特表 2024-517221 ｉＲＧＤ類似体及び関連する治療方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-04-19

(54)【発明の名称】ｉＲＧＤ類似体及び関連する治療方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 38/12 20060101AFI20240412BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240412BHJP

   A61P 1/18 20060101ALI20240412BHJP

   A61P 1/00 20060101ALI20240412BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240412BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20240412BHJP

   A61K 31/7068 20060101ALI20240412BHJP

   A61K 31/337 20060101ALI20240412BHJP

   A61K 31/282 20060101ALI20240412BHJP

   A61K 31/519 20060101ALI20240412BHJP

   A61K 31/4745 20060101ALI20240412BHJP

   A61K 31/513 20060101ALI20240412BHJP

   A61K 39/395 20060101ALI20240412BHJP

【ＦＩ】

A61K38/12

A61P35/00

A61P1/18

A61P1/00

A61P43/00 121

A61K45/00

A61K31/7068

A61K31/337

A61K31/282

A61K31/519

A61K31/4745

A61K31/513

A61K39/395 N

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023567209

(86)(22)【出願日】2022-05-04

(85)【翻訳文提出日】2023-12-08

(86)【国際出願番号】 US2022027735

(87)【国際公開番号】W WO2022235852

(87)【国際公開日】2022-11-10

(31)【優先権主張番号】63/184,198

(32)【優先日】2021-05-04

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(31)【優先権主張番号】63/329,321

(32)【優先日】2022-04-08

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】521395872

【氏名又は名称】センド セラピューティクス，インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100114775

【弁理士】

【氏名又は名称】高岡 亮一

(74)【代理人】

【識別番号】100121511

【弁理士】

【氏名又は名称】小田 直

(74)【代理人】

【識別番号】100202751

【弁理士】

【氏名又は名称】岩堀 明代

(74)【代理人】

【識別番号】100208580

【弁理士】

【氏名又は名称】三好 玲奈

(74)【代理人】

【識別番号】100191086

【弁理士】

【氏名又は名称】高橋 香元

(72)【発明者】

【氏名】ジャベライネン，ハリ

(72)【発明者】

【氏名】ルースラーティ，エルキ

【テーマコード（参考）】

4C084

4C085

4C086

4C206

【Ｆターム（参考）】

4C084AA02

4C084AA19

4C084BA01

4C084BA08

4C084BA17

4C084BA26

4C084MA02

4C084NA05

4C084NA14

4C084ZA661

4C084ZA662

4C084ZB261

4C084ZB262

4C084ZC75

4C085AA14

4C085BB11

4C085EE03

4C086AA01

4C086AA02

4C086BA02

4C086BC43

4C086CB09

4C086CB22

4C086EA17

4C086MA02

4C086MA04

4C086NA05

4C086ZA66

4C086ZB26

4C086ZC75

4C206AA01

4C206JB16

4C206MA02

4C206MA04

4C206NA05

4C206ZA66

4C206ZB26

4C206ZC75

(57)【要約】

本明細書では、固形腫瘍癌を治療するための方法及び組成物が提供される。
【選択図】図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ｉＲＧＤ類似体及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。

【請求項2】

前記ｉＲＧＤ類似体は、先行技術のｉＲＧＤ分子と比較して、１つ以上の改善された特性を有し、前記改善された特性は、
改善された薬物動態学的特性、
血漿／血清中の改善された安定性、
配合溶液中での改善された安定性、
貯蔵での改善された安定性、及び／または、
アミノペプチダーゼ及びカルボキシペプチダーゼなどのプロテアーゼからの改善された保護からなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。

【請求項3】

前記改善された薬物動態学的特性は、吸収、分布、代謝及び／または排泄のうちの１つ以上から選択される、請求項１または２に記載の組成物。

【請求項4】

前記ｉＲＧＤ類似体は、良好なｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏでの効力及び／または有効性を維持する、請求項１～３のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項5】

前記ｉＲＧＤ類似体は、図２の構造に示されたＣＥＮＤ－１（ＣＡＳ登録番号２５８０１５４－０２－３）である、請求項１～４のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項6】

ＣＥＮＤ－１は、３７℃及びｐＨ＝７．４のリン酸緩衝生理食塩水中でのｉＲＧＤの分解速度よりも３倍低い分解速度、及び／またはプールされたヒト血漿中でのｉＲＧＤの分解速度よりも１．６倍低い分解速度を有する、請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項7】

ＣＥＮＤ－１は、ｉｎ ｖｉｖｏでｉＲＧＤと比較して４６％増加した半減期を有する、請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項8】

がんの腫瘍を治療、阻害もしくは前記腫瘍の体積を減少させることが必要な対象または患者における、前記がんの前記腫瘍を治療、阻害または前記腫瘍の体積を減少させる方法であって、前記方法は、ＣＥＮＤ－１またはその薬学的に許容される塩を、少なくとも１つの抗がん剤もしくは抗がん治療の同時投与、分離投与または連続投与と組み合わせて投与することを含む、前記方法。

【請求項9】

前記腫瘍は、密な腫瘍間質によって特徴付けられる悪性固形腫瘍である、請求項８に記載の方法。

【請求項10】

前記腫瘍は、乳癌、扁平上皮細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、消化管癌、膵臓癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝細胞腫、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜腫、唾液腺癌腫、腎臓癌、肝臓癌、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝癌腫、及び頭頸部癌からなる群から選択されるがんの固形腫瘍である、請求項８または９に記載の方法。

【請求項11】

前記膵臓癌は、原発性膵臓癌、転移性膵臓癌、難治性膵臓癌、抗がん剤耐性膵臓癌、及び腺癌からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。

【請求項12】

前記癌は、管腺癌（０～ＩＶステージ）である、請求項８～１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

前記抗がん剤または前記抗がん治療は、化学療法剤、小分子、抗体、抗体薬物複合体、ナノ粒子、細胞治療、ポリペプチド、ペプチド、ペプチド模倣体、核酸分子、リボザイム、アンチセンスオリゴヌクレオチド；導入遺伝子、ウイルス、サイトカイン、細胞毒性ポリペプチドをコードする核酸分子；アポトーシス促進ポリペプチド、抗血管新生ポリペプチド、細胞毒性Ｔ細胞などの細胞毒性細胞、及びワクチン（ｍＲＮＡまたはＤＮＡ）からなる群から選択される、請求項８～１２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項14】

前記化学療法剤は、タキサン、ドセタキセル、パクリタキセル、ｎａｂ－パクリタキセル、ヌクレオシド、ゲムシタビン、アントラサイクリン、ドキソルビシン、アルキル化剤、ビンカアルカロイド、代謝拮抗剤、白金剤、シスプラチン、カルボプラチン、ステロイド、メトトレキサート、抗生物質、アドリアマイシン、イソフアミド、選択的エストロゲン受容体調節薬、マイタンシノイド、メルタンシン、エムタンシン；トラスツズマブ、抗上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２）抗体、トラスツズマブ、カスパーゼ、カスパーゼ－８などの抗体；ジフテリア毒素Ａ鎖、シュードモナス外毒素Ａ、コレラ毒素、リガンド融合毒素、ＤＡＢ３８９ＥＧＦ、トウゴマ毒素（リシン）；キメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ－Ｔ）、キメラ抗原受容体マクロファージ（ＣＡＲ－Ｍ）、キメラ抗原受容体ナチュラルキラー細胞（ＣＡＲ－Ｋ）、及び腫瘍浸潤性リンパ球（ＴＩＬ）、抗ＰＤ－１抗体、ニボルマブ、パニツムマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ；抗ＣＴＬＡ－４抗体、イピリムマブ；二重特異性抗体、カツマキソマブ、Ｍｏｄｅｒｎａ製ｍＲＮＡ－４１５７及び／またはＢｉｏＮＴｅｃｈ製ＢＮＴ１２２からなる群のうちの１つ以上から選択される、請求項１３に記載の方法。

【請求項15】

ＣＥＮＤ－１は、抗がん剤またはがん治療法の１用量当たり約０．２～２０ｍｇ／ｋｇ体重、抗がん剤またはがん治療法の１用量当たり約０．３～１７ｍｇ／ｋｇ体重、抗がん剤またはがん治療法の１用量当たり約０．４～１４ｍｇ／ｋｇ体重、抗がん剤またはがん治療法の１用量当たり約０．５～１１ｍｇ／ｋｇ体重、抗がん剤またはがん治療法の１用量当たり約０．６～８ｍｇ／ｋｇ体重、抗がん剤またはがん治療法の１用量当たり約０．７～５ｍｇ／ｋｇ体重、抗がん剤またはがん治療法の１用量当たり約０．８～３．２ｍｇ／ｋｇ体重からなる群から選択される量で投与される、請求項８～１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

ＣＥＮＤ－１は、がん治療法の１用量当たり３．２ｍｇ／ｋｇ体重に相当する量で投与される、請求項８～１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

ＣＥＮＤ－１は、抗がん剤またはがん治療法の投与前または投与中に投与され、前記抗がん剤または前記がん治療法は、４回／日、３回／日、１日２回、１日１回、１日おきに１回、２日おきに１回、３日おきに１回、４日おきに１回、５日おきに１回、６日おきに１回、週１回、８日おきに１回、９日おきに１回、１０日おきに１回、１１日おきに１回、１２日おきに１回、１３日おきに１回、２週間おきに１回、３週間おきに１回、及び月１回からなる群から選択される投与レジメンである、請求項８～１６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項18】

ＣＥＮＤ－１は、乾燥配合物中に存在するか、または生体適合性媒体中に懸濁されている、請求項８～１７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項19】

前記生体適合性媒体は、水、緩衝水性媒体、生理食塩水、緩衝生理食塩水、任意選択でアミノ酸の緩衝溶液、任意選択でタンパク質の緩衝溶液、任意選択で糖の緩衝溶液、任意選択でビタミンの緩衝溶液、任意選択で合成ポリマーの緩衝溶液、及び脂質含有エマルションからなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。

【請求項20】

ＣＥＮＤ－１は静脈内に投与される、請求項８～１９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項21】

膵臓癌を治療することを必要とする患者における前記膵臓癌を治療する方法であって、有効量のＣＥＮＤ－１を抗がん治療法と組み合わせて前記患者に投与することを含み、前記抗がん治療法は、ゲムシタビン及び／またはｎａｂ－パクリタキセル、またはそれらの薬学的に許容される塩である、前記方法。

【請求項22】

前記膵臓癌は、原発性膵臓癌、転移性膵臓癌、難治性膵臓癌、抗がん剤耐性膵臓癌、及び腺癌からなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。

【請求項23】

前記癌は、管腺癌（０～ＩＶステージ）である、請求項２１または２２に記載の方法。

【請求項24】

ＣＥＮＤ－１は、抗がん治療法の１用量当たり約０．２～２０ｍｇ／ｋｇ体重、抗がん治療法の１用量当たり約０．３～１７ｍｇ／ｋｇ体重、抗がん治療法の１用量当たり約０．４～１４ｍｇ／ｋｇ体重、抗がん治療法の１用量当たり約０．５～１１ｍｇ／ｋｇ体重、抗がん治療法の１用量当たり約０．６～８ｍｇ／ｋｇ体重、抗がん治療法の１用量当たり約０．７～５ｍｇ／ｋｇ体重、抗がん治療法の１用量当たり約０．８～３．２ｍｇ／ｋｇ体重からなる群から選択される量で投与される、請求項２１～２３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項25】

ＣＥＮＤ－１は、抗がん治療法の１用量当たり３．２ｍｇ／ｋｇ体重に相当する量で投与される、請求項２１～２４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項26】

ＣＥＮＤ－１は、抗がん治療法の投与前または投与中に投与され、前記抗がん治療法は、４回／日、３回／日、１日２回、１日１回、１日おきに１回、２日おきに１回、３日おきに１回、４日おきに１回、５日おきに１回、６日おきに１回、週１回、８日おきに１回、９日おきに１回、１０日おきに１回、１１日おきに１回、１２日おきに１回、１３日おきに１回、２週間おきに１回、３週間おきに１回、及び月１回からなる群から選択される投与レジメンである、請求項２１～２５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項27】

