特表 2024-517410 動的光散乱アセンブリを有する装置

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-04-22

(54)【発明の名称】動的光散乱アセンブリを有する装置

(51)【国際特許分類】

   C12M 1/34 20060101AFI20240415BHJP

   C12Q 1/68 20180101ALI20240415BHJP

   C12M 1/00 20060101ALI20240415BHJP

【ＦＩ】

C12M1/34 B

C12Q1/68 100Z

C12M1/34 D

C12M1/00 A

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023563295

(86)(22)【出願日】2022-04-15

(85)【翻訳文提出日】2023-12-01

(86)【国際出願番号】 US2022024936

(87)【国際公開番号】W WO2022221609

(87)【国際公開日】2022-10-20

(31)【優先権主張番号】2028164

(32)【優先日】2021-05-06

(33)【優先権主張国・地域又は機関】NL

(31)【優先権主張番号】63/175,577

(32)【優先日】2021-04-16

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】521126302

【氏名又は名称】ナットクラッカー セラピューティクス， インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】110002848

【氏名又は名称】弁理士法人ＮＩＰ＆ＳＢＰＪ国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】サニ、ババク

(72)【発明者】

【氏名】エルドリッジ、ベンジャミン

(72)【発明者】

【氏名】ウェン、シミアオ

(72)【発明者】

【氏名】ルー、ジョディ

【テーマコード（参考）】

4B029

4B063

【Ｆターム（参考）】

4B029AA07

4B029AA23

4B029DC04

4B029DC05

4B029FA04

4B029GB01

4B029GB06

4B063QA01

4B063QA11

4B063QQ53

4B063QR45

4B063QR48

4B063QS39

4B063QX01

(57)【要約】

装置は、プロセスチップ（８００）及び動的光散乱アセンブリを含む。プロセスチップ（８００）は、動的光散乱アセンブリに対して取り外し可能に位置決めされ得る。プロセスチップ（８００）は、流体チャンバ（８０２）を含む。動的光散乱アセンブリは、本体（９００）、第１の光ファイバ（１０１０）、及び第２の光ファイバ（１０２０）を含む。本体（９００）は、プロセスチップ（８００）の外面に近接して位置決めされ得る。本体の第１のポートは、第１の光ファイバ（１０１０）によって放出された光を、プロセスチップ（８００）の光透過性材料を通して流体チャンバ（８０２）の中に方向付けるものである。第２の光ファイバ（１０２０）は、第１の光ファイバ（１０１０）に対して斜めに配向されている。第２の光ファイバ（１０２０）は、第１の光ファイバ（１０１０）が流体チャンバ（８０２）内に光を放出することに応答して、流体チャンバ（８０２）内の流体中の粒子によって散乱された光を受容する。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

装置であって、
プロセスチップであって、前記プロセスチップが、
第１の外面と、
第２の外面と、
前記第１の外面と前記第２の外面との間に位置決めされた流体チャンバであって、流体チャンバ入口及び流体チャンバ出口を含む、流体チャンバと、前記第１の外面と前記流体チャンバとの間に位置決めされた光透過性材料と、を含む、プロセスチップと、
動的光散乱アセンブリであって、前記プロセスチップが、前記動的光散乱アセンブリに対して取り外し可能に位置決めされており、前記動的光散乱アセンブリが、
本体であって、第１のポートと、第２のポートと、を含み、前記第１の外面に近接して位置決めされる本体と、前記本体の前記第１のポートに結合された第１の光ファイバであって、前記第１の光ファイバが、光を放出し、前記第１のポートが、前記第１の光ファイバによって放出された前記光を、前記光透過性材料を通して、かつ前記流体チャンバ内に方向付ける、第１の光ファイバと、
前記本体の前記第２のポートに結合された第２の光ファイバであって、前記第２のポートにおける前記第２の光ファイバが、前記第１のポートにおける前記第１の光ファイバに対して斜めに配向されており、前記第１の光ファイバが前記流体チャンバ内に光を放出することに応答して、前記流体チャンバ内の流体中の粒子によって散乱された光を受容する、第２の光ファイバと、を含む、動的光散乱アセンブリと、を備える、装置。

【請求項2】

前記流体チャンバが、円形上部内面と、円形下部内面と、前記円形上部内面から前記円形下部内面まで延在する内部側壁と、を有する、円筒形状を有する、請求項１に記載の装置。

【請求項3】

前記流体チャンバ入口が、前記円形下部内面の近くの前記内部側壁の領域に位置決めされている、請求項２に記載の装置。

【請求項4】

前記流体チャンバ出口が、前記円形上部内面の近くの前記内部側壁の領域に位置決めされている、請求項２又は３に記載の装置。

【請求項5】

前記プロセスチップが、第１の混合段を更に備え、前記第１の混合段が、第１の複数の流体成分を混合して、第１の流体混合物を形成し、前記流体チャンバ入口が、前記第１の流体混合物を受容する、請求項１～４のいずれか一項に記載の装置。

【請求項6】

前記第１の混合段が、第１の混合入口と、第２の混合入口と、第１の混合出口と、を含み、前記第１の混合入口が、第１の流体成分を受容し、前記第２の混合入口が、第２の流体成分を受容し、前記第１の混合出口が、前記第１の流体混合物を出力し、前記第１の流体混合物が、少なくとも前記第１の流体成分と、前記第２の流体成分と、を含む、請求項５に記載の装置。

【請求項7】

前記プロセスチップが、
前記第１の混合入口に入る前記第１の流体成分の圧力を感知するための第１の圧力センサと、
前記第２の混合入口に入る前記第２の流体成分の圧力を感知するための第２の圧力センサと、を更に備える、請求項６に記載の装置。

【請求項8】

プロセッサを更に備え、前記プロセッサが、前記動的光散乱アセンブリと、前記第１の圧力センサと、前記第２の圧力センサと、からデータを受信する、請求項７に記載の装置。

【請求項9】

前記プロセッサが、前記動的光散乱アセンブリと、前記第１の圧力センサと、前記第２の圧力センサと、から受信された、前記データを更に相関させる、請求項８に記載の装置。

【請求項10】

前記プロセスチップが、前記第１の混合出口と流体的に結合された、追加の流体チャネルを更に備える、請求項６～９のいずれか一項に記載の装置。

【請求項11】

前記プロセスチップが、前記第１の混合出口から、前記追加の流体チャネル、前記流体チャンバ入口、又は前記追加の流体チャネルと前記流体チャンバ入口との組み合わせのいずれかへの流体の連通を提供する、請求項１０に記載の装置。

【請求項12】

前記プロセスチップが、前記第１の混合出口を介して、前記追加の流体チャネルから前記流体チャンバ入口への流体の連通を提供する、請求項１０又は１１に記載の装置。

【請求項13】

前記プロセスチップが、第２の混合出口を有する第２の混合段を更に備え、前記第２の混合段が、第２の複数の流体成分を混合して、第２の流体混合物を形成し、前記流体チャンバ入口が、前記第２の混合出口から前記第２の流体混合物を受容する、請求項５～１２のいずれか一項に記載の装置。

【請求項14】

前記プロセスチップが、少なくとも１つの弁を更に備え、前記少なくとも１つの弁が、前記流体チャンバ入口が一度に前記第１の流体混合物又は前記第２の流体混合物のうちの１つのみを選択的に受容するように、前記第１及び第２の混合出口から前記流体チャンバ入口への流体の流れを調節する、請求項１３に記載の装置。

【請求項15】

前記プロセスチップが、マニホールドを更に備え、前記マニホールドが、前記第１及び第２の混合出口から前記流体チャンバ入口に流体を方向付ける、請求項１３又は１４に記載の装置。

【請求項16】

前記プロセスチップが、４つの角を有する正方形形状を有し、前記動的光散乱アセンブリが、前記４つの角のうちの１つに位置決めされている、請求項１～１５のいずれか一項に記載の装置。

【請求項17】

前記動的光散乱アセンブリが、前記第１のポート内にコリメータを更に含み、前記コリメータが、前記第１の光ファイバの端部と前記第１の外面との間に介在する、請求項１～１６のいずれか一項に記載の装置。

【請求項18】

前記第１のポートが、前記コリメータと前記第１の外面との間に介在する焦点体積を更に含む、請求項１７に記載の装置。

【請求項19】

前記焦点体積が、円錐形状を画定する、請求項１８に記載の装置。

【請求項20】

前記動的光散乱アセンブリが、前記コリメータと前記焦点体積との間に介在する集束レンズを更に含む、請求項１８又は１９に記載の装置。

【請求項21】

前記動的光散乱アセンブリが、前記第２のポート内に光学フィルタを更に含み、前記光学フィルタが、前記第２の光ファイバの端部と前記第１の外面との間に介在する、請求項１～２０のいずれか一項に記載の装置。

【請求項22】

前記本体が、前記光学フィルタと前記第１の外面との間に介在するチャネルを更に画定する、請求項２１に記載の装置。

【請求項23】

前記本体が、前記第１の外面に対向するチップ対向面を含み、前記チップ対向面が、第１の開口部及び第２の開口部を画定し、前記第１のポートが、前記第１の光ファイバによって放出された前記光を、前記第１の開口部を通して、前記光透過性材料に到達するように方向付け、前記第２の光ファイバが、前記第２の開口部を介して散乱光を受容する、請求項１～２２のいずれか一項に記載の装置。

【請求項24】

前記チップ対向面が、前記第１の外面からある間隙距離だけ離間している、請求項２３に記載の装置。

【請求項25】

プロセッサを更に備え、前記プロセッサが、少なくとも前記動的光散乱アセンブリからのデータを使用して、前記流体チャンバ内の流体中の粒子のサイズ、又は少なくとも前記動的光散乱アセンブリからのデータを使用して、前記流体チャンバ内の流体中の粒子のサイズ分布、の一方又は両方を判定する、請求項１～２４のいずれか一項に記載の装置。

【請求項26】

前記プロセッサが、少なくとも前記動的光散乱アセンブリからのデータを使用して、前記流体チャンバ内の流体中の粒子のサイズ、又は少なくとも前記動的光散乱アセンブリからのデータを使用して、前記流体チャンバ内の流体中の粒子のサイズ分布、の一方又は両方を判定するために、自己相関を使用する、請求項２５に記載の装置。

【請求項27】

前記プロセスチップが、カプセル化されたヌクレオチドを含む粒子を形成する、請求項１～２６のいずれか一項に記載の装置。

【請求項28】

前記カプセル化されたヌクレオチドが、カプセル化されたｍＲＮＡを含む、請求項２７に記載の装置。

【請求項29】

前記ヌクレオチドが、界面活性剤中にカプセル化されている、請求項２７又は２８に記載の装置。

【請求項30】

装置であって、
プロセスチップであって、前記プロセスチップが、
第１の外面と、
第２の外面と、
前記第１の外面と前記第２の外面との間に位置決めされた流体チャンバであって、流体チャンバ入口及び流体チャンバ出口を含む、流体チャンバと、前記第１の外面と前記流体チャンバとの間に位置決めされた光透過性材料と、
複数の流体成分を混合して、流体混合物を形成する混合段であって、前記流体チャンバ入口が、前記流体混合物を受容し、前記流体混合物が、粒子を含む、混合段と、
前記混合段に入る流体成分の圧力を感知するための複数の圧力センサと、を含む、プロセスチップと、
動的光散乱アセンブリであって、前記プロセスチップが、前記動的光散乱アセンブリに対して取り外し可能に位置決めされており、前記動的光散乱アセンブリが、前記光透過性材料を介して前記流体チャンバ内に光を放出し、前記流体チャンバ内の前記流体混合物中の粒子から散乱された光を受容する、動的光散乱アセンブリと、を備える、装置。

【請求項31】

前記動的光散乱アセンブリからデータを受信するプロセッサを更に備える、請求項３０に記載の装置。

【請求項32】

前記プロセッサが、少なくとも前記動的光散乱アセンブリからのデータを使用して、前記流体チャンバ内の流体中の粒子のサイズ、又は少なくとも前記動的光散乱アセンブリからのデータを使用して、前記流体チャンバ内の流体中の粒子のサイズ分布、の一方又は両方を判定する、請求項３１に記載の装置。

【請求項33】

前記プロセッサが、前記複数の圧力センサからデータを更に受信する、請求項３１又は３２に記載の装置。

【請求項34】

前記プロセッサが、少なくとも前記複数の圧力センサからのデータを使用して、前記混合段が流量制限を有するかどうかを判定する、請求項３３に記載の装置。

【請求項35】

前記プロセッサが、前記動的光散乱アセンブリと、前記複数の圧力センサと、から受信された、前記データを更に相関させる、請求項３３又は３４に記載の装置。

【請求項36】

装置であって、
プロセスチップであって、前記プロセスチップが、
第１の外面と、
第２の外面と、
第１の混合出口を有する第１の混合段であって、前記第１の混合段が、第１の複数の流体成分を混合して、第１の流体混合物を形成し、前記第１の混合出口を通して、前記第１の流体混合物を外に連通させ、前記第１の流体混合物が、粒子を含む、第１の混合段と、
第２の混合出口を有する第２の混合段であって、前記第２の混合段が、第２の複数の流体成分を混合して、第２の流体混合物を形成し、前記第２の混合出口を通して、前記第２の流体混合物を外に連通させ、前記第２の流体混合物が、粒子を含む、第２の混合段と、を含む、プロセスチップと、
前記第１の混合段の近くに位置決めされる第１の動的光散乱アセンブリであって、前記第１の流体混合物内に光を放出し、前記第１の流体混合物中の粒子から散乱された光を受容する、第１の動的光散乱アセンブリと、
前記第２の混合段の近くに位置決めされる第２の動的光散乱アセンブリであって、前記第２の流体混合物内に光を放出し、前記第２の流体混合物中の粒子から散乱された光を受容する、第２の動的光散乱アセンブリと、を備え、前記プロセスチップが、前記第１及び第２の動的光散乱アセンブリに対して取り外し可能に位置決めされている、装置。

【請求項37】

前記第１の動的光散乱アセンブリが、前記第１の混合出口内に光を放出する、請求項３６に記載の装置。

【請求項38】

前記第２の動的光散乱アセンブリが、前記第２の混合出口内に光を放出する、請求項３６又は３７に記載の装置。

【請求項39】

前記プロセスチップが、マニホールドを更に含み、前記マニホールドが、流体を、前記第１及び第２の混合出口から共有出口チャネルに方向付ける、請求項３６～３８のいずれか一項に記載の装置。

【請求項40】

前記プロセスチップが、前記第１の外面と前記第２の外面との間に位置決めされた流体チャンバを更に含み、前記流体チャンバが、前記共有出口チャネルから前記第１の流体混合物及び前記第２の流体混合物のうちの選択された１つを受容し、
前記装置が、
第３の動的光散乱アセンブリを更に備え、前記第３の動的光散乱アセンブリが、前記流体チャンバ内に光を放出し、かつ前記流体チャンバ内の前記第１の流体混合物又は前記第２の流体混合物中の粒子から散乱された光を受容する、請求項３９に記載の装置。

【請求項41】

プロセッサを更に備え、前記プロセッサが、前記第１及び第２の光散乱アセンブリからのデータを、前記第３の動的光散乱アセンブリからのデータと相関させる、請求項４０に記載の装置。

【請求項42】

前記プロセスチップが、前記第１及び第２の混合出口から前記共有出口チャネルへの流体の流れを選択的に計量するための１つ以上の弁を更に備える、請求項３９～４１のいずれか一項に記載の装置。

【請求項43】

複数の圧力センサを更に備え、前記複数の圧力センサが、前記第１及び第２の混合段に入る、前記第１及び第２の流体成分の圧力を感知する、請求項３６～４２のいずれか一項に記載の装置。

【請求項44】

プロセッサを更に備え、前記プロセッサが、前記第１の動的光散乱アセンブリと、前記第２の動的光散乱アセンブリと、前記複数の圧力センサと、からデータを受信する、請求項４３に記載の装置。

【請求項45】

前記プロセッサが、前記第１及び第２の動的光散乱アセンブリからの前記データを、前記複数の圧力センサからの前記データと更に相関させる、請求項４４に記載の装置。

【請求項46】

方法であって、
流体を、プロセスチップを通して連通させて、流体中にカプセル化された粒子を生成することと、
第１の光ファイバを介して前記カプセル化された粒子に向けて光を放出することであって、前記カプセル化された粒子が、前記放出された光を散乱させ、前記放出された光が、前記プロセスチップの第１の側上の光透過性材料を通して伝達される、放出することと、
前記カプセル化された粒子から散乱された前記光を受容することであって、前記受容された光が、前記プロセスチップの前記第１の側上の前記光透過性材料を通して伝達され、前記受容された光が、前記第１の光ファイバに対して斜めに配向された第２の光ファイバによって受容され、前記第１及び第２の光ファイバが、前記プロセスチップの近くに位置決めされた本体に固着されている、受容することと、
前記受容された光に対して自己相関を実施することと、
少なくとも前記自己相関を使用して、前記カプセル化された粒子のサイズ、少なくとも前記自己相関を使用して、前記カプセル化された粒子のサイズ分布、又は少なくとも前記自己相関を使用して、前記カプセル化された粒子のサイズ及びサイズ分布、のいずれかを判定することと、を含む、方法。

【請求項47】

前記カプセル化された粒子が、カプセル化されたヌクレオチドを含む、請求項４６に記載の方法。

【請求項48】

前記カプセル化されたヌクレオチドが、カプセル化されたｍＲＮＡを含む、請求項４７に記載の方法。

【請求項49】

前記カプセル化されたｍＲＮＡが、少なくとも１つの送達ビヒクル分子によってカプセル化されたｍＲＮＡを含む、請求項４８に記載の方法。

【請求項50】

前記少なくとも１つの送達ビヒクル分子が、アミノ－脂質化ペプトイドを含む、請求項４９に記載の方法。

【請求項51】

流体を、前記プロセスチップを通して前記連通させて、流体中にカプセル化された粒子を生成することが、２つ以上の流体成分を、混合アセンブリを通して連通させて、前記カプセル化された粒子を生成することを含む、請求項４６～５０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項52】

前記プロセスチップを通して連通される流体の圧力を監視することを更に含む、請求項４６～５１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項53】

監視された圧力値を、判定されたカプセル化された粒子のサイズ値、又は判定されたカプセル化された粒子のサイズ分布値、の一方又は両方と相関させることを更に含む、請求項５０に記載の方法。

【請求項54】

監視された圧力値が許容範囲外にあると判定することと、
監視された圧力値が許容範囲外にあると判定したことに応答して、前記プロセスチップの少なくとも一部分を通る流体の連通を停止することと、を更に含む、請求項５２又は５３に記載の方法。

【請求項55】

判定されたカプセル化された粒子サイズ又はサイズ分布が許容範囲外であると判定することと、
判定されたカプセル化された粒子サイズ又はサイズ分布が許容範囲外であると判定することに応答して、前記プロセスチップの少なくとも一部分を通る流体の連通を停止することと、を更に含む、請求項４６～５４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項56】

前記放出された光が、第１の軸に沿って放出され、前記受容された光が、第２の軸に沿って受容され、前記第１及び第２の軸が、収束点で交差し、前記収束点が、前記プロセスチップ内に位置決めされている、請求項４６～５５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項57】

前記第１及び第２の軸が、一緒に斜角を画定する、請求項５６に記載の方法。

【請求項58】

前記斜角が、約１０度～約４５度の範囲内である、請求項５７に記載の方法。

【請求項59】

方法であって、
流体中にカプセル化された粒子を含む混合物を生成するために、プロセスチップの混合アセンブリを通して流体を連通させることと、
前記混合アセンブリを通して連通される流体の圧力を監視することと、
動的光散乱アセンブリを作動させて、前記流体中の前記カプセル化された粒子のサイズ又はサイズ分布を判定することであって、前記動的光散乱アセンブリが、前記流体が前記プロセスチップ内にある間に前記粒子から光を散乱させる、判定することと、
前記監視された流体の圧力を、前記判定された粒子サイズ又はサイズ分布と相関させることと、を含む、方法。

【請求項60】

少なくとも前記監視された圧力を使用して、前記混合アセンブリを通る流体の前記連通を調整することを更に含む、請求項５９に記載の方法。

【請求項61】

監視された圧力が所定の範囲外にあると判定することを更に含み、前記動的光散乱アセンブリを前記作動させることが、監視された圧力が所定の範囲外にあるという判定に応答して実施される、請求項５９又は６０に記載の方法。

【請求項62】

前記動的光散乱アセンブリを作動させることが、
第１の光ファイバを介して前記カプセル化された粒子に向けて光を放出することであって、前記カプセル化された粒子が、前記放出された光を散乱させ、前記放出された光が、前記プロセスチップの第１の側上の光透過性材料を通して伝達される、放出することと、
前記カプセル化された粒子から散乱された前記光を受容することであって、前記受容された光が、前記プロセスチップの前記第１の側上の前記光透過性材料を通して伝達され、前記受容された光が、前記第１の光ファイバに対して斜めに配向された第２の光ファイバによって受容され、前記第１及び第２の光ファイバが、前記プロセスチップの近くに位置決めされた本体に固着されている、受容することと、
前記受容された光に対して自己相関を実施することと、
少なくとも前記自己相関を使用して、前記カプセル化された粒子のサイズ又はサイズ分布を判定することと、を含む、請求項５９～６１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項63】

方法であって、
流体を、プロセスチップの第１の混合アセンブリを通して連通させて、流体中にカプセル化された粒子を含む第１の混合物を生成することと、
流体を、前記プロセスチップの第２の混合アセンブリを通して連通させて、流体中にカプセル化された粒子を含む第２の混合物を生成することと、
前記第１の混合物中の前記カプセル化された粒子に向けて光を放出することであって、前記第１の混合物中の前記粒子が、前記放出された光を散乱させる、放出することと、
前記第１の混合物中の前記カプセル化された粒子から散乱された前記光を受容することと、
前記第１の混合物中の前記カプセル化された粒子から散乱された前記受容された光に対して自己相関を実施することと、
前記第１の混合物中の前記カプセル化された粒子から散乱された前記受容された光に対する前記自己相関を少なくとも使用して、前記第１の混合物中の前記カプセル化された粒子のサイズ又はサイズ分布を判定することと、
前記第２の混合物中の前記カプセル化された粒子に向けて光を放出することであって、前記第２の混合物中の前記粒子が、前記放出された光を散乱させる、放出することと、
前記第２の混合物中の前記カプセル化された粒子から散乱された前記光を受容することと、
前記第２の混合物中の前記カプセル化された粒子から散乱された前記受容された光に対して自己相関を実施することと、
前記第２の混合物中の前記カプセル化された粒子から散乱された前記受容された光に対する前記自己相関を少なくとも使用して、前記第２の混合物中の前記カプセル化された粒子のサイズ又はサイズ分布を判定することと、を含む、方法。

【請求項64】

前記第１の混合物中の前記カプセル化された粒子に向けて前記光を放出すること、前記第１の混合物中の前記カプセル化された粒子から散乱された前記光を受容すること、前記第２の混合物中の前記カプセル化された粒子に向けて光を放出すること、及び前記第２の混合物中の前記カプセル化された粒子から散乱された前記光を受容することが、単一の動的光散乱アセンブリによって実施される、請求項６３に記載の方法。

【請求項65】

前記第１の混合物を前記単一の動的光散乱アセンブリの流体チャンバに選択的に連通させることであって、前記第１の混合物中の前記カプセル化された粒子に向けて前記光を放出すること、及び前記第１の混合物中の前記カプセル化された粒子から散乱された前記光を受容することが、前記第１の混合物が前記流体チャンバ内にある間に実施される、連通させることと、
前記第２の混合物を前記流体チャンバに選択的に連通させることであって、前記第２の混合物中の前記カプセル化された粒子に向けて前記光を放出すること、及び前記第２の混合物中の前記カプセル化された粒子から散乱された前記光を受容することが、前記第２の混合物が前記流体チャンバ内にある間に実施される、連通させることと、を更に含む、請求項６４に記載の方法。

【請求項66】

第１の動的光散乱アセンブリを作動させて、前記第１の混合物中の前記カプセル化された粒子に向けて前記光を放出すること、及び前記第１の混合物中の前記カプセル化された粒子から散乱された前記光を受容すること、を実施することと、
第２の動的光散乱アセンブリを作動させて、前記第２の混合物中の前記カプセル化された粒子に向けて前記光を放出すること、及び前記第２の混合物中の前記カプセル化された粒子から散乱された前記光を受容すること、を実施することであって、前記第２の動的光散乱アセンブリが、前記第１の動的光散乱アセンブリと分離している、実施することと、を更に含む、請求項６３又は６４に記載の方法。

【請求項67】

前記第１の混合物を、第３の動的光散乱アセンブリの流体チャンバに選択的に連通させることと、
前記第１の混合物が前記流体チャンバ内にある間に、前記第１の混合物中の前記カプセル化された粒子に向けて光を放出することと、
前記第１の混合物が前記流体チャンバ内にある間に、前記第１の混合物中の前記カプセル化された散乱された粒子から前記光を受容することと、
前記第２の混合物を、前記流体チャンバに選択的に連通させることと、前記第２の混合物が前記流体チャンバ内にある間に、前記第２の混合物中の前記カプセル化された粒子に向けて光を放出することと、
前記第２の混合物が前記流体チャンバ内にある間に、前記第２の混合物中の前記カプセル化された粒子から散乱された前記光を受容することと、を更に含む、請求項６６に記載の方法。

【請求項68】

前記第１及び第２の混合物を、マニホールドを通して連通させることを更に含み、前記第１及び第２の混合物が、前記流体チャンバに到達する前に前記マニホールドを通過する、請求項６７に記載の方法。

【請求項69】

装置であって、
本体であって、第１のポートと、第２のポートと、を含み、プロセスチップの第１の外面に近接して位置決め可能である本体と、
前記本体の前記第１のポートに結合された第１の光ファイバであって、前記第１の光ファイバが、光を放出し、前記第１のポートが、前記第１の光ファイバによって放出された前記光を、前記プロセスチップの光透過性材料を通して、かつ前記プロセスチップの流体チャンバ内に方向付ける、第１の光ファイバと、
前記本体によって支持された集束レンズであって、前記第１の光ファイバによって放出された光を集束させるように位置決めされ、かつ構成されている、集束レンズと、
前記本体の前記第２のポートに結合された第２の光ファイバであって、前記第２のポートにおける前記第２の光ファイバが、前記第１のポートにおける前記第１の光ファイバに対して斜めに配向されており、前記第１の光ファイバが前記流体チャンバ内に光を放出することに応答して、前記流体チャンバ内の流体中の粒子によって散乱された光を受容する、第２の光ファイバと、
前記本体によって支持された光学フィルタであって、前記流体チャンバ内の流体中の粒子によって散乱された前記光をフィルタリングするように位置決めされ、かつ構成されている、光学フィルタと、を備える、装置。

【請求項70】

前記本体に対して取り外し可能に位置決めされるプロセスチップを更に備え、前記プロセスチップが、
第１の外面と、
第２の外面と、
前記第１の外面と前記第２の外面との間に位置決めされた流体チャンバであって、流体チャンバ入口及び流体チャンバ出口を含む、流体チャンバと、
前記第１の外面と前記流体チャンバとの間に位置決めされた光透過性材料と、を含む、請求項６９に記載の装置。

【請求項71】

プロセスチップ装着具を有する基部を更に備え、前記プロセスチップ装着具が、前記プロセスチップを取り外し可能に受容し、前記本体が、前記プロセスチップ装着具に隣接して位置決めされている、請求項６９又は７０に記載の装置。

【請求項72】

前記本体が、前記プロセスチップの前記外面に垂直な軸に沿って前記第１の光ファイバを配向する、請求項６９又は７０に記載の装置。

【請求項73】

前記本体が、前記プロセスチップの前記外面に対して斜めに配向された軸に沿って前記第２の光ファイバを配向する、請求項６９～７２に記載の装置。

【請求項74】

装置であって、
プロセスチップを取り外し可能に受容するプロセスチップ装着具と、
本体であって、前記本体が、第１のポートと、第２のポートと、を含み、前記本体が、前記プロセスチップ装着具に対して固定的に固着されており、前記プロセスチップ装着具が、前記本体と前記プロセスチップ装着具との間に前記プロセスチップを取り外し可能に受容する、本体と、
前記本体の前記第１のポートに結合された第１の光ファイバであって、前記第１の光ファイバが、光を放出し、前記第１のポートが、前記第１の光ファイバによって放出された前記光を、前記プロセスチップ装着具によって受容されたプロセスチップの光透過性材料を通して前記プロセスチップの流体チャンバ内に向ける、第１の光ファイバと、
前記本体の前記第２のポートに結合された第２の光ファイバであって、前記第２のポートにおける前記第２の光ファイバが、前記第１のポートにおける前記第１の光ファイバに対して斜めに配向されており、前記第１の光ファイバが前記流体チャンバ内に光を放出することに応答して、前記流体チャンバ内の流体中の粒子によって散乱された光を受容する、第２の光ファイバと、を含む、動的光散乱アセンブリと、を備える、装置。

【請求項75】

前記プロセスチップ装着具に取り外し可能に受容されるプロセスチップを更に備え、前記プロセスチップが、
第１の外面と、
第２の外面と、
前記第１の外面と前記第２の外面との間に位置決めされた流体チャンバであって、流体チャンバ入口及び流体チャンバ出口を含む、流体チャンバと、
前記第１の外面と前記流体チャンバとの間に位置決めされた光透過性材料と、を含む、請求項７４に記載の装置。

【請求項76】

前記プロセスチップが、治療用組成物を形成するように構成されている、請求項７５に記載の装置。

【請求項77】

前記治療用組成物が、粒子を含有する流体を含む、請求項７６に記載の装置。

【請求項78】

前記第１のポートが、前記第１の光ファイバによって放出された前記光を、前記プロセスチップの前記光透過性材料を通して方向付けて、前記治療用組成物の前記流体に到達させる、請求項７７に記載の装置。

【請求項79】

前記第２の光ファイバが、前記治療用組成物の前記粒子によって散乱された光を受容する、請求項７８に記載の装置。

【請求項80】

少なくとも前記治療用組成物の前記粒子によって散乱された光を使用して、前記治療用組成物中の粒子のサイズ、又は少なくとも前記治療用組成物の前記粒子によって散乱された光を使用して、前記治療用組成物中の粒子のサイズ分布、の一方又は両方を判定するプロセッサを更に備える、請求項７９に記載の装置。

【請求項81】

装置であって、
プロセスチップであって、前記プロセスチップが、
流体チャンバ入口及び流体チャンバ出口を含む、流体チャンバと、
前記流体チャンバに隣接する光透過性材料と、
動的光散乱アセンブリであって、前記プロセスチップが、前記動的光散乱アセンブリに対して取り外し可能に位置決めされており、前記動的光散乱アセンブリが、光を、前記光透過性材料を通して前記流体チャンバ内に方向付け、前記動的光散乱アセンブリが、前記第１の光ファイバが前記流体チャンバ内に光を放出することに応答して、前記流体チャンバ内の流体中の粒子によって散乱された光を更に受容し、それによって、光散乱データを捕捉する、動的光散乱アセンブリと、
前記捕捉された光散乱データに基づいて、前記流体チャンバ内の流体の粘度を判定するためのプロセッサであって、前記捕捉された光散乱データに基づいて、前記流体中の粒子のサイズ又はサイズ分布、の一方又は両方を更に判定するプロセッサと、を備える、装置。

【請求項82】

前記プロセスチップが、
第１のチャネルであって、前記流体チャンバ入口が、前記第１のチャネルから第１の流体を受容するように構成されている、第１のチャネルと、
第２のチャネルであって、前記流体チャンバ入口が、前記第２のチャネルから第２の流体を受容するように更に構成されている、第２のチャネルと、を更に含む、請求項８１に記載の装置。

【請求項83】

前記第１の流体が治療用組成物を含む、請求項８２に記載の装置。

【請求項84】

前記治療用組成物が前記粒子の少なくとも一部を含む、請求項８３に記載の装置。

【請求項85】

前記治療用組成物の前記粒子がｍＲＮＡを含む、請求項８４に記載の装置。

【請求項86】

前記第２の流体が前記粒子の少なくとも一部を含む、請求項８２～８５のいずれか一項に記載の装置。

【請求項87】

前記第２の流体の前記粒子がビーズを含む、請求項８６に記載の装置。

【請求項88】

前記第１の流体が、粒子を含む治療用組成物を含む、請求項８７に記載の装置。

【請求項89】

前記治療用組成物の前記粒子が、第１の直径を有し、前記ビーズが、前記第１の直径とは異なる第２の直径を有する、請求項８８に記載の装置。

【請求項90】

前記第２の直径が前記第１の直径よりも大きい、請求項８９に記載の装置。

【請求項91】

前記第１の流体が第１の種類の粒子を含み、前記第２の流体が第２の種類の粒子を含む、請求項８２～９０のいずれか一項に記載の装置。

【請求項92】

前記プロセッサが、前記第１及び第２の種類の粒子によって散乱された光に基づいて、前記第１の流体内の前記第１の種類の粒子のサイズ又はサイズ分布、の一方又は両方を判定する、請求項９１に記載の装置。

