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特表2024-517318アザシチジンと組み合わせて骨髄異形成症候群の処置に使用されるベネトクラクス投与レジメン

書誌要約請求の範囲詳細な説明課題実施例実施するための形態図面の説明

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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-04-19

(54)【発明の名称】アザシチジンと組み合わせて骨髄異形成症候群の処置に使用されるベネトクラクス投与レジメン

(51)【国際特許分類】

A61K 31/706 20060101AFI20240412BHJP

A61K 31/496 20060101ALI20240412BHJP

A61P 35/02 20060101ALI20240412BHJP

A61P 43/00 20060101ALI20240412BHJP

A61P 7/00 20060101ALI20240412BHJP

【ＦＩ】

A61K31/706

A61K31/496

A61P35/02

A61P43/00 121

A61P7/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023569885

(86)(22)【出願日】2022-05-10

(85)【翻訳文提出日】2024-01-09

(86)【国際出願番号】 US2022028429

(87)【国際公開番号】W WO2022240786

(87)【国際公開日】2022-11-17

(31)【優先権主張番号】63/201,749

(32)【優先日】2021-05-11

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】512212195

【氏名又は名称】アッヴィ・インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110001173

【氏名又は名称】弁理士法人川口國際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ヘイスリップ，ジョン

(72)【発明者】

【氏名】カイ，スティーブ・エイチ

(72)【発明者】

【氏名】エインズワース，ウィリアム・ビー

【テーマコード（参考）】

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC64

4C086CB05

4C086MA02

4C086MA04

4C086MA66

4C086NA05

4C086NA14

4C086ZA51

4C086ZB27

4C086ZC75

(57)【要約】

本明細書に記載されている発明は、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を処置するために、アザシチジンと組み合わせてベネトクラクスを投与することを含む治療投与レジメンに関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ヒト対象において骨髄異形成症候群を処置する方法であって、１日用量の４００ｍｇのベネトクラクスを２８日投与サイクルの１４日間にわたって、及び１日用量の７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンを２８日投与サイクルの７日間にわたってヒト対象に投与することを含み、
ヒト対象が、
＜１．５×１０^９／Ｌのベースライン好中球絶対数、＜３×１０^９／Ｌのベースライン白血球数又は＜７５×１０^９／Ｌのベースライン血小板数を有し、
細胞株分化に改善がなく、
ａ．好中球絶対数最下点の≧５０％の低減、
ｂ．白血球数最下点の≧５０％の低減及び
ｃ．血小板数最下点の≧５０％の低減
からなる群から選択される状態のうちの少なくとも１つを有する場合、
７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの１日用量が、次の２８日投与サイクルにおいて≦７５％であるが３３％以上に低減される、方法。

【請求項2】

骨髄異形成症候群が、治療未経験の高リスク骨髄異形成症候群である、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの１日用量が、次の２８日投与サイクルにおいて７５％に低減され、
ヒト対象が、３０～６０％の骨髄細胞性を有し、
ヒト対象が、
ａ．ベースライン好中球絶対数からの好中球絶対数最下点の≧７５％の減少、
ｂ．ベースライン白血球数からの白血球数最下点の≧７５％の減少及び
ｃ．ベースライン血小板数からの血小板数最下点の＞７５％の減少
からなる群から選択される状態のうちの少なくとも１つを有する、請求項１又は２に記載の方法。

【請求項4】

アザシチジンが静脈内投与される、請求項１～３に記載の方法。

【請求項5】

アザシチジンが皮下投与される、請求項１～３に記載の方法。

【請求項6】

ヒト対象が、次の２８日投与サイクルの開始前に、
ａ．好中球絶対数最下点を超えて及びベースライン好中球絶対数と好中球絶対数最下点との差に対して≦２５％である次の好中球絶対数、
ｂ．白血球数最下点を超えて及びベースライン白血球数と白血球数最下点との差に対して≦２５％である次の白血球数、並びに
ｃ．血小板数最下点を超えて及びベースライン血小板数と血小板数最下点との差に対して≦２５％である次の血小板数
からなる群から選択される状態のうちの少なくとも１つを有する、請求項３～５に記載の方法。

【請求項7】

次の２８日投与サイクルの前に≧１日の遅延を更に含む、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

ベネトクラクスの４００ｍｇの１日用量が、後続の２８日投与サイクルにおいて１４日間から７日間に低減され、
ヒト対象が、後続の２８日投与サイクルの開始前に、
ａ．好中球絶対数最下点を超えて及びベースライン好中球絶対数と好中球絶対数最下点との差に対して≦２５％である後続の好中球絶対数、
ｂ．白血球数最下点を超えて及びベースライン白血球数と白血球数最下点との差に対して≦２５％である次の白血球数、並びに
ｃ．血小板数最下点を超えて及びベースライン血小板数と血小板数最下点との差に対して≦２５％である次の血小板数
からなる群から選択される状態のうちの少なくとも１つを有する、請求項６又は７に記載の方法。

【請求項9】

７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの１日用量が、次の２８日投与サイクルにおいて５０％に低減され、
ヒト対象が、１５～＜３０％の骨髄細胞性を有し、
ヒト対象が、
ａ．ベースライン好中球絶対数からの好中球絶対数最下点の≧５０％の減少、
ｂ．ベースライン白血球数からの白血球数最下点の≧５０％の減少及び
ｃ．ベースライン血小板数からの血小板数最下点の≧５０％の減少
からなる群から選択される状態のうちの少なくとも１つを有する、請求項１又は２に記載の方法。

【請求項10】

アザシチジンが静脈内投与される、請求項９に記載の方法。

【請求項11】

アザシチジンが皮下投与される、請求項９に記載の方法。

【請求項12】

【請求項13】

次の２８日投与サイクルの前に≧１日の遅延を更に含む、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

ベネトクラクスの４００ｍｇの１日用量が、後続の２８日投与サイクルにおいて１４日間から７日間に低減され、
ヒト対象が、後続の２８日投与サイクルの開始前に、
ａ．好中球絶対数最下点を超えて及びベースライン好中球絶対数と好中球絶対数最下点との差に対して≦２５％である後続の好中球絶対数、
ｂ．白血球数最下点を超えて及びベースライン白血球数と白血球数最下点との差に対して≦２５％である後続の白血球数、並びに
ｃ．血小板数最下点を超えて及びベースライン血小板数と血小板数最下点との差に対して≦２５％である後続の血小板数
からなる群から選択される状態のうちの少なくとも１つを有する、請求項１２又は１３に記載の方法。

【請求項15】

７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの１日用量が、次の２８日投与サイクルにおいて３３％に低減され、
ヒト対象が、＜１５％の骨髄細胞性を有し、
ヒト対象が、
ａ．ベースライン好中球絶対数からの好中球絶対数最下点の≧５０％の減少、
ｂ．ベースライン白血球数からの白血球数最下点の≧５０％の減少及び
ｃ．ベースライン血小板数からの血小板数最下点の≧５０％の減少
からなる群から選択される状態のうちの少なくとも１つを有する、請求項１又は２に記載の方法。

【請求項16】

アザシチジンが静脈内投与される、請求項１５に記載の方法。

【請求項17】

アザシチジンが皮下投与される、請求項１５に記載の方法。

【請求項18】

【請求項19】

次の２８日投与サイクルの前に≧１日の遅延を更に含む、請求項１８に記載の方法。

【請求項20】

ベネトクラクスの４００ｍｇの１日用量が、後続の２８日投与サイクルにおいて１４日間から７日間に低減され、
ヒト対象が、後続の２８日投与サイクルの開始前に、
ａ．好中球絶対数最下点を超えて及びベースライン好中球絶対数と好中球絶対数最下点との差に対して＞２５％である後続の好中球数、
ｂ．白血球数最下点を超えて及びベースライン白血球数と白血球数最下点との差に対して＞２５％である後続の白血球数、並びに
ｃ．血小板数最下点を超えて及びベースライン血小板数と血小板数最下点との差に対して＞２５％である後続の血小板数
からなる群から選択される状態のうちの少なくとも１つを有する、請求項１８又は１９に記載の方法。

【請求項21】

ヒト対象において骨髄異形成症候群を処置する方法であって、１日用量の４００ｍｇのベネトクラクスを２８日投与サイクルの１４日間にわたって、及び１日用量の７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンを２８日投与サイクルの７日間にわたってヒト対象に投与することを含み、
ヒト対象が、
≧１．５×１０^９／Ｌのベースライン好中球絶対数、
≧３×１０^９／Ｌのベースライン白血球数又は
≧７５×１０^９／Ｌのベースライン血小板数
を有し、
ａ．≦１．５×１０^９／Ｌの好中球絶対数最下点及び
ｂ．≦５０×１０^９／Ｌの血小板数最下点
からなる群から選択される状態のうちの少なくとも１つを有する場合、
アザシチジンの１日用量が、次の２８日投与サイクルにおいて７５ｍｇ／ｍ^２から≦６７％であるが５０％以上に低減される、方法。

【請求項22】

骨髄異形成症候群が、治療未経験の高リスク骨髄異形成症候群である、請求項２１に記載の方法。

【請求項23】

アザシチジンの１日用量が、７５ｍｇ／ｍ^２から６７％に低減され、
ヒト対象が、
ａ．好中球絶対数最下点が０．５×１０^９／Ｌ～１．５×１０^９／Ｌである及び
ｂ．血小板数最下点が２５×１０^９／Ｌ～５０×１０^９／Ｌである
からなる群から選択される状態のうちの少なくとも１つを有する、請求項２１又は２２に記載の方法。

【請求項24】

ヒト対象が、次の２８日投与サイクルの開始前に、
ａ．≦１．５×１０^９／Ｌの次の好中球絶対数及び
ｂ．≦５０×１０^９／Ｌの次の血小板数
からなる群から選択される状態のうちの少なくとも１つを有する、請求項２１～２３に記載の方法。

【請求項25】

次の２８日投与サイクルの前に≧１日の遅延を更に含む、請求項２４に記載の方法。

【請求項26】

ベネトクラクスの４００ｍｇの１日用量が、後続の２８日投与サイクルにおいて１４日間から７日間に低減され、
ヒト対象が、後続の２８日投与サイクルの開始前に、
ａ．≦１．５×１０^９／Ｌの後続の好中球絶対数及び
ｂ．≦５０×１０^９／Ｌの後続の血小板数
からなる群から選択される状態のうちの少なくとも１つを有する、請求項２１～２４に記載の方法。

【請求項27】

アザシチジンの１日用量が、７５ｍｇ／ｍ^２から５０％に低減され、
ヒト対象が、
ａ．好中球絶対数最下点が＜０．５×１０^９／Ｌである及び
ｂ．血小板数最下点が＜２５×１０^９／Ｌである
からなる群から選択される状態のうちの少なくとも１つを有する、請求項２１又は２２に記載の方法。

【請求項28】

ヒト対象が、次の２８日投与サイクルの開始前に、
ａ．≦１．５×１０^９／Ｌの次の好中球絶対数及び
ｂ．≦５０×１０^９／Ｌの次の血小板数
からなる群から選択される状態のうちの少なくとも１つを有する、請求項２７に記載の方法。

【請求項29】

次の２８日投与サイクルの前に≧１日の遅延を更に含む、請求項２８に記載の方法。

【請求項30】

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本出願は、２０２１年５月１１日に出願した米国特許仮出願第６３／２０１，７４９号の利益を主張し、この開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【0002】

本発明は、ヒト対象において骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を処置する方法であって、アザシチジンと組み合わせてベネトクラクスを対象に投与することを含む方法に関する。