ＣＥＮＤ－１は、１日当たりもしくは化学治療法の１用量当たり０．０１～１００、０．０２～９０、０．０３～８０、０．０４～７０、０．０５～６０、０．０６～５０、０．０７～４０、０．０８～３０、０．０９～３０、０．１～２５、０．１１～２０、０．１２～１５、０．１３～１０、０．１４～９、０．１５～８、０．１６～７、０．１７～６、０．１８～５、０．１９～４、及び０．２～３．２ｍｇ／ｋｇ体重から選択される範囲の量で投与され、
ｎａｂ－パクリタキセルは、１～５００、１０～４５０、２０～４００、３０～３５０、４０～３００、５０～２５０、６０～２００、７０～１７５、８０～１６０、９０～１５０、１００～１４０、１１０～１４０、１１５～１３５、及び１２０～１３０ｍｇ／ｍ２から選択される範囲の量で投与され、ならびに、
ゲムシタビンは、１～５０００、１００～４５００、２００～４０００、３００～３５００、４００～３０００、５００～２５００、５５０～２０００、６００～１７５０、６５０～１５００、７００～１４００、７５０～１３００、８００～１２００、及び９００～１１００ｍｇ／ｍ２から選択される範囲の量で投与される、請求項２１～２６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項28】

ＣＥＮＤ－１は、１日当たりまたは化学治療法の１用量当たり０．２～３．２ｍｇ／ｋｇ体重の範囲で投与され、ｎａｂ－パクリタキセルは、１２５ｍｇ／ｍ２で投与され、及びゲムシタビンは、１０００ｍｇ／ｍ２で投与される、請求項２１～２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項29】

膵臓癌、結腸癌または虫垂癌を治療することを必要とする患者における前記膵臓癌、前記結腸癌または前記虫垂癌を治療する方法であって、有効量のＣＥＮＤ－１を抗がん治療法と組み合わせて前記患者に投与することを含み、前記抗がん治療法は、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ、ＦｏｌｆｏｘもしくはＦｏｌｆｉｒｉ、及び／またはパニツムマブもしくはその薬学的に許容される塩のいずれかである、前記方法。

【請求項30】

前記膵臓癌は、原発性膵臓癌、転移性膵臓癌、難治性膵臓癌、抗がん剤耐性膵臓癌、及び腺癌からなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。

【請求項31】

前記癌は、管腺癌（０～ＩＶステージ）である、請求項２９～３０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項32】

ＣＥＮＤ－１は、抗がん治療法の１用量当たり約０．２～２０ｍｇ／ｋｇ体重、抗がん治療法の１用量当たり約０．３～１７ｍｇ／ｋｇ体重、抗がん治療法の１用量当たり約０．４～１４ｍｇ／ｋｇ体重、抗がん治療法の１用量当たり約０．５～１１ｍｇ／ｋｇ体重、抗がん治療法の１用量当たり約０．６～８ｍｇ／ｋｇ体重、抗がん治療法の１用量当たり約０．７～５ｍｇ／ｋｇ体重、抗がん治療法の１用量当たり約０．８～３．２ｍｇ／ｋｇ体重からなる群から選択される量で投与される、請求項２９～３１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項33】

ＣＥＮＤ－１は、抗がん治療法の１用量当たり３．２ｍｇ／ｋｇ体重に相当する量で投与される、請求項２９～３２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項34】

ＣＥＮＤ－１は、抗がん治療法の投与前または投与中に投与され、前記抗がん治療法は、４回／日、３回／日、１日２回、１日１回、１日おきに１回、２日おきに１回、３日おきに１回、４日おきに１回、５日おきに１回、６日おきに１回、週１回、８日おきに１回、９日おきに１回、１０日おきに１回、１１日おきに１回、１２日おきに１回、１３日おきに１回、２週間おきに１回、３週間おきに１回、及び月１回からなる群から選択される投与レジメンである、請求項２９～３３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項35】

ＣＥＮＤ－１は、１日当たりもしくは化学治療法の１用量当たり０．０１～１００、０．０２～９０、０．０３～８０、０．０４～７０、０．０５～６０、０．０６～５０、０．０７～４０、０．０８～３０、０．０９～３０、０．１～２５、０．１１～２０、０．１２～１５、０．１３～１０、０．１４～９、０．１５～８、０．１６～７、０．１７～６、０．１８～５、０．１９～４、及び０．２～３．２ｍｇ／ｋｇ体重から選択される範囲の量で投与され、
オキサリプラチン、ロイコボリン及びイリノテカンのそれぞれの形態のＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸはそれぞれ、１～５００、１０～４５０、２０～４００、３０～３５０、４０～３００、５０～２５０、６０～２００、７０～１７５、８０～１６０、９０～１５０、１００～１４０、１１０～１４０、１１５～１３５、または１２０～１３０ｍｇ／ｍ２から選択される範囲の量で投与され、及び、
フルオロウラシルは、１～５０００、１００～４５００、２００～４０００、３００～３５００、４００～３０００、５００～２５００、５５０～２０００、６００～１７５０、６５０～１５００、７００～１４００、７５０～１３００、８００～１２００、または９００～１１００ｍｇ／ｍ２から選択される範囲の量で投与され、
及び／または、パニツムマブは、１日当たりもしくは化学治療法の１用量当たり０．０１～１００、０．０２～９０、０．０３～８０、０．０４～７０、０．０５～６０、０．０６～５０、０．０７～４０、０．０８～３０、０．０９～３０、０．１～２５、０．１１～２０、０．１２～１５、０．１３～１０、０．１４～９、０．１５～８、０．１６～７、０．１７～６、０．１８～５、０．１９～４、もしくは０．２～３．２ｍｇ／ｋｇ体重、または１４日当たり１～２０ｍｇ／ｋｇ、１４日当たり２～１５ｍｇ／ｋｇ、１４日当たり３～１２ｍｇ／ｋｇ、１４日当たり４～１０ｍｇ／ｋｇ、１４日当たり５～８ｍｇ／ｋｇ、もしくは１４日当たり６ｍｇ／ｋｇから選択される範囲の量で投与される、請求項２９～３４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項36】

ＣＥＮＤ－１は、１日当たりまたは化学治療法の１用量当たり０．２～３．２ｍｇ／ｋｇ体重の範囲で投与され、オキサリプラチンは８５ｍｇ／ｍ２で投与され、ロイコボリンは４００ｍｇ／ｍ２で投与され、イリノテカンは１８０ｍｇ／ｍ２で投与され、フルオロウラシルは２４００ｍｇ／ｍ２で投与され、及び／またはパニツムマブは１４日当たり６ｍｇ／ｋｇで投与される、請求項２９～３５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項37】

前記方法の有効性または臨床活性は、奏効率（ＯＲＲ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び／または全生存期間（ＯＳ）を決定することによって測定される、請求項８～３６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項38】

前記方法の有効性または臨床活性は、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％超または９５％超から選択される奏効率（ＯＲＲ）；２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％超または９５％超から選択される無増悪生存期間（ＰＦＳ）；及び／または２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％超または９５％超から選択される全生存期間（ＯＳ）のうちの１つ以上を決定することによって測定される、請求項８～３７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項39】

請求項１～７のいずれか一項に記載のｉＲＧＤ類似体、及び抗がん剤を含む、キットまたは組成物。

【請求項40】

前記ｉＲＧＤ類似体は、図２の構造に示されたＣＥＮＤ－１である、請求項３９に記載のキット。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、疾患、例えば、固形腫瘍の治療に有用な化合物、方法及び薬物に関する。

【背景技術】

【0002】

米国国立がん研究所の推定によると、２０１８年には、米国で約１，７３５，３５０人が新たにがんと診断され、６０９，６４０人がこの疾患によって死亡する。手術、放射線治療法、化学治療法、そして最近では免疫療法による特定の形態のがんの治療における進歩にもかかわらず、ほとんどの種類の固形腫瘍は本質的に不治である。特定のがんに対して有効な治療が利用可能である場合でも、治療による副作用は、患者の生活の質に重大な悪影響を及ぼす可能性がある。

【0003】

膵臓癌は、特に重篤ながんであり、生命を脅かす状態である。ほとんどの場合、疾患の初期段階は無症候性であり、手術が可能な膵臓癌は２０％未満である。更に、浸潤性膵臓癌及び転移性膵臓癌は、化学治療法及び放射線治療法における既存の治療に対して反応性が低く、反応率は通常３０％未満である。米国国立がん研究所（ＮＣＩ）は、膵外分泌部のがんの生存率が５％未満であり、診断後の生存期間の中央値が１年未満であると推定している。膵臓癌の予後不良及び有効な治療法の欠如が継続していることにより、膵臓癌を罹患した患者の臨床管理及び予後を改善する、より毒性が低くかつより効率的な治療戦略を開発するという医学的ニーズが満たされていないことが明らかになった。

【0004】

ほとんどの抗がん剤が固形腫瘍に対して毒性を有し、有効性が限られている重要な理由は、抗がん剤が、血管から３～５細胞径の深さまでしか浸透せず、腫瘍の一部の領域は薬剤の無効濃度に曝されるか、または全く薬剤に曝露されないという事実である。一例として、投与されたナブパクリタキセルの１％未満が膵管腺癌組織に浸透／進入し得ることを示す研究がある。

【発明の概要】

【0005】

ＣＥＮＤ－１による化学治療剤の浸透の改善
ｉｎ ｖｉｖｏ及びｉｎ ｖｉｔｒｏの薬理学ならびに機構研究の両方からの結果は、ｉＲＧＤ類似体である本発明のＣＥＮＤ－１（図２）を化学治療剤と組み合わせることにより、これらの薬剤の腫瘍浸透性が有意に増加し、その有効性が改善されることを示している。本発明の方法は、広汎な種類のがん及び／または固形腫瘍に適用可能であるが、この検査薬の最初の適応症は、膵管腺癌（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｄｕｃｔａｌ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ、ＰＤＡＣ）である。なぜならば、予後不良に加えて、薬剤の進入に対する物理的バリアとして作用する細胞外マトリックス間質が密であることによって特徴付けられるためである。ＣＥＮＤ－１によって開始された腫瘍のホーミング及び輸送過程は、ＰＤＡＣ間質において活性であることが示されており、前臨床研究では、異なる種類のＰＤＡＣモデルにおいて薬剤浸透性及び有効性の増加が示されているため、ＣＥＮＤ－１は、ＰＤＡＣを標的するのに特に良好に適していると思われる。

【0006】

したがって、本明細書では、ｉＲＧＤ類似体及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物が提供される。特定の実施形態では、本発明の組成物は、図２に構造として示されたｉＲＧＤ類似体（すなわち、ＣＥＮＤ－１）に対応する。本発明のＣＥＮＤ－１は、アミノ末端及びカルボキシ末端をブロックするために使用された特定の部分において従来技術のｉＲＧＤペプチドと異なり、これは、従来技術の環状ｉＲＧＤペプチドに比べて顕著な利点をもたらす。例えば、本発明のｉＲＧＤ類似体（図２にＣＥＮＤ－１として記載）は、以下の分子式Ｃ３７ Ｈ６０ Ｎ１４ Ｏ１４ Ｓ２、ＭＷ９８９．１、及び最近のＣＡＳ登録番号：２５８０１５４－０２－３を有する。一方、少なくとも１つの劣った治療特性を有する１つの先行技術のｉＲＧＤは、分子式：Ｃ_３５Ｈ_５７Ｎ_１３Ｏ_１４Ｓ_２、９４８．０４の分子量、及びＣＡＳ登録番号１３９２２７８－７６－０を有するｉＲＧＤに対応する。

【0007】

本発明のＣＥＮＤ－１ ｉＲＧＤ類似体（図２、Ｃ３７ Ｈ６０ Ｎ１４ Ｏ１４ Ｓ２、ＭＷ９８９．１）の利点は、従来技術のＣＡＳ登録番号１３９２２７８－７６－０環状ペプチド及び他の既知のｉＲＧＤ分子と比較して、良好なｉｎ ｖｉｔｒｏ／ｉｎ ｖｉｖｏ効力及び有効性を維持しつつ、以下：
好ましい薬物動態学的特性、
血漿／血清（例えば、本明細書の実施例に記載されるプールされたヒト血漿）における改善された安定性、
配合溶液中での改善された安定性、
貯蔵時（例えば、本明細書の実施例に記載されるリン酸緩衝生理食塩水）の改善された安定性、及び／または、
アミノペプチダーゼ及びカルボキシペプチダーゼなどのプロテアーゼからの改善された保護のうちの１つ以上を含む。