【請求項93】

前記第２の種類の粒子が既知のサイズを有する、請求項９２に記載の装置。

【請求項94】

前記第２の流体が希釈剤を含む、請求項８２～９３のいずれか一項に記載の装置。

【請求項95】

前記プロセスチップが、前記離散的な量の希釈剤を、前記第１の流体に順次選択的に添加するように構成されている、請求項９４に記載の装置。

【請求項96】

前記プロセスチップが、前記希釈剤の前記第１の流体への送達を選択的に制御する少なくとも１つの弁を含む、請求項９５に記載の装置。

【請求項97】

前記プロセスチップが、前記希釈剤の移動を選択的に駆動する少なくとも１つのポンプを更に含む、請求項９５又は９６に記載の装置。

【請求項98】

前記プロセッサが、
前記離散的な量の希釈剤を前記第１の流体に添加するシーケンス中に、前記捕捉された光散乱データの自己相関を追跡し、かつ
前記追跡された自己相関に基づいて、前記流体中の粒子のサイズ又はサイズ分布、の一方又は両方を判定する、請求項９４～９７のいずれか一項に記載の装置。

【請求項99】

前記プロセスチップが、前記希釈剤を前記第１の流体と混合するための混合チャンバを更に含む、請求項９４～９８のいずれか一項に記載の装置。

【請求項100】

前記混合チャンバが、前記流体チャンバに隣接して位置決めされている、請求項９９に記載の装置。

【請求項101】

前記プロセスチップが、第１のポンプ及び第２のポンプを更に備え、前記第１のポンプ及び前記第２のポンプが、交互に作動し、それによって、前記希釈剤と前記第１の流体との組み合わせを、前記混合チャンバを通して、前後に駆動するように構成されている、請求項９９又は１００に記載の装置。

【請求項102】

方法であって、
粒子を含む流体混合物を、プロセスチップを通して連通させることと、
第１の光ファイバを介して前記流体混合物に向けて光を放出することであって、前記流体混合物中の前記粒子が、前記放出された光を散乱させる、放出することと、
前記流体混合物中の前記粒子から散乱された前記光を受容することであって、前記受容された光が、前記第１の光ファイバに対して斜めに配向された第２の光ファイバによって受容され、前記第１及び第２の光ファイバが、前記プロセスチップの近くに位置決めされた本体に固着されている、受容することと、
前記受容された光に対して自己相関を実施することと、
少なくとも前記自己相関を使用して、前記流体混合物の粘度を判定することと、
少なくとも前記自己相関を使用して、前記流体混合物中の前記粒子のサイズ、少なくとも前記自己相関を使用して、前記流体混合物中の前記粒子のサイズ分布、又は少なくとも前記自己相関を使用して、前記流体混合物中の前記粒子のサイズ及びサイズ分布、のいずれかを判定することと、を含む、方法。

【請求項103】

前記プロセスチップを通して流体を連通させることが、
前記粒子の少なくとも一部を含む第１の流体成分を連通させることと、
第２の流体成分を連通させることと、
前記第１及び第２の流体成分を一緒に混合して、前記流体混合物を形成することと、を含む、請求項１０２に記載の方法。

【請求項104】

前記第１の流体成分の粒子が治療用粒子を含む、請求項１０３に記載の方法。

【請求項105】

前記治療用粒子がｍＲＮＡを含む、請求項１０４に記載の方法。

【請求項106】

前記ｍＲＮＡが送達ビヒクル中にカプセル化されている、請求項１０５に記載の方法。

【請求項107】

前記第２の流体成分が前記粒子の少なくとも一部を含む、請求項１０３～１０６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項108】

前記第２の流体成分の前記粒子がビーズを含む、請求項１０７に記載の方法。

【請求項109】

前記第１の流体成分の前記粒子が、第１の直径を有し、前記第２の流体成分の前記粒子が、前記第１の直径とは異なる第２の直径を有する、請求項１０７又は１０８に記載の方法。

【請求項110】

前記第２の直径が前記第１の直径よりも大きい、請求項１０９に記載の方法。

【請求項111】

前記第１の流体成分の前記粒子が、第１の種類の粒子を含み、前記第２の流体成分の前記粒子が、前記第１の種類の粒子とは異なる第２の種類の粒子を含む、請求項１０７～１１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項112】

前記流体混合物中の前記粒子から散乱された前記光を受容することが、
前記第１の流体成分の粒子によって散乱された光を受容することと、
前記第２の流体成分の粒子によって散乱された光を受容することと、を含む、請求項１０７～１１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項113】

少なくとも前記自己相関を使用して、前記流体混合物中の前記粒子のサイズ、少なくとも前記自己相関を使用して、前記流体混合物中の前記粒子のサイズ分布、又は少なくとも前記自己相関を使用して、前記流体混合物中の前記粒子のサイズ及びサイズ分布、のいずれかを判定することが、少なくとも前記自己相関を使用して、前記第１の流体成分の前記粒子のサイズ、少なくとも前記自己相関を使用して、前記第１の流体成分の前記粒子のサイズ分布、又は少なくとも前記自己相関を使用して、前記第１の流体成分の前記粒子のサイズ及びサイズ分布、のいずれかを判定することを含む、請求項１１２に記載の方法。

【請求項114】

前記第２の流体成分が希釈剤を含む、請求項１０３～１１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項115】

前記プロセスチップを通して前記流体混合物を連通させることが、前記離散的な量の希釈剤を、前記第１の流体成分に順次添加することを更に含む、請求項１１４に記載の方法。

【請求項116】

離散的な量の前記希釈剤が順次前記第１の流体成分に添加されるたびに、前記光を放出することと、前記光を受容することと、前記自己相関を実施することと、を繰り返すこと、を更に含む、請求項１１５に記載の方法。

【請求項117】

離散的な量の前記希釈剤が順次前記第１の流体成分に添加されるたびに、前記光を放出することと、前記光を受容することと、前記自己相関を実施することと、の各繰り返しを通して前記自己相関を追跡することを更に含む、請求項１１６に記載の方法。

【請求項118】

少なくとも前記自己相関を使用して、前記流体混合物の粘度を判定することが、前記追跡された自己相関を使用して、前記流体混合物の粘度を判定することを含む、請求項１１７に記載の方法。

【請求項119】

少なくとも前記自己相関を使用して、前記流体混合物中の前記粒子のサイズ、少なくとも前記自己相関を使用して、前記流体混合物中の前記粒子のサイズ分布、又は少なくとも前記自己相関を使用して、前記流体混合物中の前記粒子のサイズ及びサイズ分布、のいずれかを判定することが、前記追跡された自己相関を使用して、前記流体混合物中の前記粒子のサイズ、前記追跡された自己相関を使用して、前記流体混合物中の前記粒子のサイズ分布、又は前記追跡された自己相関を使用して、前記流体混合物中の前記粒子のサイズ及びサイズ分布、のいずれかを判定することを含む、請求項１１７又は１１８に記載の方法。

【請求項120】

前記第１の流体成分に添加される前記離散的な量の希釈剤が、前記離散的な量の希釈剤が前記第１の流体成分に順次添加されるたびに同じ量の希釈剤である、請求項１１５～１１９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項121】

前記第１及び第２の流体成分を一緒に混合して、前記流体混合物を形成することが、少なくとも２つのポンプを交互に作動させて、前記第１及び第２の流体成分を、前記プロセスチップの混合チャンバを通して前後に駆動することを含む、請求項１０３～１２０のいずれか一項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【背景技術】

【0001】

本節で考察される主題は、単に本節で言及された結果として先行技術であると想定されるべきではない。同様に、本節で言及される問題、又は背景として提供される主題に関連する問題は、先行技術において以前に認識されていたと想定されるべきではない。本節における主題は、異なるアプローチを表すに過ぎず、それらアプローチ自体もまた、特許請求される技術の実装形態に対応し得る。

【0002】

ポリヌクレオチド治療薬（例えば、ｍＲＮＡ治療薬など）を製造及び製剤化するためのいくつかの現在利用可能な技術は、生成物を汚染及び分解に曝露し得る。いくつかの利用可能な集中生産は、おそらく複数のポリヌクレオチド種を含む治療製剤で使用するには、費用がかかりすぎるか、遅すぎるか、又は汚染されやすい可能性がある。

【発明の概要】

【0003】

スケーラブルなポリヌクレオチド製造の開発、単一患者投与量の生産、汚染を制限するためのタッチポイントの排除、臨床製造要件を満たすための入力及びプロセス追跡、並びにポイントオブケア手術における使用は、これらの治療モダリティの使用を前進させ得る。マイクロ流体計器及びプロセスは、これらの目標を達成する際に利点を提供し得る。マイクロ流体システム内で粒子サイズ及び／又はサイズ分布を測定することが望ましい場合がある。本明細書では、既存の課題を克服し、本明細書に記載される利益を達成するために、マイクロ流体システム内の粒子サイズ及び／又はサイズ分布を測定するためのデバイス、システム、及び方法について記載する。そのようなマイクロ流体システムは、個別化医療のための治療薬などの生体分子含有製品の製造及び製剤化のために使用され得る。

【0004】

一実装形態は、プロセスチップを含む装置に関する。プロセスチップは、第１の外面と、第２の外面と、第１の外面と第２の外面との間に位置決めされた流体チャンバと、を含む。流体チャンバは、流体チャンバ入口及び流体チャンバ出口と、第１の外面と流体チャンバとの間に位置決めされた光透過性材料と、を含む。本装置は、動的光散乱アセンブリを更に含む。プロセスチップは、動的光散乱アセンブリに対して取り外し可能に位置決めされる。動的光散乱アセンブリは、本体を含む。本体は、第１のポートと、第２のポートと、を含む。本体は、第１の外面に近接して位置決めされる。動的光散乱アセンブリは、本体の第１のポートに結合された第１の光ファイバを更に含む。第１の光ファイバは、光を放出する。第１のポートは、第１の光ファイバによって放出された光を、光透過性材料を通して、かつ流体チャンバ内に方向付ける。動的光散乱アセンブリは、本体の第２のポートに結合された第２の光ファイバを更に含む。第２のポートにおける第２の光ファイバは、第１のポートにおける第１の光ファイバに対して斜めに配向されている。第２の光ファイバは、第１の光ファイバが流体チャンバ内に光を放出することに応答して、流体チャンバ内の流体中の粒子によって散乱された光を受容する。

【0005】

本概要の先行する段落に記載されたものなどの装置のいくつかの実装形態では、流体チャンバは、円形上部内面と、円形下部内面と、円形上部内面から円形下部内面まで延在する内部側壁と、を有する、円筒形状を有する。

【0006】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの装置のいくつかの実装形態では、流体チャンバ入口は、円形下部内面の近くの内部側壁の領域に位置決めされている。

【0007】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの装置のいくつかの実装形態では、流体チャンバ出口は、円形上部内面の近くの内部側壁の領域に位置決めされている。

【0008】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの装置のいくつかの実装形態では、プロセスチップは、第１の混合段を更に含む。第１の混合段は、第１の複数の流体成分を混合して第１の流体混合物を形成する。流体チャンバ入口は、第１の流体混合物を受容する。

【0009】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの装置のいくつかの実装形態では、第１の混合段は、第１の混合入口と、第２の混合入口と、第１の混合出口と、を含む。第１の混合入口は、第１の流体成分を受容する。第２の混合入口は、第２の流体成分を受容する。第１の混合出口は、第１の流体混合物を出力する。第１の流体混合物は、少なくとも第１の流体成分と、第２の流体成分と、を含む。

【0010】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの装置のいくつかの実装形態では、プロセスチップは、第１の圧力センサと、第２の圧力センサと、を更に含む。第１の圧力センサは、第１の混合入口に入る第１の流体成分の圧力を感知するためのものである。第２の圧力センサは、第２の混合入口に入る第２の流体成分の圧力を感知するためのものである。

【0011】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの装置のいくつかの実装形態では、本装置は、プロセッサを更に含む。プロセッサは、動的光散乱アセンブリと、第１の圧力センサと、第２の圧力センサと、からデータを受信する。

【0012】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの装置のいくつかの実装形態では、プロセッサは、動的光散乱アセンブリと、第１の圧力センサと、第２の圧力センサと、から受信したデータを更に相関させるものである。

【0013】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの装置のいくつかの実装形態では、プロセスチップは、第１の混合出口と流体的に結合された、追加の流体チャネルを更に含む。

【0014】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの装置のいくつかの実装形態では、プロセスチップは、第１の混合出口から、追加の流体チャネル、流体チャンバ入口、又は追加の流体チャネルと流体チャンバ入口との組み合わせのいずれかへの流体の連通を提供するものである。

【0015】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの装置のいくつかの実装形態では、プロセスチップは、第１の混合出口を介して、追加の流体チャネルから流体チャンバ入口への流体の連通を提供するものである。

【0016】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの装置のいくつかの実装形態では、プロセスチップは、第２の混合出口を有する第２の混合段を更に含む。第２の混合段は、第２の複数の流体成分を混合して、第２の流体混合物を形成するものである。流体チャンバ入口は、第２の混合出口から第２の流体混合物を受容するものである。

【0017】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの装置のいくつかの実装形態では、プロセスチップは、少なくとも１つの弁を更に含む。少なくとも１つの弁は、流体チャンバ入口が一度に第１の流体混合物又は第２の流体混合物のうちの１つのみを選択的に受容するように、第１及び第２の混合出口から流体チャンバ入口への流体の流れを調節するものである。

【0018】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの装置のいくつかの実装形態では、プロセスチップは、マニホールドを更に含む。マニホールドは、第１及び第２の混合出口から流体チャンバ入口に流体を方向付けるものである。

【0019】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの装置のいくつかの実装形態では、プロセスチップは、４つの角を有する正方形形状を有する。動的光散乱アセンブリは、４つの角のうちの１つに位置決めされている。

【0020】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの装置のいくつかの実装形態では、動的光散乱アセンブリは、第１のポート内にコリメータを更に含む。コリメータは、第１の光ファイバの端部と第１の外面との間に介在する。

【0021】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの装置のいくつかの実装形態では、第１のポートは、コリメータと第１の外面との間に介在する焦点体積を更に含む。

【0022】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの装置のいくつかの実装形態では、焦点体積は、円錐形状を画定する。

【0023】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの装置のいくつかの実装形態では、動的光散乱アセンブリは、コリメータと焦点体積との間に介在する集束レンズを更に含む。

【0024】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの装置のいくつかの実装形態では、動的光散乱アセンブリは、第２のポート内に光学フィルタを更に含む。光学フィルタは、第２の光ファイバの端部と第１の外面との間に介在する。

【0025】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの装置のいくつかの実装形態では、本体は、光学フィルタと第１の外面との間に介在するチャネルを更に画定する。

【0026】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの装置のいくつかの実装形態では、本体は、第１の外面に対向するチップ対向面を含む。チップ対向面は、第１の開口部及び第２開口部を画定する。第１のポートは、第１の光ファイバによって放出された光を、第１の開口部を通して、光透過性材料に到達するように方向付けるものである。第２の光ファイバは、散乱光を、第２の開口部を介して受容するものである。

【0027】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの装置のいくつかの実装形態では、チップ対向面は、第１の外面からある間隙距離だけ離間している。

【0028】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの装置のいくつかの実装形態では、本装置は、プロセッサを更に含む。プロセッサは、少なくとも動的光散乱アセンブリからのデータを使用して、流体チャンバ内の流体中の粒子のサイズ、又は少なくとも動的光散乱アセンブリからのデータを使用して、流体チャンバ内の流体中の粒子のサイズ分布、の一方又は両方を判定するものである。

【0029】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの装置のいくつかの実装形態では、プロセッサは、少なくとも動的光散乱アセンブリからのデータを使用して、流体チャンバ内の流体中の粒子のサイズ、又は少なくとも動的光散乱アセンブリからのデータを使用して、流体チャンバ内の流体中の粒子のサイズ分布、の一方又は両方を判定するために、自己相関を使用するものである。

【0030】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの装置のいくつかの実装形態では、プロセスチップは、カプセル化されたヌクレオチドを含む粒子を形成するものである。

【0031】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの装置のいくつかの実装形態では、カプセル化されたヌクレオチドは、カプセル化されたｍＲＮＡを含む。

【0032】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの装置のいくつかの実装形態では、ヌクレオチドは、界面活性剤中にカプセル化されている。

【0033】

別の実施態様は、プロセスチップと、動的光散乱アセンブリと、を含む装置に関する。プロセスチップは、第１の外面と、第２の外面と、第１の外面と第２の外面との間に位置決めされた流体チャンバと、を含む。流体チャンバは、流体チャンバ入口及び流体チャンバ出口を含む。プロセスチップは、第１の外面と流体チャンバとの間に位置決めされた光透過性材料を更に含む。プロセスチップは、混合段を更に含む。混合段は、複数の流体成分を混合して流体混合物を形成するものである。流体チャンバ入口は、流体混合物を受容するものである。流体混合物は、粒子を含む。プロセスチップは、複数の圧力センサを更に含む。複数の圧力センサは、混合段に入る流体成分の圧力を感知するものである。プロセスチップは、動的光散乱アセンブリに対して取り外し可能に位置決めされる。動的光散乱アセンブリは、光透過性材料を介して流体チャンバ内に光を放出し、流体チャンバ内の流体混合物中の粒子から散乱された光を受容するものである。

【0034】

本概要の先行する段落に記載されたものなどの装置のいくつかの実装形態では、本装置は、プロセッサを更に含む。プロセッサは、動的光散乱アセンブリからデータを受信するものである。

【0035】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの装置のいくつかの実装形態では、プロセッサは、少なくとも動的光散乱アセンブリからのデータを使用して、流体チャンバ内の流体中の粒子のサイズ、又は少なくとも動的光散乱アセンブリからのデータを使用して、流体チャンバ内の流体中の粒子のサイズ分布、の一方又は両方を判定するものである。

【0036】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの装置のいくつかの実装形態では、プロセッサは、複数の圧力センサからデータを更に受信するものである。

【0037】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの装置のいくつかの実装形態では、プロセッサは、少なくとも複数の圧力センサからのデータを使用して、混合段が流量制限を有するかどうかを判定するものである。

【0038】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの装置のいくつかの実装形態では、プロセッサは、動的光散乱アセンブリと、複数の圧力センサと、から受信されたデータを更に相関させるものである。

【0039】

別の実施態様は、プロセスチップと、第１の動的光散乱アセンブリと、第２の動的光散乱アセンブリと、を含む装置に関する。プロセスチップは、第１の外面と、第２の外面と、第１の混合段と、第２の混合段と、を含む。第１の混合段は、第１の混合出口を有する。第１の混合段は、第１の複数の流体成分を混合して、第１の流体混合物を形成し、第１の混合出口を通して、第１の流体混合物を外に連通させるものである。第１の流体混合物は、粒子を含む。第２の混合段は、第２の混合出口を有する。第２の混合段は、第２の複数の流体成分を混合して、第２の流体混合物を形成し、第２の混合出口を通して、第２の流体混合物を外に連通させるものである。第２の流体混合物は、粒子を含む。第１の動的光散乱アセンブリは、第１の混合段の近くに位置決めされる。第１の動的光散乱アセンブリは、第１の流体混合物内に光を放出し、第１の流体混合物中の粒子から散乱された光を受容するものである。第２の動的光散乱アセンブリは、第２の混合段の近くに位置決めされる。第２の動的光散乱アセンブリは、第２の流体混合物内に光を放出し、第２の流体混合物中の粒子から散乱された光を受容するものである。プロセスチップは、第１及び第２の動的光散乱アセンブリに対して取り外し可能に位置決めされる。

【0040】

本概要の先行する段落に記載されたものなどの装置のいくつかの実装形態では、第１の動的光散乱アセンブリは、第１の混合出口内に光を放出するものである。

【0041】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの装置のいくつかの実装形態では、第２の動的光散乱アセンブリは、第２の混合出口内に光を放出するものである。

【0042】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの装置のいくつかの実装形態では、プロセスチップは、マニホールドを更に含む。マニホールドは、流体を、第１及び第２の混合出口から共有出口チャネルに方向付けるものである。

【0043】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの装置のいくつかの実装形態では、プロセスチップは、第１の外面と第２の外面との間に位置決めされた流体チャンバを更に含む。流体チャンバは、共有出口チャネルから、第１の流体混合物及び第２の流体混合物のうちの、選択された１つを受容するものである。本装置は、第３の動的光散乱アセンブリを更に含む。第３の動的光散乱アセンブリは、流体チャンバ内に光を放出し、かつ流体チャンバ内の第１の流体混合物又は第２の流体混合物中の粒子から散乱された光を受容するものである。

【0044】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの装置のいくつかの実装形態では、本装置は、プロセッサを更に含む。プロセッサは、第１及び第２の光散乱アセンブリからのデータを、第３の動的光散乱アセンブリからのデータと相関させるものである。

【0045】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの装置のいくつかの実装形態では、プロセスチップは、第１及び第２の混合出口から共有出口チャネルへの流体の流れを選択的に計量するための１つ以上の弁を更に含む。

【0046】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの装置のいくつかの実装形態では、本装置は、複数の圧力センサを更に含む。複数の圧力センサは、第１及び第２の混合段に入る第１及び第２の流体成分の圧力を感知するものである。

【0047】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの装置のいくつかの実装形態では、本装置は、プロセッサを更に含む。プロセッサは、第１の動的光散乱アセンブリと、第２の動的光散乱アセンブリと、複数の圧力センサと、からデータを受信する。

【0048】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの装置のいくつかの実装形態では、プロセッサは、第１及び第２の動的光散乱アセンブリからのデータを、複数の圧力センサからのデータと更に相関させる。

【0049】

別の実施態様は、流体を、プロセスチップを通して連通させて、流体中にカプセル化された粒子を生成することを含む方法に関する。本方法は、第１の光ファイバを介してカプセル化された粒子に向けて光を放出することを更に含み、カプセル化された粒子は、放出された光を散乱させ、放出された光は、プロセスチップの第１の側上の光透過性材料を通して伝達される。本方法は、カプセル化された粒子から散乱された光を受容することを更に含み、受容された光は、プロセスチップの第１の側上の光透過性材料を通して伝達され、受容された光は、第１の光ファイバに対して斜めに配向された第２の光ファイバによって受容され、第１及び第２の光ファイバは、プロセスチップの近くに位置決めされた本体に固着される。本方法は、受容された光に対して自己相関を実施することを更に含む。本方法は、少なくとも自己相関を使用して、カプセル化された粒子のサイズ、少なくとも自己相関を使用して、カプセル化された粒子のサイズ分布、
又は少なくとも自己相関を使用して、カプセル化された粒子のサイズ及びサイズ分布、のいずれかを判定することを更に含む。

【0050】

本概要の先行する段落に記載されたものなどの方法のいくつかの実施態様では、カプセル化された粒子は、カプセル化されたヌクレオチドを含む。

【0051】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの方法のいくつかの実装形態では、カプセル化されたヌクレオチドは、カプセル化されたｍＲＮＡを含む。

【0052】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの方法のいくつかの実施態様では、カプセル化されたｍＲＮＡは、少なくとも１つの送達ビヒクル分子によってカプセル化されたｍＲＮＡを含む。

【0053】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの方法のいくつかの実装形態では、少なくとも１つの送達ビヒクル分子は、アミノ－脂質化ペプトイドを含む。

【0054】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの方法のいくつかの実装形態では、流体を、プロセスチップを通して連通させて、流体中にカプセル化された粒子を生成することは、２つ以上の流体成分を、混合アセンブリを通して連通させて、カプセル化された粒子を生成することを含む。

【0055】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの方法のいくつかの実装形態では、本方法は、プロセスチップを通して連通される流体の圧力を監視することを更に含む。

【0056】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの方法のいくつかの実装形態では、本方法は、監視された圧力値を、判定されたカプセル化された粒子のサイズ値、又は判定されたカプセル化された粒子のサイズ分布値の、一方又は両方と相関させることを更に含む。

【0057】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの方法のいくつかの実装形態では、本方法は、監視された圧力値が許容範囲外にあると判定することを更に含む。本方法は、監視された圧力値が許容範囲外にあると判定したことに応答して、プロセスチップの少なくとも一部分を通る流体の連通を停止することを更に含む。

【0058】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの方法のいくつかの実装形態では、本方法は、判定されたカプセル化された粒子サイズ又はサイズ分布が許容範囲外であると判定することを更に含む。本方法は、判定されたカプセル化された粒子サイズ又はサイズ分布が許容範囲外であると判定することに応答して、プロセスチップの少なくとも一部分を通る流体の連通を停止することを更に含む。

【0059】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの方法のいくつかの実装形態では、放出光は、第１の軸に沿って放出される。受容された光は、第２の軸に沿って受容される。第１及び第２の軸は、収束点で交差している。収束点は、プロセスチップ内に位置決めされている。

【0060】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの方法のいくつかの実装形態では、第１の軸及び第２の軸は、一緒に斜角を画定する。

【0061】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの方法のいくつかの実装形態では、斜角は、約１０度～約４５度の範囲内である。

【0062】

別の実施態様は、流体を、プロセスチップの混合アセンブリを通して連通させて、流体中にカプセル化された粒子を含む混合物を生成することを含む方法に関する。本方法は、混合アセンブリを通して連通される流体の圧力を監視することを更に含む。本方法は、動的光散乱アセンブリを作動させて、流体中のカプセル化された粒子のサイズ又はサイズ分布を判定することを更に含む。動的光散乱アセンブリは、流体がプロセスチップ内にある間に粒子から光を散乱させる。本方法は、監視された流体の圧力を、判定された粒子サイズ又はサイズ分布と相関させることを更に含む。

【0063】

本概要の先行する段落で説明したような方法のいくつかの実装形態では、本方法は、少なくとも監視された圧力を使用して、混合アセンブリを通る流体の連通を調整することを更に含む。

【0064】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの方法のいくつかの実装形態では、本方法は、監視された圧力が所定の範囲外にあると判定することを更に含む。動的光散乱アセンブリを作動させることは、監視された圧力が所定の範囲外にあるという判定に応答して実施される。

【0065】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの方法のいくつかの実装形態では、動的光散乱アセンブリを作動させることは、第１の光ファイバを介してカプセル化された粒子に向けて光を放出することを含む。カプセル化された粒子は、放出された光を散乱させる。放出された光は、プロセスチップの第１の側上の光透過性材料を通して伝達される。動的光散乱アセンブリを作動させることは、カプセル化された粒子から散乱された光を受容することを更に含む。受容された光は、プロセスチップの第１の側上の光透過性材料を通して伝達される。受容された光は、第１の光ファイバに対して斜めに配向された第２の光ファイバによって受容される。第１及び第２の光ファイバは、プロセスチップの近くに位置決めされた本体に固着されている。本方法は、受容された光に対して自己相関を実施することを更に含む。本方法は、少なくとも自己相関を使用して、カプセル化された粒子のサイズ又はサイズ分布を判定することを更に含む。

【0066】

別の実施態様は、流体を、プロセスチップの第１の混合アセンブリを通して連通させて、流体中にカプセル化された粒子を含む第１の混合物を生成することを含む方法に関する。本方法は、流体を、プロセスチップの第２の混合アセンブリを通して連通させて、流体中にカプセル化された粒子を含む第２の混合物を生成することを更に含む。本方法は、第１の混合物中のカプセル化された粒子に向けて光を放出することを更に含む。第１の混合物中の粒子は、放出された光を散乱させる。本方法は、第１の混合物中のカプセル化された粒子から散乱された光を受容することを更に含む。本方法は、第１の混合物中のカプセル化された粒子から散乱された受容された光に対して自己相関を実施することを更に含む。本方法は、第１の混合物中のカプセル化された粒子から散乱された受容された光に対する自己相関を少なくとも使用して、第１の混合物中のカプセル化された粒子のサイズ又はサイズ分布を判定することを更に含む。本方法は、第２の混合物中のカプセル化された粒子に向けて光を放出することを更に含む。第２の混合物中の粒子は、放出された光を散乱させる。本方法は、第２の混合物中のカプセル化された粒子から散乱された光を受容することを更に含む。本方法は、第２の混合物中のカプセル化された粒子から散乱された受容された光に対して自己相関を実施することを更に含む。本方法は、第２の混合物中のカプセル化された粒子から散乱された受容された光に対する自己相関を少なくとも使用して、第２の混合物中のカプセル化された粒子のサイズ又はサイズ分布を判定することを更に含む。

【0067】

本概要の先行する段落に記載されたものなどの方法のいくつかの実装形態では、第１の混合物中のカプセル化された粒子に向けて光を放出すること、第１の混合物中のカプセル化された粒子から散乱された光を受容すること、第２の混合物中のカプセル化された粒子に向けて光を放出すること、及び第２の混合物中のカプセル化された粒子から散乱された光を受容することは、単一の動的光散乱アセンブリによって実施される。

【0068】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの方法のいくつかの実装形態では、本方法は、第１の混合物を単一の動的光散乱アセンブリの流体チャンバに選択的に連通させることを更に含む。第１の混合物中のカプセル化された粒子に向けて光を放出すること、及び第１の混合物中のカプセル化された粒子から散乱された光を受容することは、第１の混合物が流体チャンバ内にある間に実施される。本方法は、第２の混合物を流体チャンバに選択的に連通させることを更に含む。第２の混合物中のカプセル化された粒子に向けて光を放出すること、及び第２の混合物中のカプセル化された粒子から散乱された光を受容することは、第２の混合物が流体チャンバ内にある間に実施される。

【0069】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの方法のいくつかの実施態様では、本方法は、第１の動的光散乱アセンブリを作動させて、第１の混合物中のカプセル化された粒子に向けて光を放出すること、及び第１の混合物中のカプセル化された粒子から散乱された光を受容すること、を実施することを更に含む。本方法は、第２の動的光散乱アセンブリを作動させて、第２の混合物中のカプセル化された粒子に向けて光を放出すること、及び第２の混合物中のカプセル化された粒子から散乱された光を受容すること、を実施することを更に含む。第２の動的光散乱アセンブリは、第１の動的光散乱アセンブリと分離している。

【0070】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの方法のいくつかの実装形態では、本方法は、第１の混合物を、第３の動的光散乱アセンブリの流体チャンバに選択的に連通させることを更に含む。本方法は、第１の混合物が流体チャンバ内にある間に、第１の混合物中のカプセル化された粒子に向けて光を放出することを更に含む。本方法は、第１の混合物が流体チャンバ内にある間に、第１の混合物中のカプセル化された粒子から散乱された光を受容することを更に含む。本方法は、第２の混合物を流体チャンバに選択的に連通させることを更に含む。本方法は、第２の混合物が流体チャンバ内にある間に、第２の混合物中のカプセル化された粒子に向けて光を放出することを更に含む。本方法は、第２の混合物が流体チャンバ内にある間に、第２の混合物中のカプセル化された粒子から散乱された光を受容することを更に含む。

【0071】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの方法のいくつかの実装形態では、本方法は、第１及び第２の混合物を、マニホールドを通して連通させることを更に含む。第１及び第２の混合物は、流体チャンバに到達する前にマニホールドを通過する。

【0072】

別の実装形態は、本体と、第１の光ファイバと、集束レンズと、第２の光ファイバと、光学フィルタと、を含む装置に関する。本体は、第１のポートと、第２のポートと、を含む。本体は、プロセスチップの第１の外面に近接して位置決め可能である。第１の光ファイバは、本体の第１のポートに結合されている。第１の光ファイバは、光を放出する。第１のポートは、第１の光ファイバによって放出された光を、プロセスチップの光透過性材料を通して、かつプロセスチップの流体チャンバ内に方向付けるものである。集束レンズは、本体によって支持されている。集束レンズは、第１の光ファイバによって放出される光を集束させるように位置決めされ、かつ構成されている。第２の光ファイバは、本体の第２のポートに結合されている。第２のポートにおける第２の光ファイバは、第１のポートにおける第１の光ファイバに対して斜めに配向されている。第２の光ファイバは、第１の光ファイバが流体チャンバ内に光を放出することに応答して、流体チャンバ内の流体中の粒子によって散乱された光を受容する。光学フィルタは、本体によって支持されている。光ファイバは、流体チャンバ内の流体中の粒子によって散乱された光をフィルタリングするように位置決めされ、かつ構成されている。

【0073】

本概要の先行する段落に記載されたものなどの装置のいくつかの実装形態では、本装置は、本体に対して取り外し可能に位置決めされるプロセスチップを更に含む。プロセスチップは、第１の外面と、第２の外面と、流体チャンバと、光透過性材料と、を含む。流体チャンバは、第１の外面と第２の外面との間に位置決めされている。流体チャンバは、流体チャンバ入口及び流体チャンバ出口を含む。光透過性材料は、第１の外面と流体チャンバとの間に位置決めされている。

【0074】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの装置のいくつかの実装形態では、本装置は、プロセスチップ装着具を有する基部を更に含む。プロセスチップ装着具は、プロセスチップを取り外し可能に受容するものである。本体は、プロセスチップ装着具に隣接して位置決めされている。

【0075】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの装置のいくつかの実装形態では、本体は、プロセスチップの外面に垂直な軸に沿って第１の光ファイバを配向する。

【0076】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの装置のいくつかの実装形態では、本体は、プロセスチップの外面に対して斜めに配向された軸に沿って第２の光ファイバを配向する。

【0077】

別の実装形態は、プロセスチップ装着具と、本体と、第１の光ファイバと、第２の光ファイバと、を含む、装置に関する。プロセスチップ装着具は、プロセスチップを取り外し可能に受容するものである。本体は、第１のポートと、第２のポートと、を含む。本体は、プロセスチップ装着具に対して固定的に固着されている。プロセスチップ装着具は、本体とプロセスチップ装着具との間にプロセスチップを取り外し可能に受容するものである。第１の光ファイバは、本体の第１のポートに結合されている。第１の光ファイバは、光を放出する。第１のポートは、第１の光ファイバによって放出された光を、プロセスチップ装着具によって受容されたプロセスチップの光透過性材料を通して、プロセスチップの流体チャンバ内に方向付けるものである。第２の光ファイバは、本体の第２のポートに結合されている。第２のポートにおける第２の光ファイバは、第１のポートにおける第１の光ファイバに対して斜めに配向されている。第２の光ファイバは、第１の光ファイバが流体チャンバ内に光を放出することに応答して、流体チャンバ内の流体中の粒子によって散乱された光を受容する。

