特表 2024-517401 担持されたニコチン組成物

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-04-22

(54)【発明の名称】担持されたニコチン組成物

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/465 20060101AFI20240415BHJP

   A61P 25/34 20060101ALI20240415BHJP

   A61K 47/10 20170101ALI20240415BHJP

   A61K 47/04 20060101ALI20240415BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20240415BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20240415BHJP

   A61K 9/16 20060101ALI20240415BHJP

   A61K 9/14 20060101ALI20240415BHJP

   A61K 9/68 20060101ALI20240415BHJP

【ＦＩ】

A61K31/465

A61P25/34

A61K47/10

A61K47/04

A61K47/02

A61K47/12

A61K9/16

A61K9/14

A61K9/68

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023563170

(86)(22)【出願日】2022-04-08

(85)【翻訳文提出日】2023-11-29

(86)【国際出願番号】 GB2022050893

(87)【国際公開番号】W WO2022219310

(87)【国際公開日】2022-10-20

(31)【優先権主張番号】2105305.3

(32)【優先日】2021-04-14

(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】523388434

【氏名又は名称】ザノプリマ ライフサイエンシズ リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110000855

【氏名又は名称】弁理士法人浅村特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ボンデュ、ヴィノード クマール レディー

(72)【発明者】

【氏名】マッケイグ、レイモンド

(72)【発明者】

【氏名】ジャクソン、ウィリアム

(72)【発明者】

【氏名】カースルズ － スミス、ジョージ

(72)【発明者】

【氏名】ナラシムハン、アショク スリニヴァサン

【テーマコード（参考）】

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA29

4C076AA31

4C076AA36

4C076AA69

4C076BB01

4C076BB22

4C076CC29

4C076DD21Q

4C076DD37Q

4C076DD38Q

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4C076FF63

4C076FF68

4C076GG01

4C086AA01

4C086AA02

4C086BC20

4C086GA07

4C086GA08

4C086GA13

4C086MA02

4C086MA05

4C086MA34

4C086MA35

4C086MA41

4C086MA43

4C086MA47

4C086MA52

4C086MA57

4C086NA03

4C086NA10

4C086ZC39

(57)【要約】

本発明は、ニコチン及び／又はニコチン塩とケイ酸カルシウムとを含む組成物であって、組成物がパウチ内にあり、パウチが口に入れることを意図されている、組成物に関する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

ニコチン及び／又はニコチン塩とケイ酸カルシウムとを含む組成物であって、前記組成物がパウチ内にあり、前記パウチが口に入れることを意図されている、組成物。

【請求項2】

前記パウチが唾液透過性パウチである、請求項１に記載の組成物。

【請求項3】

前記パウチが、熱融着性パウチ、好ましくは熱融着性不織布パウチである、請求項１から２のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項4】

前記パウチが、頬と歯茎との間及び／又は唇と歯茎との間、好ましくは頬と歯茎との間の口に入れることを意図されている、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項5】

前記パウチ内の前記組成物が、約０．５重量％～約４重量％の範囲のケイ酸カルシウム及び約０．５重量％～約２重量％の範囲のニコチンを含み、前記ニコチンの量が、ニコチンとして存在する、及び／又はニコチン塩として提供されるニコチンの等価量である、請求項１から４のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項6】

前記パウチが、約１００ｍｇ～約５００ｍｇの前記組成物を含み、好ましくは、前記パウチが、約２００ｍｇ～約４００ｍｇの前記組成物を含む、請求項１から５のいずれかに記載の組成物。

【請求項7】

タバコ代替製品に使用するためのものである、請求項１から６のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項8】

前記ニコチンが、合成ニコチン又はタバコから抽出されたニコチンのいずれかから選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項9】

前記ニコチン塩が、合成ニコチン又はタバコから抽出されたニコチンのいずれかから形成される、請求項１から８のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項10】

合成ニコチン、タバコから抽出されたニコチン、及び／又はニコチン塩とケイ酸カルシウムとの重量比が約５％：９５％～約７５％：２５％の範囲であり、前記ニコチンの量が、ニコチンとして存在する、及び／又はニコチン塩として提供されるニコチンの等価量である、請求項８又は９のいずれかに記載の組成物。

【請求項11】

前記組成物が、酸、エタノール、二酸化炭素、グリセロール、又はそれらの任意の組合せを更に含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項12】

前記組成物中のニコチン及び／又はニコチン塩の安定化のための請求項１から１１のいずれか一項に記載の組成物であって、好ましくは前記組成物が、酸性エタノール、二酸化炭素、グリセロール又はそれらの任意の組合せ、好ましくは酸を含む、組成物。

【請求項13】

前記酸が、ピルビン酸、安息香酸、レブリン酸、クエン酸、グルコン酸、グルクロン酸、リボン酸、アラビノン酸又はガラクトン酸から選択される、請求項１１又は１２に記載の組成物。

【請求項14】

前記酸がヒドロキシ酸である、請求項１３に記載の組成物。

【請求項15】

前記酸がクエン酸又はグルコン酸のいずれかである、請求項１３に記載の組成物。

【請求項16】

前記組成物が、約５～約７０重量％のニコチン／ニコチン塩、約５～約７０重量％のケイ酸カルシウム及び約５～約９０重量％の酸を含み、前記ニコチンの量が、ニコチンとして存在する、及び／又はニコチン塩として提供されるニコチンの等価量である、請求項１１から１５のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項17】

前記組成物が、約５～約７０重量％のニコチン／ニコチン塩、約５～約７０重量％のケイ酸カルシウム及び約５～約９０重量％のエタノールを含み、前記ニコチンの量が、ニコチンとして存在する、及び／又はニコチン塩として提供されるニコチンの等価量である、請求項１１に記載の組成物。

【請求項18】

ニコチン／ニコチン塩と二酸化炭素との重量比が約９０％：１０％～約５０％：５０％の範囲であり、前記ニコチンの量が、ニコチンとして存在する、及び／又はニコチン塩として提供されるニコチンの等価量である、請求項１１に記載の組成物。

【請求項19】

前記組成物が、約５～約８０重量％のニコチン／ニコチン塩、約５～約５０重量％のケイ酸カルシウム及び約５～約５０重量％のグリセロールを含み、前記ニコチンの量が、ニコチンとして存在する、及び／又はニコチン塩として提供されるニコチンの等価量である、請求項１１に記載の組成物。

【請求項20】

前記組成物が二酸化炭素及びグリセロールを含む、請求項１１に記載の組成物。

【請求項21】

前記組成物が粉末成分及び顆粒成分を含み、前記組成物が前記粉末成分及び／又は前記顆粒成分の形態であり、好ましくは前記粉末成分及び前記顆粒成分の形態である、請求項１から２０のいずれか一項に記載の組成物。

【請求項22】

約５重量％～約７０重量％の範囲のケイ酸カルシウム及び約５重量％～約７０重量％の範囲のニコチンを含み、前記ニコチンの量が、ニコチンとして存在する、及び／又はニコチン塩として提供されるニコチンの等価量である、プレミックス組成物。

【請求項23】

前記プレミックス組成物が、約２０重量％～約６０重量％の範囲のケイ酸カルシウム及び約１０重量％～約６０重量％の範囲のニコチンを含み、前記ニコチンの量が、ニコチンとして存在する、及び／又はニコチン塩として提供されるニコチンの等価量である、請求項２２に記載のプレミックス組成物。

【請求項24】

前記プレミックス組成物が、請求項７から２１のいずれか一項に記載の組成物の特徴を更に含む、請求項２２又は２３に記載のプレミックス組成物。

【請求項25】

前記プレミックス組成物が二酸化炭素を更に含む、請求項２２から２４のいずれか一項に記載のプレミックス組成物。

【請求項26】

前記プレミックス組成物が、水、好ましくは約５重量％～約３０重量％の水、好ましくは約１０重量％～約２５重量％の水を更に含む、請求項２２から２５のいずれか一項に記載のプレミックス組成物。

【請求項27】

請求項２２から２６のいずれか一項に記載のプレミックスを含む製剤であって、前記製剤が、約０．０５重量％～約５重量％のニコチンを含み、前記ニコチンの量が、ニコチンとして存在する、及び／又はニコチン塩として提供されるニコチンの等価量である、好ましくは約０．２重量％～約３重量％のニコチンである、製剤。

【請求項28】

請求項２２から２６のいずれか一項に記載のプレミックスを含む製剤であって、約０．０７重量％～約１５重量％、好ましくは約０．１重量％～約１０重量％の前記プレミックス組成物を含む、製剤。

【請求項29】

非燃焼加熱製品に使用するための、請求項２２から２６のいずれか一項に記載のプレミックス組成物又は請求項２７若しくは請求項２８に記載の製剤。

【請求項30】

パウチ、ロゼンジ、錠剤又はチューインガムに使用するための、請求項２２から２６のいずれか一項に記載のプレミックス組成物又は請求項２７若しくは請求項２８に記載の製剤。

【請求項31】

請求項２２から２６のいずれか一項に記載のプレミックス組成物又は請求項２７若しくは請求項２８に記載の製剤を含むロゼンジ。

【請求項32】

請求項２２から２６のいずれか一項に記載のプレミックス組成物又は請求項２７若しくは請求項２８に記載の製剤を含むチューインガム。

【請求項33】

請求項２２から２６のいずれか一項に記載のプレミックス組成物又は請求項２７若しくは請求項２８に記載の製剤を含む錠剤。

【請求項34】

請求項２２から２６のいずれか一項に記載のプレミックス組成物又は請求項２７若しくは請求項２８に記載の製剤を含む非燃焼加熱製品。

【請求項35】

請求項２２から２６のいずれか一項に記載のプレミックス組成物又は請求項２７若しくは請求項２８に記載の製剤を含むパウチ。

【請求項36】

請求項２２から２６のいずれか一項に記載のプレミックス組成物又は請求項２７若しくは請求項２８に記載の製剤を含むパッチ。

【請求項37】

ニコチン及び／又はニコチン塩をケイ酸カルシウムと混合することを含む、請求項１から２１のいずれか一項に記載の組成物又は請求項２２から２６のいずれか一項に記載のプレミックス組成物又は請求項２７若しくは請求項２８に記載の製剤を調製する方法。

