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(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-04-22
(54)【発明の名称】以前に幹細胞移植を受けた患者におけるＴ細胞療法
(51)【国際特許分類】
A61K 35/17 20150101AFI20240415BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240415BHJP
A61P 35/02 20060101ALI20240415BHJP
A61K 47/68 20170101ALI20240415BHJP
A61K 39/395 20060101ALI20240415BHJP
C12N 5/0783 20100101ALI20240415BHJP
C12N 5/10 20060101ALI20240415BHJP
A61K 35/28 20150101ALN20240415BHJP
A61K 35/51 20150101ALN20240415BHJP
A61K 48/00 20060101ALN20240415BHJP
A61K 35/76 20150101ALN20240415BHJP
C12N 15/12 20060101ALN20240415BHJP
C12N 15/13 20060101ALN20240415BHJP
C12N 15/62 20060101ALN20240415BHJP
【ＦＩ】
A61K35/17
A61P35/00
A61P35/02
A61K47/68
A61K39/395 T
C12N5/0783 ZNA
C12N5/10
A61K35/28
A61K35/51
A61K48/00
A61K35/76
C12N15/12
C12N15/13
C12N15/62 Z
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023563316
(86)(22)【出願日】2022-04-15
(85)【翻訳文提出日】2023-12-11
(86)【国際出願番号】 US2022025130
(87)【国際公開番号】W WO2022221737
(87)【国際公開日】2022-10-20
(31)【優先権主張番号】63/176,192
(32)【優先日】2021-04-16
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】508027464
【氏名又は名称】セルジーン コーポレーション
【氏名又は名称原語表記】ＣＥＬＧＥＮＥ ＣＯＲＰＯＲＡＴＩＯＮ
(74)【代理人】
【識別番号】100145403
【弁理士】
【氏名又は名称】山尾 憲人
(74)【代理人】
【識別番号】100162684
【弁理士】
【氏名又は名称】呉 英燦
(74)【代理人】
【識別番号】100221523
【弁理士】
【氏名又は名称】佐藤 渉
(74)【代理人】
【識別番号】100126778
【弁理士】
【氏名又は名称】品川 永敏
(72)【発明者】
【氏名】リトレウスキー，ジュリー アン
(72)【発明者】
【氏名】マシャディ－ホセイン，アフシン
(72)【発明者】
【氏名】フラー，ジェイムズ
(72)【発明者】
【氏名】キャンベル，ティモシー
【テーマコード（参考）】
4B065
4C076
4C084
4C085
4C087
【Ｆターム（参考）】
4B065AA93Y
4B065AA94X
4B065AB01
4B065AC14
4B065BA02
4B065BA21
4B065CA24
4B065CA25
4B065CA44
4C076AA95
4C076BB13
4C076CC27
4C076CC41
4C076EE59
4C084AA13
4C084MA66
4C084NA05
4C084NA13
4C084ZB261
4C084ZB271
4C085AA14
4C085BB01
4C085BB12
4C085BB31
4C085BB50
4C085CC03
4C085CC31
4C085DD62
4C085EE01
4C085GG02
4C087AA01
4C087AA02
4C087AA03
4C087BB37
4C087BB44
4C087BB59
4C087BC83
4C087CA04
4C087CA12
4C087CA16
4C087MA66
4C087NA05
4C087NA13
4C087ZB26
4C087ZB27
(57)【要約】
腫瘍またはがん（例えば、Ｂ細胞関連のがん、例えば、多発性骨髄腫）を治療するための、Ｔ細胞、例えば、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞の使用であって、治療されている対象は、幹細胞移植を事前に受けたことがある、使用が本明細書で提供される。
【選択図】なし
【選択図】なし
【特許請求の範囲】
【請求項1】
治療を必要とする対象における腫瘍またはがんを治療する方法であって、（ａ）幹細胞移植（ＳＣＴ）を前記対象に投与する工程；
（ｂ）工程（ａ）の少なくとも約９カ月後に、前記対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；
（ｃ）前記ＰＢＭＣからＴ細胞を製造する工程；次いで
（ｄ）製造されたＴ細胞を前記対象に投与する工程
を含む、方法。
【請求項2】
工程（ｂ）が、工程（ａ）の、少なくとも約１０カ月後、少なくとも約１１カ月後、少なくとも約１２カ月後、少なくとも約１３カ月後、少なくとも約１４カ月後、少なくとも約１５カ月後、少なくとも約１６カ月後、少なくとも約１７カ月後、または少なくとも約１８カ月後に行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
工程（ｂ）が、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月後に行われる、請求項１または２に記載の方法。
【請求項4】
治療を必要とする対象における腫瘍またはがんを治療する方法であって、（ａ）前記対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；
（ｂ）前記ＰＢＭＣからＴ細胞を製造する工程；次いで
（ｃ）製造されたＴ細胞を前記対象に投与する工程
を含み、工程（ａ）の前に、前記対象は、腫瘍またはがんの治療の一部として幹細胞移植（ＳＣＴ）を事前に受けたことがある、方法。
【請求項5】
前記対象が、工程（ａ）の少なくとも約９カ月前にＳＣＴを事前に受けたことがある、請求項４に記載の方法。
【請求項6】
前記対象が、工程（ａ）の、少なくとも約１０カ月前、少なくとも約１１カ月前、少なくとも約１２カ月前、少なくとも約１３カ月前、少なくとも約１４カ月前、少なくとも約１５カ月前、少なくとも約１６カ月前、少なくとも約１７カ月前、または少なくとも約１８カ月前に、ＳＣＴを事前に受けたことがある、請求項４または５に記載の方法。
【請求項7】
前記対象が、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月前にＳＣＴを事前に受けたことがある、請求項４から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項8】
治療を必要とする対象における腫瘍またはがんを治療する方法であって、（ａ）前記対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；
（ｂ）前記ＰＢＭＣからＴ細胞を製造する工程；次いで
（ｃ）製造されたＴ細胞を前記対象に投与する工程
を含み、前記対象は、腫瘍またはがんの治療の一部として幹細胞移植（ＳＣＴ）を事前に受けたことがあり；工程（ａ）は、前記対象がＳＣＴを受けてから少なくとも約９カ月後に行われる、方法。
【請求項9】
工程（ａ）が、前記対象がＳＣＴを受けてから、少なくとも約１０カ月後、少なくとも約１０カ月後、少なくとも約１１カ月後、少なくとも約１２カ月後、少なくとも約１３カ月後、少なくとも約１４カ月後、少なくとも約１５カ月後、少なくとも約１６カ月後、少なくとも約１７カ月後、または少なくとも約１８カ月後に行われる、請求項８に記載の方法。
【請求項10】
工程（ａ）が、前記対象がＳＣＴを受けてから少なくとも約１２カ月後に行われる、請求項８または９に記載の方法。
【請求項11】
治療を必要とする対象における腫瘍またはがんを治療する方法であって、前記対象が、幹細胞移植（ＳＣＴ）を投与されており、前記方法が、（ａ）前記対象が、本工程前の約９カ月未満に、ＳＣＴを投与されていないことを決定する工程；
（ｂ）前記対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；
（ｃ）前記ＰＢＭＣからＴ細胞を製造する工程；次いで
（ｄ）製造されたＴ細胞を前記対象に投与する工程
を含む、方法。
【請求項12】
工程（ａ）において、前記対象が、決定する工程前の、約１０カ月未満、約１１カ月未満、約１２カ月未満、約１３カ月未満、約１４カ月未満、約１５カ月未満、約１６カ月未満、約１７カ月未満、または約１８カ月未満に、ＳＣＴを投与されていない、請求項１１に記載の方法。
【請求項13】
工程（ａ）において、前記対象が、決定する工程前の約１２カ月未満に、ＳＣＴを投与されていない、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項14】
治療を必要とする対象における腫瘍またはがんを治療する方法であって、前記対象が、幹細胞移植（ＳＣＴ）を投与されており、前記方法が、（ａ）前記対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；
（ｂ）前記ＰＢＭＣからＴ細胞を製造する工程；次いで
（ｃ）製造されたＴ細胞を前記対象に投与する工程
を含み、前記単離の時点で、前記対象が、少なくとも約９カ月前にＳＣＴを投与されたことが決定されている、方法。
【請求項15】
前記対象が、少なくとも約１０カ月前、少なくとも約１１カ月前、少なくとも約１２カ月前、少なくとも約１３カ月前、少なくとも約１４カ月前、少なくとも約１５カ月前、少なくとも約１６カ月前、少なくとも約１７カ月前、または少なくとも約１８カ月前に、ＳＣＴを投与されたことが決定されている、請求項１４に記載の方法。
【請求項16】
前記対象が、少なくとも約１２カ月前にＳＣＴを投与されたことが決定されている、請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項17】
治療を必要とする対象における腫瘍またはがんを治療する方法であって、前記対象が、幹細胞移植（ＳＣＴ）を投与されており、前記方法が、患者から単離された末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）から製造されたＴ細胞を前記対象に投与する工程を含み、前記ＰＢＭＣが単離される時点で、前記対象が、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約９カ月前に、ＳＣＴを最後に受けた、方法。
【請求項18】
前記対象が、前記ＰＢＭＣが単離される時点の、少なくとも約１０カ月前、少なくとも約１１カ月前、少なくとも約１２カ月前、少なくとも約１３カ月前、少なくとも約１４カ月前、少なくとも約１５カ月前、少なくとも約１６カ月前、少なくとも約１７カ月前、または少なくとも約１８カ月前に、ＳＣＴを最後に受けた、請求項１７に記載の方法。
【請求項19】
前記対象が、前記ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約１２カ月前に、ＳＣＴを最後に受けた、請求項１７または１８に記載の方法。
【請求項20】
前記腫瘍またはがんが、リンパ腫、肺がん、乳がん、前立腺がん、肝臓がん、胆管細胞癌、神経膠腫、結腸腺癌、脊髄形成異常、副腎皮質癌、甲状腺癌、上咽頭癌、黒色腫、皮膚癌、結腸直腸癌、類腱腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、内分泌腫瘍、ユーイング肉腫、末梢性原始神経外胚葉性腫瘍、固形胚細胞腫瘍、肝芽腫、神経芽細胞腫、非横紋筋肉腫軟部組織肉腫、骨肉腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、ウィルムス腫瘍、膠芽腫、粘液腫、線維腫、脂肪腫慢性リンパ球性白血病（小リンパ球性リンパ腫）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、脾性辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、節性濾胞辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｔリンパ球前リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、若年性慢性骨髄性白血病（ＪＣＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、Ｔリンパ球大顆粒リンパ球性白血病、アグレッシブＮＫ細胞白血病、成人性Ｔリンパ球白血病／リンパ腫、節外性ＮＫ／Ｔリンパ球リンパ腫、鼻型、腸疾患型Ｔリンパ球リンパ腫、肝脾Ｔリンパ球リンパ腫、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群、皮膚原発未分化大細胞型リンパ腫、リンパ腫様丘疹症、血管免疫芽球性Ｔリンパ球リンパ腫、末梢性Ｔリンパ球リンパ腫（不特定）、未分化大細胞型リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、または多発性骨髄腫である、請求項１から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項21】
前記がんが、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、または非ホジキンリンパ腫である、請求項１から２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項22】
前記がんが、非ホジキンリンパ腫であり、前記非ホジキンリンパ腫が、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫である、請求項２１に記載の方法。
【請求項23】
前記がんが、多発性骨髄腫である、請求項２１に記載の方法。
【請求項24】
前記多発性骨髄腫が、ハイリスク多発性骨髄腫である、請求項２３に記載の方法。
【請求項25】
前記多発性骨髄腫が、再発性および／または難治性多発性骨髄腫である、請求項２３または２４に記載の方法。
【請求項26】
前記多発性骨髄腫が、ハイリスク多発性骨髄腫であり、前記ハイリスク多発性骨髄腫が、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患および／または早期再発を特徴とする疾患である、請求項２３から２５のいずれかに記載の方法。
【請求項27】
前記ＳＣＴが、自己幹細胞移植、同種幹細胞移植、同系幹細胞移植、またはタンデム幹細胞移植である、請求項１から２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項28】
前記ＳＣＴが、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、または臍帯血幹細胞移植である、請求項１から２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項29】
前記ＳＣＴが、自己幹細胞移植である、請求項１から２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項30】
前記製造されたＴ細胞が、腫瘍特異的Ｔ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞、または腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である、請求項１から２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項31】
前記製造されたＴ細胞が、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞である、請求項１から３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項32】
治療を必要とする対象におけるＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）を発現する細胞によって引き起こされるがんを治療する方法であって、（ａ）幹細胞移植（ＳＣＴ）を前記対象に投与する工程；
（ｂ）工程（ａ）の少なくとも約９カ月後に、前記対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；
（ｃ）前記ＰＢＭＣから、ＢＣＭＡに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞（ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞）を製造する工程；次いで
（ｄ）前記ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を前記対象に投与する工程
を含む、方法。
【請求項33】
工程（ｂ）が、幹細胞移植（ＳＣＴ）を前記対象に投与する工程（ａ）の、少なくとも約１０カ月後、少なくとも約１１カ月後、少なくとも約１２カ月後、少なくとも約１３カ月後、少なくとも約１４カ月後、少なくとも約１５カ月後、少なくとも約１６カ月後、少なくとも約１７カ月後、または少なくとも約１８カ月後に行われる、請求項３２に記載の方法。
【請求項34】
工程（ｂ）が、幹細胞移植（ＳＣＴ）を前記対象に投与してから少なくとも約１２カ月後に行われる、請求項３２または３３に記載の方法。
【請求項35】
治療を必要とする対象におけるＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）を発現する細胞によって引き起こされるがんを治療する方法であって、（ａ）前記対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；
（ｂ）前記ＰＢＭＣから、ＢＣＭＡに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞（ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞）を製造する工程；次いで
（ｃ）前記ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を前記対象に投与する工程
を含み、工程（ａ）の少なくとも９カ月前に、前記対象が、がんの治療の一部として、幹細胞移植（ＳＣＴ）を事前に受けたことがある、方法。
【請求項36】
前記対象が、工程（ａ）の約９カ月前にＳＣＴを事前に受けたことがある、請求項３５に記載の方法。
【請求項37】
前記対象が、工程（ａ）の、少なくとも約１０カ月前、少なくとも約１１カ月前、少なくとも約１２カ月前、少なくとも約１３カ月前、少なくとも約１４カ月前、少なくとも約１５カ月前、少なくとも約１６カ月前、少なくとも約１７カ月前、または少なくとも約１８カ月前に、ＳＣＴを事前に受けたことがある、請求項３５または３６に記載の方法。
【請求項38】
前記対象が、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月前にＳＣＴを事前に受けたことがある、請求項３５から３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項39】
治療を必要とする対象におけるＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）を発現する細胞によって引き起こされるがんを治療する方法であって、（ａ）前記対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；
（ｂ）前記ＰＢＭＣから、ＢＣＭＡに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞（ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞）を製造する工程；
（ｃ）前記ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を前記対象に投与する工程であって、前記対象が、がんの治療の一部として、幹細胞移植（ＳＣＴ）を事前に受けたことがある、工程
を含み、
工程（ａ）が、前記対象がＳＣＴを受けてから少なくとも約９カ月後に行われる、方法。
【請求項40】
工程（ａ）が、前記対象がＳＣＴを受けてから、少なくとも約１０カ月後、少なくとも約１１カ月後、少なくとも約１２カ月後、少なくとも約１３カ月後、少なくとも約１４カ月後、少なくとも約１５カ月後、少なくとも約１６カ月後、少なくとも約１７カ月後、または少なくとも約１８カ月後に行われる、請求項３９に記載の方法。
【請求項41】
工程（ａ）が、前記対象がＳＣＴを受けてから少なくとも約１２カ月後に行われる、請求項３９または４０に記載の方法。
【請求項42】
治療を必要とする対象におけるＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）を発現する細胞によって引き起こされるがんを治療する方法であって、前記対象が、がんの治療の一部として、幹細胞移植ＳＣＴを投与されており、前記方法が、（ａ）前記対象が、本決定工程前の約９カ月未満に、ＳＣＴを投与されていないことを決定する工程；
（ｂ）前記対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程であって、ＳＣＴが前記対象に投与されてから少なくとも９カ月後に行われる工程；
（ｃ）前記ＰＢＭＣから、ＢＣＭＡに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞（ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞）を製造する工程；次いで
（ｄ）前記ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を前記対象に投与する工程
を含む、方法。
【請求項43】
工程（ａ）において、前記対象が、決定する工程前の、約１０カ月未満、約１１カ月未満、約１２カ月未満、約１３カ月未満、約１４カ月未満、約１５カ月未満、約１６カ月未満、約１７カ月未満、または約１８カ月未満に、ＳＣＴを投与されていない、請求項４２に記載の方法。
【請求項44】
工程（ａ）において、前記対象が、決定する工程前の約１２カ月未満に、ＳＣＴを投与されていない、請求項４２または４３に記載の方法。
【請求項45】
治療を必要とする対象におけるＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）を発現する細胞によって引き起こされるがんを治療する方法であって、前記対象が、幹細胞移植（ＳＣＴ）を投与されており、前記方法が、（ａ）前記対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；
（ｂ）前記ＰＢＭＣから、ＢＣＭＡに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞（ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞）を製造する工程；次いで
（ｃ）前記ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を前記対象に投与する工程
を含み、前記単離の時点で、前記対象が、少なくとも約９カ月前にＳＣＴを投与されたことが決定されている、方法。
【請求項46】
前記対象が、少なくとも約１０カ月前、少なくとも約１１カ月前、少なくとも約１２カ月前、少なくとも約１３カ月前、少なくとも約１４カ月前、少なくとも約１５カ月前、少なくとも約１６カ月前、少なくとも約１７カ月前、または少なくとも約１８カ月前に、ＳＣＴを投与されたことが決定されている、請求項４５に記載の方法。
【請求項47】
前記対象が、少なくとも約１２カ月前にＳＣＴを投与されたことが決定されている、請求項４５または４６に記載の方法。
【請求項48】
治療を必要とする対象におけるＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）を発現する細胞によって引き起こされるがんを治療する方法であって、前記対象が、幹細胞移植（ＳＣＴ）を投与されており、前記方法が、前記患者から単離された末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）から製造された、ＢＣＭＡに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞（ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞）を前記対象に投与する工程を含み、前記ＰＢＭＣが単離される時点で、前記対象が、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約９カ月前に、ＳＣＴを最後に受けた、方法。
【請求項49】
前記対象が、前記ＰＢＭＣが単離される時点の、少なくとも約１０カ月前、少なくとも約１１カ月前、少なくとも約１２カ月前、少なくとも約１３カ月前、少なくとも約１４カ月前、少なくとも約１５カ月前、少なくとも約１６カ月前、少なくとも約１７カ月前、または少なくとも約１８カ月前に、ＳＣＴを最後に受けた、請求項４８に記載の方法。
【請求項50】
前記対象が、前記ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約１２カ月前にＳＣＴを受けた、請求項４８または４９に記載の方法。
【請求項51】
前記がんが、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、または非ホジキンリンパ腫である、請求項３２から４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項52】
前記がんが、非ホジキンリンパ腫であり、前記非ホジキンリンパ腫が、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫である、請求項５１に記載の方法。
【請求項53】
前記がんが、多発性骨髄腫である、請求項５１に記載の方法。
【請求項54】
前記多発性骨髄腫が、ハイリスク多発性骨髄腫である、請求項５３に記載の方法。
【請求項55】
前記多発性骨髄腫が、再発性および／または難治性多発性骨髄腫である、請求項５３または５４に記載の方法。
【請求項56】
前記多発性骨髄腫が、ハイリスク多発性骨髄腫であり、前記ハイリスク多発性骨髄腫が、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患および／または早期再発を特徴とする疾患である、請求項５３から５５のいずれかに記載の方法。
【請求項57】
前記ＳＣＴが、自己幹細胞移植、同種幹細胞移植、同系幹細胞移植、またはタンデム幹細胞移植である、請求項３２から５６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項58】
前記ＳＣＴが、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、または臍帯血幹細胞移植である、請求項３２から５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項59】
前記ＳＣＴが、自己幹細胞移植である、請求項３２から５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項60】
対象においてＴ細胞療法の後に血小板減少症から回復するまでの時間を短縮させる方法であって、（ａ）前記対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；
（ｂ）前記ＰＢＭＣからＴ細胞を製造する工程；次いで
（ｃ）製造されたＴ細胞を前記対象に投与する工程
を含み、前記対象が、工程（ａ）の少なくとも約９カ月前に、幹細胞移植（ＳＣＴ）を事前に受けたことがある、方法。
【請求項61】
前記対象が、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月前にＳＣＴを事前に受けたことがある、請求項６０に記載の方法。
【請求項62】
対象からＴ細胞を製造する方法であって、（ａ）腫瘍またはがんの治療の一部として、幹細胞移植（ＳＣＴ）を対象に投与する工程；
（ｂ）工程（ａ）の少なくとも約９カ月後に、前記対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；次いで
（ｃ）前記ＰＢＭＣからＴ細胞を製造する工程
を含む、方法。
【請求項63】
工程（ｂ）が、工程（ａ）の、少なくとも約１０カ月後、少なくとも約１１カ月後、少なくとも約１２カ月後、少なくとも約１３カ月後、少なくとも約１４カ月後、少なくとも約１５カ月後、少なくとも約１６カ月後、少なくとも約１７カ月後、または少なくとも約１８カ月後に行われる、請求項６２に記載の方法。
【請求項64】
工程（ｂ）が、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月後に行われる、請求項６２または６３に記載の方法。
【請求項65】
対象からＴ細胞を製造する方法であって、（ａ）前記対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；次いで
（ｂ）前記ＰＢＭＣからＴ細胞を製造する工程；
を含み、工程（ａ）の少なくとも９カ月前に、前記対象が、腫瘍またはがんの治療の一部として、幹細胞移植（ＳＣＴ）を事前に受けたことがある、方法。
【請求項66】
前記対象が、工程（ａ）の少なくとも約９カ月前にＳＣＴを事前に受けたことがある、請求項６５に記載の方法。
【請求項67】
前記対象が、工程（ａ）の、少なくとも約１０カ月前、少なくとも約１１カ月前、少なくとも約１２カ月前、少なくとも約１３カ月前、少なくとも約１４カ月前、少なくとも約１５カ月前、少なくとも約１６カ月前、少なくとも約１７カ月前、または少なくとも約１８カ月前に、ＳＣＴを事前に受けたことがある、請求項６５または６６に記載の方法。
【請求項68】
前記対象が、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある、請求項６５から６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項69】
対象からＴ細胞を製造する方法であって、（ａ）前記対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；次いで
（ｂ）前記ＰＢＭＣからＴ細胞を製造する工程
を含み、
前記対象が、腫瘍またはがんの治療の一部として、幹細胞移植（ＳＣＴ）を事前に受けたことがあり；
工程（ａ）が、前記対象がＳＣＴを受けてから少なくとも約９カ月後に行われる、方法。
【請求項70】
工程（ａ）が、前記対象がＳＣＴを受けてから、少なくとも約１０カ月後、少なくとも約１１カ月後、少なくとも約１２カ月後、少なくとも約１３カ月後、少なくとも約１４カ月後、少なくとも約１５カ月後、少なくとも約１６カ月後、少なくとも約１７カ月後、または少なくとも約１８カ月後に行われる、請求項６９に記載の方法。
【請求項71】
工程（ａ）が、前記対象がＳＣＴを受けてから少なくとも約１２カ月後に行われる、請求項６９または７０に記載の方法。
【請求項72】
対象からＴ細胞を製造する方法であって、前記対象が、腫瘍またはがんの治療の一部として、幹細胞移植（ＳＣＴ）を投与されており、前記方法が、（ａ）前記対象が、本決定工程前の約９カ月未満に、ＳＣＴを投与されていないことを決定する工程；
（ｂ）前記対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；次いで
（ｃ）前記ＰＢＭＣからＴ細胞を製造する工程
を含む、方法。
【請求項73】
工程（ａ）において、前記対象が、決定する工程前の、約１０カ月未満、約１１カ月未満、約１２カ月未満、約１３カ月未満、または約１４カ月未満、約１５カ月未満、約１６カ月未満、約１７カ月未満、または約１８カ月未満に、ＳＣＴを投与されていない、請求項７２に記載の方法。
【請求項74】
工程（ａ）において、前記対象が、決定する工程前の約１２カ月未満に、ＳＣＴを投与されていない、請求項７２または７３に記載の方法。
【請求項75】
対象からＴ細胞を製造する方法であって、前記対象が、腫瘍またはがんの治療の一部として、幹細胞移植（ＳＣＴ）を投与されており、前記方法が、（ａ）前記対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；次いで
（ｂ）前記ＰＢＭＣからＴ細胞を製造する工程
を含み、前記単離の時点で、前記対象が、少なくとも約９カ月前にＳＣＴを投与されたことが決定されている、方法。
【請求項76】
前記対象が、少なくとも約１０カ月前、少なくとも約１１カ月前、少なくとも約１２カ月前、少なくとも約１３カ月前、少なくとも約１４カ月前、少なくとも約１５カ月前、少なくとも約１６カ月前、少なくとも約１７カ月前、または少なくとも約１８カ月前に、ＳＣＴを投与されたことが決定されている、請求項７５に記載の方法。
【請求項77】
前記対象が、少なくとも約１２カ月前にＳＣＴを投与されたことが決定されている、請求項７５または７６に記載の方法。
【請求項78】
前記腫瘍またはがんが、リンパ腫、肺がん、乳がん、前立腺がん、肝臓がん、胆管細胞癌、神経膠腫、結腸腺癌、脊髄形成異常、副腎皮質癌、甲状腺癌、上咽頭癌、黒色腫、皮膚癌、結腸直腸癌、類腱腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、内分泌腫瘍、ユーイング肉腫、末梢性原始神経外胚葉性腫瘍、固形胚細胞腫瘍、肝芽腫、神経芽細胞腫、非横紋筋肉腫軟部組織肉腫、骨肉腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、ウィルムス腫瘍、膠芽腫、粘液腫、線維腫、脂肪腫慢性リンパ球性白血病（小リンパ球性リンパ腫）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、脾性辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、節性濾胞辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｔリンパ球前リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、若年性慢性骨髄性白血病（ＪＣＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、Ｔリンパ球大顆粒リンパ球性白血病、アグレッシブＮＫ細胞白血病、成人性Ｔリンパ球白血病／リンパ腫、節外性ＮＫ／Ｔリンパ球リンパ腫、鼻型、腸疾患型Ｔリンパ球リンパ腫、肝脾Ｔリンパ球リンパ腫、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群、皮膚原発未分化大細胞型リンパ腫、リンパ腫様丘疹症、血管免疫芽球性Ｔリンパ球リンパ腫、末梢性Ｔリンパ球リンパ腫（不特定）、未分化大細胞型リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、または多発性骨髄腫である、請求項６２から７７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項79】
前記がんが、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、または非ホジキンリンパ腫である、請求項６２から７７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項80】
前記がんが、非ホジキンリンパ腫であり、非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫である、請求項７９に記載の方法。
【請求項81】
前記がんが、多発性骨髄腫である、請求項７９に記載の方法。
【請求項82】
前記多発性骨髄腫が、ハイリスク多発性骨髄腫である、請求項８１に記載の方法。
【請求項83】
前記多発性骨髄腫が、再発性および／または難治性多発性骨髄腫である、請求項８１または８２に記載の方法。
【請求項84】
前記多発性骨髄腫が、ハイリスク多発性骨髄腫であり、前記ハイリスク多発性骨髄腫が、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患および／または早期再発を特徴とする疾患である、請求項８１から８３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項85】
前記ＳＣＴが、自己幹細胞移植、同種幹細胞移植、同系幹細胞移植、またはタンデム幹細胞移植である、請求項６２から８４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項86】
前記ＳＣＴが、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、または臍帯血幹細胞移植である、請求項６２から８５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項87】
前記ＳＣＴが、自己幹細胞移植である、請求項６２から８６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項88】
前記製造されたＴ細胞が、腫瘍特異的Ｔ細胞、キメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ－Ｔ細胞）、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞、または腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である、請求項６２から８７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項89】
前記製造されたＴ細胞が、キメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ－Ｔ細胞）である、請求項６２から８８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項90】
対象から、ＢＣＭＡに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞（ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞）を製造する方法であって、（ａ）がんの治療の一部として、幹細胞移植（ＳＣＴ）を前記対象に投与する工程；
（ｂ）工程（ａ）の少なくとも約９カ月後に、前記対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；次いで
（ｃ）前記ＰＢＭＣから、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を製造する工程
を含む、方法。
【請求項91】
工程（ｂ）が、工程（ａ）の、少なくとも約１０カ月後、少なくとも約１１カ月後、少なくとも約１２カ月後、少なくとも約１３カ月後、少なくとも約１４カ月後、少なくとも約１５カ月後、少なくとも約１６カ月後、少なくとも約１７カ月後、または少なくとも約１８カ月後に行われる、請求項９０に記載の方法。
【請求項92】
工程（ｂ）が、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月後に行われる、請求項９０または９１に記載の方法。
【請求項93】
対象から、ＢＣＭＡに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞（ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞）を製造する方法であって、（ａ）前記対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；次いで
（ｂ）前記ＰＢＭＣから、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を製造する工程
を含み、
工程（ａ）の少なくとも９カ月前に、前記対象が、がんの治療の一部として、幹細胞移植（ＳＣＴ）を事前に受けたことがある、方法。
【請求項94】
前記対象が、工程（ａ）の約９カ月前にＳＣＴを事前に受けたことがある、請求項９３に記載の方法。
【請求項95】
前記対象が、工程（ａ）の、少なくとも約１０カ月前、少なくとも約１１カ月前、少なくとも約１２カ月前、少なくとも約１３カ月前、少なくとも約１４カ月前、少なくとも約１５カ月前、少なくとも約１６カ月前、少なくとも約１７カ月前、または少なくとも約１８カ月前に、ＳＣＴを事前に受けたことがある、請求項９３または９４に記載の方法。
【請求項96】
前記対象が、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月前にＳＣＴを事前に受けたことがある、請求項９３から９５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項97】
対象から、ＢＣＭＡに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞（ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞）を製造する方法であって、（ａ）前記対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；次いで
（ｂ）前記ＰＢＭＣから、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を製造する工程
を含み、前記対象が、がんの治療の一部として、幹細胞移植（ＳＣＴ）を事前に受けたことがあり、
工程（ａ）が、前記対象がＳＣＴを受けてから少なくとも約９カ月後に行われる、方法。
【請求項98】
工程（ａ）が、前記対象がＳＣＴを受けてから、少なくとも約１０カ月後、少なくとも約１１カ月後、少なくとも約１２カ月後、少なくとも約１３カ月後、少なくとも約１４カ月後、少なくとも約１５カ月後、少なくとも約１６カ月後、少なくとも約１７カ月後、または少なくとも約１８カ月後に行われる、請求項９７に記載の方法。
【請求項99】
工程（ａ）が、前記対象がＳＣＴを受けてから少なくとも約１２カ月後に行われる、請求項９７または９８に記載の方法。
【請求項100】
対象から、ＢＣＭＡに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞（ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞）を製造する方法であって、前記対象が、がんの治療の一部として、幹細胞移植（ＳＣＴ）を投与されており、前記方法が、（ａ）前記対象が、本決定工程前の約９カ月未満に、ＳＣＴを投与されていないことを決定する工程；
（ｂ）前記対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；次いで
（ｃ）前記ＰＢＭＣから、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を製造する工程
を含む、方法。
【請求項101】
工程（ａ）が、前記対象がＳＣＴを受けてから、少なくとも約１０カ月後、少なくとも約１１カ月後、少なくとも約１２カ月後、少なくとも約１３カ月後、少なくとも約１４カ月後、少なくとも約１５カ月後、少なくとも約１６カ月後、少なくとも約１７カ月後、または少なくとも約１８カ月後に行われる、請求項１００に記載の方法。
【請求項102】
工程（ａ）が、前記対象がＳＣＴを受けてから少なくとも約１２カ月後に行われる、請求項１００または１０１に記載の方法。
【請求項103】
対象から、ＢＣＭＡに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞（ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞）を製造する方法であって、前記対象が、がんの治療の一部として、幹細胞移植（ＳＣＴ）を投与されており、前記方法が、（ａ）前記対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；次いで
（ｂ）前記ＰＢＭＣから、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を製造する工程
を含み、前記単離の時点で、前記対象が、少なくとも約９カ月前にＳＣＴを投与されたことが決定されている、方法。
【請求項104】
前記対象が、少なくとも約１０カ月前、少なくとも約１１カ月前、少なくとも約１２カ月前、少なくとも約１３カ月前、少なくとも約１４カ月前、少なくとも約１５カ月前、少なくとも約１６カ月前、少なくとも約１７カ月前、または少なくとも約１８カ月前に、ＳＣＴを投与されたことが決定されている、請求項１０３に記載の方法。
【請求項105】
前記対象が、少なくとも約１２カ月前にＳＣＴを投与されたことが決定されている、請求項１０３または１０４に記載の方法。
【請求項106】
前記がんが、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、または非ホジキンリンパ腫である、請求項９０から１０５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項107】
前記がんが、非ホジキンリンパ腫であり、前記非ホジキンリンパ腫が、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫である、請求項１０６に記載の方法。
【請求項108】
前記がんが、多発性骨髄腫である、請求項１０６に記載の方法。
【請求項109】
前記多発性骨髄腫が、ハイリスク多発性骨髄腫である、請求項１０８に記載の方法。
【請求項110】
前記多発性骨髄腫が、再発性および／または難治性多発性骨髄腫である、請求項１０８または１０９に記載の方法。
【請求項111】
前記多発性骨髄腫が、ハイリスク多発性骨髄腫であり、前記ハイリスク多発性骨髄腫が、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患および／または早期再発を特徴とする疾患である、請求項１０８から１１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項112】
前記ＳＣＴが、自己幹細胞移植、同種幹細胞移植、同系幹細胞移植、またはタンデム幹細胞移植である、請求項９０から１１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項113】
前記ＳＣＴが、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、または臍帯血幹細胞移植である、請求項９０から１１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項114】
前記ＳＣＴが、自己幹細胞移植である、請求項９０から１１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項115】
ＰＭＢＣからのＴ細胞の製造が、（ａ）白血球アフェレーシス試料からＰＢＭＣを単離する工程；次いで
（ｂ）前記単離された細胞に、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする組換え核酸を導入する工程
を含む、請求項３２から１１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項116】
前記製造が、（ａ）白血球アフェレーシス試料からＴ細胞を単離する工程；次いで
（ｂ）前記単離された細胞に、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする組換え核酸を導入する工程
を含む、請求項３２から１１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項117】
前記導入が、ＣＡＲをコードする組換え核酸を含むウイルスベクターでの形質導入による導入である、請求項１１５または１１６に記載の方法。
【請求項118】
前記ウイルスベクター粒子（partical）が、レンチウイルスベクターである、請求項１１７に記載の方法。
【請求項119】
前記導入の前に、前記製造が、Ｔ細胞を活性化することが可能な薬剤で、Ｔ細胞の組成物を刺激することをさらに含む、請求項１１５から１１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項120】
前記薬剤が、抗ＣＤ３抗体および／または抗ＣＤ２８抗体を含む、請求項１１９に記載の方法。
【請求項121】
前記製造が、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする組換え核酸が導入された細胞を拡大増殖させることをさらに含む、請求項１１５から１２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項122】
前記ＣＡＲが、抗ＢＣＭＡ ＣＡＲである、請求項１２１に記載の方法。
【請求項123】
前記ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞が、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを含み、前記ＢＣＭＡに対するＣＡＲが、ＢＣＭＡを標的とする抗体または抗体断片を含む、請求項３２から６１または８８から１２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項124】
前記ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞が、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを含み、前記ＢＣＭＡに対するＣＡＲが、単鎖Ｆｖ抗体または抗体断片（ｓｃＦｖ）を含む、請求項３２から５９または９０から１２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項125】
前記キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）が、ＢＣＭＡに結合する細胞外抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内シグナル伝達領域を含む、請求項３２から５９または８８から１２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項126】
前記細胞内シグナル伝達領域が、共刺激シグナル伝達ドメインをさらに含む、請求項１２５に記載の方法。
【請求項127】
前記共刺激シグナル伝達ドメインが、ＣＤ２８、４－１ＢＢ、もしくはＩＣＯＳの細胞内シグナル伝達ドメイン、またはそれらのシグナル伝達部分を含む、請求項１２６に記載の方法。
【請求項128】
前記共刺激シグナル伝達ドメインが、ＣＤ３－ゼータ（ＣＤ３ζ）鎖の膜貫通ドメインと、細胞質内シグナル伝達ドメインとの間にある、請求項１２６または１２７に記載の方法。
【請求項129】
前記膜貫通ドメインが、ＣＤ２８またはＣＤ８からの膜貫通ドメインであるか、またはこれを含み、ヒトＣＤ２８またはＣＤ８からの膜貫通ドメインであってもよく、またはそれを含んでいてもよい、請求項１２５から１２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項130】
前記ＣＡＲが、抗原結合ドメインと膜貫通ドメインとの間に、細胞外スペーサーをさらに含む、請求項３２から５９または８８から１２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項131】
前記スペーサーが、ＣＤ８からのものであり、前記スペーサーが、ＣＤ８αヒンジであってもよい、請求項１３０に記載の方法。
【請求項132】
前記膜貫通ドメインおよびスペーサーが、ＣＤ８からのものである、請求項１３０または１３１に記載の方法。
【請求項133】
前記ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞が、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを含み、前記ＢＣＭＡに対するＣＡＲが、配列番号３８を含む、請求項３２から５９または９０から１３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項134】
前記ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞が、イデカブタゲンビクルユーセル細胞である、請求項３２から５９または８９から１３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項135】
ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞が、シルタカブタゲンオートルユーセル細胞である、請求項３２から５９または９０から１３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項136】
前記対象にＴ細胞を投与する前に、前記対象がアフェレーシス手順を受けて、Ｔ細胞の製造のためのＰＢＭＣが収集される、請求項１から３１、６０から８９、および１１５から１３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項137】
前記アフェレーシス手順が、白血球アフェレーシス手順である、請求項１３６に記載の方法。
【請求項138】
前記対象にＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を投与する前に、前記対象がアフェレーシス手順を受けて、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞の製造のためのＰＢＭＣが収集される、請求項３２から５９または９０から１３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項139】
前記アフェレーシス手順が、白血球アフェレーシス手順である、請求項１３８に記載の方法。
【請求項140】
前記Ｔ細胞が、静脈内注入によって投与される、請求項１から３１、６０から８９、および１１５から１３２、１３６、ならびに１３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項141】
前記ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞が、静脈内注入によって投与される、請求項３２から５９、９０から１３５、１３８、または１３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項142】
前記対象が、ヒトである、請求項１から１４１のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
関連出願の相互参照
本出願は、「T CELL THERAPY IN PATIENTS WHO HAVE HAD PRIOR STEM CELL TRANSPLANT」というタイトルの２０２１年４月１６日に出願された米国特許仮出願第６３／１７６，１９２号の優先権を主張し、その内容は、参照によりそれら全体が本明細書に取り込まれる。
本出願は、「T CELL THERAPY IN PATIENTS WHO HAVE HAD PRIOR STEM CELL TRANSPLANT」というタイトルの２０２１年４月１６日に出願された米国特許仮出願第６３／１７６，１９２号の優先権を主張し、その内容は、参照によりそれら全体が本明細書に取り込まれる。
【0002】
配列表の参照による取り込み
本出願は、電子フォーマットで配列表と共に出願されている。配列表は、２０２２年４月１５日に作成された683772002140SeqList.txtというタイトルのファイルとして提供され、サイズは、４１８，４７８バイトである。配列表の電子フォーマットにおける情報は、参照によりその全体が組み入れられる。
本出願は、電子フォーマットで配列表と共に出願されている。配列表は、２０２２年４月１５日に作成された683772002140SeqList.txtというタイトルのファイルとして提供され、サイズは、４１８，４７８バイトである。配列表の電子フォーマットにおける情報は、参照によりその全体が組み入れられる。
【0003】
技術分野
本明細書で示される開示は、腫瘍またはがん（例えば、Ｂ細胞関連のがん、例えば、多発性骨髄腫）を治療するための方法に関する。より特定すると、本開示は、免疫エフェクター細胞（例えば、Ｔ細胞）を使用して腫瘍またはがん（例えば、Ｂ細胞関連のがん、例えば、多発性骨髄腫）を治療するための改善された方法であって、治療されている対象は、幹細胞移植を事前に受けたことがある、方法に関する。本開示はまた、抗体またはその抗原結合断片（例えば、抗ＢＣＭＡ抗体またはその抗原結合断片）を含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）、およびこれらのＣＡＲを発現するように遺伝子改変された免疫エフェクター細胞（例えば、Ｔ細胞）を使用して、腫瘍またはがん（例えば、Ｂ細胞関連のがん、例えば、多発性骨髄腫）を治療するための方法にも関する。本開示はまた、腫瘍またはがん（例えば、Ｂ細胞関連のがん、例えば、多発性骨髄腫）を治療するための抗体またはその抗原結合断片（例えば、抗ＢＣＭＡ抗体またはその抗原結合断片）を含むＴ細胞およびＣＡＲを製造するための方法にも関する。
本明細書で示される開示は、腫瘍またはがん（例えば、Ｂ細胞関連のがん、例えば、多発性骨髄腫）を治療するための方法に関する。より特定すると、本開示は、免疫エフェクター細胞（例えば、Ｔ細胞）を使用して腫瘍またはがん（例えば、Ｂ細胞関連のがん、例えば、多発性骨髄腫）を治療するための改善された方法であって、治療されている対象は、幹細胞移植を事前に受けたことがある、方法に関する。本開示はまた、抗体またはその抗原結合断片（例えば、抗ＢＣＭＡ抗体またはその抗原結合断片）を含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）、およびこれらのＣＡＲを発現するように遺伝子改変された免疫エフェクター細胞（例えば、Ｔ細胞）を使用して、腫瘍またはがん（例えば、Ｂ細胞関連のがん、例えば、多発性骨髄腫）を治療するための方法にも関する。本開示はまた、腫瘍またはがん（例えば、Ｂ細胞関連のがん、例えば、多発性骨髄腫）を治療するための抗体またはその抗原結合断片（例えば、抗ＢＣＭＡ抗体またはその抗原結合断片）を含むＴ細胞およびＣＡＲを製造するための方法にも関する。
【背景技術】
【0004】
現在、がんの治療にアプローチするための多くの選択肢が利用可能であり、その例としては、例えば、従来の化学療法アプローチ、加えて免疫療法（例えば、キメラ抗原受容体ＣＡＲ）Ｔ細胞療法が挙げられる。ある特定の場合において、ある療法または手順を使用すると、その後の投与を最適未満にする可能性がある。したがって、がん療法、例えば、Ｔ細胞療法、例えば、ＣＡＲ－Ｔ療法が患者に投与される場合、例えば、他のがん療法またはがん療法に関連する手順と逐次的に投与される場合、このような療法の投与を最適化することが必要である。
【発明の概要】
【0005】
本発明の開示は、一般的に、Ｂ細胞関連のがん、例えば、多発性骨髄腫などの腫瘍またはがんを治療する改善された方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【0006】
【図2】図２は、再発性および難治性多発性骨髄腫患者からの白血球アフェレーシス中に収集された細胞の表現型を示す図である。示されている結果は、患者の以前の自家幹細胞移植（ＡＳＣＴ）療法と白血球アフェレーシスとの間の時間の長さに基づいてグループ分けされている。白血球アフェレーシス試料を、抗ＢＣＭＡキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞療法の産物のために収集した。
【図3】図３は、患者の以前のＡＳＣＴ療法と白血球アフェレーシスとの間の時間の長さに基づきＣＡＲ Ｔ細胞療法後の患者の疾患進行の確率を示す、訓練されたランダムフォレストモデルの累積局所効果（ＡＬＥ）プロットを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【0007】
一態様では、治療を必要とする対象における腫瘍またはがんを治療する方法であって、（ａ）幹細胞移植（ＳＣＴ）を対象に投与する工程；（ｂ）工程（ａ）の少なくとも約９カ月後に、対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；（ｃ）ＰＢＭＣからＴ細胞を製造する工程；次いで（ｄ）製造されたＴ細胞を対象に投与する工程を含む方法が本明細書において提供される。具体的な実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の、少なくとも約１０カ月後、少なくとも約１１カ月後、少なくとも約１２カ月後、少なくとも約１３カ月後、少なくとも約１４カ月後、少なくとも約１５カ月後、少なくとも約１６カ月後、少なくとも約１７カ月後、または少なくとも約１８カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月後に行われる。
【0008】
具体的な実施形態では、腫瘍またはがんは、リンパ腫、肺がん、乳がん、前立腺がん、肝臓がん、胆管細胞癌、神経膠腫、結腸腺癌、脊髄形成異常、副腎皮質癌、甲状腺癌、上咽頭癌、黒色腫、皮膚癌、結腸直腸癌、類腱腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、内分泌腫瘍、ユーイング肉腫、末梢性原始神経外胚葉性腫瘍、固形胚細胞腫瘍、肝芽腫、神経芽細胞腫、非横紋筋肉腫軟部組織肉腫、骨肉腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、ウィルムス腫瘍、膠芽腫、粘液腫、線維腫、脂肪腫慢性リンパ球性白血病（lipomachronic lymphocytic leukemia）（小リンパ球性リンパ腫）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、脾性辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、節性濾胞辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｔリンパ球前リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、若年性慢性骨髄性白血病（ＪＣＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、Ｔリンパ球大顆粒リンパ球性白血病、アグレッシブＮＫ細胞白血病、成人性Ｔリンパ球白血病／リンパ腫、節外性ＮＫ／Ｔリンパ球リンパ腫、鼻型、腸疾患型Ｔリンパ球リンパ腫、肝脾Ｔリンパ球リンパ腫、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群、皮膚原発未分化大細胞型リンパ腫、リンパ腫様丘疹症、血管免疫芽球性Ｔリンパ球リンパ腫、末梢性Ｔリンパ球リンパ腫（不特定）、未分化大細胞型リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、または多発性骨髄腫である。具体的な実施形態では、がんは、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、または非ホジキンリンパ腫である。具体的な実施形態では、がんは、非ホジキンリンパ腫であり、非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫である。具体的な実施形態では、がんは、多発性骨髄腫である。具体的な実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫または再発性および／もしくは難治性多発性骨髄腫である。具体的な実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫である。具体的な実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫であり、ハイリスク多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患および／または早期再発を特徴とする疾患である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、改訂版国際病期分類（Ｒ－ＩＳＳ）ステージＩＩＩの疾患ではない。具体的な実施形態では、多発性骨髄腫は、再発性および／または難治性多発性骨髄腫である。
【0009】
具体的な実施形態では、幹細胞移植（ＳＣＴ）は、自己幹細胞移植、同種幹細胞移植、同系幹細胞移植、またはタンデム幹細胞移植である。別の具体的な実施形態では、幹細胞移植は、自己幹細胞移植である。別の具体的な実施形態では、幹細胞移植は、同種幹細胞移植である。
【0010】
特定の実施形態では、幹細胞移植（ＳＣＴ）は、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、または臍帯血幹細胞移植である。
【0011】
特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、腫瘍特異的Ｔ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞、または腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である。特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞である。
【0012】
特定の実施形態では、対象は、ヒトである。
【0013】
特定の実施形態では、対象にＴ細胞を投与する前に、対象は、アフェレーシス手順、例えば白血球アフェレーシス手順を受けて、Ｔ細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）の製造のためのＰＢＭＣが収集される。
【0014】
特定の実施形態では、Ｔ細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）は、静脈内注入によって投与される。
【0015】
別の態様では、治療を必要とする対象における腫瘍またはがんを治療する方法であって、（ａ）対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；（ｂ）ＰＢＭＣからＴ細胞を製造する工程；次いで（ｃ）製造されたＴ細胞を対象に投与する工程を含み、工程（ａ）の前に、対象は、がんの治療の一部として、幹細胞移植（ＳＣＴ）を事前に受けたことがある、方法が本明細書において提供される。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約９カ月前に幹細胞移植（ＳＣＴ）を事前に受けたことがある。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の、少なくとも約１０カ月前、少なくとも約１１カ月前、少なくとも約１２カ月前、少なくとも約１３カ月前、少なくとも約１４カ月前、少なくとも約１５カ月前、少なくとも約１６カ月前、少なくとも約１７カ月前、または少なくとも約１８カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。
【0016】