【0078】

本概要の先行する段落に記載されたものなどの装置のいくつかの実装形態では、本装置は、プロセスチップ装着具内に取り外し可能に受容されるプロセスチップを更に含む。プロセスチップは、第１の外面と、第２の外面と、流体チャンバと、光透過性材料と、を含む。流体チャンバは、第１の外面と第２の外面との間に位置決めされている。流体チャンバは、流体チャンバ入口及び流体チャンバ出口を含む。光透過性材料は、第１の外面と流体チャンバとの間に位置決めされている。

【0079】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの装置のいくつかの実装形態では、プロセスチップは、治療用組成物を形成するように構成されている。

【0080】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの装置のいくつかの実装形態では、治療用組成物は、粒子を含有する流体を含む。

【0081】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの装置のいくつかの実装形態では、第１のポートは、第１の光ファイバによって放出された光を、プロセスチップの光透過性材料を通して方向付けて、治療用組成物の流体に到達させる。

【0082】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの装置のいくつかの実装形態では、第２の光ファイバは、治療用組成物の粒子によって散乱された光を受容するものである。

【0083】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの装置のいくつかの実装形態では、本装置は、少なくとも治療用組成物の粒子によって散乱された光を使用して、治療用組成物中の粒子のサイズ、又は少なくとも治療用組成物の粒子によって散乱された光を使用して、治療用組成物中の粒子のサイズ分布、の一方又は両方を判定するプロセッサを更に含む。

【0084】

別の実装形態は、プロセスチップと、動的光散乱アセンブリと、プロセッサと、を含む装置に関する。プロセスチップは、流体チャンバと、流体チャンバに隣接する光透過性材料と、を含む。流体チャンバは、流体チャンバ入口及び流体チャンバ出口を含む。プロセスチップは、動的光散乱アセンブリに対して取り外し可能に位置決めされる。動的光散乱アセンブリは、光を、光透過性材料を通して、かつ流体チャンバ内に方向付けるものである。動的光散乱アセンブリは更に、第１の光ファイバが流体チャンバ内に光を放出することに応答して、流体チャンバ内の流体中の粒子によって散乱された光を更に受容し、それによって、光散乱データを捕捉するものである。プロセッサは、捕捉された光散乱データに基づいて流体チャンバ内の流体の粘度を判定するものである。プロセッサは、捕捉された光散乱データに基づいて、流体中の粒子のサイズ又はサイズ分布、の一方又は両方を更に判定するものである。

【0085】

本概要の先行する段落に記載されたものなどの装置のいくつかの実装形態では、プロセッサは、第１のチャネル及び第２のチャネルを更に含む。流体チャンバ入口は、第１のチャネルから第１の流体を受容するように構成されている。流体チャンバ入口は、第２のチャネルから第２の流体を受容するように更に構成されている。

【0086】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの装置のいくつかの実装形態では、第１の流体は、治療用組成物を含む。

【0087】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの装置のいくつかの実装形態では、治療用組成物は、粒子の少なくとも一部を含む。

【0088】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの装置のいくつかの実装形態では、治療用組成物の粒子は、ｍＲＮＡを含む。

【0089】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの装置のいくつかの実装形態では、第２の流体は、粒子の少なくとも一部を含む。

【0090】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの装置のいくつかの実装形態では、第２の流体の粒子はビーズを含む。

【0091】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの装置のいくつかの実装形態では、第１の流体は治療用組成物を含む。治療用組成物は粒子を含む。

【0092】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの装置のいくつかの実装形態では、治療用組成物の粒子は、第１の直径を有する。ビーズは、第１の直径とは異なる第２の直径を有する。

【0093】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの装置のいくつかの実装形態では、第２の直径は第１の直径よりも大きい。

【0094】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの装置のいくつかの実装形態では、第１の流体は第１の種類の粒子を含む。第２の流体は第２の種類の粒子を含む。

【0095】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの装置のいくつかの実装形態では、プロセッサは、第１及び第２の種類の粒子によって散乱された光に基づいて、第１の流体内の第１の種類の粒子のサイズ又はサイズ分布、の一方又は両方を判定する。

【0096】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの装置のいくつかの実装形態では、第２の種類の粒子は既知のサイズを有する。

【0097】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの装置のいくつかの実装形態では、第２の流体は希釈剤を含む。

【0098】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの装置のいくつかの実装形態では、プロセスチップは、離散的な量の希釈剤を、第１の流体に順次選択的に添加するように構成されている。

【0099】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの装置のいくつかの実装形態では、プロセスチップは、希釈剤の第１の流体への送達を選択的に制御するための少なくとも１つの弁を含む。

【0100】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの装置のいくつかの実装形態では、プロセスチップは、希釈剤の移動を選択的に駆動する少なくとも１つのポンプを更に含む。

【0101】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの装置のいくつかの実装形態では、プロセッサは、
離散的な量の希釈剤を第１の流体に添加するシーケンス中に、捕捉された光散乱データの自己相関を追跡するものである。プロセッサはまた、追跡された自己相関に基づいて、流体中の粒子のサイズ又はサイズ分布、の一方又は両方を判定するものである。

【0102】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの装置のいくつかの実装形態では、プロセスチップは、希釈剤を第１の流体と混合するための混合チャンバを更に含む。

【0103】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの装置のいくつかの実装形態では、混合チャンバは、流体チャンバに隣接して位置決めされている。

【0104】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの装置のいくつかの実装形態では、プロセスチップは、第１のポンプ及び第２のポンプを更に含む。第１のポンプ及び第２のポンプは、交互に作動し、それによって、希釈剤と第１の流体との組み合わせを、混合チャンバを通して、前後に駆動するように構成されている。

【0105】

別の実施態様は、流体混合物を、プロセスチップを通して連通させることを含む方法に関する。流体混合物は、粒子を含む。本方法は、第１の光ファイバを介して流体混合物に向けて光を放出することを更に含む。流体混合物中の粒子は、放出された光を散乱させる。本方法は、流体混合物中の粒子から散乱された光を受容することを更に含む。受容された光は、第１の光ファイバに対して斜めに配向された第２の光ファイバによって受容される。第１及び第２の光ファイバは、プロセスチップの近くに位置決めされた本体に固着されている。本方法は、受容された光に対して自己相関を実施することを更に含む。本方法は、少なくとも自己相関を使用して、流体混合物の粘度を判定することを更に含む。本方法は、少なくとも自己相関を使用して、流体混合物中の粒子のサイズ、少なくとも自己相関を使用して、流体混合物中の粒子のサイズ分布、又は少なくとも自己相関を使用して、流体混合物中の粒子のサイズ及びサイズ分布、のいずれかを判定すること、を更に含む。

【0106】

本概要の先行する段落に記載されたものなどの方法のいくつかの実装形態では、流体を、プロセスチップを通して連通させることは、第１の流体成分を連通させることを含み、第１の流体成分は、粒子の少なくとも一部を含む。プロセスチップを通して流体を連通させることは、第２の流体成分を連通させることを更に含む。プロセスチップを通して流体を連通させることは、第１及び第２の流体成分を一緒に混合して、流体混合物を形成することを更に含む。

【0107】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの方法のいくつかの実装形態では、第１の流体成分の粒子は治療用粒子を含む。

【0108】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの方法のいくつかの実装形態では、治療用粒子はｍＲＮＡを含む。

【0109】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの方法のいくつかの実施態様では、ｍＲＮＡは送達ビヒクル中にカプセル化されている。

【0110】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの方法のいくつかの実装形態では、第２の流体成分は粒子の少なくとも一部を含む。

【0111】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの方法のいくつかの実装形態では、第２の流体成分の粒子はビーズを含む。

【0112】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの方法のいくつかの実装形態では、第１の流体成分の粒子は、第１の直径を有する。第２の流体成分の粒子は、第１の直径とは異なる第２の直径を有する。

【0113】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの方法のいくつかの実装形態では、第２の直径は第１の直径よりも大きい。

【0114】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの方法のいくつかの実装形態では、第１の流体成分の粒子は、第１の種類の粒子を含む。第２の流体成分の粒子は、第１の種類の粒子とは異なる第２の種類の粒子を含む。

【0115】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの方法のいくつかの実装形態では、流体混合物中の粒子から散乱された光を受容することは、第１の流体成分の粒子によって散乱された光を受容することを含む。流体混合物中の粒子から散乱された光を受容することは、第２の流体成分の粒子によって散乱された光を受容することを更に含む。

【0116】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの方法のいくつかの実装形態では、少なくとも自己相関を使用して、流体混合物中の粒子のサイズ、少なくとも自己相関を使用して、流体混合物中の粒子のサイズ分布、又は少なくとも自己相関を使用して、流体混合物中の粒子のサイズ及びサイズ分布、のいずれかを判定することは、少なくとも自己相関を使用して、第１の流体成分の粒子のサイズ、少なくとも自己相関を使用して、第１の流体成分の粒子のサイズ分布、又は少なくとも自己相関を使用して、第１の流体成分の粒子のサイズ及びサイズ分布、のいずれかを判定することを含む。

【0117】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの方法のいくつかの実装形態では、第２の流体成分は希釈剤を含む。

【0118】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの方法のいくつかの実装形態では、プロセスチップを通して流体混合物を連通させることは、
離散的な量の希釈剤を、第１の流体成分に順次添加することを更に含む。

【0119】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの方法のいくつかの実装形態では、本方法は、離散的な量の希釈剤が順次第１の流体成分に添加されるたびに、光を放出することと、光を受容することと、自己相関を実施することと、を繰り返すこと、を更に含む。

【0120】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの方法のいくつかの実装では、本方法は、離散的な量の希釈剤が順次第１の流体成分に添加されるたびに、光を放出することと、光を受容することと、自己相関を実施することと、の各繰り返しを通して自己相関を追跡することを更に含む。

【0121】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの方法のいくつかの実装形態では、少なくとも自己相関を使用して、流体混合物の粘度を判定することは、追跡された自己相関を使用して、流体混合物の粘度を判定することを含む。

【0122】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの方法のいくつかの実装形態では、少なくとも自己相関を使用して、流体混合物中の粒子のサイズ、少なくとも自己相関を使用して、流体混合物中の粒子のサイズ分布、又は少なくとも自己相関を使用して、流体混合物中の粒子のサイズ及びサイズ分布、のいずれかを判定することは、追跡された自己相関を使用して、流体混合物中の粒子のサイズ、追跡された自己相関を使用して、流体混合物中の粒子のサイズ分布、又は追跡された自己相関を使用して、流体混合物中の粒子のサイズ及びサイズ分布、のいずれかを判定することを含む。

【0123】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの方法のいくつかの実装形態では、第１の流体成分に添加される離散的な量の希釈剤は、離散的な量の希釈剤が第１の流体成分に順次添加されるたびに同じ量の希釈剤である。

【0124】

本概要の先行する段落のいずれかに記載されたものなどの方法のいくつかの実装形態では、第１及び第２の流体成分を一緒に混合して、流体混合物を形成することは、少なくとも２つのポンプを交互に作動させて、第１及び第２の流体成分を、プロセスチップの混合チャンバを通して前後に駆動することを含む。

【0125】

前述の概念及び以下でより詳細に考察される追加の概念の全ての組み合わせ（そのような概念が相互に矛盾しないことを条件として）は、本明細書で開示される本発明の主題の一部であり、本明細書に記載される利益／利点を達成するものとして企図されることを理解されたい。具体的には、本開示の最後に現れる特許請求される主題の全ての組み合わせは、本明細書で開示される本発明の主題の一部であると企図される。

【図面の簡単な説明】

【0126】

１つ以上の実装形態の詳細は、添付の図面及び以下の説明に記載される。他の特徴、態様、及び利点は、説明、図面、及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。

【図1】マイクロ流体プロセスチップを含むシステムの一例の概略図を示す。

【図2】図１のシステムの構成要素の例の分解斜視図を示す。

【図3】図１のシステムに組み込まれ得るプロセスチップの一例の上面図を示す。

【図4A】図３のプロセスチップの第１の動作状態における側断面図を示す。

【図4B】図３のプロセスチップの第２の動作状態における側断面図を示す。

【図4C】図３のプロセスチップの第３の動作状態における側断面図を示す。

【図4D】図３のプロセスチップの第４の動作状態における側断面図を示す。

【図4E】図３のプロセスチップの第５の動作状態における側断面図を示す。

【図4F】図３のプロセスチップの第６の動作状態における側断面図を示す。

【図5】図３のプロセスチップに組み込まれ得る混合段の一例の斜視図を示す。

【図6】混合段を組み込んだプロセスチップの一例の一部分の上面図を示す。

【図7A】図３のプロセスチップに組み込まれ得る圧力感知段の、弾性層が偏向していない状態にある一例の概略断面図を示す。

【図7B】図７Ａの圧力感知段の、弾性層が偏向した状態にある概略断面図を示す。

【図8】図７Ａの圧力感知段の一部分の上面図を示す。

【図9】プロセスチップと、動的光散乱段のための本体と、を含む、例示的アセンブリの斜視図を示す。

【図10】図９のアセンブリの上面図を示す。

【図11】図９のアセンブリの側面図を示す。

【図12】図９のプロセスチップ内の混合アセンブリの拡大上面図を示す。

【図13】図９のプロセスチップ内の動的光散乱チャンバの拡大平面図を示す。

【図14】図１３の動的光散乱チャンバの斜視図を示す。

【図15】図１３の動的光散乱チャンバの別の斜視図を示す。

【図16】図９のアセンブリの動的光散乱段の本体の斜視図を、関連する光学的構成要素の概略図とともに示す。

【図17】図９のアセンブリの動的光散乱段の本体の斜視図を、本体と分離されたコリメータ及び光学フィルタとともに示す。

【図18】図９のアセンブリの動的光散乱段の本体の上面図を示す。

【図19】図９のアセンブリの動的光散乱段の本体の底面図を示す。

【図20】図１８の線２０－２０に沿って取った、図９のアセンブリの動的光散乱段の本体の断面図を示す。

【図21】図９のアセンブリの動的光散乱段における、マルチモード光ファイバの使用に関連付けられた自己相関関数の一例をプロットしたグラフを示す。

【図22】図９のアセンブリの動的光散乱段における、シングルモード光ファイバの使用に関連付けられた自己相関関数の一例をプロットしたグラフを示す。

【図23】プロセスチップと、いくつかの対応する動的光散乱段のいくつかの本体と、を含む、アセンブリの斜視図を示す。

【図24】図２３のアセンブリの上面図を示す。

【図25】プロセスチップに組み込まれ得る測定段の斜視図を示す。

【図26】図２５の測定段を使用してプロセスチップ内の粘度を測定するためのプロセスの一例を表すフローチャートを示す。

【図27】図２５の測定段を通した図２６のプロセスの実行に関連付けられた自己相関関数の例をプロットしたグラフを示す。

【図28】図２５の測定段を使用してプロセスチップ内の粘度を測定するためのプロセスの別の例を表すフローチャートを示す。

【図29】図２５の測定段を通した図２６のプロセスの実行中に得られ得るガンマ値の一例をプロットしたグラフを示す。

【発明を実施するための形態】

【0127】

いくつかの態様では、治療用ポリヌクレオチドを処理するための装置及び方法が本明細書に開示される。具体的には、これらの装置及び方法は、動作中の手動操作を最小化又は排除するように構成された閉路装置及び方法であり得る。閉路装置及び方法は、ほぼ完全に無菌の環境を提供し得、構成要素は、最初の入力（例えば、テンプレート）から出力（例えば、配合された治療薬）までの処理のための滅菌経路を提供し得る。装置への材料投入物（例えば、ヌクレオチド、及び任意の化学成分）は、滅菌されていてよく、実質的に任意の手動インタラクションを必要とせずに、システムに投入されてよい。

【0128】

本明細書に記載される装置及び方法は、非常に高い再現性で非常に迅速なサイクル時間で治療薬を生成し得る。本明細書に記載される装置は、単一の統合された装置において、１つ以上の治療用組成物の合成、精製、透析、調合、及び濃縮を提供するように構成されている。代替的に、これらのプロセスのうちの１つ以上は、本明細書に記載されるような２つ以上の装置において行われ得る。いくつかのシナリオでは、治療用組成物は、治療用ポリヌクレオチドを含む。そのような治療用ポリヌクレオチドとしては、例えば、リボ核酸又はデオキシリボ核酸が挙げられ得る。ポリヌクレオチドは、天然ヌクレオチド単位のみを含み得るか、又は任意の種類の合成若しくは半合成ヌクレオチド単位を含み得る。処理ステップの全部又は一部は、本明細書のいくつかの事例ではプロセスチップ又はバイオチップとも称される（ただしチップは必ずしもバイオ関連用途で使用される必要はない）１つ又は一連の消耗マイクロ流体経路デバイスとして構成され得る、連続した流体処理経路内で実施され得る。これは、ポイントオブケア（例えば、病院、診療所、薬局など）において、患者特異的治療薬が合成されることを可能にし得、これは患者特異的治療薬を調合することを含む。

【0129】

Ｉ．マイクロ流体プロセスチップを含むシステムの概要
図１は、システム（１００）に組み込まれ得る様々な構成要素の例を示す。この例のシステム（１００）は、１つ以上のマイクロ流体プロセスチップ（１１１）を取り外し可能に保持し得る着座装着具（１１５）を囲繞するハウジング（１０３）を含む。換言すれば、システム（１００）は、プロセスチップ（１１１）を取り外し可能に収容するように構成された構成要素を含み、プロセスチップ（１１１）自体が１つ以上のマイクロ流体チャネル又は流体経路を画定する。プロセスチップ（１１１）と流体的に相互作用するシステム（１００）（例えば、ハウジング（１０３）内）の構成要素は、必ずしもマイクロ流体とみなされない流体チャネル又は経路を含み得る（例えば、そのような流体チャネル又は経路は、プロセスチップ（１１１）内のマイクロ流体チャネル又は流体経路よりも大きい）。いくつかのバージョンでは、プロセスチップ（１１１）は、単回使用デバイスとして提供及び利用され、システム（１００）の残りの部分は、再使用可能である。ハウジング（１０３）は、（例えば、蓋又はドアなどを介して）閉鎖されて、それによって内部を封止し得る開口部を伴う、チャンバ、エンクロージャなどの形態であり得る。ハウジング（１０３）は、温度調節器を囲繞し得、かつ／又は温度調節された環境（例えば、冷蔵ユニットなど）内に囲繞されるように構成され得る。ハウジング（１０３）は、無菌バリアを形成し得る。いくつかの変形例では、ハウジング（１０３）は、加湿された又は湿度制御された環境を形成し得る。加えて、又は代替において、システム（１００）は、キャビネット（図示せず）内に位置決めされ得る。そのようなキャビネットは、温度調節された（例えば、冷蔵された）環境を提供し得る。そのようなキャビネットはまた、空気濾過及び空気流管理を提供し得、製造プロセスを通して試薬が所望の温度に保たれることを促進し得る。加えて、そのようなキャビネットは、プロセスチップ（１１１）及びシステム（１００）の他の構成要素の滅菌のためのＵＶランプを備え得る。システム（１００）を収納するキャビネットに組み込まれ得る様々な好適な特徴は、本明細書の教示を考慮すれば当業者には明らかとなるであろう。

【0130】

着座装着具（１１５）は、プロセスチップ（１１１）を固定された、かつ事前定義された配向に保持するように構成された１つ以上のピン又は他の構成要素を使用して、プロセスチップ（１１１）を固着するように構成され得る。したがって、着座装着具（１１５）は、プロセスチップ（１１１）がシステム（１００）の他の構成要素に対して適切な位置及び配向で保持されることを容易にし得る。本実施例では、着座装着具（１１５）は、プロセスチップ（１１１）が地面と平行になるように、プロセスチップ（１１１）を水平配向で保持するように構成されている。

【0131】

いくつかの変形例では、熱制御部（１１３）は、着座装着具（１１５）に隣接して位置し、着座装着具（１１５）内に装着される任意のプロセスチップ（１１１）の温度を変調し得る。熱制御部（１１３）は、着座装着具（１１５）内に装着された任意のプロセスチップ（１１１）の全部又は一部分の温度を制御するための熱電構成要素（例えば、ペルチェ素子など）及び／又は１つ以上のヒートシンクを含み得る。いくつかの変形例では、プロセスチップ（１１１）の１つ以上の領域のうちの異なる領域の温度を別々に調節するなどのために、２つ以上の熱制御部（１１３）が含まれ得る。熱制御部（１１３）は、プロセスチップ（１１１）及び／又は熱制御部（１１３）のフィードバック制御のために使用され得る１つ以上の熱センサ（例えば、熱電対など）を含み得る。

【0132】

図１に示されるように、流体インターフェースアセンブリ（１０９）は、プロセスチップ（１１１）を圧力源（１１７）に結合し、それによって、以下でより詳細に記載されるように、圧力源（１１７）からプロセスチップ（１１１）の１つ以上の内部領域に連通される正圧又は負圧の流体（例えば、ガス）のための１つ以上の経路を提供する。１つの圧力源（１１７）のみが示されているが、システム（１００）は、２つ以上の圧力源（１１７）を含み得る。いくつかのシナリオでは、圧力は、圧力源（１１７）以外の１つ以上の源によって生成され得る。例えば、試薬保管フレーム（１０７）内の１つ以上のバイアル又は他の流体源が加圧され得る。加えて、又は代替において、プロセスチップ（１１１）上で実行される反応及び／又は他のプロセスが、追加の流体圧力を生成し得る。本実施例では、流体インターフェースアセンブリ（１０９）はまた、プロセスチップ（１１１）を試薬保管フレーム（１０７）と結合し、それによって、以下でより詳細に記載されるように、液体試薬などが試薬保管フレーム（１０７）からプロセスチップ（１１１）の１つ以上の内部領域に連通される１つ以上の経路を提供する。

【0133】

いくつかのバージョンでは、少なくとも１つの圧力源（１１７）からの加圧流体（例えば、ガス）は、試薬保管フレーム（１０７）が圧力源（１１７）と流体インターフェースアセンブリ（１０９）との間の流体経路内に介在する１つ以上の構成要素を含むような、試薬保管フレーム（１０７）を介して、流体インターフェースアセンブリ（１０９）に到達する。いくつかのバージョンでは、１つ以上の圧力源（１１７）は、正圧流体（例えば、正圧ガス）又は負圧流体（例えば、吸引ガス又は他の負圧ガス）が、試薬保管フレーム（１０７）を迂回して流体インターフェースアセンブリ（１０９）に到達するように、流体インターフェースアセンブリと直接結合されている。流体インターフェースアセンブリ（１０９）が圧力源（１１７）と流体インターフェースアセンブリ（１０９）との間の流体経路に介在するかどうかにかかわらず、流体インターフェースアセンブリ（１０９）は、流体インターフェースアセンブリ（１０９）の少なくとも一部分が使用と使用との間の滅菌のために取り外され得るように、システム（１００）の残りの部分に取り外し可能に結合され得る。以下でより詳細に記載されるように、圧力源（１１７）は、プロセスチップ（１１１）上の１つ以上のチャンバ領域を選択的に加圧し得る。加えて、又は代替において、圧力源はまた、試薬保管フレーム（１０７）によって保持される１つ以上のバイアル又は他の流体保管容器を選択的に加圧し得る。

【0134】

試薬保管フレーム（１０７）は、複数の流体試料ホルダを収容するように構成されており、流体試料ホルダの各々は、プロセスチップ（１１１）への送達のために試薬（例えば、ヌクレオチド、溶媒、水など）を保持するように構成された流体バイアル又はカセットを保持し得る。いくつかのバージョンでは、試薬保管フレーム（１０７）内の１つ以上の流体バイアル、カセット、又は他の保管容器は、プロセスチップ（１１１）の内部から生成物を受容するように構成され得る。加えて、又は代替において、第２のプロセスチップ（１１１）は、１つ以上の流体が１つのプロセスチップ（１１１）から別のプロセスチップ（１１１）に移送されるように、第１のプロセスチップ（１１１）の内部から生成物を受容し得る。いくつかのそのようなシナリオでは、第１のプロセスチップ（１１１）は、第１の専用機能（例えば、合成など）を実施し得、第２のプロセスチップ（１１１）は、第２の専用機能（例えば、カプセル化など）を実施する。本例の試薬保管フレーム（１０７）は、複数の圧力ライン及び／又はマニホールドを含み、複数の圧力ライン及び／又はマニホールドは、１つ以上の圧力源（１１７）を、プロセスチップ（１１１）に印加され得る複数の圧力ラインに分割するように構成されている。そのような圧力ラインは、独立して制御されても集合的に（下位組み合わせで）制御され得る。

【0135】

流体インターフェースアセンブリ（１０９）は、複数の流体ライン及び／又は圧力ラインを含み得、その場合、そのような各ラインは、プロセスチップ（１１１）が着座装着具（１１５）内に保持されるときに各流体及び／又は圧力ラインをプロセスチップ（１１１）に個々に独立して駆動する、付勢された（例えば、バネ仕掛けの）ホルダ又は先端を含み得る。いかなる関連する管類（例えば、流体ライン及び／又は圧力ライン）も、流体インターフェースアセンブリ（１０９）の一部であり得、かつ／又は流体インターフェースアセンブリ（１０９）に接続し得る。いくつかのバージョンでは、各流体ラインは可撓性管類を備え、この可撓性管類は、試薬保管フレーム（１０７）とプロセスチップ（１１１）との間を、バイアルを管類にロック係合（例えば、フェルール）で結合するコネクタを介して接続する。いくつかのバージョンでは、流体ライン／圧力ラインの端部は、以下で記載されるように、例えば、プロセスチップ（１１１）内に形成された対応する封止ポートにおいて、プロセスチップ（１１１）に対して封止するように構成され得る。本実施例では、圧力源（１１７）とプロセスチップ（１１１）との間の接続、及び試薬保管フレーム（１０７）内のバイアルとプロセスチップ（１１１）との間の接続は全て、プロセスチップ（１１１）が着座装着具（１１５）内に着座するときに隔離される、封止され閉鎖された経路を形成する。そのような封止され閉鎖された経路は、治療用ポリヌクレオチドを処理するときに汚染に対する保護を提供し得る。

【0136】

試薬保管フレーム（１０７）のバイアルは、加圧され得る（例えば、２ａｔｍ、３ａｔｍ、５ａｔｍ又はそれ以上などの、１ａｔｍ超の圧力）。いくつかのバージョンでは、バイアルは、圧力源（１１７）によって加圧される。したがって、負圧又は正圧が印加され得る。例えば、流体バイアルは、約１～約２０ｐｓｉｇ（例えば、５ｐｓｉｇ、１０ｐｓｉｇなど）まで加圧され得る。代替的に、プロセスの終了時に、流体をバイアル（例えば、貯蔵場所としての役割を果たすバイアル）内に引き戻すために、真空（例えば、約－７ｐｓｉｇ又は約７ｐｓｉａ）が印加され得る。流体バイアルは、以下に記載されるように、空気圧弁よりも低い圧力で駆動され得、これは、漏出を防止又は低減し得る。いくつかの変形例では、流体弁と空気圧弁との間の圧力差は、約１ｐｓｉ～約２５ｐｓｉ（例えば、約３ｐｓｉ、約５ｐｓｉ、７ｐｓｉ、１０ｐｓｉ、１２ｐｓｉ、１５ｐｓｉ、２０ｐｓｉなど）であり得る。

【0137】

本実施例のシステム（１００）は、プロセスチップ（１１１）の領域に磁場を生じさせるように構成された磁場アプリケータ（１１９）を更に含む。磁場アプリケータ（１１９）は、磁場を移動させ、それによって試薬保管フレーム（１０７）内のバイアル又は他の保管容器内の磁気捕捉ビーズに付着した生成物を選択的に単離するように動作可能な可動ヘッドを含み得る。

【0138】

本実施例のシステム（１００）は、１つ以上のセンサ（１０５）を更に含む。いくつかのバージョンでは、そのようなセンサ（１０５）は、１つ以上のカメラ及び／又は他の種類の光学センサを含む。そのようなセンサ（１０５）は、バーコード、試薬保管フレーム（１０７）内に保持された流体バイアル内の流体レベル、着座装着具（１１５）内に装着されているプロセスチップ（１１１）内の流体移動、及び／又は他の光学的に検出可能な状態、のうちの１つ以上を感知し得る。センサ（１０５）がバーコードを感知するために使用されるバージョンでは、そのようなバーコードは、センサ（１０５）が試薬保管フレーム（１０７）内のバイアルを識別するために使用され得るように、試薬保管フレーム（１０７）のバイアル上に含まれ得る。いくつかのバージョンでは、単一のセンサ（１０５）が、試薬保管フレーム（１０７）内のバイアル上のそのようなバーコード、試薬保管フレーム（１０７）内のバイアル内の流体レベル、着座装着具（１１５）内に装着されているプロセスチップ（１１１）内の流体移動、及び／又は他の光学的に検出可能な状態を同時に見るように位置決め及び構成される。いくつかの他のバージョンでは、そのような状態を見るために、２つ以上のセンサ（１０５）が使用される。いくつかのそのようなバージョンでは、異なるセンサ（１０５）が、センサ（１０５）が特定の対応する光学的に検出可能な状態専用であり得るように、対応する光学的に検出可能な状態を別々に見るように位置決め及び構成される。

【0139】

センサ（１０５）が少なくとも１つの光学センサを含むバージョンでは、歩留まりを推定するために、視覚／光学マーカが使用され得る。例えば、蛍光体でタグ付けすることによってプロセス収率又は残留材料を検出するために、蛍光が使用され得る。加えて、又は代替において、プロセスチップ（１１１）の一部分（例えば、プロセスチップ（１１１）の混合部分など）内の粒子サイズ分布を測定するために、動的光散乱（dynamic light scattering、ＤＬＳ）が使用され得る。いくつかの変形例では、センサ（１０５）は、光（例えば、レーザ光）をプロセスチップ（１１１）内に運び、プロセスチップ（１１１）から出てくる光信号を検出するために、１つ又は２つの光ファイバを使用して測定値を提供し得る。センサ（１０５）がプロセス収率又は残留材料などを光学的に検出するバージョンでは、センサ（１０５）は、可視光、蛍光、紫外線（ultraviolet、ＵＶ）吸光度信号、赤外線（infrared、ＩＲ）吸光度信号、及び／又は任意の他の好適な種類の光学フィードバックを検出するように構成され得る。

【0140】

センサ（１０５）がビデオ画像を捕捉するように構成されている少なくとも１つの光学センサを含むバージョンでは、そのようなセンサ（１０５）は、プロセスチップ（１１１）上の少なくともいくつかのアクティビティを記録し得る。例えば、材料（例えば、治療用ＲＮＡ）を合成及び／又は処理するための実行全体が、プロセスチップ（１１１）を（例えば、上方から）可視化し得るビデオセンサ（１０５）を含む、１つ以上のビデオセンサ（１０５）によって記録され得る。プロセスチップ（１１１）上の処理は、視覚的に追跡され得、このビデオ記録は、後の品質管理及び／又は処理のために保持され得る。したがって、処理のビデオ記録は、その後のレビュー及び／又は分析のために保存、記憶、及び／又は送信され得る。加えて、以下でより詳細に記載されるように、ビデオは、このビデオ内で捕捉された少なくとも視覚的に観察可能な条件を使用して処理に影響を及ぼし得るリアルタイムフィードバック入力として使用され得る。

【0141】

本実施例のシステム（１００）は、コントローラ（１２１）によって制御される。コントローラ（１２１）は、本明細書の教示を考慮すれば当業者には明らかとなるように、１つ以上のプロセッサ、１つ以上のメモリ、及び様々な他の電気構成要素を含み得る。いくつかのバージョンでは、コントローラ（１２１）の１つ以上の構成要素（例えば、１つ以上のプロセッサなど）は、システム（１００）内に埋め込まれる（例えば、ハウジング（１０３）内に収容される）。加えて、又は代替において、コントローラ（１２１）の１つ以上の構成要素（例えば、１つ以上のプロセッサなど）は、システム（１００）の他の構成要素に着脱可能に取り付けられ得るか、又は着脱可能に接続され得る。したがって、コントローラ（１２１）の少なくとも一部分は、取り外し可能であり得る。更に、コントローラ（１２１）の少なくとも一部分は、いくつかのバージョンではハウジング（１０３）から離れている場合がある。