【請求項38】

前記方法が、前記ニコチン及び／又はニコチン塩を酸、エタノール又はグリセロールと混合して、溶液を形成し、その後前記溶液を前記ケイ酸カルシウムと混合することを更に含む、請求項３７に記載の方法。

【請求項39】

前記溶液が、ケイ酸カルシウムと混合する前は均質である、請求項３８に記載の方法。

【請求項40】

前記溶液が、前記ケイ酸カルシウムに漸増的に導入される、請求項３８又は３９のいずれかに記載の方法。

【請求項41】

自由流動性粉末が調製されるまで混合を継続する、請求項３７から４０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項42】

前記方法が、ニコチン及び／又はニコチン塩と混合する前に、ケイ酸カルシウムを二酸化炭素で前処理することを含む、ニコチン組成物を調製する方法。

【請求項43】

前記方法が、ケイ酸カルシウムと、二酸化炭素及びニコチン及び／又はニコチン塩とを混合することを含む、ニコチン組成物を調製する方法。

【請求項44】

ニコチン組成物を調製する方法であって、ニコチン及び／又はニコチン塩と混合する前に二酸化物を含み、好ましくは前記組成物、プレミックス組成物又は製剤が約５重量％～約３０重量％の水、好ましくは約１０重量％～約２５重量％の水を含む、方法。

【請求項45】

ニコチン及び／又はニコチン塩と混合する前に、ケイ酸カルシウムを水及び二酸化炭素で前処理することを含み、好ましくは前記組成物、プレミックス組成物又は製剤が約５重量％～約３０重量％の水、好ましくは約１０重量％～約２５重量％の水を含む、請求項４４に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、ニコチン及びケイ酸カルシウムを含む特定の組成物、特にニコチンの担持組成物及びその使用に関する。

【背景技術】

【0002】

ニコチン製品、主にタバコの代替品に対する需要がある。この目的のために、ニコチンの適切な製剤が特定されなければならず、この点に関して、いくつかの基準が理想的に満たされるべきである。第１に、ニコチンは特定のプロファイルで放出されるべきであり、経口投与又は蒸気の吸入用の製品の場合、可能な限り最良のユーザ体験を提供するべきである。典型的には、即時的に心地よい「ヒット」を提供するための製剤からのニコチンの迅速な放出と、それに続く経験を延長するための持続的な送達期間とを含む。更に、ニコチン自体は、取り扱い、保存及び製剤化が困難な油性液体であるため、一般に、その投与に使用されるビヒクルに組成物を物理的に収容するためにいくらかの希釈剤又は支持体を必要とする。更に、ニコチンは酸化分解しやすいため、担持形態は安定性が向上するはずである。更に、組成物は、その使用に有益な他の材料、例えば、特定の香味料成分の組み込みに対応できるものでなければならない。

【0003】

上記の特性は、ニコチン用の支持材料によって満たすことができ、その多くの例は当技術分野で公知である。例えば、イオン交換樹脂（Ｐｏｌａｃｒｉｌｅｘ）に担持されたニコチンは、ニコチンを頬側に送達するためのガム及びハードロゼンジに使用される市販品である。ニコチンを放出するチュアブル口腔内崩壊錠の支持体を提供するための微結晶セルロース及び／又は圧縮性糖アルコール粒子の使用も以前に記載されている。あるいは、固体脂質粒子をニコチン粉末組成物中の支持体として使用することができる。更に、徐放性のニコチン含有チューインガム又は粒子状材料を提供するための天然又は沈降炭酸カルシウムに基づく支持体として作用する無機鉱物充填剤材料が以前に開示されている。しかしながら、一般に、先行技術に記載される支持体は、経口投与製品にのみ適している。多くの場合、製造業者は様々な形態のニコチン代替製品を提供し、したがって、製造業者は様々な製品に様々なニコチン粉末組成物を使用しなければならず、それによって製造コストが増加する。

【0004】

例えばパウチ又はロゼンジに使用するためのニコチンの既知の製剤は、ニコチンの酒石酸塩又はそのような他の塩と、水との反応時に遊離ニコチンを放出する炭酸水素ナトリウムなどの塩基との混合物から構成される。しかしながら、これは望ましくないことに、塩味及びユーザの血圧に影響を及ぼし得る大量のナトリウム塩の摂取をもたらす可能性がある。

【0005】

したがって、本発明の目的は、上記で特定された問題を軽減することである。

【発明の概要】

【0006】

本発明の一態様によれば、ニコチン及び／又はニコチン塩とケイ酸カルシウムとを含む組成物が提供される。

【0007】

本発明の別の態様によれば、ニコチン及び／又はニコチン塩とケイ酸カルシウムとを含む組成物であって、組成物がパウチ内にあり、パウチが口に入れることを意図されている、組成物が提供される。

【0008】

本発明の別の態様によれば、約５重量％～約７０重量％の範囲のケイ酸カルシウム及び約５重量％～約７０重量％の範囲のニコチンを含み、ニコチンの量が、ニコチンとして存在する、及び／又はニコチン塩として提供されるニコチンの等価量であるプレミックス組成物が提供される。

【0009】

本発明の別の態様によれば、本明細書に記載のプレミックスを含む製剤であって、約０．０５重量％～約５重量％のニコチンを含み、ニコチンの量が、ニコチンとして存在する、及び／又はニコチン塩として提供されるニコチンの等価量である製剤が提供される。

【0010】

本発明の別の態様によれば、本明細書に記載のプレミックスを含む製剤であって、約０．０７重量％～約１５重量％、好ましくは約０．１重量％～約１０重量％のプレミックス組成物を含む製剤が提供される。

【0011】

本発明の別の態様によれば、本明細書に記載の本発明による組成物、プレミックス組成物又は製剤を含むロゼンジが提供される。

【0012】

本発明の別の態様によれば、本明細書に記載の本発明による組成物、プレミックス組成物又は製剤を含むチューインガムが提供される。

【0013】

本発明の別の態様によれば、本明細書に記載の本発明による組成物、プレミックス組成物又は製剤を含む錠剤が提供される。

【0014】

本発明の別の態様によれば、本明細書に記載の本発明による組成物、プレミックス組成物又は製剤を含む非燃焼加熱製品が提供される。

【0015】

本発明の別の態様によれば、本明細書に記載の本発明による組成物、プレミックス組成物又は製剤を含むパウチが提供される。

【0016】

本発明の別の態様によれば、ニコチン及び／又はニコチン塩をケイ酸カルシウムと混合することを含む、本発明による組成物、プレミックス組成物又は製剤を調製する方法が提供される。

【0017】

本発明の別の態様によれば、組成物、プレミックス組成物又は製剤を調製する方法であって、ニコチン及び／又はニコチン塩と混合する前に、ケイ酸カルシウムを二酸化炭素で前処理することを含む方法が提供される。

【0018】

本発明の別の態様によれば、組成物、プレミックス組成物又は製剤を調製する方法であって、ケイ酸カルシウム、水、並びにニコチン及び／又はニコチン塩を混合することを含む方法が提供される。

【0019】

本発明の別の態様によれば、組成物、プレミックス組成物又は製剤を調製する方法であって、ケイ酸カルシウムを二酸化炭素並びにニコチン及び／又はニコチン塩と混合することを含む方法が提供される。

【発明を実施するための形態】

【0020】

本発明は、第１に、ニコチン及び／又はニコチン塩とケイ酸カルシウムとを含む組成物であって、組成物がパウチ内にあり、パウチが口に入れることを意図されている、組成物に関する。

【0021】

ケイ酸カルシウムは、経口投与用の組成物及び吸入装置での使用の両方に適したニコチンの有用な支持体を提供することが見出された。支持体は、油からのニコチンを扱いやすい固体粉末製剤にすること、及びニコチンが容易に放出される媒体をユーザに提供することの両方に有効である。

【0022】

更に、ケイ酸カルシウムを支持体として使用することにより、追加の成分、例えば、ユーザの体験を向上させるために必要な香味料及び他の成分を組成物と共に使用することが可能になる。

【0023】

更に、炭酸水素ナトリウムなどの追加の塩基は必要とされず、したがって、ニコチンを摂取している間に大量のナトリウム塩を摂取することはない。

【0024】

ケイ酸カルシウム及びニコチンの両方を含有する組成物は、先行技術に記載されている。しかしながら、先行技術の製剤中のケイ酸カルシウムの目的は、ニコチンを支持することではなく、むしろ得られた組成物の物理的特性を改善すること、例えば流動特性を改善することであった。先行技術で使用される目的のために、ケイ酸カルシウムは一般に低い割合で使用されているが、ニコチンの担持形態を提供する目的では、ケイ酸カルシウムの割合はより高い。更に、ケイ酸カルシウムは、ニコチン用のパウチ製剤において先行技術では使用されていない。同様に、先行技術の目的のために、ニコチンは組成物中に低い割合で存在するが、ニコチンの担持形態を提供する目的、特にプレミックスを提供する目的の本発明に関しては、ニコチンはより高い割合で存在する。

【0025】

Ｒ．Ｃ．Ｆｕｉｓｚの米国特許出願公開第２０１８／００８４８２０号は、１～７０％のタバコ含有量を有する完全に溶解可能な唾液の出ない溶融紡糸組成物に関する。タバコ中のニコチン含有量が典型的には約１％であることを考慮すると、それらの組成物は一般に１％未満のニコチン含有量である。組成物はケイ酸カルシウムを含有するが、その目的は、均一な加工のために組成物ブレンドの流動性を促進することであり、その用途では１０％まで、好ましくは３～５％までしか規定されていない。同特許の例では、２～４％の範囲のケイ酸カルシウムが示されている。存在するニコチン及びケイ酸カルシウムの割合が比較的低いことを除いて、組成物は、唾液が出ることなく口に完全に溶解するように設計されており、したがって本発明のパウチ組成物とは明確に異なる。

