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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-04-19
(54)【発明の名称】移植片対宿主病を処置する方法
(51)【国際特許分類】
A61K 39/395 20060101AFI20240412BHJP
A61P 37/06 20060101ALI20240412BHJP
C07K 16/28 20060101ALN20240412BHJP
C12P 21/08 20060101ALN20240412BHJP
C12N 15/13 20060101ALN20240412BHJP
【ＦＩ】
A61K39/395 N
A61P37/06
C07K16/28 ZNA
C12P21/08
C12N15/13
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023570099
(86)(22)【出願日】2022-05-13
(85)【翻訳文提出日】2024-01-09
(86)【国際出願番号】 IB2022054501
(87)【国際公開番号】W WO2022238978
(87)【国際公開日】2022-11-17
(31)【優先権主張番号】63/201,805
(32)【優先日】2021-05-13
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】523427180
【氏名又は名称】アディエンネ・ソチエタ・アノニマ
【氏名又は名称原語表記】ＡＤＩＥＮＮＥ Ｓ．Ａ．
(74)【代理人】
【識別番号】100145403
【弁理士】
【氏名又は名称】山尾 憲人
(74)【代理人】
【識別番号】100106518
【弁理士】
【氏名又は名称】松谷 道子
(74)【代理人】
【識別番号】100138911
【弁理士】
【氏名又は名称】櫻井 陽子
(72)【発明者】
【氏名】ディ ナーロ，アントニオ フランチェスコ
【テーマコード（参考）】
4B064
4C085
4H045
【Ｆターム（参考）】
4B064AG27
4B064CA10
4B064CA19
4B064CC24
4B064DA01
4C085AA14
4C085BB11
4C085BB31
4C085BB33
4C085BB34
4C085BB35
4C085BB36
4C085BB37
4C085DD62
4C085EE01
4H045AA11
4H045AA30
4H045BA10
4H045CA40
4H045DA76
4H045EA20
4H045FA74
(57)【要約】
本発明は、移植片対宿主病の処置のために抗ＣＤ２６抗体およびその抗原結合フラグメントを使用する方法に関する。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
対象における移植片対宿主病(ＧｖＨＤ)を処置する方法であって、対象に治療有効量の抗ＣＤ２６抗体を投与することを含み、ここで、抗体を４.０mg／ｍ２／日～２５.０mg／ｍ２／日の用量で５日間１日１回、続いて隔日で計１６回投与する、方法。
【請求項2】
抗ＣＤ２６抗体が完全長抗体である、請求項１の方法。
【請求項3】
抗体がモノクローナル、ヒト、ヒト化、キメラ、多価抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項１または２の方法。
【請求項4】
抗体がＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤおよびＩｇＥからなる群から選択されるアイソタイプを有する、請求項１～３の何れかの方法。
【請求項5】
抗体がＩｇＧ２ｂアイソタイプを有する、請求項４の方法。
【請求項6】
抗ＣＤ２６抗体がベゲロマブ、１Ｆ７またはＣＭ０３である、請求項１～５の何れかの方法。
【請求項7】
抗ＣＤ２６抗体がチャイニーズハムスター卵巣(ＣＨＯ)細胞で産生される、請求項６の方法。
【請求項8】
抗ＣＤ２６抗体が寄託番号PD 12002として、ジェノバ(イタリア)のCBA-ICLCに寄託されているハイブリドーマ細胞株から産生される、請求項１～７の何れかの方法。
【請求項9】
抗ＣＤ２６抗体が(ａ)配列番号７に示す配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；
(ｂ)配列番号８に示す配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；
(ｃ)配列番号９に示す配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
(ｄ)配列番号１０に示す配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；
(ｅ)配列番号１１に示す配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および
(ｆ)配列番号１２に示す配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む、請求項１～８の何れかの方法。
【請求項10】
抗ＣＤ２６抗体がそれぞれ配列番号３および５に示す配列を含む重鎖および軽鎖可変領域を含む、請求項１～９の何れかの方法。
【請求項11】
抗ＣＤ２６抗体がそれぞれ配列番号１および２に示す配列を含む重鎖および軽鎖定常領域を含む、請求項１～９の何れかの方法。
【請求項12】
抗ＣＤ２６抗体が４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４または２５mg／ｍ２の用量で投与される、請求項１～１１の何れかの方法。
【請求項13】
抗ＣＤ２６抗体が１６mg／ｍ２の用量で投与される、請求項１２の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
本発明は、移植片対宿主病(ＧｖＨＤ)の処置のために抗ＣＤ２６抗体およびその抗原結合フラグメントを使用する方法に関する。
【背景技術】
【0002】
背景
急性ＧｖＨＤは、同種造血幹細胞移植(ＨＳＣＴ)の主要な合併症である(J Bolanos-Meade et al., 2004)。急性ＧｖＨＤは相当な死亡率、罹病率を生じ、患者管理を複雑にし、臓器毒性、頻繁な感染、栄養障害および移植からの回復の相当な遅れをもたらす。急性ＧｖＨＤは、通常同種ＨＳＣＴの最初の３～４カ月以内に起こり、皮膚、肝臓および腸管が関与し得る。ドナー移植片に含まれるＴリンパ球がインビボでレシピエント組織により発現される異種主要(ＨＬＡ)または副次的(非ＨＬＡ)組織適合性抗原に応答して、急性ＧｖＨＤの徴候および症状に至る事象のカスケードを開始すると考えられる。
急性ＧｖＨＤは、同種造血幹細胞移植(ＨＳＣＴ)の主要な合併症である(J Bolanos-Meade et al., 2004)。急性ＧｖＨＤは相当な死亡率、罹病率を生じ、患者管理を複雑にし、臓器毒性、頻繁な感染、栄養障害および移植からの回復の相当な遅れをもたらす。急性ＧｖＨＤは、通常同種ＨＳＣＴの最初の３～４カ月以内に起こり、皮膚、肝臓および腸管が関与し得る。ドナー移植片に含まれるＴリンパ球がインビボでレシピエント組織により発現される異種主要(ＨＬＡ)または副次的(非ＨＬＡ)組織適合性抗原に応答して、急性ＧｖＨＤの徴候および症状に至る事象のカスケードを開始すると考えられる。
【0003】
急性ＧｖＨＤの症候群は、次の徴候および症状を含む：皮膚合併症(斑状丘疹状発疹)が、通常最初の徴候である。病変は掻痒性または有痛性であり得て、色は赤色から紫色であり、しばしば手掌および足底が関与する。腸の急性ＧｖＨＤは胃、小腸および結腸が関与し、永続性悪心および嘔吐または大量の下痢、腸出血、痙攣、腹痛および麻痺性イレウスを起こす。肝臓ＧｖＨＤは、高ビリルビン血症および、場合により、肝細胞酵素上昇を伴う胆汁うっ滞性肝臓傷害を起こす。
【0004】
シクロスポリン(ＣＳＡ)またはタクロリムス(ＦＫ)に加えて短期メトトレキサート(ＭＴＸ)の使用は、単剤または他の組み合わせ治療と比較して急性ＧｖＨＤのリスクを低減するが、これらのレジメンでも、患者の３５～５０％はグレードII～IV急性ＧｖＨＤを発症する(J Bolanos-Meade et al., 2004; HJ Deeg, 2007; A. Bacigalupo, 2007)。高齢レシピエントまたは無関係または部分的ＨＬＡ適合ドナーのものは、より頻繁にまたはおそらくより治療抵抗性の急性ＧｖＨＤを発症し得る。
【0005】
初期処置に対する応答は、臨床アウトカムの重要な予測因子である。グレードII～IV急性ＧｖＨＤの患者の死亡率は、初期処置に対する完全応答がなかった患者で最大である(PJ Martin, et al., 1990; D Weisdorf, et al., 1990; ML MacMillan et al., 2002; J Bolanos-Meade et al., 2005)。治療５日目にステロイドテーパリングを開始できることにより証明される、極めて早期の応答も好ましい予後と関連する(MT Van Lint, et al., 2006)。早期応答者は、少なくとも一部、ステロイドテーパリングが早く開始され、疾患の一般的原因である日和見感染を合併するリスクが減るため、良くなる可能性がある。一般に、皮膚疾患は迅速に応答するが、下部消化器および肝臓合併症は、治療にあまり応答しない(ML MacMillan et al., 2002)。初期治療が失敗する他のリスクは、ＧｖＨＤの早期発症、ＬＡ不均衡増加および高齢を含む(PJ Martin, et al., 1990; ML MacMillan et al., 2002)。
【0006】
コルチコステロイド単独と関連する最適以下の応答および長期生存は、急性ＧｖＨＤ初期治療におけるさらなる免疫抑制剤の研究を促している。残念ながら、この戦略は、今日までステロイド単独と比較して優れたアウトカムをもたらしていない。ある場合、さらなる薬剤による初期ＧｖＨＤの良好な管理の利益は、感染または他の副作用の高いリスクにより相殺される。この状況において最も広く試験されている薬剤は、抗胸腺細胞グロブリン(ＡＴＧ)である。急性ＧｖＨＤの初期治療としてのプレドニゾン＋ＡＴＧの単一アームフェーズII試験は、６７％～８０％の応答率であることが報告された(MJ Dugan, et al., 1997; F Graziani, et al, 2001)。しかしながら、プレドニゾロン±ウマＡＴＧの無作為化治験において、応答率または生存に有意差はなかったが、感染性罹病率、特にＣＭＶ疾患および肺炎は、組合せ免疫抑制群で有意に高かった(L Cragg, et al., 2000)。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【0007】
ＧｖＨＤ研究の分野で継続した進歩があるにも関わらず、同種造血幹細胞移植を受けた患者の３５～５０％がグレードII～IV急性ＧｖＨＤを発症するため、急性ＧｖＨＤの処置において満たされていない医学的要求がある(J Bolanos-Meade et al., 2004; HJ Deeg, 2007; A. Bacigalupo, 2007)。今日まで、急性ＧｖＨＤのための一次処置選択肢は、標準的免疫抑制プロトコールに加えて、コルチコステロイドの全身投与のままである。
【課題を解決するための手段】
【0008】
概要
本発明は、対象における移植片対宿主病(ＧｖＨＤ)を処置する方法であって、対象に治療有効量の抗ＣＤ２６抗体を投与することを含み、ここで、抗体を４.０mg／ｍ２／日～２５.０mg／ｍ２／日の用量で５日間１日１回投与し、続いて、隔日で計１６回投与する、方法に関する。
本発明は、対象における移植片対宿主病(ＧｖＨＤ)を処置する方法であって、対象に治療有効量の抗ＣＤ２６抗体を投与することを含み、ここで、抗体を４.０mg／ｍ２／日～２５.０mg／ｍ２／日の用量で５日間１日１回投与し、続いて、隔日で計１６回投与する、方法に関する。