具体的な実施形態では、腫瘍またはがんは、リンパ腫、肺がん、乳がん、前立腺がん、肝臓がん、胆管細胞癌、神経膠腫、結腸腺癌、脊髄形成異常、副腎皮質癌、甲状腺癌、上咽頭癌、黒色腫、皮膚癌、結腸直腸癌、類腱腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、内分泌腫瘍、ユーイング肉腫、末梢性原始神経外胚葉性腫瘍、固形胚細胞腫瘍、肝芽腫、神経芽細胞腫、非横紋筋肉腫軟部組織肉腫、骨肉腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、ウィルムス腫瘍、膠芽腫、粘液腫、線維腫、脂肪腫慢性リンパ球性白血病（小リンパ球性リンパ腫）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、脾性辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、節性濾胞辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｔリンパ球前リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、若年性慢性骨髄性白血病（ＪＣＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、Ｔリンパ球大顆粒リンパ球性白血病、アグレッシブＮＫ細胞白血病、成人性Ｔリンパ球白血病／リンパ腫、節外性ＮＫ／Ｔリンパ球リンパ腫、鼻型、腸疾患型Ｔリンパ球リンパ腫、肝脾Ｔリンパ球リンパ腫、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群、皮膚原発未分化大細胞型リンパ腫、リンパ腫様丘疹症、血管免疫芽球性Ｔリンパ球リンパ腫、末梢性Ｔリンパ球リンパ腫（不特定）、未分化大細胞型リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、または多発性骨髄腫である。具体的な実施形態では、がんは、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、または非ホジキンリンパ腫である。具体的な実施形態では、がんは、非ホジキンリンパ腫であり、非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫である。具体的な実施形態では、がんは、多発性骨髄腫である。具体的な実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫であるまたは再発性および／または難治性多発性骨髄腫である。具体的な実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫である。具体的な実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫であり、ハイリスク多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患および／または早期再発を特徴とする疾患である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患ではない。具体的な実施形態では、多発性骨髄腫は、再発性および／または難治性多発性骨髄腫である。
【0017】
具体的な実施形態では、幹細胞移植（ＳＣＴ）は、自己幹細胞移植、同種幹細胞移植、同系幹細胞移植、またはタンデム幹細胞移植である。別の具体的な実施形態では、幹細胞移植は、自己幹細胞移植である。別の具体的な実施形態では、幹細胞移植は、同種幹細胞移植である。
【0018】
特定の実施形態では、幹細胞移植（ＳＣＴ）は、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、または臍帯血幹細胞移植である。
【0019】
特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、腫瘍特異的Ｔ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞、または腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である。特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞である。
【0020】
特定の実施形態では、対象は、ヒトである。
【0021】
特定の実施形態では、対象にＴ細胞を投与する前に、対象は、アフェレーシス手順、例えば白血球アフェレーシス手順を受けて、Ｔ細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）の製造のためのＰＢＭＣが収集される。
【0022】
特定の実施形態では、Ｔ細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）は、静脈内注入によって投与される。
【0023】
別の態様では、治療を必要とする対象における腫瘍またはがんを治療する方法であって、（ａ）対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；（ｂ）ＰＢＭＣからＴ細胞を製造する工程；次いで（ｃ）製造されたＴ細胞を対象に投与する工程を含み、対象が、腫瘍またはがんの治療の一部として幹細胞移植（ＳＣＴ）を事前に受けたことがあり；工程（ａ）は、対象が幹細胞移植（ＳＣＴ）を受けてから少なくとも約９カ月後に行われる、方法。特定の実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植（ＳＣＴ）を受けてから、少なくとも約１０カ月後、少なくとも約１１カ月後、少なくとも約１２カ月後、少なくとも約１３カ月後、少なくとも約１４カ月後、少なくとも約１５カ月後、少なくとも約１６カ月後、少なくとも約１７カ月後、または少なくとも約１８カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも１２カ月後に行われる。
【0024】
具体的な実施形態では、腫瘍またはがんは、リンパ腫、肺がん、乳がん、前立腺がん、肝臓がん、胆管細胞癌、神経膠腫、結腸腺癌、脊髄形成異常、副腎皮質癌、甲状腺癌、上咽頭癌、黒色腫、皮膚癌、結腸直腸癌、類腱腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、内分泌腫瘍、ユーイング肉腫、末梢性原始神経外胚葉性腫瘍、固形胚細胞腫瘍、肝芽腫、神経芽細胞腫、非横紋筋肉腫軟部組織肉腫、骨肉腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、ウィルムス腫瘍、膠芽腫、粘液腫、線維腫、脂肪腫慢性リンパ球性白血病（小リンパ球性リンパ腫）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、脾性辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、節性濾胞辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｔリンパ球前リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、若年性慢性骨髄性白血病（ＪＣＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、Ｔリンパ球大顆粒リンパ球性白血病、アグレッシブＮＫ細胞白血病、成人性Ｔリンパ球白血病／リンパ腫、節外性ＮＫ／Ｔリンパ球リンパ腫、鼻型、腸疾患型Ｔリンパ球リンパ腫、肝脾Ｔリンパ球リンパ腫、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群、皮膚原発未分化大細胞型リンパ腫、リンパ腫様丘疹症、血管免疫芽球性Ｔリンパ球リンパ腫、末梢性Ｔリンパ球リンパ腫（不特定）、未分化大細胞型リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、または多発性骨髄腫である。具体的な実施形態では、がんは、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、または非ホジキンリンパ腫である。具体的な実施形態では、がんは、非ホジキンリンパ腫であり、非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫である。具体的な実施形態では、がんは、多発性骨髄腫である。具体的な実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫であるまたは再発性および／または難治性多発性骨髄腫である。具体的な実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫である。具体的な実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫であり、ハイリスク多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患および／または早期再発を特徴とする疾患である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患ではない。具体的な実施形態では、多発性骨髄腫は、再発性および／または難治性多発性骨髄腫である。
【0025】
具体的な実施形態では、幹細胞移植（ＳＣＴ）は、自己幹細胞移植、同種幹細胞移植、同系幹細胞移植、またはタンデム幹細胞移植である。別の具体的な実施形態では、幹細胞移植は、自己幹細胞移植である。別の具体的な実施形態では、幹細胞移植は、同種幹細胞移植である。
【0026】
特定の実施形態では、幹細胞移植（ＳＣＴ）は、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、または臍帯血幹細胞移植である。
【0027】
特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、腫瘍特異的Ｔ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞、または腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である。特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞である。
【0028】
特定の実施形態では、対象は、ヒトである。
【0029】
特定の実施形態では、対象にＴ細胞を投与する前に、対象は、アフェレーシス手順、例えば白血球アフェレーシス手順を受けて、Ｔ細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）の製造のためのＰＢＭＣが収集される。
【0030】
特定の実施形態では、Ｔ細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）は、静脈内注入によって投与される。
【0031】
別の態様では、治療を必要とする対象における腫瘍またはがんを治療する方法であって、対象は、幹細胞移植（ＳＣＴ）を投与されており、方法は、（ａ）対象が、決定する工程前の約９カ月未満、幹細胞移植（ＳＣＴ）を投与されていないことを決定する工程；（ｂ）対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；（ｃ）ＰＢＭＣからＴ細胞を製造する工程；次いで（ｄ）製造されたＴ細胞を対象に投与する工程を含む、方法が本明細書において提供される。特定の実施形態では、工程（ａ）において、対象は、決定する工程前の、約１０カ月未満、約１１カ月未満、約１２カ月未満、約１３カ月未満、約１４カ月未満、約１５カ月未満、約１６カ月未満、約１７カ月未満、または約１８カ月未満、幹細胞移植（ＳＣＴ）を投与されていない。特定の実施形態では、工程（ａ）において、対象は、決定する工程前の約１２カ月未満、幹細胞移植（ＳＣＴ）を投与されていない。
【0032】
具体的な実施形態では、腫瘍またはがんは、リンパ腫、肺がん、乳がん、前立腺がん、肝臓がん、胆管細胞癌、神経膠腫、結腸腺癌、脊髄形成異常、副腎皮質癌、甲状腺癌、上咽頭癌、黒色腫、皮膚癌、結腸直腸癌、類腱腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、内分泌腫瘍、ユーイング肉腫、末梢性原始神経外胚葉性腫瘍、固形胚細胞腫瘍、肝芽腫、神経芽細胞腫、非横紋筋肉腫軟部組織肉腫、骨肉腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、ウィルムス腫瘍、膠芽腫、粘液腫、線維腫、脂肪腫慢性リンパ球性白血病（小リンパ球性リンパ腫）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、脾性辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、節性濾胞辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｔリンパ球前リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、若年性慢性骨髄性白血病（ＪＣＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、Ｔリンパ球大顆粒リンパ球性白血病、アグレッシブＮＫ細胞白血病、成人性Ｔリンパ球白血病／リンパ腫、節外性ＮＫ／Ｔリンパ球リンパ腫、鼻型、腸疾患型Ｔリンパ球リンパ腫、肝脾Ｔリンパ球リンパ腫、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群、皮膚原発未分化大細胞型リンパ腫、リンパ腫様丘疹症、血管免疫芽球性Ｔリンパ球リンパ腫、末梢性Ｔリンパ球リンパ腫（不特定）、未分化大細胞型リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、または多発性骨髄腫である。具体的な実施形態では、がんは、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、または非ホジキンリンパ腫である。具体的な実施形態では、がんは、非ホジキンリンパ腫であり、非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫である。具体的な実施形態では、がんは、多発性骨髄腫である。具体的な実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫であるまたは再発性および／または難治性多発性骨髄腫である。具体的な実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫である。具体的な実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫であり、ハイリスク多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患および／または早期再発を特徴とする疾患である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患ではない。具体的な実施形態では、多発性骨髄腫は、再発性および／または難治性骨髄腫である。
【0033】
具体的な実施形態では、幹細胞移植（ＳＣＴ）は、自己幹細胞移植、同種幹細胞移植、同系幹細胞移植、またはタンデム幹細胞移植である。別の具体的な実施形態では、幹細胞移植は、自己幹細胞移植である。別の具体的な実施形態では、幹細胞移植は、同種幹細胞移植である。
【0034】
特定の実施形態では、幹細胞移植（ＳＣＴ）は、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、または臍帯血幹細胞移植である。
【0035】
特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、腫瘍特異的Ｔ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞、または腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である。特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞である。
【0036】
特定の実施形態では、対象は、ヒトである。
【0037】
特定の実施形態では、対象にＴ細胞を投与する前に、対象は、アフェレーシス手順、例えば白血球アフェレーシス手順を受けて、Ｔ細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）の製造のためのＰＢＭＣが収集される。
【0038】
特定の実施形態では、Ｔ細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）は、静脈内注入によって投与される。
【0039】
別の態様では、治療を必要とする対象における腫瘍またはがんを治療する方法であって、対象は、幹細胞移植（ＳＣＴ）を投与されており、方法は、（ａ）対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；（ｂ）ＰＢＭＣからＴ細胞を製造する工程；次いで（ｃ）製造されたＴ細胞を対象に投与する工程を含み、単離の時点で、対象は、少なくとも約９カ月前に幹細胞移植（ＳＣＴ）を投与されたことが決定されている、方法が本明細書において提供される。特定の実施形態では、対象は、少なくとも約１０カ月前、少なくとも約１１カ月前、少なくとも約１２カ月前、少なくとも約１３カ月前、少なくとも約１４カ月前、少なくとも約１５カ月前、少なくとも約１６カ月前、少なくとも約１７カ月前、または少なくとも約１８カ月前に、幹細胞移植（ＳＣＴ）を投与されたことが決定されている。具体的な実施形態では、対象は、少なくとも約１２カ月前に幹細胞移植（ＳＣＴ）を投与されたことが決定されている。
【0040】
具体的な実施形態では、腫瘍またはがんは、リンパ腫、肺がん、乳がん、前立腺がん、肝臓がん、胆管細胞癌、神経膠腫、結腸腺癌、脊髄形成異常、副腎皮質癌、甲状腺癌、上咽頭癌、黒色腫、皮膚癌、結腸直腸癌、類腱腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、内分泌腫瘍、ユーイング肉腫、末梢性原始神経外胚葉性腫瘍、固形胚細胞腫瘍、肝芽腫、神経芽細胞腫、非横紋筋肉腫軟部組織肉腫、骨肉腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、ウィルムス腫瘍、膠芽腫、粘液腫、線維腫、脂肪腫慢性リンパ球性白血病（小リンパ球性リンパ腫）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、脾性辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、節性濾胞辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｔリンパ球前リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、若年性慢性骨髄性白血病（ＪＣＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、Ｔリンパ球大顆粒リンパ球性白血病、アグレッシブＮＫ細胞白血病、成人性Ｔリンパ球白血病／リンパ腫、節外性ＮＫ／Ｔリンパ球リンパ腫、鼻型、腸疾患型Ｔリンパ球リンパ腫、肝脾Ｔリンパ球リンパ腫、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群、皮膚原発未分化大細胞型リンパ腫、リンパ腫様丘疹症、血管免疫芽球性Ｔリンパ球リンパ腫、末梢性Ｔリンパ球リンパ腫（不特定）、未分化大細胞型リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、または多発性骨髄腫である。具体的な実施形態では、がんは、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、または非ホジキンリンパ腫である。具体的な実施形態では、がんは、非ホジキンリンパ腫であり、非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫である。具体的な実施形態では、がんは、多発性骨髄腫である。具体的な実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫であるまたは再発性および／または難治性多発性骨髄腫である。具体的な実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫である。具体的な実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫であり、ハイリスク多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患および／または早期再発を特徴とする疾患である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患ではない。具体的な実施形態では、多発性骨髄腫は、再発性および／または難治性多発性骨髄腫である。
【0041】
具体的な実施形態では、幹細胞移植（ＳＣＴ）は、自己幹細胞移植、同種幹細胞移植、同系幹細胞移植、またはタンデム幹細胞移植である。別の具体的な実施形態では、幹細胞移植は、自己幹細胞移植である。別の具体的な実施形態では、幹細胞移植は、同種幹細胞移植である。
【0042】
特定の実施形態では、幹細胞移植（ＳＣＴ）は、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、または臍帯血幹細胞移植である。
【0043】
特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、腫瘍特異的Ｔ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞、または腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である。特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞である。
【0044】
特定の実施形態では、対象は、ヒトである。
【0045】
特定の実施形態では、対象にＴ細胞を投与する前に、対象は、アフェレーシス手順、例えば白血球アフェレーシス手順を受けて、Ｔ細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）の製造のためのＰＢＭＣが収集される。
【0046】
特定の実施形態では、Ｔ細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）は、静脈内注入によって投与される。
【0047】
別の態様では、治療を必要とする対象における腫瘍またはがんを治療する方法であって、対象は、幹細胞移植（ＳＣＴ）を投与されており、方法は、患者から単離された末梢血単核細胞ＰＢＭＣから製造されたＴ細胞を対象に投与する工程を含み、前記ＰＢＭＣが単離される時点で、対象は、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約９カ月前に、幹細胞移植（ＳＣＴ）を最後に受けた、方法が本明細書において提供される。特定の実施形態では、対象は、ＰＢＭＣが単離される時点の、少なくとも約１０カ月前、少なくとも約１１カ月前、少なくとも約１２カ月前、少なくとも約１３カ月前、少なくとも約１４カ月前、少なくとも約１５カ月前、少なくとも約１６カ月前、少なくとも約１７カ月前、または少なくとも約１８カ月前に、幹細胞移植を最後に受けた。特定の実施形態では、対象は、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約１２カ月前に、幹細胞移植を受けた。
【0048】
具体的な実施形態では、腫瘍またはがんは、リンパ腫、肺がん、乳がん、前立腺がん、肝臓がん、胆管細胞癌、神経膠腫、結腸腺癌、脊髄形成異常、副腎皮質癌、甲状腺癌、上咽頭癌、黒色腫、皮膚癌、結腸直腸癌、類腱腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、内分泌腫瘍、ユーイング肉腫、末梢性原始神経外胚葉性腫瘍、固形胚細胞腫瘍、肝芽腫、神経芽細胞腫、非横紋筋肉腫軟部組織肉腫、骨肉腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、ウィルムス腫瘍、膠芽腫、粘液腫、線維腫、脂肪腫慢性リンパ球性白血病（小リンパ球性リンパ腫）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、脾性辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、節性濾胞辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｔリンパ球前リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、若年性慢性骨髄性白血病（ＪＣＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、Ｔリンパ球大顆粒リンパ球性白血病、アグレッシブＮＫ細胞白血病、成人性Ｔリンパ球白血病／リンパ腫、節外性ＮＫ／Ｔリンパ球リンパ腫、鼻型、腸疾患型Ｔリンパ球リンパ腫、肝脾Ｔリンパ球リンパ腫、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群、皮膚原発未分化大細胞型リンパ腫、リンパ腫様丘疹症、血管免疫芽球性Ｔリンパ球リンパ腫、末梢性Ｔリンパ球リンパ腫（不特定）、未分化大細胞型リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、または多発性骨髄腫である。具体的な実施形態では、がんは、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、または非ホジキンリンパ腫である。具体的な実施形態では、がんは、非ホジキンリンパ腫であり、非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫である。具体的な実施形態では、がんは、多発性骨髄腫である。具体的な実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫であるまたは再発性および／または難治性多発性骨髄腫である。具体的な実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫である。具体的な実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫であり、ハイリスク多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患および／または早期再発を特徴とする疾患である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患ではない。具体的な実施形態では、多発性骨髄腫は、再発性および／または難治性多発性骨髄腫である。
【0049】
具体的な実施形態では、幹細胞移植（ＳＣＴ）は、自己幹細胞移植、同種幹細胞移植、同系幹細胞移植、またはタンデム幹細胞移植である。別の具体的な実施形態では、幹細胞移植は、自己幹細胞移植である。別の具体的な実施形態では、幹細胞移植は、同種幹細胞移植である。
【0050】
特定の実施形態では、幹細胞移植（ＳＣＴ）は、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、または臍帯血幹細胞移植である。
【0051】
特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、腫瘍特異的Ｔ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞、または腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である。特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞である。
【0052】
特定の実施形態では、対象は、ヒトである。
【0053】
特定の実施形態では、対象にＴ細胞を投与する前に、対象は、アフェレーシス手順、例えば白血球アフェレーシス手順を受けて、Ｔ細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）の製造のためのＰＢＭＣが収集される。
【0054】
特定の実施形態では、Ｔ細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）は、静脈内注入によって投与される。
【0055】
別の態様では、治療を必要とする対象におけるＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）を発現する細胞によって引き起こされるがんを治療する方法であって、（ａ）幹細胞移植（ＳＣＴ）を対象に投与する工程；（ｂ）工程（ａ）の少なくとも約９カ月後に、対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；（ｃ）ＰＢＭＣから、ＢＣＭＡに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞（ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞）を製造する工程；次いで（ｄ）ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を対象に投与する工程を含む方法が本明細書において提供される。特定の実施形態では、工程（ｂ）は、幹細胞移植（ＳＣＴ）を対象に投与する工程（ａ）の、少なくとも約１０カ月後、少なくとも約１１カ月後、少なくとも約１２カ月後、少なくとも約１３カ月後、少なくとも約１４カ月後、少なくとも約１５カ月後、少なくとも約１６カ月後、少なくとも約１７カ月後、または少なくとも約１８カ月後に行われる。特定の実施形態では、工程（ｂ）は、幹細胞移植（ＳＣＴ）を対象に投与する工程（ａ）の少なくとも約１２カ月後に行われる。
【0056】
特定の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、または非ホジキンリンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、非ホジキンリンパ腫であり、非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、非ホジキンリンパ腫であり、非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫または再発性および／もしくは難治性多発性骨髄腫である。具体的な実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫であり、ハイリスク多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患および／または早期再発を特徴とする疾患である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患ではない。具体的な実施形態では、多発性骨髄腫は、再発性および／または難治性多発性骨髄腫である。
【0057】
具体的な実施形態では、幹細胞移植（ＳＣＴ）は、自己幹細胞移植、同種幹細胞移植、同系幹細胞移植、またはタンデム幹細胞移植である。具体的な実施形態では、幹細胞移植は、自己幹細胞移植である。別の具体的な実施形態では、幹細胞移植は、同種幹細胞移植である。
【0058】
特定の実施形態では、幹細胞移植（ＳＣＴ）は、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、または臍帯血幹細胞移植である。
【0059】
特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、腫瘍特異的Ｔ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞、または腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である。特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞である。
【0060】
特定の実施形態では、対象は、ヒトである。
【0061】
特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを含み、ＢＣＭＡに対するＣＡＲは、ＢＣＭＡを標的化する抗体または抗体断片を含む。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを含み、ＢＣＭＡに対するＣＡＲは、単鎖Ｆｖ抗体または抗体断片（ｓｃＦｖ）を含む。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを含み、ＢＣＭＡに対するＣＡＲは、ＢＣＭＡ０２ｓｃＦｖを含む。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、イデカブタゲンビクルユーセルｉｄｅｃａｂｔａｇｅｎｅ ｖｉｃｌｅｕｃｅｌ）細胞である。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＡＢＥＣＭＡ（登録商標）細胞（ＡＢＥＣＭＡ（登録商標）免疫療法で使用される細胞）である。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、シルタカブタゲンオートルユーセル（ｃｉｌｔａｃａｂｔａｇｅｎｅ ａｕｔｏｌｅｕｃｅｌ）細胞である。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＣＡＲＶＹＫＴＩ（商標）細胞（ＣＡＲＶＹＫＴＩ（商標）免疫療法で使用される細胞）である。
【0062】
特定の実施形態では、対象にＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を投与する前に、対象は、アフェレーシス手順、例えば白血球アフェレーシス手順を受けて、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞の製造のためのＰＢＭＣが収集される。
【0063】
特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、静脈内注入によって投与される。
【0064】
別の態様では、治療を必要とする対象におけるＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）を発現する細胞によって引き起こされるがんを治療する方法であって、（ａ）対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；（ｂ）ＰＢＭＣから、ＢＣＭＡに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞（ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞）を製造する工程；次いで（ｃ）ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を対象に投与する工程を含み、工程（ａ）の前に、対象は、がんの治療の一部として、幹細胞移植（ＳＣＴ）を事前に受けたことがある、方法が本明細書において提供される。特定の実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約９カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。特定の実施形態では、対象は、工程（ａ）の、少なくとも約１０カ月前、少なくとも約１１カ月前、少なくとも約１２カ月前、少なくとも約１３カ月前、少なくとも約１４カ月前、少なくとも約１５カ月前、少なくとも約１６カ月前、少なくとも約１７カ月前、または少なくとも約１８カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。特定の実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。
【0065】
特定の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、または非ホジキンリンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、非ホジキンリンパ腫であり、非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、非ホジキンリンパ腫であり、非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫または再発性および／もしくは難治性多発性骨髄腫である。具体的な実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫であり、ハイリスク多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患および／または早期再発を特徴とする疾患である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患ではない。具体的な実施形態では、多発性骨髄腫は、再発性および／または難治性多発性骨髄腫である。
【0066】
具体的な実施形態では、幹細胞移植（ＳＣＴ）は、自己幹細胞移植、同種幹細胞移植、同系幹細胞移植、またはタンデム幹細胞移植である。具体的な実施形態では、幹細胞移植は、自己幹細胞移植である。別の具体的な実施形態では、幹細胞移植は、同種幹細胞移植である。
【0067】
特定の実施形態では、幹細胞移植（ＳＣＴ）は、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、または臍帯血幹細胞移植である。
【0068】
特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、腫瘍特異的Ｔ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞、または腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である。特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞である。
【0069】
特定の実施形態では、対象は、ヒトである。
【0070】
特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを含み、ＢＣＭＡに対するＣＡＲは、ＢＣＭＡを標的化する抗体または抗体断片を含む。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを含み、ＢＣＭＡに対するＣＡＲは、単鎖Ｆｖ抗体または抗体断片（ｓｃＦｖ）を含む。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを含み、ＢＣＭＡに対するＣＡＲは、ＢＣＭＡ０２ｓｃＦｖを含む。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、イデカブタゲンビクルユーセル細胞である。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＡＢＥＣＭＡ（登録商標）細胞（ＡＢＥＣＭＡ（登録商標）免疫療法で使用される細胞）である。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、シルタカブタゲンオートルユーセル細胞である。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＣＡＲＶＹＫＴＩ（商標）細胞（ＣＡＲＶＹＫＴＩ（商標）免疫療法で使用される細胞）である。
【0071】
特定の実施形態では、対象にＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を投与する前に、対象は、アフェレーシス手順、例えば白血球アフェレーシス手順を受けて、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞の製造のためのＰＢＭＣが収集される。
【0072】
特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、静脈内注入によって投与される。
【0073】
別の態様では、治療を必要とする対象におけるＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）を発現する細胞によって引き起こされるがんを治療する方法であって、（ａ）対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；（ｂ）ＰＢＭＣから、ＢＣＭＡに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞（ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞）を製造する工程；（ｃ）ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を対象に投与する工程を含み、対象が、がんの治療の一部として、幹細胞移植（ＳＣＴ）を事前に受けたことがあり、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植（ＳＣＴ）を受けてから少なくとも約９カ月後に行われる、方法が本明細書において提供される。特定の実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植（ＳＣＴ）を受けてから、少なくとも約１０カ月後、少なくとも約１１カ月後、少なくとも約１２カ月後、少なくとも約１３カ月後、少なくとも約１４カ月後、少なくとも約１５カ月後、少なくとも約１６カ月後、少なくとも約１７カ月後、または少なくとも約１８カ月後に行われる。特定の実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植（ＳＣＴ）を受けてから少なくとも約１２カ月後に行われる。
【0074】
特定の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、または非ホジキンリンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、非ホジキンリンパ腫であり、非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、非ホジキンリンパ腫であり、非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫または再発性および／もしくは難治性多発性骨髄腫である。具体的な実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫であり、ハイリスク多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患および／または早期再発を特徴とする疾患である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患ではない。具体的な実施形態では、多発性骨髄腫は、再発性および／または難治性多発性骨髄腫である。
【0075】
具体的な実施形態では、幹細胞移植（ＳＣＴ）は、自己幹細胞移植、同種幹細胞移植、同系幹細胞移植、またはタンデム幹細胞移植である。具体的な別の実施形態では、幹細胞移植は、自己幹細胞移植である。別の具体的な実施形態では、幹細胞移植は、同種幹細胞移植である。
【0076】
特定の実施形態では、幹細胞移植（ＳＣＴ）は、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、または臍帯血幹細胞移植である。
【0077】
特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、腫瘍特異的Ｔ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞、または腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である。特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞である。
【0078】
特定の実施形態では、対象は、ヒトである。
【0079】
特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを含み、ＢＣＭＡに対するＣＡＲは、ＢＣＭＡを標的化する抗体または抗体断片を含む。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを含み、ＢＣＭＡに対するＣＡＲは、単鎖Ｆｖ抗体または抗体断片（ｓｃＦｖ）を含む。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを含み、ＢＣＭＡに対するＣＡＲは、ＢＣＭＡ０２ｓｃＦｖを含む。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、イデカブタゲンビクルユーセル細胞である。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＡＢＥＣＭＡ（登録商標）細胞（ＡＢＥＣＭＡ（登録商標）免疫療法で使用される細胞）である。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、シルタカブタゲンオートルユーセル細胞である。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＣＡＲＶＹＫＴＩ（商標）細胞（ＣＡＲＶＹＫＴＩ（商標）免疫療法で使用される細胞）である。
【0080】
特定の実施形態では、対象にＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を投与する前に、対象は、アフェレーシス手順、例えば白血球アフェレーシス手順を受けて、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞の製造のためのＰＢＭＣが収集される。
【0081】
特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、静脈内注入によって投与される。
【0082】
別の態様では、治療を必要とする対象におけるＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）を発現する細胞によって引き起こされるがんを治療する方法であって、対象は、がんの治療の一部として、幹細胞移植（ＳＣＴ）を投与されており、方法は、（ａ）対象が、決定する工程前の約９カ月未満、幹細胞移植（ＳＣＴ）を投与されていないことを決定する工程；（ｂ）対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程であって、幹細胞移植（ＳＣＴ）が対象に投与されてから少なくとも９カ月後に行われる、工程；（ｃ）ＰＢＭＣから、ＢＣＭＡに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞（ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞）を製造する工程；次いで（ｄ）ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を対象に投与する工程を含む、方法が本明細書において提供される。特定の実施形態では、工程（ａ）において、対象は、決定する工程前の、約１０カ月未満、約１１カ月未満、約１２カ月未満、約１３カ月未満、または約１４カ月未満、幹細胞移植（ＳＣＴ）を投与されていない。特定の実施形態では、工程（ａ）において、対象は、決定する工程前の約１２カ月未満、幹細胞移植（ＳＣＴ）を投与されていない。
【0083】
特定の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、または非ホジキンリンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、非ホジキンリンパ腫であり、非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、非ホジキンリンパ腫であり、非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫または再発性および／もしくは難治性多発性骨髄腫である。具体的な実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫であり、ハイリスク多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患および／または早期再発を特徴とする疾患である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患ではない。具体的な実施形態では、多発性骨髄腫は、再発性および／または難治性多発性骨髄腫である。
【0084】
具体的な実施形態では、幹細胞移植（ＳＣＴ）は、自己幹細胞移植、同種幹細胞移植、同系幹細胞移植、またはタンデム幹細胞移植である。具体的な別の実施形態では、幹細胞移植は、自己幹細胞移植である。別の具体的な実施形態では、幹細胞移植は、同種幹細胞移植である。
【0085】
特定の実施形態では、幹細胞移植（ＳＣＴ）は、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、または臍帯血幹細胞移植である。
【0086】
特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、腫瘍特異的Ｔ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞、または腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である。特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞である。
【0087】
特定の実施形態では、対象は、ヒトである。
【0088】
特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを含み、ＢＣＭＡに対するＣＡＲは、ＢＣＭＡを標的化する抗体または抗体断片を含む。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを含み、ＢＣＭＡに対するＣＡＲは、単鎖Ｆｖ抗体または抗体断片（ｓｃＦｖ）を含む。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを含み、ＢＣＭＡに対するＣＡＲは、ＢＣＭＡ０２ｓｃＦｖを含む。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、イデカブタゲンビクルユーセル細胞である。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＡＢＥＣＭＡ（登録商標）細胞（ＡＢＥＣＭＡ（登録商標）免疫療法で使用される細胞）である。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、シルタカブタゲンオートルユーセル細胞である。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＣＡＲＶＹＫＴＩ（商標）細胞（ＣＡＲＶＹＫＴＩ（商標）免疫療法で使用される細胞）である。
【0089】
特定の実施形態では、対象にＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を投与する前に、対象は、アフェレーシス手順、例えば白血球アフェレーシス手順を受けて、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞の製造のためのＰＢＭＣが収集される。
【0090】
特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、静脈内注入によって投与される。
【0091】
別の態様では、治療を必要とする対象におけるＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）を発現する細胞によって引き起こされるがんを治療する方法であって、対象は、幹細胞移植（ＳＣＴ）を投与されており、方法は、（ａ）対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；（ｂ）ＰＢＭＣから、ＢＣＭＡに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞（ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞）を製造する工程；次いで（ｃ）ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を対象に投与する工程を含み、単離の時点で、対象は、少なくとも約９カ月前に幹細胞移植（ＳＣＴ）を投与されたことが決定されている、方法が本明細書において提供される。特定の実施形態では、対象は、少なくとも約１０カ月前、少なくとも約１１カ月前、少なくとも約１２カ月前、少なくとも約１３カ月前、少なくとも約１４カ月前、少なくとも約１５カ月前、少なくとも約１６カ月前、少なくとも約１７カ月前、または少なくとも約１８カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。特定の実施形態では、対象は、少なくとも約１２カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。
【0092】
特定の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、または非ホジキンリンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、非ホジキンリンパ腫であり、非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、非ホジキンリンパ腫であり、非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫または再発性および／もしくは難治性多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫であり、ハイリスク多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患および／または早期再発を特徴とする疾患である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患ではない。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、再発性および／または難治性多発性骨髄腫である。
【0093】
具体的な実施形態では、幹細胞移植（ＳＣＴ）は、自己幹細胞移植、同種幹細胞移植、同系幹細胞移植、またはタンデム幹細胞移植である。具体的な別の実施形態では、幹細胞移植は、自己幹細胞移植である。別の具体的な実施形態では、幹細胞移植は、同種幹細胞移植である。
【0094】
特定の実施形態では、幹細胞移植（ＳＣＴ）は、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、または臍帯血幹細胞移植である。
【0095】
特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、腫瘍特異的Ｔ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞、または腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である。特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞である。
【0096】
特定の実施形態では、対象は、ヒトである。
【0097】
特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを含み、ＢＣＭＡに対するＣＡＲは、ＢＣＭＡを標的化する抗体または抗体断片を含む。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを含み、ＢＣＭＡに対するＣＡＲは、単鎖Ｆｖ抗体または抗体断片（ｓｃＦｖ）を含む。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを含み、ＢＣＭＡに対するＣＡＲは、ＢＣＭＡ０２ｓｃＦｖを含む。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、イデカブタゲンビクルユーセル細胞である。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＡＢＥＣＭＡ（登録商標）細胞（ＡＢＥＣＭＡ（登録商標）免疫療法で使用される細胞）である。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、シルタカブタゲンオートルユーセル細胞である。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＣＡＲＶＹＫＴＩ（商標）細胞（ＣＡＲＶＹＫＴＩ（商標）免疫療法で使用される細胞）である。
【0098】
特定の実施形態では、対象にＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を投与する前に、対象は、アフェレーシス手順、例えば白血球アフェレーシス手順を受けて、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞の製造のためのＰＢＭＣが収集される。
【0099】
特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、静脈内注入によって投与される。
【0100】
別の態様では、治療を必要とする対象におけるＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）を発現する細胞によって引き起こされるがんを治療する方法であって、対象は、幹細胞移植（ＳＣＴ）を投与されており、方法は、患者から単離された末梢血単核細胞ＰＢＭＣから製造された、ＢＣＭＡに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞（ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞）を対象に投与する工程を含み、前記ＰＢＭＣが単離される時点で、対象は、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約９カ月前に、幹細胞移植（ＳＣＴ）を最後に受けた、方法が本明細書において提供される。特定の実施形態では、対象は、ＰＢＭＣが単離される時点の、少なくとも約１０カ月前、少なくとも約１１カ月前、少なくとも約１２カ月前、少なくとも約１３カ月前、少なくとも約１４カ月前、少なくとも約１５カ月前、少なくとも約１６カ月前、少なくとも約１７カ月前、または少なくとも約１８カ月前に、幹細胞移植を最後に受けた。特定の実施形態では、対象は、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約１２カ月前に、幹細胞移植を最後に受けた。
【0101】
特定の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、または非ホジキンリンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、非ホジキンリンパ腫であり、非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、非ホジキンリンパ腫であり、非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫または再発性および／もしくは難治性多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫であり、ハイリスク多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患および／または早期再発を特徴とする疾患である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患ではない。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、再発性および／または難治性多発性骨髄腫である。
【0102】
具体的な実施形態では、幹細胞移植（ＳＣＴ）は、自己幹細胞移植、同種幹細胞移植、同系幹細胞移植、またはタンデム幹細胞移植である。具体的な別の実施形態では、幹細胞移植は、自己幹細胞移植である。別の具体的な実施形態では、幹細胞移植は、同種幹細胞移植である。
【0103】
特定の実施形態では、幹細胞移植（ＳＣＴ）は、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、または臍帯血幹細胞移植である。
【0104】
特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、腫瘍特異的Ｔ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞、または腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である。特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞である。
【0105】
特定の実施形態では、対象は、ヒトである。
【0106】
特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを含み、例えば、ＢＣＭＡに対するＣＡＲは、ＢＣＭＡを標的化する抗体または抗体断片を含む。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを含み、ＢＣＭＡに対するＣＡＲは、単鎖Ｆｖ抗体または抗体断片（ｓｃＦｖ）を含む。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを含み、ＢＣＭＡに対するＣＡＲは、ＢＣＭＡ０２ｓｃＦｖを含む。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、イデカブタゲンビクルユーセル細胞である。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＡＢＥＣＭＡ（登録商標）細胞（ＡＢＥＣＭＡ（登録商標）免疫療法で使用される細胞）である。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、シルタカブタゲンオートルユーセル細胞である。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＣＡＲＶＹＫＴＩ（商標）細胞（ＣＡＲＶＹＫＴＩ（商標）免疫療法で使用される細胞）である。
【0107】
特定の実施形態では、対象にＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を投与する前に、対象は、アフェレーシス手順、例えば白血球アフェレーシス手順を受けて、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞の製造のためのＰＢＭＣが収集される。
【0108】
特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、静脈内注入によって投与される。
【0109】
別の態様では、対象においてＴ細胞療法の後に血小板減少症から回復するまでの時間を短縮させる方法であって、（ａ）対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；（ｂ）ＰＢＭＣからＴ細胞を製造する工程；次いで（ｃ）製造されたＴ細胞を対象に投与する工程を含み、対象は、工程（ａ）の少なくとも約９カ月前に、幹細胞移植（ＳＣＴ）を事前に受けたことがある、方法が本明細書において提供される。一部の実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月前に、ＳＣＴを事前に受けたことがある。
【0110】
別の態様では、対象からＴ細胞を製造する方法であって、（ａ）腫瘍またはがんの治療の一部として、幹細胞移植（ＳＣＴ）を対象に投与する工程；（ｂ）工程（ａ）の少なくとも約９カ月後に、対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；次いで（ｃ）ＰＢＭＣからＴ細胞を製造する工程を含む方法が本明細書において提供される。特定の実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の、少なくとも約１０カ月後、少なくとも約１１カ月後、少なくとも約１２カ月後、少なくとも約１３カ月後、少なくとも約１４カ月後、少なくとも約１５カ月後、少なくとも約１６カ月後、少なくとも約１７カ月後、または少なくとも約１８カ月後に行われる。特定の実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月後に行われる。
【0111】
特定の実施形態では、腫瘍またはがんは、リンパ腫、肺がん、乳がん、前立腺がん、肝臓がん、胆管細胞癌、神経膠腫、結腸腺癌、脊髄形成異常、副腎皮質癌、甲状腺癌、上咽頭癌、黒色腫、皮膚癌、結腸直腸癌、類腱腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、内分泌腫瘍、ユーイング肉腫、末梢性原始神経外胚葉性腫瘍、固形胚細胞腫瘍、肝芽腫、神経芽細胞腫、非横紋筋肉腫軟部組織肉腫、骨肉腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、ウィルムス腫瘍、膠芽腫、粘液腫、線維腫、脂肪腫慢性リンパ球性白血病（小リンパ球性リンパ腫）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、脾性辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、節性濾胞辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｔリンパ球前リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、若年性慢性骨髄性白血病（ＪＣＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、Ｔリンパ球大顆粒リンパ球性白血病、アグレッシブＮＫ細胞白血病、成人性Ｔリンパ球白血病／リンパ腫、節外性ＮＫ／Ｔリンパ球リンパ腫、鼻型、腸疾患型Ｔリンパ球リンパ腫、肝脾Ｔリンパ球リンパ腫、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群、皮膚原発未分化大細胞型リンパ腫、リンパ腫様丘疹症、血管免疫芽球性Ｔリンパ球リンパ腫、末梢性Ｔリンパ球リンパ腫（不特定）、未分化大細胞型リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、または多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、または非ホジキンリンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、または非ホジキンリンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、非ホジキンリンパ腫であり、非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫または再発性および／もしくは難治性多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫であり、ハイリスク多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患および／または早期再発を特徴とする疾患である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患ではない。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、再発性および／または難治性多発性骨髄腫である。
【0112】
具体的な実施形態では、幹細胞移植（ＳＣＴ）は、自己幹細胞移植、同種幹細胞移植、同系幹細胞移植、またはタンデム幹細胞移植である。別の具体的な実施形態では、幹細胞移植は、自己幹細胞移植である。別の具体的な実施形態では、幹細胞移植は、同種幹細胞移植である。
【0113】
特定の実施形態では、幹細胞移植（ＳＣＴ）は、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、または臍帯血幹細胞移植である。
【0114】