【0026】

同様に、Ｒ．Ｃ．Ｆｕｉｓｚのオーストラリア特許第２０１４／２０２３６２号は、ユーザの粘膜と接触させることによってニコチンなどの生物活性製品を送達するための熱可塑性ポリマーを含有するシート状の非水性押出可能組成物に関する。総タバコ量が７５ｍｇの組成物を指す。タバコが約１％のニコチンを含有することを考慮すると、これらの組成物は約０．７５ｍｇのニコチンを含有することを示唆している。これとは別に、本特許における典型的な例は、２５％のタバコを含有し、これは約０．２５％のニコチンを意味する。特定の組成物はケイ酸カルシウムを含むが、その目的は流動性を促進し、最終製品の均質性及び均一性をもたらす流動剤としてである。したがって、ケイ酸カルシウムは、比較的少量でのみ使用され、例えば２～６％の範囲である。ニコチン及びケイ酸カルシウムの両方を含有する組成物を明示的に記載していないが、ニコチン及びデンプンを含む組成物を記載しており、ケイ酸塩がデンプンに取って代わることができることを示している。それにもかかわらず、組成物中のニコチン及びケイ酸カルシウムの割合が比較的低いことを除いて、組成物は、ユーザの口腔粘膜との接触によって直接溶解するように設計されている。製剤を入れるために口に入れるパウチを使用しておらず、実際、そのようなパウチは、製剤が必要とする口腔粘膜と組成物との直接接触が妨げられる。組成物がパウチ内にあることができると述べているが、包装の実施形態として使用されることになるパウチのみを指し、組成物は、使用するためにユーザによってパウチから取り出されることになり、そのようなパウチは唾液透過性ではなく、口に入れることを意図しない。特に、自社の製品を他のスヌース型製品と比較しており、特に、７５ｍｇタバコを含む自社の組成物は、２ｍｇニコチンを含有するスヌース型製品よりも高い血漿ニコチン含有量をもたらし、したがって優れているとしている。他社のスヌース型の製品は、唾液透過性のパウチを使用している。自社の製品が優れていると述べていることを考慮すると、実際には、押出可能な組成物を唾液透過性パウチ内で使用する概念から遠ざかっていると教示している。

【0027】

Ｒ．Ｇ．Ｂａｙｌｅｓｓらの英国特許出願公開第２０１６８９７号は、可燃性多糖類材料にカプセル化され、次いで微粒子有機充填剤と組み合わせることができる、ニコチンを含む可燃性タバコ代替喫煙材料に関する。一例は、充填剤などの他の成分約７５ｇ内に、ニコチン約２０％のマイクロカプセル化ニコチンシトラート約２．２部があることを示している。組成物全体におけるニコチンの割合は１％未満であるため、タバコに関して同様であることは明らかであろう。可能な充填剤材料として、１４種類の陽イオンのいずれかと９種類の陰イオンとの可能な組合せを列挙しており、その中で、１つが「カルシウム」である６種類の陽イオン、１つが「ケイ酸」である８種類の陰イオンが好ましが、しかしながら、ケイ酸は３つの最も好ましい陰イオンのうちの１つではない。更に、特定の充填剤材料のリストは、ケイ酸ナトリウム、アルミン酸カルシウム及び炭酸カルシウムを含み、ケイ酸カルシウムを特に調べておらず、したがって、ケイ酸カルシウムが得られた組成物にどのような特定の特性を付与し得るかを知らなかったと推定することができる。更に、組成物の設計は、ニコチンを多糖内に封入することであり、それによって充填剤はニコチンから分離されたままであり、ニコチン及び多糖のみのプレミックスに相当するものが存在し、後にその説明に従って充填剤材料と混合される。更に、得られる組成物は、喫煙のための可燃性タバコ代替物のみを目的としており、口に入れることを意図したパウチなど、ニコチン投与のための他の種類の製剤において、無機材料がどのように機能し得るかを知る方法はない。

【0028】

Ｌ Ｄａｅｈｎｅらの米国特許出願公開第２０１４／０２４６０３３号は、装置が、ニコチンがガラス、ケイ酸塩又はケイ酸アルミニウムなどの材料のナノ粒子内に吸着されたデポーを含み、デポーの領域が加熱されると、気化したニコチンが空気流に放出され、ユーザが吸入するように、デポーを通る空気流を可能にするマクロポーラス構造を有する、非燃焼加熱システムを記載している。しかしながら、説明は「ケイ酸塩」に言及しているが、ケイ酸カルシウムのいかなる使用も例示していない。三ケイ酸アルミニウムに焦点が当てられている。更に、それらの用途は、ニコチンを含む蒸気流を生成する手段としての非燃焼加熱装置のみに関する。他の形態のニコチン送達における有用性につながり得る情報を提供せず、特に、口中に摂取される組成物中のケイ酸塩の有用性、及び固体を加熱するのとは対照的に唾液の侵入に起因してニコチンの放出が引き起こされる場合の有効性を示唆する適用はない。本出願における１つのコメントは、ナノポーラス状粒子中に存在するニコチンがより安定であることであり、しかしながら、ケイ酸カルシウムを用いた本発明者らの観察によれば、そのように吸着されたニコチンが酸化分解に対してあまり安定ではなく、その安定性を改善するために、以下で論じるように水、グリセロール、二酸化炭素又はエタノールなどの他の安定化剤を添加する必要があることを示唆している。これは、本発明で使用されるケイ酸カルシウムと、本発明で言及されるケイ酸塩の種類との間の挙動の違いを反映し得る。また、唾液に対して透過性であるような、口に入れることを意図されたパウチのための製剤に関しても、全く異なる特性が必要とされる。毒性のために、口に入れる組成物にケイ酸アルミニウムを使用することは望ましくない。

【0029】

本発明での使用に適したケイ酸カルシウムの例は、（ｉ）日本、徳島のＴｏｍｉｔａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．ＬｔｄのＦｌｏｒｉｔｅ（登録商標）ＰＳ－２００、（ｉｉ）同じくＴｏｍｉｔａのＦｌｏｒｉｔｅ（登録商標）Ｒ、（ｉｉｉ）ドイツ、ハーナウ－ヴォルフガングのＥｖｏｎｉｋ Ｒｅｓｏｕｒｃｅ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ＧｍｂＨのＺｅｏｆｒｅｅ（登録商標）２５０沈降ケイ酸カルシウムＮＦ、及び（ｉｖ）インド、カーンプルのＭＬＡ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓの「ケイ酸カルシウム水和物ＢＰ／ＵＳＰ」である。

【0030】

本発明で使用するためのケイ酸カルシウムの好ましい形態は、商標名Ｆｌｏｒｉｔｅ（登録商標）のＴｏｍｉｔａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌによって市販されている合成ケイ酸カルシウムである。Ｆｌｏｒｉｔｅ（登録商標）は、既知のケイ酸カルシウムと比較して比較的開いた構造を有し、かなりの量のニコチン／ニコチン塩を吸着することができる。しかしながら、本発明の目的のために、任意の形態のケイ酸カルシウムが使用されてもよい。

【0031】

好ましくは、パウチは唾液透過性パウチである。ニコチンが水溶性であるため、パウチからのニコチンの放出を助ける。

【0032】

好ましくは、パウチは、熱融着性パウチ、好ましくは熱融着性不織布パウチである。このようなパウチは、ニコチンが口腔内で利用できるようにするためにパウチを溶かす必要がないため、唾液がパウチを通ってニコチンまで迅速に通過することを可能にする。

【0033】

好ましくは、パウチは、約８ｍｍ～約２０ｍｍ、好ましくは約１０ｍｍ～約１６ｍｍの範囲、例えば約１４ｍｍの幅を有する。好ましくは、パウチは、約２０ｍｍ～約４０ｍｍ、好ましくは約２５ｍｍ～約３５ｍｍの範囲、例えば約３０ｍｍの長さを有する。そのようなサイズは、頬と歯茎との間又は唇と歯茎との間など、口の中にパウチを配置するのに有利である。

【0034】

好ましくは、パウチは、頬と歯茎との間及び／又は唇と歯茎との間、好ましくは頬と歯茎との間の口に入れることを意図されている。ここは、パウチから体内へのニコチンの吸収に適した位置である。

【0035】

好ましくは、パウチ内の組成物は、約０．５重量％～約４重量％の範囲のケイ酸カルシウム及び約０．５重量％～約２重量％の範囲のニコチンを含み、ニコチンの量は、ニコチンとして存在する、及び／又はニコチン塩として提供されるニコチンの等価量である。これは、ケイ酸カルシウムによるニコチンの安定化及び口腔内へのニコチンの吸収に適した量である。

【0036】

好ましくは、パウチは、約１００ｍｇ～約５００ｍｇの組成物を含み、好ましくは、パウチは、約２００ｍｇ～約４００ｍｇの組成物を含む。このような量は、パウチ及び組成物が、ニコチンをユーザの口に送達するのに適したサイズを有することを意味する。

【0037】

好ましくは、組成物はタバコ代替製品に使用するためのものである。本発明の組成物及びプレミックス組成物は、粉末を使用することが可能な任意のタバコ代替製品、例えば非燃焼加熱装置、ロゼンジ、錠剤、パウチ及び／又はチューインガムにニコチンを使用することを可能にする。

【0038】

好ましくは、ニコチンは、合成ニコチン又はタバコから抽出されたニコチンのいずれかから選択される。好ましくは、ニコチン塩は、合成ニコチン又はタバコから抽出されたニコチンのいずれかから形成される。合成ニコチンは、タバコから抽出されたニコチンよりも純粋であるが、両方とも本組成物に使用することができる。本組成物は、合成ニコチンのみ、タバコから抽出されたニコチンのみ、又は両方の混合物を含有してもよい。

【0039】

好ましくは、ニコチン／ニコチン塩対ケイ酸カルシウムの重量比は、約５％～約９５％から約７５％～約２５％の範囲である。「ニコチン／ニコチン塩」という用語は、ニコチン及び／又はニコチン塩を意味する。

【0040】

好ましくは、ニコチンの量は、ニコチンとして存在する、及び／又はニコチン塩として提供されるニコチンの等価量である。

【0041】

好ましくは、ニコチン／ニコチン塩対ケイ酸カルシウムの重量比は、約１０％～約９０％から約７０％～約３０％の範囲である。

【0042】

好ましくは、ニコチン／ニコチン塩対ケイ酸カルシウムの重量比は、約２５％～約７５％から約６０％～約４０％の範囲である。

【0043】

誤解を避けるために、本明細書で言及される範囲は、最終製品の製造に使用される原料に使用する範囲である。例えば、パウチ用途のための最終ブレンド製剤は、約０．７５重量％及び約１．５重量％のニコチンのみを含有し得る。

