特表 2024-516441 ソトラシブ製剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-04-15

(54)【発明の名称】ソトラシブ製剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/519 20060101AFI20240408BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20240408BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20240408BHJP

   A61K 47/36 20060101ALI20240408BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20240408BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20240408BHJP

   A61K 47/04 20060101ALI20240408BHJP

   A61K 47/10 20170101ALI20240408BHJP

   A61K 47/44 20170101ALI20240408BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20240408BHJP

   A61K 9/28 20060101ALI20240408BHJP

   A61K 9/30 20060101ALI20240408BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20240408BHJP

   A61K 47/20 20060101ALI20240408BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240408BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20240408BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20240408BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20240408BHJP

【ＦＩ】

A61K31/519

A61K47/26

A61K47/02

A61K47/36

A61K47/38

A61K47/12

A61K47/04

A61K47/10

A61K47/44

A61K9/20

A61K9/28

A61K9/30

A61K47/32

A61K47/20

A61P35/00

A61P1/00

A61P11/00

A61P15/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023567168

(86)(22)【出願日】2022-05-05

(85)【翻訳文提出日】2023-12-12

(86)【国際出願番号】 US2022027830

(87)【国際公開番号】W WO2022235904

(87)【国際公開日】2022-11-10

(31)【優先権主張番号】63/184,941

(32)【優先日】2021-05-06

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/212,316

(32)【優先日】2021-06-18

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】500049716

【氏名又は名称】アムジエン・インコーポレーテツド

(74)【代理人】

【識別番号】110001173

【氏名又は名称】弁理士法人川口國際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】アルバレス－ヌニェス，フェルナンド・アントニオ

(72)【発明者】

【氏名】バオ，ジエミン

(72)【発明者】

【氏名】チャマルシー，サイ・プラサンス

(72)【発明者】

【氏名】ドーリオ，ドミニク・ポール

(72)【発明者】

【氏名】ドゥギララ，ナーガ

(72)【発明者】

【氏名】ハウク，ブレット・イー

(72)【発明者】

【氏名】キアン，ユアン－ホン

(72)【発明者】

【氏名】オルソフスキー，アンジェラ

(72)【発明者】

【氏名】サワント，ナミタ

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA36

4C076AA44

4C076BB01

4C076CC27

4C076DD23B

4C076DD25

4C076DD26

4C076DD27B

4C076DD28C

4C076DD38

4C076DD41C

4C076DD42C

4C076DD43C

4C076DD55F

4C076DD67

4C076EE16B

4C076EE23B

4C076EE30

4C076EE31

4C076EE32B

4C076EE38

4C076EE38B

4C076EE53C

4C076FF04

4C076FF06

4C076FF09

4C076FF53

4C086AA01

4C086AA02

4C086CB09

4C086MA03

4C086MA05

4C086MA35

4C086MA52

4C086NA10

4C086ZA59

4C086ZA66

4C086ZA81

4C086ZB26

(57)【要約】

本開示は、ソトラシブ（１）、希釈剤、崩壊剤、及び滑沢剤を含む製剤を提供する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

製剤であって、
（ａ）ソトラシブと、
（ｂ）４０～９５％（ｗ／ｗ）の量の希釈剤と、
（ｃ）０．５～５％（ｗ／ｗ）の量の崩壊剤と、
（ｄ）０．２５～５％（ｗ／ｗ）の量の滑沢剤と、を含む、製剤。

【請求項2】

ソトラシブを、１～５０％（ｗ／ｗ）の量で含む、請求項１に記載の製剤。

【請求項3】

前記希釈剤は、ラクトース、第二リン酸カルシウム（ＤＣＰ）、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、第三リン酸カルシウム、トレハロース、微結晶セルロース、及びデンプンのうちの１つ以上を含む、請求項１又は請求項２に記載の製剤。

【請求項4】

前記希釈剤が、ラクトース、第二リン酸カルシウム（ＤＣＰ）、マンニトール、微結晶セルロース、及びデンプンのうちの１つ以上を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項5】

前記希釈剤が、ラクトース及び微結晶セルロースのうちの１つ以上を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項6】

前記希釈剤が、ラクトース及びデンプンのうちの１つ以上を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項7】

前記希釈剤が、ラクトース、第二リン酸カルシウム（ＤＣＰ）、及びマンニトールのうちの１つ以上を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項8】

デンプンが、アルファ化デンプン又はコーンスターチである、請求項１～４、及び６のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項9】

ラクトースが、ラクトース一水和物である、請求項３～７のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項10】

ソトラシブを、１～２０％（ｗ／ｗ）の量で含む、請求項１に記載の製剤。

【請求項11】

ソトラシブを、２０％（ｗ／ｗ）の量で含む、請求項１０に記載の製剤。

【請求項12】

前記希釈剤を、６１～９１％（ｗ／ｗ）の量で含む、請求項１０又は請求項１１に記載の製剤。

【請求項13】

前記希釈剤を、７６％（ｗ／ｗ）の量で含む、請求項１０又は請求項１１に記載の製剤。

【請求項14】

前記希釈剤が塑性希釈剤及び脆性希釈剤を含み、前記塑性希釈剤対前記脆性希釈剤の重量比が、２．５：１～３．５：１の範囲である、請求項１０～１３のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項15】

前記希釈剤が塑性希釈剤及び脆性希釈剤を含み、前記塑性希釈剤対前記脆性希釈剤の重量比が、３：１である、請求項１０～１３のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項16】

ソトラシブを、２０～４５％（ｗ／ｗ）の量で含む、請求項１に記載の製剤。

【請求項17】

ソトラシブを、２０％（ｗ／ｗ）の量で含む、請求項１６に記載の製剤。

【請求項18】

ソトラシブを、３２％（ｗ／ｗ）の量で含む、請求項１６に記載の製剤。

【請求項19】

前記希釈剤を、５１～７７％（ｗ／ｗ）の量で含む、請求項１６又は請求項１８に記載の製剤。

【請求項20】

前記希釈剤を、６４％（ｗ／ｗ）の量で含む、請求項１６又は請求項１８に記載の製剤。

【請求項21】

前記希釈剤が塑性希釈剤及び任意選択で脆性希釈剤を含み、前記塑性希釈剤対ソトラシブと、存在する場合、前記脆性希釈剤とを一緒にしたものの重量比が、１．２：１～１．７：１の範囲である、請求項１６～２１のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項22】

前記希釈剤が塑性希釈剤及び任意選択で脆性希釈剤を含み、前記塑性希釈剤対ソトラシブと、存在する場合、前記脆性希釈剤とを一緒にしたものの重量比が、１．４：１～１．５：１の範囲である、請求項１６～２１のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項23】

前記希釈剤を、６１～９１％（ｗ／ｗ）の量で含む、請求項１に記載の製剤。

【請求項24】

前記希釈剤を、７６％（ｗ／ｗ）の量で含む、請求項１に記載の製剤。

【請求項25】

前記希釈剤を、５１～７７％（ｗ／ｗ）の量で含む、請求項１に記載の製剤。

【請求項26】

前記希釈剤を、６４％（ｗ／ｗ）の量で含む、請求項１に記載の製剤。

【請求項27】

希釈剤が塑性希釈剤及び任意選択で脆性希釈剤を含み、
（ａ）前記脆性希釈剤が存在するならば、前記製剤が、
（１）２．５：１、２．７：１、３：１、３．３：１、又は３．５：１以上である前記塑性希釈剤対前記脆性希釈剤の第１の重量比、及び
（２）前記塑性希釈剤対ソトラシブと前記脆性希釈剤を一緒にしたものの第２の重量比が、１．２：１、１．４：１、１．５：１、又は１．７：１以上であり、且つ前記第１の比より小さいことによって特徴付けられ、或いは
（ｂ）前記脆性希釈剤が不在であるならば、前記製剤が、１．２：１、１．４：１、１．５：１、又は１．７：１以上であり、且つ２．５：１、２．７：１、３：１、３．３：１、又は３．５：１未満である前記塑性希釈剤対ソトラシブの重量比によって特徴付けられる、請求項２３～２６のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項28】

前記希釈剤が塑性希釈剤及び脆性希釈剤を含み、前記第１の比が３：１以上であり、前記第２の比が１．４：１以上且つ３：１未満である、請求項２７に記載の製剤。

【請求項29】

前記希釈剤が塑性希釈剤を含み、脆性希釈剤を含まず、前記塑性希釈剤対ソトラシブの重量比が、１．４：１以上且つ３：１未満である、請求項２３～２６のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項30】

前記塑性希釈剤が、微結晶セルロース及びデンプンのうちの１つ以上を含む、請求項１４～１５、２１、２２、及び２７～２９のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項31】

前記塑性希釈剤が、微結晶セルロースである、請求項３０に記載の製剤。

【請求項32】

前記塑性希釈剤が、デンプンである、請求項３０に記載の製剤。

【請求項33】

デンプンが、アルファ化デンプン又はコーンスターチである、請求項３０又は請求項３２に記載の製剤。

【請求項34】

前記脆性希釈剤が、ラクトース、第二リン酸カルシウム（ＤＣＰ）、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、第三リン酸カルシウム、及びトレハロースのうちの１つ以上を含む、請求項１４～１５、２１、２２、２７、及び２８のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項35】

前記脆性希釈剤が、ラクトース、第二リン酸カルシウム（ＤＣＰ）、又はマンニトールのうちの１つ以上を含む、請求項３４に記載の製剤。

【請求項36】

前記脆性希釈剤が、ラクトースである、請求項３４に記載の製剤。

【請求項37】

前記ラクトースが、ラクトース一水和物である、請求項３４～３６のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項38】

崩壊剤を、１～５％（ｗ／ｗ）の量で含む、請求項１～３７のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項39】

崩壊剤を、３％（ｗ／ｗ）の量で含む、請求項１～３７のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項40】

前記崩壊剤が、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロースナトリウム）、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、グリコール酸デンプンナトリウム、アルファ化デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、及びケイ酸アルミニウムマグネシウムのうちの１つ以上を含む、請求項１及び３８～３９のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項41】

前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム及びグリコール酸デンプンナトリウムのうちの１つ以上を含む、請求項４０に記載の製剤。

【請求項42】

前記崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムである、請求項４０に記載の製剤。

【請求項43】

滑沢剤を、０．５～３％（ｗ／ｗ）の量で含む、請求項１～４２のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項44】

滑沢剤を、１％（ｗ／ｗ）の量で含む、請求項１～４２のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項45】

前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、オレイン酸、カプリル酸、ステアリン酸、イソ吉草酸マグネシウム、ラウリン酸カルシウム、パルミチン酸マグネシウム、ベヘン酸、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、フマル酸ステアリルナトリウム、フマル酸ステアリルカリウム、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、タルク、ポリエチレングリコール、及び水添植物油のうちの１つ以上を含む、請求項１及び請求項４３～４４のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項46】

前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムである、請求項４５に記載の製剤。

【請求項47】

ソトラシブを、１ｍｇ～３６０ｍｇの量で含む、請求項１～４６のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項48】

ソトラシブを、１２０ｍｇの量で含む、請求項１～４６のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項49】

ソトラシブを、２４０ｍｇの量で含む、請求項１～４６のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項50】

ソトラシブを、３２０ｍｇの量で含む、請求項１～４６のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項51】

１６～２４％（ｗ／ｗ）の量のソトラシブ、６１～９１％（ｗ／ｗ）の量の希釈剤、２．４～３．６％（ｗ／ｗ）の量の崩壊剤、及び０．８～１．２％（ｗ／ｗ）の量の滑沢剤を含む、請求項１～９、４０～４２、４５、及び４６のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項52】

２０％（ｗ／ｗ）の量のソトラシブ、７６％（ｗ／ｗ）の量の希釈剤、３％（ｗ／ｗ）の量の崩壊剤、及び１％（ｗ／ｗ）の量の滑沢剤を含む、請求項１～９、４０～４２、４５、及び４６のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項53】

ソトラシブを、１２０ｍｇの量で含む、請求項５１～５２のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項54】

２６～３８％（ｗ／ｗ）の量のソトラシブ、５１～７７％（ｗ／ｗ）の量の希釈剤、２．４～３．６％（ｗ／ｗ）の量の崩壊剤、及び０．８～１．２％（ｗ／ｗ）の量の滑沢剤を含む、請求項１～９、４０～４２、４５、及び４６のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項55】

３２％（ｗ／ｗ）の量のソトラシブ、６４％（ｗ／ｗ）の量の希釈剤、３％（ｗ／ｗ）の量の崩壊剤、及び１％（ｗ／ｗ）の量の滑沢剤を含む、請求項１～９、４０～４２、４５、及び４６のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項56】

ソトラシブを、２４０ｍｇの量で含む、請求項５４～５５のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項57】

ソトラシブを、３２０ｍｇの量で含む、請求項５４～５５のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項58】

前記製剤が、固形剤形である、請求項１～５７のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項59】

前記固形剤形が、経口投与のためのものである、請求項５８に記載の製剤。

【請求項60】

前記固形剤形が、錠剤である、請求項５８又は請求項５９に記載の製剤。

【請求項61】

前記錠剤が、コーティング組成物でコーティングされている、請求項６０に記載の製剤。

【請求項62】

前記コーティング組成物が、ポリビニルアルコールを含む、請求項６４に記載の製剤。

【請求項63】

前記コーティング組成物が、二酸化チタン、ポリエチレングリコール、タルク、及び着色剤のうちの１つ以上を更に含む、請求項６２に記載の製剤。

【請求項64】

前記製剤中の前記ソトラシブの少なくとも５０％が、５０ｍＭのリン酸ナトリウム及びシンク条件を維持するための界面活性剤を含む、ｐＨ６．７での９００ｍｌの水の溶出溶媒中３７℃で７５ｒｐｍのパドル速度を用いたＵＳＰ＜７１１＞装置２を使用する溶出試験によって測定されるとき、３０分以内に放出される、請求項１～６３のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項65】

前記製剤中の前記ソトラシブの少なくとも８０％が、３０分以内に放出される、請求項６４に記載の製剤。

【請求項66】

前記製剤中の前記ソトラシブの少なくとも８５％が、１５分以内に放出される、請求項６４に記載の製剤。

【請求項67】

前記界面活性剤が、０．２～０．６％（ｗ／ｖ）のドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）である、請求項６４～６６のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項68】

前記製剤が、ソトラシブを１２０ｍｇの量で含み、前記溶出溶媒が、０．５％（ｗ／ｖ）のドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を含む、請求項６４～６７のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項69】

前記製剤が、ソトラシブを２４０ｍｇの量で含み、前記溶出溶媒が、０．３％（ｗ／ｖ）のドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を含む、請求項６４～６７のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項70】

前記製剤が、ソトラシブを３２０ｍｇの量で含み、前記溶出溶媒が、０．４％（ｗ／ｖ）のドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を含む、請求項６４～６７のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項71】

患者において癌を治療する方法であって、前記方法が、前記患者に、治療有効量の、請求項１～６６のいずれか一項に記載の製剤として提供されるソトラシブを投与することを含み、前記製剤が、１つ以上の投与単位で前記治療有効量を提供する、方法。

【請求項72】

前記癌の１つ以上の細胞が、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を発現する、請求項７１に記載の方法。

【請求項73】

前記治療有効量が、２４０ｍｇである、請求項７１又は請求項７２に記載の方法。

【請求項74】

前記治療有効量が、２つの投与単位で、請求項４８又は請求項５３に記載の製剤によって提供される、請求項７３に記載の方法。

【請求項75】

前記治療有効量が、１つの投与単位で、請求項４９又は請求項５６に記載の製剤によって提供される、請求項７３に記載の方法。

【請求項76】

前記治療有効量が、９６０ｍｇである、請求項７１又は請求項７２に記載の方法。

【請求項77】

前記治療有効量が、８つの投与単位で、請求項４８又は請求項５３に記載の製剤によって提供される、請求項７６に記載の方法。

【請求項78】

前記治療有効量が、４つの投与単位で、請求項４９又は請求項５６に記載の製剤によって提供される、請求項７６に記載の方法。

【請求項79】

前記治療有効量が、３つの投与単位で、請求項５０又は請求項５７に記載の製剤によって提供される、請求項７６に記載の方法。

【請求項80】

前記癌が、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、虫垂癌、子宮内膜癌、食道癌、原発不明癌、膨大部癌、胃癌、小腸癌、副鼻腔癌、胆管癌、又は黒色腫である、請求項７１～７９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項81】

前記方法が、前記患者への投与前に撹拌することによって、１つ以上の投与単位として提供される前記治療有効量を水中に分散させることを更に含む、請求項７１～８０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項82】

前記水が、炭酸化されていない、請求項８１に記載の方法。

【請求項83】

前記水が、室温を有する、請求項８１又は請求項８２に記載の方法。

【請求項84】

前記水が、１２０ｍＬの容積を有する、請求項８１～８３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項85】

前記治療有効量が、前記患者への投与直前、又はその２時間以内に水中に分散される、請求項８１～８４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項86】

前記患者が、固形物を飲み込むことが困難である、請求項８１～８５のいずれか一項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年５月６日に出願された米国仮特許出願第６３／１８４，９４１号、及び２０２１年６月１８日に出願された米国仮特許出願第６３／２１２，３１６号の利益を主張するものであり、これらの各々が、全体として参照により本明細書に組み込まれる。

