ホーム > 特許ランキング > ディスキューバ リミテッド
知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-04-12
(54)【発明の名称】抗菌化合物
(51)【国際特許分類】
C07D 413/14 20060101AFI20240405BHJP
A61P 31/04 20060101ALI20240405BHJP
A61K 31/538 20060101ALI20240405BHJP
A61K 9/08 20060101ALI20240405BHJP
A61P 11/00 20060101ALI20240405BHJP
A61P 13/00 20060101ALI20240405BHJP
A61P 9/00 20060101ALI20240405BHJP
【ＦＩ】
C07D413/14 CSP
A61P31/04
A61K31/538
A61K9/08
A61P11/00
A61P13/00
A61P9/00
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023567995
(86)(22)【出願日】2022-05-03
(85)【翻訳文提出日】2023-12-18
(86)【国際出願番号】 EP2022061873
(87)【国際公開番号】W WO2022233886
(87)【国際公開日】2022-11-10
(31)【優先権主張番号】202111020227
(32)【優先日】2021-05-03
(33)【優先権主張国・地域又は機関】IN
(31)【優先権主張番号】21181594.9
(32)【優先日】2021-06-24
(33)【優先権主張国・地域又は機関】EP
(31)【優先権主張番号】2204981.1
(32)【優先日】2022-04-05
(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】519054725
【氏名又は名称】ディスキューバ リミテッド
(74)【代理人】
【識別番号】100092783
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 浩
(74)【代理人】
【識別番号】100120134
【弁理士】
【氏名又は名称】大森 規雄
(74)【代理人】
【識別番号】100131990
【弁理士】
【氏名又は名称】大野 玲恵
(72)【発明者】
【氏名】カーン，モハメド ナワズ
(72)【発明者】
【氏名】ブライデンシュタイン，エレーナ ベルナデット モニカ
(72)【発明者】
【氏名】バイ，アラン
【テーマコード（参考）】
4C063
4C076
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C063AA03
4C063BB01
4C063CC54
4C063DD22
4C063EE01
4C076AA12
4C076BB13
4C076CC32
4C076FF70
4C086AA01
4C086AA02
4C086AA03
4C086BC74
4C086GA07
4C086GA08
4C086GA09
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA66
4C086NA14
4C086ZA36
4C086ZA59
4C086ZA81
4C086ZB35
(57)【要約】
本発明は、抗菌化合物、ならびに腸内細菌目のグラム陰性菌および／もしくはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌による感染、またはそれらによって引き起こされるもしくは悪化する疾患の処置におけるその使用に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
化合物（Ｉ）：【化1】
【請求項2】
腸内細菌目のグラム陰性菌および／もしくはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌による感染、またはそれらによって引き起こされるもしくは悪化する疾患の治療または予防における使用のための、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグ。
【請求項3】
腸内細菌目のグラム陰性菌および／もしくはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌による感染、またはそれらによって引き起こされるもしくは悪化する疾患の処置方法における使用のための、請求項１に記載の化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグ。
【請求項4】
腸内細菌目のグラム陰性菌および／もしくはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌による感染、またはそれらによって引き起こされるもしくは悪化する疾患の前記処置における使用のための医薬の製造のための、請求項１に記載の化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグ。
【請求項5】
腸内細菌目のグラム陰性菌および／もしくはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌による感染、またはそれらによって引き起こされるもしくは悪化する疾患の処置における使用のための、請求項１に記載の化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグ。
【請求項6】
それを必要とする対象における、腸内細菌目のグラム陰性菌および／もしくはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌による感染、またはそれらによって引き起こされるもしくは悪化する疾患を処置する方法であって、有効量の請求項１に記載の化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグを前記対象に投与することを含む方法。
【請求項7】
腸内細菌目のグラム陰性菌および／もしくはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌による前記感染、またはそれらによって引き起こされるもしくは悪化する疾患が、以下：腸内細菌目のグラム陰性菌および／またはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌による菌血症または血流感染、腸内細菌目のグラム陰性菌および／またはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌による呼吸器感染、腸内細菌目のグラム陰性菌および／またはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌による尿路感染（ＵＴＩ）、腸内細菌目のグラム陰性菌および／またはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌による腎盂腎炎、ならびに腸内細菌目のグラム陰性菌および／またはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌による腹腔内感染のうちの１つまたは複数であり、好ましくは、腸内細菌目のグラム陰性菌および／もしくはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌による前記感染、またはそれらによって引き起こされるもしくは悪化する疾患が、以下：腸内細菌目のグラム陰性菌および／またはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌による菌血症または血流感染、腸内細菌目のグラム陰性菌および／またはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌による呼吸器感染、ならびに腸内細菌目のグラム陰性菌および／またはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌による尿路感染（ＵＴＩ）のうちの１つまたは複数であり、より好ましくは、腸内細菌目のグラム陰性菌および／もしくはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌による前記感染、またはそれらによって引き起こされるもしくは悪化する疾患が、以下：腸内細菌目のグラム陰性菌および／またはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌による呼吸器感染、ならびに腸内細菌目のグラム陰性菌および／またはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌による尿路感染（ＵＴＩ）のうちの１つまたは複数である、請求項２から５のいずれかに記載の化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグ、あるいは請求項６に記載の方法。
【請求項8】
腸内細菌目のグラム陰性菌および／もしくはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌による前記感染、またはそれらによって引き起こされるもしくは悪化する疾患が、多部位感染である、請求項２から５もしくは７のいずれかに記載の化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグ、あるいは請求項６もしくは７に記載の方法。
【請求項9】
前記化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体もしくはプロドラッグが、非経口に、好ましくは静脈内に、より好ましくは静脈内注入（ＩＶ注入）によって投与される、請求項２から５、７もしくは８のいずれかに記載の化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグ、あるいは請求項６から８のいずれかに記載の方法。
【請求項10】
腸内細菌目の前記グラム陰性菌および／またはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌が、カルバペネム耐性腸内細菌目細菌または拡張スペクトルβ－ラクタマーゼ腸内細菌目細菌である、請求項２から５、および７から９のいずれかに記載の化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグ、あるいは請求項６から９のいずれかに記載の方法。
【請求項11】
前記グラム陰性菌が、腸内細菌目のものである、請求項２から５、および７から１０のいずれかに記載の化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体もしくはプロドラッグ、あるいは請求項６から１０のいずれかに記載の方法。
【請求項12】
腸内細菌目の前記グラム陰性菌が、腸内細菌目細菌属のアルセノホヌス（Arsenophonus）、アトランティバクター（Atlantibacter）、ビオストラチコラ（Biostraticola）、ブレネリア（Brenneria）、ブフネラ（Buchnera）、ブドビシア（Budvicia）、ブチアウキセラ（Buttiauxella）、セデセア（Cedecea）、カニア（Chania）、シトロバクター（Citrobacter）、コセンザエア（Cosenzaea）、クロノバクター（Cronobacter）、ジッケヤ（Dickeya）、エドワージエラ（Edwardsiella）、エンテロバシルス（Enterobacillus）、エンテロバクター（Enterobacter）、エルウィニア（Erwinia）、エシェリキア（Escherichia）、エウィンゲラ（Ewingella）、フランコニバクター（Franconibacter）、ジブシエラ（Gibbsiella）、ハフニア（Hafnia）、イズハキエラ（Izhakiella）、コサコニア（Kosakonia）、クレブシエラ（Klebsiella）、クライベラ（Kluyvera）、レクレルシア（Leclercia）、レリオッチア（Lelliottia）、レミノレラ（Leminorella）、レビネア（Levinea）、ロンスダレア（Lonsdalea）、マングロビバクター（Mangrovibacter）、モエレレラ（Moellerella）、モルガネラ（Morganella）、オベスンバクテリウム（Obesumbacterium）、パントエア（Pantoea）、ペクトバクテリウム（Pectobacterium）、ファセオリバクター（Phaseolibacter）、フォトラブダス（Photorhabdus）、プレジオモナス（Plesiomonas）、プルラリバクター（Pluralibacter）、プラジア（Pragia）、プロテウス（Proteus）、プロビデンシア（Providencia）、シュードシトロバクター（Pseudocitrobacter）、ラーネラ（Rahnella）、ラオウルテラ（Raoultella）、ロセンベルギエラ（Rosenbergiella）、ロウシエラ（Rouxiella）、サッカロバクター（Saccharobacter）、サルモネラ（Salmonella）、サムソニア（Samsonia）、セラチア（Serratia）、シゲラ（Shigella）、シムウェリア（Shimwellia）、シッシバクター（Siccibacter）、ソダリス（Sodalis）、タツメラ（Tatumella）、トルセリア（Thorsellia）、トラブルシエラ（Trabulsiella）、ウィグルスウォーチア（Wigglesworthia）、ゼノラブダス（Xenorhabdus）、エルシニア（Yersinia）およびヨケネラ（Yokenella）から選択され、好ましくは、腸内細菌目の前記グラム陰性菌が、セデセア（Cedecea）、シトロバクター（Citrobacter）、エルウィニア（Erwinia）、エシェリキア（Escherichia）、エンテロバクター（Enterobacter）、クレブシエラ（Klebsiella）、クライベラ（Kluyvera）、プレジオモナス（Plesiomonas）、プロテウス（Proteus）、プロビデンシア（Providencia）、ラオウルテラ（Raoultella）、サルモネラ（Salmonella）、セラチア（Serratia）、シゲラ（Shigella）、およびエルシニア（Yersinia）から選択され、好ましくは、腸内細菌目の前記グラム陰性菌が、エルウィニア（Erwinia）、エシェリキア（Escherichia）、エンテロバクター（Enterobacter）、クレブシエラ（Klebsiella）、プロテウス（Proteus）、サルモネラ（Salmonella）、セラチア（Serratia）、シゲラ（Shigella）、およびエルシニア（Yersinia）から選択され、好ましくは、腸内細菌目の前記グラム陰性菌が、腸内細菌目細菌属のエンテロバクター（Enterobacter）エシェリキア（Escherichia）、およびクレブシエラ（Klebsiella）から選択され、より好ましくは、腸内細菌目の前記グラム陰性菌が、腸内細菌目細菌属の）エシェリキア（Escherichia）、およびクレブシエラ（Klebsiella）から選択される、請求項２から５、および７から１１のいずれかに記載の化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体もしくはプロドラッグ、あるいは請求項６から１１のいずれかに記載の方法。
【請求項13】
腸内細菌目の前記グラム陰性菌が、エンテロバクター菌種（Enterobacter spp.）、大腸菌（Escherichia Coli）、および肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）、より好ましくは大腸菌（Escherichia Coli）および肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）から選択される、請求項２から５、および７から１２のいずれかに記載の化合物（Ｉ）、または請求項６から１２のいずれかに記載の方法。
【請求項14】