【0044】

更に、本明細書における範囲を計算する場合、指定されたもの以外の成分は、比率を考慮するときに無視されるべきである。例えば、組成物は、ニコチン、ケイ酸カルシウム及び香味料を含み得る。しかしながら、ニコチン対ケイ酸カルシウムの比を考慮する場合、存在する香味料の量は無視されるべきである。

【0045】

好ましくは、組成物は、組成物中のニコチンの安定化のためのものである。本発明の組成物はニコチンを安定化し、したがって、組成物を含有する任意の製品の貯蔵寿命を延長することができることが見出された。

【0046】

本明細書で使用される「安定な」、「安定化された」、「安定化」という用語又は「安定な」という単語の任意の派生語は、安定化をもたらす成分を有さない組成物中のニコチンよりも分解が少ない組成物中のニコチンを指す。例えば、この文脈における「安定な」は、２ヶ月を超えて最小限の分解徴候（例えば、１０％未満のニコチン酸化領域）を示す組成物を意味し得るが、そのように言及されていない組成物は、同じ期間に１０％を超えるニコチン酸化を示し得る。そのようなニコチン酸化は、ミオスミン、ニコチン－Ｎ－オキシド及びコチニンなどの分解生成物を生成する。

【0047】

好ましくは、組成物は、酸、エタノール、二酸化炭素、グリセロール、又はそれらの任意の組合せのいずれかを更に含む。

【0048】

本発明の組成物中のこれらの成分の１つを使用することにより、ニコチンの安定性が改善されるが、関連する用途に対するニコチンの良好な放出性は維持される。

【0049】

好ましくは、酸は、ピルビン酸、安息香酸、レブリン酸、クエン酸、グルコン酸、グルクロン酸、リボン酸、アラビノン酸又はガラクトン酸から選択される。

【0050】

好ましくは、酸は、ヒドロキシ酸、例えば、グルコン酸、グルクロン酸、リボン酸、アラビノン酸及びガラクトン酸などの糖酸である。好ましくは、酸は、クエン酸又はグルコン酸である。

【0051】

好ましくは、酸は、ニコチンと反応してニコチン塩を形成する。ニコチン塩の形成は、ニコチンの安定性を改善し得る。

【0052】

好ましくは、組成物は、約５～約７０重量％のニコチン／ニコチン塩、約５～約７０重量％のケイ酸カルシウム及び約５～約９０重量％の酸を含む。

【0053】

好ましくは、組成物は、約５～約６５重量％のニコチン／ニコチン塩、約１０～約６０重量％のケイ酸カルシウム及び約１０～約８０重量％の酸を含む。

【0054】

好ましくは、組成物は、約１０～約５５重量％のニコチン／ニコチン塩、約１４～約５０重量％のケイ酸カルシウム及び約１５～約７２重量％の酸を含む。

【0055】

好ましくは、ニコチンがケイ酸カルシウムに約１～２０重量％の濃度で負荷される場合、グルコン酸は（５０％水性ベースで）約５～７５重量％で存在する。好ましくは、ニコチンがクエン酸を用いてケイ酸カルシウムに負荷される場合、クエン酸は最大約５０重量％の濃度で存在する。

【0056】

好ましくは、組成物は、約５～約７０重量％のニコチン／ニコチン塩、約５～約７０重量％のケイ酸カルシウム及び約５～約９０重量％のエタノールを含む。

【0057】

好ましくは、組成物は、約５～約６５重量％のニコチン／ニコチン塩、約１０～約６０重量％のケイ酸カルシウム及び約１０～約８０重量％のエタノールを含む。

【0058】

好ましくは、組成物は、約１０～約５５重量％のニコチン／ニコチン塩、約１４～約５０重量％のケイ酸カルシウム及び約１５～約７２重量％のエタノールを含む。

【0059】

好ましくは、組成物は、約５～約８０重量％のニコチン／ニコチン塩、約５～約５０重量％のケイ酸カルシウム及び約５～約５０重量％のグリセロールを含む。

【0060】

好ましくは、組成物は、約２０～約６５重量％のニコチン／ニコチン塩、約１０～約４０重量％のケイ酸カルシウム及び約１０～約３５重量％のグリセロールを含む。

【0061】

好ましくは、組成物は、約３０～約６０重量％のニコチン／ニコチン塩、約１０～約３５重量％のケイ酸カルシウム及び約１５～約２５重量％のグリセロールを含む。

【0062】

グリセロールを使用して調製された組成物は、製品に滑らかな味／感触を与えることができ、ユーザが好ましいと感じることができる。

【0063】

好ましくは、ニコチン／ニコチン塩対二酸化炭素の重量比は、約９０％：１０％～約５０％：５０％の範囲内である。本明細書で表される二酸化炭素の量は、組成物を製造するために使用される量であり、その結果生じる可能性のある二酸化炭素分子の量ではなく、例えば本発明の組成物を製造する場合に、二酸化炭素がケイ酸カルシウムと反応して炭酸カルシウム及びシリカを形成する可能性があり、ＣＯ２原子は依然として存在するが二酸化炭素として存在しない。例に示すように、二酸化炭素の使用は、ニコチン中の不純物のレベルを低下させる。

【0064】

好ましくは、組成物は二酸化炭素及びグリセロールを含む。グリセロールは、二酸化炭素の溶解度を高める。

【0065】

好ましくは、組成物は、粉末成分及び顆粒成分を含み、組成物は、粉末成分及び／又は顆粒成分の形態であり、好ましくは粉末成分及び顆粒成分の形態である。好ましくは、粉末成分は、顆粒成分よりも速くニコチンを放出する。好ましくは、粉末は自由流動性粉末である。迅速な初期ニコチン放出、それに続くニコチンの持続放出を提供するという利点を有する。本発明の利点は、必要な放出プロファイルを与えるように組成物を製剤化できることである。

【0066】

本発明は、約５重量％～約７０重量％の範囲のケイ酸カルシウム及び約５重量％～約７０重量％の範囲のニコチンを含み、ニコチンの量が、ニコチンとして存在する、及び／又はニコチン塩として提供されるニコチンの等価量である、プレミックス組成物に関する。そのような組成物は、ニコチンの安定化を補助し、体内へのニコチンの放出を助けることができる。プレミックスは、本明細書に開示される広範囲のニコチン製品に使用できるという利点がある。

【0067】

好ましくは、プレミックス組成物は、約２０重量％～約６０重量％の範囲のケイ酸カルシウム及び約１０重量％～約６０重量％の範囲のニコチンを含み、ニコチンの量は、ニコチンとして存在する、及び／又はニコチン塩として提供されるニコチンの等価量である。

【0068】

好ましくは、プレミックス組成物は二酸化炭素を更に含む。二酸化炭素の使用は、ニコチンの安定性を高めることが示されている。

【0069】

好ましくは、プレミックス組成物は、水、好ましくは約５重量％～約３０重量％の水、好ましくは約１０重量％～約２５重量％の水を更に含む。水の使用は、ニコチンの安定性を高めることが示されている。

【0070】

本発明は、本明細書に記載のプレミックスを含む製剤であって、製剤が、約０．０５重量％～約５重量％のニコチンを含み、ニコチンの量が、ニコチンとして存在する、及び／又はニコチン塩として提供されるニコチンの等価量である、好ましくは約０．２重量％～約３重量％のニコチンである製剤に関する。これは、エンドユーザ用途のための製剤を製造するためにプレミックスを使用できることを示している。同じプレミックスを使用して異なる製剤を作製することができることが利点である。

【0071】

本発明は、本明細書に記載のプレミックスを含む製剤であって、約０．０７重量％～約１５重量％、好ましくは約０．１重量％～約１０重量％のプレミックス組成物を含む製剤に関する。

【0072】

本明細書中に記載される組成物の特徴は、好ましくはまた、プレミックス及び製剤に関する。

【0073】

ガム及びロゼンジを噛むための製剤を製造するためには、エタノールを使用して調製されたプレミックス組成物が好ましい。このような組成物は、非燃焼加熱装置にも有用である。存在する場合、エタノールの風味は、満足のいくものであり、及び／又は賦形剤の一部を部分的に溶解して組成物を一緒に溶融することによって、製剤の製造を助けることができる。必要に応じて、エタノールは、最終製剤を調製する際に蒸発によって除去することができる。

【0074】

好ましくは、プレミックス組成物は、非燃焼加熱製品に使用される。他の電子ニコチン送達システムとは異なり、非燃焼加熱製品は、加熱され、ニコチンが放出されて蒸気流を提供する固体組成物を必要とする。したがって、本組成物は、粉末形態であるので、非燃焼加熱装置に有用である。この目的のために、加熱時に、組成物の成分が分解を受けて、有害であるか、そうでなければユーザの体験を損なう可能性がある不純物を蒸気中に形成しないことが有用である。この点において、支持体として無機材料、すなわちケイ酸カルシウム又は炭酸カルシウムを使用することによって、有機不純物は蒸気中に放出されない。

【0075】

本発明の組成物、プレミックス組成物又は製剤は、加熱時にニコチン蒸気を放出してユーザが吸入する手段として、非燃焼加熱装置に有用である。

【0076】

好ましくは、組成物、プレミックス組成物又は製剤は、パッチ、パウチ、ロゼンジ、錠剤又はチューインガムに使用するためのものである。

【0077】

本発明の組成物、プレミックス組成物及び製剤は、経時的に著しく変色しないことが見出された。従来技術のいくつかの組成物に伴う問題は、変色すると、パウチの布地を通して現れ、使用を妨げることである。この問題は、組成物を内部に隠す着色パウチの開発を促した。しかし、本発明の組成物では、白色半透明パウチを使用することができる。

【0078】

パッチ、パウチ、ロゼンジ、錠剤又はチューインガムは、本発明による組成物、プレミックス組成物又は製剤を自由流動性粉末及び／又は顆粒形態で含み得る。自由流動性粉末と顆粒形態の両方が存在する場合、自由流動性粉末は最初のニコチンヒットを提供し、その後、顆粒からニコチンがゆっくり放出される。