【背景技術】

【0002】

１９８２年に最初のヒト癌遺伝子のうちの１つとして同定されて以来（Ｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９８２）、ＫＲＡＳ（カーステンラット肉腫ウイルス癌遺伝子ホモログ）は、ＭＡＰＫシグナル伝達経路における重要なノードとして、並行するエフェクター経路（例えばＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ）のネットワークにおける形質転換因子として（Ｖｏｊｔｅｋ ｅｔ ａｌ．，１９９８）、及び抗癌剤の潜在的標的として（Ｍａｌｕｍｂｒｅｓ ｅｔ ａｌ．，２００３）、広範な学術的及び産業的研究の対象となってきた。ＭＡＰＫ経路（例えばＥＧＦＲ（Ｓｒｉｄｈａｒ ｅｔ ａｌ．，２００３）、ＢＲＡＦ（Ｈｏｌｄｅｒｆｉｅｌｄ ｅｔ ａｌ．，２０１４）、及びＭＥＫ（Ｃａｕｎｔ ｅｔ ａｌ．，２０１５）における上流及び下流ノードの阻害剤の開発における進歩があるにもかかわらず、ＫＲＡＳタンパク質は、歴史的に証明された直接的阻害への耐性を有する。

【0003】

ＫＲＡＳは、細胞外の分裂促進シグナル伝達を細胞内の増殖促進奏効と連結させるＧタンパク質である。ＫＲＡＳは、細胞内の「オン／オフ」スイッチとしての役割を果たす。分裂促進因子の刺激によりＧＴＰとＫＲＡＳとの結合が誘導されて立体構造変化が生じ、これによりＫＲＡＳと下流エフェクタータンパク質との相互作用が可能となり、細胞増殖をもたらす。通常、増殖促進シグナル伝達は、ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質（ＧＡＰ）の作用によって調節され、これは、ＫＲＡＳをそのＧＤＰ結合型の非増殖性状態に引き戻す。ＫＲＡＳの変異は、これらのＧＤＰ型状態とＧＤＰ結合型状態との間のＫＲＡＳの調節されたサイクリングを損ない、ＧＤＰ結合型の活性状態の蓄積及び細胞増殖の失調をもたらす（Ｓｉｍａｎｓｈｕ ｅｔ ａｌ．，２０１７）。

【0004】

変異ＫＲＡＳタンパク質の阻害剤を開発する試みは、タンパク質表面に新薬の開発につながるポケット（ｄｒｕｇｇａｂｌｅ ｐｏｃｋｅｔ）が存在しないために歴史的に妨げられてきた（Ｃｏｘ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。その後の本分野における発見は、ＫＲＡＳ阻害剤の研究における重要な新しい取り組みをもたらし、最近、ヒト臨床試験へのＫＲＡＳ阻害剤のエントリーに至った。ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／：例えば、ＮＣＴ０３６００８８３ ＆ ＮＣＴ０４１８５８８３（ソトラシブ、ＡＭＧ５１０）（最終アクセス日、２０２１年４月２３日）。これらの取り組みは、最近、ソトラシブについての新薬承認申請の米国食品医薬品局（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）への提出に至った（Ａｍｇｅｎ Ｐｒｅｓｓ Ｒｅｌｅａｓｅ，Ｄｅｃ．１６，２０２０；ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗｅｘｔ．ａｍｇｅｎ．ｃｏｍ／ｎｅｗｓｒｏｏｍ／ｐｒｅｓｓ－ｒｅｌｅａｓｅｓ／２０２０／１２／ａｍｇｅｎ－ｓｕｂｍｉｔｓ－ｓｏｔｏｒａｓｉｂ－ｎｅｗ－ｄｒｕｇ－ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ－ｔｏ－ｕ－ｓ－－ｆｄａ－ｆｏｒ－ａｄｖａｎｃｅｄ－ｏｒ－ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ－ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌ－ｌｕｎｇ－ｃａｎｃｅｒ－ｗｉｔｈ－ｋｒａｓ－ｇ１２ｃ－ｍｕｔａｔｉｏｎ、最後のアクセス日、２０２１年４月２１日）。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0005】

【非特許文献1】Ｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９８２

【非特許文献2】Ｖｏｊｔｅｋ ｅｔ ａｌ．，１９９８

【非特許文献3】Ｍａｌｕｍｂｒｅｓ ｅｔ ａｌ．，２００３

【非特許文献4】Ｓｒｉｄｈａｒ ｅｔ ａｌ．，２００３

【非特許文献5】Ｈｏｌｄｅｒｆｉｅｌｄ ｅｔ ａｌ．，２０１４

【非特許文献6】Ｃａｕｎｔ ｅｔ ａｌ．，２０１５

【非特許文献7】Ｓｉｍａｎｓｈｕ ｅｔ ａｌ．，２０１７

【非特許文献8】Ｃｏｘ ｅｔ ａｌ．，２０１４

【非特許文献9】ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／：例えば、ＮＣＴ０３６００８８３＆ＮＣＴ０４１８５８８３（ソトラシブ、ＡＭＧ ５１０）（最終アクセス日２０２１年４月２３日）

【非特許文献10】Ａｍｇｅｎ Ｐｒｅｓｓ Ｒｅｌｅａｓｅ，Ｄｅｃ．１６，２０２０；ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗｅｘｔ．ａｍｇｅｎ．ｃｏｍ／ｎｅｗｓｒｏｏｍ／ｐｒｅｓｓ－ｒｅｌｅａｓｅｓ／２０２０／１２／ａｍｇｅｎ－ｓｕｂｍｉｔｓ－ｓｏｔｏｒａｓｉｂ－ｎｅｗ－ｄｒｕｇ－ａｐｐｌｉｋａｔｉｏｎ－ｔｏ－ｕ－ｓ－－ｆｄａ－ｆｏｒ－ａｄｖａｎｃｅｄ－ｏｒ－ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ－ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ－ｃｅｌｌ－ｌｕｎｇ－ｃａｎｃｅｒ－ｗｉｔｈ－ｋｒａｓ－ｇ１２ｃ－ｍｕｔａｔｉｏｎ、最終アクセス日２０２１年４月２１日）

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

したがって、患者に好適なソトラシブ製剤が必要とされている。

【課題を解決するための手段】

【0007】

ソトラシブの製剤が、本明細書に提供される。一態様では、ソトラシブと、４０～９５％（ｗ／ｗ）の量の希釈剤と、０．５～５％（ｗ／ｗ）の量の崩壊剤と、０．２５～５％（ｗ／ｗ）の量の滑沢剤と、を含む製剤が本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、製剤は、ソトラシブを１～２０％（ｗ／ｗ）の量で含む。いくつかの実施形態では、製剤は、ソトラシブを２０～４５％（ｗ／ｗ）の量で含む。いくつかの実施形態では、製剤は、希釈剤を６１～９１％（ｗ／ｗ）の量で含む。いくつかの実施形態では、製剤は、希釈剤を５１～７７％（ｗ／ｗ）の量で含む。

【0008】

別の態様では、本明細書に記載の製剤は、医薬品として使用するためのものであるか、又は癌を治療するためのものである。

【0009】

別の態様では、患者において癌を治療する方法であって、患者に治療有効量の本明細書に記載の製剤として提供されるソトラシブを投与することを含み、製剤は、治療有効量を１つ以上の投与単位で提供する。

【0010】

「対象（ｓｕｂｊｅｃｔ）」及び「患者（ｐａｔｉｅｎｔ）」という用語は、本明細書では互換的に使用される。「対象（ｓｕｂｊｅｃｔｓ）」及び「患者（ｐａｔｉｅｎｔｓ）」という用語は、本明細書では互換的に使用される。

【図面の簡単な説明】

【0011】

【図1】製剤番号１（１％（ｗ／ｗ）、１ｍｇのソトラシブ）で提供されるソトラシブの溶出プロファイル（経時的に溶出されたパーセント）を示すグラフである。

【図2】製剤番号２（３７．５％（ｗ／ｗ）、２４０ｍｇのソトラシブ）で提供されるソトラシブの溶出プロファイル（経時的に溶出されたパーセント）を示すグラフである。

【図3】製剤番号３（５０％（ｗ／ｗ）、３６０ｍｇのソトラシブ）で提供されるソトラシブの溶出プロファイル（経時的に溶出されたパーセント）を示すグラフである。

【図4】製剤番号４（３０％（ｗ／ｗ）、１８０ｍｇのソトラシブ）で提供されるソトラシブの溶出プロファイル（経時的に溶出されたパーセント）を示すグラフである。

【図5】製剤番号５（４０％（ｗ／ｗ）、３６０ｍｇのソトラシブ）で提供されるソトラシブの溶出プロファイル（経時的に溶出されたパーセント）を示すグラフである。

【図6】製剤番号６（２０％（ｗ／ｗ）、３０ｍｇのソトラシブ）で提供されるソトラシブの溶出プロファイル（経時的に溶出されたパーセント）を示すグラフである。

【図7】製剤番号７（２０％（ｗ／ｗ）、１２０ｍｇのソトラシブ）で提供されるソトラシブの溶出プロファイル（経時的に溶出されたパーセント）を示すグラフである。

【図8】製剤番号８（２０％（ｗ／ｗ）、１２０ｍｇのソトラシブ）で提供されるソトラシブの溶出プロファイル（経時的に溶出されたパーセント）を示すグラフである。

【図9A】製剤番号９ａ（３２％（ｗ／ｗ）、２４０ｍｇのソトラシブ）で提供されるソトラシブの溶出プロファイル（経時的に溶出されたパーセント）を示すグラフである。

【図9B】製剤番号９ｂ（３２％（ｗ／ｗ）、２４０ｍｇのソトラシブ）で提供されるソトラシブの溶出プロファイル（経時的に溶出されたパーセント）を示すグラフである。

【図10A】製剤番号１０ａ（３２％（ｗ／ｗ）、３２０ｍｇのソトラシブ、バッチ（ａ））で提供されるソトラシブの溶出プロファイル（経時的に溶出されたパーセント）を示すグラフである。

【図10B】製剤番号１０ｂ（３２％（ｗ／ｗ）、３２０ｍｇのソトラシブ、バッチ（ｂ））で提供されるソトラシブの溶出プロファイル（経時的に溶出されたパーセント）を示すグラフである。

【図11】以下のソトラシブ製剤：（ｉ）製剤番号８；（ｉｉ）製剤番号１１；（ｉｉｉ）製剤番号１２；（ｉｖ）製剤番号１３についての溶出プロファイルを示すグラフである。

【図12A】ＭＣＣラクトースプラセボブレンドについての固体分率の関数としての錠剤の径方向引張強度（ＲＴＳ）（圧密性とも称される）のプロットである。

【図12B】ＭＣＣラクトースプラセボブレンドについての圧密圧力の関数としての錠剤の径方向引張強度（ＲＴＳ）（打錠性とも称される）のプロットである。

【図13A】アビセルＰＨ１０２、ラクトース３１３、及びソトラシブを含む個々の成分についての錠剤固体分率（ＳＦ）の関数としての錠剤の径方向引張強度（ＲＴＳ）（圧密性とも称される）のプロットである。

【図13B】アビセルＰＨ１０２、ラクトース３１３、及びソトラシブを含む個々の成分についての圧密圧力の関数としての錠剤の径方向の引張強度（ＲＴＳ）（打錠性とも称される）のプロットである。

【図14A】アビセルＰＨ１０２、ラクトース３１３、及びソトラシブを含む個々の成分の流動エネルギープロファイルを示すグラフである。

【図14B】アビセルＰＨ１０２、ラクトース３１３、及びソトラシブを含む個々の成分について適用された応力に対する体積変化（％）を示すグラフである。

【発明を実施するための形態】

【0012】

本開示は、一部には、ソトラシブ及びある特定の賦形剤をある特定の量で含む本明細書に開示される製剤が、即時放出製剤をもたらすという発見に基づいている。

【0013】

更に、本開示は、一部には、ソトラシブ製剤中の、例えば、錠剤の形態中の塑性賦形剤対脆性賦形剤の比が、そのような製剤の物理的特性に影響を及ぼし得るという発見に基づいている。例えば、本明細書に示されるように、より高い量の塑性賦形剤（例えば、微結晶セルロース）及びより低い量の脆性賦形剤（例えば、ラクトース）を含むソトラシブ製剤が、製剤の性能に影響を与える崩壊で問題を有することが見出された。対照的に、より低い量の塑性賦形剤及びより高い量の脆性賦形剤を有する、例えば、錠剤の形態のソトラシブ製剤が、不良な引張強度を有することが見出された。したがって、全体的な脆性と塑性との間の適切なバランスが、好適な製剤に必要とされる。本明細書に例示するように、上記の引張強度及び錠剤崩壊の問題を有さない塑性賦形剤対脆性賦形剤の比を含むソトラシブ錠剤製剤が提供される。

【0014】

製剤
ソトラシブは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を特異的且つ不可逆的に阻害する小分子である。ソトラシブはまた、ＡＭＧ ５１０又は６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－（１Ｍ）－１－［４－メチル－２－（プロパン－２－イル）ピリジン－３－イル］－４－［（２Ｓ）－２－メチル－４－（プロパ－２－エノイル）ピペラジン－１－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンとしても知られており、以下の構造を有する。

【化1】

【0015】

一態様では、ソトラシブと５０～９５％（ｗ／ｗ）の量の希釈剤と、０．５～５％（ｗ／ｗ）の量の崩壊剤と、０．２５～５％（ｗ／ｗ）の量の滑沢剤とを含む製剤が、本明細書に記載される。別の態様では、ソトラシブと４０～９５％（ｗ／ｗ）の量の希釈剤と、０．５～５％（ｗ／ｗ）の量の崩壊剤と、０．２５～５％（ｗ／ｗ）の量の滑沢剤とを含む製剤が、本明細書に記載される。

【0016】

いくつかの実施形態では、製剤は、ソトラシブを１％～約５０％（ｗ／ｗ）の量で含む。いくつかの実施形態では、製剤は、ソトラシブを１～２０％（ｗ／ｗ）の量で含む。いくつかの実施形態では、製剤は、ソトラシブを２０～４５％（ｗ／ｗ）の量で含む。いくつかの実施形態では、製剤は、ソトラシブを２１～４５％（ｗ／ｗ）の量で含む。いくつかの実施形態では、製剤は、ソトラシブを３０～４０％（ｗ／ｗ）の量で含む。いくつかの実施形態では、製剤は、ソトラシブを、製剤全体の約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約２１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、又は約５０％（ｗ／ｗ）の量で含む。

【0017】

いくつかの実施形態では、製剤は、ソトラシブを、１ｍｇ～約４００ｍｇの量で含む。いくつかの実施形態では、製剤は、ソトラシブを、１ｍｇ～３６０ｍｇ、３０ｍｇ～１２０ｍｇ、１８０ｍｇ～３２０ｍｇ、又は３０ｍｇ～３２０ｍｇの量で含む。いくつかの実施形態では、製剤は、ソトラシブを、約１ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇの量で含む。いくつかの実施形態では、製剤は、ソトラシブを、約３０ｍｇ、又は約１２０ｍｇ、又は約１８０ｍｇ、又は約２４０ｍｇ、又は約３２０ｍｇ、又は約３６０ｍｇの量で含む。

【0018】

本明細書に記載の製剤は、１つ以上の希釈剤を含む。例示的な希釈剤としては、ラクトース、第二リン酸カルシウム（ＤＣＰ）、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、第三リン酸カルシウム、トレハロース、微結晶セルロース、及びデンプンが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、希釈剤は、ラクトース、第二リン酸カルシウム（ＤＣＰ）、マンニトール、微結晶セルロース、及びデンプンのうちの１つ以上を含む。いくつかの実施形態では、希釈剤は、ラクトース及び微結晶セルロースのうちの１つ以上を含む。いくつかの実施形態では、希釈剤は、ラクトース及びデンプンのうちの１つ以上を含む。いくつかの実施形態では、希釈剤は、ラクトース、第二リン酸カルシウム（ＤＣＰ）、及びマンニトールのうちの１つ以上を含む。いくつかの実施形態では、デンプンは、アルファ化デンプン又はコーンスターチである。いくつかの実施形態では、ラクトースは、ラクトース一水和物である。

【0019】

いくつかの実施形態では、製剤は、希釈剤を４０％～約９５％（ｗ／ｗ）の量で含む。いくつかの実施形態では、製剤は、希釈剤を５０％～約９５％（ｗ／ｗ）の量で含む。いくつかの実施形態では、製剤は、希釈剤を５０％～約９０％（ｗ／ｗ）の量で含む。いくつかの実施形態では、製剤は、希釈剤を約６１～約９１％（ｗ／ｗ）、又は約６８～約８４％（ｗ／ｗ）、又は約５１～約７７％（ｗ／ｗ）、又は約５８～約７０％（ｗ／ｗ）の量で含む。いくつかの実施形態では、製剤は、希釈剤を約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、約７５％、約７６％、又は約７７％、又は約７８％、又は約７９％、又は約８０％、又は約８１％、又は約８２％、又は約８３％、又は約８４％、又は約８５％、又は約８６％、又は約８７％、又は約８８％、又は約８９％、又は約９０％（ｗ／ｗ）の量で含む。

【0020】

製剤成分（例えば、希釈剤）は、一般に、それらが脆性破壊によるか、又は塑性変形によるかのいずれかで圧縮力下で変形する方法によって分類され得る。脆性材料についての変形の程度は、圧縮事象（加えられる圧縮である）の速度及び持続時間に依存し、０％（ゼロ）のそのような材料についての歪み速度敏感度値を与える。塑性材料の変形は、圧縮事象の速度及び持続時間に依存し、これは歪み速度敏感度によって説明される。錠剤製剤を開発する場合、成分の混合物を使用することが望ましい：すなわち、圧縮中に結合を形成するために、一部が歪み速度敏感度を最小に抑えるために脆性特質を有し、一部が利用可能な表面を増加させるために、中程度の塑性特質を有するもの。賦形剤は、例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、Ｚｈａｎｇら、２０１７に従って決定される平均Ｈｅｃｋｅｌ降伏圧力を使用して分類することができる。１２５ＭＰａを超える平均Ｈｅｃｋｅｌ降伏圧力を有する賦形剤は、脆性賦形剤と見なされる。１２５ＭＰａ未満の平均Ｈｅｃｋｅｌ降伏圧力を有する賦形剤は、塑性賦形剤と見なされる。いくつかの実施形態では、塑性賦形剤は、１００ＭＰａ未満の平均Ｈｅｃｋｅｌ降伏圧力を有する。いくつかの実施形態では、脆性賦形剤は、１５０ＭＰａを超える平均Ｈｅｃｋｅｌ降伏圧力を有する。いくつかの実施形態では、塑性賦形剤は、５０ＭＰａ～１２５ＭＰａの平均Ｈｅｃｋｅｌ降伏圧力を有する。いくつかの実施形態では、脆性賦形剤は、１２５ＭＰａ超～３５０ＭＰａの平均Ｈｅｃｋｅｌ降伏圧力を有する。