【背景技術】

【0003】

骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）は、有意な罹患率及び高い死亡率を有するクローン性造血幹細胞障害の異種群を表す。これらの症候群は、血球減少として及び様々な率での急性骨髄性白血病への転換（続発性又はｓＡＭＬ）として臨床的に現れる無効造血（ｉｎｅｆｆｅｃｔｉｖｅｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｓｉｓ）によって特徴付けられる。ＭＤＳ患者の約三分の一が後にＡＭＬを発生するが、ＭＤＳは、初期形態のＡＭＬであると考えられていない。ＭＤＳ患者の主要な死因はＡＭＬ転換ではなく、骨髄不全が原因であり、特に、肺血性ショックが含まれる感染をもたらす好中球減少症又は出血をもたらす血小板減少症が原因である。

【0004】

ＭＤＳ患者のおよそ半分（４５％）が、高リスクのＭＤＳリスク（国際予後スコアリングシステム（ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＰｒｏｇｎｏｓｔｉｃＳｃｏｒｉｎｇＳｙｓｔｅｍ）（ＩＰＳＳ）の総合スコア＞１．５）を提示し、ベストサポーティブケア（ｂｅｓｔｓｕｐｐｏｒｔｉｖｅｃａｒｅ）により１年未満の生存期間中央値（ｍｅｄｉａｎｓｕｒｖｉｖａｌ）を有する。高リスクＭＤＳの唯一の治癒的処置は、同種幹細胞又は骨髄移植である。しかし、全ての患者がこの集中処置手法に適格であるとは限らない。骨髄移植が可能でない場合、患者は通常アザシチジンなどの低メチル化剤で治療される。現在、アザシチジンは、治療未経験の（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ－ｎａｉｖｅ）高リスクＭＤＳにおける生存期間の延長を示す唯一の薬物であるが、全体的な結果は改善される必要がある。

【0005】

ベネトクラクスは、アポトーシス細胞死についての複数の顕著な特徴を急速に誘導するＢ細胞リンパ腫２（ＢＣＬ－２）の経口低分子阻害剤である。ベネトクラクスは、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含む多数の血液悪性腫瘍の処置のために、単剤療法として及び様々な化合物と組み合わせて臨床腫瘍研究において調査されている。しかし、ＭＤＳにおいてベネトクラクスの第１回臨床試験に使用された投与レジメンは、ある特定の患者に有害な副作用を生じた。例えば、２人の対象が、重度の好中球減少症の状況で致死的な敗血症を発症した。よって、当技術ではある特定の副作用を経験するＭＤＳ患者のための投与レジメンの必要性が存在する。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0006】

（発明の簡単な要旨）
本開示は、ヒト対象において骨髄異形成症候群を処置する方法及び一部の態様において、より特定的には治療未経験の高リスク骨髄異形成症候群を処置する方法に関する。

【課題を解決するための手段】

【0007】

ある特定の実施形態では、ヒト対象において骨髄異形成症候群を処置する方法が提供される。方法は、１日用量の４００ｍｇのベネトクラクスを２８日投与サイクルの１４日間にわたって、及び１日用量の７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンを２８日投与サイクルの７日間にわたってヒト対象に投与することを含み、ヒト対象が、＜１．５×１０^９／Ｌのベースライン好中球絶対数、＜３×１０^９／Ｌのベースライン白血球数又は＜７５×１０^９／Ｌのベースライン血小板数を有し、細胞株分化に改善がなく、好中球絶対数最下点の≧５０％の低減、白血球数最下点の≧５０％の低減及び血小板数最下点の≧５０％の低減からなる群から選択される状態のうちの少なくとも１つを有する場合、７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの１日用量は、次の２８日投与サイクルにおいて≦７５％であるが３３％以上に低減される。一部の態様において、アザシチジンの１日用量は、骨髄細胞性、好中球絶対数最下点減少、白血球数最下点減少、及び血小板数最下点減少に応じて低減される。

【0008】

ある特定の実施形態では、ヒト対象において骨髄異形成症候群を処置する方法が提供される。方法は、１日用量の４００ｍｇのベネトクラクスを２８日投与サイクルの１４日間にわたって、及び１日用量のアザシチジンを２８日投与サイクルの７日間にわたってヒト対象に投与することを含み、７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの１日用量は、次の２８日投与サイクルにおいて≦５０％であるが３３％以上に低減される。ヒト対象は、＜１．５×１０^９／Ｌのベースライン好中球絶対数、＜３×１０^９／Ｌのベースライン白血球数又は＜７５×１０^９／Ｌのベースライン血小板数を有する。ヒト対象は、細胞株分化に改善がなく、ヒト対象は、好中球絶対数最下点の≧５０％の低減、白血球数最下点の≧５０％の低減及び血小板数最下点の≧５０％の低減からなる群から選択される状態のうちの少なくとも１つを有する。一部の態様において、アザシチジンの１日用量は骨髄細胞性に応じて低減される。

【0009】

ある特定の実施形態では、ヒト対象において骨髄異形成症候群を処置する方法が提供される。方法は、１日用量の４００ｍｇのベネトクラクスを２８日投与サイクルの１４日間にわたって、及び１日用量の７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンを２８日投与サイクルの７日間にわたってヒト対象に投与することを含み、ヒト対象が、≧１．５×１０^９／Ｌのベースライン好中球絶対数、≧３×１０^９／Ｌのベースライン白血球数又は≧７５×１０^９／Ｌのベースライン血小板数を有し、≦１．５×１０^９／Ｌの好中球絶対数最下点及び≦５０×１０^９／Ｌの血小板数最下点からなる群から選択される状態のうちの少なくとも１つを有する場合、アザシチジンの１日用量は、次の２８日投与サイクルにおいて７５ｍｇ／ｍ^２から≦６７％であるが５０％以上に低減される。

【0010】

ある特定の実施形態では、ヒト対象において骨髄異形成症候群を処置する方法であって、１日用量の４００ｍｇのベネトクラクスを２８日投与サイクルの１４日間にわたって、及び１日用量のアザシチジンを２８日投与サイクルの７日間にわたってヒト対象に投与することを含み、アザシチジンの１日用量が、次の２８日投与サイクルにおいて７５ｍｇ／ｍ^２から５０％に低減される方法。ヒト対象は、≧１．５×１０^９／Ｌのベースライン好中球絶対数、≧３×１０^９／Ｌのベースライン白血球数又は≧７５×１０^９／Ｌのベースライン血小板数を有する。ヒト対象は、また、≦１．０×１０^９／Ｌの好中球絶対数最下点及び≦５０×１０^９／Ｌの血小板数最下点からなる群から選択される状態のうちの少なくとも１つを有する。

【0011】

ある特定の実施形態では、ヒト対象において骨髄異形成症候群を処置する方法が提供される。方法は、１日用量の４００ｍｇのベネトクラクスを２８日投与サイクルの１４日間にわたって、及び１日用量のアザシチジンを２８日投与サイクルの７日間にわたってヒト対象に投与することを含み、アザシチジンの１日用量は、次の２８日投与サイクルにおいて７５ｍｇ／ｍ^２から≦５０ｍｇ／ｍ^２であるが３６ｍｇ／ｍ^２以上に低減される。ヒト対象は、≧１．５×１０^９／Ｌのベースライン好中球絶対数又は≧７５×１０^９／Ｌのベースライン血小板数を有し、事前の投与サイクルの開始時に既に完全寛解、部分寛解又は骨髄完全寛解の応答を有する。ヒト対象は、≦０．５００×１０^９／Ｌの好中球絶対数最下点、ベースライン血小板が＞１００×１０^９／Ｌの場合、≦５０×１０^９／Ｌの血小板数最下点及びベースライン血小板が≦１００×１０^９／Ｌの場合、＜５０％の血小板数最下点からなる群から選択される状態のうちの少なくとも１つを有する。

【図面の簡単な説明】

【0012】

【図1】試験日サイクルによる好中球絶対数の平均値のプロットである。観察回数は表１１に示されている。

【図2】試験日サイクルによる血小板数の平均値のプロットである。観察回数は表１１に示されている。

【図3A】サイクル毎のベースラインに対する共通用語規準グレードの悪化（ｗｏｒｓｅｎｉｎｇｃｏｍｍｏｎｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙｃｒｉｔｅｒｉａｇｒａｄｅ）を有する患者の数を示す血液毒性の棒グラフである。表３Ａは貧血症である。表３Ｂは発熱性好中球減少症である。表３Ｃは白血球減少症である。表３Ｄは好中球減少症である。表３Ｅは血小板減少症である。表３Ｆは感染症である。

【図3B】サイクル毎のベースラインに対する共通用語規準グレードの悪化（ｗｏｒｓｅｎｉｎｇｃｏｍｍｏｎｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙｃｒｉｔｅｒｉａｇｒａｄｅ）を有する患者の数を示す血液毒性の棒グラフである。表３Ａは貧血症である。表３Ｂは発熱性好中球減少症である。表３Ｃは白血球減少症である。表３Ｄは好中球減少症である。表３Ｅは血小板減少症である。表３Ｆは感染症である。

【図3C】サイクル毎のベースラインに対する共通用語規準グレードの悪化（ｗｏｒｓｅｎｉｎｇｃｏｍｍｏｎｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙｃｒｉｔｅｒｉａｇｒａｄｅ）を有する患者の数を示す血液毒性の棒グラフである。表３Ａは貧血症である。表３Ｂは発熱性好中球減少症である。表３Ｃは白血球減少症である。表３Ｄは好中球減少症である。表３Ｅは血小板減少症である。表３Ｆは感染症である。

【図3D】サイクル毎のベースラインに対する共通用語規準グレードの悪化（ｗｏｒｓｅｎｉｎｇｃｏｍｍｏｎｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙｃｒｉｔｅｒｉａｇｒａｄｅ）を有する患者の数を示す血液毒性の棒グラフである。表３Ａは貧血症である。表３Ｂは発熱性好中球減少症である。表３Ｃは白血球減少症である。表３Ｄは好中球減少症である。表３Ｅは血小板減少症である。表３Ｆは感染症である。

【図3E】サイクル毎のベースラインに対する共通用語規準グレードの悪化（ｗｏｒｓｅｎｉｎｇｃｏｍｍｏｎｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙｃｒｉｔｅｒｉａｇｒａｄｅ）を有する患者の数を示す血液毒性の棒グラフである。表３Ａは貧血症である。表３Ｂは発熱性好中球減少症である。表３Ｃは白血球減少症である。表３Ｄは好中球減少症である。表３Ｅは血小板減少症である。表３Ｆは感染症である。

【図3F】サイクル毎のベースラインに対する共通用語規準グレードの悪化（ｗｏｒｓｅｎｉｎｇｃｏｍｍｏｎｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙｃｒｉｔｅｒｉａｇｒａｄｅ）を有する患者の数を示す血液毒性の棒グラフである。表３Ａは貧血症である。表３Ｂは発熱性好中球減少症である。表３Ｃは白血球減少症である。表３Ｄは好中球減少症である。表３Ｅは血小板減少症である。表３Ｆは感染症である。

【図4A】サイクル毎のベースラインに対する共通用語規準グレードの悪化を有する患者の数を示す胃腸毒性の棒グラフである。図４Ａは下痢である。図４Ｂは嘔吐である。表４Ｃは悪心である。

【図4B】サイクル毎のベースラインに対する共通用語規準グレードの悪化を有する患者の数を示す胃腸毒性の棒グラフである。図４Ａは下痢である。図４Ｂは嘔吐である。表４Ｃは悪心である。

【図4C】サイクル毎のベースラインに対する共通用語規準グレードの悪化を有する患者の数を示す胃腸毒性の棒グラフである。図４Ａは下痢である。図４Ｂは嘔吐である。表４Ｃは悪心である。

【発明を実施するための形態】

【0013】

本開示は、ヒト対象において治療未経験の高リスク骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を処置する方法であって、アザシチジンと組み合わせてベネトクラクスを対象に投与することを含む方法に関する。