【0142】

コントローラ（１２１）による制御は、他のタスクの中でもとりわけ、圧力源（１１７）を作動させてプロセスチップ（１１１）を通して圧力を印加して、流体移動を駆動することを含み得る。コントローラ（１２１）は、完全に若しくは部分的にハウジング（１０３）の外側にあり得るか、又は完全に若しくは部分的にハウジング（１０３）の内側にあり得る。コントローラ（１２１）は、システム（１００）のユーザインターフェース（１２３）を介してユーザ入力を受信し、かつユーザインターフェース（１２３）を介してユーザに出力を提供するように構成され得る。いくつかのバージョンでは、コントローラ（１２１）は、ユーザ入力が必要とされない点まで完全に自動化される。いくつかのそのようなバージョンでは、ユーザインターフェース（１２３）は、ユーザに出力のみを提供し得る。ユーザインターフェース（１２３）は、モニタ、タッチスクリーン、キーボード、及び／又は任意の他の好適な特徴を含み得る。コントローラ（１２１）は、１つ以上の流体をプロセスチップ（１１１）上に移動させること、１つ以上の流体をプロセスチップ（１１１）上で混合すること、プロセスチップ（１１１）に１つ以上の構成要素を追加すること、プロセスチップ（１１１）内で流体を計量すること、プロセスチップ（１１１）の温度を調節すること、磁場を印加すること（例えば、磁気ビーズを使用する場合）などを含む処理を調整し得る。コントローラ（１２１）は、センサ（１０５）からリアルタイムフィードバックを受信し、センサ（１０５）からのそのようなフィードバックに従って制御アルゴリズムを実行し得る。センサ（１０５）からのそのようなフィードバックには、試薬保管フレーム（１０７）内のバイアル内の試薬の識別、試薬保管フレーム（１０７）内のバイアル内の検出された流体レベル、プロセスチップ（１１１）内の流体の検出された移動、プロセスチップ（１１１）内の流体内のフルオロフォアの蛍光などが含まれ得るが、これらに限定される必要はない。コントローラ（１２１）には、ソフトウェア、ファームウェア、及び／又はハードウェアが含まれ得る。コントローラ（１２１）はまた、例えば、装置の動作を追跡するため、材料（例えば、ヌクレオチドなどの構成要素、プロセスチップ（１１１）など）を並べ替えるため、及び／又はプロトコルをダウンロードするなどのために、遠隔サーバと通信し得る。

【0143】

図２は、システム（１００）の様々な構成要素が取り得る特定の形態の例を示す。具体的には、図２は、試薬保管フレーム（１５０）、流体インターフェースアセンブリ（１５２）、着座装着具（１５４）、熱制御部（１５６）、及びプロセスチップ（２００）を示す。この例の試薬保管フレーム（１５０）、流体インターフェースアセンブリ（１５２）、着座装着具（１５４）、熱制御部（１５６）、及び処理チップ（２００）は、それぞれ、上に記載される試薬保管フレーム（１０７）、流体インターフェースアセンブリ（１０９）、着座装着具（１１５）、熱制御部（１１３）、及び処理チップ（１１１）と同様に構成され、動作可能であり得る。これらの構成要素は、基部（１８０）に対して固着される。１組のロッド（１８２）が、流体インターフェースアセンブリ（１５２）上に試薬保管フレーム（１５０）を支持する。

【0144】

図２に示されるように、１組の光学センサ（１６０）が、基部（１８０）に沿った４つのそれぞれの場所に位置決めされる。光学センサ（１６０）は、上に記載されるセンサ（１０５）のように構成され、動作可能であり得る。光学センサ（１６０）は、既製のカメラ又は任意の他の好適な種類の光学センサを含み得る。光学センサ（１６０）は、試薬保管フレーム（１５０）内に保持された流体バイアルが光学センサ（１６０）のうちの１つ以上の視野内にあるように位置決めされる。加えて、プロセスチップ（２００）は、光学センサ（１６０）のうちの１つ以上の視野内にある。各光学センサ（１６０）は、各光学センサ（１６０）が各対応するレール（１８４）に沿って横方向に並進するように構成されるように、対応するレール（１８４）を介して基部（１８０）に移動可能に（例えば、ガントリー配置で）固着される。リニアアクチュエータ（１８６）は、各光学センサ（１６０）に固着されており、それによって、対応するレール（１８４）に沿った各光学センサ（１６０）の横方向並進を駆動するように動作可能である。各アクチュエータ（１８６）は、駆動ベルト、駆動チェーン、駆動ケーブル、又は任意の他の好適な種類の構造の形態であり得る。コントローラ（１２１）は、アクチュエータ（１８６）の動作を駆動し得る。光学センサ（１６０）は、試薬保管フレーム（１５０）及び／又はプロセスチップ（２００）内のバイアルの適切な領域の視認を容易にするために、システム（１００）の動作中にレール（１８４）に沿って移動され得る。いくつかのシナリオでは、光学センサ（１６０）は、対応するレール（１８４）に沿って一斉に移動する。いくつかの他のシナリオでは、光学センサ（１６０）は、対応するレール（１８４）に沿って独立して移動する。

【0145】

図２では、光学センサ（１６０）は、基部（１８０）に装着されているように示されているが、光学センサ（１６０）は、基部（１８０）に装着されることに加えて、又はその代わりに、システム（１００）内の他の場所に位置決めされ得る。例えば、試薬保管フレーム（１０７）のいくつかのバージョンは、頭上視野を提供するように位置決めされ構成された１つ以上の光学センサ（１６０）を含み得る。いくつかのそのようなバージョンでは、そのような光学センサ（１６０）は、レール、可動カンチレバーアーム、又はシステム（１００）の動作中にそのような光学センサ（１６０）が再位置決めされることを可能にする他の構造に装着され得る。光学センサ（１６０）が位置決めされ得る他の好適な場所は、本明細書の教示を考慮すれば当業者には明らかとなるであろう。図示されていないが、システム（１００）はまた、光学センサ（１６０）による光学感知を補助する照明を提供するために、１つ以上の光源（例えば、エレクトロルミネセントパネルなど）を含み得る。

【0146】

いくつかのバージョンでは、光学センサ（１６０）によるシステム（１００）の構成要素の可視化を容易にするために、１つ以上の鏡が使用される。そのような鏡は、光学センサ（１６０）が、そうでなければセンサ（１６０）の視野内にない可能性があるシステム（１００）の構成要素を視認することを可能にし得る。そのような鏡は、光学センサ（１６０）に直接隣接して置かれ得る。加えて、又は代替において、そのような鏡は、光学センサ（１６０）によって視認されるシステム（１００）の１つ以上の構成要素に隣接して置かれ得る。

【0147】

システム（１００）の使用において、オペレータは、実行するプロトコルを（例えば、事前設定されたプロトコルのライブラリから）選択し得るか、又はユーザは、ユーザインターフェース（１２３）を介して新たなプロトコルを入力し得る（又は既存のプロトコルを修正し得る）。プロトコルにより、コントローラ（１２１）は、どの種類のプロセスチップ（１１１）を使用すべきか、試薬保管フレーム（１０７）内のバイアルの内容物が何であるべきか、及び試薬保管フレーム（１０７）内のどこにバイアルを置くべきかをオペレータに指示し得る。オペレータは、プロセスチップ（１１１）を着座装着具（１１５）に装填し、かつ所望の試薬バイアルを装填し、バイアルを試薬保管フレーム（１０７）に搬出し得る。システム（１００）は、所望の周辺機器の存在を確認し、プロセスチップ（１１１）を識別し、試薬保管フレーム（１０７）内の各試薬及び製品バイアルの識別子（例えば、バーコード）をスキャンして、バイアルが選択されたプロトコルの試薬表と一致するのを容易にし得る。出発材料及び機器を確認した後、コントローラ（１２１）は、プロトコルを実行し得る。実行中、弁及びポンプが作動されて、以下でより詳細に記載されるように試薬を送達し、試薬が混ぜ合わされ、温度が制御され、反応が起こり、測定が行われ、生成物が試薬保管フレーム（１０７）内の宛先バイアルにポンプ圧送される。

【0148】

ＩＩ．プロセスチップの例
図３及び図４Ａ～図４Ｆは、プロセスチップ（２００）の例を更に詳細に示す。プロセスチップ（２００）は、システム（１００）の残りの部分と組み合わせて、治療用ポリヌクレオチドを含むが、これに限定されない、治療用組成物のインビトロ合成、精製、濃縮、製剤化、及び分析を提供するために利用され得る。図３に示されるように、この例のプロセスチップ（２００）は、複数の流体ポート（２２０）を含む。各流体ポート（２２０）は、プロセスチップ（２００）内に形成された関連付けられた流体チャネル（２２２）を有し、その結果、流体ポート（２２０）内に連通される流体は、対応する流体チャネル（２２２）を通って流れる。以下でより詳細に記載されるように、各流体ポート（２２０）は、対応する流体ライン（２０６）からの流体を流体インターフェースアセンブリ（１０９）から受容するように構成されている。本実施例では、各流体チャネル（２２２）は、以下でより詳細に記載されるように、対応する流体チャネル（２２２）からの流体がプロセスチップ（２００）に沿って更に連通されることを選択的に阻止又は許容するように動作可能である、弁チャンバ（２２４）につながる。

【0149】

また、図３に示されるように、この例のプロセスチップ（２００）は、本明細書に記載される治療用組成物を産生するプロセス中に異なる目的を果たすために使用され得る、複数の追加のチャンバ（２３０、２５０、２７０）を含む。単なる例として、そのような追加のチャンバ（２３０、２５０、２７０）は、１つ以上の治療用組成物の合成、精製、透析、調合、及び濃縮を提供するために使用され得、又は任意の他の好適な機能を実施するために使用され得る。流体は、流体コネクタ（２３２）を介して１つのチャンバ（２３０）から別のチャンバ（２３０）に連通され得る。いくつかのバージョンでは、流体コネクタ（２３２）は、（例えば、弁チャンバ（２２４）と同様に）開状態と閉状態との間で、弁のように動作可能である。いくつかの他のバージョンでは、流体コネクタ（２３２）は、治療用組成物を作製するプロセス全体を通して開いたままである。本実施例では、チャンバ（２３０）は、ポリヌクレオチドの合成を提供するために使用されるが、チャンバ（２３０）は、代替的に、任意の他の好適な目的を果たし得る。

【0150】

図３に示される例では、別の弁チャンバ（２３４）が、チャンバ（２３０）のうちの１つとチャンバ（２５０）のうちの１つとの間に介在し、それにより、流体がチャンバ（２３０）からチャンバ（２５０）に選択的に連通され得る。チャンバ（２５０）は対で設けられ、プロセスチップ（２００）がチャンバ（２５０）間で流体を前後に連通させ得るように、互いに結合される。本実施例では、一対のチャンバ（２５０）が設けられているが、１つのみのチャンバ（２５０）又は３つ以上のチャンバ（２５０）を含む、任意の他の好適な数のチャンバ（２５０）が使用され得る。チャンバ（２５０）は、流体の精製を提供するために使用され得、かつ／又は本明細書に記載される他の様々な目的のうちのいずれかを果たし得、また任意の好適な構成を有し得る。チャンバ（２５０）が精製のために使用されるバージョンでは、チャンバ（２５０）は、チャンバ（２５０）内の流体混合物から選択された部分を吸収するように構成された材料を含み得る。いくつかのそのようなバージョンでは、材料は、混合物から二本鎖ｍＲＮＡを選択的に吸収し得るセルロース材料を含み得る。いくつかのそのようなバージョンでは、セルロース材料は、対のチャンバ（２５０）のうちの一方のチャンバ（２５０）のみに挿入され得、その結果、流体を対のうちの第１のチャンバ（２５０）から第２のチャンバ（２５０）へ混合すると、ｍＲＮＡ及び／又は何らかの他の成分が流体混合物から効果的に除去され得、次いで、このｍＲＮＡ及び／又は何らかの他の成分は、更なる処理又は搬出のために更に下流の別の対のチャンバ（２７０）に移送され得る。代替的に、チャンバ（２５０）は、任意の他の好適な目的のために使用され得る。

【0151】

追加の弁チャンバ（２５２）は、流体が弁チャンバ（２５２）を介してチャンバ（２５０）からチャンバ（２７０）に選択的に連通され得るように、各チャンバ（２５０）と対応するチャンバ（２７０）との間に介在する。チャンバ（２７０）はまた、プロセスチップ（２００）がチャンバ（２７０）間で流体を前後に連通させ得るように、互いに結合される。チャンバ（２７０）は、流体の混合を提供するために使用され得、かつ／又は本明細書に記載される他の様々な目的のうちのいずれかを果たし得、また任意の好適な構成を有し得る。

【0152】

図３に示されるように、チャンバ（２７０）はまた、対応する流体チャネル（２２３）及び弁チャンバ（２２５）を介して、追加の流体ポート（２２１）と結合される。流体ポート（２２１）、流体チャネル（２２３）、及び弁チャンバ（２２５）は、上に記載される流体ポート（２２０）、流体チャネル（２２２）、及び弁チャンバ（２２４）のように動作可能に構成され得る。いくつかのバージョンでは、流体ポート（２２１）は、追加の流体をチャンバ（２７０）に連通させるために使用される。加えて、又は代替において、流体ポート（２２１）は、流体をプロセスチップ（２００）から別のデバイスに連通させるために使用され得る。例えば、チャンバ（２７０）からの流体は、流体ポート（２２１）を介して、別のプロセスチップ（２００）、試薬保管フレーム（１０７）内の１つ以上のバイアル、又は他の場所に直接連通され得る。

【0153】

プロセスチップ（２００）は、いくつかのリザーバチャンバ（２６０）を更に含む。この例では、各リザーバチャンバ（２６０）は、対応するチャンバ（２５０、２７０）に、又はそこから連通されている流体を受容し、かつ貯蔵するように構成される。各リザーバチャンバ（２６０）は、対応する入口弁チャンバ（２６２）及び出口弁チャンバ（２６４）を有する。各入口弁チャンバ（２６２）は、リザーバチャンバ（２６０）と対応するチャンバ（２５０、２７０）との間に介在し、それによって、リザーバチャンバ（２６０）と対応するチャンバ（２５０、２７０）との間の流体の流れを許容するか又は阻止するように動作可能である。各出口弁チャンバ（２６４）は、リザーバチャンバ（２６０）と対応する流体ポート（２６６）との間の流体の流れを計量するように動作可能である。いくつかのバージョンでは、各流体ポート（２６６）は、流体を、試薬保管フレーム（１０７）内の対応するバイアルから対応するリザーバチャンバ（２６０）に連通させるように構成されている。加えて、又は代替において、各流体ポート（２６６）は、流体を、対応するリザーバチャンバ（２６０）から試薬保管フレーム（１０７）内の対応するバイアルに連通させるように構成され得る。本実施例では、リザーバチャンバ（２６０）は、プロセスチップ（２００）に、かつ／又はそこから連通される流体の計量を提供するために使用される。代替的に、リザーバチャンバ（２６０）は、プロセスチップ（２００）に、かつ／又はそこから連通される流体を加圧することを含むが、これに限定されない、任意の他の好適な目的のために利用され得る。

【0154】

また、図３に示されるように、この例のプロセスチップ（２００）は、複数の圧力ポート（２４０）を含む。各圧力ポート（２４０）は、プロセスチップ（２００）内に形成された関連付けられた圧力チャネル（２４４）を有し、その結果、圧力ポート（２４０）を通して連通された加圧ガスは、対応する圧力チャネル（２４４）を通して更に連通される。以下でより詳細に記載されるように、各圧力ポート（２４０）は、対応する圧力ライン（２０８）からの加圧ガスを流体インターフェースアセンブリ（１０９）から受容するように構成されている。本実施例では、各圧力チャネル（２４４）は、対応するチャンバ（２２４、２２５、２３０、２３４、２５０、２５２、２６０、２６２、２６４、２７０）につながり、それによって、以下でより詳細に記載されるように、そのようなチャンバ（２２４、２２５、２３０、２３４、２５０、２５２、２６０、２６２、２６４、２７０）を介して弁調節又は蠕動ポンプ圧送を提供する。

【0155】

プロセスチップ（２００）はまた、電気接点、ピン、ピンソケット、容量性コイル、誘導性コイル、又はシステム（１００）の他の構成要素との電気通信を提供するように構成された他の機構を含み得る。図３に示す例では、プロセスチップ（２００）は、そのような電気通信特徴部を含む電気的活性領域（２１２）を含む。電気的活性領域（２１２）は、電気回路及び他の電気部品を更に含み得る。いくつかのバージョンでは、電気的活性領域（２１２）は、電力、データなどの通信を提供し得る。電気的活性領域（２１２）は、プロセスチップ上の１つの特定の場所に示されているが、電気的活性領域（２１２）は、代替的に、任意の他の好適な１つの場所又は複数の場所に位置決めされ得る。いくつかのバージョンでは、電気的活性領域（２１２）は省略される。

【0156】

図４Ａ～図４Ｆに示されるように、プロセスチップ（２００）は、第１のプレート（３００）、弾性層（３０２）、第２のプレート（３０４）、及び第３のプレート（３０６）を更に含む。以下でより詳細に記載されるように、弾性層（３０２）のいくつかのバージョンは、可撓性膜の形態である。第１のプレート（３００）は、上面（２１０）及び下面（３１０）を有し、下面（３１０）は、弾性層（３０２）と並置されている。第２のプレート（３０４）は、上面（３１２）及び下面（３１４）を有し、上面（３１２）は、弾性層（３０２）と並置されており、下面（３１４）は、第３のプレート（３０６）と並置されている。したがって、弾性層（３０２）は、第１のプレート（３００）と第２のプレート（３０４）との間に介在する。本実施例では、第２のプレート（３０４）と第３のプレート（３０６）との間に別の弾性層（３１６）も介在するが、この弾性層（３１６）は、任意選択的である。

【0157】

本実施例のプレート（３００、３０４、３０６）は、可視光及び／又は紫外線光に対して実質的に半透明である。「実質的に半透明」とは、半透明材料と比較して、光の少なくとも９０％（場合によっては１００％を含む）が材料を透過することを意味する。いくつかの変形例では、プレート（３００、３０４、３０６）のうちの１つ以上は、可視光及び／又は紫外線光に対して実質的に透明である材料を含み得る。「実質的に」半透明とは、完全に透明な材料と比較して、光の少なくとも９０％（場合によっては１００％を含む）が材料を透過することを意味する。別の例として、プレート（３００、３０４、３０６）のうちの１つ以上は、約０．４％～約１５％を含む、又は約０．５％～約１０％を含む、約０．２％～約２０％の範囲の透過率における、約２６０ｎｍの波長の紫外線光の透過を提供し得る。

【0158】

また、本実施例のプレート（３００、３０４、３０６）は剛性でもある。いくつかの他のバージョンでは、プレート（３００、３０４、３０６）のうちの１つ以上は半剛性である。プレート（３００、３０４、３０６）は、ガラス、プラスチック、シリコーン、及び／又は任意の他の好適な材料を含み得る。いくつかのバージョンでは、プレート（３００、３０４、３０６）のうちの１つ以上は、各プレート（３００、３０４、３０６）が必ずしも単一の均質な材料の連続体として形成される必要がないように、材料の２つ以上の層の積層として形成される。プレート（３００、３０４、３０６）のうちの１つを構成する材料はまた、他のプレート（３００、３０４、３０６）を構成する材料と異なり得る。

【0159】

本実施例の弾性層（３０２）は、液体不透過性可撓性膜として形成される。いくつかのバージョンでは、弾性層（３０２）は、液体不透過性であるにもかかわらず、気体透過性である。いくつかのそのようなバージョンでは、弾性層（３０２）の特定の領域は、ガス透過性となるように処理されるが、弾性層（３０２）の未処理領域はガス不透過性である。以下に記載されるように、弾性層（３０２）は、蠕動ポンプ圧送作用を介してプロセスチップ（２００）を横切って流体を駆動するために使用され得る。また、以下に記載されるように、弾性層（３０２）は、プロセスチップ（２００）に沿った様々な場所に弁を提供するために使用され得る。いくつかのバージョンでは、弾性材料の単一のシートが、弾性層（３０２）を形成するためにプロセスチップ（２００）の幅にわたって広がる。いくつかの他のバージョンでは、弾性層（３０２）を形成するために弾性材料の２つ以上の別個の片が使用され、そのような弾性材料の別個の片は、プロセスチップ（２００）の幅にわたって異なる場所に位置決めされる。単なる例として、弾性層（３０２）は、ポリジメチルシリコーン（polydimethylsilicone、ＰＤＭＳ）エラストマーフィルムを構成する膜を含み得る。

【0160】

図４Ａ～図４Ｆで最もよく分かるように、第１及び第２のプレート（３００、３０４）は、協働して複数のチャンバ（３２０、３２２、３２４、３２６）を画定し、弾性層（３０２）は各チャンバ（３２０、３２２、３２４、３２６）を対応する上部チャンバ領域（３３０）と下部チャンバ領域（３３２）とに二分する。図３に示されるチャンバ（２２４、２２５、２３０、２３４、２５０、２５２、２６０、２６２、２６４、２７０）は、図４Ａ～図４Ｆに示されるチャンバ（３２０、３２２、３２４、３２６）のように構成され、動作可能であり得る。例えば、チャンバ（３２０）はチャンバ（２６４）に類似し得、チャンバ（３２２）はチャンバ（２６０）に類似し得、チャンバ（３２４）はチャンバ（２６２）に類似し得、チャンバ（３２６）はチャンバ（２５０）に類似し得る。

【0161】

図４Ａ～図４Ｆに示されるように、流体ポート（２２０）は、第１のプレート（２２０）を通って形成される。対応する開口部（３４２）は、流体ポート（２２０）の下にある弾性層（３０２）の領域を通って形成される。流体チャネル（２２２）は、開口部（３４２）から第１のチャンバ（３２０）の下部チャンバ領域（３３２）まで延在する。上記のように、流体ポート（２２０）は、流体インターフェースアセンブリ（１０９）から流体ライン（２０６）を受容するように構成されている。流体ライン（２０６）の遠位端は、流体ポート（２２０）によって露出される弾性層（３０２）の領域に対して封止し、開口部（３４２）を通して流体（２０７）を連通させるように構成されている。いくつかのバージョンでは、ばね又は他の弾性部材は、流体ライン（２０６）に弾性付勢を提供し、流体ポート（２２０）によって露出される弾性層（３０２）の領域に対して流体ライン（２０６）の遠位端を付勢し、それによって封止を維持する。流体ライン（２０６）からの流体（２０７）は、流体チャネル（２２２）を介して第１のチャンバ（３２０）の下部チャンバ領域（３３２）に到達する。以下でより詳細に記載されるように、この流体（２０７）は、弾性層（３０２）を介して提供される蠕動ポンプ圧送作用によって、第１のチャンバ（３２０）から他のチャンバ（３２２、３２４、３２６）に更に連通され得る。第４のチャンバ（３２６）に到達した後、流体（２０７）は、プロセスチップ（２００）内の他のチャンバ若しくは他の機構に更に連通され得、試薬保管フレーム（１０７）内の保管バイアルに連通され得るか、又は別様に処理され得る。したがって、流体（２０７）のための経路は、必ずしも第４のチャンバ（３２６）で終端する必要はない。図３に示される他の流体ポート（２２１、２６６）のいずれも、図４Ａ～図４Ｆに示される流体ポート（２２０）のように構成され、動作可能であり得ることも理解されたい。

【0162】

圧力ポート（２４０）は、第１のプレート（２２０）を通って形成される。対応する開口部（３４４）は、流体ポート（２４０）の下にある弾性層（３０２）の領域を通って形成される。圧力チャネル（２４４）は、開口部（３４４）から第１のチャンバ（３２０）の上部チャンバ領域（３３０）まで延在する。上記のように、圧力ポート（２４０）は、流体インターフェースアセンブリ（１０９）から圧力ライン（２０８）を受容し、それによって圧力源（１１７）から加圧ガスを受容するように構成されている。圧力ライン（２０８）の遠位端は、圧力ポート（２４０）によって露出される弾性層（３０２）の領域に対して封止し、開口部（３４４）を通して正圧ガス又は負圧ガスのいずれかを連通させるように構成されている。いくつかのバージョンでは、ばね又は他の弾性部材は、圧力ライン（２０８）に弾性付勢を提供し、圧力ポート（２４０）によって露出される弾性層（３０２）の領域に対して圧力ライン（２０８）の遠位端を付勢し、それによって封止を維持する。圧力ライン（２０８）からの正圧ガス又は負圧ガスは、圧力チャネル（２４４）を介して第４のチャンバ（３２６）の上部チャンバ領域（３３０）に到達する。

【0163】

図４Ａ～図４Ｆは、プロセスチップ（２００）と結合されている１つの圧力ライン（２０８）のみを示すが、プロセスチップ（２００）は、いくつかの結合された圧力ライン（２０８）を有し得、そのような圧力ライン（２０８）は、プロセスチップ（２００）の対応するチャンバ（３２０、３２２、３２４、３２６）に正圧又は負圧を独立して印加する。いくつかのバージョンでは、チャンバ（３２０、３２２、３２４、３２６）のうちの１つ以上は、それ自体の専用圧力ライン（２０８）及び対応する圧力チャネル（２４４）を有する。加えて、又は代替において、チャンバ（３２０、３２２、３２４、３２６）のうちの１つ以上は、同じ圧力チャネル（２４４）を介して、又は別々の圧力チャネル（２４４）を介して、共通の圧力ライン（２０８）を共有し得る。図４Ａ～図４Ｆは、第２のプレート（３０４）を通って形成された圧力チャネル（２４４）を示すが、いくつかの圧力チャネル（２４４）（又は圧力チャネル（２４４）の領域）は、第１のプレート（３００）によって形成され得る。例えば、いくつかの圧力チャネル（２４４）（又は圧力チャネル（２４４）の領域）は、第１のプレート（３００）の下面の凹部と弾性層（３０２）の上面との間に形成され得る。

【0164】

Ａ．弾性層を介して駆動される弁調節及び蠕動ポンプ圧送の実施例
上記のように、弾性層（３０２）は、蠕動ポンプ圧送作用によってプロセスチップ（２００）を通して流体を駆動し、弁作用を提供することによってプロセスチップ（２００）を通る流体の移動を阻止するように動作し得る。そのような動作の一例が、図４Ａ～図４Ｆを通して示されるシーケンスに示されている。この例では、チャンバ（３２０、３２４）は、弁チャンバとして機能し、チャンバ（３２２）は、計量チャンバとして機能する。チャンバ（３２６）は、合成、精製、透析、調合、濃縮、又はいくつかの他のプロセスがチャンバ（３２６）内で実施されるように、作業チャンバとして機能する。チャンバ（３２０、３２２、３２４、３２６）のこの構成、配置、及び使用法は、具体例として提供されている。チャンバ（３２０、３２２、３２４、３２６）は、代替的に、他の方法で構成、配置、及び使用され得る。

【0165】

図４Ａは、流体がプロセスチップ（２００）にまだ連通されておらず、かつ加圧ガスがまだプロセスチップ（２００）に連通されていない状態のプロセスチップ（２００）を示す。図４Ｂでは、正圧ガスがチャンバ（３２４）の上部チャンバ領域（３３０）に連通され、負圧ガスがチャンバ（３２０、３２２）の上部領域（３３０）に連通され、流体（２０７）がチャンバ（３２０、３２２）に連通されている。この状態では、正圧ガスは、弾性層（３０２）がチャンバ（３２４）の下部チャンバ領域（３３２）の表面に接して着座するように、チャンバ（３２４）内の弾性層（３０２）の部分を変形させる。チャンバ（３２４）の下部チャンバ領域（３３２）の表面に接した、弾性層（３０２）のこの着座は、流体（２０７）がチャンバ（３２４）に進入することを阻止し、その結果、チャンバ（３２４）は、図４Ｂに示される状態において閉鎖弁のように動作する。チャンバ（３２０、３２２）の上部チャンバ領域（３３０）内の負圧ガスは、チャンバ（３２０、３２２）内の弾性層（３０２）の対応する部分を、変形させ、チャンバ（３２０、３２２）の上部チャンバ領域（３３０）に接して着座させる。これにより、流体（２０７）がチャンバ（３２０、３２２）の全容量を占有することを可能にする。

【0166】

図４Ｂに示される状態に達した後、正圧ガスがチャンバ（３２０）の上部チャンバ領域（３３０）に連通される一方で、チャンバ（３２２、３２４）の空気圧状態は変化しないままであり得る。この結果、図４Ｃに示す状態となる。示されるように、正圧ガスは、弾性層（３０２）がチャンバ（３２０）の下部チャンバ領域（３３２）の表面に接して着座するように、チャンバ（３２０）内の弾性層（３０２）の部分を変形させる。チャンバ（３２０）の下部チャンバ領域（３３２）の表面に接した、弾性層（３０２）のこの着座は、流体（２０７）をチャンバ（３２０）の外へ駆動し、チャンバ（３２０）が図４Ｃに示される状態において閉鎖弁のように動作することをもたらす。しかしながら、チャンバ（３２２）内の流体（２０７）の体積は、図４Ｃに示される状態において影響を受けない。したがって、チャンバ（３２２）は、正確な所定の体積の流体（２０７）のみがプロセスチップ（２００）に沿って更に連通されるように、流体（２０７）の計量を提供するために使用され得る。単なる例として、そのような計量された体積は、およそ１０ｎＬ、２０ｎＬ、２５ｎＬ、５０ｎＬ、７５ｎＬ、１００ｎＬ、１マイクロリットル、５マイクロリットル程度などであり得る。

【0167】

適切な計量体積が達成されると、チャンバ（３２０、３２２）の空気圧状態が変化しないままであり得る一方で、負圧ガスがチャンバ（３２４、３２６）の上部チャンバ領域（３３０）に連通される。この結果、図４Ｄに示す状態となる。示されるように、チャンバ（３２４、３２６）の上部チャンバ領域（３３０）内の負圧ガスは、チャンバ（３２４、３２６）内の弾性層（３０２）の対応する部分を、変形させ、チャンバ（３２４、３２６）の上部チャンバ領域（３３０）の表面に接して着座させる。これにより、チャンバ（３２４）によって形成される弁を効果的に開放し、チャンバ（３２６）を流体（２０７）を受容する状態にする。これはまた、流体（２０７）をチャンバ（３２２）からチャンバ（３２４）内に引き込む負圧をチャンバ（３２４）内に生み出す。

【0168】

チャンバ（３２４）によって形成される弁が開状態にあると、正圧ガスがチャンバ（３２２）の上部チャンバ領域（３３０）に連通される一方で、チャンバ（３２０、３２４、３２６）の空気圧状態は変化しないままであり得る。この結果、図４Ｅに示す状態となる。示されるように、チャンバ（３２２）の上部チャンバ領域（３３０）内の正圧ガスは、チャンバ（３２２）内の弾性層（３０２）の対応する部分を、変形させ、チャンバ（３２２）の下部チャンバ領域（３３２）の表面に接して着座させる。弾性層（３０２）のこの変形は、流体（２０７）をチャンバ（３２２）の外へ駆動する。チャンバ（３２０）によって形成される弁は閉状態にあり、チャンバ（３２４）によって形成される弁は開状態にあるので、流体（２０７）は、チャンバ（３２２）からチャンバ（３２４）内に進む。本実施例では、チャンバ（３２２）の容量はチャンバ（３２４）の容量よりも大きく、その結果、チャンバ（３２２）からの流体（２０７）が、チャンバ（３２４）からチャンバ（３２６）へと溢れる。

【0169】

流体（２０７）がチャンバ（３２２）からチャンバ（３２４、３２６）に連通されると、正圧ガスがチャンバ（３２４）の上部チャンバ領域（３３０）に連通される一方で、チャンバ（３２０、３２２、３２６）の空気圧状態は変化しないままであり得る。この結果、図４Ｆに示す状態となる。示されるように、チャンバ（３２４）の上部チャンバ領域（３３０）内の正圧ガスは、チャンバ（３２４）内の弾性層（３０２）の対応する部分を、変形させ、チャンバ（３２４）の下部チャンバ領域（３３２）の表面に接して着座させる。弾性層（３０２）のこの変形は、流体（２０７）をチャンバ（３２４）の外へ駆動する。チャンバ（３２４）内の弾性層（３０２）の変形した部分が、（例えば、チャンバ（３２４）が閉状態の弁のように動作しているように）チャンバ（３２４）からチャンバ（３２４）を効果的に封止しているので、流体（２０７）は、チャンバ（３２４）からチャンバ（３２６）内に進む。

【0170】

図４Ｆに示す段階では、流体（２０７）はチャンバ（３２０、３３２、３２４）から排出されており、チャンバ（３２６）は、チャンバ（３２２）内で正確に計量された量の流体（２０７）を収容している。チャンバ（３２６）内の流体（２０７）は、本明細書の教示に従って、チャンバ（３２６）内で更に処理され得る。加えて、又は代替において、チャンバ（３２６）内の流体（２０７）は、プロセスチップ（２００）内の１つ以上の他のチャンバに連通され得るか、試薬保管フレーム（１０７）内のバイアルに連通され得るか、又は別様に取り扱われ得る。流体（２０７）がチャンバ（３２６）に到達した後に流体（２０７）を用いて何が行われたかにかかわらず、流体（２０７）は、正圧ガス又は負圧ガスがチャンバ（３２０、３２２、３２４、３２６）の上部チャンバ領域（３３０）に特定の順番で連通されていることに応答して、チャンバ（３２６）に到達するまで、弾性層（３０２）を通して生成された蠕動作用を介してチャンバ（３２０、３２２、３２４）に沿って順次連通されたことを理解されたい。そのような蠕動ポンプ圧送は、粘性であり得るか又は精製若しくは捕捉ビーズなどの懸濁粒子を含有し得る流体を移動させるために、特に有利であり得る。弾性層（３０２）の選択的な変形によるそのような蠕動ポンプ圧送は、空気バリア偏向又は「空気圧偏向（pneumodeflection）」とも称され得る。

