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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-04-19
(54)【発明の名称】非典型溶血性尿毒症症候群の処置のためのイプタコパン
(51)【国際特許分類】
A61K 31/454 20060101AFI20240412BHJP
A61P 13/02 20060101ALI20240412BHJP
A61P 39/02 20060101ALI20240412BHJP
【ＦＩ】
A61K31/454
A61P13/02
A61P39/02
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023567878
(86)(22)【出願日】2022-05-06
(85)【翻訳文提出日】2023-12-26
(86)【国際出願番号】 IB2022054237
(87)【国際公開番号】W WO2022234541
(87)【国際公開日】2022-11-10
(31)【優先権主張番号】63/185,742
(32)【優先日】2021-05-07
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】504389991
【氏名又は名称】ノバルティス アーゲー
(74)【代理人】
【識別番号】100092783
【弁理士】
【氏名又は名称】小林 浩
(74)【代理人】
【識別番号】100095360
【弁理士】
【氏名又は名称】片山 英二
(74)【代理人】
【識別番号】100120134
【弁理士】
【氏名又は名称】大森 規雄
(74)【代理人】
【識別番号】100139310
【弁理士】
【氏名又は名称】吉光 真紀
(72)【発明者】
【氏名】ホルブロ，トーマス
(72)【発明者】
【氏名】ミロジェヴィッチ，ジュリー マリー－ポム ガブリエル
(72)【発明者】
【氏名】ウェッブ，ニコラス
(72)【発明者】
【氏名】シューバルト ウェレンシーク，アンナ スベーニャ
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086BC21
4C086GA07
4C086GA13
4C086GA16
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA52
4C086NA14
4C086ZA81
4C086ZC37
(57)【要約】
本明細書中に記載されるのは、Ｂ因子阻害剤ＬＮＰ０２３（イプタコパン）又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩により、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）を処置する方法である。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
対象における非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）の処置のための、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩の使用であって、前記対象に、治療的に有効な量のイプタコパン又はその薬学的に許容される塩を経口投与することを含む処置のための使用。
【請求項2】
前記処置は、前記対象に、治療的に有効な量のイプタコパン塩酸塩を経口投与することを含む、請求項１に記載の使用。
【請求項3】
前記治療的に有効な量は、イプタコパンの無水遊離塩基の量に基づいて２００ｍｇである、請求項１又は２に記載の使用。
【請求項4】
前記処置は、前記対象に、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、治療的に有効な量のイプタコパン又はその薬学的に許容される塩を経口投与することを含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項5】
前記対象は、補体阻害剤療法未経験である、請求項１～４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項6】
前記対象は、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、肺炎球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、及びインフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）感染症の１つ以上に対してワクチン接種されている、請求項１～５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項7】
前記処置は、処置の開始後の２４週以内に完全血栓性微小血管障害（ＴＭＡ）奏効を達成することを含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項8】
完全ＴＭＡ奏効を達成することは、処置の開始後の２４週以内に血小板数の血液学的正常化を達成することを含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項9】
前記血小板数は、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩による処置後に、約１５０×１０９／Ｌ～約４５０×１０９／Ｌの範囲に正常化される、請求項１～８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項10】
完全ＴＭＡを達成することは、処置の開始後の２４週後に乳酸ヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）のレベルの正常化を達成することを含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項11】
前記ＬＤＨレベルは、正常上限未満に引き下げられる、請求項１０に記載の使用。
【請求項12】
完全ＴＭＡ奏効を達成することは、ベースラインと比較して血清クレアチニンレベルを約１０％以上引き下げることを含む、前記対象において腎機能を向上させることを含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項13】
前記処置は、前記対象において前記ヘモグロビンレベルを、ベースラインと比較して約０．５ｇ／ｄＬ以上増大させることを含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項14】
前記処置は、ベースラインと比較して、前記対象において推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）を安定又は向上させることを含む、請求項１～１３のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本開示は、Ｂ因子阻害剤ＬＮＰ０２３（イプタコパン）又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩により、補体駆動疾患、特に非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）を処置する方法に関する。
【背景技術】
【0002】
非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）は、微小血管障害性溶血性貧血、血小板減少症、及び急性腎障害の三つ組によって特徴付けられる血栓性微小血管障害（ＴＭＡ）の極めて希少且つ重度の形態である（Ｎｅｓｔｅｒ ａｎｄ Ｔｈｏｍａｓ（２０１２）Ａｔｙｐｉｃａｌ ｈｅｍｏｌｙｔｉｃ ｕｒｅｍｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ｗｈａｔ ｉｓ ｉｔ，ｈｏｗ ｉｓ ｉｔ ｄｉａｇｎｏｓｅｄ，ａｎｄ ｈｏｗ ｉｓ ｉｔ ｔｒｅａｔｅｄ？ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ；６１７－２５）。これは、補体系の副経路（ＡＰ）の無制御活性化に起因し、これが、主に腎臓内の血管内皮細胞上の膜攻撃複合体（ＭＡＣ、Ｃ５ｂ－９）の形成及び蓄積の原因となって、最終的に腎臓内皮細胞障害及び局所的微小血管性血栓症を引き起こす（Ｎｅｓｔｅｒ ａｎｄ Ｔｈｏｍａｓ（２０１２））。
【0003】
ａＨＵＳ患者の主な罹患器官は腎臓であり、そこで微小血管性血栓症は、急性腎臓障害が挙げられる腎臓機能不全症の原因となる。さらに、ａＨＵＳ患者は、とりわけ、溶血性貧血（ヘモグロビン＜１０ｇ／ｄＬ）、血小板減少症（血小板＜１５０×１０９／Ｌ）、血清乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）の上昇、血清ハプトグロビンレベルの顕著な低下、及び腎機能障害（血清クレアチニン＞年齢に対する正常上限（ＵＬＮ））（ＴＭＡの他の形態を患う患者においても見られる提示）を呈する（Ｚｈａｎｇ Ｋ，ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ａｔｙｐｉｃａｌ Ｈｅｍｏｌｙｔｉｃ Ｕｒｅｍｉｃ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ：Ａ Ｂｒｉｅｆ Ｒｅｖｉｅｗ．Ｈｅｍａｔｏｌ Ｒｅｐ；９：７０５３；Ｒａｉｎａ Ｒ，ｅｔ ａｌ．（２０１９）Ａｔｙｐｉｃａｌ Ｈｅｍｏｌｙｔｉｃ－Ｕｒｅｍｉｃ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ：Ａｎ Ｕｐｄａｔｅ ｏｎ Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ，ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｔｈｅｒ Ａｐｈｅｒ Ｄｉａｌ；２３（１）：４－２１）。
【0004】
ａＨＵＳは、提示時に多くの成人及び小児が血液透析又は腹膜透析を必要とする急性疾患である（Ｆｒｅｍｅａｕｘ－Ｂａｃｃｈｉ Ｖ，ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ ｏｕｔｃｏｍｅ ｏｆ ａｔｙｐｉｃａｌ ｈｅｍｏｌｙｔｉｃ ｕｒｅｍｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ａ ｎａｔｉｏｎｗｉｄｅ Ｆｒｅｎｃｈ ｓｅｒｉｅｓ ｃｏｍｐａｒｉｎｇ ｃｈｉｌｄｒｅｎ ａｎｄ ａｄｕｌｔｓ．Ｃｌｉｎ Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ；８：５５４－６２）。ほとんどの患者は、疲労感、蒼白、息切れ、及び尿排出量の引下げ（浮腫はあってもなくてもよい）が挙げられる非特異性臨床症状を呈する（Ｆａｋｈｏｕｒｉ Ｆ，ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃ ｕｒａｅｍｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｌａｎｃｅｔ；３９０：６８１－９６）。この種々の臨床提示は、ａＨＵＳについての診断バイオマーカーの不在と組み合わせて、ａＨＵＳを診断する際の困難の原因となる。したがって、ａＨＵＳの診断は、他の形態のＴＭＡ（Ｌｏｉｒａｔ Ｃ，ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ａｎ ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ｔｈｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ａｔｙｐｉｃａｌ ｈｅｍｏｌｙｔｉｃ ｕｒｅｍｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ．Ｐｅｄｉａｔｒ Ｎｅｐｈｒｏｌ；３１：１５－３９）、顕著な血栓性血小板減少紫斑病（ＴＴＰ）、及び滋賀毒素産生大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）（ＳＴＥＣ）に起因する溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）を除外することを頼りにする臨床診断のままである。一旦ＴＭＡの疑惑が確立されると、更なる試験を行って、ＴＴＰ（とりわけ成人における、「トロンボスポンジン１型モチーフ、メンバー１３を有するディスインテグリン及びメタロプロテイナーゼ」（ＡＤＡＭＴＳ１３）の試験による）、ＳＴＸ－ＨＵＳ（ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）ベースの検出、糞便培養、及び血液血清学アッセイによる）、及び他の形態の二次ＨＵＳ（全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、又はカルシニュリン阻害剤が挙げられる薬物誘導ＨＵＳが挙げられる悪性腫瘍又は自己免疫疾患等の合併疾患に起因する）を除外する。加えて、非常に若い患者において、連鎖球菌感染症についての評価が推奨される。
【0005】
ａＨＵＳ患者は、歴史的に、およそ３６～４８％の小児及び６４～６７％の成人が、発症の３～５年後までに末期の腎疾患（腎不全）又は死に至るという非常に悪い予測があった（Ｎｏｒｉｓ Ｍ，ｅｔ ａｌ．（２０１０）Ｒｅｌａｔｉｖｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｇｅｎｅｔｉｃ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ ｉｎ ｓｐｏｒａｄｉｃ ａｎｄ ｆａｍｉｌｉａｌ ａＨＵＳ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｉｍｐａｃｔ ｏｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ．Ｃｌｉｎ Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ；５：１８４４－５９）。また、ａＨＵＳの予測は、基礎をなす遺伝的又は後天性（自己抗体）異常に依存する。例えば、ＦＨ、ＦＩ、及び抗ＦＨ抗体内に変異を有する患者は、ＭＣＰ変異を有する患者と比較して、転帰がより悪い（Ｆｒｅｍｅａｕｘ－Ｂａｃｃｈｉ，ｅｔ ａｌ．２０１３；Ｓｃｈａｅｆｅｒ Ｆ，ｅｔ ａｌ．（２０１８）Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ ｇｅｎｅｔｉｃ ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓ ｏｆ ａｔｙｐｉｃａｌ ｈｅｍｏｌｙｔｉｃ ｕｒｅｍｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ ａｎｄ ｏｕｔｃｏｍｅ．Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ；９４：４０８－１８）。ａＨＵＳ患者のための現在の標準治療（ＳｏＣ）として、Ｃ５の、Ｃ５ａへの切断、及びＣ５ｂ－９の形成を阻害して、終末補体活性化を妨げるヒト化モノクローナル抗体エクリズマブ又はラブリズマブが挙げられる。エクリズマブによる処理は、腎機能が長期に維持され、且つＴＭＡ事象率が低いａＨＵＳ患者についての予測を実質的に向上させた（Ｍｅｎｎｅ Ｊ，ｅｔ ａｌ．（２０１９）Ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｔｙｐｉｃａｌ ｈｅｍｏｌｙｔｉｃ ｕｒｅｍｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ ｉｎ ａ ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎａｌ ｓｔｕｄｙ．ＢＭＣ Ｎｅｐｈｒｏｌ；２０：１２５）。しかしながら、抗Ｃ５抗体療法による処置は、全ての国々において利用可能なわけではなく、利用可能な場合、静注（ｉ．ｖ．）をそれぞれ２週（エクリズマブ）毎又は８週（ラブリズマブ）毎に必要とするので、厳守に影響を及ぼし得る負担を患者に示す（Ｗｉｊｎｓｍａ ＫＬ，ｅｔ ａｌ．（２０１９）Ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ ｉｎ ａｔｙｐｉｃａｌ ｈｅｍｏｌｙｔｉｃ ｕｒｅｍｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｔｏｗａｒｄ ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｖｅ ｕｓｅ．Ｐｅｄｉａｔｒ Ｎｅｐｈｒｏｌ；３４：２２６１－７７；Ｌｅｅ Ｈ，Ｋａｎｇ Ｅ，Ｋａｎｇ ＨＧ，ｅｔ ａｌ．（２０２０）Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｒｅｇａｒｄｉｎｇ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ ａｔｙｐｉｃａｌ ｈｅｍｏｌｙｔｉｃ ｕｒｅｍｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｋｏｒｅａｎ Ｊ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ；３５（１）：２５－４０）。
【0006】
抗Ｃ５抗体処置が利用可能でない国々において、血漿交換及び血漿注入（ＰＥ／ＰＩ）が、ａＨＵＳ処置の基礎のままである（Ｌｏｉｒａｔ Ｃ，ｅｔ ａｌ．（２０１０）Ｐｌａｓｍａｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ａｔｙｐｉｃａｌ ｈｅｍｏｌｙｔｉｃ ｕｒｅｍｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｓｅｍｉｎ Ｔｈｒｏｍｂ Ｈｅｍｏｓｔ；３６（６）：６７３－８１）。しかしながら、その有効性は、研究でこれまで評価されていない（Ｎｅｓｔｅｒ ＣＭ，ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ａｔｙｐｉｃａｌ ａＨＵＳ：Ｓｔａｔｅ ｏｆ ｔｈｅ ａｒｔ．Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ；６７：３１－４２）。ＰＥ／ＰＩは、非機能タンパク質の置換及び補体ＦＨ抗体の除去を通して機能する（Ｋａｖａｎａｇｈ Ｄ，ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ａｔｙｐｉｃａｌ ｈｅｍｏｌｙｔｉｃ ｕｒｅｍｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｓｅｍｉｎ Ｎｅｐｈｒｏｌ；３３（６）：５０８－３０）。しかしながら、ＰＥ／ＰＩは、ａＨＵＳの基礎をなす病態生理学に対処せず、当該患者についての長期予測に及ぼす効果が制限されている（Ｒａｉｎａ，ｅｔ ａｌ．２０１９）。さらに、ＰＥ／ＰＩは、多くの課題、例えば、輸注反応に主に関連する悪影響、アクセス部位感染、及び治療が継続する患者への負担をもたらす（Ｎｅｓｔｅｒ ａｎｄ Ｔｈｏｍａｓ ２０１２）。ＦＨ、ＦＩ、ＦＢ、及びＣ３が肝臓内で合成されるので、肝臓移植が、一部の患者にとって、正常なタンパク質の源を提供するための代替オプションのままである（Ｎｅｓｔｅｒ ａｎｄ Ｔｈｏｍａｓ ２０１２）。腎不全に至った患者は、腎移植又は肝腎同時移植を必要とする。ａＨＵＳ患者は、腎移植後に移植片喪失と関連する疾患再発率が高く、転帰は、ＦＨ及びＦＩ変異を有する患者において、より悪い（Ｓａｌａｎｄ ＪＭ，ｅｔ ａｌ．（２００９）Ｌｉｖｅｒ－ｋｉｄｎｅｙ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｔｏ ｃｕｒｅ ａｔｙｐｉｃａｌ ｈｅｍｏｌｙｔｉｃ ｕｒｅｍｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ；２０：９４０－９）。
【0007】
ＬＮＰ０２３（イプタコパン）は、新規の、経口投与される、低分子量の、ファースト・イン・クラスの、ＦＢ（Ｂｂドメイン）に結合してＣ３－（すなわちＣ３ｂＢｂ）及びＣ５（Ｃ３ｂＢｂＣ３ｂ）コンバターゼを阻害することによってＭＡＣの形成をブロックする選択的プロテアーゼ阻害剤である。加えて、イプタコパンは、増幅期をブロックして、補体活性化プロセスを停止させる。多数のインビトロ及びインビボ非臨床機械学的研究において、イプタコパンは、ＡＰの阻害を実証している（Ｓｃｈｕｂａｒｔ Ａ，ｅｔ ａｌ．（２０１９）Ｓｍａｌｌ－ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｆａｃｔｏｒ Ｂ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ；１１６（１６）：７９２６－３１）。ａＨＵＳの処置（エクリズマブ及びラブリズマブ）のための承認された終末補体阻害剤療法によって支持される、ａＨＵＳ病態生理学の範囲内で十分に特徴付けられているＡＰ調節不全に基づいて、イプタコパン等のＡＰ経路阻害剤が、ａＨＵＳ患者において治療的利益を提供する可能性が高い。
【発明の概要】
【0008】
本開示は、ＬＮＰ０２３（イプタコパン）又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩により、補体駆動疾患、特に非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）を処置する方法に関する。さらに、本開示は、ａＨＵＳ患者における、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩の安全性及び有効性を判定するための第３相臨床研究に関する。一実施形態において、患者は、抗Ｃ５抗体療法が挙げられる補体阻害剤療法の処置未経験である。一実施形態において、ａＨＵＳの処置に関して規定される補体阻害剤療法、免疫抑制療法、又は他の治療法により、患者は以前に処置されたか、又は現在処置されている。イプタコパンは、補体経路のＢ因子阻害剤のクラスに属し、活性化の最初の機構に拘わらず、Ｃ３活性化に起因する補体系の増幅を阻害又は抑制することによって作用する。
【0009】
また、本開示は、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩に関連する医薬組成物、使用、キットその他に関する。
【0010】
イプタコパンは、４－（（２Ｓ，４Ｓ）－（４－エトキシ－１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル））安息香酸と化学的に称され、以下の化学構造によって表され得る：
【化1】
【0011】
イプタコパン塩酸塩は、４－（（２Ｓ，４Ｓ）－（４－エトキシ－１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル））安息香酸塩酸塩と化学的に称され、以下の化学構造によって表され得る：
【化2】
【0012】
イプタコパン、イプタコパン塩酸塩、及び調製方法は、米国特許第９，６８２，９６８号明細書及び米国特許第１０，０９３，６６３号明細書（実施例２６ａ、２６ｃ、及び２６ｄ参照）に開示されており、これらの出願は、それらの全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
【0013】
この第３相研究についての調査研究薬物として用いられるイプタコパン塩酸塩の形態は、以下の式に示す一水和物（形態ＨＢ）である：
（２Ｓ，４Ｓ）－２－（４－カルボキシフェニル）－４－エトキシ－１－［（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル］ピペリジン－１－イウムクロリド－水（１／１）
イプタコパン塩酸塩一水和物形態ＨＢ及びその調製方法は、米国特許出願第６３／０２６，６３７号明細書及び米国特許出願第６３／０５２，６９９号明細書（これらの出願は各々、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に開示されている。
【化3】
（２Ｓ，４Ｓ）－２－（４－カルボキシフェニル）－４－エトキシ－１－［（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル］ピペリジン－１－イウムクロリド－水（１／１）
イプタコパン塩酸塩一水和物形態ＨＢ及びその調製方法は、米国特許出願第６３／０２６，６３７号明細書及び米国特許出願第６３／０５２，６９９号明細書（これらの出願は各々、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に開示されている。
【0014】
発明者らは、今般、安全且つ有効であり、且つ持続的な奏効を患者に提供するＬＮＰ０２３（イプタコパン）又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩を用いる、ａＨＵＳ患者のための新規の処置を考案した。これらの新規の処置は、ａＨＵＳのための安全、持続的、且つ有効な治療についての、臨床医及び患者の長く切実な必要性を満たす。
【0015】
一態様において、本開示は、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）の処置を必要とする対象、例えば患者においてａＨＵＳを処置する方法であって、対象、例えば患者に、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩を、治療的に有効な量にて経口投与することによって、対象、例えば患者を処置する（投与量は、イプタコパン塩酸塩の無水遊離塩基を指す）ことを含む方法を提供する。
【0016】