【0021】

いくつかの実施形態では、製剤は、塑性希釈剤を含む。例示的な塑性希釈剤としては、微結晶セルロース及びデンプンが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、デンプンは、アルファ化デンプン又はコーンスターチである。

【0022】

いくつかの実施形態では、製剤は、脆性希釈剤を含む。例示的な脆性希釈剤としては、ラクトース、第二リン酸カルシウム（ＤＣＰ）、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、第三リン酸カルシウム、及びトレハロースが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、脆性希釈剤は、ラクトース、第二リン酸カルシウム（ＤＣＰ）、又はマンニトールのうちの１つ以上を含む。いくつかの実施形態では、脆性希釈剤は、ラクトースである。いくつかの実施形態では、ラクトースは、ラクトース一水和物である。

【0023】

いくつかの実施形態では、希釈剤は、塑性希釈剤及び脆性希釈剤を含み、塑性希釈剤の脆性希釈剤に対する重量比は、２．５：１～３．５：１の範囲である（例えば、２．５：１、２．６：１、２．７：１、２．８：１、２．９：１、３：１、３．１：１、３．２：１、３．３：１、３．４：１、又は３．５：１）。いくつかの実施形態では、希釈剤は、塑性希釈剤及び脆性希釈剤を含み、塑性希釈剤の脆性希釈剤に対する重量比は、２．７：１～３．３：１の範囲である。いくつかの実施形態では、希釈剤は、塑性希釈剤及び脆性希釈剤を含み、塑性希釈剤の脆性希釈剤に対する重量比は、３：１である。

【0024】

いくつかの実施形態では、希釈剤は、塑性希釈剤及び任意選択で脆性希釈剤を含み、塑性希釈剤のソトラシブ及び存在する場合脆性希釈剤を一緒にしたものに対する重量比は、１．２：１～１．７：１の範囲である（例えば、１．２：１、１．３：１、１．４：１、１．５：１、１．６：１、又は１．７：１）。いくつかの実施形態では、希釈剤は、塑性希釈剤及び任意選択で脆性希釈剤を含み、塑性希釈剤のソトラシブ及び存在する場合脆性希釈剤を一緒にしたものに対する重量比は、１．４：１～１．５：１の範囲である。

【0025】

いくつかの実施形態では、希釈剤は、塑性希釈剤及び任意選択で脆性希釈剤を含み、（ａ）脆性希釈剤が存在するならば、製剤が、（１）２．５：１、２．７：１、３：１、３．３：１、又は３．５：１以上である塑性希釈剤対脆性希釈剤の第１の重量比、及び（２）塑性希釈剤対一緒にしたソトラシブ及び脆性希釈剤の第２の重量比が、１．２：１、１．４：１、１．５：１、又は１．７：１以上であり、且つ第１の比より小さいことによって特徴付けられ、或いは（ｂ）脆性希釈剤が不在であるならば、製剤が、１．２：１、１．４：１、１．５：１、又は１．７：１以上であり、且つ２．５：１、２．７：１、３：１、３．３：１、又は３．５：１未満である塑性希釈剤対ソトラシブの重量比によって特徴付けられる。いくつかの実施形態では、希釈剤は、塑性希釈剤及び脆性希釈剤を含み、第１の比は３：１以上であり、第２の比は１．４：１以上、且つ３：１未満である。いくつかの実施形態では、希釈剤は、塑性希釈剤を含み、脆性希釈剤を含まず、塑性希釈剤対ソトラシブの重量比は、１．４：１以上、且つ３：１未満である。

【0026】

いくつかの実施形態では、製剤は、セルロース（例えば、微結晶セルロース）を、製剤全体の約５０％～約７５％（ｗ／ｗ）の範囲で（指定された範囲の間の任意の整数を含める）含む。いくつかの実施形態では、製剤は、セルロース（例えば、微結晶セルロース）を、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、約５５％、約５６％、約５７％、約５８％、約５９％、約６０％、約６１％、約６２％、約６３％、約６４％、約６５％、約６６％、約６７％、約６８％、約６９％、約７０％、約７１％、約７２％、約７３％、約７４％、又は約７５％（ｗ／ｗ）の量で含む。

【0027】

いくつかの実施形態では、製剤は、ラクトース（例えば、ラクトース一水和物）を、製剤全体の約１９％～約５５％（ｗ／ｗ）の範囲で（指定された範囲の間の任意の整数を含める）含む。いくつかの実施形態では、製剤は、ラクトース（例えば、ラクトース一水和物）を、約１９％、約２０％、約２１％、約２２％、約２３％、約２４％、約２５％、約２６％、約２７％、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、約３３％、約３４％、約３５％、約３６％、約３７％、約３８％、約３９％、約４０％、約４１％、約４２％、約４３％、約４４％、約４５％、約４６％、約４７％、約４８％、約４９％、約５０％、約５１％、約５２％、約５３％、約５４％、又は約５５％の量で含む。

【0028】

いくつかの実施形態では、製剤は、５７％（ｗ／ｗ）の微結晶セルロース、及び１９％（ｗ／ｗ）のラクトース一水和物を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、５７％（ｗ／ｗ）の微結晶セルロース、及び７％（ｗ／ｗ）のラクトース一水和物を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、４４％（ｗ／ｗ）の微結晶セルロース、及び１４．５％（ｗ／ｗ）のラクトース一水和物を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、３４．５％（ｗ／ｗ）の微結晶セルロース、及び１１．５％（ｗ／ｗ）のラクトース一水和物を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、５７％（ｗ／ｗ）の微結晶セルロース、及び９％（ｗ／ｗ）のラクトース一水和物を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、５６％（ｗ／ｗ）の微結晶セルロースを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、ラクトースを含まない。

【0029】

いくつかの実施形態では、製剤中の微結晶セルロースのラクトース一水和物に対する重量比は、約３：１～約１：１（指定された範囲内の比の全ての反復を含める）である。他の実施形態では、製剤中の微結晶セルロースのラクトースに対する重量比は、約３：１である。

【0030】

崩壊剤
本明細書に記載の製剤は、崩壊剤を含む。例示的な崩壊剤としては、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロースナトリウム）、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、グリコール酸デンプンナトリウム、アルファ化デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、及びケイ酸アルミニウムマグネシウム、並びにそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム又はグリコール酸デンプンナトリウムのうちの１つ以上を含む。

【0031】

いくつかの実施形態では、製剤は、崩壊剤を約０．５％～約５％（ｗ／ｗ）の量で含む。いくつかの実施形態では、製剤は、崩壊剤を３～５％（ｗ／ｗ）又は２～４％（ｗ／ｗ）の量で含む。いくつかの実施形態では、製剤中の崩壊剤の量は、製剤全体の約０．５％、又は約０．６％、又は約０．７％、又は約０．８％、又は約０．９％、又は約１％、又は約２％、約３％、又は約４％、又は約５％（ｗ／ｗ）である。いくつかの実施形態では、製剤は、崩壊剤を３％（ｗ／ｗ）の量で含む。いくつかの実施形態では、製剤は、クロスカルメロースナトリウムを約３％（ｗ／ｗ）の量で含む。

【0032】

滑沢剤
本明細書に記載の製剤は、滑沢剤を含む。例示的な滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、オレイン酸、カプリル酸、ステアリン酸、イソ吉草酸マグネシウム、ラウリン酸カルシウム、パルミチン酸マグネシウム、ベヘン酸、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、フマル酸ステアリルナトリウム、フマル酸ステアリルカリウム、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、タルク、ポリエチレングリコール、及び水添植物油が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムである。

【0033】

製剤中の滑沢剤の量は、製剤全体の約０．２５％～約５％（ｗ／ｗ）の範囲である。いくつかの実施形態では、製剤は、崩壊剤を０．５～３％（ｗ／ｗ）又は約０．５～１．５％（ｗ／ｗ）の量で含む。いくつかの実施形態では、製剤中の滑沢剤の量は、製剤全体の約０．２５％、約０．３％、約０．４％、約０．５％、約０．６％、約０．７％、約０．８％、約０．９％、約１％、約２％、約３％、約４％、又は約５％（ｗ／ｗ）である。

【0034】

いくつかの実施形態では、製剤は、１６～２４％（ｗ／ｗ）の量のソトラシブ、６１～９１％（ｗ／ｗ）の量の希釈剤、２．４～３．６％（ｗ／ｗ）の量の崩壊剤、及び０．８～１．２％（ｗ／ｗ）の量の滑沢剤を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、１８～２２％（ｗ／ｗ）の量のソトラシブ、６８～８４％（ｗ／ｗ）の量の希釈剤、２．７～３．３％（ｗ／ｗ）の量の崩壊剤、及び０．９～１．１％（ｗ／ｗ）の量の滑沢剤を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、２０％（ｗ／ｗ）の量のソトラシブ、７６％（ｗ／ｗ）の量の希釈剤、３％（ｗ／ｗ）の量の崩壊剤、及び１％（ｗ／ｗ）の量の滑沢剤を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、ソトラシブを３０ｍｇの量で含む。いくつかの実施形態では、製剤は、ソトラシブを１２０ｍｇの量で含む。

【0035】

いくつかの実施形態では、製剤は、２６～３８％（ｗ／ｗ）の量のソトラシブ、５１～７７％（ｗ／ｗ）の量の希釈剤、２．４～３．６％（ｗ／ｗ）の量の崩壊剤、及び０．８～１．２％（ｗ／ｗ）の量の滑沢剤を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、２９～３５％（ｗ／ｗ）の量のソトラシブ、５８～７０％（ｗ／ｗ）の量の希釈剤、２．７～３．３％（ｗ／ｗ）の量の崩壊剤、及び０．９～１．１％（ｗ／ｗ）の量の滑沢剤を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、３２％（ｗ／ｗ）の量のソトラシブ、６４％（ｗ／ｗ）の量の希釈剤、３％（ｗ／ｗ）の量の崩壊剤、及び１％（ｗ／ｗ）の量の滑沢剤を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、ソトラシブを２４０ｍｇの量で含む。いくつかの実施形態では、製剤は、ソトラシブを３２０ｍｇの量で含む。

【0036】

コーティング組成物
いくつかの実施形態では、製剤は、コーティング組成物でコーティングされる。コーティング組成物は、例えば、膜形成剤（例えば、ポリマー）、可塑剤（コーティング膜に可塑性、柔軟性、及び伸張性を提供する）、水溶性基剤（例えば、ラクトース又は塩化ナトリウム）、分散剤（コーティング後に、粒子又は錠剤が接着及び凝集することを防止する）を含有してもよい。これらの成分は、適切な溶媒、例えば、水、アルコールなどに溶解又は分散され、コーティング組成物を調製することができる。

【0037】

例示的な膜形成剤としては、例えば、非水溶性ポリマー又は水溶性ポリマーが挙げられる。膜形成剤は、それが薬学的に許容され、生体適合性である限りにおいて特に限定されない。これらの膜形成剤は、単独で、又はそれらの組み合わせとして適切な量で添加されてもよい。

【0038】

例示的な非水溶性ポリマーとしては、フタル酸ジベンジルフタル酸ジヘキシル、フタル酸ブチルオクチル、蜜蝋、カルナウバ蝋、セチルアルコール、セチルステアリルアルコール、ベヘン酸グリセリル、脂質、脂肪、樹脂、例えば、シェラックなど、セルロース誘導体、例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、ポリアクリレート誘導体、例えば、アミノアルキルメタクリルコポリマー（製品名：オイドラギットＲＳ）、ポリメタクリレート誘導体、例えば、メタクリレートコポリマー（製品名：オイドラギットＬ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリ乳酸、及びポリグリコール酸が挙げられるが、これらに限定されない。

【0039】

例示的な水溶性ポリマーとしては、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルメロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、及びポリビニルアルコールが挙げられるが、これらに限定されない。

【0040】

いくつかの実施形態では、コーティング組成物は、ポリビニルアルコールを含む。いくつかの実施形態では、コーティング組成物は、二酸化チタン、ポリエチレングリコール、タルク、及び着色剤のうちの１つ以上を更に含む。いくつかの例示的なコーティング組成物は、エチルセルロース、ポリメタクリレート、並びにＯＰＡＤＲＹ（商標）で販売されているコーティング製品を含む。いくつかの実施形態では、コーティング剤は、Ｏｐａｄｒｙ Ｃｌｅａｒ、Ｏｐａｄｒｙ Ｂｌｕｅ １３Ｂ５０５７９、Ｏｐａｄｒｙ Ｗｈｉｔｅ ３３６２８７０７、Ｏｐａｄｒｙ ＱＸ ３２１Ａ１８００２５、又はＯｐａｄｒｙ ＩＩ（３３Ｇ２８７０７）である。いくつかの実施形態では、コーティング剤は、Ｏｐａｄｒｙ Ｗｈｉｔｅ ３３６２８７０７である。いくつかの実施形態では、コーティング剤は、Ｏｐａｄｒｙ ＱＸ ３２１Ａ１８００２５である。いくつかの実施形態では、コーティング剤は、Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ Ｙｅｌｌｏｗ ８５Ｆ１２０１３２である。いくつかの実施形態では、コーティング剤は、Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ Ｙｅｌｌｏｗ ８５Ｆ１２０２２２－ＣＮである。いくつかの実施形態では、コーティング剤は、Ｏｐａｄｒｙ ＩＩ Ｂｅｉｇｅ ８５Ｆ１７００３７である。

【0041】

製剤がコーティング組成物でコーティングされる実施形態では、全体を通して論議される賦形剤の重量パーセンテージは、コーティング組成物が適用される前の製剤の総重量に対するものである。

【0042】

製剤の調製
本明細書に開示される製剤は、限定されないが、錠剤、カプレット、カプセル（例えば、軟質若しくは硬質ゼラチンカプセル）中に封入された粉末若しくは顆粒、カシェ剤又は任意のスプリンクル剤形が挙げられる経口投与に好適な任意の形態であり得る。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される製剤は、乾式造粒、湿式造粒、溶融押出、溶融埋め込み、又は直接圧縮によって製造され得る。いくつかの実施形態では、製剤は、乾式造粒又は直接圧縮によって製造される。いくつかの実施形態では、製剤は、湿式造粒によって製造される。いくつかの実施形態では、製剤は、乾式造粒によって製造される。いくつかの実施形態では、製剤は、直接圧縮によって製造される。

【0043】

いくつかの実施形態では、製剤は、錠剤又はカプレットに圧縮される。これらの実施形態によれば、医薬組成物を調製する方法は、圧縮の工程を更に含み得る。好適な圧縮装置としては、ミニプレス、シングル若しくはダブルパンチ、又はロータリー錠剤プレス、例えば、とりわけＫｉｌｌｉａｎ、Ｋｏｒｓｃｈ、Ｃｏｌｔｏｎ、Ｍａｎｅｓｔｙ、Ｓｔｏｋｅｓ、Ｖｅｃｔｏｒなどが挙げられる。各可能性は、別個の実施形態に相当する。いくつかの実施形態では、錠剤又はカプレットは、約４０Ｎ～約１５０Ｎ（指定された範囲内の各整数を含める）の目標の硬度を与える圧縮力を使用して圧縮される。典型的な硬度値としては、例えば、約５０Ｎ～約１３０Ｎ、好ましくは約７０Ｎ～約１２５Ｎ（指定された範囲内の各整数を含める）が挙げられる。ある特定の実施形態では、錠剤は、約１％以下、例えば、約０．２％～約１％の摩損度を有することによって更に特徴付けられる。

【0044】

溶出プロファイル
いくつかの実施形態では、５０ｍＭのリン酸ナトリウム及びシンク条件を維持するための界面活性剤を含む、ｐＨ６．７での９００ｍｌの水の溶出溶媒中３７℃で７５ｒｐｍのパドル速度を用いたＵＳＰ＜７１１＞装置２を使用する溶出試験によって測定されるとき、製剤中のソトラシブの少なくとも５０％（例えば、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、又は少なくとも８５％以上）が３０分以内に放出される。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、０．２～０．５％（ｗ／ｖ）のドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）である。いくつかの実施形態では、製剤中のソトラシブの少なくとも８０％は、３０分以内に放出される。いくつかの実施形態では、製剤中のソトラシブの少なくとも８５％は、１５分以内に放出される。いくつかの実施形態では、製剤は、ソトラシブを１２０ｍｇの量で含み、溶出溶媒は、０．２％（ｗ／ｖ）のドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、ソトラシブを２４０ｍｇの量で含み、溶出溶媒は、０．５％（ｗ／ｖ）のドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、ソトラシブを３２０ｍｇの量で含み、溶出溶媒は、０．５％（ｗ／ｖ）のドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を含む。

【0045】

治療の方法
患者において癌を治療する方法が本明細書に提供され、本方法は、患者に治療有効量の本明細書に記載の製剤中に提供されるソトラシブを投与することを含み、この製剤は、治療有効量を１つ以上の投与単位で提供する。いくつかの実施形態では、癌の１つ以上の細胞は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を発現する。いくつかの実施形態では、ソトラシブの治療有効量は、１８０ｍｇ、２４０ｍｇ、２６０ｍｇ、７２０ｍｇ、又は９６０ｍｇである。

【0046】

いくつかの実施形態では、治療有効量は、２４０ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療有効量は、２つの投与単位（例えば、２×１２０ｍｇの錠剤）で提供される。