【0079】

粒状形態は、当業者に公知の任意の方法によって製造することができる。そのような方法の例は、本発明の方法によって製造された自由流動性粉末を微結晶セルロース並びにヒドロキシプロピルセルロース及び／又はヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合することである。そのような顆粒形態を作製することは、必要に応じてニコチンの放出プロファイルを変えることができる。

【0080】

本発明は、本明細書に記載の本発明による組成物、プレミックス組成物又は製剤を含むパッチ、パウチ、ロゼンジ、チューインガム及び／又は錠剤に関する。

【0081】

本発明の組成物又はプレミックス組成物は、様々な製品に使用することができ、これは、製造業者が原料として単一の製剤を製造するだけでよく、製造コストを削減することができることを意味する。

【0082】

本明細書に記載のチューインガムは、好ましくは、ガムベース、希釈剤、流動促進剤、香味料、甘味料、潤滑剤、結合剤、可塑剤、溶媒、糖コーティング、着色剤、表面研磨剤又はそれらの２つ以上の組合せ、好ましくはガムベース顆粒、ソルビトール、コロイド状二酸化ケイ素、香味料、甘味料、アセスルファムカリウム、ＨＰＭＣ、スクラロース、ポリソルバート８０、キシリトール、アラビアガム、二酸化チタン、カルナウバワックス、又はそれらの２つ以上の組合せを更に含む。

【0083】

パウチは、典型的には頬と歯茎との間に配置され、放出されたニコチンは口腔粘膜を通して吸収され、ニコチンが放出されると血流への直接経路を提供する。ロゼンジ及びガムは、同様に配置されてもよく、又は口の中で移動させてもよい。本発明の組成物、プレミックス組成物及び製剤は、ニコチンの即時放出とそれに続く持続放出を提供するので、パウチ、ロゼンジ、錠剤及びチューインガムに好ましい放出プロファイルを提供する。

【0084】

本発明は、本明細書に記載の本発明による組成物、プレミックス組成物又は製剤を含む非燃焼加熱製品に関する。タバコ代替品としてニコチンを提供する別の手段は、適切な装置からのニコチンを含有する蒸気によるものである。本発明の組成物、プレミックス組成物又は製剤は、電子タバコ及び非燃焼加熱製品を含む任意の適切な装置に使用することができる。通常、非燃焼加熱製品はタバコを含むが、本組成物を使用することにより、非燃焼加熱技術は、タバコを使用せずにニコチンをユーザに送達することができる。

【0085】

本明細書では、明確で簡潔な明細書を書くことを可能にする方法で実施形態を説明したが、実施形態は、本発明から逸脱することなく様々に組み合わせたり分離したりすることができることを意図しており、理解されるであろう。

【0086】

本明細書内で、「約」という用語は、プラス又はマイナス２０％、より好ましくはプラス又はマイナス１０％、更により好ましくはプラス又はマイナス５％、最も好ましくはプラス又はマイナス２％を意味する。

【0087】

組成物はまた、安定剤、湿潤剤、乳化剤、香味料、緩衝剤などの従来の添加剤を含有してもよい。

【0088】

液体製剤は、活性物質を水又は他の適切なビヒクルに溶解又は懸濁することによって調製することができる。錠剤及び顆粒は、従来の方法でコーティングされてもよい。

【0089】

経口投与の場合、組成物は軟ゼラチンカプセル又は錠剤の形態であってもよく、通常、不活性希釈剤又は食用担体を含む。適合する結合剤及び／又はアジュバント材料を組成物の一部として含めることができる。錠剤、ロゼンジ、丸剤、カプセル、トローチ、パウチなどは、以下の成分、又は似通った性質の化合物のいずれかを含有することができる：微結晶セルロース、トラガカントゴム又はゼラチンなどの結合剤；デンプン、乳糖、マルチトール、アラビアガムなどの賦形剤；アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、トウモロコシデンプンなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、Ｓｔｅｒｏｔｅｓなどの潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；スクロース、サッカリン、アセスルファムカリウムなどの甘味料；又はペパーミント、サリチル酸メチル、又はオレンジ香味料などの香味剤。これに加えて、又はこれに代えて、組成物は、口の中での円滑な放出を調節するためのグリセロール、及び／又は別の方法で得られた粉末への結合剤若しくはコーティングを含み、物理的特性、ニコチンの放出プロファイル、又は含まれるニコチンの安定性を改善することができる。

【0090】

適切に製剤化された化合物を含有する組成物は、投与のための説明書と共に容器、パック、又はディスペンサーに含めることができる。

【0091】

本発明の別の態様によれば、本明細書に記載の組成物又はプレミックス組成物を調製する方法であって、ニコチン及び／又はニコチン塩をケイ酸カルシウムと混合することを含む方法が提供される。好ましくは、本方法は安定化ニコチンの調製のためのものである。

【0092】

好ましくは、本方法は、ニコチン及び／又はニコチン塩を酸、エタノール、二酸化炭素、グリセロール又はそれらの組合せと混合して、溶液をケイ酸カルシウムと混合する前に溶液を形成することを更に含む。

【0093】

好ましくは、本方法がエタノールを使用する場合、本方法は、混合工程の後にエタノールを蒸発させる工程を更に含む。

【0094】

好ましくは、溶液はケイ酸カルシウムと混合する前は均質である。

【0095】

好ましくは、溶液はケイ酸カルシウムに漸増的に導入される。あるいは、ケイ酸カルシウムは、溶液に漸増的に導入することができる。

【0096】

好ましくは、自由流動性粉末が調製されるまで混合を継続する。

【0097】

自由流動性粉末は、様々な用途／装置／製品に使用することができる。

【0098】

自由流動性粉末は、当業者に公知の任意の方法によって顆粒形態にすることができる。そのような方法の例は、本発明の方法によって製造された自由流動性粉末を微結晶セルロース並びにヒドロキシプロピルセルロース及び／又はヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合することである。

【0099】

本発明の別の態様によれば、ニコチン組成物を調製する方法であって、ニコチン及び／又はニコチン塩と混合する前に、ケイ酸カルシウムを二酸化炭素で前処理することを含む方法が提供される。

【0100】

本発明の別の態様によれば、組成物、プレミックス組成物又は製剤を調製する方法であって、ケイ酸カルシウム、水、及びニコチン及び／又はニコチン塩を混合することを含み、好ましくは、組成物、プレミックス組成物又は製剤が約５重量％～約３０重量％の水、好ましくは約１０重量％～約２５重量％の水を含む方法が提供される。好ましくは、ケイ酸カルシウムは、ニコチン及び／又はニコチン塩と混合する前に二酸化水で前処理される。

【0101】

好ましくは、本方法は、ニコチン及び／又はニコチン塩と混合する前に、ケイ酸カルシウムを水及び二酸化炭素で前処理することを含み、好ましくは組成物、プレミックス組成物又は製剤は、約５重量％～約３０重量％の水、好ましくは約１０重量％～約２５重量％の水を含む。

【0102】

本発明の別の態様によれば、ニコチン組成物を調製する方法であって、ケイ酸カルシウムを二酸化炭素並びにニコチン及び／又はニコチン塩と混合することを含む方法が提供される。

【0103】

二酸化炭素は、製剤の調製においてニコチンと共に導入することができ、又はケイ酸カルシウムは、二酸化炭素で前処理してそのアルカリ度をニコチンの導入の前に及び別々に低下させることができる。二酸化炭素は、ケイ酸カルシウム支持体の表面で反応して炭酸カルシウムを形成し、それによって安定化ニコチン組成物を形成すると推定される。これに関して、非燃焼加熱用途に対する特定の価値は、二酸化炭素の導入によるケイ酸カルシウムのアルカリ度の調整である。二酸化炭素はまた、非燃焼加熱用途での使用中に支持体からニコチンのための噴射剤として使用することもできる。グリセロール及び／又はエタノールの使用はまた、熱的に安定な組成物を提供するので、非燃焼加熱用途にも有用であり得る。

【0104】

本明細書に記載の現在好ましい実施形態に対する様々な変更及び修正が当業者には明らかであることを理解されたい。そのような変更及び修正は、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、またそれに付随する利点を損なうことなく行うことができる。したがって、そのような変更及び修正は、添付の特許請求の範囲によって包含されることが意図されている。

【0105】

以下、本発明の例示的な実施形態を説明する。ニコチンと、グルコン酸又はクエン酸などの酸とを含む以下の例は、好ましくはニコチン塩のインサイツ形成をもたらすことが理解されよう。

【0106】

例１．グルコン酸を用いたケイ酸カルシウム（Ｆｌｏｒｉｔｅ（登録商標））へのニコチン負荷
Ｆｌｏｒｉｔｅ（登録商標）ＰＳ－２００グレード（５０ｇ）を、ニコチン（２５ｇ）及びニコチンの１２．５重量％に相当する５０％水性グルコン酸（１２５ｇ）と混合することによって、自由流動性粉末を得た。バランス上の１リットルの広口容器を使用して、最初にグルコン酸を秤量し、ニコチンを添加して混合した。次いで、容器を回転させながら、Ｆｌｏｒｉｔｅ粉末を少しずつ添加した。最後に、容器に蓋をし、混合物を激しく振盪して完了した。

【0107】

同様に、Ｆｌｏｒｉｔｅ（登録商標）ＰＳ－２００グレード（２５ｇ）、ニコチン（２５ｇ）、及びニコチンの１４．３重量％を表す５０％グルコン酸水溶液（１２５ｇ）を含む混合物を作製したが、この混合物はペースト状の特徴を有していた。

【0108】

例２．グルコン酸を用いない及び用いたケイ酸カルシウム（Ｆｌｏｒｉｔｅ（登録商標））に担持されたニコチンの安定性
Ｆｌｏｒｉｔｅ（登録商標）ＰＳ－２００グレード及びＦｌｏｒｉｔｅ（登録商標）Ｒグレードで、１０重量％、２０重量％及び５０重量％のニコチンの混合物を調製した。

