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特表2024-516936Ｓ１ＰＲ１とＳ１ＰＲ４に対する機能的拮抗剤として作用する炎症性腸疾患の予防または治療用薬学的組成物
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-04-18
(54)【発明の名称】Ｓ１ＰＲ１とＳ１ＰＲ４に対する機能的拮抗剤として作用する炎症性腸疾患の予防または治療用薬学的組成物
(51)【国際特許分類】
A61K 31/4192 20060101AFI20240411BHJP
A61P 1/04 20060101ALI20240411BHJP
A61K 45/00 20060101ALI20240411BHJP
A61P 43/00 20060101ALI20240411BHJP
【ＦＩ】
A61K31/4192
A61P1/04
A61K45/00
A61P43/00 121
【審査請求】有
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023560303
(86)(22)【出願日】2022-05-31
(11)【特許番号】
(45)【特許公報発行日】2024-04-10
(85)【翻訳文提出日】2023-09-27
(86)【国際出願番号】 KR2022007785
(87)【国際公開番号】W WO2023182572
(87)【国際公開日】2023-09-28
(31)【優先権主張番号】10-2022-0036306
(32)【優先日】2022-03-23
(33)【優先権主張国・地域又は機関】KR
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】523369938
【氏名又は名称】ネクストジェン バイオサイエンス カンパニー リミテッド
【氏名又は名称原語表記】ＮＥＸＴＧＥＮ ＢＩＯＳＣＩＥＮＣＥ ＣＯ．，ＬＴＤ．
(74)【代理人】
【識別番号】100121728
【弁理士】
【氏名又は名称】井関 勝守
(74)【代理人】
【識別番号】100165803
【弁理士】
【氏名又は名称】金子 修平
(74)【代理人】
【識別番号】100179648
【弁理士】
【氏名又は名称】田中 咲江
(74)【代理人】
【識別番号】100222885
【弁理士】
【氏名又は名称】早川 康
(74)【代理人】
【識別番号】100140338
【弁理士】
【氏名又は名称】竹内 直樹
(74)【代理人】
【識別番号】100227695
【弁理士】
【氏名又は名称】有川 智章
(74)【代理人】
【識別番号】100170896
【弁理士】
【氏名又は名称】寺薗 健一
(74)【代理人】
【識別番号】100219313
【弁理士】
【氏名又は名称】米口 麻子
(74)【代理人】
【識別番号】100161610
【弁理士】
【氏名又は名称】藤野 香子
(72)【発明者】
【氏名】イ ボンヨン
(72)【発明者】
【氏名】パク ヤンヘ
(72)【発明者】
【氏名】キム ウンジョン
【テーマコード（参考）】
4C084
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C084AA17
4C084NA05
4C084ZA661
4C084ZA662
4C084ZC751
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC60
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA52
4C086MA55
4C086NA06
4C086NA14
4C086ZA66
4C086ZC42
(57)【要約】
本発明は、Ｓ１Ｐ受容体のサブタイプＳ１ＰＲ１とＳ１ＰＲ４に対する機能的拮抗剤として作用する炎症性腸疾患の予防または治療用薬学的組成物に関し、より具体的には、Ｓ１ＰＲ１とＳ１ＰＲ４に対する機能的拮抗剤として作用して、心血管疾患の副作用を引き起こさず、炎症性腸疾患の予防または治療効果を有するスフィンゴ脂質化合物を有効成分として含む薬学的組成物に関する。
【選択図】図３
【選択図】図３
【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記化学式１で表される化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む炎症性腸疾患の予防または治療用薬学的組成物：【化1】
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素またはアセチル基であり；
Ｘは、単一結合、Ｃ２アルキレン、またはＣ２アルケニレンであり；
Ａは、Ｎ原子３個を含む５員環のヘテロアリレンであり；
Ｂは、Ｃ２－１１の直鎖または側鎖アルキレンであり；
Ｃは、単一結合またはフェニレンであり；および
Ｄは、水素、フェニルおよびＣ１－６アルキルからなる群から選ばれる。
【請求項2】
前記Ｒ２は、水素であることを特徴とする請求項１に記載の炎症性腸疾患の予防または治療用薬学的組成物。
【請求項3】
前記Ｘは、Ｃ２アルキレンであることを特徴とする請求項１に記載の炎症性腸疾患の予防または治療用薬学的組成物。
【請求項4】
前記Ｂは、Ｃ２－１１の直鎖アルキレンであることを特徴とする請求項１に記載の炎症性腸疾患の予防または治療用薬学的組成物。
【請求項5】
前記化学式１で表される化合物は、下記化合物群から選択されるいずれか１つの化合物であることを特徴とする請求項１に記載の炎症性腸疾患の予防または治療用薬学的組成物：（１）２－アミノ－２－（２－（１－デシル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチル）プロパン－１，３－ジオール；
（２）２－アミノ－２－（２－（１－オクチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチル）プロパン－１，３－ジオール；
（３）２－アミノ－２－（２－（１－（４－ヘキシルフェネチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチル）プロパン－１，３－ジオール；
（４）２－アミノ－２－（１－ドデシル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）プロパン－１，３－ジオール；
（５）（Ｅ）－２－アミノ－２－（１－デシル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ビニル－１，３－ジオール；
（６）２－アミノ－２－（２－（１－（８－フェニルオクチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾールブチル－４－イル）エチル）プロパン－１，３－ジオール；
（７）Ｎ－（２－（１－ドデシル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－１，３－ジヒドロオキシプロパン－２－イル）アセトアミド；
（８）Ｎ－（４－（１－デシル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－１－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）ブタン－２－イル）アセトアミド；および
（９）Ｎ－（４－（１－（４－ヘキシルフェネチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－１－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）ブタン－２－イル）アセトアミド。
【請求項6】
前記化学式１で表される化合物は、下記化学式２で表される化合物であることを特徴とする請求項１に記載の炎症性腸疾患の予防または治療用薬学的組成物。【化2】
【請求項7】
前記炎症性腸疾患は、潰瘍性大腸炎またはクローン病であることを特徴とする請求項１に記載の炎症性腸疾患の予防または治療用薬学的組成物。
【請求項8】
前記薬学的組成物は、経口投与用製剤または非経口投与用製剤であることを特徴とする請求項１から７のいずれか一項に記載の炎症性腸疾患の予防または治療用薬学的組成物。
【請求項9】
前記薬学的組成物は、炎症性腸疾患の治療に適した１つ以上の他の治療剤をさらに含むことを特徴とする請求項１から７のいずれか一項に記載の炎症性腸疾患の予防または治療用薬学的組成物。
【請求項10】
前記薬学的組成物は、Ｓ１ＰＲ１およびＳ１ＰＲ４に対する機能的拮抗剤として作用することを特徴とする請求項１から７のいずれか一項に記載の炎症性腸疾患の予防または治療用薬学的組成物。
【請求項11】
前記薬学的組成物は、心血管疾患の副作用を引き起こさないことを特徴とする請求項１０に記載の炎症性腸疾患の予防または治療用薬学的組成物。
【請求項12】
請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む組成物の炎症性腸疾患の予防または治療のための用途。
【請求項13】
前記組成物は、Ｓ１ＰＲ１およびＳ１ＰＲ４に対する機能的拮抗剤として作用するものである、請求項１２に記載の用途。
【請求項14】
前記組成物は、心血管疾患の副作用を引き起こさないものである、請求項１３に記載の用途。
【請求項15】
請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩から選択される物質を個体に投与する段階を含む、炎症性腸疾患の予防または治療方法。
【請求項16】
前記個体は、ヒトまたはヒト以外の動物である、請求項１５に記載の方法。
【請求項17】
前記物質は、Ｓ１ＰＲ１およびＳ１ＰＲ４に対する機能的拮抗剤として作用するものである、請求項１５に記載の方法。
【請求項18】
前記物質は、心血管疾患の副作用を引き起こさないものである、請求項１７に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、Ｓ１ＰＲ１とＳ１ＰＲ４に対する機能的拮抗剤として作用する炎症性腸疾患の予防または治療用組成物に関し、より具体的には、本発明は、Ｓ１ＰＲ１とＳ１ＰＲ４に対する機能的拮抗剤として作用して、心血管疾患の副作用を引き起こさず、炎症性腸疾患の予防または治療効果を有するスフィンゴ脂質化合物を含む薬学的組成物に関する。
【背景技術】
【0002】