請求項１に記載の化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグを使用して、腸内細菌目のグラム陰性菌および／またはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌の増殖をインビトロで阻害する方法。
【請求項15】
薬学的に許容される賦形剤または担体と一緒に製剤化されている、化合物（Ｉ）：【化2】
【請求項16】
請求項１に記載の化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグ、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項17】
前記薬学的に許容される賦形剤または担体が、ヒト対象への静脈内注入に好適な薬学的に許容される賦形剤または担体である、請求項１５に記載の化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体もしくはプロドラッグ、あるいは請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項18】
前記化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグが、５０～６０００ｍｇ、好ましくは５０～４０００ｍｇ、例として５０～３０００ｍｇ、例として５０～２０００ｍｇ、例として１００～２０００ｍｇ、例として２００～２０００ｍｇ、例として２００～１７５０ｍｇ、例として２００～１５００ｍｇ、例として２５０～１０００ｍｇの量で存在する、請求項１６または１７に記載の医薬組成物。
【請求項19】
腸内細菌目のグラム陰性菌および／もしくはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌による感染、またはそれらによって引き起こされるもしくは悪化する疾患の処置における使用のための医薬組成物であって、請求項１に記載の化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグ、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含み、好ましくは、ヒト対象に静脈内注入によって投与される医薬組成物。
【請求項20】
腸内細菌目のグラム陰性菌および／もしくはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌による感染、またはそれらによって引き起こされるもしくは悪化する疾患の処置における使用のための医薬組成物であって、請求項１に記載の化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグ、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含み、前記化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体もしくはプロドラッグが、１日あたり５０～６０００ｍｇの用量で、静脈内注入によってヒト対象に投与される、医薬組成物。
【請求項21】
前記化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体もしくはプロドラッグが、１日あたり５０～６０００ｍｇの用量で、ヒト対象に投与される、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項22】
前記化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体もしくはプロドラッグが、１日あたり５０～４０００ｍｇ、例として１日あたり５０～３０００ｍｇ、例として１日あたり５０～２０００ｍｇ、例として１日あたり１００～２０００ｍｇ、例として１日あたり２００～２０００ｍｇ、例として１日あたり２００～１７５０ｍｇ、例として１日あたり２００～１５００ｍｇ、例として１日あたり２５０～１０００ｍｇの用量でヒト対象に投与される、請求項１９、２０または２１に記載の医薬組成物。
【請求項23】
静脈内注入によってヒト対象に１日１回、１日２回、または１日３回、好ましくは１日２回投与される、請求項２０から２２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項24】
１日２回投与される場合、これは、１～１２時間間隔、例として１～８時間間隔、または２～６時間間隔、または２～５時間間隔、または３～５時間間隔、または１～４時間間隔である、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項25】
静脈内注入によってヒト対象に投与され、腸内細菌目のグラム陰性菌および／またはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌による呼吸器感染、ならびに腸内細菌目のグラム陰性菌および／またはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌による尿路感染（ＵＴＩ）（典型的には合併性ＵＴＩ）の処置における使用のためのものである、請求項２０から２４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項26】
静脈内注入によってヒト対象に投与され、腸内細菌目のグラム陰性菌および／もしくはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌による感染、またはそれらによって引き起こされるもしくは悪化する疾患の前記処置が、１～１０日間、例として、１～７日間、または１～５日間の処置過程を伴う、請求項２０から２５のいずれかに記載の医薬組成物。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、本明細書で定義される抗菌化合物、化合物を含有する医薬組成物、ならびに腸内細菌目のグラム陰性菌、特に既存の抗生物質に対する耐性を獲得した腸内細菌目のグラム陰性菌による細菌感染、またはそれらによって引き起こされるもしくは悪化する疾患の処置における化合物および化合物を含有する医薬組成物の使用に関する。
【背景技術】
【0002】
既存の抗菌化合物に対する耐性を伴う細菌病原体の出現に対抗するための新しい抗菌化合物が必要とされている。既存の抗生物質に対する細菌耐性の発生の増加は、多くの細菌病原体の間で多剤耐性が一般的になり、一般的な感染が社会に及ぼす負担を大幅に増強させる脅威となっている。例えば、ＥＳＫＡＰＥ病原体（フェシウム菌（Enterococcus faecium）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）、アシネトバクター・バウマンニ（Acinetobacter baumannii）、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）およびエンテロバクター（Enterobacter）種）の抗生物質耐性菌株、例としてカルバペネム耐性腸内細菌（Enterobacteriaceae）（ＣＲＥ）、多剤耐性（ＭＤＲ）アシネトバクター（Acinetobacter）、ＭＤＲ緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）（ＭＲＳＡ）およびバンコマイシン耐性腸球菌（Enterococcus）（ＶＲＥ）などは、ヒトの健康に対する緊急のまたは深刻な脅威をもたらすと特定された抗生物質耐性微生物のリストに含まれている。他の顕著な抗生物質耐性病原体には、グラム陽性の嫌気性菌ディフィシル菌（Clostridium difficile）、薬剤耐性淋菌（Neisseria gonorrhoeae）および薬剤耐性結核菌（tuberculosis）が含まれる。
【0003】
具体的には、カルバペネム（β－ラクタム）抗生物質などの既存の抗生物質製剤に対する、グラム陰性菌、特に腸内細菌目のグラム陰性菌の耐性が増加している。例えば大腸菌（Escherichia coli）ＮＤＭ－１（ニューデリーメタロ－β－ラクタマーゼ）および肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）のようなカルバペネマーゼ産生腸内細菌目細菌（Enterobacterales）などの抗生物質耐性グラム陰性腸内細菌目細菌菌株は、処置が困難であり、ますます蔓延し、毒性が増加している。さらに、例えば、ＳＴ１１カルバペネム耐性の超毒性肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）菌株のような、致死的な大流行に関連するカルバペネム耐性肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）の、新しく出現している超毒性、多剤耐性および強度感染性の菌株が同定された。そのような菌株は、これまでおよび現在推奨されている抗生物質に対して耐性であり、現在、世界的規模の主要な公衆衛生の懸念事項である。
【0004】
現在、カルバペネム耐性腸内細菌目細菌（ＣＲＥ）が疑われる腸内細菌目細菌感染は、一般に広域スペクトル薬剤で処置される。そのような処置は通常、β－ラクタム系抗生物質とβ－ラカタマーゼ阻害剤（ＢＬ／ＢＬＩ）の組合せ、または最終手段の抗生物質であるコリスチンの使用からなる。ＢＬ／ＢＬＩの組合せは、短期的には有効であるが、最終的には細菌の既存の耐性メカニズムに屈すると予測されている。さらに、これらの広域スペクトル薬剤は、すべてのＡｍｂｌｅｒのβ－ラクタマーゼクラスに対して活性があるわけではなく、カルバペネム系抗生物質を含む広範囲のβ－ラクタム系抗生物質に対する耐性を与えるメタロ－β－ラクタマーゼに対しては活性を有さない。
【0005】
したがって、カルバペネムおよびその他のβ－ラクタムなどの既知の抗生物質に耐性があるか、または多剤耐性感染因子を伴う腸内細菌目のグラム陰性菌による感染、またはそれによって引き起こされるもしくは悪化する疾患に対して、信頼性の高い方法で効果的な処置を提供することができる、新しい抗菌化合物が必要とされている。さらに、既知の抗菌化合物に伴う副作用を回避または軽減することができる抗生物質製剤を提供する必要がある。
【0006】
本発明の態様の目的は、上述の問題または他の問題の解決策を提供することである。
【発明の概要】
【0007】
本発明の第１の態様によれば、化合物（Ｉ）：
【0008】
【化1】
【0009】
本発明の第２の態様によれば、腸内細菌目のグラム陰性菌および／もしくはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌による感染、またはそれらによって引き起こされるもしくは悪化する疾患の治療または予防における使用のための、化合物（Ｉ）：
【0010】
【化2】
【0011】
本発明の第３の態様によれば、腸内細菌目のグラム陰性菌および／もしくはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌による感染、またはそれらによって引き起こされるもしくは悪化する疾患の処置方法における使用のための、化合物（Ｉ）：
【0012】
【化3】
【0013】
本発明の第４の態様によれば、腸内細菌目のグラム陰性菌および／もしくはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌による感染、またはそれらによって引き起こされるもしくは悪化する疾患の処置における使用のための医薬の製造のための化合物（Ｉ）：
【0014】
【化4】
【0015】
本発明のさらなる態様によれば、それを必要とする対象における、腸内細菌目のグラム陰性菌および／もしくはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌による感染、またはそれらによって引き起こされるもしくは悪化する疾患を処置する方法であって、有効量の化合物（Ｉ）：
【0016】
【化5】
【0017】
化合物（Ｉ）は、腸内細菌目のグラム陰性菌および／もしくはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌に対して殺菌活性を有し、腸内細菌目のグラム陰性菌および／またはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌による感染、またはそれらによって引き起こされるもしくは悪化する疾患の処置または予防において使用することができる。
【0018】
本発明のさらなる態様によれば、腸内細菌目のグラム陰性菌および／もしくはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌による感染、またはそれらによって引き起こされるもしくは悪化する疾患の処置における使用のための、化合物（Ｉ）：
【0019】
【化6】
【0020】
本発明のさらなる態様によれば、化合物（Ｉ）：
【0021】
【化7】
【0022】
本発明のさらなる態様によれば、薬学的に許容される賦形剤または担体と一緒に製剤化されている、化合物（Ｉ）：
【0023】
【化8】
【0024】
本発明のさらなる態様によれば、化合物（Ｉ）：
【0025】
【化9】
【0026】
本発明のさらなる態様によれば、腸内細菌目のグラム陰性菌および／もしくはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌による感染、またはそれらによって引き起こされるもしくは悪化する疾患の処置における使用のための医薬組成物であって、化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグ、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含み、化合物（Ｉ）が、
【0027】
【化10】
【0028】
本発明のさらなる態様によれば、腸内細菌目のグラム陰性菌および／もしくはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌による感染、またはそれらによって引き起こされるもしくは悪化する疾患の処置における使用のための医薬組成物であって、化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグ、および薬学的に許容される賦形剤または担体を含み、化合物（Ｉ）が、
【0029】
【化11】
【0030】
定義
本明細書で使用される場合、「疾患」または「細菌性疾患」という用語は、生理学的機能を損ない、特定の症状に関連する異常な状態を定義するために使用される。この用語は、病因の性質（または実際には疾患の病因論的根拠が確立されているかどうか）に関係なく、生理学的機能が損なわれているあらゆる障害、疾病、異常、病変、不調、状態または症候群を包含するために広く使用される。したがって、この用語は、外傷、傷害、外科手術、放射線アブレーション、中毒、または栄養欠乏から生じる状態を包含する。この用語は、対象の身体および／または細胞内に存在および／または複製する細菌が関与する（例えば、その存在により生じ、悪化し、関連するかまたは特徴づけられる）任意の疾患を指す。したがって、この用語には、細菌性毒素により生じるかまたは悪化する疾患（本明細書では「細菌性中毒」と呼ばれる場合もある）が含まれる。
本明細書で使用される場合、「疾患」または「細菌性疾患」という用語は、生理学的機能を損ない、特定の症状に関連する異常な状態を定義するために使用される。この用語は、病因の性質（または実際には疾患の病因論的根拠が確立されているかどうか）に関係なく、生理学的機能が損なわれているあらゆる障害、疾病、異常、病変、不調、状態または症候群を包含するために広く使用される。したがって、この用語は、外傷、傷害、外科手術、放射線アブレーション、中毒、または栄養欠乏から生じる状態を包含する。この用語は、対象の身体および／または細胞内に存在および／または複製する細菌が関与する（例えば、その存在により生じ、悪化し、関連するかまたは特徴づけられる）任意の疾患を指す。したがって、この用語には、細菌性毒素により生じるかまたは悪化する疾患（本明細書では「細菌性中毒」と呼ばれる場合もある）が含まれる。
【0031】