一態様において、本開示は、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）の処置を必要とする対象、例えば患者においてａＨＵＳを処置する方法であって、対象、例えば患者に、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩を、約２００ｍｇの用量にて経口投与することによって、対象、例えば患者を処置する（投与量は、イプタコパン塩酸塩の無水遊離塩基を指す）ことを含む方法を提供する。
【0017】
一態様において、本開示は、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）の処置を必要とする対象、例えば患者においてａＨＵＳを処置する方法であって、対象、例えば患者に、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩を、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、例えば約１２時間毎に経口投与することによって、対象、例えば患者を処置する（投与量は、イプタコパン塩酸塩の無水遊離塩基を指す）ことを含む方法を提供する。
【0018】
別の態様において、本開示は、治療的に有効な量、例えば約２００ｍｇの用量にて、例えば１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、例えば約１２時間毎に、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩により処置されるか、又は処置されてきた対象、例えば患者における処置の有効性を評価する方法であって、対象、例えば患者における慢性腎疾患（ＣＫＤ）状況の変化を評価して、処置の有効性を評価することを含む方法（投与量は、イプタコパン塩酸塩の無水遊離塩基を指す）を提供する。
【0019】
別の態様において、本開示は、治療的に有効な量、例えば約２００ｍｇの用量にて、例えば１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、例えば約１２時間毎に、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩により処置されるか、又は処置されてきた患者の集団における処置の有効性を評価する方法であって、完全血栓性微小血管障害（ＴＭＡ）奏効を達成する患者の集団のパーセンテージを求めて、処置の有効性を評価することを含む方法（投与量は、イプタコパン塩酸塩の無水遊離塩基を指す）を提供する。
【0020】
別の態様において、本開示は、治療的に有効な量、例えば約２００ｍｇの用量にて、例えば１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、例えば約１２時間毎に、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩により処置されるか、又は処置されてきた患者の集団における処置の有効性を評価する方法であって、例えばベースラインと比較して、例えば、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩による処置前の患者集団におけるヘモグロビンレベルと比較して、約２ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビンレベルの増大を達成する患者の集団のパーセンテージを求めて、処置の有効性を評価することを含む方法（投与量は、イプタコパン塩酸塩の無水遊離塩基を指す）を提供する。
【0021】
別の態様において、本開示は、治療的に有効な量、例えば約２００ｍｇの用量にて、例えば１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、例えば約１２時間毎に、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩により処置されるか、又は処置されてきた患者の集団における処置の有効性を評価する方法であって、透析をもはや必要としない患者の集団のパーセンテージを求めて、処置の有効性を評価することを含む方法（投与量は、イプタコパン塩酸塩の無水遊離塩基を指す）を提供する。
【0022】
本明細書中に記載される処置法は、加えて、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩による処置の前且つ／又は後に、種々の評価工程を含み得る。一実施形態において、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩の投与の前、その間、且つ／又はその後に、方法はさらに、ＰＫ及びＰＤパラメータ（例えば、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩の血漿濃度）を評価する工程を含む。評価は、例えば質量分光法、例えばＬＣ－ＭＳによる、体液、例えば血液又は血漿のサンプル分析によって達成され得る。
【図面の簡単な説明】
【0023】
【図1】研究設計の概略図を示す図である。
【図2-2】（上記の通り。）
【図2-3】（上記の通り。）
【図2-4】（上記の通り。）
【図2-5】（上記の通り。）
【図3】延長処置期間中の評価スケジュールを開示する表である。
【発明を実施するための形態】
【0024】
本明細書中に記載されるのは、ａＨＵＳ患者における、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩の使用方法、並びに安全性及び有効性を判定するための第３相臨床研究である。一実施形態において、患者は、抗Ｃ５抗体療法が挙げられる補体阻害剤療法の処置未経験である。一実施形態において、ａＨＵＳの処置に関して規定される補体阻害剤療法、免疫抑制療法、又は他の治療法により、患者は以前に処置されたか、又は現在処置されている。本研究は、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩の、血液学及び腎臓パラメータ、透析要件、慢性腎疾患（ＣＫＤ）病期の変化、並びに疲労感についての患者報告アウトカム（ＰＲＯ）（Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｉｌｌｎｅｓｓ Ｔｈｅｒａｐｙ（ＦＡＣＩＴ）－ｆａｔｉｇｕｅ）及びクオリティ・オブ・ライフが挙げられる、ａＨＵＳに関連する広範な有効性評価に及ぼす効果を評価する。
【0025】
加えて、本研究は、ａＨＵＳ患者用の処置としてのイプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩の開発用のピボタル治験として役立つ。したがって、本明細書中に記載されるのは、ａＨＵＳの処置を必要とする患者においてａＨＵＳを処置する方法であって、例えば、カプセル形態で、患者に毎日、例えば約１２時間毎に、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩の２回用量を経口投与することを含む方法である（投与量は、イプタコパン塩酸塩の無水遊離塩基を指す）。また、本明細書中に記載されるのは、標的患者集団を選択する方法、標的患者集団の処置を監視する方法、並びに標的患者集団の処置の安全性及び有効性を評価する方法である。
【0026】
本開示の詳細は、以下の添付の明細書中に示される。本明細書中に記載のものと同様又は同等の方法及び材料を、本開示の実施又は試験に用いることができるが、例示的な方法及び材料を本明細書中に記載する。本開示の他の特徴、目的、及び利点は、明細書及び特許請求の範囲から明らかとなろう。本明細書及び添付の特許請求の範囲において、別途明らかに示されない限り、単数の形態は複数も含む。別途定義されない限り、本明細書中で用いられる全ての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書中で引用される全ての特許及び刊行物は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0027】
定義
特定の定義が示されない限り、分析化学、合成有機化学、並びに本明細書中に記載される医薬及び薬化学と関連して用いられる命名法、並びにそれらの手順及び技術は、当該技術において周知の、及び一般的に用いられるものである。標準的な技術が、化学合成及び化学分析に用いられ得る。特定のそのような技術及び手順が、例えば、あらゆる目的について参照により本明細書に組み込まれる“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，”Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５において見出され得る。許可されていれば、本開示の全体において引用される全ての特許出願、公開出願、並びに他の刊行物及び他のデータは、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
特定の定義が示されない限り、分析化学、合成有機化学、並びに本明細書中に記載される医薬及び薬化学と関連して用いられる命名法、並びにそれらの手順及び技術は、当該技術において周知の、及び一般的に用いられるものである。標準的な技術が、化学合成及び化学分析に用いられ得る。特定のそのような技術及び手順が、例えば、あらゆる目的について参照により本明細書に組み込まれる“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，”Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５において見出され得る。許可されていれば、本開示の全体において引用される全ての特許出願、公開出願、並びに他の刊行物及び他のデータは、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0028】
特に明記しない限り、以降の用語は、以下の意味を有する：
【0029】
本明細書中で用いられる「約」は、値の±１０％の範囲内を意味する。
【0030】
本明細書中で用いられる「投与すること」又は「投与」は、個人に医薬剤を提供することを意味し、医療専門家による投与及び自己投与が挙げられるが、これらに限定されない。個人への医薬品の投与は、連続的であっても、長期間にわたっても、短くても、断続的であってもよい。
【0031】
本明細書中で用いられる用語「取得する」又は「取得すること」は、物理的実体（例えばサンプル、例えば、血液サンプル又は血漿サンプル）、又は物理的実体若しくは値を「直接的に取得すること」若しくは「間接的に取得すること」による値、例えば数値の所有を得ることを指す。「直接的に取得すること」は、物理的実体又は値を得るためのプロセス（例えば分析方法）を実行することを意味する。「間接的に取得すること」は、物理的実体又は値を、別の当事者又は供給源（例えば、物理的実体又は値を直接取得した第三者のラボ）から受け取ることを指す。値を直接的に取得することは、サンプル又は別の物質の物理的変化を含むプロセスを実行すること、例えば、物質、例えばサンプルの物理的変化を含む分析的プロセスを実行すること、分析法、例えば本明細書中に記載される方法を、例えば、例えば質量分光法、例えばＬＣ－ＭＳ、例えばＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法による、体液、例えば血液のサンプル分析によって実行することを含む。
【0032】
本明細書中で用いられる「用量」は、単回投与で、又は指定された期間内に提供される医薬品の指定量を意味する。特定の実施形態において、用量は、カプセルで投与され得る。本明細書中で用いられる投与量は、イプタコパン塩酸塩の無水遊離塩基を指す。
【0033】
本明細書中で用いられる「固体」「患者」、「参加者」、又は「対象」は、処置又は治療のために選択されたヒトを意味する。
【0034】
本明細書中で用いられる「薬学的に許容される塩」は、イプタコパンの生理的且つ薬学的に許容可能な塩、すなわち、イプタコパンの所望の生物活性を保持し、且つ不所望の毒性効果を与えない塩を意味する。用語「薬学的に許容される塩」又は「塩」は、無機酸又は有機酸及び無機塩基又は有機塩基が挙げられる、薬学的に許容される非毒性の酸又は塩基から調製される塩を含む。イプタコパンの「薬学的に許容される塩」は、当該技術において周知の方法によって調製され得る。薬学的に許容される塩のレビューについて、Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２）参照。イプタコパン塩酸塩及びその調製方法が、米国特許第９，６８２，９６８号明細書及び米国特許第１０，０９３，６６３号明細書（実施例２６ｄ参照）に開示されており、これらはそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0035】
本明細書中で用いられる用語「水和物」は、水が結晶構造中で協働しているか、又は結晶構造によって適応している、例えば結晶構造の一部であるか、又は結晶中にトラップされている（水封入体）結晶固体を指す。それにより、水は、化学量論的又は非化学量論的な量で存在し得る。水が化学量論的な量で存在する場合、水和物は、ギリシア語の数接頭辞を加えることによって言及され得る。例えば、水和物は、水／化合物化学量論に依存して、半（ｈｅｍｉ）水和物又は一（ｍｏｎｏ）水和物と称され得る。含水量は、例えば、カール・フィッシャー電量分析によって測定することができる。
【0036】
本明細書中で用いられる用語「無水形態」又は「無水物」は、水が結晶構造中で協働していないか、又は結晶構造によって適応していない結晶質固体を指す。無水形態は、依然として、結晶構造の一部ではないが、結晶の表面上に吸着され得るか、又は結晶の変性領域（ｄｉｓｏｒｄｅｒｅｄ ｒｅｇｉｏｎ）内に吸着され得る残留水を含有し得る。典型的には、無水形態は、結晶形態の重量に基づいて、３．０重量％超の水、例えば１．０重量％超の水を含有していない。
【0037】
本明細書中で用いられる用語「処置する」は、障害又は疾患、例えばａＨＵＳの発症又は進行を低下させるか、抑制するか、減弱させるか、減少させるか、拘束するか、又は安定させることを意味する。
【0038】
別段の定めがない限り、用語制御（ｃｏｎｔｒｏｌ）の従来の定義、及び従来の安定な原子価が推定されて、全ての式及び基において達成される。
【0039】
冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、本開示において、当該冠詞の文法上の目的語の１つ又は複数（例えば少なくとも１つ）を指す。例として、「要素」は、１つの要素又は複数の要素を意味する。
【0040】
使用方法
本明細書中で提供されるのは、本明細書中に記載される方法に従って、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）を処置する必要のある対象、例えば患者においてａＨＵＳを処置するためのイプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩を含む医薬組成物である。
本明細書中で提供されるのは、本明細書中に記載される方法に従って、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）を処置する必要のある対象、例えば患者においてａＨＵＳを処置するためのイプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩を含む医薬組成物である。
【0041】
本明細書中で提供されるのは、本明細書中に記載される使用のための、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩を含む医薬組成物である。
【0042】
簡単にするために、用語「イプタコパン又はその薬学的に許容される塩」、「イプタコパン塩酸塩」、「イプタコパン塩酸塩一水和物」、又は「イプタコパン塩酸塩一水和物形態ＨＢ」（まとめて、「イプタコパン実体」と称される）の説明はまた、必要に応じて、用語「［上述のイプタコパン実体のいずれか］を含む医薬組成物」と代用され得る。
【0043】
本明細書中で提供されるのは、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）の処置を必要とする対象、例えば患者においてａＨＵＳを処置する方法であって、対象、例えば患者に、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩を、治療的に有効な量、例えば約２００ｍｇの用量にて、例えば１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、例えば約１２時間毎に経口投与することによって、対象、例えば患者を処置する（投与量は、イプタコパン塩酸塩の無水遊離塩基を指す）ことを含む方法である。
【0044】
別の態様において、本開示は、対象、例えば患者における非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）の処置のための薬剤の製造におけるイプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩の使用を提供し、薬剤は、対象、例えば患者に、治療的に有効な量、例えば約２００ｍｇの用量にて、例えば１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、例えば約１２時間毎に経口投与されることとなる（投与量は、イプタコパン塩酸塩の無水遊離塩基を指す）。
【0045】
別の態様において、本開示は、対象、例えば患者における非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）の処置に用いられるイプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩を提供し、処置は、対象、例えば患者に、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩を、治療的に有効な量、例えば約２００ｍｇの用量にて、例えば１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、例えば約１２時間毎に経口投与する（投与量は、イプタコパン塩酸塩の無水遊離塩基を指す）ことを含む。
【0046】
別の態様において、本開示は、対象、例えば患者における非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）の処置におけるイプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩の使用を提供し、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩は、対象、例えば患者に、治療的に有効な量、例えば約２００ｍｇの用量にて、例えば１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、例えば約１２時間毎に経口投与されることとなる（投与量は、イプタコパン塩酸塩の無水遊離塩基を指す）。
【0047】
別の態様において、本開示は、対象、例えば患者における非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）の処置のためのイプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩の使用を提供し、処置は、対象、例えば患者に、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩を、治療的に有効な量、例えば約２００ｍｇの用量にて、例えば１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、例えば約１２時間毎に経口投与する（投与量は、イプタコパン塩酸塩の無水遊離塩基を指す）ことを含む。
【0048】
上述の開示の態様はさらに、適切な場合にはいつでも組み合わせられ得る以下の実施形態により説明される。
【0049】
一実施形態において、処置は、対象、例えば患者にイプタコパン塩酸塩を経口投与することを含む。
【0050】
一実施形態において、処置は、対象、例えば患者にイプタコパン塩酸塩一水和物を経口投与することを含む。
【0051】
一実施形態において、処置は、対象、例えば患者にイプタコパン塩酸塩一水和物形態ＨＢを経口投与することを含む。
【0052】
一実施形態において、方法は、対象、例えば患者にイプタコパン塩酸塩を経口投与することを含む。
【0053】
一実施形態において、方法は、対象、例えば患者にイプタコパン塩酸塩一水和物を経口投与することを含む。
【0054】
一実施形態において、方法は、対象、例えば患者にイプタコパン塩酸塩一水和物形態ＨＢを経口投与することを含む。
【0055】
一実施形態において、経口投与されることとなるイプタコパン又はその薬学的に許容される塩は、イプタコパン塩酸塩である。
【0056】
一実施形態において、経口投与されることとなるイプタコパン又はその薬学的に許容される塩は、イプタコパン塩酸塩一水和物である。
【0057】
一実施形態において、経口投与されることとなるイプタコパン又はその薬学的に許容される塩は、イプタコパン塩酸塩一水和物形態ＨＢである。
【0058】
一実施形態において、経口投与されることとなる薬剤は、イプタコパン塩酸塩を含む。
【0059】
一実施形態において、経口投与されることとなる薬剤は、イプタコパン塩酸塩一水和物を含む。
【0060】
一実施形態において、経口投与されることとなる薬剤は、イプタコパン塩酸塩一水和物形態ＨＢを含む。
【0061】
一実施形態において、対象、例えば患者は、補体阻害剤療法未経験である。
【0062】
一実施形態において、対象、例えば患者は、抗Ｃ５療法、免疫抑制療法（例えば、免疫抑制剤、例えば、副腎皮質ステロイド、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、シクロホスファミド、又はリツキシマブ）、又はａＨＵＳに処方される他の治療法により以前に処置されなかったか、又は処置されていない。
【0063】
一実施形態において、対象、例えば患者は、補体阻害剤療法により以前に処置されたか、又は現在処置されている。
【0064】
一実施形態において、対象、例えば患者は、抗Ｃ５療法により以前に処置されたか、又は現在処置されている。
【0065】
一実施形態において、対象、例えば患者は、免疫抑制療法、又はａＨＵＳに処方される他の治療法により以前に処置されたか、又は現在処置されている。
【0066】
一実施形態において、抗Ｃ５療法は、抗Ｃ５モノクローナル抗体療法又はそのバイオシミラーである。
【0067】
一実施形態において、抗Ｃ５療法は、エクリズマブ若しくはラブリズマブ、又はそのバイオシミラーである。
【0068】
一実施形態において、対象、例えば患者は、血漿交換又は血漿注入（ＰＥ／ＰＩ）により以前に処置されなかったか、又は処置されていない。
【0069】
一実施形態において、対象、例えば患者は、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩の投与前にワクチン接種されている。
【0070】
一実施形態において、対象、例えば患者は、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、肺炎球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、及びインフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）感染症の１つ以上に対してワクチン接種されている。
【0071】
一実施形態において、対象、例えば患者は、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩の投与の少なくとも１週又は少なくとも２週、例えば約１４日前にワクチン接種されている。
【0072】
一実施形態において、対象、例えば患者は、ａＨＵＳと関連する遺伝的変異を有するか、又は有すると判定される。
【0073】
一実施形態において、対象、例えば患者は、代替の補体経路を調節する構成要素内に遺伝的変異を有するか、又は有すると判定される。
【0074】
一実施形態において、対象、例えば患者は、Ｃ３（補体構成要素３）、ＣＤ４６（分化クラスター４６）、ＭＣＰ（膜補因子タンパク質）、ＣＦＢ（補体Ｂ因子）、ＣＦＨ（補体Ｈ因子）、ＣＦＨＲ（補体Ｈ因子関連タンパク質）、及びＣＦＩ（補体Ｉ因子）からなる群から選択される遺伝的変異を有するか、又は有すると判定される。
【0075】
一実施形態において、処置又は処置することは、完全血栓性微小血管障害（ＴＭＡ）奏効を達成することを含む。
【0076】
一実施形態において、処置又は処置することは、対象、例えば患者への経口投与の開始後の２４週以内、例えば２０週以内、例えば１６週以内、例えば１２週以内、例えば８週以内、例えば４週以内に完全血栓性微小血管障害（ＴＭＡ）奏効を達成することを含む。
【0077】
一実施形態において、完全ＴＭＡを達成することは、血液学的正常化を達成することを含む。
【0078】
一実施形態において、完全ＴＭＡを達成することは、血小板数の血液学的正常化を達成することを含む。
【0079】
一実施形態において、完全ＴＭＡを達成することは、対象、例えば患者への経口投与の開始後の約５週、約４週、約３週、約２週、約１週以内に血小板数の血液学的正常化を達成することを含む。
【0080】
一実施形態において、血小板数の血液学的正常化を達成することは、血小板数を少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約５週間、少なくとも約６週間、少なくとも約７週間、少なくとも約８週間、少なくとも約９週間、又は少なくとも約１０週間維持することを含む。
【0081】
一実施形態において、対象、例えば患者は、血小板数（血液１リットルあたり）が、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩による処置前に、約１５０×１０９／Ｌ未満である。