炎症性腸疾患（Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓｅａｓｅ；ＩＢＤ）は、腸内慢性炎症や潰瘍を起こす疾患であり、遺伝的要因と共に腸内に正常に存在する細菌に対する人体の過剰な免疫反応などが重要な発病要因といわれている。炎症性腸疾患としては、潰瘍性大腸炎（Ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ Ｃｏｌｉｔｉｓ；ＵＣ）とクローン病（Ｃｒｏｈｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ；ＣＤ）が代表的である。
【0003】
クローン病は、口から肛門まで消化管全体にわたってどの部位でも起こり得る慢性炎症性腸疾患を意味する。クローン病は、潰瘍性大腸炎とは異なって、炎症が腸内の全ての層を侵入し、病的な変化が分布する様相が連続的でなく、まれに現れることが多い。特に、大腸と小腸が連結される部位である回盲部に疾患が発症する場合が最も一般的であり、次に大腸、回腸末端部、小腸などでよく発生する。クローン病の原因は、まだ正確に知られていないが、環境的要因、遺伝的要因と共に腸内に正常に存在する細菌に対する人体の過剰な免疫反応に起因して発症するといわれている。
【0004】
大腸粘膜に炎症または潰瘍が生じる潰瘍性大腸炎は、大腸粘膜が充血し腫れながら出血を起こし、多発性潰瘍形態で現れ、慢性再発性、慢性持続性、急性電撃型大腸炎の３分類に区分されている。通常、潰瘍性大腸炎は、慢性再発性疾患である場合が最も一般的であり、この場合は、再発するほど症状が悪化し、慢性持続性大腸炎は、６ヶ月程度持続的に重度の症状が持続する。急性電撃型大腸炎である場合、非常に症状が深刻で高熱が伴い、症状が現れてから数週間内に死亡する危険があることもある。潰瘍性大腸炎の発生原因は、まだ明らかになっていないが、その原因として不規則的な食習慣や外部的ストレスなど環境的要因や家族歴などの遺伝的要因、大腸壁の免疫学的異常、腸内分布する正常細菌に対する人体の異常免疫反応などが関連することが知られている。一般的に、潰瘍性大腸炎は、肉食を主とするヨーロッパと北米地域で発症率が高い疾患であったが、最近では、西欧化された食習慣により韓国を含む東アジア地域でも発症率が増加する傾向を示している。潰瘍性大腸炎の治療方法として手術的な処置は、完治を目的とするもので、病変がある全ての大腸部位を切除する。なお、薬物治療法としては、スルファサラジン、メサラミンなどの抗炎症剤、ヒドロコルチゾン、デキサ、ピディ、メドロンなどの副腎皮質ホルモン製剤、アザチオプリン、プリネトールなどの免疫抑制剤、メトロニダゾールなどの抗生剤、レミケードなどの生物学的製剤が使用されているが、まだ潰瘍性大腸炎を治すことができる薬物治療法はない。最も一般的には、スルファサラジン（ｓｕｌｆａｓａｌａｚｉｎｅ）、メサラミン（ｍｅｓａｌａｍｉｎｅ）などの抗炎症剤、副腎皮質ホルモン剤などの治療剤が使用され、患者の状態に応じて免疫抑制剤、抗生剤などの薬物を適切に選択して使用する。その中で、スルファサラジンは、数十年間潰瘍性大腸炎の標準的な治療方法として使用されてきたが、高用量および長期服用によって酸化ストレスを誘発し、吐き気、胸焼け、頭痛、めまい、貧血、皮膚発疹などの副作用を起こすことがあり、まれにこれらの薬物は、肝炎、膵炎、肺炎などを誘発することもある。さらに、直腸にのみ病的な変化が現れる潰瘍性大腸炎は、一時的な薬物治療だけで完治することができるが、直腸以外の部位で病的な変化が発生した潰瘍性大腸炎は、再発の頻度が高く、腸穿孔、毒性巨大結腸などの合併症や大腸がんに進行することもある。
【0005】
これより、炎症性腸疾患の治療に使用できる薬物効能に優れ、副作用や毒性の点から安全な医薬の開発が絶えず要求されている。
【0006】
そこで、本発明者らは、スフィンゴ脂質化合物の中でＳ１Ｐサブタイプ受容体に選択的に作用する独立した化合物を開発するために鋭意努力しているところ、本発明による化合物がＳ１ＰＲ１とＳ１ＰＲ４受容体に特異的に結合して機能的拮抗剤（ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）の役割を果たすことによって、Ｓ１ＰＲサブタイプに対する非選択性による心血管系疾患の副作用を引き起こさず、同時に炎症性腸疾患の予防または治療効果を有することを確認し、本発明を完成した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【0007】
【特許文献1】韓国公開特許第１０－２０１７－００８７８１３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0008】
本発明は、心血管疾患の副作用を引き起こさず、炎症性腸疾患の予防または治療の薬理活性を有する化合物を有効成分として含む薬学的組成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【0009】
本発明による炎症性腸疾患の予防または治療用薬学的組成物は、下記化学式１で表される化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩から選択された物質を有効成分として含む。
【0010】
【化1】
【0011】
ここで、
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素またはアセチル基であり；
Ｘは、単一結合、Ｃ２アルキレン、またはＣ２アルケニレンであり；
Ａは、Ｎ原子３個を含む５員環のヘテロアリレンであり；
Ｂは、Ｃ２－１１の直鎖または側鎖アルキレンであり；
Ｃは、単一結合またはフェニレンであり；および
Ｄは、水素、フェニルおよびＣ１－６アルキルからなる群から選ばれる。
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素またはアセチル基であり；
Ｘは、単一結合、Ｃ２アルキレン、またはＣ２アルケニレンであり；
Ａは、Ｎ原子３個を含む５員環のヘテロアリレンであり；
Ｂは、Ｃ２－１１の直鎖または側鎖アルキレンであり；
Ｃは、単一結合またはフェニレンであり；および
Ｄは、水素、フェニルおよびＣ１－６アルキルからなる群から選ばれる。
【0012】
前記Ｒ２は、水素であってもよい。
【0013】
前記Ｘは、Ｃ２アルキレンであってもよい。
【0014】
前記Ｂは、Ｃ２－１１の直鎖アルキレンであってもよい。
【0015】
前記化学式１で表される化合物が下記化合物群から選択されるいずれか１つの化合物であってもよい：
（１）２－アミノ－２－（２－（１－デシル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチル）プロパン－１，３－ジオール；
（２）２－アミノ－２－（２－（１－オクチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチル）プロパン－１，３－ジオール；
（３）２－アミノ－２－（２－（１－（４－ヘキシルフェネチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチル）プロパン－１，３－ジオール；
（４）２－アミノ－２－（１－ドデシル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）プロパン－１，３－ジオール；
（５）（Ｅ）－２－アミノ－２－（１－デシル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ビニル－１，３－ジオール；
（６）２－アミノ－２－（２－（１－（８－フェニルオクチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾールブチル－４－イル）エチル）プロパン－１，３－ジオール；
（７）Ｎ－（２－（１－ドデシル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－１，３－ジヒドロオキシプロパン－２－イル）アセトアミド；
（８）Ｎ－（４－（１－デシル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－１－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）ブタン－２－イル）アセトアミド；および
（９）Ｎ－（４－（１－（４－ヘキシルフェネチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－１－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）ブタン－２－イル）アセトアミド。
（１）２－アミノ－２－（２－（１－デシル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチル）プロパン－１，３－ジオール；
（２）２－アミノ－２－（２－（１－オクチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチル）プロパン－１，３－ジオール；
（３）２－アミノ－２－（２－（１－（４－ヘキシルフェネチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチル）プロパン－１，３－ジオール；
（４）２－アミノ－２－（１－ドデシル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）プロパン－１，３－ジオール；
（５）（Ｅ）－２－アミノ－２－（１－デシル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ビニル－１，３－ジオール；
（６）２－アミノ－２－（２－（１－（８－フェニルオクチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾールブチル－４－イル）エチル）プロパン－１，３－ジオール；
（７）Ｎ－（２－（１－ドデシル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－１，３－ジヒドロオキシプロパン－２－イル）アセトアミド；
（８）Ｎ－（４－（１－デシル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－１－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）ブタン－２－イル）アセトアミド；および
