特表 2024-516652 過酸化ベンゾイルおよびアゼライン酸を含む外用剤およびその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-04-16

(54)【発明の名称】過酸化ベンゾイルおよびアゼライン酸を含む外用剤およびその使用

(51)【国際特許分類】

   A61K 8/38 20060101AFI20240409BHJP

   A61K 8/02 20060101ALI20240409BHJP

   A61K 8/19 20060101ALI20240409BHJP

   A61K 8/362 20060101ALI20240409BHJP

   A61K 8/46 20060101ALI20240409BHJP

   A61P 17/10 20060101ALI20240409BHJP

   A61P 17/08 20060101ALI20240409BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20240409BHJP

   A61K 33/14 20060101ALI20240409BHJP

   A61K 33/00 20060101ALI20240409BHJP

   A61K 31/327 20060101ALI20240409BHJP

   A61K 31/194 20060101ALI20240409BHJP

   A61K 31/10 20060101ALI20240409BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20240409BHJP

   A61K 9/06 20060101ALI20240409BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20240409BHJP

   A61K 9/107 20060101ALI20240409BHJP

   A61K 9/14 20060101ALI20240409BHJP

   A61K 9/12 20060101ALI20240409BHJP

   A61K 47/10 20170101ALI20240409BHJP

   A61Q 19/00 20060101ALI20240409BHJP

【ＦＩ】

A61K8/38

A61K8/02

A61K8/19

A61K8/362

A61K8/46

A61P17/10

A61P17/08

A61P17/00

A61K33/14

A61K33/00

A61K31/327

A61K31/194

A61K31/10

A61K45/00

A61K9/06

A61K9/08

A61K9/107

A61K9/14

A61K9/12

A61K47/10

A61Q19/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023565934

(86)(22)【出願日】2022-04-30

(85)【翻訳文提出日】2023-12-19

(86)【国際出願番号】 IB2022054017

(87)【国際公開番号】W WO2022229934

(87)【国際公開日】2022-11-03

(31)【優先権主張番号】63/182,196

(32)【優先日】2021-04-30

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】520388398

【氏名又は名称】ヌーン エスセティック エム．アール リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110000338

【氏名又は名称】弁理士法人 ＨＡＲＡＫＥＮＺＯ ＷＯＲＬＤ ＰＡＴＥＮＴ ＆ ＴＲＡＤＥＭＡＲＫ

(72)【発明者】

【氏名】ミンキン，マーシャ

(72)【発明者】

【氏名】ロスマン，エラン

【テーマコード（参考）】

4C076

4C083

4C084

4C086

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C076AA06

4C076AA09

4C076AA11

4C076AA17

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4C206NA06

4C206ZA89

4C206ZC75

(57)【要約】

過酸化ベンゾイル、アゼライン酸、ストロンチウム塩、およびメチルスルホニルメタン（ＭＳＭ）を含む組成物が提供され、１つまたは複数の剤形として製剤化され、少なくとも１つの剤形は過酸化ベンゾイルおよびアゼライン酸の両方を含む。これらの組成物は、ＢＰＯとアゼライン酸との局所的な同時投与が有益であり得る皮膚疾患、障害または状態の治療に有用な化粧品または医薬品として製剤化される。これらのスキンケア製品は、ＢＰＯおよび／またはアゼライン酸の局所適用に関連する神経原性の炎症、刺痛、かゆみ、灼熱感、発赤、刺激感、および／またはその他の感覚および気分に対する真皮の遮蔽を提供する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

過酸化ベンゾイル、アゼライン酸、ストロンチウム塩、メチルスルホニルメタン（ＭＳＭ）および皮膚科学的に許容される担体を含む組成物であって、１つまたは複数の剤形として製剤化され、少なくとも１つの剤形が過酸化ベンゾイルおよびアゼライン酸の両方を含む組成物。

【請求項2】

ストロンチウムの濃度が約０．１～１０重量％の範囲であり、ＭＳＭの濃度が０．１～２０重量％の範囲である、請求項１に記載の組成物。

【請求項3】

過酸化ベンゾイルの濃度が０．１～３０重量％の範囲である、請求項１または２に記載の組成物。

【請求項4】

過酸化ベンゾイルの濃度が、約２．５～約１０重量％、約５～約１０重量％、約８～約１５重量％、約５重量％または約１０重量％の範囲の少なくとも１つである、請求項３に記載の組成物。

【請求項5】

アゼライン酸の濃度が０．１～４０重量％の範囲である、請求項１～４のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項6】

アゼライン酸の濃度が、約０．５～約２５重量％、約５～約３０重量％、約１０～約２５重量％、約１５～約３５重量％、約１５重量％または約２５重量％の範囲の少なくとも１つである、請求項５に記載の組成物。

【請求項7】

前記過酸化ベンゾイルおよび／またはアゼライン酸が、均質に分散した微粒子として存在する、請求項１から６のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項8】

前記ストロンチウム塩が、塩化ストロンチウム、酢酸ストロンチウム、硝酸ストロンチウムおよび塩化ストロンチウム六水和物からなる群から選択される、請求項１から７のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項9】

少なくとも１つの追加の活性成分をさらに含む、請求項１から８のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項10】

前記少なくとも１つの追加の活性成分が、αヒドロキシ酸（ＡＨＡ）、βヒドロキシ酸（ＢＨＡ）、レチノイド、αケト酸、ジカルボン酸、アルブチン、レゾルシノール、ヒドロキノン、コウジ酸、ミリスチン酸、ラウレス硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ラウレス二ナトリウム、イオウ、ビタミンＣ、ビタミンＣ誘導体、カンナビノイド、アゼライン酸誘導体、塩、および／またはプロドラッグ、過酸化ジアリール、過酸化アルキルアリール、および／または過酸化シクロアルキルアリールからなる群より選択される、請求項９に記載の組成物。

【請求項11】

請求項１から１０のいずれか１項に記載の組成物を含む化粧品または医薬品。

【請求項12】

酸化防止剤、保存剤、電解質、着色剤、保湿剤、浸透促進剤、保湿剤精油、活性化粧剤、ビタミン類、必須脂肪酸、香料、または鎮静および保護剤から選択される１種または２種以上の成分を含む、請求項１１に記載の化粧品または医薬品。

【請求項13】

浸透促進剤としてプロピレングリコールを含有する請求項１１又は１２記載の化粧品又は医薬品。

【請求項14】

軟膏、クリーム、スプレッド、ローション、オイル、溶液、エマルジョン、ナノエマルジョン、ゲル、ペースト、ミルク、エアゾール、パウダー、またはフォームの少なくとも１つとして処方される、請求項１１から１３のいずれか１項に記載の化粧品または医薬品。

【請求項15】

請求項１１から１４のいずれか１項に記載の化粧品または医薬品であって、４～４０℃の条件下で少なくとも３ヶ月間、物理的および／または化学的に安定である化粧品または医薬品。

【請求項16】

過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）およびアゼライン酸の局所的同時投与が有益であり得る皮膚疾患、障害または状態を治療、予防、改善、および／または緩和するための方法であって、請求項１～１５のいずれか１項に記載の組成物および／またはそれを含む化粧品もしくは医薬品の有効量を投与するステップを含む方法。

【請求項17】

前記皮膚疾患、障害または状態が、ニキビ、酒さまたは脂漏症の少なくとも１つである、請求項１６に記載の方法。

【請求項18】

過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）および／またはアゼライン酸の局所適用に関連する神経原性炎症および／または感覚および気分を治療、予防、改善、緩和および／または低減するための方法であって、請求項１から１５のいずれか１項に記載の組成物および／またはそれを含む化粧品もしくは医薬品の有効量を投与するステップを含む方法。