【0009】
ある態様において、抗ＣＤ２６抗体は、完全長抗体である。他の態様において、抗体は、モノクローナル、ヒト、ヒト化、キメラ、多価抗体またはその抗原結合フラグメントである。他の態様において、抗体は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤおよびＩｇＥからなる群から選択されるアイソタイプを有する。他の態様において、抗体はＩｇＧ２ｂアイソタイプを有する。
【0010】
ある態様において、抗ＣＤ２６抗体はベゲロマブ、１Ｆ７またはＣＭ０３である。他の態様において、抗ＣＤ２６抗体は、チャイニーズハムスター卵巣(ＣＨＯ)細胞で産生される。他の態様において、抗ＣＤ２６抗体は、寄託番号PD 12002として、ジェノバ(イタリア)のCBA-ICLCに寄託されているハイブリドーマ細胞株から産生される。
【0011】
ある態様において、抗ＣＤ２６抗体は、
(ａ)配列番号７に示す配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；
(ｂ)配列番号８に示す配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；
(ｃ)配列番号９に示す配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
(ｄ)配列番号１０に示す配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；
(ｅ)配列番号１１に示す配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および
(ｆ)配列番号１２に示す配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む。他の態様において、抗ＣＤ２６抗体は、それぞれ配列番号３および５に示す配列を含む重鎖および軽鎖可変領域を含む。他の態様において、抗ＣＤ２６抗体は、それぞれ配列番号１および２に示す配列を含む重鎖および軽鎖定常領域を含む。
(ａ)配列番号７に示す配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；
(ｂ)配列番号８に示す配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；
(ｃ)配列番号９に示す配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
(ｄ)配列番号１０に示す配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；
(ｅ)配列番号１１に示す配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および
(ｆ)配列番号１２に示す配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む。他の態様において、抗ＣＤ２６抗体は、それぞれ配列番号３および５に示す配列を含む重鎖および軽鎖可変領域を含む。他の態様において、抗ＣＤ２６抗体は、それぞれ配列番号１および２に示す配列を含む重鎖および軽鎖定常領域を含む。
【0012】
ある態様において、抗ＣＤ２６抗体は、４mg／ｍ２、５mg／ｍ２、６mg／ｍ２、７mg／ｍ２、８mg／ｍ２、９mg／ｍ２、１０mg／ｍ２、１１mg／ｍ２、１２mg／ｍ２、１３mg／ｍ２、１４mg／ｍ２、１５mg／ｍ２、１６mg／ｍ２、１７mg／ｍ２、１８mg／ｍ２、１９mg／ｍ２、２０mg／ｍ２、２１mg／ｍ２、２２mg／ｍ２、２３mg／ｍ２、２４mg／ｍ２または２５mg／ｍ２の用量で投与される。他の態様において、抗ＣＤ２６抗体は、１６mg／ｍ２の用量で投与される。
【発明を実施するための形態】
【0013】
詳細な記載
本発明がより容易に理解され得るように、ある用語をまず定義する。本出願で使用する限り、かつ他にここで異なって明示的に定義されない限り、次の用語の各々は、以下に示す意味を有する。さらなる定義は、本明細書を通して示される。
本発明がより容易に理解され得るように、ある用語をまず定義する。本出願で使用する限り、かつ他にここで異なって明示的に定義されない限り、次の用語の各々は、以下に示す意味を有する。さらなる定義は、本明細書を通して示される。
【0014】
定義
「抗体」(Ａｂ)は、抗原に特異的に結合し、ジスルフィド結合で相互接続された少なくとも二個の重(Ｈ)鎖および二個の軽(Ｌ)鎖を含む糖タンパク質免疫グロブリンを含むが、これらに限定されない。各Ｈ鎖は、重鎖可変領域(ここではＶＨと略す)および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、３個の定常ドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域(ここではＶＬと略す)および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、１個の定常ドメイン、ＣＬを含む。ＶＨおよびＶＬ領域は、フレームワーク領域(ＦＲ)と称される、より保存された領域が散在する、相補性決定領域(ＣＤＲ)と称される超可変性の領域にさらに細分され得る。各ＶＨおよびＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端方向で次の順番で配置された３個のＣＤＲおよび４個のＦＲを含む：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。抗体の定常領域は、免疫グロブリンの、免疫系の種々の細胞(例えば、エフェクター細胞)および古典的補体系の第一成分(Ｃ１ｑ)を含む、宿主組織または因子への結合に介在し得る。重鎖はＣ末端リシンを有しても、有していなくてもよい。ここで他に断らない限り、可変領域のアミノ酸はＫａｂａｔナンバリングシステムを使用してナンバリングし、定常領域のものはＥＵシステムを使用してナンバリングする。ある実施態様において、抗体はインタクト抗体である。
「抗体」(Ａｂ)は、抗原に特異的に結合し、ジスルフィド結合で相互接続された少なくとも二個の重(Ｈ)鎖および二個の軽(Ｌ)鎖を含む糖タンパク質免疫グロブリンを含むが、これらに限定されない。各Ｈ鎖は、重鎖可変領域(ここではＶＨと略す)および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、３個の定常ドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域(ここではＶＬと略す)および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、１個の定常ドメイン、ＣＬを含む。ＶＨおよびＶＬ領域は、フレームワーク領域(ＦＲ)と称される、より保存された領域が散在する、相補性決定領域(ＣＤＲ)と称される超可変性の領域にさらに細分され得る。各ＶＨおよびＶＬは、アミノ末端からカルボキシ末端方向で次の順番で配置された３個のＣＤＲおよび４個のＦＲを含む：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。抗体の定常領域は、免疫グロブリンの、免疫系の種々の細胞(例えば、エフェクター細胞)および古典的補体系の第一成分(Ｃ１ｑ)を含む、宿主組織または因子への結合に介在し得る。重鎖はＣ末端リシンを有しても、有していなくてもよい。ここで他に断らない限り、可変領域のアミノ酸はＫａｂａｔナンバリングシステムを使用してナンバリングし、定常領域のものはＥＵシステムを使用してナンバリングする。ある実施態様において、抗体はインタクト抗体である。
【0015】
免疫グロブリンは、ＩｇＡ、分泌型ＩｇＡ、ＩｇＧおよびＩｇＭを含むが、これらに限定されない一般に知られるアイソタイプの何れに由来してもよい。ＩｇＧサブクラスも当分野で周知であり、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４を含むが、これらに限定されない。「アイソタイプ」は、重鎖定常領域遺伝子によりコードされる抗体クラスまたはサブクラス(例えば、ＩｇＭまたはＩｇＧ１)をいう。用語「抗体」は、例として、モノクローナルおよびポリクローナル抗体；キメラおよびヒト化抗体；ヒトまたは非ヒト抗体；完全合成抗体；および一本鎖抗体を含む。非ヒト抗体は、ヒトにおける免疫原性を低減するため、組み換え方法によりヒト化され得る。明示されない限りかつ文脈から他のことが示されない限り、用語「抗体」は、単特異的、二特異的、多価または多特異的抗体および一本鎖抗体を含む。
【0016】
ここで使用する「ＩｇＧ抗体」は、天然に存在するＩｇＧ抗体の構造を有する、すなわち、天然に存在する同じサブクラスのＩｇＧ抗体と同じ数の重鎖および軽鎖およびジスルフィド結合を有する。例えば、抗ＣＤ２６ ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４抗体は、２個の重鎖(ＨＣ)および２個の軽鎖(ＬＣ)からなり、ここで、２個の重鎖および軽鎖は、それぞれ、天然に存在するＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４抗体と同じ数および位置のジスルフィド架橋により連結される(抗体がジスルフィド結合を修飾するよう変異されていない限り)。
【0017】
「単離抗体」は、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体をいう(例えば、ＣＤ２６に特異的に結合する単離抗体は、ＣＤ２６以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に含まない)。ＣＤ２６に特異的に結合する単離抗体は、しかしながら、異なる種からのＣＤ２６分子などの他の抗原との交差反応性を有し得る。さらに、単離抗体は他の細胞物質および／または化学物質を実質的に含み得ない。
【0018】
抗体は、改変されている抗体であり得る(例えば、変異、欠失、置換、非抗体部分へのコンジュゲーションにより)。例えば、抗体は、抗体の性質(例えば、機能的性質)を変える、１以上のバリアントアミノ酸(天然に存在する抗体に比して)を含み得る。例えば、患者における半減期、エフェクター機能および／または抗体に対する免疫応答に影響する、例えば、多数のこのような改変が当分野で知られる。用語抗体はまた少なくとも１個の抗体由来抗原結合部位を含む、人工ポリペプチド構築物も含む。
【0019】
用語「モノクローナル抗体」(「ｍＡｂ」)は、単一分子組成、すなわち、一次配列が本質的に同一であり、特定のエピトープに単一結合特性および親和性を示す抗体分子の天然に存在しない調製物をいう。ｍＡｂは単離抗体の例である。ＭＡｂは、ハイブリドーマ、組み換え、トランスジェニックまたは当業者に知られる他の技術により産生され得る
【0020】
「ヒト」抗体(ＨｕＭＡｂ)は、フレームワークおよびＣＤＲ領域両方がヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域を有する、抗体をいう。さらに、抗体が定常領域を含むとき、定常領域もヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列に由来する。本発明のヒト抗体は、ヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列によりコードされないアミノ酸残基(例えば、インビトロで無作為または部位特異的変異誘発によりまたはインビボで体細胞変異により導入された変異)を含み得る。しかしながら、ここで使用する用語「ヒト抗体」は、マウスなどの他の哺乳動物種の生殖細胞系列由来のＣＤＲ配列が、ヒトフレームワーク配列に移植されている、抗体を含むことは意図されない。用語「ヒト」抗体および「完全ヒト」抗体は同義的に使用される。