【0047】

いくつかの実施形態では、治療有効量は、１つの投与単位（例えば、１×２４０ｍｇの錠剤）によって提供される。

【0048】

いくつかの実施形態では、ソトラシブの治療有効量は、９６０ｍｇである。いくつかの実施形態では、治療有効量は、８つの投与単位（例えば、８×１２０ｍｇの錠剤）で提供される。いくつかの実施形態では、治療有効量は、４つの投与単位（例えば、４×２４０ｍｇの錠剤）で提供される。いくつかの実施形態では、治療有効量は、３つの投与単位（例えば、３×３２０ｍｇの錠剤）で提供される。

【0049】

本明細書で使用される場合、「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、又は「改善（ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｏｎ）」という用語は治療的処置を指し、目的は、疾患若しくは障害、例えば、癌に関連する状態の進行又は重症度を逆転、緩和、改善、抑制、鈍化、若しくは停止させることである。「治療すること」という用語は、状態、疾患若しくは障害の少なくとも１つの有害作用又は症状を低減すること、又は改善することを含む。１つ以上の症状又は臨床的マーカーが低減される場合、治療は、一般に「効果的」である。或いは、疾患の進行が低減又は停止される場合に、治療は「効果的」である。すなわち、「治療」は、症状又はマーカーの改善のみを含むものではなく、治療を行わない場合に予想されるものと比較して、症状の進行又は悪化の中止、又は少なくとも鈍化も含まれる。有益な又は望ましい臨床的結果としては、１つ以上の症状の改善、疾患の程度の縮小、疾患の状態の安定化（即ち、悪化させない）、疾患の進行の遅延又は鈍化、疾患状態の改善又は緩和、寛解（部分的であるか全体的であるかを問わない）、及び／又は死亡率の減少が挙げられるが、これらに限定されない。

【0050】

ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ癌
いずれの特定の理論にも縛られることを望むものではないが、以下が注目される：ソトラシブは、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃを特異的且つ不可逆的に阻害する小分子である（Ｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０２０，ａｔ １２０８）。Ｈｏｎｇらは、「［ｐ］再臨床試験は、［ソトラシブ］が、ＫＲＡＳの重要な下流エフェクターである細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）のほぼ全ての検出可能なリン酸化を阻害し、ＫＲＡＳ ｐ．Ｇ１２Ｃ腫瘍を有するマウスにおいて永続的な完全な腫瘍退縮をもたらすことを示した」と報告している（同書、またＣａｎｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１９、及びＬａｎｍａｎ ｅｔ ａｌ．，２０２０も参照されたい）。したがって、様々な実施形態では、２４０ｍｇ又は９６０ｍｇの合計１日用量のソトラシブは、１つ以上の細胞がＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異タンパク質を発現する癌を治療する際の使用のために開示される。

【0051】

ソトラシブは、非小細胞肺癌を有する５９名の対象、結腸直腸癌を有する４２名の対象、及びその他の腫瘍型を有する２８名の対象を含む腫瘍組織に対する局所分子検査によって同定された、組織学的に確認されたＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を含む局所進行性又は転移性の癌を有する１２９名の対象による第１相用量漸増及び拡大試験で評価された（Ｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０２０、１２０８～１２０９頁）。Ｈｏｎｇらは、非小細胞肺癌について８８．１％、結腸直腸癌について７３．８％及び他の腫瘍型について７５．０％の病勢コントロール率（９５％ＣＩ）を報告している（Ｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０２０，ａｔ ｐａｇｅ １２１３，Ｔａｂｌｅ ３）。Ｈｏｎｇらによって報告された安定な疾患（ＳＤ）又は部分奏効（ＰＲ）のいずれかを示す癌型は、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、虫垂癌、子宮内膜癌、原発不明癌、膨大部癌、胃癌、小腸癌、副鼻腔癌、胆管癌又は黒色腫であった（Ｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０２０，１２１２頁（図Ａ）、並びに付録（５９頁（図Ｓ５）及び６３頁（図Ｓ６））。

【0052】

ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異は、下の表に示される改変頻度で発生する（Ｃｅｒａｍｉ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｇａｏ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。例えば、表は、非小細胞肺癌を有する対象の１１．６％が、１つ以上の細胞がＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異タンパク質を発現する癌を有することを示す。したがって、ＫＲＡＳ^Ｇ１２Ｃに特異的且つ不可逆的に結合するソトラシブは、以下の表において列挙される癌を含むが、これらに限定されない癌を有する対象の治療に有用である。

【0053】

【表1】

【0054】

様々な実施形態では、癌は、固形腫瘍である。様々な実施形態では、癌は、非小細胞肺癌、小腸癌、虫垂癌、結腸直腸癌、原発不明癌、子宮内膜癌、混合性癌型、膵臓癌、肝胆道癌、小細胞肺癌、子宮頸癌、胚細胞癌、卵巣癌、消化管神経内分泌癌、膀胱癌、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、頭頸部癌、食道胃癌、軟部組織肉腫、中皮腫、甲状腺癌、白血病、又は黒色腫である。いくつかの実施形態では、癌は、小腸癌、虫垂癌、子宮内膜癌、肝胆道癌、小細胞肺癌、子宮頸癌、生殖細胞腫瘍、卵巣癌、胃腸管神経内分泌腫瘍、膀胱癌、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、頭頸部癌、食道胃癌、軟部組織肉腫、中皮腫、甲状腺癌、白血病、又は黒色腫である。様々な実施形態では、癌は、非小細胞肺癌であり、いくつかの特定の実施形態では、転移性又は局所進行性及び切除不能の非小細胞肺癌である。様々な実施形態では、癌は、結腸直腸癌である。いくつかの実施形態では、癌は、膵臓癌である。

【0055】

いくつかの実施形態では、方法は、患者への投与前に撹拌することによって、水中の１つ以上の投与単位として提供される治療有効量を分散させることを更に含む。いくつかの実施形態では、水は、単酸化されていない。いくつかの実施形態では、水は、室温を有する。いくつかの実施形態では、水は、１２０ｍＬの容積を有する。いくつかの実施形態では、治療有効量は、患者に投与する直前又は２時間以内に水中に分散される。いくつかの実施形態では、患者は、固形物を飲み込むことが困難である。

【0056】

ＫＲＡＳ、ＳＴＫ１１、ＫＥＡＰ１ ＥＧＦＲ、ＡＬＫ、及び／又はＲＯＳ１変異状態を検出する方法
本明細書に記載されるとおりの癌におけるＧ１２Ｃ、ＳＴＫ１１、ＫＥＡＰ１、ＥＧＦＲ、ＡＬＫ及び／又はＲＯＳ１変異の存在又は欠如は、当技術分野で知られる方法を使用して決定され得る。腫瘍又は癌が変異を含むかどうかの決定は、例えば、タンパク質をコードするヌクレオチド配列を評価することにより、タンパク質のアミノ酸配列を評価することにより、若しくは推定上の変異体タンパク質の特徴を評価することにより又は当技術分野で知られる任意の他の好適な方法により行われ得る。野生型ヒトＫＲＡＳ（Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＢＣ０１０５０２に記載されるヌクレオチド配列；Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＡＧＣ０９５９４に記載されるアミノ酸配列）、ＳＴＫ１１（Ｇｅｎｅ ＩＤ：６７９４；ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｇｅｎｅ／６７９４で利用可能；２０２０年１月にアクセス）、ＫＥＡＰ１（Ｇｅｎｅ ＩＤ：９８１７；ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｇｅｎｅ／９８１７で利用可能；２０２０年１月にアクセス）、ＥＧＦＲ（Ｇｅｎｅ ＩＤ：１９５６；ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｇｅｎｅ／１９５６；２０２１年３月にアクセス）、ＡＬＫ（Ｇｅｎｅ ＩＤ：２３８；ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｇｅｎｅ／２３８で利用可能；２０２１年３月にアクセス）、及びＲＯＳ１（Ｇｅｎｅ ＩＤ：６０９８；ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｇｅｎｅ／６０９８で利用可能；２０２１年３月にアクセス）のヌクレオチド及びアミノ酸配列は、当該技術分野において既知である。

【0057】

変異を検出するための方法としては、ポリメラーゼ連鎖反応－制限酵素断片長多型（ＰＣＲ－ＲＦＬＰ）アッセイ、ポリメラーゼ連鎖反応－一本鎖ＤＮＡ高次構造多型（ＰＣＲ－ＳＳＣＰ）アッセイ、リアルタイムＰＣＲアッセイ、ＰＣＲシークエンシング、変異体アレル特異的ＰＣＲ増幅（ＭＡＳＡ）アッセイ、ダイレクトシークエンシング及び／又は次世代シークエンシング、プライマー伸長反応、電気泳動、オリゴヌクレオチド連結アッセイ、ハイブリダイゼーションアッセイ、ＴａｑＭａｎアッセイ、ＳＮＰ遺伝子型決定アッセイ、高分解能融解アッセイ並びにマイクロアレイ分析が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、サンプルは、リアルタイムＰＣＲによってＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異などの変異について評価される。リアルタイムＰＣＲでは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異などの特定の変異に特異的な蛍光プローブが使用される。変異が存在すると、プローブが結合し、蛍光が検出される。いくつかの実施形態では、変異は、遺伝子における特定の領域の直接的な配列決定方法を使用して同定される。この手法は、配列決定された領域において起こり得る変異を全て同定する。いくつかの実施形態では、ゲル電気泳動、キャピラリー電気泳動、サイズ排除クロマトグラフィー、シークエンシング、及び／又はアレイを使用して、挿入変異の存在又は欠如を検出することができる。いくつかの実施形態では、方法としては、変異体タンパク質に特異的な結合剤（例えば、抗体）、タンパク質の電気泳動及びウエスタンブロッティング、並びに直接的なペプチドシークエンシングを使用する変異体の検出が挙げられるが、これらに限定されない。

【0058】

いくつかの実施形態では、マルチプレックスＰＣＲ系シークエンシングが変異検出のために使用され、１つ以上の遺伝的バイオマーカーの検出の感受性の改善を提供するいくつかのアンプリコンを含み得る。例えば、マルチプレックスＰＣＲ系シークエンシングは、約６０個のアンプリコン（例えば、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、又は７０個のアンプリコン）を含み得る。いくつかの実施形態では、マルチプレックスＰＣＲ系シークエンシングは、６１個のアンプリコンを含み得る。マルチプレックスＰＣＲ系シークエンシングを使用して生成されるアンプリコンは、約１５ｂｐ～約１０００ｂｐ（例えば、約２５ｂｐ～約１０００ｂｐ、約３５ｂｐ～約１０００ｂｐ、約５０ｂｐ～約１０００ｂｐ、約１００ｂｐ～約１０００ｂｐ、約２５０ｂｐ～約１０００ｂｐ、約５００ｂｐ～約１０００ｂｐ、約７５０ｂｐ～約１０００ｂｐ、約１５ｂｐ～約７５０ｂｐ、約１５ｂｐ～約５００ｂｐ、約１５ｂｐ～約３００ｂｐ、約１５ｂｐ～約２００ｂｐ、約１５ｂｐ～約１００ｂｐ、約１５ｂｐ～約８０ｂｐ、約１５ｂｐ～約７５ｂｐ、約１５ｂｐ～約５０ｂｐ、約１５ｂｐ～約４０ｂｐ、約１５ｂｐ～約３０ｂｐ、約１５ｂｐ～約２０ｂｐ、約２０ｂｐ～約１００ｂｐ、約２５ｂｐ～約５０ｂｐ、又は約３０ｂｐ～約４０ｂｐ）の長さを有する核酸を含み得る。例えば、マルチプレックスＰＣＲ系シークエンシングを使用して生成されるアンプリコンは、約３３ｂｐの長さを有する核酸を含み得る。

【0059】

いくつかの実施形態では、患者から得られるサンプル中に存在する１つ以上の変異の存在は、シークエンシング技術（例えば、次世代シークエンシング技術）を使用して検出される。様々なシークエンシング技術が当技術分野で知られている。例えば、セルフリーＤＮＡ中の循環腫瘍ＤＮＡの検出及び特徴付けのための方法は他で記載され得る（例えば、Ｈａｂｅｒ ａｎｄ Ｖｅｌｃｕｌｅｓｃｕ，２０１４を参照されたい）。そのような手法の非限定的な例としては、ＳａｆｅＳｅｑｓ（例えば、Ｋｉｎｄｅ ｅｔ ａｌ．，２０１１を参照されたい）、ＯｎＴａｒｇｅｔ（例えば、Ｆｏｒｓｈｅｗ ｅｔ ａｌ．，２０１２を参照されたい）、及びＴａｍＳｅｑ（例えば、Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２を参照されたい）が挙げられる。

【0060】

いくつかの実施形態では、患者から得られるサンプル中に存在する１つ以上の変異の存在は、変異検出に関して高度に感受性であることが知られる方法であるドロップレットデジタルＰＣＲ（ｄｄＰＣＲ）を使用して検出される。いくつかの実施形態では、患者から得られるサンプル中に存在する１つ以上の変異の存在は、鎖伸長終結技術、ショットガン技術、合成によるシークエンシング方法、微少流体技術を利用する方法、他の捕捉技術、又はサンプル中の少量のＤＮＡ（例えば、セルフリーＤＮＡサンプル中のｃｔＤＮＡ）の検出に有用な当技術分野で知られる他のシークエンシング技術を含むが、これらに限定されない他のシークエンシング技術を使用して検出される。

【0061】

いくつかの実施形態では、患者から得られるサンプル中に存在する１つ以上の変異の存在は、アレイに基づく方法を使用して検出される。例えば、セルフリーＤＮＡ中で遺伝子改変（例えば、１つ以上の遺伝子改変）を検出する工程は、ＤＮＡマイクロアレイを使用して実施される。いくつかの実施形態では、ＤＮＡマイクロアレイは、複数の癌細胞変異のうちの１つ以上を検出することができる。いくつかの実施形態では、セルフリーＤＮＡは、遺伝子改変を検出する前に増幅される。本明細書に記載される方法のいずれかにおいて使用され得るアレイに基づく方法の非限定的な例としては、相補的ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）マイクロアレイ（例えば、Ｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．２０１２；Ｌａｅｒｅ ｅｔ ａｌ．２００９；Ｍａｃｋａｙ ｅｔ ａｌ．２００３；Ａｌｉｚａｄｅｈ ｅｔ ａｌ．１９９６を参照されたい）、オリゴヌクレオチドマイクロアレイ（例えば、Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．２００６；Ｌｏｄｅｓ ｅｔ ａｌ．２００９を参照されたい）、細菌人工染色体（ＢＡＣ）クローンチップ（例えば、Ｃｈｕｎｇ ｅｔ ａｌ．２００４；Ｔｈｏｍａｓ ｅｔ ａｌ．２００５を参照されたい）、一塩基多型（ＳＮＰ）マイクロアレイ（例えば、Ｍａｏ ｅｔ ａｌ．２００７；Ｊａｓｍｉｎｅ ｅｔ ａｌ．２０１２を参照されたい）、マイクロアレイに基づく比較ゲノムハイブリダイゼーションアレイ（アレイ－ＣＧＨ）（例えば、Ｂｅｅｒｓ ａｎｄ Ｎｅｄｅｒｌｏｆ， ２００６；Ｐｉｎｋｅｌ ｅｔ ａｌ．２００５；Ｍｉｃｈｅｌｓ ｅｔ ａｌ．２００７を参照されたい）、分子反転プローブ（ＭＩＰ）アッセイ（例えば、Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．２０１２；Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．２０１０を参照されたい）が挙げられる。いくつかの実施形態では、ｃＤＮＡマイクロアレイは、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘマイクロアレイ（例えば、Ｉｒｉｚａｒｒｙ ２００３；Ｄａｌｍａ－Ｗｅｉｓｚｈａｕｓｚ ｅｔ ａｌ．２００６を参照されたい）、ＮｉｍｂｌｅＧｅｎマイクロアレイ（例えば、Ｗｅｉ ｅｔ ａｌ．２００８；Ａｌｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．２００７を参照されたい）、Ａｇｉｌｅｎｔマイクロアレイ（例えば、Ｈｕｇｈｅｓ ｅｔ ａｌ．２００１を参照されたい）、又はＢｅａｄＡｒｒａｙアレイ（例えば、Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．２０１７を参照されたい）が挙げられる。いくつかの実施形態では、オリゴヌクレオチドマイクロアレイは、ＤＮＡタイリングアレイ（例えば、Ｍｏｃｋｌｅｒ ａｎｄ Ｅｃｋｅｒ，２００５；Ｂｅｒｔｏｎｅ ｅｔ ａｌ．２００６）。他の好適なアレイに基づく方法は、当技術分野で知られている。

【0062】

腫瘍又は癌が変異を含むかどうかを決定するための方法は、様々なサンプルを使用することができる。いくつかの実施形態では、サンプルは、腫瘍又は癌を有する患者から採取される。いくつかの実施形態では、サンプルは、新鮮な腫瘍／癌サンプルである。いくつかの実施形態では、サンプルは、冷凍された腫瘍／癌サンプルである。いくつかの実施形態では、サンプルは、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）サンプルである。いくつかの実施形態では、サンプルは、循環セルフリーＤＮＡ及び／又は循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）サンプルである。いくつかの実施形態では、サンプルは、細胞溶解物に処理される。いくつかの実施形態では、サンプルは、ＤＮＡ又はＲＮＡに処理される。ある特定の実施形態では、サンプルは、切除、コア針生検（ＣＮＢ）、穿刺吸引（ＦＮＡ）、尿の回収、又は毛包の回収によって得られる。いくつかの実施形態では、全血又は脳脊髄液を使用する液体細胞診を使用して、変異状態を評価してもよい。