【請求項19】

過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）および／またはアゼライン酸の局所適用に関連する前記感覚および気分が、局所的な痛み、刺激、刺痛、灼熱感、痒み、浮腫、紅斑、および不快な感覚である、請求項１８に記載の方法。

【請求項20】

ニキビ、酒さまたは脂漏症の少なくとも１つの治療において、ＢＰＯおよびアゼライン酸を局所的に同時投与する、請求項１８または１９に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【発明の詳細な説明】

【0001】

〔技術分野〕
本開示は、過酸化ベンゾイル、アゼライン酸、ストロンチウム、およびメチルスルホニルメタン（ＭＳＭ）を配合した製剤に関するもので、特定の皮膚疾患および病態の治療に用いられる。

【0002】

〔背景技術〕
さまざまな皮膚疾患および病態は、複数の活性剤の局所適用によって最適に治療される。例えば、尋常性ざ瘡および酒さは、複数の薬剤または活性剤によって治療される多因子性皮膚疾患である。複数の薬剤を別々に塗布することは、限られた時間間隔で連続して行われることもあり、患者にある種の不快感、負担、および／または煩わしさを与えることが多い。さらに、多くの場合、２つ以上の活性薬剤の組み合わせは、活性薬剤の各々を別々に投与した場合には、そうでない場合には低くなるはずの望ましくない副作用を増強または激化させる。したがって、患者がこのような副作用に耐えられないことは、併用療法の利点および利益を凌駕してしまう。

【0003】

過酸化ベンゾイル（BPO）は、ニキビと戦うための成分としてよく知られている。この成分は市販の（OTC）ジェル、クレンザー、スポット・トリートメントの形で入手可能であり、軽度から中等度の吹き出物用にさまざまな濃度のものがある。高濃度の過酸化ベンゾイル製品には最大１０重量％のBPOが含まれ、顔用の製品には通常最大４％のBPOが含まれる。過酸化ベンゾイルは、皮膚の下のバクテリアを殺すだけでなく、毛穴から古い皮膚細胞および余分な皮脂（油）が排出されるのを助けることで、ニキビの治療と予防に働く。過酸化ベンゾイルは、ほとんどの人には安全であると考えられているが、塗布した部位に乾燥、発赤、過度の剥離、かゆみ、一般的な刺激などの深刻な副作用を引き起こす可能性がある。敏感肌の人はＢＰＯを使用できない。

【0004】

アゼライン酸は、大麦、小麦、およびライ麦などの穀物に含まれる天然由来の酸である。抗菌作用と抗炎症作用があり、ニキビおよび酒さなどの皮膚疾患の治療に効果的である。アゼライン酸は、処方された外用剤として、ゲル状、フォーム状、およびクリーム状のものがあり、アゼライン酸を１５重量％以上含有している。市販品には、より少量含むものもある。アゼライン酸は、刺激または吹き出物の原因となり得るバクテリアを毛穴から取り除き、炎症を抑えてニキビを目立たなくし、赤みおよび炎症を抑え、細胞のターンオーバーを促進し、その結果、皮膚がより早く治り、傷跡が最小限に抑えられる。

【0005】

この酸には、皮膚の灼熱感またはヒリヒリ感、乾燥、赤み、および塗布部位の剥離などの副作用がある。アゼライン酸は、ゆっくりと作用するため、他のニキビ治療薬と一緒に処方されることが多い。いくつかの研究では、アゼライン酸クリームは、過酸化ベンゾイルおよびトレチノイン（レチンＡ）と同様にニキビ治療に有効であり得ると報告されている。

【0006】

皮膚病変の治療にBPOとアゼライン酸との両方を併用した文献はない。
BPOとアゼライン酸のような２つ以上の活性剤を組み合わせた革新的な局所製剤およびスキンケア製品に対するニーズはまだ満たされておらず、これらの組み合わせは特定の皮膚病態において有利である可能性があるが、これらの併用により促進される可能性がある実質的かつ広範な蓄積された皮膚損傷のために、現在の実践では併用されていない。

【0007】

〔発明の要旨〕
過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）およびアゼライン酸は、２つの一般的に使用される抗ニキビ活性剤であるが、それぞれ単独で適用された場合には様々な副作用を引き起こすことが知られており、任意の組み合わせで一緒に適用された場合にはなおさらである。本開示は、ＢＰＯおよびアゼライン酸が、それにもかかわらず、ストロンチウムおよび／またはメチルスルホニルメタン（ＭＳＭ）と組み合わせて提供される場合、単回単位投与量形態として適用され得るという本発明者らによる発見に基づいている。さらに、このような組み合わせは、化粧品および／または抗ニキビおよび／または抗酒さ製品のような医薬品における過酸化ベンゾイルおよびアゼライン酸の局所適用に一般的に関連する神経原性炎症の発症、発生率および重症度を低減、予防および／または除去するのに非常に効果的であることが証明された。

【0008】

一態様において、本開示は、過酸化ベンゾイル、アゼライン酸、ストロンチウム塩、ＭＳＭおよび皮膚科学的に許容される担体を含む組成物に関し、組成物は、少なくとも１つの剤形が過酸化ベンゾイルおよびアゼライン酸の両方を含むように、１つまたは複数の剤形として製剤化される。

【0009】

本明細書に開示される組成物において、過酸化ベンゾイルの濃度は０．１～１０重量％であり、アゼライン酸の濃度は０．１～２０重量％である。

【0010】

ストロンチウム塩は、塩化ストロンチウム、酢酸ストロンチウム、硝酸ストロンチウム、または塩化ストロンチウム六水和物であり得る。

【0011】

企図される組成物は、α－ヒドロキシ酸（ＡＨＡ）、β－ヒドロキシ酸（ＢＨＡ）、レチノイド、α－ケト酸、ジカルボン酸、アルブチン、レゾルシノール、ヒドロキノン、コウジ酸、ミリスチン酸、ラウレス硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ラウレス二ナトリウム、硫黄、ビタミンＣ、ビタミンＣ誘導体、カンナビノイド、アゼライン酸誘導体、塩および／またはプロドラッグ、ジアリールパーオキシド、アルキルアリールパーオキシド、および／またはシクロアルキルアリールパーオキシドなどの活性成分をさらに含んでもよいが、これらに限定されない。

【0012】

本明細書において開示される組成物のいずれも、適切な賦形剤、担体、浸透促進剤などを用いて、局所適用用の化粧品もしくはスキンケア製品、または医薬品（ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｐｒｏｄｕｃｔ）として処方または作製され得る。本明細書で想定されるスキンケア／医薬製剤または製品の非限定的な例には、軟膏、クリーム、スプレッド、ローション、オイル、溶液、エマルジョン、ナノエマルジョン、ゲル、ペースト、ミルク、エアゾール、粉末、またはフォームが含まれる。

【0013】

化粧品または医薬品は、４～４０℃の環境下で少なくとも３ヶ月間、物理的および／または化学的に安定である。

【0014】

別の態様において、本開示は、本明細書に開示される組成物および／または化粧品もしくは医薬品のいずれかを用いる治療方法に関する。

【0015】

いくつかの実施形態において、企図される方法は、ＢＰＯおよびアゼライン酸の局所的同時投与に利益をもたらす可能性のある皮膚疾患、障害または状態を治療、予防、改善および／または緩和するために有用である。治療され得る皮膚疾患、障害または状態には、ニキビ、酒さまたは脂漏症が含まれるが、これらに限定されない。

