８ｎＭ ＴＲＥＸ１／Ｅｕ複合体、０．９μＭプローブ、および１．５μＭ ＳＡ－ＡＰＣであった。
[00592]反応緩衝液（５０ｍＭトリス、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＤＴＴ、０．１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、０．０１％（ｗ／ｖ）ツイーン－２０、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４）中のＥｕ－Ｗ１０２４－抗－６ｘＨｉｓ（「Ｅｕ」；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）と複合された、Ｎ末端Ｈｉｓ－Ｔｅｖタグ化全長ヒトＴＲＥＸ１（大腸菌中で発現され、組織内で精製された）を、反応緩衝液中の等量の試験化合物と合わせ、２５℃でインキュベートした。この段階での濃度は、１ｎＭ ＴＲＥＸ１／Ｅｕ複合体、および４つの濃度の化合物（１００％ＤＭＳＯにおいて１０ｍＭストックから希釈された）であった。定義されている時点で、この混合物１８μＬをとり、２μＬプローブと合わせて１μＭプローブの最終濃度にした。３０秒間インキュベートした後、１８μＬをとり、２μＬのストレプトアビジン－アロフィコシアニン（「ＳＡ－ＡＰＣ」；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）と合わせて１．５μＭ ＳＡ－ＡＰＣの最終濃度にした。この混合物１５μＬを次いで、３８４ウェルＢｌａｃｋ ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ Ｐｌｕｓ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に直ちに移し、３３７ｎｍレーザー光での励起に続いて６１５ｎｍおよび６６５ｎｍで蛍光を測定するＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）において読み取った。最終濃度は、０．８ｎＭ ＴＲＥＸ１／Ｅｕ複合体、０．９μＭプローブ、および１．５μＭ ＳＡ－ＡＰＣであった。
【0396】
[00593]解離
[00594]反応緩衝液（５０ｍＭトリス、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＤＴＴ、０．１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、０．０１％（ｗ／ｖ）ツイーン－２０、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４）中のＥｕ－Ｗ１０２４－抗－６ｘＨｉｓ（「Ｅｕ」；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）と複合させた、Ｎ末端Ｈｉｓ－Ｔｅｖタグ化全長ヒトＴＲＥＸ１（大腸菌中で発現され、組織内で精製された）を、反応緩衝液中の等量の試験化合物と合わせた。この段階での濃度は、１００ｎＭ ＴＲＥＸ１／Ｅｕ複合体および１００ｎＭ試験化合物（１００％ＤＭＳＯにおける１０ｍＭストックから希釈された）であった。２５℃で少なくとも１時間の平衡期間に続いて、この混合物を、１μＭプローブを含有する反応緩衝液中に１００倍希釈し、２５℃でインキュベートした。定義されている時点で、３６μＬの反応混合物をとり、４μＬのストレプトアビジン－アロフィコシアニン（「ＳＡ－ＡＰＣ」；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）と合わせて、１．５μＭ ＳＡ－ＡＰＣの最終濃度にした。この混合物１５μＬを次いで、３８４ウェルＢｌａｃｋ ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ Ｐｌｕｓ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）のデュプリケートウェルに直ちに移し、３３７ｎｍレーザー光での励起に続いて６１５ｎｍおよび６６５ｎｍで蛍光を測定するＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）において読み取った。
[00594]反応緩衝液（５０ｍＭトリス、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＤＴＴ、０．１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、０．０１％（ｗ／ｖ）ツイーン－２０、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４）中のＥｕ－Ｗ１０２４－抗－６ｘＨｉｓ（「Ｅｕ」；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）と複合させた、Ｎ末端Ｈｉｓ－Ｔｅｖタグ化全長ヒトＴＲＥＸ１（大腸菌中で発現され、組織内で精製された）を、反応緩衝液中の等量の試験化合物と合わせた。この段階での濃度は、１００ｎＭ ＴＲＥＸ１／Ｅｕ複合体および１００ｎＭ試験化合物（１００％ＤＭＳＯにおける１０ｍＭストックから希釈された）であった。２５℃で少なくとも１時間の平衡期間に続いて、この混合物を、１μＭプローブを含有する反応緩衝液中に１００倍希釈し、２５℃でインキュベートした。定義されている時点で、３６μＬの反応混合物をとり、４μＬのストレプトアビジン－アロフィコシアニン（「ＳＡ－ＡＰＣ」；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）と合わせて、１．５μＭ ＳＡ－ＡＰＣの最終濃度にした。この混合物１５μＬを次いで、３８４ウェルＢｌａｃｋ ＰｒｏｘｉＰｌａｔｅ Ｐｌｕｓ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）のデュプリケートウェルに直ちに移し、３３７ｎｍレーザー光での励起に続いて６１５ｎｍおよび６６５ｎｍで蛍光を測定するＥｎＶｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）において読み取った。