【0021】
「ヒト化抗体」は、非ヒト抗体のＣＤＲドメイン外のアミノ酸の一部、大部分または全てが、ヒト免疫グロブリン由来の対応するアミノ酸で置き換えられている、抗体をいう。ヒト化形態の抗体のある実施態様において、ＣＤＲドメイン外のアミノ酸の一部、大部分または全てはヒト免疫グロブリンからのアミノ酸で置き換えられており、一方、１以上のＣＤＲ領域内のアミノ酸の一部、大部分または全ては変化しない。アミノ酸の小さな富化、欠失、挿入、置換または修飾は、抗体が特定の抗原に結合する能力をなくさない限り、許容される。「ヒト化」抗体は、元の抗体に類似する抗原特異性を保持する。
【0022】
「キメラ抗体」は、可変領域がマウス抗体由来であり、定常領域がヒト抗体由来である抗体などの、可変領域がある種に由来し、定常領域が他の種に由来する、抗体をいう。
【0023】
「抗抗原」抗体は、該抗原に特異的に結合する抗体をいう。例えば、抗ＣＤ２６抗体はＣＤ２６に特異的に結合する。
【0024】
抗体の「抗原結合部分」(「抗原結合フラグメント」とも称する)は、抗体全体により結合される抗原に特異的に結合する能力を保持する、抗体の１以上のフラグメントをいう。抗体の抗原結合機能は、完全長抗体のフラグメントまたは部分により実施され得ることが示されている。抗体、例えば、ここに記載する抗ＣＤ２６抗体の「抗原結合部分」または「抗原結合フラグメント」なる用語に包含される結合フラグメントの例は
(１)Ｆａｂフラグメント(パパイン切断由来フラグメント)またはＶＬ、ＶＨ、ＬＣおよびＣＨ１ドメインからなる類似単価フラグメント；
(２)Ｆ(ａｂ’)２フラグメント(ペプシン切断由来フラグメント)またはヒンジ領域でジスルフィド架橋により連結された２個のＦａｂフラグメントを含む類似二価フラグメント；
(３)ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄフラグメント；
(４)抗体の単一アームのＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖフラグメント、
(５)ＶＨドメインからなる単一ドメイン抗体(ｄＡｂ)フラグメント(Ward et al., (1989) Nature 341:544-46)；
(６)ヒンジにより連結された２個のＶＨドメインからなる二単一ドメイン抗体(デュアル－親和性再ターゲティング抗体(ＤＡＲＴ))；
(７)デュアル可変ドメイン免疫グロブリン；
(８)単離相補性決定領域(ＣＤＲ)；および
(９)所望により合成リンカーで接続されていてよい２以上の単離ＣＤＲの組み合わせ。さらに、Ｆｖフラグメントの２個のドメイン、ＶＬおよびＶＨは別々の遺伝子によりコードされるが、組み換え方法を使用して、単価分子を形成するようＶＬおよびＶＨ領域が対合された単一タンパク質鎖として製造されることを可能とする合成リンカーにより、接続され得る(一本鎖Ｆｖ(ｓｃＦｖ)として既知；Bird et al. (1988) Science 242:423-426; and Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883参照)。そのような一本鎖抗体は、抗体の「抗原結合部分」または「抗原結合フラグメント」なる用語に包含されることも意図される。これらの抗体フラグメントは、当業者に知られる慣用の技術を使用して得て、フラグメントをインタクト抗体と同じ方法でその有用性についてスクリーニングする。抗原結合部分は、組み換えＤＮＡ技術またはインタクト免疫グロブリンの酵素もしくは化学切断により産生され得る。ある実施態様において、抗体は抗原結合フラグメントである。
(１)Ｆａｂフラグメント(パパイン切断由来フラグメント)またはＶＬ、ＶＨ、ＬＣおよびＣＨ１ドメインからなる類似単価フラグメント；
(２)Ｆ(ａｂ’)２フラグメント(ペプシン切断由来フラグメント)またはヒンジ領域でジスルフィド架橋により連結された２個のＦａｂフラグメントを含む類似二価フラグメント；
(３)ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄフラグメント；
(４)抗体の単一アームのＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖフラグメント、
(５)ＶＨドメインからなる単一ドメイン抗体(ｄＡｂ)フラグメント(Ward et al., (1989) Nature 341:544-46)；
(６)ヒンジにより連結された２個のＶＨドメインからなる二単一ドメイン抗体(デュアル－親和性再ターゲティング抗体(ＤＡＲＴ))；
(７)デュアル可変ドメイン免疫グロブリン；
(８)単離相補性決定領域(ＣＤＲ)；および
(９)所望により合成リンカーで接続されていてよい２以上の単離ＣＤＲの組み合わせ。さらに、Ｆｖフラグメントの２個のドメイン、ＶＬおよびＶＨは別々の遺伝子によりコードされるが、組み換え方法を使用して、単価分子を形成するようＶＬおよびＶＨ領域が対合された単一タンパク質鎖として製造されることを可能とする合成リンカーにより、接続され得る(一本鎖Ｆｖ(ｓｃＦｖ)として既知；Bird et al. (1988) Science 242:423-426; and Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883参照)。そのような一本鎖抗体は、抗体の「抗原結合部分」または「抗原結合フラグメント」なる用語に包含されることも意図される。これらの抗体フラグメントは、当業者に知られる慣用の技術を使用して得て、フラグメントをインタクト抗体と同じ方法でその有用性についてスクリーニングする。抗原結合部分は、組み換えＤＮＡ技術またはインタクト免疫グロブリンの酵素もしくは化学切断により産生され得る。ある実施態様において、抗体は抗原結合フラグメントである。
【0025】
用語「ＣＤ２６」は、ジペプチジルペプチダーゼ４(ＤＰＰ４)をいう。用語ＣＤ２６およびＤＰＰ４は、ここでは相互交換可能に使用する。用語「ＣＤ２６」は、バリアント、アイソフォーム、ホモログ、オルソログおよびパラログを含む。例えば、ヒトＣＤ２６タンパク質に特異的な抗体は、ある場合、ヒト以外の種からのＣＤ２６タンパク質と交差反応し得る。他の実施態様において、ヒトＣＤ２６タンパク質に特異的な抗体は、ヒトＣＤ２６タンパク質に完全に特異的であってよく、種または他のタイプの交差反応性を示さなくてよく、または全ての他の種ではなく、ある他の種と交差反応してよい(例えば、サルＣＤ２６と交差反応するが、マウスＣＤ２６とはしない)。用語「ヒトＣＤ２６」は、GenBank Accession No. AH005372.3を有するヒトＣＤ２６の完全アミノ酸配列などのヒト配列ＣＤ２６をいう。ヒトＣＤ２６配列は、例えば、保存的変異または非保存的領域における変異を有することにより、GenBank Accession No. AH005372.3のヒトＣＤ２６と異なってよく、ＣＤ２６はGenBank Accession No. AH005372.3のヒトＣＤ２６と実質的に同じ生物学的機能を有する。
【0026】
特定のヒトＣＤ２６配列は、一般にGenBank Accession No. AH005372.3のヒトＣＤ２６とアミノ酸配列が少なくとも９０％同一であり、他の種(例えば、マウス)のＣＤ２６アミノ酸配列と比較したとき、アミノ酸配列がヒトとして同定されるアミノ酸残基を含む。ある場合、ヒトＣＤ２６は、GenBank Accession No. AH005372.3のＣＤ２６とアミノ酸配列が少なくとも９５％または少なくとも９６％、９７％、９８％または９９％同一であり得る。ある実施態様において、ヒトＣＤ２６配列は、GenBank Accession No. AH005372.3のＣＤ２６配列と１０を超えるアミノ酸差異を示さない。ある実施態様において、ヒトＣＤ２６は、GenBank Accession No. AH005372.3のＣＤ２６配列と、５を超えるまたは４、３、２または１を超えるアミノ酸差異を示さない可能性がある。
【0027】
ここに示すポリペプチド配列に関する「パーセント(％)アミノ酸配列同一性」は、最大パーセント配列同一性を達成するためにかつあらゆる保存的置換を配列同一性部分として考慮せずに、配列を整列し、必要であれば、ギャップ導入後、ここに示す特定のポリペプチド配列(例えば配列表における配列識別子により特徴づけられる特定のポリペプチド配列)のアミノ酸残基と同一である、比較する興味ある候補配列におけるアミノ酸残基のパーセンテージとして定義される。パーセントアミノ酸配列同一性決定のために実施される配列アラインメントは、例えば、引用により本明細書に包含するＥＰ１２４１１７９Ｂ１において、特に、ここに使用する定義および可能な保存的置換に関連する表１を含む、９ページ３５行～１０頁４０行を含み、記載されているとおり、当分野で既知の方法により実施され得る。例えば、当業者は、公的に利用可能なコンピューターソフトウェアを使用できる。配列同一性を決定するためのコンピュータープログラム方法は、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、ＡＬＩＧＮまたはＭｅｇａｌｉｇｎ(ＤＮＡＳＴＡＲ)ソフトウェアを含むが、これらに限定されない。ある実施態様によると、使用するソフトウェアアラインメントプログラムはＢＬＡＳＴであり得る。当業者は、比較対象の配列の完全長にわたり最大アラインメントを達成するのに必要な何らかのアルゴリズムを含む、測定アラインメントのための適切なパラメータを決定できる。ある実施態様によると、％同一性値は、ＷＵ－ＢＬＡＳＴ－２コンピュータープログラムを使用して作成できる(引用により本明細書に包含するAltschul et al., 1996, Methods in Enzymology 266:460-480)。ある実施態様によると、ＷＵ－ＢＬＡＳＴ－２コンピュータープログラムを実施するとき、次のパラメータが使用される：ＷＵ－ＢＬＡＳＴ－２検索パラメータの大部分は、デフォルト値に設定される。調整可能パラメータを次の値に設定した：オーバーラップスパン＝１、オーバーラップフラクション＝０.１２５、ワード閾値(Ｔ)＝１１およびスコアリングマトリクス＝ＢＬＯＳＵＭ６２。ＢＬＡＳＴ－２で使用される動的値であるＨＳＰ ＳおよびＨＳＰ Ｓ２パラメータは、目的の配列の組成および配列が検索されるデータベースの組成により、プログラム自体によって確立される。しかしながら、感受性を高めるために、値を調節できる。％配列同一性値は、(ａ)比較されるここに示す特定のアミノ酸配列(例えば配列表における配列識別子により特徴づけられる特定のポリペプチド配列)と比較する興味ある候補アミノ酸配列の間のマッチする同一アミノ酸残基数、例えばＷＵ－ＢＬＡＳＴ－２で決定されたマッチする同一アミノ酸残基数を、(ｂ)比較されるここに示すポリペプチド配列(例えば配列表において配列番号により特徴づけられる特定のポリペプチド配列)のアミノ酸残基の総数で除すことにより、決定され得る。
【0028】
ここに示す核酸配列に関する「パーセント(％)核酸配列同一性」は、最大パーセント配列同一性を達成するために、配列を整列し、必要であれば、ギャップ導入後、ここに示す特定の核酸配列(例えば配列表における配列識別子により特徴づけられる特定のポリペプチド配列)と同一である、比較する興味ある候補配列におけるヌクレオチドのパーセンテージとして定義される。パーセント核酸配列同一性決定の目的でのアラインメントは、例えば、ＥＰ１２４１１７９Ｂ１に記載の、当業者に知られる方法により実施され得る。例えば、当業者は、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、ＡＬＩＧＮまたはＭｅｇａｌｉｇｎ(ＤＮＡＳＴＡＲ)ソフトウェアなどの工程に利用可能なコンピューターソフトウェアを使用するなど、公的に利用可能なコンピューターソフトウェアを使用できる。当業者は、比較対象の配列の完全長にわたり最大アラインメントを達成するのに必要な何らかのアルゴリズムを含む、測定アラインメントのための適切なパラメータを決定できる。好ましい実施態様によると、％同一性値はＷＵ－ＢＬＡＳＴ－２コンピュータープログラムを使用して、作成できる。好ましい実施態様によると、次のコンピュータープログラムおよびパラメータが使用される：ここで使用する同一性値は、オーバーラップスパンおよびオーバーラップフラクションがそれぞれ１および０.１２５である、デフォルト値に設定したＷＵ－ＢＬＡＳＴ－２のＢＬＡＳＴＮモジュールにより作成される。％核酸配列同一性値は、(ａ)比較されるここに示す特定の核酸配列(例えば配列表における配列識別子により特徴づけられる特定の核酸配列)と比較する興味ある比較核酸分子の間のマッチする同一ヌクレオチド数、例えばＷＵ－ＢＬＡＳＴ－２により決定されたマッチする同一ヌクレオチド数を、(ｂ)比較されるここに示す特定の核酸配列(例えば配列表における配列識別子により特徴づけられる特定の核酸配列)のヌクレオチド残基の総数で除すことにより得られ得る。