【0016】

いくつかの実施形態において、企図される方法は、神経原性炎症の治療、予防、改善、緩和および／または軽減に有用である。

【0017】

いくつかの実施形態において、企図される方法は、ＢＰＯおよびアゼライン酸の局所適用に関連する、刺痛、かゆみ、灼熱感、赤み、刺激、および／または他の感覚および気分の１つ以上を処置、予防、改善、緩和および／または低減するために有用である。
［詳細な開示］

【0018】

本開示は、過酸化ベンゾイルおよびアゼライン酸を、それぞれ単独で、またはそれらの任意の組み合わせで、一般的な皮膚科学的製品に一般的な濃度で、ストロンチウム塩および／またはＭＳＭの適用と組み合わせて同時に局所適用すると、過酸化ベンゾイルおよび／またはアゼライン酸の局所適用による刺激、痒み、紅斑、灼熱感などの重篤な副作用が実質的に減少するという、本発明者らによる驚くべき発見に関する。過酸化ベンゾイルとアゼライン酸との局所適用組合せに対するストロンチウムとＭＳＭとの同時適用による鎮静化、刺激軽減効果は、即効的で効果的であり、長期間にわたって、神経原性炎症に関連する刺痛、かゆみ、灼熱感、紅斑並びに他の感覚および気分を防止した。

【0019】

このように、本発明者らは、皮膚に対する重大な副作用のためにこれまで避けられてきた、様々な皮膚疾患および状態を治療するための２種類以上の活性薬剤の併用を、ストロンチウムおよび／またはＭＳＭの適用と組み合わせれば可能にすることができると想定してきた。

【0020】

現在の実施態様では組み合わされていない２種以上の活性剤を組み合わせた、または単一製品、例えばクリームまたは軟膏として製剤化され、優れた美容的および／または治療的特性および最小の望ましくない副作用を特徴とする安定な組成物として、それを必要とする被験者に送達することができる、革新的な局所製剤に対する必要性が依然として存在する。この必要性は、組み合わされたときに強化され改善された治療的／美容的結果を提供するにもかかわらず、蓄積された耐え難い副作用のために組み合わされない特定の活性薬剤の組み合わせに対しては未だ満たされていない。

【0021】

過酸化ベンゾイル（分子式：Ｃ_１４Ｈ_１０Ｏ_４；分子量：２４２．２３ｇ／ｍｏｌ）は、構造式（Ｃ_６Ｈ_５－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－）_２（しばしば（ＢｚＯ）_２またはＢＰＯと略される）を有する有機過酸化物であり、ベンズアルデヒドのかすかな臭気を有する白色の顆粒状結晶固体として入手可能である。この過酸化物は、抗菌作用、刺激作用、角質溶解作用、ニキビ溶解作用、および／または抗炎症作用を示す。薬物として、過酸化ベンゾイルは、単独で、あるいは他の治療法と組み合わせて、ニキビの治療に使用されることがほとんどである。過酸化ベンゾイルは、皮膚の下にいる細菌を殺し、毛穴から古い角質および過剰な皮脂（油分）を排出するのを助けることで、ニキビの治療と予防に働く。この抗ニキビ活性剤は、特に、白斑および黒ずみの代わりに膿を含んだ赤いぶつぶつ（膿疱、丘疹、嚢胞、および結節）が特徴である尋常性ざ瘡のような炎症性ざ瘡によく効く。過酸化ベンゾイルはその刺激作用により、上皮細胞のターンオーバーの速度を増加させ、皮膚を剥離して面皰の消失を促進する。また、ＢＰＯが内底毛包の滞留性角化亢進を改善することも示唆されている。
例えば、尋常性ざ瘡および／または酒さの治療のために、２．５～１０％のＢＰＯを含有する局所薬が、韓国、シンガポール、および香港のようなアジア諸国、並びに、医学ガイドラインで尋常性ざ瘡の標準治療としてＢＰＯを認めている欧州および米国で広く使用されている。しかし、これらの製品を皮膚に塗布すると、治療部位に灼熱感、刺痛、刺激感、炎症性皮膚、剥離、および／または発赤などの耐え難い副作用が生じることが多い。このような副作用が多いため、このような製品の使用はわずかな効果しかなく、患者は治療レジメンを完遂できないことが多い。

【0022】

そのため、有効性と忍容性とを改善したＢＰＯ製品の開発が課題となっていた。ゾル－ゲル技術は、酒さ治療用のＢＰＯのマイクロカプセル化製剤（Ｅ－ＢＰＯ）の開発に使用されており、遊離活性剤によって引き起こされる深刻な副作用をいくらか緩和できる可能性がある。市販されているＥ－ＢＰＯクリーム（５％製剤）は、多孔質シリカ殻内にＢＰＯをカプセル化したものである。このカプセルは、皮膚とＢＰＯ結晶または他の成分との間にバリアを形成し、活性薬剤が適時に放出される（徐放性）ことを可能にし、その結果、皮膚刺激が少なくなり、患者における薬剤の忍容性および従順性がはるかに高くなる。
しかし、カプセル化されたＢＰＯの治療効果は非常に緩慢である。例えば、酒さの症状の改善は数ヶ月かけて（例えば、４０－５２週間かけて）ゆっくりと進行する。

【0023】

ジヒドロキシ酸（ＨＯＯＣ（ＣＨ_２）_７ＣＯＯＨ）であるアゼライン酸は、天然に存在する飽和ジカルボン酸であり、外用（通常は２０％クリームとして）することにより、面ぽう性ざ瘡、炎症性ざ瘡（丘疹性膿疱性ざ瘡、結節性ざ瘡、および結節性嚢胞性ざ瘡）の治療に有効であることが示されている。また、肝斑および悪性黒子など、メラノサイト機能亢進／機能異常を特徴とするさまざまな皮膚色素沈着性疾患にも有効であることが示されている。さらに、アゼライン酸はヒト悪性メラノサイトに対して抗増殖作用および細胞毒性作用を有し、皮膚悪性黒色腫の進行を阻止する可能性がある。アゼライン酸のニキビに対する抗炎症作用と抗色素沈着作用は、チロシナーゼを阻害する能力に起因する。対照試験では、アゼライン酸外用剤はトレチノイン外用剤、過酸化ベンゾイル、エリスロマイシン、およびテトラサイクリン内服剤と同等の抗ニキビ効果を示し、肝斑患者においては、アゼライン酸はハイドロキノン外用剤と少なくとも同等の効果があることが証明された。アゼライン酸を１５～２５重量％の濃度で含有する、例えば尋常性ざ瘡および／または酒さの治療用製品が知られている。

【0024】

アゼライン酸は単独で、またはナイアシンアミド、ヒドロキシ酸、もしくは抗酸化剤などの他の鎮静および美白成分と組み合わせて使用することができる。アゼライン酸は、うるおいを与えるためにヒアルロン酸と組み合わせたり、および／または、ニキビまたは酒さの治療のために、保湿剤および穏やかなクレンザーもしくはイオウ洗浄剤と組み合わせることが多い。アゼライン酸は非常に安定した分子であり、併用療法はアゼライン酸単独療法よりもはるかに効果的であるため、アゼライン酸と他の成分との併用は通常強く推奨されている。

【0025】

よく知られたアゼライン酸製品には、例えば顔用美容液およびアシッドブースターが含まれる。顔用美容液は、色素沈着を治療するために使用されることが多く、アゼライン酸とレチノール、ビタミンＣ、および／またはモウセンゴケエキスなど他の強力な有効成分との組み合わせを含むことが多い。アシッドブースターは、少なくとも１０％のアゼライン酸を供給し、時にはサリチル酸と組み合わせて、濃いシミを明るくし、肌のトーンを均一にする。更なる製品には、アゼライン酸（例えば２重量％）、ナイアシンアミド、サリチル酸および／またはヒアルロン酸を配合した、ニキビ治療用および／または美白用のジェル；アゼライン酸、緑茶エキス、およびアロエ葉汁を含み、肌の水分を奪うことなく余分な油分を吸収する、肌を落ち着かせ赤みを和らげるジェルマスクなどが含まれる。