（９）Ｎ－（４－（１－（４－ヘキシルフェネチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－１－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）ブタン－２－イル）アセトアミド。
【0016】
前記化学式１で表される化合物が、下記化学式２で表される化合物（以下「ＮＸＣ７３６」）であってもよい。
【0017】
【化2】
【0018】
本発明において炎症性腸疾患は、潰瘍性大腸炎またはクローン病であってもよい。
【0019】
本発明による薬学的組成物は、経口投与用製剤または非経口投与用製剤であってもよい。
【0020】
本発明による薬学的組成物は、炎症性腸疾患の治療に適した１つ以上の他の治療剤をさらに含んでもよい。
【0021】
本発明による薬学的組成物は、Ｓ１ＰＲ１およびＳ１ＰＲ４に対する機能的拮抗剤として作用することができる。
【0022】
本発明による薬学的組成物は、心血管疾患の副作用を引き起こさない効果を期待することができる。
【発明の効果】
【0023】
本発明による薬学的組成物は、Ｓ１ＰＲ１とＳ１ＰＲ４に対する機能的拮抗剤として作用して、炎症性腸疾患の予防または治療効果を有する。
【0024】
特に、本発明による薬学的組成物は、Ｓ１Ｐ受容体のサブタイプ（Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４およびＳ１Ｐ５）のうちＳ１ＰＲ１とＳ１ＰＲ４に対する機能的拮抗剤として作用して、炎症性腸疾患の予防または治療効果を有すると同時に、心血管疾患の副作用を引き起こさない効果を有する。
【図面の簡単な説明】
【0025】
【発明を実施するための形態】
【0026】
本明細書または出願に開示されている説明は、ただ本発明の技術的思想による実施例を説明するための目的で例示されたものであり、本発明の技術的思想による実施例は、本明細書または出願に開示されている実施例以外にも様々な形態で実施することができ、本発明の技術的思想が本明細書または出願に説明された実施例に限定されると解されない。
【0027】
本発明において、「予防」とは、薬学的組成物を個体に投与して対象疾患の発病を抑制または遅延させるすべての行為を意味する。
【0028】
本発明において、「治療」とは、薬学的組成物を個体に投与して対象疾患の症状が好転したり有益にするすべての行為を意味する。
【0029】
以下、本発明について詳細に説明する。
【0030】
本発明による炎症性腸疾患の予防または治療用薬学的組成物は、下記化学式１で表される化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩から選択された物質を有効成分として含む。
【0031】
【化3】
【0032】
ここで、
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素またはアセチル基であり；
Ｘは、単一結合、Ｃ２アルキレン、またはＣ２アルケニレンであり；
Ａは、Ｎ原子３個を含む５員環のヘテロアリレンであり；
Ｂは、Ｃ２－１１の直鎖または側鎖アルキレンであり；
Ｃは、単一結合またはフェニレンであり；および
Ｄは、水素、フェニルおよびＣ１－６アルキルからなる群から選ばれる。
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素またはアセチル基であり；
Ｘは、単一結合、Ｃ２アルキレン、またはＣ２アルケニレンであり；
Ａは、Ｎ原子３個を含む５員環のヘテロアリレンであり；
Ｂは、Ｃ２－１１の直鎖または側鎖アルキレンであり；
Ｃは、単一結合またはフェニレンであり；および
Ｄは、水素、フェニルおよびＣ１－６アルキルからなる群から選ばれる。
【0033】
前記Ｒ２は、水素であってもよい。
【0034】
前記Ｘは、Ｃ２アルキレンであってもよい。
【0035】
前記Ｂは、Ｃ２－１１の直鎖アルキレンであってもよい。
【0036】
また、本発明は、前記化学式１で表される化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩から選択された物質を個体に投与する段階を含む炎症性腸疾患の予防または治療方法を提供する。個体は、ヒトまたはヒトを除いた動物であってもよい。
【0037】
前記物質は、Ｓ１ＰＲ１とＳ１ＰＲ４に対する機能的拮抗剤として作用して、心血管疾患の副作用を引き起こさない炎症性腸疾患の予防または治療方法を提供することができる。
【0038】
また、本発明は、前記化学式１で表される化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩から選択された物質を有効成分として含む組成物の炎症性腸疾患の予防または治療用途を提供する。
【0039】
前記組成物は、Ｓ１ＰＲ１とＳ１ＰＲ４に対する機能的拮抗剤として作用して、心血管疾患の副作用を引き起こさない炎症性腸疾患の予防または治療用途を提供することができる。
【0040】
また、前記化学式１で表される化合物が下記化合物群から選択されるいずれか１つの化合物であってもよい：
（１）２－アミノ－２－（２－（１－デシル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチル）プロパン－１，３－ジオール；
（２）２－アミノ－２－（２－（１－オクチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチル）プロパン－１，３－ジオール；
（３）２－アミノ－２－（２－（１－（４－ヘキシルフェネチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチル）プロパン－１，３－ジオール；
（４）２－アミノ－２－（１－ドデシル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）プロパン－１，３－ジオール；
（５）（Ｅ）－２－アミノ－２－（１－デシル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ビニル－１，３－ジオール；
（６）２－アミノ－２－（２－（１－（８－フェニルオクチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾールブチル－４－イル）エチル）プロパン－１，３－ジオール；
（７）Ｎ－（２－（１－ドデシル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－１，３－ジヒドロオキシプロパン－２－イル）アセトアミド；
（８）Ｎ－（４－（１－デシル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－１－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）ブタン－２－イル）アセトアミド；および
（９）Ｎ－（４－（１－（４－ヘキシルフェネチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－１－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）ブタン－２－イル）アセトアミド。
（１）２－アミノ－２－（２－（１－デシル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチル）プロパン－１，３－ジオール；
（２）２－アミノ－２－（２－（１－オクチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチル）プロパン－１，３－ジオール；
（３）２－アミノ－２－（２－（１－（４－ヘキシルフェネチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチル）プロパン－１，３－ジオール；
（４）２－アミノ－２－（１－ドデシル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）プロパン－１，３－ジオール；
（５）（Ｅ）－２－アミノ－２－（１－デシル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ビニル－１，３－ジオール；
（６）２－アミノ－２－（２－（１－（８－フェニルオクチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾールブチル－４－イル）エチル）プロパン－１，３－ジオール；
（７）Ｎ－（２－（１－ドデシル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－１，３－ジヒドロオキシプロパン－２－イル）アセトアミド；
（８）Ｎ－（４－（１－デシル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－１－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）ブタン－２－イル）アセトアミド；および
（９）Ｎ－（４－（１－（４－ヘキシルフェネチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－１－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）ブタン－２－イル）アセトアミド。
【0041】
また、前記化学式１で表される化合物が下記化学式２で表される化合物である２－アミノ－２－（２－（１－デシル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチル）プロパン－１，３－ジオールであってもよい。
【0042】
【化4】
【0043】
化学式１で表される化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態で使用することができる。この際、塩は、薬学的に許容可能な遊離酸（ｆｒｅｅ ａｃｉｄ）により形成された酸付加塩が使用できる。
【0044】
より具体的には、酸付加塩は、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜硝酸、亜リン酸等のような無機酸類、脂肪族モノおよびジカルボキシレート、フェニル置換アルカノエート、ヒドロキシアルカノエートおよびアルカンジオエート、芳香族酸類、脂肪族および芳香族スルホン酸類等のような無毒性有機酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、４－トルエンスルホン酸、酒石酸、フマル酸等のような有機酸から収得することができる。