【0029】
ここで使用する「患者」は、ＧｖＨＤに罹患しているあらゆる患者を含む。用語「対象」および「患者」は、ここでは相互交換可能に使用する。
【0030】
「投与する」は、当業者に知られる種々の方法および送達系の何れかを使用する、治療剤を含む組成物の対象への物理的導入をいう。ここに開示する製剤の投与経路は、例えば、注射または点滴による、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、脊髄または他の非経腸投与経路を含む。ここで使用する用語「非経腸投与」は、通常注射により、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、リンパ内、病巣内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内、硬膜外および胸骨内注射および点滴ならびにインビボエレクトロポレーションを含むが、これらに限定されない、経腸および局所投与以外の投与方法を意味する。ある実施態様において、製剤は、非非経腸経路を介して、ある実施態様において、経口で投与される。他の非非経腸経路は、局所、上皮または粘膜投与経路、例えば、鼻腔内、膣、直腸、舌下または局所を含む。投与は、例えば、１回、複数回および／または１以上の長期にわたり、実施もされ得る。
【0031】
対象の「処置」または「治療」は、症状、合併症もしくは状態の進行、進展、重症度または再発または疾患と関連する生化学的指標の回復、軽減、改善、阻止、減速を目的として、対象に実施するあらゆるタイプの介入または過程または活性剤の投与をいう。
【0032】
ここで使用する「有効な処置」は、有益な効果を生ずる、例えば、疾患または障害の症状の少なくとも１個を改善する、処置をいう。有益な効果は、ベースラインからの改善、すなわち、本方法による治療開始前の測定値または観察からの改善の形態をとり得る。
【0033】
用語「有効量」は、所望の生物学的、治療的および／または予防的結果をもたらす、薬剤の量をいう。その結果は、疾患の徴候、症状または原因の１以上の低減、改善、緩和、低減、遅延および／または軽減または生物学的系の何らかの他の所望の改変であり得る。
【0034】
ある例において、「有効量」は、ＧｖＨＤの炎症性応答の顕著な減少に影響することが臨床的に証明されている、抗ＣＤ２６抗体の量である。ここで使用する用語「固定用量」、「一定用量」および「一定固定用量」は、相互交換可能に使用され、患者の体重または体表面積(ＢＳＡ)と無関係に患者に投与される用量をいう。固定または一定用量は、従って、mg／ｍ２用量としてではなく、むしろ、薬剤(例えば、抗ＣＤ２６抗体)の絶対量として示される。例えば、６０kgのヒトおよび１００kgのヒトは、同じ用量の組成物(例えば、１００mgの抗ＣＤ２６抗体)を投与される。
【0035】
ここでいう用語「体表面積に基づく用量」は、患者に投与する用量が、患者の表面積に基づき計算されることを意味する。例えば、２.０体表面積(ＢＳＡ)の患者の４mg／ｍ２の抗ＣＤ２６抗体を必要とするとき、適切な量の抗ＣＤ２６抗体(すなわち、８mg)を導くことができる。
【0036】
ここで使用する「投与間隔」は、対象に投与されるここに開示する抗ＣＤ２６抗体を投与する間に経過する時間を意味する。故に、投与間隔は範囲として示され得る。
【0037】
ここで使用する用語「投与頻度」は、ある時間においてここに開示する抗ＣＤ２６抗体を投与する頻度をいう。投与頻度は、ある時間あたりの投与回数として、例えば、週１回または２週に１回として示され得る。
【0038】
用語「ほぼ週１回」、「ほぼ毎週１回」、「ほぼ２週毎に１回」またはここで使用する何らかの他の類似する投与間隔の用語は、おおよその数値を意味し、「ほぼ週１回」または「ほぼ毎週１回」は、７日±２日毎、すなわち、５日毎から９日毎を含み得る。故に、「週１回」の投与頻度は、５日毎、６日毎、７日毎、８日毎または９日毎であり得る。「ほぼ２週毎に１回」は、１４日±３日毎、すなわち、１１日毎～１７日毎を含み得る。同様の近似が、例えば、約３週毎、約４週毎、約５種毎、約６週毎および約１２週毎に適用される。ある実施態様において、約６週に１回または約１２週に１回の投与間隔は、最初の用量を、１週目の任意の曜日に投与し得て、次いで、次の投与をそれぞれ６週目または１２週目の任意の曜日に投与し得ることを意味する。他の実施態様において、約６週に１回または約１２週に１回の投与間隔は、最初の用量を、１週目の特定の曜日(例えば、月曜日)に投与し、次いで、次の投与をそれぞれ６週目または１２週目の同じ曜日(例えば、月曜日)に投与することを意味する。
【0039】
ＣＤ２６発現に関連する用語「ＣＤ２６陽性」または「ＣＤ２６発現陽性」は、典型的に筋肉細胞を含む、試験組織サンプルにおける細胞の割合をいい、その、組織サンプルはＣＤ２６を発現するとして評価される。
【0040】
「免疫応答」は、侵襲病原体、病原体に感染した細胞もしくは組織、癌もしくは他の異常細胞または自己免疫または病的炎症の場合、正常ヒト細胞または組織の選択的ターゲティング、結合、損傷、破壊および／または脊椎動物身体からの排除をもたらす、免疫系の細胞(例えば、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、ナチュラルキラー(ＮＫ)細胞、マクロファージ、好酸球、肥満細胞、樹状細胞および好中球)およびこれら細胞または肝臓により産生される可溶性高分子(抗体、サイトカインおよび補体を含む)の作用をいう。
【0041】
選択肢(例えば、「または」)の使用は、選択肢の一方、両方または任意の組み合わせを意味すると解釈すべきである。ここで使用する単数表現は、任意の引用されるまたは挙げられる成分の「１以上」をいうと解釈すべきである。
【0042】
用語「および／または」は、ここで使用されるとき、２個の特定する性質または成分各々の、他方を伴うまたは伴わない具体的開示として解釈される。故に、ここで「Ａおよび／またはＢ」などの表現において使用する用語「および／または」は、「ＡおよびＢ」、「ＡまたはＢ」、「Ａ」(単独)および「Ｂ」(単独)を含むことを意図する。同様に、「Ａ、Ｂおよび／またはＣ」などの表現において使用する用語「および／または」は、次の態様の各々を包含することを意図する：Ａ、ＢおよびＣ；Ａ、ＢまたはＣ；ＡまたはＣ；ＡまたはＢ；ＢまたはＣ；ＡおよびＣ；ＡおよびＢ；ＢおよびＣ；Ａ(単独)；Ｂ(単独)；およびＣ(単独)。
【0043】
態様が、ここで用語「含む」を用いて記載されるときは常に、用語「からなる」および／または「から本質的になる」で記載される他の点で類似の態様も提供されると理解される。
【0044】
用語「約」または「から本質的になる」は、一部、値または組成がどのように測定または決定されたかに依存する、すなわち、測定系の限界である、当業者により決定される特定の値または組成の許容される誤差範囲内である、値または組成をいう。例えば、「約」または「から本質的になる」は、当分野における実務あたりの１または１を超える標準偏差内を意味し得る。あるいは、「約」または「から本質的になる」は、１０％または２０％までの範囲(すなわち、±１０％または±２０％)を意味し得る。例えば、約３mgは、２.７mg～３.３mg(１０％について)または２.４mg～３.６mg(２０％について)の任意の数字を含み得る。さらに、特に生物学的系または過程に関して、本用語は値の一桁までまたは５倍までを意味し得る。特定の値または組成が明細書および特許請求の範囲で提供されるとき、特に断らない限り、「約」または「から本質的になる」の意味は、その特定の値または組成について許容される誤差範囲の範囲内であると仮定される。
【0045】
ここで記載するあらゆる濃度範囲、パーセンテージ範囲、比率範囲または整数範囲は、特に断らない限り、、その記載する範囲内のあらゆる整数の値および適切なとき、その分数(例えば整数の１／１０および１／１００)を含むと解釈される。
【0046】
他に定義されない限り、ここで使用する全ての技術用語および科学用語は、本発明が関連する分野の当業者により共通して理解されるのと同じ意味を有する。例えば、Concise Dictionary of Biomedicine and Molecular Biology, Juo, Pei-Show, 2nd ed., 2002, CRC Press; The Dictionary of Cell and Molecular Biology, 5th ed., 2013, Academic Press;およびOxford Dictionary Of Biochemistry And Molecular Biology, 2006, Oxford University Pressは、当業者に、本明細書で使用する用語の多くの一般的辞典を提供する。
【0047】
単位、接頭辞および記号は、国際単位系(ＳＩ)が認める形態で記される。数値範囲は、同範囲を定義する数値を含む。ここに提供する見出しは、明細書を全体として参照することにより解釈され得る本発明の種々の態様を限定しない。従って、すぐ下に定義する用語は、本明細書を全体として引用して、より完全に定義される。
【0048】
本発明の種々の態様は、次のサブセクションでさらに詳述される。
【0049】
ＣＤ２６抗体
ある態様において、本発明は、ＧｖＨＤの処置において抗ＣＤ２６抗体を使用する方法に関する。本発明における使用に適する抗ヒトＣＤ２６抗体(またはそれ由来のＶＨ／ＶＬドメイン)は、当分野で周知の方法により産生され得る。あるいは、当分野で認識される抗ＣＤ２６抗体が使用され得る。
ある態様において、本発明は、ＧｖＨＤの処置において抗ＣＤ２６抗体を使用する方法に関する。本発明における使用に適する抗ヒトＣＤ２６抗体(またはそれ由来のＶＨ／ＶＬドメイン)は、当分野で周知の方法により産生され得る。あるいは、当分野で認識される抗ＣＤ２６抗体が使用され得る。
【0050】
ある実施態様において、抗ＣＤ２６抗体は、ブダペスト条約の下、２０１２年９月１１日にジェノバのCentro di Biotecnologie Avanzate (CBA)--Interlab Cell Line Collection (ICLC) (L. go R. Benzi, 10, Genoa, Italy)に寄託PD 12002として寄託されたハイブリドーマ細胞株から産生される。他の実施態様において、本発明の方法で使用される抗ＣＤ２６抗体は、PD 12002としてジェノバ(イタリア)のCBA-ICLCに寄託されたハイブリドーマ細胞株により産生される抗体と同じエピトープに結合する。
【0051】
ある実施態様において、抗ＣＤ２６抗体は、教示を引用により本明細書に包含させる米国特許９,３７６,４９８および１０,２０８,１２６に記載の、それぞれ配列番号１および２に示す配列を含む重鎖および軽鎖を含むベゲロマブまたはその抗原結合フラグメントおよびバリアントである。
【0052】