本明細書で使用される場合、「感染」または「細菌感染」という用語は、対象が細菌に感染している状態を定義するために使用される。感染は、症候性または無症候性であり得る。症候性の場合には、対象は、確立された診断基準に基づいて、感染していると特定することができる。無症候性の場合には、対象は、例えば生化学的検査、血清学的検査、微生物培養法および／または顕微鏡観察を含む種々の検査に基づいて、感染していると特定することができる。したがって、本発明は、典型的には、細菌感染が診断されたかまたは検出された対象の処置における用途が見出される。
【0032】
本明細書で使用される場合、「処置」または「処置すること」という用語は、疾患の症状を治癒する、軽快させる、もしくは軽減する、またはその原因（例えば、原因となる細菌）を取り除く（もしくはその影響を軽減する）介入（例えば、対象への薬剤の投与）を指す。この場合、この用語は「治療」という用語と同義で使用される。したがって、本発明による感染の処置は、本発明の化合物の（直接的または間接的な）殺菌作用を特徴とすることができる。したがって、本発明の化合物は、細菌細胞を死滅させるか、またはその成長を防止する方法における用途が見出される。
【0033】
さらに、「処置」または「処置すること」という用語は、処置集団内での疾患の発症または進行を防止するかもしくは遅延させるか、またはその発生率を低下させる（もしくは根絶する）介入（例えば、対象への薬剤の投与）を指す。この場合、処置という用語は、「予防」という用語と同義で使用される。
【0034】
「対象」という用語（文脈が許す限り、「個体」、「動物」、「患者」または「哺乳動物」を含むものと解釈されるべきである）は、処置が示される任意の対象、特に哺乳動物の対象を定義する。哺乳動物の対象には、ヒト、飼育動物、家畜、動物園動物、競技用動物、ペット動物、例としてイヌ、ネコ、モルモット、ウサギ、ラット、マウス、ウマ、ウシ、雌ウシ；霊長類、例として類人猿、サル、オランウータン、およびチンパンジー；イヌ類、例としてイヌおよびオオカミ；ネコ類、例としてネコ、ライオン、およびトラ；ウマ類、例としてウマ、ロバ、およびシマウマ；食用動物、例として雌ウシ、ブタ、およびヒツジ；有蹄類、例としてシカおよびキリン；げっ歯類、例としてマウス、ラット、ハムスターおよびモルモット；などが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、対象はヒトである。
【0035】
「グラム陰性菌」および「グラム陽性菌」という用語は、ある特定の細胞壁染色特徴に基づいて、２つの異なるクラスの細菌を定義する専門用語である。
【0036】
本明細書で使用される場合、化合物または薬剤の「有効量」は、過度の有害な副作用を伴うことなく、所望の薬理効果または治療上の改善を達成する量である。本明細書で使用される「治療有効量」は、感染または疾患の１つもしくは複数の症状をある程度緩和する、投与されている十分な量の薬剤または化合物を指す。結果は、感染または疾患の兆候、症状、もしくは原因の低減および／もしくは緩和、または生物学的系の任意の他の所望の変化であり得る。治療結果は完全治癒である必要はない。「治療有効量」という用語には、例えば、予防有効量が含まれる。「有効量」または「治療有効量」は、個体の年齢、体重、全身状態、投与様式、処置されている状態、処置されている状態の重症度、およびその他の要因により、対象間で異なる可能性があると理解されている。
【0037】
本発明で使用される場合、「予防有効量」は、必要な投与量および期間で、所望の予防結果を達成するために有効な量を指す。典型的には、予防的用量は、発症前または疾患の初期段階の対象において使用されるので、予防有効量は、治療有効量よりも少なくなるであろう。
【0038】
「有効な」という用語には、相加性、相乗作用、副作用の軽減、毒性の軽減、性能の向上、感染時の細菌負荷の軽減、または活性などの有利な効果が含まれる。
【0039】
本発明の化合物（Ｉ）に適用される「薬学的に許容される塩」という用語は、過度の毒性、刺激、アレルギー応答を伴うことなく、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに好適であり、合理的な利益／リスク比に相応する、遊離塩基の任意の有機または無機酸付加塩を定義する。好適な薬学的に許容される塩は、当技術分野において周知である。例として、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸）、有機カルボン酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、ジヒドロキシマレイン酸、安息香酸、フェニル酢酸、４－アミノ安息香酸、４－ヒドロキシ安息香酸、アントラニル酸、ケイ皮酸、サリチル酸、２－フェノキシ安息香酸、２－アセトキシ安息香酸およびマンデル酸）ならびに有機スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸およびｐ－トルエンスルホン酸）から形成される塩がある。
【0040】
本発明の化合物（Ｉ）に適用される「溶媒和物」という用語は、化合物（Ｉ）と、有機であるかまたは無機であるかどうかにかかわらず、１つまたは複数の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合としては、水素結合を挙げることができる。ある特定の例において、溶媒和物は、例えば、１つまたは複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子内に組み込まれている場合に、単離することができるであろう。溶媒和物は、化学量論的量の溶媒分子または非化学量論的量の溶媒分子のいずれかを含んでもよい。例えば、非化学量論的量の溶媒分子を含む溶媒和物は、溶媒和物からの溶媒の部分的な損失によって生じる場合がある。「溶媒和物」は、液相溶媒和物および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。例示的な溶媒和物としては、水和物、エタノレート、メタノレート、イソプロパノレートなどが挙げられる。溶媒和の方法は、当技術分野で一般に知られている。
【0041】
本発明の化合物（Ｉ）に適用される「水和物」という用語は、分子形態で水と会合している場合の化合物（Ｉ）を指し、すなわち、ここで、Ｈ－ＯＨ結合は分割されておらず、例えば、式Ｒ・Ｈ２Ｏによって表すことができ、ここで、Ｒは本発明の化合物である。所与の化合物は、例えば一水和物（Ｒ・Ｈ２Ｏ）または多水和物（Ｒ・ｎＨ２Ｏ、式中、ｎは＞１の整数）、例えば、二水和物（Ｒ・２Ｈ２Ｏ）、三水和物（Ｒ・３Ｈ２Ｏ）など、または半水和物、例として、例えばＲ・ｎ／２Ｈ２Ｏ、Ｒ・ｎ／３Ｈ２Ｏ、Ｒ・ｎ／４Ｈ２Ｏなどであって、式中、ｎは整数であるものを含む２つ以上の水和物を形成し得る。
【0042】
本明細書で使用される場合、化合物（Ｉ）に適用される「プロドラッグ」という用語は、得られる誘導体のインビボ生体内変換生成物が、式（Ｉ）の化合物で定義される活性薬物であるような、エステル、アミドおよびホスフェートなどの薬理学的に許容される誘導体を意味する。一般にプロドラッグを説明するGoodmanおよびGilmanによる参考文献（The Pharmaco- logical Basis of Therapeutics, 8 ed, McGraw-HiM, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", p 13-15）は、本明細書に組み込まれる。本発明の化合物（Ｉ）のプロドラッグは、修飾が定型的な操作またはインビボのいずれかで、親化合物に切断されるような方法で化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製される。本発明の化合物のプロドラッグには、化合物（Ｉ）のアミノ基が、プロドラッグが対象に投与されたときに開裂して遊離アミノを形成する任意の基に結合している化合物が含まれる。この用語には、そのすべての位置異性体が含まれる。
【0043】
その最も広範な態様において、本発明は、化合物（Ｉ）のすべての光学異性体、または薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグを企図する。
【0044】
化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグの立体化学的形態が薬学的有用性にとって重要である場合、本発明は単離されたユートマーの使用を企図する。
【0045】
本明細書で使用される「耐性菌株」という用語は、１つまたは複数の既知の抗菌剤、特に細菌の菌株による感染の処置における標準治療であると広く考えられている抗菌剤に対して耐性または非感受性を示したそのような菌株を指す。「非感受性菌株」は、所与の化合物または化合物クラスの、その菌株に対するＭＩＣ（最小発育阻止濃度）が、対応する感受性菌株に対するＭＩＣより高い数値に移行した菌株である。例えば、非感受性菌株は、β－ラクタム抗生物質に非感受性である菌株、１つもしくは複数のフルオロキノロンに非感受性である菌株および／または１つもしくは複数の他の抗生物質（すなわち、β－ラクタムおよびフルオロキノロン以外の抗生物質）に非感受性である菌株を指す場合がある。場合によっては、「耐性」という用語は、所与の化合物または化合物クラスの、その菌株に対するＭＩＣが、対応する感受性菌株に対するＭＩＣより有意に高い数値に移行した菌株を指す場合がある。細菌株は、ある濃度のこの薬剤によりインビトロにおいて阻害され、それが治療失敗の高い可能性に関連する場合、所与の抗生物質に対して耐性があると言われる可能性がある。
【0046】
本明細書で使用される「多剤耐性の」または「多剤耐性」という用語は、２つ以上の抗菌剤に対してインビトロおよび／またはインビボ耐性を示す、高耐性グラム陰性菌（例えば、カルバペネマーゼ産生肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae））などの生物を指す。そのような生物は、現在入手可能な抗菌剤のすべてに対して耐性があるか、またはより古い、より有毒である可能性がある抗菌剤に対してのみ感受性を維持している場合がある。
【0047】
本明細書で使用される「超毒性」という用語は、一般に高毒性プラスミドの獲得の結果として、例外的に高毒性の生物を指す。そのような生物は、重度の疾病を引き起こす可能性がある。完璧を期すると、「高毒性の」とは、極度に重度または有害な影響および疾病を引き起こす可能性がある生物を指す。
【0048】
本明細書で使用する「抗菌処置」という用語は、化合物（Ｉ）以外の抗菌剤またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグを用いた対象の感染または疾患の処置を意味する。典型的には、本発明との関係においては、これは、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグ以外の、カルバペネムまたは他のβ－ラクタム系抗生物質を含む、既知の抗生物質または処置方法によるものである。
【図面の簡単な説明】
【0049】
【発明を実施するための形態】
【0050】
発明の詳細な説明
本発明は、腸内細菌目のグラム陰性菌、特にカルバペネム耐性腸内細菌目細菌（ＣＲＥ）および拡張スペクトルβ－ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）腸内細菌目細菌による感染、またはそれらによって引き起こされるもしくは悪化する疾患の処置に関して、これまでのアンメット臨床ニーズに対する解決策を提供する。本発明はまた、ヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌による感染、またはそれらによって引き起こされるもしくは悪化する疾患の処置に利用することができる。
本発明は、腸内細菌目のグラム陰性菌、特にカルバペネム耐性腸内細菌目細菌（ＣＲＥ）および拡張スペクトルβ－ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）腸内細菌目細菌による感染、またはそれらによって引き起こされるもしくは悪化する疾患の処置に関して、これまでのアンメット臨床ニーズに対する解決策を提供する。本発明はまた、ヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌による感染、またはそれらによって引き起こされるもしくは悪化する疾患の処置に利用することができる。
【0051】
驚くべきことに、かつ有利には、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグによって、腸内細菌目のグラム陰性菌および／またはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌、例えば、既知のβ－ラクタム系抗生物質に耐性があり、死亡の主な原因である腸内細菌目のグラム陰性菌および／もしくはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌による感染、またはそれらによって引き起こされるもしくは悪化する疾患の治療が可能になることが見出された。
【0052】
化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグは、多部位感染、すなわち腸内細菌目のグラム陰性菌および／またはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌による感染であり、対象の異なる感染部位（組織および／または臓器の細胞内部位）において発生するものの処置において特に有利であり得る（本発明の実施例セクションに提供されるデータによって示される）。処置を必要とする対象の疾患または感染の抗菌処置が失敗した場合、または対象がアレルギーであるか、もしくはそうでなければ抗菌処置で使用されるまたは使用が検討される薬剤に対して禁忌である場合、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグは、腸内細菌目のグラム陰性菌および／もしくはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌による感染、またはそれらによって引き起こされるもしくは悪化する疾患の処置に、さらに有利に利用することができる。
【0053】
化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグは、迅速な殺菌作用があるようであり、すべてのＡｍｂｌｅｒのβ－ラクタマーゼクラス（メタロ－β－ラクタムを含む）を含む、現在試験されているすべての臨床耐性機構に対して非常に活性が高いと考えられる。化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグは、全範囲のカルバペネム代謝酵素による失活を受けないようであり、カルバペネマーゼまたは他の耐性特性とは無関係に、現在試験されているすべてのＣＲＥに対する活性を実証している。既知のＢＬ／ＢＬＩ組合せ処置とは対照的に、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグは、インビトロで試験された耐性発現の傾向が低いことを示した。
【0054】
さらに、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグは、現在試験されているクラスの抗生物質との交差耐性を示さず、禁忌も観察されない。化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグは、薬理学研究においてインビトロおよびインビボの両方の安全性も実証している。
【0055】
したがって、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグは、腸内細菌目のグラム陰性菌および／またはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌、特に、カルバペネム耐性腸内細菌目細菌（ＣＲＥ）および拡張スペクトルβ－ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）腸内細菌目細菌などの、既知の抗生物質に耐性のある細菌によって引き起こされるもしくは悪化する細菌感染または疾患の処置に使用することができる。化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグは、腸内細菌目のグラム陰性菌および／またはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌、特に、カルバペネム耐性腸内細菌目細菌（ＣＲＥ）および拡張スペクトルβ－ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）腸内細菌目細菌などの、既知の抗生物質に耐性のある細菌に対して殺菌活性を有する。
