特表 2024-516817 ウリジントリアセテート非晶質製剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-04-17

(54)【発明の名称】ウリジントリアセテート非晶質製剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/7072 20060101AFI20240410BHJP

   A61P 3/00 20060101ALI20240410BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240410BHJP

   A61K 9/14 20060101ALI20240410BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20240410BHJP

【ＦＩ】

A61K31/7072

A61P3/00

A61P43/00 123

A61K9/14

A61K47/38

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023565845

(86)(22)【出願日】2022-01-27

(85)【翻訳文提出日】2023-10-26

(86)【国際出願番号】 US2022014031

(87)【国際公開番号】W WO2022164985

(87)【国際公開日】2022-08-04

(31)【優先権主張番号】63/142,297

(32)【優先日】2021-01-27

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】501056821

【氏名又は名称】ウェルスタット セラピューティクス コーポレイション

(74)【代理人】

【識別番号】100079108

【弁理士】

【氏名又は名称】稲葉 良幸

(74)【代理人】

【識別番号】100109346

【弁理士】

【氏名又は名称】大貫 敏史

(74)【代理人】

【識別番号】100117189

【弁理士】

【氏名又は名称】江口 昭彦

(74)【代理人】

【識別番号】100134120

【弁理士】

【氏名又は名称】内藤 和彦

(72)【発明者】

【氏名】バマト，マイケル，ケビン

(72)【発明者】

【氏名】ガオ，イ

(72)【発明者】

【氏名】ミラー，ジェフリー，エー．

(72)【発明者】

【氏名】チウ，イホン

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA29

4C076CC21

4C076CC42

4C076EE16

4C076EE33

4C076FF04

4C086AA01

4C086BC43

4C086NA10

4C086NA15

4C086ZC21

(57)【要約】

ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル－ＭＧ及び任意選択のコポビドン中の非晶質ウリジントリアセテートの分散剤が開示される。非晶質分散組成物は、ウリジンの高配合を可能にする。非晶質分散組成物はまた、良好な安定性及び経口バイオアベイラビリティも有する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

１又は複数の賦形剤中に分散した非晶質ウリジントリアセテートを含む組成物であって、
前記非晶質ウリジントリアセテートの量は、前記組成物の約５０～約６０重量パーセントであり、
前記１又は複数の賦形剤の１つは、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル－ＭＧであり、及び
前記ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル－ＭＧの量は、前記組成物の約３７～約４０重量パーセントである、組成物。

【請求項2】

前記１又は複数の賦形剤の１つは、コポビドンである、請求項１に記載の組成物。

【請求項3】

コポビドンの量は、前記組成物の約１２重量パーセントである、請求項２に記載の組成物。

【請求項4】

非晶質ウリジントリアセテートの量は、前記組成物の約６０重量パーセントであり、及び前記ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル－ＭＧの量は、前記組成物の約４０重量パーセントである、請求項１に記載の組成物。

【請求項5】

非晶質ウリジントリアセテートの量は、前記組成物の約５０重量パーセントであり、前記１又は複数の賦形剤は、前記組成物の約３７．５重量パーセントの量のヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル－ＭＧ及び前記組成物の約１２．５重量パーセントの量のコポビドンを含む、請求項１に記載の組成物。

【請求項6】

加熱溶融押出によって産生される、請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項7】

前記組成物は、約２００ミクロンのＤ５０を有する粒子を含む、請求項６に記載の組成物。

【請求項8】

前記組成物は、前記非晶質ウリジントリアセテート以外の可塑剤を含まない、請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。

【発明の詳細な説明】

【背景技術】

【0001】

ピリミジンヌクレオシドであるウリジンは、フルオロピリミジン毒性及びミトコンドリアエネルギー不全障害の治療を含む、いくつかの臨床応用の可能性を有する。ウリジンの治療的使用に対する障壁は、経口バイオアベイラビリティが低いことであり、これは、ヒト及びマウスの両方においておよそ７％と測定されている。ウリジントリアセテートは、ウリジンのエステルプロドラッグであり、その結晶形において、およそ５０％まで経口バイオアベイラビリティを改善する。