他の実施態様において、抗体は、ベゲロマブの重鎖および軽鎖ＣＤＲまたは可変領域を有する。従って、ある実施態様において、抗体は、配列番号３に示す配列を有するベゲロマブのＶＨ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号５に示す配列を有するベゲロマブのＶＬ領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。他の実施態様において、抗体は、それぞれ配列番号７、８および９に示す配列を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびにそれぞれ配列番号１０、１１および１２に示す配列を含むＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む。他の実施態様において、抗体は、それぞれ配列番号３および／または配列番号５に示すアミノ酸配列を含むＶＨおよび／またはＶＬ領域を含む。他の実施態様において、抗体は、それぞれ配列番号４および／または配列番号６に示す核酸配列によりコードされる重鎖可変(ＶＨ)および／または軽鎖可変(ＶＬ)領域を含む。他の実施態様において、抗体は、上記抗体とＣＤ２６の結合について競合するおよび／または同じエピトープに結合する。他の実施態様において、抗体は、上記抗体と少なくとも約９０％可変領域アミノ酸配列同一性(例えば、配列番号３または配列番号５と少なくとも約９０％、９５％または９９％可変領域同一性)を有する。
【0053】
ある実施態様において、抗ＣＤ２６抗体またはその抗原結合部分は、ヒトＣＤ２６への結合についてベゲロマブと交差競合する。他の実施態様において、抗ＣＤ２６抗体またはその抗原結合部分は、ベゲロマブと同じエピトープに結合する。
【0054】
ある実施態様において、抗ＣＤ２６抗体は、宿主細胞における発現のためにコドン最適化される。ある実施態様において、抗ＣＤ２６抗体は、チャイニーズハムスター卵巣(ＣＨＯ)細胞における発現のためにコドン最適化されたベゲロマブである。他の実施態様において、コドン最適化ベゲロマブは、それぞれ配列番号１５および１６の重鎖および軽鎖を含む。
【0055】
ある実施態様において、抗ＣＤ２６抗体は、米国特許７,６５８,９２３(例えば、１Ｆ７)；米国特許７,４６２,６９８(例えば、ＣＭ０３)、米国特許８,７７１,６８８および欧州特許３３４８２７６Ａ１に記載される抗体またはその抗原結合フラグメントである。上に言及した当分野で認識される抗体の何れかとＣＤ２６への結合について競合する抗体またはその抗原結合フラグメントも使用され得る。
【0056】
ある実施態様において、抗ＣＤ２６抗体をＣＤ２６発現の決定のために使用する。ある実施態様において、抗ＣＤ２６抗体を、ホルマリン固定、パラフィン包埋(ＦＦＰＥ)組織検体におけるＣＤ２６と結合する能力について選択する。他の実施態様において、抗ＣＤ２６抗体は凍結組織におけるＣＤ２６に結合できる。さらなる実施態様において、抗ＣＤ２６抗体はＣＤ２６の膜結合、細胞質および／または可溶性形態を区別できる。
【0057】
免疫抑制剤
ある実施態様において、本発明の方法は、ＧｖＨＤの処置のために抗ＣＤ２６抗体と組み合わせた１以上の免疫抑制剤の使用に関する。ある実施態様において、免疫抑制剤は、ＧｖＨＤの標準処置と考えられる。「免疫抑制剤」は、免疫系の活性を阻害または阻止する化合物である。ある実施態様において、免疫抑制剤はコルチコステロイドである。コルチコステロイドは当分野で周知であり、特にミネラロコルチコイドおよびグルココルチコイドを含み得る。グルココルチコイドは抗炎症剤であり得る。ここで使用する用語コルチコステロイドは、特に脊椎動物の副腎皮質で産生され得るステロイドを含み得て、同時に、例えばコルチゾンおよびヒドロコルチゾンなどの天然ステロイドホルモンの活性を模倣する化合物を含む、合成コルチコステロイドまたは合成または天然コルチコステロイドアナログを包含し得る。コルチコステロイドアナログは、特に副腎皮質により合成される天然に存在するステロイドの何れかに構造および／または機能が似た合成または天然化合物を包含し得る。
ある実施態様において、本発明の方法は、ＧｖＨＤの処置のために抗ＣＤ２６抗体と組み合わせた１以上の免疫抑制剤の使用に関する。ある実施態様において、免疫抑制剤は、ＧｖＨＤの標準処置と考えられる。「免疫抑制剤」は、免疫系の活性を阻害または阻止する化合物である。ある実施態様において、免疫抑制剤はコルチコステロイドである。コルチコステロイドは当分野で周知であり、特にミネラロコルチコイドおよびグルココルチコイドを含み得る。グルココルチコイドは抗炎症剤であり得る。ここで使用する用語コルチコステロイドは、特に脊椎動物の副腎皮質で産生され得るステロイドを含み得て、同時に、例えばコルチゾンおよびヒドロコルチゾンなどの天然ステロイドホルモンの活性を模倣する化合物を含む、合成コルチコステロイドまたは合成または天然コルチコステロイドアナログを包含し得る。コルチコステロイドアナログは、特に副腎皮質により合成される天然に存在するステロイドの何れかに構造および／または機能が似た合成または天然化合物を包含し得る。
【0058】
１以上のコルチコステロイドは、二プロピオン酸アルクロメタゾン、アムシノニド、アムシナフェル、アムシナフィド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、二プロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾン、クロロプレドニゾン、クロコルテロン、コルチゾール、コルチゾン、コルトドキソン、二酢酸ジフルオロソン、デシノロン、デソニド、ジフルプレドナート、ジヒドロキシコルチゾン、デスオキシメタゾン、デキサメサゾン、デフラザコート、ジフロラゾン、二酢酸ジフロラゾン、ジクロリソン、ベタメタゾンのエステル、フルアザコート、フルセトニド、フルクロロニド、フルドロチゾン、フルオロコルチゾン、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノニド、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルコルトロン、フルペロロン、フルプレドニゾロン、フルロアンドレノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、フルランドレノリド、フルオラメトロン、プロピオン酸フルチカゾン、ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、吉草酸ヒドロコルチゾン、ハイドロコルタメート、ロテプレドノール、メドリソン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、６－メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、パラメタゾン、酢酸パラメタゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、プレドニドン、プレドニカルベート、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンヘキサカトニド、チキソコルトールプレドニゾロンおよびトリアムシノロン、それらの薬学的に許容される塩、それらの誘導体およびそれらの混合物からなる群から選択され得る。他の実施態様において、免疫抑制剤は、メトトレキサート、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチル、シクロホスファミド、ニトロソウレアおよび白金化合物などのアルキル化剤ならびにリツキシマブ、トシリズマブ、アレムツズマブおよびシファリムマブなどのモノクローナル抗体を含む。ある実施態様において、免疫抑制剤は、上記の何れかの薬学的に許容される塩、酸または誘導体；ならびに上記の２以上の組み合わせを含む。
【0059】
医薬組成物
ヒト患者への投与に適する医薬組成物は、典型的に、例えば、液体担体で非経腸投与用にまたは静脈内投与用の液体溶液または懸濁液への再構成に適するように製剤化される。
ヒト患者への投与に適する医薬組成物は、典型的に、例えば、液体担体で非経腸投与用にまたは静脈内投与用の液体溶液または懸濁液への再構成に適するように製剤化される。
【0060】
一般に、このような組成物は、典型的に薬学的に許容される担体を含む。ここで使用する用語「薬学的に許容される」は、政府規制当局により承認されている、または米国薬局方もしくは他の一般的に認識される薬局方に動物、特にヒトにおける使用のために記載されていることを意味する。用語「担体」は、本化合物が共に投与される希釈剤、アジュバント、添加物または媒体をいう。そのような医薬担体は、水およびピーナツ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油、グリセロールポリエチレングリコールリシンオレアートなどを含む、石油、動物、植物または合成期限のものを含む、油などの無菌液体であり得る。水または食塩水溶液および水性デキストロースおよびグリセロール溶液を、特に、注射用溶液(例えば、抗ＣＤ２６抗体を含む)のための担体として用い得る。非経腸投与用液体組成物は、注射または連続点滴による投与のために製剤化され得る。注射または点滴による投与経路は、静脈内、腹腔内、筋肉内、髄腔内および皮下を含む。ある実施態様において、抗ＣＤ２６抗体は静脈内投与される。
【0061】
本発明の方法
ある実施態様において、本発明は、標準的ステロイド療法と組み合わせた急性ＧｖＨＤの初期処置としての、抗ＣＤ２６抗体(例えば、ベゲロマブ)の薬物動態、薬力学、安全性および臨床活性を調査する方法に関する。ある実施態様において、方法は、標準的ステロイド療法と組み合わせた急性移植片対宿主病の初期処置としての抗ＣＤ２６抗体(例えば、ベゲロマブ)の薬物動態、薬力学、安全性および臨床活性の調査のために設計された用量漸増試験であるある実施態様において、治験の目的は(１)ＣＤ２６／ＣＤ３リンパ球活性の調節の観点での静脈内点滴ベゲロマブの最適生物学的用量(ＯＢＤ)の確立；(２)ベゲロマブの漸増複数用量後のベゲロマブの薬物動態および薬力学の調査；(３)有効性エンドポイントの調査；および(４)急性移植片対宿主病を有する患者におけるベゲロマブの複数用量の安全性および忍容性の調査である。
ある実施態様において、本発明は、標準的ステロイド療法と組み合わせた急性ＧｖＨＤの初期処置としての、抗ＣＤ２６抗体(例えば、ベゲロマブ)の薬物動態、薬力学、安全性および臨床活性を調査する方法に関する。ある実施態様において、方法は、標準的ステロイド療法と組み合わせた急性移植片対宿主病の初期処置としての抗ＣＤ２６抗体(例えば、ベゲロマブ)の薬物動態、薬力学、安全性および臨床活性の調査のために設計された用量漸増試験であるある実施態様において、治験の目的は(１)ＣＤ２６／ＣＤ３リンパ球活性の調節の観点での静脈内点滴ベゲロマブの最適生物学的用量(ＯＢＤ)の確立；(２)ベゲロマブの漸増複数用量後のベゲロマブの薬物動態および薬力学の調査；(３)有効性エンドポイントの調査；および(４)急性移植片対宿主病を有する患者におけるベゲロマブの複数用量の安全性および忍容性の調査である。
【実施例】
【0062】
全体的試験設計および計画明細
試験設計
これは、標準的ステロイド療法と組み合わせた急性移植片対宿主病の初期処置としてのベゲロマブの薬物動態、薬力学、安全性および臨床活性を調査するための、連続コホートでのフェーズII、多施設、オープンラベル、用量漸増試験である。
試験設計
これは、標準的ステロイド療法と組み合わせた急性移植片対宿主病の初期処置としてのベゲロマブの薬物動態、薬力学、安全性および臨床活性を調査するための、連続コホートでのフェーズII、多施設、オープンラベル、用量漸増試験である。
【0063】
試験は２相に分けられる。初期ステージで、コホート当たり最大６患者が、ベゲロマブの増加する複数用量を受ける連続コホートに登録される；各対象は、一コホートのみ参加する。試験は最大４用量レベルを含むよう計画される；必要に応じて、２個のさらなる用量レベルを追加し得る。第二ステージで、最適生物学的用量(ＯＢＤ)に到達したら、最大２４名のさらなる対象を登録し、用量漸増相と同じ処置スケジュールに従い、ＯＢＤで処置する。