【0056】
化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグは、腸内細菌目の１つまたは複数のグラム陰性菌を標的とすることができる。化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグは、グラム陰性菌の腸内細菌目の科および属の１つまたは複数のグラム陰性菌を標的とすることができる。腸内細菌目は、腸内細菌科（Enterobacteriaceae）、ブドビシア科（Budviciaceae）、エルウィニア科（Erwiniaceae）、ハフニア科（Hafniaceae）、モルガネラ科（Morganellaceae）、ペクトバクテリア科（Pectobacteriaceae）、およびエルシニア科（Yersiniaceae）、ならびにそれらのすべての属を包含する。化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグは、腸内細菌目の以下の属の１つまたは複数のグラム陰性菌を標的とすることができる：アルセノホヌス（Arsenophonus）、アトランティバクター（Atlantibacter）、ビオストラチコラ（Biostraticola）、ブレネリア（Brenneria）、ブフネラ（Buchnera）、ブドビシア（Budvicia）、ブチアウキセラ（Buttiauxella）、セデセア（Cedecea）、カニア（Chania）、シトロバクター（Citrobacter）、コセンザエア（Cosenzaea）、クロノバクター（Cronobacter）、ジッケヤ（Dickeya）、エドワージエラ（Edwardsiella）、エンテロバシルス（Enterobacillus）、エンテロバクター（Enterobacter）、エルウィニア（Erwinia）、エシェリキア（Escherichia）、エウィンゲラ（Ewingella）、フランコニバクター（Franconibacter）、ジブシエラ（Gibbsiella）、ハフニア（Hafnia）、イズハキエラ（Izhakiella）、コサコニア（Kosakonia）、クレブシエラ（Klebsiella）、クライベラ（Kluyvera）、レクレルシア（Leclercia）、レリオッチア（Lelliottia）、レミノレラ（Leminorella）、レビネア（Levinea）、ロンスダレア（Lonsdalea）、マングロビバクター（Mangrovibacter）、モエレレラ（Moellerella）、モルガネラ（Morganella）、オベスンバクテリウム（Obesumbacterium）、パントエア（Pantoea）、ペクトバクテリウム（Pectobacterium）、ファセオリバクター（Phaseolibacter）、フォトラブダス（Photorhabdus）、プレジオモナス（Plesiomonas）、プルラリバクター（Pluralibacter）、プラジア（Pragia）、プロテウス（Proteus）、プロビデンシア（Providencia）、シュードシトロバクター（Pseudocitrobacter）、ラーネラ（Rahnella）、ラオウルテラ（Raoultella）、ロセンベルギエラ（Rosenbergiella）、ロウシエラ（Rouxiella）、サッカロバクター（Saccharobacter）、サルモネラ（Salmonella）、サムソニア（Samsonia）、セラチア（Serratia）、シゲラ（Shigella）、シムウェリア（Shimwellia）、シッシバクター（Siccibacter）、ソダリス（Sodalis）、タツメラ（Tatumella）、トルセリア（Thorsellia）、トラブルシエラ（Trabulsiella）、ウィグルスウォーチア（Wigglesworthia）、ゼノラブダス（Xenorhabdus）、エルシニア（Yersinia）およびヨケネラ（Yokenella）。
【0057】
化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグは、ヘモフィルス（Haemophilus）属の１つまたは複数のグラム陰性菌を標的とすることができる。ヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性細菌は、パスツレラ科（Pasteurellaceae）、パスツレラ目（Pasteurellales）に属する。
【0058】
好ましくは、化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグは、腸内細菌目の１つまたは複数のグラム陰性菌を標的とする。好ましくは、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグは、腸内細菌目のグラム陰性菌による感染、またはそれらによって引き起こされるもしくは悪化する疾患の処置に使用する。
【0059】
化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグは、典型的には、腸内細菌目のすべてのグラム陰性細菌に対して同一または類似の活性を有するであろう。これは、腸内細菌目のグラム陰性細菌間の十分に高い配列相同性の結果である。したがって、化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグは、腸内細菌目のすべてのグラム陰性細菌と同様に相互作用するであろう。これは、以下に詳述する選択された腸内細菌目細菌属の場合に特に当てはまる。好ましくは、化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグ、は、腸内細菌目細菌属のセデセア（Cedecea）、シトロバクター（Citrobacter）、エルウィニア（Erwinia）、エシェリキア（Escherichia）、エンテロバクター（Enterobacter）、クレブシエラ（Klebsiella）、クライベラ（Kluyvera）、プレジオモナス（Plesiomonas）、プロテウス（Proteus）、プロビデンシア（Providencia）、ラオウルテラ（Raoultella）、サルモネラ（Salmonella）、セラチア（Serratia）、シゲラ（Shigella）、およびエルシニア（Yersinia）由来の１つまたは複数のグラム陰性菌を標的とする。より好ましくは、化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグは、腸内細菌目細菌属のエルウィニア（Erwinia）、エシェリキア（Escherichia）、エンテロバクター（Enterobacter）、クレブシエラ（Klebsiella）、プロテウス（Proteus）、サルモネラ（Salmonella）、セラチア（Serratia）、シゲラ（Shigella）、およびエルシニア（Yersinia）由来の１つまたは複数のグラム陰性菌を標的とする。エシェリキア（Escherichia）属には、大腸菌（Escherichia Coli）、例として腸管外病原性大腸菌（Escherichia Coli）（ＥｘＰＥＣ）菌株およびカルバペネム耐性大腸菌（Escherichia Coli）菌株、例えば、配列型ＳＴ１３１の大腸菌（Escherichia Coli）および大腸菌（Escherichia Coli）ＡＴＣＣ ＢＡＡ－２４６９（ＮＤＭ－１菌株：Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）、が含まれる。エンテロバクター（Enterobacter）属には、エンテロバクター菌種（Enterobacter spp.）が含まれる。クレブシエラ（Klebsiella）属には、肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）、例としてカルバペネム耐性肺炎桿菌（Klebsiella pneumonia）菌株、例えば、配列型ＳＴ２５の肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）および肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）ＡＴＣＣ ４３８１６ （Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）、が含まれる。好ましくは、化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグ、は、腸内細菌目細菌属のエシェリキア（Escherichia）、エンテロバクター（Enterobacter）、およびクレブシエラ（Klebsiella）、より好ましくは、エシェリキア（Escherichia）およびクレブシエラ（Klebsiella）由来の１つまたは複数のグラム陰性菌を標的とする。好ましくは、化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグ、は、エンテロバクター菌種（Enterobacter spp.）、大腸菌（Escherichia Coli）、および肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）、より好ましくは大腸菌（Escherichia Coli）および肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）を標的とする。
【0060】
化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグによって標的とされる１つまたは複数のグラム陰性菌は、典型的には多剤耐性であり、カルバペネム耐性またはβ－ラクタム耐性が含まれ、これらの既知の抗生物質および関連する抗菌処置に対する耐性を示す。そのような細菌としては、例えば、カルバペネム耐性大腸菌（Escherichia Coli）ＡＴＣＣ ＢＡＡ－２４６９、ＥｘＰＥＣ大腸菌（Escherichia Coli）ＳＴ１３１、肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）ＳＴ２５８および肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）ＡＴＣＣ ４２８１６が挙げられる。
【0061】
ＥｘＰＥＣ大腸菌（Escherichia Coli）ＳＴ１３１のＮａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅｓ（ＮＣＴＣ）参考株は、ＮＣＴＣ１３４４１である。ＥｘＰＥＣ大腸菌（Escherichia Coli）ＳＴ１３１に関するさらなる詳細については、以下に提供されている：Pitout et al., ‘Escherichia Coli ST131: a multidrug-resistant clone primed for global domination’, F1000Research 2017, 6(F1000 Faculty Rev):195；Ciesielczuk et al., ‘Trends in ExPEC serogroups in the UK and their significance’, Eur J Clin Microbial Infect Dis (2016) 35:1661-1666；Day et al., ‘Extended-spectrum β-lactamase-producing Escherichia coli in human-derived and foodchain-derived samples from England, Wales, and Scotland: an epidemiological surveillance and typing study’, Lancet Infect Dis 2019, vol. 19；およびDay et al., ‘Population structure of Escherichia coli causing bacteraemia in the UK and Ireland between 2001 and 2010’, J Antimicrob Chemother 2016, 71, 2139-2142。
【0062】
肺炎桿菌（Klebsiella pneumonia）ＳＴ２５８のＮａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅｓ（ＮＣＴＣ）参考株は、ＮＣＴＣ１３４３８である。肺炎桿菌（Klebsiella pneumonia）ＳＴ２５８のさらなる詳細については、以下に提供されている：Chen et al., ‘Carbapenemase-producing Klebsiella pneumonia: molecular and genetic decoding’, Trends Microbiol., December 2014, 22(12), 686-696。
【0063】
化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグは、バイオフィルムの形態の、腸内細菌目のグラム陰性菌および／またはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌による感染を処置するために使用することができる。
【0064】
腸内細菌目のグラム陰性菌および／またはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌によって引き起こされるもしくは悪化する疾患または感染は、例えば内毒素、外毒素および／または有毒酵素を含む１つもしくは複数の細菌毒素による中毒を含み得る。したがって、化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグは、腸内細菌目細菌および／またはヘモフィルス中毒の処置に適用が見出される。そのような場合、細菌の内毒素、外毒素および／または有毒酵素、例えば、腸内細菌目のグラム陰性菌および／またはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌によって産生される内毒素、外毒素および／または有毒酵素による中毒の処置が好ましい。
【0065】
化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグは、本明細書の種々の態様に記載されるように、人体の処置に使用することができる、すなわち、処置される対象はヒトである。
【0066】
化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグは、動物の体の処置にも使用することができる、すなわち、処置される対象は動物である。特に家畜などの商用動物を処置するためのものである。あるいは、化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグは、ネコ、イヌなどの愛玩動物を処置するために使用することができる。動物の体の処置は、すべての対象、すなわちヒトと動物の両方に対して同様の方式で行われることが理解されるであろう。
【0067】
好ましくは、化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグは、人体の処置に使用される、すなわち、処置される対象はヒトである。
【0068】