【0045】
また、薬学的に無毒な塩は、サルフェート、ピロサルフェート、バイサルフェート、サルファイト、バイサルファイト、ニトラート、ホスフェート、モノハイドロゲンホスフェート、ジハイドロゲンホスフェート、メタホスフェート、ピロホスフェートクロリド、ブロミド、ヨージド、フルオライド、アセテート、プロピオネート、デカノエート、カプリレート、アクリレート、ホルメート、イソブチレート、カプレート、ヘプタノエート、プロピオレート、オキサレート、マロネート、スクシネート、スベレート、セバケート、フマレート、マリエート、ブチン－１，４－ジオエート、ヘキサン－１，６－ジオエート、ベンゾアート、クロロベンゾアート、メチルベンゾアート、ジニトロベンゾアート、ヒドロキシベンゾアート、メトキシベンゾアート、フタレート、テレフタレート、ベンゼンスルホナート、トルエンスルホナート、クロロベンゼンスルホナート、キシレンスルホナート、フェニルアセテート、フェニルプロピオネート、フェニルブチレート、シトレート、ラクテート、β－ヒドロキシブチレート、グリコレート、マレート、タルトレート、メタンスルホナート、プロパンスルホナート、ナフタレン－１－スルホナート、ナフタレン－２－スルホナート、マンダラートなどを含んでもよい。
【0046】
酸付加塩は、通常の方法で製造することができる。例えば、化学式１で表される化合物の誘導体をメタノール、エタノール、アセトン、メチレンクロリド、アセトニトリル等のような有機溶媒に溶かし、有機酸または無機酸を加えて生成された沈殿物をろ過、乾燥させて製造したり、溶媒と過量の酸を減圧蒸留した後、乾燥させて、有機溶媒下で結晶化させて製造することができる。
【0047】
また、塩基を用いて薬学的に許容可能な金属塩を製造することができる。例えば、化学式１で表される化合物を過量のアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物溶液中に溶解し、非溶解化合物塩をろ過し、ろ液を蒸発および乾燥させて収得することができる。金属塩としては、ナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩を製造することが好ましい。また、これに対応する塩は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩を適当な銀塩（例えば、硝酸銀）と反応させて収得することができる。
【0048】
また、本発明による薬学的組成物は、化学式１で表される化合物およびその薬学的に許容可能な塩を有効成分で含有するだけでなく、これから製造することができる溶媒和物、光学異性体、水和物などから選択された物質を有効成分として含んでもよい。
【0049】
化学式１で表される化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む炎症性腸疾患の予防または治療用薬学的組成物は、経口投与用製剤および薬理活性を示す範囲内では、他の類型の製剤に変更することができる。
【0050】
経口投与用製剤は、トローチ剤（ｔｒｏｃｈｅｓ）、ロジェンジ（ｌｏｚｅｎｇｅ）、錠剤、水溶性懸濁液、油性懸濁液、調製粉末、顆粒、エマルジョン、ハードカプセル、ソフトカプセル、シロップまたはエリキシル剤などの形態を含んでもよいし、これに制限されるものではしない。
【0051】
また、本発明による薬学的組成物を経口投与用製剤に製剤化するために、ラクトース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アミロペクチン（Ａｍｙｌｏｐｅｃｔｉｎ）、セルロース（Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）またはゼラチン（Ｇｅｌａｔｉｎ）等のような結合剤；リン酸二カルシウム（Ｄｉｃａｌｃｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）等のような賦形剤；とうもろこしデンプンまたはさつまいもデンプン等のような崩解剤；ステアリン酸マグネシウム（Ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｓｔｅａｒａｔｅ）、ステアリン酸カルシウム（Ｃａｌｃｉｕｍ ｓｔｅａｒａｔｅ）、ステアリルフマル酸ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ ｓｔｅａｒｙｌ ｆｕｍａｒａｔｅ）またはポリエチレングリコールワックス（Ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｗａｘ）等のような滑沢剤；甘味剤；芳香剤；シロップ剤；などを使用することができる。また、カプセル剤の場合、前記言及した物質の他にも、脂肪油のような液体担体などをさらに使用することができる。
【0052】
化学式１で表される化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む炎症性腸疾患の予防または治療用薬学的組成物は、非経口投与のための適合した様々な剤形に製剤化して使用することができる。
【0053】
非経口投与用製剤は、注射液、坐剤、呼吸器吸入用粉末、スプレー用エアロゾル剤、軟膏、塗布用パウダー、オイル、クリームなどが挙げられ、これに制限されるものではない。
【0054】
また、本発明による薬学的組成物を非経口投与用製剤に製剤化するために、滅菌水溶液、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤、外用剤などを使用することができる。具体的には、非水性溶剤、懸濁剤は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブオイルのような植物油、エチルオレートのような注射可能なエステルなどを使用することができる。
【0055】
本発明による薬学的組成物を注射液に製剤化する場合、薬学的組成物を安定剤または緩衝剤と共に水で混合して、溶液または懸濁液として製造し、これをアンプル（ａｍｐｏｕｌｅ）またはバイアル（ｖｉａｌ）の単位投与用に製剤化することができる。また、本発明による薬学的組成物をエアロゾル剤に製剤化する場合、水分散された濃縮物または湿潤粉末が分散するように推進剤などを添加剤と共に配合することができる。また、本発明による薬学的組成物を軟膏、クリームなどに製剤化する場合には、動物性油、植物性油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、シリカ、タルク、酸化亜鉛などを担体として使用して製剤化することができる。
【0056】
本発明による薬学的組成物は、炎症性腸疾患の治療に適した１つ以上の他の治療剤をさらに含んでもよい。
【0057】
炎症性腸疾患の治療に適した１つ以上の他の治療剤は、コルチコステロイド薬物、非ステロイド性抗炎症薬物（ＮＳＡＩＤ）、免疫抑制剤、細胞毒性薬物および血管拡張剤からなる群から選ばれ得る。より具体的には、ＡＣＥ抑制剤、ＡＲＢまたはスタチン、コルチコステロイドまたはカルシニューリン抑制剤（例：タクロリムス）などがあるが、これに制限されない。また、炎症性腸疾患の治療に適した１つ以上の他の治療剤は、一緒にまたは別々に投与することができる。別々に投与する場合、これは、同時にまたは任意の順序で順次に投与することができる。化学式１の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および他の治療剤の投与量および投与時期は、所望の組み合わせ治療効果を達成するために選択することができる。
【0058】
本発明による薬学的組成物は、薬学的に許容可能な担体をさらに含んでもよい。「薬学的に許容可能」というのは、化合物の投与時に生物体を刺激することなく、投与する化合物の生物学的活性および特性を阻害しない、薬学分野において通常使用されるものを意味する。
【0059】
担体の種類は、特に制限されず、当該技術分野において通常使用される担体であれば、いずれも使用することができる。担体の非制限的な例としては、食塩水、滅菌水、リンゲル液、緩衝食塩水、アルブミン注射溶液、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、マルトデキストリン、グリセロール、エタノールなどが挙げられる。これらは、単独で使用したり２種以上を混合して使用してもよい。
【0060】
また、必要に応じて本発明による薬学的組成物に賦形剤、希釈剤、抗酸化剤、緩衝液または静菌剤などその他薬学的に許容可能な添加剤を添加して使用することができる。また、必要に応じて本発明による薬学的組成物に充填剤、増量剤、湿潤剤、崩解剤、分散剤、界面活性剤、結合剤または潤滑剤などを付加的に添加して使用することができる。
【0061】
本発明による薬学的組成物の薬理的有効量および人体に対する投与量は、前記薬学的組成物の製剤化方法、投与方式、投与時間および／または投与経路などによって多様化することができる。前記の投与量は、薬学的組成物の投与により達成しようとする反応の種類と程度、投与対象となる個体の種類、年齢、体重、一般的な健康状態、疾患の症状や程度、性別、食事、排泄、当該個体に同時または異時に一緒に使用される薬物などその他組成物の成分などを含む様々な因子および医薬分野において広く知られている類似因子によって多様化することができ、当該技術分野における通常の知識を有する者は、目的とする治療に効果的な投与量を容易に決定し、処方することができる。例えば、本発明による薬学的組成物の人体投与量は、１日に０．１ｍｇ／ｋｇ～１，０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、１０ｍｇ／ｋｇ～５００ｍｇ／ｋｇであってもよい。また、本発明による薬学的組成物の投与は、１日に１回投与することができ、数回に分けて投与することもできる。また、本発明による薬学的組成物の投与経路および投与方式は、それぞれ独立していてもよく、その方式において特に制限されない。本発明による薬学的組成物が投与されて、活性成分が目的とする当該部位に到達できる限り、任意の投与経路および投与方式に従うことができる。
【0062】