【0082】
一実施形態において、血小板数（血液１リットルあたり）は、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩による処置後に、約１５０×１０９／Ｌ以上、約１７５×１０９／Ｌ以上、約２００×１０９／Ｌ以上、約２２５×１０９／Ｌ以上、約２５０×１０９／Ｌ以上、約２７５×１０９／Ｌ以上、約３００×１０９／Ｌ以上、約３２５×１０９／Ｌ以上、約３５０×１０９／Ｌ以上、約３７５×１０９／Ｌ以上、約４００×１０９／Ｌ以上、約４２５×１０９／Ｌ以上、約４５０×１０９／Ｌ以上に正常化される。
【0083】
一実施形態において、血小板数（血液１リットルあたり）は、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩による処置後に、約１５０×１０９／Ｌ～約４５０×１０９／Ｌの範囲に正常化される。
【0084】
一実施形態において、完全ＴＭＡを達成することは、乳酸ヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）のレベルの正常化を達成することを含む。
【0085】
一実施形態において、完全ＴＭＡを達成することは、乳酸ヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）のレベルの正常化を、対象、例えば患者への経口投与の開始後の約５週、約４週、約３週、約２週、約１週以内に達成することを含む。
【0086】
一実施形態において、血小板数の血液学的正常化を達成することは、乳酸ヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）のレベルを少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約５週間、少なくとも約６週間、少なくとも約７週間、少なくとも約８週間、少なくとも約９週間、又は少なくとも約１０週間維持することを含む。
【0087】
一実施形態において、対象、例えば患者は、ＬＤＨレベルが、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩による処置前、例えば、スクリーニング期間の間又はスクリーン期間の開始前に、正常上限（ＵＬＮ）の約１．５倍以上である。
【0088】
一実施形態において、完全ＴＭＡを達成することは、対象、例えば患者におけるＬＤＨのレベルを、例えばベースラインと比較して、例えば、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩の投与前の対象におけるＬＤＨのレベルと比較して、引き下げることを含む。
【0089】
一実施形態において、対象、例えば患者におけるＬＤＨレベルは、正常上限未満に引き下げられる。
【0090】
一実施形態において、対象、例えば患者におけるＬＤＨレベルは、例えばベースラインと比較して、例えば、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩の投与前の対象におけるＬＤＨのレベルと比較して、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％引き下げられる。
【0091】
一実施形態において、ＬＤＨレベルは、例えばベースラインと比較して、例えば、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩の投与前の対象におけるＬＤＨのレベルと比較して、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、又は少なくとも約７０％引き下げられる。
【0092】
一実施形態において、対象、例えば患者におけるＬＤＨレベルは、例えばベースラインと比較して、例えば、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩の投与前の対象におけるＬＤＨのレベルと比較して、少なくとも約３０％又は４０％引き下げられる。
【0093】
一実施形態において、対象、例えば患者におけるＬＤＨレベルは、体液、例えば血液又は血漿のサンプル分析によって取得される。
【0094】
一実施形態において、完全ＴＭＡ奏効を達成することは、腎機能を向上させることを含む。
【0095】
一実施形態において、完全ＴＭＡ奏効を達成することは、腎機能を向上させることを含み、腎機能を向上させることは、対象、例えば患者における血清クレアチニンレベルを引き下げることを含む。
【0096】
一実施形態において、完全ＴＭＡ奏効を達成することは、腎機能を向上させることを含み、腎機能を向上させることは、対象、例えば患者における血清クレアチニンレベルを、対象、例えば患者への経口投与の開始後の約１６週、約１２週、約１０週、約８週、約６週、約４週、約３週、約２週以内に引き下げることを含む。
【0097】
一実施形態において、完全ＴＭＡ奏効を達成することは、腎機能を向上させることを含み、腎機能を向上させることは、対象、例えば患者における血清クレアチニンレベルを、例えばベースラインと比較して、例えば、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩による処置前の対象、例えば患者における血清クレアチニンレベルと比較して、処置の開始後の約１２週、約１０週、約８週、約６週、約４週、約３週、約２週以内に約２５％以上引き下げることを含む。
【0098】
一実施形態において、完全ＴＭＡ奏効を達成することは、腎機能を向上させることを含み、腎機能を向上させることは、対象、例えば患者における血清クレアチニンレベルを、例えばベースラインと比較して、例えば、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩による処置前の対象、例えば患者における血清クレアチニンレベルと比較して、約２５％以上引き下げることと；血清クレアチニンレベルを、少なくとも約４週間、少なくとも約６週間、少なくとも約８週間、少なくとも約１０週間、少なくとも約１２週間、少なくとも約１６週間、又は少なくとも約２０週間維持することとを含む。
【0099】
一実施形態において、対象、例えば患者は、血清クレアチニンレベルが、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩による処置前、例えば、スクリーニング期間の間又はスクリーン期間の開始前に、約正常上限（ＵＬＮ）以上である。
【0100】
一実施形態において、血清クレアチニンレベルは、正常レベルに引き下げられる。
【0101】
一実施形態において、血清クレアチニンレベルは、例えばベースラインと比較して、例えば、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩による処置前の対象、例えば患者における血清クレアチニンレベルと比較して、約１０％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、約５０％以上、例えば約２５％以上引き下げられる。
【0102】
一実施形態において、対象、例えば患者における血清クレアチニンレベルは、サンプル分析によって取得される。
【0103】
一実施形態において、対象、例えば患者は、ヘモグロビンレベルが、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩による処置前、例えば、スクリーニング期間の間又はスクリーン期間の開始前に、約正常下限（ＬＬＮ）以下である。
【0104】
一実施形態において、対象、例えば患者は、ヘモグロビンレベルが、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩による処置前、例えば、スクリーニング期間の間又はスクリーン期間の開始前に、約１０ｇ／ｄＬ以下である。
【0105】
一実施形態において、対象、例えば患者のヘモグロビンレベルは、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩による処置前に、約９．５ｇ／ｄＬ未満、約９ｇ／ｄＬ未満、約８．５ｇ／ｄＬ未満、約８ｇ／ｄＬ未満、約７．５ｇ／ｄＬ未満、約７ｇ／ｄＬ未満、約６．５ｇ／ｄＬ未満、約６ｇ／ｄＬ未満、約５．５ｇ／ｄＬ未満、又は約５ｇ／ｄＬ未満である。
【0106】
一実施形態において、処置又は処置することは、対象、例えば患者におけるヘモグロビンレベルを、例えばベースラインと比較して、例えば、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩による処置前の対象、例えば患者におけるヘモグロビンレベルと比較して、例えば、約０．２ｇ／ｄＬ以上、約０．３ｇ／ｄＬ以上、約０．４ｇ／ｄＬ以上、約０．５ｇ／ｄＬ以上、約０．７５ｇ／ｄＬ以上、約１ｇ／ｄＬ以上、約１．２５ｇ／ｄＬ以上、約１．５ｇ／ｄＬ以上、約１．７５ｇ／ｄＬ以上、約２ｇ／ｄＬ以上、約２．２５ｇ／ｄＬ以上、約２．５ｇ／ｄＬ以上、約２．７５ｇ／ｄＬ以上、又は約３ｇ／ｄＬ以上増大させることを含む。
【0107】
一実施形態において、処置又は処置することは、対象、例えば患者におけるヘモグロビンレベルを、例えばベースラインと比較して、例えば、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩による処置前の対象、例えば患者におけるヘモグロビンレベルと比較して、約２ｇ／ｄＬ以上増大させることを含む。
【0108】
一実施形態において、処置又は処置することは、ＰＥ／ＰＩ及び抗Ｃ５抗体療法を用いずに、完全ＴＭＡ奏効を達成することを含む。
【0109】
一実施形態において、完全ＴＭＡ奏効を達成することは、血小板数の血液学的正常化（例えば≧１５０×１０９／Ｌ）及びＬＤＨの血液学的正常化（例えばＵＬＮ未満）を達成することと；腎機能を向上させること（例えば、血清クレアチニンをベースラインから≧２５％引き下げること）とを含む。
【0110】
一実施形態において、処置又は処置することの有効性は、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩による処置の間、及びその後の対象、例えば患者において、ヘモグロビンレベルの変化をベースラインから比較すること、例えば、ヘモグロビンレベルを、例えば間をおいて測定すること、及びベースライン、例えば、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩による処置の前に測定されるヘモグロビンレベルと比較することによって判定される。
【0111】
一実施形態において、ヘモグロビンレベルの増大が、例えばベースラインと比較して、例えば、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩による処置前の対象、例えば患者におけるヘモグロビンレベルと比較して、約０．５ｇ／ｄＬ以上、約１ｇ／ｄＬ以上、約１．５ｇ／ｄＬ以上、約２ｇ／ｄＬ以上、約２．５ｇ／ｄＬ以上、約３ｇ／ｄＬ以上、約３．５ｇ／ｄＬ以上、約４ｇ／ｄＬ以上、約４．５ｇ／ｄＬ以上、又は約５ｇ／ｄＬ以上であり、処置の有効性を示す。
【0112】
一実施形態において、ヘモグロビンレベルの増大が、例えばベースラインと比較して、例えば、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩による処置前の対象、例えば患者におけるヘモグロビンレベルと比較して、約２ｇ／ｄＬ以上であり、処置の有効性を示す。
【0113】
一実施形態において、対象、例えば患者におけるヘモグロビンレベルは、サンプル分析によって取得される。
【0114】
一実施形態において、処置又は処置することは、対象、例えば患者における腎機能を、例えばベースラインと比較して、例えば、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩による処置前の対象、例えば患者における腎機能と比較して、向上させることを含む。
【0115】
一実施形態において、処置又は処置することは、推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）を安定又は向上させることを含む。
【0116】
一実施形態において、腎機能を向上させることは、ｅＧＦＲを測定することによって評価される。
【0117】
一実施形態において、処置又は処置することの有効性は、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩による処置の間、及びその後の対象、例えば患者において、ベースラインからのｅＧＦＲ値の変化を比較すること、例えば、ｅＧＦＲ値を、例えば間をおいて測定すること、及びベースライン、例えば、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩による処置の前に測定されるｅＧＦＲ値と比較することによって判定される。
【0118】
一実施形態において、対象、例えば患者は、免疫抑制剤、例えば、副腎皮質ステロイド、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、シクロホスファミド、又はリツキシマブにより処置されたか、又は処置されている。免疫抑制剤の追加の例が、Ｂａｇｇａ ｅｔ ａｌ．（２０１９）Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ ３４：１４６５－１４８２に見出され得る。
【0119】
一実施形態において、対象、例えば患者は、免疫抑制剤、例えば、副腎皮質ステロイド、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、シクロホスファミド、又はリツキシマブにより処置されなかったか、又は処置されていない。一実施形態において、対象、例えば患者は、補体Ｈ因子に対する抗体を有するか、又は有すると判定される。
【0120】
患者の選択及び監視
第３相研究は、ａＨＵＳと診断され、且つ補体阻害剤療法の処置未経験であるａＨＵＳ患者を登録する。ａＨＵＳの診断は、他の形態のＴＭＡ（Ｌｏｉｒａｔ Ｃ，ｅｔ ａｌ．（２０１６）、顕著な血栓性血小板減少紫斑病（ＴＴＰ）、志賀毒素産生大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）に起因する溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）（ＳＴＥＣ－ＨＵＳ）、及び他の形態の二次ＨＵＳ（全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、又はカルシニュリン阻害剤が挙げられる薬物誘導ＨＵＳが挙げられる悪性腫瘍又は自己免疫疾患等の合併疾患に起因する）を除外することを頼りにする臨床診断のままである。加えて、非常に若い患者において、連鎖球菌感染症についての評価が推奨される。
第３相研究は、ａＨＵＳと診断され、且つ補体阻害剤療法の処置未経験であるａＨＵＳ患者を登録する。ａＨＵＳの診断は、他の形態のＴＭＡ（Ｌｏｉｒａｔ Ｃ，ｅｔ ａｌ．（２０１６）、顕著な血栓性血小板減少紫斑病（ＴＴＰ）、志賀毒素産生大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）に起因する溶血性尿毒症症候群（ＨＵＳ）（ＳＴＥＣ－ＨＵＳ）、及び他の形態の二次ＨＵＳ（全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、又はカルシニュリン阻害剤が挙げられる薬物誘導ＨＵＳが挙げられる悪性腫瘍又は自己免疫疾患等の合併疾患に起因する）を除外することを頼りにする臨床診断のままである。加えて、非常に若い患者において、連鎖球菌感染症についての評価が推奨される。
【0121】
患者は、低い血小板数（＜１５０×１０９／Ｌ）、微小血管障害性溶血性貧血（ＬＤＨ≧１．５×ＵＬＮ、ヘモグロビン≦ＬＬＮ）、及び腎機能の低下（血清クレアチニン≧ＵＬＮ）が挙げられるＴＭＡの証拠により、ａＨＵＳという診断が下る。
【0122】
遺伝子検査が、ａＨＵＳ病因に関与することが知られている選択されたセットの遺伝子について行われる。というのもこれは、ａＨＵＳに関する重要な予後情報、例えば、移植後の研究処置奏効、退歩、及び再発を提供するからである。しかしながら、このａＨＵＳ特異的遺伝子分析は、スクリーニングプロセス又は適格基準判定の一部とはならない。追加の評価は、ａＨＵＳ関連バイオマーカー（Ｃ３、Ｃ４等）、及び補体タンパク質に対する自己抗体（Ｈ因子自己抗体等）を含む。一旦ａＨＵＳの臨床診断が調査者によって確認されると、遺伝子検査及びバイオマーカー／自己抗体検査は、地方の規制に従って容認される場合はいつでも、及び特定の同意が患者から得られた後に、実行される。
【0123】
イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩は、補体活性化を阻害することができる。したがって、対象、例えば患者は、対象、例えば患者が、ＴＭＡの証拠、例えば、低い血小板数（＜１５０×１０９／Ｌ）、微小血管障害性溶血性貧血（ＬＤＨ≧１．５×ＵＬＮ、ヘモグロビン≦ＬＬＮ）、及び腎機能の低下（血清クレアチニン≧ＵＬＮ）を有するかを判定するために患者を第一に評価すること、及び任意に、対象、例えば患者に、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩を投与することによって、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩による処置について選択され得る。
【0124】
一実施形態において、対象、例えば患者は、特定のＰＫ／ＰＤパラメータ、例えば、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩のレベル、ＬＤＨのレベル、血小板のレベル、ヘモグロビンのレベル、又は血清クレアチニンのレベルを評価することによって監視され得る。
【0125】
有効性評価
主要有効性評価は、ＰＥ／ＰＩ及び抗Ｃ５抗体を用いない完全ＴＭＡ奏効である。完全ＴＭＡ奏効は、血小板数、ＬＤＨの血液学的正常化、及び腎機能の向上を測定することによって評価され得る。
主要有効性評価は、ＰＥ／ＰＩ及び抗Ｃ５抗体を用いない完全ＴＭＡ奏効である。完全ＴＭＡ奏効は、血小板数、ＬＤＨの血液学的正常化、及び腎機能の向上を測定することによって評価され得る。
【0126】
したがって、本明細書中で提供されるのは、治療的に有効な量、例えば約２００ｍｇの用量にて、例えば１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、例えば約１２時間毎に、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩により処置されるか、又は処置されてきた対象、例えば患者における処置の有効性を評価する方法であって、対象、例えば患者における慢性腎疾患（ＣＫＤ）状況の変化を評価して、処置の有効性を評価することを含む方法（投与量は、イプタコパン塩酸塩の無水遊離塩基を指す）である。
【0127】
一実施形態において、対象、例えば患者の処置は、推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）を安定又は向上させることを含む。一実施形態において、有効性は、ｅＧＦＲを測定することによって評価される。
【0128】
別の態様において、本開示は、治療的に有効な量、例えば約２００ｍｇの用量にて、例えば１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、例えば約１２時間毎に、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩により処置されるか、又は処置されてきた患者の集団における処置の有効性を評価する方法であって、完全血栓性微小血管障害（ＴＭＡ）奏効を達成する患者の集団のパーセンテージを求めて、処置の有効性を評価することを含む方法（投与量は、イプタコパン塩酸塩の無水遊離塩基を指す）を提供する。
【0129】
一実施形態において、完全ＴＭＡ奏効を達成する患者の集団のパーセンテージは、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、約５０％以上、約５５％以上、約６０％以上、約６５％以上、約７０％以上、約７５％以上、約８０％以上、約８５％以上、約９０％以上、又は約９５％以上である。
【0130】
一実施形態において、完全ＴＭＡ奏効を達成する患者の集団のパーセンテージは、約３０％～約７０％である。
【0131】
一実施形態において、完全ＴＭＡを達成することは、血小板数の血液学的正常化を含む。
【0132】
一実施形態において、血小板数の血液学的正常化は、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約５週間、少なくとも約６週間、少なくとも約７週間、少なくとも約８週間、少なくとも約９週間、又は少なくとも約１０週間、血小板数を維持することを含む。
【0133】
一実施形態において、血小板数（血液１リットルあたり）は、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩による処置後に、約１５０×１０９／Ｌ以上、約１７５×１０９／Ｌ以上、約２００×１０９／Ｌ以上、約２２５×１０９／Ｌ以上、約２５０×１０９／Ｌ以上、約２７５×１０９／Ｌ以上、約３００×１０９／Ｌ以上、約３２５×１０９／Ｌ以上、約３５０×１０９／Ｌ以上、約３７５×１０９／Ｌ以上、約４００×１０９／Ｌ以上、約４２５×１０９／Ｌ以上、約４５０×１０９／Ｌ以上に正常化され、例えば約１５０×１０９／Ｌ～約４５０×１０９／Ｌの範囲に正常化される。
【0134】
一実施形態において、完全ＴＭＡを達成することは、乳酸ヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）のレベルの正常化を含む。
【0135】
一実施形態において、ＬＤＨのレベルは、ＵＬＮ（正常上限）未満である。
【0136】
一実施形態において、完全ＴＭＡを達成することは、例えばベースラインと比較して、例えば、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩による処置前の患者集団における腎機能と比較して、集団のパーセンテージで腎機能を向上させることを含む。
【0137】
一実施形態において、対象、例えば患者を処置することは、推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）を安定又は向上させることを含む。
【0138】
一実施形態において、腎機能を向上させることは、ｅＧＦＲを測定することによって評価される。
【0139】
別の態様において、本開示は、治療的に有効な量、例えば約２００ｍｇの用量にて、例えば１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、例えば約１２時間毎に、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩により処置されるか、又は処置されてきた患者の集団における処置の有効性を評価する方法であって、例えばベースラインと比較して、例えば、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩による処置前の患者集団におけるヘモグロビンレベルと比較して、約２ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビンレベルの増大を達成する患者の集団のパーセンテージを求めて、処置の有効性を評価することを含む方法（投与量は、イプタコパン塩酸塩の無水遊離塩基を指す）を提供する。
【0140】
一実施形態において、完全ＴＭＡ奏効を達成する患者の集団のパーセンテージは、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、約５０％以上、約５５％以上、約６０％以上、約６５％以上、約７０％以上、約７５％以上、約８０％以上、約８５％以上、約９０％以上、又は約９５％以上である。
【0141】
別の態様において、本開示は、治療的に有効な量、例えば約２００ｍｇの用量にて、例えば１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、例えば約１２時間毎に、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩により処置されるか、又は処置されてきた患者の集団における処置の有効性を評価する方法であって、透析をもはや必要としない患者の集団のパーセンテージを求めて、処置の有効性を評価することを含む方法（投与量は、イプタコパン塩酸塩の無水遊離塩基を指す）を提供する。
【0142】
一実施形態において、完全ＴＭＡ奏効を達成する患者の集団のパーセンテージは、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、約５０％以上、約５５％以上、約６０％以上、約６５％以上、約７０％以上、約７５％以上、約８０％以上、約８５％以上、約９０％以上、又は約９５％以上である。
【0143】
具体的な実施形態
種々の具体的な実施形態が例示且つ説明されるが、種々の変更が、本開示の精神及び範囲から逸脱することなくなされ得ることはいうまでもない。本開示は、以下に示される番号付けされた実施形態によって例示される。
１．非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）の処置を必要とする対象、例えば患者においてａＨＵＳを処置する方法であって、対象、例えば患者に、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩、治療的に有効な量のイプタコパン又はその薬学的に許容される塩を経口投与することを含む方法。
２．治療的に有効な量は２００ｍｇである（投与量は、イプタコパンの無水遊離塩基を指す）、実施形態１の方法。
３．方法は、対象、例えば患者に１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩を経口投与することを含む、実施形態１又は２の方法。