【0109】

０．２５ｇのニコチン、１．２１ｇの５０％グルコン酸及び１．０４ｇのＦｌｏｒｉｔｅから調製したニコチン及び５０％グルコン酸水溶液（２当量）の混合物は、ニコチン１０重量％のＦｌｏｒｉｔｅ（登録商標）ＰＳ－２００又はＦｌｏｒｉｔｅ（登録商標）Ｒグレードのいずれにおいても、２ヶ月後及び４ヶ月後にニコチンの分解を示さなかった。比較すると、グルコン酸なしでは、２０％ニコチン試料を用いた３ヶ月後のＨＰＬＣ分析では、ＰＳ－２００グレードで１０％の分解、Ｒグレードで１８％の分解が示唆され、試料は明らかに黄色になった。

【0110】

これらの実験で使用したニコチンの不純物ミオスミンの出発レベルは、０．１４％であった。５ヶ月後、グルコン酸をＰＳ－２００及びＲグレードのＦｌｏｒｉｔｅと共に使用した場合、ミオスミンのレベルは、それぞれ０．２０％及び０．３２％であり、その他の不純物は認められなかった。６ヶ月後、ＰＳ－２００及びＲグレードのＦｌｏｒｉｔｅを使用した場合、ミオスミンのレベルは、それぞれ０．２２％及び０．４９％であり、コチニンは、それぞれ０．０３％及び０．０４％であり、いずれの試料も０．０２％のニコチン－Ｎ－オキシドを示した。

【0111】

例３．グルコン酸を用いたケイ酸カルシウム（Ｆｌｏｒｉｔｅ（登録商標）に担持されたニコチンの味覚試験
例２からのグルコン酸含有試料を用いた味覚試験により、組成物からのニコチンの迅速な放出が明らかになった。これは溶解研究と一致している（例７参照）。

【0112】

例４．クエン酸を用いたケイ酸カルシウム（Ｆｌｏｒｉｔｅ（登録商標））に担持されたニコチンの安定性
０．５当量のクエン酸を含むＦｌｏｒｉｔｅ（ＰＳ－２００又はＲグレード）上の２５重量％ニコチンからなる組成物を作製し、４．８ｇの無水クエン酸を７．１ｇの水と混合し、８．１ｇのニコチンを添加した。１２．４ｇのＦｌｏｒｉｔｅを添加し、混合物を完全に混合して自由流動性粉末を得た。ミオスミン不純物の出発レベルは０．１４％であった。２週間後、いずれのグレードのＦｌｏｒｉｔｅについてもミオスミンのレベルは０．０４％に低下し、不純物は見られなかった。５週間後、いずれの試料の分解も観察できなかった。

【0113】

例５．グルコン酸を用いたケイ酸カルシウムに担持されたニコチンの分取スケール合成。
組成物は、以下を混合することによって作製した：
Ａ：（Ｓ）－ニコチン（合成ニコチン）（３１．２５ｇ、０．１９２ｍｏｌ）、グルコン酸（５０％水性、１５６．２５ｇ、０．３９８ｍｏｌ）及びケイ酸カルシウム（６２．５ｇ、Ｆｌｏｒｉｔｅ（登録商標）ＰＳ２００グレード）、並びに
Ｂ：（Ｓ）－ニコチン（５０．０ｇ、０．３０８ｍｏｌ）、グルコン酸（５０％水性、１２５．０ｇ、０．３１９ｍｏｌ）及びケイ酸カルシウム（７５．０ｇ、フローライト（登録商標）ＰＳ２００グレード）。

【0114】

これらの組成物Ａ及びＢは、それぞれ１２．５重量％及び２０．０重量％のニコチンに相当する。ニコチン及びグルコン酸を均一な溶液を形成するまで混合し、次いでプラネタリーミキサーによってゆっくり混合しながら５分間にわたってケイ酸カルシウム粉末に導入し、その後混合を１５分間続けて自由流動性粉末を得て、これを密封ポリバッグに回収した。得られた粉末は、１５日間の貯蔵後に変色を示さなかった。９００ｍｌのｐＨ７．４リン酸緩衝液中で試料を撹拌することによって溶解試験を行った。式Ａによる組成物は、２分後に９３．０％及び９２．６％、４分後に９４．１％及び９４．３％、８分後に９８．１％及び９９．３％のニコチンを放出した。式Ｂによる組成物は、２分後に８９．８％、４分後に９３．６％及び８分後に９９．２％のニコチンを放出した。

【0115】

例６．セルロースを用いた担持されたニコチン／グルコン酸を使用した顆粒製剤の調製
プレミックスは、例５の組成物Ａ（１２．５重量％のニコチン）であった。

【0116】

顆粒製剤を以下を用いて作製した：
（ｉ）プレミックス（３２．０ｇ）、微結晶セルロースＰＨ１０２（２１０．５ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｋｌｕｃｅｌ－ＬＦ、７．５ｇ）、
（ｉｉ）プレミックス（１６．０ｇ）、微結晶セルロースＰＨ１０２（２２６．５ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ、Ｋｌｕｃｅｌ－ＬＦ、７．５ｇ）、
（ｉｉｉ）プレミックス（３２．０ｇ）、微結晶セルロースＰＨ１０２（２０９．５ｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、低粘度、８．７５ｇ）、
（ｉｖ）プレミックス（２４．０ｇ）、微結晶セルロースＰＨ１０２（３４０．０ｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（低粘度、１１．２５ｇ）、
（ｖ）プレミックス（４８．０ｇ）、微結晶セルロースＰＨ１０２（３１９．５ｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（低粘度、７．５ｇ）、
（ｖｉ）プレミックス（２４．０ｇ）、微結晶セルロースＰＨ１０２（３４３．５ｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（低粘度、７．５ｇ）。

【0117】

これらの粒状組成物は、１．６重量％ニコチン（ｉ、ｉｉｉ、ｖ）又は０．８重量％ニコチン（ｉｉ、ｉｖ、ｖｉ）のいずれかである。調製手順では、結合剤（ＨＰＣ又はＨＰＭＣ）を精製水中で５重量％溶液にし、よく混合して塊のない半透明溶液を得る。別に、ニコチンプレミックス及び微結晶セルロースの量をプラネタリーミキサーで中速で混合した。次いで、結合剤溶液を３～４グラム／分の速度で蠕動ポンプによって導入し、一貫した顆粒が得られるまで混合を続けた。次いで、顆粒をふるい分けして塊を除去し、トレイ上に置き、５０℃で一晩乾燥させ、二重に裏打ちされたポリバッグに詰めた。

【0118】

例７．ケイ酸カルシウム上にニコチン及びグルコン酸を含むパウチ製剤
例６からの顆粒を例５からのプレミックスと共に使用して、表１の量に従ってパウチ製剤用の組成物を調製した。

【表1】

【0119】

香味料は表にアスタリスクで示されており、液体形態であるものは、最初に混合することによってプレミックスと共処理した。賦形剤（マルチトール、アラビアガム、アセスルファムカリウム甘味料）をそれぞれ２０メッシュのふるいに通してふるい分けし、次いで、上の表に従ってニコチンプレミックス、顆粒、希釈剤、結合剤及び甘味料をコーンブレンダー内で中速で１５分間混合して組み合わせる。次いで、香味料を含有するプレミックスを添加し、１５分間混合し、最終ブレンドを包装する。最終ブレンドを９００ｍｌのｐＨ７．４リン酸緩衝液中で撹拌し、ＨＰＬＣ分析することによって溶解試験を行った。試料は、２分後に８９．０％～９４．３％のニコチン、４分後に９２．６％～９４．８％及び８分後に９５．４～９８．３％のニコチンを遊離した。最終ブレンドを、最終ブレンド４００ｍｇの５％以内のパウチあたりの目標充填重量として、投入ユニット、パウチ充填密封機を用いて熱融着性不織布パウチ（３．５ｃｍ×１．５ｃｍ）に最終的に充填した。

【0120】

例８．クエン酸を用いたケイ酸カルシウムに担持されたニコチンの分取スケール合成
組成物は、以下を混合することによって作製した：
Ａ：ニコチン（６３，１ｇ、０．３９ｍｏｌ）、無水クエン酸（３７．４ｇ、０．１９５ｍｏｌ）、水（５５．３ｇ）及びケイ酸カルシウム（９４．２ｇ、Ｆｌｏｒｉｔｅ（登録商標）ＰＳ２００グレード）並びに
Ｂ：ニコチン（１００．０ｇ、０．６２ｍｏｌ）、無水クエン酸（３０．０ｇ、０．１５６ｍｏｌ）、水（３０．０ｇ）及びケイ酸カルシウム（６０．０ｇ）。

【0121】

これらの混合物は、それぞれＡ：２５重量％及びＢ：４５重量％のニコチンである。混合には、例５と同様の方法を用い、生成物を密封ポリバッグに保存した。１５日後に変色は観察されなかった。９００ｍｌのｐＨ７．４リン酸緩衝液中で試料を撹拌することによって溶解試験を行った。式Ａによる組成物は、２分後に９６．１％のニコチン及び４分後に１００％のニコチンを放出した。

【0122】

例９．セルロースを用いた担持されたニコチン／クエン酸を使用した顆粒製剤の調製
プレミックスは、例８の組成物Ａ（２５重量％のニコチン）であった。

【0123】

顆粒製剤を以下を用いて作製した：
（ｉ）プレミックス（２４．０ｇ）、微結晶セルロースＰＨ１０２（３３７．９ｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（低粘度、１３．１ｇ）、
（ｉｉ）プレミックス（１２．０ｇ）、微結晶セルロースＰＨ１０２（３５１．７５ｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（低粘度、１１．２５ｇ）。

【0124】

得られたニコチン含有量は、それぞれ（ｉ）１．６重量％及び（ｉｉ）０．８重量％であった。混合方法は例６と同様とした。

【0125】

例１０．ケイ酸カルシウム上にニコチン及びクエン酸を含むパウチ製剤
例８からのプレミックス（Ａ）と共に、例９からの顆粒（４００ｍｇパウチブレンド中の（ｉ）６ｍｇニコチン又は（ｉｉ）３ｍｇニコチンのいずれか）を使用して、表２の量に従ってパウチ製剤用の組成物を作製した。

【表2】

【0126】

方法は例７と同様であった。ｐＨ７．４リン酸緩衝液（９００ｍｌ）中、２分間隔後の、撹拌した後のパウチからの含有物の溶解放出を、Ｃ－１８カラムを用いたＨＰＬＣにより８５％超と決定した。