【0171】

いくつかのシナリオでは、プロセスチップ（２００）内の１つ以上の流体経路から、空気又は他のガスを除去することが望ましい場合がある。これを達成するために、プロセスチップ（２００）は、流体経路の換気を提供するように、又は別様に流体経路からガスを排出するように構成された１つ以上のチャンバを含み得る。例えば、そのような換気又は排出は、流体が最初にプロセスチップ（２００）に導入される際に、プライミングプロセスの一部として実施され得る。加えて、又は代替において、そのような換気又は排出は、治療用組成物を形成するプロセスの間に流体中に生成されるガスを解放するために実施され得る。そのような換気又はガス解放チャンバは、「真空キャップ」と称され得る。いくつかのバージョンでは、少なくとも、真空キャップ内に位置決めされている弾性層（３０２）の領域（弾性層（３０２）の全体ではない場合）は、ガス透過性である（一方、依然として液体不透過性である）。負圧ガスは、真空キャップとして使用されているチャンバの上部チャンバ領域（３３０）に印加され得、この負圧ガスは、弾性層（３０２）の対応する領域を通して流体経路から空気又はガスを引き出し得る。いくつかのバージョンでは、真空キャップとして使用されているチャンバの上部チャンバ領域（３３０）は、弾性層（３０２）の対応する領域が、真空キャップとして使用されているチャンバの上部チャンバ領域（３３０）の表面に接して完全に着座することを防止する、１つ以上の突起又はスタンドオフ機構を含む。これにより、真空キャップを介した空気又は他のガスの排出が更に促進され得る。

【0172】

Ｂ．混合段の実施例
チャンバ（２７０）は、（例えば、チャンバ（２７０）間で流体を前後に繰り返し連通させることによって）流体の混合を実施するために使用され得るが、チャンバに向かう流体経路に沿って異なって構成された混合段を提供することが望ましい場合がある。図５は、プロセスチップ（１１１、２００）に組み込まれ得るそのような混合段（４００）の一例を示す。混合段（４００）はまた、「混合器」と称され得、したがって、「混合器」及び「混合段」という用語は、互換的に読まれるべきである。この例の混合段（４００）は、互いにオフセットされており、かつ一緒に組み合わされ得る１つ以上の物質（例えば、生体分子生成物、緩衝剤、担体、副成分）を輸送するように構成されている、２つの流体入口チャネル（４０２、４０４）を含む。２つの入口チャネル（４０２、４０４）が示されているが、３つ以上（４つ、５つ、６つなど）が使用され得、また同じ混合段（４００）に収束し得る。流体混合物は、正圧下で入口チャネル（４０２、４０４）を通過し得る。この圧力は、一定、可変、増加、減少、及び／又は脈動であり得る。入口チャネル（４０２、４０４）は、本明細書に記載される様々な種類のチャンバ又は流体ポートのいずれかから流体を受容し得る。

【0173】

入口チャネル（４０２、４０４）は、合流チャネル（４０８）につながる交点（４０６）で収束する。本実施例では、合流チャネル（４０８）は、各入口チャネル（４０２、４０４）の断面積よりも小さい断面積を有する。低減された断面積は、入口チャネル（４０２、４０４）のチャネル高さよりも小さいチャネル高さ、及び／又は入口チャネル（４０２、４０４）のチャネル幅よりも小さいチャネル幅を含み得る。この低減された断面積は、入口チャネル（４０２、４０４）を介して導入される流体の混合を促進し得る。

【0174】

第１の渦混合チャンバ（４１４）は、合流チャネル（４０８）の下流に位置決めされており、流体は、入口開口部（４１０）を介して第１の渦混合チャンバ（４１４）に流入する。入口開口部（４１０）は、第１の渦混合チャンバ（４１４）の角の近くに位置決めされる。出口開口部（４１２）は、第１の渦混合チャンバ（４１４）の別の角の近くに位置決めされる。第１の渦混合チャンバ（４１４）は、合流チャネル（４０８）の高さ及び幅よりも大きい高さ及び幅を有する。これらのより大きな寸法は、入口開口部（４１０）及び出口開口部（４１２）の相対的な位置決めとともに、第１の渦混合チャンバ（４１４）内の渦の形成を促進し得る。そのような渦は、流体が第１の渦混合チャンバ（４１４）を通って流れるときに、流体の混合を更に促進し得る。

【0175】

接続チャネル（４１６）は、第１の渦混合チャンバ（４１４）を第２の渦混合チャネル（４２０）と接続する。接続チャネル（４１６）は、第１の渦混合チャンバ（４１４）の高さ及び幅よりも小さい高さ及び幅を有する。第２の渦混合チャネル（４２０）は、接続チャネル（４１６）の高さ及び幅よりも大きい高さ及び幅を有する。流体は、接続チャネル（４１６）から、第２の渦混合チャンバ（４２０）の角の近くに位置決めされた入口開口部（４１８）を介して第２の渦混合チャンバ（４２０）内に流れる。流体は、第２の渦混合チャンバ（４２０）から、第２の渦混合チャンバ（４２０）の別の角に位置決めされた出口開口部（４２２）を介して流出する。出口開口部（４２０）は、出口チャネル（４２４）につながる。出口チャネル（４２４）は、第２の渦混合チャンバ（４２０）の高さ及び幅よりも小さい高さ及び幅を有する。第２の渦混合チャンバ（４２０）のより大きな寸法（チャネル（４１６、４２４）の寸法に対して、並びに入口開口部（４１８）及び出口開口部（４２２）の相対的な位置決めは、第２の渦混合チャンバ（４２０）内の渦の形成を促進し得る。そのような渦は、流体が第２の渦混合チャンバ（４２０）を通って流れるときに、流体の混合を更に促進し得る。

【0176】

流体が出口チャネル（４２４）を通って流出するときまでに、流体は、混合段（４００）によって十分に混合され得る。そのような混合流体は、更なる処理のために他のチャンバ又はポートに更に連通され得る。この例の混合段（４００）は、２つの渦混合チャンバ（４１４、４２０）を有するが、他のバージョンは、１つだけの渦混合チャンバ又は３つ以上の渦混合チャンバを有し得る。

【0177】

図６は、２つの混合段を組み込んだプロセスチップ（５００）の領域の一例を示す。この例では、第１の流体は、第１の入口弁（５１０）を通過し、次いで蛇行チャネルの形態の第１の流量制限器（５２０）を通り、次いで第１の真空キャップ（５３０）を通ってから、第１の混合段の第１の入口（５４０）に到達する。第２の流体は、第２の流体入口弁（５１２）を通過し、次いで蛇行チャネルの形態の第２の流量制限器（５２２）を通り、次いで第２の真空キャップ（５３２）を通ってから、第１の混合段の第２の入口（５４２）に到達する。入口（５４０、５４２）は、合流チャネル（５４４）を通る単一の流路を提供するように収束し、これは渦混合チャンバの第１のセット（５５０）につながる。第１のセット（５５０）の渦混合チャンバは、上に記載される渦混合チャンバ（４１４、４２０）のように構成され、動作可能であり得る。この例では、４つの渦混合チャンバが第１のセット（５５０）に含まれるが、第１のセット（５５０）は、代わりに、任意の他の好適な数の渦混合チャンバを有し得る。

【0178】

渦混合チャンバの第１のセット（５５０）を通って流れた後、流体は、第２の混合段の第１の入口（５６０）に到達する。第３の流体は、第３の流体入口弁（５１４）を通過し、次いで蛇行チャネルの形態の第３の流量制限器（５２４）を通り、次いで第３の真空キャップ（５３４）を通ってから、第２の混合段の第２の入口（５６２）に到達する。入口（５６０、５６２）は、合流チャネル（５６４）を通る単一の流路を提供するように収束し、これは渦混合チャンバの第２のセット（５５２）につながる。第２のセット（５５２）の渦混合チャンバは、上に記載される渦混合チャンバ（４１４、４２０）のように構成され、動作可能であり得る。この例では、２つの渦混合チャンバが第２のセット（５５２）に含まれるが、第２のセット（５５２）は、代わりに、任意の他の好適な数の渦混合チャンバを有し得る。

【0179】

渦混合チャンバの第２のセット（５５２）を通って流れた後、流体は、第４の真空キャップ（５３６）を通過する。第４の真空キャップ（５３６）を通過した後、流体は、渦混合チャンバの両方のセット（５５０、５５２）によって実質的に混合され得、いかなる気泡も、真空キャップ（５３０、５３２、５３４、５３６）によって除去されている場合がある。混合された流体は、第４の真空キャップ（５３６）を通過した後、更なる処理のために他のチャンバ又はポートに更に連通され得る。

【0180】

プロセスチップ（５００）がどのように使用され得るかの一例では、ポリヌクレオチド（例えば、水中のｍＲＮＡ）が、第１の入口弁（５１０）を介して導入され得る一方で、流体媒体（例えば、エタノール又は何らかの他の流体媒体）中の送達ビヒクル分子が、第２の入口弁（５１２）を介して導入され得る。これらの流体は、渦混合チャンバの第１のセット（５５０）を通して混合されて、複合ナノ粒子を形成し得る。希釈剤（例えば、クエン酸塩ベースの緩衝溶液又は他の種類の緩衝剤）は、第３の入口弁（５１４）を介して導入されて、希釈剤が渦混合チャンバの第２のセット（５５２）内で複合ナノ粒子と混合される際にｐＨ調整を提供し得る。プロセスチップ（５００）が使用され得る他の好適な方法は、本明細書の教示を考慮すれば当業者には明らかとなるであろう。

【0181】

前述の構造は、異なる供給源からの流体の混合がプロセスチップ（１１１、２００、５００）においてどのように実行され得るかの例である。プロセスチップ（１１１、２００、５００）内の異なる供給源からの流体の混合を提供するために、様々な他の種類の構造が使用され得ることが企図される。

【0182】

Ｃ．圧力感知段の例
いくつかのシナリオでは、プロセスチップ（１１１、２００、５００）内の流体の圧力を感知するように動作可能な１つ以上のセンサを提供することが望ましい場合がある。図７Ａ～図７Ｂは、プロセスチップ（７１０）の一部分と、カメラ（７０２）と、コントローラ（１２１）と、を含む、圧力感知段（７００）の一例を示す。以下に記載される特徴及び機能を含むことに加えて、プロセスチップ（７１０）は、プロセスチップ（１１１、２００、５００）の文脈において上に記載される他の特徴及び機能のいずれかを含み得る。換言すれば、圧力感知段（７００）に関する以下の教示は、本明細書に記載の様々なプロセスチップ（１１１、２００、５００）のいずれにも容易に適用され得る。

【0183】

本実施例のカメラ（７０２）は、カメラ（７０２）がプロセスチップ（７００）の光学的特徴部（７６０）の画像を捕捉し得る視野（７０４）を提供するように位置決めされている。コントローラ（１２１）は、カメラ（７０２）から画像信号を受信し、これらの画像信号を処理して、以下でより詳細に記載されるように流体圧力値を判定する。コントローラ（１２１）は、少なくともそのような判定された流体圧力値を使用して、様々なアルゴリズムを更に実行し得、これについても以下でより詳細に記載される。本実施例では、圧力感知段（７００）のコントローラ（１２１）は、上に記載されるようにシステム（１００）において他の動作を実施するために使用されるコントローラ（１２１）と同じである。いくつかの他のバージョンでは、少なくともカメラ（７０２）からの画像信号を使用して流体圧力値を判定するために、別々のコントローラが使用される。そのようなバージョンでは、別々のコントローラは、圧力ベースのアルゴリズムを実行するために、それらの判定された流体圧力値をコントローラ（１２１）に通信し得る。代替的に、判定された流体圧力値は、任意の他の好適なハードウェア構成要素によって、任意の他の好適な様式で利用され得る。

【0184】

本例のプロセスチップ（７１０）は、第１のプレート（７２０）、弾性層（７３０）、第２のプレート（７４０）、及び第３のプレート（７５０）を含む。弾性層（７３０）は、プレート（７２０、７４０）の間に介在する。第３のプレート（７５０）は、第２のプレート（７４０）と協働して、流体が流れ得るチャネル（７４２）を画定する。図７Ａ～図７Ｂの左側のチャネル（７４２）の領域は、圧力感知段（７００）の流体入口ポートとみなされ得、一方、図７Ａ～図７Ｂの右側のチャネル（７４２）の領域は、圧力感知段（７００）の流体出力ポートとみなされ得る。プロセスチップ（７１０）のプレート（７２０、７４０、７５０）は、プロセスチップ（２００）のプレート（３００、３０４、３０６）のように構成され、動作可能であり得る。同様に、プロセスチップ（７１０）の弾性層（７３０）は、プロセスチップ（２００）の弾性層（３０２）のように構成され、動作可能であり得る。したがって、弾性層（７３０）は、弾性層（７３０）がプロセスチップ（７１０）の他のチャンバ内でも機能（例えば、弁調節、蠕動ポンプ圧送、換気など）を実施し得るように、プロセスチップ（７１０）の幅の全部又はかなりの部分にわたって延在し得る。

【0185】

第２のプレート（７４０）は、開口部（７４４）が弾性層（７３０）の一部分（７３２）をチャネル（７４２）内の流体に露出させるように、チャネル（７４２）と流体的に結合された開口部（７４４）を画定する。第１のプレート（７２０）は、第２のプレート（７４０）の開口部（７４４）と位置合わせされた開口部（７２２）を画定する。本実施例では、開口部（７４４）が、チャネル（７４２）内の流体が弾性層（７３０）の部分（７３２）に到達するための経路を提供し、開口部（７２２）が、弾性層（７３０）が変形するための隙間を提供する状態で、弾性層（７３０）の部分（７３２）は、チャネル（７４２）内の流体の正圧に応答して、図７Ｂに示されるような変形された状態を達成し得る。

【0186】

光学的特徴部（７６０）は、弾性層（７３０）の部分（７３２）の頂部に位置決めされる。光学的特徴部（７６０）は、弾性層（７３０）とともに変形するように構成されている。例えば、図７Ａ（非加圧状態）から図７Ｂ（加圧状態）への移行に示されるように、弾性層（７３０）及び光学的特徴部（７６０）は、チャネル（７４２）内の流体の正圧に応答して、中心軸（central axis、ＣＡ）に沿って上向きに一緒に変形する。

【0187】

この例では、中心軸（ＣＡ）は、弾性層（７３０）が変形されていない状態（図７Ａ）にあるときは、弾性層（７３０）によって画定される平面に対して垂直であり、開口部（７２２）の半径方向中心に位置決めされている。図７Ｂに示される加圧状態は、本明細書に記載される様々な動作のいずれかの間に、チャネル（７４２）の上流のある場所からチャネル（７４２）の下流の別の場所への流体の蠕動駆動中に生じ得る。加えて、又は代替において、図７Ｂに示される加圧状態は、限定ではないが、チャネル（７４２）内の流体が試薬保管フレーム（１０７）内のすでに加圧された流体源からのものであること、周囲圧力の変化、配管による圧力損失、及び／又は様々な他の条件を含む、様々な他のシナリオにおいて生じ得る。光学的特徴部（７６０）が直接又は間接的にカメラ（７０２）の視野（７０４）内にある状態で、カメラ（７０２）は、光学的特徴部（７６０）の変形の画像を捕捉し、画像データをコントローラ（１２１）に送信するように動作可能である。コントローラ（１２１）は、以下でより詳細に記載されるように、画像データをチャネル（７４２）内の流体の圧力を示す圧力値に変換するように動作可能である。

【0188】

弾性層（７３０）及び光学的特徴部（７６０）は、チャネル（７４２）内の流体の正圧に応答して中心軸（ＣＡ）に沿って一緒に変形するので（図７Ｂ）、弾性層（７３０）及び光学機構（７６０）はまた、中心軸（ＣＡ）に対して横方向の横方向寸法（lateral dimension、ＬＤ）に沿って変形し得る。以下でより詳細に記載されるように、カメラ（７０２）及びコントローラ（１２１）は、チャネル（７４２）内の流体の圧力を判定するために、横方向寸法（ＬＤ）に沿ってこの「横方向変形」を特に追跡するように動作され得る。弾性層（７３０）及び光学的特徴部（７６０）のそのような横方向の変形は、中心軸（ＣＡ）に沿った弾性層（７３０）及び光学的特徴部（７６０）の変形を追跡することに加えて、又はその代わりに追跡され得る。

【0189】

図７Ｂは、弾性層（７３０）及び光学的特徴部（７６０）が、チャネル（７４２）内の流体の正圧に応じて中心軸（ＣＡ）に沿って上向きに変形しているのを示しているが、弾性層（７３０）及び光学的特徴部（７６０）が、チャネル（７４２）内の流体の負圧に応じて中心軸（ＣＡ）に沿って下向きに変形するシナリオもあり得る。そのようなシナリオでは、弾性層（７３０）及び光学的特徴部（７６０）はまた、上に記載されるような横方向の変形を達成し得る。したがって、カメラ（７０２）及びコントローラ（１２１）は、圧力が正である（中心軸（ＣＡ）に沿って上向きの変形をもたらす）か、又は負である（中心軸（ＣＡ）に沿って下向きの変形をもたらす）かにかかわらず、チャネル（７４２）内の流体の圧力を判定するために、この横方向の変形を追跡するように動作され得る。

【0190】

図８に示されるように、光学的特徴部（７６０）は、開口部（７２２）の全半径方向距離（Ｄ_１）にわたって広がる。代替的に、光学的特徴部（７６０）は、開口部（７２２）の全半径方向距離（Ｄ_１）の一部分のみにわたって広がり得る。いくつかのバージョンでは、光学的特徴部（７６０）の特定の環状領域（７６２）を介して弾性層（７３０）の横方向変形を追跡することが望ましい場合がある。換言すれば、光学的特徴部（７６０）の環状領域（７６２）内で光学的特徴部（７６０）を光学的に追跡することによって、弾性層（７３０）の特定の環状領域の変形を追跡することが望ましい場合がある。この例では、環状領域（７６２）は、中心軸（ＣＡ）から半径方向外向きにオフセットされており、開口部（７２２）の外周から半径方向内側にオフセットされている。環状領域（７６２）は、第１の部分的な半径方向距離（Ｄ_２）と第２の部分的な半径方向距離（Ｄ_３）との間に画定される。したがって、環状領域（７６２）は、これらの部分的な半径方向距離（D₂、Ｄ_３）の間に半径方向寸法（Ｄ_４）を有する。

【0191】

単なる例として、開口部（７２２）は、約０．７５ｍｍ～約３．５ｍｍの範囲の全半径方向距離（Ｄ_１）であり得る。更なる単なる例として、第１の部分的な半径方向距離（Ｄ_２）は、約０．２ｍｍ～約２．０ｍｍの範囲であり得る。更なる単なる例として、第２の部分的な半径方向距離（Ｄ_３）は、約１．０ｍｍ～約３．０ｍｍの範囲であり得る。更なる単なる例として、環状領域（７６２）の半径方向寸法（Ｄ_４）は、約０．５ｍｍ～約２．２５ｍｍの範囲であり得る。別の例として、光学的特徴部（７６０）は、約５０マイクロメートル～約１５０マイクロメートルの範囲の距離だけ互いに離間した同心リングの形態を採り得る。

【0192】

本例では、光学的特徴部（７６０）は、弾性層（７３０）の弾性に影響を及ぼさない。いくつかのバージョンでは、光学的特徴部（７６０）は、接着剤を介して弾性層（７３０）に接着される。いくつかの他のバージョンでは、光学的特徴部（７６０）は、弾性層（７３０）に適用されるフィルムの形態である。いくつかの他のバージョンでは、光学的特徴部（７６０）は、弾性層（７３０）上に直接印刷される。いくつかの他のバージョンでは、光学的特徴部（７６０）は、弾性層（７３０）上に刻まれる。いくつかの他のバージョンでは、光学的特徴部（７６０）は、弾性層（７３０）上のテクスチャとして形成される。代替的に、光学的特徴部（７６０）は、任意の他の好適な様式で弾性層（７３０）に固着され得るか、又は別様に組み込まれ得る。いくつかのバージョンでは、光学的特徴部（７６０）は、開口部（７２２）の全半径方向距離（Ｄ_１）によって画定されるように、弾性層（７３０）の部分（７３２）の全領域にわたって広がる。いくつかの他のバージョンでは、光学的特徴部（７６０）は、開口部（７２２）内の弾性層（７３０）の部分（７３２）の全領域にわたって広がることなく、開口部（７２２）内の弾性層（７３０）の部分（７３２）の１つ以上の別個の領域上にのみ位置決めされる。例えば、いくつかのバージョンでは、光学的特徴部（７６０）は、図８に示される環状領域（７６２）内にのみ位置決めされており、その結果、光学特徴部（７６０）は、第１の部分的な半径方向距離（Ｄ_２）を通って、又は第２の部分的な半径方向距離（Ｄ_３）と完全な半径方向距離（Ｄ_１）との間の空間を通って延在しない。

【0193】

本実施例では、弾性層（７３０）及び光学的特徴部（７６０）の圧力感知部分（７３２）は、弾性層（７３０）及び光学的特徴部（７６０）の変形が、少なくともチャネル（７４２）内の流体の圧力と大気圧との間の差を使用するように、大気に露出される。いくつかの他のバージョンでは、弾性層（７３０）の圧力感知部分（７３２）及び光学的特徴部（７６０）の、上方のプロセスチップ（７００）の領域は、囲繞され、システム（１００）によって既知の圧力レベルで加圧される流体経路に露出され得る。そのようなシナリオでは、コントローラ（１２１）は、この既知のシステム生成圧力レベルに対するチャネル（７４２）内の流体の圧力を測定し得る。そのようなバージョンは、弾性層（７３０）の圧力感知部分（７３２）及び光学的特徴部（７６０）が大気に露出されるバージョンにおいて別様に発生し得る様式で、大気圧の変化が圧力感知プロセスに影響を及ぼすことを防止し得る。

【0194】

ＩＩＩ．動的光散乱を介した粒子サイズ感知の例
上記のように、１つ以上のプロセスチップ（１１１、２００、５００）は、ポリヌクレオチド治療薬（例えば、ｍＲＮＡ治療薬など）を調製するために利用され得る。例えば、水中のｍＲＮＡなどのポリヌクレオチドは、エタノール中の１つの送達ビヒクル分子又は複数の送達ビヒクル分子と混合されて、複合体ナノ粒子を形成し得る。ｍＲＮＡ治療用組成物を調製するためにプロセスチップ（１１１、２００、５００）が利用されるいくつかのシナリオでは、直径が１００ｎｍ程度の粒子内にｍＲＮＡをカプセル化することが望ましい場合がある。カプセル化のプロセスは、上に記載される混合段（４００）などの混合段を介したｍＲＮＡと送達ビヒクル分子との調整された混合を含み得る。このような送達ビヒクル分子としては、リピトイド系分子（例えば、アミノ脂質化ペプトイド）が挙げられ得る。このプロセスの間、混合段（４００）の温度は、混合段（４００）における混合のための混合を強化するように較正される温度若しくは温度範囲（例えば、約２℃～約２０℃）に制御され得る。高められた混合温度は、混合チャンバの特定の幾何形状内で混合される製剤（いくつかの例では、ｍＲＮＡ及び／又は送達ビヒクルの配列）に基づき得る。

【0195】

本明細書で使用される場合、「送達ビヒクル」は、標的細胞若しくは組織（例えば、腫瘍など）へのポリヌクレオチドのインビボ、インビトロ、又はエクスビボ送達を少なくとも部分的に容易にする任意の物質を指す。送達ビヒクルとして何かを言及することは、送達ビヒクルが治療効果も有する可能性を排除する必要はない。送達ビヒクルのいくつかのバージョンは、更なる治療効果を提供し得る。いくつかのバージョンでは、送達ビヒクルは、ｍＲＮＡを少なくとも部分的にカプセル化し得るアミノ－脂質化ペプトイド送達ビヒクルであり得る。

【0196】

混合チャンバ（４１４、４２０、５５０、５５２）の形状、流量、化学組成、及び混合比の変動は全て、粒子サイズ及び／又はサイズ分布に影響を及ぼす可能性があり、これは次に治療有効性に影響を及ぼす可能性がある。これらの変動は、プロセス制御の制限に起因して生じる場合があるが、これらの変動はまた、プロセスの動的性質に起因して経時的に変化する場合もある。例えば、材料は、経時的に混合チャンバ（４１４、４２０、５５０、５５２）の壁に堆積及び蓄積し、それによって混合チャンバ（４１４、４２０、５５０、５５２）の特性を変化させ、それによって混合チャンバ（４１４、４２０、５５０、５５２）からの出力を変化させる場合がある。いくつかのそのような変化は、ある程度まで許容可能であり得るが、混合チャンバ（４１４、４２０、５５０、５５２）の出力が許容範囲を超えて逸脱したかどうかを監視するための品質管理特徴を提供することが有益であり得る。流体がプロセスチップ（１１１、２００、５００）から外部品質管理段に連通されることを必要とせずに、そのような品質管理特徴がプロセスチップ（１１１、２００、５００）上でそのような監視を提供することが更に望ましい場合がある。

【0197】

上に提供されたカプセル化されたｍＲＮＡ粒子の例の文脈において、変動し得る混合チャンバ（４１４、４２０、５５０、５５２）出力パラメータは、カプセル化されたｍＲＮＡ粒子サイズ及び／又はサイズ分布を含む。混合チャンバ（４１４、４２０、５５０、５５２）からのカプセル化されたｍＲＮＡの粒子サイズ及び／又はサイズ分布が許容範囲を超えて逸脱した場合、そのような逸脱は、混合チャンバ（４１４、４２０、５５０、５５２）の壁上の材料の過剰な蓄積及び／又は他の望ましくない状態を示し得る。更に、カプセル化されたｍＲＮＡの許容不能な粒子サイズ及び／又はサイズ分布によって、そのようなカプセル化されたｍＲＮＡ粒子は治療において使用不能になる場合があり、したがって、粒子サイズ及び／又はサイズ分布が許容範囲を超えて逸脱しているカプセル化されたｍＲＮＡ粒子を出力している任意の混合チャンバ（４１４、４２０、５５０、５５２）からの出力を直ちに停止することが望ましい場合がある。

【0198】

粒子（例えば、カプセル化されたｍＲＮＡ粒子など）のサイズ及び／又はサイズ分布を測定するために使用され得る１つの方法は、動的光散乱（ＤＬＳ）である。ＤＬＳは、粒子を含有する液体に、光を投射することを含み、液体中の粒子は、光を散乱させる。光学センサを使用して、粒子によって散乱された光のパターンを感知する。この散乱パターンは、粒子がブラウン運動を通じて液体中に分散するにつれて経時的に変化する。ブラウン運動により、粒子は最初に高度に相関されている可能性があり、その後、最終的には無相関状態に遷移する。自己相関は、経時的な散乱パターンの変化を追跡するために使用され得る。自己相関関数を経時的にプロットすると、得られた曲線を分析して粒子拡散を判定し得、これを使用して、粒子サイズ及び／又はサイズ分布を判定し得る。いくつかのシナリオでは、自己相関関数曲線の形状は、１つ以上の混合チャンバ（４１４、４２０、５５０、５５２）を通して実施されたカプセル化プロセスが成功した（すなわち、許容範囲内にある）かどうかを示し得る。

【0199】

以下の例は、ＤＬＳがプロセスチップ（１１１、２００、５００）にどのように組み込まれ得るかを示す。これらの例は、カプセル化されたｍＲＮＡ粒子の文脈において提供されるが、同じ教示は、何らかの他の種類の粒子がプロセスチップ（１１１、２００、５００）を通して生成されている他の文脈に容易に適用され得る。同様に、これらの例は、混合チャンバからの出力の文脈において提供されるが、同じ教示は、プロセスチップ（１１１、２００、５００）内の他の種類の段からの出力に容易に適用され得る。したがって、以下の教示は、カプセル化されたｍＲＮＡ粒子、又は混合チャンバからの出力に必ずしも限定されない。

【0200】

Ａ．動的光散乱のためのプロセスチップ構成の例
図９～図１１は、プロセスチップ（８００）及び本体（９００）の一例を示す。この例のプロセスチップ（８００）は、カプセル化されたｍＲＮＡ粒子を生成するために使用され得、一方、本体（９００）は、以下に記載されるような他の光学的構成要素と結合されて、動的光散乱段を提供し得る。この例のプロセスチップ（８００）は、概ね正方形形状を有し、本体（９００）は、正方形形状の角の近くに位置決めされている。そのような位置決めにより、プロセスチップ（８００）の上面（８０６）上への本体（９００）の侵入を最小化し得、それによって、他の構成要素がプロセスチップ（８００）の上面（８０６）上に位置決めされる余地が残され、かつ本体（９００）がセンサ（１０５、１６０）又はカメラ（７０２）などによって視覚的に観察される必要があり得るプロセスチップ（８００）の領域を実質的に覆い隠すことを、防止し得る。以下に別段の記載がある場合を除いて、プロセスチップ（８００）は、上に記載されるプロセスチップ（１１１、２００、５００）のように構成され、動作可能であり得る。

【0201】

図１０で最もよく分かるように、この例のプロセスチップ（８００）は、複数の流体チャネル（８０２）を含む。各流体チャネル（８０２）は、流体ポート（８０４）を有し、それによって、流体は、対応する流体ポート（８０４）を介して流体チャネル（８０２）に連通され得る。いくつかの流体ポート（８０４）は、試薬保管フレーム（１０７）内の対応するバイアルから流体を受容し得る。加えて、又は代替において、いくつかの流体ポート（８０４）は、別のプロセスチップ（１１１、２００、５００）の対応する流体出力から流体を受容し得る。代替的に、流体ポート（８０４）は、任意の他の好適な供給源から流体を受容し得る。

【0202】

流体チャネル（８０２）は、プロセスチップ（８００）に一体化されているいくつかの混合アセンブリ（８２０）につながっている。いくつかのバージョンでは、プロセスチップ（８００）上の全ての混合アセンブリ（８２０）は、同じ種類の流体入力を有し、全てが同じ種類の流体出力を生成するように意図されている。図１２で最もよく分かるように、各混合アセンブリ（８２０）は、１組の真空キャップ（８２２）と、１組の入口弁（８２４）と、１組の混合チャンバ（８３０、８４０）と、を含む。他の混合アセンブリ（８２０）を代表するものとして１つの混合アセンブリ（８２０）を参照すると、混合アセンブリ（８２０）は、第１の流体チャネル（８０２ａ）から流体を受容する第１の真空キャップ（８２２ａ）と、第２の流体チャネル（８０２ｂ）から流体を受容する第２の真空キャップ（８２２ｂ）と、第３の流体チャネル（８０２ｃ）から流体を受容する第３の真空キャップ（８２２ｃ）と、を含む。第１の弁（８２４ａ）は、第１の真空キャップ（８２２ａ）から第１の混合チャンバ（８３０）へとつながる第１のチャネル（８２６ａ）への流体の流れを計量する。第２の弁（８２４ｂ）は、第２の真空キャップ（８２２ｂ）から第１の混合チャンバ（８３０）へとつながる入口チャネル（８２６ｂ）への流体の流れを計量する。チャネル（８２６ａ、８２６ｂ）は合流して、第１の混合チャンバ（８３０）につながる入口チャネル（８３２）を形成する。したがって、チャネル（８２６ａ、８２６ｂ）からの流体は、第１の混合チャンバ（８３０）内で一緒に混合される。

【0203】

第３の弁（８２４ｃ）は、第３の真空キャップ（８２２ｃ）から第２の混合チャンバ（８４０）へとつながる第３のチャネル（８２６ｃ）への流体の流れを計量する。第１の混合チャンバ（８３０）からの出口チャネル（８３４）は、第３のチャネル（８２６ｃ）と合流して、第２の混合チャンバ（８４０）につながる入口チャネル（８４２）を形成する。したがって、チャネル（８３４、８２６ｃ）からの流体は、第２の混合チャンバ（８４０）内で一緒に混合される。第２の混合チャンバ（８４０）内で混合された流体は、出口チャネル（８４４）を通して出力される。

【0204】

カプセル化されたｍＲＮＡを提供するために混合アセンブリが使用されるいくつかのバージョンでは、ｍＲＮＡと水との組み合わせは、第１の流体チャネル（８０２ａ）を通って連通され得、エタノール中の送達ビヒクル分子は、第２の流体チャネル（８０２ｂ）を通って連通され得る。したがって、そのようなバージョンでは、ｍＲＮＡ及び送達ビヒクル分子は、第１の混合チャンバ（８３０）内でカプセル化のために組み合わされ得る。希釈剤（例えば、クエン酸系緩衝溶液など）は、第３の流体チャネル（８０２ｃ）を通って連通され得る。したがって、そのようなバージョンでは、第２の混合チャンバ（８４０）は、ｐＨ調整を提供するために使用され得る。いくつかの変形例では、ｍＲＮＡ及び水は、第１の流体チャネル（８０２ａ）の上流にある別の混合チャンバ（図示せず）内で組み合わされる。同様に、送達ビヒクル分子及びエタノールは、第２の流体チャネル（８０２ｂ）の上流にある別の混合チャンバ（図示せず）内で組み合わされ得る。