【0008】

特定の実施形態では、好ましい及び／または改善された薬物動態学的特性は、吸収、分布、代謝及び／または排泄のうちの１つ以上から選択される。特定の実施形態では、ＣＥＮＤ－１は、３７℃及びｐＨ＝７．４のリン酸緩衝生理食塩水中でのｉＲＧＤの分解速度よりも３倍低い分解速度（例えば、改善した安定性）、及び／またはプールされたヒト血漿中でのｉＲＧＤの分解速度よりも１．６倍低い分解速度を有する。別の実施形態では、ＣＥＮＤ－１は、ｉｎ ｖｉｖｏでｉＲＧＤと比較して、４６％増加した半減期を有することがわかった。

【0009】

本明細書では、がんの腫瘍を治療、阻害もしくは腫瘍の体積を減少させることが必要な対象または患者における、がんの腫瘍を治療、阻害または腫瘍の体積を減少させる方法であって、前記方法は、ＣＥＮＤ－１またはその薬学的に許容される塩を、少なくとも１つの抗がん剤もしくは抗がん治療の同時投与、分離投与または連続投与と組み合わせて投与することを含む、前記方法が提供される。特定の実施形態では、腫瘍は、密な腫瘍間質によって特徴付けられる悪性固形腫瘍である。他の実施形態では、腫瘍は、乳癌、扁平上皮細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、消化管癌、膵臓癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝細胞腫、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜腫、唾液腺癌腫、腎臓癌、肝臓癌、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝癌腫、及び頭頸部癌からなる群から選択されるがんの固形腫瘍である。別の実施形態では、膵臓癌は、原発性膵臓癌、転移性膵臓癌、難治性膵臓癌、抗がん剤耐性膵臓癌、及び腺癌からなる群から選択される。特定の実施形態では、前記癌は、０～ＩＶステージなどの管腺癌である。

【0010】

特定の実施形態では、抗がん剤または抗がん治療は、化学療法剤、小分子、抗体、抗体薬物複合体、ナノ粒子、細胞治療、ポリペプチド、ペプチド、ペプチド模倣体、核酸分子、リボザイム、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ならびに導入遺伝子、ウイルス、サイトカイン、細胞毒性ポリペプチドをコードする核酸分子；アポトーシス促進ポリペプチド、抗血管新生ポリペプチド、細胞毒性Ｔ細胞などの細胞毒性細胞、及び／またはワクチン（ｍＲＮＡまたはＤＮＡ）からなる群から選択される。

【0011】

他の実施態様では、化学療法剤は、タキサン、ドセタキセル、パクリタキセル、ｎａｂ－パクリタキセル、ヌクレオシド、ゲムシタビン、アントラサイクリン、ドキソルビシン、アルキル化剤、ビンカアルカロイド、代謝拮抗剤、白金剤、シスプラチン、カルボプラチン、ステロイド、メトトレキサート、抗生物質、アドリアマイシン、イソフアミド、選択的エストロゲン受容体調節薬、マイタンシノイド、メルタンシン、エムタンシン；トラスツズマブ、抗上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２）抗体、トラスツズマブ、カスパーゼ、カスパーゼ－８などの抗体；ジフテリア毒素Ａ鎖、シュードモナス外毒素Ａ、コレラ毒素、リガンド融合毒素、ＤＡＢ３８９ＥＧＦ、トウゴマ毒素（リシン）；キメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ－Ｔ）、キメラ抗原受容体マクロファージ（ＣＡＲ－Ｍ）、キメラ抗原受容体ナチュラルキラー細胞（ＣＡＲ－Ｋ）、及び腫瘍浸潤性リンパ球（ＴＩＬ）、抗ＰＤ－１抗体、ニボルマブ、パニツムマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ；抗ＣＴＬＡ－４抗体、イピリムマブ；二重特異性抗体、カツマキソマブ、Ｍｏｄｅｒｎａ製ｍＲＮＡ－４１５７及び／またはＢｉｏＮＴｅｃｈ製ＢＮＴ１２２からなる群のうちの１つ以上から選択される。

【0012】

特定の実施形態では、ＣＥＮＤ－１（図２に記載のｉＲＧＤ類似体）は、がん治療法の１用量当たり約０．２～２０ｍｇ／ｋｇ体重、がん治療法の１用量当たり約０．３～１７ｍｇ／ｋｇ体重、がん治療法の１用量当たり約０．４～１４ｍｇ／ｋｇ体重、がん治療法の１用量当たり約０．５～１１ｍｇ／ｋｇ体重、がん治療法の１用量当たり約０．６～８ｍｇ／ｋｇ体重、がん治療法の１用量当たり約０．７～５ｍｇ／ｋｇ体重、がん治療法の１用量当たり約０．８～３．２ｍｇ／ｋｇ体重からなる群から選択される量で投与される。特定の実施形態では、ＣＥＮＤ－１は、がん治療法の１用量当たり３．２ｍｇ／ｋｇ体重に相当する量で投与される。

【0013】

特定の実施形態では、ＣＥＮＤ－１は、抗がん治療法の投与前または投与中に投与され、がん治療法は、４回／日、３回／日、１日２回、１日１回、１日おきに１回、２日おきに１回、３日おきに１回、４日おきに１回、５日おきに１回、６日おきに１回、週１回、８日おきに１回、９日おきに１回、１０日おきに１回、１１日おきに１回、１２日おきに１回、１３日おきに１回、２週間おきに１回、３週間おきに１回、及び／または月１回からなる群から選択される投与レジメンである。一実施形態では、ＣＥＮＤ－１は、乾燥配合物中に存在するか、または生体適合性媒体中に懸濁されている。

【0014】

特定の実施形態では、生体適合性媒体は、水、緩衝水性媒体、生理食塩水、緩衝生理食塩水、任意選択でアミノ酸の緩衝溶液、任意選択でタンパク質の緩衝溶液、任意選択で糖の緩衝溶液、任意選択でビタミンの緩衝溶液、任意選択で合成ポリマーの緩衝溶液、及び脂質含有エマルションからなる群から選択される。特定の実施形態では、ＣＥＮＤ－１は、静脈内投与される。

【0015】

本明細書ではまた、膵臓癌を治療することを必要とする患者における膵臓癌を治療する方法であって、有効量のＣＥＮＤ－１を、ゲムシタビン及び／またはｎａｂ－パクリタキセル、またはそれらの薬学的に許容される塩と組み合わせて患者に投与することを含む、前記方法も提供される。特定の実施形態では、膵臓癌は、原発性膵臓癌、転移性膵臓癌、難治性膵臓癌、抗がん剤耐性膵臓癌、及び腺癌からなる群から選択される。特定の実施形態では、前記癌は、管腺癌である（０～ＩＶステージ）。

【0016】

特定の実施形態では、ＣＥＮＤ－１は、がん治療法の１用量当たり約０．２～２０ｍｇ／ｋｇ体重、がん治療法の１用量当たり約０．３～１７ｍｇ／ｋｇ体重、がん治療法の１用量当たり約０．４～１４ｍｇ／ｋｇ体重、がん治療法の１用量当たり約０．５～１１ｍｇ／ｋｇ体重、がん治療法の１用量当たり約０．６～８ｍｇ／ｋｇ体重、がん治療法の１用量当たり約０．７～５ｍｇ／ｋｇ体重、がん治療法の１用量当たり約０．８～３．２ｍｇ／ｋｇ体重からなる群から選択される量で投与される。一実施形態では、ＣＥＮＤ－１は、がん治療法の１用量当たり３．２ｍｇ／ｋｇ体重に相当する量で投与される。

【0017】

特定の実施形態では、ＣＥＮＤ－１は、抗がん治療法の投与前または投与中に投与され、がん治療法は、４回／日、３回／日、１日２回、１日１回、１日おきに１回、２日おきに１回、３日おきに１回、４日おきに１回、５日おきに１回、６日おきに１回、週１回、８日おきに１回、９日おきに１回、１０日おきに１回、１１日おきに１回、１２日おきに１回、１３日おきに１回、２週間おきに１回、３週間おきに１回、及び／または月１回からなる群から選択される投与レジメンである。抗がん治療法の特定の実施形態では、
ＣＥＮＤ－１は、１日当たりもしくは化学治療法の１用量当たり０．０１～１００、０．０２～９０、０．０３～８０、０．０４～７０、０．０５～６０、０．０６～５０、０．０７～４０、０．０８～３０、０．０９～３０、０．１～２５、０．１１～２０、０．１２～１５、０．１３～１０、０．１４～９、０．１５～８、０．１６～７、０．１７～６、０．１８～５、０．１９～４、または０．２～３．２ｍｇ／ｋｇ体重から選択される範囲の量で投与され、
ｎａｂ－パクリタキセルは、１～５００、１０～４５０、２０～４００、３０～３５０、４０～３００、５０～２５０、６０～２００、７０～１７５、８０～１６０、９０～１５０、１００～１４０、１１０～１４０、１１５～１３５、または１２０～１３０ｍｇ／ｍ２から選択される範囲の量で投与され、及び、
ゲムシタビンは、１～５０００、１００～４５００、２００～４０００、３００～３５００、４００～３０００、５００～２５００、５５０～２０００、６００～１７５０、６５０～１５００、７００～１４００、７５０～１３００、８００～１２００、または９００～１１００ｍｇ／ｍ２から選択される範囲の量で投与される。

【0018】

抗がん治療法の更に別の実施態様では、ＣＥＮＤ－１は、１日当たりまたは化学治療法の１用量当たり０．２～３．２ｍｇ／ｋｇ体重の範囲で投与され、ｎａｂ－パクリタキセルは、１２５ｍｇ／ｍ２で投与され、及び／またはゲムシタビンは、１０００ｍｇ／ｍ２で投与される。抗がん治療法の更に別の実施態様では、ＣＥＮＤ－１は、１日当たりまたは化学治療法の１用量当たり０．２～３．２ｍｇ／ｋｇ体重の範囲で投与され、ｎａｂ－パクリタキセルは、１２５ｍｇ／ｍ２で投与され、及びゲムシタビンは、１０００ｍｇ／ｍ２で投与される。

【0019】

甲状腺癌、黒色腫、肝癌、例えば肝細胞癌、腎細胞癌などの抗がん治療法の更に別の実施形態では、
本発明のｉＲＧＤ類似体であるＣＥＮＤ－１は、１日当たりもしくは化学治療法の１用量当たり０．０１～１００、０．０２～９０、０．０３～８０、０．０４～７０、０．０５～６０、０．０６～５０、０．０７～４０、０．０８～３０、０．０９～３０、０．１～２５、０．１１～２０、０．１２～１５、０．１３～１０、０．１４～９、０．１５～８、０．１６～７、０．１７～６、０．１８～５、０．１９～４、または０．２～３．２ｍｇ／ｋｇ体重から選択される範囲の量で、以下の薬剤と組み合わせて投与され、
ソラフェニブは、１～５００、１０～４５０、２０～４００、３０～３５０、４０～３００、５０～２５０、６０～２００、７０～１７５、８０～１６０、９０～１５０、１００～１４０、１１０～１４０、１１５～１３５、もしくは１２０～１３０ｍｇ／ｍ２、または経口にて１２時間おきに１００～１０００ｍｇ、経口にて１２時間おきに２００～８００ｍｇ、経口にて１２時間おきに３００～７０００ｍｇ、もしくは経口にて１２時間おきに４００ｍｇから選択される範囲の量で投与され、及び／または、
ドキソルビシンは、１～５０００、１００～４５００、２００～４０００、３００～３５００、４００～３０００、５００～２５００、５５０～２０００、６００～１７５０、６５０～１５００、７００～１４００、７５０～１３００、８００～１２００、または９００～１１００ｍｇ／ｍ２から選択される範囲の量で投与される。

【0020】

本明細書で提供される本発明の方法の特定の実施形態では、本方法の有効性または臨床活性は、奏効率（ＯＲＲ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び／または全生存期間（ＯＳ）を決定することによって測定される。更に別の実施形態では、本方法の有効性または臨床活性は、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％超または９５％超から選択される奏効率（ＯＲＲ）；２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％超または９５％超から選択される無増悪生存期間（ＰＦＳ）；及び／または２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％超または９５％超から選択される全生存期間（ＯＳ）のうちの１つ以上を決定することによって測定される。