【0026】

アゼライン酸は一般的に忍容性が低く、敏感肌の被験者は軽度の刺激および赤みを経験することがある。場合によっては、アゼライン酸製品の使用は、中程度の灼熱感、刺痛、および／または刺激といった、より強い副作用を伴う。

【0027】

ＢＰＯとアゼライン酸とはともに、ニキビ、酒さ、脂漏症などの皮膚疾患および病態の治療効果でよく知られているが、両活性剤を単一の外用剤に配合する試みが実際に成功した例はない。カナダ特許第２，３６２，３４３号は、過酸化ベンゾイルを含む第１の組成物とアゼライン酸を含む第２の組成物との２つの外用組成物を用いて尋常性ざ瘡を治療する方法を開示している。これらの組成物は、当時知られていた最先端の組成物よりもいくらか改善された有効性を示したものの、恐らく過酸化ベンゾイルとアゼライン酸との両方が及ぼす全体的な副作用という深刻な結果を避けるために、同時に局所適用されるのではなく、連続的に適用された。

【0028】

局所製剤におけるストロンチウムとＭＳＭとの組み合わせは、本発明者らによって、例えば皮膚治療製品に含まれる局所適用皮膚刺激剤に関連する刺激および紅斑の発症、発生率および重症度を低減するのに有用であることが以前に示されている（国際出願公開ＷＯ２０１９／１９８０６７号）。

【0029】

ストロンチウム塩とＭＳＭとは、例えば神経学的炎症、化学的刺激物、環境刺激物、アレルギー、病気などに起因する急性の感覚刺激（例えば、刺痛、灼熱感、疼痛、および／またはかゆみなど）を速やかに抑制することが知られている。ストロンチウムの抗刺激活性は、刺痛、灼熱感、痛み、およびかゆみなどの感覚を生み出し伝達する唯一の感覚神経であるＣ型侵害受容器（ＴＣＮ）の活性化を選択的に抑制する能力に関係しているかもしれないと理論づけられている。

【0030】

過酸化ベンゾイルおよびアゼライン酸は、それぞれ単独で適用される場合、様々な副作用を引き起こし、任意の組み合わせで一緒に適用される場合、より一層、様々な副作用を引き起こすことが知られている。それにもかかわらず、ストロンチウム、例えば、ストロンチウム塩の形態で、および／またはＭＳＭと組み合わせて提供される場合、様々な局所製品としては、単回単位投与量形態として適用され得ることが、本明細書において論証される。本明細書ではさらに、このような組み合わせが、化粧品および／または抗ニキビおよび／または抗酒さ製品などの医薬品における過酸化ベンゾイルおよびアゼライン酸の局所適用に一般的に関連する神経原性炎症の発症、発生率および重症度を低減、予防および／または除去するのに有用であることが論証される。

【0031】

驚くべきことに、ストロンチウム塩とＭＳＭとの存在下で、ＢＰＯとアゼライン酸という２つの材料を組み合わせることによって、相乗効果が得られた。すなわち、ＢＰＯとアゼライン酸とのそれぞれが単独で発揮する効果の単純合計から予測される効果よりも、より高い効果、より強い効果、およびより有意な結果が観察された。少量のＢＰＯおよび／またはアゼライン酸を使用することが望ましい場合があるため、相乗効果により、そうでなければ効果がない、これらの活性剤の少量の効果的な組み合わせを使用することができる。

【0032】

神経原性炎症は、炎症メディエーターによる感覚ニューロンの機能変化を伴う。神経原性炎症は、知覚神経末端からのサブスタンスＰ、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）、およびエンドセリン－３（ＥＴ－３）などの神経ペプチドの局所的放出の亢進を誘導する。これらの炎症性メディエーターの放出は、有害な環境刺激の主要な検出器であるイオンチャンネルの活性化によって引き起こされると考えられている。

【0033】

神経原性炎症は、例えば、皮膚疾患、障害および状態、アレルギー反応、局所皮膚刺激剤に対する反応、薬剤塗布、化学物質、温度変化、湿疹、環境暴露、細菌、真菌、ウイルス、または寄生虫感染、ｐＨの変化、美容およびクレンジング製品、レーザーおよびその他の光ベースの治療、高周波（ＲＦ）および超音波治療、咬傷、または有毒植物の１つまたは複数によって引き起こされる可能性がある。神経原性の炎症は、局所の痛み、刺激、刺痛、灼熱感、かゆみ、浮腫、紅斑、不快な感覚、およびその他の副作用を引き起こす可能性がある。

【0034】

本発明者らにより実施された試験により、ストロンチウム塩とＭＳＭとの組み合わせをＢＰＯとアゼライン酸との組み合わせとともに局所的に同時適用した場合、本明細書で定義する神経学的炎症反応およびそれに関連する症状、ならびにＢＰＯまたはアゼライン酸を含む皮膚刺激性製品に関連するその他の感覚および気分の発現を即座に効果的に防止できることが実証された。

【0035】

〔組成および配合〕
一態様において、本開示は、過酸化ベンゾイル、アゼライン酸、ストロンチウム、メチルスルホニルメタン（ＭＳＭ）および皮膚科学的に許容される担体を含む組成物に関し、組成物は、１つまたは複数の剤形として製剤化され、少なくとも１つの剤形は、過酸化ベンゾイルおよびアゼライン酸の両方を含む。

【0036】

本開示の文脈において使用される「剤形」という用語は、時には「単位用量」という用語とも互換的に使用され、特定の用量に配分された活性成分および任意選択で不活性成分（賦形剤）の特定の混合物を含む、使用（適用、投与）および／または市販が意図される形態の医薬組成物および／または化粧品組成物を指す。文脈によっては、いくつかの実施形態において、剤形という用語は、医薬／化粧品組成物の構成活性物質（単数または複数）および任意の配合物の製剤化だけでなく、消費可能な製品として最終的に構成される方法または形態も指す場合がある。このような広範な解釈において、および投与方法／経路に応じて、剤形は、多くの種類の液体、固体、および半固体の剤形を含むいくつかの種類になる可能性がある。一般的な剤形としては、錠剤（pill）、錠剤（tablet）、カプセル剤、またはシロップ剤などが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、液体剤形は、投与または消費を意図した薬剤、投薬および／または化粧品として使用される化学化合物または化合物の混合物の用量の液体形態である。注目すべきことに、投与経路（ＲＯＡ）は、当該物質の剤形に依存する。異なる条件が異なる投与経路を正当化しうるため、単一の特定の薬物及び／又は化粧品組成物について、様々な剤形が存在しうる。

【0037】

開示される組成物は、ＢＰＯ、アゼライン酸、ストロンチウムおよびＭＳＭを含む単一の剤形として製剤化することができる。あるいは、開示される組成物は、２つ以上の剤形として製剤化されてもよい。例えば、組成物は、ＢＰＯおよびアゼライン酸を含有する第１の剤形、ならびに例えば塩の形態のストロンチウムおよびＭＳＭを含有する第２の剤形の、２つの剤形を含んでもよい。開示される組成物は、例えば、３つの剤形として製剤化され得、ここで、第１の剤形は、ＢＰＯおよびアゼライン酸を含み、第２の剤形は、例えば、塩の形態のストロンチウムを含み、第３の剤形は、ＭＳＭを含む。