本発明による薬学的組成物は、経口投与または非経口投与方式で投与することができる。例えば、非経口投与する方法としては、静脈内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、経皮投与または皮下投与などを用いることができる。また、本発明による薬学的組成物を疾患部位に塗布したり噴霧、吸入する方法を用いることができるが、これに制限されない。また、本発明による薬学的組成物は、それを必要とする対象体において炎症性腸疾患の治療用に使用できる。この際、対象体の種類は、特に制限されないが、哺乳動物であってもよく、好ましくは、ヒトであってもよい。
【0063】
Ｓ１ＰＲ１受容体は、主にリンパ球（ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ）に存在し、リンパ球（ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ）が免疫細胞から遊離することを調節する役割を主に担当している。Ｓ１ＰＲ４受容体も、リンパ球（ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ）に存在し、免疫細胞交換（ｉｍｍｕｎｅ ｃｅｌｌ ｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ）に作用するだけでなく、Ｔ細胞の調節にも作用をして、炎症反応に関与している。したがって、本発明の化合物は、Ｓ１ＰＲ１受容体に機能的拮抗剤として作用して、リンパ球（ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ）の遊離を阻害するだけでなく、Ｓ１ＰＲ４に作用し、効果的な抗炎症効果を示し、炎症性腸疾患を予防または治療する効果を有する。
【0064】
具体的には、本発明の化合物は、Ｓ１ＰＲ１およびＳ１ＰＲ４に特異的に結合した後、細胞内にこれらを流入して消失させる機構を介してこの受容体に対する機能的拮抗剤（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ）として作用することによって、炎症性腸疾患を予防または治療する効果を有する。また、本発明による薬学的組成物は、Ｓ１ＰＲ１とＳ１ＰＲ４に対する機能的拮抗剤として作用して、心血管疾患の副作用を引き起こさないことができる。
【0065】
以下、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明する。これらの実施例は、ただ本発明を例示するためのものであり、本発明の範囲がこれらの実施例によって制限されると解釈されないことは、当業界における通常の知識を有する者にとって自明だろう。
【0066】
実施例：化学式１で表される化合物の製造
本発明の化学式１で表される化合物は、韓国公開特許第１０－２０１７－００８７８１３号公報に記載されたような方法を用いて製造することができ、この方法は、以下に記載の実施例の通りである。ただし、本発明の化学式１で表される化合物の製造方法がこれに限定されるものではなく、通常の技術者が変更可能な範囲内で変更された方法で製造することができる。
本発明の化学式１で表される化合物は、韓国公開特許第１０－２０１７－００８７８１３号公報に記載されたような方法を用いて製造することができ、この方法は、以下に記載の実施例の通りである。ただし、本発明の化学式１で表される化合物の製造方法がこれに限定されるものではなく、通常の技術者が変更可能な範囲内で変更された方法で製造することができる。
【0067】
実施例１：２－アミノ－２－（２－（１－デシル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチル）プロパン－１，３－ジオールの製造
【化5】
【0068】
段階１：ｔｅｒｔ－ブチル（２，２－ジメチル－５－（（トリイソプロピルシリル）ブタ－１，３－ジイン－１－イル）－１，３－ジオキサン－５－イル）カルバメートの製造
【化6】
【0069】
Ｎ２気体条件下で、ＣｕＣｌ（１０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＯＨ・ＨＣｌ（１．０２ｇ、１４．６７ｍｍｏｌ）、ｎ－ＢｕＮＨ２（３．８７ｍＬ、３９．１５ｍｍｏｌ）を溶かしたメタノール（５０ｍＬ）の溶液に、メタノール（３０ｍＬ）に溶かしたｔｅｒｔ－ブチル５－エチニル－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－５－イルカルバメート（１．２５ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）を添加した後、メタノール（２０ｍＬ）に溶かした２－ブロモ－１－トリイソプロピルシリルアセチレン（２．５６ｇ、９．７８ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加し、室温で２時間反応混合物をよく撹拌した後、反応を水でクエンチ（ｑｕｅｎｃｈ）し、濃縮させた。この濃縮物をエチルアセテートで希釈し、塩水（Ｂｒｉｎｅ）で洗浄した後、有機層は、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空状態でろ過した後、濃縮させた。これをフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して（ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ、７：１）、白色固体の目的化合物を製造した（１．８５ｇ、４．２５ｍｍｏｌ、８７％）。
【0070】
段階２：ｔｅｒｔ－ブチル（５－（（１－デシル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチニル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）カルバメートの製造
【化7】
【0071】
前記段階１で製造した化合物（３３４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を溶かした無水ＤＭＦ（１２ｍＬ）溶液に、１－アジドデカン（３３９ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１１４ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（Ｎ、Ｎ－Ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）（０．６３ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）およびＡｇＦ（１８２ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で反応混合物を１２時間よく撹拌した後、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした後、エチルアセテートで２回抽出し、有機層抽出物を飽和ＮＨ４Ｃｌと塩水で洗浄した。これをＭｇＳＯ４で乾燥させた後、減圧下に濃縮させた。この濃縮物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ、６：１）で精製して、白色固体の目的化合物を製造した（４３９ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、７９％）。
【0072】
段階３：ｔｅｒｔ－ブチル（５－（２－（１－デシル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチル）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）カルバメート
【化8】
【0073】
メタノール（３０ｍＬ）に前記段階２で製造した化合物（１４９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を溶かした溶液に１０％のＰｄ／Ｃ（４５ｍｇ、前記段階２で製造した化合物の３０ｗｔ％）を添加した。フラスコを真空に作った後、Ｈ２気体で満たし、室温で１時間撹拌し、混合物をセルライト（Ｃｅｌｉｔｅ）でろ過し、濃縮した後、沈殿物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ｈｅｘａｎｅ／ＥｔＯＡｃ、７：１または２：１）で精製して、無色オイルの目的化合物を製造した（１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、７４％）。
【0074】
段階４：２－アミノ－２－（２－（１－デシル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチル）プロパン－１，３－ジオールの製造
【化9】
【0075】
室温で前記段階３で製造した化合物（６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を溶かしたＣＨ２Ｃｌ２（１．４０ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１．４０ｍＬ）を添加した。反応物を１２時間撹拌し、減圧下に溶媒と試薬を除去した後、濃縮物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ、１００：１０：１）で精製して、白色固体の目的化合物を製造した（３６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、７８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８６（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２３－１．２９（ｍ、１４Ｈ）、１．８５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．９２（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、２６．９Ｈｚ、４Ｈ）、４．２７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１４．０３、１９．２１、２２．５７、２６．５０（２Ｃ）、２８．９５（２Ｃ）、２９．０３（２Ｃ）、３０．１９、３１．７０、５０．４２、６０．０５、６３．０９（２Ｃ）、１２１．３４、１４６．８２；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）υｍａｘ；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ３５Ｎ４Ｏ２（［Ｍ＋Ｈ］＋）３２７．２７６０、ｆｏｕｎｄ ３２７．２７６２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８６（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２３－１．２９（ｍ、１４Ｈ）、１．８５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．９２（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、２６．９Ｈｚ、４Ｈ）、４．２７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１４．０３、１９．２１、２２．５７、２６．５０（２Ｃ）、２８．９５（２Ｃ）、２９．０３（２Ｃ）、３０．１９、３１．７０、５０．４２、６０．０５、６３．０９（２Ｃ）、１２１．３４、１４６．８２；ＩＲ（ＣＨＣｌ３）υｍａｘ；ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ３５Ｎ４Ｏ２（［Ｍ＋Ｈ］＋）３２７．２７６０、ｆｏｕｎｄ ３２７．２７６２。