【0205】

追加のチャネル（８５２）は、開口部（８５０）を介して出口チャネル（８４４）と流体的に結合される。チャネル（８５２）は、試薬保管フレーム（１０７）内の収集バイアル（例えば、保管などのため）、別のプロセスチップ（１１１、２００、５００、８００）（例えば、更なる処理などのため）、又は他のものと流体的に結合され得る。別の弁（８５４）は、出口チャネル（８４４）及び開口部（８５０）の下流に、かつマニホールド入口チャネル（８５６）の上流に位置決めされる。弁（８５４）が閉状態にあるとき、出口チャネル（８４４）からの流体は、開口部（８５０）及びチャネル（８５２）のみを通って流れ得る。弁（８５４）が開状態にあるとき、出口チャネル（８４４）からの流体の少なくとも一部は、マニホールド入口チャネル（８５６）を通って流れ得る。いくつかの変形例では、別の弁（図示せず）がチャネル（８５２）内に置かれる。そのようなバージョンでは、出口チャネル（８４４）からの流体が、マニホールド入口チャネル（８５６）のみを通って流れ、チャネル（８５２）を通って流れないことを確実にするために、この、他の弁は、弁（８５４）が開状態にあるときに、閉状態に移行され得る。チャネル（８５２）内の、この、他の弁は、弁（８５４）が閉状態にあるときに開状態に移行され得る。

【0206】

全ての混合段（８２０）のマニホールド入口チャネル（８５６）は全て、共有マニホールドチャネル（８５８）と流体的に結合されており、共有マニホールドチャネル（８５８）は最終的にマニホールド出口チャネル（８６０）につながる。したがって、チャネル（８５６、８５８、８６０）は協働してマニホールドを形成する。本実施例では、弁（８５４）は、１つのマニホールド入口チャネル（８５６）のみからの流体が任意の所与の時間にチャネル（８５８、８６０）に連通されるように動作され得る。換言すれば、プロセスチップ（８００）のいくつかの動作モードの間、任意の所与の瞬間に１つの弁（８５４）のみが開状態にあり、他の弁（８５４）は閉状態にある。これは、１つの混合アセンブリ（８２０）のみの出力が、任意の所与の時間に（以下でより詳細に記載されるように）ＤＬＳ試験に供されることを確実にし得る。いくつかのシナリオでは、全ての弁（８５４）は、特定の時間期間の間、閉状態であり得る。

【0207】

図１０に戻って参照すると、この例のプロセスチップ（８００）は、３つの圧力感知領域（８１０）を含む。第１の圧力感知領域（８１０ａ）は、第１の圧力感知領域（８１０ａ）が第１の流体チャネル（８０４ａ）内の流体の圧力を検出し得るように、第１の流体チャネル（８０４ａ）と流体的に結合されている。第２の圧力感知領域（８１０ｂ）は、第２の圧力感知領域（８１０ｂ）が第２の流体チャネル（８０４ｂ）内の流体の圧力を検出し得るように、第２の流体チャネル（８０４ｂ）と流体的に結合されている。第３の圧力感知領域（８１０ｃ）は、第３の圧力感知領域（８１０ｃ）が第３の流体チャネル（８０４ｃ）内の流体の圧力を検出し得るように、第３の流体チャネル（８０４ｃ）と流体的に結合されている。圧力感知領域（８１０）は、上に記載される圧力感知段（７００）のように構成され動作可能な圧力感知段の一部であり得る。図１０は、１組の圧力感知領域（８１０）が１つの混合アセンブリ（８２０）のみと結合されていることを示すが、他のバージョンは、全ての各混合アセンブリ（８２０）に対して圧力感知領域（８１０）の同じ配置で構成され得る。

【0208】

以下でより詳細に記載されるように、圧力感知領域（８１０）における圧力感知段は、混合アセンブリ（８２０）内への流体入口に関連付けられた圧力データを提供し得、この圧力データを使用して、混合アセンブリ（８２０）を通る流体流量を判定し得る。そのような流量は、混合アセンブリ（８２０）が許容可能なパラメータ内で動作しているかどうかを判定するために、ＤＬＳ段からの粒子サイズ及び／又はサイズ分布データと相関され得る。換言すれば、ＤＬＳデータが、カプセル化されたｍＲＮＡの粒子サイズ及び／又はサイズ分布が許容範囲を超えて逸脱していることを示すときに、圧力感知領域（８１０）における圧力感知段からのデータは、対応する故障がプロセスチップ（８００）内のどこで発生しているかの更なる指示を提供し得る。

【0209】

図１３～図１５は、プロセスチップ（８００）に統合されるＤＬＳ段の構成要素を示す。示されるように、混合アセンブリ（８２０）からのマニホールド出口チャネル（８６０）は、ＤＬＳチャンバ（８７０）に向かってつながる。本実施例では、マニホールド出口チャネル（８６０）からの流体は、ＤＬＳチャンバ（８７０）の入口チャネル（８７２）に到達する前に、ＤＬＳ前段（８９０）を通過する。いくつかのバージョンでは、ＤＬＳ前段（８９０）は、希釈段を含み、希釈段は、流体がＤＬＳチャンバ（８７０）に到達する前に流体を希釈する。そのような希釈段は、任意の好適な様式で構成され、動作可能であり得る。加えて、又は代替において、ＤＬＳ前段（８９０）は、任意の他の好適な形態を採り得、任意の他の好適な機能（例えば、換気など）を提供し得る。いくつかのバージョンでは、ＤＬＳ前段（８９０）は省略される。

【0210】

図１４～図１５で最もよく分かるように、本実施例のＤＬＳチャンバ（８７０）は、円形上壁（８７６）と、円形下壁（８７８）と、壁（８７６、８７８）間に延在する円筒形側壁（８８０）と、を含む。壁（８７６、８７８）及び側壁（８８０）は、協働して中空内部を画定する。入口チャネル（８７２）は、円形下壁（８７８）の近くの側壁（８８０）を通して、ＤＬＳチャンバの中空内部への流体入口を提供する。出口チャネル（８７４）は、円形上壁（８７６）の近くの側壁（８８０）を通して、ＤＬＳチャンバの中空内部からの流体出口を提供する。ＤＬＳチャンバ（８７０）の端部から見ると、チャネル（８７２、８７４）は、側壁（８８０）に対して概ね接線方向に配向され、かつ約１８０°だけ互いに角度的に離間している。ＤＬＳチャンバ（８７０）の円筒状構成は、チャネル（８７２、８７４）の鉛直位置決め及び接線方向配向とともに、ＤＬＳチャンバ（８７０）の内部を通る流体の掃引流を提供し得、これは、そうでなければＤＬＳプロセスに悪影響を及ぼす可能性があるＤＬＳチャンバ（８７０）からの気泡の除去を支援し得る。いくつかのシナリオでは、この流れは、ＤＬＳプロセス中にＤＬＳチャンバ（８７０）内で実質的に停止される。

【0211】

ＤＬＳチャンバ（８７０）は、本実施例では（例えば、円形断面形状を有する）円筒状構成を有するが、ＤＬＳチャンバ（８７０）は、代替的に、任意の他の好適な構成を有し得る。例えば、ＤＬＳチャンバ（８７０）は、示されるような円形断面形状の代わりに、楕円形断面形状（上から下に見て）、ｖｅｓｉｃａ ｐｉｓｃｉｓ形断面形状（上から下に見て）、又は任意の他の好適な断面形状を有し得る。同様に、チャネル（８７２、８７４）は、概ね矩形断面形状を有するものとして示されているが、チャネル（８７２、８７４）は、任意の他の好適な断面形状を有し得る。単なる例として、チャネル（８７２、８７４）のいくつかのバージョンは、鉛直寸法に沿って、かつ／又は水平寸法に沿って、先細になり得る。いくつかのそのようなバージョンでは、先細のより広い端部がＤＬＳチャンバ（８７０）にあり、先細のより狭い端部がＤＬＳチャンバ（８７０）から更に離れている場合がある。そのような先細は、直線状及び／又は曲線状であり得る。

【0212】

以下でより詳細に記載されるように、ＤＬＳプロセスは、光がＤＬＳチャンバ（８７０）内の流体中にある粒子から散乱するように、光をＤＬＳチャンバ（８７０）内に投射することを含む。散乱光は検出され、処理されて、自己相関曲線を確立する。本実施例では、投射及び散乱光は、ＤＬＳチャンバ（８７０）の上方のプロセスチップ（８００）の領域を通過する。したがって、プロセスチップ（８００）の少なくともこの領域は、光透過性材料（例えば、ガラス、プラスチック、シリコーン、及び／又は任意の他の好適な材料）を含む。そのような材料は、そのような材料が、（そうでなければＤＬＳ読み取り値の精度に悪影響を及ぼす可能性がある）光の追加の散乱を引き起こすことなく、投射され散乱された光がプロセスチップ（８００）の上面（８０６）とＤＬＳチャンバ（８７０）との間の領域を通過することを可能にし得る。

【0213】

加えて、円形下壁（８７８）にある、若しくはその下にあるプロセスチップ（８００）の領域、及び／又はプロセスチップ（８００）の他の領域は、光吸収材料を含み得る。例えば、そのような材料は、プロセスチップ（８００）の下面（８０８）の領域に塗布され得るか、又は下面（８０８）とＤＬＳチャンバ（８７０）の円形下壁（８７８）との間のどこかに塗布され得る。そのような光吸収材料は、そうでなければ起こる可能性のあるＤＬＳチャンバ（８７０）への周囲光の侵入を阻止又は最小化し得る。いくつかのバージョンでは、円形下壁（８７８）及び側壁（８８０）は、光を散乱させない不透明材料でコーティングされる。別の変形例として、円形下壁（８７８）及び／又はプロセスチップ（８００）の他の領域における又はその下の材料は、本体（９００）内の感知光ファイバ（１０２０）（図１６）から離れるように光を指向的に反射するように配向されるか、又は別様に構成され得る。例えば、くさび形のスモークガラス片などが、円形下壁（８７８）及び／又はプロセスチップ（８００）の他の領域に又はその下に位置決めされ得る。

【0214】

本実施例のプロセスチップ（８００）は、ＤＬＳチャンバ（８７０）の出口チャネル（８７４）と流体的に結合されたＤＬＳ後段（８９２）を更に含む。いくつかのバージョンでは、ＤＬＳ後段（８９２）をＤＬＳ前段（８９０）と組み合わせて使用して、ＤＬＳチャンバ（８７０）内で試験される流体から気泡をパージする。例えば、流体は、段（８９０、８９２）の間で前後にポンプ圧送されてから、ＤＬＳプロセスのためにＤＬＳチャンバ（８７０）内で静置することを可能にし得る。加えて、又は代替において、ＤＬＳ後段（８９２）は、任意の他の好適な形態を採り得、任意の他の好適な機能（例えば、換気など）を提供し得る。いくつかのバージョンでは、ＤＬＳ後段（８９２）は省略される。出口チャネル（８９６）は、ＤＬＳ後段（８９２）と流体的に結合され、出力ポート（８９８）につながる。したがって、ＤＬＳチャンバ（８７０）を通過した流体は、最終的に、出口チャネル（８９６）及び出力ポート（８９８）を介してプロセスチップ（８００）から外へ連通され得る。ＤＬＳ後段（８９２）が省略されるバージョンでは、ＤＬＳチャンバ（８７０）の出口チャネル（８７４）は、出力ポート（８９８）と直接流体的に結合され得る。

【0215】

いくつかのバージョンでは、出力ポート（８９８）からの流体は、廃棄物貯蔵区画に連通される。そのような廃棄物貯蔵区画は、別のプロセスチップ（１１１、２００、５００）内、試薬保管フレーム（１０７）内、又は他の場所に位置し得る。いくつかの他のバージョンでは、出力ポート（８９８）からの流体は、治療用組成物を形成するために更に処理される。そのような更なる処理は、流体を別のプロセスチップ（１１１、２００、５００、８００）、試薬保管フレーム（１０７）内のバイアル、又は他の場所に連通させることを含み得る。別の選択肢として、出力ポート（８９８）からの流体は、何らかの他の品質管理試験において（例えば、別のプロセスチップ（１１１、２００、５００、８００）又は他の場所で）使用され得る。代替的に、出力ポート（８９８）からの流体は、任意の他の好適な様式で取り扱われ得る。

【0216】

Ｂ．動的光散乱のための光学的構成要素の実施例
図１６～図２０は、本体（９００）をより詳細に示す。本実施例の本体（９００）は、細長い鉛直部分（９１０）と、横方向部分（９２０）と、装着フランジ（９３０）と、を含む。鉛直部分（９１０）は、上部チャネル（９１２）と、上部チャネル（９１２）の下方に位置決めされたレンズ着座領域（９１５）と、レンズ着座領域（９１５）の下方に位置決めされた閉じた集束体積（９１６）とを画定する。図１６～図１７に示されるように、上部チャネル（９１２）は、コリメータ（１０００）を受容するようにサイズ決めされる。レンズ着座領域（９１５）は、集束レンズ（１００２）を受容するようにサイズ決めされる。クランプフランジ（９１４）は、鉛直部分（９１０）から横方向に延出する。コリメータ（１０００）が上部チャネル（９１２）内に挿入されると、ねじ又は他の構成要素がクランプフランジ（９１４）に固着し得、それにより、鉛直部分（９１０）がコリメータ（１０００）を把持し、コリメータ（１０００）を上部チャネル（９１２）内にしっかりと保持し得る。代替的に、コリメータ（１０００）は、任意の他の好適な様式で保持され得る。集束レンズ（１００２）は、コリメータ（１０００）と閉じた集束体積（９１６）との間に捕捉される。閉じた集束容積（９１６）は、本体（９００）の下面（９０２）を通って形成された開口部（９１８）に向かって先細になる円錐形の光路を画定する。本実施例では、閉じた集束容積（９１６）の側壁（９１７）は、光吸収材料を含む。以下でより詳細に記載されるように、鉛直部分（９１０）は、第１の軸（Ａ_１）に沿って開口部（９１８）を通る光の投射を提供する。

【0217】

横方向部分（９２０）は、鉛直部分（９１０）から横方向に延在する。横方向部分（９２０）は、上部チャネル（９２２）及び下部チャネル（９２８）を画定し、フィルタスロット（９２６）が下部チャネル（９２８）を遮断している。図１６に示されるように、上部チャネル（９２２）は、感知光ファイバ（１０２０）を受容するようにサイズ決めされる。いくつかのバージョンでは、感知光ファイバ（１０２０）は、マルチモードファイバである。いくつかのそのようなバージョンでは、感知光ファイバ（１０２０）は、約５０μｍ～約４００μｍの範囲、又は約５０μｍのコア直径を有する。いくつかの他のバージョンでは、感知光ファイバ（１０２０）は、シングルモードファイバである。いくつかのそのようなバージョンでは、感知光ファイバ（１０２０）は、約２μｍ～約１１μｍの範囲、又は約５μｍのコア直径を有する。

【0218】

感知光ファイバ（１０２０）が上部チャネル（９２２）に挿入されると、ねじ（９２４）が横方向部分（９２０）に挿入され、締め付けられ得、それによって横方向部分（９２０）が感知光ファイバ（１０２０）を固着し、感知光ファイバ（１０２０）を上部チャネル（９２２）内にしっかりと保持し得る。本実施例では、フェルール（図示せず）が、横方向部分（９２０）に挿入される感知光ファイバ（１０２０）の領域の周りに位置決めされ、それによって横方向部分（９２０）は、フェルールを介して感知光ファイバ（１０２０）を効果的に把持する。代替的に、感知光ファイバ（１０２０）は、任意の他の好適な様式で保持され得る。下部チャネル（９２８）は、本体（９００）の下面（９０２）を通って形成された開口部（９２９）につながる円筒形の光路を画定する。本実施例では、下部チャネル（９２８）は光吸収材料を含む。以下でより詳細に記載されるように、横方向部分（９２０）は、第２の軸（Ａ_２）に沿って開口部（９２９）を通って受容された光の伝達を提供する。図１９～図２０で最もよく分かるように、本実施例では、開口部（９１８、９２９）は、開口部（９１８、９２９）が互いに重なり合わないように、互いに離間している。

【0219】

図１７に示されるように、光学フィルタ（１００４）は、フィルタスロット（９２６）に挿入され得る。したがって、光学フィルタ（１００４）は、開口部（９２９）及び下部チャネル（９２８）を通って受容された光を、そのような光が上部チャネル（９２２）内の感知光ファイバ（１０２０）に更に伝達される前にフィルタリングし得る。このフィルタリングの一部として、光学フィルタ（１００４）は、周囲照明に関連付けられた光の波長を除去するのを手助けし得る。したがって、光学フィルタ（１００４）は、以下でより詳細に記載されるように、光源光ファイバ（１０１０）を通って放出される光（すなわち、入射光）の波長に整合する（又は別様に適応する）ように調整され得る。いくつかの変形例では、光学フィルタ（１００４）はまた、（例えば、光源光の波長をフィルタ除去することによって）蛍光を検出するために使用され得る。光学フィルタ（１００４）に使用され得る様々な好適な形態及び構成は、本明細書の教示を考慮すれば当業者には明らかとなるであろう。

【0220】

装着フランジ（９３０）は、横方向部分（９２０）に隣接して、鉛直部分（９１０）から横方向に延在する。装着フランジ（９３０）は、本体（９００）が基部（１８０）に対して固定的に固着され得るように、ねじ（９３０）（図１６）を受容し、それによって本体（９００）を固定具（例えば、基部（１８０）の着座装着具（１５４））に固着するように構成されている。換言すれば、本実施例では、本体（９００）はプロセスチップ（８００）に固着されていない。代わりに、図１１に示されるように、本体（９００）は、本体（９００）の下面（９０２）がプロセスチップ（８００）の上面（８０６）と平行になるように、かつ下面（９０２）が上面（８０６）からある間隙距離（ｄ）だけ離間するように、装着フランジ（９３０）を介して固着され得る。単なる例として、この間隙距離（ｄ）は、約０ｍｍ～約０．５ｍｍの範囲であり得るか、又は約０ｍｍであり得る。代替的に、任意の他の好適な間隙距離（ｄ）が使用され得る。本体（９００）の下面（９０２）がプロセスチップ（８００）の上面（８０６）に接触するような、間隙距離（ｄ）が０ｍｍであるバージョンでは、下面（９０２）又は上面（８０６）の一方又は両方が、プロセスチップ（８００）に対する本体（９００）の位置を適切に合わせ込むことを手助けする相補的な表面特徴部（例えば、突出部及び／又は凹部）を含み得る。

【0221】

本体（９００）が、上面（８０６）から間隙距離（ｄ）で固着されていると、チップ（８００）を処理する場合、軸（Ａ_１、Ａ_２）は、ＤＬＳチャンバ（８７０）内に位置する収束点（convergence point、ＣＰ）で収束する。収束点（ＣＰ）の位置は、軸（Ａ_１、Ａ_２）によって形成される角度（θ）によって定められ得る。単なる更なる例として、軸（Ａ_１、Ａ_２）によって形成される角度（θ）は、約１０度～約９０度の範囲、又は約１０度～約４５度の範囲、又は約２８．８度であり得る。単なる更なる例として、収束点（ＣＰ）は、下面（９０２）から、約１ｍｍ～約５ｍｍの範囲の距離、又は約１．２ｍｍの距離だけ離れて位置決めされ得る。

【0222】

図１６に示されるように、光源光ファイバ（１０１０）の一方の端部は、コリメータ（１０００）と結合され得る。光源光ファイバ（１０１０）の他方の端部は、コヒーレント光源（１０１２）と結合され得る。単なる例として、光源（１０１２）は、プロセスチップ（８００）が光学的に透過性である波長で光を放出するように動作可能な単一周波数レーザを含み得る。光源（１０１２）は、基部（１８０）に装着され得るか、又は別様にシステム（１００）に組み込まれ得る。いくつかのバージョンでは、光源（１０１２）は、コントローラ（１２１）と通信する。例えば、コントローラ（１２１）は、光源（１２１）を選択的に作動させ、光源（１２１）によって生成される光の強度を調整するように動作可能であり得る。加えて、又は代替において、コントローラ（１２１）は、光源（１２１）の動作に関するフィードバックを受信し得る。いくつかの他のバージョンでは、光源（１２１）は、コントローラ（１２１）とは独立して制御及び／又は監視される。本実施例では、光源（１０１２）によって生成された光は、光源光ファイバ（１０１０）に沿ってコリメータ（１０００）に伝達される。コリメート光が人間のオペレータに対して安全上の懸念を呈する限りにおいて、コリメータ（１０００）を、コリメート光が人間のオペレータの眼に到達しない本体（９００）内に位置決めすることが有益である可能性がある。コリメータ（１０００）からのコリメート光は、更に集束レンズ（１００２）を通過し、閉じた集束体積（９１６）を通り、次いで開口部（９１８）を通って出る。投射光は、最終的に、上記のようにＤＬＳチャンバ（９７０）に到達する。

【0223】

また、図１６に示されるように、感知光ファイバ（１０２０）の一方の端部は、上部チャネル（９２２）内に固着され得、感知光ファイバ（１０２０）の他方の端部は、光子計数器（１０２２）と結合され得、光子計数器（１０２２）は、自己相関器（１０２４）と更に結合され得る。光子計数器（１０２２）及び自己相関器（１０２４）は、本明細書の教示を考慮すれば当業者に明らかとなるように、任意の好適な形態を採り得る。開口部（９１８）を通って投射された光がＤＬＳチャンバ（９７０）内の流体中の粒子から散乱されると、散乱光は、開口部（９２９）、下部チャネル（９２８）、及び光学フィルタ（１００４）を通って伝達され、最終的に感知光ファイバ（１０２０）に到達する。感知光ファイバ（１０２０）は、光を、光子計数器（１０２２）に更に伝達し、光子計数器（１０２２）は、光子を計数し、対応する光子計数データを自己相関器（１０２４）に通信する。自己相関器（１０２４）は、このデータに対して自己相関関数を実施して、図２１～図２２に示され、以下でより詳細に記載されるような自己相関曲線を生成する。自己相関器（１０２４）は、コントローラ（１２１）が自己相関器（１０２４）からの自己相関データを処理し、少なくともそのようなデータを使用してアルゴリズムを実行し得るように、コントローラ（１２１）と更に結合され得る。少なくとも自己相関データを使用して実行され得るプロセスの例は、以下でより詳細に記載される。図１６は、自己相関器（１０２４）及びコントローラ（１２１）を別々の構成要素として示すが、コントローラ（１２１）のいくつかの変形形態は、自己相関モジュールを直接統合するか、又は別様に自己相関機能を提供し得る。換言すれば、いくつかのバージョンは、自己相関器（１０２４）及びコントローラ（１２１）を、別々の構成要素として有しない場合がある。

【0224】

図２１は、上に記載されるようなＤＬＳ段を使用して展開され得る自己相関曲線（１１１０、１１２０）の例をプロットしたグラフ（１１００）を示す。図２１に示される例では、自己相関曲線（１１１０）は、光散乱ビーズを含有する流体中のＤＬＳを検出する感知光ファイバ（１０２０）用に、マルチモードファイバを使用して取得されたデータを表す。自己相関曲線（１１２０）は、水中（すなわち、対照として）のＤＬＳを検出する感知光ファイバ（１０２０）用に、マルチモードファイバを使用して取得されたデータを表す。この例では、自己相関曲線（１１１０）は、約０．００９においてｙ切片を有する。自己相関曲線（１１１０）が、期間の非常に早い段階の間にいくらか不規則であるか又はノイズがある範囲においては、自己相関曲線（１１１０）は、すぐにノイズが非常に少ない比較的滑らかな曲線に遷移する。

【0225】

図２２は、上に記載されるようなＤＬＳ段を使用して展開され得る自己相関曲線（１２１０、１２２０）の他の例をプロットしたグラフ（１２００）を示す。図２２に示される例では、自己相関曲線（１２１０）は、光散乱ビーズを含有する流体中のＤＬＳを検出する感知光ファイバ（１０２０）用に、シングルモードファイバを使用して取得されたデータを表す。自己相関曲線（１２２０）は、光散乱ビーズを含有する流体中のＤＬＳを検出する感知光ファイバ（１０２０）用に、マルチモードファイバを使用して取得されたデータを表す。換言すれば、図２２の自己相関曲線（１２２０）は、図２１の自己相関曲線（１１１０）に類似している。この実施例では、自己相関曲線（１２２０）は、約０．５５においてｙ切片を有し、これは自己相関曲線（１１１０、１２２０）のｙ切片よりもはるかに高い。自己相関曲線（１２２０）が、期間の非常に早い段階の間にいくらか不規則であるか又はノイズがある範囲においては、自己相関曲線（１２２０）は、すぐにノイズが非常に少ない比較的滑らかな曲線に遷移する。

【0226】

図２１～図２２に示されるグラフ（１１００、１２００）を考慮すると、感知光ファイバ（１０２０）にマルチモードファイバを使用すること、又は感知光ファイバ（１０２０）にシングルモードファイバを使用することは、許容可能な結果をもたらし得る。シングルモードファイバがその自己相関曲線（１２１０）において実質的により高いｙ切片を生成し得る範囲において、マルチモードファイバは、依然として有用かつ信頼性のある自己相関曲線（１１１０）をもたらし得る。

【0227】

Ｃ．動的光散乱段を使用する方法の例
プロセスチップ（８００）を動作させる方法では、様々な流体成分が、流体ポート（８０４）及び流体チャネル（８０２）を通って連通されて、混合アセンブリ（８２０）に到達し得る。そのような流体成分は、ｍＲＮＡ、界面活性剤、ｐＨ調節緩衝液、エタノール、水、及び／又は他の成分を含み得る。各混合アセンブリ（８２０）の出力は、カプセル化されたｍＲＮＡ粒子を含み得る。弁（８５４）は、各混合アセンブリ（８２０）の出力を、チャネル（８５８、８６０）を介してＤＬＳ段に向けて順次方向付けるように動作され得る。１つの混合アセンブリ（８２０）の流体出力の試料体積がＤＬＳチャンバ（８７０）に到達すると、光源（１０１２）からの光は、光源光ファイバ（１０１０）及び本体（９００）の関連構成要素を介してＤＬＳチャンバ（８７０）内に放出され得る。いくつかのバージョンでは、ＤＬＳチャンバ（８７０）内の流体の流れは、ＤＬＳプロセス中に停止され、その結果、ＤＬＳチャンバ（８７０）内の流体が実質的に静止状態に達すると、光源（１０１２）からの光がＤＬＳチャンバ（８７０）内に放出される。いくつかの他のバージョンでは、光源（１０１２）からの光は、ＤＬＳチャンバ（８７０）内の流体が流動状態にある間にＤＬＳチャンバ（８７０）内に放出される。

【0228】

光源（１０１２）からの光がＤＬＳチャンバ（８７０）内に放出されるとき、ＤＬＳチャンバ（８７０）内の流体が静止しているか流れているかにかかわらず、光は、ＤＬＳチャンバ（８７０）内の試料体積中の粒子によって散乱され得る。この散乱光は、感知光ファイバ（１０２０）及び本体（９００）の関連する構成要素を通って伝達され、最終的に光子計数器（１０２２）に到達し得る。自己相関器（１０２４）は、光子計数器（１０２２）からの対応するデータを処理し、図２１～図２２に示すものと同様の自己相関曲線を生成し得る。自己相関曲線をベースライン曲線と比較して、自己相関曲線が許容範囲内にあるかどうかを判定し得る。いくつかのバージョンでは、この比較は、コントローラ（１２１）によって実行される。自己相関曲線が許容範囲内にあるかどうかの判定は、曲線のｙ切片が適切なレベルにあるかどうか、曲線がベースライン曲線の経路からの許容偏差内にある経路をたどるかどうか、曲線が特定のモデル（例えば、キュムラントなど）にどれだけうまく適合するか、曲線が０に近い値に下降するかどうか、遷移が起こるときの自己相関時間、及び／又は自己相関曲線が他の基準を満たすかどうか、を判定することを含み得る。

【0229】

自己相関曲線が許容範囲内である場合、これは、ＤＬＳチャンバ（８７０）内の粒子（例えば、カプセル化されたｍＲＮＡ粒子など）のサイズ及び／又はサイズ分布が適切であること、並びにＤＬＳチャンバ（８７０）内で試料体積を生成した混合アセンブリ（８２０）が適切に動作していることを示し得る。次いで、プロセスチップ（８００）は、その混合アセンブリ（８２０）の出力を後続の段（例えば、試薬保管フレーム（１０７）内の保管バイアル、別のプロセスチップ（１１１、２００、５００）など）に送達し続け得る。自己相関曲線が許容範囲外である場合、これは、ＤＬＳチャンバ（８７０）内の粒子（例えば、カプセル化されたｍＲＮＡ粒子など）のサイズ及び／又はサイズ分布が不適切であること、並びにＤＬＳチャンバ（８７０）内で試料体積を生成した混合アセンブリ（８２０）が不適切に動作していることを示し得る。次いで、プロセスチップ（８００）は、その混合アセンブリ（８２０）の出力の送達を停止し得る。

【0230】

各ＤＬＳ測定プロセスは、任意の好適な持続時間にわたって実施され得る。例えば、いくつかのバージョンでは、流体の試料体積がＤＬＳチャンバ（８７０）に到達した時点から、流体内に光を放出し、散乱光を収集するプロセスは、約１秒～約６０秒の範囲の持続時間にわたって実施され得るか、又は持続時間は、約１０秒であり得る。ＤＬＳが流体の試料体積に対して実施された後、その流体の試料体積は、任意の好適な様式で取り扱われ得る。例えば、ＤＬＳが、流体中の粒子のサイズ及び／又はサイズ分布が適切であることを示す場合、試料体積は、試薬保管フレーム（１０７）内のバイアルに、更なる処理のために別のプロセスチップ（１１１、２００、５００）に、廃棄物リザーバに、又は他の場所に更に連通され得る。ＤＬＳが、流体中の粒子のサイズ及び／又はサイズ分布が不適切であることを示す場合、試料体積は、廃棄物リザーバ又は他の場所に更に連通され得る。いくつかのバージョンにおいて、ＤＬＳ測定は、数回（例えば、１回～２０回の範囲、又は具体的には１０回の反復）実施され得る。そのような反復測定は、統計を収集し、時間変動条件を捕捉するなどのために使用され得る。

【0231】

混合アセンブリ（８２０）の出力が、許容可能な又は許容不能な粒子サイズ及び／又はサイズ分布をもたらしたかどうかにかかわらず、プロセスチップ（８００）は、第１の混合アセンブリ（８２０）の出力がＤＬＳ段において分析された後、次の混合アセンブリ（８２０）の出力をＤＬＳ段に連通するように弁（８５４）を動作させ得る。このシーケンスは、各混合アセンブリ（８２０）の出力がＤＬＳ段で分析されるまで継続され得る。最後の混合アセンブリ（８２０）の出力がＤＬＳ段で分析されると、プロセスは、第１の混合アセンブリ（８２０）に戻って開始され、プロセスチップ（８００）の動作の持続時間にわたってシーケンスを継続し得る。いずれかの混合アセンブリ（８２０）が、それらの出力がＤＬＳ段で失敗したことに起因してシャットダウンされた場合、そのような混合アセンブリ（８２０）は、プロセスチップ（８００）がＤＬＳ段において混合アセンブリ（８２０）出力を試験するシーケンスを反復する際に渡され得る。

【0232】

場合によっては、混合アセンブリ（８２０）の出力の間にＤＬＳ段を通して何らかの種類のスペーサ又はパージ流体を提供することが望ましい場合がある。例えば、気泡が、混合アセンブリ（８２０）の出力間でＤＬＳチャンバ（８７０）を通して連通され得る。加えて、又は代替において、所定の水又は何らかの他の液体が、混合アセンブリ（８２０）の出力間でＤＬＳチャンバ（８７０）を通して連通され得る。いずれの場合も、空気、水、又は他の流体は、次の混合アセンブリ（８２０）の出力がＤＬＳチャンバ（８７０）に到達する前に、そうでなければＤＬＳチャンバ（８７０）内に残る可能性がある任意の粒子をパージすることを手助けし得る。

【0233】

プロセスチップ（８００）が、上に記載される圧力感知段（７００）のように構成され動作可能な圧力感知段の一部である圧力感知領域（８１０）を含むバージョンでは、そのような圧力感知段は、多くの方法でＤＬＳ段と組み合わせて使用され得る。いくつかのバージョンでは、コントローラ（１２１）は、１つ以上の流体チャネル（８０２）の圧力レベルが許容範囲外であることを圧力データが示すまで、ＤＬＳ段を作動させることなく、圧力感知段からの圧力データのみを最初に監視する。例えば、流体チャネル（８０２）の圧力レベルが所定の閾値を超えた場合、この上昇した圧力レベルは、流体チャネル（８０２）によって供給されている混合アセンブリ（８２０）内に障害物が形成されている（又は形成された）ことを示し得る。これが生じた場合、コントローラ（１２１）は、その混合アセンブリ（８２０）の下流の弁（８５４）を開放して、試験のために、その混合アセンブリ（８２０）からの出力をＤＬＳ段に方向付け得る。その混合アセンブリ（８２０）からの出力がＤＬＳチャンバ（８７０）に到達すると、ＤＬＳ段を使用して、その混合アセンブリ（８２０）からの粒子のサイズ及び／又はサイズ分布が適切であるかどうかを判定し得る。それらが適切である場合、ＤＬＳ段を使用してその混合アセンブリ（８２０）の出力を監視し続けて、粒子サイズ及び／又はサイズ分布が許容範囲外になるかどうか、かついつ許容範囲外になるかを判定し得る（その時点で、混合アセンブリ（８２０）は、効果的にシャットダウンされ得る）。