【0014】

ベネトクラクスが、ＭＤＳの前病歴を有するＡＭＬ（ｓＡＭＬ）の患者に投与されてきたが、本明細書は、ＭＤＳを有する対象において、より特定的には治療未経験の高リスクＭＤＳを有する対象において、アザシチジンと組み合わせたベネトクラクスを評価する最初の開示であり、投与レジメンは、処置の開始後に血液毒性を発生した対象に従って変更される。本明細書に開示されている毒性特定的投与変更とは別に、ＭＤＳへのアザシチジンとの組み合わせによるベネトクラクスの投与についてＡＭＬへの場合との他の有意な差には、ＭＤＳの２８日サイクルにおいてベネトクラクスの投与期間が２８日間から１４日間へ低減すること、並びにＭＤＳを有する対象に任意の投与増加のないことが含まれる。

【0015】

【0016】

「ベネトクラクス」は、４－（４－｛［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（｛３ニトロ－４－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）アミノ］フェニル｝スルホニル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン５－イルオキシ）ベンズアミドである。ベネトクラクスは、ＣＬＬを有する成人患者及び７５歳以上である又は集中的誘導化学療法に不適格であるＡＭＬが新たに診断された成人患者に承認された選択的Ｂｃｌ－２阻害剤である。

【0017】

アザシチジンは、４－アミノ－１－β－Ｄ－リボフラノシル－ｓ－トリアジン－２（１Ｈ）－オンである。アザシチジンは、皮下注射用懸濁剤として再構成される又は静脈内注入用に更に希釈される液剤として再構成される滅菌形態で供給される。

【0018】

用語「ＡＥ」は、本明細書に使用されるとき、有害事象を指す。

【0019】

用語「ＡＭＬ」は、本明細書に使用されるとき、急性骨髄性白血病を指す。

【0020】

用語「ＡＮＣ」は、本明細書に使用されるとき、好中球絶対数を指す。

【0021】

用語「ＣＬＬ」は、本明細書に使用されるとき、慢性リンパ性白血病を指す。

【0022】

用語「ＣＭＬ」は、本明細書に使用されるとき、慢性骨髄性白血病を指す。

【0023】

用語「ＣＭＭＬ」は、本明細書に使用されるとき、慢性骨髄単球性白血病を指す。

【0024】

用語「ＣＲ」は、本明細書に使用されるとき、完全寛解を指す。

【0025】

用語「ＣＴＣ」は、本明細書に使用されるとき、共通用語規準を指す。

【0026】

用語「ＥＣＯＧ」は、本明細書に使用されるとき、米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥａｓｔｅｒｎＣｏｏｐｅｒａｔｉｖｅＯｎｃｏｌｏｇｙＧｒｏｕｐ）を指す。

【0027】

用語「Ｇ－ＣＳＦ」は、本明細書に使用されるとき、顆粒球コロニー刺激因子を指す。

【0028】

用語「ＨＲＱｏＬ」は、本明細書に使用されるとき、健康関連の生活の質を指す。

【0029】

用語「ＨＭＡ」は、本明細書に使用されるとき、低メチル化剤を指す。

【0030】

用語「ＨＲ－ＭＤＳ」は、本明細書に使用されるとき、高リスク骨髄異形成症候群を指す。

【0031】

用語「ＩＰＳＳ」は、本明細書に使用されるとき、国際予後スコアリングシステムを指す。

【0032】

用語「ＩＰＳＳ－Ｒ」は、本明細書に使用されるとき、改訂国際予後スコアリングシステムを指す。

【0033】

用語「ＪＭＭＬ」は、本明細書に使用されるとき、若年性骨髄単球性白血病を指す。

【0034】

用語「ｍＣＲ」は、本明細書に使用されるとき、骨髄完全寛解を指す。

【0035】

用語「ＭＤＳ」は、本明細書に使用されるとき、骨髄異形成症候群を指す。

【0036】

用語「ＭＰＮ」は、本明細書に使用されるとき、骨髄増殖性腫瘍を指す。

【0037】

用語「ＯＳ」は、本明細書に使用されるとき、全生存期間を指す。

【0038】

用語「ＰＲ」は、本明細書に使用されるとき、部分寛解を指す。

【0039】

用語「ＲＡＥＢ」は、本明細書に使用されるとき、芽球増加を伴う不応性貧血（ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙａｎｅｍｉａｗｉｔｈｅｘｃｅｓｓｂｌａｓｔｓ）を指す。

【0040】

用語「ｓＡＭＬ」は、本明細書に使用されるとき、続発性急性骨髄性白血病を指す。

【0041】

用語「ＳＥ１」は、本明細書に使用されるとき、安全性拡大コホート１を指す。

【0042】

用語「ＳＥ２」は、本明細書に使用されるとき、安全性拡大コホート２を指す。

【0043】

用語「ＴＥＡＥ」は、本明細書に使用されるとき、処置下で発現した有害事象（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ－ｅｍｅｒｇｅｎｔａｄｖｅｒｓｅｅｖｅｎｔｓ）を指す。

【0044】

用語「ｔＭＤＳ」は、本明細書に使用されるとき、処置関連又は治療関連骨髄異形成症候群を指す。

【0045】

細胞株分化に改善がないということは、次のサイクルの時点で細胞分化に明らかな改善を欠いていることを指す。例えば、投与サイクルの開始時よりも、成熟顆粒球のパーセンテージが低く、好中球絶対数が低い。

【0046】

【0047】

【0048】

ある特定の実施形態では、ヒト対象において骨髄異形成症候群を処置する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、治療未経験の高リスク骨髄異形成症候群である。方法は、１日用量の４００ｍｇのベネトクラクスを２８日投与サイクルの１４日間にわたって、及び１日用量の７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンを２８日投与サイクルの７日間にわたってヒト対象に投与することを含み、ヒト対象が、＜１．５×１０^９／Ｌのベースライン好中球絶対数、＜３×１０^９／Ｌのベースライン白血球数又は＜７５×１０^９／Ｌのベースライン血小板数を有し、細胞株分化に改善がなく、好中球絶対数最下点の≧５０％の低減、白血球数最下点の≧５０％の低減及び血小板数最下点の≧５０％の低減からなる群から選択される状態のうちの少なくとも１つを有する場合、７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの１日用量は、次の２８日投与サイクルにおいて≦７５％であるが３３％以上に低減され、７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの１日用量は、次の２８日投与サイクルにおいて７５％に低減され、ヒト対象は３０～６０％の骨髄細胞性を有し、ヒト対象は、ベースライン好中球絶対数からの好中球絶対数最下点の≧７５％の減少、ベースライン白血球数からの白血球数最下点の≧７５％の減少及びベースライン血小板数からの血小板数最下点の＞７５％の減少からなる群から選択される状態のうちの少なくとも１つを有し、ヒト対象は、次の２８日投与サイクルの開始前に、好中球絶対数最下点を超えて及びベースライン好中球絶対数と好中球絶対数最下点との差に対して≦２５％である次の好中球絶対数、白血球数最下点を超えて及びベースライン白血球数と白血球数最下点との差に対して≦２５％である次の白血球数、並びに血小板数最下点を超えて及びベースライン血小板数と血小板数最下点との差に対して≦２５％である次の血小板数からなる群から選択される状態のうちの少なくとも１つを有する。一部の態様において、アザシチジンは静脈内投与される。他の態様において、アザシチジンは皮下投与される。なお他の態様において、方法は、次の２８日投与サイクルの前に≧１日の遅延を更に含む。

【0049】

ある特定の実施形態では、ヒト対象において骨髄異形成症候群を処置する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、治療未経験の高リスク骨髄異形成症候群である。方法は、１日用量の４００ｍｇのベネトクラクスを２８日投与サイクルの１４日間にわたって、及び１日用量の７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンを２８日投与サイクルの７日間にわたってヒト対象に投与することを含み、ヒト対象が、＜１．５×１０^９／Ｌのベースライン好中球絶対数、＜３×１０^９／Ｌのベースライン白血球数又は＜７５×１０^９／Ｌのベースライン血小板数を有し、細胞株分化に改善がなく、好中球絶対数最下点の≧５０％の低減、白血球数最下点の≧５０％の低減及び血小板数最下点の≧５０％の低減からなる群から選択される状態のうちの少なくとも１つを有する場合、７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの１日用量は、次の２８日投与サイクルにおいて≦７５％であるが３３％以上に低減され、７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの１日用量は、次の２８日投与サイクルにおいて７５％に低減され、ヒト対象は３０～６０％の骨髄細胞性を有し、ヒト対象は、ベースライン好中球絶対数からの好中球絶対数最下点の≧７５％の減少、ベースライン白血球数からの白血球数最下点の≧７５％の減少及びベースライン血小板数からの血小板数最下点の＞７５％の減少からなる群から選択される状態のうちの少なくとも１つを有し、ヒト対象は、次の２８日投与サイクルの開始前に、好中球絶対数最下点を超えて及びベースライン好中球絶対数と好中球絶対数最下点との差に対して≦２５％である次の好中球絶対数、白血球数最下点を超えて及びベースライン白血球数と白血球数最下点との差に対して≦２５％である次の白血球数、並びに血小板数最下点を超えて及びベースライン血小板数と血小板数最下点との差に対して≦２５％である次の血小板数からなる群から選択される状態のうちの少なくとも１つを有し、１日用量の４００ｍｇのベネトクラクスは、後続の２８日投与サイクルにおいて１４日間から７日間に低減され、ヒト対象は、後続の２８日投与サイクルの開始前に、好中球絶対数最下点を超えて及びベースライン好中球絶対数と好中球絶対数最下点との差に対して≦２５％である後続の好中球絶対数、白血球数最下点を超えて及びベースライン白血球数と白血球数最下点との差に対して≦２５％である次の白血球数、並びに血小板数最下点を超えて及びベースライン血小板数と血小板数最下点との差に対して≦２５％である次の血小板数からなる群から選択される状態のうちの少なくとも１つを有する。一部の態様において、アザシチジンは静脈内投与される。他の態様において、アザシチジンは皮下投与される。なお他の態様において、方法は、後続の２８日投与サイクルの前に≧１日の遅延を更に含む。なお他の態様において、方法は、次の２８日投与サイクルの前に≧１日の遅延を更に含み、後続の２８日投与サイクルの前に≧１日の遅延を更に含む。

【0050】

【0051】

ある特定の実施形態では、ヒト対象において骨髄異形成症候群を処置する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、治療未経験の高リスク骨髄異形成症候群である。方法は、１日用量の４００ｍｇのベネトクラクスを２８日投与サイクルの１４日間にわたって、及び１日用量の７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンを２８日投与サイクルの７日間にわたってヒト対象に投与することを含み、ヒト対象が、＜１．５×１０^９／Ｌのベースライン好中球絶対数、＜３×１０^９／Ｌのベースライン白血球数又は＜７５×１０^９／Ｌのベースライン血小板数を有し、細胞株分化に改善がなく、好中球絶対数最下点の≧５０％の低減、白血球数最下点の≧５０％の低減及び血小板数最下点の≧５０％の低減からなる群から選択される状態のうちの少なくとも１つを有する場合、７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの１日用量は、次の２８日投与サイクルにおいて≦７５％であるが３３％以上に低減され、７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの１日用量は、次の２８日投与サイクルにおいて５０％に低減され、ヒト対象は１５～＜３０％の骨髄細胞性を有し、ヒト対象は、ベースライン好中球絶対数からの好中球絶対数最下点の≧５０％の減少、ベースライン白血球数からの白血球数最下点の≧５０％の減少及びベースライン血小板数からの血小板数最下点の≧５０％の減少からなる群から選択される状態のうちの少なくとも１つを有し、ヒト対象は、次の２８日投与サイクルの開始前に、好中球絶対数最下点を超えて及びベースライン好中球絶対数と好中球絶対数最下点との差に対して≦２５％である次の好中球絶対数、白血球数最下点を超えて及びベースライン白血球数と白血球数最下点との差に対して≦２５％である次の白血球数、並びに血小板数最下点を超えて及びベースライン血小板数と血小板数最下点との差に対して≦２５％である次の血小板数からなる群から選択される状態のうちの少なくとも１つを有する。一部の態様において、アザシチジンは静脈内投与される。他の態様において、アザシチジンは皮下投与される。なお他の態様において、方法は、次の２８日投与サイクルの前に≧１日の遅延を更に含む。