【0038】

企図される組成物は、アゼライン酸、ならびにアゼライン酸の種々の薬学的に許容される誘導体、塩およびプロドラッグ、例えば、アゼライン酸のナトリウム塩またはカリウム塩、アゼログリシンおよび／または低級アルキルエステル、すなわちＣ１～Ｃ６のアルキルエステル、例えばアゼライン酸メチルを含み得るが、これらに限定されない。これらの誘導体、塩および／またはプロドラッグのいずれか１つ以上を、アゼライン酸に加えて、またはアゼライン酸の代わりに使用することができる。同様に、ＢＰＯの様々な薬学的に許容される誘導体、塩およびプロドラッグが、例えば含水過酸化ベンゾイルなど、企図される組成物において使用され得る。また、いくつかの実施形態において、ジアリール過酸化物、アルキルアリール過酸化物、および／またはシクロアルキルアリール過酸化物、例えばラウロイルベンゾイル過酸化物および／またはシクロヘキシルカルバノールベンゾイル過酸化物等の種々の形態の他の過酸化物が、ＢＰＯの代わりに、またはＢＰＯに加えて使用され得るが、これらに限定されない。

【0039】

アゼライン酸および／またはその薬学的に許容される塩、誘導体またはプロドラッグ（例えば、アゼログリシン、アゼライン酸のナトリウム塩またはアゼライン酸の低級アルキルエステル）は、全組成物の約０．１～約４０重量％（ｗ／ｗ）を提供するのに十分な量で適用することができ、例えば、約０．１～約２重量％、約１～約５重量％、約４～約８重量％、約５～約１０重量％、約１０～約２０重量％、約１５～約３０重量％、約２２～約２８重量％、約２５～約３０重量％、約１０～約３０重量％、約２５～約３５重量％、約２５～約４０重量％、または約３０～約４０重量％、およびその間の任意のサブレンジおよび個々の値を提供するのに十分な量で適用することができる。

【0040】

いくつかの実施形態において、企図される組成物は、約０．５～約２５重量％、約５～約３０重量％、約１０～約２５重量％、約１５～約３５重量％、約１５重量または約２５重量％の量のアゼライン酸を含む。

【0041】

過酸化ベンゾイル、および／または任意の薬学的に許容される誘導体、塩、または過酸化物の代替物は、組成物全体の約０．１～約３０重量％（ｗ／ｗ）を提供するのに十分な総量で存在してもよく、例えば、約０．１～約２重量％、約１～約５重量％、約４～約８重量％、約５～約１０重量％、約８～約１２重量％、約１０～約１５重量％、約１２～約２０重量％、約１５～約２２重量％、または約２０～約３０重量％、およびその間の任意のサブレンジおよび個々の値であってもよい。

【0042】

いくつかの実施形態において、企図される組成物は、約２．５～約１０重量％、約５～約１０重量％、約８～約１５重量％、約５重量または約１０重量％の形態の量でＢＰＯを含む。

【0043】

いくつかの実施形態において、企図される組成物は、ナノエマルジョン剤形中の微粉化ＰＢＯ粒子（直径＜１０μｍ）および微粉化アゼライン酸粒子を含み得る。

【0044】

微粒化とは、固体物質の平均粒子径を数ミクロンのサイズまで小さくすることである。医薬品有効成分（ＡＰＩ）は、その粒子径が一般的に５０ミクロン未満である場合に微粒化されていると言われ、これは従来の薬剤粒子の約４分の１～１０分の１である。微粒化は、薬物の生物学的利用能、水溶性、および／または体内膜透過性を改善するために適用される。

【0045】

いくつかの実施形態において、過酸化ベンゾイルおよび／またはアゼライン酸は、企図される組成物中に均一に分散した微粉化粒子として存在する。

【0046】

本明細書で使用する「ナノエマルジョン」および「マイクロエマルジョン」という用語は、それぞれナノサイズ範囲およびマイクロサイズ範囲の粒子または液滴を有するエマルジョンを指す。

【0047】

ナノエマルジョンは、熱力学的に安定な透明または半透明のコロイド分散液であり、例えば、水中油型（ｏ／ｗ）または油中水型（ｗ／ｏ）の２つの非混和性液体から形成され、界面活性剤と補助界面活性剤分子との界面膜によって安定化され、液滴サイズは１０～１００ｎｍである。ナノエマルジョンの利点には、薬物負荷量の増加、並びに、バイオアベイラビリティの向上、良好な安定性、迅速な消化性、分解からの保護、および放出制御が含まれる。油相は、トリグリセリドおよびエッセンシャルオイルなど、さまざまなタイプの脂質およびオイルを用いて製剤化することができ、さまざまな物理化学的および生物学的特性のナノエマルジョンを製造することができる。水相部は、異なる水溶性成分を添加することにより操作することができる。

【0048】

ナノ乳化ＢＰＯおよび／またはアゼライン酸を成形できる剤形の例としては、クリーム、液体、スプレー、フォームなどが挙げられる。ナノエマルジョンは、高圧ホモジナイゼーション、超音波処理、マイクロフルイダイゼーション、および滴定法など、さまざまな技術を用いて製剤化することができる。

【0049】

いくつかの実施形態では、ＢＰＯは、例えばシリカマイクロカプセルに封入される。
企図される組成物中のＭＳＭの濃度は、約０．１～約４０重量％の範囲であってよい。例えば、約０．１～約３重量％、約０．５～約２重量％、約３～約５重量％、約０．１～約５重量％、約５～約１０重量％、約５～約７重量％、約７～約１０重量％、約６～約８重量％、約６～約９重量％、約１０～約２０重量％、約１０～約１５重量％、約１５～約２０重量％、約２０～約４０重量％、約２０～約３０重量％、または約３０～約４０重量％、およびそれらの間の任意のサブレンジおよび個々の値である。

【0050】

いくつかの実施形態では、ＭＳＭの濃度は約０．１～約２０重量％の範囲、例えば約５～約１０重量％である。
いくつかの実施形態において、ストロンチウムは、ストロンチウム塩として企図される組成物に提供され、ここで、カウンターアニオンは、無機または有機カウンターアニオンであってよい。いくつかの実施形態において、ストロンチウムは、フッ化物（Ｆ^－）、塩化物（Ｃｌ^－）、臭化物（Ｂｒ^－）、ヨウ化物（Ｉ^－）または硝酸塩などのカウンターアニオンとの塩の形態である。

【0051】

いくつかの実施形態において、ストロンチウムは塩化ストロンチウムの形態である。いくつかの実施形態において、ストロンチウムは塩化ストロンチウム六水和物の形態である。

【0052】

いくつかの実施形態では、ストロンチウムは硝酸ストロンチウム塩の形態である。
いくつかの実施形態において、ストロンチウムは、カウンターアニオンが、例えば、カルボン酸、アルコキシレート、アミノ酸（特に、リジン、アルギニン、ヒスチジン、オルニチン、アスパラギン酸、グルタミン酸、プロリン、およびシステイン）、ペプチド、飽和または不飽和有機酸、飽和または不飽和脂肪酸に由来する有機アニオンである有機塩の形態である。

【0053】

いくつかの実施形態において、有機カウンターアニオンは、例えば、酢酸塩、乳酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩、ギ酸塩、コハク酸塩、葉酸塩、アスパラギン酸塩、フタル酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリル硫酸塩、ラノリン酸塩、ミリスチン酸塩、ベヘン酸塩、カゼイン酸塩、シクラミン酸塩、パントテン酸塩、ＥＤＴＡまたはその他のポリアミノポリカルボン酸塩、サッカリン、チオグリコール酸塩、ラウリン酸塩、メチルパラベン、プロピルパラベン、リシノール酸塩またはソルビン酸アニオンである。