４．方法は、対象、例えば患者に、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩を約１２時間毎に経口投与することを含む、実施形態１又は３のいずれか１つの方法。
５．方法は、対象、例えば患者にイプタコパン塩酸塩を経口投与することを含む、実施形態１～４のいずれか１つの方法。
６．方法は、対象、例えば患者にイプタコパン塩酸塩一水和物を経口投与することを含む、実施形態１～５のいずれか１つの方法。
７．方法は、対象、例えば患者にイプタコパン塩酸塩一水和物形態ＨＢを経口投与することを含む、実施形態１～６のいずれか１つの方法。
８．対象、例えば患者は、補体阻害剤療法未経験である、実施形態１～７のいずれか１つの方法。
９．対象、例えば患者は、抗Ｃ５療法、免疫抑制療法（例えば、免疫抑制剤、例えば、副腎皮質ステロイド、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、シクロホスファミド、又はリツキシマブ）、又はａＨＵＳに処方される他の治療法により以前に処置されなかったか、又は処置されていない、実施形態１～８のいずれか１つの方法。
１０．対象、例えば患者は、補体阻害剤療法により以前に処置されたか、又は現在処置されている、実施形態１～９のいずれか１つの方法。
１１．対象、例えば患者は、抗Ｃ５療法により以前に処置されたか、又は現在処置されている、実施形態１～１０のいずれか１つの方法。
１２．対象、例えば患者は、免疫抑制療法（例えば、免疫抑制剤、例えば、副腎皮質ステロイド、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、シクロホスファミド、又はリツキシマブ）、又はａＨＵＳに処方される他の治療法により以前に処置されたか、又は現在処置されている、実施形態１～１１のいずれか１つの方法。
１３．抗Ｃ５療法は、抗Ｃ５モノクローナル抗体療法又はそのバイオシミラーである、実施形態１～１２のいずれか１つの方法。
１４．抗Ｃ５療法は、エクリズマブ若しくはラブリズマブ、又はそのバイオシミラーである、実施形態１３の方法。
１５．対象、例えば患者は、血漿交換又は血漿注入（ＰＥ／ＰＩ）により以前に処置されなかったか、又は処置されていない、実施形態１～１４のいずれか１つの方法。
１６．対象、例えば患者は、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩の投与前にワクチン接種されている、実施形態１～１５のいずれか１つの方法。
１７．対象、例えば患者は、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、肺炎球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、及びインフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）感染症の１つ以上に対してワクチン接種されている、実施形態１６の方法。
１８．対象、例えば患者は、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩の投与の少なくとも１週又は少なくとも２週、例えば約１４日前にワクチン接種されている、実施形態１５又は１６の方法。
１９．対象、例えば患者は、ａＨＵＳと関連する遺伝的変異を有するか、又は有すると判定される、実施形態１～１８のいずれか１つの方法。
２０．対象、例えば患者は、代替の補体経路を調節する構成要素内に遺伝的変異を有するか、又は有すると判定される、実施形態１～１９のいずれか１つの方法。
２１．対象、例えば患者は、Ｃ３（補体構成要素３）、ＣＤ４６（分化クラスター４６）、ＭＣＰ（膜補因子タンパク質）、ＣＦＢ（補体Ｂ因子）、ＣＦＨ（補体Ｈ因子）、ＣＦＨＲ（補体Ｈ因子関連タンパク質）、ＣＦＩ（補体Ｉ因子）、ＤＧＫＥ（ジアシルグリセロールキナーゼイプシロン）、及びＭＭＡＣＨＣ（メチルマロン酸尿症及びホモシスチン尿症Ｃ型タンパク質）からなる群から選択される遺伝的変異を有するか、又は有すると判定される、実施形態１～２０のいずれか１つの方法。
２２．対象、例えば患者を処置することは、完全血栓性微小血管障害（ＴＭＡ）奏効を達成することを含む、実施形態１～２１のいずれか１つの方法。
２３．対象、例えば患者を処置することは、対象、例えば患者への経口投与の開始後の２４週以内、例えば２０週以内、例えば１６週以内、例えば１２週以内、例えば８週以内、例えば４週以内に完全血栓性微小血管障害（ＴＭＡ）奏効を達成することを含む、実施形態１～２２のいずれか１つの方法。
２４．完全ＴＭＡ奏効を達成することは、血液学的正常化を達成することを含む、実施形態２２又は２３の方法。
２５．血液学的正常化を達成することは、血小板数の血液学的正常化を達成することを含む、実施形態２４の方法。
２６．完全ＴＭＡを達成することは、対象、例えば患者への経口投与の開始後の約５週、約４週、約３週、約２週、約１週以内に血小板数の血液学的正常化を達成することを含む、実施形態２４の方法。
２７．血小板数の血液学的正常化を達成することは、血小板数を少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約５週間、少なくとも約６週間、少なくとも約７週間、少なくとも約８週間、少なくとも約９週間、又は少なくとも約１０週間維持することを含む、実施形態１～２７のいずれか１つの方法。
２８．対象、例えば患者は、血小板数（血液１リットルあたり）が、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩による処置前に、約１５０×１０９／Ｌ未満である、実施形態１～２７のいずれか１つの方法。
２９．血小板数（血液１リットルあたり）は、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩による処置後に、約１５０×１０９／Ｌ以上、約１７５×１０９／Ｌ以上、約２００×１０９／Ｌ以上、約２２５×１０９／Ｌ以上、約２５０×１０９／Ｌ以上、約２７５×１０９／Ｌ以上、約３００×１０９／Ｌ以上、約３２５×１０９／Ｌ以上、約３５０×１０９／Ｌ以上、約３７５×１０９／Ｌ以上、約４００×１０９／Ｌ以上、約４２５×１０９／Ｌ以上、約４５０×１０９／Ｌ以上に正常化され、例えば約１５０×１０９／Ｌ～約４５０×１０９／Ｌの範囲に正常化される、実施形態１～２８のいずれか１つの方法。
３０．完全ＴＭＡを達成することは、乳酸ヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）のレベルの正常化を達成することを含む、実施形態１～２９のいずれか１つの方法。
３１．完全ＴＭＡを達成することは、乳酸ヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）のレベルの正常化を、対象、例えば患者への経口投与の開始後の約５週、約４週、約３週、約２週、約１週以内に達成することを含む、実施形態１～３０のいずれか１つの方法。
３２．完全ＴＭＡを達成することは、乳酸ヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）のレベルの正常化を、対象、例えば患者への経口投与の開始後の約５週、約４週、約３週、約２週、約１週以内に達成することと；乳酸ヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）のレベルを少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約５週間、少なくとも約６週間、少なくとも約７週間、少なくとも約８週間、少なくとも約９週間、又は少なくとも約１０週間維持することとを含む、実施形態１～３１のいずれか１つの方法。
３３．対象、例えば患者は、ＬＤＨレベルが、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩による処置前、例えば、スクリーニング期間の間又はスクリーン期間の開始前に、正常上限（ＵＬＮ）の約１．５倍以上である、実施形態１～３２のいずれか１つの方法。
３４．完全ＴＭＡを達成することは、対象、例えば患者におけるＬＤＨのレベルを、例えばベースラインと比較して、例えば、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩の投与前の対象におけるＬＤＨのレベルと比較して、引き下げることを含む、実施形態１～３３のいずれか１つの方法。
３５．対象、例えば患者におけるＬＤＨレベルは、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％引き下げられる、実施形態１～３４のいずれか１つの方法。
３６．ＬＤＨレベルは、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、又は少なくとも約７０％引き下げられる、実施形態１～３５のいずれか１つの方法。
３７．ＬＤＨレベルは、例えばベースラインと比較して、例えば、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩の投与前の対象におけるＬＤＨのレベルと比較して、少なくとも約３０％又は４０％引き下げられる、実施形態１～３６のいずれか１つの方法。
３８．ＬＤＨレベルは、対象、例えば患者への経口投与の開始後の正常上限未満に引き下げられる、実施形態１～３７のいずれか１つの方法。
３９．対象、例えば患者におけるＬＤＨレベルは、少なくとも約３０％又は４０％引き下げられる、実施形態１～３８のいずれか１つの方法。
４０．対象、例えば患者におけるＬＤＨレベルは、体液、例えば血液又は血漿のサンプル分析によって取得される、実施形態１～３９のいずれか１つの方法。
４１．完全ＴＭＡ奏効を達成することは、腎機能を向上させることを含む、実施形態１～４０のいずれか１つの方法。
４２．腎機能を向上させることは、対象、例えば患者における血清クレアチニンレベルを引き下げることを含む、実施形態４１の方法。
４３．腎機能を向上させることは、対象、例えば患者における血清クレアチニンレベルを、対象、例えば患者への経口投与の開始後の約２４週、約２０週、約１６週、約１２週、約１０週、約８週、約６週、約４週、約３週、約２週以内に引き下げることを含む、実施形態４１又は４２の方法。
４４．腎機能を向上させることは、対象、例えば患者における血清クレアチニンレベルを、例えばベースラインと比較して、例えば、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩による処置前の対象、例えば患者における血清クレアチニンレベルと比較して、処置の開始後の約２４週、約２０週、約１６週、約１２週、約１０週、約８週、約６週、約４週、約３週、約２週以内に約２５％以上引き下げることを含む、実施形態１～４３のいずれか１つの方法。
４５．腎機能を向上させることは、対象、例えば患者における血清クレアチニンレベルを、例えばベースラインと比較して、例えば、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩による処置前の対象、例えば患者における血清クレアチニンレベルと比較して、約２５％以上引き下げることと；血清クレアチニンレベルを、少なくとも約４週間、少なくとも約６週間、少なくとも約８週間、少なくとも約１０週間、少なくとも約１２週間、少なくとも約１６週間、又は少なくとも約２０週間維持することとを含む、実施形態１～４４のいずれか１つの方法。
４６．腎機能を向上させることは、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約５週間、少なくとも約６週間、少なくとも約７週間、少なくとも約８週間、少なくとも約９週間、又は少なくとも約１０週間、血清クレアチニンレベルを引き下げることを含む、実施形態１～４５のいずれか１つの方法。
４７．対象、例えば患者は、血清クレアチニンレベルが、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩による処置前、例えば、スクリーニング期間の間又はスクリーン期間の開始前に、約正常上限（ＵＬＮ）以上である、実施形態１～４６のいずれか１つの方法。
４８．血清クレアチニンレベルは、正常レベルに引き下げられる、実施形態１～４７のいずれか１つの方法。
４９．血清クレアチニンレベルは、例えばベースラインと比較して、例えば、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩による処置前の対象、例えば患者における血清クレアチニンレベルと比較して、約１０％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、約５０％以上、例えば約２５％以上引き下げられる、実施形態１～４８のいずれか１つの方法。
５０．対象、例えば患者における血清クレアチニンレベルは、サンプル分析によって取得される、実施形態１～４９のいずれか１つの方法。
５１．対象、例えば患者は、ヘモグロビンレベルが、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩による処置前、例えば、スクリーニング期間の間又はスクリーン期間の開始前に、約正常下限（ＬＬＮ）以下である、実施形態１～５０のいずれか１つの方法。
５２．対象、例えば患者は、ヘモグロビンレベルが、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩による処置前、例えば、スクリーニング期間の間又はスクリーン期間の開始前に、約１０ｇ／ｄＬ以下である、実施形態１～５１のいずれか１つの方法。
５３．対象、例えば患者のヘモグロビンレベルは、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩による処置前に、約９．５ｇ／ｄＬ未満、約９ｇ／ｄＬ未満、約８．５ｇ／ｄＬ未満、約８ｇ／ｄＬ未満、約７．５ｇ／ｄＬ未満、約７ｇ／ｄＬ未満、約６．５ｇ／ｄＬ未満、約６ｇ／ｄＬ未満、約５．５ｇ／ｄＬ未満、又は約５ｇ／ｄＬ未満である、実施形態１～５２のいずれか１つの方法。
５４．対象、例えば患者を処置することは、対象、例えば患者におけるヘモグロビンレベルを、例えばベースラインと比較して、例えば、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩による処置前の対象、例えば患者におけるヘモグロビンレベルと比較して、例えば、約０．２ｇ／ｄＬ以上、約０．３ｇ／ｄＬ以上、約０．４ｇ／ｄＬ以上、約０．５ｇ／ｄＬ以上、約０．７５ｇ／ｄＬ以上、約１ｇ／ｄＬ以上、約１．２５ｇ／ｄＬ以上、約１．５ｇ／ｄＬ以上、約１．７５ｇ／ｄＬ以上、約２ｇ／ｄＬ以上、約２．２５ｇ／ｄＬ以上、約２．５ｇ／ｄＬ以上、約２．７５ｇ／ｄＬ以上、又は約３ｇ／ｄＬ以上、例えば約２ｇ／ｄＬ以上増大させることを含む、実施形態１～５３のいずれか１つの方法。
５５．処置の有効性が、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩による処置の間、及びその後の対象、例えば患者において、ヘモグロビンレベルの変化をベースラインから比較すること、例えば、ヘモグロビンレベルを、例えば間をおいて測定すること、及びベースライン、例えば、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩による処置の前に測定されるヘモグロビンレベルと比較することによって判定される、実施形態１～５４のいずれか１つの方法。
５６．ヘモグロビンレベルの増大が、例えばベースラインと比較して、例えば、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩による処置前の対象、例えば患者におけるヘモグロビンレベルと比較して、約０．５ｇ／ｄＬ以上、約１ｇ／ｄＬ以上、約１．５ｇ／ｄＬ以上、約２ｇ／ｄＬ以上、約２．５ｇ／ｄＬ以上、約３ｇ／ｄＬ以上、約３．５ｇ／ｄＬ以上、約４ｇ／ｄＬ以上、約４．５ｇ／ｄＬ以上、又は約５ｇ／ｄＬ以上、例えば約２ｇ／ｄＬ以上であり、処置の有効性を示す、実施形態５４又は５５の方法。
５７．対象、例えば患者におけるヘモグロビンレベルは、サンプル分析によって取得される、実施形態１～５６のいずれか１つの方法。
５８．対象、例えば患者を処置することは、対象、例えば患者における腎機能を、例えばベースラインと比較して、例えば、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩による処置前の対象、例えば患者における腎機能と比較して、向上させることを含む、実施形態１～５７のいずれか１つの方法。
５９．対象、例えば患者を処置することは、推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）を安定又は向上させることを含む、実施形態１～５８のいずれか１つの方法。
６０．腎機能を安定又は向上させることは、ｅＧＦＲを測定することによって評価される、実施形態５９の方法。
６１．処置の有効性は、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩による処置の間、及びその後の対象、例えば患者において、ベースラインからのｅＧＦＲ値の変化を比較すること、例えば、ｅＧＦＲ値を、例えば間をおいて測定すること、及びベースライン、例えば、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩による処置の前に測定されるｅＧＦＲ値と比較することによって判定される、実施形態１～６０のいずれか１つの方法。
６２．完全ＴＭＡ奏効を達成することは、血小板数の血液学的正常化（例えば≧１５０×１０９／Ｌ）及びＬＤＨの血液学的正常化（例えばＵＬＮ未満）を達成することと；腎機能を向上させること（例えば血清クレアチニンをベースラインから≧２５％引き下げること）とを含む、実施形態１～６１のいずれか１つの方法。
６３．実施形態１～６２のいずれか１つの方法に従う、対象、例えば患者における非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）の処置に用いられるイプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩。
６４．実施形態１～６２のいずれか１つの方法に従う、対象、例えば患者における非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）の処置における、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩の使用。
６５．実施形態１～６２のいずれか１つの方法に従う、対象、例えば患者における非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）の処置のための、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩の使用。
６６．実施形態１～６２のいずれか１つの方法に従う、対象、例えば患者における非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）の処置に用いられる、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩を含む医薬組成物。
６７．１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、例えば約１２時間毎に与えられる投与用の、実施形態６６の医薬組成物。
６８．実施形態１～６２のいずれか１つに従って対象、例えば患者に経口投与されることとなる、対象、例えば患者における非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）の処置に用いられるイプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩。
６９．医薬組成物中にある、実施形態６８のイプタコパン又はその薬学的に許容される塩。
７０．対象、例えば患者は、補体阻害剤療法、例えば抗Ｃ５療法、例えば抗Ｃ５モノクローナル抗体療法又はそのバイオシミラー、例えば、エクリズマブ若しくはラブリズマブ又はそのバイオシミラー未経験である、実施形態６８又は６９のイプタコパン又はその薬学的に許容される塩。
７１．患者は、例えば、処置の開始後の２４週以内、例えば２０週以内、例えば１６週以内、例えば１２週以内、例えば８週以内、例えば４週以内に、完全血栓性微小血管障害（ＴＭＡ）奏効を達成する、実施形態６８～７０のいずれか１つのイプタコパン又はその薬学的に許容される塩。
７２．患者は、例えば、処置の開始後の２４週以内、例えば２０週以内、例えば１６週以内、例えば１２週以内、例えば８週以内、例えば４週以内に、例えば、対象、例えば患者において、血清クレアチニンレベルを正常なレベルに引き下げることを含む、腎機能の向上を達成する、実施形態６８～７１のいずれか１つのイプタコパン又はその薬学的に許容される塩。
種々の具体的な実施形態が例示且つ説明されるが、種々の変更が、本開示の精神及び範囲から逸脱することなくなされ得ることはいうまでもない。本開示は、以下に示される番号付けされた実施形態によって例示される。
１．非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）の処置を必要とする対象、例えば患者においてａＨＵＳを処置する方法であって、対象、例えば患者に、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩、治療的に有効な量のイプタコパン又はその薬学的に許容される塩を経口投与することを含む方法。
２．治療的に有効な量は２００ｍｇである（投与量は、イプタコパンの無水遊離塩基を指す）、実施形態１の方法。
３．方法は、対象、例えば患者に１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩を経口投与することを含む、実施形態１又は２の方法。
４．方法は、対象、例えば患者に、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩を約１２時間毎に経口投与することを含む、実施形態１又は３のいずれか１つの方法。
５．方法は、対象、例えば患者にイプタコパン塩酸塩を経口投与することを含む、実施形態１～４のいずれか１つの方法。
６．方法は、対象、例えば患者にイプタコパン塩酸塩一水和物を経口投与することを含む、実施形態１～５のいずれか１つの方法。
７．方法は、対象、例えば患者にイプタコパン塩酸塩一水和物形態ＨＢを経口投与することを含む、実施形態１～６のいずれか１つの方法。
８．対象、例えば患者は、補体阻害剤療法未経験である、実施形態１～７のいずれか１つの方法。
９．対象、例えば患者は、抗Ｃ５療法、免疫抑制療法（例えば、免疫抑制剤、例えば、副腎皮質ステロイド、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、シクロホスファミド、又はリツキシマブ）、又はａＨＵＳに処方される他の治療法により以前に処置されなかったか、又は処置されていない、実施形態１～８のいずれか１つの方法。
１０．対象、例えば患者は、補体阻害剤療法により以前に処置されたか、又は現在処置されている、実施形態１～９のいずれか１つの方法。
１１．対象、例えば患者は、抗Ｃ５療法により以前に処置されたか、又は現在処置されている、実施形態１～１０のいずれか１つの方法。
１２．対象、例えば患者は、免疫抑制療法（例えば、免疫抑制剤、例えば、副腎皮質ステロイド、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、シクロホスファミド、又はリツキシマブ）、又はａＨＵＳに処方される他の治療法により以前に処置されたか、又は現在処置されている、実施形態１～１１のいずれか１つの方法。
１３．抗Ｃ５療法は、抗Ｃ５モノクローナル抗体療法又はそのバイオシミラーである、実施形態１～１２のいずれか１つの方法。
１４．抗Ｃ５療法は、エクリズマブ若しくはラブリズマブ、又はそのバイオシミラーである、実施形態１３の方法。
１５．対象、例えば患者は、血漿交換又は血漿注入（ＰＥ／ＰＩ）により以前に処置されなかったか、又は処置されていない、実施形態１～１４のいずれか１つの方法。
１６．対象、例えば患者は、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩の投与前にワクチン接種されている、実施形態１～１５のいずれか１つの方法。
１７．対象、例えば患者は、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、肺炎球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、及びインフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）感染症の１つ以上に対してワクチン接種されている、実施形態１６の方法。
１８．対象、例えば患者は、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩の投与の少なくとも１週又は少なくとも２週、例えば約１４日前にワクチン接種されている、実施形態１５又は１６の方法。
１９．対象、例えば患者は、ａＨＵＳと関連する遺伝的変異を有するか、又は有すると判定される、実施形態１～１８のいずれか１つの方法。
２０．対象、例えば患者は、代替の補体経路を調節する構成要素内に遺伝的変異を有するか、又は有すると判定される、実施形態１～１９のいずれか１つの方法。
２１．対象、例えば患者は、Ｃ３（補体構成要素３）、ＣＤ４６（分化クラスター４６）、ＭＣＰ（膜補因子タンパク質）、ＣＦＢ（補体Ｂ因子）、ＣＦＨ（補体Ｈ因子）、ＣＦＨＲ（補体Ｈ因子関連タンパク質）、ＣＦＩ（補体Ｉ因子）、ＤＧＫＥ（ジアシルグリセロールキナーゼイプシロン）、及びＭＭＡＣＨＣ（メチルマロン酸尿症及びホモシスチン尿症Ｃ型タンパク質）からなる群から選択される遺伝的変異を有するか、又は有すると判定される、実施形態１～２０のいずれか１つの方法。