【0052】

ある特定の実施形態では、ヒト対象において骨髄異形成症候群を処置する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、治療未経験の高リスク骨髄異形成症候群である。方法は、１日用量の４００ｍｇのベネトクラクスを２８日投与サイクルの１４日間にわたって、及び１日用量の７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンを２８日投与サイクルの７日間にわたってヒト対象に投与することを含み、ヒト対象が、＜１．５×１０^９／Ｌのベースライン好中球絶対数、＜３×１０^９／Ｌのベースライン白血球数又は＜７５×１０^９／Ｌのベースライン血小板数を有し、細胞株分化に改善がなく、好中球絶対数最下点の≧５０％の低減、白血球数最下点の≧５０％の低減及び血小板数最下点の≧５０％の低減からなる群から選択される状態のうちの少なくとも１つを有する場合、７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの１日用量は、次の２８日投与サイクルにおいて≦７５％であるが３３％以上に低減され、７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの１日用量は、その次の２８日投与サイクルにおいて５０％に低減され、ヒト対象は１５～＜３０％の骨髄細胞性を有し、ヒト対象は、ベースライン好中球絶対数からの好中球絶対数最下点の≧５０％の減少、ベースライン白血球数からの白血球数最下点の≧５０％の減少及びベースライン血小板数からの血小板数最下点の≧５０％の減少からなる群から選択される状態のうちの少なくとも１つを有し、ヒト対象は、次の２８日投与サイクルの開始前に、好中球絶対数最下点を超えて及びベースライン好中球絶対数と好中球絶対数最下点との差に対して≦２５％である次の好中球絶対数、白血球数最下点を超えて及びベースライン白血球数と白血球数最下点との差に対して≦２５％である次の白血球数、並びに血小板数最下点を超えて及びベースライン血小板数と血小板数最下点との差に対して≦２５％である次の血小板数からなる群から選択される状態のうちの少なくとも１つを有し、１日用量の４００ｍｇのベネトクラクスは、後続の２８日投与サイクルにおいて１４日間から７日間に低減され、ヒト対象は、後続の２８日投与サイクルの開始前に、好中球絶対数最下点を超えて及びベースライン好中球絶対数と好中球絶対数最下点との差に対して≦２５％である後続の好中球絶対数、白血球数最下点を超えて及びベースライン白血球数と白血球数最下点との差に対して≦２５％である後続の白血球数、並びに血小板数最下点を超えて及びベースライン血小板数と血小板数最下点との差に対して≦２５％である後続の血小板数からなる群から選択される状態のうちの少なくとも１つを有する。一部の態様において、アザシチジンは静脈内投与される。他の態様において、アザシチジンは皮下投与される。なお他の態様において、方法は、後続の２８日投与サイクルの前に≧１日の遅延を更に含む。なお他の態様において、方法は、次の２８日投与サイクルの前に≧１日の遅延を更に含み、後続の２８日投与サイクルの前に≧１日の遅延を更に含む。

【0053】

【0054】

【0055】

【0056】

ある特定の実施形態では、ヒト対象において骨髄異形成症候群を処置する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、治療未経験の高リスク骨髄異形成症候群である。方法は、１日用量の４００ｍｇのベネトクラクスを２８日投与サイクルの１４日間にわたって、及び１日用量の７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンを２８日投与サイクルの７日間にわたってヒト対象に投与することを含み、ヒト対象が、＜１．５×１０^９／Ｌのベースライン好中球絶対数、＜３×１０^９／Ｌのベースライン白血球数又は＜７５×１０^９／Ｌのベースライン血小板数を有し、細胞株分化に改善がなく、好中球絶対数最下点の≧５０％の低減、白血球数最下点の≧５０％の低減及び血小板数最下点の≧５０％の低減からなる群から選択される状態のうちの少なくとも１つを有する場合、７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの１日用量は、次の２８日投与サイクルにおいて≦７５％であるが３３％以上に低減され、７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの１日用量は、その次の２８日投与サイクルにおいて３３％に低減され、ヒト対象は＜１５％の骨髄細胞性を有し、ヒト対象は、ベースライン好中球絶対数からの好中球絶対数最下点の≧５０％の減少、ベースライン白血球数からの白血球数最下点の≧５０％の減少及びベースライン血小板数からの血小板数最下点の≧５０％の減少からなる群から選択される状態のうちの少なくとも１つを有し、ヒト対象は、次の２８日投与サイクルの開始前に、好中球絶対数最下点を超えて及びベースライン好中球絶対数と好中球絶対数最下点との差に対して≦２５％である次の好中球絶対数、白血球数最下点を超えて及びベースライン白血球数と白血球数最下点との差に対して≦２５％である次の白血球数、並びに血小板数最下点を超えて及びベースライン血小板数と血小板数最下点との差に対して≦２５％である次の血小板数からなる群から選択される状態のうちの少なくとも１つを有する。一部の態様において、アザシチジンは静脈内投与される。他の態様において、アザシチジンは皮下投与される。なお他の態様において、方法は、次の２８日投与サイクルの前に≧１日の遅延を更に含む。

【0057】

ある特定の実施形態では、ヒト対象において骨髄異形成症候群を処置する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、治療未経験の高リスク骨髄異形成症候群である。方法は、１日用量の４００ｍｇのベネトクラクスを２８日投与サイクルの１４日間にわたって、及び１日用量の７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンを２８日投与サイクルの７日間にわたってヒト対象に投与することを含み、ヒト対象が、＜１．５×１０^９／Ｌのベースライン好中球絶対数、＜３×１０^９／Ｌのベースライン白血球数又は＜７５×１０^９／Ｌのベースライン血小板数を有し、細胞株分化に改善がなく、好中球絶対数最下点の≧５０％の低減、白血球数最下点の≧５０％の低減及び血小板数最下点の≧５０％の低減からなる群から選択される状態のうちの少なくとも１つを有する場合、７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの１日用量は、次の２８日投与サイクルにおいて≦７５％であるが３３％以上に低減され、７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの１日用量は、その次の２８日投与サイクルにおいて３３％に低減され、ヒト対象は＜１５％の骨髄細胞性を有し、ヒト対象は、ベースライン好中球絶対数からの好中球絶対数最下点の≧５０％の減少、ベースライン白血球数からの白血球数最下点の≧５０％の減少及びベースライン血小板数からの血小板数最下点の≧５０％の減少からなる群から選択される状態のうちの少なくとも１つを有し、ヒト対象は、次の２８日投与サイクルの開始前に、好中球絶対数最下点を超えて及びベースライン好中球絶対数と好中球絶対数最下点との差に対して≦２５％である次の好中球絶対数、白血球数最下点を超えて及びベースライン白血球数と白血球数最下点との差に対して≦２５％である次の白血球数、並びに血小板数最下点を超えて及びベースライン血小板数と血小板数最下点との差に対して≦２５％である次の血小板数からなる群から選択される状態のうちの少なくとも１つを有し、１日用量の４００ｍｇのベネトクラクスは、後続の２８日投与サイクルにおいて１４日間から７日間に低減され、ヒト対象は、後続の２８日投与サイクルの開始前に、好中球絶対数最下点を超えて及びベースライン好中球絶対数と好中球絶対数最下点との差に対して＞２５％である次の後続の好中球絶対数、白血球数最下点を超えて及びベースライン白血球数と白血球数最下点との差に対して＞２５％である後続の白血球数、並びに血小板数最下点を超えて及びベースライン血小板数と血小板数最下点との差に対して＞２５％である後続の血小板数からなる群から選択される状態のうちの少なくとも１つを有する。一部の態様において、アザシチジンは静脈内投与される。他の態様において、アザシチジンは皮下投与される。なお他の態様において、方法は、後続の２８日投与サイクルの前に≧１日の遅延を更に含む。なお他の態様において、方法は、次の２８日投与サイクルの前に≧１日の遅延を更に含み、後続の２８日投与サイクルの前に≧１日の遅延を更に含む。

【0058】

ある特定の実施形態では、ヒト対象において骨髄異形成症候群を処置する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、治療未経験の高リスク骨髄異形成症候群である。方法は、１日用量の４００ｍｇのベネトクラクスを２８日投与サイクルの１４日間にわたって、及び１日用量の７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンを２８日投与サイクルの７日間にわたってヒト対象に投与することを含み、ヒト対象が、＜１．５×１０^９／Ｌのベースライン好中球絶対数、＜３×１０^９／Ｌのベースライン白血球数又は＜７５×１０^９／Ｌのベースライン血小板数を有し、細胞株分化に改善がなく、好中球絶対数最下点の≧５０％の低減、白血球数最下点の≧５０％の低減及び血小板数最下点の≧５０％の低減からなる群から選択される状態のうちの少なくとも１つを有する場合、７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの１日用量は、次の２８日投与サイクルにおいて≦７５％であるが３３％以上に低減され、７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの１日用量は、その次の２８日投与サイクルにおいて３３％に低減され、ヒト対象は＜１５％の骨髄細胞性を有し、ヒト対象は、ベースライン好中球絶対数からの好中球絶対数最下点の≧５０％の減少、ベースライン白血球数からの白血球数最下点の≧５０％の減少及びベースライン血小板数からの血小板数最下点の≧５０％の減少からなる群から選択される状態のうちの少なくとも１つを有し、１日用量の４００ｍｇのベネトクラクスは、後続の２８日投与サイクルにおいて１４日間から７日間に低減され、ヒト対象は、後続の２８日投与サイクルの開始前に、好中球絶対数最下点を超えて及びベースライン好中球絶対数と好中球絶対数最下点との差に対して＞２５％である後続の好中球絶対数、白血球数最下点を超えて及びベースライン白血球数と白血球数最下点との差に対して＞２５％である後続の白血球数、並びに血小板数最下点を超えて及びベースライン血小板数と血小板数最下点との差に対して＞２５％である後続の血小板数からなる群から選択される状態のうちの少なくとも１つを有する。一部の態様において、アザシチジンは静脈内投与される。他の態様において、アザシチジンは皮下投与される。なお他の態様において、方法は、後続の２８日投与サイクルの前に≧１日の遅延を更に含む。なお他の態様において、方法は、次の２８日投与サイクルの前に≧１日の遅延を更に含み、後続の２８日投与サイクルの前に≧１日の遅延を更に含む。

【0059】

【0060】

【0061】

ある特定の実施形態では、ヒト対象において骨髄異形成症候群を処置する方法が提供される。方法は、１日用量の４００ｍｇのベネトクラクスを２８日投与サイクルの１４日間にわたって、及び１日用量のアザシチジンを２８日投与サイクルの７日間にわたってヒト対象に投与することを含み、１日用量のアザシチジンの７５ｍｇ／ｍ^２は、次の２８日投与サイクルにおいて≦５０％であるが３３％以上に低減され、ヒト対象は、＜１．５×１０^９／Ｌのベースライン好中球絶対数、＜３×１０^９／Ｌのベースライン白血球数又は＜７５×１０^９／Ｌのベースライン血小板数を有し、ヒト対象は、細胞株分化に改善がなく、ヒト対象は、好中球絶対数最下点の≧５０％の低減、白血球数最下点の≧５０％の低減及び血小板数最下点の≧５０％の低減からなる群から選択される状態のうちの少なくとも１つを有する。