化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグは、腸内細菌目のグラム陰性菌および／もしくはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌による感染、またはそれらによって引き起こされるもしくは悪化する疾患の処置に、使用することができる。具体的には、化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグは、腸内細菌目のグラム陰性菌および／またはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌による菌血症もしくは血流感染、腸内細菌目のグラム陰性菌および／またはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌による呼吸器感染、腸内細菌目のグラム陰性菌および／またはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌による尿路感染（ＵＴＩ）（典型的には合併性ＵＴＩ）、腸内細菌目のグラム陰性菌および／またはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌による腎盂腎炎（腎臓感染）、ならびに腸内細菌目のグラム陰性菌および／またはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌による腹腔内感染の処置に使用することができる。特に、化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグは、感染の抗菌処置が失敗した場合、腸内細菌目のグラム陰性菌および／またはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌による菌血症もしくは血流感染、腸内細菌目のグラム陰性菌および／またはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌による呼吸器感染、腸内細菌目のグラム陰性菌および／またはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌による尿路感染（ＵＴＩ）（典型的には合併性ＵＴＩ）、腸内細菌目のグラム陰性菌および／またはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌による腎盂腎炎（腎臓感染）、ならびに腸内細菌目のグラム陰性菌および／またはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌による腹腔内感染の処置に使用することができる。化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくは保護された形態は、処置を必要とする対象が、抗菌処置に使用される薬剤に対してアレルギーがあるか、またはそうでなければ禁忌である場合、腸内細菌目のグラム陰性菌および／またはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌による菌血症もしくは血流感染、腸内細菌目のグラム陰性菌および／またはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌による呼吸器感染、腸内細菌目のグラム陰性菌および／またはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌による尿路感染（ＵＴＩ）（典型的には合併性ＵＴＩ）、腸内細菌目のグラム陰性菌および／またはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌による腎盂腎炎（腎臓感染）、ならびに腸内細菌目のグラム陰性菌および／またはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌による腹腔内感染の処置に使用することができることに、さらに留意されたい。
【0069】
腸内細菌目のグラム陰性菌および／またはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌による菌血症もしくは血流感染は、セプシス（sepsis）（敗血症（septicaemia）としても知られる）などの状態を引き起こす可能性がある。
【0070】
腸内細菌目のグラム陰性菌および／またはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌による呼吸器感染には、肺炎を含む気道または肺の感染が含まれる。本発明との関係においては、肺炎は、典型的には、院内肺炎および人工呼吸器関連肺炎を含む医療ケア肺炎、または対象が入院する結果となった肺炎を指す。
【0071】
腸内細菌目のグラム陰性菌および／またはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌による尿路感染（ＵＴＩ）には、膀胱（膀胱炎）、尿道（尿道炎）または腎臓（腎臓感染）に影響を及ぼす非合併性および合併性ＵＴＩが含まれる。
【0072】
腸内細菌目のグラム陰性菌および／またはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌による腹腔内感染（ＩＡＩ）は、腹膜炎、憩室炎、胆嚢炎、胆管炎、および膵炎などの状態を引き起こす可能性がある。
【0073】
好ましくは、化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくは保護された形態は、腸内細菌目のグラム陰性菌および／またはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌による菌血症もしくは血流感染、腸内細菌目のグラム陰性菌および／またはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌による呼吸器感染、ならびに腸内細菌目のグラム陰性菌および／またはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌による尿路感染（ＵＴＩ）（典型的には合併性ＵＴＩ）の処置に使用することができ、ならびにより好ましくは、腸内細菌目のグラム陰性菌および／またはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌による呼吸器感染、ならびに腸内細菌目のグラム陰性菌および／またはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌による尿路感染（ＵＴＩ）（典型的には合併性ＵＴＩ）の処置に使用することができる。
【0074】
化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグは、多部位感染、すなわち腸内細菌目のグラム陰性菌および／またはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌による感染であり、対象の異なる感染部位（組織および／または臓器の細胞内部位）において発生するものの処置において有効であり得る（本発明の実施例セクションに提供されるデータによって示される）。これは、例えば、腸内細菌目のグラム陰性菌および／またはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌によって引き起こされるまたは悪化する菌血症または血流感染を処置するための血流、ならびに腸内細菌目のグラム陰性菌および／またはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌によって引き起こされるまたは悪化する呼吸器感染を処置するための呼吸器臓器の両方において、そうであり得る。多部位における感染は、典型的には、腸内細菌目のグラム陰性菌および／またはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌の同じ種によって引き起こされるまたは悪化することが理解されるであろう。腸内細菌目のグラム陰性菌および／またはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌による感染は、対象の異なる組織および／または臓器において同時にまたはその後に発生し得る。化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグは、腸内細菌目のグラム陰性菌および／もしくはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌による感染、またはそれらによって引き起こされるもしくは悪化する疾患の多部位処置に使用することができる。
【0075】
上で示したように、化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグは、特に、感染とされるものを処置するための標準治療と考えられている、既知の抗生物質による経験的抗菌処置が不成功であった後に利用することができる。したがって、化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグを、抗生物質耐性腸内細菌目のグラム陰性菌および／またはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌が、対象の感染または疾患の原因であると確定された後に推進してもよい。
【0076】
抗生物質耐性腸内細菌目のグラム陰性菌および／またはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌、例として既知のβ－ラクタム系抗生物質に耐性がある、カルバペネム耐性腸内細菌目細菌（ＣＲＥ）または拡張スペクトルβ－ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）腸内細菌目細菌の存在を確定した後、化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグを、これらの耐性腸内細菌目細菌および／もしくはヘモフィルス菌株による、またはそれらによって引き起こされるもしくは悪化する、対象における感染を処置するために利用することができる。
【0077】
抗生物質耐性腸内細菌目のグラム陰性菌および／またはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌、例として、カルバペネム耐性腸内細菌目細菌（ＣＲＥ）または拡張スペクトルβ－ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）腸内細菌目細菌の存在を確定する方法は、当業者に周知であろう。好適な方法としては、Al-Zahrani, ‘Routine detection of carbapenem-resistant gram-negative bacilli in clinical laboratories’, Saudi Medical Journal, 2018 Sept., 861-872に開示されているものが挙げられる。
【0078】
化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグは、任意の臨床実践または処置に使用することができる。例えば、化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグは、病院環境、例えば重篤な疾患の入院対象に対して使用することができる。代替的にまたは追加的に、化合物（Ｉ）は、外来非経口抗菌療法（ＯＰＡＴ）などの外来治療において、または家庭内環境の対象が使用することができる。上記のように、化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグによる処置は、抗菌処置が不成功であった後に行うことができる。しかし、化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグは、例えば、感染率が高い環境、例えば地域もしくは単位での流行において第１の抗菌処置として使用することもできる。
【0079】
化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグは、腸内細菌目のグラム陰性菌および／またはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌による院内感染（ＨＡＩ）、例えば中心ラインまたはカテーテルによる導入の処置に使用することができる。
【0080】
化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグは、薬学的に許容される担体または賦形剤とともに医薬組成物として製剤化することができる。好適な薬学的に許容される担体および賦形剤は、医薬組成物の投与様式に依存し、以下でより詳細に説明する。典型的には、化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグは、薬学的に許容される担体または賦形剤をさらに含む医薬組成物において投与される。
【0081】
本明細書で請求される医薬組成物は、これらに限定されないが、安定剤、抗酸化剤、着色剤、希釈剤およびそれらの組合せから選択される薬学的に許容される成分をさらに含み得る。医薬組成物の成分は、副作用が最小限に抑えられ、化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグの性能が、処置が無効になる程度には損なわれないように選択される。
【0082】
本発明による医薬組成物は、経腸投与、例として経口、直腸、胃または十二指腸投与；非経口投与（注射または注入による静脈内など）；経膣投与、頬側または舌下投与；局所投与または吸入を含むがこれらに限定されない任意の好適な経路によって、必要とする対象に投与することができる。
【0083】
非経口投与には、皮下、静脈内、皮内、筋肉内および腹腔内投与、ならびに滅菌注射用水性乳濁液ならびに油性懸濁液の形態などの注入技術が含まれる。そのような懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、既知の技術に従って製剤化することができる。注射用滅菌調製物はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の注射用滅菌溶液または懸濁液、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液などであってもよい。使用することができる許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌不揮発性油が、従来、溶媒または懸濁化媒体として使用されている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の低刺激性不揮発性油を使用することができる。加えて、オメガ－３多価不飽和脂肪酸は、注射剤の調製にも使用を見出すことができる。
【0084】
好ましくはヒト対象への静脈内投与は、ボーラス（一度にすべて注射される）（ＩＶボーラス）または静脈内注入（ＩＶ注入）のいずれかの形態で与えることができ、例えば、一定またはゼロ次の速度で対象の静脈を介して血漿にゆっくりと注入される。好ましくは、静脈内投与は、静脈内注入（ＩＶ注入）の形態で投与される。
【0085】
好ましくはヒト対象への、そのような静脈内注入は、等張液として提供することができる。そのような溶液は一般に、２５０～３７５ｍＯｓｍ／Ｌの浸透圧を有する。等張液の好ましい例には、通常の生理食塩水（好ましくは約０．９％塩化ナトリウム）、リン酸緩衝生理食塩水、乳酸リンゲル液、約５％ブドウ糖水溶液（Ｄ５Ｗ）、およびリンゲル液が含まれる。静脈内注入の場合、等張液は、好ましくは５～８、例として６～８または７．１～７．５のｐＨを有する。
【0086】
皮下、静脈内、筋肉内、吸入、または腹腔内投与の場合、化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグは、薬学的に許容される賦形剤または担体と一緒に、薬学的に許容される希釈剤中の注射用量として提供され得る（滅菌液体または液体の混合物であり得る）。
【0087】
筋肉内、腹腔内、皮下、吸入、および静脈内使用の場合、化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグは、一般に、適切なｐＨおよび等張性に緩衝化された滅菌水溶液または懸濁液で提供されるであろう。
【0088】
好ましくは、化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグ、あるいはそれから製剤化されている医薬組成物は、非経口または吸入によって、より好ましくは静脈内に、より好ましくは静脈内注入（ＩＶ注入）の形態で静脈内に投与される。最も好ましくは、化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグは、特に静脈内注入（ＩＶ注入）の形態でヒト対象に静脈内投与される。