２２．対象、例えば患者を処置することは、完全血栓性微小血管障害（ＴＭＡ）奏効を達成することを含む、実施形態１～２１のいずれか１つの方法。
２３．対象、例えば患者を処置することは、対象、例えば患者への経口投与の開始後の２４週以内、例えば２０週以内、例えば１６週以内、例えば１２週以内、例えば８週以内、例えば４週以内に完全血栓性微小血管障害（ＴＭＡ）奏効を達成することを含む、実施形態１～２２のいずれか１つの方法。
２４．完全ＴＭＡ奏効を達成することは、血液学的正常化を達成することを含む、実施形態２２又は２３の方法。
２５．血液学的正常化を達成することは、血小板数の血液学的正常化を達成することを含む、実施形態２４の方法。
２６．完全ＴＭＡを達成することは、対象、例えば患者への経口投与の開始後の約５週、約４週、約３週、約２週、約１週以内に血小板数の血液学的正常化を達成することを含む、実施形態２４の方法。
２７．血小板数の血液学的正常化を達成することは、血小板数を少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約５週間、少なくとも約６週間、少なくとも約７週間、少なくとも約８週間、少なくとも約９週間、又は少なくとも約１０週間維持することを含む、実施形態１～２７のいずれか１つの方法。
２８．対象、例えば患者は、血小板数（血液１リットルあたり）が、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩による処置前に、約１５０×１０９／Ｌ未満である、実施形態１～２７のいずれか１つの方法。
２９．血小板数（血液１リットルあたり）は、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩による処置後に、約１５０×１０９／Ｌ以上、約１７５×１０９／Ｌ以上、約２００×１０９／Ｌ以上、約２２５×１０９／Ｌ以上、約２５０×１０９／Ｌ以上、約２７５×１０９／Ｌ以上、約３００×１０９／Ｌ以上、約３２５×１０９／Ｌ以上、約３５０×１０９／Ｌ以上、約３７５×１０９／Ｌ以上、約４００×１０９／Ｌ以上、約４２５×１０９／Ｌ以上、約４５０×１０９／Ｌ以上に正常化され、例えば約１５０×１０９／Ｌ～約４５０×１０９／Ｌの範囲に正常化される、実施形態１～２８のいずれか１つの方法。
３０．完全ＴＭＡを達成することは、乳酸ヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）のレベルの正常化を達成することを含む、実施形態１～２９のいずれか１つの方法。
３１．完全ＴＭＡを達成することは、乳酸ヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）のレベルの正常化を、対象、例えば患者への経口投与の開始後の約５週、約４週、約３週、約２週、約１週以内に達成することを含む、実施形態１～３０のいずれか１つの方法。
３２．完全ＴＭＡを達成することは、乳酸ヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）のレベルの正常化を、対象、例えば患者への経口投与の開始後の約５週、約４週、約３週、約２週、約１週以内に達成することと；乳酸ヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）のレベルを少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約５週間、少なくとも約６週間、少なくとも約７週間、少なくとも約８週間、少なくとも約９週間、又は少なくとも約１０週間維持することとを含む、実施形態１～３１のいずれか１つの方法。
３３．対象、例えば患者は、ＬＤＨレベルが、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩による処置前、例えば、スクリーニング期間の間又はスクリーン期間の開始前に、正常上限（ＵＬＮ）の約１．５倍以上である、実施形態１～３２のいずれか１つの方法。
３４．完全ＴＭＡを達成することは、対象、例えば患者におけるＬＤＨのレベルを、例えばベースラインと比較して、例えば、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩の投与前の対象におけるＬＤＨのレベルと比較して、引き下げることを含む、実施形態１～３３のいずれか１つの方法。
３５．対象、例えば患者におけるＬＤＨレベルは、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％引き下げられる、実施形態１～３４のいずれか１つの方法。
３６．ＬＤＨレベルは、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、又は少なくとも約７０％引き下げられる、実施形態１～３５のいずれか１つの方法。
３７．ＬＤＨレベルは、例えばベースラインと比較して、例えば、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩の投与前の対象におけるＬＤＨのレベルと比較して、少なくとも約３０％又は４０％引き下げられる、実施形態１～３６のいずれか１つの方法。
３８．ＬＤＨレベルは、対象、例えば患者への経口投与の開始後の正常上限未満に引き下げられる、実施形態１～３７のいずれか１つの方法。
３９．対象、例えば患者におけるＬＤＨレベルは、少なくとも約３０％又は４０％引き下げられる、実施形態１～３８のいずれか１つの方法。
４０．対象、例えば患者におけるＬＤＨレベルは、体液、例えば血液又は血漿のサンプル分析によって取得される、実施形態１～３９のいずれか１つの方法。
４１．完全ＴＭＡ奏効を達成することは、腎機能を向上させることを含む、実施形態１～４０のいずれか１つの方法。
４２．腎機能を向上させることは、対象、例えば患者における血清クレアチニンレベルを引き下げることを含む、実施形態４１の方法。
４３．腎機能を向上させることは、対象、例えば患者における血清クレアチニンレベルを、対象、例えば患者への経口投与の開始後の約２４週、約２０週、約１６週、約１２週、約１０週、約８週、約６週、約４週、約３週、約２週以内に引き下げることを含む、実施形態４１又は４２の方法。
４４．腎機能を向上させることは、対象、例えば患者における血清クレアチニンレベルを、例えばベースラインと比較して、例えば、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩による処置前の対象、例えば患者における血清クレアチニンレベルと比較して、処置の開始後の約２４週、約２０週、約１６週、約１２週、約１０週、約８週、約６週、約４週、約３週、約２週以内に約２５％以上引き下げることを含む、実施形態１～４３のいずれか１つの方法。
４５．腎機能を向上させることは、対象、例えば患者における血清クレアチニンレベルを、例えばベースラインと比較して、例えば、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩による処置前の対象、例えば患者における血清クレアチニンレベルと比較して、約２５％以上引き下げることと；血清クレアチニンレベルを、少なくとも約４週間、少なくとも約６週間、少なくとも約８週間、少なくとも約１０週間、少なくとも約１２週間、少なくとも約１６週間、又は少なくとも約２０週間維持することとを含む、実施形態１～４４のいずれか１つの方法。
４６．腎機能を向上させることは、少なくとも約１週間、少なくとも約２週間、少なくとも約３週間、少なくとも約４週間、少なくとも約５週間、少なくとも約６週間、少なくとも約７週間、少なくとも約８週間、少なくとも約９週間、又は少なくとも約１０週間、血清クレアチニンレベルを引き下げることを含む、実施形態１～４５のいずれか１つの方法。
４７．対象、例えば患者は、血清クレアチニンレベルが、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩による処置前、例えば、スクリーニング期間の間又はスクリーン期間の開始前に、約正常上限（ＵＬＮ）以上である、実施形態１～４６のいずれか１つの方法。
４８．血清クレアチニンレベルは、正常レベルに引き下げられる、実施形態１～４７のいずれか１つの方法。
４９．血清クレアチニンレベルは、例えばベースラインと比較して、例えば、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩による処置前の対象、例えば患者における血清クレアチニンレベルと比較して、約１０％以上、約１５％以上、約２０％以上、約２５％以上、約３０％以上、約３５％以上、約４０％以上、約４５％以上、約５０％以上、例えば約２５％以上引き下げられる、実施形態１～４８のいずれか１つの方法。
５０．対象、例えば患者における血清クレアチニンレベルは、サンプル分析によって取得される、実施形態１～４９のいずれか１つの方法。
５１．対象、例えば患者は、ヘモグロビンレベルが、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩による処置前、例えば、スクリーニング期間の間又はスクリーン期間の開始前に、約正常下限（ＬＬＮ）以下である、実施形態１～５０のいずれか１つの方法。
５２．対象、例えば患者は、ヘモグロビンレベルが、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩による処置前、例えば、スクリーニング期間の間又はスクリーン期間の開始前に、約１０ｇ／ｄＬ以下である、実施形態１～５１のいずれか１つの方法。
５３．対象、例えば患者のヘモグロビンレベルは、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩による処置前に、約９．５ｇ／ｄＬ未満、約９ｇ／ｄＬ未満、約８．５ｇ／ｄＬ未満、約８ｇ／ｄＬ未満、約７．５ｇ／ｄＬ未満、約７ｇ／ｄＬ未満、約６．５ｇ／ｄＬ未満、約６ｇ／ｄＬ未満、約５．５ｇ／ｄＬ未満、又は約５ｇ／ｄＬ未満である、実施形態１～５２のいずれか１つの方法。
５４．対象、例えば患者を処置することは、対象、例えば患者におけるヘモグロビンレベルを、例えばベースラインと比較して、例えば、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩による処置前の対象、例えば患者におけるヘモグロビンレベルと比較して、例えば、約０．２ｇ／ｄＬ以上、約０．３ｇ／ｄＬ以上、約０．４ｇ／ｄＬ以上、約０．５ｇ／ｄＬ以上、約０．７５ｇ／ｄＬ以上、約１ｇ／ｄＬ以上、約１．２５ｇ／ｄＬ以上、約１．５ｇ／ｄＬ以上、約１．７５ｇ／ｄＬ以上、約２ｇ／ｄＬ以上、約２．２５ｇ／ｄＬ以上、約２．５ｇ／ｄＬ以上、約２．７５ｇ／ｄＬ以上、又は約３ｇ／ｄＬ以上、例えば約２ｇ／ｄＬ以上増大させることを含む、実施形態１～５３のいずれか１つの方法。
５５．処置の有効性が、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩による処置の間、及びその後の対象、例えば患者において、ヘモグロビンレベルの変化をベースラインから比較すること、例えば、ヘモグロビンレベルを、例えば間をおいて測定すること、及びベースライン、例えば、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩による処置の前に測定されるヘモグロビンレベルと比較することによって判定される、実施形態１～５４のいずれか１つの方法。
５６．ヘモグロビンレベルの増大が、例えばベースラインと比較して、例えば、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩による処置前の対象、例えば患者におけるヘモグロビンレベルと比較して、約０．５ｇ／ｄＬ以上、約１ｇ／ｄＬ以上、約１．５ｇ／ｄＬ以上、約２ｇ／ｄＬ以上、約２．５ｇ／ｄＬ以上、約３ｇ／ｄＬ以上、約３．５ｇ／ｄＬ以上、約４ｇ／ｄＬ以上、約４．５ｇ／ｄＬ以上、又は約５ｇ／ｄＬ以上、例えば約２ｇ／ｄＬ以上であり、処置の有効性を示す、実施形態５４又は５５の方法。
５７．対象、例えば患者におけるヘモグロビンレベルは、サンプル分析によって取得される、実施形態１～５６のいずれか１つの方法。
５８．対象、例えば患者を処置することは、対象、例えば患者における腎機能を、例えばベースラインと比較して、例えば、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩による処置前の対象、例えば患者における腎機能と比較して、向上させることを含む、実施形態１～５７のいずれか１つの方法。
５９．対象、例えば患者を処置することは、推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）を安定又は向上させることを含む、実施形態１～５８のいずれか１つの方法。
６０．腎機能を安定又は向上させることは、ｅＧＦＲを測定することによって評価される、実施形態５９の方法。
６１．処置の有効性は、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩による処置の間、及びその後の対象、例えば患者において、ベースラインからのｅＧＦＲ値の変化を比較すること、例えば、ｅＧＦＲ値を、例えば間をおいて測定すること、及びベースライン、例えば、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩による処置の前に測定されるｅＧＦＲ値と比較することによって判定される、実施形態１～６０のいずれか１つの方法。
６２．完全ＴＭＡ奏効を達成することは、血小板数の血液学的正常化（例えば≧１５０×１０９／Ｌ）及びＬＤＨの血液学的正常化（例えばＵＬＮ未満）を達成することと；腎機能を向上させること（例えば血清クレアチニンをベースラインから≧２５％引き下げること）とを含む、実施形態１～６１のいずれか１つの方法。
６３．実施形態１～６２のいずれか１つの方法に従う、対象、例えば患者における非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）の処置に用いられるイプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩。
６４．実施形態１～６２のいずれか１つの方法に従う、対象、例えば患者における非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）の処置における、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩の使用。
６５．実施形態１～６２のいずれか１つの方法に従う、対象、例えば患者における非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）の処置のための、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩の使用。
６６．実施形態１～６２のいずれか１つの方法に従う、対象、例えば患者における非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）の処置に用いられる、イプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩を含む医薬組成物。
６７．１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、例えば約１２時間毎に与えられる投与用の、実施形態６６の医薬組成物。
６８．実施形態１～６２のいずれか１つに従って対象、例えば患者に経口投与されることとなる、対象、例えば患者における非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）の処置に用いられるイプタコパン又はその薬学的に許容される塩、例えばイプタコパン塩酸塩。
６９．医薬組成物中にある、実施形態６８のイプタコパン又はその薬学的に許容される塩。
７０．対象、例えば患者は、補体阻害剤療法、例えば抗Ｃ５療法、例えば抗Ｃ５モノクローナル抗体療法又はそのバイオシミラー、例えば、エクリズマブ若しくはラブリズマブ又はそのバイオシミラー未経験である、実施形態６８又は６９のイプタコパン又はその薬学的に許容される塩。
７１．患者は、例えば、処置の開始後の２４週以内、例えば２０週以内、例えば１６週以内、例えば１２週以内、例えば８週以内、例えば４週以内に、完全血栓性微小血管障害（ＴＭＡ）奏効を達成する、実施形態６８～７０のいずれか１つのイプタコパン又はその薬学的に許容される塩。
７２．患者は、例えば、処置の開始後の２４週以内、例えば２０週以内、例えば１６週以内、例えば１２週以内、例えば８週以内、例えば４週以内に、例えば、対象、例えば患者において、血清クレアチニンレベルを正常なレベルに引き下げることを含む、腎機能の向上を達成する、実施形態６８～７１のいずれか１つのイプタコパン又はその薬学的に許容される塩。
【実施例】
【0144】
以下の実施例によって本開示をさらに説明するが、これは本明細書中に記載される特定の手順の範囲又は精神において本開示を限定するものと解釈されるべきではない。実施例は、特定の実施形態を説明するために提供されており、これによって本開示の範囲を限定することは意図されないことが理解されるべきである。さらに、本開示の精神及び／又は添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、当業者にそれ自体を示唆し得る、種々の他の実施形態、変更形態、及びそれらの均等物を用い得ることも理解されるべきである。
【0145】
【表1】
【0146】
【表2】
【0147】
【表3】
【0148】
【表4】
【0149】
【表5】
【0150】
【表6】
【0151】
【表7】
【0152】
【表8】
【0153】
【表9】
【0154】
実施例１．抗Ｃ５抗体が挙げられる補体阻害剤療法の処置未経験である成人のａＨＵＳ患者において１日２回経口投与されるＬＮＰ０２３（イプタコパン）塩酸塩の有効性及び安全性を評価するためのマルチセンターシングルアーム非盲検研究
【0155】
目的
この治験は、２６週のコア処置期間に続く２６週の延長処置期間によるマルチセンターシングルアーム非盲検研究である。この第３相研究の目的は、抗Ｃ５抗体が挙げられる補体阻害剤療法の処置未経験である成人ａＨＵＳ患者において１日２回２００ｍｇとして与えられるＬＮＰ０２３（イプタコパン）処置の有効性及び安全性を評価することである（投与量は、イプタコパンの無水遊離塩基を指す）。本研究は、研究処置イプタコパンの、血液学及び腎臓パラメータ、透析要件、慢性腎疾患（ＣＫＤ）病期の変化、並びに疲労感についての患者報告アウトカム（ＰＲＯ）（Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｉｌｌｎｅｓｓ Ｔｈｅｒａｐｙ（ＦＡＣＩＴ）－ｆａｔｉｇｕｅ）及びクオリティ・オブ・ライフが挙げられる、ａＨＵＳに関連する広範な有効性評価に及ぼす効果を評価する。この研究は、ａＨＵＳ患者用の処置としてのイプタコパンの開発用のピボタル治験として役立つ。この研究の２６週のコア処置期間（１８２日目）由来のデータは、ピボタル有効性及び安全性データを提供する。２６週の延長処置段階（３６４日目）は、ａＨＵＳ患者におけるイプタコパンに関する更なる長期安全性及び有効性データを提供する。
この治験は、２６週のコア処置期間に続く２６週の延長処置期間によるマルチセンターシングルアーム非盲検研究である。この第３相研究の目的は、抗Ｃ５抗体が挙げられる補体阻害剤療法の処置未経験である成人ａＨＵＳ患者において１日２回２００ｍｇとして与えられるＬＮＰ０２３（イプタコパン）処置の有効性及び安全性を評価することである（投与量は、イプタコパンの無水遊離塩基を指す）。本研究は、研究処置イプタコパンの、血液学及び腎臓パラメータ、透析要件、慢性腎疾患（ＣＫＤ）病期の変化、並びに疲労感についての患者報告アウトカム（ＰＲＯ）（Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｉｌｌｎｅｓｓ Ｔｈｅｒａｐｙ（ＦＡＣＩＴ）－ｆａｔｉｇｕｅ）及びクオリティ・オブ・ライフが挙げられる、ａＨＵＳに関連する広範な有効性評価に及ぼす効果を評価する。この研究は、ａＨＵＳ患者用の処置としてのイプタコパンの開発用のピボタル治験として役立つ。この研究の２６週のコア処置期間（１８２日目）由来のデータは、ピボタル有効性及び安全性データを提供する。２６週の延長処置段階（３６４日目）は、ａＨＵＳ患者におけるイプタコパンに関する更なる長期安全性及び有効性データを提供する。
【0156】
調査研究薬物
この第３相研究のために選択した、調査研究薬物イプタコパン塩酸塩の形態は、以下の式に示す一水和物形態ＨＢである：
（２Ｓ，４Ｓ）－２－（４－カルボキシフェニル）－４－エトキシ－１－［（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル］ピペリジン－１－イウムクロリド－水（１／１）
この第３相研究のために選択した、調査研究薬物イプタコパン塩酸塩の形態は、以下の式に示す一水和物形態ＨＢである：
【化4】
（２Ｓ，４Ｓ）－２－（４－カルボキシフェニル）－４－エトキシ－１－［（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル］ピペリジン－１－イウムクロリド－水（１／１）
【0157】
したがって、実施例１において、「イプタコパン」は、イプタコパン塩酸塩一水和物形態ＨＢを意味する。イプタコパン塩酸塩一水和物形態ＨＢ及びその調製方法が、米国特許出願第６３／０２６，６３７号明細書及び米国特許出願第６３／０５２，６９９号明細書に開示されており、これらは各々、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0158】
第一の目的及びエンドポイント
第一の目的は、２６週の研究処置の間に完全血栓性微小血管障害（ＴＭＡ）奏効を達成する、イプタコパンにより処置された参加者の割合を評価することである。エンドポイントは、２６週の研究処置の間の、ＰＥ／ＰＩ及び抗Ｃ５抗体を用いない完全ＴＭＡ奏効によって判定する。完全ＴＭＡ奏効は、（１）血小板数の血液学的正常化（血小板数≧１５０×１０９／Ｌ）及びＬＤＨの血液学的正常化（ＵＬＮ未満）、並びに（２）腎機能の向上（ベースラインからの≧２５％血清クレアチニン引下げ）（少なくとも４週離れて得られる２つの測定値、及びその間の任意の測定値について維持されている）と定義する。
第一の目的は、２６週の研究処置の間に完全血栓性微小血管障害（ＴＭＡ）奏効を達成する、イプタコパンにより処置された参加者の割合を評価することである。エンドポイントは、２６週の研究処置の間の、ＰＥ／ＰＩ及び抗Ｃ５抗体を用いない完全ＴＭＡ奏効によって判定する。完全ＴＭＡ奏効は、（１）血小板数の血液学的正常化（血小板数≧１５０×１０９／Ｌ）及びＬＤＨの血液学的正常化（ＵＬＮ未満）、並びに（２）腎機能の向上（ベースラインからの≧２５％血清クレアチニン引下げ）（少なくとも４週離れて得られる２つの測定値、及びその間の任意の測定値について維持されている）と定義する。
【0159】
第二の目的及びエンドポイント／エスティマンド
第二の目的は、以下のことである：
● ＴＭＡ奏効を完了する時間に及ぼすイプタコパンによる処置の効果を評価すること、ここで、エンドポイントは、関連エンドポイントである、２６週の研究処置の間にＴＭＡ奏効を達成する時間によって判定する；
● ≧２ｇ／ｄＬのヘモグロビンレベルのベースラインからの増大を達成する参加者の割合を評価すること、ここで、エンドポイント、すなわち奏効は、２６週の研究処置の間に、少なくとも４週離れて得られる２つの測定値、及びその間の任意の測定値で観察される、ベースラインから≧２ｇ／ｄＬのヘモグロビンの増大によって判定する；
● 血液学的パラメータ（血小板、ＬＤＨ、ヘモグロビン）に及ぼすイプタコパン研究処置の効果を評価すること、ここで、エンドポイントは、２６週目の血液学的パラメータ（血小板、ＬＤＨ、ヘモグロビン）のベースラインからの変化によって判定する；
● 透析要件状況に及ぼすイプタコパン研究処置の効果を評価すること、ここで、エンドポイントは、２６週の研究処置を通して透析をもはや必要としない、（このＴＭＡ事象のために行われる）透析中の参加者の割合によって判定する；
● 推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）に及ぼすイプタコパン研究処置の効果を評価すること、ここで、エンドポイントは、２６週目のｅＧＦＲ値のベースラインからの変化によって判定する；及び
● 慢性腎疾患（ＣＫＤ）病期に及ぼすイプタコパン研究処置の効果を評価すること、ここで、エンドポイントは、２６週目のｅＧＦＲカテゴリに基づくＣＫＤ病期のベースラインからの変化（１～５）によって判定する。
第二の目的は、以下のことである：
● ＴＭＡ奏効を完了する時間に及ぼすイプタコパンによる処置の効果を評価すること、ここで、エンドポイントは、関連エンドポイントである、２６週の研究処置の間にＴＭＡ奏効を達成する時間によって判定する；
● ≧２ｇ／ｄＬのヘモグロビンレベルのベースラインからの増大を達成する参加者の割合を評価すること、ここで、エンドポイント、すなわち奏効は、２６週の研究処置の間に、少なくとも４週離れて得られる２つの測定値、及びその間の任意の測定値で観察される、ベースラインから≧２ｇ／ｄＬのヘモグロビンの増大によって判定する；
● 血液学的パラメータ（血小板、ＬＤＨ、ヘモグロビン）に及ぼすイプタコパン研究処置の効果を評価すること、ここで、エンドポイントは、２６週目の血液学的パラメータ（血小板、ＬＤＨ、ヘモグロビン）のベースラインからの変化によって判定する；
● 透析要件状況に及ぼすイプタコパン研究処置の効果を評価すること、ここで、エンドポイントは、２６週の研究処置を通して透析をもはや必要としない、（このＴＭＡ事象のために行われる）透析中の参加者の割合によって判定する；
● 推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）に及ぼすイプタコパン研究処置の効果を評価すること、ここで、エンドポイントは、２６週目のｅＧＦＲ値のベースラインからの変化によって判定する；及び