【0021】

本明細書ではまた、ｉＲＧＤ類似体（ＣＥＮＤ－１）及び抗がん剤を含む、キットまたは組成物が提供される。特定の実施形態では、ｉＲＧＤ類似体は、図２の構造として記載されている。

【図面の簡単な説明】

【0022】

【図1】実施例２に記載の瀑状プロットを示す。

【図2】分子式Ｃ３７ Ｈ６０ Ｎ１４ Ｏ１４ Ｓ２を有し、ＭＷは９８９．１であり、ＣＡＳ登録番号２５８０１５４－０２－３である本発明のＣＥＮＤ－１ ｉＲＧＤ類似体環状ペプチドの化学構造を示す。これはすべての天然アミノ酸を有し、また以下：Ａｃ－Ｃｙｓ－Ａｒｇ－Ｇｌｙ－Ａｓｐ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ａｓｐ－Ｃｙｓ－ＮＨ２（Ｃｙｓ＆Ｃｙｓ Ｂｒｉｄｇｅ）のように表すこともできる。また、以下：Ｌ－システイニル－Ｌ－アルギニルグリシル－Ｌ－α－アスパルチル－Ｌ－リシルグリシル－Ｌ－プロリル－Ｌ－α－アスパルチル－環状（１．ｆｗｄａｒｗ．９）－ジスルフィドのように表すこともでき、Ｎ末端アミノ基はアセチル基でブロックされ、Ｃ末端カルボニル基はカルボキシアミド基でブロックされている。

【図3】リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ＝７．４）中のＣＥＮＤ－１及びｉＲＧＤの安定性を示す。

【図4】プールされたヒト血漿中のＣＥＮＤ－１及びｉＲＧＤの濃度による安定性を示す。

【図5】カルボキシペプチドＹ及びＢの存在下でのＣＥＮＤ－１ならびにｉＲＧＤの安定性を示す。

【図6】アミノペプチダーゼの存在下でのＣＥＮＤ－１及びｉＲＧＤの安定性を示す。

【発明を実施するための形態】

【0023】

本明細書では、がんの腫瘍を治療、阻害もしくは腫瘍の体積を減少させることが必要な対象または患者における、がんの腫瘍を治療、阻害または腫瘍の体積を減少させる方法であって、前記方法は、ＣＥＮＤ－１またはその薬学的に許容される塩を、少なくとも１つの抗がん剤もしくは抗がん治療の同時投与、分離投与または連続投与と組み合わせて投与することを含む、前記方法が提供される。本発明は、固形腫瘍をより効果的に抗がん治療法により治療するための改善された方法及び薬物を提供する。ＣＥＮＤ－１は、ｉＲＧＤ（インターナライズアルギニルグリシルアスパラギン酸環状ペプチド）の類似体である腫瘍透過性ペプチドである。一般にｉＲＧＤ分子及び、特にｉＲＧＤ類似体としてＣＥＮＤ－１は、９つのアミノ酸を含む環化（システイン側鎖を介したＳ－Ｓ結合）構造を有する。特定の実施形態では、本発明のｉＲＧＤ類似体は、Ａｃ－Ｃｙｓ－Ａｒｇ－Ｇｌｙ－Ａｓｐ－Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ｐｒｏ－Ａｓｐ－Ｃｙｓ－ＮＨ２として記載され、ＣＡＳ登録番号２５８０１５４－０２－３を有する、図２に記載された特定の環状ペプチド化学構造に対応する本発明のｉＲＧＤ類似体ペプチド配列、すなわち、ＣＥＮＤ－１に対応する。ＣＥＮＤ－１の薬理作用は、αｖ－インテグリン（腫瘍増殖では高発現するが、健康な組織では発現しない）との一次ＲＧＤ腫瘍ホーミングモチーフ相互作用を介して腫瘍に限定されている。二次「ＣｅｎｄＲ」モチーフは、ＮＲＰ－１を介して腫瘍の微小環境を調節する。実験モデルに基づいて、ニューロピリン－１との相互作用は、固形腫瘍の微小環境を一時的な薬物導管へと変化させ、ＣＥＮＤ－１と組み合わせて投与された抗がん治療法の効率的な腫瘍アクセスを可能にする。研究から、ＣＥＮＤ－１は、上述した腫瘍の微小環境調節メカニズムを介して、抗がん剤の腫瘍への蓄積及び浸透を増加させるが、正常組織へは増加しないことが実証された。その結果、抗腫瘍活性は増強され、一方で治療マージン／安全プロファイルは潜在的に改善される。本発明のｉＲＧＤ類似体（ＣＥＮＤ－１、図２）に加えて、本明細書に提供されているデータ、投与量及び結果を考慮すると、上記に記載されたものなどの当技術分野で公知の他のｉＲＧＤペプチド及び類似体は、本発明の方法で使用され得る。

【0024】

特定の実施形態では、腫瘍は、密な腫瘍間質によって特徴付けられる悪性固形腫瘍である。他の実施形態では、腫瘍は、乳癌、扁平上皮細胞癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、消化管癌、膵臓癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝細胞腫、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜腫、唾液腺癌腫、腎臓癌、肝臓癌、前立腺癌、外陰部癌、甲状腺癌、肝癌腫、及び頭頸部癌からなる群から選択されるがんの固形腫瘍である。別の実施形態では、膵臓癌は、原発性膵臓癌、転移性膵臓癌、難治性膵臓癌、抗がん剤耐性膵臓癌、及び腺癌からなる群から選択される。特定の実施形態では、前記癌は、管腺癌である（０～ＩＶステージなど）。

【0025】

本明細書で使用される場合、「固形腫瘍」という語句は、嚢胞または腫瘍転移以外の（すなわち、疾患の転移段階における）低い液体含量を有する、本質的に固形の腫瘍性成長を指す。

【0026】

本明細書で使用される場合、「組み合わせて」という語句は、複数の治療剤を投与することを必要とするそれぞれの患者に複数の治療剤を投与することを指す。特定の実施形態では、ＣＥＮＤ－１は、少なくとも１つの他の抗がん治療剤と一緒に投与される。

【0027】

本明細書で使用される場合、「同時投与、分離投与または連続投与」という語句は、ＣＥＮＤ－１を１つ以上の他のがん治療剤と同時に投与すること、または同時投与された抗がん剤を投与する前もしくは後のいずれかに投与することを指し、これにより、同時投与は、同じまたは異なる投与レジメンで投与された別個の医薬組成物に由来することができる。特定の実施形態では、ＣＥＮＤ－１は、１つ以上の抗がん剤の後続の連続投与の前に投与される。

【0028】

本明細書で使用される場合、「悪性」という用語は、異常細胞が制御されずに分裂し、近くの組織に侵襲し得る腫瘍またはがんを指す。悪性がん細胞はまた、血液及びリンパ系を介して身体の他の部位に広がる可能性がある。

【0029】

本発明者らが発見した新規な薬物導管機構に基づき、本発明の方法及び薬物は、固形腫瘍を治療するために使用される任意の抗がん剤の治療効果を増強するために、ＣＥＮＤ－１（ｉＲＧＤ類似体）を使用するのに適している。したがって、本発明の方法及び薬物は、ｉＲＧＤ類似体（ＣＥＮＤ－１）と、ドセタキセルまたはパクリタキセル（ｎａｂ－パクリタキセルを含む）などのタキサン、ゲムシタビンなどのヌクレオシド、ドキソルビシンなどのアントラサイクリン、アルキル化剤、ビンカアルカロイド、代謝拮抗剤、シスプラチンまたはカルボプラチンなどの白金剤、メトトレキサートなどのステロイド、アドリアマイシンなどの抗生物質、イソフアミド、選択的エストロゲン受容体調節薬、またはトラスツズマブなどの抗体のうちの少なくとも１つなどの固形腫瘍の治療に使用される任意の抗がん剤との組み合わせを含有する。

【0030】

ＣＥＮＤ－１により効果が増強され得る抗がん剤は、ヒト化モノクローナル抗体などの抗体であり得る。一例として、抗上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）抗体であるトラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ：Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｓｏｕｔｈ Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，Ｃａｌｉｆ．）は、ＨＥＲ２／ｎｅｕを過剰発現する乳癌を治療するための複合体に有用な治療剤である（Ｗｈｉｔｅ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．５２：１２５－１４１（２００１））。

【0031】

ＣＥＮＤ－１により効果が増強され得る抗がん剤はまた、細胞傷害性薬物であってもよく、本明細書で使用される場合、それは、細胞死を直接的または間接的に促進する任意の分子であり得る。有用な細胞傷害性薬物には、小分子、ポリペプチド、ペプチド、ペプチド模倣体、核酸分子、細胞及びウイルスが含まれるが、これらに限定されない。非限定的な例として、有用な細胞傷害性薬物としては、ドキソルビシン、ドセタキセルまたはトラスツズマブなどの細胞毒性小分子；以下で更に説明するような抗菌ペプチド；カスパーゼ及びトキシン、例えばカスパーゼ－８などのアポトーシス促進ポリペプチド；ジフテリア毒素Ａ鎖、シュードモナス外毒素Ａ、コレラ毒素、ＤＡＢ３８９ＥＧＦなどのリガンド融合毒素、トウゴマ毒素（リシン）；及び細胞傷害性Ｔ細胞などの細胞傷害性細胞が挙げられる。例えば、Ｍａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６０：３２１８－３２２４（２０００）；Ｋｒｅｉｔｍａｎ ａｎｄ Ｐａｓｔａｎ，Ｂｌｏｏｄ ９０：２５２－２５９（１９９７）；Ａｌｌａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５７：２６１５－２６１８（１９９７）；及びＯｓｂｏｒｎｅ ａｎｄ Ｃｏｒｏ ｎａｄｏ－Ｈｅｉｎｓｏｈｎ，Ｃａｎｃｅｒ Ｊ．Ｓｃｉ．Ａｍ．２：１７５（１９９６）を参照のこと。当業者であれば、本明細書に記載されるかまたは当技術分野において公知のこれら及び追加の細胞傷害性薬物を、開示された方法及び薬物においてＣＥＮＤ－１と組み合わせることができることを理解する。

【0032】

一実施形態では、ＣＥＮＤ－１により効果が増強され得る抗がん剤は、治療用ポリペプチドであり得る。本明細書で使用される場合、治療用ポリペプチドは、生物学的に有用な機能を有する任意のポリペプチドであり得る。有用な治療用ポリペプチドは、サイトカイン、抗体、細胞毒性ポリペプチド；アポトーシス促進ポリペプチド；及び抗血管新生ポリペプチドを包含するが、これらに限定されない。ＣＥＮＤ－１により効果が増強され得る抗がん剤は、抗血管新生剤であり得る。本明細書で使用される場合、「抗血管新生剤」という用語は、血管の成長及び発達である血管新生を抑制または阻止する分子を意味する。ＣＥＮＤ－１と抗血管新生剤との組み合わせは、血管新生に関連したがんを治療するために使用され得る。種々の抗血管新生剤は、通常の方法で調製することができる。このような抗血管新生剤としては、小分子；血管新生因子、転写因子及び抗体のドミナントネガティブ型などのタンパク質；ペプチド；ならびにリボザイム、アンチセンスオリゴヌクレオチドを含む核酸分子；ならびに、例えば、血管新生因子及び受容体、転写因子、ならびに抗体及びその抗原結合断片のドミナントネガティブ型をコードする核酸分子が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Ｈａｇｅｄｏｒｎ ａｎｄ Ｂｉｋｆａｌｖｉ，Ｃｒｉｔ．Ｒｅｖ．Ｏｎｃｏｌ．Ｈｅｍａｔｏｌ．３４：８９－１１０（２０００）、及びＫｉｒｓｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｏｎｃｏｌ．５０：１４９－１６３（２０００）を参照のこと。