【0002】

しかしながら、用量当たり最大５～１０グラムまでの、比較的大きな用量のウリジントリアセテートがいくつかの障害におけるその治療的使用のために必要とされるので、バイオアベイラビリティにおけるさらなる改善は、必要な薬剤の量（及び対応する費用）を低減させること並びにとりわけ、ミトコンドリア病並びにこれらに限定されないが、ハンチントン病、ダウン症による認知症、年齢関連性の認知症及び神経や筋肉の衰え（サルコペニア）並びに外傷性脳損傷、脳震盪、虚血性又は出血性脳卒中及び窒息などの急性脳損傷後に二次性損傷を受けやすいことを含む他のエネルギー不全障害など、血漿ウリジンの最大血中濃度（Ｃｍａｘ）から利益を得る治療的効能の両方のために重要である。

【0003】

ウリジントリアセテートの経口投与後の血漿ウリジンの送達の速度及び程度を調節する１つの重要な因子は、この化合物の結晶の溶解速度である。ウリジントリアセテートは、１ミリリットル当たりおよそ１０ミリグラムといった、水中での限られた溶解度を有する。

【0004】

比較的大きな用量のウリジントリアセテートが必要とされるので、製剤賦形剤に対するウリジントリアセテートの比率が高いことが重要であるが、賦形剤に対するウリジントリアセテートの比率が高いことは、経時的な結晶形成を含む、安定性の低下をもたらし、機能的な問題のみならず調節の問題もまた生じさせ得る。さらに、賦形剤は、量において安全であり、ウリジントリアセテートの必要量と適合していなければならない。

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0005】

本発明は、１又は複数の賦形剤中に分散した非晶質ウリジントリアセテートを含む組成物であって、非晶質ウリジントリアセテートの量は、組成物の約５０～約６０重量パーセントである、１又は複数の賦形剤の１つは、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル－ＭＧである及びヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル－ＭＧの量は、組成物の約３７～約４０重量パーセントである、組成物を提供する。

【発明を実施するための形態】

【0006】

本発明による組成物の一実施形態において、１又は複数の賦形剤の１つは、コポビドンである。組成物がコポビドンを含む場合、コポビドンの量が組成物の約１２重量パーセント、例えば約１２．５重量パーセントであることは好都合である。

【0007】

本発明による組成物の好ましい一実施形態において、非晶質ウリジントリアセテートの量は、組成物の約６０重量パーセントであり、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル－ＭＧの量は、組成物の約４０重量パーセントである。もう一つの好ましい実施形態において、非晶質ウリジントリアセテートの量は、組成物の約５０重量パーセントであり、１又は複数の賦形剤は、組成物の約３７．５重量パーセントの量のヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル－ＭＧ及び組成物の約１２．５重量パーセントの量のコポビドンを含む。

【0008】

本発明による非晶質分散組成物は、等モル用量の結晶ウリジントリアセテート粒子と比較して、ウリジントリアセテートの高配合、保存の間の適切な安定性及び改善された経口バイオアベイラビリティを可能にする。さらに、本発明に従う組成物は、現在商品化されている結晶ウリジントリアセテートのコーティングされた顆粒と比較して、改善された味及び口当たりを有する。本発明に従う組成物は、任意選択で、摂取する最大約３０分前まで、アップルソース、プディング又はヨーグルトなどの軟らかい食べ物と混合することができる。

【0009】

一般に、非晶質製剤は、医薬品有効成分（ＡＰＩ）が溶けにくく、従って少量のＡＰＩをより溶けやすいものにし、よってバイオアベイラブルにする時に、使用される。非晶質製剤は、一般に、ある程度溶けやすいウリジントリアセテートなどのＡＰＩでは使用されない。ウリジントリアセテートの非晶質製剤は、大量のＡＰＩの有用な経口送達を可能にする。ウリジントリアセテートの「非晶質製剤」及び「非晶質分散剤」という表現において、「非晶質」という用語は、ウリジントリアセテートが非結晶であることを指す。

【0010】

非晶質分散剤は、２つの基本的な方法、噴霧乾燥又は加熱溶融押出（hot melt extrusion）のうちの１つによって産生される。噴霧乾燥では、薬剤及び賦形剤（一般にポリマーを含む）は、揮発性溶媒中に溶解される。溶液は、細かい霧として噴霧され、溶媒は、熱又は真空によって蒸発させ、細かい粒子が残り、収集される。加熱溶融押出では、薬剤及び賦形剤は、一緒に溶融され、混合され、押出され、冷却され、適したサイズの粒子を形成するために製粉することができる固体材料が産出される。本発明に従って、粒子は、任意の一般的なサイズに製粉することができる。例えば、粒子が約２００ミクロンのＤ５０を有することは有利である。