【0063】

様々な実施形態では、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）などの規制当局によって承認された試験を使用して、患者が、変異、例えば、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ変異癌を有するかどうか、又はそのような患者から得られる腫瘍又は組織サンプルが変異を有する細胞を含有するかどうかを決定する。いくつかの実施形態では、使用されるＫＲＡＳ変異に関する試験は、ｔｈｅｒａｓｃｒｅｅｎ（登録商標）ＫＲＡＳ ＲＧＱ ＰＣＲキット（Ｑｉａｇｅｎ）である。ｔｈｅｒａｓｃｒｅｅｎ（登録商標）ＫＲＡＳ ＲＧＱ ＰＣＲキットは、Ｒｏｔｏｒ－Ｇｅｎｅ Ｑ ＭＤｘ ５ｐｌｅｘ ＨＲＭ機器を使用するヒトＫＲＡＳ癌遺伝子のコドン１２及び１３の７種の体細胞変異（Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、及びＧ１３Ｄ）の検出のためのリアルタイム定量ＰＣＲアッセイである。キットは、切除、ＣＮＢ又はＦＮＡによって得られるＮＳＣＬＣサンプルのＦＦＰＥサンプルから抽出されたＤＮＡとの使用が意図される。ＳＴＫ１１、ＫＥＡＰ１、ＥＧＦＲ、ＡＬＫ及び／又はＲＯＳ１に関する変異試験は、２４種の遺伝子を含む（ＮＳＣＬＣにおいて治療につながるものを含む）Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ｃｔＤｘ Ｌｕｎｇ（商標）アッセイなどの市販の試験により実行され得る。組織サンプルは、Ｔｅｍｐｕｓ ｘＴ ６４８パネルを使用して試験され得る。

【0064】

いくつかの実施形態では、癌は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有すると同定されている。いくつかの実施形態では、癌は、ＳＴＫ１１の変異、例えば、機能喪失変異を有すると同定されている。いくつかの実施形態では、癌は、ＫＥＡＰ１の変異、例えば、機能喪失変異を有すると同定されている。いくつかの実施形態では、癌は、野生型ＳＴＫ１１を有すると同定されている。いくつかの実施形態では、癌は、野生型ＫＥＡＰ１を有すると同定されている。

【0065】

様々な実施形態では、癌は、ＳＴＫ１１の機能喪失変異及び野生型ＫＥＡＰ１を有すると同定されている。いくつかの実施形態では、癌は、ＳＴＫ１１の機能喪失変異及びＫＥＡＰ１の機能喪失変異を有すると同定されている。いくつかの実施形態では、癌は、ＳＴＫ１１の野生型及びＫＥＡＰ１の野生型を有すると同定されている。いくつかの実施形態では、癌は、ＳＴＫ１１の野生型及びＫＥＡＰ１の機能喪失変異を有すると同定されている。

【0066】

「機能喪失変異」という用語は、本明細書で使用する場合、もはや野生型活性を示さない（例えば、低減したか又は消失した野生型生物活性又は酵素活性）変異体タンパク質の発現をもたらすか、もはや野生型活性を示さないタンパク質の断片のみの発現をもたらすか、又は野生型タンパク質の発現をもたらさない変異（例えば、置換、欠失、短縮化又はフレームシフト変異）を指す。例えば、細胞においてＳＴＫ１１遺伝子に影響を及ぼす機能喪失変異は、ＳＴＫ１１タンパク質の発現の減少、ＳＴＫ１１タンパク質の断片のみの発現、又は癌性細胞において減少した酵素活性を示すか又は酵素活性を示さない（例えば、セリン／スレオニンキナーゼ酵素活性がない）ＳＴＫ１１タンパク質の発現をもたらし得る。同様に、細胞においてＫＥＡＰ１遺伝子に影響を及ぼす機能喪失変異は、ＫＥＡＰ１タンパク質の発現の減少、ＫＥＡＰ１タンパク質の断片のみの発現、又は細胞において減少した活性を示すか又は活性を示さない（例えば、赤血球系転写因子２関連転写因子２（ＮＲＦ２）と相互作用するか又はそれを活性化することができない）ＫＥＡＰ１タンパク質の発現をもたらし得る。

【0067】

ＰＤ－Ｌ１タンパク質発現を検出する方法
ＰＤ－Ｌ１発現は、当技術分野で知られる方法によって決定され得る。例えば、ＰＤ－Ｌ１発現は、ペムブロリズマブによる治療に関するコンパニオン試験としてＤａｋｏ及びＢｒｉｓｔｏｌ－Ｍｅｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂによって開発されたＦＤＡに承認されたインビトロ診断用の免疫組織化学（ＩＨＣ）試験であるＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ ２２Ｃ３ ｐｈａｒｍＤｘを使用して検出され得る。これは、ヒト非小細胞肺癌組織などのＦＦＰＥサンプルにおいてＰＤ－Ｌ１を検出するためのモノクローナルマウス抗ＰＤ－Ｌ１、クローン２２Ｃ３ ＰＤ－Ｌ１及び自動染色装置Ｌｉｎ ４８上でのＥｎＶｉｓｉｏｎ ＦＬＥＸ可視化システムを使用する定量アッセイである。発現レベルは、腫瘍比率スコア（ＴＰＳ）を使用して測定することができ、任意の強度で部分的な又は完全な膜染色を示す生存腫瘍細胞のパーセンテージを測定する。染色は、０％～１００％でＰＤ－Ｌ１発現を示すことができる。

【0068】

ＰＤ－Ｌ１発現は、ニボルマブによる治療に関するコンパニオン試験としてＤａｋｏ及びＭｅｒｃｋによって開発されたＦＤＡに承認されたインビトロ診断用の免疫組織化学（ＩＨＣ）試験であるＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ ２８－８ ｐｈａｒｍＤｘを使用しても検出され得る。この定量アッセイは、ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）ヒト癌組織においてＰＤ－Ｌ１を検出するためのモノクローナルウサギ抗ＰＤ－Ｌ１、クローン２８－８及び自動染色装置Ｌｉｎ ４８上でのＥｎＶｉｓｉｏｎ ＦＬＥＸ可視化システムを使用する。

【0069】

ＰＤ－Ｌ１検出のための他の市販の試験としては、モノクローナルウサギ抗ＰＤ－Ｌ１、クローンＳＰ２６３を利用するＶｅｎｔａｎａ ＳＰ２６３アッセイ（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａと共同でＶｅｎｔａｎａによって開発された）及びウサギモノクローナル抗ＰＤ－Ｌ１クローンＳＰ１４２を使用するＶｅｎｔａｎａ ＳＰ１４２アッセイ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅと共同でＶｅｎｔａｎａによって開発された）が挙げられる。

【0070】

いくつかの実施形態では、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）などの規制当局によって承認された試験を使用して、本明細書で開示されるとおりの癌のＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳを決定する。様々な実施形態では、ＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳは、免疫組織化学（ＩＨＣ）試験を使用して決定される。いくつかの実施形態では、ＩＨＣ試験は、ＰＤ－Ｌ１ ＩＨＣ ２２Ｃ３ ｐｈａｒｍＤｘ試験である。様々な実施形態では、ＩＨＣ試験は、例えば、切除、ＣＮＢ、又はＦＮＡによって得られたサンプルを用いて実行した。

【0071】

様々な実施形態では、患者は、１００％、９５％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、又は１％未満のＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳを有する。様々な実施形態では、患者は、５０％未満又は１％未満のＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳを有する。様々な実施形態では、患者は、９５％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、又は１％以上のＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳを有する。様々な実施形態では、患者は、１００％、９５％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、又は１％以下のＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳを有する。様々な実施形態では、患者は、５０％以下、又は１％以下のＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳを有する。様々な実施形態では、患者は、９５％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、又は１％を超えるＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳを有する。様々な実施形態では、患者は、前述の実施形態において引用される値のいずれかによって制限される範囲のＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳスコアを有する。例えば、患者は、５０％未満且つ１％以上、５０％以下且つ１％超、５０％以下且つ１％以上又は５０％未満且つ１％超の範囲のＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳスコアを有する。

【0072】

様々な実施形態では、患者は、５０％未満且つ１％以上の範囲のＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳスコアを有する。いくつかの実施形態では、患者は、０％以上且つ１％未満の範囲のＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳスコアを有する。いくつかの実施形態では、患者は、５０％超且つ１００％以下の範囲のＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳスコアを有する。いくつかの実施形態では、患者は、１％未満のＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳスコアを有する。いくつかの実施形態では、患者は、１～４９％のＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳスコアを有する。いくつかの実施形態では、患者は、５０％以上（すなわち、５０％～１００％）のＰＤ－Ｌ１ ＴＰＳスコアを有する。

【0073】

治療の有効性
本明細書に記載の治療法の有効性は、熟練した臨床医によって決定することができる。しかしながら、本明細書に記載の状態の兆候若しくは症状のうちの１つ以上が有益な方法で変更された場合、他の臨床的に許容される症状が改良されるか、又は更には改善される場合、或いは本明細書に記載の方法による治療後に、所望の奏効が、例えば、少なくとも１０％誘発される場合に、治療は、この用語が本明細書で使用されるように、「効果的な治療」と見なされる。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書に記載の製剤を受容している対象において観察された腫瘍体積の１０％の低減は、効果的な治療と見なされる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の製剤による治療を受容している対象における腫瘍体積は、この製剤を受容していない対象と比較して、少なくとも１０％、少なくとも１１％、少なくとも１２％、少なくとも１３％、少なくとも１４％、少なくとも１５％、少なくとも１６％、少なくとも１７％、少なくとも１８％、少なくとも１９％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも３１％、少なくとも３２％、少なくとも３３％、少なくとも３４％、少なくとも３５％、少なくとも３６％、少なくとも３７％、少なくとも３８％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％以上低減される。

【0074】

患者は、ＲＥＣＩＳＴ １．１プロトコル（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒ、ｅｔ ａｌ．，２００９）によって決定される少なくとも安定な疾患（ＳＤ）によって測定されるとおり、ソトラシブ療法に奏効することができる。少なくとも安定な疾患は、安定な疾患であるか、部分奏効（ＰＲ）を示したか又は完全奏効（ＣＲ）を示したものである（すなわち、「少なくともＳＤ」＝ＳＤ＋ＰＲ＋ＣＲ、疾患制御と称される場合が多い）。様々な実施形態では、安定な疾患は、部分奏効（ＰＲ）の認定を受けるのに十分な縮小も進行性疾患（ＰＤ）の認定を受けるのに十分な拡大もない。様々な実施形態では、患者は、少なくとも部分奏効を示す（すなわち、「少なくともＰＲ」＝ＰＲ＋ＣＲ、客観的奏効と称される場合が多い）。

【0075】

奏効は、腫瘍サイズの縮小、腫瘍増殖の抑制又は低減、標的又は腫瘍病変の減少、無増悪期間の遅延、新規の腫瘍又は病変がないこと、新規の腫瘍形成の減少、生存又は無増悪生存期間（ＰＦＳ）の増加、及び転移がないことのうちの１つ以上によって測定され得る。様々な実施形態では、患者の疾患の進行は、腫瘍サイズ、腫瘍病変、又は新規の腫瘍若しくは病変の形成を測定することによって、コンピューター断層撮影（ＣＴ）スキャン、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）スキャン、核磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）スキャン、Ｘ線、超音波、又はそのいくつかの組み合わせを使用して患者を評価することによって評価され得る。

【0076】

無増悪生存期間は、ＲＥＣＩＳＴ １．１プロトコルに記載されるとおりに評価され得る。様々な実施形態では、患者は、少なくとも３ヶ月のＰＦＳを示す。いくつかの実施形態では、患者は、少なくとも６ヶ月のＰＦＳを示す。