【0076】
実施例２：２－アミノ－２－（２－（１－オクチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチル）プロパン－１，３－ジオールの製造
【化10】
【0077】
１－アジドデカンを使用する代わりに、１－アジドオクタンを使用したことを除いて、実施例１の反応過程と同一に行うことで、目的化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８６（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４－１．２９（ｍ、１０Ｈ）、１．８４－１．９１（ｍ、４Ｈ）、２．４８（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．７７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５４（ｑ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、４Ｈ）、４．２８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８６（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４－１．２９（ｍ、１０Ｈ）、１．８４－１．９１（ｍ、４Ｈ）、２．４８（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．７７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５４（ｑ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、４Ｈ）、４．２８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）。
【0078】
実施例３：２－アミノ－２－（２－（１－（４－ヘキシルフェネチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチル）プロパン－１，３－ジオールの製造
【化11】
【0079】
１－アジドデカンを使用する代わりに、１－（２－アジドエチル）－４－ヘキシルベンゼンを使用したことを除いて、実施例１の反応過程と同一に行うことで、目的化合物を製造した。
【0080】
実施例４：２－アミノ－２－（１－ドデシル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）プロパン－１，３－ジオールの製造
【化12】
【0081】
実施例１の段階１に使用される２－ブロモ－１－トリイソプロピルシリルアセチレンの代わりに、ブロモトリイソプロピルシランを使用し、段階２の１－アジドデカンの代わりに、１－アジドドデカン（１－ａｚｉｄｏｄｏｄｅｃａｎｅ）を使用することを除いて、実施例１と同一に行うことで、目的化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ０．８９（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．２８－１．３２（ｍ、１８Ｈ）、１．９０－１．９２（ｍ、２Ｈ）、３．８９－３．９８（ｍ、４Ｈ）、４．４１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ０．８９（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．２８－１．３２（ｍ、１８Ｈ）、１．９０－１．９２（ｍ、２Ｈ）、３．８９－３．９８（ｍ、４Ｈ）、４．４１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）。
【0082】
実施例５：（Ｅ）－２－アミノ－２－（１－デシル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ビニル－１，３－ジオールの製造
【化13】
【0083】
実施例１の段階２で製造した化合物が溶けているＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を－７８℃に温度を下げた後、ＬＡＨ（ｌｉｔｈｉｕｍ ａｌｕｍｉｎｕｍ ｈｙｄｒｉｄｅ）が溶けているＴＨＦ溶液（０．３ｍｍｏｌ）をゆっくり滴加した。０℃で３時間撹拌した後に、水で反応をクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。有機層は、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した後、真空で濃縮した。濃縮物は、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、２０：１）で精製して、白色固体の目的化合物を製造した。その後、実施例１の段階４の反応過程と同一に行うことで、目的化合物を製造した。（２４ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、７４％）
【0084】
実施例６：２－アミノ－２－（２－（１－（８－フェニルオクチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾールブチル－４－イル）エチル）プロパン－１，３－ジオールの製造
【化14】
【0085】
実施例１の段階２に使用される１－アジドデカンを使用する代わりに、８－アジドオクチルベンゼンを使用することを除いて、実施例１と同一に行うことで、目的化合物を製造した。
【0086】
実施例７：Ｎ－（２－（１－ドデシル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－１，３－ジヒドロオキシプロパン－２－イル）アセトアミドの製造
【化15】
【0087】
実施例４で製造した化合物（５０ｍｇ、１ｅｑ、０．１５ｍｍｏｌ）に酢酸無水物（０．２ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、飽和されたＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）を添加し、３０分間撹拌した後、濃縮し、塩化アンモニウム水溶液で反応をクエンチした後、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出してＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、別途の精製過程なしに目的化合物を９８％の収率で製造した（５４ｍｇ、９８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ０．８９（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．２８－１．３２（ｍ、１８Ｈ）、１．８６－１．９６（ｍ、２Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）、４．０２（ｑ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、４Ｈ）、４．３５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ０．８９（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．２８－１．３２（ｍ、１８Ｈ）、１．８６－１．９６（ｍ、２Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）、４．０２（ｑ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、４Ｈ）、４．３５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）。
【0088】
実施例８：Ｎ－（４－（１－デシル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－１－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）ブタン－２－イル）アセトアミドの製造
【化16】
【0089】