【0054】

いくつかの実施形態では、ストロンチウムは酢酸ストロンチウム塩の形態である。
いくつかの実施形態では、開示される組成物中の元素ストロンチウムの濃度は、約０．１～約１５重量％の範囲である。例えば、約０．１～約２重量％、約０．５～約１．５重量％、約２～約４重量％、約２～約８重量％、約４～約６重量％、約５～約７重量％、約６～約８重量％、約７～約１０重量％、約８～約１０重量％、約９～約１２重量％、または約１０～約１５重量％、およびそれらの間の任意のサブレンジおよび個々の値である。

【0055】

いくつかの実施形態では、ストロンチウムの濃度は約０．１～約１０重量％の範囲、例えば約２～約８重量％である。

【0056】

ＢＰＯおよび／またはアゼライン酸の濃度が高いほど、ストロンチウムおよび／またはＭＳＭの濃度を高くすることが推奨される。

【0057】

いくつかの実施形態において、企図される組成物は、少なくとも以下の成分を含み得る：（ｉ）約０．１～約４０重量％、約０．１～約５．０重量％、約５．０～約１５．０重量％、または約１０～約３０重量％の量のアゼライン酸；（ｉｉ）約２．５～約１０重量％、約５～約１０重量％、約８～約１５重量％の過酸化ベンゾイル；（ｉｉｉ）総量の約０．１～約１０重量％、約２～約８重量％の１種以上のストロンチウム塩；および（ｉｖ）約０．１～約２０重量％、または、約５～約１０重量％の量のＭＳＭ。
本明細書に開示される組成物のいずれかは、少なくとも１つの追加の活性成分（または活性剤）、例えば、限定されないが、αヒドロキシ酸（ＡＨＡ）、βヒドロキシ酸（ＢＨＡ）、レチノイド、αケト酸、ジカルボン酸、アルブチン、レゾルシノール、ヒドロキノン、コウジ酸、ミリスチン酸、ラウレス硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ラウレス二ナトリウム、イオウ、ビタミンＣ、ビタミンＣ誘導体、またはカンナビノイドなどである。

【0058】

いくつかの実施形態において、追加の活性剤は、例えば、グリコール酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸、リンゴ酸またはクエン酸などのα－ヒドロキシ酸（ＡＨＡ）；サリチル酸またはクエン酸などのβ－ヒドロキシ酸（ＢＨＡ）；レチノール、レチノイン酸またはビタミンＡの他の誘導体などのレチノイド；ピルビン酸のようなα－ケト酸；α－またはβ－アルブチンなどのアルブチン；テトライソパルミチン酸アスコルビルまたはアスコルビルグルコシドなどのビタミンＣおよびその誘導体；イオウ；レゾルシノール、レゾルシノールモノアセテート；ヒドロキノン；コウジ酸；ラウレス硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ラウレス二ナトリウム；またはカモミール蒸留エキスである。

【0059】

任意の１つ以上の追加活性剤の量は、製剤の種類、期間および／または使用目的に応じて、０．１～７０重量％、例えば約２から約１０重量％、約５～約１５重量％、約１２～約３０重量％、約２５～約４０重量％、または約３０～約５０重量％の範囲であってもよい。

【0060】

いくつかの実施形態において、追加の活性成分はサリチル酸である。いくつかの実施形態において、追加の活性成分はグリコール酸である。いくつかの実施形態において、追加の活性成分は、レチノールおよび／またはその誘導体である。

【0061】

開示される組成物は、皮膚科学的に許容される担体をさらに含む。本明細書で使用される「皮膚科学的に許容される担体」とは、ケラチン組織への局所適用に適し、製剤中の活性成分と適合性があり、安全性または毒性の懸念を引き起こさない担体を意味する。本明細書に記載の実施形態に従って、当該技術分野で周知の皮膚科学的に許容される担体のいずれかを、約０．１～９９．１重量％の量で使用することができる。

【0062】

開示された組成物は、例えば、ニキビの治療のために、化粧品として、または医薬品、すなわち医薬として処方することができる。企図される製剤は、過酸化ベンゾイル、アゼライン酸、ストロンチウム塩、およびＭＳＭを含む１つまたは複数の剤形を含むことができる。本質的に、少なくとも１つの剤形は、ＢＰＯおよびアゼライン酸および／またはその誘導体、塩または代替物を含む。製剤がニキビの治療を目的とする場合、本明細書では、製剤を「抗ニキビ製剤」と称し、ＭＳＭとストロンチウムとの組み合わせ、ＢＰＯとアゼライン酸との組み合わせ、および任意に、少なくとも１種の追加の抗ニキビ活性剤および／または１種以上の抗炎症活性剤を含むことができる。例えば、抗ニキビ製剤は、アゼライン酸、ＢＰＯ、ＭＳＭ、ストロンチウム塩、並びに、乳酸、硫黄、アゼログリシン、レゾルシノール、および／またはレゾルシノールモノアセテートのうちの１つ以上を含むことができる。このような製剤は、例えば、丘疹および関連する赤みを伴うでこぼこした皮膚を治療するのに有用であり、変色を軽減するのに役立つ。ニキビを処置するための例示的な製剤は、本明細書の実施例１に記載されている。

【0063】

本明細書で開示される組成物は、４～４０℃の範囲の温度で、無傷性、質感安定性、均質性、および／または一定粘度として特徴付けられる、優れた物理的および化学的安定性を、例えば少なくとも３ヶ月間、経時的に示す。

【0064】

本明細書に開示される組成物および製剤はいずれも、関連する活性剤およびＭＳＭとストロンチウムとの組み合わせに加えて、当業者に周知のように、さらなる賦形剤、担体および添加剤を含む。このような賦形剤には、例えば、０．０１～７０重量％の範囲の様々な濃度の、浸透促進剤、乳化剤、保湿剤、溶媒、界面活性剤、防腐剤、保湿剤、香料、染料／着色剤、粘度調整剤、エモリエント剤、結合剤、吸収剤、緩衝剤、キレート剤、コンディショニング剤などが含まれる。

【0065】

局所適用を意図した開示された組成物は、通常、浸透促進剤を含む。化学的浸透促進剤または浸透促進剤（ＣＰＥ）は、皮膚の最外層および速度制限層である角質層（ＳＣ）の成分と相互作用し、その浸透性を増大させる分子である。化学的浸透促進戦略は、局所薬物送達を改善するために、本明細書に開示される化粧品および医薬品に使用される。化学的浸透促進剤の非限定的な例としては、エタノール、ジメチルスルホキシド、ジメチルイソソルビド、脂肪酸エステル（ミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ）、モノカプリル酸プロピレングリコール（ＰＧＭＣ）、モノラウリン酸プロピレングリコール（ＰＧＭＬ）など）など、アルキルおよび安息香酸エステル（例えば、酢酸エチル、サリチル酸オクチル（ＯＳ））、エーテルアルコール（例えば、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標））、アミド（例えば、アゾン（ラウロカプラム））、脂肪酸（例えば、オレイン酸（ＯＡ））、グリセリンおよびプロピレングリコール（ＰＧ）などのグリコールなどが含まれる。

【0066】

いくつかの実施形態において、企図される化粧品または医薬品は、浸透促進剤としてプロピレングリコールを含むことができる。

【0067】

本明細書に開示される化粧品およびスキンケア製品において、プロピレングリコールはさらに、保湿剤およびコンディショナーの両方として使用することができる。プロピレングリコールは、低濃度レベルでは保湿剤として作用し、水分を確保して、皮膚の外層に運ぶ。従って、開示されたプロピレングリコール配合の化粧品は、皮膚の保湿にも適しており、滑らかさを提供する。