【0089】
薬学的に許容される賦形剤および担体は、前述のものなどをすべて包含する。効果的な製剤および投与手順に関する上記の考慮事項は当技術分野で周知であり、標準的な教科書に記載されている。例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (Lippincott, Williams and Wilkins), 2000；Lieberman et al., ed., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N. Y. (1980)、およびKibbe et al., ed., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3rd Edition), American Pharmaceutical Association, Washington (1999)を参照のこと。
【0090】
本発明の医薬組成物に使用するための好適な薬学的に許容される担体または賦形剤には、ヒドロキシプロピルβシクロデキストリンおよびリン酸緩衝液に加えて、等張液、例として、生理食塩水（好ましくは約０．９％塩化ナトリウム）、リン酸緩衝生理食塩水、乳酸リンゲル液、約５％ブドウ糖水溶液（Ｄ５Ｗ）、およびリンゲル液が含まれる。等張液は、好ましくは５～８、例として６～８または７．１～７．５のｐＨを有する。リン酸緩衝液のｐＨは、５～７、好ましくは６であってもよい。
【0091】
ヒト対象への静脈内注入の場合、薬学的に許容される担体または賦形剤は、生理食塩水（好ましくは約０．９％塩化ナトリウム）、リン酸緩衝生理食塩水、乳酸リンゲル液、約５％ブドウ糖水溶液（Ｄ５Ｗ）、リンゲル液、および酸緩衝液から選択してもよい。リン酸緩衝液のｐＨは、５～７、好ましくは６であってもよい。好ましくは、ヒト対象への静脈内注入の場合、薬学的に許容される担体または賦形剤は、好ましくはｐＨ６のリン酸緩衝液である。
【0092】
化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグについては、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体もしくはプロドラッグの投薬量は、もちろん、投与様式、所望の処置、適応される感染または疾患によって異なる。
【0093】
化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグの治療目的のための用量のサイズは、周知の医学の原則に従い、状態の性質および重症度、対象の年齢および性別、ならびに投与様式に応じて当然変化するであろう。
【0094】
化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグの投薬量レベル、投薬頻度、および処置期間は、製剤、投与様式、ならびに患者の臨床適応症、年齢、および併存病状に応じて異なることが予想される。
【0095】
投与方法がヒト対象への静脈内注入である場合、化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグは、典型的には、本発明による医薬組成物において、１日あたり５０～６０００ｍｇの用量で投与することができる。好ましくは、化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグは、１日あたり５０～４０００ｍｇ、または１日あたり５０～３０００ｍｇ、例として１日あたり５０～２０００ｍｇ、または１日あたり１００～２０００ｍｇ、例として１日あたり２００～２０００ｍｇ、または１日あたり２００～１７５０ｍｇ、または１日あたり２００～１５００ｍｇ、または１日あたり２５０～１０００ｍｇの用量で投与される。化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグが、以下で考察するように、１日２回または３回など、１日２回以上投与される場合、用量は、１日あたりの投与回数に応じて分割される。
【0096】
投与方法がヒト対象への静脈内注入である場合、上記の用量で、化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグの投与は、１日１回（ＱＤ）、２回（ＢＩＤ）または３回（ＴＩＤ）、行ってもよい。ヒト対象への静脈内注入による１日２回（ＢＩＤ）投与には、１～１２時間、例として１～８時間、または２～７時間、または２～６時間、または３～５時間、例として１時間～４時間の間隔をあけた１日２回投与が含まれる。ヒト対象への静脈内注入による１日３回（ＴＩＤ）投与には、２～７時間、または２～６時間、または３～５時間、例として１～４時間の間隔をあけた１日３回投与が含まれる。時間数は、１回目の投与が開始された時間から計算される。これは、１回目の投与が開始されてから２回目の投与が開始されるまでの期間である。１日２回または３回投与する場合、毎回同じ用量または異なる用量を投与することができることがさらに理解されるであろう。静脈内注入の各投与は、３０分～６時間、例として３０分～４時間、または３０分～３時間、または３０分～２時間、または３０分～１時間、または約１時間の期間にわたって行ってもよい。
【0097】
好ましくは、化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグは、１日あたり上記の用量で、ヒト対象に、１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、１～１２時間間隔、例として１～８時間間隔、もしくは２～６時間間隔、もしくは２～５時間間隔、もしくは３～５時間間隔、もしくは１～４時間間隔、または１日３回（ＴＩＤ）、２～７時間間隔、例として２～６時間間隔、もしくは３～５時間間隔、例として１～４時間間隔で、静脈内注入により投与する。より好ましくは、化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグは、１日あたり上記の用量で、ヒト対象に、１日２回、１～１２時間間隔、例として１～８時間間隔、または２～６時間間隔、または２～５時間間隔、または３～５時間間隔、または１～４時間間隔で、静脈内注入により投与する。
【0098】
投与方法がヒト対象への静脈内注入である場合、１日あたり上記の用量および投与で、化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくは保護された形態は、好ましくは、腸内細菌目のグラム陰性菌および／もしくはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌による呼吸器感染、ならびに／または腸内細菌目のグラム陰性菌および／もしくはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌による尿路感染（ＵＴＩ）（典型的には合併性ＵＴＩ）の処置に使用される。
【0099】
投与方法がヒト対象への静脈内注入である場合、１日あたり上記の用量および投与で、処置過程は、１～１０日間、例として１～７日間、または１～５日間続いてもよい。「処置過程」とは、連続した日に処置が投与される時間を意味する。
【0100】
したがって、化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグを含む本発明による医薬組成物は、化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグが、１日あたり５０～６０００ｍｇ、または１日あたり５０～４０００ｍｇ、または１日あたり５０～３０００ｍｇ、例として１日あたり５０～２０００ｍｇ、または１日あたり１００～２０００ｍｇ、例として１日あたり２００～２０００ｍｇ、または１日あたり２００～１７５０ｍｇ、または１日あたり２００～１５００ｍｇ、または１日あたり２５０～１０００ｍｇの用量で、好ましくは、１日１回（ＱＩＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、または１日３回（ＴＩＤ）、より好ましくは、１日１回（ＱＩＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、１～１２時間間隔、例として１～８時間間隔、もしくは２～６時間間隔、もしくは２～５時間間隔、もしくは３～５時間間隔、もしくは１～４時間間隔で、または１日３回（ＴＩＤ）、２～７時間間隔、例として２～６時間間隔、もしくは３～５時間間隔、例として１～４時間間隔で、より好ましくは１日２回、１～１２時間間隔、例として１～８時間間隔、もしくは２～６時間間隔、もしくは２～５時間間隔、もしくは３～５時間間隔、もしくは１～４時間間隔で、ヒト対象に静脈内注入により投与してもよい。
【0101】
化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグは、いかなる形態をとってもよい。それは、当技術分野で記載されている技術を使用して、合成、精製、または天然源から単離することができる。
【0102】
化合物（Ｉ）は、薬学的に許容される塩の形態で入手、保存および／または投与することができる。例示的な薬学的に許容される塩は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、ｐ－ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン（パモ酸）酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルゲン酸（algenic）、β－ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸およびガラクツロン酸から調製される。
【0103】
好適な薬学的に許容される塩基付加塩には、金属イオン塩および有機イオン塩が含まれる。金属イオン塩としては、適切なアルカリ金属（Ｉａ族）塩、アルカリ土類金属（ＩＩａ族）塩、および他の生理学的に許容される金属イオンが挙げられるが、これらに限定されない。そのような塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛のイオンから作製することができる。有機塩は、トリメチルアミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ－メチルグルカミン）、およびプロカインなどの第三級アミンおよび第四級アンモニウム塩から作製することができる。上記の塩はすべて、当業者であれば、対応する化合物から従来の手段によって調製することができる。好適な医薬製剤の選択および調製のための従来の手順は、例えば、"Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988に記載されている。
【0104】
化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグは、腸内細菌目のグラム陰性菌および／またはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌、特に、カルバペネム耐性腸内細菌目細菌（ＣＲＥ）および拡張スペクトルβ－ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）腸内細菌目細菌の増殖のインビトロ阻害にも使用することができる。したがって、本発明は、化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグを使用する、腸内細菌目のグラム陰性菌および／またはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌、特に、カルバペネム耐性腸内細菌目細菌（ＣＲＥ）および拡張スペクトルβ－ラクタマーゼ（ＥＳＢＬ）腸内細菌目細菌の増殖のインビトロ阻害の方法を、さらに包含する。
【0105】
化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグは、任意の適切な方法によって合成することができる。
【0106】
化合物（Ｉ）、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグを合成するための好適な方法としては、ＷＯ２０１９／０８６８９０の合成経路１に対応する方法が挙げられるが、これに限定されない。
【0107】
化合物（Ｉ）は、以下の方法に従って合成することができる。この方法は、化合物（Ｉ）の好ましい合成方法を表しており、前記方法は、以下に詳述する好ましい連結ステップを含む。しかしながら、本発明との関係においては、これらの好ましいステップは分離可能であり、ステップのうちの１つまたは複数を、当業者によって特定される任意の他の好適なステップで置き換えることができることが理解されるであろう。ステップＸが、ＡおよびＢの選択肢、例えば、ステップ６Ａまたはステップ６Ｂを有する場合、ステップＸＡまたはＸＢのいずれかをステップＸとして利用することができる、すなわち、ステップ６Ａまたは６Ｂのいずれかをステップ６として利用することができる。
【0108】
ステップ１
【0109】
【化12】
【0110】
ステップ２
【0111】
【化13】
【0112】
ステップ３
【0113】
【化14】
【0114】
機械的撹拌器を装備した５．０Ｌ四つ口丸底フラスコに、ＥｔＯＨ（２．０Ｌ、３Ｖ）、１－（４－アセチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－２－ブロモエタン－１－オン（３）および１－（４－アセチル－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル）－２－クロロエタン－１－オン（３Ａ）（６８５ｇ、２．３０ｍｏｌ、ＬＣＭＳにより純度９２％）の混合物を充填し、続いてピリミジン－２－アミン（４）（５４６ｇ、５．７４ｍｏｌ）を２０℃で加えた。反応混合物をさらに撹拌し、３時間還流した。反応を、ＬＣＭＳによって監視した。反応混合物を室温（約２０℃）まで冷却し、得られた沈殿固体を濾過し、ＥｔＯＨ（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、１－（６－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル）エタン－１－オン（５）を、オフホワイトの固体として得た（４１８ｇ）。CHNOSのMS (ESI+) m/z 295.06 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + d-TFA): δ 9.27 (d, J = 6.40 Hz, 1H), 8.97 -9.02 (m, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.44 (bs, 1H), 7.63-7.69 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 4.33-4.36 (m, 2H), 3.89-3.93 (m, 2H), 2.32 (s, 3H).位置異性体構造を、ｎＯｅにより確認した。
【0115】
ステップ４
【0116】
【化15】
【0117】
ステップ５Ａ
【0118】
【化16】
【0119】
あるいはステップ５Ｂ
【0120】
【化17】
【0121】
ステップ６Ａ（ＨＭＰＡ媒介アミノ酸カップリング）
【0122】
【化18】
【0123】
あるいはステップ６Ｂ（ＤＭＰＵ媒介アミノ酸カップリング）
【0124】
【化19】
【0125】
ステップ７
【0126】
【化20】
【0127】
好ましくは、ステップ５Ｂが選択される。
【0128】
当業者であれば、典型的には本明細書に開示される合成のいずれかを使用して、化合物（Ｉ）を形成し、続いてその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体またはプロドラッグを形成するために必要とされる既知の追加のステップにより、化合物（Ｉ）の薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体またはプロドラッグを容易に合成できることが理解されるであろう。