実施例１で製造した化合物を開始物質として前記実施例７で行ったアセチル化反応と同様に行うことで、目的化合物を製造した。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ０．８６（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２３－１．３２（ｍ、１４Ｈ）、１．８６－１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｓ、３Ｈ）、１．９９－２．０２（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、２６．９Ｈｚ、４Ｈ）、４．３１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ０．８６（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２３－１．３２（ｍ、１４Ｈ）、１．８６－１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．９４（ｓ、３Ｈ）、１．９９－２．０２（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｄｄ、Ｊ＝１１．２、２６．９Ｈｚ、４Ｈ）、４．３１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）。
【0090】
実施例９：Ｎ－（４－（１－（４－ヘキシルフェネチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－１－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）ブタン－２－イル）アセトアミドの製造
【化17】
【0091】
実施例３で製造した化合物を出発物質として前記実施例７で行ったアセチル化反応と同様に行うことで、目的化合物を製造した。
【0092】
実験例１：ＮＸＣ７３６のマウス免疫細胞に対する抑制効果の確認
ＦＴＹ７２０（Ｆｉｎｇｏｌｉｍｏｄ）は、リンパ節または骨髄からリンパ球の一部を可逆的に捕獲することによって、リンパ球を二次リンパ器官に隔離させて中枢神経系への進入を抑制したり、血流内循環するリンパ球の個体数を減少させて脳に到達する活性化リンパ球の個数を減少させる作用機構を有する多発性硬化症治療剤である。
ＦＴＹ７２０（Ｆｉｎｇｏｌｉｍｏｄ）は、リンパ節または骨髄からリンパ球の一部を可逆的に捕獲することによって、リンパ球を二次リンパ器官に隔離させて中枢神経系への進入を抑制したり、血流内循環するリンパ球の個体数を減少させて脳に到達する活性化リンパ球の個数を減少させる作用機構を有する多発性硬化症治療剤である。
【0093】
Ｓ１Ｐ受容体に作用するＮＸＣ７３６も、リンパ球の減少に効果を示すかを確認するために、ＮＸＣ７３６が免疫細胞に及ぼす影響を評価した。マウスにＮＸＣ７３６を３ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ経口投与後、末梢血流（ＰＢ，ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｂｌｏｏｄ）、骨髄（ＢＭ，Ｂｏｎｅ ｍａｒｒｏｗ）におけるリンパ球の変化をＴ細胞、ＣＤ４ Ｔ細胞、ＣＤ８ Ｔ細胞に分類し、試験物質の投与後、０、４、８、１２、２４、３６時間別にＦＡＣＳ分析を行った。細胞数（ｃｅｌｌ ｎｕｍｂｅｒ）を測定し、０時間を基準として百分率（％ ｏｆ ｃｏｎｔｒｏｌ）で示した。
【0094】
図１を参照すると、ＮＸＣ７３６を３ｍｇ／ｋｇの投与によって、末梢血流（ＰＢ）では、４時間後からＴ細胞、ＣＤ４ Ｔ細胞、ＣＤ８ Ｔ細胞がいずれも０時間４０．６％／４１．６％、１６．４％／１７．６％、５．９％／９．３％レベルまで減少することを確認することができた。１２時間まで減少が維持されてから、回復し、３６時間では、８８．９％に回復した。用量依存性は、投与後２４時間にＴ細胞に現れ、ＣＤ４ Ｔ細胞、ＣＤ８ Ｔ細胞の場合、投与後４時間から２４時間まで用量依存的な減少効果を確認することができた。
【0095】
骨髄（ＢＭ）では、ＮＸＣ７３６を３ｍｇ／ｋｇ投与後、４時間後に１３５％、１２０％、２４時間後に１３１％、１１８％にＴ細胞の分布を確認することができた。これは、ＮＸＣ７３６によって受容体内在化（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎｔｅｒｎａｌｉｚａｔｉｏｎ）が発生し、Ｔ細胞の遊離が抑制されて現れる現象と判断される。
【0096】
ＮＸＣ７３６を３ｍｇ／ｋｇ投与後にＴ細胞における細胞数（ｃｅｌｌ ｎｕｍｂｅｒ）は、４時間から減少する現象が現れ、２４時間まで抑制効果がある程度維持され回復することを確認することができた。結論的に、ＮＸＣ７３６の投与によって血流内循環するリンパ球（ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ）の個体数が減少、免疫抑制効果が現れることを確認することができた。
【0097】
実験例２：ＮＸＣ７３６のラット免疫細胞に対する抑制効果の確認
ＮＸＣ７３６のラット免疫細胞に対する影響を評価するために、ＳＤラットにＮＸＣ７３６を１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ経口投与後、末梢血流（ＰＢ）および骨髄（ＢＭ）におけるＴ細胞、ＣＤ４ Ｔ細胞、ＣＤ８ Ｔ細胞に分類し、試験物質の投与後、０、４、８、１２、２４、３６、４８時間別にＦＡＣＳ分析を行った。細胞数（ｃｅｌｌ ｎｕｍｂｅｒ）を測定し、０時間を基準として百分率（％ ｏｆ ｃｏｎｔｒｏｌ）で示し、Ｔ細胞、ＣＤ４ Ｔ細胞、ＣＤ８ Ｔ細胞の数を測定し、０時間を基準として 百分率（％ ｏｆ ｃｏｎｔｒｏｌ）で示した。
ＮＸＣ７３６のラット免疫細胞に対する影響を評価するために、ＳＤラットにＮＸＣ７３６を１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ経口投与後、末梢血流（ＰＢ）および骨髄（ＢＭ）におけるＴ細胞、ＣＤ４ Ｔ細胞、ＣＤ８ Ｔ細胞に分類し、試験物質の投与後、０、４、８、１２、２４、３６、４８時間別にＦＡＣＳ分析を行った。細胞数（ｃｅｌｌ ｎｕｍｂｅｒ）を測定し、０時間を基準として百分率（％ ｏｆ ｃｏｎｔｒｏｌ）で示し、Ｔ細胞、ＣＤ４ Ｔ細胞、ＣＤ８ Ｔ細胞の数を測定し、０時間を基準として 百分率（％ ｏｆ ｃｏｎｔｒｏｌ）で示した。
【0098】
図２を参照すると、ＮＸＣ７３６の投与後、末梢血流（ＰＢ）では、４時間からＴ細胞が減少することを確認することができた。抑制効果は、用量依存的に現れ（７０％、８０％、８７％）、ＮＸＣ７３６を１０ｍｇ／ｋｇの投与によって、２４時間まで抑制効果が維持されることを確認することができた。骨髄（ＢＭ）では、反対に変化がないか、増加する傾向を確認することができた。
【0099】
本研究を通じて、ＮＸＣ７３６は、経口投与後、末梢血流（ＰＢ）でリンパ球の数を減少させて、免疫抑制効果を示すことを確認することができた。また、骨髄（ＢＭ）では、変化がないか、増加する傾向を確認することができた。このような効果は、ＮＸＣ７３６がリンパ節（ｌｙｍｐｈ ｎｏｄｅ）、骨髄（ＢＭ）などに存在するＳ１Ｐ受容体に機能的拮抗剤として作用して、リンパ球の遊離を抑制する機構と関連していると判断される。
【0100】
実験例３：マウスＤＳＳ誘発モデルを用いた炎症性腸疾患の抑制効能の確認
Ｄｅｘｔｒａｎ Ｓｕｌｆａｔｅ Ｓｏｄｉｕｍ（ＤＳＳ）ｉｎｄｕｃｅｄ Ｃｏｌｉｔｉｓモデルを用いてＮＸＣ７３６の炎症性腸疾患に対する有効性評価を行った。前記マウスモデルは、ＤＳＳを２．５％の濃度で飲水でマウスに投与して、炎症性腸疾患を誘発した。治療群は、ＮＸＣ７３６を投与する試験群、オザニモド（Ｏｚａｎｉｍｏｄ）またはＭＴＸ（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）を投与する陽性対照群、ビヒクル （Ｖｅｈｉｃｌｅ）群および正常対照群からなり、各群は、ｎ＝１０である。前記炎症性腸疾患が誘発されたモデルを対象に本発明の化合物であるＮＸＣ７３６を７日間１日に１回５、１０ｍｇ／ｋｇの用量でそれぞれ経口投与し、陽性対照物質としてオザニモド（Ｏｚａｎｉｍｏｄ）は、５ｍｇ／ｋｇを１日に１回経口投与し、陽性対照物質としてＭＴＸ（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）は、３ｍｇ／ｋｇを週３回腹腔注射で投与した。
Ｄｅｘｔｒａｎ Ｓｕｌｆａｔｅ Ｓｏｄｉｕｍ（ＤＳＳ）ｉｎｄｕｃｅｄ Ｃｏｌｉｔｉｓモデルを用いてＮＸＣ７３６の炎症性腸疾患に対する有効性評価を行った。前記マウスモデルは、ＤＳＳを２．５％の濃度で飲水でマウスに投与して、炎症性腸疾患を誘発した。治療群は、ＮＸＣ７３６を投与する試験群、オザニモド（Ｏｚａｎｉｍｏｄ）またはＭＴＸ（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）を投与する陽性対照群、ビヒクル （Ｖｅｈｉｃｌｅ）群および正常対照群からなり、各群は、ｎ＝１０である。前記炎症性腸疾患が誘発されたモデルを対象に本発明の化合物であるＮＸＣ７３６を７日間１日に１回５、１０ｍｇ／ｋｇの用量でそれぞれ経口投与し、陽性対照物質としてオザニモド（Ｏｚａｎｉｍｏｄ）は、５ｍｇ／ｋｇを１日に１回経口投与し、陽性対照物質としてＭＴＸ（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）は、３ｍｇ／ｋｇを週３回腹腔注射で投与した。
【0101】
図３では、ＤＳＳ誘発大腸炎マウスの疾患活性指数（ＤＡＩ）およびＤＳＳ誘発大腸炎マウスの疾患活性指数曲線下面積（ＡＵＣ）を示した。ＤＡＩは、マウスの初期体重と比較した体重減少、便の硬さ（Ｓｔｏｏｌ ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｙ）、および腸出血程度の合計点数を示したものである。ＤＡＩの算出基準は、下記表１に示された通りであり、ＤＡＩは、０、１、２、３、４、５、６、７、および８日に評価した。
【0102】
【表1】
【0103】
図３を参照すると、陽性対照物質ＭＴＸを３ｍｇ／ｋｇ、オザニモド（Ｏｚａｎｉｍｏｄ）を５ｍｇ／ｋｇ、ＮＸＣ７３６を５ｍｇ／ｋｇ、およびＮＸＣ７３６を１０ｍｇ／ｋｇ投与群においていずれも、陰性対照群（Ｖｅｈｉｃｌｅ）と比べて、統計的に有意な減少効果を確認することができた。
【0104】
特に、ＮＸＣ７３６を５ｍｇ／ｋｇ、およびＮＸＣ７３６を１０ｍｇ／ｋｇ投与した結果、従来潰瘍性大腸炎の標的治療剤として使用されたオザニモド（Ｏｚａｎｉｍｏｄ）と比べて、体重減少量、便の硬さ、および腸出血程度による臨床指標が同等以上を示すことを確認することができた。
【0105】