【0077】

全ての刊行物及び特許出願は、各々の個々の刊行物又は特許出願が具体的且つ個別に参照により組み込まれることが示された場合と同程度に参照により本明細書に組み込まれる。

【0078】

上記の発明を、理解を明確にする目的で、図示及び例によって若干詳細に説明してきたが、一定の変更及び変形が添付の特許請求の範囲内でなされ得ることは明らかであろう。

【0079】

実施形態
１．製剤であって、
（ａ）ソトラシブと、
（ｂ）４０～９５％（ｗ／ｗ）の量の希釈剤と、
（ｃ）０．５～５％（ｗ／ｗ）の量の崩壊剤と、
（ｄ）０．２５～５％（ｗ／ｗ）の量の滑沢剤と、を含む、製剤。
２．ソトラシブを、１～５０％（ｗ／ｗ）の量で含む、実施形態１に記載の製剤。
３．希釈剤が、ラクトース、第二リン酸カルシウム（ＤＣＰ）、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、第三リン酸カルシウム、トレハロース、微結晶セルロース、及びデンプンのうちの１つ以上を含む、実施形態１又は実施形態２に記載の製剤。
４．希釈剤が、ラクトース、第二リン酸カルシウム（ＤＣＰ）、マンニトール、微結晶セルロース、及びデンプンのうちの１つ以上を含む、実施形態１～３のいずれか１つに記載の製剤。
５．希釈剤が、ラクトース及び微結晶セルロースのうちの１つ以上を含む、実施形態１～４のいずれか１つに記載の製剤。
６．希釈剤が、ラクトース及びデンプンのうちの１つ以上を含む、実施形態１～４のいずれか１つに記載の製剤。
７．希釈剤が、ラクトース、第二リン酸カルシウム（ＤＣＰ）、及びマンニトールのうちの１つ以上を含む、実施形態１～４のいずれか１つに記載の製剤。
８．デンプンが、アルファ化デンプン又はコーンスターチである、実施形態１～４及び６のいずれか１つに記載の製剤。
９．ラクトースが、ラクトース一水和物である、実施形態３～７のいずれか１つに記載の製剤。
１０．ソトラシブを、１～２０％（ｗ／ｗ）の量で含む、実施形態１に記載の製剤。
１１．ソトラシブを、１％（ｗ／ｗ）の量で含む、実施形態１０に記載の製剤。
１２．ソトラシブを、２０％（ｗ／ｗ）の量で含む、実施形態１０に記載の製剤。
１３．希釈剤を、６１～９１（ｗ／ｗ）の量で含む、実施形態１０又は実施形態１２に記載の製剤。
１４．希釈剤を、６８～８４（ｗ／ｗ）の量で含む、実施形態１０又は実施形態１２に記載の製剤。
１５．希釈剤を、７６％（ｗ／ｗ）の量で含む、実施形態１０又は実施形態１２に記載の製剤。
１６．希釈剤が塑性希釈剤及び脆性希釈剤を含み、塑性希釈剤対脆性希釈剤の重量比が、２．５：１～３．５：１の範囲である、実施形態１０～１５のいずれか１つに記載の製剤。
１７．希釈剤が塑性希釈剤及び脆性希釈剤を含み、塑性希釈剤の脆性希釈剤に対する重量比が、２．７：１～３．３：１の範囲である、実施形態１０～１５のいずれか１つに記載の製剤。
１８．希釈剤が塑性希釈剤及び脆性希釈剤を含み、塑性希釈剤の脆性希釈剤に対する重量比が、３：１である、実施形態１０～１５のいずれか１つに記載の製剤。
１９．ソトラシブを、２０～４５％（ｗ／ｗ）の量で含む、実施形態１に記載の製剤。
２０．ソトラシブを、２０％（ｗ／ｗ）の量で含む、実施形態１９に記載の製剤。
２１．ソトラシブを、３０％（ｗ／ｗ）の量で含む、実施形態１９に記載の製剤。
２２．ソトラシブを、３２％（ｗ／ｗ）の量で含む、実施形態１９に記載の製剤。
２３．ソトラシブを、３７．５％（ｗ／ｗ）の量で含む、実施形態１９に記載の製剤。
２４．ソトラシブを、４０％（ｗ／ｗ）の量で含む、実施形態１９に記載の製剤。
２５．希釈剤を、５１～７７％（ｗ／ｗ）の量で含む、実施形態１９又は実施形態２２に記載の製剤。
２６．希釈剤を、５８～７０％（ｗ／ｗ）の量で含む、実施形態１９又は実施形態２２に記載の製剤。
２７．希釈剤を、６４％（ｗ／ｗ）の量で含む、実施形態１９又は実施形態２２に記載の製剤。
２８．希釈剤が塑性希釈剤及び任意選択で脆性希釈剤を含み、塑性希釈剤のソトラシブ及び存在する場合、脆性希釈剤を一緒にしたものに対する重量比が、１．２：１～１．７：１の範囲である、実施形態１９～２８のいずれか１つに記載の製剤。
２９．希釈剤が塑性希釈剤及び任意選択で脆性希釈剤を含み、塑性希釈剤のソトラシブ及び存在する場合、脆性希釈剤を一緒にしたものに対する重量比が、１．４：１～１．５：１の範囲である、実施形態１９～２８のいずれか１つに記載の製剤。
３０．希釈剤を、６１～９１％（ｗ／ｗ）の量で含む、実施形態１に記載の製剤。
３１．希釈剤を、６８～８４％（ｗ／ｗ）の量で含む、実施形態１に記載の製剤。
３２．希釈剤を、７６％（ｗ／ｗ）の量で含む、実施形態１に記載の製剤。
３３．希釈剤を、５１～７７％（ｗ／ｗ）の量で含む、実施形態１に記載の製剤。
３４．希釈剤を、５８～７０％（ｗ／ｗ）の量で含む、実施形態１に記載の製剤。
３５．希釈剤を、６４％（ｗ／ｗ）の量で含む、実施形態１に記載の製剤。
３６．希釈剤が、塑性希釈剤及び任意選択で脆性希釈剤を含み、
（ａ）脆性希釈剤が存在するならば、製剤が、
（１）２．５：１、２．７：１、３：１、３．３：１、又は３．５：１以上である塑性希釈剤対脆性希釈剤の第１の重量比、及び
（２）塑性希釈剤対ソトラシブと脆性希釈剤を一緒にしたものの第２の重量比が、１．２：１、１．４：１、１．５：１、又は１．７：１以上であり、且つ第１の比より小さいことによって特徴付けられ、或いは
（ｂ）脆性希釈剤が不在であるならば、製剤が、１．２：１、１．４：１、１．５：１、又は１．７：１以上であり、且つ２．５：１、２．７：１、３：１、３．３：１、又は３．５：１未満である塑性希釈剤対ソトラシブの重量比によって特徴付けられる、実施形態３０～３５のいずれか１つに記載の製剤。
３７．希釈剤が塑性希釈剤及び脆性希釈剤を含み、第１の比が３：１以上であり、第２の比が１．４：１以上且つ３：１未満である、実施形態３６に記載の製剤。
３８．希釈剤が塑性希釈剤を含み、脆性希釈剤を含まず、塑性希釈剤対ソトラシブの重量比が、１．４：１以上且つ３：１未満である、実施形態３０～３５のいずれか１つに記載の製剤。
３９．塑性希釈剤が、微結晶セルロース及びデンプンのうちの１つ以上を含む、実施形態１６～１８、２８、２９、及び３６～３８のいずれか１つに記載の製剤。
４０．塑性希釈剤が、微結晶セルロースである、実施形態３９に記載の製剤。
４１．塑性希釈剤が、デンプンである、実施形態３９に記載の製剤。
４２．デンプンが、アルファ化デンプン又はコーンスターチである、実施形態３９又は実施形態４１に記載の製剤。
４３．脆性希釈剤が、ラクトース、第二リン酸カルシウム（ＤＣＰ）、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、第三リン酸カルシウム、及びトレハロースのうちの１つ以上を含む、実施形態１６～１８、２８、２９、３６、及び３７のいずれか１つに記載の製剤。
４４．脆性希釈剤が、ラクトース、第二リン酸カルシウム（ＤＣＰ）、又はマンニトールのうちの１つ以上を含む、実施形態４３に記載の製剤。
４５．脆性希釈剤が、ラクトースである、実施形態４３に記載の製剤。
４６．ラクトースが、ラクトース一水和物である、実施形態４３～４５のいずれか１つに記載の製剤。
４７．崩壊剤を、１～５％（ｗ／ｗ）の量で含む、実施形態１～４６のいずれか１つに記載の製剤。
４８．崩壊剤を、３～５％（ｗ／ｗ）の量で含む、実施形態１～４６のいずれか１つに記載の製剤。
４９．崩壊剤を、２～４％（ｗ／ｗ）の量で含む、実施形態１～４６のいずれか１つに記載の製剤。
５０．崩壊剤を、３％（ｗ／ｗ）の量で含む、実施形態１～４６のいずれか１つに記載の製剤。
５１．崩壊剤が、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロースナトリウム）、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、グリコール酸デンプンナトリウム、アルファ化デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、及びケイ酸アルミニウムマグネシウムのうちの１つ以上を含む、実施形態１及び４７～５０のいずれか１つに記載の製剤。
５２．崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウム及びグリコール酸デンプンナトリウムのうちの１つ以上を含む、実施形態５１に記載の製剤。
５３．崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムである、実施形態５１に記載の製剤。
５４．滑沢剤を、０．５～３％（ｗ／ｗ）の量で含む、実施形態１～５３のいずれか１つに記載の製剤。
５５．滑沢剤を、０．５～１．５％（ｗ／ｗ）の量で含む、実施形態１～５３のいずれか１つに記載の製剤。
５６．滑沢剤を、１％（ｗ／ｗ）の量で含む、実施形態１～５３のいずれか１つに記載の製剤。
５７．滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、オレイン酸、カプリル酸、ステアリン酸、イソ吉草酸マグネシウム、ラウリン酸カルシウム、パルミチン酸マグネシウム、ベヘン酸、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、フマル酸ステアリルナトリウム、フマル酸ステアリルカリウム、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、タルク、ポリエチレングリコール、及び水添植物油のうちの１つ以上を含む、実施形態１及び５４～５６のいずれか１つに記載の製剤。
５８．滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムである、実施形態５７に記載の製剤。
５９．ソトラシブを、１ｍｇ～３６０ｍｇの量で含む、実施形態１～５８のいずれか１つに記載の製剤。
６０．ソトラシブを、３０ｍｇ～３２０ｍｇの量で含む、実施形態１～５８のいずれか１つに記載の製剤。
６１．ソトラシブを、１ｍｇの量で含む、実施形態１～５８のいずれか１つに記載の製剤。
６２．ソトラシブを、３０ｍｇの量で含む、実施形態１～５８のいずれか１つに記載の製剤。
６３．ソトラシブを、１２０ｍｇの量で含む、実施形態１～５８のいずれか１つに記載の製剤。
６４．ソトラシブを、１８０ｍｇの量で含む、実施形態１～５８のいずれか１つに記載の製剤。
６５．ソトラシブを、２４０ｍｇの量で含む、実施形態１～５８のいずれか１つに記載の製剤。
６６．ソトラシブを、３２０ｍｇの量で含む、実施形態１～５８のいずれか１つに記載の製剤。
６７．ソトラシブを、３６０ｍｇの量で含む、実施形態１～５８のいずれか１つに記載の製剤。
６８．１６～２４％（ｗ／ｗ）の量のソトラシブ、６１～９１％（ｗ／ｗ）の量の希釈剤、２．４～３．６％（ｗ／ｗ）の量の崩壊剤、及び０．８～１．２％（ｗ／ｗ）の量の滑沢剤を含む、実施形態１～９、５１～５３、５７、及び５８のいずれか１つに記載の製剤。
６９．１８～２２％（ｗ／ｗ）の量のソトラシブ、６８～８４％（ｗ／ｗ）の量の希釈剤、２．７～３．３％（ｗ／ｗ）の量の崩壊剤、及び０．９～１．１％（ｗ／ｗ）の量の滑沢剤を含む、実施形態１～９、５１～５３、５７、及び５８のいずれか１つに記載の製剤。
７０．２０％（ｗ／ｗ）の量のソトラシブ、７６％（ｗ／ｗ）の量の希釈剤、３％（ｗ／ｗ）の量の崩壊剤、及び１％（ｗ／ｗ）の量の滑沢剤を含む、実施形態１～９、５１～５３、５７、及び５８のいずれか１つに記載の製剤。
７１．ソトラシブを、３０ｍｇの量で含む、実施形態６８～７０のいずれか１つに記載の製剤。
７２．ソトラシブを、１２０ｍｇの量で含む、実施形態６８～７０のいずれか１つに記載の製剤。
７３．２６～３８％（ｗ／ｗ）の量のソトラシブ、５１～７７％（ｗ／ｗ）の量の希釈剤、２．４～３．６％（ｗ／ｗ）の量の崩壊剤、及び０．８～１．２％（ｗ／ｗ）の量の滑沢剤を含む、実施形態１～９、５１～５３、５７、及び５８のいずれか１つに記載の製剤。
７４．２９～３５％（ｗ／ｗ）の量のソトラシブ、５８～７０％（ｗ／ｗ）の量の希釈剤、２．７～３．３％（ｗ／ｗ）の量の崩壊剤、及び０．９～１．１％（ｗ／ｗ）の量の滑沢剤を含む、実施形態１～９、５１～５３、５７、及び５８のいずれか１つに記載の製剤。
７５．３２％（ｗ／ｗ）の量のソトラシブ、６４％（ｗ／ｗ）の量の希釈剤、３％（ｗ／ｗ）の量の崩壊剤、及び１％（ｗ／ｗ）の量の滑沢剤を含む、実施形態１～９、５１～５３、５７、及び５８のいずれか１つに記載の製剤。
７６．ソトラシブを、２４０ｍｇの量で含む、実施形態７３～７５のいずれか１つに記載の製剤。
７７．ソトラシブを、３２０ｍｇの量で含む、実施形態７３～７５のいずれか１つに記載の製剤。
７８．製剤が、固形剤形である、実施形態１～７７のいずれか１つに記載の製剤。
７９．固形剤形が、経口投与のためのものである、実施形態７８に記載の製剤。
８０．固形製剤が、錠剤である、実施形態７８又は実施形態７９に記載の製剤。
８１．錠剤が、コーティング組成物でコーティングされる、実施形態８０に記載の製剤。
８２．コーティング組成物が、ポリビニルアルコールを含む、実施形態６４に記載の製剤。
８３．コーティング組成物が、二酸化チタン、ポリエチレングリコール、タルク、及び着色剤のうちの１つ以上を更に含む、実施形態８２に記載の製剤。
８４．製剤中のソトラシブの少なくとも５０％が、５０ｍＭのリン酸ナトリウム及びシンク条件を維持するための界面活性剤を含む、ｐＨ６．７での９００ｍｌの水の溶出溶媒中３７℃で７５ｒｐｍのパドル速度を用いたＵＳＰ＜７１１＞装置２を使用する溶出試験によって測定されるとき、３０分以内に放出される、実施形態１～８３のいずれか１つに記載の製剤。
８５．製剤中のソトラシブの少なくとも８０％が、３０分以内に放出される、実施形態８４に記載の製剤。
８６．製剤中のソトラシブの少なくとも８５％が、１５分以内に放出される、実施形態８４に記載の製剤。
８７．界面活性剤が、０．２～０．６％（ｗ／ｖ）のドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）である、実施形態８４～８６のいずれか１つに記載の製剤。
８８．製剤が、ソトラシブを１２０ｍｇの量で含み、溶出溶媒が、０．５％（ｗ／ｖ）のドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を含む、実施形態８４～８７のいずれか１つに記載の製剤。
８９．製剤が、ソトラシブを２４０ｍｇの量で含み、溶出溶媒が、０．３％（ｗ／ｖ）のドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を含む、実施形態８４～８７のいずれか１つに記載の製剤。
９０．製剤が、ソトラシブを３２０ｍｇの量で含み、溶出溶媒が、０．４％（ｗ／ｖ）のドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を含む、実施形態８４～８７のいずれか１つに記載の製剤。
９１．医薬品として使用するためのものである、実施形態１～９０のいずれか１つに記載の製剤。
９２．癌の治療で使用するためのものである、実施形態１～９０のいずれか１つに記載の製剤。
９３．癌の治療で使用するためのものであり、癌の１つ以上の細胞が、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を発現する、実施形態１～９０のいずれか１つに記載の製剤。
９４．癌が、非小細胞肺癌、小腸癌、虫垂癌、結腸直腸癌、原発不明癌、子宮内膜癌、混合性癌型、膵臓癌、肝胆道癌、小細胞肺癌、子宮頸癌、胚細胞癌、卵巣癌、消化管神経内分泌癌、膀胱癌、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、頭頸部癌、食道胃癌、軟部組織肉腫、中皮腫、甲状腺癌、白血病、又は黒色腫である、実施形態９２又は実施形態９３に記載の使用のための製剤。
９５．癌を治療するための医薬品の調製における、実施形態１～９０のいずれか１つに記載の製剤の使用。
９６．癌を治療するための医薬品の調製におけるものであり、癌の１つ以上の細胞が、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を発現する、実施形態１～９０のいずれか１つに記載の製剤の使用。
９７．癌が、非小細胞肺癌、小腸癌、虫垂癌、結腸直腸癌、原発不明癌、子宮内膜癌、混合性癌型、膵臓癌、肝胆道癌、小細胞肺癌、子宮頸癌、胚細胞癌、卵巣癌、消化管神経内分泌癌、膀胱癌、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、頭頸部癌、食道胃癌、軟部組織肉腫、中皮腫、甲状腺癌、白血病、又は黒色腫である、実施形態９５又は９６に記載の使用。
９８．患者において癌を治療する方法であって、方法が、患者に、治療有効量の実施形態１～８６のいずれか１つに記載の製剤として提供されるソトラシブを投与することを含み、製剤が、１つ以上の投与単位において治療有効量を提供する、方法。
９９．癌の１つ以上の細胞が、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質を発現する、実施形態９８に記載の方法。
１００．治療有効量が、１８０ｍｇ、２４０ｍｇ、３２０ｍｇ、３６０ｍｇ、７２０ｍｇ、９６０ｍｇである、実施形態９８又は実施形態９９に記載の方法。
１０１．治療有効量が、２４０ｍｇである、実施形態９８又は実施形態９９に記載の方法。
１０２．治療有効量が、２つの投与単位において、実施形態６３又は実施形態７２に記載の製剤によって提供される、実施形態１０１に記載の方法。
１０３．治療有効量が、１つの投与単位において、実施形態６５又は実施形態７６に記載の製剤によって提供される、実施形態１０１に記載の方法。
１０４．治療有効量が、９６０ｍｇである、実施形態９８又は実施形態９９に記載の方法。
１０５．治療有効量が、８つの投与単位において、実施形態６３又は実施形態７２に記載の製剤によって提供される、実施形態１０４に記載の方法。
１０６．治療有効量が、４つの投与単位において、実施形態６５又は実施形態７６に記載の製剤によって提供される、実施形態１０４に記載の方法。
１０７．治療有効量が、３つの投与単位において、実施形態６６又は実施形態７７に記載の製剤によって提供される、実施形態１０４に記載の方法。
１０８．癌が、非小細胞肺癌、小腸癌、虫垂癌、結腸直腸癌、原発不明癌、子宮内膜癌、混合性癌型、膵臓癌、肝胆道癌、小細胞肺癌、子宮頸癌、胚細胞癌、卵巣癌、消化管神経内分泌癌、膀胱癌、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、頭頸部癌、食道胃癌、軟部組織肉腫、中皮腫、甲状腺癌、白血病、又は黒色腫である、実施形態９８～１０７のいずれか１つに記載の方法。
１０９．癌が、非小細胞肺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、虫垂癌、子宮内膜癌、食道癌、原発不明癌、膨大部癌、胃癌、小腸癌、副鼻腔癌、胆管癌、又は黒色腫である、実施形態９８～１０７のいずれか１つに記載の方法。
１１０．癌は、非小細胞肺癌である、実施形態１０９に記載の方法。
１１１．癌は、結腸直腸癌である、実施形態１０９に記載の方法。
１１２．癌は、膵臓癌である、実施形態１０９に記載の方法。
１１３．方法が、１つ以上の投与単位として提供される治療有効量を、患者への投与前に撹拌することによって水中に分散させることを更に含む、実施形態９８～１１２のいずれか１つに記載の方法。
１１４．水が炭酸化されていない、実施形態１１３に記載の方法。
１１５．水が室温を有する、実施形態１１３又は実施形態１１４に記載の方法。
１１６．水が１２０ｍＬの容積を有する、実施形態１１３～１１５のいずれか１つに記載の方法。
１１７．治療有効量が、患者への投与直前、又はその２時間以内に水中に分散される、実施形態１１３～１１６のいずれか１つに記載の方法。
１１８．患者が、固形物を飲み込むことが困難である、実施形態１１３～１１７のいずれか１つに記載の方法。

【実施例】

【0080】

実施例１
流動、用量均一性、及び圧縮性を含む適切なプロセス、及び製剤性能を確実にするために、ローラー圧密を介した乾式造粒を製造プロセスとして選択した。簡単に言うと、微結晶セルロース（ＭＣＣ）、ラクトース、及びクロスカルメロースナトリウムを含む賦形剤と共にソトラシブを秤量し、ブレンディングのためにブレンダー中に懸濁させた。プレブレンドを好適な金属スクリーンを通過させて、その後、好適なタンブルブレンダー内で混合した。次に、適切な量のスクリーンを通したステアリン酸マグネシウムをプレブレンドに分注し、制御された持続時間及び速度でブレンダー内で十分に混合した。次いで、滑沢化ブレンドを打錠機上で直接圧縮し、スラッグ打錠するか、又は以下の表に示すように、ロール力及びロールギャップを使用してリボンに圧縮させた。リボン及びスラッグを、１．０ｍｍのスクリーンを備えた振動ミルで粒状体に粉砕した。次に、得られた粒状体を、スクリーンを通したステアリン酸マグネシウムをブレンダーに添加し、制御された持続時間及び速度で十分に混合することによって滑沢化させた。最終ブレンドを、打錠機上で錠剤に圧縮した。錠剤の外観、重量、厚さ、及び硬度を、圧縮ユニットの動作全体を通じて事前に定義された間隔で監視した。最終錠剤を、好適なコーティング装置を使用して、以下の表に示したようにコーティングした。

【0081】

【表2】

【0082】

製剤１～１３（以下の表１～１３に提供される）を、上で提供した方法論に従って調製した。

【0083】

【表3】

【0084】

【表4】

【0085】

【表5】

【0086】

【表6】

【0087】

【表7】

【0088】

【表8】

【0089】

【表9】

【0090】

【表10】

【0091】

【表11】

【0092】

【表12】

【0093】

【表13】

【0094】

【表14】

【0095】

【表15】

【0096】

【表16】

【0097】

【表17】

【0098】

実施例２－安定性試験
ソトラシブ１２０ｍｇ（製剤番号７及び番号８）錠、ソトラシブ２４０ｍｇ（製剤番号９ｂ）錠、ソトラシブ３２０ｍｇ（製剤番号１０ｂ）錠、及びソトラシブ３０ｍｇ（製剤番号６）錠を、７５ｃｃ（シリカゲルを乾燥剤として含む）ボトル又は２１５ｃｃのＨＤＰＥ（高密度ポリエチレン）ボトル（乾燥剤なし）に詰め、熱誘導シール及びポリプロピレン小児誤用防止クロージャを施した。ボトルに入れた錠剤を、－２０℃、５℃、３０℃／６５％ＲＨ（相対湿度）の長期保存条件、及び４０℃／７５％ＲＨの加速条件で安定した状態で置いた。サンプルを、含水量、アッセイ（ラベル表示内容に対する％）、総不純物及び溶出について評価した。含水量は、メタノールを入れた滴定容器におけるカール・フィッシャー定量滴定によって決定し、ここでは正確に秤量した錠剤をホモジナイザーを用いてその場で均質化し、標準化されたＫＦ滴定液で滴定した。アッセイ（ラベル表示内容に対する％）は、ＵＶ検出を用いた逆相ＨＰＬＣ法を使用して決定した。一次分析物を、勾配溶離によって関連する不純物及び潜在的分解物から分離し、既知の純度の外部参照標準に対して定量化した。そのレベルが、アッセイ決定と同じ方法を使用して決定された有機不純物の合計を総不純物として報告する。安定性試験からの結果については、表１４～２８を参照されたい。