特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、腫瘍特異的Ｔ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞、または腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である。特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞である。
【0115】
特定の実施形態では、対象は、ヒトである。
【0116】
特定の実施形態では、対象にＣＡＲ Ｔ細胞を投与する前に、対象は、アフェレーシス手順、例えば白血球アフェレーシス手順を受けて、ＣＡＲ Ｔ細胞の製造のためのＰＢＭＣが収集される。
【0117】
特定の実施形態では、Ｔ細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）は、静脈内注入によって投与される。
【0118】
別の態様では、対象からＴ細胞を製造する方法であって、（ａ）対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；次いで（ｂ）ＰＢＭＣからＴ細胞を製造する工程を含み、工程（ａ）の少なくとも９カ月前に、対象は、腫瘍またはがんの治療の一部として、幹細胞移植（ＳＣＴ）を事前に受けたことがある、方法が本明細書において提供される。特定の実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約９カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。特定の実施形態では、対象は、工程（ａ）の、少なくとも約１０カ月前、少なくとも約１１カ月前、少なくとも約１２カ月前、少なくとも約１３カ月前、少なくとも約１４カ月前、少なくとも約１５カ月前、少なくとも約１６カ月前、少なくとも約１７カ月前、または少なくとも約１８カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。特定の実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。
【0119】
特定の実施形態では、腫瘍またはがんは、リンパ腫、肺がん、乳がん、前立腺がん、肝臓がん、胆管細胞癌、神経膠腫、結腸腺癌、脊髄形成異常、副腎皮質癌、甲状腺癌、上咽頭癌、黒色腫、皮膚癌、結腸直腸癌、類腱腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、内分泌腫瘍、ユーイング肉腫、末梢性原始神経外胚葉性腫瘍、固形胚細胞腫瘍、肝芽腫、神経芽細胞腫、非横紋筋肉腫軟部組織肉腫、骨肉腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、ウィルムス腫瘍、膠芽腫、粘液腫、線維腫、脂肪腫慢性リンパ球性白血病（小リンパ球性リンパ腫）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、脾性辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、節性濾胞辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｔリンパ球前リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、若年性慢性骨髄性白血病（ＪＣＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、Ｔリンパ球大顆粒リンパ球性白血病、アグレッシブＮＫ細胞白血病、成人性Ｔリンパ球白血病／リンパ腫、節外性ＮＫ／Ｔリンパ球リンパ腫、鼻型、腸疾患型Ｔリンパ球リンパ腫、肝脾Ｔリンパ球リンパ腫、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群、皮膚原発未分化大細胞型リンパ腫、リンパ腫様丘疹症、血管免疫芽球性Ｔリンパ球リンパ腫、末梢性Ｔリンパ球リンパ腫（不特定）、未分化大細胞型リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、または多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、または非ホジキンリンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、または非ホジキンリンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、非ホジキンリンパ腫であり、非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫または再発性および／もしくは難治性多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫であり、ハイリスク多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患および／または早期再発を特徴とする疾患である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患ではない。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、再発性および／または難治性多発性骨髄腫である。
【0120】
具体的な実施形態では、幹細胞移植（ＳＣＴ）は、自己幹細胞移植、同種幹細胞移植、同系幹細胞移植、またはタンデム幹細胞移植である。別の具体的な実施形態では、幹細胞移植は、自己幹細胞移植である。別の具体的な実施形態では、幹細胞移植は、同種幹細胞移植である。
【0121】
特定の実施形態では、幹細胞移植（ＳＣＴ）は、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、または臍帯血幹細胞移植である。
【0122】
特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、腫瘍特異的Ｔ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞、または腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である。特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞である。
【0123】
特定の実施形態では、対象は、ヒトである。
【0124】
特定の実施形態では、対象にＣＡＲ Ｔ細胞を投与する前に、対象は、アフェレーシス手順、例えば白血球アフェレーシス手順を受けて、ＣＡＲ Ｔ細胞の製造のためのＰＢＭＣが収集される。
【0125】
特定の実施形態では、Ｔ細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）は、静脈内注入によって投与される。
【0126】
別の態様では、対象からＴ細胞を製造する方法であって、（ａ）対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；次いで（ｂ）ＰＢＭＣからＴ細胞を製造する工程を含み、対象は、腫瘍またはがんの治療の一部として、幹細胞移植（ＳＣＴ）を事前に受けたことがあり；工程（ａ）は、対象が幹細胞移植（ＳＣＴ）を受けてから少なくとも約９カ月後に行われる、方法が本明細書において提供される。特定の実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植（ＳＣＴ）を受けてから、少なくとも約１０カ月後、少なくとも約１１カ月後、少なくとも約１２カ月後、少なくとも約１３カ月後、少なくとも約１４カ月後、少なくとも約１５カ月後、少なくとも約１６カ月後、少なくとも約１７カ月後、または少なくとも約１８カ月後に行われる。特定の実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植（ＳＣＴ）を受けてから少なくとも約１２カ月後に行われる。
【0127】
特定の実施形態では、腫瘍またはがんは、リンパ腫、肺がん、乳がん、前立腺がん、肝臓がん、胆管細胞癌、神経膠腫、結腸腺癌、脊髄形成異常、副腎皮質癌、甲状腺癌、上咽頭癌、黒色腫、皮膚癌、結腸直腸癌、類腱腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、内分泌腫瘍、ユーイング肉腫、末梢性原始神経外胚葉性腫瘍、固形胚細胞腫瘍、肝芽腫、神経芽細胞腫、非横紋筋肉腫軟部組織肉腫、骨肉腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、ウィルムス腫瘍、膠芽腫、粘液腫、線維腫、脂肪腫慢性リンパ球性白血病（小リンパ球性リンパ腫）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、脾性辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、節性濾胞辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｔリンパ球前リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、若年性慢性骨髄性白血病（ＪＣＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、Ｔリンパ球大顆粒リンパ球性白血病、アグレッシブＮＫ細胞白血病、成人性Ｔリンパ球白血病／リンパ腫、節外性ＮＫ／Ｔリンパ球リンパ腫、鼻型、腸疾患型Ｔリンパ球リンパ腫、肝脾Ｔリンパ球リンパ腫、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群、皮膚原発未分化大細胞型リンパ腫、リンパ腫様丘疹症、血管免疫芽球性Ｔリンパ球リンパ腫、末梢性Ｔリンパ球リンパ腫（不特定）、未分化大細胞型リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、または多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、または非ホジキンリンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、または非ホジキンリンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、非ホジキンリンパ腫であり、非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫または再発性および／もしくは難治性多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫であり、ハイリスク多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患および／または早期再発を特徴とする疾患である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患ではない。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、再発性および／または難治性多発性骨髄腫である。
【0128】
具体的な実施形態では、幹細胞移植（ＳＣＴ）は、自己幹細胞移植、同種幹細胞移植、同系幹細胞移植、またはタンデム幹細胞移植である。別の具体的な実施形態では、幹細胞移植は、自己幹細胞移植である。別の具体的な実施形態では、幹細胞移植は、同種幹細胞移植である。
【0129】
特定の実施形態では、幹細胞移植（ＳＣＴ）は、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、または臍帯血幹細胞移植である。
【0130】
特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、腫瘍特異的Ｔ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞、または腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である。特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞である。
【0131】
特定の実施形態では、対象は、ヒトである。
【0132】
特定の実施形態では、対象にＣＡＲ Ｔ細胞を投与する前に、対象は、アフェレーシス手順、例えば白血球アフェレーシス手順を受けて、ＣＡＲ Ｔ細胞の製造のためのＰＢＭＣが収集される。
【0133】
特定の実施形態では、Ｔ細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）は、静脈内注入によって投与される。
【0134】
別の態様では、対象からＴ細胞を製造する方法であって、対象は、腫瘍またはがんの治療の一部として、幹細胞移植（ＳＣＴ）を投与されており、方法は、（ａ）対象が、決定する工程前の約９カ月未満、幹細胞移植（ＳＣＴ）を投与されていないことを決定する工程；（ｂ）対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；次いで（ｃ）ＰＢＭＣからキメラＴ細胞を製造する工程を含む、方法が本明細書において提供される。特定の実施形態では、工程（ａ）において、対象は、決定する工程前の、約１０カ月未満、約１１カ月未満、約１２カ月未満、約１３カ月未満、約１４カ月未満、約１５カ月未満、約１６カ月未満、約１７カ月未満、または約１８カ月未満、幹細胞移植を投与されていない。特定の実施形態では、工程（ａ）において、対象は、決定する工程前の約１２カ月未満、幹細胞移植を投与されていない。
【0135】
特定の実施形態では、腫瘍またはがんは、リンパ腫、肺がん、乳がん、前立腺がん、肝臓がん、胆管細胞癌、神経膠腫、結腸腺癌、脊髄形成異常、副腎皮質癌、甲状腺癌、上咽頭癌、黒色腫、皮膚癌、結腸直腸癌、類腱腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、内分泌腫瘍、ユーイング肉腫、末梢性原始神経外胚葉性腫瘍、固形胚細胞腫瘍、肝芽腫、神経芽細胞腫、非横紋筋肉腫軟部組織肉腫、骨肉腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、ウィルムス腫瘍、膠芽腫、粘液腫、線維腫、脂肪腫慢性リンパ球性白血病（小リンパ球性リンパ腫）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、脾性辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、節性濾胞辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｔリンパ球前リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、若年性慢性骨髄性白血病（ＪＣＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、Ｔリンパ球大顆粒リンパ球性白血病、アグレッシブＮＫ細胞白血病、成人性Ｔリンパ球白血病／リンパ腫、節外性ＮＫ／Ｔリンパ球リンパ腫、鼻型、腸疾患型Ｔリンパ球リンパ腫、肝脾Ｔリンパ球リンパ腫、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群、皮膚原発未分化大細胞型リンパ腫、リンパ腫様丘疹症、血管免疫芽球性Ｔリンパ球リンパ腫、末梢性Ｔリンパ球リンパ腫（不特定）、未分化大細胞型リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、または多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、または非ホジキンリンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、または非ホジキンリンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、非ホジキンリンパ腫であり、非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫または再発性および／もしくは難治性多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫であり、ハイリスク多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患および／または早期再発を特徴とする疾患である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患ではない。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、再発性および／または難治性多発性骨髄腫である。
【0136】
具体的な実施形態では、幹細胞移植（ＳＣＴ）は、自己幹細胞移植、同種幹細胞移植、同系幹細胞移植、またはタンデム幹細胞移植である。別の具体的な実施形態では、幹細胞移植は、自己幹細胞移植である。別の具体的な実施形態では、幹細胞移植は、同種幹細胞移植である。
【0137】
特定の実施形態では、幹細胞移植（ＳＣＴ）は、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、または臍帯血幹細胞移植である。
【0138】
特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、腫瘍特異的Ｔ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞、または腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である。特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞である。
【0139】
特定の実施形態では、対象は、ヒトである。
【0140】
特定の実施形態では、対象にＣＡＲ Ｔ細胞を投与する前に、対象は、アフェレーシス手順、例えば白血球アフェレーシス手順を受けて、ＣＡＲ Ｔ細胞の製造のためのＰＢＭＣが収集される。
【0141】
特定の実施形態では、Ｔ細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）は、静脈内注入によって投与される。
【0142】
別の態様では、対象からＴ細胞を製造する方法であって、対象は、腫瘍またはがんの治療の一部として、幹細胞移植（ＳＣＴ）を投与されており、方法は、（ａ）対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；次いで（ｂ）ＰＢＭＣからＴ細胞を製造する工程を含み、単離の時点で、対象は、少なくとも約９カ月前に幹細胞移植（ＳＣＴ）を投与されたことが決定されている、方法が本明細書において提供される。特定の実施形態では、対象は、少なくとも約１０カ月前、少なくとも約１１カ月前、少なくとも約１２カ月前、少なくとも約１３カ月前、少なくとも約１４カ月前、少なくとも約１５カ月前、少なくとも約１６カ月前、少なくとも約１７カ月前、または少なくとも約１８カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。特定の実施形態では、対象は、少なくとも約１２カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。
【0143】
特定の実施形態では、腫瘍またはがんは、リンパ腫、肺がん、乳がん、前立腺がん、肝臓がん、胆管細胞癌、神経膠腫、結腸腺癌、脊髄形成異常、副腎皮質癌、甲状腺癌、上咽頭癌、黒色腫、皮膚癌、結腸直腸癌、類腱腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、内分泌腫瘍、ユーイング肉腫、末梢性原始神経外胚葉性腫瘍、固形胚細胞腫瘍、肝芽腫、神経芽細胞腫、非横紋筋肉腫軟部組織肉腫、骨肉腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、ウィルムス腫瘍、膠芽腫、粘液腫、線維腫、脂肪腫慢性リンパ球性白血病（小リンパ球性リンパ腫）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、脾性辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、節性濾胞辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｔリンパ球前リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、若年性慢性骨髄性白血病（ＪＣＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、Ｔリンパ球大顆粒リンパ球性白血病、アグレッシブＮＫ細胞白血病、成人性Ｔリンパ球白血病／リンパ腫、節外性ＮＫ／Ｔリンパ球リンパ腫、鼻型、腸疾患型Ｔリンパ球リンパ腫、肝脾Ｔリンパ球リンパ腫、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群、皮膚原発未分化大細胞型リンパ腫、リンパ腫様丘疹症、血管免疫芽球性Ｔリンパ球リンパ腫、末梢性Ｔリンパ球リンパ腫（不特定）、未分化大細胞型リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、または多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、または非ホジキンリンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、または非ホジキンリンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、非ホジキンリンパ腫であり、非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫または再発性および／もしくは難治性多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫であり、ハイリスク多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患および／または早期再発を特徴とする疾患である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患ではない。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、再発性および／または難治性多発性骨髄腫である。
【0144】
具体的な実施形態では、幹細胞移植（ＳＣＴ）は、自己幹細胞移植、同種幹細胞移植、同系幹細胞移植、またはタンデム幹細胞移植である。別の具体的な実施形態では、幹細胞移植は、自己幹細胞移植である。別の具体的な実施形態では、幹細胞移植は、同種幹細胞移植である。
【0145】
特定の実施形態では、幹細胞移植（ＳＣＴ）は、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、または臍帯血幹細胞移植である。
【0146】
特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、腫瘍特異的Ｔ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞、または腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である。特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞である。
【0147】
特定の実施形態では、対象は、ヒトである。
【0148】
特定の実施形態では、対象にＣＡＲ Ｔ細胞を投与する前に、対象は、アフェレーシス手順、例えば白血球アフェレーシス手順を受けて、ＣＡＲ Ｔ細胞の製造のためのＰＢＭＣが収集される。
【0149】
特定の実施形態では、Ｔ細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）は、静脈内注入によって投与される。
【0150】
別の態様では、対象から、ＢＣＭＡに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞（ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞）を製造する方法であって、（ａ）がんの治療の一部として、幹細胞移植（ＳＣＴ）を対象に投与する工程；（ｂ）工程（ａ）の少なくとも約９カ月後に、対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；次いで（ｃ）ＰＢＭＣから、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を製造する工程を含む方法が本明細書において提供される。特定の実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の、少なくとも約１０カ月後、少なくとも約１１カ月後、少なくとも約１２カ月後、少なくとも約１３カ月後、少なくとも約１４カ月後、少なくとも約１５カ月後、少なくとも約１６カ月後、少なくとも約１７カ月後、または少なくとも約１８カ月後に行われる。特定の実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月後に行われる。
【0151】
特定の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、または非ホジキンリンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、非ホジキンリンパ腫であり、非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫または再発性および／もしくは難治性多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫であり、ハイリスク多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患および／または早期再発を特徴とする疾患である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患ではない。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、再発性および／または難治性多発性骨髄腫である。
【0152】
具体的な実施形態では、幹細胞移植（ＳＣＴ）は、自己幹細胞移植、同種幹細胞移植、同系幹細胞移植、またはタンデム幹細胞移植である。別の具体的な実施形態では、幹細胞移植は、自己幹細胞移植である。別の具体的な実施形態では、幹細胞移植は、同種幹細胞移植である。
【0153】
特定の実施形態では、幹細胞移植（ＳＣＴ）は、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、または臍帯血幹細胞移植である。
【0154】
特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、腫瘍特異的Ｔ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞、または腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である。特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞である。
【0155】
特定の実施形態では、対象は、ヒトである。
【0156】
特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを含み、ＢＣＭＡに対するＣＡＲは、ＢＣＭＡを標的化する抗体または抗体断片を含む。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを含み、ＢＣＭＡに対するＣＡＲは、単鎖Ｆｖ抗体または抗体断片（ｓｃＦｖ）を含む。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを含み、ＢＣＭＡに対するＣＡＲは、ＢＣＭＡ０２ｓｃＦｖを含む。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、イデカブタゲンビクルユーセル細胞である。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＡＢＥＣＭＡ（登録商標）細胞（ＡＢＥＣＭＡ（登録商標）免疫療法で使用される細胞）である。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、シルタカブタゲンオートルユーセル細胞である。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＣＡＲＶＹＫＴＩ（商標）細胞（ＣＡＲＶＹＫＴＩ（商標）免疫療法で使用される細胞）である。
【0157】
特定の実施形態では、対象にＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を投与する前に、対象は、アフェレーシス手順、例えば白血球アフェレーシス手順を受けて、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞の製造のためのＰＢＭＣが収集される。
【0158】
特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、静脈内注入によって投与される。
【0159】
別の態様では、対象から、ＢＣＭＡに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞（ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞）を製造する方法であって、（ａ）対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；次いで（ｂ）ＰＢＭＣから、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を製造する工程を含み、工程（ａ）の少なくとも９カ月前に、対象は、がんの治療の一部として、幹細胞移植（ＳＣＴ）を事前に受けたことがある、方法が本明細書において提供される。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約９カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の、少なくとも約１０カ月前、少なくとも約１１カ月前、少なくとも約１２カ月前、少なくとも約１３カ月前、少なくとも約１４カ月前、少なくとも約１５カ月前、少なくとも約１６カ月前、少なくとも約１７カ月前、または少なくとも約１８カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。
【0160】
特定の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、または非ホジキンリンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、非ホジキンリンパ腫であり、非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫または再発性および／もしくは難治性多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫であり、ハイリスク多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患および／または早期再発を特徴とする疾患である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患ではない。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、再発性および／または難治性多発性骨髄腫である。
【0161】
具体的な実施形態では、幹細胞移植（ＳＣＴ）は、自己幹細胞移植、同種幹細胞移植、同系幹細胞移植、またはタンデム幹細胞移植である。別の具体的な実施形態では、幹細胞移植は、自己幹細胞移植である。別の具体的な実施形態では、幹細胞移植は、同種幹細胞移植である。
【0162】
特定の実施形態では、幹細胞移植（ＳＣＴ）は、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、または臍帯血幹細胞移植である。
【0163】
特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、腫瘍特異的Ｔ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞、または腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である。特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞である。
【0164】
特定の実施形態では、対象は、ヒトである。
【0165】
特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを含み、ＢＣＭＡに対するＣＡＲは、ＢＣＭＡを標的化する抗体または抗体断片を含む。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを含み、ＢＣＭＡに対するＣＡＲは、単鎖Ｆｖ抗体または抗体断片（ｓｃＦｖ）を含む。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを含み、ＢＣＭＡに対するＣＡＲは、ＢＣＭＡ０２ｓｃＦｖを含む。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、イデカブタゲンビクルユーセル細胞である。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＡＢＥＣＭＡ（登録商標）細胞（ＡＢＥＣＭＡ（登録商標）免疫療法で使用される細胞）である。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、シルタカブタゲンオートルユーセル細胞である。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＣＡＲＶＹＫＴＩ（商標）細胞（ＣＡＲＶＹＫＴＩ（商標）免疫療法で使用される細胞）である。
【0166】
特定の実施形態では、対象にＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を投与する前に、対象は、アフェレーシス手順、例えば白血球アフェレーシス手順を受けて、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞の製造のためのＰＢＭＣが収集される。
【0167】
特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、静脈内注入によって投与される。
【0168】
別の態様では、対象から、ＢＣＭＡに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞（ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞）を製造する方法であって、（ａ）対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；次いで（ｂ）ＰＢＭＣから、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を製造する工程を含み、対象は、がんの治療の一部として、幹細胞移植（ＳＣＴ）を事前に受けたことがあり；工程（ａ）は、対象が幹細胞移植（ＳＣＴ）を受けてから少なくとも約９カ月後に行われる、方法が本明細書において提供される。特定の実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから、少なくとも約１０カ月後、少なくとも約１１カ月後、少なくとも約１２カ月後、少なくとも約１３カ月後、少なくとも約１４カ月後、少なくとも約１５カ月後、少なくとも約１６カ月後、少なくとも約１７カ月後、または少なくとも約１８カ月後に行われる。特定の実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１２カ月後に行われる。
【0169】
特定の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、または非ホジキンリンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、非ホジキンリンパ腫であり、非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫または再発性および／もしくは難治性多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫であり、ハイリスク多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患および／または早期再発を特徴とする疾患である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患ではない。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、再発性および／または難治性多発性骨髄腫である。
【0170】
具体的な実施形態では、幹細胞移植（ＳＣＴ）は、自己幹細胞移植、同種幹細胞移植、同系幹細胞移植、またはタンデム幹細胞移植である。別の具体的な実施形態では、幹細胞移植は、自己幹細胞移植である。別の具体的な実施形態では、幹細胞移植は、同種幹細胞移植である。
【0171】
特定の実施形態では、幹細胞移植（ＳＣＴ）は、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、または臍帯血幹細胞移植である。
【0172】
特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、腫瘍特異的Ｔ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞、または腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である。特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞である。
【0173】
特定の実施形態では、対象は、ヒトである。
【0174】
特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを含み、ＢＣＭＡに対するＣＡＲは、ＢＣＭＡを標的化する抗体または抗体断片を含む。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを含み、ＢＣＭＡに対するＣＡＲは、単鎖Ｆｖ抗体または抗体断片（ｓｃＦｖ）を含む。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを含み、ＢＣＭＡに対するＣＡＲは、ＢＣＭＡ０２ｓｃＦｖを含む。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、イデカブタゲンビクルユーセル細胞である。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＡＢＥＣＭＡ（登録商標）細胞（ＡＢＥＣＭＡ（登録商標）免疫療法で使用される細胞）である。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、シルタカブタゲンオートルユーセル細胞である。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＣＡＲＶＹＫＴＩ（商標）細胞（ＣＡＲＶＹＫＴＩ（商標）免疫療法で使用される細胞）である。
【0175】
特定の実施形態では、対象にＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を投与する前に、対象は、アフェレーシス手順、例えば白血球アフェレーシス手順を受けて、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞の製造のためのＰＢＭＣが収集される。
【0176】
特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、静脈内注入によって投与される。
【0177】
別の態様では、対象から、ＢＣＭＡに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞（ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞）を製造する方法であって、対象は、がんの治療の一部として、幹細胞移植（ＳＣＴ）を投与されており、方法は、（ａ）対象が、決定する工程前の約９カ月未満、幹細胞移植（ＳＣＴ）を投与されていないことを決定する工程；（ｂ）対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；次いで（ｃ）ＰＢＭＣから、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を製造する工程を含む、方法が本明細書において提供される。特定の実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから、少なくとも約１０カ月後、少なくとも約１１カ月後、少なくとも約１２カ月後、少なくとも約１３カ月後、少なくとも約１４カ月後、少なくとも約１５カ月後、少なくとも約１６カ月後、少なくとも約１７カ月後、または少なくとも約１８カ月後に行われる。特定の実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１２カ月後に行われる。
【0178】
特定の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、または非ホジキンリンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、非ホジキンリンパ腫であり、非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫または再発性および／もしくは難治性多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫であり、ハイリスク多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患および／または早期再発を特徴とする疾患である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患ではない。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、再発性および／または難治性多発性骨髄腫である。
【0179】
具体的な実施形態では、幹細胞移植（ＳＣＴ）は、自己幹細胞移植、同種幹細胞移植、同系幹細胞移植、またはタンデム幹細胞移植である。別の具体的な実施形態では、幹細胞移植は、自己幹細胞移植である。別の具体的な実施形態では、幹細胞移植は、同種幹細胞移植である。
【0180】
特定の実施形態では、幹細胞移植（ＳＣＴ）は、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、または臍帯血幹細胞移植である。
【0181】
特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、腫瘍特異的Ｔ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞、または腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である。特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞である。
【0182】
特定の実施形態では、対象は、ヒトである。
【0183】
特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを含み、ＢＣＭＡに対するＣＡＲは、ＢＣＭＡを標的化する抗体または抗体断片を含む。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを含み、ＢＣＭＡに対するＣＡＲは、単鎖Ｆｖ抗体または抗体断片（ｓｃＦｖ）を含む。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを含み、ＢＣＭＡに対するＣＡＲは、ＢＣＭＡ０２ｓｃＦｖを含む。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、イデカブタゲンビクルユーセル細胞である。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＡＢＥＣＭＡ（登録商標）細胞（ＡＢＥＣＭＡ（登録商標）免疫療法で使用される細胞）である。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、シルタカブタゲンオートルユーセル細胞である。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＣＡＲＶＹＫＴＩ（商標）細胞（ＣＡＲＶＹＫＴＩ（商標）免疫療法で使用される細胞）である。
【0184】
特定の実施形態では、対象にＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を投与する前に、対象は、アフェレーシス手順、例えば白血球アフェレーシス手順を受けて、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞の製造のためのＰＢＭＣが収集される。
【0185】
特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、静脈内注入によって投与される。
【0186】
別の態様では、対象からＢＣＭＡに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞（ｃ）を製造する方法であって、対象は、がんの治療の一部として、幹細胞移植（ＳＣＴ）を投与されており、方法は、（ａ）対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；次いで（ｂ）ＰＢＭＣから、ＢＣＭＡ Ｔ細胞を製造する工程を含み、単離の時点で、対象は、少なくとも約９カ月前に幹細胞移植（ＳＣＴ）を投与されたことが決定されている、方法が本明細書において提供される。特定の実施形態では、対象は、少なくとも約１０カ月前、少なくとも約１１カ月前、少なくとも約１２カ月前、少なくとも約１３カ月前、少なくとも約１４カ月前、少なくとも約１５カ月前、少なくとも約１６カ月前、少なくとも約１７カ月前、または少なくとも約１８カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。特定の実施形態では、対象は、少なくとも約１２カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。
【0187】
特定の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、または非ホジキンリンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、非ホジキンリンパ腫であり、非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫または再発性および／もしくは難治性多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫であり、ハイリスク多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患および／または早期再発を特徴とする疾患である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患ではない。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、再発性および／または難治性多発性骨髄腫である。
【0188】
具体的な実施形態では、幹細胞移植（ＳＣＴ）は、自己幹細胞移植、同種幹細胞移植、同系幹細胞移植、またはタンデム幹細胞移植である。別の具体的な実施形態では、幹細胞移植は、自己幹細胞移植である。別の具体的な実施形態では、幹細胞移植は、同種幹細胞移植である。
【0189】
特定の実施形態では、幹細胞移植（ＳＣＴ）は、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、または臍帯血幹細胞移植である。
【0190】
特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、腫瘍特異的Ｔ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞、または腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である。特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞である。
【0191】
特定の実施形態では、対象は、ヒトである。
【0192】
特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを含み、ＢＣＭＡに対するＣＡＲは、ＢＣＭＡを標的化する抗体または抗体断片を含む。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを含み、ＢＣＭＡに対するＣＡＲは、単鎖Ｆｖ抗体または抗体断片（ｓｃＦｖ）を含む。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを含み、ＢＣＭＡに対するＣＡＲは、ＢＣＭＡ０２ｓｃＦｖを含む。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、イデカブタゲンビクルユーセル細胞である。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＡＢＥＣＭＡ（登録商標）細胞（ＡＢＥＣＭＡ（登録商標）免疫療法で使用される細胞）である。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、シルタカブタゲンオートルユーセル細胞である。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＣＡＲＶＹＫＴＩ（商標）細胞（ＣＡＲＶＹＫＴＩ（商標）免疫療法で使用される細胞）である。
【0193】
特定の実施形態では、対象にＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を投与する前に、対象は、アフェレーシス手順、例えば白血球アフェレーシス手順を受けて、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞の製造のためのＰＢＭＣが収集される。
【0194】
特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、静脈内注入によって投与される。
【0195】
特定の実施形態では、ＰＢＭＣからのＴ細胞の製造は、（ａ）白血球アフェレーシス試料からＰＢＭＣを単離する工程；次いで（ｂ）単離された細胞に、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする組換え核酸を導入する工程を含む。
【0196】
特定の実施形態では、製造は、（ａ）白血球アフェレーシス試料からＴ細胞を単離する工程；次いで（ｂ）単離された細胞に、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする組換え核酸を導入する工程を含む。
【0197】
特定の実施形態では、導入は、ＣＡＲをコードする組換え核酸を含むウイルスベクターでの形質導入による導入である。
【0198】
特定の実施形態では、ウイルスベクター粒子（ｐａｒｔｉｃａｌ）は、レンチウイルスベクターである。
【0199】
特定の実施形態では、導入の前に、製造は、Ｔ細胞を活性化することが可能な薬剤で、Ｔ細胞の組成物を刺激することをさらに含む。
【0200】
特定の実施形態では、薬剤は、抗ＣＤ３抗体および／または抗ＣＤ２８抗体を含む。
【0201】
特定の実施形態では、製造は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする組換え核酸が導入された細胞を拡大増殖させることをさらに含む。
【0202】
特定の実施形態では、ＣＡＲは、抗ＢＣＭＡ ＣＡＲである。
【0203】
特定の実施形態では、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）は、ＢＣＭＡに結合する細胞外抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内シグナル伝達領域を含む。
【0204】
特定の実施形態では、細胞内シグナル伝達領域は、共刺激シグナル伝達ドメインをさらに含む。
【0205】
特定の実施形態では、共刺激シグナル伝達ドメインは、ＣＤ２８、４－１ＢＢ、もしくはＩＣＯＳの細胞内シグナル伝達ドメイン、またはそれらのシグナル伝達部分を含む。
【0206】
特定の実施形態では、共刺激シグナル伝達ドメインは、ＣＤ３－ゼータ（ＣＤ３ζ）鎖の膜貫通ドメインと、細胞質内シグナル伝達ドメインとの間である。
【0207】
特定の実施形態では、膜貫通ドメインは、ＣＤ２８またはＣＤ８からの膜貫通ドメインであるかまたはそれを含み、ヒトＣＤ２８またはＣＤ８からの膜貫通ドメインであってもよいし、またはそれを含んでいてもよい。
【0208】
特定の実施形態では、ＣＡＲは、抗原結合ドメインと膜貫通ドメインとの間に、細胞外スペーサーをさらに含む。
【0209】
特定の実施形態では、スペーサーは、ＣＤ８からのものである。特定の実施形態では、スペーサーは、ＣＤ８αヒンジである。
【0210】
特定の実施形態では、膜貫通ドメインおよびスペーサーは、ＣＤ８からのものである。
【0211】
（図面の簡単な説明）
図１は、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）ＣＡＲ構築物（抗ＢＣＭＡ０２ ＣＡＲ）の概略図を示す図である。
図２は、再発性および難治性多発性骨髄腫患者からの白血球アフェレーシス中に収集された細胞の表現型を示す図である。示されている結果は、患者の以前の自家幹細胞移植（ＡＳＣＴ）療法と白血球アフェレーシスとの間の時間の長さに基づいてグループ分けされている。白血球アフェレーシス試料を、抗ＢＣＭＡキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞療法の産物のために収集した。
図３は、患者の以前のＡＳＣＴ療法と白血球アフェレーシスとの間の時間の長さに基づきＣＡＲ Ｔ細胞療法後の患者の疾患進行の確率を示す、訓練されたランダムフォレストモデルの累積局所効果（ＡＬＥ）プロットを示す図である。
図４は、患者の以前のＡＳＣＴ療法と白血球アフェレーシスとの間の時間の長さに基づき、ＣＡＲ Ｔ細胞療法後にグレード３またはそれよりも高い血小板減少症から患者が回復するまで時間を示す、訓練されたランダムフォレストモデルの累積局所効果（ＡＬＥ）プロットを示す図である。
図５は、患者の以前のＡＳＣＴ療法と白血球アフェレーシスとの間の時間の長さに基づき、白血球アフェレーシス中に収集された末梢血単核球（ＰＢＭＣ）の表現型に対する効果を示す、訓練されたランダムフォレストモデルの累積局所効果（ＡＬＥ）プロットを示す図である。
図１は、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）ＣＡＲ構築物（抗ＢＣＭＡ０２ ＣＡＲ）の概略図を示す図である。
図２は、再発性および難治性多発性骨髄腫患者からの白血球アフェレーシス中に収集された細胞の表現型を示す図である。示されている結果は、患者の以前の自家幹細胞移植（ＡＳＣＴ）療法と白血球アフェレーシスとの間の時間の長さに基づいてグループ分けされている。白血球アフェレーシス試料を、抗ＢＣＭＡキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞療法の産物のために収集した。
図３は、患者の以前のＡＳＣＴ療法と白血球アフェレーシスとの間の時間の長さに基づきＣＡＲ Ｔ細胞療法後の患者の疾患進行の確率を示す、訓練されたランダムフォレストモデルの累積局所効果（ＡＬＥ）プロットを示す図である。
図４は、患者の以前のＡＳＣＴ療法と白血球アフェレーシスとの間の時間の長さに基づき、ＣＡＲ Ｔ細胞療法後にグレード３またはそれよりも高い血小板減少症から患者が回復するまで時間を示す、訓練されたランダムフォレストモデルの累積局所効果（ＡＬＥ）プロットを示す図である。
図５は、患者の以前のＡＳＣＴ療法と白血球アフェレーシスとの間の時間の長さに基づき、白血球アフェレーシス中に収集された末梢血単核球（ＰＢＭＣ）の表現型に対する効果を示す、訓練されたランダムフォレストモデルの累積局所効果（ＡＬＥ）プロットを示す図である。
【0212】
配列識別子の簡単な説明
配列番号１～３は、本明細書で企図されるＢＣＭＡ ＣＡＲの例示的な軽鎖ＣＤＲ配列のアミノ酸配列を示す。
配列番号１～３は、本明細書で企図されるＢＣＭＡ ＣＡＲの例示的な軽鎖ＣＤＲ配列のアミノ酸配列を示す。
【0213】
配列番号４～６は、本明細書で企図されるＢＣＭＡ ＣＡＲの例示的な重鎖ＣＤＲ配列のアミノ酸配列を示す。
【0214】
配列番号７は、本明細書で企図されるＢＣＭＡ ＣＡＲの例示的な軽鎖配列のアミノ酸配列を示す。
【0215】
配列番号８は、本明細書で企図されるＢＣＭＡ ＣＡＲの例示的な重鎖配列のアミノ酸配列を示す。
【0216】
配列番号９は、シグナルペプチド（アミノ酸１～２１）を有する、本明細書で企図される例示的なＢＣＭＡ ＣＡＲのアミノ酸配列を示す。ＢＣＭＡ０２の成熟型のアミノ酸配列は配列番号３７に示されている。
【0217】
配列番号１０は、本明細書で企図される例示的なＢＣＭＡ ＣＡＲをコードするポリヌクレオチド配列を示す。
【0218】
配列番号１１は、ヒトＢＣＭＡのアミノ酸配列を示す。
【0219】
配列番号１２～２２は、種々のリンカーのアミノ酸配列を示す。
【0220】
配列番号２３～３５は、プロテアーゼ切断部位および自己切断型ポリペプチド切断部位のアミノ酸配列を示す。
【0221】
配列番号３６は、例示的なＢＣＭＡ ＣＡＲをコードするベクターのポリヌクレオチド配列を示す。表１を参照されたい。
【0222】
配列番号３７は、本明細書で企図される例示的な成熟ＢＣＭＡ ＣＡＲ（つまり、シグナル配列を有さない）のアミノ酸配列を示す。
【0223】
配列番号３８は、ＢＣＭＡ０２ ｓｃＦｖのアミノ酸配列を示す。
【0224】
表1: 配列表:
【表1-1】
【表1-2】
【表1-3】
【表1-4】
【表1-5】
【表1-6】
【0225】
詳細な説明
Ｉ．Ｔ細胞を使用して腫瘍またはがんを治療するための方法およびＴ細胞を製造する方法
本明細書で示される開示は、一般的に、腫瘍またはがん（例えば、Ｂ細胞関連の疾患またはがん、例えば多発性骨髄腫など）を治療するための改善された方法に関する。本明細書で示される開示はまた、Ｔ細胞、例えばＣＡＲ Ｔ細胞（例えば、ＢＣＭＡに対するＣＡＲ Ｔ細胞（ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞））を製造する方法にも関する。用語「Ｂ細胞関連の状態」は、本明細書で使用される場合、不適切なＢ細胞の活性やＢ細胞悪性腫瘍を含む状態に関する。
Ｉ．Ｔ細胞を使用して腫瘍またはがんを治療するための方法およびＴ細胞を製造する方法
本明細書で示される開示は、一般的に、腫瘍またはがん（例えば、Ｂ細胞関連の疾患またはがん、例えば多発性骨髄腫など）を治療するための改善された方法に関する。本明細書で示される開示はまた、Ｔ細胞、例えばＣＡＲ Ｔ細胞（例えば、ＢＣＭＡに対するＣＡＲ Ｔ細胞（ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞））を製造する方法にも関する。用語「Ｂ細胞関連の状態」は、本明細書で使用される場合、不適切なＢ細胞の活性やＢ細胞悪性腫瘍を含む状態に関する。
【0226】
本明細書で示される特定の実施形態は、Ｔ細胞（例えば、遺伝子改変された免疫エフェクター細胞、例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）を使用する、疾患（例えば、腫瘍もしくはがん、またはＢ細胞関連の疾患もしくはがん、例えば、多発性骨髄腫など）の、改善された養子細胞療法に関する。遺伝学的アプローチは、がん細胞の免疫認識および排除を強化するための将来性のある手段を提供する。１つの有望な戦略は、細胞傷害性をがん細胞にリダイレクトするキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように免疫エフェクター細胞を遺伝学的に操作することである。
【0227】
本明細書で開示されるＴ細胞療法が投与される前に、幹細胞移植（ＳＣＴ）を投与された（例えば、放射線療法、化学療法、またはその両方での治療と関連して（例えば、その後に））対象（例えば、患者）における使用のためのＴ細胞療法（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞療法）を投与する改善された方法は、対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程が、幹細胞移植が対象に投与された後の期間（すなわち、「ウォッシュアウト」期間）の後に行われる、方法を含む。本明細書で開示されるＴ細胞療法が投与される前に、幹細胞移植を投与された（例えば、放射線療法、化学療法、またはその両方での治療と関連して（例えば、その後に））対象における使用のためのＴ細胞療法（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞療法）を投与する改善された方法は、容易に拡大増殖でき、インビボで長期持続性を示すことができる遺伝子改変された免疫エフェクター細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）、例えば、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ、ＣＤ２６９または腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー１７；ＴＮＦＲＳＦ１７としても公知）を発現するＢ細胞を標的化することによって体液性免疫の障害を低減する、遺伝子改変された免疫エフェクター細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）と共に使用することができる。幹細胞移植を投与された（例えば、放射線療法、化学療法、またはその両方での治療と関連して（例えば、その後に））患者から単離されたＰＢＭＣからＴ細胞、例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞（例えば、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞）を製造する改善された方法も本明細書で開示される。
【0228】
ＢＣＭＡは、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーのメンバーである（例えば、Thompson et al., J. Exp. Medicine, 192(1): 129-135, 2000、およびMackay et al., Annu. Rev. Immunol, 21: 231-264, 2003を参照。ＢＣＭＡは、Ｂ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ）および増殖誘導リガンド（ＡＰＲＩＬ）と結合する（例えば、Mackay et al., 2003 and Kalled et al., Immunological Reviews, 204: 43-54, 2005を参照）。非悪性細胞のなかでも、ＢＣＭＡは、主に、形質細胞および成熟Ｂ細胞のサブセットで発現されることが報告されている（例えば、Laabi et al., EMBO J., 77(1): 3897-3904, 1992; Laabi et al., Nucleic Acids Res., 22(7): 1147-1154,, 1994; Kalled et al., 2005; O'Connor et al., J. Exp. Medicine, 199(1): 91-97, 2004；およびNg et al., J. Immunol., 73(2): 807-817, 2004を参照。ＢＣＭＡが欠乏したマウスは、健常であり、正常な数のＢ細胞を有するが、寿命が長い形質細胞の生存が損なわれている（例えば、O'Connor et al., 2004; Xu et al., Mol. Cell. Biol., 21(12): 4067-4074, 2001;およびSchiemann et al., Science, 293(5537): 2 111-21 14, 2001を参照）。ＢＣＭＡ ＲＮＡは、多発性骨髄腫細胞や他のリンパ腫において普遍的に検出されており、ＢＣＭＡタンパク質は、ある研究者によって、多発性骨髄腫患者からの形質細胞の表面上で検出されている（例えば、Novak et al., Blood, 103(2): 689-694, 2004; Neri et al., Clinical Cancer Research, 73(19): 5903-5909, 2007; Bellucci et al., Blood, 105(10): 3945-3950, 2005;およびMoreaux et al., Blood, 703(8): 3148-3157, 2004を参照。
【0229】
一態様では、例えば、治療を必要とする対象における腫瘍またはがんを治療する方法であって、（ａ）幹細胞移植（ＳＣＴ）を対象に投与する工程；（ｂ）工程（ａ）の少なくとも約６カ月後に、対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；（ｃ）ＰＢＭＣからＴ細胞を製造する工程；次いで（ｄ）製造されたＴ細胞を対象に投与する工程を含む方法が本明細書において提供される。具体的な実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の、少なくとも約７カ月後、少なくとも約８カ月後、少なくとも約９カ月後、少なくとも約１０カ月後、少なくとも約１１カ月後、少なくとも約１２カ月後、少なくとも約１３カ月後、少なくとも約１４カ月後、少なくとも約１５カ月後、少なくとも約１６カ月後、少なくとも約１７カ月後、または少なくとも約１８カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の少なくとも約９カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月後に行われる。
【0230】
別の態様では、治療を必要とする対象における腫瘍またはがんを治療する方法であって、（ａ）幹細胞移植（ＳＣＴ）を対象に投与する工程；（ｂ）工程（ａ）の少なくとも約９カ月後に、対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；（ｃ）ＰＢＭＣからＴ細胞を製造する工程；次いで（ｄ）製造されたＴ細胞を対象に投与する工程を含む方法が本明細書において提供される。具体的な実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の、少なくとも約１０カ月後、少なくとも約１１カ月後、少なくとも約１２カ月後、少なくとも約１３カ月後、少なくとも約１４カ月後、少なくとも約１５カ月後、少なくとも約１６カ月後、少なくとも約１７カ月後、または少なくとも約１８カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月後に行われる。
【0231】
本明細書で示される方法の特定の実施形態では、方法は、Ｔ細胞の機能性、例えばＴ細胞の老化を決定する工程（例えば、白血球アフェレーシスの前に）、例えば、老化したＴ細胞の比率、ナイーブＴ細胞の比率、および／またはＣＤ４：ＣＤ８Ｔ細胞の比率を決定することによって決定する工程を含む。本明細書で示される方法において、決定は、関連分野における当業者に周知の標準的な技術を用いて行うことができる。例えば、本明細書で示される方法において、決定する工程は、ＰＢＭＣの免疫表現型検査などの技術を利用することによって行ってもよいし、例えば、Ｔ細胞の分化、メモリー、老化、および／または消耗に関連するマーカーの場合、多色フローサイトメトリーによって行ってもよい）。