【0033】

特定の実施形態では、抗がん剤または抗がん治療は、化学療法剤、小分子、抗体、抗体薬物複合体、ナノ粒子、細胞治療、ポリペプチド、ペプチド、ペプチド模倣体、核酸分子、リボザイム、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ならびに導入遺伝子、ウイルス、サイトカイン、細胞毒性ポリペプチドをコードする核酸分子；アポトーシス促進ポリペプチド、抗血管新生ポリペプチド、細胞毒性Ｔ細胞などの細胞毒性細胞、及び／またはワクチン（ｍＲＮＡまたはＤＮＡ）からなる群から選択される。

【0034】

他の実施態様では、化学療法剤は、タキサン、ドセタキセル、パクリタキセル、ｎａｂ－パクリタキセル、ヌクレオシド、ゲムシタビン、アントラサイクリン、ドキソルビシン、アルキル化剤、ビンカアルカロイド、代謝拮抗剤、白金剤、シスプラチン、カルボプラチン、ステロイド、メトトレキサート、抗生物質、アドリアマイシン、イソフアミド、選択的エストロゲン受容体調節薬、マイタンシノイド、メルタンシン、エムタンシン、アウリスタチン、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）及びＦ（ＭＭＡＦ）、天然抗有糸分裂阻害剤、抗体、トラスツズマブ、抗上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２）抗体、トラスツズマブ、カスパーゼ、カスパーゼ－８；ジフテリア毒素Ａ鎖、シュードモナス外毒素Ａ、コレラ毒素、リガンド融合毒素、ＤＡＢ３８９ＥＧＦ、トウゴマ毒素（リシン）；キメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ－Ｔ）、キメラ抗原受容体マクロファージ（ＣＡＲ－Ｍ）、キメラ抗原受容体ナチュラルキラー細胞（ＣＡＲ－Ｋ）、及び腫瘍浸潤性リンパ球（ＴＩＬ）、抗ＰＤ－１抗体、ニボルマブ、パニツムマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ；抗ＣＴＬＡ－４抗体、イピリムマブ；二重特異性抗体、カツマキソマブ、抗ＣＤ４７抗体、エンホルツマブ、サシツズマブ、抗体薬物複合体、Ｍｏｄｅｒｎａ製ｍＲＮＡ－４１５７及び／またはＢｉｏＮＴｅｃｈ製ＢＮＴ１２２からなる群のうちの１つ以上から選択される。

【0035】

特定の実施形態では、ＣＥＮＤ－１（図２に記載のｉＲＧＤ類似体）は、がん治療法の１用量当たり約０．２～２０ｍｇ／ｋｇ体重、がん治療法の１用量当たり約０．３～１７ｍｇ／ｋｇ体重、がん治療法の１用量当たり約０．４～１４ｍｇ／ｋｇ体重、がん治療法の１用量当たり約０．５～１１ｍｇ／ｋｇ体重、がん治療法の１用量当たり約０．６～８ｍｇ／ｋｇ体重、がん治療法の１用量当たり約０．７～５ｍｇ／ｋｇ体重、がん治療法の１用量当たり約０．８～３．２ｍｇ／ｋｇ体重からなる群から選択される量で投与される。特定の実施形態では、ＣＥＮＤ－１は、がん治療法の１用量当たり３．２ｍｇ／ｋｇ体重に相当する量で投与される。

【0036】

本明細書で使用される場合、「がん治療法の１用量当たり」という語句は、ＣＥＮＤ－１を１つ以上の抗がん剤と同時に投与することを指し、それにより、抗がん治療剤を投与するたびに、ＣＥＮＤ－１は同様に同時に投与され、腫瘍内への治療剤の浸透を促進させる。ＣＥＮＤ－１の１用量当たりの同時投与は、治療剤（複数可）と完全に同時に行う必要はなく、ＣＥＮＤ－１は、治療剤の投与前または投与後のいずれでも投与することができる。

【0037】

特定の実施形態では、ＣＥＮＤ－１は、抗がん治療法の投与前または投与中に投与され、がん治療法は、４回／日、３回／日、１日２回、１日１回、１日おきに１回、２日おきに１回、３日おきに１回、４日おきに１回、５日おきに１回、６日おきに１回、週１回、８日おきに１回、９日おきに１回、１０日おきに１回、１１日おきに１回、１２日おきに１回、１３日おきに１回、２週間おきに１回、３週間おきに１回、及び／または月１回からなる群から選択される投与レジメンである。一実施形態では、ＣＥＮＤ－１は、乾燥配合物中に存在するか、または生体適合性媒体中に懸濁されている。

【0038】

特定の実施形態では、生体適合性媒体は、水、緩衝水性媒体、生理食塩水、緩衝生理食塩水、任意選択でアミノ酸の緩衝溶液、任意選択でタンパク質の緩衝溶液、任意選択で糖の緩衝溶液、任意選択でビタミンの緩衝溶液、任意選択で合成ポリマーの緩衝溶液、及び脂質含有エマルションからなる群から選択される。特定の実施形態では、ＣＥＮＤ－１は、静脈内投与される。

【0039】

本発明の方法は、薬剤の進入に対する物理的バリアとして作用する顕著に密な腫瘍間質によって特徴付けられる、膵臓癌の治療に特に適している。したがって、ＣＥＮＤ－１の最初の臨床指標として、進行膵臓癌を選択した。臨床的有用性の例として、ＣＥＮＤ－１を単独で、またはｎａｂ－パクリタキセル及びゲムシタビンと組み合わせて投与した場合、腫瘍応答を増強する能力を含む、安全性及び有効性の結果を示す。

【0040】

本明細書ではまた、膵臓癌を治療することを必要とする患者における膵臓癌を治療する方法であって、有効量のＣＥＮＤ－１を、ゲムシタビン及び／またはｎａｂ－パクリタキセル、またはそれらの薬学的に許容される塩と組み合わせて患者に投与することを含む、前記方法も提供される。特定の実施形態では、膵臓癌は、原発性膵臓癌、転移性膵臓癌、難治性膵臓癌、抗がん剤耐性膵臓癌、及び腺癌からなる群から選択される。特定の実施形態では、前記癌は、管腺癌である（０～ＩＶステージ）。

【0041】

別の実施形態では、膵臓癌の治療で使用するための前述のＣＥＮＤ－１は、ゲムシタビンなどの膵臓癌に有効であることが好ましいことに公知である、少なくとも１つの追加の抗がん剤と組み合わせて投与することができる。本発明の文脈において、ＣＥＮＤ－１を用いることにより、静脈内経路によって投与されるゲムシタビン及びｎａｂ－パクリタキセルなどの他の膵臓癌剤の臨床活性が増強されることを見出した。

【0042】

本明細書ではまた、膵臓癌、結腸癌または虫垂癌を治療することを必要とする患者における膵臓癌、結腸癌または虫垂癌を治療する方法であって、有効量のＣＥＮＤ－１をＦｏｌｆｉｒｉｎｏｘ及び／またはパニツムマブまたはその薬学的に許容される塩と組み合わせて患者に投与することを含む、前記方法も提供される。特定の実施形態では、膵臓癌は、原発性膵臓癌、転移性膵臓癌、難治性膵臓癌、抗がん剤耐性膵臓癌、及び腺癌からなる群から選択される。特定の実施形態では、前記癌は、管腺癌である（０～ＩＶステージ）。

【0043】

本明細書で使用される場合、「ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ」、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸレジメンまたはその文法上の変化形という用語は、がん治療の文脈において、オキサリプラチン、ロイコボリンカルシウム（フォリン酸）、イリノテカン塩酸塩、及びフルオロウラシルのそれぞれの周知の組み合わせを指す。他の実施形態では、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸに基づく組み合わせ、例えば、オキサリプラチン、ロイコボリンカルシウム（フォリン酸）及びフルオロウラシルに相当するＦｏｌｆｏｘ、ならびにロイコボリンカルシウム（フォリン酸）、フルオロウラシル及びイリノテカン塩酸塩に相当するＦｏｌｆｉｒｉを使用することができる。

【0044】

別の実施形態では、膵臓癌の治療で使用するための前述のＣＥＮＤ－１は、ゲムシタビンなどの膵臓癌に有効であることが好ましいことに公知である、少なくとも１つの追加の抗がん剤と組み合わせて投与することができる。本発明の文脈において、ＣＥＮＤ－１を用いることにより、静脈内経路によって投与されるゲムシタビン及びｎａｂ－パクリタキセルなどの他の膵臓癌剤の臨床活性が増強されることを見出した。

【0045】

特定の実施形態では、ＣＥＮＤ－１は、がん治療法の１用量当たり約０．２～２０ｍｇ／ｋｇ体重、がん治療法の１用量当たり約０．３～１７ｍｇ／ｋｇ体重、がん治療法の１用量当たり約０．４～１４ｍｇ／ｋｇ体重、がん治療法の１用量当たり約０．５～１１ｍｇ／ｋｇ体重、がん治療法の１用量当たり約０．６～８ｍｇ／ｋｇ体重、がん治療法の１用量当たり約０．７～５ｍｇ／ｋｇ体重、がん治療法の１用量当たり約０．８～３．２ｍｇ／ｋｇ体重からなる群から選択される量で投与される。一実施形態では、ＣＥＮＤ－１は、がん治療法の１用量当たり３．２ｍｇ／ｋｇ体重に相当する量で投与される。

【0046】

特定の実施形態では、ＣＥＮＤ－１は、抗がん治療法の投与前または投与中に投与され、がん治療法は、４回／日、３回／日、１日２回、１日１回、１日おきに１回、２日おきに１回、３日おきに１回、４日おきに１回、５日おきに１回、６日おきに１回、週１回、８日おきに１回、９日おきに１回、１０日おきに１回、１１日おきに１回、１２日おきに１回、１３日おきに１回、２週間おきに１回、３週間おきに１回、及び／または月１回からなる群から選択される投与レジメンである。膵臓癌を治療するための特定の実施形態では、
ＣＥＮＤ－１は、１日当たりもしくは化学治療法の１用量当たり０．０１～１００、０．０２～９０、０．０３～８０、０．０４～７０、０．０５～６０、０．０６～５０、０．０７～４０、０．０８～３０、０．０９～３０、０．１～２５、０．１１～２０、０．１２～１５、０．１３～１０、０．１４～９、０．１５～８、０．１６～７、０．１７～６、０．１８～５、０．１９～４、または０．２～３．２ｍｇ／ｋｇ体重から選択される範囲の量で投与され、
ｎａｂ－パクリタキセルは、１～５００、１０～４５０、２０～４００、３０～３５０、４０～３００、５０～２５０、６０～２００、７０～１７５、８０～１６０、９０～１５０、１００～１４０、１１０～１４０、１１５～１３５、または１２０～１３０ｍｇ／ｍ２から選択される範囲の量で投与され、及び、
ゲムシタビンは、１～５０００、１００～４５００、２００～４０００、３００～３５００、４００～３０００、５００～２５００、５５０～２０００、６００～１７５０、６５０～１５００、７００～１４００、７５０～１３００、８００～１２００、または９００～１１００ｍｇ／ｍ２から選択される範囲の量で投与される。

【0047】

膵臓癌を治療するための更に別の実施態様では、ＣＥＮＤ－１は、１日当たりまたは化学治療法の１用量当たり０．２～３．２ｍｇ／ｋｇ体重の範囲で投与され、ｎａｂ－パクリタキセルは、１２５ｍｇ／ｍ２で投与され、及びゲムシタビンは、１０００ｍｇ／ｍ２で投与される。