【0127】

例１１．ケイ酸カルシウム上にクエン酸を含むニコチン含有製剤を含有するニコチン放出用のパウチについての評価
３ｍｇのニコチン含有量を有する例１０からの４００ｍｇのブレンドを含有し、ウィンターグリーン香味料（例１０の表の最初のデータ欄）を有する５つのプロトタイプ試料パウチを使用して、ニコチン送達感覚のみに注目して評価を実施した。

【0128】

表３は、示された事象に達するための「わずかな咀嚼を伴う積極的な吸引」の後の秒単位の時間間隔を示す。初期送達が十分に早く、ニコチン放出の持続時間で良好であったため、好意的に受け止められた。

【表3】

【0129】

例１２．グリセロールを用いたケイ酸カルシウムに担持されたニコチンの分取スケール合成
組成物は、以下を混合することによって作製した：
Ａ：ニコチン（１８．０ｇ、０．１１ｍｏｌ）、グリセロール（９．０ｇ、０．１０ｍｏｌ）及びケイ酸カルシウム（９．０ｇ、Ｆｌｏｒｉｔｅ（登録商標）Ｒグレード）、
Ｂ：ニコチン（２４．０ｇ、０．１５ｍｏｌ）、グリセロール（６．０ｇ、０．０６５ｍｏｌ）及びケイ酸カルシウム（１０．０ｇ）、Ｃ：ニコチン（９０．０ｇ、０．５５ｍｏｌ）、グリセロール（４５．０ｇ、４９ｍｏｌ）及びケイ酸カルシウム（４５．０ｇ）。

【0130】

これらの混合物は、それぞれＡ：５０重量％、Ｂ：６０重量％及びＣ：５０重量％のニコチンである。混合には、例５と同様の方法を用い、生成物を密封ポリバッグに保存した。１５日後に変色は観察されなかった。９００ｍｌのｐＨ７．４リン酸緩衝液中で試料を撹拌することによって溶解試験を行った。ＨＰＬＣにより、式Ｃによる組成物は、２分後に９３．０％のニコチンを、４分後に９５．０％及び８分後に９９．４％のニコチンを放出した。

【0131】

例１３．セルロースを用いた担持されたニコチン／グリセロールを使用した顆粒製剤の調製
プレミックスは、例１２の組成物Ｃ（５０重量％のニコチン）であった。顆粒製剤を以下を用いて作製した：
（ｉ）プレミックス（１２．０ｇ）、微結晶セルロースＰＨ１０２（３４９．９ｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（低粘度、１３．１ｇ）、
（ｉｉ）プレミックス（１２．０ｇ）、微結晶セルロースＰＨ１０２（３５５．５ｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（低粘度、７．５ｇ）。

【0132】

顆粒製剤のニコチン含有量は、（ｉ）及び（ｉｉ）の両方について１．６重量％であった。混合方法は例６と同様とした。

【0133】

例１４．ケイ酸カルシウム上にニコチン及びグリセロールを含むパウチ製剤
例１３の顆粒を使用して、表４の量に従ってパウチ製剤用の組成物を調製した。

【表4】

【0134】

方法は例７と同様であった。ｐＨ７．４リン酸緩衝液（９００ｍｌ）中、２分間隔後の、撹拌した後のパウチからの含有物の溶解放出は、８５％超であった。

【0135】

ユーザは６ｍｇの柑橘類香味料を好んだ。

【0136】

例１５．エタノールを使用したケイ酸カルシウムに担持されたニコチンの分取スケール合成
ニコチン（１８．０ｇ、０．１１ｍｏｌ）、エタノール（２００．０ｇ）及びケイ酸カルシウム（７２．０ｇ、Ｆｌｏｒｉｔｅ（登録商標）Ｒグレード）を混合することによって組成物を作製した。６．０重量％のニコチンであった。ケイ酸カルシウムをプラネタリーミキサーに入れ、エタノール中のニコチンの溶液を蠕動ポンプによって４グラム／分の速度で導入しながらゆっくり撹拌した。更に１５分間撹拌した後、均一な粉末を得て、密封ポリバッグに回収した。この組成物は、１５日間の貯蔵後に変色を示さなかった。９００ｍｌのｐＨ７．４リン酸緩衝液中で試料を撹拌することによって溶解試験を行った。それは、２分後に９３．９％のニコチンを、４分後に９７．９％及び８分後に９８．４％のニコチンを放出した。

【0137】

この組成物は、チューインガム及びロゼンジ製剤に使用され、また、一般に、最終製剤を作成する際の一部としてエタノールを蒸発させて除去することができる非燃焼加熱装置にも使用されることが想定される。

【0138】

例１６．ニコチンパウチブレンドの特性評価
ニコチンパウチブレンドの組成物を以下の表５に示す。

【表5】

【0139】

ニコチンプレミックスは、それぞれグルコン酸又はクエン酸のいずれかを用いてケイ酸カルシウム（Ｆｌｏｒｉｔｅ（登録商標））に担持されたニコチンを含む。

【0140】

ＨＰＭＣを精製水と混合し、１００ＲＰＭで撹拌して塊のない半透明溶液を形成することによって、結合剤組成物を作製した。秤量した量の微結晶セルロースをプラネタリーミキサーに入れ、中速で１５分間混合した。３～４グラム／分の添加速度で、蠕動ポンプを使用して半透明溶液をプラネタリーミキサーに添加し、中速で造粒した。造粒後、組成物をふるい分けし、トレイ上に置き、５０℃で一晩乾燥させた。乾燥した顆粒をふるい分けし、二重に裏打ちされたポリバッグに詰めた。

【0141】

ニコチン最終ブレンドは、全ての賦形剤（ソルビトール、アラビアガム、甘味料）を２０メッシュで別々にふるい分けし、それらを二重に裏打ちされたポリバッグに別々に回収することによって作製した。プラセボ顆粒（バッチＡ及びＣのみ）、ニコチンプレミックス、ふるい分けした賦形剤をダブルコーンブレンダーに入れ、中速で１５分間混合した。フレーバーミックスをブレンダーに添加し、中速で１５分間混合した。最終ブレンドを二重に裏打ちされたポリバッグに取り出した。

【0142】

最終ブレンドを熱融着性不織布パウチに充填し、適切な投入ユニットを使用して適切に密封した。パウチあたりの目標充填重量は、２５０ｍｇ±１０％である。

【0143】

表６は、ニコチンパウチブレンドの特性評価を示す。ＮＤは、検出されなかったことを意味し、ＢＱＬは、定量可能なレベル未満を意味し、ＬＯＤは、乾燥時の損失を意味する。データは、ニコチン分解物のレベルが検出できないか、又は定量可能なレベル未満であることを示している。これは、ニコチンが安定化された形態で存在することを示している。

【表6】

【0144】

例１７：直接ブレンドプロセスを用いた可溶性、不溶性、及び希釈剤の組合せを有するニコチンパウチの評価
ニコチンパウチブレンドの組成物を以下の表７に示す。

【表7】

【0145】

ニコチンプレミックスは、それぞれグルコン酸又はクエン酸のいずれかを用いてケイ酸カルシウム（Ｆｌｏｒｉｔｅ（登録商標））に担持されたニコチンを含む。

【0146】

ニコチン最終ブレンドは、全ての賦形剤（ソルビトール、アラビアガム、甘味料）を２０メッシュで別々にふるい分けし、それらを二重に裏打ちされたポリバッグに別々に回収することによって作製した。ニコチンプレミックス及びふるい分けした賦形剤をダブルコーンブレンダーに入れ、中速で１５分間混合した。フレーバーミックスをブレンダーに添加し、中速で１５分間混合した。最終ブレンドを二重に裏打ちされたポリバッグに取り出した。

【0147】

最終ブレンドを熱融着性不織布パウチに充填し、適切な投入ユニットを使用して適切に密封した。パウチあたりの目標充填重量は、２５０ｍｇ±１０％である。

【0148】

表８は、ニコチンパウチブレンドの特性評価を示す。データは、ニコチン分解物のレベルが検出できないか、又は定量可能なレベル未満であることを示している。これは、ニコチンが安定化された形態で存在することを示している。

【表8】

【0149】

例１８：ニコチンパウチブレンドの安定性の結果
例１６及び１７に記載の組成物を有するパウチ中のニコチンブレンド組成物を２５℃で４ヶ月間保存した。次いで、それらをニコチン分解物について分析し、結果を表９に示した。結果は、ニコチン分解のレベルが非常に低いことを示している。

【表9】

【0150】

例１９：ニコチンパウチからのニコチン放出の特性評価（インビボ）
各バッチを、３つのパウチを用いたニコチン放出の特性評価について評価した。ユーザは、ガムと唇との間にパウチを最大３０分間又は一時間置くように指示された。表１０は、必要なニコチン放出プロファイルを提供するために、組成物を調整することができる柔軟性を示している。Ｚｙｎ及びＯｎは市販品である。ケイ酸カルシウム組成物の中には、市販品Ｚｙｎの放出プロファイルと同様の放出プロファイル（すなわち遅い）を示すものがあるが、異なる市販品Ｏｎの放出プロファイルと同様の放出プロファイル（すなわち、より速い）を示すものもある。更に、ＣＯ_２で処理した組成物では、非常に速い放出プロファイルが得られる。ＮＡは、試料中のニコチンが測定ウィンドウに到達しないほど速く使い果たされたことを意味する。本発明の組成物は、調整された放出プロファイルを提供するという利点を有する。ニコチンの放出を調節するために可溶性緩衝剤を必要とせずにこれを達成する。市販品Ｚｙｎ及びＯｎが有する欠点は、可溶性緩衝剤を含有し、緩衝剤が望ましくない塩味を与えることである。

【表10】

【0151】

表１０Ａは、Ｙ１製剤の詳細を示す。表１３は、ＡＡ４及びＡＡ６製剤の詳細を示す。

【表10A】

【0152】

例２０：抽出データ
不織布パウチからのニコチンの放出を、水又は人工唾液のいずれかを用いて分析した。水又は人工唾液２０ｇをシャーレに入れ、その上に濾紙を置いた。パウチを濾紙の上に置き、５分間放置した。次いで、パウチを取り外し、水又は人工唾液中のニコチンの濃度を測定して、溶解したニコチンの量を計算した。人工唾液を使用した場合、ニコチンの放出はより多かった。自由流動性粉末組成物Ｇ１は、造粒組成物Ｃ１よりも高い放出を示した。これは、ニコチンの速い放出又は遅い放出のいずれかを与えるように組成物を製剤化できることを示している。