【0062】

【0063】

【0064】

ある特定の実施形態では、ヒト対象において骨髄異形成症候群を処置する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、治療未経験の高リスク骨髄異形成症候群である。方法は、１日用量の４００ｍｇのベネトクラクスを２８日投与サイクルの１４日間にわたって、及び１日用量のアザシチジンを２８日投与サイクルの７日間にわたってヒト対象に投与することを含み、７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの１日用量は、次の２８日投与サイクルにおいて≦５０％であるが３３％以上に低減され、ヒト対象は、＜１．５×１０^９／Ｌのベースライン好中球絶対数、＜３×１０^９／Ｌのベースライン白血球数又は＜７５×１０^９／Ｌのベースライン血小板数を有し、ヒト対象は、細胞株分化に改善がなく、ヒト対象は、好中球絶対数最下点の≧５０％の低減、白血球数最下点の≧５０％の低減及び血小板数最下点の≧５０％の低減からなる群から選択される状態のうちの少なくとも１つを有し、７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの１日用量は、次の２８日投与サイクルにおいて５０％であるが３３％以上に低減され、ヒト対象は１５～５０％の骨髄細胞性を有し、ヒト対象は、次の２８日投与サイクルの開始前に、好中球絶対数最下点を超えて及びベースライン好中球絶対数と好中球絶対数最下点との差に対して＜５０％である次の好中球絶対数の増加、白血球数最下点を超えて及びベースライン白血球数と白血球数最下点との差に対して＜５０％である次の白血球数の増加、並びに血小板数最下点を超えて及びベースライン血小板数と血小板数最下点との差に対して＜５０％である次の血小板数の増加からなる群から選択される状態のうちの少なくとも１つを有する。一部の態様において、アザシチジンは静脈内投与される。他の態様において、アザシチジンは皮下投与される。なお他の態様において、方法は、次の２８日投与サイクルの前に≧１日の遅延を更に含む。

【0065】

ある特定の実施形態では、ヒト対象において骨髄異形成症候群を処置する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、治療未経験の高リスク骨髄異形成症候群である。方法は、１日用量の４００ｍｇのベネトクラクスを２８日投与サイクルの１４日間にわたって、及び１日用量のアザシチジンを２８日投与サイクルの７日間にわたってヒト対象に投与することを含み、７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの１日用量は、次の２８日投与サイクルにおいて≦５０％であるが３３％以上に低減され、ヒト対象は、＜１．５×１０^９／Ｌのベースライン好中球絶対数、＜３×１０^９／Ｌのベースライン白血球数又は＜７５×１０^９／Ｌのベースライン血小板数を有し、ヒト対象は、細胞株分化に改善がなく、ヒト対象は、好中球絶対数最下点の≧５０％の低減、白血球数最下点の≧５０％の低減及び血小板数最下点の≧５０％の低減からなる群から選択される状態のうちの少なくとも１つを有し、７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの１日用量は、次の２８日投与サイクルにおいて５０％に低減され、ヒト対象は１５～５０％の骨髄細胞性を有し、ヒト対象は、次の２８日投与サイクルの開始前に、好中球絶対数最下点を超えて及びベースライン好中球絶対数と好中球絶対数最下点との差に対して＜５０％である次の好中球絶対数の増加、白血球数最下点を超えて及びベースライン白血球数と白血球数最下点との差に対して＜５０％である次の白血球数の増加、並びに血小板数最下点を超えて及びベースライン血小板数と血小板数最下点との差に対して＜５０％である次の血小板数の増加からなる群から選択される状態のうちの少なくとも１つを有し、１日用量の４００ｍｇのベネトクラクスは、後続の２８日投与サイクルにおいて１４日間から７日間に低減され、ヒト対象は、後続の２８日投与サイクルの開始前に、好中球絶対数最下点を超えて及びベースライン好中球絶対数と好中球絶対数最下点との差に対して＜５０％である後続の好中球絶対数、白血球数最下点を超えて及びベースライン白血球数と白血球数最下点との差に対して＜５０％である後続の白血球数、並びに血小板数最下点を超えて及びベースライン血小板数と血小板数最下点との差に対して＜５０％である後続の血小板数からなる群から選択される状態のうちの少なくとも１つを有する。一部の態様において、アザシチジンは静脈内投与される。他の態様において、アザシチジンは皮下投与される。なお他の態様において、方法は、後続の２８日投与サイクルの前に≧１日の遅延を更に含む。なお他の態様において、方法は、次の２８日投与サイクルの前に≧１日の遅延を更に含み、後続の２８日投与サイクルの前に≧１日の遅延を更に含む。

【0066】

【0067】

ある特定の実施形態では、ヒト対象において骨髄異形成症候群を処置する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、治療未経験の高リスク骨髄異形成症候群である。方法は、１日用量の４００ｍｇのベネトクラクスを２８日投与サイクルの１４日間にわたって、及び１日用量のアザシチジンを２８日投与サイクルの７日間にわたってヒト対象に投与することを含み、７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの１日用量は、次の２８日投与サイクルにおいて≦５０％であるが３３％以上に低減され、ヒト対象は、＜１．５×１０^９／Ｌのベースライン好中球絶対数、＜３×１０^９／Ｌのベースライン白血球数又は＜７５×１０^９／Ｌのベースライン血小板数を有し、ヒト対象は、細胞株分化に改善がなく、ヒト対象は、好中球絶対数最下点の≧５０％の低減、白血球数最下点の≧５０％の低減及び血小板数最下点の≧５０％の低減からなる群から選択される状態のうちの少なくとも１つを有し、７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの１日用量は、次の２８日投与サイクルにおいて３３％に低減され、７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの１日用量は、次の２８日投与サイクルにおいて３３％に低減され、ヒト対象は＜１５％の骨髄細胞性を有し、ヒト対象は、次の２８日投与サイクルの開始前に、好中球絶対数最下点を超えて及びベースライン好中球絶対数と好中球絶対数最下点との差に対して＜５０％である次の好中球絶対数の増加、白血球数最下点を超えて及びベースライン白血球数と白血球数最下点との差に対して＜５０％である次の白血球数の増加、並びに血小板数最下点を超えて及びベースライン血小板数と血小板数最下点との差に対して＜５０％である次の血小板数の増加からなる群から選択される状態のうちの少なくとも１つを有する。一部の態様において、アザシチジンは静脈内投与される。他の態様において、アザシチジンは皮下投与される。なお他の態様において、方法は、次の２８日投与サイクルの前に≧１日の遅延を更に含む。

【0068】

ある特定の実施形態では、ヒト対象において骨髄異形成症候群を処置する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、治療未経験の高リスク骨髄異形成症候群である。方法は、１日用量の４００ｍｇのベネトクラクスを２８日投与サイクルの１４日間にわたって、及び１日用量のアザシチジンを２８日投与サイクルの７日間にわたってヒト対象に投与することを含み、７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの１日用量は、次の２８日投与サイクルにおいて≦５０％であるが３３％以上に低減され、ヒト対象は、＜１．５×１０^９／Ｌのベースライン好中球絶対数、＜３×１０^９／Ｌのベースライン白血球数又は＜７５×１０^９／Ｌのベースライン血小板数を有し、ヒト対象は、細胞株分化に改善がなく、ヒト対象は、好中球絶対数最下点の≧５０％の低減、白血球数最下点の≧５０％の低減及び血小板数最下点の≧５０％の低減からなる群から選択される状態のうちの少なくとも１つを有し、７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンの１日用量は、次の２８日投与サイクルにおいて３３％に低減され、ヒト対象は＜１５％の骨髄細胞性を有し、ヒト対象は、次の２８日投与サイクルの開始前に、好中球絶対数最下点を超えて及びベースライン好中球絶対数と好中球絶対数最下点との差に対して＜５０％である次の好中球絶対数の増加、白血球数最下点を超えて及びベースライン白血球数と白血球数最下点との差に対して＜５０％である次の白血球数の増加、並びに小板数最下点を超えて及びベースライン血小板数と血小板数最下点との差に対して＜５０％である次の血小板数の増加からなる群から選択される状態のうちの少なくとも１つを有し、１日用量の４００ｍｇのベネトクラクスは、後続の２８日投与サイクルにおいて１４日間から７日間に低減され、ヒト対象は、後続の２８日投与サイクルの開始前に、好中球絶対数最下点を超えて及びベースライン好中球絶対数と好中球絶対数最下点との差に対して＜５０％である後続の好中球絶対数、白血球数最下点を超えて及びベースライン白血球数と白血球数最下点との差に対して＜５０％である後続の白血球数、並びに血小板数最下点を超えて及びベースライン血小板数と血小板数最下点との差に対して＜５０％である後続の血小板数からなる群から選択される状態のうちの少なくとも１つを有する。一部の態様において、アザシチジンは静脈内投与される。他の態様において、アザシチジンは皮下投与される。なお他の態様において、方法は、後続の２８日投与サイクルの前に≧１日の遅延を更に含む。なお他の態様において、方法は、次の２８日投与サイクルの前に≧１日の遅延を更に含み、後続の２８日投与サイクルの前に≧１日の遅延を更に含む。

【0069】

【0070】

【0071】

【0072】

【0073】

ある特定の実施形態では、ヒト対象において骨髄異形成症候群を処置する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、治療未経験の高リスク骨髄異形成症候群である。方法は、１日用量の４００ｍｇのベネトクラクスを２８日投与サイクルの１４日間にわたって、及び１日用量の７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンを２８日投与サイクルの７日間にわたってヒト対象に投与することを含み、ヒト対象が、≧１．５×１０^９／Ｌのベースライン好中球絶対数、≧３×１０^９／Ｌのベースライン白血球数又は≧７５×１０^９／Ｌのベースライン血小板数を有し、≦１．５×１０^９／Ｌの好中球絶対数最下点及び≦５０×１０^９／Ｌの血小板数最下点からなる群から選択される状態のうちの少なくとも１つを有する場合、アザシチジンの１日用量は、次の２８日投与サイクルにおいて７５ｍｇ／ｍ^２から≦６７％であるが５０％以上に低減され、アザシチジンの１日用量は、７５ｍｇ／ｍ^２から６７％に低減され、ヒト対象は、好中球絶対数最下点が０．５×１０^９／Ｌ～１．５×１０^９／Ｌである及び血小板数最下点が２５×１０^９／Ｌ～５０×１０^９／Ｌである、からなる群から選択される状態のうちの少なくとも１つを有し、ヒト対象は、次の２８日投与サイクルの開始前に、≦１．５×１０^９／Ｌの次の好中球絶対数及び≦５０×１０^９／Ｌの次の血小板数からなる群から選択される状態のうちの少なくとも１つを有し、ベネトクラクスの４００ｍｇの１日用量は、後続の２８日投与サイクルにおいて１４日間から７日間に低減され、ヒト対象は、後続の２８日投与サイクルの開始前に、≦１．５×１０^９／Ｌの後続の好中球絶対数及び≦５０×１０^９／Ｌの後続の血小板数からなる群から選択される状態のうちの少なくとも１つを有する。一部の態様において、アザシチジンは静脈内投与される。他の態様において、アザシチジンは皮下投与される。なお他の態様において、方法は、後続の２８日投与サイクルの前に≧１日の遅延を更に含む。なお他の態様において、方法は、次の２８日投与サイクルの前に≧１日の遅延を更に含み、後続の２８日投与サイクルの前に≧１日の遅延を更に含む。