【0048】

膵臓癌、結腸癌及び虫垂癌のいずれかを治療するための別の実施形態では、ＣＥＮＤ－１は、１日当たりもしくは化学治療法の１用量当たり０．０１～１００、０．０２～９０、０．０３～８０、０．０４～７０、０．０５～６０、０．０６～５０、０．０７～４０、０．０８～３０、０．０９～３０、０．１～２５、０．１１～２０、０．１２～１５、０．１３～１０、０．１４～９、０．１５～８、０．１６～７、０．１７～６、０．１８～５、０．１９～４、または０．２～３．２ｍｇ／ｋｇ体重から選択される範囲の量で投与され、
オキサリプラチン、ロイコボリン及びイリノテカンのそれぞれの形態のＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸはそれぞれ、１～５００、１０～４５０、２０～４００、３０～３５０、４０～３００、５０～２５０、６０～２００、７０～１７５、８０～１６０、９０～１５０、１００～１４０、１１０～１４０、１１５～１３５、１２０～１３０ｍｇ／ｍ２から選択される範囲の量で投与され、及び、
フルオロウラシルは、１～５０００、１００～４５００、２００～４０００、３００～３５００、４００～３０００、５００～２５００、５５０～２０００、６００～１７５０、６５０～１５００、７００～１４００、７５０～１３００、８００～１２００、または９００～１１００ｍｇ／ｍ２から選択される範囲の量で投与され、
及び／または、パニツムマブは、１日当たりもしくは化学治療法の１用量当たり０．０１～１００、０．０２～９０、０．０３～８０、０．０４～７０、０．０５～６０、０．０６～５０、０．０７～４０、０．０８～３０、０．０９～３０、０．１～２５、０．１１～２０、０．１２～１５、０．１３～１０、０．１４～９、０．１５～８、０．１６～７、０．１７～６、０．１８～５、０．１９～４、もしくは０．２～３．２ｍｇ／ｋｇ体重、または１４日当たり１～２０ｍｇ／ｋｇ、１４日当たり２～１５ｍｇ／ｋｇ、１４日当たり３～１２ｍｇ／ｋｇ、１４日当たり４～１０ｍｇ／ｋｇ、１４日当たり５～８ｍｇ／ｋｇ、もしくは１４日当たり６ｍｇ／ｋｇから選択される範囲の量で投与される。

【0049】

膵臓癌、大腸癌及び虫垂癌のいずれかを治療するための更に別の実施形態では、ＣＥＮＤ－１は、１日当たりもしくは化学治療法の１用量当たり０．２～３．２ｍｇ／ｋｇ体重の範囲で投与され、オキサリプラチンは８５ｍｇ／ｍ２で投与される。ロイコボリンは４００ｍｇ／ｍ２で投与され、イリノテカンは１８０ｍｇ／ｍ２で投与され、フルオロウラシルは２４００ｍｇ／ｍ２で投与され、及び／またはパニツムマブは１４日当たり６ｍｇ／ｋｇで投与される。

【0050】

本明細書で提供される本発明の方法の特定の実施形態では、本方法の有効性または臨床活性は、奏効率（ＯＲＲ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）及び／または全生存期間（ＯＳ）を決定することによって測定される。更に別の実施形態では、本方法の有効性または臨床活性は、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％超または９５％超から選択される奏効率（ＯＲＲ）；２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％超または９５％超から選択される無増悪生存期間（ＰＦＳ）；及び／または２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％超または９５％超から選択される全生存期間（ＯＳ）のうちの１つ以上を決定することによって測定される。

【0051】

本明細書ではまた、ｉＲＧＤ類似体及び薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物が提供される。一実施形態では、ｉＲＧＤ類似体は、ＣＥＮＤ－１である。薬学的に許容される賦形剤は、当技術分野において周知である。ＣＥＮＤ－１組成物は、例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、肺内、口腔及び吸入、皮下などを含む様々な経路により、ボーラス注入または注入により個体（ヒトなど）に投与され得る。いくつかの実施形態では、組成物は、静脈内に投与される。

【0052】

製剤は、アンプル及びバイアルなどの単位用量または複数用量の密封容器で提供することができ、注射のために、使用直前に、滅菌液体賦形剤、例えば、生理食塩水の添加のみを必要とする、フリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存することができる。

【0053】

特定の実施形態では、注射用のＣＥＮＤ－１は、静脈内投与のための有効成分用量強度のバイアル当たり１００ｍｇとして供給される、滅菌された白色凍結乾燥粉末である。ＣＥＮＤ－１注射は、賦形剤として酢酸ナトリウム三水和物及びマンニトールを含む、ＣＥＮＤ－１薬剤物質からなる。

【0054】

特定の実施形態では、本発明の組成物は、図２に構造として記載されたｉＲＧＤ類似体（ＣＥＮＤ－１）に対応する。本発明のｉＲＧＤ類似体は、アミノ末端及びカルボキシ末端をブロックするために使用された特定の部分において従来技術のｉＲＧＤペプチドと異なり、これは、従来技術の環状ｉＲＧＤペプチドに比べて顕著な利点をもたらす。いくつかの実施形態では、前記部分は、アセチル基及びカルボキシアミド基である。いくつかの実施形態では、Ｎ末端アミンはアセチル化されており、Ｃ末端カルボキシルはアミド化されている。いくつかの実施形態では、Ｎ末端アミノ基は、アセチル基によりブロックされており、Ｃ末端カルボキシ基、すなわち、Ｃ末端カルボニル基は、カルボキシアミド基によりブロックされている。例えば、本発明のｉＲＧＤ類似体（図２にＣＥＮＤ－１として記載）は、以下の分子式Ｃ３７ Ｈ６０ Ｎ１４ Ｏ１４ Ｓ２、ＭＷ９８９．１、及び最近のＣＡＳ登録番号：２５８０１５４－０２－３を有する。一方、少なくとも１つの劣った治療特性を有する１つの先行技術のｉＲＧＤは、分子式：Ｃ_３５Ｈ_５７Ｎ_１３Ｏ_１４Ｓ_２、９４８．０４の分子量、及びＣＡＳ登録番号１３９２２７８－７６－０を有する「学術的」または「従来の」ｉＲＧＤに対応する。いくつかの実施形態では、Ｌ－アミノ酸ではなく、Ｄ－アミノ酸がペプチドにおいて使用される。いくつかの実施形態では、非修飾アミノ酸ではなく、当技術分野で公知の修飾アミノ酸が使用され、そのような修飾には、Ｗａｎｇ（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌｕｍｅ １，Ｎｕｍｂｅｒ １，２０１２，ｐｐ．７２－７９（８））（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）により記載されるものを含み得る。

【0055】

本発明のＣＥＮＤ－１ ｉＲＧＤ類似体（図２、Ｃ３７ Ｈ６０ Ｎ１４ Ｏ１４ Ｓ２、ＭＷ９８９．１）の利点は、従来技術のＣＡＳ登録番号１３９２２７８－７６－０環状ペプチド及び他の既知のｉＲＧＤ分子と比較して、良好なｉｎ ｖｉｔｒｏ／ｉｎ ｖｉｖｏ効力及び／または有効性を維持しつつ、以下：
好ましい薬物動態学的特性、
血漿／血清中の改善された安定性、
配合溶液中での改善された安定性、
貯蔵での改善された安定性、及び／または、
アミノペプチダーゼ及びカルボキシペプチダーゼなどのプロテアーゼからの改善された保護のうちの１つ以上を含む。

【0056】

特定の実施形態では、好ましい及び／または改善された薬物動態学的特性は、吸収、分布、代謝及び／または排泄のうちの１つ以上から選択される。特定の実施形態では、ＣＥＮＤ－１は、３７℃及びｐＨ＝７．４のリン酸緩衝生理食塩水中でのｉＲＧＤの分解速度よりも３倍低い分解速度（例えば、改善した安定性）を有する。更なる実施形態では、ＣＥＮＤ－１は、プールされたヒト血漿中でのｉＲＧＤの分解速度よりも１．６倍低い分解速度（すなわち、改善された安定性）を有する。

【0057】

本明細書で使用される場合、「良好なｉｎ ｖｉｔｒｏ／ｉｎ ｖｉｖｏでの効力及び／または有効性を維持しつつ」という語句は、有効性及び／または効力がＣＥＮＤ－１によって低下しないように、それぞれの治療薬に対するＣＥＮＤ－１の継続的な効果を指す。

【0058】

本明細書ではまた、ｉＲＧＤ類似体（ＣＥＮＤ－１）及び抗がん剤を含む、キットまたは組成物が提供される。ｉＲＧＤ類似体は、図２の構造に示されている、請求項２６に記載のキット。

【0059】

本明細書ではまた、ＣＥＮＤ－１を含むｉＲＧＤ類似体を製造する方法が提供される。諸実施形態では、ＣＥＮＤ－１を含むｉＲＧＤ類似体は、Ｆｍｏｃ（９－フルオレニルメチルオキシカルボニル）またはＢｏｃ（ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル）の化学的性質のいずれかを用いた、現在入手可能な実験機器を使用して化学的に合成される。あるいは、ＣＥＮＤ－１を含むｉＲＧＤ類似体は、当業者に公知のバイオ製造法に従って、無細胞発現系により、または哺乳動物、微生物、昆虫もしくは鳥類細胞を使用して合成される。Ｂｏｃ／Ｂｚｌ保護は、ｉｎ ｓｉｔｕ中和と共に使用する場合、長いまたは難しいペプチド配列について優れた結果を提供することができる。樹脂からペプチド生成物を切断するには、ＴＦＭＳＡまたはＨＦなどの強酸が必要である。Ｆｍｏｃ／ｔＢｕ保護は、通常、側鎖保護基を除去してペプチドを樹脂支持体から切断するために５０％ＴＦＡより強い試薬を必要とせず、したがって、実験室で容易にスケールアップすることができる。Ｎ末端Ｆｍｏｃを所定の位置に保持したまま、側鎖を脱保護することができ、側鎖の修飾が可能となる。更に、特定の部位で選択的な脱保護を可能にする、様々な他の側鎖保護基が利用可能である。

【0060】

本明細書に記載されるアセチル化修飾及びアミド化修飾はまた、当業者に公知の方法に従って適用される。諸実施形態では、Ｃ末端アミドは、アミド形成樹脂、例えば、ＭＢＨＡ、ＲｉｎｋまたはＳｉｅｂｅｒ樹脂で調製される。他の実施形態では、Ｃ末端アミドは、アミノリシスにより樹脂からペプチドを開裂させることによって形成される。アミノリシスは、メリーフィールド樹脂及びＷａｎｇ樹脂などの多くの標準的な樹脂で行うことができるが、オキシム樹脂及びＨＭＢＡ樹脂が好ましい。諸実施形態では、Ｎ末端アセチル化は、ペプチド合成プロトコルに最後のキャッピング工程を加えることにより達成される。諸実施形態では、キャッピングは、ＤＭＦ中の６体積％Ａｃ２Ｏ及び３体積％ＤＩＰＥＡを用いて２×１０分間行われる。

【実施例】

【0061】

実施例１：非アセチル化、非アミド化ｉＲＧＤと比較したＣＥＮＤ－１の安定性
ＣＥＮＤ－１（図２）のＮ末端のアセチル化及びＣＥＮＤ－１のＣ末端のアミド化が、リン酸緩衝生理食塩水、プールされたヒト血漿におけるその安定性に及ぼす効果、ならびにカルボキシペプチダーゼ及びアミノペプチダーゼの存在下での効果を評価した。ＣＥＮＤ－１（ＣＡＳ登録番号２５８０１５４－０２－３）を、アセチル化されておらず、アミド化されていない「従来の」環状ｉＲＧＤ（ＣＡＳ番号１３９２２７８－７６－０）と比較した。

【0062】

方法：
リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）（ｐＨ＝７．４）での安定性試験のために、１０倍のＰＢＳストックを通常の１倍のＰＢＳ濃度に希釈し、ＣＥＮＤ－１またはｉＲＧＤを約１ｍｇ／ｍＬの最終濃度に溶解させた。プールされたヒト血漿での安定性試験のために、まず凍結されたプールされたヒト血漿を解凍し、混合し、次いで遠心分離によって清澄化した。ＣＥＮＤ－１またはｉＲＧＤを、約２．５ｍｇ／ｍＬの最終濃度で清澄化したプールされたヒト血漿に溶解させた。カルボキシペプチダーゼＹ（ＣＹ）による安定性試験のために、０．１５Ｍの塩化ナトリウム、６単位／ｍＬのカルボキシペプチダーゼ、及び約０．１ｍｇ／ｍＬのＣＥＮＤ－１またはｉＲＧＤを含有する、ｐＨ＝６．５の５０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液を調製した。カルボキシペプチダーゼＢ（ＣＢ）による安定性試験のために、０．１０Ｍの塩化ナトリウム、１４単位／ｍＬのカルボキシペプチダーゼＢ、及び約０．１ｍｇ／ｍＬのＣＥＮＤ－１またはｉＲＧＤを含有するｐＨ＝７．７の２５ｍＭのトリス・ＨＣｌ緩衝液を調製した。アミノペプチダーゼ（ＡＰ）による安定性試験のために、１０単位／ｍＬのカルボキシペプチダーゼＢ、及び約０．１ｍｇ／ｍＬのＣＥＮＤ－１またはｉＲＧＤを含有するｐＨ＝８の２０ｍＭトリス・ＨＣｌ緩衝液を調製した。