【0064】
開始用量レベルは４.０mg／ｍ２であり、一方その後のコホートのための用量増分は、もたらされる安全性、忍容性およびＣＤ２６＋結合データに基づき決定される。次に高いレベルへの用量の漸増の決定は、先の群における完全処置機関を完了した少なくとも４名の対象からの安全性忍容性および薬力学的データのレビューを必要とする。用量漸増は、ＯＢＤについてあらかじめ決定した基準であるセクション６.２に概説する安全性および忍容性の一般に許容される基準に達するかまたはＮＯＡＥＬ暴露に達するかのいずれか早いほうで停止する。試験する最高用量レベルは２５.０mg／ｍ２／日である。
【0065】
この試験について、ＯＢＤは、最大受容体占拠に至るかつ最も望ましい臨床効果を生ずる用量として定義される。
【0066】
患者あたりの総試験期間は、スクリーニング期間(－１日目～０日目)、２７日間の処置および２８－１／＋２日、５６±３日、１００±７日および１８０±７日に計画される４回の処置後安全性フォローアップ来院からなる約２６週間である(処置の最初の日を１日目として定義する)。
【0067】
試験目的
治験の目的は
・ ＣＤ２６／ＣＤ３リンパ球活性の調節の観点で、静脈内点滴ベゲロマブの最適生物学的用量の確立；
・ ベゲロマブの漸増複数用量後のベゲロマブの薬物動態および薬力学の調査；
・ 有効性エンドポイントの調査；
・ 急性移植片対宿主病を有する患者における複数用量ベゲロマブの安全性および忍容性の調査
である。
治験の目的は
・ ＣＤ２６／ＣＤ３リンパ球活性の調節の観点で、静脈内点滴ベゲロマブの最適生物学的用量の確立；
・ ベゲロマブの漸増複数用量後のベゲロマブの薬物動態および薬力学の調査；
・ 有効性エンドポイントの調査；
・ 急性移植片対宿主病を有する患者における複数用量ベゲロマブの安全性および忍容性の調査
である。
【0068】
試験エンドポイント
プライマリーエンドポイント
試験のプライマリーエンドポイントは、フローサイトメトリーで決定して、試験用量範囲４.０～２５.０mg／ｍ２／日内で最大受容体占拠に至るベゲロマブの用量である。
プライマリーエンドポイント
試験のプライマリーエンドポイントは、フローサイトメトリーで決定して、試験用量範囲４.０～２５.０mg／ｍ２／日内で最大受容体占拠に至るベゲロマブの用量である。
【0069】
セカンダリーエンドポイント
セカンダリーエンドポイントは
セカンダリーエンドポイントは
【0070】
・ ２８日目、５６日目、１００日目および１８０日目の累積全体的応答
である。
全体的応答は、移植片対宿主病(ＧｖＨＤ)完全応答(ＣＲ)または部分応答(ＰＲ)として定義され、これらは次のように定義される：
－ＧｖＨＤ ＣＲは、介入サルベージなしで全ての評価可能な臓器における急性ＧｖＨＤの全徴候および症の完全消散である；
－ＧｖＨＤ ＰＲは、ＧｖＨＤ症状が関与する１以上の臓器における、その他の進行がない改善である。
である。
全体的応答は、移植片対宿主病(ＧｖＨＤ)完全応答(ＣＲ)または部分応答(ＰＲ)として定義され、これらは次のように定義される：
－ＧｖＨＤ ＣＲは、介入サルベージなしで全ての評価可能な臓器における急性ＧｖＨＤの全徴候および症の完全消散である；
－ＧｖＨＤ ＰＲは、ＧｖＨＤ症状が関与する１以上の臓器における、その他の進行がない改善である。
【0071】
・ 全体的応答の期間[時間枠：ベースラインから１８０日目]。
最初の応答からＧｖＨＤ進行または死亡までの時間として定義。
最初の応答からＧｖＨＤ進行または死亡までの時間として定義。
【0072】
・ ＋２８日目、５６日目、１００日目および１８０日目のグレードII～IV内臓急性ＧｖＨＤの全体的応答。
内臓急性ＧｖＨＤのグレードおよびステージは、ＭＡＧＩＣ基準(AC Harris et al., 2015)に従い決定される。
消化器ＧｖＨＤの診断を確立するために、臨床的患者の状態の観点で、可能であるとき確認生検が推奨される。
・ 全身感染の発生率および重症度[時間枠：２８日目、１００日目および１８０日目]。
・ 少なくとも１個の感染を経験した参加者数。
内臓急性ＧｖＨＤのグレードおよびステージは、ＭＡＧＩＣ基準(AC Harris et al., 2015)に従い決定される。
消化器ＧｖＨＤの診断を確立するために、臨床的患者の状態の観点で、可能であるとき確認生検が推奨される。
・ 全身感染の発生率および重症度[時間枠：２８日目、１００日目および１８０日目]。
・ 少なくとも１個の感染を経験した参加者数。
【0073】
・ ２８日目、５６日目、１００日目および１８０日目の全体的生存[時間枠：ベースラインから１８０日目]。
２８日目、５６日目、１００日目および１８０日目まで生存している参加者の割合。
・ １００日目および１８０日目のＧｖＨＤ無再発生存[時間枠：１００日目および１８０日目]。
・ ２８日目、５６日目、１００日目および１８０日目の移植関連死亡率。
２８日目、５６日目、１００日目および１８０日目まで生存している参加者の割合。
・ １００日目および１８０日目のＧｖＨＤ無再発生存[時間枠：１００日目および１８０日目]。
・ ２８日目、５６日目、１００日目および１８０日目の移植関連死亡率。
【0074】
・ ステロイド処置の累積用量[時間枠：７日目、１５日目、２８日目、５６日目、１００日目、１８０日目]。
各患者の累積ステロイド用量を、用量を累積様式で加算することにより計算する(プレドニゾン当量として表す)。
・ 初期投与と比較したステロイド用量のパーセンテージ減少[時間枠：２８日目、５６日目、１００日目、１８０日目]。
・ ２８日目、５６日目、１００日目および１８０日目のステロイド抵抗性急性ＧｖＨＤの発生率。
・ １００日目および１８０日目の慢性ＧｖＨＤの発生率。
・ 慢性ＧｖＨＤのグレードおよびステージは、ＮＩＨコンセンサス基準２０１４に従い決定される(MH Jagasia et al, 2014)。
・ Ｃｍａｘ、ｔｍａｘ、ＡＵＣ０－ｔ、ＣＬ、ｔ１／２λｚならびにＣｍａｘおよびＡＵＣの蓄積比として決定されるベゲロマブの薬物動態[時間枠：１日目から３１日目]。
・ ヒト抗マウス抗体(ＨＡＭＡ)およびその中和能の発生率および力価経時変化[時間枠：１日目(ベゲロマブ開始前)、５日目、１１日目、１７日目、２８日目、５６日目、１００日目および１８０日目]。
・ 循環ＣＤ２６＋の経時変化[時間枠：－１日目から１８０日目]。
・ 有害事象(ＡＥ)および重度有害事象(ＳＡＥ)発生率[時間枠：ベースラインから２８日目、１００日目 １８０日目]。
・ ベゲロマブ点滴後処置関連ＡＥ(ＴＲＡＥ)を有する参加者の割合[時間枠：ベースラインから２８日目、１００日目および１８０日目]。
・ ＴＲＡＥは、確実に／確かに、ほぼ確実またはおそらく試験薬が原因である事象として定義される。この試験は、血液学的および非血液学的毒性について、NCI CTCAE v4.0からの記載および等級付けスケールを使用する。
各患者の累積ステロイド用量を、用量を累積様式で加算することにより計算する(プレドニゾン当量として表す)。
・ 初期投与と比較したステロイド用量のパーセンテージ減少[時間枠：２８日目、５６日目、１００日目、１８０日目]。
・ ２８日目、５６日目、１００日目および１８０日目のステロイド抵抗性急性ＧｖＨＤの発生率。
・ １００日目および１８０日目の慢性ＧｖＨＤの発生率。
・ 慢性ＧｖＨＤのグレードおよびステージは、ＮＩＨコンセンサス基準２０１４に従い決定される(MH Jagasia et al, 2014)。
・ Ｃｍａｘ、ｔｍａｘ、ＡＵＣ０－ｔ、ＣＬ、ｔ１／２λｚならびにＣｍａｘおよびＡＵＣの蓄積比として決定されるベゲロマブの薬物動態[時間枠：１日目から３１日目]。
・ ヒト抗マウス抗体(ＨＡＭＡ)およびその中和能の発生率および力価経時変化[時間枠：１日目(ベゲロマブ開始前)、５日目、１１日目、１７日目、２８日目、５６日目、１００日目および１８０日目]。
・ 循環ＣＤ２６＋の経時変化[時間枠：－１日目から１８０日目]。
・ 有害事象(ＡＥ)および重度有害事象(ＳＡＥ)発生率[時間枠：ベースラインから２８日目、１００日目 １８０日目]。
・ ベゲロマブ点滴後処置関連ＡＥ(ＴＲＡＥ)を有する参加者の割合[時間枠：ベースラインから２８日目、１００日目および１８０日目]。
・ ＴＲＡＥは、確実に／確かに、ほぼ確実またはおそらく試験薬が原因である事象として定義される。この試験は、血液学的および非血液学的毒性について、NCI CTCAE v4.0からの記載および等級付けスケールを使用する。
【0075】
探索的エンドポイントは探索的バイオマーカーである[時間枠：ベースラインから１８０日目]。患者がこの試験の任意的探索的バイオマーカー研究パートへの参加に同意したならば、計画した分析後残存する残った生物学的サンプルを、さらなる研究、例えば、疾患活性、試験薬物の効果および臨床アウトカムとの相関を評価するための、探索的バイオマーカーについて分析し得る。
【0076】
試験集団
試験集団は、急性ＧｖＨＤ宿主疾患グレードII～IVと診断された、性別に関係なく、１２歳以上の患者を含む。
試験集団は、急性ＧｖＨＤ宿主疾患グレードII～IVと診断された、性別に関係なく、１２歳以上の患者を含む。
【0077】
試験は２相に分けられる。初期ステージで、コホート当たり最大６患者が、ベゲロマブの増加する複数用量を受ける連続コホートに登録される；各対象は、一コホートのみ参加する。試験は最大４用量レベルを含むよう計画される；必要に応じて、２個のさらなる用量レベルを追加し得る。第二ステージで、最適生物学的用量に到達したら、最大２４名のさらなる対象を登録し、用量漸増相と同じ処置スケジュールに従い、ＯＢＤで処置する。
【0078】
インフォームド・コンセント書式に署名し、全編入基準を満たし、除外基準を満たさない患者のみを治験に含める。
【0079】
編入基準
この試験への参加に適格となるために、各患者は次の編入基準全てを満たさなければならない：
－ 年齢≧１２歳。
－ 対象は、試験期間中、このプロトコールに明記されている、試験の要件、クリニックへの滞在およびフォローアップ評価のためのクリニックへの再来に従う意思があり、かつ可能でなければならない。
－ 対象は、署名したインフォームド・コンセントの提供が可能であり、その意思がなければならない。思春期患者について、インフォームド・コンセントは親または法的後見人から得る。
この試験への参加に適格となるために、各患者は次の編入基準全てを満たさなければならない：
－ 年齢≧１２歳。
－ 対象は、試験期間中、このプロトコールに明記されている、試験の要件、クリニックへの滞在およびフォローアップ評価のためのクリニックへの再来に従う意思があり、かつ可能でなければならない。
－ 対象は、署名したインフォームド・コンセントの提供が可能であり、その意思がなければならない。思春期患者について、インフォームド・コンセントは親または法的後見人から得る。
【0080】
・ エクスビボＴ細胞枯渇移植片を移植された患者以外、全タイプの同種移植を受けた患者。
－ 骨髄(ＢＭ)、末梢血幹細胞(ＰＢＳＣ)または臍帯血(ＣＢ)を使用する同種造血移植後またはドナーリンパ球点滴(ＤＬＩ)後、ＭＡＧＩＣ基準に従い、グレードII、IIＩおよびIV急性ＧｖＨＤを有する患者。
－ 骨髄(ＢＭ)、末梢血幹細胞(ＰＢＳＣ)または臍帯血(ＣＢ)を使用する同種造血移植後またはドナーリンパ球点滴(ＤＬＩ)後、ＭＡＧＩＣ基準に従い、グレードII、IIＩおよびIV急性ＧｖＨＤを有する患者。
【0081】
臨床的に実行可能であるならば、確認生検が皮膚ＧｖＨＤ診断の確認のために必要であり、消化器および肝臓合併症の場合、実行可能であるならば、推奨される。生検の何らかの省略の理由はＣＲＦに文書化する。
【0082】
ベースライン来院時に生検結果が入手不可能であるならば、ベゲロマブでの処置を、他の病因が排除されるとき、推定診断に基づき開始してよい。