【0068】

開示される組成物は、軟膏、クリーム、ローション、オイル、溶液（いくつかの実施形態では水溶液）、エマルジョン、ナノエマルジョン、ゲル、ペースト、ミルク、エアロゾル、粉末、またはフォームの形態で製剤化され得る。いくつかの実施形態において、製剤は、ゲルまたは水溶液などの水性ベースである。いくつかの実施形態において、製剤は、水中油型エマルジョン、ナノエマルジョン、マイクロエマルジョン、水中油型クリーム、フォーム、ローションまたはスプレーである。

【0069】

いくつかの実施形態において、企図される組成物は、例えば、マスク、ピーリング、石鹸（液体または固体）、シャンプー、シェービングクリームまたはゲル、アフターシェーブ、日焼け止め、メイクアップおよび／またはメイクアップ落としの形態で、化粧品またはスキンケア製品および／または医薬品として処方される。

【0070】

医薬品および／または化粧品／スキンケア製品として処方される開示された組成物は、化学的刺激物または低ｐＨに起因する典型的な刺激および副作用（発赤など）を伴わずに、低ｐＨで高濃度の活性医薬品および／または化粧品成分を使用することを可能にする。これは、本明細書に記載の組成物が、遮蔽効果をもたらすＭＳＭとストロンチウム塩とを含んでいるからである。ＭＳＭとストロンチウムとの両方が皮膚を保護するので、本明細書では「ダーマシールド」とも呼ぶ。

【0071】

ＭＳＭとストロンチウムとの組み合わせは、ＢＰＯとアゼライン酸との組み合わせの適用前、または適用後に使用することができる。ＭＳＭおよびストロンチウムがＢＰＯおよびアゼライン酸を含まない剤形に製剤化されている場合、刺激、紅斑および／または神経原性炎症を直ちに軽減または無効化するという所望の効果を有するために、ＢＰＯおよびアゼライン酸を含む剤形を適用する前または後に、好ましくはそれに近接して適用してもよい。

【0072】

本開示は、発赤、痒み、灼熱感、刺痛などの典型的な副作用のない、皮膚治療のより効果的な製品を提供する。副作用がないか、または副作用が軽度であれば、被験者が処方されたとおりにこれらの製品を使用する可能性が高くなるため、製品の有効性が増大する。加えて、例えば抗ニキビ、抗酒さおよび／または抗脂漏治療を施される被験者は、被験者が苦痛または不快でなければ、製品をより長くつけ続ける可能性が高くなり、したがって、製品に具現化される完全な効果の恩恵を受ける。さらに、開示された製品は、例えば刺激および赤みなどの副作用が除去または低減され、有効成分の有効性がストロンチウムおよびＭＳＭの添加によって害されたり損なわれたりすることがないため、被験者または施術者が有効成分の量を増やすことを可能にする。

【0073】

開示された化粧品および／または治療用製品の典型的な適用様式には、指、ブラシ、スティック、綿棒、ティッシュまたは布のような物理的アプリケータ、または布マスクのような製剤をすでに含む調製されたアプリケータを適用または付着させることが含まれる。

【0074】

〔治療方法〕
別の態様において、本開示は、過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）およびアゼライン酸の局所的同時投与から利点を有し得る皮膚疾患、障害または状態を処置、予防、改善、軽減、および／または緩和するための方法に関し、本方法は、本明細書に開示されるような企図される組成物および／または企図される製剤の有効量を投与することを含む。

【0075】

いくつかの実施形態において、ＢＰＯおよびアゼライン酸の局所的な同時投与が有益であり得る皮膚疾患、障害または状態は、例えば、ニキビ、酒さ、脂漏症、および／または毛包虫症であるが、これらに限定されない。

【0076】

さらなる態様において、本開示は、神経原性炎症、刺痛、かゆみ、灼熱感、発赤、刺激、および／または過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）およびアゼライン酸の局所投与もしくは適用に関連する他の感覚および気分の１つ以上を処置、予防、改善、軽減、緩和および／または低減するための方法に関し、本方法は、本明細書において定義され企図される組成物および／または企図される製剤の有効量を投与するステップを含む。
いくつかの実施形態において、ＢＰＯおよびアゼライン酸は、同時に適用／投与される（同時適用または同時投与）

【0077】

いくつかの実施形態において、ＢＰＯおよび／またはアゼライン酸は、神経原性炎症の治療、予防、および／または軽減のために、ストロンチウム塩およびＭＳＭと同時適用される。

【0078】

いくつかの実施形態において、ＢＰＯおよびアゼライン酸の局所投与または同時投与（ＭＳＭおよびストロンチウム塩とともに）は、例えば、これらに限定されないが、ニキビ、酒さ、脂漏症および／または毛包虫症の治療のためである。

【0079】

ニキビは、顔、胸、および背中などにできる吹き出物を特徴とする一般的な皮膚病である。毛穴が皮脂、古い角質、および細菌などで詰まることで発症する。

【0080】

尋常性ざ瘡は一般的なニキビを指す医学用語であり、最も一般的な皮膚疾患である。ニキビはどの年齢でも発生する可能性があるが、通常は思春期に始まり、青年期に悪化する。８５％近くの人が１２～２５歳の間にニキビを発症する。女性の最大２０％が軽度のニキビを発症する。

【0081】

皮脂腺（皮脂濾胞とも呼ばれる）は皮膚表面のすぐ下にある。皮脂腺は皮脂と呼ばれる油分を分泌し、肌の天然の保湿剤となる。これらの濾胞は毛穴を通して皮膚に開口している。思春期になると、アンドロゲン（男性ホルモン）のレベルが上昇し、皮脂腺が皮脂を過剰に分泌するようになる。過剰に分泌された皮脂が古く粘着性のある皮膚細胞と結合すると、硬い栓（コメド）が形成され、毛穴を塞ぐ。軽度の非炎症性のニキビには、白斑と黒ずみの２種類のニキビがある。

【0082】

中等度および重度の炎症性タイプのニキビは、通常皮膚に生息する細菌であるプロピオニバクテリウム・アクネスによって、詰まった毛包が侵された後に生じる。ニキビは、損傷を受けた毛包が弱って破裂し、皮脂、細菌、皮膚細胞、および白血球細胞が周囲の組織に放出されることで形成される。皮膚の表面近くで炎症を起こしたニキビは丘疹と呼ばれ、より深い場合は膿疱と呼ばれる。最も重篤なタイプのニキビでは、嚢胞（閉じた嚢）および結節（硬い腫れ）からなる。瘢痕は、傷ついた細胞の代わりに新しい皮膚細胞が作られるときに生じる。

【0083】

最新の外用薬は、クリーム、ゲル、ローション、またはパッドなど、さまざまな強さの製剤がある。例えば、エリスロマイシン、クリンダマイシン、およびメクロサイクリン（メクラン）などの抗生物質；ビタミンＡ酸（ビタミンＡ誘導体で、レチノイン酸、トレチノイン、およびレチンＡとしても知られる）、サリチル酸、アダパレン（ディフェリン）、レゾルシノール、およびイオウなどのコメド解消薬（硬い栓を緩め、毛穴を開く薬剤）がある。過酸化ベンゾイル、アゼライン酸（Ａｚｅｌｅｘ）、または過酸化ベンゾイルおよびエリスロマイシン（Ｂｅｎｚａｍｙｃｉｎ）など、コメド解消薬と抗生物質との両方の作用を持つ薬剤も使用される。これらの薬剤を数ヵ月（少なくとも２ヵ月）から数年間使用して、病勢をコントロールする。

【0084】

ＢＰＯは、その酸化作用に基づき、プロピオニバクテリウム・アクネス菌、並びに、抗菌剤の長期使用中に発生する抗生物質耐性の変異型アクネス菌および表皮ブドウ球菌に対して十分な防腐活性を示す。