【0063】

溶液を２５℃及び３７℃でインキュベートし、分析のために適切な時間間隔で試料を採取した。ＰＢＳ中の試料、カルボキシペプチダーゼＹ及びＢならびにアミノペプチダーゼを有する試料を、事前に希釈することなく、ＨＰＬＣ分析のために直接使用した。プールされたヒト血漿（０．１ｍＬ）を含む試料を、メタノール中で０．１５ｍＬの０．１％トリフルオロ酢酸で希釈し、混合して遠心分離し、不溶性血漿タンパク質を除去した。

【0064】

結果：
３７℃で、ＣＥＮＤ－１は、リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ＝７．４）中で１日当たり１．１％の速度で分解した（図３）。３７℃で、ｉＲＧＤは、リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ＝７．４）中で１日当たり３．３％の速度で分解した（図３）。ｉＲＧＤとＣＥＮＤ－１との分解速度の比率は３倍であり、ＣＥＮＤ－１が、ｉＲＧＤと比較して、リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ＝７．４）中でより安定していることを示している（表１）。

【表1】

【0065】

３７℃で、ＣＥＮＤ－１は、プールされたヒト血漿中で１日当たり２．５％の速度で分解した（図２）。３７℃で、ｉＲＧＤは、プールされたヒト血漿中で１日当たり４％の速度で分解した（図４）。ヒト血漿中でのｉＲＧＤとＣＥＮＤ－１との分解速度の比率は１．６であり、ＣＥＮＤ－１がｉＲＧＤよりもプールされたヒト血漿でより安定していることを示している（表１）。

【0066】

カルボキシペプチドＹ及びＢは、酵素の供給元によって推奨されるとおり、それぞれの緩衝液中で２５℃ではＣＥＮＤ－１もｉＲＧＤも分解しなかった（図５）。ＣＥＮＤ－１及びｉＲＧＤの純度は、酵素によって影響されなかった。アミノペプチダーゼは、酵素の供給元によって推奨される緩衝液中で２５℃ではＣＥＮＤ－１もｉＲＧＤも分解しなかった（図６）。ＣＥＮＤ－１及びｉＲＧＤの純度は、酵素によって影響されなかった。

【0067】

結論：
リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）（ｐＨ＝７．４）では、ＣＥＮＤ－１は、３７℃でインキュベートした場合、ｉＲＧＤと比較して、３倍（３００％）安定していた。プールしたヒト血漿では、ＣＥＮＤ－１は、３７℃でインキュベートした場合、ｉＲＧＤと比較して１．６倍（６０％）安定していた。カルボキシペプチダーゼＹ及びＢは、酵素の製造業者によって推奨される緩衝液中で２５℃ではＣＥＮＤ－１またはｉＲＧＤを有意に分解しなかった。アミノペプチダーゼは、酵素の製造業者によって推奨される緩衝液中で２５℃ではＣＥＮＤ－１またはｉＲＧＤを有意に分解しなかった。

【0068】

したがって、ｉＲＧＤは、ＣＥＮＤ－１と比較して、ＰＢＳ及びプールされたヒト血漿では安定性が低い。ＣＥＮＤ－１及びｉＲＧＤの両方の安定性は、使用されるカルボキシペプチダーゼ及びアミノペプチダーゼの影響を受けない。ペプチドの環化により、カルボキシペプチダーゼ及びアミノペプチダーゼに対する耐性を獲得し得る。ＣＥＮＤ－１及びｉＲＧＤの線形形態は、カルボキシペプチダーゼ及びアミノペプチダーゼに対する耐性が低い場合がある。

【0069】

実施例２：マウスにおける薬物動態試験
この実施例は、ｉｎ ｖｉｖｏで、半減期の増加を含む、ｉＲＧＤと比べたＣＥＮＤ－１の有利な薬物動態特性を示している。ＣＥＮＤ－１またはｉＲＧＤは、給餌したＣＤ－１ ＩＣＲマウスに両方の群とも４．５ｍｇ／ｋｇの公称用量を静脈内ボーラスで投与し、各群は４匹のマウスを用い、実際に投与された用量は、ＣＥＮＤ－１は３．８７ｍｇ／ｋｇ及びｉＲＧＤは４．３３ｍｇであった。ＣＥＮＤ－１及びｉＲＧＤを、０．９ｍｇ／ｍｌの濃度で生理食塩水に配合した。液体クロマトグラフィー－質量分析法（ＬＣ－ＭＳ）を使用し、マウスのＣＥＮＤ－１及びｉＲＧＤの血漿レベルを異なる時点で測定した。その後、薬物動態パラメータを計算した。投与後１時間では、ｉＲＧＤの平均血漿濃度は２０９ｎｇ／ｍｌであったが、ＣＥＮＤ－１の平均血漿濃度は５３５ｎｇ／ｍｌであり、これは２．５６倍の増加であった。半減期は、ＣＥＮＤ－１は０．２４３時間、及びｉＲＧＤは０．１６７時間と計算され、これは、ｉｎ ｖｉｖｏで従来のｉＲＧＤと比較して４６％増加した半減期を有するＣＥＮＤ－１に対応する。この予想外の半減期の増加は、ＣＥＮＤ－１の治療効果を著しく向上させることが期待される。

【表2】

【表3】

【0070】

実施例３：転移性膵臓癌患者において、ゲムシタビン及びｎａｂ－パクリタキセルと組み合わせたＣＥＮＤ－１の第Ｉ相試験（ＣＥＮＤ－００１試験と称する）
この実施例は、ＣＥＮＤ－１が、ゲムシタビン及びｎａｂ－パクリタキセルとの組み合わせで良好な耐容性を示し、進行膵臓癌患者に臨床的有用性を提供したことを実証する。ベンチマーク試験と比較した場合、奏効率は２倍よりも高い。ＣＥＮＤ－１は、本明細書では、図２及びＣＡＳ登録番号２５８０１５４－０２－３に記載されている化学構造に対応するｉＲＧＤ類似体とも称される。

【0071】

材料：
ＣＥＮＤ－１製剤は、化学純度の高い固相ペプチド合成技術を用いて製造された合成ペプチドである。注射用のＣＥＮＤ－１は、静脈内投与のための有効成分用量強度のバイアル当たり１００ｍｇとして供給される、滅菌された白色凍結乾燥粉末である。ＣＥＮＤ－１注射は、賦形剤として酢酸ナトリウム三水和物及びマンニトールを含む、ＣＥＮＤ－１薬剤物質からなる。

【0072】

方法：
オープンラベルの用量漸増多施設（オーストラリアでは３つの活性施設）試験では、ＣＥＮＤ－１単剤療法の漸増療法での慣らし期間段階（１～７日）に続き、２１日間の治療サイクルの１、８、１５日目に、ＣＥＮＤ－１とｎａｂ－パクリタキセル（１２５ｍｇ／ｍ^２）及びゲムシタビン（１０００ｍｇ／ｍ^２）との組み合わせが行われた。患者はまず、ｎａｂ－パクリタキセルの静脈内注入（３０分（±３分）かけて１２５ｍｇ／ｍ^２）を受ける。ＣＥＮＤ－１は、ｎａｂ－パクリタキセル後の生理食塩水洗浄の完了直後に、１分間（±３０秒）かけてゆっくりとした静脈内プッシュとして適用できる用量レベルで静脈内投与される。ゲムシタビンの静脈内注入（３０分（±３分）かけて１０００ｍｇ／ｍ２）は、可能な限り迅速に開始されるが、遅くともＣＥＮＤ－１投与から１０分以内に開始される。

【表4】

【0073】

測定可能な転移性膵臓癌を有し、転移性疾患に対する従来の治療を受けていない患者（ｎ＝３１）と、０～１のＥＣＯＧ ＰＳとを含めた。主要評価項目は、安全性及び最適な生物学的投与量であり、副次的評価項目及び探索的評価項目には、奏効率、薬物動態及びバイオマーカーが含まれた。

【0074】

結果：２９人の患者が最初の治療サイクルを完了し、奏効について評価された（データカットオフ、２０２０年４月２７日）。用量制限毒性は観察されなかった。有害事象は概ね、ｎａｂ－パクリタキセル及びゲムシタビンのものと一致していた。３人以上の患者に存在した唯一の薬物関連グレード（ｇｒ）３～４の有害事象（ＡＥ）は、１８人（６２％）の好中球減少症、及び５人（１７％）の患者の貧血であった。治験者が評価したＲＥＣＩＳＴ １．１基準により、１人の患者は完全奏功（３．４％）、１６人の患者は部分奏功（５５％）、１０人の患者は安定状態（３４％）、及び２人の患者は進行性疾患（６．９％）を有した。ＣＡ１９－９が上昇し、ベースライン後の評価が可能な患者の中で、患者の合計９６％は少なくとも２０％のベースラインからの低下を有し、７４％は少なくとも９０％の低下を有し、及び／またはＣＡ１９－９のレベルをベースラインに対して正規化した。

【0075】

結論：ＣＥＮＤ－１をｎａｂ－パクリタキセル及びゲムシタビンと組み合わせて投与することは安全であり、用量制限毒性はない。グレード３及び４の有害事象の発生率は、類似の公開された試験の場合よりも低い。治療期間の中央値は、ベンチマーク試験よりも長く、奏効率は２倍を上回っていた。

【表5】

【0076】

以下の頻度は、括弧内のデータであるｉＭＰＡＣＴ３試験との比較である（Ｖｏｎ Ｈｏｆｆ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。

【0077】

有効性の結果－奏効率
評価可能なすべての患者（Ｎ＝２９）についての奏効率（ＯＲＲ）は、５９％（対２３％）であった。１６週間にわたる全疾患コントロール率は、７９％（対４８％）であった。

【0078】

図１は、固形がんの治療効果判定のためのガイドライン第１．１版に従った標的病変のサイズのベースラインからの最大の変化率の瀑状プロットに対応する。合計１６人の患者は部分奏功（５５％）を示し、１０人の患者は安定状態を有していた（３４％）。

【0079】

ＣＡ１９－９
合計２４人の患者は、ベースラインＣＡ１９－９（３７Ｕ／Ｌ以上）の上昇を示した。これらのうち、２３人の患者は、少なくとも１つのオントリートメントＣＡ１９－９測定を受けた。患者の合計９６％は少なくとも２０％（対６１％）のベースラインからの低下を有し、７４％は少なくとも９０％の低下を有し、及び／またはＣＡ１９－９のレベルをベースラインに対して正規化した。

【0080】

試験終了時に、中央値（ＩＱＲ）ＰＦＳは９．７か月［６．２～１１．６］であり、中央値ＯＳは１３．２か月［９．７～２２．５］であった。

【0081】

治療曝露
安全性
以下の表２は、米国立がん研究所有害事象共通用語規準（Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ、ＣＴＣＡＥ）のバージョン５に従って観察された骨髄毒性の頻度を示す。この物質におけるグレード３～４の骨髄毒性の頻度は、好中球減少症で５５％、白血球減少症で１４％、血小板減少症で３％、貧血で２４％であった。

【0082】

ＣＥＮＤ１－００１試験
ＣＥＮＤ１－００１試験では、上述したように、ＣＥＮＤ－１を、１～７日間の慣らし期間の間に０．２ｍｇ／ｋｇ～３．２ｍｇ／ｋｇの漸増用量で最初に投与し、その間に単剤の薬物動態及び安全性を評価した。

【0083】

コホート１ａでは８人の患者：用量レベル１の１人の患者（ＣＥＮＤ－１ ０．２ｍｇ／ｋｇ）、用量レベル２の１人の患者（０．８ｍｇ／ｋｇ）、用量レベル３の３人の患者（１．６ｍｇ／ｋｇ）及び用量レベル４の３人の患者（３．２ｍｇ／ｋｇ）が存在した。コホート１ｂでは２３人の患者、用量レベル３（１．６ｍｇ／ｋｇ）の１１人の患者、用量レベル４（３．２ｍｇ／ｋｇ）の１１人の患者、及び用量レベル４（３．２ｍｇ／ｋｇ）に割り当てられたが慣らし期間後に試験を中止し、ＣＥＮＤ－１ ０．２ｍｇ／ｋｇでの慣らし投与のみを受けた１人の患者が存在した。