【0099】

表１４．５℃での安定性データ（製剤番号８：２０％（ｗ／ｗ）、１２０ｍｇのソトラシブ）。錠剤を、乾燥剤としてシリカゲルを含む７５ｃｃのＨＤＰＥ（高密度ポリエチレン）ボトルに３０錠数えて詰め、熱誘導シール及びポリプロピレン小児誤用防止クロージャを施し、以下に指定された条件で安定試験下に置いた。

【0100】

【表18】

【0101】

表１５．３０℃／６５％ＲＨでの安定性データ（製剤番号８：２０％（ｗ／ｗ）、１２０ｍｇのソトラシブ）。錠剤を、乾燥剤としてシリカゲルを含む７５ｃｃのＨＤＰＥ（高密度ポリエチレン）ボトルに３０錠数えて詰め、熱誘導シール及びポリプロピレン小児誤用防止クロージャを施し、以下に指定された条件で安定試験下に置いた。

【0102】

【表19】

【0103】

表１６．４０℃／７５％ＲＨでの安定性データ（製剤番号８：２０％（ｗ／ｗ）、１２０ｍｇのソトラシブ）。錠剤を、乾燥剤としてシリカゲルを含む７５ｃｃのＨＤＰＥ（高密度ポリエチレン）ボトルに３０錠数えて詰め、熱誘導シール及びポリプロピレン小児誤用防止クロージャを施し、以下に指定された条件で安定試験下に置いた。

【0104】

【表20】

【0105】

表１７．－２０℃での安定性データ（製剤番号９ｂ：３２％（ｗ／ｗ）、２４０ｍｇのソトラシブ）。錠剤を、７５ｃｃのＨＤＰＥ（高密度ポリエチレン）ボトルに２０錠数えて詰め、熱誘導シール及びポリプロピレン小児誤用防止クロージャを施し、以下に指定された条件で安定試験下に置いた。

【0106】

【表21】

【0107】

表１８．３０℃／６５％ＲＨでの安定性データ（製剤番号９ｂ：３２％（ｗ／ｗ）、２４０ｍｇのソトラシブ）。錠剤を、７５ｃｃのＨＤＰＥ（高密度ポリエチレン）ボトルに３０錠数えて詰め、熱誘導シール及びポリプロピレン小児誤用防止クロージャを施し、以下に指定された条件で安定試験下に置いた。

【0108】

【表22】

【0109】

表１９．４０℃／７５％ＲＨでの安定性データ（製剤番号９ｂ：３２％（ｗ／ｗ）、２４０ｍｇのソトラシブ）。錠剤を、７５ｃｃのＨＤＰＥ（高密度ポリエチレン）ボトルに３０錠数えて詰め、熱誘導シール及びポリプロピレン小児誤用防止クロージャを施し、以下に指定された条件で安定試験下に置いた。

【0110】

【表23】

【0111】

表２０．５℃での安定性データ（製剤番号１０ｂ：３２％（ｗ／ｗ）、３２０ｍｇのソトラシブ）。錠剤を、２１５ｃｃのＨＤＰＥ（高密度ポリエチレン）ボトルに９０錠数えて詰め、熱誘導シール及びポリプロピレン小児誤用防止クロージャを施し、以下に指定された条件で安定試験下に置いた。

【0112】

【表24】

【0113】

表２１．３０℃／６５％ＲＨでの安定性データ（製剤番号１０ｂ：３２％（ｗ／ｗ）、３２０ｍｇのソトラシブ）。錠剤を、２１５ｃｃのＨＤＰＥ（高密度ポリエチレン）ボトルに９０錠数えて詰め、熱誘導シール及びポリプロピレン小児誤用防止クロージャを施し、以下に指定された条件で安定試験下に置いた。

【0114】

【表25】

【0115】

表２２．４０℃／７５％ＲＨでの安定性データ（製剤番号１０ｂ：３２％（ｗ／ｗ）、３２０ｍｇのソトラシブ）。錠剤を、２１５ｃｃのＨＤＰＥ（高密度ポリエチレン）ボトルに９０錠数えて詰め、熱誘導シール及びポリプロピレン小児誤用防止クロージャを施し、以下に指定された条件で安定試験下に置いた。

【0116】

【表26】

【0117】

表２３．５℃での安定性データ（製剤番号７：２０％（ｗ／ｗ）、１２０ｍｇのソトラシブ、素錠）。錠剤を、乾燥剤としてシリカゲルを含む７５ｃｃのＨＤＰＥ（高密度ポリエチレン）ボトルに３０錠数えて詰め、熱誘導シール及びポリプロピレン小児誤用防止クロージャを施し、以下に指定された条件で安定試験下に置いた。

【0118】

【表27】

【0119】

表２４．３０℃／６５％ＲＨでの安定性データ（製剤番号７：２０％（ｗ／ｗ）、１２０ｍｇのソトラシブ、素錠）。錠剤を、乾燥剤としてシリカゲルを含む７５ｃｃのＨＤＰＥ（高密度ポリエチレン）ボトルに３０錠数えて詰め、熱誘導シール及びポリプロピレン小児誤用防止クロージャを施し、以下に指定された条件で安定試験下に置いた。

【0120】

【表28】

【0121】

表２５．４０℃／７５％ＲＨでの安定性データ（製剤番号７：２０％（ｗ／ｗ）、１２０ｍｇのソトラシブ、素錠）。錠剤を、乾燥剤としてシリカゲルを含む７５ｃｃのＨＤＰＥ（高密度ポリエチレン）ボトルに３０錠数えて詰め、熱誘導シール及びポリプロピレン小児誤用防止クロージャを施し、以下に指定された条件で安定試験下に置いた。

【0122】

【表29】

【0123】

表２６．５℃での安定性データ（製剤番号６：２０％（ｗ／ｗ）、３０ｍｇのソトラシブ。錠剤を、乾燥剤としてシリカゲルを含む７５ｃｃのＨＤＰＥ（高密度ポリエチレン）ボトルに１５錠数えて詰め、熱誘導シール及びポリプロピレン小児誤用防止クロージャを施し、以下に指定された条件で安定試験下に置いた。

【0124】

【表30】

【0125】

表２７．３０℃／６５％ＲＨでの安定性データ（製剤番号６：２０％（ｗ／ｗ）、３０ｍｇのソトラシブ）。錠剤を、乾燥剤としてシリカゲルを含む７５ｃｃのＨＤＰＥ（高密度ポリエチレン）ボトルに１５錠数えて詰め、熱誘導シール及びポリプロピレン小児誤用防止クロージャを施し、以下に指定された条件で安定試験下に置いた。

【0126】

【表31】

【0127】

表２８．４０℃／７５％ＲＨでの安定性データ（製剤番号６：２０％（ｗ／ｗ）、３０ｍｇのソトラシブ）。錠剤を、乾燥剤としてシリカゲルを含む７５ｃｃのＨＤＰＥ（高密度ポリエチレン）ボトルに１５錠数えて詰め、熱誘導シール及びポリプロピレン小児誤用防止クロージャを施し、以下に指定された条件で安定試験下に置いた。

【0128】

【表32】

【0129】

安定性データは、全ての試験結果が許容規準を満たすことを示した：同等の安定性結果が、製剤番号７と製剤番号８との間で観察された。製剤番号６については、安定性データは、５℃及び２５℃／６０％ＲＨで１２ヶ月間、並びに４０℃／７５％ＲＨで６ヶ月間の保存条件において有意な傾向が観察されずに、全ての試験結果が許容基準を満たすことを示した。同様に、製剤番号７及び番号８についての安定性データは、５℃、３０℃／６５％ＲＨ、及び４０℃／７５％ＲＨの保存条件下で３ヶ月後に、保存条件で有意な傾向が観察されずに、許容基準を満たした。

【0130】

製剤番号８の錠剤については、包括的加速安定性評価プログラム（ＡＳＡＰ）試験を実施したところ、分解のレベルは、温度及び湿度の上昇と共により高くなったが、最もストレスの多い条件、６０℃／７５％ＲＨ（４週間）において規格限界内にあった。ＡＳＡＰ試験からの結果は、製剤番号８が温度に対して安定性であり、湿度に対しては僅かに影響を受けやすいことを示した。更に、４週間の時点で、ｓｓＮＭＲを、６０℃／７５％ＲＨの条件で保存した製剤番号８の錠剤に対して実施したところ、結果は、形状変化がないことを確認した。

【0131】

ＡＳＡＰ試験を、製剤番号１（１％（ｗ／ｗ）、１ｍｇのソトラシブ）、製剤番号６（２０％（ｗ／ｗ）、３０ｍｇのソトラシブ）、製剤番号７（２０％（ｗ／ｗ）、１２０ｍｇのソトラシブ）、製剤番号８（２０％（ｗ／ｗ）、１２０ｍｇのソトラシブ）、製剤番号４（３０％（ｗ／ｗ）、１８０ｍｇのソトラシブ）、及び製剤番号５（４０％（ｗ／ｗ）、３６０ｍｇのソトラシブ）についても実施した。結果を、以下の表２９～３３に示す。

【0132】

表２９．安定性データ（製剤番号１：１％（ｗ／ｗ）、１ｍｇのソトラシブ）。錠剤を開放ガラスバイアル内で保存し、４週間の試験終了点で以下に指定された温度及び湿度条件に曝した。

【0133】

【表33】

【0134】

表３０．ＡＳＡＰ安定性データ（製剤番号６：２０％（ｗ／ｗ）、３０ｍｇのソトラシブ）。錠剤を開放ガラスバイアル内で保存し、４週間の試験終了点で以下に指定された温度及び湿度条件に曝した。

【0135】

【表34】

【0136】

表３１．製剤番号７及び番号８（２０％（ｗ／ｗ）、１２０ｍｇのソトラシブ）についてのＡＳＡＰ安定性データ。錠剤を開放ガラスバイアル内で保存し、４週間の試験終了点で以下に指定された温度及び湿度条件に曝した。

【0137】

【表35】

【0138】

表３２．製剤番号４（３０％（ｗ／ｗ）、１８０ｍｇのソトラシブ）についてのＡＳＡＰ安定性データ。錠剤を開放ガラスバイアル内で保存し、４週間の試験終了点で以下に指定された温度及び湿度条件に曝した。

【0139】

【表36】

【0140】

表３３．製剤番号５（４０％（ｗ／ｗ）、３６０ｍｇのソトラシブ）についてのＡＳＡＰ安定性データ。錠剤を開放ガラスバイアル内で保存し、４週間の試験終了点で以下に指定された温度及び湿度条件に曝した。

【0141】

【表37】

【0142】

Ｚｏｎｅ ＩＶｂ条件（すなわち、３０℃／７５％ＲＨ）を使用して、想定される市販のパッケージング構成の貯蔵寿命を予測するために、ＡＳＡＰｐｒｉｍｅ（登録商標）ソフトウェアを更に利用した。この試験は、表３４に示されるように、９９％の確率で２年間及び９５％の確率で３年間を超えるボトル及びＵＸ２０００ブリスターにおける最短貯蔵寿命を裏付けている。加えて、ＰＶＣ対Ａｃｌａｒ（登録商標）ＵＸ２０００（すなわち、防湿ブリスター）ブリスターの比較を実施した。ＰＶＣブリスターは、最短貯蔵寿命要件を満たさなかった。最終的に、１２０錠入りの１２０ｃｃボトルを、一次安定性試験下に置く。

【0143】

表３４．３０℃／７５％ＲＨ保存条件での１２０錠入り１２０ｃｃボトル、及びブリスターのＡＳＡＰｐｒｉｍｅ（登録商標）貯蔵寿命予測。

【0144】

【表38】

【0145】

実施例３－溶出試験
放出及び安定性データに加えて、複数の溶媒における溶出プロファイルの比較を実行した。ｏｎｌｉｎｅ．ｕｓｐｎｆ．ｃｏｍ（最終アクセス日：２０２１年４月２６日）で利用可能なＧｅｎｅｒａｌ Ｃｈａｐｔｅｒ Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ＜７１１＞，Ｄｏｃｕｍｅｎｔ ＩＤ，１＿ＧＵＩＤ－ＡＣ７８８Ｄ４１－９０Ａ２－４Ｆ３６－Ａ６Ｅ７－７６９９５４Ａ９ＥＤ０９＿１＿ｅｎ－ＵＳ（公式日付：２０１６年５月１日）を参照されたい。溶出溶媒は、５０ｍＭのリン酸ナトリウム、ｐＨ６．８、適切な量の界面活性剤を３７℃で含み、シンク条件を達成するために９００ｍＬである。この実施例で使用された界面活性剤は、１ｍｇ及び３６０ｍｇの錠剤については、０．２～１％（ｗ／ｖ）のドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）であった（表３５）。溶出法は、ＵＳＰ＜７１１＞装置を７５ｒｐｍのパドル速度で用いる。図１～１１を参照されたい。

【0146】

【表39】

【0147】

実施例４－水分散試験
８×１２０ｍｇ錠（製剤番号８）として、また水中に予備分散された錠剤として投与されたソトラシブの薬物動態を評価した。

【0148】

各被験者は、８×１２０ｍｇ錠として投与されるソトラシブ（処置Ａ）の投与、及び２４０ｍＬの総容積（投与量＋投与容器すすぎ液）又は水中に分散された８×１２０ｍｇ錠として投与されるソトラシブの投与を、被験者が割り当てられた群に従う期間１又は期間２のいずれかで受けた。用量は、１日目及び４日目に、少なくとも１０時間の一晩の絶食後の午前中に投与された。

【0149】

合計で１３人の被験者が、試験に登録された（７人の被験者は、処置Ａに続いて処置Ｂの順序で処置を受け、６人の被験者は、処置Ｂに続いて処置Ａの順序で処置を受ける）。全ての被験者についてのデータは、薬物動態（ＰＫ）及び安全性分析に含まれた。

【0150】

ソトラシブ及びソトラシブ代謝産物の血漿濃度の分析用に血液サンプルを採取した。ソトラシブ及びソトラシブ代謝産物Ｍ２４について決定された血漿ＰＫ濃度は、以下の通りであった：
－最高血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）、
－投与０時間から最終定量可能時までの血漿濃度－時間下面積（ＡＵＣ）（ＡＵＣ_ｌａｓｔ）、
－投与０時間から無限大までのＡＵＣ（ＡＵＣ_ｉｎｆ）、
－Ｃｍａｘ到達時間（ｔ_ｍａｘ）
－見かけの終末相における消失半減期（ｔ_１／２）
－見かけの血漿クリアランス（ＣＬ／Ｆ；ソトラシブのみ）、
－見かけの終末相中の分布容積（Ｖｚ／Ｆ；ソトラシブのみ）、
－測定可能な濃度の最終時間から無限大までの外挿によるＡＵＣｉｎｆの割合（％ＡＵＣｅｘｔｒａｐ）、
－消失速度定数（λ_ｚ）、
－終末相の相関係数（Ｒ^２）、
－指数関数当てはめの開始時と終了時との間の差をＴ_１／２で割った値（スパン比）、
－λ_ｚの測定に含まれるデータポイントの数（ポイントの数）、
－終末相の下限（指数当てはめの開始時）、及び
－終末相の上限（指数当てはめの終了時）。

【0151】

統計的方法：水中に分散された錠剤（処置Ｂ）後のソトラシブＰＫ対ソトラシブ経口錠剤（処置Ａ）後のソトラシブＰＫを比較するために、統計的分析を行った。ＡＵＣ_ｌａｓｔ、ＡＵＣ_ｉｎｆ、及びＣ_ｍａｘを含むＰＫパラメータを推定し、処置Ａと処置Ｂとの間を比較した。混合モデルを使用して、自然対数変換ＰＫパラメータを分析した。モデルは、処置、期間、及び順序を固定効果として含み、被験者はランダム効果として順序内にネストされた。各ＰＫパラメータ（ＡＵＣ_ｌａｓｔ、ＡＵＣ_ｉｎｆ、及びＣ_ｍａｘ）については、別々に、各処置についての最小二乗平均値（ＬＳＭ）、処置Ａと処置Ｂとの間のＬＳＭにおける差、及び対応する９０％信頼区間（ＣＩ）を計算し、次いで、これらの値を逆変換して、幾何最小二乗平均（ＧＬＳＭ）、ＧＬＳＭの比、及び対応する９０％ＣＩを得た。更に、被験者内の変動係数のプールされた推定値（全ての処置にわたって）が計算され、適合されるモデルの妥当性を評価するために、残余プロットを作成した。

【0152】

結果：
水中に分散された錠剤としてのソトラシブの投与（処置Ｂ）後に、中央値ソトラシブｔ_ｍａｘ（１時間）は迅速な吸収を示し、錠剤としてのソトラシブの投与（処置Ａ）後に観察されたものと同じであった。ＡＵＣ、Ｃ_ｍａｘ、及びｔ_１／２を含む他のＰＫパラメータも、２つの処置間で同様であった。ソトラシブの最大血漿濃度（ｔ_ｍａｘ）までの中央値時間及び平均半減期（ｔ_１／２）は、ソトラシブが経口錠剤として投与される場合と２４０ｍＬの水中に分散されて投与される場合とで同様であった。幾何平均ソトラシブＡＵＣ_ｉｎｆ（投与０時間から無限大までの曲線下面積）は、錠剤として投与されたソトラシブについては２５３００ｈ＊ｎｇ／ｍＬであり、水分散体として投与されたソトラシブについては２６４００ｈ＊ｎｇ／ｍＬであった。幾何平均ソトラシブＣ_ｍａｘ（最大血漿濃度）としては、それぞれ５４４０ｎｇ／ｍＬ及び５８６０ｎｇ／ｍＬであった。