【0129】
ここで、特定の実施例を参照して本発明を説明する。これらは単なる例示であり、例証のみを目的としている；それらは、特許請求された独占権または記載された発明の範囲をいかなる形でも限定することを意図するものではない。これらの実施例は、本発明を実践するために現在企図されている最良の様式を構成する。
【実施例】
【0130】
比較化合物（ＩＩ）：
【0131】
【化21】
【0132】
比較化合物（ＩＩＩ）：
【0133】
【化22】
【0134】
化合物（Ｉ）ならびに比較化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）について、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）および最小発育阻止濃度９０値（ＭＩＣ９０）に関する以下の分析を行った。
【0135】
抗菌剤感受性
大腸菌（Escherichia coli）（ＮＣＴＣ１３４４１）および肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）（ＮＣＴＣ１３４３８）（浮遊細菌）に対する最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）は、臨床検査標準委員会（Clinical and Laboratory Standards Institute. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard-Eleventh Edition, CLSI document M07, 11 January 2018）のガイドラインに準拠したブロスの微量希釈手順によって決定した。ブロス希釈法には、９６ウェルマイクロタイタープレートでの化合物の２倍段階希釈が含まれ、最終濃度範囲は０．３９～２００μＭ、最大最終濃度は２％ＤＭＳＯとなった。試験した細菌株は、大腸菌（Escherichia coli）（ＮＣＴＣ１３４４１）および肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）（ＮＣＴＣ１３４３８）であった。菌株は、カチオン調整されたミュラーヒントンブロスまたはルリアベルターニ寒天上で、周囲雰囲気中、３７℃で増殖させた。ＭＩＣ（μＭ）は、２０～２４時間のインキュベーション期間後の増殖を阻害する化合物の最低濃度として決定した。結果を、表１に示す。
大腸菌（Escherichia coli）（ＮＣＴＣ１３４４１）および肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）（ＮＣＴＣ１３４３８）（浮遊細菌）に対する最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）は、臨床検査標準委員会（Clinical and Laboratory Standards Institute. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard-Eleventh Edition, CLSI document M07, 11 January 2018）のガイドラインに準拠したブロスの微量希釈手順によって決定した。ブロス希釈法には、９６ウェルマイクロタイタープレートでの化合物の２倍段階希釈が含まれ、最終濃度範囲は０．３９～２００μＭ、最大最終濃度は２％ＤＭＳＯとなった。試験した細菌株は、大腸菌（Escherichia coli）（ＮＣＴＣ１３４４１）および肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）（ＮＣＴＣ１３４３８）であった。菌株は、カチオン調整されたミュラーヒントンブロスまたはルリアベルターニ寒天上で、周囲雰囲気中、３７℃で増殖させた。ＭＩＣ（μＭ）は、２０～２４時間のインキュベーション期間後の増殖を阻害する化合物の最低濃度として決定した。結果を、表１に示す。
【0136】
【表1】
【0137】
上で概説した方法論を使用して、化合物（Ｉ）ならびに比較化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）について、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）対プロテウス・ミラビリス（Proteus mirabilis）（ＤＳＭ４４７９）を決定した。結果を、表２に示す。化合物（Ｉ）は、比較化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）に対して優れた効力を示す。
【0138】
【表2】
【0139】
大腸菌（Escherichia coli）および肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）の１００単離菌に対する最小発育阻止濃度（ＭＩＣ９０）を測定した。単離菌（菌株）の９０％が阻害される最小阻害濃度（ＭＩＣ９０）は、ＥＵＣＡＳＴ感受性試験基準（ｗｗｗ．ｅｕｃａｓｔ．ｏｒｇ）に準拠したブロス微量希釈によって測定した。細菌接種材料は、０．５マクファーランド懸濁液を１００倍に希釈することにより、約１×１０＾６ＣＦＵ／ｍＬで調製した。最終濃度の２倍の抗菌溶液５０μｌを含有する抗菌パネルを、接種材料５０μｌで２倍に希釈して、最終接種材料約５×１０＾５ＣＦＵ／ｍｌ、および抗菌剤の所望の試験濃度（０．０３～６４μｇ／ｍＬ）を得た。プレートは、臨床検査標準委員会（Clinical and Laboratory Standards Institute. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard－Eleventh Edition, CLSI document M07, 11 January 2018）のガイドラインに従ってインキュベートした。ＭＩＣ９０（μｇ／ｍｌ）は、試験集団内の単離菌（菌株）の９０％以上が阻害されるＭＩＣ値である。結果を、表３に示す。
【0140】
【表3】
【0141】
大腸菌（Escherichia coli）および肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）の１００単離菌について上で概説した方法論を使用して、化合物（Ｉ）ならびに比較化合物（ＩＩＩ）について、最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）対プロテウス菌種（Proteus spp.）およびプロビデンシア菌種（Providencia spp.）を決定した。結果を、表４に示す。化合物（Ｉ）は、比較化合物（ＩＩＩ）に対して優れた効力を示す。
【0142】
【表4】
【0143】
化合物（Ｉ）および比較化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）を、親油性および分布容積（Ｖｓｓ）に関する以下の分析に供した。
【0144】
親油性
化合物（Ｉ）および比較化合物（ＩＩＩ）のＬｏｇＰ値は、Ｓｉｒｉｕｓ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ製のＳｉｒｉｕｓＴ３装置を使用して、酸ベースの滴定を実行し、試料溶液が非混和性溶媒（オクタノール）と接触したときのｐＫａのシフトを測定することによって測定した。比較化合物（ＩＩ）のＬｏｇＰは、Ｍａｒｖｉｎ（理化学計算ソフトウェア）を使用して計算した。結果を、表５に示す。化合物（Ｉ）ならびに比較化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の親油性データは、異なる日に実行した別個の実験で収集し、表５において比較した。
化合物（Ｉ）および比較化合物（ＩＩＩ）のＬｏｇＰ値は、Ｓｉｒｉｕｓ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ製のＳｉｒｉｕｓＴ３装置を使用して、酸ベースの滴定を実行し、試料溶液が非混和性溶媒（オクタノール）と接触したときのｐＫａのシフトを測定することによって測定した。比較化合物（ＩＩ）のＬｏｇＰは、Ｍａｒｖｉｎ（理化学計算ソフトウェア）を使用して計算した。結果を、表５に示す。化合物（Ｉ）ならびに比較化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の親油性データは、異なる日に実行した別個の実験で収集し、表５において比較した。
【0145】
【表5】
【0146】
分布容積
化合物（Ｉ）ならびに比較化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の分布容積（Ｖｓｓ）は、それぞれ５ｍｇ／ｋｇのＩＶボーラス投与後にげっ歯類種（マウス）から得られた血漿濃度時間プロファイルの分析から決定した。分布容積は、ＰＫソルバー（Ｅｘｃｅｌ）の２コンパートメントＩＶボーラスモデルを使用して、化合物（Ｉ）ならびに比較化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のげっ歯類血漿プロファイルを分析することによって得た。出力Ｖｓｓ値を、表６に示す。化合物（Ｉ）および比較化合物（ＩＩ）の分布データの量は、異なる日に実行した別個の実験で収集し、表６において比較した。
化合物（Ｉ）ならびに比較化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の分布容積（Ｖｓｓ）は、それぞれ５ｍｇ／ｋｇのＩＶボーラス投与後にげっ歯類種（マウス）から得られた血漿濃度時間プロファイルの分析から決定した。分布容積は、ＰＫソルバー（Ｅｘｃｅｌ）の２コンパートメントＩＶボーラスモデルを使用して、化合物（Ｉ）ならびに比較化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のげっ歯類血漿プロファイルを分析することによって得た。出力Ｖｓｓ値を、表６に示す。化合物（Ｉ）および比較化合物（ＩＩ）の分布データの量は、異なる日に実行した別個の実験で収集し、表６において比較した。
【0147】
【表6】
【0148】
結果についての考察
理論に束縛されるものではないが、本発明者らは、親油性および分布量に関する上記の結果は、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグが、腸内細菌目のグラム陰性菌および／もしくはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌による感染、またはそれらによって引き起こされるもしくは悪化する疾患の処置に、特に、腸内細菌目のグラム陰性菌および／またはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌による多部位感染の処置に、有利に使用することができることを実証していると考える。本発明者らは、上記の結果は、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグが、あらゆる部位での効果的な処置を可能にするのに十分な濃度で、対象の体の周囲のすべての感染部位に効果的に分布する能力を有することを実証していると考える。薬理学的効果を発揮するのに十分な量の化合物が利用可能であることと同様に、血漿からの化合物の分布が十分に速く、薬物が感染に対して迅速に作用できるようにすることと、薬物が十分な濃度ですべての考えられる感染部位に到達することが妨げられる非常に急速な放出を回避することとの間のバランスが維持されるべきである。
理論に束縛されるものではないが、本発明者らは、親油性および分布量に関する上記の結果は、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグが、腸内細菌目のグラム陰性菌および／もしくはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌による感染、またはそれらによって引き起こされるもしくは悪化する疾患の処置に、特に、腸内細菌目のグラム陰性菌および／またはヘモフィルス（Haemophilus）属のグラム陰性菌による多部位感染の処置に、有利に使用することができることを実証していると考える。本発明者らは、上記の結果は、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、もしくはプロドラッグが、あらゆる部位での効果的な処置を可能にするのに十分な濃度で、対象の体の周囲のすべての感染部位に効果的に分布する能力を有することを実証していると考える。薬理学的効果を発揮するのに十分な量の化合物が利用可能であることと同様に、血漿からの化合物の分布が十分に速く、薬物が感染に対して迅速に作用できるようにすることと、薬物が十分な濃度ですべての考えられる感染部位に到達することが妨げられる非常に急速な放出を回避することとの間のバランスが維持されるべきである。
【0149】
そのようなバランスは、以下でより詳細に考察する上記の結果によって実証されていると考えられる。
【0150】
化合物のＬｏｇＰ値は、極性の指標を示し、したがって、化合物が対象の標的組織に到達する能力、すなわち薬物が膜障壁を通過し、対象の体の周囲の考えられる細胞内感染部位に分布することができる容易さを示す。
【0151】
表５から、本発明の化合物（Ｉ）は、比較化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の両方と比較して、より高いＬｏｇＰ値、したがってより低い極性を有することが分かり、これは、より極性の高い比較化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）と比較して、化合物（Ｉ）の組織分布が改善されたことを示している。本発明者らは、化合物（Ｉ）のこの改善された組織分布により、処置が可能になるのに十分な薬物が感染部位のそれぞれに到達し、化合物が対象の体の周囲の考えられるすべての感染部位に分布することが可能になると考えている。表５のＬｏｇＰ値に基づく比較化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）に見られるように、薬物の分布が効果的でない場合、感染部位全体にわたる薬物濃度が不十分となり、感染の処置が妨げられることになる。上で考察したように、薬物が対象の体の周囲に分布する効率に関しては、達成すべきバランスが存在する。化合物（Ｉ）のＬｏｇＰ値は、比較化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）に対して、化合物（Ｉ）が複数の感染部位に分布し、これらの感染部位のすべてにおいて適切な薬物濃度を提供することを示している。
【0152】
分布容積（Ｖｓｓ）は、化合物が血漿ではなく対象の体組織に分布する程度、すなわち、化合物が血漿を離れ、対象の体組織に分布する傾向の指標を提供する。
【0153】
表６から、化合物（Ｉ）は、両方とも化合物（Ｉ）と構造的に非常に類似している比較化合物（ＩＩ）および比較化合物（ＩＩＩ）と比較して、驚くべきかつ予想外に優れた組織浸透特性を有することが分かる。
【0154】
本発明者らは、化合物（Ｉ）が良好な透過性を示すと結論付けた。化合物（Ｉ）の親油性および透過性により、化合物は対象の標的組織に到達し、浸透することができる。化合物（Ｉ）対比較化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の驚くべきかつ予想外に優れた組織分布および浸透特性は、化合物（Ｉ）の有利な親油性および透過性に起因する。
【0155】
インビトロ安全性薬理学研究
化合物（Ｉ）、比較化合物（ＩＩ）および比較化合物（ＩＩＩ）についてインビトロ薬理学結合アッセイを実行して、１０μＭの濃度の化合物（Ｉ）、比較化合物（ＩＩ）または比較化合物（ＩＩＩ）における４４個のリガンド（受容体、輸送体、イオンチャネル、酵素およびキナーゼを含む）に対する阻害のパーセンテージを評価する。化合物の結合は、各標的に特異的な放射性標識リガンドの結合の阻害のパーセンテージとして計算した。５０％を超える阻害を示す結果は、化合物（Ｉ）、比較化合物（ＩＩ）または比較化合物（ＩＩＩ）の認識可能な効果を表すと考えられる。試験した４４個のリガンドすべての結果を、図１ａ、１ｂ、および１ｃに示すが、図１ｄは５０％を超える阻害を示す結果のみを示す。化合物（Ｉ）ならびに比較化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のインビトロ薬理学結合アッセイを、異なる日にわたって別々に実行し、図１ａ、１ｂ、１ｃ、および１ｄにおいて比較した。