● 慢性腎疾患（ＣＫＤ）病期に及ぼすイプタコパン研究処置の効果を評価すること、ここで、エンドポイントは、２６週目のｅＧＦＲカテゴリに基づくＣＫＤ病期のベースラインからの変化（１～５）によって判定する。
【0160】
追加の目的は、以下を含む：
● 患者報告疲労感重篤度全体及び健康関連クオリティ・オブ・ライフに及ぼすイプタコパン研究処置の効果を評価すること、ここで、エンドポイントは、２６週目のＦＡＣＩＴ－Ｆａｔｉｇｕｅについての患者報告アウトカムスコアのベースラインからの変化、重篤度の患者全般印象（ＰＧＩＳ）、ＥｕｒｏＱｏｌ ５－レベルＥＱ－５Ｄバージョン（ＥＱ－ ５Ｄ－５Ｌ）、及びＳｈｏｒｔ－ｆｏｒｍ ３６健康調査アンケートバージョン２（ＳＦ－３６ ｖ２）によって判定する；及び
● イプタコパン研究処置の安全性及び忍容性を評価すること、ここで、エンドポイントは、安全性評価（有害事象／重篤な有害事象、安全性ラボパラメータ、及びバイタルサインが挙げられる）によって判定する
● 患者報告疲労感重篤度全体及び健康関連クオリティ・オブ・ライフに及ぼすイプタコパン研究処置の効果を評価すること、ここで、エンドポイントは、２６週目のＦＡＣＩＴ－Ｆａｔｉｇｕｅについての患者報告アウトカムスコアのベースラインからの変化、重篤度の患者全般印象（ＰＧＩＳ）、ＥｕｒｏＱｏｌ ５－レベルＥＱ－５Ｄバージョン（ＥＱ－ ５Ｄ－５Ｌ）、及びＳｈｏｒｔ－ｆｏｒｍ ３６健康調査アンケートバージョン２（ＳＦ－３６ ｖ２）によって判定する；及び
● イプタコパン研究処置の安全性及び忍容性を評価すること、ここで、エンドポイントは、安全性評価（有害事象／重篤な有害事象、安全性ラボパラメータ、及びバイタルサインが挙げられる）によって判定する
【0161】
第一のエスティマンドは、２６週の研究処置の間の、ＰＥ／ＰＩ及び抗Ｃ５抗体を用いない完全ＴＭＡ奏効であり、（１）血小板数の血液学的正常化（血小板数≧１５０×１０９／Ｌ）及びＬＤＨの血液学的正常化（ＵＬＮ未満）、並びに（２）腎機能の向上（ベースラインからの≧２５％血清クレアチニン引下げ）（少なくとも４週離れて得られる２つの測定値及びその間の任意の測定値について維持されている）と定義する。
【0162】
第二のエスティマンドについて、戦略は、第二の各エンドポイントにより説明される。一般に、ＴＭＡ奏効エンドポイントまでの時間について、第一のエンドポイントと同じエスティマンドフレームワークを使用する。ベースラインエンドポイントからの変化について、処置方針戦略を使用する。ヘモグロビンの増大がベースラインから≧２ｇ／ｄＬである参加者について、合成戦略を使用する。
【0163】
調査目的
調査目的は、以下のことである：
● ａＨＵＳ集団におけるイプタコパン研究処置のＰＫを特徴付けること；
● ヘルスケアリソースの利用に及ぼすイプタコパン研究処置の効果を評価すること；
● ａＨＵＳのサイン及び徴候に及ぼすイプタコパン研究処置の効果を評価すること；
● 遺伝的変異が知られているａＨＵＳ患者におけるイプタコパン研究処置の効果を調査すること；及び
● イプタコパン研究処置による処置効果に関する血液及び／又は尿バイオマーカーを調査すること。
調査目的は、以下のことである：
● ａＨＵＳ集団におけるイプタコパン研究処置のＰＫを特徴付けること；
● ヘルスケアリソースの利用に及ぼすイプタコパン研究処置の効果を評価すること；
● ａＨＵＳのサイン及び徴候に及ぼすイプタコパン研究処置の効果を評価すること；
● 遺伝的変異が知られているａＨＵＳ患者におけるイプタコパン研究処置の効果を調査すること；及び
● イプタコパン研究処置による処置効果に関する血液及び／又は尿バイオマーカーを調査すること。
【0164】
研究設計
この第３相研究は、ａＨＵＳと診断され、且つ補体阻害剤療法の処置未経験である成人患者におけるマルチセンターシングルアーム非盲検治験である。本研究は、図１に示す３つの期間からなる。
● 最長７日続くスクリーニング期間
● 主要有効性及び安全性分析のための２６週のシングルアーム非盲検コア処置期間
● イプタコパンの長期安全性、忍容性、及び有効性を評価するための２６週非盲検延長処置期間
この第３相研究は、ａＨＵＳと診断され、且つ補体阻害剤療法の処置未経験である成人患者におけるマルチセンターシングルアーム非盲検治験である。本研究は、図１に示す３つの期間からなる。
● 最長７日続くスクリーニング期間
● 主要有効性及び安全性分析のための２６週のシングルアーム非盲検コア処置期間
● イプタコパンの長期安全性、忍容性、及び有効性を評価するための２６週非盲検延長処置期間
【0165】
総研究処置期間は、５２週にわたる。本研究は、およそ５０人の成人患者がイプタコパンにより処置されることを確実にする。研究参加者は、ａＨＵＳと診断され、補体阻害剤療法の処置未経験であり、且つ以下が挙げられるＴＭＡの証拠がある成人患者である：
● 低血小板数（＜１５０×１０９／Ｌ）
● 微小血管障害性溶血性貧血（ＬＤＨ≧１．５×ＵＬＮ、ヘモグロビン≦正常下限（ＬＬＮ））
● 腎機能低下（成人（≧１８歳）において血清クレアチニン≧ＵＬＮ）（急性腎障害についての透析を必要とする患者が適格である）。
本研究は、以前に腎移植した、イプタコパンにより処置されたおよそ５人の患者を目指す。
● 低血小板数（＜１５０×１０９／Ｌ）
● 微小血管障害性溶血性貧血（ＬＤＨ≧１．５×ＵＬＮ、ヘモグロビン≦正常下限（ＬＬＮ））
● 腎機能低下（成人（≧１８歳）において血清クレアチニン≧ＵＬＮ）（急性腎障害についての透析を必要とする患者が適格である）。
本研究は、以前に腎移植した、イプタコパンにより処置されたおよそ５人の患者を目指す。
【0166】
およそ８人の成人参加者が１２週の研究処置（８４日目に来院）を完了した時点にて、中間分析（ＩＡ）を実行する。このＩＡの意図は、処置未経験ａＨＵＳ患者におけるイプタコパンの有効性及び安全性の予備証明を提供することである。ＩＡは、１２週での主要エンドポイント（完全ＴＭＡ奏効）及びその構成要素［血液学的正常化（血小板数及びＬＤＨ）、腎機能の向上（ベースラインからの≧２５％の血清クレアチニン引下げ）］、並びに血液学的パラメータ（血小板、ＬＤＨ、ヘモグロビン）及び腎臓転帰（ＧＦＲ及び透析要件）（ａＨＵＳ患者における臨床的な利益に関連する）の分析を含む。加えて、安全性エンドポイント（バイタルサイン、安全性ラボ、有害事象、重篤な有害事象、中断その他が挙げられる）をレビューする。
【0167】
研究設計の根拠
この第３相研究を、抗Ｃ５抗体が挙げられる補体阻害剤療法が未経験である成人ａＨＵＳ患者における毎日２回の経口イプタコパンの有効性及び安全性を研究するためのマルチセンターシングルアーム非盲検治験として設計する。シングルアーム設計を、以下の理由のためにこの研究に選択した：
● プラセボ対照設計は、ａＨＵＳが、早期の処置を必要とする重度の、極めて希少な、迅速に進行する疾患であるので、非倫理的であると考えられる。さらに、ＳｏＣ（エクリズマブ又はラブリズマブ）が利用可能である国々において、プラセボアームは正当化されない。
● シングルアーム非盲検設計は、これらの患者集団において行う研究と関連する課題に起因して、希少な疾患に広く用いられている（Ｂｅｌｌ ＳＡ，ｅｔ ａｌ．（２０１４）Ａ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎａｌ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ ｉｎ ｒａｒｅ ｖｅｒｓｕｓ ｎｏｎ－ｒａｒｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ：ａｎ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ．Ｏｒｐｈａｎｅｔ Ｊ Ｒａｒｅ Ｄｉｓ；９：１７０）。というのも、ランダム化対照研究（対ＳｏＣ）が、大きなサンプルサイズを必要とするからである。疾患の極めて希少な性質、及びこの患者集団を合理的なタイムフレームで動員する課題に起因して、シングルアーム治験設計は、ａＨＵＳ患者のための潜在的に有益な処置についてのデータの利用可能性をより早期にできる。
● ａＨＵＳ患者における承認された治療法は全て、それらのピボタル研究用の類似したシングルアーム非盲検設計を採用した（Ｆａｋｈｏｕｒｉ Ｆ，ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｔｅｒｍｉｎａｌ Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ ｉｎ Ａｄｕｌｔ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｗｉｔｈ Ａｔｙｐｉｃａｌ Ｈｅｍｏｌｙｔｉｃ Ｕｒｅｍｉｃ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ：Ａ Ｓｉｎｇｌｅ－Ａｒｍ，Ｏｐｅｎ－Ｌａｂｅｌ Ｔｒｉａｌ．Ａｍ Ｊ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓ；６８（１）：８４－９３；Ｒｏｎｄｅａｕ Ｅ，ｅｔ ａｌ．（２０２０）Ｔｈｅ ｌｏｎｇ－ａｃｔｉｎｇ Ｃ５ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，Ｒａｖｕｌｉｚｕｍａｂ，ｉｓ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｎｄ ｓａｆｅ ｉｎ ａｄｕｌｔ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｔｙｐｉｃａｌ ｈｅｍｏｌｙｔｉｃ ｕｒｅｍｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｎａｉｖｅ ｔｏ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ；９７：１２８７－９６）（ＦＤＡ及びＥＭＡによるラブリズマブの最近の承認を含む）。
このシングルアーム非盲検設計と関連する偏りを最小にするためのいくつかの尺度が、研究設計に含まれた（ラボ評価を介して客観的に測定される主要並びに大多数の副次有効性エンドポイント（すなわち、血小板、ＬＤＨ、ヘモグロビン、及びクレアチニン）を含む）。
この第３相研究を、抗Ｃ５抗体が挙げられる補体阻害剤療法が未経験である成人ａＨＵＳ患者における毎日２回の経口イプタコパンの有効性及び安全性を研究するためのマルチセンターシングルアーム非盲検治験として設計する。シングルアーム設計を、以下の理由のためにこの研究に選択した：
● プラセボ対照設計は、ａＨＵＳが、早期の処置を必要とする重度の、極めて希少な、迅速に進行する疾患であるので、非倫理的であると考えられる。さらに、ＳｏＣ（エクリズマブ又はラブリズマブ）が利用可能である国々において、プラセボアームは正当化されない。
● シングルアーム非盲検設計は、これらの患者集団において行う研究と関連する課題に起因して、希少な疾患に広く用いられている（Ｂｅｌｌ ＳＡ，ｅｔ ａｌ．（２０１４）Ａ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎａｌ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ ｉｎ ｒａｒｅ ｖｅｒｓｕｓ ｎｏｎ－ｒａｒｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ：ａｎ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ．Ｏｒｐｈａｎｅｔ Ｊ Ｒａｒｅ Ｄｉｓ；９：１７０）。というのも、ランダム化対照研究（対ＳｏＣ）が、大きなサンプルサイズを必要とするからである。疾患の極めて希少な性質、及びこの患者集団を合理的なタイムフレームで動員する課題に起因して、シングルアーム治験設計は、ａＨＵＳ患者のための潜在的に有益な処置についてのデータの利用可能性をより早期にできる。
● ａＨＵＳ患者における承認された治療法は全て、それらのピボタル研究用の類似したシングルアーム非盲検設計を採用した（Ｆａｋｈｏｕｒｉ Ｆ，ｅｔ ａｌ．（２０１６）Ｔｅｒｍｉｎａｌ Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ ｉｎ Ａｄｕｌｔ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｗｉｔｈ Ａｔｙｐｉｃａｌ Ｈｅｍｏｌｙｔｉｃ Ｕｒｅｍｉｃ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ：Ａ Ｓｉｎｇｌｅ－Ａｒｍ，Ｏｐｅｎ－Ｌａｂｅｌ Ｔｒｉａｌ．Ａｍ Ｊ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓ；６８（１）：８４－９３；Ｒｏｎｄｅａｕ Ｅ，ｅｔ ａｌ．（２０２０）Ｔｈｅ ｌｏｎｇ－ａｃｔｉｎｇ Ｃ５ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，Ｒａｖｕｌｉｚｕｍａｂ，ｉｓ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｎｄ ｓａｆｅ ｉｎ ａｄｕｌｔ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｔｙｐｉｃａｌ ｈｅｍｏｌｙｔｉｃ ｕｒｅｍｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｎａｉｖｅ ｔｏ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ；９７：１２８７－９６）（ＦＤＡ及びＥＭＡによるラブリズマブの最近の承認を含む）。
このシングルアーム非盲検設計と関連する偏りを最小にするためのいくつかの尺度が、研究設計に含まれた（ラボ評価を介して客観的に測定される主要並びに大多数の副次有効性エンドポイント（すなわち、血小板、ＬＤＨ、ヘモグロビン、及びクレアチニン）を含む）。
【0168】
この希少な徴候について広範な地理的領域からの患者の十分な補充及び代表的な登録を確実にするために、マルチセンターセッティングを本研究に選択する。
【0169】
完全ＴＭＡ奏効は、ａＨＵＳの臨床試験において明確に定義され、且つ受け入れられているエンドポイントであり、ａＨＵＳ患者における最近の臨床研究に用いられてきた（Ｆａｋｈｏｕｒｉ，ｅｔ ａｌ．２０１６，Ｒｏｎｄｅａｕ，ｅｔ ａｌ．２０２０）。これは、ＴＭＡ患者における同時の血液学的向上及び腎臓向上を測定するように設計されている。血小板及びＬＤＨが、ａＨＵＳ患者において処置奏効を評価するのに用いられている最もよくある変数である（Ｒｏｎｄｅａｕ，ｅｔ ａｌ．２０２０）。ホルマール比較分析はこの研究に予定していないが、イプタコパン処置患者からの結果を、エクリズマブ（Ｆａｋｈｏｕｒｉ，ｅｔ ａｌ．２０１６）及びラブリズマブ（Ｒｏｎｄｅａｕ，ｅｔ ａｌ．２０２０）研究において報告されている結果の文脈で評価する。算出したＴＭＡ奏効率を、研究設計、集団、及び有効性エンドポイントにおいて比較可能な２件の過去の治験（ｈｉｓｔｏｒｉｃａｌ ｔｒｉａｌ）に基づいて選択した、予め定義された閾値（エクリズマブ（Ｆａｋｈｏｕｒｉ，ｅｔ ａｌ．２０１６）及びラブリズマブ（Ｒｏｎｄｅａｕ，ｅｔ ａｌ．２０２０））と比較する。エクリズマブ及びラブリズマブ治験についての連続補正方法による漸近ガウス近似値に基づくＴＭＡ奏効率及びその９５％信頼区間は、それぞれ５６．１％［３９．７％、７２．５％］及び５３．６％［３９．６％、６７．５％］であった。過去の治験のシングルアームの性質を考えると、プラセボに対するエクリズマブ又はラブリズマブの効果の実際の範囲を仮定するのは困難である。しかしながら、９５％信頼区間の下方の境界（約４０％）を、プラセボに対する実証された効果と考えることができ、参照ととることができる。３０％閾値を、この参照の約７５％の保存を確実にするために選択した。これはまた、過去の治験から推定値を考慮する場合、処置効果の＞５０％の保存に相当する。
【0170】
副次有効性エンドポイントとして、主要な血液学的及び腎臓パラメータが挙げられ、これらは、ａＨＵＳ予測にとって臨床的に重要であり、ｅＧＦＲ及びＣＫＤ状況の変化、処置の間の透析要件、並びに血液学的パラメータ（ヘモグロビン）の向上が挙げられる。
【0171】
スクリーニング期間は、ａＨＵＳの鑑別診断を確実にし、及びまた、全ての参加者が適切にワクチン接種されていることを確実にする。コア処置期間の２６週後に、参加者は、毎月のフォローアップを伴う２６週の延長処置期間へと進む。２６週のコア処置期間は、主要及び副次有効性エンドポイントに及ぼすイプタコパンの効果、並びにイプタコパンの安全性及び忍容性を評価するのに適切であると考えられており、同一の研究処置期間が、以前にａＨＵＳ患者において研究されている（Ｆａｋｈｏｕｒｉ，ｅｔ ａｌ．２０１６，Ｒｏｎｄｅａｕ，ｅｔ ａｌ．２０２０）。２６週の延長処置期間は、ａＨＵＳにおけるイプタコパンに関する長期の安全性データ及び有効性データを提供するであろう。
【0172】
研究集団は、ａＨＵＳと診断され、且つ補体阻害剤療法の処置未経験である成人患者を含む。患者は、ａＨＵＳと診断され、低い血小板数（＜１５０×１０９／Ｌ）、微小血管障害性溶血性貧血（ＬＤＨ≧１．５×ＵＬＮ、ヘモグロビン≦ＬＬＮ）、及び腎機能の低下（血清クレアチニン≧ＵＬＮ）が挙げられるＴＭＡの証拠がある。
【0173】
患者の適格基準をレビューして、研究への患者の登録を確認するためのＰａｔｉｅｎｔ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅを設立した。臨床診療が異なり得る全世界のマルチセンターにおいて研究を行うので、Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅは、このグローバルな研究において各患者のａＨＵＳ診断の独立したレビューを確実にすることによって、Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅは、第一のａＨＵＳを診断する際に存在し得るあらゆる地理的差異を標準化する。
【0174】
ａＨＵＳ病因に関与することが知られている選択されたセットの遺伝子について、遺伝子検査を行う。というのもこれは、ａＨＵＳに関する重要な予後情報、例えば、移植後の研究処置奏効、退歩、及び再発を提供するからである。しかしながら、このａＨＵＳ特異的遺伝子分析は、スクリーニングプロセス又は適格基準判定の一部とはならない。追加の評価は、ａＨＵＳ関連バイオマーカー（Ｃ３、Ｃ４等）、及び補体タンパク質に対する自己抗体（Ｈ因子自己抗体等）を含む。一旦ａＨＵＳの臨床診断を調査者が確認すると、地方の規制に従って容認される場合はいつでも、及び特定の同意が患者から得られた後に、遺伝子検査及びバイオマーカー／自己抗体検査を実行する。
【0175】
用量及び期間の合理的根拠
２００ｍｇｂ．ｉ．ｄでのイプタコパン （投与量は、イプタコパンの無水遊離塩基を指す）を、Ｃ３糸球体症（Ｃ３Ｇ）、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）、及びＩｇＡ腎症（ＩｇＡＮ）におけるヒト（ＦＩＨ）研究及び第２相研究における最初からの安全性、有効性、及び有利な損益分析データの全体に基づいて、この研究に選択した。
２００ｍｇｂ．ｉ．ｄでのイプタコパン （投与量は、イプタコパンの無水遊離塩基を指す）を、Ｃ３糸球体症（Ｃ３Ｇ）、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）、及びＩｇＡ腎症（ＩｇＡＮ）におけるヒト（ＦＩＨ）研究及び第２相研究における最初からの安全性、有効性、及び有利な損益分析データの全体に基づいて、この研究に選択した。
【0176】
ＦＩＨ研究において、ＡＰ活性（Ｗｉｅｓｌａｂ）の迅速な抑制が存在し、２００ｍｇのイプタコパンの単回用量を受ける参加者について、服用後２時間にて、およそ８０％以上の阻害が達成された（投与量は、イプタコパンの無水遊離塩基を指す）。ＡＰの抑制（８０％以上の阻害）が、２００ｍｇｂ．ｉ．ｄでの１４日の投与にわたって持続した（投与量は、イプタコパンの無水遊離塩基を指す）。健康なボランティアにおけるイプタコパンによるＦＩＨ研究からのデータにより開発した曝露－奏効モデルは、約２００ｍｇｂ．ｉ．ｄの用量（投与量は、イプタコパンの無水遊離塩基を指す）が、ほとんどの参加者においてＡＰの＞９０％阻害を達成するのに必要である（Ｗｉｅｓｌａｂアッセイ）と予測する。前臨床研究は、２００ｍｇｂ．ｉ．ｄ．投与後のヒト曝露のための許容可能な安全マージンを支持した（投与量は、イプタコパンの無水遊離塩基を指す）。
【0177】
ａＨＵＳ患者における迅速且つ持続性のＡＰ阻害についての必要性、及び健康なボランティアにおけるヒト研究において最初に観察されたＰＫ／ＰＤプロファイルを考えると、イプタコパンの２００ｍｇｂ．ｉ．ｄ用量をこの研究に選択する（投与量は、イプタコパンの無水遊離塩基を指す）。
【0178】
健康なボランティアにおけるヒト吸着、分配、代謝、及び排泄（ＡＤＭＥ）研究において、イプタコパンの直接的な腎排泄が、イプタコパン用量全体の２０～２５％を占め、糞便が排泄の主要経路であった（＞７１％）。イプタコパンクリアランス全体への腎臓寄与は制限されており（２０～２５％）、腎機能不全症患者におけるイプタコパン曝露の予想される増大は小さく、様々なイプタコパン研究において、患者全体にわたって見られる曝露の変動性の範囲内と見込まれる。
【0179】
２６週のコア処置期間を選択して、エクリズマブ（Ｆａｋｈｏｕｒｉ，ｅｔ ａｌ．２０１６）及びラブリズマブ（Ｒｏｎｄｅａｕ，ｅｔ ａｌ．２０２０）によるａＨＵＳ患者において、本研究を、最近の研究と比較可能にした。５２週の総研究処置期間は、ａＨＵＳ患者における長期の安全性及び有効性の評価を可能にする。
【0180】
スクリーニング
来院のスクリーニング評価は、図２Ａ～２Ｅに示すような概説に従い、及び適用される場合は：必要とされるワクチン接種を受けなかった参加者は、ワクチン接種されなければならない。ワクチンは、可能な限り多くの血清型（髄膜炎菌血清型Ａ、Ｃ、Ｙ、Ｗ－１３５、及びＢが挙げられる）をカバーしなければならない。患者負担を最小にするために、多価ワクチンの使用が、地方で利用可能であるように、且つ地方のガイドライン及び規制に従って推奨される（例えば、血清型Ａ、Ｃ、Ｙ、及びＷ－１３５をカバーする髄膜炎菌（Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）用の四価のワクチン、並びに２３の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型をカバーするニューモバックス－２３）。ワクチン接種のために、タイプ及びブースター要件は、地方のガイドライン、及び地方で利用可能なワクチンを用いる（及び、パッケージ内の印刷物に言及する）。
来院のスクリーニング評価は、図２Ａ～２Ｅに示すような概説に従い、及び適用される場合は：必要とされるワクチン接種を受けなかった参加者は、ワクチン接種されなければならない。ワクチンは、可能な限り多くの血清型（髄膜炎菌血清型Ａ、Ｃ、Ｙ、Ｗ－１３５、及びＢが挙げられる）をカバーしなければならない。患者負担を最小にするために、多価ワクチンの使用が、地方で利用可能であるように、且つ地方のガイドライン及び規制に従って推奨される（例えば、血清型Ａ、Ｃ、Ｙ、及びＷ－１３５をカバーする髄膜炎菌（Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）用の四価のワクチン、並びに２３の肺炎連鎖球菌（Ｓ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）血清型をカバーするニューモバックス－２３）。ワクチン接種のために、タイプ及びブースター要件は、地方のガイドライン、及び地方で利用可能なワクチンを用いる（及び、パッケージ内の印刷物に言及する）。
【0181】
ワクチン接種は、可能な限り早く始めなければならない。イプタコパン研究処置を開始する前にワクチン接種されなかった患者は、ワクチン接種の前に、及びその後の少なくとも２週間、適切な予防的抗生物質を受けなければならない。適格基準が満たされなければ、研究参加者は、スクリーニング脱落したとみなされなければならず、さらに進んではならない。研究参加者は、再スクリーニングすることができる。
【0182】
コア処置期間
適格基準を満たすことが確認されている参加者が、非盲検コア処置期間に進む。２００ｍｇｂ．ｉ．ｄ．の用量でのイプタコパンによる処置 （投与量は、イプタコパンの無水遊離塩基を指す）が、１日目に始まって、２６週間続くこととなり、研究来院及び対応する評価が、図２Ａ～２Ｅに記載されるスケジュールに従う。
適格基準を満たすことが確認されている参加者が、非盲検コア処置期間に進む。２００ｍｇｂ．ｉ．ｄ．の用量でのイプタコパンによる処置 （投与量は、イプタコパンの無水遊離塩基を指す）が、１日目に始まって、２６週間続くこととなり、研究来院及び対応する評価が、図２Ａ～２Ｅに記載されるスケジュールに従う。
【0183】
莢膜を有する細菌による感染の知られているリスク増大のため、全ての参加者にＰａｔｉｅｎｔ Ｓａｆｅｔｙ Ｃａｒｄが提供される。参加者は、細菌感染のあらゆる臨床徴候に絶えず警戒を怠らず、且つ感染の疑いが生じた場合直ぐ調査者又は地方の医師に接触するように指図される。示されれば、抗生物質の処置は、可能な限り早く始められなければならない。
【0184】
ａＨＵＳを処置するためのＰＥ／ＰＩ及び抗Ｃ５抗体の使用は、研究参加者が本研究におけるイプタコパンによる処置研究を開始すると、許容されない。
調査者が判断する医療の必要性に基づいて、研究中の透析が許容される。透析は、イプタコパンの摂取の少なくとも２時間後に起こることが推奨される。
調査者が判断する医療の必要性に基づいて、研究中の透析が許容される。透析は、イプタコパンの摂取の少なくとも２時間後に起こることが推奨される。
【0185】
コア処置期間中のイプタコパン研究処置投与を中断する参加者は、（同意が撤回されない限り）研究を中断せずに、コア処置期間の２６週目の来院までの全ての来院及び評価を完了しなければならない。これらの患者について、２６週目（１８２日目）の来院評価及び７日後－ＥｏＴ安全性フォローアップ電話呼出しが、治験についての研究終了（ＥｏＳ）来院／評価として実行されなければならない。というのも、研究の延長処置段階において追い続けられないためである。