【0085】

酒さは、一般的に３０～４０歳代に発症する皮膚疾患である。顔の赤み（紅斑）、皮膚の紅潮、並びに、硬いニキビ（丘疹）または膿をもったニキビ（膿疱）、および毛細血管拡張症と呼ばれる目に見える小さなクモのような静脈の存在が特徴で、主に鼻、頬、額、および顎を含む顔の部位にみられるが、時には背中、首、頭皮、腕、および脚にもみられる。後期になると顔が腫れ、鼻が鼻茸と呼ばれる球根のような形になることもある。

【0086】

ニキビと同じように、皮膚には吹き出物および丘疹ができる。しかし、ニキビとは異なり、酒さの患者には黒ずみはない。酒さの初期には、一般的に顔面紅潮を繰り返す。その後、顔の一部が持続的に赤くなり、毛細血管拡張症が鼻および頬に現れ、炎症性の丘疹および膿疱となる。時間の経過とともに、皮膚は荒れ、オレンジの皮のような質感を呈するようになる。

【0087】

酒さの治療には、抗生物質の内服に加えて、あるいはその代わりに、顔に直接塗布する外用薬を試すことができる。局所抗生物質は酒さの丘疹および膿疱をコントロールするのに有用であるが、発赤、潮紅、および毛細血管拡張はコントロールできない。ニキビ治療に用いられる局所ビタミン誘導体も酒さの治療に有用である。イソトレチノインとアゼライン酸との外用が発赤と吹き出物とを軽減することを示唆するエビデンスが蓄積されている。これらの薬剤を使用する患者の中には、皮膚刺激を経験する者もいる。この疾患の末期には、皮膚の見た目を改善するために外科的処置が必要になることがある。皮膚科医は、毛細血管拡張を除去するために、電気メスを使って血管を破壊することがある。

【0088】

脂漏症は、皮脂の過剰分泌またはその質の変化を特徴とする皮脂腺の疾患であり、その結果、皮膚に油性の被膜、痂皮、または脂っぽい鱗屑もしくはチーズ様の栓が生じる。一般に、痒みおよび／または灼熱感を伴う。

【0089】

本明細書に開示される方法はいずれも、皮膚の治療および／または美容処置に有効であり、皮膚の鎮静をサポートし、処置中の皮膚の落ち着きおよび皮膚の全体の落ち着きを提供し、および／または皮膚の外観を改善するなどの皮膚の美容効果を提供する。

【0090】

本明細書に開示される実施形態に従って、ＢＰＯおよびアゼライン酸の両方とともにストロンチウムおよびＭＳＭを併用することにより、ＢＰＯおよび／またはアゼライン酸の局所投与に関連する抗刺激効果の持続時間が、ストロンチウムおよび／またはＭＳＭを併用しない場合と比較して有意に延長される。抗刺激効果は即時かつリアルタイムであり、企図される組成物および／または製剤を適用してから効果が出始めるまでの間に待つ必要はない。

【0091】

本明細書において明確にされ、以下の特許請求の範囲に記載された本発明の様々な実施形態および態様は、以下の実施例において実験的裏付けを見出す。

【0092】

〔実施例〕
次に、以下の実施例を参照するが、これらの実施例は、上記の説明と共に、本開示のいくつかの実施形態を非限定的に例示する。一般に、本明細書で使用される命名法、および本開示で利用される実験手順は、分子生物学的、化学的、生化学的および／または微生物学的技術を含む。このような技術は、文献において徹底的に説明されている。他の一般的な参考文献は、本明細書を通して提供される。そこでの手順は当該技術分野で周知であると考えられ、読者の便宜のために提供されている。

【0093】

〔実施例１〕
ニキビ治療用製剤
ＢＰＯ、アゼライン酸、ストロンチウム塩、およびＭＳＭからなるニキビ治療用製剤を、表１に示す成分を用いて調製した：

【0094】

【表1】

【0095】

過酸化ベンゾイルは、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）の過酸化ベンゾイルゲルのモノグラフに準拠した水性ベースの微粒化過酸化ベンゾイル分散液（４０％）である市販のＣｕｒｏｘｙｌ（商標）ＢＰ４２ＵＳＰのような安定したナノ懸濁液（ナノエマルジョン）の形態で提供される。ＢＰＯは製剤工程の最終段階で、３５℃の温度で添加された。

【0096】

アゼライン酸は微粉化粒子として提供され、その少なくとも半分は加熱しながらプロピレングリコールとプロパンジオールとに溶解され、半分は製剤工程の最終段階で添加された。このようにして、粒状のクリームをもたらす凝集体の形成が防止された。

【0097】

抗ニキビ製剤として配合される企図された組成物は、以下の賦形剤の１つ以上をさらに含むことができる：封鎖剤、α－アルブチン、フラーレン、ビタミンＣ、Ｑ１０、ビタミンＥなどの抗酸化剤；保存剤；電解質；着色剤；保湿剤；プロピレングリコール、ジメチルイソソルバイトなどの浸透促進剤；ヒアルロン酸などの保湿剤；シトラス・メディカ・リモナム果皮油、およびリモネンなどの香り（香料）を提供するエッセンシャルオイル；ビタミン（ビタミンＣ、ビタミンＡ（レチノール）、および／またはサリチル酸）などの活性化粧剤；ミリスチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、および／またはパルミチン酸などの脂肪酸；スフィンゴ脂質；シリカ；鎮静剤および／または保護剤。

【0098】

開示された抗ニキビ製剤は、所望の抗ニキビ効果をもたらす必須成分を配合するよう注意深く設計されており、クリームまたはスプレッドとして処方される、安定で非常に効果的な製品を提供する濃度および相対量を特徴としている。

【0099】

ＢＰＯおよびアゼライン酸の角質溶解および抗菌特性により、本明細書に記載の製剤は、ざ瘡、尋常性ざ瘡、集簇性ざ瘡、嚢胞性ざ瘡、面皰、重度の結節性ざ瘡、丘疹性ざ瘡、日光性ざ瘡などの二次性ざ瘡、および薬剤によるざ瘡などの様々な形態のニキビの治療に特に有用であるが、これらに限定されない。

【0100】

開示された製剤はさらに、ニキビもしくは単純性脂漏の脂漏性亢進症、および／または脂漏性皮膚炎などの皮脂機能障害の治療に有効である。

【0101】

〔実施例２〕
ＭＳＭとストロンチウムとの併用とともにＰＢＯおよびアゼライン酸を用いる、酒さ、ニキビおよび脂漏症の治療における効果

【0102】

酒さ、ニキビまたは脂漏症に罹患している２０人の被験者に、ＢＰＯ、アゼライン酸、ストロンチウム塩およびＭＳＭを含む実施例１に開示された製剤（１２人）、対照としてＭＳＭおよびストロンチウムを含まない同様の製剤（４人）、またはプラセボ（４人）のいずれかを投与した。

【0103】

テスト群のすべての患者において、有害な副反応もなく、すぐに肌の状態の改善が見られた。一方、対照群では約９０％が重篤な発赤と炎症とを呈し、それ以上この製剤を使用することはできなかった。

【0104】

これらの結果は、ＢＰＯとアゼライン酸との組み合わせによる局所投与が、ＭＳＭとストロンチウム塩との併用によってのみ、上記の皮膚疾患の治療に対して実用的に有効であることを明確に示している。

【0105】

さらに、ＭＳＭとストロンチウム塩とを、ＢＰＯまたはアゼライン酸のいずれかと併用すると、ＭＳＭとストロンチウムとを含まないＢＰＯまたはアゼライン酸をそれぞれ単独で使用した場合と比較して、治療効果が早く現れ、副作用も軽減された。

【国際調査報告】