【0232】
具体的な実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１８カ月後、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１７カ月後、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１６カ月後、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１５カ月後、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１４カ月後、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１３カ月後、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１２カ月後、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１１カ月後、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１０カ月後、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約９カ月後、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約８カ月後、または工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約７カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１８カ月後、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１７カ月後、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１６カ月後、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１５カ月後、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１４カ月後、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１３カ月後、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１２カ月後、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１１カ月後、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１０カ月後、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約９カ月後、または工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約８カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１８カ月後、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１７カ月後、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１６カ月後、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１５カ月後、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１４カ月後、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１３カ月後、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１２カ月後、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１１カ月後、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１０カ月後、または工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約９カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１８カ月後、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１７カ月後、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１６カ月後、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１５カ月後、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１４カ月後、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１３カ月後、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１２カ月後、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１１カ月後、または工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１０カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１５カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１２カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～約１８カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～約１７カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～約１６カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～約１５カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～約１４カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～約１３カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～約１２カ月後、または工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～約１１カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の少なくとも約１１カ月～約１８カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１１カ月～約１７カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１１カ月～約１６カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１１カ月～約１５カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１１カ月～約１４カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１１カ月～約１３カ月後、または工程（ａ）の少なくとも約１１カ月～約１２カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～約１８カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～約１７カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～約１６カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～約１５カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～約１４カ月後、または工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～約１３カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～約１５カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の少なくとも約１３カ月～約１８カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１３カ月～約１７カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１３カ月～約１６カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１３カ月～約１５カ月後、または工程（ａ）の少なくとも約１３カ月～約１４カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の少なくとも約１４カ月～約１８カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１４カ月～約１７カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１４カ月～約１６カ月後、または工程（ａ）の少なくとも約１４カ月～約１５カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の少なくとも約１５カ月～約１８カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１５カ月～約１７カ月後、または工程（ａ）の少なくとも約１５カ月～約１６カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の少なくとも約１６カ月～約１８カ月後、または工程（ａ）の少なくとも約１６カ月～約１７カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の少なくとも約１７カ月～約１８カ月後に行われる。
【0233】
別の具体的な実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の少なくとも約８カ月または９カ月～約１４カ月後、工程（ａ）の少なくとも約８カ月または９カ月～約１３カ月後、工程（ａ）の少なくとも約８カ月または９カ月～約１２カ月後、工程（ａ）の少なくとも約８カ月または９カ月～約１１カ月後、または工程（ａ）の少なくとも約８カ月または９カ月～約１０カ月後に行われる。別の具体的な実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の少なくとも約８カ月または９カ月～約１２カ月後に行われる。
【0234】
具体的な実施形態では、腫瘍またはがんは、リンパ腫、肺がん、乳がん、前立腺がん、肝臓がん、胆管細胞癌、神経膠腫、結腸腺癌、脊髄形成異常、副腎皮質癌、甲状腺癌、上咽頭癌、黒色腫、皮膚癌、結腸直腸癌、類腱腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、内分泌腫瘍、ユーイング肉腫、末梢性原始神経外胚葉性腫瘍、固形胚細胞腫瘍、肝芽腫、神経芽細胞腫、非横紋筋肉腫軟部組織肉腫、骨肉腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、ウィルムス腫瘍、膠芽腫、粘液腫、線維腫、脂肪腫慢性リンパ球性白血病（小リンパ球性リンパ腫）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、脾性辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、節性濾胞辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｔリンパ球前リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、若年性慢性骨髄性白血病（ＪＣＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、Ｔリンパ球大顆粒リンパ球性白血病、アグレッシブＮＫ細胞白血病、成人性Ｔリンパ球白血病／リンパ腫、節外性ＮＫ／Ｔリンパ球リンパ腫、鼻型、腸疾患型Ｔリンパ球リンパ腫、肝脾Ｔリンパ球リンパ腫、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群、皮膚原発未分化大細胞型リンパ腫、リンパ腫様丘疹症、血管免疫芽球性Ｔリンパ球リンパ腫、末梢性Ｔリンパ球リンパ腫（不特定）、未分化大細胞型リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、または多発性骨髄腫である。
【0235】
具体的な実施形態では、がんは、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、または非ホジキンリンパ腫である。具体的な実施形態では、がんは、非ホジキンリンパ腫であり、非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫である。具体的な実施形態では、がんは、多発性骨髄腫である。具体的な実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫であるまたは再発性および／または難治性多発性骨髄腫である。具体的な実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫である。具体的な実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫であり、ハイリスク多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患および／または早期再発を特徴とする疾患である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患ではない。具体的な実施形態では、多発性骨髄腫は、再発性および／または難治性多発性骨髄腫である。
【0236】
具体的な実施形態では、幹細胞移植は、自己幹細胞移植、同種幹細胞移植、同系幹細胞移植、およびタンデム幹細胞移植（例えば、二重の自己幹細胞移植、二重の同種幹細胞移植、自己幹細胞移植とそれに続く同種幹細胞移植、または同種幹細胞移植とそれに続く自己幹細胞移植）のうちの１つまたはそれ以上である。具体的な実施形態では、ＳＣＴは、自己幹細胞移植、同種幹細胞移植、同系幹細胞移植、またはタンデム幹細胞移植である。具体的な実施形態では、幹細胞移植は、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、および臍帯血幹細胞移植のうちの１つまたはそれ以上である。具体的な実施形態では、ＳＣＴは、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、または臍帯血幹細胞移植である。具体的な実施形態では、幹細胞移植は、自己幹細胞移植である。具体的な実施形態では、幹細胞移植は、同種幹細胞移植である。
【0237】
特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、腫瘍特異的Ｔ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞、または腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である。特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞である。特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、腫瘍特異的Ｔ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞、および腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）のうちの１つまたはそれ以上である。
【0238】
特定の実施形態では、対象は、ヒトである。
【0239】
特定の実施形態では、対象にＴ細胞を投与する前に、対象は、アフェレーシス手順、例えば白血球アフェレーシス手順を受けて、Ｔ細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）の製造のためのＰＢＭＣが収集される。
【0240】
特定の実施形態では、Ｔ細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）は、静脈内注入によって投与される。
【0241】
別の態様では、治療を必要とする対象における腫瘍またはがんを治療する方法であって、（ａ）対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；（ｂ）ＰＢＭＣからＴ細胞を製造する工程；次いで（ｃ）製造されたＴ細胞を対象に投与する工程を含み、工程（ａ）の前に、対象は、腫瘍またはがんの治療の一部として幹細胞移植（ＳＣＴ）を事前に受けたことがある、方法が本明細書において提供される。
【0242】
具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約９カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の、少なくとも約１０カ月前、少なくとも約１１カ月前、少なくとも約１２カ月前、少なくとも約１３カ月前、少なくとも約１４カ月前、少なくとも約１５カ月前、少なくとも約１６カ月前、少なくとも約１７カ月前、または少なくとも約１８カ月前に、ＳＣＴを事前に受けたことがある。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月前にＳＣＴを事前に受けたことがある。
【0243】
具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の、少なくとも約６カ月前、少なくとも約７カ月前、少なくとも約８カ月前、少なくとも約９カ月前、少なくとも約１０カ月前、少なくとも約１１カ月前、少なくとも約１２カ月前、少なくとも約１３カ月前、少なくとも約１４カ月前、少なくとも約１５カ月前、少なくとも約１６カ月前、少なくとも約１７カ月前、または少なくとも約１８カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約９カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１８カ月前、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１７カ月前、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１６カ月前、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１５カ月前、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１４カ月前、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１３カ月前、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１２カ月前、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１１カ月前、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１０カ月前、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約９カ月前、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約８カ月前、または工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約７カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１８カ月前、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１７カ月前、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１６カ月前、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１５カ月前、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１４カ月前、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１３カ月前、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１２カ月前、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１１カ月前、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１０カ月前、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約９カ月前、または工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約８カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１８カ月前、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１７カ月前、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１６カ月前、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１５カ月前、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１４カ月前、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１３カ月前、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１２カ月前、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１１カ月前、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１０カ月前、または工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約９カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１８カ月前、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１７カ月前、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１６カ月前、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１５カ月前、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１４カ月前、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１３カ月前、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１２カ月前、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１１カ月前、または工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１０カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１５カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１２カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～約１８カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～約１７カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～約１６カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～約１５カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～約１４カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～約１３カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～約１２カ月前、または工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～約１１カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約１１カ月～約１８カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１１カ月～約１７カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１１カ月～約１６カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１１カ月～約１５カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１１カ月～約１４カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１１カ月～約１３カ月前、または工程（ａ）の少なくとも約１１カ月～約１２カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～約１８カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～約１７カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～約１６カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～約１５カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～約１４カ月前、または工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～約１３カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～約１５カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約１３カ月～約１８カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１３カ月～約１７カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１３カ月～約１６カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１３カ月～約１５カ月前、または工程（ａ）の少なくとも約１３カ月～約１４カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約１４カ月～約１８カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１４カ月～約１７カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１４カ月～約１６カ月前、または工程（ａ）の少なくとも約１４カ月～約１５カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約１５カ月～約１８カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１５カ月～約１７カ月前、または工程（ａ）の少なくとも約１５カ月～約１６カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約１６カ月～約１８カ月前、または工程（ａ）の少なくとも約１６カ月～約１７カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約１７カ月～約１８カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。別の具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約８カ月または９カ月～約１４カ月前、工程（ａ）の少なくとも約８カ月または９カ月～約１３カ月前、工程（ａ）の少なくとも約８カ月または９カ月～約１２カ月前、工程（ａ）の少なくとも約８カ月または９カ月～約１１カ月前、工程（ａ）の少なくとも約８カ月または９カ月～約１０カ月前、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１５カ月または１６カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１１カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月前、または工程（ａ）の少なくとも約１３カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。別の具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約８カ月または９カ月～少なくとも約１２カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。別の具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。別の具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。
【0244】
本明細書で示される方法の特定の実施形態では、方法は、Ｔ細胞の機能性、例えばＴ細胞の老化を決定する工程（例えば、白血球アフェレーシスの前に）、例えば、老化したＴ細胞の比率、ナイーブＴ細胞の比率、および／またはＣＤ４：ＣＤ８Ｔ細胞の比率を決定することによって決定する工程を含む。本明細書で示される方法において、決定は、関連分野における当業者に周知の標準的な技術を用いて行うことができる。例えば、本明細書で示される方法において、決定する工程は、ＰＢＭＣの免疫表現型検査などの技術を利用することによって行ってもよいし、例えば、Ｔ細胞の分化、メモリー、老化、および／または消耗に関連するマーカーの場合、多色フローサイトメトリーによって行ってもよい）。
【0245】
具体的な実施形態では、腫瘍またはがんは、リンパ腫、肺がん、乳がん、前立腺がん、肝臓がん、胆管細胞癌、神経膠腫、結腸腺癌、脊髄形成異常、副腎皮質癌、甲状腺癌、上咽頭癌、黒色腫、皮膚癌、結腸直腸癌、類腱腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、内分泌腫瘍、ユーイング肉腫、末梢性原始神経外胚葉性腫瘍、固形胚細胞腫瘍、肝芽腫、神経芽細胞腫、非横紋筋肉腫軟部組織肉腫、骨肉腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、ウィルムス腫瘍、膠芽腫、粘液腫、線維腫、脂肪腫慢性リンパ球性白血病（小リンパ球性リンパ腫）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、脾性辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、節性濾胞辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｔリンパ球前リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、若年性慢性骨髄性白血病（ＪＣＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、Ｔリンパ球大顆粒リンパ球性白血病、アグレッシブＮＫ細胞白血病、成人性Ｔリンパ球白血病／リンパ腫、節外性ＮＫ／Ｔリンパ球リンパ腫、鼻型、腸疾患型Ｔリンパ球リンパ腫、肝脾Ｔリンパ球リンパ腫、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群、皮膚原発未分化大細胞型リンパ腫、リンパ腫様丘疹症、血管免疫芽球性Ｔリンパ球リンパ腫、末梢性Ｔリンパ球リンパ腫（不特定）、未分化大細胞型リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、または多発性骨髄腫である。具体的な実施形態では、がんは、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、または非ホジキンリンパ腫である。具体的な実施形態では、がんは、非ホジキンリンパ腫であり、非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫である。具体的な実施形態では、がんは、多発性骨髄腫である。具体的な実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫であるまたは再発性および／または難治性多発性骨髄腫である。具体的な実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫である。具体的な実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫であり、ハイリスク多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患および／または早期再発を特徴とする疾患である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患ではない。具体的な実施形態では、多発性骨髄腫は、再発性および／または難治性多発性骨髄腫である。
【0246】
具体的な実施形態では、幹細胞移植は、自己幹細胞移植、同種幹細胞移植、同系幹細胞移植、およびタンデム幹細胞移植（例えば、二重の自己幹細胞移植、二重の同種幹細胞移植、自己幹細胞移植とそれに続く同種幹細胞移植、または同種幹細胞移植とそれに続く自己幹細胞移植）のうちの１つまたはそれ以上である。具体的な実施形態では、ＳＣＴは、自己幹細胞移植、同種幹細胞移植、同系幹細胞移植、またはタンデム幹細胞移植である。具体的な実施形態では、幹細胞移植は、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、および臍帯血幹細胞移植のうちの１つまたはそれ以上である。具体的な実施形態では、ＳＣＴは、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、または臍帯血幹細胞移植である。具体的な実施形態では、幹細胞移植は、自己幹細胞移植である。具体的な実施形態では、幹細胞移植は、同種幹細胞移植である。
【0247】
特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、腫瘍特異的Ｔ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞、または腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である。特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞である。特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、腫瘍特異的Ｔ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞、および腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）のうちの１つまたはそれ以上である。
【0248】
特定の実施形態では、対象は、ヒトである。
【0249】
特定の実施形態では、対象にＴ細胞を投与する前に、対象は、アフェレーシス手順、例えば白血球アフェレーシス手順を受けて、Ｔ細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）の製造のためのＰＢＭＣが収集される。
【0250】
特定の実施形態では、Ｔ細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）は、静脈内注入によって投与される。
【0251】
別の態様では、治療を必要とする対象における腫瘍またはがんを治療する方法であって、（ａ）対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；（ｂ）ＰＢＭＣから、Ｔ細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）を製造する工程；次いで（ｃ）製造されたＴ細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）を対象に投与する工程を含み、対象が、がんの治療の一部として、幹細胞移植を事前に受けたことがあり；工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約６カ月後に行われる、方法が本明細書において提供される。特定の実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから、少なくとも約７カ月後、少なくとも約８カ月後、少なくとも約９カ月後、少なくとも約１０カ月後、少なくとも約１１カ月後、少なくとも約１２カ月後、少なくとも約１３カ月後、少なくとも約１４カ月後、少なくとも約１５カ月後、少なくとも約１６カ月後、少なくとも約１７カ月後、または少なくとも約１８カ月後に行われる。特定の実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約９カ月後に行われる。特定の実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１２カ月後に行われる。
【0252】
別の態様では、治療を必要とする対象における腫瘍またはがんを治療する方法であって、（ａ）対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；（ｂ）ＰＢＭＣから、Ｔ細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）を製造する工程；次いで（ｃ）製造されたＴ細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）を対象に投与する工程を含み、対象が、腫瘍またはがんの治療の一部として幹細胞移植（ＳＣＴ）を事前に受けたことがあり；工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約９カ月後に行われる、方法が本明細書において提供される。
【0253】
具体的な実施形態では、工程（ａ）は、対象がＳＣＴを受けてから、少なくとも約１０カ月後、少なくとも約１１カ月後、少なくとも約１２カ月後、少なくとも約１３カ月後、少なくとも約１４カ月後、少なくとも約１５カ月後、少なくとも約１６カ月後、少なくとも約１７カ月後、または少なくとも約１８カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ａ）は、対象がＳＣＴを受けてから少なくとも約１２カ月後に行われる。
【0254】
具体的な実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約６カ月～約１８カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約６カ月～約１７カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約６カ月～約１６カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約６カ月～約１５カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約６カ月～約１４カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約６カ月～約１３カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約６カ月～約１２カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約６カ月～約１１カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約６カ月～約１０カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約６カ月～約９カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約６カ月～約８カ月後、または対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約６カ月～約７カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約７カ月～約１８カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約７カ月～約１７カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約７カ月～約１６カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約７カ月～約１５カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約７カ月～約１４カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約７カ月～約１３カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約７カ月～約１２カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約７カ月～約１１カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約７カ月～約１０カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約７カ月～約９カ月後、または対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約７カ月～約８カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約８カ月～約１８カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約８カ月～約１７カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約８カ月～約１６カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約８カ月～約１５カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約８カ月～約１４カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約８カ月～約１３カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約８カ月～約１２カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約８カ月～約１１カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約８カ月～約１０カ月後、または対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約８カ月～約９カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約９カ月～約１８カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約９カ月～約１７カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約９カ月～約１６カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約９カ月～約１５カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約９カ月～約１４カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約９カ月～約１３カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約９カ月～約１２カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約９カ月～約１１カ月後、または対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約９カ月～約１０カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約９カ月～約１５カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約９カ月～約１２カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１０カ月～約１８カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１０カ月～約１７カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１０カ月～約１６カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１０カ月～約１５カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１０カ月～約１４カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１０カ月～約１３カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１０カ月～約１２カ月後、または対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１０カ月～約１１カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１１カ月～約１８カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１１カ月～約１７カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１１カ月～約１６カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１１カ月～約１５カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１１カ月～約１４カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１１カ月～約１３カ月後、または対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１１カ月～約１２カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１２カ月～約１８カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１２カ月～約１７カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１２カ月～約１６カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１２カ月～約１５カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１２カ月～約１４カ月後、または対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１２カ月～約１３カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１２カ月～約１５カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１３カ月～約１８カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１３カ月～約１７カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１３カ月～約１６カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１３カ月～約１５カ月後、または工程（ａ）の少なくとも約１３カ月～約１４カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１４カ月～約１８カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１４カ月～約１７カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１４カ月～約１６カ月後、または対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１４カ月～約１５カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１５カ月～約１８カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１５カ月～約１７カ月後、または工程（ａ）の少なくとも約１５カ月～約１６カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１６カ月～約１８カ月後、または対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１６カ月～約１７カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１７カ月～約１８カ月後に行われる。
【0255】
別の具体的な実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約８カ月または９カ月～約１４カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約８カ月または９カ月～約１３カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約８カ月または９カ月～約１２カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約８カ月または９カ月～約１１カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約８カ月または９カ月～約１０カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約９カ月～約１５カ月または１６カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１０カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１１カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１２カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月後、または対象が幹細胞移植を受けてから１３カ月～約１５カ月または１６カ月後に行われる。別の具体的な実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約８カ月または９カ月～約１２カ月後に行われる。別の具体的な実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約９カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月後に行われる。別の具体的な実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１２カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月後に行われる。
【0256】
本明細書で示される方法の特定の実施形態では、方法は、Ｔ細胞の機能性、例えばＴ細胞の老化を決定する工程（例えば、白血球アフェレーシスの前に）、例えば、老化したＴ細胞の比率、ナイーブＴ細胞の比率、および／またはＣＤ４：ＣＤ８Ｔ細胞の比率を決定することによって決定する工程を含む。本明細書で示される方法において、決定は、関連分野における当業者に周知の標準的な技術を用いて行うことができる。例えば、本明細書で示される方法において、決定する工程は、ＰＢＭＣの免疫表現型検査などの技術を利用することによって行ってもよいし、例えば、Ｔ細胞の分化、メモリー、老化、および／または消耗に関連するマーカーの場合、多色フローサイトメトリーによって行ってもよい）。
【0257】
具体的な実施形態では、腫瘍またはがんは、リンパ腫、肺がん、乳がん、前立腺がん、肝臓がん、胆管細胞癌、神経膠腫、結腸腺癌、脊髄形成異常、副腎皮質癌、甲状腺癌、上咽頭癌、黒色腫、皮膚癌、結腸直腸癌、類腱腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、内分泌腫瘍、ユーイング肉腫、末梢性原始神経外胚葉性腫瘍、固形胚細胞腫瘍、肝芽腫、神経芽細胞腫、非横紋筋肉腫軟部組織肉腫、骨肉腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、ウィルムス腫瘍、膠芽腫、粘液腫、線維腫、脂肪腫慢性リンパ球性白血病（小リンパ球性リンパ腫）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、脾性辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、節性濾胞辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｔリンパ球前リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、若年性慢性骨髄性白血病（ＪＣＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、Ｔリンパ球大顆粒リンパ球性白血病、アグレッシブＮＫ細胞白血病、成人性Ｔリンパ球白血病／リンパ腫、節外性ＮＫ／Ｔリンパ球リンパ腫、鼻型、腸疾患型Ｔリンパ球リンパ腫、肝脾Ｔリンパ球リンパ腫、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群、皮膚原発未分化大細胞型リンパ腫、リンパ腫様丘疹症、血管免疫芽球性Ｔリンパ球リンパ腫、末梢性Ｔリンパ球リンパ腫（不特定）、未分化大細胞型リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、または多発性骨髄腫である。具体的な実施形態では、がんは、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、または非ホジキンリンパ腫である。具体的な実施形態では、がんは、非ホジキンリンパ腫であり、非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫である。具体的な実施形態では、がんは、多発性骨髄腫である。具体的な実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫であるまたは再発性および／または難治性多発性骨髄腫である。具体的な実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫である。具体的な実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫であり、ハイリスク多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患および／または早期再発を特徴とする疾患である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患ではない。具体的な実施形態では、多発性骨髄腫は、再発性および／または難治性多発性骨髄腫である。
【0258】
具体的な実施形態では、幹細胞移植は、自己幹細胞移植、同種幹細胞移植、同系幹細胞移植、およびタンデム幹細胞移植（例えば、二重の自己幹細胞移植、二重の同種幹細胞移植、自己幹細胞移植とそれに続く同種幹細胞移植、または同種幹細胞移植とそれに続く自己幹細胞移植）のうちの１つまたはそれ以上である。具体的な実施形態では、ＳＣＴは、自己幹細胞移植、同種幹細胞移植、同系幹細胞移植、またはタンデム幹細胞移植である。具体的な実施形態では、幹細胞移植は、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、および臍帯血幹細胞移植のうちの１つまたはそれ以上である。具体的な実施形態では、ＳＣＴは、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、または臍帯血幹細胞移植である。具体的な実施形態では、幹細胞移植は、自己幹細胞移植である。具体的な実施形態では、幹細胞移植は、同種幹細胞移植である。
【0259】
特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、腫瘍特異的Ｔ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞、または腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である。特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞である。特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、腫瘍特異的Ｔ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞、および腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）のうちの１つまたはそれ以上である。
【0260】
特定の実施形態では、対象は、ヒトである。
【0261】
特定の実施形態では、対象にＴ細胞を投与する前に、対象は、アフェレーシス手順、例えば白血球アフェレーシス手順を受けて、Ｔ細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）の製造のためのＰＢＭＣが収集される。
【0262】
特定の実施形態では、Ｔ細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）は、静脈内注入によって投与される。
【0263】
別の態様では、治療を必要とする対象における腫瘍またはがんを治療する方法であって、対象は、幹細胞移植を投与されており、方法は、（ａ）対象が、決定する工程前の約６カ月未満、幹細胞移植を投与されていないことを決定する工程；（ｂ）対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；（ｃ）ＰＢＭＣからＴ細胞を製造する工程；次いで（ｄ）製造されたＴ細胞を対象に投与する工程を含む、方法が本明細書において提供される。
【0264】
別の態様では、治療を必要とする対象における腫瘍またはがんを治療する方法であって、対象は、幹細胞移植を投与されており、方法は、（ａ）対象が、決定する工程前の約９カ月未満、幹細胞移植（ＳＣＴ）を投与されていないことを決定する工程；（ｂ）対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；（ｃ）ＰＢＭＣからＴ細胞を製造する工程；次いで（ｄ）製造されたＴ細胞を対象に投与する工程を含む、方法が本明細書において提供される。特定の実施形態では、工程（ａ）において、対象は、決定する工程前の、約１０カ月未満、約１１カ月未満、約１２カ月未満、約１３カ月未満、約１４カ月未満、約１５カ月未満、約１６カ月未満、約１７カ月未満、または約１８カ月未満、幹細胞移植（ＳＣＴ）を投与されていない。特定の実施形態では、工程（ａ）において、対象は、決定する工程前の約１２カ月未満、幹細胞移植（ＳＣＴ）を投与されていない。
【0265】
特定の実施形態では、工程（ａ）において、対象は、決定する工程前の、約６カ月未満、約７カ月未満、約８カ月未満、約９カ月未満、約１０カ月未満、約１１カ月未満、約１２カ月未満、約１３カ月未満、約１４カ月未満、約１５カ月未満、約１６カ月未満、約１７カ月未満、または約１８カ月未満、幹細胞移植を投与されていない。特定の実施形態では、工程（ａ）において、対象は、決定する工程前の約９カ月未満、幹細胞移植を投与されていない。特定の実施形態では、工程（ａ）において、対象は、決定する工程前の約１２カ月未満、幹細胞移植を投与されていない。
【0266】
具体的な実施形態では、腫瘍またはがんは、リンパ腫、肺がん、乳がん、前立腺がん、肝臓がん、胆管細胞癌、神経膠腫、結腸腺癌、脊髄形成異常、副腎皮質癌、甲状腺癌、上咽頭癌、黒色腫、皮膚癌、結腸直腸癌、類腱腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、内分泌腫瘍、ユーイング肉腫、末梢性原始神経外胚葉性腫瘍、固形胚細胞腫瘍、肝芽腫、神経芽細胞腫、非横紋筋肉腫軟部組織肉腫、骨肉腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、ウィルムス腫瘍、膠芽腫、粘液腫、線維腫、脂肪腫慢性リンパ球性白血病（小リンパ球性リンパ腫）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、脾性辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、節性濾胞辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｔリンパ球前リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、若年性慢性骨髄性白血病（ＪＣＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、Ｔリンパ球大顆粒リンパ球性白血病、アグレッシブＮＫ細胞白血病、成人性Ｔリンパ球白血病／リンパ腫、節外性ＮＫ／Ｔリンパ球リンパ腫、鼻型、腸疾患型Ｔリンパ球リンパ腫、肝脾Ｔリンパ球リンパ腫、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群、皮膚原発未分化大細胞型リンパ腫、リンパ腫様丘疹症、血管免疫芽球性Ｔリンパ球リンパ腫、末梢性Ｔリンパ球リンパ腫（不特定）、未分化大細胞型リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、または多発性骨髄腫である。具体的な実施形態では、がんは、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、または非ホジキンリンパ腫である。具体的な実施形態では、がんは、非ホジキンリンパ腫であり、非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫である。具体的な実施形態では、がんは、多発性骨髄腫である。具体的な実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫であるまたは再発性および／または難治性多発性骨髄腫である。具体的な実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫である。具体的な実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫であり、ハイリスク多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患および／または早期再発を特徴とする疾患である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患ではない。具体的な実施形態では、多発性骨髄腫は、再発性および／または難治性多発性骨髄腫である。
【0267】
具体的な実施形態では、幹細胞移植は、自己幹細胞移植、同種幹細胞移植、同系幹細胞移植、およびタンデム幹細胞移植（例えば、二重の自己幹細胞移植、二重の同種幹細胞移植、自己幹細胞移植とそれに続く同種幹細胞移植、または同種幹細胞移植とそれに続く自己幹細胞移植）のうちの１つまたはそれ以上である。具体的な実施形態では、幹細胞移植は、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、および臍帯血幹細胞移植のうちの１つまたはそれ以上である。具体的な実施形態では、幹細胞移植は、自己幹細胞移植である。具体的な実施形態では、幹細胞移植は、同種幹細胞移植である。
【0268】
特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、腫瘍特異的Ｔ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞、または腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である。特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞である。特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、腫瘍特異的Ｔ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞、および腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）のうちの１つまたはそれ以上である。
【0269】
特定の実施形態では、対象は、ヒトである。
【0270】
特定の実施形態では、対象にＴ細胞を投与する前に、対象は、アフェレーシス手順、例えば白血球アフェレーシス手順を受けて、Ｔ細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）の製造のためのＰＢＭＣが収集される。
【0271】
特定の実施形態では、Ｔ細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）は、静脈内注入によって投与される。
【0272】
別の態様では、治療を必要とする対象における腫瘍またはがんを治療する方法であって、対象は、幹細胞移植（ＳＣＴ）を投与されており、方法は、（ａ）対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；（ｂ）ＰＢＭＣからＴ細胞を製造する工程；次いで（ｃ）製造されたＴ細胞を対象に投与する工程を含み、単離の時点で、対象は、少なくとも約６カ月前に幹細胞移植（ＳＣＴ）を投与されたことが決定されている、方法が本明細書において提供される。特定の実施形態では、対象は、少なくとも約６カ月前、少なくとも約７カ月前、少なくとも約８カ月前、少なくとも約９カ月前、少なくとも約１０カ月前、少なくとも約１１カ月前、少なくとも約１２カ月前、少なくとも約１３カ月前、少なくとも約１４カ月前、少なくとも約１５カ月前、少なくとも約１６カ月前、少なくとも約１７カ月前、または少なくとも約１８カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。特定の実施形態では、対象は、少なくとも約９カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。特定の実施形態では、対象は、少なくとも約１２カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。