【0084】

登録された３１人の患者のうち、２９人の有効性を評価し、３１人の薬物動態を評価し、３０人の薬力学を評価した（ＣＥＮＤ－１低用量群の２人の患者を除いて、１．６ｍｇ／ｋｇＣＥＮＤ－１用量のＮ＝１４、３．２ｍｇ／ｋｇＣＥＮＤ－１用量レベルのＮ＝１４）。試験の間に報告された１０人の患者の死亡、原因疾患の進行によって引き起こされた９人（転移性膵臓癌）、及び左中大脳動脈脳卒中によって引き起こされた１人（最後のＣＥＮＤ－１投与後約３か月）の死亡があった。

【0085】

確認された客観的奏効（ＯＲ）は、１７／２９（５８．６％）の患者（９５％信頼区間＝３８．９、７６．５）で発生した。全体として、進行を伴う患者の数は１６／２９（５５．２％）であり、進行までの期間の中央値は、約９．７か月であった。

【0086】

これらの奏効率（ＯＲ）は、歴史的に比較可能な試験で達成されたものを明らかに上回り、顕著な改善を示す（表３）。ｎａｂ－パクリタキセルについての第３相登録試験では、ゲムシタビン／ｎａｂ－パクリタキセルの組み合わせで治療した第１期転移性膵臓癌患者における奏効率は２３％であり、無増悪生存期間は５．５か月であった（Ｖｏｎ Ｈｏｆｆ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。

【表6】

【0087】

３．２ｍｇ／ｋｇの用量レベルでの治療成績が改善する傾向がみられたため、これを、将来の研究で更に検討すべき用量として選択した。

【0088】

腫瘍バイオマーカー
５日目のサイクルでは、ベースラインからＣＡ１９－９が５０％以上減少した患者の数は、２０／２２人の患者（９０．９％）の高さまで増加した。

【0089】

１．６ｍｇ／ｋｇ及び３．２ｍｇ／ｋｇの用量レベルでのＣＥＮＤ－１の腫瘍バイオマーカーの結果は、連続した投与サイクルでＣＡ値が低下する傾向を示す。このことは、転移性癌を有する患者において、Ｎａｂ－パクリタキセル及びゲムシタビンなどの薬剤と組み合わせたＣＥＮＤ－１の更なる開発を支持するものである。

【0090】

ＣＥＮＤ－１の薬物動態
全体として、ＣＥＮＤ－１の中央値Ｔｍａｘは、薬物動態サンプリングの全日にわたって０．０６７時間であった（最小値は０．０３、最大値は０．５５）。繰り返し投与で増加することなく、Ｃｍａｘには用量比例の増加があった。

【0091】

血漿ＣＥＮＤ－１パラメータの評価により、曝露（ＡＵＣ０－ｔ、ＡＵＣ０－６ｈ及びＡＵＣ０－ｉｎｆ）は、Ｃｍａｘについて記載したのと同じパターンに従い、用量の増加と共に増加する傾向があることが示された。用量正規化された薬物動態パラメータ（ＡＵＣ０－ｔ／Ｄ、ＡＵＣ０－６ｈ／Ｄ及びＡＵＣ０－ｉｎｆ／Ｄ）は、訪問と投与との間で同程度であった。

【0092】

ＣＥＮＤ－１は、薬物動態サンプリングの全日にわたって１．６時間と１．８時間の間の中央値Ｔ１／２で除去された。ＣＬ平均値は、１０６．８ｍＬ／ｈ／ｋｇと２６６．５ｍＬ／ｈ／ｋｇの間であった。終末における分布体積（Ｖｚ）平均値は、薬物動態サンプリングの全日にわたって２２０．９ｍＬ／ｋｇと２７７．４ｍＬ／ｋｇの間であった

【0093】

ＣＥＮＤ－１安全性
用量増量中のＣＥＮＤ－１の慣らし期間中に、用量制限毒性の以下の定義が使用された。

【0094】

ＣＥＮＤ－１単独療法：
慣らし期間における用量制限毒性は、以下のように定義された。
－５日以上続くグレード４の好中球減少症、または発熱及び／または感染を伴うグレード３もしくは４の好中球減少症
－グレード４血小板減少症（または、出血を伴うグレード３）
－グレード３または４の治療に関連する非血液学的毒性（最大治療を行っても７２時間超で続くグレード３の悪心、嘔吐または下痢は用量制限毒性に該当し、治療が不十分な場合は、試験の実施が不適切であるため、用量制限毒性基準の例外にはならない）
－治療下で発現した有害事象または関連する重度の実験室異常による２週間超の投与遅延。

【0095】

用量制限毒性またはグレード３または４の有害事象は、試験の単一薬剤の慣らし部分の間は、いずれのＣＥＮＤ－１用量レベルでも存在せず、ＣＥＮＤ－１に起因する臨床的に有意な有害事象も報告されなかった。

【0096】

本試験の組み合わせ部分の間、用量制限毒性の以下の定義を使用した。
－ｎａｂ－パクリタキセル及びゲムシタビンの添付文書から予想される副作用よりも重度であるか、持続時間が長いか、または頻度が高い任意の副作用。
－上記の単剤療法の用量制限毒性の定義に合致する、ｎａｂ－パクリタキセル及びゲムシタビンの添付文書に含まれない任意の副作用。

【0097】

試験中に用量制限毒性は報告されなかった。大部分の治療下で発現した有害事象はＣＴＣＡＥグレード１または２であった。各グレードで報告された治療下で発現した有害事象の数は、ＣＥＮＤ－１の用量レベル間で同程度であった。全体として、治療下で発現した有害事象の重症度は、ＣＥＮＤ－１の用量では増加しなかった。標準治療による最も一般的なＣＴＣＡＥグレード３～４の治療下で発現した有害事象は、血液及びリンパ系の障害であった。

【0098】

実施例４：膵臓癌、結腸癌及び虫垂癌におけるネオアジュバントＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸベースの治療法（ＣＥＮＤＩＦＯＸ）と組み合わせたＣＥＮＤ－１の試験
コホート１ 膵臓癌
アーカイブされた組織を入手できない場合、組織免疫プロファイルに関する生検。Ｆｏｌｆｉｒｉｎｏｘを３サイクル注入した後、２回目の組織免疫プロファイルのための再生検を行う。Ｆｏｌｆｉｒｉｎｏｘ＋ＣＥＮＤ１を３サイクル注入。最後の注入の７２時間後に参加者は手術を受ける。

【0099】

ＣＥＮＤ－１による治療は、１４日に１回（または、４サイクル目から開始して各１４日サイクルの１日目）の静脈内（ＩＶ）注入として（静脈内の針を介して）クリニックで投与される。ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸは、以下のように特定の順序で投与される複数の異なる薬剤を含む、化学療法治療レジメンの名称である。

【0100】

これらの薬剤はすべて、１４日に１回（または、各１４日サイクルの１日目）の静脈内（ＩＶ）注入として（静脈内の針を介して）クリニックで投与される。
オキサリプラチン－用量は８５ｍｇ／ｍ２であり、注入には約２時間かかる。その後
ロイコボリン－用量は４００ｍｇ／ｍ２である－これをイリノテカン（以下）と同時に投与し、注入には約１．５時間かかる。
イリノテカン－用量は１８０ｍｇ／ｍ２である－これをロイコボリン（上記）と同時に投与し、注入には約１．５時間かかる。
その後
フルオロウラシル－用量は２４００ｍｇ／ｍ２である－この注入には、自宅で行う静脈ポンプを使用して４６～４８時間（２日間）かかる。

【0101】

コホート２ 腹膜転移
アーカイブされた組織を入手できない場合、組織免疫プロファイルに関する生検。Ｆｏｌｆｉｒｉｎｏｘ＋パニツムマブ（ＲＡＳ／ＢＲＡＦの場合）を３サイクル注入した後、２回目の組織免疫プロファイルのための再生検を行う。Ｆｏｌｆｉｒｉｎｏｘ＋パニツムマブ（ＲＡＳ／ＢＲＡＦ陽性の場合）及びＣＥＮＤ１を３サイクル注入。最後の注入の７２時間後に参加者は手術を受ける。

【0102】

ＣＥＮＤ－１による治療は、１４日に１回（または４サイクルから開始して各１４日サイクルの１日目）の静脈内（ＩＶ）注入として（静脈内の針を介して）クリニックで投与される。身体の特定の領域に広がったがんで、「ＲＡＳ／ＢＲＡＦ野生型」と称される腫瘍内に特定の遺伝子を有する、治療を必要とする患者は、ＣＥＮＤ－１及びＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸに加えて、治療有効量のパニツムマブを投与される（上記のとおり）。

【0103】

ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸは、特定の順序で投与される複数の異なる薬剤を含む、化学療法治療レジメンの名称である。これらの薬剤はすべて、以下のように、１４日に１回（または、各１４日サイクルの１日目）の静脈内（ＩＶ）注入として（静脈内の針を介して）クリニックで投与される。
オキサリプラチン－用量は８５ｍｇ／ｍ２であり、注入には約２時間かかる。その後
ロイコボリン－用量は４００ｍｇ／ｍ２である－これをイリノテカン（以下）と同時に投与し、注入には約１．５時間かかる。
イリノテカン－用量は１８０ｍｇ／ｍ２である－これをロイコボリン（上記）と同時に投与し、注入には約１．５時間かかる。
その後
フルオロウラシル－用量は２４００ｍｇ／ｍ２である－この注入には、自宅で行う静脈ポンプを使用して４６～４８時間（２日間）かかる。

【0104】

コホート３ 少数転移結腸癌
アーカイブされた組織を入手できない場合、組織免疫プロファイルに関する生検。Ｆｏｌｆｉｒｉｎｏｘ＋パニツムマブ（ＲＡＳ／ＢＲＡＦの場合）を３サイクル注入した後、２回目の組織免疫プロファイルのための再生検を行う。Ｆｏｌｆｉｒｉｎｏｘ＋パニツムマブ（ＲＡＳ／ＢＲＡＦ陽性の場合）及びＣＥＮＤ１を３サイクル注入。最後の注入の７２時間後に参加者は手術を受ける。

【0105】

ＣＥＮＤ－１による治療は、１４日に１回（または、４サイクル目から開始して各１４日サイクルの１日目）の静脈内（ＩＶ）注入として（静脈内の針を介して）クリニックで投与される。身体の特定の領域に広がったがんで、「ＲＡＳ／ＢＲＡＦ野生型」と称される腫瘍内に特定の遺伝子を有する、治療を必要とする患者は、ＣＥＮＤ－１及びＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸに加えて、治療有効量のパニツムマブを投与される（上記のとおり）。

【0106】

ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸは、特定の順序で投与される複数の異なる薬剤を含む、化学療法治療レジメンの名称である。これらの薬剤はすべて、以下のように、１４日に１回（または、各１４日サイクルの１日目）の静脈内（ＩＶ）注入として（静脈内の針を介して）クリニックで投与される。
オキサリプラチン－用量は８５ｍｇ／ｍ２であり、注入には約２時間かかる。その後
ロイコボリン－用量は４００ｍｇ／ｍ２である－これをイリノテカン（以下）と同時に投与し、注入には約１．５時間かかる。
イリノテカン－用量は１８０ｍｇ／ｍ２である－これをロイコボリン（上記）と同時に投与し、注入には約１．５時間かかる。
その後
フルオロウラシル－用量は２４００ｍｇ／ｍ２である－この注入には、自宅で行う静脈ポンプを使用して４６～４８時間（２日間）かかる。

【0107】

結果は、以下のうちの１つ以上について９０％信頼区間を有する好ましい結果を示す：全生存（ＯＳ）は生存期間の中央値を用いて報告され、無病生存期間（ＤＦＳ）は生存期間の中央値を用いて報告され、奏効率（ＯＲＲ）、ＲＯ切除率（ＲＯＲＲ）及び／または病理学的奏効率（ＰＣＲ）を用いて報告される。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【国際調査報告】