【0153】

ソトラシブが、水中に予備分散された錠剤として（処置Ｂ）、及び錠剤として（処置Ａ）投与された場合のソトラシブＡＵＣ_ｌａｓｔ、ＡＵＣ_ｉｎｆ、及びＣ_ｍａｘについてのＧＬＳＭ（９０％ＣＩ）の比（水分散体／錠剤）は、それぞれ１．０５５（０．９５０、１．１７１）、１．０４９（０．９４７、１．１６２）、及び１．０８０（０．９３９、１．２４３）であった。ＡＵＣ_ｌａｓｔ、ＡＵＣ_ｉｎｆ、及びＣ_ｍａｘについての９０％ＣＩは、８０％～１２５％の範囲内に入り、一貫してスパンした。代謝産物Ｍ２４についての薬物動態パラメータも処置間で同様であった。

【0154】

水中に分散された錠剤としての、及び錠剤としての９６０ｍｇのソトラシブの単回投与は、試験における健康な被験者に投与された場合安全であり、忍容性が良好であった。重篤な有害事象はなく、被験者の試験からの早期中止につながる治療中に発生した有害事象もなかった。便秘、吐き気、及び嘔吐の３つの治療中に発生した有害事象が試験中に報告され、これら全ては軽度であり、ソトラシブに関連しているものと見なされた。全ての事象は、試験の終了時までに解消した。試験中の臨床検査評価、バイタルサイン、又は１２誘導ＥＣＧにおいて、臨床的に重要な所見はなかった。

【0155】

結論：
まとめると、９６０ｍｇのソトラシブの総投与量は、水中に予備分散される場合の錠剤として、及び錠剤全体が飲み込まれる場合の錠剤としての両方で健康な被験者に投与されるとき、安全且つ忍容性が良好であった。また、ソトラシブが水中に分散された錠剤として投与された場合、８０％～１２５％の範囲内の９０％ＣＩで、ＡＵＣ_ｌａｓｔ、ＡＵＣ_ｉｎｆ、及びＣ_ｍａｘは、ソトラシブが錠剤として投与される場合の、それぞれ１．０５５倍、１．０４９倍、及び１．０８０倍であった。

【0156】

実施例５－製剤成分の機械的分析
微結晶セルロース（ＭＣＣ、アビセルＰＨ１０２）とラクトース（ラクトース一水和物、ラクトース３１３）との３つの乾式造粒（ローラー圧密）プラセボブレンド、及びソトラシブ、アビセルＰＨ１０２、及びラクトースを含む他の個々の成分を、Ｈｕｘｌｅｙ Ｂｅｒｔｒａｍ（ＨＢ）圧密シミュレーターを用いて、それらの機械的特性について評価した。圧縮後に、錠剤をそれらの排出重量、厚さ及び直径について測定した。次いで、錠剤を最低４８時間保存し、完全に粘弾性緩和させた。５ｍｍ／分の一定の負荷速度で動作するＨＢ圧密シミュレーターを使用して実施した圧裂破断試験（ｄｉａｍｅｔｒｉｃａｌ ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｔｅｓｔｉｎｇ）の前に、回収された寸法を測定した。直径方向の破損を引き起こすために必要な力を記録し、径方向引張強度値を計算するために用いた。

【0157】

結果：
真密度：真密度を、ヘリウムピクノメトリーを使用して測定した。プラセボブレンドサンプル（約４００～５００ｍｇ）は、この測定の非破壊的性質のために、試験後保持された。

【0158】

【表40】

【0159】

様々な乾式造粒されたプラセボブレンドの真密度は、主要成分であるアビセルＰＨ１０２及びラクトース３１３の真密度と良好に一致した。

【0160】

変形傾向：圧縮中に、粉末粒子は、可逆的に（弾性変形）又は不可逆的に（塑性変形及び／若しくは脆性破砕／断片化）のいずれかで変形し得る。医薬品粉末は、それらが材料間で変化するそれぞれの相対的寄与に伴ういくつかの異なるメカニズムによる変形を示すことが多いという点で独特である。優勢である変形モードは、目標の圧縮圧範囲、圧縮圧が加えられる速度、及び材料の固有の機械的特性を含む多数の因子に依存する。これらの研究の目的は、製剤ブレンドの可逆的に変形する傾向を特定すること、及びその不可逆的変形メカニズムが主に塑性及び／又は脆性であるかどうかを区別することである。

【0161】

可逆的変形挙動は、非時間依存性又は時間依存性のいずれかであり得る。両方の挙動を評価するために、二段階分析手順を用いた。最初に、最小パンチ分離距離（ダイ内）での錠剤体積と、排出直後に測定された錠剤体積との間の固体分率における変化を計算することによって、非時間依存性弾性変形を定量化した。負の値は、試料密度の減少を反映している。二番目に、排出直後に測定された錠剤体積と周囲条件で４８時間の保存後の錠剤体積との間の固体分率の変化を計算することによって、時間依存性弾性変形、又は粘弾性変形を定量化した。

【0162】

【表41】

【0163】

全ての場合で、可逆的変形の全体的な程度は、２００ＭＰａで調製された錠剤よりも５０ＭＰａで調製された錠剤で大きい。負の値は、試料密度の減少又は錠剤寸法の増加を反映している。この観察は、製剤中のアビセルＰＨ１０２の存在によって促進される可能性が高い。特定の理論に束縛されるものではないが、アビセルＰＨ１０２のような材料では、圧力が増加すると、圧密体の内部構造が変化する。これは、圧密体内に蓄えられるエネルギーの量の増加をもたらし、これが可逆的変形を促進する。しかしながら、アビセルＰＨ１０２について、２００ＭＰａで生じた引張強度の増加（図１２Ｂ）は、５０ＭＰａと比べて、２００ＭＰａでの全てのプラセボブレンドについてのより低い負の値によって実証されるように、この可逆的変形を抑制する。全体として、表３７中のデータは、全ての３つのプラセボブレンドが好適な弾性及び粘弾性変形特性を有することを示している。更に、このデータは、許容可能な錠剤を製造するために、塑性希釈剤（例えば、アビセルＰＨ１０２）が必要であることを裏付けている。

【0164】

ソトラシブについては、弾性及び粘弾性回復についての値は、参照材料データセットと比較するために、正確に計算することができなかった。２００ＭＰａに圧縮された錠剤は、排出時に薄片状化を経験し、ダイから出る錠剤の寸法を適切に測定することができなかった。

【0165】

圧縮性：作用応力の適用による粉末床の体積を低減させる能力は、粉末圧縮性の指標を与える。この挙動は、圧密圧力の関数として、錠剤の固体分率の観点から説明される（表３８を参照されたい）。データの解釈では、２つの圧力条件間の固体分率における変化を考慮する。高圧力及び低圧力におけるＳＦの差の増加は、ブレンドの圧縮性の増加の指標である。全ての３つのプラセボブレンドの圧縮性はハイエンドにあり（アビセルＰＨ１０２の存在のために）、プラセボブレンド中のアビセルＰＨ１０２の量が増加するにつれて増大する傾向を示す。したがって、３：１の塑性希釈剤対脆性希釈剤の比、例えば、３：１のアビセルＰＨ１０２対ラクトースの比が好ましい。

【0166】

【表42】

【0167】

ソトラシブについては、およそ１４５ＭＰａの印加された圧力が、０．８５の固体分率でダイから出る錠剤を製造するのに必要であった。比較すると、アビセルＰＨ１０２は、１２８ＭＰａの圧力を必要とし、ラクトース一水和物は、１７８ＭＰａの圧力を必要とした。したがって、製剤中の追加のアビセルＰＨ１０２の存在は、目標の硬度／引張強度を達成するために、低減された圧密圧力が使用されることができるはずである。したがって、３：１の塑性希釈剤対脆性希釈剤の比、例えば、３：１のアビセルＰＨ１０２対ラクトースの比が、ソトラシブ製剤に好ましい。

【0168】

圧密性及び打錠性：粉末床が凝結し、又は圧密体を形成する能力は、粉末圧密性の指標を与える。この挙動は、錠剤固体分率（ＳＦ）の関数として、錠剤径方向引張強度（ＲＴＳ）のプロットとして説明される。基本的な材料挙動を理解するために、同様な固体分率のレベルにおいて、材料を比較することが有利である。同じ固体分率でのより高い径方向引張強度が、３：１のＭＣＣ対ラクトースプラセボブレンドで観察された（図１２Ａ）。全ての３つのプラセボブレンドの成形性は、各ブレンドが以前に乾式造粒されているために、「低」と分類することができる。打錠性は、特定の錠剤硬度又は引張強度を達成するために、必要な圧力を特定するのに有用である別の関連するパラメータである。この挙動は、圧密圧力の関数として、錠剤径方向引張強度（ＲＴＳ）のプロットとして説明される（図１２Ｂ）。より低い圧密圧力でのより高い径方向引張強度が、３：１のＭＣＣ対ラクトースプラセボブレンドで観察された（図１２Ｂ）。圧密性及び打錠性プロファイルに基づくと、３：１の塑性希釈剤対脆性希釈剤の比、例えば、３：１のアビセルＰＨ１０２対ラクトース比が、ソトラシブ製剤に好ましい。

【0169】

【表43】

【0170】

表３９のデータは、ブレンド中のＭＣＣの量が増加すると、１５０ＭＰａでの測定された径方向引張強度（ＲＴＳ）が同様に増加することを示している。また、２ＭＰａの径方向引張強度を有する錠剤を形成するために必要な圧縮圧力（ＣＰ）は、ＭＣＣ対ラクトース比が増加するプラセボブレンドでは低い。両方の傾向は、非線形挙動を呈する。全体として、表３９のデータは、３：１の塑性希釈剤対脆性希釈剤の比、例えば、３：１のアビセルＰＨ１０２対ラクトースの比が好ましいことを示している。

【0171】

ソトラシブは、１５０ＭＰａのピーク圧力に圧縮される場合、１．６２ＭＰａの径方向引張強度を有し、０．８５の固体分率でダイから出るように圧縮される場合、１．５９ＭＰａの径方向引張強度を有すると決定された（表３９を参照されたい）。２ＭＰａの理論的強度値での固体分率は、ソトラシブについて０．８５であり、これは非常に低いレベルの圧密性と組み合わされた高いレベルの圧縮性を示す。利用可能なデータは、ソトラシブが非常に弱い粒子間結合形成剤であり、したがって、最大２０％の薬物負荷で３：１の塑性希釈剤対脆性希釈剤の比、例えば、３：１のＭＣＣ：ラクトースの比から利益を得る。本明細書に提供される２０％の薬物負荷でのある特定の製剤については、塑性希釈剤（例えば、アビセルＰＨ１０２）対脆性希釈剤（例えば、ラクトース）とソトラシブを一緒にしたものに対する比は、１．４６：１である（実施例１の製剤番号６、番号７、及び番号８、並びに実施例６の表４０を参照されたい）。

【0172】

薬物負荷を増加させるための伝統的なアプローチは、例えば、塑性希釈剤対脆性希釈剤の比を同じに維持し、両方を減少させて、より高い薬物負荷に適用させることであろう。表３９で前に述べたように、塑性希釈剤の重量を減少させることは、より低い引張強度をもたらし、許容可能な錠剤を製造するために、より高い圧縮圧力を必要とする。引張強度がより低いために、この塑性希釈剤の重量を減少させることは、従来のアプローチを使用して作製されるより高い薬物負荷に対しては固有の責務である。更に、これらのより高い薬物負荷製剤のＣａｒｒ指数は好ましくなく、加工性の課題を示している（実施例６の表４０における製剤２及び３のＣａｒｒ指数を参照されたい）。したがって、薬物負荷を増加させながら、塑性希釈剤対脆性希釈剤とソトラシブとを一緒にしたものに対する比を、１．４：１～１．５：１に維持することが好ましい。この比を維持することは、上記の従来のアプローチを使用しては実現不可能である。

【0173】

ソトラシブとラクトースとの間の機械的特性における類似性が、図１３Ａ（圧密性）及び図１３Ｂ（打錠性）に記載されている。ソトラシブとラクトースとの間の加工性における類似性は、実施例６の図１４Ａ（流動エネルギー）及び図１４Ｂ（体積変化率）に記載されている。これらのデータは、加工性を維持しながら、薬物負荷を増加させるための予期せぬ驚くべき代替アプローチを提供する（実施例６の表４０における製剤番号４、番号５、番号９ａ、番号９ｂ、番号１０ａ、及び番号１０ｂのＣａｒｒ指数を参照されたい）。このアプローチは、塑性希釈剤（例えば、ＭＣＣ）対脆性希釈剤（例えば、ラクトース）とソトラシブを一緒にしたものに対する比を、１．４：１～１．５：１に一定に保ちながら、脆性希釈剤、例えば、ラクトースをソトラシブで置き換えることを伴う（実施例１の番号４、番号５、番号９ａ、番号９ｂ、番号１０ａ、及び番号１０ｂを参照されたい）。

【0174】

実施例６－流動エネルギー及び体積変化率の研究
この実施例は、実施例１に記載された製剤のいくつかの流動エネルギー及び圧縮性を評価するために実施された実験を記載する。

【0175】

流動エネルギー（安定性及び可変流動）を、粉末レオメーターを使用して測定した。バルク粉末を、試験セル内に分注した。材料をブレードで予備調整し、包装又は保管の履歴を取り除き、粉末の固有の嵩密度を達成した。ブレードを様々な速度でブレンドを通過させて、粉末床を通過するのに必要なエネルギーの量を決定した。安定性試験は、単一のブレード速度（例えば、１００ｍｍ／秒）で複数回通過させて実施する。可変試験を、減少するブレード速度（例えば、１００、７０、４０、１０ｍｍ／秒）で実施する。安定性及び可変試験データを、ｍＪでの総エネルギー対試験数を示す単一のプロットで報告した（図１４Ａ）。

【0176】

体積変化率を、粉末レオメーターを使用して測定した。バルク粉末を、試験セル内に分注した。材料をブレードで予備調整し、包装又は保管の履歴を取り除き、粉末の固有の嵩密度を達成した。ベントしたピストンを試験セル内に挿入し、体積変化を測定しながら、粉末床上に増加する応力を適用した。データを、体積変化率対ｋＰａでの適用された垂直応力を示す単一のプロットで報告する（図１４Ｂ）。

【0177】

図１４Ａ及び１４Ｂに示されるように、ラクトース（脆性希釈剤）及びソトラシブは、類似の特性（すなわち、安定性／可変流動エネルギー及び体積変化率）を有する。このデータは、ソトラシブが脆性希釈剤（例えば、ラクトース）などの製剤中の脆性成分に置き換わることができることを示唆している。この置換は、本明細書に開示される製剤の初期ブレンドの流動性などの特定の製造可能性の維持において支援する。

【0178】

Ｃａｒｒ指数：自由流動性粉末において、嵩密度及びタップ密度は同様な値になり、したがって、Ｃａｒｒ指数は小さくなるであろう。他方では、より多くの粒子間相互作用を有する流動性不良粉末については、嵩密度はタップ密度よりも高くなり、Ｃａｒｒ指数は増加する。嵩容積を測定するために、粉末をシリンダー内に分散させた。製剤の圧密しない明らかな又は嵩容積（Ｖ_ｏ）を記録した。タップ密度試験機を用いて、タップ容積を測定した。約１０、５００、及び１２５０回のタッピングを粉末サンプルに対して行い、それぞれＶ_１０、Ｖ_５００、及びＶ_１２５０容積を記録した。Ｖ_５００とＶ_１２５０との間の差がシリンダー容積の１％以下であった場合、Ｖ_１２５０を最終タップ容積（Ｖ_ｆ）として報告した。Ｖ_５００とＶ_１２５０との間の差が１％を超えた場合、後続の測定値間の差が１％以下になるまで、１２５０回ずつのタッピングを繰り返した。最終的に、Ｃａｒｒ指数を以下のように計算した（結果を表４０に示す）：

【数1】

【0179】

結果
初期ブレンド（造粒前）のＣａｒｒ指数を、表４０に列挙される初期ソトラシブ製剤ブレンド間のフローの相対的比較に用いた。

【0180】

【表44】

【0181】

塑性希釈剤（％、ｗ／ｗ）対脆性希釈剤（％ｗ／ｗ）とソトラシブ（％ｗ／ｗ）とを一緒にしたものに対する比を、１．４：１～１．５：１に維持することによって、Ｃａｒｒ指数値によって示されるような、３０％、３２％、及び４０％（ｗ／ｗ）のソトラシブの高薬物負荷製剤（製剤番号４、番号５、番号９ａ、番号９ｂ、番号１０ａ、及び番号１０ｂ）での流動性を、２０％（ｗ／ｗ）のソトラシブ製剤（製剤番号６、番号７、及び番号８）のものと同様に維持することができたことをデータは実証している。対照的に、塑性希釈剤対脆性希釈剤の比を一定に（３：１）保つ高薬物負荷製剤（製剤番号２及び番号３）は、より高いＣａｒｒ指数によって表されるように、不良な流動性を示す。

【0182】

結論－全体として、実施例５及び実施例６に表されるデータは、高薬物負荷製剤（製剤番号４、番号５、番号９ａ、番号９ｂ、番号１０ａ、及び番号１０ｂ）を達成するための代替アプローチの有益性を実証している。

【0183】

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【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9A】

【図9B】

【図10A】

【図10B】

【図11】

【図12A】

【図12B】

【図13A】

【図13B】

【図14A】

【図14B】

【国際調査報告】