－ 全身治療を必要とするデノボ急性ＧｖＨＤ。ＧｖＨＤは、急性ＧｖＨＤが生ずる可能性があり、薬疹、腸内感染または肝毒性症候群などの他の病因の可能性がないまたは排除されている状況において現れる皮膚発疹および／または永続性悪心、嘔吐および／または下痢および／または胆汁うっ滞の存在として定義される。
－ 全身治療を必要とするデノボ急性ＧｖＨＤ。ＧｖＨＤは、急性ＧｖＨＤが生ずる可能性があり、薬疹、腸内感染または肝毒性症候群などの他の病因の可能性がないまたは排除されている状況において現れる皮膚発疹および／または永続性悪心、嘔吐および／または下痢および／または胆汁うっ滞の存在として定義される。
【0083】
臨床的に実行可能であるならば、確認生検が皮膚ＧｖＨＤ診断の確認のために必要であり、消化器および肝臓合併症の場合、実行可能であるならば、推奨される。生検の何らかの省略の理由はＣＲＦに文書化する。
【0084】
ベースライン来院時に生検結果が入手不可能であるならば、ベゲロマブでの処置を、他の病因が排除されるとき、推定診断に基づき開始してよい。
－ 患者は、急性ＧｖＨＤの発症後、≦２.０mg／kg メチルプレドニゾロンまたは等価物での先の全身コルチコステロイド治療を最大７２時間受けた以外、急性ＧｖＨＤの処置のための先の全身免疫抑制治療を受けていない。
－ 骨髄生着の証拠(絶対好中球数(ＡＮＣ)≧５００／μL)。
－ 患者がＨＳＣＴを必要とする根柢の疾患の再発の証拠がない。
－ 血清クレアチニン＜３×正常上限(ＵＬＮ)またはコッククロフト・ゴールト式(1976)を使用する計算クレアチニンクリアランス(ＣＬｃｒ)＞３０mL／分により定義される適切な腎臓余裕量を有する患者。
－ 休息時パルスおきしメトリーにより≧９２％酸素飽和度(ＳａＯ２)により評価される適切な肺機能。
－ 心臓駆出率＞４０％。
－ 年齢＜１６歳の患者についてはランスキーパフォーマンススコア≧７０％または年齢≧１６歳の患者についてはカルノフスキーパフォーマンススコア≧５０％)。
－ １カ月を超える余命。
－ 妊娠可能な女性および男性は、試験の経過中(または試験薬物の最後の投与後少なくとも３カ月の何れか長いほう)の性交相手の妊娠を避けるための適切な避妊手段を取ることに同意しなければならない。避妊の許容される方法は、避妊剤の経口、注射またはインプラントによるホルモン方法、子宮内デバイス(ＩＵＤ)または子宮内システム(ＩＵＳ)の設置、避妊のバリア方法：殺精子フォーム／ゲル／フィルム／クリーム／坐薬を用いるコンドームまたは封鎖キャップ(ペッサリーまたは子宮頸／円蓋キャップ)を含む。禁欲は、個人の通常のライフスタイルであるときのみ避妊の許容される形態と考えられる。
－ 女性はスクリーニング時およびベースライン時妊娠試験陰性でなければならず、授乳してはならない。
－ 患者は、急性ＧｖＨＤの発症後、≦２.０mg／kg メチルプレドニゾロンまたは等価物での先の全身コルチコステロイド治療を最大７２時間受けた以外、急性ＧｖＨＤの処置のための先の全身免疫抑制治療を受けていない。
－ 骨髄生着の証拠(絶対好中球数(ＡＮＣ)≧５００／μL)。
－ 患者がＨＳＣＴを必要とする根柢の疾患の再発の証拠がない。
－ 血清クレアチニン＜３×正常上限(ＵＬＮ)またはコッククロフト・ゴールト式(1976)を使用する計算クレアチニンクリアランス(ＣＬｃｒ)＞３０mL／分により定義される適切な腎臓余裕量を有する患者。
－ 休息時パルスおきしメトリーにより≧９２％酸素飽和度(ＳａＯ２)により評価される適切な肺機能。
－ 心臓駆出率＞４０％。
－ 年齢＜１６歳の患者についてはランスキーパフォーマンススコア≧７０％または年齢≧１６歳の患者についてはカルノフスキーパフォーマンススコア≧５０％)。
－ １カ月を超える余命。
－ 妊娠可能な女性および男性は、試験の経過中(または試験薬物の最後の投与後少なくとも３カ月の何れか長いほう)の性交相手の妊娠を避けるための適切な避妊手段を取ることに同意しなければならない。避妊の許容される方法は、避妊剤の経口、注射またはインプラントによるホルモン方法、子宮内デバイス(ＩＵＤ)または子宮内システム(ＩＵＳ)の設置、避妊のバリア方法：殺精子フォーム／ゲル／フィルム／クリーム／坐薬を用いるコンドームまたは封鎖キャップ(ペッサリーまたは子宮頸／円蓋キャップ)を含む。禁欲は、個人の通常のライフスタイルであるときのみ避妊の許容される形態と考えられる。
－ 女性はスクリーニング時およびベースライン時妊娠試験陰性でなければならず、授乳してはならない。
【0085】
治験製品
この試験において、治験医薬品(ＩＭＰ)は、ハイブリドーマ細胞株により産生されるＣＤ２６に対するマウスモノクローナルＩｇＧ２ｂ抗体であるベゲロマブである。開始用量レベルは４.０mg／ｍ２／日である。ある態様において、抗ＣＤ２６抗体は、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４または２５mg／ｍ２／日の用量で投与される。ある態様において、抗ＣＤ２６抗体は、１６mg／ｍ２／日の用量で投与される。
この試験において、治験医薬品(ＩＭＰ)は、ハイブリドーマ細胞株により産生されるＣＤ２６に対するマウスモノクローナルＩｇＧ２ｂ抗体であるベゲロマブである。開始用量レベルは４.０mg／ｍ２／日である。ある態様において、抗ＣＤ２６抗体は、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４または２５mg／ｍ２／日の用量で投与される。ある態様において、抗ＣＤ２６抗体は、１６mg／ｍ２／日の用量で投与される。
【0086】
治験医薬品は、参加後５日間(１～５日目)１日１回の専用カテーテル(すなわちＣＶＣまたはＰＩＣＣ)を介する中心静脈への１時間静脈内点滴として投与され、続いて、さらに１１回(７日目、９日目、１１日目、１３日目、１５日目、１７日目、１９日目、２１日目、２３日目、２５日目、２７日目)を隔日で、計１６回投与される。処置の最初の日を１日目として定義する。
【表1】
【0087】
各コホートにおいて、最初の対象の最初の５回(１～５日目)の後の全ての入手可能な安全性および忍容性データのレビューを、該コホートに他の対象を登録する前に行う。コホート内の用量漸増はない。
【0088】
最適生物学的用量に達したら、２４名までの患者のさらなるコホートを登録し、上記のとおりＯＢＤで処置する。
【0089】
試験運営委員会、用量漸増およびデータレビュー間隔
治験運営委員会(ＴＳＣ)は少なくとも４人の構成員からなり：医学監視員、１名の研究責任者、薬物動態専門家およびスポンサー代表を含む。委員会は、用量漸増(または段階的縮小)に関する全ての決定およびＯＢＤの達成の評価を行う。全ての決定は文書化される。
治験運営委員会(ＴＳＣ)は少なくとも４人の構成員からなり：医学監視員、１名の研究責任者、薬物動態専門家およびスポンサー代表を含む。委員会は、用量漸増(または段階的縮小)に関する全ての決定およびＯＢＤの達成の評価を行う。全ての決定は文書化される。
【0090】
試験の第一ステージ(用量漸増相)で、用量評価期間は、各コホートにおいてにおいてベゲロマブの最初の投与から、最後のＩＭＰ投与後７日目までである。あるコホートにおける最後のＩＭＰ投与後７日目と次のコホートにおける最初の投与の間は、データレビューをするための適切な時間を可能とするために最低１０日間である。
【0091】
試験は最大４用量レベルを含むよう計画される；必要に応じて、２個のさらなる用量レベルを追加し得る。用量漸増相の最後に、全コホートからのデータを、拡張コホートにおけるさらなる評価のための最適生物学的活性用量の決定のために分析する。用量漸増相で集めたデータを含む中間試験報告を、科学的アドバイスを要求するおよび規制当局との検討のために作成してよい。
【0092】
試験の第二ステージ(コホート拡張)で、蓄積中の有効性および安全性データを、リスク－利益プロファイルが示す集団において好ましいままであることを確認するために、ＴＳＣにより連続的にモニターする。拡大コホートは２４名までの患者の包含を計画する。ＴＳＣは、いずれにしても、現れている結果および規制当局からの最終的インプットに従い、登録を早期に中止するまたは拡張を増やす決定をし得る。
【0093】
用量漸増評価手順
各用量漸増前に、ＴＳＣは、入手可能な安全性、忍容性、ＰＫおよびＰＤデータをレビューするために会合をする。次に高い用量レベルで、用量漸増中止基準(セクション６.２.４)の何れも満たさないと予測されるときのみ、用量漸増の決定をしてよい。
各用量漸増前に、ＴＳＣは、入手可能な安全性、忍容性、ＰＫおよびＰＤデータをレビューするために会合をする。次に高い用量レベルで、用量漸増中止基準(セクション６.２.４)の何れも満たさないと予測されるときのみ、用量漸増の決定をしてよい。
【0094】
各コホートから最低４名の評価可能患者が用量漸増決定に到達することが必要である；「評価可能対象」は、ＩＭＰの最後の投与後７日目までプロトコールに詳述した全ての計画される試験受診を完了している対象と定義される。
【0095】
用量漸増増分
用量増分は、非線形薬物動態の可能性を考慮に入れて、全ての入手可能な安全性、忍容性、ＰＫおよびＰＤデータのレビューにより決定される。用量増分は３倍を超えてはならず、先のコホートの用量レベルの３０％超を下回ってはならない
用量増分は、非線形薬物動態の可能性を考慮に入れて、全ての入手可能な安全性、忍容性、ＰＫおよびＰＤデータのレビューにより決定される。用量増分は３倍を超えてはならず、先のコホートの用量レベルの３０％超を下回ってはならない
【0096】
最適生物学的用量は、フローサイトメトリーにより決定して、最大受容体占拠に至り、最も望ましい臨床効果を生ずる用量と考えられる。
【0097】
先のおよび同時の治療
先の医薬は、スクリーニングの前３０日以内に開始され、試験処置の最初の投与前に中止された医薬をいう。同時の医薬は、試験処置の最初の投与前に開始され、その後も継続されるかまたは試験処置の最初の投与からフォローアップ来院までのどこかの時点で摂取される医薬をいう。
先の医薬は、スクリーニングの前３０日以内に開始され、試験処置の最初の投与前に中止された医薬をいう。同時の医薬は、試験処置の最初の投与前に開始され、その後も継続されるかまたは試験処置の最初の投与からフォローアップ来院までのどこかの時点で摂取される医薬をいう。
【0098】
全ての同時の医薬は、許容されるか禁止されている医薬であるかにかかわらず、試験５７日目までまたは試験処置の最後の投与後３０日目までのいずれか遅い方まで対象のＣＲＦに記録される
【0099】
試験中、対象の福祉のために必要と考えられるあらゆる同時の医薬を、治験医の裁量で与えてよい。しかしながら、確実に医薬に関する詳細を完全にＣＲＦに記録することは治験医の責任である。最低限の要件は、薬物な、用量、適応症および投与日の記録である。同時の医薬のあらゆる変更も対象のＣＲＦに記録する。
【0100】
標準治療
試験処置と並行して、次の薬物をベースライン治療として対象に投与する：
－ ≦２mg／kg／日用量のメチルプレドニゾロンＩＶ(または他のステロイドおよび用量等価物)；
－ カルシニューリン阻害剤(またはＧｖＨＤ予防を継続する、他の選択肢)。
試験処置と並行して、次の薬物をベースライン治療として対象に投与する：
－ ≦２mg／kg／日用量のメチルプレドニゾロンＩＶ(または他のステロイドおよび用量等価物)；
－ カルシニューリン阻害剤(またはＧｖＨＤ予防を継続する、他の選択肢)。
【0101】
予防臨床治験医の裁量ならびに標準的薬務および組織／国際ガイドラインに従い、投与される。メチルプレドニゾロンまたはステロイド等価物用量は、急性ＧｖＨＤの悪化に対し増量してよい。ステロイドテーパリングは、地域の組織慣行に従い得る。しかしながら、改善したら、ステロイドテーパリングは、試験への登録後３日より早く開始してはならず、ステロイド用量は２８日目０.２５mg／kg／日プレドニゾン(または０.２mg／kg／日 メチルプレドニゾロン)等価用量未満までテーパリングしてはならない。
【0102】
配列