【0234】

プロセスチップ（８００）が、上に記載される圧力感知段（７００）のように構成され動作可能な圧力感知段の一部である圧力感知領域（８１０）を含むいくつかの他のバージョンでは、コントローラ（１２１）は、許容範囲外にある粒子サイズ及び／又はサイズ分布をＤＬＳ段が検出することに応答して、圧力データを観察し得る。換言すれば、ＤＬＳ段が、混合アセンブリ（８２０）からの出力が許容不能な粒子サイズ及び／又はサイズ分布を含むと判定した場合、コントローラ（１２１）は、その混合アセンブリ（８２０）への入口として機能する流体チャネル（８０２）の流体圧力を観察し、それらの流体チャネル（８０２）のいずれかが許容範囲外の流体圧力を有するかどうかを判定し得る。例えば、ＤＬＳ段が、混合アセンブリ（８２０）からの出力が許容不能な粒子サイズ及び／又はサイズ分布を含むと判定した場合、コントローラ（１２１）は、その混合アセンブリ（８２０）に供給する流体チャネル（８０２）のうちの１つが許容不能に高い流体圧力を有すると判定し得、これは、その混合アセンブリ（８２０）内に障害物が形成されている（又は形成された）ことを示し得る。次いで、そのプロセスチップ（８００）上の他の混合アセンブリ（８２０）のみが、その後に（又は障害物を除去するための処置が完了するまで）使用されるように、その混合アセンブリ（８２０）は、障害物を除去するために効果的にシャットダウン及び／又は処理（例えば、化学的など）され得る。ＤＬＳ段が、混合アセンブリ（８２０）からの出力が許容不能な粒子サイズ及び／又はサイズ分布を含み、その混合アセンブリ（８２０）に供給する流体チャネル（８０２）の流体圧力に異常がないと判定した場合、これは、何らかの他の種類の問題（例えば、化学組成変動など）があることを示し得、適切な是正措置が取られ得る。

【0235】

流体圧力測定及びＤＬＳ測定が行われる順序（すなわち、最初に圧力測定、次にＤＬＳ測定を行う、最初にＤＬＳ測定、それに続いて流体圧力測定を行う、又は圧力測定及びＤＬＳ測定を並行して行う）にかかわらず、コントローラ（１２１）は、ＤＬＳ測定値と流体圧力測定値との間の相関から学習する際にある程度の人工知能を提供し得る。例えば、コントローラ（１２１）は、流体圧力レベルが、ＤＬＳ測定値が許容不能な粒子サイズ及び／又はサイズ分布を示す点に達する傾向があるときを学習し得、それによって、コントローラ（１２１）は、混合アセンブリ（８２０）が許容不能な粒子サイズ及び／又はサイズ分布を生み出す前に、事前に混合アセンブリ（８２０）を遮断し得る。換言すれば、コントローラ（１２１）は、感知された流体圧力と検出された許容不能な粒子サイズ及び／又はサイズ分布との間の相関を少なくとも使用して、流体圧力閾値を調整し得る。

【0236】

圧力感知領域（８１０）からの圧力データがＤＬＳデータと相関されるかどうか、又はどのように相関されるかにかかわらず、圧力感知領域（８１０）からの圧力データはまた、いくつかのバージョンにおいて、流体ポート（８０４）を介して入力を変化させるために利用され得る。例えば、圧力感知領域（８１０ａ）における圧力データが、流体チャネル（８０２ａ）内の流体の圧力が特定の値を上回ることを示す場合、コントローラ（１２１）は、圧力源（１１７）を作動させて、ポート（８０４ａ）内に連通されている流体の圧力を低減させ得る。同様に、圧力感知領域（８１０ａ）における圧力データが、流体チャネル（８０２ａ）内の流体の圧力が特定の値を下回ることを示す場合、コントローラ（１２１）は、圧力源（１１７）を作動させて、ポート（８０４ａ）内に連通されている流体の圧力を増加させ得る。したがって、圧力感知領域（８１０）における圧力感知段を使用して、ポート（８０４）に連通される流体の圧力に対するリアルタイム調整を可能にするフィードバックループを提供して、それによって、所望の圧力値の一貫性を達成し得る。

【0237】

いくつかのシナリオでは、圧力感知領域（８１０）からの圧力データが、圧力源（１１７）によってポート（８０４）の上流にある対応する流体チャネルに提供されている流体の圧力と比較されて、圧力感知領域（８１０）からの圧力データがポート（８０４）の上流にある対応する流体チャネル内の圧力から許容可能に逸脱しているかどうかを判定する。これに関連して、圧力感知領域（８１０）内の流体圧力が、ポート（８０４）の上流にある対応する流体チャネル内の流体圧力よりも低いなど、何らかの逸脱が予想され得る。同様に、圧力感知領域（８１０）からの圧力データを、圧力源（１１７）によってポート（８０４）の上流にある対応する流体チャネルに提供されている流体の圧力と比較して、流体チャネル（８０２）を通って流れる流体の流量を判定し得る。そのような流量データは、ＤＬＳが、静止しているのではなく流れている流体に対して実施されるシナリオにおいて、特に有用であり得る。ＤＬＳが、流れている流体に対して実施される更なる例は、以下でより詳細に記載される。

【0238】

ポート（８０４）に連通される流体の圧力に対するリアルタイム調節を可能にするフィードバックループを提供するために、圧力感知領域（８１０）における圧力感知段がどのように使用され得るかの別の例として、所与の混合アセンブリ（８２０）に関連付けられた圧力感知領域（８１０ａ、８１０ｂ、８１０ｃ）からの圧力データは、チャネル（８０２ａ、８０２ｂ、８０２ｃ）に沿った流体圧力が互いに適切に均衡していることを確実にするために評価され得る。同様に、圧力感知領域（８１０ａ、８１０ｂ、８１０ｃ）からの圧力データが、ポート（８０４ａ、８０４ｂ、８０４ｃ）の上流にある対応する流体チャネルからの圧力データと比較されて、チャネル（８０２ａ、８０２ｂ、８０２ｃ）を通る流量を判定する場合、チャネル（８０２ａ、８０２ｂ、８０２ｃ）を通る流量は、チャネル（８０２ａ、８０２ｂ、８０２ｃ）を通る流量が互いに適切に均衡していることを確実にするために評価され得る。チャネル（８０２ａ、８０２ｂ、８０２ｃ）内の流体圧力及び／又は流量が互いに適切に均衡しなかった場合、コントローラ（１２１）は、圧力源（１１７）を作動させて、そのような調整が保証される任意のポート（８０４ａ、８０４ｂ、８０４ｃ）内に連通されている流体の圧力を増加又は低減させ得る。

【0239】

リアルタイムフィードバックループで使用されている圧力データの前述の例は、ポート（８０４）に連通されている流体の圧力を増加又は低減させるために、圧力源（１１７）を介して行われる圧力調整を指す。いくつかの変形例では、流体圧力は、（例えば、プロセスチップ（１１１、２００、５００）の文脈で上に記載されるように）プロセスチップ（８００）上で実施される蠕動ポンプ圧送を介して生成されるか、又は別様に制御される。そのような変形例では、コントローラ（１２１）は、圧力感知領域（８１０）からの圧力データに応答して、プロセスチップ（８００）上の蠕動ポンプ圧送作用を調節し得る。

【0240】

Ｄ．複数の動的光散乱段を有するプロセスチップの例
図９～図１１は、１つのＤＬＳ段のみがプロセスチップ（８００）とともに使用される配置を示すが、プロセスチップ（８００）にいくつかのＤＬＳ段が含まれる配置を提供することが望ましい場合がある。図２３～図２４は、そのような代替的な配置の一例を示す。この例では、１つの本体（９００）が、図９～図１１に示す配置と同様に、プロセスチップ（８００）の角の近くに位置決めされている。しかしながら、図９～図１１に示される配置とは異なり、図２３～図２４に示される配置は、いくつかの追加の本体（９０１）を更に含み、各追加の本体（９０１）は、それぞれの混合アセンブリ（８２０）の上に位置決めされている。これらの追加の本体（９０１）は、上に記載される本体（９００）のように構成され、動作可能であり得る。図２３～図２４に示される配置では、各本体（９００、９０１）は、上に記載されるような対応するＤＬＳ段の一部を形成し得る。したがって、各混合アセンブリ（８２０）は、図２３～図２４に示される配置において関連するＤＬＳ段を有する。

【0241】

この例における各本体（９０１）は、本体（９０１）に関連付けられた混合アセンブリ（８２０）の対応する出口チャネル（８４４）の上に位置決めされている。したがって、各本体（９０１）に関連付けられた各ＤＬＳ段は、各混合アセンブリ（８２０）の直接出力内の粒子のサイズ及び／又はサイズ分布を測定するために使用され得る。この配置のいくつかのバージョンでは、本体（９０１）に関連付けられたＤＬＳ段は、流体が流動状態にあるときに流体中の粒子のサイズ及び／又はサイズ分布を測定し、一方、本体（９００）に関連付けられたＤＬＳ段は、流体が静止状態にあるときに流体中の粒子のサイズ及び／又はサイズ分布を測定する。換言すれば、本体（９０１）に関連付けられたＤＬＳ段は、動的流体試験を提供するものとみなされ得、本体（９００）に関連付けられたＤＬＳ段は、静的流体試験を提供するものとみなされ得る。

【0242】

図２３～図２４に示される配置のいくつかのバージョンでは、本体（９０１）に関連付けられたＤＬＳ段は、流体中の粒子のサイズ及び／又はサイズ分布を、絶えず（すなわち、流体が対応する出口チャネル（８４４）を通って流れ続けている際に）測定し、一方、本体（９００）に関連付けられたＤＬＳ段は、流体中の粒子のサイズ及び／又はサイズ分布を、アドホックに測定するだけである。例えば、流体の試料体積は、（本体（９０１）に関連付けられたＤＬＳ段からの）流体圧力データ及び／又はＤＬＳデータＤＬＳデータが、特定の混合アセンブリ（８２０）に関して問題がある可能性があることを示す場合にのみ、本体（９００）に関連付けられたＤＬＳ段に連通され得る。そのような場合、この特定の混合アセンブリ（８２０）の出力は、混合アセンブリ（８２０）によって生成された粒子のサイズ及び／又はサイズ分布が許容範囲内であるかどうかを判定するために、本体（９００）に関連付けられたＤＬＳ段に送られ得る。

【0243】

別の変形例として、本体（９００）と関連付けられたＤＬＳ段は連続的に動作し得、混合アセンブリ（８２０）からの出力は、本体（９０１）と関連付けられた連続的に動作しているＤＬＳ段に加えて、そのＤＬＳ段に順次、連通される。そのようなシナリオでは、本体（９００）に関連付けられた段からのＤＬＳデータは、出力がＤＬＳチャンバ（８７０）内にある混合アセンブリ（８２０）に対応する本体（９０１）に関連付けられた段からのＤＬＳデータと相関され得る。例えば、これらのＤＬＳ段からの自己相関曲線は、互いに比較され得、コントローラ（１２１）は、これらの曲線間の偏差が事前定義された許容範囲内にあるかどうかを判定し得る。

【0244】

上に記載されるようなＤＬＳ感知を提供することに加えて、前述の配置はまた、レーザドップラ速度測定を提供し得る。レーザドップラ速度測定は、流れ状態を判定することを手助けするために使用され得る。別の変形例として、調整可能な電場が、粒子電荷状態を示すゼータ電位を判定するために使用され得る。ｍＲＮＡは特徴的な電荷を有し得るので、そのような粒子電荷データは、ｍＲＮＡが粒子中に存在する程度を示し得る。

【0245】

ＩＶ．動的光散乱を介した粘度感知の例
上に記載されるように、プロセスチップ（８００）を使用してカプセル化されたｍＲＮＡ粒子を形成するにつれて、カプセル化されたｍＲＮＡ粒子のサイズ及び／又はサイズ分布が変化する傾向があり得るため、プロセスチップ（８００）を介してカプセル化されたｍＲＮＡ粒子を形成するプロセス中に、カプセル化されたｍＲＮＡ粒子のサイズ及び／又はサイズ分布を監視することが望ましい場合がある。プロセスチップ（８００）を使用してカプセル化されたｍＲＮＡ粒子を形成するにつれて粘度も変化する傾向があり、流体の初期粘度が分からない場合があるので、カプセル化されたｍＲＮＡ粒子を担持する溶液の粘度を判定及び監視することもまた望ましい場合がある。例えば、いくつかの溶液は、ｍＲＮＡ及び水（例えば、流体チャネル（８０２ａ）を介して導入される）、エタノール中の１つ又は複数の送達ビヒクル分子（例えば、流体チャネル（８０２ｂ）を介して導入される）、並びに希釈剤又は緩衝液（例えば、流体チャネル（８０２ｃ）を介して導入される）の組み合わせを含み得る。エタノールと水との混合物は、粘度の有意な変化を生じさせ得、したがって、エタノール濃度変動に非常に敏感であり得る。

【0246】

以下により詳細に記載されるように、溶液の粘度は、上に記載されるようなＤＬＳ段を使用して監視され得る。更に、カプセル化されたｍＲＮＡの粒子サイズ及び／又はサイズ分布を監視するために使用される同じＤＬＳ段も使用して、カプセル化されたｍＲＮＡ粒子を担持する溶液の粘度を監視し得る。

【0247】

いくつかのシナリオでは、溶液の粘度の変動は、溶液中のカプセル化されたｍＲＮＡの粒子サイズの変動によって生じる測定効果に匹敵する測定効果を生じる傾向があり得るため、溶液の粘度を判定及び監視することが重要であり得る。これは、以下の式（Ｉ）によって観察され得る。

【0248】

【数1】

式中、「ｄ」は、カプセル化されたｍＲＮＡの粒径であり、
「λ」は、光源（１０１２）によって放出されるレーザの波長であり、
「ｖ」は、溶液の粘度であり、
「Γ」は、自己相関曲線適合値（すなわち、自己相関曲線への適合から判定される値）であり、
「Ｔ」は、溶液の温度であり、
「ｎ」は、溶液の屈折率であり、
「θ」は、測定媒体（例えば、液体又は気体）中で本体（９００）の軸（Ａ_１、Ａ_２）によって形成される散乱測定角度であり、
「ｋ_Ｂ」は、ボルツマン定数である。

【0249】

したがって、溶液内のカプセル化されたｍＲＮＡの粒子サイズ及び／又はサイズ分布の信頼できる測定値を得るために、溶液の粘度の測定値を得ることが望ましい場合がある。以下の記載は、カプセル化されたｍＲＮＡ粒子を担持する溶液の粘度を測定及び監視すると同時に、溶液中のそれらのｍＲＮＡ粒子の粒子サイズ及び／又はサイズ分布を測定及び監視するために、上に記載されるＤＬＳ段がどのように使用され得るかの例を提供する。以下に記載される例の各々は、センサと測定に供されている溶液との間のいかなる接触も必要とせずに、溶液粘度の測定及び監視を提供する。

【0250】

以下の例は、溶液の粘度、溶液中の粒子のサイズ、及び溶液中の粒子のサイズ分布を判定するための方法を記載するが、同じ方法が、屈折率又は温度などの他のパラメータを判定するために使用され得る。そのようなパラメータは、以下に記載されるように収集されたデータと併せて、式（Ｉ）を使用して実施され得る。

【0251】

Ａ．溶液粘度測定を提供するためのプロセスチップ特徴の実施例
図１３を参照して上述したように、プロセスチップ（８００）は、ＤＬＳ前段（８９０）と、ＤＬＳ後段（８９２）と、を含み得、ＤＬＳチャンバ（８７０）は、ＤＬＳ前段（８９０）とＤＬＳ後段（８９２）との間の流体経路内に位置決めされている。図２５は、ＤＬＳ前段（８９０）及びＤＬＳ後段（８９２）を効果的に形成するために使用され得る測定段（１３００）構成要素の一例を示す。したがって、図２５の測定段（１３００）は、プロセスチップ（８００）のようなプロセスチップに組み込まれ得ることを理解されたい。測定段（１３００）は、試料入口チャネル（１３０２）、試験流体入口チャネル（１３０４）、及び出口チャネル（１３０６）と流体連通している。プロセスチップ（８００）の文脈において、試料入口チャネル（１３０２）は、試料入力チャネル（１３０２）が、混合段（８２０）からの出力として、カプセル化されたｍＲＮＡ粒子を担持する溶液のアリコート（すなわち、試料体積）を受容するように、マニホールド出口チャネル（８６０）に類似しているとみなされ得る。試験流体入口チャネル（１３０４）は、試験流体源（図示せず）と流体連通している。以下でより詳細に記載されるように、試験流体は、ビーズを含む流体、ビーズを含まない希釈剤（例えば、緩衝流体、水など）、及び／又は任意の他の好適な種類の流体を含み得る。出口チャネル（１３０６）は、溶液が出口チャネル（８９６）を介して測定段（１３００）から出得るように、出口チャネル（８９６）と類似しているとみなされ得る。単なる例として、出口チャネル（１３０６）は、最終的に、廃棄物貯蔵区画、溶液が治療用組成物を形成するために利用されるいくつかの他の段、又はいくつかの他の構成要素につながり得る。

【0252】

本例の測定段（１３００）はまた、第１の弁（１３１０）、第１のチャネル（１３１２）、第１のポンプ（１３１４）、第２の弁（１３１６）、第２のチャネル（１３１８）、第３のチャネル（１３２０）、混合チャンバ（１３２２）、ＤＬＳチャンバ（１３２４）、第４のチャネル（１３２６）、第３の弁（１３２８）、第５のチャネル（１３３０）、第２のポンプ（１３３２）、第６のチャネル（１３３４）、及び第４の弁（１３３６）も含む。この例の弁（１３１０、１３１６、１３２８、１３３６）は、上に記載される弁（８２４、８５４）のように構成され、動作可能であり得る。したがって、弁（１３１０、１３１６、１３２８、１３３６）は、弁（１３１０、１３１６、１３２８、１３３６）に対応するプロセスチップ（８００）の領域において弾性層に圧力を選択的に印加する（又は弾性層に対する圧力を解放する）ことによってプロセスチップ（８００）の弾性層（例えば、弾性層（３０２）のような）を駆動することによって、開状態と閉状態との間で移行され得る。したがって、弁（１３１０、１３１６、１３２８、１３３６）は、流体の流れを選択的に阻止又は許容するために使用され得る。ポンプ（１３１４、１３３２）はまた、ポンプ（１３１４、１３３２）に対応するプロセスチップ（８００）の領域内のプロセスチップ（８００）の弾性層（例えば、弾性層（３０２）のような）に圧力を選択的に印加し、それによって、蠕動ポンプ圧送作用を通して流体流を駆動することによって動作され得る。

【0253】

第１の弁（１３１０）は、第１の弁（１３１０）が試料入口チャネル（１３０２）と第１のチャネル（１３１２）との間の流体の流れを選択的に阻止又は許容するように動作可能であるように、試料入口チャネル（１３０２）と第１のチャネル（１３１２）との間に介在する。第１のチャネル（１３１２）は、第１のポンプ（１３１４）と更に流体連通している。第２の弁（１３１４）は、第２の弁（１３１４）が試験流体入口チャネル（１３０４）と第２のチャネル（１３１８）との間の流体の流れを選択的に阻止又は許容するように動作可能であるように、試験流体入口チャネル（１３０４）と第２のチャネル（１３１８）との間に介在する。第２のチャネル（１３１８）は、第１のポンプ（１３１４）と更に流体連通している。第１のポンプ（１３１４）は、第３のチャネル（１３２０）とも流体連通している。第１のポンプ（１３１４）は、試料入口チャネル（１３０２）及び／又は試験流体入口チャネル（１３０４）からの流体を、各それぞれの弁（１３１０、１３１６）の状態に応じて、第３のチャネル（１３２０）に向けてポンプ圧送するように動作可能である。

【0254】

第３のチャネル（１３２０）は、混合チャンバ（１３２２）と更に流体連通している。混合チャンバ（１３２２）は、第１のポンプ（１３１４）を介して混合チャンバ（１３２２）内に圧送される、試料入口チャネル（１３０２）及び試験流体入口チャネル（１３０４）からの流体を混合するように構成されている。単なる例として、混合チャンバ（１３２２）は、本明細書に記載される任意の混合チャンバのように構成され、動作可能であり得る。代替的に、混合チャンバ（１３２２）は、任意の他の好適な様式で構成され、動作可能であり得る。

【0255】

混合チャンバ（１３２２）は、ＤＬＳチャンバ（１３２４）に直接つながる。ＤＬＳチャンバ（１３２４）は、上に記載されるＤＬＳチャンバ（８７０）のように構成され、動作可能であり得る。したがって、本体（９００）は、光源光ファイバ（１０１０）がＤＬＳチャンバ（１３２４）内に光を放出し得るように、かつ感知光ファイバ（１０２０）が、上に記載されるようにＤＬＳチャンバ（１３２４）内の流体中の粒子から散乱された光を受容し得るように、ＤＬＳチャンバ（８７０）に隣接して位置決めされ得る。散乱光は、光子計数器（１０２２）に到達し得、対応するデータは、上に記載されるように、かつ以下でより詳細に記載されるように、自己相関器（１０２４）によって処理され得る。

【0256】

ＤＬＳチャンバ（１３２４）は、第４のチャネル（１３２６）と更に流体連通しており、第４のチャネル（１３２６）は、第３の弁（１３２８）につながる。第３の弁（１３２８）は、第５のチャネル（１３３０）と更に流体連通している。したがって、第３の弁（１３２８）は、第４のチャネル（１３２６）と第５のチャネル（１３３０）との間の流体の流れを選択的に阻止又は許容するように動作可能である。第５のチャネル（１３３０）は、第２のポンプ（１３３２）と更に流体連通している。第２のポンプ（１３３２）は、第６のチャネル（１３３４）とも流体連通している。第２のポンプ（１３３２）は、第５のチャネル（１３３０）からの流体を、第６のチャネル（１３３４）に向けて圧送するように動作可能である。第２のポンプ（１３３２）はまた、流体を、第５のチャネル（１３３０）に向けて圧送して戻すように動作可能である。

【0257】

第６のチャネル（１３３４）は、第４の弁（１３３６）と更に流体連通している。第４の弁（１３３６）はまた、第４の弁（１３３６）が第６のチャネル（１３３４）と出口チャネル（１３０６）との間の流体の流れを選択的に阻止又は許容するように動作可能であるように、出口チャネル（１３０６）と流体連通している。

【0258】

ポンプ（１３１４、１３３２）は、２つの別々の供給源からの流体を、ＤＬＳチャンバ（１３２４）に向けて、かつそこから離れるように駆動し得ることを、上記から理解されたい。加えて、弁（１３１０、１３１６、１３２８、１３３６）は、ポンプ（１３１４、１３３２）の動作と連動して、プロセスチップ（６００）の異なるそれぞれの領域における流体の流れを選択的に阻止し得る。測定段（１３００）を、図９～図１１及び図１６～図２０に示されるＤＬＳ構成要素と組み合わせて、粘度、粒子サイズ、及び粒子サイズ密度を感知するためにどのように使用され得るかの例は、以下でより詳細に記載される。

【0259】

Ｂ．ビーズの添加を使用した粘度感知の例
いくつかのシナリオでは、溶液の粘度は、既知のビーズを溶液に導入し、次いでビーズを含む溶液に対してＤＬＳを実施することによって測定され得る。この文脈において、「既知のビーズ」は、既知の直径を有するビーズを含む。本明細書で使用される場合、「ビーズ」という用語は、製造された球状構造に必ずしも限定されるものとして読まれるべきではない。例えば、「ビーズ」は、既知のサイズの較正分子などの他の較正物質を含み得る。較正分子の形態の較正物質ビーズの一例は、デキストランである。代替的に、任意の他の好適な種類の較正分子（又は他の較正物質）が使用され得る。

【0260】

図２６は、図２５に示される測定段（１３００）を介してビーズを利用するプロセスの一例を示す。この例では、図２６のブロック（１４００）に示されるように、ビーズ含有溶液及びカプセル化されたｍＲＮＡ粒子含有溶液が、測定段（１３００）に連通される。これは、第１の弁（１３１０）を開くことと、カプセル化されたｍＲＮＡ粒子含有溶液のアリコートを、チャネル（１３０２、１３１２）を介して第１のポンプ（１３１４）に向けて駆動することと、を含む。これはまた、第２の弁（１３１６）を開くことと、ある体積のビーズ含有溶液を、チャネル（１３０４、１３１８）を介して第１のポンプ（１３１４）に向けて駆動することと、を含む。この例では、ビーズ含有溶液中のビーズは、既知のサイズであり、一方、カプセル化されたｍＲＮＡ粒子含有溶液中のカプセル化されたｍＲＮＡ粒子は、未知のサイズであり、カプセル化されたｍＲＮＡ粒子含有溶液は、未知の粘度である。

【0261】

いくつかのシナリオでは、カプセル化されたｍＲＮＡ粒子含有溶液及びビーズ含有溶液は、第１のポンプ（１３１４）に向けて同時に駆動される。いくつかの他のシナリオでは、カプセル化されたｍＲＮＡ粒子含有溶液及びビーズ含有溶液は、第１のポンプ（１３１４）に向けて連続して駆動される（例えば、カプセル化されたｍＲＮＡ粒子含有溶液が最初に駆動され、続いてビーズ含有溶液が駆動される、又はビーズ含有溶液が最初に駆動され、続いてカプセル化されたｍＲＮＡ粒子含有溶液が駆動される）。異なる溶液が第１のポンプ（１３１４）に向けて連続して駆動されるバージョンでは、一方の弁（１３１０、１３１６）は、他方の弁（１３１０、１３１６）が開かれている間、閉状態のままであり得る。

【0262】

両方の溶液が第１のポンプ（１３１４）に到達すると、両方の弁（１３１０、１３１６）が閉じられ得、ブロック（１４０２）に示されるように、第１のポンプ（１３１４）が作動されて、２つの溶液を、ＤＬＳチャンバ（１３２４）に向けて駆動し得る。第３の弁（１３２８）は、プロセスのこの部分の間、閉状態のままであり得る。ＤＬＳチャンバ（１３２４）への途中で、溶液は、ＤＬＳチャンバ（１３２４）が２つの溶液の混合物を受容するように、第３のチャネル（１３２０）及び混合チャンバ（１３２２）を通過する。

【0263】

この段では、混合物がＤＬＳチャンバ（１３２４）内に残るように、第１のポンプ（１３１４）は、作動停止され得、弁（１３１０、１３１６、１３２８）は、閉じたままであり得る。混合物がＤＬＳチャンバ（１３２４）内に保持された状態で、図９～図１１及び図１６～図２０に示されるＤＬＳ構成要素が上に記載されるように作動されて、ブロック（１４０４）に示されるように、混合物に対してＤＬＳを実施し、それによって混合物のＤＬＳ測定を行い得る。このＤＬＳ測定は、混合物中に光を投射することと、混合物中のビーズ及び粒子によって散乱された光を受容することと、ビーズ及び粒子がブラウン運動によって液体中に分散する際の散乱パターン変化を経時的に追跡することと、を含み得る。ＤＬＳデータは、ブロック（１４０６）に示されるように、かつまたより詳細に上に記載されるように、自己相関曲線を生成するために使用され得る。

【0264】

図２７は、ＤＬＳチャンバ（１３２４）を介して得られ得る自己相関曲線（１４５２、１４５４、１４５６、１４５８）の例を含むグラフ（１４５０）を示す。例えば、曲線（１４５２）は、カプセル化されたｍＲＮＡ粒子が比較的小さい直径（例えば、約６０ｎｍ）を有する、カプセル化されたｍＲＮＡ粒子含有溶液によって生成された自己相関曲線を表す。曲線（１４５８）は、ビーズが比較的大きな直径（例えば、約６００ｎｍ）を有する、ビーズ含有溶液によって生成された自己相関曲線を表す。曲線（１４５４）は、カプセル化されたｍＲＮＡ粒子含有溶液とビーズ含有溶液との混合物によって生成された自己相関曲線を表す。曲線（１４５６）は、２母集団解からの自己相関曲線を単一母集団モデルに適合することに基づく、特定の単一粒子サイズ母集団に対応する自己相関曲線の一例を表す。曲線（１４５６）は、２つの母集団を含有する溶液から得られる自己相関曲線が、単分散（単一）母集団を含有する溶液の自己相関曲線とは異なることを意味する。

【0265】

図２６に示されるプロセスに戻ると、自己相関曲線からのデータを使用して、次のステップは、データを以下の式（ＩＩ）に適用して、ブロック（１４０８）に示されるように、カプセル化されたｍＲＮＡ粒子含有溶液の粘度を判定することを含み得る。

【0266】

【数2】

式中、「ｙ」は、自己相関値であり、
「Ａ」は、自己相関曲線の鉛直オフセットであり、
「Ｂ」は、１つの単一母集団（例えば、カプセル化されたｍＲＮＡ粒子）に関連付けられた指数関数の大きさであり、
「Γ_１」は、自己相関曲線への適合から判定される、カプセル化されたｍＲＮＡ粒子に関連付けられた自己相関曲線適合値であり、
「Ｄ」は、別の単一母集団（例えば、ビーズ）に関連付けられた指数関数の大きさであり、
「Γ_２」は、自己相関曲線への適合から判定される、ビーズに関連付けられた自己相関曲線適合値であり、
「ｘ」は、自己相関のタイムラグである。

【0267】

式（ＩＩ）の「Γ_１」及び「Γ_２」値は、各々が独立して式（Ｉ）と一致し得、より大きい「Γ」値は、より大きい既知のビーズ直径に対応する。したがって、式（Ｉ）は、以下の式（ＩＩＩ）のように効果的に書き換えられ得る。

【0268】

【数3】

式中、「ｖ」は、アリコートとビーズ溶液との混合物の粘度であり、
「Γ_２」は、自己相関曲線への適合から判定される、ビーズに関連付けられた自己相関曲線適合値であり、
「ｄ_ビーズ」は、ビーズの直径であり（この値は本例では既知である）、
「Ｋ」は、式（Ｉ）における残りのパラメータであり、簡略化のため式（ＩＩＩ）においては「Ｋ」として表される。

【0269】

したがって、ブロック（１４０８）に示されるように、式（ＩＩＩ）を解いて、混合物の粘度を判定し得る。これは、カプセル化されたｍＲＮＡ粒子含有溶液とビーズ含有溶液との組み合わせの粘度を表すと理解されるべきである。また、この例では、既知のサイズのビーズが、粘度を判定するための較正ツールとして使用されることも理解されたい。

【0270】

混合物の粘度が判定されると、カプセル化されたｍＲＮＡ粒子のサイズは、以下の式（ＩＶ）を使用して判定され得る。

【0271】

【数4】

式中、「ｄ_粒子」は、カプセル化されたｍＲＮＡ粒子の直径であり、
「Γ_１」は、自己相関曲線への適合から判定される、カプセル化されたｍＲＮＡ粒子に関連付けられた自己相関曲線適合値であり、
「ｖ」は、（例えば、式（ＩＩＩ）によって判定される）混合物の粘度であり、
「Ｋ」は、式（Ｉ）における残りのパラメータであり、簡略化のため式（ＩＩＩ）においては「Ｋ」として表される。

【0272】

ブロック（１４０８、１４１０）に従って混合物の粘度及びカプセル化されたｍＲＮＡの粒子サイズが判定されると、第３の弁（１３２８）が開状態に移行され、第１のポンプ（１３２４）が作動されて、混合物を、第４のチャネル（１３２６）及び第５のチャネル（１３３０）を介して第２のポンプ（１３３２）に向けて駆動し得る。第４の弁（１３３６）は、開状態に移行され得、第２のポンプ（１３３２）は、作動されて、混合物を、第６のチャネル（１３３４）を介して出口チャネル（１３０６）に向けて駆動し得る。いくつかのバージョンでは、混合物は、出口チャネル（１３０６）を介して測定段（１３００）を出た後、廃棄物貯蔵区画内に受容される。いくつかの他のバージョンでは、混合物は、出口チャネル（１３０６）を介して測定段（１３００）を出た後、治療用組成物を形成するために利用される。代替的に、混合物は、出口チャネル（１３０６）を介して測定段（１３００）を出た後、任意の他の好適な様式で取り扱われ得る。

【0273】

図２６～図２７を参照して上に記載されるプロセスは、カプセル化されたｍＲＮＡ粒子含有溶液の異なるアリコートを試験するために繰り返し実行され得る。いくつかのバージョンでは、弁（８５４）は、各混合アセンブリ（８２０）の出力を測定段（１３００）に向けて順次方向付けるように動作する。測定されたカプセル化されたｍＲＮＡ粒子サイズ及び／又は粒子サイズ分布は、実際のカプセル化されたｍＲＮＡ粒子サイズ及び／又は粒子サイズ分布が許容範囲内であるかどうかを判定するために、閾値又は所定の範囲に対して比較され得る。この比較は、測定段（１３００）を通して処理されたアリコートを生成した混合アセンブリ（８２０）が正しく動作しているかどうかを示し得る。カプセル化されたｍＲＮＡ粒子サイズ及び／又は粒子サイズ分布が許容範囲外であった場合、これは、測定段（１３００）におけるカプセル化されたｍＲＮＡ粒子のサイズ及び／又はサイズ分布が不適切であること、並びに測定段（１３００）においてアリコートを生成した混合アセンブリ（８２０）が不適切に動作していることを示し得る。次いで、プロセスチップ（８００）は、その混合アセンブリ（８２０）の出力の送達を停止し得る。