【表11】

【0153】

例２１：異なる貯蔵条件での３つの戦略によるニコチンプレミックス安定性の結果
表１２のデータは、クエン酸又はグルコン酸を使用した場合、ニコチンがグリセロールと比較して経時的により高い安定性を有することを示している。これは、グルコン酸又はクエン酸のいずれかを使用した場合のニコチン塩の形成に起因すると予想される。

【表12】

【0154】

例２２：二酸化炭素で処理した組成物及び二酸化炭素で処理していない組成物の安定性データ
以下の表１３は、組成物を示す。表１３による初期組成物ＡＡ１～ＡＡ６を、ドライアイスの添加によって生成された二酸化炭素の４～５バールの圧力下で一晩保持し、圧力を解放した。実験では、ＡＡ１～ＡＡ４及びＡＡ６のニコチンは初期組成物に存在せず、代わりに二酸化炭素処理後に添加した。組成物ＡＡ１８～ＡＡ２３は、二酸化炭素処理を行わなかった。全ての実験について、ケイ酸カルシウム（Ｔｏｍｉｔａ Ｆｌｏｒｉｔｅ（登録商標）ＰＳ－２００グレード）及びニコチンの量はそれぞれ２０グラムであった。４～５日後、得られた組成物の色を観察し、酸化分解の尺度としてニコチン分解物レベルについて試験した。特定の組成物はまた、水、エタノール又はグリセロールのいずれかを含んでいた。

【0155】

数日後に、得られた組成物の色について、及びニコチンの酸化分解の量を表すニコチン－Ｎ－オキシドのレベルについて試験した。最も性能の良い試料は、組成物を二酸化炭素で前処理し、水、エタノール又はグリセロールのいずれか１つを更に含む場合、及び二酸化炭素処理後にニコチンを添加した場合であった。

【0156】

データは、ニコチン分解物のレベルが低いことを更に示しており、ニコチンが組成物によって安定化されることを示している。バッチＡＡ１は黄色であり、バッチＡＡ２～ＡＡ６は白色であった。これは、バッチに水、エタノール及びグリセロールを使用する利点として、ニコチンの分解が少ないことを示している。

【表13】

【表14】

【0157】

表１４は、ニコチン分解物を示し、二酸化炭素で処理したプレミックス組成物及び二酸化炭素で処理していないプレミックス組成物を比較する。データは、二酸化炭素による処理がニコチン分解物の全体的なレベルを低下させることを示しており、これはニコチンが安定化されることを示している。更に、プレミックス組成物中に水を含めることにより、ニコチンが更に安定化される。

【0158】

例２３：様々なケイ酸カルシウムに担持されたニコチンの酸化分解の更なる測定
ケイ酸カルシウムに担持されたニコチンの酸化分解からの不純物の測定値を表１５に示す。これは、異なる形態のケイ酸カルシウムが本発明において使用され得ることを示している。クエン酸又はグルコン酸による安定化を伴う様々なケイ酸カルシウム材料に担持されたニコチンの酸化分解からの不純物の測定を行った。ケイ酸カルシウム材料は、Ｔｏｍｉｔａ Ｆｌｏｒｉｔｅ（登録商標）－ＰＳ－２００、Ｔｏｍｉｔｅ Ｆｌｏｒｉｔｅ（登録商標）－Ｒグレード、Ｅｖｏｎｉｋ Ｚｅｏｆｒｅｅ（登録商標）２５０及びＭＬＡ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓのケイ酸カルシウム水和物であった。組成物の調製後６ヶ月まで、わずか数例の試料において、ニコチンに対して０．０２％のコチニンが存在することが明らかになった。驚くべきことに、ニコチン中で測定されたミオスミン不純物は、いくつかの試料おいて、最初の０．１４％から０．０４～０．１２％の範囲に減少した。

【表15】

【0159】

例２４．非燃焼加熱組成物
Ｓ－ニコチン（合成）（１．０ｇ）、５０％グルコン酸水溶液（５．０ｇ）、ケイ酸カルシウム（Ｆｌｏｒｉｔｅ（登録商標）ＰＳ－２００グレード、３．０ｇ）、グリセロール及びタバコ香味料（０．１ｇ）を混合することによって組成物を作製した。１０～１２ｍｇのニコチンを含有する２５０～３００ｍｇの試料をＰＯＤＡヴェポライザー非燃焼加熱装置（ｐｏｄａｌｉｆｅｓｔｙｌｅ．ｃｏｍ）のポッドに導入し、試験した。中温設定で吸入すると、ニコチン由来の強い感覚が得られた。

【0160】

例２５ 直接ブレンド及び圧縮プロセスによるニコチンロゼンジの組成物
表１６は、使用したニコチンプレミックス組成物を示す。

【表16】

【0161】

ニコチンロゼンジの調製手順
工程１（ふるい分け）：全ての賦形剤を２０メッシュで別々にふるい分けし、それらを二重に裏打ちされたポリバッグに回収した。

【0162】

工程２ ブレンド１：ふるい分けしたマンニトール２００ＳＤ、ソルビトール、キサンタンガム、ＨＰＭＣ、及び２５％ニコチンプレミックスをダブルコーンブレンダーに装填し、中速で１５分間混合した。

【0163】

工程２ ブレンド２：上記工程にふるい分けしたコロイド状二酸化ケイ素、アスパルテーム、矯味剤及び香味料を投入し、工程２の材料と共に八角形ブレンダー内で１２ＲＰＭで２０分間混合した。

【0164】

工程３ 潤滑：上記工程に潤滑剤を投入し、中速で５分間混合する。最終ブレンドを二重に裏打ちされたポリバッグに入れる。

【0165】

工程４：圧縮：それぞれのパンチを使用して潤滑ブレンドを圧縮した。

【0166】

表１７は、使用した製剤を示す。

【表17】

【0167】

例２６ 湿式造粒、ブレンド、及び圧縮プロセスを使用することによるニコチンロゼンジの組成物
表１６は、使用したニコチンプレミックス組成物を示す。

【0168】

ニコチンロゼンジの調製手順
結合剤の調製
工程１：秤量した量の精製水をガラス容器に移し、ガラス容器の中央の撹拌機に入れ、最適ＲＰＭで撹拌した。秤量した量の結合剤を上記工程に徐々に添加し、塊のない半透明溶液になるまで十分に混合する。

【0169】

造粒
工程２：計量した量のニコチンプレミックス、マンニトール、キサンタンガム、及びＨＰＭＣ乾燥結合剤をプラネタリーミキサーに入れ、中速で１５分間混合する。

【0170】

工程３：２～４グラム／分の添加速度で、蠕動ポンプを使用して工程２に工程１の造粒溶液を徐々に添加し、中速で造粒した。造粒の終点が達成されるまで混合を継続する。

【0171】

工程４：造粒の終点に達した後、造粒物をふるい分けし、トレイに載せて乾燥させた。流動化空気を使用して顆粒を５０℃で乾燥させ、ＬＯＤ ＮＭＴ ３．０％を目標とした。

【0172】

工程５：＃２０メッシュスクリーンを通して乾燥した顆粒をスクリーニングし、粉砕のために＃２０の保持物を回収する。１．５ｍｍのふるいを取り付けたマルチミルを使用した保持顆粒を粉砕し、粉砕した顆粒を＃２０メッシュふるいに通してふるい分けする。

【0173】

ブレンド及び潤滑
工程１（ふるい分け）：全ての賦形剤を２０メッシュで別々にふるい分けし、それらを二重に裏打ちされたポリバッグに回収した。

【0174】

工程２（ブレンド１）：薬物顆粒を充填し、ふるい分けした賦形剤（二酸化ケイ素、アセスルファムカリウム、矯味剤、及び香料）を、工程１のダブルコーンブレンダーに入れ、１２ＲＰＭで３０分間混合した。

【0175】

工程３（ブレンド２）：潤滑剤ステアリン酸マグネシウム混合物を上記工程に投入し、１２ＲＰＭで５分間混合した。最終ブレンドを二重に裏打ちされたポリバッグに入れる。

【0176】

圧縮：それぞれのパンチを使用して潤滑ブレンドを圧縮した。

【0177】

表１８は、使用した製剤を示す。

【表18】

【0178】

例２７ ニコチンプレミックスを含むチューインガムの調製
表１６は、使用したニコチンプレミックス組成物を示す。

【0179】

ニコチンチューインガムの調製手順
工程１（ふるい分け）：全ての賦形剤を２０メッシュで別々にふるい分けし、それらを二重に裏打ちされたポリバッグに回収した。

【0180】

工程２ ブレンド１：ふるい分けしたガムベース顆粒フレーバープレミックス、ソルビトール、甘味料、及びニコチンプレミックス２５をダブルコーンブレンダーに装填し、中速で１５分間混合する。

【0181】

工程２ ブレンド２：上記工程にふるい分けしたコロイド状二酸化ケイ素を投入し、工程２の材料と共に八角形ブレンダー内で１２ＲＰＭで１０分間混合した。

【0182】

工程３ 潤滑：上記工程に潤滑剤を投入し、中速で５分間混合する。最終ブレンドを二重に裏打ちされたポリバッグに入れる。

【0183】

圧縮：１４．５ｍｍ×１３．５ｍｍの長方形のパンチを使用して、潤滑ガムベース顆粒を圧縮した。

【0184】

表１９は、使用した製剤を示す。

【表19】

【0185】

例２８ ニコチンチューインガムプロセスの調製は、コアガム、サブコーティング、及びサクサクした糖コーティングを包含する
表１６は、使用したニコチンプレミックス組成物を示す。

【0186】

プロセス：例ＱＢと同じコアチューインガム調製プロセス並びに標準的な糖コーティング手順によるサブコーティング及び糖コーティングプロセス。

【0187】

表２０は、使用した製剤を示す。

【表20】

【国際調査報告】