化合物（Ｉ）、比較化合物（ＩＩ）および比較化合物（ＩＩＩ）についてインビトロ薬理学結合アッセイを実行して、１０μＭの濃度の化合物（Ｉ）、比較化合物（ＩＩ）または比較化合物（ＩＩＩ）における４４個のリガンド（受容体、輸送体、イオンチャネル、酵素およびキナーゼを含む）に対する阻害のパーセンテージを評価する。化合物の結合は、各標的に特異的な放射性標識リガンドの結合の阻害のパーセンテージとして計算した。５０％を超える阻害を示す結果は、化合物（Ｉ）、比較化合物（ＩＩ）または比較化合物（ＩＩＩ）の認識可能な効果を表すと考えられる。試験した４４個のリガンドすべての結果を、図１ａ、１ｂ、および１ｃに示すが、図１ｄは５０％を超える阻害を示す結果のみを示す。化合物（Ｉ）ならびに比較化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）のインビトロ薬理学結合アッセイを、異なる日にわたって別々に実行し、図１ａ、１ｂ、１ｃ、および１ｄにおいて比較した。
【0156】
図１ａ、１ｂ、１ｃ、および１ｄから、化合物（Ｉ）は比較化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の両方とは異なるＣＥＲＥＰプロファイルを有することが分かる。化合物（Ｉ）は、単一のリガンドのみ、すなわち比較化合物（ＩＩ）および／または（ＩＩＩ）よりも少ない（および異なる）リガンドに対して５０％を超える阻害を示した。
【0157】
概念実証研究
化合物（Ｉ）および比較化合物（ＩＩＩ）を、腸内細菌目のグラム陰性菌による呼吸器感染、腸内細菌目のグラム陰性菌による菌血症または血流感染、および腸内細菌目のグラム陰性菌による尿路感染の処置のためのマウスモデルにおける概念実証研究において評価した。結果を、図２、３、および４ａ～ｃに示す。点、三角形、または四角形のインジケーターそれぞれは、１匹のマウスを表す。ＬＯＤは、細菌の検出限界を指す。静止（Stasis）は、処置前の対象における細菌のレベル（コロニー形成単位（ＣＦＵ））を示す。概念実証研究のそれぞれは、別々に実行した。ビヒクルは、薬学的に許容される担体または賦形剤を意味する。
化合物（Ｉ）および比較化合物（ＩＩＩ）を、腸内細菌目のグラム陰性菌による呼吸器感染、腸内細菌目のグラム陰性菌による菌血症または血流感染、および腸内細菌目のグラム陰性菌による尿路感染の処置のためのマウスモデルにおける概念実証研究において評価した。結果を、図２、３、および４ａ～ｃに示す。点、三角形、または四角形のインジケーターそれぞれは、１匹のマウスを表す。ＬＯＤは、細菌の検出限界を指す。静止（Stasis）は、処置前の対象における細菌のレベル（コロニー形成単位（ＣＦＵ））を示す。概念実証研究のそれぞれは、別々に実行した。ビヒクルは、薬学的に許容される担体または賦形剤を意味する。
【0158】
腸内細菌目のグラム陰性菌によって引き起こされる、または悪化する呼吸器感染の処置に関する概念実証研究のため、ＣＤ－１マウスに、肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）ＡＴＣＣ ４３８１６を感染させた。感染２時間後（図２における「前処置」）、化合物（Ｉ）もしくは比較化合物（ＩＩＩ）を含有しないビヒクル（２０％ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン）、または化合物（Ｉ）もしくは比較化合物（ＩＩＩ）を含有するビヒクル（２０％ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン）を、２０ｍｇ／ｋｇ、ＴＩＤ（８時間間隔）で、１日かけてＩＶボーラスにより投与した。
【0159】
図２から、研究の終了時（最初の感染から２６時間：図２の「化合物（Ｉ）」および「比較化合物（ＩＩＩ）」）、化合物（Ｉ）は比較化合物（ＩＩＩ）と比較して、コロニー形成単位（ＣＦＵ）が予想外に有意に減少しており、すなわち、細菌負荷が、前処置およびビヒクルと比較して、化合物（Ｉ）対比較化合物（ＩＩＩ）での処置によって有意に減少したことが分かる。実際、図２の比較化合物（ＩＩＩ）のＣＦＵ値は、静止レベル、すなわち細菌の死滅が起こらなかった例に比較的近いままであった。図２から、研究の終了時（最初の感染から２６時間）、化合物（Ｉ）はビヒクルと比較して肺内の細菌負荷を６．２４ｌｏｇ減少させたのに対し、比較化合物（ＩＩＩ）は、ビヒクルと比較して４．１６ｌｏｇの減少しか示さなかったことが分かる。したがって、化合物（Ｉ）は、肺炎桿菌（Klebsiella pneumonia）、特に多剤耐性肺炎桿菌（Klebsiella pneumonia）による呼吸器感染の処置において、比較化合物（ＩＩＩ）よりも２ｌｏｇ有効である。
【0160】
腸内細菌目のグラム陰性菌による菌血症または血流感染の処置に関する概念実証研究のため、ＣＤ－１マウスに、ヒト尿単離大腸菌（E. coli）ＢＡＡ－２４６９（ＮＤＭ－１陽性）を感染させた。感染１時間後（図３における「前処置」）、化合物（Ｉ）もしくは比較化合物（ＩＩＩ）を含有しないビヒクル（２０％ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン）、または、化合物（Ｉ）もしくは比較化合物（ＩＩＩ）を含有するビヒクル（２０％ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン）を、２０ｍｇ／ｋｇで単回用量ＩＶボーラスとして投与した。
【0161】
図３から、研究の終了時（最初の感染から９時間：図３の「化合物（Ｉ）」および「比較化合物（ＩＩＩ）」）、化合物（Ｉ）は比較化合物（ＩＩＩ）と比較して、コロニー形成単位（ＣＦＵ）が予想外に有意に減少しており、すなわち、細菌負荷は、前処置およびビヒクルと比較して、化合物（Ｉ）対比較化合物（ＩＩＩ）での処置によって有意に減少したことが分かる。実際、図３の比較化合物（ＩＩＩ）のＣＦＵ値は、静止レベル以上、すなわち、細菌の死滅が起こらなかった例に留まった。図３から、研究の終了時（最初の感染から９時間）、化合物（Ｉ）によって、血中の細菌負荷が検出限界（ＬＯＤ）未満に減少し、ビヒクルと比較して７．４３ｌｏｇ減少したことが分かる。対照的に、比較化合物（ＩＩＩ）は、ビヒクルと比較して４．８６ｌｏｇ減少のみを示した。したがって、化合物（Ｉ）は、大腸菌（Escherichia Coli）、特に多剤耐性大腸菌（Escherichia Coli）による菌血症または血流感染の処置において、比較化合物（ＩＩＩ）より２．５ｌｏｇ有効である。
【0162】
腸内細菌目細菌による尿路感染の処置に関する概念実証研究のため、雌型Ｃ３Ｈ／ＨｅＮマウスに、大腸菌（E. coli）ＵＴＩ８９を感染させた。感染２４時間後（図４ａ～ｃにおける「前処置」）、化合物（Ｉ）もしくは比較化合物（ＩＩＩ）を含有しないビヒクル（２０％ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン）、または、化合物（Ｉ）もしくは比較化合物（ＩＩＩ）を含有するビヒクル（２０％ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン）を、２０ｍｇ／ｋｇ、ＴＩＤ（８時間間隔）で、３日かけてＩＶボーラスにより投与した。
【0163】
尿路感染は、膀胱および腎臓に影響を与えることがあるため、尿、膀胱および腎臓のそれぞれにおける細菌負荷を評価した（それぞれ図４ａ～ｃ）。図４ａおよび４ｂから、研究の終了時（最初の感染から９６時間後：図４ａおよび４ｂの「化合物（Ｉ）」および「比較化合物（ＩＩＩ）」）、化合物（Ｉ）は比較化合物（ＩＩＩ）と比較して、コロニー形成単位（ＣＦＵ）が予想外に有意に減少しており、すなわち、細菌負荷が、前処置およびビヒクルと比較して、化合物（Ｉ）対比較化合物（ＩＩＩ）での処置によって有意に減少したことが分かる。図４ｃから、研究の終了時（最初の感染から９６時間後：図４ｃの「化合物（Ｉ）」および「比較化合物（ＩＩＩ）」）、化合物（Ｉ）は比較化合物（ＩＩＩ）と比較して、コロニー形成単位（ＣＦＵ）がまた減少しており、すなわち、細菌負荷が、前処置およびビヒクルと比較して、化合物（Ｉ）対比較化合物（ＩＩＩ）での処置によって減少したことが分かる。図４ａから、研究の終了時（最初の感染から９６時間後）、化合物（Ｉ）によって、尿中の細菌負荷が検出限界（ＬＯＤ）未満に減少し、ビヒクルと比較して６．５９ｌｏｇ減少したことが分かる。対照的に、比較化合物（ＩＩＩ）は、ビヒクルと比較して３．３６ｌｏｇの減少のみを示した。したがって、化合物（Ｉ）は、尿中のＣＦＵの減少において比較化合物（ＩＩＩ）よりも３ｌｏｇ有効であり、したがって、大腸菌（Escherichia coli）による尿路感染（ＵＴＩ）の処置を促進する。図４ｂから、研究の終了時（最初の感染から９６時間後）、ビヒクルと比較して、化合物（Ｉ）によって、膀胱内の細菌負荷が５．６７ｌｏｇ減少したことが分かる。比較すると、比較化合物（ＩＩＩ）は、ビヒクルと比較して３．７１ｌｏｇの減少のみを示した。したがって、化合物（Ｉ）は、膀胱内のＣＦＵの減少において比較化合物（ＩＩＩ）よりも３ｌｏｇ有効であり、したがって、大腸菌（Escherichia coli）による尿路感染（ＵＴＩ）の処置を促進する。図４ｃから、研究の終了時（最初の感染から９６時間後）、ビヒクルと比較して、化合物（Ｉ）によって、腎臓における細菌負荷が４．７３ｌｏｇ減少したことが分かる。
【0164】
化合物（Ｉ）を、腸内細菌目のグラム陰性菌による呼吸器感染、および腸内細菌目のグラム陰性菌による尿路感染の処置のためのマウスモデルにおける概念実証研究においてさらに評価した。結果を、図５および６ａ～ｃに示す。点、三角形、または四角形のインジケーターそれぞれは、１匹のマウスを表す。ＬＯＤは、細菌の検出限界を指す。静止（Stasis）は、処置前の対象における細菌のレベル（コロニー形成単位（ＣＦＵ））を示す。概念実証研究のそれぞれは、別々に実行した。ビヒクルは、薬学的に許容される賦形剤または担体を意味する。
【0165】
腸内細菌目のグラム陰性菌によって引き起こされる、または悪化する呼吸器感染の処置に関するさらなる概念実証研究のため、雄型ＣＤ－１マウスに、肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）ＡＴＣＣ ４３８１６を感染させた。
【0166】
感染の２時間後（図５の「前処理」）、マウスを、化合物（Ｉ）を含有しないビヒクル対照（リン酸緩衝液）、または２０ｍｇ／ｋｇの用量の化合物（Ｉ）を１時間（ＱＤ）静脈内注入により投与して、化合物（Ｉ）を含有するビヒクル（リン酸緩衝液）のいずれかで処置した。化合物（Ｉ）を含有しないビヒクル対照を受けたマウス、および化合物（Ｉ）を含有するビヒクルを受けた一部のマウスについては、第１の投与開始時間の３時間後に、追加の１時間持続静脈内注入（ＢＩＤ、３時間間隔）を投与した。
【0167】
図５から、研究の終了時（最初の感染から２６時間：図５の「化合物（Ｉ）ＱＤ」および「化合物（Ｉ）ＢＩＤ」）、化合物（Ｉ）はコロニー形成単位（ＣＦＵ）が減少しており、すなわち、前処置およびビヒクル（図５の「ビヒクルＢＩＤ」）と比較して、化合物（Ｉ）での処置によって、細菌負荷が減少したことが分かる。これは、化合物（Ｉ）を２回（ＢＩＤ、３時間間隔）投与した場合に特に見られた（処置前およびビヒクルの両方と比較してＰ値＜０．０００１）。化合物（Ｉ）を１回投与した場合（ＱＤ）のＰ値は、処置前と比較して０．００４２、ビヒクルと比較して＜０．０００１であった。図５から、研究の終了時（最初の感染から２６時間）、化合物（Ｉ）は、肺内の細菌負荷を、ビヒクルと比較して４．３５および５．２０ｌｏｇ減少させ（それぞれ１回（ＱＤ）および２回（ＢＩＤ、３時間間隔）投与）、処置前（静止レベル）と比較して、（それぞれ１回（ＱＤ）および２回（ＢＩＤ、３時間間隔）投与の場合）０．９５および１．８０ｌｏｇ減少させたことが分かる。したがって、化合物（Ｉ）は、肺炎桿菌（Klebsiella pneumonia）、特に多剤耐性肺炎桿菌（Klebsiella pneumonia）による呼吸器感染の処置において有効である。
【0168】
腸内細菌目細菌による尿路感染の処置に関するさらなる概念実証研究のため、雌型Ｃ３Ｈ／ＨｅＮマウスに、大腸菌（E. coli）ＵＴＩ８９を感染させた。
【0169】
感染の２４時間後（図６ａ～ｃの「前処理」）、マウスを、化合物（Ｉ）を含有しないビヒクル対照（２０％ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン）、または２０ｍｇ／ｋｇの用量の化合物（Ｉ）を１時間（ＱＤ）静脈内注入により投与して、化合物（Ｉ）を含有するビヒクル（２０％ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン）のいずれかで処置した。化合物（Ｉ）を含有するビヒクルを受けた一部のマウスについては、第１の投与開始時間の５時間後に、追加の１時間持続静脈内注入（ＢＩＤ、５時間間隔）を投与した。１日１または２回の投与を３日間継続した。ＱＤの場合、投与は、感染後２４～２５時間、４８～４９時間、および７２～７３時間の間に行われ、ＢＩＤの場合、投与は、感染後２４～２５時間、２９～３０時間、４８～４９時間、５３～５４時間、７２～７３時間、および７７～７８時間の間に行われた。
【0170】
尿路感染は、膀胱および腎臓に影響を与えることがあるため、尿、膀胱および腎臓のそれぞれにおける細菌負荷を評価した（それぞれ図６ａ～ｃ）。図６ａ、６ｂ、および６ｃから、研究の終了時（最初の感染から９６時間：図６ａ、６ｂ、および６ｃの「化合物（Ｉ）ＱＤ」および「化合物（Ｉ）ＢＩＤ」）、化合物（Ｉ）はコロニー形成単位（ＣＦＵ）が有意に減少しており、すなわち、前処置およびビヒクルと比較して、化合物（Ｉ）での処置によって、細菌負荷が有意に減少したことが分かる。これは、化合物（Ｉ）を１日２回（ＢＩＤ、５時間間隔）投与した場合に特に見られた。図６ａから、研究の終了時（最初の感染から９６時間後）、ＱＤおよびＢＩＤの両方の毎日の投与では、化合物（Ｉ）によって、尿中の細菌負荷が検出限界（ＬＯＤ）未満に減少し、ビヒクルと比較して、（それぞれ１日１回（ＱＤ）および２回（ＢＩＤ、５時間間隔）投与の場合）４．８６および５．８７ｌｏｇ減少したことが分かる。化合物（Ｉ）のＰ値は、１回投与（ＱＤ）または２回投与（ＢＩＤ、５時間間隔）にかかわらず、ビヒクルと比較して＜０．０００１であった。したがって、化合物（Ｉ）は、尿中のＣＦＵの減少において有効であり、したがって、大腸菌（Escherichia coli）による尿路感染（ＵＴＩ）の処置を促進する。図６ｂから、研究の終了時（最初の感染から９６時間後）、ＱＤおよびＢＩＤの両方の毎日の投与では、化合物（Ｉ）によって、膀胱内の細菌負荷が検出限界（ＬＯＤ）未満に減少し、ビヒクルと比較して、（それぞれ１日１回（ＱＤ）および２回（ＢＩＤ、５時間間隔）投与の場合）５．０１および５．８４ｌｏｇ減少したことが分かる。ビヒクルと比較して、１日１回投与（ＱＤ）のＰ値は０．００１であり、１日２回投与（ＢＩＤ、５時間間隔）では０．０００２であった。したがって、化合物（Ｉ）は、膀胱内のＣＦＵの減少において有効であり、したがって、大腸菌（Escherichia coli）による尿路感染（ＵＴＩ）の処置を促進する。図６ｃから、研究の終了時（最初の感染から９６時間後）、ＢＩＤの投与では、化合物（Ｉ）によって、腎臓における細菌負荷が検出限界（ＬＯＤ）未満に減少し、ビヒクルと比較して、（それぞれ１日１回（ＱＤ）および２回（ＢＩＤ、５時間間隔）投与の場合）３．１７および４．３ｌｏｇ減少したことが分かる。ビヒクルと比較して、１日１回投与（ＱＤ）のＰ値は０．０００７であり、１日２回投与（ＢＩＤ、５時間間隔）では＜０．０００１であった。したがって、化合物（Ｉ）は、腎臓におけるＣＦＵの減少において有効であり、したがって、大腸菌（Escherichia coli）による尿路感染（ＵＴＩ）の処置を促進する。
【図1-1】
【図1-2】
【図1-3】
【図1-4】
【図2】
【図3】
【図4-1】
【図4-2】
【図4-3】
【図5】
【図6-1】
【図6-2】
【図6-3】
【国際調査報告】