【0273】
別の態様では、治療を必要とする対象における腫瘍またはがんを治療する方法であって、対象は、幹細胞移植（ＳＣＴ）を投与されており、方法は、（ａ）対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；（ｂ）ＰＢＭＣからＴ細胞を製造する工程；次いで（ｃ）製造されたＴ細胞を対象に投与する工程を含み、単離の時点で、対象は、少なくとも約９カ月前に幹細胞移植（ＳＣＴ）を投与されたことが決定されている、方法が本明細書において提供される。特定の実施形態では、対象は、少なくとも約１０カ月前、少なくとも約１１カ月前、少なくとも約１２カ月前、少なくとも約１３カ月前、少なくとも約１４カ月前、少なくとも約１５カ月前、少なくとも約１６カ月前、少なくとも約１７カ月前、または少なくとも約１８カ月前に、ＳＣＴを投与されたことが決定されている。特定の実施形態では、対象は、少なくとも約１２カ月前にＳＣＴを投与されたことが決定されている。
【0274】
具体的な実施形態では、対象は、少なくとも約６カ月～約１８カ月前、少なくとも約６カ月～約１７カ月前、少なくとも約６カ月～約１６カ月前、少なくとも約６カ月～約１５カ月前、少なくとも約６カ月～約１４カ月前、少なくとも約６カ月～約１３カ月前、少なくとも約６カ月～約１２カ月前、少なくとも約６カ月～約１１カ月前、少なくとも約６カ月～約１０カ月前、少なくとも約６カ月～約９カ月前、少なくとも約６カ月～約８カ月前、または少なくとも約６カ月～約７カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。具体的な実施形態では、対象は、少なくとも約７カ月～約１８カ月前、少なくとも約７カ月～約１７カ月前、少なくとも約７カ月～約１６カ月前、少なくとも約７カ月～約１５カ月前、少なくとも約７カ月～約１４カ月前、少なくとも約７カ月～約１３カ月前、少なくとも約７カ月～約１２カ月前、少なくとも約７カ月～約１１カ月前、少なくとも約７カ月～約１０カ月前、少なくとも約７カ月～約９カ月前、または少なくとも約７カ月～約８カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。具体的な実施形態では、対象は、少なくとも約８カ月～約１８カ月前、少なくとも約８カ月～約１７カ月前、少なくとも約８カ月～約１６カ月前、少なくとも約８カ月～約１５カ月前、少なくとも約８カ月～約１４カ月前、少なくとも約８カ月～約１３カ月前、少なくとも約８カ月～約１２カ月前、少なくとも約８カ月～約１１カ月前、少なくとも約８カ月～約１０カ月前、または少なくとも約８カ月～約９カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。具体的な実施形態では、対象は、少なくとも約９カ月～約１８カ月前、少なくとも約９カ月～約１７カ月前、少なくとも約９カ月～約１６カ月前、少なくとも約９カ月～約１５カ月前、少なくとも約９カ月～約１４カ月前、少なくとも約９カ月～約１３カ月前、少なくとも約９カ月～約１２カ月前、少なくとも約９カ月～約１１カ月前、または少なくとも約９カ月～約１０カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。具体的な実施形態では、対象は、少なくとも約９カ月～約１５カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。具体的な実施形態では、対象は、少なくとも約９カ月～約１２カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。具体的な実施形態では、対象は、少なくとも約１０カ月～約１８カ月前、少なくとも約１０カ月～約１７カ月前、少なくとも約１０カ月～約１６カ月前、少なくとも約１０カ月～約１５カ月前、少なくとも約１０カ月～約１４カ月前、少なくとも約１０カ月～約１３カ月前、少なくとも約１０カ月～約１２カ月前、または少なくとも約１０カ月～約１１カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。具体的な実施形態では、対象は、少なくとも約１１カ月～約１８カ月前、少なくとも約１１カ月～約１７カ月前、少なくとも約１１カ月～約１６カ月前、少なくとも約１１カ月～約１５カ月前、少なくとも約１１カ月～約１４カ月前、少なくとも約１１カ月～約１３カ月前、または少なくとも約１１カ月～約１２カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。具体的な実施形態では、対象は、少なくとも約１２カ月～約１８カ月前、少なくとも約１２カ月～約１７カ月前、少なくとも約１２カ月～約１６カ月前、少なくとも約１２カ月～約１５カ月前、少なくとも約１２カ月～約１４カ月前、または少なくとも約１２カ月～約１３カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。具体的な実施形態では、対象は、少なくとも約１２カ月～約１５カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。具体的な実施形態では、対象は、少なくとも約１３カ月～約１８カ月前、少なくとも約１３カ月～約１７カ月前、少なくとも約１３カ月～約１６カ月前、少なくとも約１３カ月～約１５カ月前、または少なくとも約１３カ月～約１４カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。具体的な実施形態では、対象は、少なくとも約１４カ月～約１８カ月前、少なくとも約１４カ月～約１７カ月前、少なくとも約１４カ月～約１６カ月前、または少なくとも約１４カ月～約１５カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。具体的な実施形態では、対象は、少なくとも約１５カ月～約１８カ月前、少なくとも約１５カ月～約１７カ月前、または少なくとも約１５カ月～約１６カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。具体的な実施形態では、対象は、少なくとも約１６カ月～約１８カ月前、または少なくとも約１６カ月～約１７カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。具体的な実施形態では、対象は、少なくとも約１７カ月～約１８カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。
【0275】
別の具体的な実施形態では、対象は、少なくとも約８カ月もしくは９カ月～約１４カ月前、少なくとも約８カ月もしくは９カ月～約１３カ月前、少なくとも約８カ月もしくは９カ月～約１２カ月前、少なくとも約８カ月もしくは９カ月～約１１カ月前、少なくとも約８カ月もしくは９カ月～約１０カ月前、少なくとも約９カ月～約１５カ月もしくは１６カ月前、少なくとも約１０カ月～少なくとも約１５カ月もしくは１６カ月前、少なくとも約１１カ月～少なくとも約１５カ月もしくは１６カ月前、少なくとも約１２カ月～少なくとも約１５カ月もしくは１６カ月前、または１３カ月～約１５カ月もしくは１６カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。別の具体的な実施形態では、対象は、少なくとも約８カ月または９カ月～約１２カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。別の具体的な実施形態では、対象は、少なくとも約９カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。別の具体的な実施形態では、対象は、少なくとも約１２カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。
【0276】
具体的な実施形態では、腫瘍またはがんは、リンパ腫、肺がん、乳がん、前立腺がん、肝臓がん、胆管細胞癌、神経膠腫、結腸腺癌、脊髄形成異常、副腎皮質癌、甲状腺癌、上咽頭癌、黒色腫、皮膚癌、結腸直腸癌、類腱腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、内分泌腫瘍、ユーイング肉腫、末梢性原始神経外胚葉性腫瘍、固形胚細胞腫瘍、肝芽腫、神経芽細胞腫、非横紋筋肉腫軟部組織肉腫、骨肉腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、ウィルムス腫瘍、膠芽腫、粘液腫、線維腫、脂肪腫慢性リンパ球性白血病（小リンパ球性リンパ腫）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、脾性辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、節性濾胞辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｔリンパ球前リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、若年性慢性骨髄性白血病（ＪＣＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、Ｔリンパ球大顆粒リンパ球性白血病、アグレッシブＮＫ細胞白血病、成人性Ｔリンパ球白血病／リンパ腫、節外性ＮＫ／Ｔリンパ球リンパ腫、鼻型、腸疾患型Ｔリンパ球リンパ腫、肝脾Ｔリンパ球リンパ腫、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群、皮膚原発未分化大細胞型リンパ腫、リンパ腫様丘疹症、血管免疫芽球性Ｔリンパ球リンパ腫、末梢性Ｔリンパ球リンパ腫（不特定）、未分化大細胞型リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、または多発性骨髄腫である。具体的な実施形態では、がんは、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、または非ホジキンリンパ腫である。具体的な実施形態では、がんは、非ホジキンリンパ腫であり、非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫である。具体的な実施形態では、がんは、多発性骨髄腫である。具体的な実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫であるまたは再発性および／または難治性多発性骨髄腫である。具体的な実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫である。具体的な実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫であり、ハイリスク多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患および／または早期再発を特徴とする疾患である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患ではない。具体的な実施形態では、多発性骨髄腫は、再発性および／または難治性多発性骨髄腫である。
【0277】
具体的な実施形態では、幹細胞移植は、自己幹細胞移植、同種幹細胞移植、同系幹細胞移植、およびタンデム幹細胞移植（例えば、二重の自己幹細胞移植、二重の同種幹細胞移植、自己幹細胞移植とそれに続く同種幹細胞移植、または同種幹細胞移植とそれに続く自己幹細胞移植）のうちの１つまたはそれ以上である。具体的な実施形態では、ＳＣＴは、自己幹細胞移植、同種幹細胞移植、同系幹細胞移植、またはタンデム幹細胞移植である。具体的な実施形態では、幹細胞移植は、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、および臍帯血幹細胞移植のうちの１つまたはそれ以上である。具体的な実施形態では、ＳＣＴは、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、または臍帯血幹細胞移植である。具体的な実施形態では、幹細胞移植は、自己幹細胞移植である。具体的な実施形態では、幹細胞移植は、同種幹細胞移植である。
【0278】
特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、腫瘍特異的Ｔ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞、または腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である。特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞である。特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、腫瘍特異的Ｔ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞、および腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）のうちの１つまたはそれ以上である。
【0279】
特定の実施形態では、対象は、ヒトである。
【0280】
特定の実施形態では、対象にＴ細胞を投与する前に、対象は、アフェレーシス手順、例えば白血球アフェレーシス手順を受けて、Ｔ細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）の製造のためのＰＢＭＣが収集される。
【0281】
特定の実施形態では、Ｔ細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）は、静脈内注入によって投与される。
【0282】
別の態様では、治療を必要とする対象における腫瘍またはがんを治療する方法であって、対象は、幹細胞移植を投与されており、方法は、患者から単離された末梢血単核細胞ＰＢＭＣから製造されたキメラ抗原受容体（ＣＡＲ Ｔ細胞）を発現するＴ細胞を対象に投与する工程を含み、前記ＰＢＭＣが単離される時点で、対象は、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約６カ月前に、幹細胞移植を最後に受けた、方法が本明細書において提供される。特定の実施形態では、対象は、ＰＢＭＣが単離される時点の、少なくとも約７カ月前、少なくとも約８カ月前、少なくとも約９カ月前、少なくとも約１０カ月前、少なくとも約１１カ月前、少なくとも約１２カ月前、少なくとも約１３カ月前、少なくとも約１４カ月前、少なくとも約１５カ月前、少なくとも約１６カ月前、少なくとも約１７カ月前、または少なくとも約１８カ月前に、幹細胞移植を最後に受けた。特定の実施形態では、対象は、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約９カ月前に、幹細胞移植を最後に受けた。特定の実施形態では、対象は、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約１２カ月前に、幹細胞移植を最後に受けた。
【0283】
別の態様では、治療を必要とする対象における腫瘍またはがんを治療する方法であって、対象は、幹細胞移植を投与されており、方法は、患者から単離された末梢血単核細胞ＰＢＭＣから製造されたキメラ抗原受容体（ＣＡＲ Ｔ細胞）を発現するＴ細胞を対象に投与する工程を含み、前記ＰＢＭＣが単離される時点で、対象は、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約９カ月前に、幹細胞移植を最後に受けた、方法が本明細書において提供される。特定の実施形態では、対象は、ＰＢＭＣが単離される時点の、少なくとも約１０カ月前、少なくとも約１１カ月前、少なくとも約１２カ月前、少なくとも約１３カ月前、少なくとも約１４カ月前、少なくとも約１５カ月前、少なくとも約１６カ月前、少なくとも約１７カ月前、または少なくとも約１８カ月前に、幹細胞移植（ＳＣＴ）を最後に受けた。特定の実施形態では、対象は、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約１２カ月前に幹細胞移植（ＳＣＴ）を最後に受けた。
【0284】
具体的な実施形態では、対象は、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約６カ月～約１８カ月前、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約６カ月～約１７カ月前、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約６カ月～約１６カ月前、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約６カ月～約１５カ月前、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約６カ月～約１４カ月前、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約６カ月～約１３カ月前、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約６カ月～約１２カ月前、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約６カ月～約１１カ月前、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約６カ月～約１０カ月前、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約６カ月～約９カ月前、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約６カ月～約８カ月前、またはＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約６カ月～約７カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。具体的な実施形態では、対象は、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約７カ月～約１８カ月前、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約７カ月～約１７カ月前、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約７カ月～約１６カ月前、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約７カ月～約１５カ月前、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約７カ月～約１４カ月前、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約７カ月～約１３カ月前、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約７カ月～約１２カ月前、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約７カ月～約１１カ月前、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約７カ月～約１０カ月前、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約７カ月～約９カ月前、またはＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約７カ月～約８カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。具体的な実施形態では、対象は、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約８カ月～約１８カ月前、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約８カ月～約１７カ月前、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約８カ月～約１６カ月前、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約８カ月～約１５カ月前、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約８カ月～約１４カ月前、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約８カ月～約１３カ月前、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約８カ月～約１２カ月前、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約８カ月～約１１カ月前、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約８カ月～約１０カ月前、またはＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約８カ月～約９カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。具体的な実施形態では、対象は、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約９カ月～約１８カ月前、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約９カ月～約１７カ月前、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約９カ月～約１６カ月前、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約９カ月～約１５カ月前、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約９カ月～約１４カ月前、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約９カ月～約１３カ月前、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約９カ月～約１２カ月前、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約９カ月～約１１カ月前、またはＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約９カ月～約１０カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。具体的な実施形態では、対象は、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約９カ月～約１５カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。具体的な実施形態では、対象は、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約９カ月～約１２カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。具体的な実施形態では、対象は、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約１０カ月～約１８カ月前、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約１０カ月～約１７カ月前、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約１０カ月～約１６カ月前、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約１０カ月～約１５カ月前、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約１０カ月～約１４カ月前、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約１０カ月～約１３カ月前、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約１０カ月～約１２カ月前、またはＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約１０カ月～約１１カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。具体的な実施形態では、対象は、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約１１カ月～約１８カ月前、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約１１カ月～約１７カ月前、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約１１カ月～約１６カ月前、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約１１カ月～約１５カ月前、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約１１カ月～約１４カ月前、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約１１カ月～約１３カ月前、またはＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約１１カ月～約１２カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。具体的な実施形態では、対象は、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約１２カ月～約１８カ月前、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約１２カ月～約１７カ月前、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約１２カ月～約１６カ月前、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約１２カ月～約１５カ月前、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約１２カ月～約１４カ月前、またはＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約１２カ月～約１３カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。具体的な実施形態では、対象は、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約１２カ月～約１５カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。具体的な実施形態では、対象は、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約１３カ月～約１８カ月前、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約１３カ月～約１７カ月前、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約１３カ月～約１６カ月前、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約１３カ月～約１５カ月前、またはＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約１３カ月～約１４カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。具体的な実施形態では、対象は、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約１４カ月～約１８カ月前、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約１４カ月～約１７カ月前、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約１４カ月～約１６カ月前、またはＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約１４カ月～約１５カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。具体的な実施形態では、対象は、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約１５カ月～約１８カ月前、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約１５カ月～約１７カ月前、またはＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約１５カ月～約１６カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。具体的な実施形態では、対象は、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約１６カ月～約１８カ月前、またはＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約１６カ月～約１７カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。具体的な実施形態では、対象は、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約１７カ月～約１８カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。
【0285】
別の具体的な実施形態では、対象は、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約８カ月または９カ月～約１４カ月前、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約８カ月または９カ月～約１３カ月前、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約８カ月または９カ月～約１２カ月前、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約８カ月または９カ月～約１１カ月前、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約８カ月または９カ月～約１０カ月前、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約９カ月～約１５カ月または１６カ月前、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約１０カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月前、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約１１カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月前、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約１２カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月前、またはＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約１３カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月前に、幹細胞移植を最後に受けた。別の具体的な実施形態では、対象は、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約８カ月または９カ月～約１２カ月前に、幹細胞移植を最後に受けた。別の具体的な実施形態では、対象は、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約９カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月前に、幹細胞移植を最後に受けた。別の具体的な実施形態では、対象は、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約１２カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月前に、幹細胞移植を最後に受けた。
【0286】
具体的な実施形態では、腫瘍またはがんは、リンパ腫、肺がん、乳がん、前立腺がん、肝臓がん、胆管細胞癌、神経膠腫、結腸腺癌、脊髄形成異常、副腎皮質癌、甲状腺癌、上咽頭癌、黒色腫、皮膚癌、結腸直腸癌、類腱腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、内分泌腫瘍、ユーイング肉腫、末梢性原始神経外胚葉性腫瘍、固形胚細胞腫瘍、肝芽腫、神経芽細胞腫、非横紋筋肉腫軟部組織肉腫、骨肉腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、ウィルムス腫瘍、膠芽腫、粘液腫、線維腫、脂肪腫慢性リンパ球性白血病（小リンパ球性リンパ腫）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、脾性辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、節性濾胞辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｔリンパ球前リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、若年性慢性骨髄性白血病（ＪＣＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、Ｔリンパ球大顆粒リンパ球性白血病、アグレッシブＮＫ細胞白血病、成人性Ｔリンパ球白血病／リンパ腫、節外性ＮＫ／Ｔリンパ球リンパ腫、鼻型、腸疾患型Ｔリンパ球リンパ腫、肝脾Ｔリンパ球リンパ腫、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群、皮膚原発未分化大細胞型リンパ腫、リンパ腫様丘疹症、血管免疫芽球性Ｔリンパ球リンパ腫、末梢性Ｔリンパ球リンパ腫（不特定）、未分化大細胞型リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、または多発性骨髄腫である。具体的な実施形態では、がんは、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、または非ホジキンリンパ腫である。具体的な実施形態では、がんは、非ホジキンリンパ腫であり、非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫である。具体的な実施形態では、がんは、多発性骨髄腫である。具体的な実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫であるまたは再発性および／または難治性多発性骨髄腫である。具体的な実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫である。具体的な実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫であり、ハイリスク多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患および／または早期再発を特徴とする疾患である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患ではない。具体的な実施形態では、多発性骨髄腫は、再発性および／または難治性多発性骨髄腫である。
【0287】
具体的な実施形態では、幹細胞移植（ＳＣＴ）は、自己幹細胞移植、同種幹細胞移植、同系幹細胞移植、およびタンデム幹細胞移植（例えば、二重の自己幹細胞移植、二重の同種幹細胞移植、自己幹細胞移植とそれに続く同種幹細胞移植、または同種幹細胞移植とそれに続く自己幹細胞移植）のうちの１つまたはそれ以上である。具体的な実施形態では、幹細胞移植（ＳＣＴ）は、自己幹細胞移植、同種幹細胞移植、同系幹細胞移植、またはタンデム幹細胞移植である。具体的な実施形態では、幹細胞移植（ＳＣＴ）は、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、および臍帯血幹細胞移植のうちの１つまたはそれ以上である。具体的な実施形態では、幹細胞移植（ＳＣＴ）は、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、または臍帯血幹細胞移植である。具体的な実施形態では、幹細胞移植（ＳＣＴ）は、自己幹細胞移植である。具体的な実施形態では、幹細胞移植は、同種幹細胞移植である。
【0288】
特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、腫瘍特異的Ｔ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞、または腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である。特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞である。特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、腫瘍特異的Ｔ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞、および腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）のうちの１つまたはそれ以上である。
【0289】
特定の実施形態では、対象は、ヒトである。
【0290】
特定の実施形態では、対象にＴ細胞を投与する前に、対象は、アフェレーシス手順、例えば白血球アフェレーシス手順を受けて、Ｔ細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）の製造のためのＰＢＭＣが収集される。
【0291】
特定の実施形態では、Ｔ細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）は、静脈内注入によって投与される。
【0292】
別の態様では、治療を必要とする対象における腫瘍またはがんを治療する方法であって、対象は、幹細胞移植を投与されており、方法は、患者から単離された末梢血単核細胞ＰＢＭＣから製造されたキメラ抗原受容体（ＣＡＲ Ｔ細胞）を発現するＴ細胞を対象に投与する工程を含み、前記ＰＢＭＣが単離される時点で、ＰＢＭＣは、少なくとも約２０％のＴ細胞を含む、方法が本明細書において提供される。
【0293】
具体的な実施形態では、腫瘍またはがんは、リンパ腫、肺がん、乳がん、前立腺がん、肝臓がん、胆管細胞癌、神経膠腫、結腸腺癌、脊髄形成異常、副腎皮質癌、甲状腺癌、上咽頭癌、黒色腫、皮膚癌、結腸直腸癌、類腱腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、内分泌腫瘍、ユーイング肉腫、末梢性原始神経外胚葉性腫瘍、固形胚細胞腫瘍、肝芽腫、神経芽細胞腫、非横紋筋肉腫軟部組織肉腫、骨肉腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、ウィルムス腫瘍、膠芽腫、粘液腫、線維腫、脂肪腫慢性リンパ球性白血病（小リンパ球性リンパ腫）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、脾性辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、節性濾胞辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｔリンパ球前リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、若年性慢性骨髄性白血病（ＪＣＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、Ｔリンパ球大顆粒リンパ球性白血病、アグレッシブＮＫ細胞白血病、成人性Ｔリンパ球白血病／リンパ腫、節外性ＮＫ／Ｔリンパ球リンパ腫、鼻型、腸疾患型Ｔリンパ球リンパ腫、肝脾Ｔリンパ球リンパ腫、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群、皮膚原発未分化大細胞型リンパ腫、リンパ腫様丘疹症、血管免疫芽球性Ｔリンパ球リンパ腫、末梢性Ｔリンパ球リンパ腫（不特定）、未分化大細胞型リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、または多発性骨髄腫である。具体的な実施形態では、がんは、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、または非ホジキンリンパ腫である。具体的な実施形態では、がんは、非ホジキンリンパ腫であり、非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫である。具体的な実施形態では、がんは、多発性骨髄腫である。具体的な実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫であるまたは再発性および／または難治性多発性骨髄腫である。具体的な実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫である。具体的な実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫であり、ハイリスク多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患および／または早期再発を特徴とする疾患である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患ではない。具体的な実施形態では、多発性骨髄腫は、再発性および／または難治性多発性骨髄腫である。
【0294】
具体的な実施形態では、幹細胞移植は、自己幹細胞移植、同種幹細胞移植、同系幹細胞移植、およびタンデム幹細胞移植（例えば、二重の自己幹細胞移植、二重の同種幹細胞移植、自己幹細胞移植とそれに続く同種幹細胞移植、または同種幹細胞移植とそれに続く自己幹細胞移植）のうちの１つまたはそれ以上である。具体的な実施形態では、幹細胞移植は、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、および臍帯血幹細胞移植のうちの１つまたはそれ以上である。具体的な実施形態では、幹細胞移植は、自己幹細胞移植である。
【0295】
特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、腫瘍特異的Ｔ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞、または腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である。特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞である。特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、腫瘍特異的Ｔ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞、および腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）のうちの１つまたはそれ以上である。
【0296】
特定の実施形態では、対象は、ヒトである。
【0297】
特定の実施形態では、対象にＴ細胞を投与する前に、対象は、アフェレーシス手順、例えば白血球アフェレーシス手順を受けて、Ｔ細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）の製造のためのＰＢＭＣが収集される。
【0298】
特定の実施形態では、Ｔ細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）は、静脈内注入によって投与される。
【0299】
別の態様では、治療を必要とする対象におけるＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）を発現する細胞によって引き起こされるがんを治療する方法であって、（ａ）幹細胞移植を対象に投与する工程；（ｂ）工程（ａ）の少なくとも約６カ月後に、対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；（ｃ）ＰＢＭＣから、ＢＣＭＡに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞（ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞）を製造する工程；次いで（ｄ）ＣＡＲ Ｔ細胞を対象に投与する工程を含む方法が本明細書において提供される。特定の実施形態では、工程（ｂ）は、幹細胞移植を対象に投与する工程（ａ）の、少なくとも約６カ月後、少なくとも約７カ月後、少なくとも約８カ月後、少なくとも約９カ月後、少なくとも約１０カ月後、少なくとも約１１カ月後、少なくとも約１２カ月後、少なくとも約１３カ月後、少なくとも約１４カ月後、少なくとも約１５カ月後、少なくとも約１６カ月後、少なくとも約１７カ月後、または少なくとも約１８カ月後に行われる。特定の実施形態では、工程（ｂ）は、幹細胞移植を対象に投与する工程（ａ）の少なくとも約９カ月後に行われる。特定の実施形態では、工程（ｂ）は、幹細胞移植を対象に投与する工程（ａ）の少なくとも約１２カ月後に行われる。
【0300】
別の態様では、治療を必要とする対象におけるＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）を発現する細胞によって引き起こされるがんを治療する方法であって、（ａ）幹細胞移植（ＳＣＴ）を対象に投与する工程；（ｂ）工程（ａ）の少なくとも約９カ月後に、対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；（ｃ）ＰＢＭＣから、ＢＣＭＡに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞（ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞）を製造する工程；次いで（ｄ）ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を対象に投与する工程を含む方法が本明細書において提供される。特定の実施形態では、工程（ｂ）は、幹細胞移植（ＳＣＴ）を対象に投与する工程（ａ）の、少なくとも約１０カ月後、少なくとも約１１カ月後、少なくとも約１２カ月後、少なくとも約１３カ月後、少なくとも約１４カ月後、少なくとも約１５カ月後、少なくとも約１６カ月後、少なくとも約１７カ月後、または少なくとも約１８カ月後に行われる。特定の実施形態では、工程（ｂ）は、幹細胞移植（ＳＣＴ）を対象に投与する工程（ａ）の少なくとも約１２カ月後に行われる。
【0301】
具体的な実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１８カ月後、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１７カ月後、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１６カ月後、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１５カ月後、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１４カ月後、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１３カ月後、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１２カ月後、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１１カ月後、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１０カ月後、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約９カ月後、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約８カ月後、または工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約７カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１８カ月後、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１７カ月後、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１６カ月後、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１５カ月後、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１４カ月後、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１３カ月後、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１２カ月後、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１１カ月後、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１０カ月後、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約９カ月後、または工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約８カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１８カ月後、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１７カ月後、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１６カ月後、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１５カ月後、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１４カ月後、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１３カ月後、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１２カ月後、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１１カ月後、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１０カ月後、または工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約９カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１８カ月後、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１７カ月後、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１６カ月後、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１５カ月後、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１４カ月後、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１３カ月後、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１２カ月後、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１１カ月後、または工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１０カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１５カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１２カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～約１８カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～約１７カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～約１６カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～約１５カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～約１４カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～約１３カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～約１２カ月後、または工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～約１１カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の少なくとも約１１カ月～約１８カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１１カ月～約１７カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１１カ月～約１６カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１１カ月～約１５カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１１カ月～約１４カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１１カ月～約１３カ月後、または工程（ａ）の少なくとも約１１カ月～約１２カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～約１８カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～約１７カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～約１６カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～約１５カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～約１４カ月後、または工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～約１３カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～約１５カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の少なくとも約１３カ月～約１８カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１３カ月～約１７カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１３カ月～約１６カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１３カ月～約１５カ月後、または工程（ａ）の少なくとも約１３カ月～約１４カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の少なくとも約１４カ月～約１８カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１４カ月～約１７カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１４カ月～約１６カ月後、または工程（ａ）の少なくとも約１４カ月～約１５カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の少なくとも約１５カ月～約１８カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１５カ月～約１７カ月後、または工程（ａ）の少なくとも約１５カ月～約１６カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の少なくとも約１６カ月～約１８カ月後、または工程（ａ）の少なくとも約１６カ月～約１７カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の少なくとも約１７カ月～約１８カ月後に行われる。
【0302】
別の具体的な実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の少なくとも約８カ月または９カ月～約１４カ月後、工程（ａ）の少なくとも約８カ月または９カ月～約１３カ月後、工程（ａ）の少なくとも約８カ月または９カ月～約１２カ月後、工程（ａ）の少なくとも約８カ月または９カ月～約１１カ月後、工程（ａ）の少なくとも約８カ月または９カ月～約１０カ月後、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１５カ月または１６カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１１カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月後、または工程（ａ）の少なくとも約１３カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月後に行われる。別の具体的な実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の少なくとも約８カ月または９カ月～約１２カ月後に行われる。別の具体的な実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月後に行われる。別の具体的な実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月後に行われる。
【0303】
本明細書で示される方法の特定の実施形態では、本方法は、Ｔ細胞の機能性、例えばＴ細胞の老化を決定する工程（例えば、白血球アフェレーシスの前に）、例えば、老化したＴ細胞の比率、ナイーブＴ細胞の比率、および／またはＣＤ４：ＣＤ８Ｔ細胞の比率を決定することによって決定する工程を含む。本明細書で示される方法において、決定は、関連分野における当業者に周知の標準的な技術を用いて行うことができる。例えば、本明細書で示される方法において、決定する工程は、ＰＢＭＣの免疫表現型検査などの技術を利用することによって行ってもよいし、例えば、Ｔ細胞の分化、メモリー、老化、および／または消耗に関連するマーカーの場合、多色フローサイトメトリーによって行ってもよい）。
【0304】
特定の実施形態では、がんは、白血病である。特定の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、または非ホジキンリンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、非ホジキンリンパ腫であり、非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、非ホジキンリンパ腫であり、非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫または再発性および／もしくは難治性多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫であり、ハイリスク多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患および／または早期再発を特徴とする疾患である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患ではない。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、再発性および／または難治性多発性骨髄腫である。
【0305】
特定の実施形態では、幹細胞移植は、自己幹細胞移植、同種幹細胞移植、同系幹細胞移植、およびタンデム幹細胞移植（例えば、二重の自己幹細胞移植、二重の同種幹細胞移植、自己幹細胞移植とそれに続く同種幹細胞移植、または同種幹細胞移植とそれに続く自己幹細胞移植）のうちの１つまたはそれ以上である。具体的な実施形態では、ＳＣＴは、自己幹細胞移植、同種幹細胞移植、同系幹細胞移植、またはタンデム幹細胞移植である。具体的な実施形態では、幹細胞移植は、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、および臍帯血幹細胞移植のうちの１つまたはそれ以上である。具体的な実施形態では、ＳＣＴは、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、または臍帯血幹細胞移植である。具体的な実施形態では、幹細胞移植は、自己幹細胞移植である。具体的な実施形態では、幹細胞移植は、同種幹細胞移植である。
【0306】
特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、腫瘍特異的Ｔ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞、または腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である。特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞である。特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、腫瘍特異的Ｔ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞、および腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）のうちの１つまたはそれ以上である。
【0307】
特定の実施形態では、対象は、ヒトである。
【0308】
特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを含み、ＢＣＭＡに対するＣＡＲは、ＢＣＭＡを標的化する抗体または抗体断片を含む。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを含み、ＢＣＭＡに対するＣＡＲは、単鎖Ｆｖ抗体または抗体断片（ｓｃＦｖ）を含む。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを含み、ＢＣＭＡに対するＣＡＲは、ＢＣＭＡ０２ ｓｃＦｖ、例えば、配列番号３８を含む。
【0309】
特定の実施形態では、対象にＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を投与する前に、対象は、アフェレーシス手順、例えば白血球アフェレーシス手順を受けて、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞の製造のためのＰＢＭＣが収集される。
【0310】
特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、静脈内注入によって投与される。
【0311】
別の態様では、治療を必要とする対象におけるＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）を発現する細胞によって引き起こされるがんを治療する方法であって、（ａ）対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；（ｂ）ＰＢＭＣから、ＢＣＭＡに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞（ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞）を製造する工程；次いで（ｃ）ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を対象に投与する工程を含み、工程（ａ）の前に、対象は、がんの治療の一部として、幹細胞移植を事前に受けたことがある、方法が本明細書において提供される。特定の実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約９カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。特定の実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約６カ月前、少なくとも約７カ月前、少なくとも約８カ月前、９カ月前、１０カ月前、少なくとも約１１カ月前、少なくとも約１２カ月前、少なくとも約１３カ月前、少なくとも約１４カ月前、少なくとも約１５カ月前、少なくとも約１６カ月前、少なくとも約１７カ月前、または少なくとも約１８カ月前に、ＳＣＴを事前に受けたことがある。特定の実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月前にＳＣＴを事前に受けたことがある。
【0312】
具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１８カ月前、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１７カ月前、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１６カ月前、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１５カ月前、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１４カ月前、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１３カ月前、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１２カ月前、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１１カ月前、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１０カ月前、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約９カ月前、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約８カ月前、または工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約７カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。