【0074】

【0075】

【0076】

ある特定の実施形態では、ヒト対象において骨髄異形成症候群を処置する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、治療未経験の高リスク骨髄異形成症候群である。方法は、１日用量の４００ｍｇのベネトクラクスを２８日投与サイクルの１４日間にわたって、及び１日用量の７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンを２８日投与サイクルの７日間にわたってヒト対象に投与することを含み、ヒト対象が、≧１．５×１０^９／Ｌのベースライン好中球絶対数、≧３×１０^９／Ｌのベースライン白血球数又は≧７５×１０^９／Ｌのベースライン血小板数を有し、≦１．５×１０^９／Ｌの好中球絶対数最下点及び≦５０×１０^９／Ｌの血小板数最下点からなる群から選択される状態のうちの少なくとも１つを有する場合、アザシチジンの１日用量は、次の２８日投与サイクルにおいて７５ｍｇ／ｍ^２から≦６７％であるが５０％以上に低減され、アザシチジンの１日用量は、７５ｍｇ／ｍ^２から５０％に低減され、ヒト対象は、好中球絶対数最下点が＜０．５×１０^９／Ｌである及び血小板数最下点が＜２５×１０^９／Ｌである、からなる群から選択される状態のうちの少なくとも１つを有し、ヒト対象は、次の２８日投与サイクルの開始前に、≦１．５×１０^９／Ｌの次の好中球絶対数及び≦５０×１０^９／Ｌの次の血小板数からなる群から選択される状態のうちの少なくとも１つを有し、ベネトクラクスの４００ｍｇの１日用量は、後続の２８日投与サイクルにおいて１４日間から７日間に低減され、ヒト対象は、後続の２８日投与サイクルの開始前に、≦１．５×１０^９／Ｌの後続の好中球絶対数及び≦５０×１０^９／Ｌの後続の血小板数からなる群から選択される状態のうちの少なくとも１つを有する。一部の態様において、アザシチジンは静脈内投与される。他の態様において、アザシチジンは皮下投与される。なお他の態様において、方法は、後続の２８日投与サイクルの前に≧１日の遅延を更に含む。なお他の態様において、方法は、次の２８日投与サイクルの前に≧１日の遅延を更に含み、後続の２８日投与サイクルの前に≧１日の遅延を更に含む。

【0077】

ある特定の実施形態では、ヒト対象において骨髄異形成症候群を処置する方法が提供される。方法は、１日用量の４００ｍｇのベネトクラクスを２８日投与サイクルの１４日間にわたって、及び１日用量の７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンを２８日投与サイクルの７日間にわたってヒト対象に投与することを含み、アザシチジンの１日用量は、次の２８日投与サイクルにおいて７５ｍｇ／ｍ^２から５０％に低減され、ヒト対象は、≧１．５×１０^９／Ｌのベースライン好中球絶対数、≧３×１０^９／Ｌのベースライン白血球数又は≧７５×１０^９／Ｌのベースライン血小板数を有し、ヒト対象は、≦１．０×１０^９／Ｌの好中球絶対数最下点及び≦５０×１０^９／Ｌの血小板数最下点からなる群から選択される状態のうちの少なくとも１つを有する。

【0078】

ある特定の実施形態では、ヒト対象において骨髄異形成症候群を処置する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、治療未経験の高リスク骨髄異形成症候群である。方法は、１日用量の４００ｍｇのベネトクラクスを２８日投与サイクルの１４日間にわたって、及び１日用量の７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンを２８日投与サイクルの７日間にわたってヒト対象に投与することを含み、アザシチジンの１日用量は、次の２８日投与サイクルにおいて７５ｍｇ／ｍ^２から５０％に低減され、ヒト対象は、≧１．５×１０^９／Ｌのベースライン好中球絶対数、≧３×１０^９／Ｌのベースライン白血球数又は≧７５×１０^９／Ｌのベースライン血小板数を有し、ヒト対象は、≦１．０×１０^９／Ｌの好中球絶対数最下点及び≦５０×１０^９／Ｌの血小板数最下点からなる群から選択される状態のうちの少なくとも１つを有する。一部の態様において、アザシチジンは静脈内投与される。他の態様において、アザシチジンは皮下投与される。

【0079】

ある特定の実施形態では、ヒト対象において骨髄異形成症候群を処置する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、治療未経験の高リスク骨髄異形成症候群である。方法は、１日用量の４００ｍｇのベネトクラクスを２８日投与サイクルの１４日間にわたって、及び１日用量の７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンを２８日投与サイクルの７日間にわたってヒト対象に投与することを含み、アザシチジンの１日用量は、次の２８日投与サイクルにおいて７５ｍｇ／ｍ^２から５０％に低減され、ヒト対象は、≧１．５×１０^９／Ｌのベースライン好中球絶対数、≧３×１０^９／Ｌのベースライン白血球数又は≧７５×１０^９／Ｌのベースライン血小板数を有し、ヒト対象は、≦１．０×１０^９／Ｌの好中球絶対数最下点及び≦５０×１０^９／Ｌの血小板数最下点からなる群から選択される状態のうちの少なくとも１つを有し、ヒト対象は、次の２８日投与サイクルの開始前に、好中球絶対数最下点を超えて及びベースライン好中球絶対数と好中球絶対数最下点との差に対して＜５０％である後続の好中球絶対数の増加、並びに血小板数最下点を超えて及びベースライン血小板数と血小板数最下点との差に対して＜５０％である後続の血小板数の増加からなる群から選択される状態のうちの少なくとも１つを有する。一部の態様において、アザシチジンは静脈内投与される。他の態様において、アザシチジンは皮下投与される。なお他の態様において、方法は、次の２８日投与サイクルの前に≧１日の遅延を更に含む。

【0080】

ある特定の実施形態では、ヒト対象において骨髄異形成症候群を処置する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、治療未経験の高リスク骨髄異形成症候群である。方法は、１日用量の４００ｍｇのベネトクラクスを２８日投与サイクルの１４日間にわたって、及び１日用量の７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンを２８日投与サイクルの７日間にわたってヒト対象に投与することを含み、アザシチジンの１日用量は、次の２８日投与サイクルにおいて７５ｍｇ／ｍ^２から５０％に低減され、ヒト対象は、≧１．５×１０^９／Ｌのベースライン好中球絶対数、≧３×１０^９／Ｌのベースライン白血球数又は≧７５×１０^９／Ｌのベースライン血小板数を有し、ヒト対象は、≦１．０×１０^９／Ｌの好中球絶対数最下点及び≦５０×１０^９／Ｌの血小板数最下点からなる群から選択される状態のうちの少なくとも１つを有し、ヒト対象は、次の２８日投与サイクルの開始前に、好中球絶対数最下点を超えて及びベースライン好中球絶対数と好中球絶対数最下点との差に対して＜５０％である後続の好中球絶対数の増加、並びに血小板数最下点を超えて及びベースライン血小板数と血小板数最下点との差に対して＜５０％である後続の血小板数の増加からなる群から選択される状態のうちの少なくとも１つを有し、ベネトクラクスの４００ｍｇの１日用量は、後続の２８日投与サイクルにおいて１４日間から７日間に低減され、ヒト対象は、後続の２８日投与サイクルの開始前に、好中球絶対数最下点を超えて及びベースライン好中球絶対数と好中球絶対数最下点との差に対して＜５０％である後続の好中球絶対数の増加、並びに血小板数最下点を超えて及びベースライン血小板数と血小板数最下点との差に対して＜５０％である後続の血小板数の増加からなる群から選択される状態のうちの少なくとも１つを有する。一部の態様において、アザシチジンは静脈内投与される。他の態様において、アザシチジンは皮下投与される。なお他の態様において、方法は、後続の２８日投与サイクルの前に＞１日の遅延を更に含む。なお他の態様において、方法は、次の２８日投与サイクルの前に≧１日の遅延を更に含み、後に続く２８日投与サイクルの前に≧１日の遅延を更に含む。

【0081】

ある特定の実施形態では、ヒト対象において骨髄異形成症候群を処置する方法が提供される。方法は、１日用量の４００ｍｇのベネトクラクスを２８日投与サイクルの１４日間にわたって、及び１日用量の７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンを２８日投与サイクルの７日間にわたってヒト対象に投与することを含み、アザシチジンの１日用量は、次の２８日投与サイクルにおいて７５ｍｇ／ｍ^２から≦５０ｍｇ／ｍ^２であるが３６ｍｇ／ｍ^２以上に低減され、ヒト対象は、≧１．５×１０^９／Ｌのベースライン好中球絶対数又は≧７５×１０^９／Ｌのベースライン血小板数を有し、ヒト対象は、事前の投与サイクルの開始時に既に完全寛解、部分寛解又は骨髄完全寛解の応答を有し、ヒト対象は、≦０．５００×１０^９／Ｌの好中球絶対数最下点、ベースライン血小板が＞１００×１０^９／Ｌの場合、≦５０×１０^９／Ｌの血小板数最下点及びベースライン血小板が≦１００×１０^９／Ｌの場合、＜５０％の血小板数最下点からなる群から選択される状態のうちの少なくとも１つを有する。

【0082】

ある特定の実施形態では、ヒト対象において骨髄異形成症候群を処置する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、治療未経験の高リスク骨髄異形成症候群である。方法は、１日用量の４００ｍｇのベネトクラクスを２８日投与サイクルの１４日間にわたって、及び１日用量の７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンを２８日投与サイクルの７日間にわたってヒト対象に投与することを含み、アザシチジンの１日用量は、次の２８日投与サイクルにおいて７５ｍｇ／ｍ^２から≦５０ｍｇ／ｍ^２であるが３６ｍｇ／ｍ^２以上に低減され、ヒト対象は、≧１．５×１０^９／Ｌのベースライン好中球絶対数又は≧７５×１０^９／Ｌのベースライン血小板数を有し、ヒト対象は、事前の投与サイクルの開始時に既に完全寛解、部分寛解又は骨髄完全寛解の応答を有し、ヒト対象は、≦０．５００×１０^９／Ｌの好中球絶対数最下点、ベースライン血小板が＞１００×１０^９／Ｌの場合、≦５０×１０^９／Ｌの血小板数最下点及びベースライン血小板が≦１００×１０^９／Ｌの場合、＜５０％の血小板数最下点からなる群から選択される状態のうちの少なくとも１つを有する。

【0083】

ある特定の実施形態では、ヒト対象において骨髄異形成症候群を処置する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、治療未経験の高リスク骨髄異形成症候群である。方法は、１日用量の４００ｍｇのベネトクラクスを２８日投与サイクルの１４日間にわたって、及び１日用量の７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンを２８日投与サイクルの７日間にわたってヒト対象に投与することを含み、アザシチジンの１日用量は、次の２８日投与サイクルにおいて７５ｍｇ／ｍ^２から≦５０ｍｇ／ｍ^２であるが３６ｍｇ／ｍ^２以上に低減され、ヒト対象は、≧１．５×１０^９／Ｌのベースライン好中球絶対数又は≧７５×１０^９／Ｌのベースライン血小板数を有し、ヒト対象は、事前の投与サイクルの開始時に既に完全寛解、部分寛解又は骨髄完全寛解の応答を有し、ヒト対象は、≦０．５００×１０^９／Ｌの好中球絶対数最下点、ベースライン血小板が＞１００×１０^９／Ｌの場合、≦５０×１０^９／Ｌの血小板数最下点及びベースライン血小板が≦１００×１０^９／Ｌの場合、＜５０％の血小板数最下点からなる群から選択される状態のうちの少なくとも１つを有し、アザシチジンの１日用量は、７５ｍｇ／ｍ^２から５０ｍｇ／ｍ^２に低減される。