【0186】
コア処置期間は、２６週目（１８２日目）の来院評価の完了で終える。研究参加者がコア処置期間中のいつでも同意を撤回する場合には、患者の撤回を記録するために、最後の来院が実行されるものとする（すなわち、２６週目（１８２日目）の来院評価が、治験についての研究来院終了（ＥｏＳ）として実行されなければならない）。
【0187】
延長処置期間
２６週のコア処置期間の完了後、研究参加者は、イプタコパンによる研究処置を続けて、２６週の延長処置期間に入る。図３において詳述される研究来院及び評価を続ける。
２６週のコア処置期間の完了後、研究参加者は、イプタコパンによる研究処置を続けて、２６週の延長処置期間に入る。図３において詳述される研究来院及び評価を続ける。
【0188】
処置割当て
ランダム化は、この研究において実行しない；適格な全ての参加者は、非盲検イプタコパン２００ｍｇｂ．ｉ．ｄ．処置を受ける（投与量は、イプタコパンの無水遊離塩基を指す）。
ランダム化は、この研究において実行しない；適格な全ての参加者は、非盲検イプタコパン２００ｍｇｂ．ｉ．ｄ．処置を受ける（投与量は、イプタコパンの無水遊離塩基を指す）。
【0189】
研究集団
本研究は、ａＨＵＳと診断され、且つ抗Ｃ５抗体が挙げられる補体阻害剤治療によりこれまで処置されていない患者≧１８歳を登録する。合計およそ５０人の参加者が、治験において研究処置を始めている。本研究は、以前に腎移植した、イプタコパンにより処置されたおよそ５人の患者を目指す。
本研究は、ａＨＵＳと診断され、且つ抗Ｃ５抗体が挙げられる補体阻害剤治療によりこれまで処置されていない患者≧１８歳を登録する。合計およそ５０人の参加者が、治験において研究処置を始めている。本研究は、以前に腎移植した、イプタコパンにより処置されたおよそ５人の患者を目指す。
【0190】
加入基準：
本研究への加入に適格な参加者は、以下の基準の全てを満たさなければならない。
１．署名されたインフォームドコンセントが、本研究の参加前に取得されなければならない。
２．研究来院スケジュールに従うのを厭わずできる。
３．同意時に１８歳≧の男性及び女性の参加者。
４．血小板減少症が挙げられる血栓性微小血管障害（ＴＭＡ）の証拠、溶血の証拠、及び腎臓障害（以下のラボ所見に基づく）：
● スクリーニング期間中の、又はスクリーニング期間の開始前の２８日以内の血小板数＜１５０×１０９／Ｌ
● スクリーニング期間中の、又はスクリーニング期間の開始前の２８日以内のＬＤＨ≧１．５×正常上限（ＵＬＮ）、及びスクリーニング期間中の、又はスクリーニング期間の開始前の２８日以内のヘモグロビン≦年齢及び性別についての正常下限（ＬＬＮ）
● スクリーニング期間中の血清クレアチニン≧ＵＬＮ。急性腎臓障害用の透析を必要とする患者は適格である。
２．髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）感染症のワクチン接種が、研究処置の開始前に必要とされる。患者が以前にワクチン接種されていなければ、又はブースターが必要とされるならば、最初の研究薬物投与の少なくとも２週前に、ワクチンが地方の規則に従って与えられていなければならない。イプタコパン研究処置を開始する前にワクチン接種されていない患者は、ワクチン接種の前に、及びその後の少なくとも２週間、予防的抗生物質を受けていなければならない。
３．前もって受けられないならば、肺炎球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）及びインフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）感染症のワクチン接種が、地方の規則に従って与えられていなければならない。ワクチンは、最初の研究薬物投与の少なくとも２週前に与えられていなければならない。イプタコパン処置を開始する前にワクチン接種されていない患者は、ワクチン接種の前に、及びその後の少なくとも２週間、予防的抗生物質を受けていなければならない。
４．腎移植した患者の間で
● 現在の腎移植前のａＨＵＳの知られている既往歴、又は
● ａＨＵＳの知られてる既往歴なし、及びカルシニュリン阻害剤（［ＣＮＩ］；例えば、シクロスポリン、タクロリムス）の免疫抑制レジメン（例えば、用量を停止するか、又は引き下げる）若しくはラパマイシン阻害剤（［ｍＴＯＲｉ］；例えば、シロリムス、エベロリムス）の哺乳動物標的を変更した少なくとも４日後のＴＭＡの持続的な証拠。
本研究への加入に適格な参加者は、以下の基準の全てを満たさなければならない。
１．署名されたインフォームドコンセントが、本研究の参加前に取得されなければならない。
２．研究来院スケジュールに従うのを厭わずできる。
３．同意時に１８歳≧の男性及び女性の参加者。
４．血小板減少症が挙げられる血栓性微小血管障害（ＴＭＡ）の証拠、溶血の証拠、及び腎臓障害（以下のラボ所見に基づく）：
● スクリーニング期間中の、又はスクリーニング期間の開始前の２８日以内の血小板数＜１５０×１０９／Ｌ
● スクリーニング期間中の、又はスクリーニング期間の開始前の２８日以内のＬＤＨ≧１．５×正常上限（ＵＬＮ）、及びスクリーニング期間中の、又はスクリーニング期間の開始前の２８日以内のヘモグロビン≦年齢及び性別についての正常下限（ＬＬＮ）
● スクリーニング期間中の血清クレアチニン≧ＵＬＮ。急性腎臓障害用の透析を必要とする患者は適格である。
２．髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）感染症のワクチン接種が、研究処置の開始前に必要とされる。患者が以前にワクチン接種されていなければ、又はブースターが必要とされるならば、最初の研究薬物投与の少なくとも２週前に、ワクチンが地方の規則に従って与えられていなければならない。イプタコパン研究処置を開始する前にワクチン接種されていない患者は、ワクチン接種の前に、及びその後の少なくとも２週間、予防的抗生物質を受けていなければならない。
３．前もって受けられないならば、肺炎球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）及びインフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）感染症のワクチン接種が、地方の規則に従って与えられていなければならない。ワクチンは、最初の研究薬物投与の少なくとも２週前に与えられていなければならない。イプタコパン処置を開始する前にワクチン接種されていない患者は、ワクチン接種の前に、及びその後の少なくとも２週間、予防的抗生物質を受けていなければならない。
４．腎移植した患者の間で
● 現在の腎移植前のａＨＵＳの知られている既往歴、又は
● ａＨＵＳの知られてる既往歴なし、及びカルシニュリン阻害剤（［ＣＮＩ］；例えば、シクロスポリン、タクロリムス）の免疫抑制レジメン（例えば、用量を停止するか、又は引き下げる）若しくはラパマイシン阻害剤（［ｍＴＯＲｉ］；例えば、シロリムス、エベロリムス）の哺乳動物標的を変更した少なくとも４日後のＴＭＡの持続的な証拠。
【0191】
除外基準：
以下の基準のいずれかを満たす参加者は、本研究への加入に適格ではない。
１．抗Ｃ５抗体が挙げられる補体阻害剤による処置
２．ＡＤＡＭＴＳ１３欠乏（中心ラボによって確認された活性＜５％）。この診断試験のための適格基準が、現在のＴＭＡのための標準治療として行われている地方ラボからの結果を用いて定義され得る。
３．志賀毒素に対する陽性試験によって実証される、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）又は志賀赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ）等の志賀毒産生細菌と関連する志賀毒素関連溶血性尿毒症症候群（ＳＴＸ－ＨＵＳ）。これらの診断試験のための適格基準は、現在のＴＭＡのための標準治療として行われている地方ラボからの結果を用いて定義され得る。
４．陽性直接クームス試験。この診断試験のための適格基準は、現在のＴＭＡのための標準治療として行われている試験についての地方ラボからの結果を用いて確認される。
５．特定された薬物曝露関連ＨＵＳ
６．コバラミンＣ代謝の知られている遺伝的欠陥に関連するＨＵＳ
７．知られているジアシルグリセロールキナーゼε（ＤＧＫＥ）媒介ａＨＵＳ
８．グルコース－６－リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｇ６ＰＤ）欠乏による溶血性症状
９．骨髄移植（ＢＭＴ）／造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）
１０．全身性硬化症（硬皮症）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、又は抗リン脂質抗体陽性若しくは症候群
１１．長期間にわたる血液透析又は腹膜透析（腎不全のための腎代替療法としての維持透析と定義される）
１２．現在のＴＭＡについてのスクリーニングの開始前に少なくとも２８日間、ＰＥ／ＰＩを受けている
１３．心臓、肺、小腸、膵臓、又は肝臓の移植
１４．腎移植した患者における、Ｂａｎｆｆ ２０１７基準（Ｈａａｓ Ｍ，ｅｔ ａｌ．（２０１８）Ｔｈｅ Ｂａｎｆｆ ２０１７ Ｋｉｄｎｅｙ Ｍｅｅｔｉｎｇ Ｒｅｐｏｒｔ：Ｒｅｖｉｓｅｄ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｃｈｒｏｎｉｃ ａｃｔｉｖｅ Ｔ ｃｅｌｌ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ，ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ ｆｏｒ ｉｎｔｅｇｒａｔｉｖｅ ｅｎｄｐｏｉｎｔｓ ｆｏｒ ｎｅｘｔ－ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ．Ａｍ Ｊ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ；１８：２９３－３０７）に従う、急性／慢性活性Ｔ細胞媒介拒絶（ＴＣＭＲ）及び／又は活性／慢性活性抗体媒介拒絶（ＡＢＭＲ）に起因する移植失敗の診断と矛盾がない急性腎機能不全
１５．生来の腎臓を有し、以下のようなａＨＵＳ以外のあらゆる腎疾患の既往歴がある患者の間で：
● ａＨＵＳ以外の基礎疾患を示唆する、知られている腎臓生検所見
● 長年の腎不全を示唆する小腎臓を実証する腎臓超音波所見
● 非補体媒介遺伝的腎疾患（例えば巣状分節性糸球体硬化症）の知られている家族歴及び／又は遺伝的診断
１６．播種性血管内血液凝固（ＤＩＣ）を示唆するスクリーニング時の凝固パネルの異常な結果
１７．スクリーニング時の肝疾患又は肝障害：
● 異常な肝機能試験（アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、ガンマ－グルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）のいずれのシングルパラメータも、３×ＵＬＮを超えてはならない）によって示される
● スクリーニング時のＨＢＶ陽性又はＨＣＶ陽性と定義される活動性Ｂ型肝炎又はＣ型肝炎感染
１８．敗血症、重度の全身感染症、又はＣＯＶＩＤ－１９感染症の患者
１９．調査者の意見において、ａＨＵＳの正確な診断を混乱させるか、又はａＨＵＳ病を管理する能力を阻害する、全身感染症（細菌、ウイルス、真菌、又は寄生虫）の存在
２０．莢膜を有する細菌、すなわち髄膜炎菌、肺炎球菌（肺炎球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）関連ＨＵＳが挙げられる）、又はインフルエンザ菌（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）によって引き起こされる活動性感染症又は再発浸潤性感染症の既往歴
２１．ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症（ＨＩＶの知られている既往歴、又はスクリーニング時のＨＩＶについての試験陽性）
２２．登録の５半減期以内若しくは３０日以内のいずれか長い方；又は地方の規制によって必要とされるならばそれよりも長い、他の調査薬物の使用。
２３．研究薬物若しくはその賦形剤のいずれか、又は類似の化学的分類の薬物に対する過敏症の既往歴。
２４．治験への患者の参加に干渉し得る継続中の薬物又はアルコール乱用
２５．関連のない医学的状態（例えば低ガンマグロブリン血症）についてを除く、スクリーニングの開始前の８週以内の長期間にわたる静脈免疫グロブリン（ＩＶＩｇ）；又はスクリーニングの開始前の１２週以内の慢性リツキシマブ療法を受けている患者
２６．以下を除き、他の免疫抑制療法、例えば、ステロイド、ｍＴＯＲｉ（例えば、シロリムス、エベロリムス）、カルシニュリン阻害剤（例えば、シクロスポリンＡ又はタクロリムス）を受けている患者は除外される：
● 確立された移植後抗拒絶レジメンの一部、又は
● ステロイドが、ａＨＵＳ以外の症状（例えば気管支喘息）に用いられている
２７．スクリーニング前の７日以内のトラネキサム酸の使用
２８．過去５年以内の処置又は未処置のいずれかの器官系の悪性腫瘍（皮膚の限局性基底細胞癌又はインサイチュ子宮頸癌以外）の既往歴。
２９．調査者の意見において研究への参加者の参加を排除する進行型の心臓病（例えばＮＹＨＡクラスＩＶ）、重度の肺疾患（例えば、重度の肺高血圧症（ＷＨＯクラスＩＶ））、又は肝臓疾患（例えば活動性肝炎）が挙げられるがこれらに限定されない主要な同時共存症
３０．研究への患者の参加におそらく干渉すると考えられるあらゆる医学的状態
３１．分娩後にＴＭＡ発症（出産日後＞３日間のＴＭＡの永続的証拠）がある患者において、分娩後出血（５００ｍｌを超える推定失血）の所見
３２．妊娠中又は授乳中（泌乳中）の女性
３３．生理学的に妊娠することが可能な全ての女性と定義される、出産能のある女性（但し、調査薬物の投与中、及び調査薬物停止後１週間、有効な避妊法を用いている場合を除く）。有効な避妊法として、以下が挙げられる：
● 完全自制（これが、参加者の好ましい通常の生活様式と一致する場合）。周期的な自制（例えば、カレンダー法、排卵法、症候体温法、排卵後法）、及び膣外射精は、許容される避妊法ではない。
● 調査薬物を服用する少なくとも６週前の、女性の避妊手術（子宮摘出術の有無を問わない外科的両側卵巣摘出術を受けたことがある）、子宮全摘出術、又は両側卵管結紮術。卵巣摘出術単独の場合、フォローアップホルモンレベル評価によって女性の生殖状態が確認されている場合のみ。
● 男性の避妊手術（スクリーニングの少なくとも６ヶ月前）。本研究の女性参加者については、精管切除した男性パートナーが、当該参加者の唯一のパートナーでなければならない。
● バリア避妊法：コンドーム又は閉塞キャップ（ペッサリー又は子宮頚部／円蓋キャップ）。英国について：殺精子剤の泡／ゲル／フィルム／クリーム／膣坐剤を伴う。
● 経口（エストロゲン及びプロゲステロン）、注射型若しくは埋込み型ホルモン避妊法、又は有効性が匹敵する（失敗率＜１％）他の形態のホルモン避妊法、例えば、ホルモン膣環若しくは経皮的ホルモン避妊、又は子宮内避妊器具（ＩＵＤ）若しくは子宮内避妊システム（ＩＵＳ）の配置の使用
経口避妊を用いる場合には、女性は、調査薬物を服用する前の最小３ヵ月間に、同じピルで安定していなければならない。
以下の基準のいずれかを満たす参加者は、本研究への加入に適格ではない。
１．抗Ｃ５抗体が挙げられる補体阻害剤による処置
２．ＡＤＡＭＴＳ１３欠乏（中心ラボによって確認された活性＜５％）。この診断試験のための適格基準が、現在のＴＭＡのための標準治療として行われている地方ラボからの結果を用いて定義され得る。
３．志賀毒素に対する陽性試験によって実証される、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）又は志賀赤痢菌（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ）等の志賀毒産生細菌と関連する志賀毒素関連溶血性尿毒症症候群（ＳＴＸ－ＨＵＳ）。これらの診断試験のための適格基準は、現在のＴＭＡのための標準治療として行われている地方ラボからの結果を用いて定義され得る。
４．陽性直接クームス試験。この診断試験のための適格基準は、現在のＴＭＡのための標準治療として行われている試験についての地方ラボからの結果を用いて確認される。
５．特定された薬物曝露関連ＨＵＳ
６．コバラミンＣ代謝の知られている遺伝的欠陥に関連するＨＵＳ
７．知られているジアシルグリセロールキナーゼε（ＤＧＫＥ）媒介ａＨＵＳ
８．グルコース－６－リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｇ６ＰＤ）欠乏による溶血性症状
９．骨髄移植（ＢＭＴ）／造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）
１０．全身性硬化症（硬皮症）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、又は抗リン脂質抗体陽性若しくは症候群
１１．長期間にわたる血液透析又は腹膜透析（腎不全のための腎代替療法としての維持透析と定義される）
１２．現在のＴＭＡについてのスクリーニングの開始前に少なくとも２８日間、ＰＥ／ＰＩを受けている
１３．心臓、肺、小腸、膵臓、又は肝臓の移植
１４．腎移植した患者における、Ｂａｎｆｆ ２０１７基準（Ｈａａｓ Ｍ，ｅｔ ａｌ．（２０１８）Ｔｈｅ Ｂａｎｆｆ ２０１７ Ｋｉｄｎｅｙ Ｍｅｅｔｉｎｇ Ｒｅｐｏｒｔ：Ｒｅｖｉｓｅｄ ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ ｃｈｒｏｎｉｃ ａｃｔｉｖｅ Ｔ ｃｅｌｌ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ，ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｍｅｄｉａｔｅｄ ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ ｆｏｒ ｉｎｔｅｇｒａｔｉｖｅ ｅｎｄｐｏｉｎｔｓ ｆｏｒ ｎｅｘｔ－ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ．Ａｍ Ｊ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ；１８：２９３－３０７）に従う、急性／慢性活性Ｔ細胞媒介拒絶（ＴＣＭＲ）及び／又は活性／慢性活性抗体媒介拒絶（ＡＢＭＲ）に起因する移植失敗の診断と矛盾がない急性腎機能不全
１５．生来の腎臓を有し、以下のようなａＨＵＳ以外のあらゆる腎疾患の既往歴がある患者の間で：
● ａＨＵＳ以外の基礎疾患を示唆する、知られている腎臓生検所見
● 長年の腎不全を示唆する小腎臓を実証する腎臓超音波所見
● 非補体媒介遺伝的腎疾患（例えば巣状分節性糸球体硬化症）の知られている家族歴及び／又は遺伝的診断
１６．播種性血管内血液凝固（ＤＩＣ）を示唆するスクリーニング時の凝固パネルの異常な結果
１７．スクリーニング時の肝疾患又は肝障害：
● 異常な肝機能試験（アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、ガンマ－グルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）のいずれのシングルパラメータも、３×ＵＬＮを超えてはならない）によって示される
● スクリーニング時のＨＢＶ陽性又はＨＣＶ陽性と定義される活動性Ｂ型肝炎又はＣ型肝炎感染
１８．敗血症、重度の全身感染症、又はＣＯＶＩＤ－１９感染症の患者
１９．調査者の意見において、ａＨＵＳの正確な診断を混乱させるか、又はａＨＵＳ病を管理する能力を阻害する、全身感染症（細菌、ウイルス、真菌、又は寄生虫）の存在
２０．莢膜を有する細菌、すなわち髄膜炎菌、肺炎球菌（肺炎球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）関連ＨＵＳが挙げられる）、又はインフルエンザ菌（Ｈ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）によって引き起こされる活動性感染症又は再発浸潤性感染症の既往歴
２１．ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症（ＨＩＶの知られている既往歴、又はスクリーニング時のＨＩＶについての試験陽性）
２２．登録の５半減期以内若しくは３０日以内のいずれか長い方；又は地方の規制によって必要とされるならばそれよりも長い、他の調査薬物の使用。
２３．研究薬物若しくはその賦形剤のいずれか、又は類似の化学的分類の薬物に対する過敏症の既往歴。
２４．治験への患者の参加に干渉し得る継続中の薬物又はアルコール乱用
２５．関連のない医学的状態（例えば低ガンマグロブリン血症）についてを除く、スクリーニングの開始前の８週以内の長期間にわたる静脈免疫グロブリン（ＩＶＩｇ）；又はスクリーニングの開始前の１２週以内の慢性リツキシマブ療法を受けている患者
２６．以下を除き、他の免疫抑制療法、例えば、ステロイド、ｍＴＯＲｉ（例えば、シロリムス、エベロリムス）、カルシニュリン阻害剤（例えば、シクロスポリンＡ又はタクロリムス）を受けている患者は除外される：
● 確立された移植後抗拒絶レジメンの一部、又は
● ステロイドが、ａＨＵＳ以外の症状（例えば気管支喘息）に用いられている
２７．スクリーニング前の７日以内のトラネキサム酸の使用
２８．過去５年以内の処置又は未処置のいずれかの器官系の悪性腫瘍（皮膚の限局性基底細胞癌又はインサイチュ子宮頸癌以外）の既往歴。
２９．調査者の意見において研究への参加者の参加を排除する進行型の心臓病（例えばＮＹＨＡクラスＩＶ）、重度の肺疾患（例えば、重度の肺高血圧症（ＷＨＯクラスＩＶ））、又は肝臓疾患（例えば活動性肝炎）が挙げられるがこれらに限定されない主要な同時共存症
３０．研究への患者の参加におそらく干渉すると考えられるあらゆる医学的状態
３１．分娩後にＴＭＡ発症（出産日後＞３日間のＴＭＡの永続的証拠）がある患者において、分娩後出血（５００ｍｌを超える推定失血）の所見
３２．妊娠中又は授乳中（泌乳中）の女性
３３．生理学的に妊娠することが可能な全ての女性と定義される、出産能のある女性（但し、調査薬物の投与中、及び調査薬物停止後１週間、有効な避妊法を用いている場合を除く）。有効な避妊法として、以下が挙げられる：
● 完全自制（これが、参加者の好ましい通常の生活様式と一致する場合）。周期的な自制（例えば、カレンダー法、排卵法、症候体温法、排卵後法）、及び膣外射精は、許容される避妊法ではない。
● 調査薬物を服用する少なくとも６週前の、女性の避妊手術（子宮摘出術の有無を問わない外科的両側卵巣摘出術を受けたことがある）、子宮全摘出術、又は両側卵管結紮術。卵巣摘出術単独の場合、フォローアップホルモンレベル評価によって女性の生殖状態が確認されている場合のみ。
● 男性の避妊手術（スクリーニングの少なくとも６ヶ月前）。本研究の女性参加者については、精管切除した男性パートナーが、当該参加者の唯一のパートナーでなければならない。
● バリア避妊法：コンドーム又は閉塞キャップ（ペッサリー又は子宮頚部／円蓋キャップ）。英国について：殺精子剤の泡／ゲル／フィルム／クリーム／膣坐剤を伴う。
● 経口（エストロゲン及びプロゲステロン）、注射型若しくは埋込み型ホルモン避妊法、又は有効性が匹敵する（失敗率＜１％）他の形態のホルモン避妊法、例えば、ホルモン膣環若しくは経皮的ホルモン避妊、又は子宮内避妊器具（ＩＵＤ）若しくは子宮内避妊システム（ＩＵＳ）の配置の使用
経口避妊を用いる場合には、女性は、調査薬物を服用する前の最小３ヵ月間に、同じピルで安定していなければならない。
【0192】
女性は、適切な臨床プロファイル（例えば、妥当な年齢、血管運動症状の既往歴）を伴う１２ヶ月の自然（自発的）無月経があったならば、閉経後であるとみなされる。女性は、閉経後であるか、又は少なくとも６週前に外科的両側卵巣摘出術（子宮摘出の有無に拘わらない）、子宮全摘出、若しくは両側卵管結紮を受けたならば、子供を産む可能性がないとみなされる。卵巣摘出術単独の場合、フォローアップホルモンレベル評価により女性の生殖状態が確認されている場合にのみ、子供を産む可能性がないとみなされる。
地方の規則が、妊娠を防ぐための先で記載される避妊法から逸脱するならば、地方の規則が適用されて、ＩＣＦに記載される。
地方の規則が、妊娠を防ぐための先で記載される避妊法から逸脱するならば、地方の規則が適用されて、ＩＣＦに記載される。
【0193】
処置
このシングルアーム非盲検研究において研究処置を始める参加者は全て、イプタコパン２００ｍｇｂ．ｉ．ｄ．を受ける （投与量は、イプタコパンの無水遊離塩基を指す）。イプタコパンを越える他の処置は、この治験に含まれない（調査薬物の詳細について、表１参照）。
このシングルアーム非盲検研究において研究処置を始める参加者は全て、イプタコパン２００ｍｇｂ．ｉ．ｄ．を受ける （投与量は、イプタコパンの無水遊離塩基を指す）。イプタコパンを越える他の処置は、この治験に含まれない（調査薬物の詳細について、表１参照）。
【0194】
【表10】
【0195】
処置期間
コア処置期間の計画期間は２６週であり、２６週の延長処置期間が後に続く。参加者は、容認できない毒性に起因して、より早めに研究処置から中断され得、且つ／又は研究処置は、調査者若しくは参加者の裁量で中断される。
コア処置期間の計画期間は２６週であり、２６週の延長処置期間が後に続く。参加者は、容認できない毒性に起因して、より早めに研究処置から中断され得、且つ／又は研究処置は、調査者若しくは参加者の裁量で中断される。
【0196】
参加者がコア処置期間中に如何なる理由であれ研究処置を中断するならば、２６週目まで研究評価を続けるあらゆる努力がなされなければならない。
【0197】
参加者が延長処置期間中に如何なる理由であれ研究処置を中断する場合には、５２週目まで研究評価を続けるあらゆる努力がなされなければならない。
【0198】
禁止薬物療法
以下に記載される処置及び手順の使用は、イプタコパン投与中に許容されない：