【0313】
具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１８カ月前、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１７カ月前、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１６カ月前、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１５カ月前、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１４カ月前、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１３カ月前、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１２カ月前、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１１カ月前、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１０カ月前、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約９カ月前、または工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約８カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。
【0314】
具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１８カ月前、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１７カ月前、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１６カ月前、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１５カ月前、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１４カ月前、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１３カ月前、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１２カ月前、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１１カ月前、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１０カ月前、または工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約９カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。
【0315】
具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１８カ月前、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１７カ月前、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１６カ月前、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１５カ月前、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１４カ月前、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１３カ月前、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１２カ月前、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１１カ月前、または工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１０カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１５カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１２カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。
【0316】
具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～約１８カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～約１７カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～約１６カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～約１５カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～約１４カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～約１３カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～約１２カ月前、または工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～約１１カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。
【0317】
具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約１１カ月～約１８カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１１カ月～約１７カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１１カ月～約１６カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１１カ月～約１５カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１１カ月～約１４カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１１カ月～約１３カ月前、または工程（ａ）の少なくとも約１１カ月～約１２カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。
【0318】
具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～約１８カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～約１７カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～約１６カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～約１５カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～約１４カ月前、または工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～約１３カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～約１５カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。
【0319】
具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約１３カ月～約１８カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１３カ月～約１７カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１３カ月～約１６カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１３カ月～約１５カ月前、または工程（ａ）の少なくとも約１３カ月～約１４カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。
【0320】
具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約１４カ月～約１８カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１４カ月～約１７カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１４カ月～約１６カ月前、または工程（ａ）の少なくとも約１４カ月～約１５カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。
【0321】
具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約１５カ月～約１８カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１５カ月～約１７カ月前、または工程（ａ）の少なくとも約１５カ月～約１６カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。
【0322】
具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約１６カ月～約１８カ月前、または工程（ａ）の少なくとも約１６カ月～約１７カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。
【0323】
具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約１７カ月～約１８カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。
【0324】
別の具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約８カ月または９カ月～約１４カ月前、工程（ａ）の少なくとも約８カ月または９カ月～約１３カ月前、工程（ａ）の少なくとも約８カ月または９カ月～約１２カ月前、工程（ａ）の少なくとも約８カ月または９カ月～約１１カ月前、工程（ａ）の少なくとも約８カ月または９カ月～約１０カ月前、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１５カ月または１６カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１１カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月前、または工程（ａ）の少なくとも約１３カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。別の具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約８カ月または９カ月～約１２カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。別の具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。別の具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。
【0325】
本明細書で示される方法の特定の実施形態では、方法は、Ｔ細胞の機能性、例えばＴ細胞の老化を決定する工程（例えば、白血球アフェレーシスの前に）、例えば、老化したＴ細胞の比率、ナイーブＴ細胞の比率、および／またはＣＤ４：ＣＤ８Ｔ細胞の比率を決定することによって決定する工程を含む。本明細書で示される方法において、決定は、関連分野における当業者に周知の標準的な技術を用いて行うことができる。例えば、本明細書で示される方法において、決定する工程は、ＰＢＭＣの免疫表現型検査などの技術を利用することによって行ってもよいし、例えば、Ｔ細胞の分化、メモリー、老化、および／または消耗に関連するマーカーの場合、多色フローサイトメトリーによって行ってもよい）。
【0326】
特定の実施形態では、がんは、白血病である。特定の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、または非ホジキンリンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、非ホジキンリンパ腫であり、非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、非ホジキンリンパ腫であり、非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫である。
【0327】
特定の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫または再発性および／もしくは難治性多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫であり、ハイリスク多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患および／または早期再発を特徴とする疾患である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患ではない。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、再発性および／または難治性多発性骨髄腫である。
【0328】
特定の実施形態では、幹細胞移植は、自己幹細胞移植、同種幹細胞移植、同系幹細胞移植、およびタンデム幹細胞移植（例えば、二重の自己幹細胞移植、二重の同種幹細胞移植、自己幹細胞移植とそれに続く同種幹細胞移植、または同種幹細胞移植とそれに続く自己幹細胞移植）のうちの１つまたはそれ以上である。具体的な実施形態では、ＳＣＴは、自己幹細胞移植、同種幹細胞移植、同系幹細胞移植、またはタンデム幹細胞移植である。具体的な実施形態では、幹細胞移植は、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、および臍帯血幹細胞移植のうちの１つまたはそれ以上である。具体的な実施形態では、ＳＣＴは、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、または臍帯血幹細胞移植である。具体的な実施形態では、幹細胞移植は、自己幹細胞移植である。具体的な実施形態では、幹細胞移植は、同種幹細胞移植である。
【0329】
特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、腫瘍特異的Ｔ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞、または腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である。特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞である。特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、腫瘍特異的Ｔ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞、および腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）のうちの１つまたはそれ以上である。
【0330】
特定の実施形態では、対象は、ヒトである。
【0331】
特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを含み、ＢＣＭＡに対するＣＡＲは、ＢＣＭＡを標的化する抗体または抗体断片を含む。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを含み、ＢＣＭＡに対するＣＡＲは、単鎖Ｆｖ抗体または抗体断片（ｓｃＦｖ）を含む。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを含み、ＢＣＭＡに対するＣＡＲは、ＢＣＭＡ０２ ｓｃＦｖ、例えば、配列番号３８を含む。
【0332】
特定の実施形態では、対象にＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を投与する前に、対象は、アフェレーシス手順、例えば白血球アフェレーシス手順を受けて、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞の製造のためのＰＢＭＣが収集される。
【0333】
特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、静脈内注入によって投与される。
【0334】
別の態様では、治療を必要とする対象におけるＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）を発現する細胞によって引き起こされるがんを治療する方法であって、（ａ）対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；（ｂ）ＰＢＭＣから、ＢＣＭＡに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞（ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞）を製造する工程；（ｃ）ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を対象に投与する工程を含み、患者は、がんの治療の一部として、幹細胞移植（ＳＣＴ）を事前に受けたことがあり、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植（ＳＣＴ）を受けてから少なくとも約６カ月後に行われる、方法が本明細書において提供される。特定の実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから、少なくとも約６カ月後、少なくとも約７カ月後、少なくとも約８カ月後、少なくとも約９カ月後、少なくとも約１０カ月後、少なくとも約１１カ月後、少なくとも約１２カ月後、少なくとも約１３カ月後、少なくとも約１４カ月後、少なくとも約１５カ月後、少なくとも約１６カ月後、少なくとも約１７カ月後、または少なくとも約１８カ月後に行われる。特定の実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約９カ月後に行われる。特定の実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１２カ月後に行われる。
【0335】
別の実施形態では、治療を必要とする対象におけるＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）を発現する細胞によって引き起こされるがんを治療する方法であって、（ａ）対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；（ｂ）ＰＢＭＣから、ＢＣＭＡに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞（ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞）を製造する工程；（ｃ）ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を対象に投与する工程を含み、患者は、がんの治療の一部として、幹細胞移植（ＳＣＴ）を事前に受けたことがあり、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植（ＳＣＴ）を受けてから少なくとも約９カ月後に行われる、方法が本明細書において提供される。特定の実施形態では、工程（ａ）は、対象がＳＣＴを受けてから、少なくとも約１０カ月後、少なくとも約１１カ月後、少なくとも約１２カ月後、少なくとも約１３カ月後、少なくとも約１４カ月後、少なくとも約１５カ月後、少なくとも約１６カ月後、少なくとも約１７カ月後、または少なくとも約１８カ月後に行われる。特定の実施形態では、工程（ａ）は、対象がＳＣＴを受けてから少なくとも約１２カ月後に行われる。
【0336】
具体的な実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約６カ月～約１８カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約６カ月～約１７カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約６カ月～約１６カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約６カ月～約１５カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約６カ月～約１４カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約６カ月～約１３カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約６カ月～約１２カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約６カ月～約１１カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約６カ月～約１０カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約６カ月～約９カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約６カ月～約８カ月後、または対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約６カ月～約７カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約７カ月～約１８カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約７カ月～約１７カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約７カ月～約１６カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約７カ月～約１５カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約７カ月～約１４カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約７カ月～約１３カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約７カ月～約１２カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約７カ月～約１１カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約７カ月～約１０カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約７カ月～約９カ月後、または対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約７カ月～約８カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約８カ月～約１８カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約８カ月～約１７カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約８カ月～約１６カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約８カ月～約１５カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約８カ月～約１４カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約８カ月～約１３カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約８カ月～約１２カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約８カ月～約１１カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約８カ月～約１０カ月後、または対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約８カ月～約９カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約９カ月～約１８カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約９カ月～約１７カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約９カ月～約１６カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約９カ月～約１５カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約９カ月～約１４カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約９カ月～約１３カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約９カ月～約１２カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約９カ月～約１１カ月後、または対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約９カ月～約１０カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約９カ月～約１５カ月後、または少なくとも約に行われる。具体的な実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約９カ月～約１２カ月後、または少なくとも約に行われる。具体的な実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１０カ月～約１８カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１０カ月～約１７カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１０カ月～約１６カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１０カ月～約１５カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１０カ月～約１４カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１０カ月～約１３カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１０カ月～約１２カ月後、または対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１０カ月～約１１カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１１カ月～約１８カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１１カ月～約１７カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１１カ月～約１６カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１１カ月～約１５カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１１カ月～約１４カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１１カ月～約１３カ月後、または対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１１カ月～約１２カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１２カ月～約１８カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１２カ月～約１７カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１２カ月～約１６カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１２カ月～約１５カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１２カ月～約１４カ月後、または対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１２カ月～約１３カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１２カ月～約１５カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１３カ月～約１８カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１３カ月～約１７カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１３カ月～約１６カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１３カ月～約１５カ月後、または工程（ａ）の少なくとも約１３カ月～約１４カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１４カ月～約１８カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１４カ月～約１７カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１４カ月～約１６カ月後、または対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１４カ月～約１５カ月後に行われる。
【0337】
具体的な実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１５カ月～約１８カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１５カ月～約１７カ月後、または工程（ａ）の少なくとも約１５カ月～約１６カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１６カ月～約１８カ月後、または対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１６カ月～約１７カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１７カ月～約１８カ月後に行われる。
【0338】
別の具体的な実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約８カ月または９カ月～約１４カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約８カ月または９カ月～約１３カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約８カ月または９カ月～約１２カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約８カ月または９カ月～約１１カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約８カ月または９カ月～約１０カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約９カ月～約１５カ月または１６カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１０カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１１カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１２カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月後、または対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１３カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月後に行われる。別の具体的な実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約８カ月または９カ月～約１２カ月後に行われる。別の具体的な実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約９カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月後に行われる。別の具体的な実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１２カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月後に行われる。特定の実施形態では、がんは、白血病である。特定の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、または非ホジキンリンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、非ホジキンリンパ腫であり、非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、非ホジキンリンパ腫であり、非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫または再発性および／もしくは難治性多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫であり、ハイリスク多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患および／または早期再発を特徴とする疾患である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患ではない。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、再発性および／または難治性多発性骨髄腫である。
【0339】
特定の実施形態では、幹細胞移植は、自己幹細胞移植、同種幹細胞移植、同系幹細胞移植、およびタンデム幹細胞移植（例えば、二重の自己幹細胞移植、二重の同種幹細胞移植、自己幹細胞移植とそれに続く同種幹細胞移植、または同種幹細胞移植とそれに続く自己幹細胞移植）のうちの１つまたはそれ以上である。具体的な実施形態では、ＳＣＴは、自己幹細胞移植、同種幹細胞移植、同系幹細胞移植、またはタンデム幹細胞移植である。具体的な実施形態では、幹細胞移植は、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、および臍帯血幹細胞移植のうちの１つまたはそれ以上である。具体的な実施形態では、ＳＣＴは、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、または臍帯血幹細胞移植である。具体的な実施形態では、幹細胞移植は、同種幹細胞移植である。具体的な実施形態では、幹細胞移植は、自己幹細胞移植である。
【0340】
特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、腫瘍特異的Ｔ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞、または腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である。特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞である。特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、腫瘍特異的Ｔ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞、および腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）のうちの１つまたはそれ以上である。
【0341】
特定の実施形態では、対象は、ヒトである。
【0342】
特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを含み、ＢＣＭＡに対するＣＡＲは、ＢＣＭＡを標的化する抗体または抗体断片を含む。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを含み、ＢＣＭＡに対するＣＡＲは、単鎖Ｆｖ抗体または抗体断片（ｓｃＦｖ）を含む。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを含み、ＢＣＭＡに対するＣＡＲは、ＢＣＭＡ０２ ｓｃＦｖ、例えば、配列番号３８を含む。
【0343】
特定の実施形態では、対象にＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を投与する前に、対象は、アフェレーシス手順、例えば白血球アフェレーシス手順を受けて、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞の製造のためのＰＢＭＣが収集される。
【0344】
特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、静脈内注入によって投与される。
【0345】
別の態様では、治療を必要とする対象におけるＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）を発現する細胞によって引き起こされるがんを治療する方法であって、対象は、がんの治療の一部として、幹細胞移植（ＳＣＴ）を投与されており、方法は、（ａ）対象が、決定する工程前の約６カ月未満、幹細胞移植を投与されていないことを決定する工程；（ｂ）対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程であって、幹細胞移植が対象に投与されてから少なくとも６カ月後に行われる工程；（ｃ）ＰＢＭＣから、ＢＣＭＡに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞（ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞）を製造する工程；次いで（ｄ）ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を対象に投与する工程を含む、方法が本明細書において提供される。特定の実施形態では、工程（ａ）において、対象は、決定する工程前の、約６カ月未満、約７カ月未満、約８カ月未満、約９カ月未満、約１０カ月未満、約１１カ月未満、約１２カ月未満、約１３カ月未満、または約１４カ月未満、約１５カ月未満、約１６カ月未満、約１７カ月未満、または約１８カ月未満、幹細胞移植を投与されていない。特定の実施形態では、工程（ａ）において、対象は、決定する工程前の約９カ月未満、幹細胞移植を投与されていない。特定の実施形態では、工程（ａ）において、対象は、決定する工程前の約１２カ月未満、幹細胞移植を投与されていない。
【0346】
別の態様では、治療を必要とする対象におけるＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）を発現する細胞によって引き起こされるがんを治療する方法であって、対象は、がんの治療の一部として、幹細胞移植（ＳＣＴ）を投与されており、方法は、（ａ）対象が、決定する工程前の約９カ月未満、ＳＣＴを投与されていないことを決定する工程；（ｂ）対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程であって、ＳＣＴが対象に投与されてから少なくとも９カ月後に行われる工程；（ｃ）ＰＢＭＣから、ＢＣＭＡに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞を製造する工程；次いで（ｄ）ＢＣＭＡに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞を製造する工程を含む、方法が本明細書において提供される。特定の実施形態では、工程（ａ）において、対象は、決定する工程前の、約１０カ月未満、約１１カ月未満、約１２カ月未満、約１３カ月未満、約１４カ月未満、約１５カ月未満、約１６カ月未満、約１７カ月未満、または約１８カ月未満、ＳＣＴを投与されていない。特定の実施形態では、工程（ａ）において、対象は、決定する工程前の約１２カ月未満、ＳＣＴを投与されていない。
【0347】
特定の実施形態では、がんは、白血病である。特定の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、または非ホジキンリンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、非ホジキンリンパ腫であり、非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、非ホジキンリンパ腫であり、非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫または再発性および／もしくは難治性多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫であり、ハイリスク多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患および／または早期再発を特徴とする疾患である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患ではない。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、再発性および／または難治性多発性骨髄腫である。
【0348】
特定の実施形態では、幹細胞移植は、自己幹細胞移植、同種幹細胞移植、同系幹細胞移植、およびタンデム幹細胞移植（例えば、二重の自己幹細胞移植、二重の同種幹細胞移植、自己幹細胞移植とそれに続く同種幹細胞移植、または同種幹細胞移植とそれに続く自己幹細胞移植）のうちの１つまたはそれ以上である。具体的な実施形態では、ＳＣＴは、自己幹細胞移植、同種幹細胞移植、同系幹細胞移植、またはタンデム幹細胞移植である。具体的な実施形態では、幹細胞移植は、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、および臍帯血幹細胞移植のうちの１つまたはそれ以上である。具体的な実施形態では、ＳＣＴは、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、または臍帯血幹細胞移植である。具体的な実施形態では、幹細胞移植は、自己幹細胞移植である。具体的な実施形態では、幹細胞移植は、同種幹細胞移植である。
【0349】
特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、腫瘍特異的Ｔ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞、または腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である。特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞である。特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、腫瘍特異的Ｔ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞、および腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）のうちの１つまたはそれ以上である。
【0350】
特定の実施形態では、対象は、ヒトである。
【0351】
特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを含み、ＢＣＭＡに対するＣＡＲは、ＢＣＭＡを標的化する抗体または抗体断片を含む。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを含み、ＢＣＭＡに対するＣＡＲは、単鎖Ｆｖ抗体または抗体断片（ｓｃＦｖ）を含む。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを含み、ＢＣＭＡに対するＣＡＲは、ＢＣＭＡ０２ ｓｃＦｖ、例えば、配列番号３８を含む。
【0352】
特定の実施形態では、対象にＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を投与する前に、対象は、アフェレーシス手順、例えば白血球アフェレーシス手順を受けて、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞の製造のためのＰＢＭＣが収集される。
【0353】
特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、静脈内注入によって投与される。
【0354】
別の態様では、治療を必要とする対象におけるＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）を発現する細胞によって引き起こされるがんを治療する方法であって、対象が、幹細胞移植を投与されており、方法は、（ａ）対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；（ｂ）ＰＢＭＣから、ＢＣＭＡに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞（ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞）を製造する工程；次いで（ｃ）ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を対象に投与する工程を含み、単離の時点で、対象は、少なくとも約６カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている、方法が本明細書において提供される。特定の実施形態では、対象は、少なくとも約６カ月前、少なくとも約７カ月前、少なくとも約８カ月前、少なくとも約９カ月前、少なくとも約１０カ月前、少なくとも約１１カ月前、少なくとも約１２カ月前、少なくとも約１３カ月前、少なくとも約１４カ月前、少なくとも約１５カ月前、少なくとも約１６カ月前、少なくとも約１７カ月前、または少なくとも約１８カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。特定の実施形態では、対象は、少なくとも約９カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。特定の実施形態では、対象は、少なくとも約１２カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。
【0355】
別の態様では、治療を必要とする対象におけるＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）を発現する細胞によって引き起こされるがんを治療する方法であって、対象は、幹細胞移植（ＳＣＴ）を投与されており、方法は、（ａ）対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；（ｂ）ＰＢＭＣから、ＢＣＭＡに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞（ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞）を製造する工程；次いで（ｃ）ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を対象に投与する工程を含み、単離の時点で、対象は、少なくとも約９カ月前にＳＣＴを投与されたことが決定されている、方法が本明細書において提供される。特定の実施形態では、対象は、少なくとも約１０カ月前、少なくとも約１１カ月前、少なくとも約１２カ月前、少なくとも約１３カ月前、少なくとも約１４カ月前、少なくとも約１５カ月前、少なくとも約１６カ月前、少なくとも約１７カ月前、または少なくとも約１８カ月前に、幹細胞移植（ＳＣＴ）を投与されたことが決定されている。特定の実施形態では、対象は、少なくとも約１２カ月前に幹細胞移植（ＳＣＴ）を投与されたことが決定されている。
【0356】
具体的な実施形態では、対象は、少なくとも約６カ月～約１８カ月前、少なくとも約６カ月～約１７カ月前、少なくとも約６カ月～約１６カ月前、少なくとも約６カ月～約１５カ月前、少なくとも約６カ月～約１４カ月前、少なくとも約６カ月～約１３カ月前、少なくとも約６カ月～約１２カ月前、少なくとも約６カ月～約１１カ月前、少なくとも約６カ月～約１０カ月前、少なくとも約６カ月～約９カ月前、少なくとも約６カ月～約８カ月前、または少なくとも約６カ月～約７カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。具体的な実施形態では、対象は、少なくとも約７カ月～約１８カ月前、少なくとも約７カ月～約１７カ月前、少なくとも約７カ月～約１６カ月前、少なくとも約７カ月～約１５カ月前、少なくとも約７カ月～約１４カ月前、少なくとも約７カ月～約１３カ月前、少なくとも約７カ月～約１２カ月前、少なくとも約７カ月～約１１カ月前、少なくとも約７カ月～約１０カ月前、少なくとも約７カ月～約９カ月前、または少なくとも約７カ月～約８カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。具体的な実施形態では、対象は、少なくとも約８カ月～約１８カ月前、少なくとも約８カ月～約１７カ月前、少なくとも約８カ月～約１６カ月前、少なくとも約８カ月～約１５カ月前、少なくとも約８カ月～約１４カ月前、少なくとも約８カ月～約１３カ月前、少なくとも約８カ月～約１２カ月前、少なくとも約８カ月～約１１カ月前、少なくとも約８カ月～約１０カ月前、または少なくとも約８カ月～約９カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。具体的な実施形態では、対象は、少なくとも約９カ月～約１８カ月前、少なくとも約９カ月～約１７カ月前、少なくとも約９カ月～約１６カ月前、少なくとも約９カ月～約１５カ月前、少なくとも約９カ月～約１４カ月前、少なくとも約９カ月～約１３カ月前、少なくとも約９カ月～約１２カ月前、少なくとも約９カ月～約１１カ月前、または少なくとも約９カ月～約１０カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。具体的な実施形態では、対象は、少なくとも約９カ月～約１５カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。具体的な実施形態では、対象は、少なくとも約９カ月～約１２カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。具体的な実施形態では、対象は、少なくとも約１０カ月～約１８カ月前、少なくとも約１０カ月～約１７カ月前、少なくとも約１０カ月～約１６カ月前、少なくとも約１０カ月～約１５カ月前、少なくとも約１０カ月～約１４カ月前、少なくとも約１０カ月～約１３カ月前、少なくとも約１０カ月～約１２カ月前、または少なくとも約１０カ月～約１１カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。具体的な実施形態では、対象は、少なくとも約１１カ月～約１８カ月前、少なくとも約１１カ月～約１７カ月前、少なくとも約１１カ月～約１６カ月前、少なくとも約１１カ月～約１５カ月前、少なくとも約１１カ月～約１４カ月前、少なくとも約１１カ月～約１３カ月前、または少なくとも約１１カ月～約１２カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。具体的な実施形態では、対象は、少なくとも約１２カ月～約１８カ月前、少なくとも約１２カ月～約１７カ月前、少なくとも約１２カ月～約１６カ月前、少なくとも約１２カ月～約１５カ月前、少なくとも約１２カ月～約１４カ月前、または少なくとも約１２カ月～約１３カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。具体的な実施形態では、対象は、少なくとも約１２カ月～約１５カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。具体的な実施形態では、対象は、少なくとも約１３カ月～約１８カ月前、少なくとも約１３カ月～約１７カ月前、少なくとも約１３カ月～約１６カ月前、少なくとも約１３カ月～約１５カ月前、または少なくとも約１３カ月～約１４カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。具体的な実施形態では、対象は、少なくとも約１４カ月～約１８カ月前、少なくとも約１４カ月～約１７カ月前、少なくとも約１４カ月～約１６カ月前、または少なくとも約１４カ月～約１５カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。具体的な実施形態では、対象は、少なくとも約１５カ月～約１８カ月前、少なくとも約１５カ月～約１７カ月前、または少なくとも約１５カ月～約１６カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。具体的な実施形態では、対象は、少なくとも約１６カ月～約１８カ月前、または少なくとも約１６カ月～約１７カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。具体的な実施形態では、対象は、少なくとも約１７カ月～約１８カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。
【0357】
別の具体的な実施形態では、対象は、少なくとも約８カ月または９カ月～約１４カ月前、少なくとも約８カ月または９カ月～約１３カ月前、少なくとも約８カ月または９カ月～約１２カ月前、少なくとも約８カ月または９カ月～約１１カ月前、少なくとも約８カ月または９カ月～約１０カ月前、少なくとも約９カ月～約１５カ月または１６カ月前、少なくとも約１０カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月前、少なくとも約１１カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月前、少なくとも約１２カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月前、または少なくとも約１３カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。別の具体的な実施形態では、対象は、少なくとも約８カ月または９カ月～約１２カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。別の具体的な実施形態では、対象は、少なくとも約９カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。別の具体的な実施形態では、対象は、少なくとも約１２カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。
【0358】
特定の実施形態では、がんは、白血病である。特定の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、または非ホジキンリンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、非ホジキンリンパ腫であり、非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、非ホジキンリンパ腫であり、非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫または再発性および／もしくは難治性多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫であり、ハイリスク多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患および／または早期再発を特徴とする疾患である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患ではない。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、再発性および／または難治性多発性骨髄腫である。
【0359】
特定の実施形態では、幹細胞移植は、自己幹細胞移植、同種幹細胞移植、同系幹細胞移植、およびタンデム幹細胞移植（例えば、二重の自己幹細胞移植、二重の同種幹細胞移植、自己幹細胞移植とそれに続く同種幹細胞移植、例えば、または同種幹細胞移植とそれに続く自己幹細胞移植）のうちの１つまたはそれ以上である。具体的な実施形態では、ＳＣＴは、自己幹細胞移植、同種幹細胞移植、同系幹細胞移植、またはタンデム幹細胞移植である。具体的な実施形態では、幹細胞移植は、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、および臍帯血幹細胞移植のうちの１つまたはそれ以上である。具体的な実施形態では、ＳＣＴは、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、または臍帯血幹細胞移植である。具体的な実施形態では、幹細胞移植は、自己幹細胞移植である。具体的な実施形態では、幹細胞移植は、同種幹細胞移植である。
【0360】
特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、腫瘍特異的Ｔ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞、または腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である。特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞である。特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、腫瘍特異的Ｔ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞、および腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）のうちの１つまたはそれ以上である。
【0361】
特定の実施形態では、対象は、ヒトである。
【0362】
特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを含み、ＢＣＭＡに対するＣＡＲは、ＢＣＭＡを標的化する抗体または抗体断片を含む。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを含み、ＢＣＭＡに対するＣＡＲは、単鎖Ｆｖ抗体または抗体断片（ｓｃＦｖ）を含む。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを含み、ＢＣＭＡに対するＣＡＲは、ＢＣＭＡ０２ ｓｃＦｖ、例えば、配列番号３８を含む。
【0363】
特定の実施形態では、対象にＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を投与する前に、対象は、アフェレーシス手順、例えば白血球アフェレーシス手順を受けて、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞の製造のためのＰＢＭＣが収集される。
【0364】
特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、静脈内注入によって投与される。
【0365】
別の態様では、治療を必要とする対象におけるＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）を発現する細胞によって引き起こされるがんを治療する方法であって、対象は、幹細胞移植（ＳＣＴ）を投与されており、方法は、患者から単離された末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）から製造された、ＢＣＭＡに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞（ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞）を対象に投与する工程を含み、前記ＰＢＭＣが単離される時点で、対象は、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約６カ月前に、幹細胞移植を最後に受けた、方法が本明細書において提供される。特定の実施形態では、対象は、ＰＢＭＣが単離される時点の、少なくとも約６カ月前、少なくとも約７カ月前、少なくとも約８カ月前、少なくとも約９カ月前、少なくとも約１０カ月前、少なくとも約１１カ月前、少なくとも約１２カ月前、少なくとも約１３カ月前、少なくとも約１４カ月前、少なくとも約１５カ月前、少なくとも約１６カ月前、少なくとも約１７カ月前、または少なくとも約１８カ月前に、幹細胞移植を最後に受けた。特定の実施形態では、対象は、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約９カ月前に、幹細胞移植を最後に受けた。特定の実施形態では、対象は、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約１２カ月前に、幹細胞移植を最後に受けた。
【0366】
別の態様では、治療を必要とする対象におけるＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）を発現する細胞によって引き起こされるがんを治療する方法であって、対象は、幹細胞移植（ＳＣＴ）を投与されており、方法は、患者から単離された末梢血単核細胞ＰＢＭＣから製造された、ＢＣＭＡに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞（ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞）を対象に投与する工程を含み、前記ＰＢＭＣが単離される時点で、対象は、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約９カ月前に、ＳＣＴを最後に受けた、方法が本明細書において提供される。特定の実施形態では、対象は、ＰＢＭＣが単離される時点の、少なくとも約１０カ月前、少なくとも約１１カ月前、少なくとも約１２カ月前、少なくとも約１３カ月前、少なくとも約１４カ月前、少なくとも約１５カ月前、少なくとも約１６カ月前、少なくとも約１７カ月前、または少なくとも約１８カ月前に、幹細胞移植（ＳＣＴ）を最後に受けた。特定の実施形態では、対象は、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約１２カ月前に幹細胞移植（ＳＣＴ）を最後に受けた。
【0367】
具体的な実施形態では、対象は、ＰＢＭＣが単離される時点の、少なくとも約６カ月～約１８カ月前、少なくとも約６カ月～約１７カ月前、少なくとも約６カ月～約１６カ月前、少なくとも約６カ月～約１５カ月前、少なくとも約６カ月～約１４カ月前、少なくとも約６カ月～約１３カ月前、少なくとも約６カ月～約１２カ月前、少なくとも約６カ月～約１１カ月前、少なくとも約６カ月～約１０カ月前、少なくとも約６カ月～約９カ月前、少なくとも約６カ月～約８カ月前、または少なくとも約６カ月～約７カ月前に、幹細胞移植（ＳＣＴ）を最後に受けた。具体的な実施形態では、対象は、ＰＢＭＣが単離される時点の、少なくとも約７カ月～約１８カ月前、少なくとも約７カ月～約１７カ月前、少なくとも約７カ月～約１６カ月前、少なくとも約７カ月～約１５カ月前、少なくとも約７カ月～約１４カ月前、少なくとも約７カ月～約１３カ月前、少なくとも約７カ月～約１２カ月前、少なくとも約７カ月～約１１カ月前、少なくとも約７カ月～約１０カ月前、少なくとも約７カ月～約９カ月前、または少なくとも約７カ月～約８カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。具体的な実施形態では、対象は、ＰＢＭＣが単離される時点の、少なくとも約８カ月～約１８カ月前、少なくとも約８カ月～約１７カ月前、少なくとも約８カ月～約１６カ月前、少なくとも約８カ月～約１５カ月前、少なくとも約８カ月～約１４カ月前、少なくとも約８カ月～約１３カ月前、少なくとも約８カ月～約１２カ月前、少なくとも約８カ月～約１１カ月前、少なくとも約８カ月～約１０カ月前、または少なくとも約８カ月～約９カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。具体的な実施形態では、対象は、ＰＢＭＣが単離される時点の、少なくとも約９カ月～約１８カ月前、少なくとも約９カ月～約１７カ月前、少なくとも約９カ月～約１６カ月前、少なくとも約９カ月～約１５カ月前、少なくとも約９カ月～約１４カ月前、少なくとも約９カ月～約１３カ月前、少なくとも約９カ月～約１２カ月前、少なくとも約９カ月～約１１カ月前、または少なくとも約９カ月～約１０カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。具体的な実施形態では、対象は、少なくとも約９カ月～約１５カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。具体的な実施形態では、対象は、少なくとも約９カ月～約１２カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。具体的な実施形態では、対象は、ＰＢＭＣが単離される時点の、少なくとも約１０カ月～約１８カ月前、少なくとも約１０カ月～約１７カ月前、少なくとも約１０カ月～約１６カ月前、少なくとも約１０カ月～約１５カ月前、少なくとも約１０カ月～約１４カ月前、少なくとも約１０カ月～約１３カ月前、少なくとも約１０カ月～約１２カ月前、または少なくとも約１０カ月～約１１カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。具体的な実施形態では、対象は、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約１１カ月前～約１８カ月前、少なくとも約１１カ月前～約１７カ月前、少なくとも約１１カ月前～約１６カ月前、少なくとも約１１カ月前～約１５カ月前、少なくとも約１１カ月前～約１４カ月前、少なくとも約１１カ月前～約１３カ月前、または少なくとも約１１カ月前～約１２カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。具体的な実施形態では、対象は、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約１２カ月前～約１８カ月前、少なくとも約１２カ月前～約１７カ月前、少なくとも約１２カ月前～約１６カ月前、少なくとも約１２カ月前～約１５カ月前、少なくとも約１２カ月前～約１４カ月前、または少なくとも約１２カ月前～約１３カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。具体的な実施形態では、対象は、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約１２カ月～約１５カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。具体的な実施形態では、対象は、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約１３カ月前～約１８カ月前、少なくとも約１３カ月前～約１７カ月前、少なくとも約１３カ月前～約１６カ月前、少なくとも約１３カ月前～約１５カ月前、または少なくとも約１３カ月前～約１４カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。具体的な実施形態では、対象は、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約１４カ月前～約１８カ月前、少なくとも約１４カ月前～約１７カ月前、少なくとも約１４カ月前～約１６カ月前、または少なくとも約１４カ月前～約１５カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。具体的な実施形態では、対象は、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約１５カ月前～約１８カ月前、少なくとも約１５カ月前～約１７カ月前、または少なくとも約１５カ月前～約１６カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。具体的な実施形態では、対象は、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約１６カ月前～約１８カ月前、または少なくとも約１６カ月前～約１７カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。具体的な実施形態では、対象は、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約１７カ月～約１８カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。