【0084】

ある特定の実施形態では、ヒト対象において骨髄異形成症候群を処置する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、治療未経験の高リスク骨髄異形成症候群である。方法は、１日用量の４００ｍｇのベネトクラクスを２８日投与サイクルの１４日間にわたって、及び１日用量の７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンを２８日投与サイクルの７日間にわたってヒト対象に投与することを含み、アザシチジンの１日用量は、次の２８日投与サイクルにおいて７５ｍｇ／ｍ^２から≦５０ｍｇ／ｍ^２であるが３６ｍｇ／ｍ^２以上に低減され、ヒト対象は、≧１．５×１０^９／Ｌのベースライン好中球絶対数又は≧７５×１０^９／Ｌのベースライン血小板数を有し、ヒト対象は、事前の投与サイクルの開始時に既に完全寛解、部分寛解又は骨髄完全寛解の応答を有し、ヒト対象は、≦０．５００×１０^９／Ｌの好中球絶対数最下点及びベースライン血小板が＞１００×１０^９／Ｌの場合、≦５０×１０^９／Ｌの血小板数最下点、ベースライン血小板が≦１００×１０^９／Ｌの場合、＜５０％の血小板数最下点からなる群から選択される状態のうちの少なくとも１つを有し、アザシチジンの１日用量は、７５ｍｇ／ｍ^２から５０ｍｇ／ｍ^２に低減され、アザシチジンの１日用量は、継続の２８日投与サイクルにおいて、５０ｍｇ／ｍ^２から３６ｍｇ／ｍ^２に低減される。

【0085】

ある特定の実施形態では、ヒト対象において骨髄異形成症候群を処置する方法が提供され、骨髄異形成症候群は、治療未経験の高リスク骨髄異形成症候群である。方法は、１日用量の４００ｍｇのベネトクラクスを２８日投与サイクルの１４日間にわたって、及び１日用量の７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンを２８日投与サイクルの７日間にわたってヒト対象に投与することを含み、アザシチジンの１日用量は、次の２８日投与サイクルにおいて７５ｍｇ／ｍ^２から≦５０ｍｇ／ｍ^２であるが３６ｍｇ／ｍ^２以上に低減され、ヒト対象は、≧１．５×１０^９／Ｌのベースライン好中球絶対数又は≧７５×１０^９／Ｌのベースライン血小板数を有し、ヒト対象は、事前の投与サイクルの開始時に既に完全寛解、部分寛解又は骨髄完全寛解の応答を有し、ヒト対象は、≦０．５００×１０^９／Ｌの好中球絶対数最下点、及びベースライン血小板が＞１００×１０^９／Ｌの場合、≦５０×１０^９／Ｌの血小板数最下点、ベースライン血小板が≦１００×１０^９／Ｌの場合、＜５０％の血小板数最下点からなる群から選択される状態のうちの少なくとも１つを有し、アザシチジンの１日用量は、７５ｍｇ／ｍ^２から５０ｍｇ／ｍ^２に低減され、アザシチジンの１日用量は、継続の２８日投与サイクルにおいて、５０ｍｇ／ｍ^２から３６ｍｇ／ｍ^２に低減され、１日用量の４００ｍｇのベネトクラクスは、後続の２８日投与サイクルにおいて１４日間から７日間に低減される。

【0086】

ある特定の実施形態では、ヒト対象において骨髄異形成症候群を処置する方法が提供される。方法は、（ａ）ヒト対象から、ベースライン好中球絶対数、ベースライン白血球数及びベースライン血小板数を得ること、（ｂ）最初の処置サイクルにおいて、初期用量のベネトクラクス及び初期用量のアザシチジンによりヒト対象を処置すること、（ｃ）ベースライン好中球絶対数、ベースライン白血球数及びベースライン血小板数を、最初の処置サイクルの後に得た後続の好中球絶対数、後続の白血球数及び後続の血小板数と比較すること、並びに（ｄ）後続の好中球絶対数最下点がベースライン好中球数の≧５０％である、後続の白血球数最下点がベースライン好中球数の≧５０％である又は後続の血小板数最下点がベースライン血小板数の≧５０％である場合、後続の処置サイクルにおいて、アザシチジンの初期用量の≦７５％であるが３３％以上のアザシチジン用量によりヒト対象を処置することを含む。一部の態様において、骨髄異形成症候群は、治療未経験の高リスク骨髄異形成症候群である。他の態様において、ベネトクラクスの初期用量は４００ｍｇであり、アザシチジンの初期用量は７５ｍｇ／ｍ^２である。なお他の態様において、投与サイクルは２８日間である。なお他の態様において、ヒト対象には、１日用量のベネトクラクスが２８日投与サイクルで１４日間投与され、１日用量の７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンが２８日投与サイクルで７日間投与される。なお他の態様において、１日用量の４００ｍｇのベネトクラクスは、ヒト対象が、更なる後続の２８日投与サイクルの開始前に、好中球絶対数最下点を超えて及びベースライン好中球絶対数と好中球絶対数最下点との差に対して≦２５％である次の好中球絶対数、白血球数最下点を超えて及びベースライン白血球数と白血球数最下点との差に対して≦２５％である次の白血球数、並びに血小板数最下点を超えて及びベースライン血小板数と血小板数最下点との差に対して≦２５％である次の血小板数からなる群から選択される状態のうちの少なくとも１つを有する場合、更なる後続の２８日投与サイクルにおいて１４日間から７日間に低減される。なお他の態様において、アザシチジンは静脈内投与される。なお他の態様において、アザシチジンは皮下投与される。

【0087】

ある特定の実施形態では、ヒト対象において骨髄異形成症候群を処置する方法が提供される。方法は、（ａ）ヒト対象から、ベースライン好中球絶対数、ベースライン白血球数及びベースライン血小板数を得ること、（ｂ）最初の処置サイクルにおいて、初期用量のベネトクラクス及び初期用量のアザシチジンによりヒト対象を処置すること、（ｃ）ベースライン好中球絶対数、ベースライン白血球数及びベースライン血小板数を、最初の処置サイクルの後に得た後続の好中球絶対数、後続の白血球数及び後続の血小板数と比較すること、並びに（ｄ）後続の好中球絶対数最下点がベースライン好中球数の≧５０％である、後続の白血球数最下点がベースライン好中球数の≧５０％である又は後続の血小板数最下点がベースライン血小板数の≧５０％である場合、後続の処置サイクルにおいて、アザシチジンの初期用量の≦５０％であるが３３％以上のアザシチジン用量によりヒト対象を処置することを含む。一部の態様において、骨髄異形成症候群は、治療未経験の高リスク骨髄異形成症候群である。他の態様において、ベネトクラクスの初期用量は４００ｍｇであり、アザシチジンの初期用量は７５ｍｇ／ｍ^２である。なお他の態様において、投与サイクルは２８日間である。なお他の態様において、ヒト対象には、１日用量のベネトクラクスが２８日投与サイクルで１４日間投与され、１日用量の７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンが２８日投与サイクルで７日間投与される。なお他の態様において、１日用量の４００ｍｇのベネトクラクスは、ヒト対象が、更なる後続の２８日投与サイクルの開始前に、好中球絶対数最下点を超えて及びベースライン好中球絶対数と好中球絶対数最下点との差に対して≦２５％である次の好中球絶対数、白血球数最下点を超えて及びベースライン白血球数と白血球数最下点との差に対して≦２５％である次の白血球数、並びに血小板数最下点を超えて及びベースライン血小板数と血小板数最下点との差に対して≦２５％である次の血小板数からなる群から選択される状態のうちの少なくとも１つを有する場合、更なる後続の２８日投与サイクルにおいて１４日間から７日間に低減される。なお他の態様において、アザシチジンは静脈内投与される。なお他の態様において、アザシチジンは皮下投与される。

【0088】

ある特定の実施形態では、ヒト対象において骨髄異形成症候群を処置する方法が提供される。方法は、（ａ）ヒト対象から、ベースライン好中球絶対数、ベースライン白血球数及びベースライン血小板数を得ること、（ｂ）最初の処置サイクルにおいて、初期用量のベネトクラクス及び初期用量のアザシチジンによりヒト対象を処置すること、（ｃ）ベースライン好中球絶対数、ベースライン白血球数及びベースライン血小板数を、最初の処置サイクルの後に得た後続の好中球絶対数、後続の白血球数及び後続の血小板数と比較すること、並びに（ｄ）ヒト対象が、≧１．５×１０^９／Ｌのベースライン好中球絶対数、≧３×１０^９／Ｌのベースライン白血球数又は≧７５×１０^９／Ｌのベースライン血小板数を有し、≦１．５×１０^９／Ｌの好中球絶対数最下点及び≦５０×１０^９／Ｌの血小板数最下点からなる群から選択される状態のうちの少なくとも１つを有する場合、アザシチジンの用量が、次の２８日投与サイクルにおいて７５ｍｇ／ｍ^２から≦６７％であるが５０％以上に低減されることを含む。一部の態様において、骨髄異形成症候群は、治療未経験の高リスク骨髄異形成症候群である。他の態様において、ベネトクラクスの初期用量は４００ｍｇであり、アザシチジンの初期用量は７５ｍｇ／ｍ^２である。なお他の態様において、投与サイクルは２８日間である。なお他の態様において、ヒト対象には、１日用量のベネトクラクスが２８日投与サイクルで１４日間投与され、１日用量の７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンが２８日投与サイクルで７日間投与される。なお他の態様において、１日用量の４００ｍｇのベネトクラクスは、ヒト対象が、更なる後続の２８日投与サイクルの開始前に、好中球絶対数最下点を超えて及びベースライン好中球絶対数と好中球絶対数最下点との差に対して≦２５％である次の好中球絶対数、白血球数最下点を超えて及びベースライン白血球数と白血球数最下点との差に対して≦２５％である次の白血球数、並びに血小板数最下点を超えて及びベースライン血小板数と血小板数最下点との差に対して≦２５％である次の血小板数からなる群から選択される状態のうちの少なくとも１つを有する場合、更なる後続の２８日投与サイクルにおいて１４日間から７日間に低減される。なお他の態様において、アザシチジンは静脈内投与される。なお他の態様において、アザシチジンは皮下投与される。

【0089】

ある特定の実施形態では、ヒト対象において骨髄異形成症候群を処置する方法が提供される。方法は、（ａ）ヒト対象から、ベースライン好中球絶対数、ベースライン白血球数及びベースライン血小板数を得ること、（ｂ）最初の処置サイクルにおいて、初期用量のベネトクラクス及び初期用量のアザシチジンによりヒト対象を処置すること、（ｃ）ベースライン好中球絶対数、ベースライン白血球数及びベースライン血小板数を、最初の処置サイクルの後に得た後続の好中球絶対数、後続の白血球数及び後続の血小板数と比較すること、並びに（ｄ）≧１．５×１０^９／Ｌのベースライン好中球絶対数、≧３×１０^９／Ｌのベースライン白血球数又は≧７５×１０^９／Ｌのベースライン血小板数を有し、≦１．０×１０^９／Ｌの好中球絶対数最下点及び≦５０×１０^９／Ｌの血小板数最下点からなる群から選択される状態のうちの少なくとも１つを有し、アザシチジンの１日用量が、次の２８日投与サイクルにおいて７５ｍｇ／ｍ^２から５０％に低減されることを含む。一部の態様において、骨髄異形成症候群は、治療未経験の高リスク骨髄異形成症候群である。他の態様において、ベネトクラクスの初期用量は４００ｍｇであり、アザシチジンの初期用量は、７５ｍｇ／ｍ^２である。なお他の態様において、投与サイクルは２８日間である。なお他の態様において、ヒト対象には、１日用量のベネトクラクスが２８日投与サイクルで１４日間投与され、１日用量の７５ｍｇ／ｍ^２のアザシチジンが２８日投与サイクルで７日間投与される。なお他の態様において、１日用量の４００ｍｇのベネトクラクスは、ヒト対象が、更なる後続の２８日投与サイクルの開始前に、好中球絶対数最下点を超えて及びベースライン好中球絶対数と好中球絶対数最下点との差に対して≦２５％である次の好中球絶対数、白血球数最下点を超えて及びベースライン白血球数と白血球数最下点との差に対して≦２５％である次の白血球数、並びに血小板数最下点を超えて及びベースライン血小板数と血小板数最下点との差に対して≦２５％である次の血小板数からなる群から選択される状態のうちの少なくとも１つを有する場合、更なる後続の２８日投与サイクルにおいて１４日間から７日間に低減される。なお他の態様において、アザシチジンは静脈内投与される。なお他の態様において、アザシチジンは皮下投与される。