【0397】
[00595]データ分析
[00596]ＴＲ－ＦＲＥＴシグナル、６６５ｎｍ／６１５ｎｍ放射光の比を、低いシグナル（酵素なしまたは試験化合物）および高いシグナル（試験化合物なし）対照に正規化することによって、試験化合物に結合される画分酵素に変換した。直接的に速度定数をコンピューター計算するＫｉｎｔｅｋ Ｅｘｐｌｏｒｅｒソフトウェアを使用して、会合および解離実験の両方からのデータを包括的にフィットした。
[00596]ＴＲ－ＦＲＥＴシグナル、６６５ｎｍ／６１５ｎｍ放射光の比を、低いシグナル（酵素なしまたは試験化合物）および高いシグナル（試験化合物なし）対照に正規化することによって、試験化合物に結合される画分酵素に変換した。直接的に速度定数をコンピューター計算するＫｉｎｔｅｋ Ｅｘｐｌｏｒｅｒソフトウェアを使用して、会合および解離実験の両方からのデータを包括的にフィットした。
【0398】
[00597]Ｋｉｎｔｅｋ Ｅｘｐｌｏｒｅｒ引用：
[00598]Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｋ．Ａ．、Ｓｉｍｐｓｏｎ，Ｚ．Ｂ．、およびＢｌｏｍ，Ｔ．（２００９）Ｇｌｏｂａｌ Ｋｉｎｅｔｉｃ Ｅｘｐｌｏｒｅｒ：Ａ ｎｅｗ ｃｏｍｐｕｔｅｒ ｐｒｏｇｒａｍ ｆｏｒ ｄｙｎａｍｉｃ ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｆｉｔｔｉｎｇ ｏｆ ｋｉｎｅｔｉｃ ｄａｔａ．Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３８７，２０－２９．ｈｔｔｐ：／／ｄｘ．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ａｂ．２００８．１２．０２４
[00599]Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｋ．Ａ．、Ｓｉｍｐｓｏｎ，Ｚ．Ｂ．、およびＢｌｏｍ，Ｔ．（２００９）ＦｉｔＳｐａｃｅ Ｅｘｐｌｏｒｅｒ：Ａｎ ａｌｇｏｒｉｔｈｍ ｔｏ ｅｖａｌｕａｔｅ ｍｕｌｔｉ－ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ ｐａｒａｍｅｔｅｒ ｓｐａｃｅ ｉｎ ｆｉｔｔｉｎｇ ｋｉｎｅｔｉｃ ｄａｔａ．Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３８７，３０－４１．ｈｔｔｐ：／／ｄｘ．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ａｂ．２００８．１２．０２５
[00598]Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｋ．Ａ．、Ｓｉｍｐｓｏｎ，Ｚ．Ｂ．、およびＢｌｏｍ，Ｔ．（２００９）Ｇｌｏｂａｌ Ｋｉｎｅｔｉｃ Ｅｘｐｌｏｒｅｒ：Ａ ｎｅｗ ｃｏｍｐｕｔｅｒ ｐｒｏｇｒａｍ ｆｏｒ ｄｙｎａｍｉｃ ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｆｉｔｔｉｎｇ ｏｆ ｋｉｎｅｔｉｃ ｄａｔａ．Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３８７，２０－２９．ｈｔｔｐ：／／ｄｘ．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ａｂ．２００８．１２．０２４
[00599]Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｋ．Ａ．、Ｓｉｍｐｓｏｎ，Ｚ．Ｂ．、およびＢｌｏｍ，Ｔ．（２００９）ＦｉｔＳｐａｃｅ Ｅｘｐｌｏｒｅｒ：Ａｎ ａｌｇｏｒｉｔｈｍ ｔｏ ｅｖａｌｕａｔｅ ｍｕｌｔｉ－ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ ｐａｒａｍｅｔｅｒ ｓｐａｃｅ ｉｎ ｆｉｔｔｉｎｇ ｋｉｎｅｔｉｃ ｄａｔａ．Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３８７，３０－４１．ｈｔｔｐ：／／ｄｘ．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ａｂ．２００８．１２．０２５
【0399】
【表15】
【0400】
[00600]我々は多数の実施形態を記載してきた一方で、我々の基本的な実施例は、この発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供するために変更することができることは明らかである。そのため、この発明の範囲は、実施例を経由して表される特定の実施形態よりはむしろ添付の請求項によって定義されるべきであることは理解されよう。
【0401】
[00601]この願書の全体にわたって引用される全ての参照（参照文献、発行特許、公開特許出願、および同時係属の特許出願を含める）の内容は、参照によりそれらの全体で本明細書により明確に本明細書に組み込まれる。別段に定義されていない限り、本明細書において使用されている全ての技術的および化学的用語は、当技術分野における通常の技術者に共通して知られている意味と一致する。
【国際調査報告】