【0368】
別の具体的な実施形態では、対象は、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約８カ月または９カ月～約１４カ月前、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約８カ月または９カ月～約１３カ月前、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約８カ月または９カ月～約１２カ月前、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約８カ月または９カ月～約１１カ月前、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約８カ月または９カ月～約１０カ月前、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約９カ月～約１５カ月または１６カ月前、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約１０カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月前、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約１１カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月前、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約１２カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月前、またはＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約１３カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月前に、幹細胞移植を最後に受けた。別の具体的な実施形態では、対象は、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約８カ月または９カ月～約１２カ月前に、幹細胞移植を最後に受けた。別の具体的な実施形態では、対象は、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約９カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月前に、幹細胞移植を最後に受けた。別の具体的な実施形態では、対象は、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約１２カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月前に、幹細胞移植を最後に受けた。
【0369】
特定の実施形態では、がんは、白血病である。特定の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、または非ホジキンリンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、非ホジキンリンパ腫であり、非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、非ホジキンリンパ腫であり、非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫または再発性および／もしくは難治性多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫であり、ハイリスク多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患および／または早期再発を特徴とする疾患である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患ではない。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、再発性および／または難治性多発性骨髄腫である。
【0370】
特定の実施形態では、幹細胞移植は、自己幹細胞移植、同種幹細胞移植、同系幹細胞移植、およびタンデム幹細胞移植（例えば、二重の自己幹細胞移植、二重の同種幹細胞移植、自己幹細胞移植とそれに続く同種幹細胞移植、または同種幹細胞移植とそれに続く自己幹細胞移植）のうちの１つまたはそれ以上である。具体的な実施形態では、ＳＣＴは、自己幹細胞移植、同種幹細胞移植、同系幹細胞移植、またはタンデム幹細胞移植である。具体的な実施形態では、幹細胞移植は、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、および臍帯血幹細胞移植のうちの１つまたはそれ以上である。具体的な実施形態では、ＳＣＴは、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、または臍帯血幹細胞移植である。具体的な実施形態では、幹細胞移植は、自己幹細胞移植である。具体的な実施形態では、幹細胞移植は、同種幹細胞移植である。
【0371】
特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、腫瘍特異的Ｔ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞、または腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である。特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞である。特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、腫瘍特異的Ｔ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞、および腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）のうちの１つまたはそれ以上である。
【0372】
特定の実施形態では、対象は、ヒトである。
【0373】
特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを含み、ＢＣＭＡに対するＣＡＲは、ＢＣＭＡを標的化する抗体または抗体断片を含む。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを含み、ＢＣＭＡに対するＣＡＲは、単鎖Ｆｖ抗体または抗体断片（ｓｃＦｖ）を含む。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを含み、ＢＣＭＡに対するＣＡＲは、ＢＣＭＡ０２ ｓｃＦｖ、例えば、配列番号３８を含む。
【0374】
特定の実施形態では、対象にＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を投与する前に、対象は、アフェレーシス手順、例えば白血球アフェレーシス手順を受けて、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞の製造のためのＰＢＭＣが収集される。
【0375】
特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、静脈内注入によって投与される。
【0376】
特定の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、または非ホジキンリンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、非ホジキンリンパ腫であり、非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、非ホジキンリンパ腫であり、非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫または再発性および／もしくは難治性多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫であり、ハイリスク多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患および／または早期再発を特徴とする疾患である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患ではない。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、再発性および／または難治性多発性骨髄腫である。
【0377】
特定の実施形態では、幹細胞移植は、自己幹細胞移植、同種幹細胞移植、同系幹細胞移植、およびタンデム幹細胞移植（例えば、二重の自己幹細胞移植、二重の同種幹細胞移植、自己幹細胞移植とそれに続く同種幹細胞移植、または同種幹細胞移植とそれに続く自己幹細胞移植）のうちの１つまたはそれ以上である。具体的な実施形態では、ＳＣＴは、自己幹細胞移植、同種幹細胞移植、同系幹細胞移植、またはタンデム幹細胞移植である。具体的な実施形態では、幹細胞移植は、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、および臍帯血幹細胞移植のうちの１つまたはそれ以上である。具体的な実施形態では、ＳＣＴは、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、または臍帯血幹細胞移植である。具体的な実施形態では、幹細胞移植は、自己幹細胞移植である。具体的な実施形態では、幹細胞移植は、同種幹細胞移植である。
【0378】
特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、腫瘍特異的Ｔ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞、または腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である。特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞である。特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、腫瘍特異的Ｔ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞、および腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）のうちの１つまたはそれ以上である。
【0379】
特定の実施形態では、対象は、ヒトである。
【0380】
特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを含み、ＢＣＭＡに対するＣＡＲは、ＢＣＭＡを標的化する抗体または抗体断片を含む。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを含み、ＢＣＭＡに対するＣＡＲは、単鎖Ｆｖ抗体または抗体断片（ｓｃＦｖ）を含む。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを含み、ＢＣＭＡに対するＣＡＲは、ＢＣＭＡ０２ ｓｃＦｖ、例えば、配列番号３８を含む。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、イデカブタゲンビクルユーセル細胞である。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＡＢＥＣＭＡ（登録商標）細胞（ＡＢＥＣＭＡ（登録商標）免疫療法で使用される細胞）である。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、シルタカブタゲンオートルユーセル細胞である。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＣＡＲＶＹＫＴＩ（商標）細胞（ＣＡＲＶＹＫＴＩ（商標）免疫療法で使用される細胞）である。
【0381】
特定の実施形態では、対象にＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を投与する前に、対象は、アフェレーシス手順、例えば白血球アフェレーシス手順を受けて、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞の製造のためのＰＢＭＣが収集される。
【0382】
特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、静脈内注入によって投与される。
【0383】
別の態様では、対象からＴ細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）を製造する方法であって、（ａ）腫瘍またはがんの治療の一部として、幹細胞移植（ＳＣＴ）を対象に投与する工程；（ｂ）工程（ａ）の少なくとも約６カ月後に、対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；次いで（ｃ）ＰＢＭＣから、Ｔ細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）を製造する工程を含む方法が本明細書において提供される。特定の実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の、少なくとも約６カ月後、少なくとも約７カ月後、少なくとも約８カ月後、少なくとも約９カ月後、少なくとも約１０カ月後、少なくとも約１１カ月後、少なくとも約１２カ月後、少なくとも約１３カ月後、少なくとも約１４カ月後、少なくとも約１５カ月後、少なくとも約１６カ月後、少なくとも約１７カ月後、または少なくとも約１８カ月後に行われる。特定の実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の少なくとも約９カ月後に行われる。特定の実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月後に行われる。
【0384】
別の態様では、対象からＴ細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）を製造する方法であって、（ａ）腫瘍またはがんを治療するための幹細胞移植（ＳＣＴ）を対象に投与する工程；（ｂ）工程（ａ）の少なくとも約９カ月後に、対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；次いで（ｃ）ＰＢＭＣからＴ細胞を製造する工程を含む方法が本明細書において提供される。特定の実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の、少なくとも約１０カ月後、少なくとも約１１カ月後、少なくとも約１２カ月後、少なくとも約１３カ月後、少なくとも約１４カ月後、少なくとも約１５カ月後、少なくとも約１６カ月後、少なくとも約１７カ月後、または少なくとも約１８カ月後に行われる。特定の実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月後に行われる。
【0385】
具体的な実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１８カ月後、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１７カ月後、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１６カ月後、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１５カ月後、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１４カ月後、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１３カ月後、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１２カ月後、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１１カ月後、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１０カ月後、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約９カ月後、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約８カ月後、または工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約７カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１８カ月後、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１７カ月後、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１６カ月後、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１５カ月後、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１４カ月後、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１３カ月後、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１２カ月後、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１１カ月後、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１０カ月後、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約９カ月後、または工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約８カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１８カ月後、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１７カ月後、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１６カ月後、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１５カ月後、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１４カ月後、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１３カ月後、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１２カ月後、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１１カ月後、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１０カ月後、または工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約９カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１８カ月後、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１７カ月後、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１６カ月後、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１５カ月後、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１４カ月後、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１３カ月後、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１２カ月後、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１１カ月後、または工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１０カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１５カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１２カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～約１８カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～約１７カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～約１６カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～約１５カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～約１４カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～約１３カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～約１２カ月後、または工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～約１１カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の少なくとも約１１カ月～約１８カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１１カ月～約１７カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１１カ月～約１６カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１１カ月～約１５カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１１カ月～約１４カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１１カ月～約１３カ月後、または工程（ａ）の少なくとも約１１カ月～約１２カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～約１８カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～約１７カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～約１６カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～約１５カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～約１４カ月後、または工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～約１３カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～約１５カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の少なくとも約１３カ月～約１８カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１３カ月～約１７カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１３カ月～約１６カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１３カ月～約１５カ月後、または工程（ａ）の少なくとも約１３カ月～約１４カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の少なくとも約１４カ月～約１８カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１４カ月～約１７カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１４カ月～約１６カ月後、または工程（ａ）の少なくとも約１４カ月～約１５カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の少なくとも約１５カ月～約１８カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１５カ月～約１７カ月後、または工程（ａ）の少なくとも約１５カ月～約１６カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の少なくとも約１６カ月～約１８カ月後、または工程（ａ）の少なくとも約１６カ月～約１７カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の少なくとも約１７カ月～約１８カ月後に行われる。
【0386】
別の具体的な実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の少なくとも約８カ月または９カ月～約１４カ月後、工程（ａ）の少なくとも約８カ月または９カ月～約１３カ月後、工程（ａ）の少なくとも約８カ月または９カ月～約１２カ月後、工程（ａ）の少なくとも約８カ月または９カ月～約１１カ月後、工程（ａ）の少なくとも約８カ月または９カ月～約１０カ月後、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１５カ月または１６カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１１カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月後、または工程（ａ）の少なくとも約１３カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月後に行われる。別の具体的な実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の少なくとも約８カ月または９カ月～約１２カ月後に行われる。別の具体的な実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月後に行われる。別の具体的な実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月後に行われる。
【0387】
特定の実施形態では、腫瘍またはがんは、リンパ腫、肺がん、乳がん、前立腺がん、肝臓がん、胆管細胞癌、神経膠腫、結腸腺癌、脊髄形成異常、副腎皮質癌、甲状腺癌、上咽頭癌、黒色腫、皮膚癌、結腸直腸癌、類腱腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、内分泌腫瘍、ユーイング肉腫、末梢性原始神経外胚葉性腫瘍、固形胚細胞腫瘍、肝芽腫、神経芽細胞腫、非横紋筋肉腫軟部組織肉腫、骨肉腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、ウィルムス腫瘍、膠芽腫、粘液腫、線維腫、脂肪腫慢性リンパ球性白血病（小リンパ球性リンパ腫）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、脾性辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、節性濾胞辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｔリンパ球前リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、若年性慢性骨髄性白血病（ＪＣＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、Ｔリンパ球大顆粒リンパ球性白血病、アグレッシブＮＫ細胞白血病、成人性Ｔリンパ球白血病／リンパ腫、節外性ＮＫ／Ｔリンパ球リンパ腫、鼻型、腸疾患型Ｔリンパ球リンパ腫、肝脾Ｔリンパ球リンパ腫、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群、皮膚原発未分化大細胞型リンパ腫、リンパ腫様丘疹症、血管免疫芽球性Ｔリンパ球リンパ腫、末梢性Ｔリンパ球リンパ腫（不特定）、未分化大細胞型リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、または多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、または非ホジキンリンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、または非ホジキンリンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、非ホジキンリンパ腫であり、非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫または再発性および／もしくは難治性多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫であり、ハイリスク多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患および／または早期再発を特徴とする疾患である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患ではない。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、再発性および／または難治性多発性骨髄腫である。
【0388】
特定の実施形態では、幹細胞移植は、自己幹細胞移植、同種幹細胞移植、同系幹細胞移植、およびタンデム幹細胞移植（例えば、二重の自己幹細胞移植、二重の同種幹細胞移植、自己幹細胞移植とそれに続く同種幹細胞移植、または同種幹細胞移植とそれに続く自己幹細胞移植）のうちの１つまたはそれ以上である。具体的な実施形態では、ＳＣＴは、自己幹細胞移植、同種幹細胞移植、同系幹細胞移植、またはタンデム幹細胞移植である。具体的な実施形態では、幹細胞移植は、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、および臍帯血幹細胞移植のうちの１つまたはそれ以上である。具体的な実施形態では、ＳＣＴは、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、または臍帯血幹細胞移植である。具体的な実施形態では、幹細胞移植は、自己幹細胞移植である。具体的な実施形態では、幹細胞移植は、同種幹細胞移植である。
【0389】
特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、腫瘍特異的Ｔ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞、または腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である。特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞である。特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、腫瘍特異的Ｔ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞、および腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）のうちの１つまたはそれ以上である。
【0390】
特定の実施形態では、対象は、ヒトである。
【0391】
特定の実施形態では、対象にＴ細胞を投与する前に、対象は、アフェレーシス手順、例えば白血球アフェレーシス手順を受けて、Ｔ細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）の製造のためのＰＢＭＣが収集される。
【0392】
別の態様では、対象からＴ細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）を製造する方法であって、（ａ）対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；次いで（ｂ）ＰＢＭＣから、Ｔ細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）を製造する工程を含み、工程（ａ）の前に、対象は、腫瘍またはがんの治療の一部として、幹細胞移植を事前に受けたことがある、方法が本明細書において提供される。特定の実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約６カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。特定の実施形態では、対象は、工程（ａ）の、少なくとも約６カ月前、少なくとも約７カ月前、少なくとも約８カ月前、少なくとも約９カ月前、少なくとも約１０カ月前、少なくとも約１１カ月前、少なくとも約１２カ月前、少なくとも約１３カ月前、少なくとも約１４カ月前、少なくとも約１５カ月前、少なくとも約１６カ月前、少なくとも約１７カ月前、または少なくとも約１８カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。特定の実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約９カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。特定の実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。
【0393】
別の態様では、対象からＴ細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）を製造する方法であって、（ａ）対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；次いで（ｂ）ＰＢＭＣからＴ細胞を製造する工程を含み、工程（ａ）の前に、対象は、腫瘍またはがんを治療するための幹細胞移植（ＳＣＴ）を事前に受けたことがある、方法が本明細書において提供される。特定の実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約９カ月前に幹細胞移植（ＳＣＴ）を事前に受けたことがある。特定の実施形態では、対象は、工程（ａ）の、少なくとも約１０カ月前、少なくとも約１１カ月前、少なくとも約１２カ月前、少なくとも約１３カ月前、少なくとも約１４カ月前、少なくとも約１５カ月前、少なくとも約１６カ月前、少なくとも約１７カ月前、または少なくとも約１８カ月前に、ＳＣＴを事前に受けたことがある。特定の実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月前にＳＣＴを事前に受けたことがある。
【0394】
具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１８カ月前、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１７カ月前、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１６カ月前、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１５カ月前、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１４カ月前、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１３カ月前、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１２カ月前、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１１カ月前、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１０カ月前、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約９カ月前、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約８カ月前、または工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約７カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１８カ月前、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１７カ月前、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１６カ月前、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１５カ月前、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１４カ月前、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１３カ月前、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１２カ月前、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１１カ月前、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１０カ月前、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約９カ月前、または工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約８カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１８カ月前、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１７カ月前、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１６カ月前、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１５カ月前、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１４カ月前、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１３カ月前、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１２カ月前、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１１カ月前、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１０カ月前、または工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約９カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１８カ月前、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１７カ月前、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１６カ月前、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１５カ月前、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１４カ月前、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１３カ月前、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１２カ月前、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１１カ月前、または工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１０カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１５カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１２カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～約１８カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～約１７カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～約１６カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～約１５カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～約１４カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～約１３カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～約１２カ月前、または工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～約１１カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約１１カ月～約１８カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１１カ月～約１７カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１１カ月～約１６カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１１カ月～約１５カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１１カ月～約１４カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１１カ月～約１３カ月前、または工程（ａ）の少なくとも約１１カ月～約１２カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～約１８カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～約１７カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～約１６カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～約１５カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～約１４カ月前、または工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～約１３カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～約１５カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約１３カ月～約１８カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１３カ月～約１７カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１３カ月～約１６カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１３カ月～約１５カ月前、または工程（ａ）の少なくとも約１３カ月～約１４カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。
【0395】
具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約１４カ月～約１８カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１４カ月～約１７カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１４カ月～約１６カ月前、または工程（ａ）の少なくとも約１４カ月～約１５カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約１５カ月～約１８カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１５カ月～約１７カ月前、または工程（ａ）の少なくとも約１５カ月～約１６カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約１６カ月～約１８カ月前、または工程（ａ）の少なくとも約１６カ月～約１７カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約１７カ月～約１８カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。
【0396】
別の具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約８カ月または９カ月～約１４カ月前、工程（ａ）の少なくとも約８カ月または９カ月～約１３カ月前、工程（ａ）の少なくとも約８カ月または９カ月～約１２カ月前、工程（ａ）の少なくとも約８カ月または９カ月～約１１カ月前、工程（ａ）の少なくとも約８カ月または９カ月～約１０カ月前、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１５カ月または１６カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１１カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月前、または工程（ａ）の少なくとも約１３カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。別の具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約８カ月または９カ月～約１２カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。別の具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。別の具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。
【0397】
本明細書で示される方法の特定の実施形態では、方法は、Ｔ細胞の機能性、例えばＴ細胞の老化を決定する工程（例えば、白血球アフェレーシスの前に）、例えば、老化したＴ細胞の比率、ナイーブＴ細胞の比率、および／またはＣＤ４：ＣＤ８Ｔ細胞の比率を決定することによって決定する工程を含む。本明細書で示される方法において、決定は、関連分野における当業者に周知の標準的な技術を用いて行うことができる。例えば、本明細書で示される方法において、決定する工程は、ＰＢＭＣの免疫表現型検査などの技術を利用することによって行ってもよいし、例えば、Ｔ細胞の分化、メモリー、老化、および／または消耗に関連するマーカーの場合、多色フローサイトメトリーによって行ってもよい）。
【0398】
特定の実施形態では、腫瘍またはがんは、リンパ腫、肺がん、乳がん、前立腺がん、肝臓がん、胆管細胞癌、神経膠腫、結腸腺癌、脊髄形成異常、副腎皮質癌、甲状腺癌、上咽頭癌、黒色腫、皮膚癌、結腸直腸癌、類腱腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、内分泌腫瘍、ユーイング肉腫、末梢性原始神経外胚葉性腫瘍、固形胚細胞腫瘍、肝芽腫、神経芽細胞腫、非横紋筋肉腫軟部組織肉腫、骨肉腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、ウィルムス腫瘍、膠芽腫、粘液腫、線維腫、脂肪腫慢性リンパ球性白血病（小リンパ球性リンパ腫）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、脾性辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、節性濾胞辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｔリンパ球前リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、若年性慢性骨髄性白血病（ＪＣＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、Ｔリンパ球大顆粒リンパ球性白血病、アグレッシブＮＫ細胞白血病、成人性Ｔリンパ球白血病／リンパ腫、節外性ＮＫ／Ｔリンパ球リンパ腫、鼻型、腸疾患型Ｔリンパ球リンパ腫、肝脾Ｔリンパ球リンパ腫、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群、皮膚原発未分化大細胞型リンパ腫、リンパ腫様丘疹症、血管免疫芽球性Ｔリンパ球リンパ腫、末梢性Ｔリンパ球リンパ腫（不特定）、未分化大細胞型リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、または多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、または非ホジキンリンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、または非ホジキンリンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、非ホジキンリンパ腫であり、非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫または再発性および／もしくは難治性多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫であり、ハイリスク多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患および／または早期再発を特徴とする疾患である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患ではない。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、再発性および／または難治性多発性骨髄腫である。
【0399】
特定の実施形態では、幹細胞移植は、自己幹細胞移植、同種幹細胞移植、同系幹細胞移植、およびタンデム幹細胞移植（例えば、二重の自己幹細胞移植、二重の同種幹細胞移植、自己幹細胞移植とそれに続く同種幹細胞移植、または同種幹細胞移植とそれに続く自己幹細胞移植）のうちの１つまたはそれ以上である。具体的な実施形態では、ＳＣＴは、自己幹細胞移植、同種幹細胞移植、同系幹細胞移植、またはタンデム幹細胞移植である。具体的な実施形態では、幹細胞移植は、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、および臍帯血幹細胞移植のうちの１つまたはそれ以上である。具体的な実施形態では、ＳＣＴは、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、または臍帯血幹細胞移植である。具体的な実施形態では、幹細胞移植は、自己幹細胞移植である。具体的な実施形態では、幹細胞移植は、同種幹細胞移植である。
【0400】
特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、腫瘍特異的Ｔ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞、または腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である。特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞である。特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、腫瘍特異的Ｔ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞、および腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）のうちの１つまたはそれ以上である。
【0401】
特定の実施形態では、対象は、ヒトである。
【0402】
特定の実施形態では、対象にＴ細胞を投与する前に、対象は、アフェレーシス手順、例えば白血球アフェレーシス手順を受けて、Ｔ細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）の製造のためのＰＢＭＣが収集される。
【0403】
特定の実施形態では、Ｔ細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）は、静脈内注入によって投与される。
【0404】
別の態様では、対象からＴ細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）を製造する方法であって、（ａ）対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；次いで（ｂ）ＰＢＭＣから、Ｔ細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）を製造する工程を含み、対象は、腫瘍またはがんの治療の一部として、幹細胞移植を事前に受けたことがあり；工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約６カ月後に行われる、方法が本明細書において提供される。特定の実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから、少なくとも約６カ月後、少なくとも約７カ月後、少なくとも約８カ月後、少なくとも約９カ月後、少なくとも約１０カ月後、少なくとも約１１カ月後、少なくとも約１２カ月後、少なくとも約１３カ月後、少なくとも約１４カ月後、少なくとも約１５カ月後、少なくとも約１６カ月後、少なくとも約１７カ月後、または少なくとも約１８カ月後に行われる。特定の実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約９カ月後に行われる。特定の実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１２カ月後に行われる。
【0405】
別の態様では、対象からＴ細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）を製造する方法であって、（ａ）対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；次いで（ｂ）ＰＢＭＣから、Ｔ細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）を製造する工程を含み、対象は、腫瘍またはがんを治療するための幹細胞移植（ＳＣＴ）を事前に受けたことがあり；工程（ａ）は、対象がＳＣＴを受けてから少なくとも約９カ月後に行われる、方法が本明細書において提供される。特定の実施形態では、工程（ａ）は、対象がＳＣＴを受けてから、少なくとも約１０カ月後、少なくとも約１１カ月後、少なくとも約１２カ月後、少なくとも約１３カ月後、少なくとも約１４カ月後、少なくとも約１５カ月後、少なくとも約１６カ月後、少なくとも約１７カ月後、または少なくとも約１８カ月後に行われる。特定の実施形態では、工程（ａ）は、対象がＳＣＴを受けてから少なくとも約１２カ月後に行われる。
【0406】
具体的な実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約６カ月～約１８カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約６カ月～約１７カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約６カ月～約１６カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約６カ月～約１５カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約６カ月～約１４カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約６カ月～約１３カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約６カ月～約１２カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約６カ月～約１１カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約６カ月～約１０カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約６カ月～約９カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約６カ月～約８カ月後、または対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約６カ月～約７カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約７カ月～約１８カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約７カ月～約１７カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約７カ月～約１６カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約７カ月～約１５カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約７カ月～約１４カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約７カ月～約１３カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約７カ月～約１２カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約７カ月～約１１カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約７カ月～約１０カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約７カ月～約９カ月後、または対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約７カ月～約８カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約８カ月～約１８カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約８カ月～約１７カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約８カ月～約１６カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約８カ月～約１５カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約８カ月～約１４カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約８カ月～約１３カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約８カ月～約１２カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約８カ月～約１１カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約８カ月～約１０カ月後、または対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約８カ月～約９カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約９カ月～約１８カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約９カ月～約１７カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約９カ月～約１６カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約９カ月～約１５カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約９カ月～約１４カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約９カ月～約１３カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約９カ月～約１２カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約９カ月～約１１カ月後、または対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約９カ月～約１０カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約９カ月～約１５カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約９カ月～約１２カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１０カ月～約１８カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１０カ月～約１７カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１０カ月～約１６カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１０カ月～約１５カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１０カ月～約１４カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１０カ月～約１３カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１０カ月～約１２カ月後、または対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１０カ月～約１１カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１１カ月～約１８カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１１カ月～約１７カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１１カ月～約１６カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１１カ月～約１５カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１１カ月～約１４カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１１カ月～約１３カ月後、または対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１１カ月～約１２カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１２カ月～約１８カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１２カ月～約１７カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１２カ月～約１６カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１２カ月～約１５カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１２カ月～約１４カ月後、または対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１２カ月～約１３カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１２カ月～約１５カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１３カ月～約１８カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１３カ月～約１７カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１３カ月～約１６カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１３カ月～約１５カ月後、または工程（ａ）の少なくとも約１３カ月～約１４カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１４カ月～約１８カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１４カ月～約１７カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１４カ月～約１６カ月後、または対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１４カ月～約１５カ月後に行われる。