【実施例】

【0090】

本明細書に記載されている本発明をより完全に理解することができるように、以下の実施例が記述される。

【0091】

ＩＰＳＳリスク分類の中間－２又は高い（ＩＰＳＳ統合スコアの≧１．５）と定義された以前に未処置の高リスクＭＤＳを有する成人において、多施設非無作為化第１ｂ相試験を開始した。最初のプロトコールは、患者を３つの処置群：ベネトクラクス８００ｍｇ＋アザシチジン、ベネトクラクス４００ｍｇ＋アザシチジン及びアザシチジン単剤療法のうちの１つに無作為化した。最初のプロトコールでは、ベネトクラクスを各２８日サイクルにおいて１日目から２８日目まで投与し、投与は、サイクル１の増加投与に従って開始した。この投与スケジュールにより２人の患者が、重度の好中球減少症の状況で致死的な敗血症を発生し、その後試験を部分的な臨床保留にして、登録を一次停止した。部分的な臨床保留を、改訂プロトコールに基づいて解除し、このことは、感染症及び白血球減少症の症例の低い発生率を最終的に生じた。

【0092】

試験設計
対象組み入れ基準
ＥＣＯＧ≦２を有する、治療未経験のＩＰＳＳ中間－２又は高リスク骨髄異形成症候群が診断された１８歳以上の対象を登録した。この試験では、組み入れ基準は以下を含んだ：
１．対象は≧１８歳でなければならない。
２．対象は、
ａ．国際予後スコアリングシステム（ＩＰＳＳ）リスク分類の中間－２若しくは高い（即ち、最小ＩＰＳＳスコアの１．５）、又は改訂ＩＰＳＳ（ＩＰＳＳ－Ｒ）分類の中間、高い若しくは非常に高い（スコア＞３）を有する、及び
ｂ．骨髄生検／吸引液毎に＜２０％の骨髄芽球の存在がある、
以前に未処置のデノボＭＤＳの文書化された診断を有さなければならない。
３．対象は、米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）パフォーマンススコアの≦２を有さなければならない。

【0093】

国際予後スコアリングシステムに従って、骨髄異形成症候群の患者を低リスク及び高リスクの２つの主なリスク群に分ける。高リスク骨髄異形成症候群は、本明細書に使用されるとき、国際予後スコアリングシステム（ＩＰＳＳ）リスク分類の中間－２若しくは高い（即ち、最小ＩＰＳＳスコアの１．５）、又は改訂ＩＰＳＳ（ＩＰＳＳ－Ｒ）分類の中間、高い若しくは非常に高い（統合スコアの＞３）と定義される。

【0094】

【表1】

【0095】

高リスクＭＤＳを有する対象を、改訂国際予後スコアリングシステム（ＩＰＳＳ－Ｒ）分類の中間、高い及び極めて高いに分類する。この患者集団は、ＩＰＳＳの中間リスク２及び高い群、並びに世界保健機関（ＷＨＯ）組織サブタイプの芽球増加を伴う不応性貧血（ＲＡＥＢ）－１及びＲＡＥＢ－２に概ね対応する。ＩＰＳＳ－Ｒも、積極的処置を受けることが臨床的に適切であると一般的に考慮される患者を確認するための、十分に検証済みの査定ツールであると現在考えられている。改訂国際予後スコアリングシステム（ＩＰＳＳ－Ｒ）は表２に示されており、細胞遺伝学的異常の高精度分類、より特定的な骨髄芽球数及び血球減少のカットオフを含み、これらの重症度で重み付けされている。骨髄異形成症候群の改訂国際予後スコアリングシステムリスク群は、統合スコアに基づいて定義される。統合スコアは、芽球スコア、細胞遺伝学的スコア、ヘモグロビンスコア、血小板スコア及び好中球絶対数スコアの合計として計算される。

【0096】

【表2】

【0097】

ＥＣＯＧパフォーマンスステータス（ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅｓｔａｔｕｓ）を、表３の基準を使用して査定した。

【0098】

【表3】

【0099】

主な除外基準
１．対象は、以前にＭＤＳの治療を受けている。

【0100】

２．対象は、以前にＢＨ３模倣薬で治療を受けている。

【0101】

３．対象は、
ａ．ＩＰＳＳリスク分類の低い又は中間－１（ＩＰＳＳ統合スコアの＜１．５）を有するＭＤＳ、
ｂ．治療関連ＭＤＳ（ｔ－ＭＤＳ）、
ｃ．以前に存在していた骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）から進展したＭＤＳ、
ｄ．慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、非定型慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）及び分類不能ＭＤＳ／ＭＰＮが含まれるＭＤＳ／ＭＰＮ
を含む、以前に未処置のデノボＭＤＳ以外の診断を有する。

【0102】

４．対象は、試験薬の最初の用量前の７日以内に強い又は中程度のＣＹＰ３Ａ誘導剤を受けている。

【0103】

５．用量漸増コホートに登録した対象は、安全性拡大コホートを除いて、試験薬の最初の用量前の３日以内に強い又は中程度のＣＹＰ３Ａ阻害剤を受けている。

【0104】

アザシチジンの７５ｍｇ／ｍ^２（静脈内又は皮下により毎日）を７日間投与し、ベネトクラクスを４００ｍｇで各２８日サイクルに１４日間投与した。両方のコホートにおいて、サイクル１における用量変更は推奨されなかった。後続のサイクルにおける用量変更は、有害事象のために処方された。安全性拡大コホート１（ＳＥ１）では、有意な好中球又は血小板毒性のためにベネトクラクスを最初に低減した。プロトコール毎の用量低減は、各サイクルの１４日間においてアザシチジンでは３３％又はベネトクラクスでは５０％であった。後続のサイクルでは、ベネトクラクスの持続期間を各サイクルにおいて９日間に短縮することができた。安全性拡大コホート２（ＳＥ２）において、表４に示されているように、用量変更指針は、最初にアザシチジン用量（最初は５０ｍｇ／ｍ^２、次いで３６ｍｇ／ｍ^２）、続いてベネトクラクスの各サイクルで７日間の持続期間（ベネトクラクス４００ｍｇ）の段階的低減を推奨した。ＳＥ１とＳＥ２における安全性及び有効性に対する各用量変更戦略の影響を比較した。処置下で発現した有害事象グレードのベースラインからの悪化を、サイクル毎に分析した。応答を、ＩＷＧ２００６基準を使用して評価した。分析は、≧１用量の試験薬を受けた全ての対象を含んだ。

【0105】

【表4】

【0106】

処置の事前の中断、次のサイクルの開始の遅延、血液毒性を伴う有害事象の発症、好中球の有意な低減又は血小板の有意な低減の後、処置用量低減が指示され得る。段階的なアザシチジン用量変更が実行され、全てのアザシチジン用量変更ステップを実行した後に、最後のステップでベネトクラクス処置の１４日間から７日間への調整が続いた。ベネトクラクス及びアザシチジンを、処置における任意の遅延又は中断後の同日に再開した。

【0107】

好中球絶対数スコア＜１，５×１０^９／Ｌの好中球減少症又は血小板＜７５×１０^９／Ｌの血小板減少症の処置サイクルを開始した対象は、基礎をなす好中球絶対数によって生じる異常な造血が原因で、血球減少症にとりわけ感受性があり得る。したがって、そのような対象は、単純性血球減少症最下点（ｕｎｃｏｍｐｌｉｃａｔｅｄｎａｄｉｒｃｙｔｏｐｅｎｉａ）に応答した用量低減が典型的には必要ない。しかし、好中球絶対数≧１．５×１０^９／Ｌ及び血小板≧７５×１０^９／Ｌの処置サイクルを開始し、かつ既に完全寛解、部分寛解又は骨髄完全寛解を有する対象は、後続の好中球絶対数最下点が＜０．５００×１０^９／Ｌである、又はベースラインが＞１００×１０^９／Ｌである場合には血小板数最下点の＜５０×１０^９／Ｌである又はベースラインが≦１００×１０^９／Ｌである場合には血小板が＜５０％であれば、用量低減を必要とし得る。

【0108】

結果：
ＳＥ１及びＳＥ２のベースライン特性を表５に示す。ＳＥ１の２２人の対象及びＳＥ２の２１人の対象を、表６に示されているように、それぞれ７．５（１．０～８．９）及び７．９（１．８～１０．１）か月間の経過観察中央値（範囲）で比較した。

【0109】

【表5】

【0110】

【表6】

【0111】

対象の＞２０％における有害事象の要約を表７に示す。類似した頻度のグレード≧３の血液学的な処置下発現有害事象（およその％）がＳＥ１及びＳＥ２それぞれにおいて報告され、貧血症（１４％及び３３％）、発熱性好中球減少症（４６％及び４８％）、白血球減少症（３６％及び１９％）、好中球減少症（５５％及び４８％）、並びに血小板減少症（３２％及び３８％）が含まれる。感染症（５９％及び３８％）、並びに白血球減少症（３６％及び１９％）は、ＳＥ２よりもＳＥ１において頻繁であった。

【0112】

【表7】

【0113】

処置下で発現した有害事象グレードのベースラインからの悪化を、サイクル毎に分析した。図３Ａ～３Ｆ及び図４Ａ～４Ｃに示されているように、有害事象の進行は、最初の数サイクル、例えば、サイクル１及び２の後は低いままである。図３Ａ～３Ｆは、サイクル毎のベースラインに対する共通用語規準グレードの悪化を有する患者の数を示す血液毒性である。図４Ａ～４Ｃは、サイクル毎のベースラインに対する共通用語規準グレードの悪化を有する患者の数を示す胃腸毒性である。

【0114】

奏効率は、表８に示されているように、ＳＥ１及びＳＥ２で同一であり、ＳＥ１及びＳＥ２の両方における対象の８６％が、完全寛解（ＣＲ）又は骨髄完全寛解（ｍＣＲ）を有した。ｍＣＲを有する対象において、血液改善はＳＥ１の対象では５０％及びＳＥ２の対象では４６％に起こった。

【0115】

【表8】

【0116】

サイクル遅延の要約を表９に示す。サイクル遅延は、ＳＥ１及びＳＥ２では同等であり、初期のサイクルではＳＥ１の持続期間のほうが僅かに長かった。

【0117】

【表9】

【0118】

好中球絶対数及び血小板数の平均値を、図１及び２にそれぞれ示す。好中球絶対数及び血小板数の両方ついての試験サイクル日毎の数の観察回数を、表１０に示す。

【0119】

【表10】

【0120】

ＳＥ１及びＳＥ２の両方の患者の８６％が、完全寛解又は骨髄完全寛解を有した。

【0121】

前述の詳細な記載及び付随している実施例は単に説明のためであり、本発明の範囲の制限と解釈されるべきではなく、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲及び同等物によってのみ定義されることが理解される。開示されている実施形態への様々な変更及び修正は、当業者に明白である。本発明の使用方法に関連するものを含むそのような変更及び修正は、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく行うことができる。本明細書に引用される全ての出版物、特許及び特許出願は、全ての目的においてその全体が参照により本明細書に組み込まれる。

【図1】