配列番号１ 重鎖定常領域アミノ酸配列；抗ＣＤ２６ ｍＡｂ(ベゲロマブ)
AKTTPPSVYPLAPGCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPESVTVTWNSGSLSSSVHTFPALLQSG
LYTMSSSVTVPSSTWPSQTVTCSVAHPASSTTVDKKLEPSGPISTINPCPPCKECHKCPA
PNLEGGPSVFIFPPNIKDVLMISLTPKVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQT
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配列番号１ 重鎖定常領域アミノ酸配列；抗ＣＤ２６ ｍＡｂ(ベゲロマブ)
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【0103】
配列番号２ 軽鎖定常領域アミノ酸配列；抗ＣＤ２６ ｍＡｂ(ベゲロマブ)
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【0104】
配列番号３ 重鎖可変領域(ＶＨ)アミノ酸配列；抗ＣＤ２６ ｍＡｂ(ベゲロマブ)
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【0105】
配列番号４ 重鎖可変領域(ＶＨ)ヌクレオチド配列；抗ＣＤ２６ ｍＡｂ(ベゲロマブ)
caggtccagctgcagcagtctggagctgaactggtaaagcctggggcttcagtgaagttgtcctgcaaggcttctggctacaccttcagaagttatgatataaactgggtgagacagaggcctgaacagggacttgagtggattggatggatttttcctggagatggtagtactaagtacaatgagaagttcaagggcaaggccacactgactacagacaaatcctccagcacagcctacatgcagctcagcaggctgacatctgaggactctgctgtctatttctgtgcaagatggacggtagtaggcccagggtacttcgatgtctggggcgcagggaccacggtcaccgtctcctca
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【0106】
配列番号５ 軽鎖可変領域(ＶＬ)アミノ酸配列；抗ＣＤ２６ ｍＡｂ(ベゲロマブ)
QIVLTQSPAIMSASPGEKVTITCSASSSVSYMNWFQQKPGTSPKLWIYSTSNLASGVPAR
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【0107】
配列番号６ 軽鎖可変領域(ＶＬ)ヌクレオチド配列；抗ＣＤ２６ ｍＡｂ(ベゲロマブ)
Caaattgttctcacccagtctccagcaatcatgtctgcatctccaggggagaaggtcaccataacctgcagtgccagctcaagtgtaagttacatgaactggttccagcagaagccaggcacttctcccaaactctggatttatagcacctccaacctggcttctggagtccctgctcgcttcagtggcagtggatctgggacctcttactctctcacaatcagccgaatggaggctgaagatgctgccacttattactgccagcaaaggagtagttacccgaacacgttcggaggggggaccaagctggaaataaaa
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【0108】
配列番号７ 重鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列；抗ＣＤ２６ ｍＡｂ(ベゲロマブ)
GYTFRSYDIN
GYTFRSYDIN
【0109】
配列番号８ 重鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列；抗ＣＤ２６ ｍＡｂ(ベゲロマブ)
WIFPGDGSTKYNEKFK
WIFPGDGSTKYNEKFK
【0110】
配列番号９ 重鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列；抗ＣＤ２６ ｍＡｂ(ベゲロマブ)
ＷＴＶＶＧＰＧＹＦＤＶ
ＷＴＶＶＧＰＧＹＦＤＶ
【0111】
配列番号１０ 軽鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列；抗ＣＤ２６ ｍＡｂ(ベゲロマブ)
SASSSVSYMN
SASSSVSYMN
【0112】
配列番号１１ 軽鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列；抗ＣＤ２６ ｍＡｂ(ベゲロマブ)
STSNLAS
STSNLAS
【0113】
配列番号１２ 軽鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列；抗ＣＤ２６ ｍＡｂ(ベゲロマブ)
QQRSSYPNT
QQRSSYPNT
【0114】
配列番号１３ 重鎖定常領域ヌクレオチド配列；抗ＣＤ２６ ｍＡｂ(ベゲロマブ)
gccaaaacaacacccccatcagtctatccactggcccctgggtgtggagatacaactggttcctccgtgactctgggatgcctggtcaagggctacttccctgagtcagtgactgtgacttggaactctg gatccctgtccagcagtgtgcacaccttcccagctctcctgcagtctggactctacactatgagcagctcagtgactgtcccctccagcacctggccaagtcagaccgtcacctgcagcgttgctcaccc agccagcagcaccacggtggacaaaaaacttgagcccagcgggcccatttcaacaatcaacccctgtcctccatgcaaggagtgtcacaaatgcccagctcctaacctcgagggtggaccatccgtcttc atcttccctccaaatatcaaggatgtactcatgatctccctgacacccaaggtcacgtgtgtggtggtggatgtgagcgaggatgacccagacgtccagatcagctggtttgtgaacaacgtggaagtac acacagctcagacacaaacccatagagaggattacaacagtactatccgggtggtcagcaccctccccatccagcaccaggactggatgagtggcaaggagttcaaatgcaaggtcaacaacaaagacct cccatcacccatcgagagaaccatctcaaaaattaaagggctagtcagagctccacaagtatacatcttgccgccaccagcagagcagttgtccaggaaagatgtcagtctcacttgcctggtcgtgggcttcaaccctggagacatcagtgtggagtggaccagcaatgggcatacagaggagaactacaaggacaccgcaccagtcctggactctgacggttcttacttcatatatagcaagctcaatatgaaaacaagcaagtgggagaaaacagattccttctcatgcaacgtgagacacgagggtctgaaaaattactacctgaagaagaccatctcccggtctccgggtaaa
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【0115】
配列番号１４ 軽鎖定常ヌクレオチド配列；抗ＣＤ２６ ｍＡｂ(ベゲロマブ)
cgggctgatgctgcaccaactgtatccatcttcccaccatccagtgagcagttaacatctggaggtgcctcagtcgtgtgcttcttgaacaacttctaccccaaagacatcaatgtcaagtggaagattgatggcagtgaacgacaaaatggcgtcctgaacagttggactgatcaggacagcaaagacagcacctacagcatgagcagcaccctcacgttgaccaaggacgagtatgaacgacataacagttatacctgtgaggccactcacaagacatcaacttcacccattgtcaagagcttcaacaggaatgagtgt
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【0116】
配列番号１５ 重鎖ヌクレオチド配列；抗ＣＤ２６ ｍＡｂ(ベゲロマブ－ＣＨＯ最適化)
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【0117】
配列番号１６ 軽鎖ヌクレオチド配列；抗ＣＤ２６ ｍＡｂ(ベゲロマブ－ＣＨＯ最適化)
Cagatcgtgcttacccaatccccggcgattatgtcagccagccccggagaaaaggtcaccattacttgctcggcatcctcctccgtgtcgtacatgaactggttccagcaaaagcccggcactagcccaaagctgtggatctattccacgtccaacctggcgtcaggagtgcctgcccgcttttcgggttctggcagcgggactagctactccctcaccatctcgagaatggaagctgaggacgccgccacctactactgtcagcagcggtcctcctacccgaacaccttcgggggaggcaccaaactggagatcaaacgggctgatgctgcaccaactgtatccatcttcccaccatccagtgagcagttaacatctggaggtgcctcagtcgtgtgcttcttgaacaacttctaccccaaagacatcaatgtcaagtggaagattgatggcagtgaacgacaaaatggcgtcctgaacagttggactgatcaggacagcaaagacagcacctacagcatgagcagcaccctcacgttgaccaaggacgagtatgaacgacataacagctatacctgtgaggccactcacaagacatcaacttcacccatcgtcaagagcttcaacaggaatgagtgt
Cagatcgtgcttacccaatccccggcgattatgtcagccagccccggagaaaaggtcaccattacttgctcggcatcctcctccgtgtcgtacatgaactggttccagcaaaagcccggcactagcccaaagctgtggatctattccacgtccaacctggcgtcaggagtgcctgcccgcttttcgggttctggcagcgggactagctactccctcaccatctcgagaatggaagctgaggacgccgccacctactactgtcagcagcggtcctcctacccgaacaccttcgggggaggcaccaaactggagatcaaacgggctgatgctgcaccaactgtatccatcttcccaccatccagtgagcagttaacatctggaggtgcctcagtcgtgtgcttcttgaacaacttctaccccaaagacatcaatgtcaagtggaagattgatggcagtgaacgacaaaatggcgtcctgaacagttggactgatcaggacagcaaagacagcacctacagcatgagcagcaccctcacgttgaccaaggacgagtatgaacgacataacagctatacctgtgaggccactcacaagacatcaacttcacccatcgtcaagagcttcaacaggaatgagtgt
【配列表】
【国際調査報告】