● Ｃ５抗体が挙げられる他のあらゆる補体阻害剤が、研究処置期間全体で禁止される。他の補体阻害剤（例えば抗Ｃ５抗体）が始められるならば、患者はイプタコパンを恒久的に中断しなければならない。
● 生ワクチンが、研究処置期間全体で禁止される
● 血漿交換／血漿注入の同時使用が、研究処置期間全体で禁止される。
● 抗補体因子抗体が確認されたａＨＵＳ患者において、あらゆる免疫抑制療法（例えば、副腎皮質ステロイド、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、リツキシマブ）の使用が、コア処置期間（最初の２６週）の間、許容されない。コア処置期間の後に、免疫抑制療法を、調査者判断によって用いることができる。
● シクロホスファミドが、研究処置期間全体で禁止される；シクロホスファミドが始まれば、患者はイプタコパンを恒久的に中断しなければならない。
● 前臨床研究は、イプタコパンの全身動態（ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ）が、代謝クリアランスによって、主にシトクロムＰ４５０ ２Ｃ８アイソフォーム（ＣＹＰ２Ｃ８）によって、及びそれほどではないにせよ直接的グルクロン酸化によって、主に媒介されることを示した。加えて、直接的腎臓（およそ２０％）及び直接的胆汁中排泄（およそ５～１０％）からの若干の寄与が予測される。また、イプタコパンは、有機陰イオンを運搬ポリペプチド（ＯＡＴＰ）肝吸収トランスポータの基質である。参加者安全性を確実にするために、イプタコパン（例えばゲムフィブロジル）の多数の動態機構を阻害する同時薬物療法（ｃｏ－ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）が禁止される。同じことが、クロピドグレル等の強いＣＹＰ２Ｃ８阻害剤（主なクリアランス経路）に当て嵌まる。
● ゲムフィブロジル（酵素ＣＹＰ２Ｃ８、ＵＧＴ１Ａ、及び肝臓吸収トランスポータＯＡＴＰ１Ｂ１を代謝する強力な阻害剤）は、イプタコパン研究処置の終了（及び、その徴候に用いられる別の適切な薬物療法に置き換えられる）まで、最初のイプタコパン用量の少なくとも４８時間前に中断されなければならない。
● クロピドグレル等のＣＹＰ２Ｃ８の強い阻害剤は、イプタコパン研究処置の終了まで、最初のイプタコパン用量の７日前に中断され（及び、別の適切な薬物療法に置き換えられ）なければならない。
● 排出トランスポータＰ－ｇｐの「高感度基質」であるか、又は治療指数（ＮＴＩ）が狭い、Ｐ－ｇｐの基質である薬剤は、イプタコパンと共に投与されてはならない（最初のイプタコパン用量の４８時間前に中断される）。典型的な例として、ジゴキシン、キニジン、パクリタキセル、フェンタニル、及びフェニトインがある。しかしながら、代替処置が利用可能でなければ、スタガード投与アプローチが推奨される（節６．２．１．１を参照）。
● 除外基準２５及び２６の下に記載する同時薬物は、基準において指定された条件を除いて、禁止される。
以下に記載される処置及び手順の使用は、イプタコパン投与中に許容されない：
● Ｃ５抗体が挙げられる他のあらゆる補体阻害剤が、研究処置期間全体で禁止される。他の補体阻害剤（例えば抗Ｃ５抗体）が始められるならば、患者はイプタコパンを恒久的に中断しなければならない。
● 生ワクチンが、研究処置期間全体で禁止される
● 血漿交換／血漿注入の同時使用が、研究処置期間全体で禁止される。
● 抗補体因子抗体が確認されたａＨＵＳ患者において、あらゆる免疫抑制療法（例えば、副腎皮質ステロイド、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）、リツキシマブ）の使用が、コア処置期間（最初の２６週）の間、許容されない。コア処置期間の後に、免疫抑制療法を、調査者判断によって用いることができる。
● シクロホスファミドが、研究処置期間全体で禁止される；シクロホスファミドが始まれば、患者はイプタコパンを恒久的に中断しなければならない。
● 前臨床研究は、イプタコパンの全身動態（ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ）が、代謝クリアランスによって、主にシトクロムＰ４５０ ２Ｃ８アイソフォーム（ＣＹＰ２Ｃ８）によって、及びそれほどではないにせよ直接的グルクロン酸化によって、主に媒介されることを示した。加えて、直接的腎臓（およそ２０％）及び直接的胆汁中排泄（およそ５～１０％）からの若干の寄与が予測される。また、イプタコパンは、有機陰イオンを運搬ポリペプチド（ＯＡＴＰ）肝吸収トランスポータの基質である。参加者安全性を確実にするために、イプタコパン（例えばゲムフィブロジル）の多数の動態機構を阻害する同時薬物療法（ｃｏ－ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）が禁止される。同じことが、クロピドグレル等の強いＣＹＰ２Ｃ８阻害剤（主なクリアランス経路）に当て嵌まる。
● ゲムフィブロジル（酵素ＣＹＰ２Ｃ８、ＵＧＴ１Ａ、及び肝臓吸収トランスポータＯＡＴＰ１Ｂ１を代謝する強力な阻害剤）は、イプタコパン研究処置の終了（及び、その徴候に用いられる別の適切な薬物療法に置き換えられる）まで、最初のイプタコパン用量の少なくとも４８時間前に中断されなければならない。
● クロピドグレル等のＣＹＰ２Ｃ８の強い阻害剤は、イプタコパン研究処置の終了まで、最初のイプタコパン用量の７日前に中断され（及び、別の適切な薬物療法に置き換えられ）なければならない。
● 排出トランスポータＰ－ｇｐの「高感度基質」であるか、又は治療指数（ＮＴＩ）が狭い、Ｐ－ｇｐの基質である薬剤は、イプタコパンと共に投与されてはならない（最初のイプタコパン用量の４８時間前に中断される）。典型的な例として、ジゴキシン、キニジン、パクリタキセル、フェンタニル、及びフェニトインがある。しかしながら、代替処置が利用可能でなければ、スタガード投与アプローチが推奨される（節６．２．１．１を参照）。
● 除外基準２５及び２６の下に記載する同時薬物は、基準において指定された条件を除いて、禁止される。
【0199】
来院スケジュール及び評価
図２Ａ～２Ｅ及び３に示す評価スケジュールは、どの評価がいつ実行されるかを記載している。コア処置期間中に如何なる理由であれイプタコパン研究処置を中断する参加者は、本研究において２６週目の来院まで続けて、スケジュールされた全ての来院評価を完了しなければならない。本研究の延長処置期間中に如何なる理由であれイプタコパン研究処置を中断する参加者は、本研究において５２週目の来院まで続けて、スケジュールされた全ての来院評価を完了しなければならない。
図２Ａ～２Ｅ及び３に示す評価スケジュールは、どの評価がいつ実行されるかを記載している。コア処置期間中に如何なる理由であれイプタコパン研究処置を中断する参加者は、本研究において２６週目の来院まで続けて、スケジュールされた全ての来院評価を完了しなければならない。本研究の延長処置期間中に如何なる理由であれイプタコパン研究処置を中断する参加者は、本研究において５２週目の来院まで続けて、スケジュールされた全ての来院評価を完了しなければならない。
【0200】
有効性
有効性／薬力学的評価を、図２Ａ～２Ｅ及び３に示す評価スケジュールにおいて定義した時点にて収集する。
有効性／薬力学的評価を、図２Ａ～２Ｅ及び３に示す評価スケジュールにおいて定義した時点にて収集する。
【0201】
完全ＴＭＡ奏効
主要有効性評価は、２６週のコア処置期間中にＰＥ／ＰＩ及び抗Ｃ５抗体を用いない完全ＴＭＡ奏効である。完全ＴＭＡ奏効の基準は、以下である：
● 血小板数の血液学的正常化（血小板数≧１５０×１０９／Ｌ）及びＬＤＨ（ＵＬＮ未満）
● 腎機能の向上（ベースラインからの≧２５％血清クレアチニン引下げ）
患者は、少なくとも４週離れて得られる２つの別個の測定値、及びその間の任意の測定値にて、主要有効性エンドポイントを満たしたと分類されるには、全ての完全ＴＭＡ奏効基準を満たさなければならない。
主要有効性評価は、２６週のコア処置期間中にＰＥ／ＰＩ及び抗Ｃ５抗体を用いない完全ＴＭＡ奏効である。完全ＴＭＡ奏効の基準は、以下である：
● 血小板数の血液学的正常化（血小板数≧１５０×１０９／Ｌ）及びＬＤＨ（ＵＬＮ未満）
● 腎機能の向上（ベースラインからの≧２５％血清クレアチニン引下げ）
患者は、少なくとも４週離れて得られる２つの別個の測定値、及びその間の任意の測定値にて、主要有効性エンドポイントを満たしたと分類されるには、全ての完全ＴＭＡ奏効基準を満たさなければならない。
【0202】
血液学的検査及び化学パラメータ
血液学的検査及び臨床化学用の血液サンプルを、図２Ａ～２Ｅ及び３に示す評価スケジュールに従って収集する。以下のラボパラメータを、有効性エンドポイントのために評価する：ヘモグロビン、血小板、及びＬＤＨ。
血液学的検査及び臨床化学用の血液サンプルを、図２Ａ～２Ｅ及び３に示す評価スケジュールに従って収集する。以下のラボパラメータを、有効性エンドポイントのために評価する：ヘモグロビン、血小板、及びＬＤＨ。
【0203】
推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）及びＣＫＤ病期
１８歳以上の参加者について、中央ラボを通しての臨床化学パネルの部分としてｍｇ／ｄＬで測定した血清クレアチニンを用いて、慢性腎疾患疫学コラボレーション（ＣＫＤ－ＥＰＩ）式（Ｌｅｖｅｙ ＡＳ，ｅｔ ａｌ．（２００９）Ａ ｎｅｗ ｅｑｕａｔｉｏｎ ｔｏ ｅｓｔｉｍａｔｅ ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ ｒａｔｅ．Ａｎｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ；１５０（９）：６０４－１２）を使用してｅＧＦＲを算出する。
ＧＦＲ＝１４１×ｍｉｎ（Ｓｃｒ／κ，１）α×ｍａｘ（Ｓｃｒ／κ，１）－１．２０９×０．９９３Ａｇｅ×１．０１８［女性であれば］×１．１５９［黒人であれば］
式中、Ｓｃｒは、血清クレアチニンｍｇ／ｄＬであり、κは、女性について０．７、及び男性について０．９であり、αは、女性について－０．３２９、及び男性について－０．４１１であり、ｍｉｎは、Ｓｃｒ／κ又は１の最小値を示し、ｍａｘは、Ｓｃｒ／κ又は１の最大値を示す。
１８歳以上の参加者について、中央ラボを通しての臨床化学パネルの部分としてｍｇ／ｄＬで測定した血清クレアチニンを用いて、慢性腎疾患疫学コラボレーション（ＣＫＤ－ＥＰＩ）式（Ｌｅｖｅｙ ＡＳ，ｅｔ ａｌ．（２００９）Ａ ｎｅｗ ｅｑｕａｔｉｏｎ ｔｏ ｅｓｔｉｍａｔｅ ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ ｒａｔｅ．Ａｎｎ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ；１５０（９）：６０４－１２）を使用してｅＧＦＲを算出する。
ＧＦＲ＝１４１×ｍｉｎ（Ｓｃｒ／κ，１）α×ｍａｘ（Ｓｃｒ／κ，１）－１．２０９×０．９９３Ａｇｅ×１．０１８［女性であれば］×１．１５９［黒人であれば］
式中、Ｓｃｒは、血清クレアチニンｍｇ／ｄＬであり、κは、女性について０．７、及び男性について０．９であり、αは、女性について－０．３２９、及び男性について－０．４１１であり、ｍｉｎは、Ｓｃｒ／κ又は１の最小値を示し、ｍａｘは、Ｓｃｒ／κ又は１の最大値を示す。
【0204】
当該式は、体重を必要としない。なぜなら、一般に容認されている平均大人表面積である１．７３ｍ２体表面積に対して正規化された結果を報告するからである。ＣＫＤ状況の変化を、表２に示すｅＧＦＲカテゴリに基づいて評価する。
【0205】
【表11】
【0206】
透析
血液透析又は腹膜透析の必要性を、研究の間、調査者が監視する。参加者に実行されるあらゆる透析処置に関する情報を、図２Ａ～２Ｅ及び３に示す評価スケジュールによる症例報告形態（ＣＲＦ）で収集する。
血液透析又は腹膜透析の必要性を、研究の間、調査者が監視する。参加者に実行されるあらゆる透析処置に関する情報を、図２Ａ～２Ｅ及び３に示す評価スケジュールによる症例報告形態（ＣＲＦ）で収集する。
【0207】
ａＨＵＳのサイン、徴候、及び腎外症状
ａＨＵＳのサイン及び徴候を、図２Ａ～２Ｅ及び３に示す評価スケジュールに従って収集する。調査者（又は被指名人）は、参加者の自己報告に基づくか、又は調査者が引き出した以下のサイン及び徴候の存在をＣＲＦで記録する：
● 胸部の痛み
● 息切れ／呼吸困難
● 頭痛
● 混乱
● 興奮性
● 不安
● 疲労感／虚弱又は疲れの感覚
● 腹痛
● 吐き気及び／又は嘔吐
● 下痢
● 倦怠感
● 眼及び／又は皮膚の黄色の変色（黄疸）
● 簡単な挫傷
● 腫れ
ａＨＵＳのサイン及び徴候を、図２Ａ～２Ｅ及び３に示す評価スケジュールに従って収集する。調査者（又は被指名人）は、参加者の自己報告に基づくか、又は調査者が引き出した以下のサイン及び徴候の存在をＣＲＦで記録する：
● 胸部の痛み
● 息切れ／呼吸困難
● 頭痛
● 混乱
● 興奮性
● 不安
● 疲労感／虚弱又は疲れの感覚
● 腹痛
● 吐き気及び／又は嘔吐
● 下痢
● 倦怠感
● 眼及び／又は皮膚の黄色の変色（黄疸）
● 簡単な挫傷
● 腫れ
【0208】
加えて、ラボ測定値及び臨床測定値（バイタルサイン及び器官系レビュー）の複合物を用いて、ａＨＵＳの腎外症状を調査者が（図２Ａ～２Ｅ及び３に示す評価スケジュールに従って）評価する。これらの腎外症状を、ＣＲＦで報告する。腎外症状は、神経、眼、消化管、膵臓、呼吸系、又はその他を包含し得る。
【0209】
有効性評価の適切性
完全ＴＭＡ奏効は、ａＨＵＳによる臨床試験における明確に定義され、且つ一般に容認されているエンドポイントであり、ａＨＵＳ患者における最近の臨床研究に用いた（Ｆａｋｈｏｕｒｉ，ｅｔ ａｌ．２０１６，Ｒｏｎｄｅａｕ，ｅｔ ａｌ．２０２０）。ＴＭＡ患者における同時の血液学的向上及び腎臓向上を測定するように設計されている。血小板及びＬＤＨは、ａＨＵＳ患者における処置奏効を評価するのに用いられる最も頻繁な変数である（Ｒｏｎｄｅａｕ，ｅｔ ａｌ．２０２０）。ラボパラメータヘモグロビン（貧血の程度を判定するためのもの）、血小板数及びＬＤＨ（溶血のマーカーとして）、ｅＧＦＲ及びＣＫＤ状況の変化、並びに処置中の透析要件が挙げられる有効性評価は、ａＨＵＳの処置奏効を評価するための重要なパラメータである。
完全ＴＭＡ奏効は、ａＨＵＳによる臨床試験における明確に定義され、且つ一般に容認されているエンドポイントであり、ａＨＵＳ患者における最近の臨床研究に用いた（Ｆａｋｈｏｕｒｉ，ｅｔ ａｌ．２０１６，Ｒｏｎｄｅａｕ，ｅｔ ａｌ．２０２０）。ＴＭＡ患者における同時の血液学的向上及び腎臓向上を測定するように設計されている。血小板及びＬＤＨは、ａＨＵＳ患者における処置奏効を評価するのに用いられる最も頻繁な変数である（Ｒｏｎｄｅａｕ，ｅｔ ａｌ．２０２０）。ラボパラメータヘモグロビン（貧血の程度を判定するためのもの）、血小板数及びＬＤＨ（溶血のマーカーとして）、ｅＧＦＲ及びＣＫＤ状況の変化、並びに処置中の透析要件が挙げられる有効性評価は、ａＨＵＳの処置奏効を評価するための重要なパラメータである。
【0210】
慢性疾患治療－疲労の機能評価（Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｈｒｏｎｉｃ Ｉｌｌｎｅｓｓ Ｔｈｅｒａｐｙ－Ｆａｔｉｇｕｅ：ＦＡＣＩＴ－Ｆａｔｉｇｕｅ）を、一般的なクオリティ・オブ・ライフ機器ＥＱ－５Ｄ（ＥｕｒｏＱｏｌ Ｇｒｏｕｐ）及びＳｈｏｒｔ ｆｏｒｍ ３６健康調査（ＳＦ－３６）アンケートと共に以前に用いて、ａＨＵＳ患者における種々の態様の疲労感を測定した（Ｆａｋｈｏｕｒｉ，ｅｔ ａｌ．２０１６，Ｇｒｅｅｎｂａｕｍ ＬＡ，ｅｔ ａｌ．（２０２０）Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ Ｆａｔｉｇｕｅ ａｎｄ Ｏｔｈｅｒ Ｐａｔｉｅｎｔ－Ｒｅｐｏｒｔｅｄ Ｏｕｔｃｏｍｅｓ ｉｎ Ｐａｔｉｅｎｔｓ Ｅｎｒｏｌｌｅｄ ｉｎ ｔｈｅ Ｇｌｏｂａｌ ａＨＵＳ Ｒｅｇｉｓｔｒｙ．Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ Ｒｅｐ；５：１１６１－７１）。この研究において、Ｐｒｏ機器ＦＡＣＩＴ－Ｆａｔｉｇｕｅ、Ｐａｔｉｅｎｔ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｓｅｖｅｒｉｔｙ（ＰＧＩＳ）、ＥｕｒｏＱｏｌ ５－レベルＥＱ－５Ｄバージョン（ＥＱ－５Ｄ－５Ｌ）、及びＳＦ－３６ ｖ２を用いて、クオリティ・オブ・ライフを評価する。
【0211】
薬物動態
ＰＫサンプル（投与前及び投与２時間後）を、表３に示すように、７、２８、５６、及び１８２日目に全ての参加者について収集する。食物効果は本研究において観察されなかったので、ＣＬＮＰ０２３Ｘ２１０１患者は、ＰＫ分析の日に断食している必要はない。加えて、ＰＫサブ研究を、一部の場所において行って、ａＨＵＳ患者におけるイプタコパン曝露を特徴付ける。最大８人の成人参加者が、ＰＫサブ研究に加入する。ＰＫサブ研究の参加者について、１２時間の完全ＰＫプロファイルを、７日目、２８日目、５６日目、及び１８２日目にとるＰＫサンプルに加えて、１４日目にとる（表４）。
ＰＫサンプル（投与前及び投与２時間後）を、表３に示すように、７、２８、５６、及び１８２日目に全ての参加者について収集する。食物効果は本研究において観察されなかったので、ＣＬＮＰ０２３Ｘ２１０１患者は、ＰＫ分析の日に断食している必要はない。加えて、ＰＫサブ研究を、一部の場所において行って、ａＨＵＳ患者におけるイプタコパン曝露を特徴付ける。最大８人の成人参加者が、ＰＫサブ研究に加入する。ＰＫサブ研究の参加者について、１２時間の完全ＰＫプロファイルを、７日目、２８日目、５６日目、及び１８２日目にとるＰＫサンプルに加えて、１４日目にとる（表４）。
【0212】
【表12】
【0213】
【表13】
【0214】
サンプル／採血数及び収集総血液容量は、プロトコールに明示したものを超えない。必要に応じて、ＰＫバックアップサンプルを、調査セッティング内の代謝調査又は血漿タンパク質結合に用いてもよい。イプタコパンを、有効と認められたＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法によって判定する；予測される定量下限（ＬＬＯＱ）は、１．０ｎｇ／ｍＬである。濃度を、容量単位（ｎｇ／ｍＬ）あたりの質量で表す。これは遊離塩基に言及する。主研究において判定されるべきＰＫパラメータは、Ｃｍａｘ（見掛け）及びＣｔｒｏｕｇｈである。完全ＰＫサブ研究において、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、Ｃｔｒｏｕｇｈ、及びＡＵＣｌａｓｔを判定する。実行可能であれば、追加のＰＫパラメータを算出する。ＬＬＯＱ未満の濃度を「ゼロ」と報告し、ミッシングデータを、Ｂｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｄａｔａ Ｒｅｐｏｒｔにおけるようにラベル付けする。
【0215】
バイオマーカー
完全集団内の収集サンプル
血液を、図２Ａ～２Ｅの評価スケジュールに詳述するように、１、２８、及び１８２日目に参加者全員から収集して、補体関連バイオマーカーＣ３及びＣ４を測定する。これらの結果を用いて、ベースラインレベルが研究処置により変化するかを判定して、参加者転帰及び／又は腎疾患進行を予測する。サンプルの収集、プロセシング、及び発送についての説明を、ラボマニュアルに記載する。
完全集団内の収集サンプル
血液を、図２Ａ～２Ｅの評価スケジュールに詳述するように、１、２８、及び１８２日目に参加者全員から収集して、補体関連バイオマーカーＣ３及びＣ４を測定する。これらの結果を用いて、ベースラインレベルが研究処置により変化するかを判定して、参加者転帰及び／又は腎疾患進行を予測する。サンプルの収集、プロセシング、及び発送についての説明を、ラボマニュアルに記載する。
【0216】
バイオマーカーサブ研究において収集したサンプル
地方管理規則及び施設内倫理委員会によって容認されるように、このプロトコールの部分として、調査者は、参加者へのバイオマーカー／タンパク質の計画した評価を提示することが要求される。これらのバイオマーカー／タンパク質評価用の血液及び尿サンプルを、評価スケジュール（表２Ａ～２Ｅ）に詳述するように、１、２８、及び１８２日目に収集する。
地方管理規則及び施設内倫理委員会によって容認されるように、このプロトコールの部分として、調査者は、参加者へのバイオマーカー／タンパク質の計画した評価を提示することが要求される。これらのバイオマーカー／タンパク質評価用の血液及び尿サンプルを、評価スケジュール（表２Ａ～２Ｅ）に詳述するように、１、２８、及び１８２日目に収集する。
【0217】
サンプルを用いて、補体経路、ａＨＵＳ、又はイプタコパンの作用機構に関するバイオマーカー又はタンパク質を測定する（Ｗｉｅｓｌａｂ、Ｂｂ、血漿及び尿双方のｓＣ５ｂ－９等のバイオマーカーが挙げられる）。補体タンパク質（例えばＨ因子）に対する自己抗体の分析用のサンプルを、１日１回収集する。また、タンパク質発現に及ぼすイプタコパンの効果を試験するための分析を計画し、これは、疾患の進行、及びイプタコパンによる処置の奏効を特徴付けるバイオマーカーシグネチャの同定を支持し得る。有望なバイオマーカー／タンパク質（又は方法）が発見されるか、又はａＨＵＳ若しくは研究薬物バイオマーカー効果に関する新しい情報が得られる場合には、追加の分析を、残りのサンプルに実行してもよい。
【0218】
ａＨＵＳ遺伝的パネル
本研究は、ａＨＵＳと関連する知られている遺伝的変異について試験するための遺伝的構成要素を含む。サンプルをａＨＵＳ遺伝子検査に提供することを辞退する患者（又は法的保護者）は、研究に今まで通り参加することができる。地方管理規則によって、及びＩＲＢ／ＥＣによって容認されるように、このプロトコールの部分として、調査者は、参加者にこのオプションを提示することが要求される。
本研究は、ａＨＵＳと関連する知られている遺伝的変異について試験するための遺伝的構成要素を含む。サンプルをａＨＵＳ遺伝子検査に提供することを辞退する患者（又は法的保護者）は、研究に今まで通り参加することができる。地方管理規則によって、及びＩＲＢ／ＥＣによって容認されるように、このプロトコールの部分として、調査者は、参加者にこのオプションを提示することが要求される。
【0219】
この遺伝的分析の目的は、イプタコパンにより処置した患者集団をより十分に理解すること、及び基礎をなす変異が異なるａＨＵＳ患者におけるイプタコパンの安全性及び有効性をより十分に特徴付けることである。ａＨＵＳ患者のおよそ６０％が、ＡＰの調節因子内に遺伝的異常又は後天性異常を有し、これが、低レベル又は機能的に効果のない調節因子の原因となっている（Ｎｏｒｉｓ Ｍ，ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ Ｄｉｓｅａｓｅｓ Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｏｎ Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ，Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ Ａｔｙｐｉｃａｌ Ｈｅｍｏｌｙｔｉｃ Ｕｒｅｍｉｃ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ，Ｍｅｍｂｒａｎｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ Ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ，ａｎｄ Ｃ３ Ｇｌｏｍｅｒｕｌｏｐａｔｈｙ：Ｃｏｒｅ Ｃｕｒｒｉｃｕｌｕｍ ２０１５．Ａｍ Ｊ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓ；６６（２）：３５９－７５）。ａＨＵＳの予測は、基礎をなす遺伝的異常に依存し、より悪い転帰及び退歩が、特定の変異と関連する（Ｆｒｅｍｅａｕｘ－Ｂａｃｃｈｉ，ｅｔ ａｌ．２０１３，Ｓｃｈａｅｆｅｒ，ｅｔ ａｌ．２０１８）。
【0220】
技術がやがて変わるにつれ、最も適切な技術が、この分析が実行される時点にて用いられる。この分析は、表５に記載するａＨＵＳ関連遺伝子を試験するだけである。この分析のためのワンタイムサンプリングを、図２Ａ～２Ｅに詳述するように、１日目に実行する。ラボマニュアルを、サンプルの収集、取扱い、及び発送に関する詳細な情報と共に提供する。守秘性を最大にするために、全てのサンプルを二重暗号化して、参加者の情報及び身元の発覚を防ぐ。
【0221】
【表14】
【0222】
試験中断及び完了
参加者用の研究処置の中断は、研究処置が如何なる理由であれ（もしあれば、研究処置投与の計画された完了の前に）恒久的に止められる場合に起こり、参加者又は調査者によって始動され得る。
参加者用の研究処置の中断は、研究処置が如何なる理由であれ（もしあれば、研究処置投与の計画された完了の前に）恒久的に止められる場合に起こり、参加者又は調査者によって始動され得る。
【0223】
研究完了は、最後の参加者が研究来院の終了を終えて、この来院と関連するあらゆる繰返し評価を調査者が適切に実証且つフォローアップしたとき、又は早期の研究終了決定の場合には、その決定の日付と定義される。研究を完了する参加者は、シングルアーム非盲検イプタコパンロールオーバー延長プログラム（ＲＥＰ）に登録する資格があり得る。如何なる理由であれ研究から早期に撤回する参加者は、ＲＥＰに登録する資格がない。
【0224】
等価物
当業者であれば、単に日常的な実験だけで、本明細書に具体的に記載される特定の実施形態に対する多数の等価物を認識するか、又は確認することができるであろう。そのような均等物が、以下の特許請求の範囲内に包含されることが意図される。
当業者であれば、単に日常的な実験だけで、本明細書に具体的に記載される特定の実施形態に対する多数の等価物を認識するか、又は確認することができるであろう。そのような均等物が、以下の特許請求の範囲内に包含されることが意図される。
【図1】
【図2-1】
【図2-2】
【図2-3】
【図2-4】
【図2-5】
【図3】
【国際調査報告】