【0011】

非晶質分散粒子は、任意選択で、凝集体にさらに製剤化され、味マスキング又は放出調節（modified release）賦形剤によりコーティングされる。粒子はまた、胃瘻チューブ若しくは鼻腔栄養チューブを通過するのに又は経口投薬シリンジを介して投与するのに十分小さい、小型の錠剤を含む懸濁剤、カプセル又は錠剤の中に組み込むこともできる。

【0012】

ウリジントリアセテートは、水性条件下で容易に結晶化する。そのため、製剤１（６０％ＡＰＩ／４０％ＨＰＭＣＡＳ－ＭＧ）及び製剤２（５０％ＡＰＩ／３７．５％ＨＰＭＣＡＳ－ＭＧ／１２．５％コポビドン）などの加熱溶融押出組成物が、成功的に作製され、安定性を示し、とりわけ水分の存在下において、結晶化形態に戻る傾向があるＡＰＩの非常に高い薬剤配合量（≧５０％ウリジントリアセテート）を目標とする課題を克服することができたことは予想外であった。

【0013】

加熱溶融押出の分野において、界面活性剤又は可塑剤を追加することは、一般的である。それにもかかわらず、本発明による製剤の加熱溶融押出が界面活性剤の追加も可塑剤の追加も必要としないことがわかった（実施例１及び実施例２）。理論によって束縛されることを望むものではないが、ウリジントリアセテート自体が可塑剤として作用していると思われる。

【0014】

略語及び定義：
ＨＰＭＣＡＳは、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（別名ヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸エステルコハク酸エステル）を意味する。
ＫＦは、含水量の決定のためのカールフィッシャー法を指す。
ＲＨは、相対湿度を意味する。
ウリジントリアセテートは、２’，３’，５’－トリ－Ｏ－アセチルウリジン又はトリアセチルウリジンとしても知られている。

【0015】

本発明は、本明細書において記載される本発明を説明するが、限定しない、以下の実施例の参照によって、より理解される。

【実施例】

【0016】

実施例１：６０％ウリジントリアセテート及び４０％ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル－ＭＧからなる非晶質固体分散剤
６０％ウリジントリアセテート（ｗ／ｗ）医薬品有効成分（ＡＰＩ）及び４０％ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル－ＭＧ（ＨＰＭＣＡＳ－ＭＧ）ポリマーからなる非晶質固体分散剤（ＡＳＤ）は、表１において記載される比率でウリジントリアセテートをヒドロキシプロピルメチルセルロース酢酸エステルコハク酸エステル－ＭＧと混合し、続いて、二軸押出機による加熱溶融押出によって調製した。冷却した押出成形物は、およそ２００ミクロンのＤ５０に製粉した。

【0017】

【表1】

【0018】

実施例２：５０％ウリジントリアセテート及び３７．５％ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル－ＭＧ及び１２．５％コポビドンからなる非晶質固体分散剤
５０％ウリジントリアセテート（ｗ／ｗ）医薬品有効成分（ＡＰＩ）、３７．５％ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル－ＭＧ（ＨＰＭＣＡＳ－ＭＧ）及び１２．５％コポビドンからなる非晶質固体分散剤（ＡＳＤ）は、表２において記載される比率でウリジントリアセテートをヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル－ＭＧ及びコポビドンポリマーと混合し、続いて、二軸押出機による加熱溶融押出によって調製した。冷却した押出成形物は、およそ２００ミクロンのＤ５０に製粉した。

【0019】

【表2】

【0020】

実施例３：長期（２５℃／６０％ＲＨ）及び加速（４０℃／７５％ＲＨ）条件下でのＡＳＤ製剤１及び２の安定性
製剤１（６０％ＡＰＩ）は、長期（表３：２５℃／６０％ＲＨ）及び加速条件（表４：４０℃／７５％ＲＨ）下で１２週間安定しており、不純物も結晶性も、それぞれＨＰＬＣ及び光学顕微鏡による検出として、増加しなかった。製剤２（５０％ＡＰＩ）は、長期（表５：２５℃／６０％ＲＨ）及び加速条件（表６：４０℃／７５％ＲＨ）下で１２週間安定しており、不純物も結晶性も、それぞれＨＰＬＣ及び光学顕微鏡による検出として、増加しなかった。

【0021】

【表3】

【0022】

【表4】

【0023】

【表5】

【0024】

【表6】

【国際調査報告】