上記の評価結果は、陰性対照群と試験群または２つの試験群間の統計分析を行い、群間の比較のために、スチューデントのｔ検定（Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ ｔ－ｔｅｓｔ）またはマン・ホイットニーのＵ検定（Ｍａｎｎ Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｕ ｔｅｓｔ）においてｐ値が０．０５以下と有意レベルを示した。
【0106】
これにより、ＮＸＣ７３６は、炎症性腸疾患の抑制効果を有する物質であることを確認することができた。
【0107】
【0108】
図４を参照すると、１、３、１０および３０μＭの濃度におけるＮＣＸ７３６（Ｂ～Ｅ ｇｒｏｕｐ）のｈＥＲＧチャネル電流（ｈＥＲＧ ｃｈａｎｎｅｌ ｃｕｒｒｅｎｔｓ）の抑制率（Ｃｏｍｐｅｎｓａｔｅｄ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｒａｔｅ，％）は、それぞれ、９．９４±１．９６、１３．９８±４．４８、３５．０３±１２．０９および８２．６２±７．３１％（ｎ＝３）であり、陰性対照群（Ａ ｇｒｏｕｐ）のｈＥＲＧチャネル電流（ｈＥＲＧ ｃｈａｎｎｅｌ ｃｕｒｒｅｎｔｓ）の補償された抑制率（Ｃｏｍｐｅｎｓａｔｅｄ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｒａｔｅ，％）は、０±４．１２（ｎ＝３）の値を示した。すなわち、１０および３０μＭの濃度におけるＮＣＸ７３６（ＤおよびＥ ｇｒｏｕｐ）は、陰性対照群（Ａ ｇｒｏｕｐ）と比較して、統計学的に有意差の値を示すことを確認することができた。
【0109】
これと同じ条件下で陽性対照群（Ｆ ｇｒｏｕｐ）に使用した０．１μＭの濃度のＥ－４０３１を処理した。ｈＥＲＧチャネル電流（ｈＥＲＧ ｃｈａｎｎｅｌ ｃｕｒｒｅｎｔｓ）の補償された抑制率（Ｃｏｍｐｅｎｓａｔｅｄ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｒａｔｅ，％）は、９２．６４±１．６６％（ｎ＝５）の高い値を示した。このような結果を見ると、本試験法は、ＮＣＸ７３６のｈＥＲＧチャネル電流（ｈＥＲＧ ｃｈａｎｎｅｌ ｃｕｒｒｅｎｔｓ）に及ぼす影響を評価するために適した方法であると判断される。
【0110】
上記条件下でｈＥＲＧ遺伝子が導入されたＨＥＫ－２９３細胞を用いたｈＥＲＧチャネル電流（ｈＥＲＧ ｃｈａｎｎｅｌ ｃｕｒｒｅｎｔｓ）に及ぼす影響評価において、試験物質であるＮＸＣ７３６を最大３０μＭの濃度まで処理した結果、ｈＥＲＧチャネル電流（ｈＥＲＧ ｃｈａｎｎｅｌ ｃｕｒｒｅｎｔｓ）の補償された抑制率（Ｃｏｍｐｅｎｓａｔｅｄ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｒａｔｅ，％）は、８２．６２±７．３１％を示し、Ｋ＋イオンチャネル阻害能（ＩＣ５０）は、１２．９４μＭ（ヒル係数（Ｈｉｌｌ ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ）：１．５２７）で算出された。したがって、ＮＸＣ７３６は、ｈＥＲＧカリウムチャネル活性を阻害せず、心臓異常を誘発しない物質であることを確認することができた。
【0111】
２）ビーグル犬を用いて心血管系に及ぼす影響の確認
遠隔送信機が挿入された無麻酔および無拘束状態の雄ビーグル犬４匹にＮＸＣ７３６を経口投与した。その後、ビーグル犬４匹に対する心拍数を測定して、ＮＸＣ７３６が心血管系に及ぼす影響を評価し、目視で異常症状の発現の有無を確認した。
遠隔送信機が挿入された無麻酔および無拘束状態の雄ビーグル犬４匹にＮＸＣ７３６を経口投与した。その後、ビーグル犬４匹に対する心拍数を測定して、ＮＸＣ７３６が心血管系に及ぼす影響を評価し、目視で異常症状の発現の有無を確認した。
【0112】
本実験は、ビーグル犬４匹それぞれに対し、４次段階にわたって実験物質を投与した。１次投与段階（ＮＸＣ７３６を０ｍｇ／ｋｇ）では、対照物質として賦形剤である０．５％ ＭＣ水溶液を投与し、２次投与段階では、ＮＸＣ７３６を１２．５ｍｇ／ｋｇを投与し、３次投与段階では、ＮＸＣ７３６を２５ｍｇ／ｋｇを投与し、４次投与段階では、ＮＸＣ７３６を５０ｍｇ／ｋｇを投与した。１次～４次の投与は、１週間隔で施行した。また、実験物質投与前０時間（ｈｏｕｒｓ）、実験物質投与０．５時間（ｈｏｕｒｓ）、１時間（ｈｏｕｒｓ）、２時間（ｈｏｕｒｓ）、３時間（ｈｏｕｒｓ）、４時間（ｈｏｕｒｓ）、６時間（ｈｏｕｒｓ）、８時間（ｈｏｕｒｓ）、１２時間（ｈｏｕｒｓ）、および２４時間（ｈｏｕｒｓ）経過した後、ビーグル犬の心拍数を測定した。
【0113】
図５を参照すると、ＮＸＣ７３６を１２．５、２５、５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与しても、心拍数（Ｈｅａｒｔ ｒａｔｅ）の変化が現れないことを確認することができた。
【0114】
また、目視でビーグル犬に対して一般症状を観察する結果、ＮＸＣ７３６を１２．５、２５、５０ｍｇ／ｋｇの用量投与による異常症状は観察されなかった。
【0115】
以上のように、マウスＤＳＳ誘発モデルを用いた炎症性腸疾患の抑制効能の評価結果およびＮＸＣ７３６を投与したビーグル犬の心拍数および目視で異常症状の発現の有無を確認した結果によれば、本発明による化学式１で表される化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む薬学的組成物は、Ｓ１ＰＲ１とＳ１ＰＲ４に対する機能的拮抗剤として作用して、炎症性腸疾患の予防または治療効果を有することを確認することができた。また、本発明による薬学的組成物は、Ｓ１Ｐ受容体のサブタイプ（Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ４およびＳ１Ｐ５）のうちＳ１ＰＲ１とＳ１ＰＲ４に対する機能的拮抗剤として作用して、炎症性腸疾患の予防または治療効果を有すると同時に、心血管疾患の副作用を引き起こさない効果を有することを確認することができた。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【手続補正書】
【提出日】2023-10-26
【手続補正1】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項1】
下記化学式１で表される化合物、その光学異性体またはその薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む炎症性腸疾患の予防または治療用薬学的組成物であって、
【化1】
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素またはアセチル基であり；
Ｘは、単一結合、Ｃ２アルキレン、またはＣ２アルケニレンであり；
Ａは、Ｎ原子３個を含む５員環のヘテロアリレンであり；
Ｂは、Ｃ２－１１の直鎖または側鎖アルキレンであり；
Ｃは、単一結合またはフェニレンであり；および
Ｄは、水素、フェニルおよびＣ１－６アルキルからなる群から選ばれ、
前記化学式１で表される化合物は、下記化合物群から選択されるいずれか１つの化合物であることを特徴とする炎症性腸疾患の予防または治療用薬学的組成物：
（１）２－アミノ－２－（２－（１－デシル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチル）プロパン－１，３－ジオール；
（２）２－アミノ－２－（２－（１－オクチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチル）プロパン－１，３－ジオール；
（３）２－アミノ－２－（２－（１－（４－ヘキシルフェネチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）エチル）プロパン－１，３－ジオール；
（４）２－アミノ－２－（１－ドデシル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）プロパン－１，３－ジオール；
（５）（Ｅ）－２－アミノ－２－（１－デシル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ビニル－１，３－ジオール；
（６）２－アミノ－２－（２－（１－（８－フェニルオクチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾールブチル－４－イル）エチル）プロパン－１，３－ジオール；
（７）Ｎ－（２－（１－ドデシル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－１，３－ジヒドロオキシプロパン－２－イル）アセトアミド；
（８）Ｎ－（４－（１－デシル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－１－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）ブタン－２－イル）アセトアミド；および
（９）Ｎ－（４－（１－（４－ヘキシルフェネチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－１－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）ブタン－２－イル）アセトアミド。
【請求項2】
前記化学式１で表される化合物は、下記化学式２で表される化合物であることを特徴とする請求項１に記載の炎症性腸疾患の予防または治療用薬学的組成物。【化2】
【請求項3】
前記炎症性腸疾患は、潰瘍性大腸炎またはクローン病であることを特徴とする請求項１または２に記載の炎症性腸疾患の予防または治療用薬学的組成物。
【請求項4】
前記薬学的組成物は、経口投与用製剤または非経口投与用製剤であることを特徴とする請求項１または２に記載の炎症性腸疾患の予防または治療用薬学的組成物。
【請求項5】
前記薬学的組成物は、炎症性腸疾患の治療に適した１つ以上の他の治療剤をさらに含むことを特徴とする請求項１または２に記載の炎症性腸疾患の予防または治療用薬学的組成物。
【請求項6】
前記薬学的組成物は、Ｓ１ＰＲ１およびＳ１ＰＲ４に対する機能的拮抗剤として作用することを特徴とする請求項１または２に記載の炎症性腸疾患の予防または治療用薬学的組成物。
【請求項7】
前記薬学的組成物は、心血管疾患の副作用を引き起こさないことを特徴とする請求項６に記載の炎症性腸疾患の予防または治療用薬学的組成物。
【国際調査報告】