【0274】

混合アセンブリ（８２０）の出力が、許容可能な又は許容不能な粒子サイズ及び／又はサイズ分布をもたらしたかどうかにかかわらず、プロセスチップ（８００）は、図２６～図２７を参照して上に記載されるプロセスに従って第１の混合アセンブリ（８２０）の出力が測定段（１３００）において分析された後、次の混合アセンブリ（８２０）の出力を測定段（１３００）に連通させるように弁（８５４）を動作させ得る。このシーケンスは、各混合アセンブリ（８２０）の出力が測定段（１３００）で分析されるまで継続され得る。最後の混合アセンブリ（８２０）の出力が測定段（１３００）で分析されると、プロセスは、第１の混合アセンブリ（８２０）に戻って開始され、プロセスチップ（８００）の動作の持続時間にわたってシーケンスを継続し得る。任意の混合アセンブリ（８２０）が、それらの出力が測定段（１３００）で失敗したことに起因してシャットダウンされた場合、そのような混合アセンブリ（８２０）は、プロセスチップ（８００）が測定段（１３００）において混合アセンブリ（８２０）出力を試験するシーケンスを反復する際に渡され得る。

【0275】

図２６～図２７を参照して上に記載されるように、溶液の粘度を測定するための較正ツールとして既知のサイズのビーズが使用される測定段（１３００）のいくつかの変形例では、第２のポンプ（１３３２）、及び第３の弁（１３２８）又は第４の弁（１３３６）のいずれかが省略される。換言すれば、溶液の粘度を測定するための較正ツールとして既知のサイズのビーズを使用する上に記載されるプロセスは、第２のポンプ（１３３２）、及び第３の弁（１３２８）又は第４の弁（１３３６）のいずれかを伴わずに行われ得る。溶液の粘度を測定するための較正ツールとして既知のサイズのビーズを使用する上に記載されるプロセスはまた、測定段（１３００）の他の変形例を使用して実施され得、それにより、図２５に示される特徴及び配置は、必ずしもこのプロセスを実施するために使用され得る唯一の特徴及び配置ではない。

【0276】

測定段（１３００）及び図２６～図２７の文脈において具体的に提供された前述の教示に加えて、測定段（１３００）を含むプロセスチップ（８００）のバージョンは、プロセスチップ（８００）の動作に関して上記で提供された他の教示に従って動作され得る。

【0277】

本明細書に記載される他の計算及び実施されるアルゴリズムと同様に、図２６に示されるプロセスは、コントローラ（１２１）によって実行され得る。これは、弁（１３１０、１３１６、１３２８、１３３６）と、ポンプ（１３１４、１３３２）と、図９～図１１及び図１６～図２０に示されるＤＬＳ構成要素と、を駆動する構成要素を作動させるコントローラ（１２１）を含み得る。これはまた、コントローラ（１２１）が、自己相関器（１０２４）からの自己相関データを処理して自己相関曲線を生成し、上に記載されるブロック（１４０８、１４１０）に関連付けられた計算を実施することを含み得る。当然のことながら、コントローラ（１２１）は、本明細書に明示的に記載される他の機能を含むが、これらに限定されない、図２６に示されるプロセスに関連する様々な他の機能を実施し得る。

【0278】

Ｃ．連続希釈を使用した粘度感知の例
溶液の粘度を測定するための較正ツールとして既知のサイズのビーズを使用することに加えて、又はその代わりに、溶液の粘度は、溶液の制御された連続希釈を提供し、連続希釈に基づいて溶液の変化を追跡することによって測定され得る。そのような連続希釈プロセスの一例を図２８に示す。この例では、ブロック（１５００）に示されるように、カプセル化されたｍＲＮＡ粒子含有溶液のアリコートはＤＬＳチャンバ（１３２４）に向かって連通され、初期ＤＬＳ測定値が得られる。これは、第１の弁（１３１０）を開くことと、カプセル化されたｍＲＮＡ粒子含有溶液のアリコートを、チャネル（１３０２、１３１２）を介して第１のポンプ（１３１４）に向けて駆動することと、を含む。アリコートが第１のポンプ（１３１４）に到達すると、第１の弁（１３１０）は閉じられ、次いで、第１のポンプ（１３１４）が作動されて、アリコートを、チャネル（１３２０）及び混合チャンバ（１３２２）を介してＤＬＳチャンバ（１３２４）内に駆動する。第３の弁（１３２８）は、プロセスのこの部分の間、閉状態のままであり得る。代替的に、第３の弁（１３２８）は、開状態であり得、アリコートは、混合チャンバ（１３２２）、ＤＬＳチャンバ（１３２４）、及び第２のポンプ（１３３２）内に存在し得る。アリコートの少なくとも一部分がＤＬＳチャンバ（１３２４）内に保持された状態で、図９～図１１及び図１６～図２０に示されるＤＬＳ構成要素が上に記載されるように作動されて、アリコートに対してＤＬＳを実施し、それによってアリコートの初期又はベースラインＤＬＳ測定を行い得る。

【0279】

アリコートの初期ＤＬＳ測定が行われると、ブロック（１５０２）に示されるように、アリコートに希釈剤が添加される。単なる例として、希釈剤は、緩衝液又は任意の他の好適な種類の希釈剤を含み得る。更に、希釈剤の粘度は、既知であり得る。プロセスのこの部分は、第２の弁（１３１６）を開くことと、第１の体積の希釈剤を、チャネル（１３０４、１３１８）を介して第１のポンプ（１３１４）に向けて駆動することと、を含み得る。いくつかのバージョンでは、希釈剤の第１の体積は、希釈剤の第１の体積の少なくとも一部が測定段（１３００）において第１のポンプ（１３１４）を過ぎて連通されるように、第１のポンプ（１３１４）の容量を超えている。第１の体積の希釈剤が測定段（１３００）に導入されると、第２の弁（１３１６）は閉じられ、次いで、第１のポンプ（１３１４）が作動されて、第１の体積の希釈剤をチャネル（１３２０）及び混合チャンバ（１３２２）を介してＤＬＳチャンバ（１３２４）内に駆動して、第１の体積の希釈剤がＤＬＳチャンバ（１３２４）内のカプセル化されたｍＲＮＡ粒子含有溶液のアリコートと混合するようにする。いくつかのバージョンでは、第１の体積の希釈剤とカプセル化されたｍＲＮＡ粒子含有溶液のアリコートとを合わせた体積は、混合チャンバ（１３２２）、ＤＬＳチャンバ（１３２４）、少なくとも１つのポンプ（１３１４、１３３２）、及びチャネル（１３２０、１３２６、１３３０）を合わせた容量にほぼ等しい。

【0280】

第１の体積の希釈剤とカプセル化されたｍＲＮＡ粒子含有溶液のアリコートとを更に混合するために、ポンプ（１３１４、１３３２）は、所定の回数の繰り返しの間、順次作動され得る。例えば、弁（１３１０、１３１６、１３３６）は、弁（１３２８）が開状態に保たれている間、閉状態に保たれ得、次いで、第１のポンプ（１３１４）が作動されて、混合物を第２のポンプ（１３３２）に向けて駆動し得る。次に、第２のポンプ（１３３２）が作動されて、混合物を第１のポンプ（１３１４）に向けて戻すように駆動され得る。このようにして、ポンプ（１３１４、１３３２）は、任意の好適な回数、交互に作動され得る。混合物がポンプ（１３１４、１３３２）の間を流れる際、混合物は、混合チャンバ（１３２２）を通って繰り返し流れ得、これは、第１の体積の希釈剤とカプセル化されたｍＲＮＡ粒子含有溶液のアリコートとの混合を更に促進し得る。

【0281】

第１の体積の希釈剤がカプセル化されたｍＲＮＡ粒子含有溶液のアリコートと好適に混合されると、第１の体積の希釈剤をカプセル化されたｍＲＮＡ粒子含有溶液のアリコートと更に混合するためにポンプ（１３１４、１３３２）が交互に作動されないシナリオであっても、混合物はＤＬＳチャンバ（１３２４）内に保持され得、かつ図９～図１１及び図１６～図２０に示されるＤＬＳ構成要素が上に記載されるように作動されて、ブロック（１５０４）に示されるように、混合物に対してＤＬＳを実施し、それによって混合物のＤＬＳ測定を行い得る。このＤＬＳ測定は、混合物中に光を投射することと、混合物中のビーズ及び粒子によって散乱された光を受容することと、ビーズ及び粒子がブラウン運動によって液体中に分散する際の散乱パターン変化を経時的に追跡することと、を含み得る。ＤＬＳデータは、ブロック（１５０６）に示されるように、かつまたより詳細に上に記載されるように、自己相関曲線を生成するために使用され得る。

【0282】

その後、いくらかの追加の体積の希釈剤を混合物に添加して、混合物を更に希釈し得る。各追加の体積の希釈剤は、希釈剤の第１の体積と同じ体積であり得る。各追加の体積の希釈剤はまた、上に記載される手順に従って、先に形成された希釈剤とアリコートとの混合物に添加（及び混合）され得る。したがって、プロセスの一部は、ブロック（１５０８）に示されるように、追加の体積の希釈剤が添加されるべきかどうかを判定することを含む。いくつかのバージョンでは、追加の体積の希釈剤が添加され（ブロック（１５０２））、対応するＤＬＳ測定が行われ（ブロック（１５０４））、対応する自己相関曲線が所定の回数だけ適合される（ブロック（１５０６））。いくつかの他のバージョンでは、ＤＬＳ測定プロセスを通して得られたデータは、十分なデータが得られたかどうかを判定するために監視され、それにより、希釈、ＤＬＳ測定、及び自己相関曲線適合の反復数は、プロセスごとに変動し得る。

【0283】

所定数の反復が使用されるバージョンでは、コントローラ（１２１）又は何らかの他の構成要素は、ブロック（１５０６）に示されるように、追加の体積の希釈剤が添加された回数を追跡し得、かつ所定数の希釈剤体積が添加されるまで、追加の体積の希釈剤が添加され、対応するＤＬＳ測定が行われ（ブロック（１５０４））、対応する自己相関曲線が適合される（ブロック（１５０６））ことを確実にし得る。同様に、コントローラ（１２１）は、ＤＬＳ測定プロセスを通じて得られたデータを追跡して、十分なデータが得られたかどうかを判定し得、コントローラ（１２１）が十分なデータが得られたと判定すると、更なる反復を停止し得る。いずれのシナリオにおいても、コントローラ（１２１）又は何らかの他の構成要素は、連続希釈、対応するＤＬＳ測定、及び対応する自己相関曲線適合のサブルーチンを駆動し得る。いくつかのバージョンでは、希釈（ブロック（１５０２））の各反復は、５０％希釈をもたらす。代替的に、任意の他の好適な持続時間率が使用され得るが、依然として、希釈のありとあらゆる反復に対して同一の希釈率を提供することが有益であり得る。

【0284】

適切な数の希釈剤体積が添加され（例えば、希釈の動作（ブロック（１５０２））が所定の回数繰り返されるか、又は更なる反復が不要であることをデータが示すなど）、対応するＤＬＳ測定が行われ（ブロック（１５０４））、対応する自己相関曲線が適合されると（ブロック（１５０６））、ブロック（１５１０）に示されるように、希釈混合物の粘度が判定され得る。本実施例では、カプセル化されたｍＲＮＡ粒子は、カプセル化されたｍＲＮＡ粒子含有溶液が、カプセル化されたｍＲＮＡ粒子と、エタノールと、を含むように、エタノールを含有する流体媒体中で運ばれ、一方で、希釈剤は、水を含む。代替的に、任意の他の好適な流体媒体が、カプセル化されたｍＲＮＡ粒子を運ぶために使用され得、かつ任意の他の流体が、希釈剤として使用され得る。本例に戻ると、カプセル化されたｍＲＮＡ粒子含有溶液中のエタノールの正確な量は未知であり得るが、カプセル化されたｍＲＮＡ粒子含有溶液中のエタノールの量は、およそ一定量（例えば、約１５％など）であると仮定され得る。混合物の粘度は、以下の式（Ｖ）に示されるように、エタノール濃度とともに直線的に増加し得る。

【0285】

【数5】

式中、「ｖ」は、アリコートと希釈剤との混合物の粘度であり、
「ｆ（［エタノール］）」は、エタノール含有量の線形関数としての粘度であり、
「ｍ（［エタノール］）」は、エタノールの濃度を表す、式中の線形化項であり、
「ｂ」は、エタノールを含まない初期粘度を表す、式中の線形化項である。

【0286】

式（Ｖ）を使用して上に記載されるように判定される混合物の粘度を用いて、プロセスの次のステップは、ブロック（１５１２）に示されるように、カプセル化されたｍＲＮＡ粒子サイズについて解くことを含む。その目的のため。混合物中のエタノールの濃度は、希釈（ブロック（１５０２））の各反復で既知の係数（「ｆ」）だけ低減するので、希釈の数に対する自己相関ガンマ値（「Γ_ｉ」）の値は、以下の式（ＶＩ）に従って判定され得る。

【0287】

【数6】

式中、「Γ_ｉ」は、希釈（ブロック（１５０２））の各反復について自己相関曲線を適合することから判定される自己相関曲線適合値であり、
「Ｋ」は、式（Ｉ）における残りのパラメータであり、簡略化のため式（ＩＩＩ）においては「Ｋ」として表され、
「ｄ」は、カプセル化されたｍＲＮＡ粒子の直径であり、
「ｂ」は、エタノールを含まない初期粘度を表す、式中の線形化項であり、
「ｍ（［エタノール］）_０」は、エタノールの初期濃度を表す、式中の線形化項であり、
「ｆ」は、マイクロ流体体積によって判定される希釈係数であり（例えば、入力マイクロ流体緩衝液が毎回試料を半分に希釈した場合、毎回５０％の希釈係数を有することになり、これは、マイクロ流体幾何学形状／体積によって判定されるように、各希釈サイクルに導入される緩衝液体積によって判定されることになる）、
「Ａ」は、Ｋ／ｄを表す適合パラメータであり、
「Ｂ」は、ｂを表す適合パラメータであり、
「Ｃ」は、ｍ（［エタノール］）_０を表す適合パラメータである。

【0288】

この例では、値「Ａ」は、アリコート中のカプセル化されたｍＲＮＡ粒子のサイズの判定を可能にし得、値「Ｃ」は、アリコート中のエタノールの濃度の判定を可能にし得る。

【0289】

図２９は、希釈（ブロック１５０２）の２０回の反復の過程にわたって「Γ_ｉ」の値の一例をプロットした曲線（１５５２）の一例を含むグラフ（１５５０）を示し、希釈（ブロック１５０２）の各反復は、５０％の希釈率をもたらす。示されるように、「Γ_ｉ」の値は、約３回目の希釈（ブロック１５０２）の反復から約９回目の希釈反復まで実質的に増加し、次いで、約１０回目の希釈（ブロック（１５０２））の反復で始まる実質的なプラトーに達する。したがって、この例では、希釈（ブロック（１５０２））が約３～９回繰り返され得、追加の希釈（ブロック（１５０２））の反復が必ずしも有益であるとは限らないことが判定され得る。これは、単なる具体例に過ぎず、異なるプロセスが、希釈（ブロック（１５０２））のより多くの又はより少ない反復を保証し得ることを理解されたい。

【0290】

上記を考慮して、希釈ステップ（ブロック（１５０２））の各繰り返しにより、測定段（１３００）における試料の濃度は、測定段（１３００）の設計に特徴的な既知の係数だけ低減される。この係数は、ポンプ（１３１４、１３３２）、混合チャンバ（１３２２）、ＤＬＳチャンバ（１３２４）などの容積に応じて増減し得る。

【0291】

図２８～図２９を参照して上に記載されるプロセスは、カプセル化されたｍＲＮＡ粒子含有溶液の異なるアリコートを試験するために繰り返し実行され得る。いくつかのバージョンでは、弁（８５４）は、各混合アセンブリ（８２０）の出力を測定段（１３００）に向けて順次方向付けるように動作する。測定されたカプセル化されたｍＲＮＡ粒子サイズ及び／又は粒子サイズ分布は、実際のカプセル化されたｍＲＮＡ粒子サイズ及び／又は粒子サイズ分布が許容範囲内であるかどうかを判定するために、閾値又は所定の範囲に対して比較され得る。この比較は、測定段（１３００）を通して処理されたアリコートを生成した混合アセンブリ（８２０）が正しく動作しているかどうかを示し得る。カプセル化されたｍＲＮＡ粒子サイズ及び／又は粒子サイズ分布が許容範囲外であった場合、これは、測定段（１３００）におけるカプセル化されたｍＲＮＡ粒子のサイズ及び／又はサイズ分布が不適切であること、並びに測定段（１３００）においてアリコートを生成した混合アセンブリ（８２０）が不適切に動作していることを示し得る。次いで、プロセスチップ（８００）は、その混合アセンブリ（８２０）の出力の送達を停止し得る。

【0292】

混合アセンブリ（８２０）の出力が、許容可能な又は許容不能な粒子サイズ及び／又はサイズ分布をもたらしたかどうかにかかわらず、プロセスチップ（８００）は、図２８～図２９を参照して上に記載されるプロセスに従って第１の混合アセンブリ（８２０）の出力が測定段（１３００）において分析された後、次の混合アセンブリ（８２０）の出力を測定段（１３００）に連通させるように弁（８５４）を動作させ得る。このシーケンスは、各混合アセンブリ（８２０）の出力が測定段（１３００）で分析されるまで継続され得る。最後の混合アセンブリ（８２０）の出力が測定段（１３００）で分析されると、プロセスは、第１の混合アセンブリ（８２０）に戻って開始され、プロセスチップ（８００）の動作の持続時間にわたってシーケンスを継続し得る。任意の混合アセンブリ（８２０）が、それらの出力が測定段（１３００）で失敗したことに起因してシャットダウンされた場合、そのような混合アセンブリ（８２０）は、プロセスチップ（８００）が測定段（１３００）において混合アセンブリ（８２０）出力を試験するシーケンスを反復する際に渡され得る。

【0293】

測定段（１３００）及び図２８～図２９の文脈において具体的に提供された前述の教示に加えて、測定段（１３００）を含むプロセスチップ（８００）のバージョンは、プロセスチップ（８００）の動作に関して上記で提供された他の教示に従って動作し得る。

【0294】

本明細書に記載される他の計算及び実施されるアルゴリズムと同様に、図２８に示されるプロセスは、コントローラ（１２１）によって実行され得る。これは、弁（１３１０、１３１６、１３２８、１３３６）と、ポンプ（１３１４、１３３２）と、図９～図１１及び図１６～図２０に示されるＤＬＳ構成要素と、を駆動する構成要素を作動させるコントローラ（１２１）を含み得る。これはまた、コントローラ（１２１）が、自己相関器（１０２４）からの自己相関データを処理して自己相関曲線を生成し、上に記載されるブロック（１４０８、１４１０）に関連付けられた計算を実施することを含み得る。当然のことながら、コントローラ（１２１）は、本明細書に明示的に記載される他の機能を含むが、これらに限定されない、図２８に示されるプロセスに関連する様々な他の機能を実施し得る。

【0295】

Ｖ．その他
前述の説明は、当業者が本明細書に記載される様々な構成を実践することを可能にするために提供される。主題の技術は、様々な図及び構成を参照して具体的に説明されてきたが、これらは例示目的のみのためであり、主題の技術の範囲を限定するものとして解釈されるべきではないことを理解されたい。

【0296】

主題の技術を実装するための多くの他の方法が存在し得る。本明細書に記載される様々な機能及び要素は、主題の技術の範囲から逸脱することなく、示されるものとは異なって区分され得る。これらの実装形態への様々な修正は、当業者には容易に明らかであり得、本明細書で定義される一般原理は、他の実装形態に適用され得る。したがって、多くの変更及び修正が、主題の技術の範囲から逸脱することなく、当業者によって本技術に対して行われ得る。例えば、異なる数の所与のモジュール又はユニットが用いられ得るか、１つ若しくは複数の異なるタイプの所与のモジュール若しくはユニットが用いられ得るか、所与のモジュール若しくはユニットが追加され得るか、又は所与のモジュール若しくはユニットが省略され得る。

【0297】

本明細書において、ある特徴若しくは要素が別の特徴若しくは要素の「上に」あると言及される場合、それは他の特徴若しくは要素の直接上にあり得るか、又は介在する特徴及び／若しくは要素が存在し得る。対照的に、ある特徴若しくは要素が別の特徴又は要素の「上に直接」あると言及される場合、介在する特徴若しくは要素は存在しない。ある特徴若しくは要素が、別の特徴若しくは要素に「接続されている」、「取り付けられている」、又は「結合されている」と言及される場合、それは、他の特徴若しくは要素に直接接続され得るか、取り付けられ得るか、若しくは結合され得るか、又は介在する特徴若しくは要素が存在し得る。対照的に、ある特徴若しくは要素が別の特徴若しくは要素に「直接接続されている」、「直接取り付けられている」、又は「直接結合されている」と言及される場合、介在する特徴若しくは要素は存在しない。一実施形態に関して記載又は図示されるが、そのように記載又は図示される特徴及び要素は、他の実施形態に適用され得る。別の特徴に「隣接して」配設される構造又は特徴への言及は、隣接する特徴と重なり合う又はその下にある部分を有し得ることも、当業者によって理解されるであろう。

【0298】

本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を記載することのみを目的としており、本発明を限定することは意図されていない。例えば、本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈がそうでないことを明確に示さない限り、複数形も含むことが意図される。本明細書で使用される場合、「及び／又は」という用語は、関連する列挙された項目のうちの１つ以上の任意の組み合わせ及び全ての組み合わせを含み、「／」と略記される場合がある。

【0299】

「下の（under）」、「下方の（below）」、「下部の（lower）」、「上の（over）」、「上部の（upper）」などの空間的に相対的な用語は、図に示されるように、１つの要素又は特徴の別の要素又は特徴に対する関係を説明するための説明を容易にするために本明細書で使用され得る。空間的に相対的な用語は、図に示された配向に加えて、使用中又は動作中のデバイスの異なる配向を包含することが意図されていることが理解されよう。例えば、図中のデバイスが反転される場合、他の要素又は特徴の「下の（under）」又は「真下の（beneath）」として記載される要素は、他の要素又は特徴の「上に（over）」配向されるであろう。したがって、「下の（under）」という用語は、上及び下の両方の配向を包含し得る。デバイスは、別様に配向され得（９０度又は他の配向で回転される）、本明細書で使用される空間的に相対的な記述子は、それに応じて解釈される。同様に、「上方へ」、「下方へ」、「鉛直に」、「水平に」などの用語は、本明細書では、具体的に別段の指示がない限り、説明のみを目的として使用される。

【0300】

本明細書で使用される「垂直な」という用語は、２つの物体、軸、平面、表面、又は他のものが一緒に９０度の角度を画定するように、２つの物体、軸、平面、表面、又は他のものが配向される配置を含むと理解されるべきである。本明細書で使用される「垂直な」という用語はまた、２つの物体、軸、平面、表面、又は他のものが一緒に約９０度である角度（例えば、８５度～９０度の範囲の角度）を画定するように、２つの物体、軸、平面、表面、又は他のものが配向される配置を含むと理解されるべきである。したがって、本明細書で使用される「垂直な」という用語は、２つの物体、軸、平面、表面、又は他のものが一緒に正確に９０度の角度を画定するように、２つの物体、軸、平面、表面、又は他のものが配向されることを必ずしも必要とするものとして読まれるべきではない。

【0301】

「第１の」及び「第２の」という用語は、本明細書において様々な特徴／要素（ステップを含む）を記載するために使用され得るが、これらの特徴／要素は、文脈が別段に示さない限り、これらの用語によって限定されるべきではない。これらの用語は、１つの特徴／要素を別の特徴／要素から区別するために使用され得る。したがって、本発明の教示から逸脱することなく、下で考察される第１の特徴／要素を第２の特徴／要素と呼ばれ得、同様に、下で考察される第２の特徴／要素を第１の特徴／要素と呼ばれ得る。

【0302】

本明細書及び添付の特許請求の範囲の全体を通して、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、「含む（comprise）」という語、並びに「含む（comprises）」及び「含んでいる（comprising）」などの変形は、様々な構成要素が、方法及び物品（例えば、デバイス及び方法を含む組成物及び装置）において共同で用いられ得ることを意味する。例えば、「含む（comprising）」という用語は、任意の記述された要素又はステップを含むが、任意の他の要素又はステップを除外しないことを意味すると理解されよう。概して、本明細書に記載される装置及び方法のいずれも包括的であると理解されるべきであるが、構成要素及び／又はステップの全部又は下位セットは、代替的に排他的であり得、様々な構成要素、ステップ、下位構成要素、又は下位ステップ「からなる」又は代替的に「から本質的になる」と表現され得る。

【0303】

本明細書及び特許請求の範囲において使用される場合、例において使用される場合を含めて、別段に明示的に指定されない限り、全ての数字は、「約」又は「およそ」という語が明示的に現れていなくても、その語が前に置かれているかのように読まれ得る。「約」又は「およそ」という句は、大きさ及び／又は位置を記載するときに、記載される値及び／又は位置が値及び／又は位置の妥当な予想範囲内にあることを示すために使用され得る。例えば、数値は、記述された値（又は値の範囲）の＋／－０．１％、記述された値（又は値の範囲）の＋／－１％、記述された値（又は値の範囲）の＋／－２％、記述された値（又は値の範囲）の＋／－５％、記述された値（又は値の範囲）の＋／－１０％などである値を有し得る。本明細書で与えられる任意の数値は、文脈上別段の指示がない限り、約その値、又はおよそその値を含むものと理解されるべきである。例えば、値「１０」が開示される場合、「約１０」もまた開示される。本明細書に列挙される任意の数値範囲は、その中に包含される全ての下位範囲を含むことが意図される。

【0304】

また、ある値がその値「以下」であると開示される場合、当業者に適切に理解されるように、「その値以上」、及び値の間の可能な範囲も開示されることも理解される。例えば、値「Ｘ」が開示された場合、「Ｘ以下」並びに「Ｘ以上」（例えば、Ｘが数値である場合）もまた開示される。また、本出願全体を通して、データはいくつかの異なる形式で提供され、このデータは終点及び開始点、並びにデータ点の任意の組み合わせの範囲を表すことも理解される。例えば、特定のデータポイント「１０」及び特定のデータポイント「１５」が開示されている場合、１０及び１５より大きい、１０及び１５以上、１０及び１５未満、１０及び１５以下、並びに１０及び１５に等しいは、１０と１５との間と同様に開示されているとみなされることが理解される。２つの特定のユニット間の各ユニットも開示されることも理解される。例えば、１０及び１５が開示されている場合、１１、１２、１３、及び１４もまた開示される。

【0305】

本明細書で使用される場合、「システム」、「装置」、及び「デバイス」という用語は、互いに交換可能であると読み取られ得る。システム、装置、及びデバイスは、各々、互いに様々な種類の構造的及び／又は機能的関係を有する複数の構成要素を含み得る。

【0306】

本明細書に記載される例のいくつかのバージョンは、バスサブシステムを介していくつかの周辺デバイスと通信する少なくとも１つのプロセッサを含み得るコンピュータシステムを使用して実装され得る。コンピュータシステムを使用して実装される本明細書に記載される例のバージョンは、本明細書に記載される方法を実施するようにプログラムされた汎用コンピュータを使用して実装され得る。代替的に、コンピュータシステムを使用して実装される本明細書に記載される例のバージョンは、本明細書に記載される方法を実施するように配置されたハードウェアを用いて構築される特定目的コンピュータを使用して実装され得る。本明細書に記載される例のバージョンはまた、少なくとも１つの汎用コンピュータと少なくとも１つの特定目的コンピュータとの組み合わせを使用して実装され得る。

【0307】

コンピュータシステムを使用して実装されるバージョンでは、各プロセッサは、コンピュータシステムの中央処理装置（central processing unit、ＣＰＵ）、マイクロプロセッサ、特定用途向け集積回路（application-specific integrated circuit、ＡＳＩＣ）、他の種類のハードウェア構成要素、及びそれらの組み合わせを含み得る。コンピュータシステムは、複数のタイプのプロセッサを含み得る。コンピュータシステムの周辺デバイスは、例えば、メモリデバイス及びファイル記憶サブシステムを含む記憶サブシステム、ユーザインターフェース入力デバイス、ユーザインターフェース出力デバイス、並びにネットワークインターフェースサブシステムを含み得る。入力及び出力デバイスは、コンピュータシステムとのユーザインタラクションを可能にし得る。ネットワークインターフェースサブシステムは、他のコンピュータシステム内の対応するインターフェースデバイスへのインターフェースを含む、外部ネットワークへのインターフェースを提供し得る。ユーザインターフェース入力デバイスは、キーボード、マウス、トラックボール、タッチパッド、又はグラフィックスタブレットなどのポインティングデバイス、スキャナ、ディスプレイに組み込まれたタッチスクリーン、音声認識システム及びマイクロフォンなどのオーディオ入力デバイス、並びに他のタイプの入力デバイスを含み得る。概して、「入力デバイス」という用語の使用は、コンピュータシステムに情報を入力するための全ての可能なタイプのデバイス及び方法を含むことを意図している。

【0308】

コンピュータシステムを使用して実装されるバージョンでは、ユーザインターフェース出力デバイスは、ディスプレイサブシステム、プリンタ、ファックス機、又はオーディオ出力デバイスなどの非視覚ディスプレイを含み得る。ディスプレイサブシステムは、陰極線管（cathode ray tube、ＣＲＴ）、液晶ディスプレイ（liquid crystal display、ＬＣＤ）などのフラットパネルデバイス、投影デバイス、又は可視画像を作成するための何らかの他の機構を含み得る。ディスプレイサブシステムはまた、オーディオ出力デバイスなどの非視覚ディスプレイを提供し得る。概して、「出力デバイス」という用語の使用は、コンピュータシステムからユーザ又は別の機械若しくはコンピュータシステムに情報を出力するための全ての可能なタイプのデバイス及び方法を含むことが意図される。

【0309】

コンピュータシステムを使用して実装されるバージョンでは、記憶サブシステムは、本明細書に記載されるモジュール及び方法の一部又は全部の機能を提供するプログラミング及びデータ構造を記憶し得る。これらのソフトウェアモジュールは、概して、コンピュータシステムのプロセッサによって単独で、又は他のプロセッサと組み合わせて実行され得る。記憶サブシステムで使用されるメモリは、プログラム実行中に命令及びデータを記憶するためのメインランダムアクセスメモリ（random-access memory、ＲＡＭ）と、固定命令が記憶される読み取り専用メモリ（read only memory、ＲＯＭ）と、を含む、いくつかのメモリを含み得る。ファイル記憶サブシステムは、プログラム及びデータファイルのための永続的記憶域を提供し得、ハードディスクドライブ、関連する取り外し可能媒体を有するフロッピーディスクドライブ、ＣＤ－ＲＯＭドライブ、光ドライブ、又は取り外し可能媒体カートリッジを含み得る。特定の実装形態の機能性を実装するモジュールは、記憶サブシステム内のファイル記憶サブシステムによって、又はプロセッサによってアクセス可能な他のマシン内に記憶され得る。

【0310】

コンピュータシステムを使用して実装されるバージョンでは、コンピュータシステム自体は、パーソナルコンピュータ、ポータブルコンピュータ、ワークステーション、コンピュータ端末、ネットワークコンピュータ、テレビ、メインフレーム、サーバファーム、広く分散された１組の疎にネットワーク化されたコンピュータ、又は任意の他のデータ処理システム若しくはユーザデバイスを含む様々なタイプのものであり得る。コンピュータ及びネットワークの絶えず変化する性質に起因して、本明細書に記載されるコンピュータシステムの例は、開示される技術を例示する目的のための特定の例としてのみ意図される。本明細書に記載されるコンピュータシステムよりも多い又は少ない構成要素を有するコンピュータシステムの多くの他の構成が可能である。

【0311】

方法ではなく製造物品として、非一時的コンピュータ可読媒体（computer readable medium、ＣＲＭ）に、プロセッサによって実行可能なプログラム命令がロードされ得る。プログラム命令は、実行されたときに、上に記載されるコンピュータ実装方法のうちの１つ以上を実装する。代替的に、プログラム命令は、非一時的ＣＲＭにロードされ得、適切なハードウェアと組み合わされたときに、開示された方法を実践するコンピュータ実装システムのうちの１つ以上の構成要素になり得る。

【0312】

下線付き及び／又はイタリック体の見出し及び小見出しは、便宜上使用されているに過ぎず、主題技術を限定するものではなく、主題技術の説明の解釈に関連して言及されていない。当業者に既知である、又は後に既知となるようになる、本開示全体にわたって記載される様々な実装形態の要素に対する全ての構造的及び機能的等価物は、参照により本明細書に明示的に組み込まれ、本主題技術によって包含されることが意図される。更に、本明細書で開示されるものは、そのような開示が上記の記載において明示的に述べられているかどうかにかかわらず、公衆に提供されることを意図していない。

【0313】

前述の概念及び以下でより詳細に考察される追加の概念の全ての組み合わせ（そのような概念が相互に矛盾しないことを条件として）は、本明細書で開示される本発明の主題の一部であると企図されることを理解されたい。具体的には、本開示の最後に現れる特許請求される主題の全ての組み合わせは、本明細書で開示される本発明の主題の一部であると企図される。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4A】

【図4B】

【図4C】

【図4D】

【図4E】

【図4F】

【図5】

【図6】

【図7A】

【図7B】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【図15】

【図16】

【図17】

【図18】

【図19】

【図20】

【図21】

【図22】

【図23】

【図24】

【図25】

【図26】

【図27】

【図28】

【図29】

【国際調査報告】