【0407】
具体的な実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１５カ月～約１８カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１５カ月～約１７カ月後、または工程（ａ）の少なくとも約１５カ月～約１６カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１６カ月～約１８カ月後、または対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１６カ月～約１７カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１７カ月～約１８カ月後に行われる。
【0408】
別の具体的な実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約８カ月または９カ月～約１４カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約８カ月または９カ月～約１３カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約８カ月または９カ月～約１２カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約８カ月または９カ月～約１１カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約８カ月または９カ月～約１０カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約９カ月～約１５カ月または１６カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１０カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１１カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１２カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月後、または対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１３カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月後に行われる。別の具体的な実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約８カ月または９カ月～約１２カ月後に行われる。別の具体的な実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約９カ月～約１５カ月または１６カ月後に行われる。別の具体的な実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１２カ月～約１５カ月または１６カ月後に行われる。本明細書で示される方法の特定の実施形態では、方法は、Ｔ細胞の機能性、例えばＴ細胞の老化を決定する工程（例えば、白血球アフェレーシスの前に）、例えば、老化したＴ細胞の比率、ナイーブＴ細胞の比率、および／またはＣＤ４：ＣＤ８Ｔ細胞の比率を決定することによって決定する工程を含む。本明細書で示される方法において、決定は、関連分野における当業者に周知の標準的な技術を用いて行うことができる。例えば、本明細書で示される方法において、決定する工程は、ＰＢＭＣの免疫表現型検査などの技術を利用することによって行ってもよいし、例えば、Ｔ細胞の分化、メモリー、老化、および／または消耗に関連するマーカーの場合、多色フローサイトメトリーによって行ってもよい）。
【0409】
特定の実施形態では、腫瘍またはがんは、リンパ腫、肺がん、乳がん、前立腺がん、肝臓がん、胆管細胞癌、神経膠腫、結腸腺癌、脊髄形成異常、副腎皮質癌、甲状腺癌、上咽頭癌、黒色腫、皮膚癌、結腸直腸癌、類腱腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、内分泌腫瘍、ユーイング肉腫、末梢性原始神経外胚葉性腫瘍、固形胚細胞腫瘍、肝芽腫、神経芽細胞腫、非横紋筋肉腫軟部組織肉腫、骨肉腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、ウィルムス腫瘍、膠芽腫、粘液腫、線維腫、脂肪腫慢性リンパ球性白血病（小リンパ球性リンパ腫）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、脾性辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、節性濾胞辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｔリンパ球前リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、若年性慢性骨髄性白血病（ＪＣＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、Ｔリンパ球大顆粒リンパ球性白血病、アグレッシブＮＫ細胞白血病、成人性Ｔリンパ球白血病／リンパ腫、節外性ＮＫ／Ｔリンパ球リンパ腫、鼻型、腸疾患型Ｔリンパ球リンパ腫、肝脾Ｔリンパ球リンパ腫、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群、皮膚原発未分化大細胞型リンパ腫、リンパ腫様丘疹症、血管免疫芽球性Ｔリンパ球リンパ腫、末梢性Ｔリンパ球リンパ腫（不特定）、未分化大細胞型リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、または多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、または非ホジキンリンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、または非ホジキンリンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、非ホジキンリンパ腫であり、非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫または再発性および／もしくは難治性多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫であり、ハイリスク多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患および／または早期再発を特徴とする疾患である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患ではない。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、再発性および／または難治性多発性骨髄腫である。
【0410】
特定の実施形態では、幹細胞移植は、自己幹細胞移植、同種幹細胞移植、同系幹細胞移植、およびタンデム幹細胞移植（例えば、二重の自己幹細胞移植、二重の同種幹細胞移植、自己幹細胞移植とそれに続く同種幹細胞移植、または同種幹細胞移植とそれに続く自己幹細胞移植）のうちの１つまたはそれ以上である。具体的な実施形態では、ＳＣＴは、自己幹細胞移植、同種幹細胞移植、同系幹細胞移植、またはタンデム幹細胞移植である。具体的な実施形態では、幹細胞移植は、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、および臍帯血幹細胞移植のうちの１つまたはそれ以上である。具体的な実施形態では、ＳＣＴは、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、または臍帯血幹細胞移植である。具体的な実施形態では、幹細胞移植は、自己幹細胞移植である。具体的な実施形態では、幹細胞移植は、同種幹細胞移植である。
【0411】
特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、腫瘍特異的Ｔ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞、または腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である。特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞である。特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、腫瘍特異的Ｔ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞、および腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）のうちの１つまたはそれ以上である。
【0412】
特定の実施形態では、対象は、ヒトである。
【0413】
特定の実施形態では、対象にＣＡＲ Ｔ細胞を投与する前に、対象は、アフェレーシス手順、例えば白血球アフェレーシス手順を受けて、ＣＡＲ Ｔ細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）の製造のためのＰＢＭＣが収集される。
【0414】
特定の実施形態では、Ｔ細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）は、静脈内注入によって投与される。
【0415】
別の態様では、対象からＴ細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）を製造する方法であって、対象は、腫瘍またはがんの治療の一部として、幹細胞移植（ＳＣＴ）を投与されており、方法は、（ａ）対象が、決定する工程前の約６カ月未満、幹細胞移植（ＳＣＴ）を投与されていないことを決定する工程；（ｂ）対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；次いで（ｃ）ＰＢＭＣから、Ｔ細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）を製造する工程を含む、方法が本明細書において提供される。特定の実施形態では、工程（ａ）において、対象は、決定する工程前の、約６カ月未満、約７カ月未満、約８カ月未満、約９カ月未満、約１０カ月未満、約１１カ月未満、約１２カ月未満、約１３カ月未満、または約１４カ月未満、約１５カ月未満、約１６カ月未満、約１７カ月未満、または約１８カ月未満、幹細胞移植（ＳＣＴ）を投与されていない。特定の実施形態では、工程（ａ）において、対象は、決定する工程前の約９カ月未満、幹細胞移植（ＳＣＴ）を投与されていない。特定の実施形態では、工程（ａ）において、対象は、決定する工程前の約１２カ月未満、幹細胞移植（ＳＣＴ）を投与されていない。
【0416】
別の態様では、対象からＴ細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）を製造する方法であって、対象は、腫瘍またはがんを治療するための幹細胞移植（ＳＣＴ）を投与されており、方法は、（ａ）対象が、決定する工程前の約９カ月未満、ＳＣＴを投与されていないことを決定する工程；（ｂ）対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；次いで（ｃ）ＰＢＭＣからＴ細胞を製造する工程を含む、方法が本明細書において提供される。特定の実施形態では、工程（ａ）において、対象は、決定する工程前の、約１０カ月未満、約１１カ月未満、約１２カ月未満、約１３カ月未満、または約１４カ月未満、約１５カ月未満、約１６カ月未満、約１７カ月未満、または約１８カ月未満、幹細胞移植（ＳＣＴ）を投与されていない。特定の実施形態では、工程（ａ）において、対象は、決定する工程前の約１２カ月未満、幹細胞移植（ＳＣＴ）を投与されていない。
【0417】
特定の実施形態では、腫瘍またはがんは、リンパ腫、肺がん、乳がん、前立腺がん、肝臓がん、胆管細胞癌、神経膠腫、結腸腺癌、脊髄形成異常、副腎皮質癌、甲状腺癌、上咽頭癌、黒色腫、皮膚癌、結腸直腸癌、類腱腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、内分泌腫瘍、ユーイング肉腫、末梢性原始神経外胚葉性腫瘍、固形胚細胞腫瘍、肝芽腫、神経芽細胞腫、非横紋筋肉腫軟部組織肉腫、骨肉腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、ウィルムス腫瘍、膠芽腫、粘液腫、線維腫、脂肪腫慢性リンパ球性白血病（小リンパ球性リンパ腫）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、脾性辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、節性濾胞辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｔリンパ球前リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、若年性慢性骨髄性白血病（ＪＣＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、Ｔリンパ球大顆粒リンパ球性白血病、アグレッシブＮＫ細胞白血病、成人性Ｔリンパ球白血病／リンパ腫、節外性ＮＫ／Ｔリンパ球リンパ腫、鼻型、腸疾患型Ｔリンパ球リンパ腫、肝脾Ｔリンパ球リンパ腫、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群、皮膚原発未分化大細胞型リンパ腫、リンパ腫様丘疹症、血管免疫芽球性Ｔリンパ球リンパ腫、末梢性Ｔリンパ球リンパ腫（不特定）、未分化大細胞型リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、または多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、または非ホジキンリンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、または非ホジキンリンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、非ホジキンリンパ腫であり、非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫または再発性および／もしくは難治性多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫であり、ハイリスク多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患および／または早期再発を特徴とする疾患である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患ではない。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、再発性および／または難治性多発性骨髄腫である。
【0418】
特定の実施形態では、幹細胞移植は、自己幹細胞移植、同種幹細胞移植、同系幹細胞移植、およびタンデム幹細胞移植（例えば、二重の自己幹細胞移植、二重の同種幹細胞移植、自己幹細胞移植とそれに続く同種幹細胞移植、または同種幹細胞移植とそれに続く自己幹細胞移植）のうちの１つまたはそれ以上である。具体的な実施形態では、ＳＣＴは、自己幹細胞移植、同種幹細胞移植、同系幹細胞移植、またはタンデム幹細胞移植である。具体的な実施形態では、幹細胞移植は、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、および臍帯血幹細胞移植のうちの１つまたはそれ以上である。具体的な実施形態では、ＳＣＴは、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、または臍帯血幹細胞移植である。具体的な実施形態では、幹細胞移植は、自己幹細胞移植である。具体的な実施形態では、幹細胞移植は、同種幹細胞移植である。
【0419】
特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、腫瘍特異的Ｔ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞、または腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である。特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞である。特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、腫瘍特異的Ｔ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞、および腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）のうちの１つまたはそれ以上である。
【0420】
特定の実施形態では、対象は、ヒトである。
【0421】
特定の実施形態では、対象にＴ細胞を投与する前に、対象は、アフェレーシス手順、例えば白血球アフェレーシス手順を受けて、Ｔ細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）の製造のためのＰＢＭＣが収集される。
【0422】
特定の実施形態では、Ｔ細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）は、静脈内注入によって投与される。
【0423】
別の態様では、対象からＴ細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）を製造する方法であって、対象は、腫瘍またはがんの治療の一部として、幹細胞移植（ＳＣＴ）を投与されており、方法は、（ａ）対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；次いで（ｂ）ＰＢＭＣからＴ細胞を製造する工程を含み、単離の時点で、対象は、少なくとも約６カ月前に幹細胞移植（ＳＣＴ）を投与されたことが決定されている、方法が本明細書において提供される。特定の実施形態では、対象は、少なくとも約６カ月前、少なくとも約７カ月前、少なくとも約８カ月前、少なくとも約９カ月前、少なくとも約１０カ月前、少なくとも約１１カ月前、少なくとも約１２カ月前、少なくとも約１３カ月前、少なくとも約１４カ月前、少なくとも約１５カ月前、少なくとも約１６カ月前、少なくとも約１７カ月前、または少なくとも約１８カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。特定の実施形態では、対象は、少なくとも約９カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。特定の実施形態では、対象は、少なくとも約１２カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。
【0424】
別の態様では、対象からＴ細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）を製造する方法であって、対象は、腫瘍またはがんの治療の一部として、幹細胞移植（ＳＣＴ）を投与されており、方法は、（ａ）対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；次いで（ｂ）ＰＢＭＣからＴ細胞を製造する工程を含み、単離の時点で、対象は、少なくとも約９カ月前に幹細胞移植（ＳＣＴ）を投与されたことが決定されている、方法が本明細書において提供される。特定の実施形態では、対象は、少なくとも約１０カ月前、少なくとも約１１カ月前、少なくとも約１２カ月前、少なくとも約１３カ月前、少なくとも約１４カ月前、少なくとも約１５カ月前、少なくとも約１６カ月前、少なくとも約１７カ月前、または少なくとも約１８カ月前に、ＳＣＴを投与されたことが決定されている。特定の実施形態では、対象は、少なくとも約１２カ月前にＳＣＴを投与されたことが決定されている。
【0425】
具体的な実施形態では、対象は、少なくとも約６カ月～約１８カ月前、少なくとも約６カ月～約１７カ月前、少なくとも約６カ月～約１６カ月前、少なくとも約６カ月～約１５カ月前、少なくとも約６カ月～約１４カ月前、少なくとも約６カ月～約１３カ月前、少なくとも約６カ月～約１２カ月前、少なくとも約６カ月～約１１カ月前、少なくとも約６カ月～約１０カ月前、少なくとも約６カ月～約９カ月前、少なくとも約６カ月～約８カ月前、または少なくとも約６カ月～約７カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。具体的な実施形態では、対象は、少なくとも約７カ月～約１８カ月前、少なくとも約７カ月～約１７カ月前、少なくとも約７カ月～約１６カ月前、少なくとも約７カ月～約１５カ月前、少なくとも約７カ月～約１４カ月前、少なくとも約７カ月～約１３カ月前、少なくとも約７カ月～約１２カ月前、少なくとも約７カ月～約１１カ月前、少なくとも約７カ月～約１０カ月前、少なくとも約７カ月～約９カ月前、または少なくとも約７カ月～約８カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。具体的な実施形態では、対象は、少なくとも約８カ月～約１８カ月前、少なくとも約８カ月～約１７カ月前、少なくとも約８カ月～約１６カ月前、少なくとも約８カ月～約１５カ月前、少なくとも約８カ月～約１４カ月前、少なくとも約８カ月～約１３カ月前、少なくとも約８カ月～約１２カ月前、少なくとも約８カ月～約１１カ月前、少なくとも約８カ月～約１０カ月前、または少なくとも約８カ月～約９カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。具体的な実施形態では、対象は、少なくとも約９カ月～約１８カ月前、少なくとも約９カ月～約１７カ月前、少なくとも約９カ月～約１６カ月前、少なくとも約９カ月～約１５カ月前、少なくとも約９カ月～約１４カ月前、少なくとも約９カ月～約１３カ月前、少なくとも約９カ月～約１２カ月前、少なくとも約９カ月～約１１カ月前、または少なくとも約９カ月～約１０カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。具体的な実施形態では、対象は、少なくとも約９カ月～約１５カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。具体的な実施形態では、対象は、少なくとも約９カ月～約１２カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。具体的な実施形態では、対象は、少なくとも約１０カ月～約１８カ月前、少なくとも約１０カ月～約１７カ月前、少なくとも約１０カ月～約１６カ月前、少なくとも約１０カ月～約１５カ月前、少なくとも約１０カ月～約１４カ月前、少なくとも約１０カ月～約１３カ月前、少なくとも約１０カ月～約１２カ月前、または少なくとも約１０カ月～約１１カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。具体的な実施形態では、対象は、少なくとも約１１カ月～約１８カ月前、少なくとも約１１カ月～約１７カ月前、少なくとも約１１カ月～約１６カ月前、少なくとも約１１カ月～約１５カ月前、少なくとも約１１カ月～約１４カ月前、少なくとも約１１カ月～約１３カ月前、または少なくとも約１１カ月～約１２カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。具体的な実施形態では、対象は、少なくとも約１２カ月～約１８カ月前、少なくとも約１２カ月～約１７カ月前、少なくとも約１２カ月～約１６カ月前、少なくとも約１２カ月～約１５カ月前、少なくとも約１２カ月～約１４カ月前、または少なくとも約１２カ月～約１３カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。具体的な実施形態では、対象は、少なくとも約１２カ月～約１５カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。具体的な実施形態では、対象は、少なくとも約１３カ月～約１８カ月前、少なくとも約１３カ月～約１７カ月前、少なくとも約１３カ月～約１６カ月前、少なくとも約１３カ月～約１５カ月前、または少なくとも約１３カ月～約１４カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。具体的な実施形態では、対象は、少なくとも約１４カ月～約１８カ月前、少なくとも約１４カ月～約１７カ月前、少なくとも約１４カ月～約１６カ月前、または少なくとも約１４カ月～約１５カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。具体的な実施形態では、対象は、少なくとも約１５カ月～約１８カ月前、少なくとも約１５カ月～約１７カ月前、または少なくとも約１５カ月～約１６カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。具体的な実施形態では、対象は、少なくとも約１６カ月～約１８カ月前、または少なくとも約１６カ月～約１７カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。具体的な実施形態では、対象は、少なくとも約１７カ月～約１８カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。
【0426】
別の具体的な実施形態では、対象は、少なくとも約８カ月または９カ月～約１４カ月前、少なくとも約８カ月または９カ月～約１３カ月前、少なくとも約８カ月または９カ月～約１２カ月前、少なくとも約８カ月または９カ月～約１１カ月前、少なくとも約８カ月または９カ月～約１０カ月前、少なくとも約９カ月～約１５カ月または１６カ月前、少なくとも約１０カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月前、少なくとも約１１カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月前、少なくとも約１２カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月前、または少なくとも約１３カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。別の具体的な実施形態では、対象は、少なくとも約８カ月または９カ月～約１２カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。別の具体的な実施形態では、対象は、少なくとも約９カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。別の具体的な実施形態では、対象は、少なくとも約１２カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。
【0427】
特定の実施形態では、腫瘍またはがんは、リンパ腫、肺がん、乳がん、前立腺がん、肝臓がん、胆管細胞癌、神経膠腫、結腸腺癌、脊髄形成異常、副腎皮質癌、甲状腺癌、上咽頭癌、黒色腫、皮膚癌、結腸直腸癌、類腱腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、内分泌腫瘍、ユーイング肉腫、末梢性原始神経外胚葉性腫瘍、固形胚細胞腫瘍、肝芽腫、神経芽細胞腫、非横紋筋肉腫軟部組織肉腫、骨肉腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、ウィルムス腫瘍、膠芽腫、粘液腫、線維腫、脂肪腫慢性リンパ球性白血病（小リンパ球性リンパ腫）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、脾性辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、節性濾胞辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｔリンパ球前リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、若年性慢性骨髄性白血病（ＪＣＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、Ｔリンパ球大顆粒リンパ球性白血病、アグレッシブＮＫ細胞白血病、成人性Ｔリンパ球白血病／リンパ腫、節外性ＮＫ／Ｔリンパ球リンパ腫、鼻型、腸疾患型Ｔリンパ球リンパ腫、肝脾Ｔリンパ球リンパ腫、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群、皮膚原発未分化大細胞型リンパ腫、リンパ腫様丘疹症、血管免疫芽球性Ｔリンパ球リンパ腫、末梢性Ｔリンパ球リンパ腫（不特定）、未分化大細胞型リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、または多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、または非ホジキンリンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、非ホジキンリンパ腫であり、非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫または再発性および／もしくは難治性多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫であり、ハイリスク多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患および／または早期再発を特徴とする疾患である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患ではない。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、再発性および／または難治性多発性骨髄腫である。
【0428】
特定の実施形態では、幹細胞移植は、自己幹細胞移植、同種幹細胞移植、同系幹細胞移植、およびタンデム幹細胞移植（例えば、二重の自己幹細胞移植、二重の同種幹細胞移植、自己幹細胞移植とそれに続く同種幹細胞移植、または同種幹細胞移植とそれに続く自己幹細胞移植）のうちの１つまたはそれ以上である。具体的な実施形態では、ＳＣＴは、自己幹細胞移植、同種幹細胞移植、同系幹細胞移植、またはタンデム幹細胞移植である。具体的な実施形態では、幹細胞移植は、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、および臍帯血幹細胞移植のうちの１つまたはそれ以上である。具体的な実施形態では、ＳＣＴは、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、または臍帯血幹細胞移植である。具体的な実施形態では、幹細胞移植は、自己幹細胞移植である。具体的な実施形態では、幹細胞移植は、同種幹細胞移植である。
【0429】
特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、腫瘍特異的Ｔ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞、または腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である。特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞である。特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、腫瘍特異的Ｔ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞、または腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）のうちの１つまたはそれ以上である。
【0430】
特定の実施形態では、対象は、ヒトである。
【0431】
特定の実施形態では、対象にＴ細胞を投与する前に、対象は、アフェレーシス手順、例えば白血球アフェレーシス手順を受けて、Ｔ細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）の製造のためのＰＢＭＣが収集される。
【0432】
特定の実施形態では、Ｔ細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）は、静脈内注入によって投与される。
【0433】
別の態様では、対象からキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞を製造する方法であって、（ａ）対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；次いで（ｂ）ＰＢＭＣから、ＣＡＲ Ｔ細胞を製造する工程を含み、対象は、腫瘍またはがんの治療の一部として、幹細胞移植を事前に受けたことがある、方法が本明細書において提供される。特定の実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約６カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。特定の実施形態では、対象は、工程（ａ）の、少なくとも約６カ月前、少なくとも約７カ月前、少なくとも約８カ月前、少なくとも約９カ月前、少なくとも約１０カ月前、少なくとも約１１カ月前、少なくとも約１２カ月前、少なくとも約１３カ月前、少なくとも約１４カ月前、少なくとも約１５カ月前、少なくとも約１６カ月前、少なくとも約１７カ月前、または少なくとも約１８カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。特定の実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約９カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。特定の実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。
【0434】
別の態様では、対象からキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞を製造する方法であって、（ａ）対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；次いで（ｂ）ＰＢＭＣから、ＣＡＲ Ｔ細胞を製造する工程を含み、対象は、工程（ａ）の少なくとも約９カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある、方法が本明細書において提供される。特定の実施形態では、対象は、工程（ａ）の、少なくとも約１０カ月前、少なくとも約１１カ月前、少なくとも約１２カ月前、少なくとも約１３カ月前、少なくとも約１４カ月前、少なくとも約１５カ月前、少なくとも約１６カ月前、少なくとも約１７カ月前、または少なくとも約１８カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。特定の実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。
【0435】
具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１８カ月前、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１７カ月前、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１６カ月前、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１５カ月前、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１４カ月前、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１３カ月前、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１２カ月前、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１１カ月前、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１０カ月前、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約９カ月前、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約８カ月前、または工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約７カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１８カ月前、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１７カ月前、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１６カ月前、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１５カ月前、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１４カ月前、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１３カ月前、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１２カ月前、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１１カ月前、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１０カ月前、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約９カ月前、または工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約８カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１８カ月前、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１７カ月前、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１６カ月前、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１５カ月前、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１４カ月前、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１３カ月前、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１２カ月前、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１１カ月前、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１０カ月前、または工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約９カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１８カ月前、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１７カ月前、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１６カ月前、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１５カ月前、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１４カ月前、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１３カ月前、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１２カ月前、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１１カ月前、または工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１０カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１５カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１２カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～約１８カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～約１７カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～約１６カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～約１５カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～約１４カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～約１３カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～約１２カ月前、または工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～約１１カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約１１カ月～約１８カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１１カ月～約１７カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１１カ月～約１６カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１１カ月～約１５カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１１カ月～約１４カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１１カ月～約１３カ月前、または工程（ａ）の少なくとも約１１カ月～約１２カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～約１８カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～約１７カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～約１６カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～約１５カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～約１４カ月前、または工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～約１３カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～約１５カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約１３カ月～約１８カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１３カ月～約１７カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１３カ月～約１６カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１３カ月～約１５カ月前、または工程（ａ）の少なくとも約１３カ月～約１４カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。
【0436】
具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約１４カ月～約１８カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１４カ月～約１７カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１４カ月～約１６カ月前、または工程（ａ）の少なくとも約１４カ月～約１５カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約１５カ月～約１８カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１５カ月～約１７カ月前、または工程（ａ）の少なくとも約１５カ月～約１６カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約１６カ月～約１８カ月前、または工程（ａ）の少なくとも約１６カ月～約１７カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約１７カ月～約１８カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。
【0437】
別の具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約８カ月または９カ月～約１４カ月前、工程（ａ）の少なくとも約８カ月または９カ月～約１３カ月前、工程（ａ）の少なくとも約８カ月または９カ月～約１２カ月前、工程（ａ）の少なくとも約８カ月または９カ月～約１１カ月前、工程（ａ）の少なくとも約８カ月または９カ月～約１０カ月前、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１５カ月または１６カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１１カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月前、または工程（ａ）の少なくとも約１３カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。別の具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約８カ月または９カ月～約１２カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。別の具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約８カ月または９カ月～約１５カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。別の具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。
【0438】
本明細書で示される方法の特定の実施形態では、方法は、Ｔ細胞の機能性、例えばＴ細胞の老化を決定する工程（例えば、白血球アフェレーシスの前に）、例えば、老化したＴ細胞の比率、ナイーブＴ細胞の比率、および／またはＣＤ４：ＣＤ８Ｔ細胞の比率を決定することによって決定する工程を含む。本明細書で示される方法において、決定は、関連分野における当業者に周知の標準的な技術を用いて行うことができる。例えば、本明細書で示される方法において、決定する工程は、ＰＢＭＣの免疫表現型検査などの技術を利用することによって行ってもよいし、例えば、Ｔ細胞の分化、メモリー、老化、および／または消耗に関連するマーカーの場合、多色フローサイトメトリーによって行ってもよい）。
【0439】
特定の実施形態では、腫瘍またはがんは、リンパ腫、肺がん、乳がん、前立腺がん、肝臓がん、胆管細胞癌、神経膠腫、結腸腺癌、脊髄形成異常、副腎皮質癌、甲状腺癌、上咽頭癌、黒色腫、皮膚癌、結腸直腸癌、類腱腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、内分泌腫瘍、ユーイング肉腫、末梢性原始神経外胚葉性腫瘍、固形胚細胞腫瘍、肝芽腫、神経芽細胞腫、非横紋筋肉腫軟部組織肉腫、骨肉腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、ウィルムス腫瘍、膠芽腫、粘液腫、線維腫、脂肪腫慢性リンパ球性白血病（小リンパ球性リンパ腫）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、脾性辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、節性濾胞辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｔリンパ球前リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、若年性慢性骨髄性白血病（ＪＣＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、Ｔリンパ球大顆粒リンパ球性白血病、アグレッシブＮＫ細胞白血病、成人性Ｔリンパ球白血病／リンパ腫、節外性ＮＫ／Ｔリンパ球リンパ腫、鼻型、腸疾患型Ｔリンパ球リンパ腫、肝脾Ｔリンパ球リンパ腫、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群、皮膚原発未分化大細胞型リンパ腫、リンパ腫様丘疹症、血管免疫芽球性Ｔリンパ球リンパ腫、末梢性Ｔリンパ球リンパ腫（不特定）、未分化大細胞型リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、または多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、または非ホジキンリンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、または非ホジキンリンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、非ホジキンリンパ腫であり、非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫または再発性および／もしくは難治性多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫であり、ハイリスク多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患および／または早期再発を特徴とする疾患である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患ではない。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、再発性および／または難治性多発性骨髄腫である。
【0440】
特定の実施形態では、幹細胞移植は、自己幹細胞移植、同種幹細胞移植、同系幹細胞移植、およびタンデム幹細胞移植（例えば、二重の自己幹細胞移植、二重の同種幹細胞移植、自己幹細胞移植とそれに続く同種幹細胞移植、または同種幹細胞移植とそれに続く自己幹細胞移植）のうちの１つまたはそれ以上である。具体的な実施形態では、ＳＣＴは、自己幹細胞移植、同種幹細胞移植、同系幹細胞移植、またはタンデム幹細胞移植である。具体的な実施形態では、幹細胞移植は、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、および臍帯血幹細胞移植のうちの１つまたはそれ以上である。具体的な実施形態では、ＳＣＴは、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、または臍帯血幹細胞移植である。具体的な実施形態では、幹細胞移植は、自己幹細胞移植である。具体的な実施形態では、幹細胞移植は、同種幹細胞移植である。
【0441】
特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、腫瘍特異的Ｔ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞、または腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である。特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞である。特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、腫瘍特異的Ｔ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞、および腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）のうちの１つまたはそれ以上である。
【0442】
特定の実施形態では、対象は、ヒトである。
【0443】
特定の実施形態では、対象にＣＡＲ Ｔ細胞を投与する前に、対象は、アフェレーシス手順、例えば白血球アフェレーシス手順を受けて、ＣＡＲ Ｔ細胞の製造のためのＰＢＭＣが収集される。
【0444】
特定の実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞は、静脈内注入によって投与される。
【0445】
別の態様では、対象から、ＢＣＭＡに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞（ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞）を製造する方法であって、（ａ）がんの治療の一部として、幹細胞移植を対象に投与する工程；（ｂ）工程（ａ）の少なくとも約６カ月後に、対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；次いで（ｃ）ＰＢＭＣから、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を製造する工程を含む方法が本明細書において提供される。特定の実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の、少なくとも約６カ月後、少なくとも約７カ月後、少なくとも約８カ月後、少なくとも約９カ月後、少なくとも約１０カ月後、少なくとも約１１カ月後、少なくとも約１２カ月後、少なくとも約１３カ月後、少なくとも約１４カ月後、少なくとも約１５カ月後、少なくとも約１６カ月後、少なくとも約１７カ月後、または少なくとも約１８カ月後に行われる。特定の実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の少なくとも約９カ月後に行われる。特定の実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月後に行われる。
【0446】
別の態様では、対象から、ＢＣＭＡに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞（ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞）を製造する方法であって、（ａ）がんの治療の一部として、幹細胞移植（ＳＣＴ）を対象に投与する工程；（ｂ）工程（ａ）の少なくとも約９カ月後に、対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；次いで（ｃ）ＰＢＭＣから、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を製造する工程を含む方法が本明細書において提供される。特定の実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の、少なくとも約１０カ月後、少なくとも約１１カ月後、少なくとも約１２カ月後、少なくとも約１３カ月後、少なくとも約１４カ月後、少なくとも約１５カ月後、少なくとも約１６カ月後、少なくとも約１７カ月後、または少なくとも約１８カ月後に行われる。特定の実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月後に行われる。
【0447】
具体的な実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１８カ月後、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１７カ月後、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１６カ月後、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１５カ月後、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１４カ月後、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１３カ月後、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１２カ月後、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１１カ月後、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１０カ月後、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約９カ月後、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約８カ月後、または工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約７カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１８カ月後、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１７カ月後、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１６カ月後、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１５カ月後、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１４カ月後、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１３カ月後、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１２カ月後、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１１カ月後、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１０カ月後、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約９カ月後、または工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約８カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１８カ月後、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１７カ月後、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１６カ月後、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１５カ月後、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１４カ月後、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１３カ月後、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１２カ月後、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１１カ月後、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１０カ月後、または工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約９カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１８カ月後、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１７カ月後、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１６カ月後、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１５カ月後、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１４カ月後、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１３カ月後、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１２カ月後、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１１カ月後、または工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１０カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１５カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１２カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～約１８カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～約１７カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～約１６カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～約１５カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～約１４カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～約１３カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～約１２カ月後、または工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～約１１カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の少なくとも約１１カ月～約１８カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１１カ月～約１７カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１１カ月～約１６カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１１カ月～約１５カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１１カ月～約１４カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１１カ月～約１３カ月後、または工程（ａ）の少なくとも約１１カ月～約１２カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～約１８カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～約１７カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～約１６カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～約１５カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～約１４カ月後、または工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～約１３カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～約１５カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の少なくとも約１３カ月～約１８カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１３カ月～約１７カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１３カ月～約１６カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１３カ月～約１５カ月後、または工程（ａ）の少なくとも約１３カ月～約１４カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の少なくとも約１４カ月～約１８カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１４カ月～約１７カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１４カ月～約１６カ月後、または工程（ａ）の少なくとも約１４カ月～約１５カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の少なくとも約１５カ月～約１８カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１５カ月～約１７カ月後、または工程（ａ）の少なくとも約１５カ月～約１６カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の少なくとも約１６カ月～約１８カ月後、または工程（ａ）の少なくとも約１６カ月～約１７カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の少なくとも約１７カ月～約１８カ月後に行われる。
【0448】
別の具体的な実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の少なくとも約８カ月または９カ月～約１４カ月後、工程（ａ）の少なくとも約８カ月または９カ月～約１３カ月後、工程（ａ）の少なくとも約８カ月または９カ月～約１２カ月後、工程（ａ）の少なくとも約８カ月または９カ月～約１１カ月後、工程（ａ）の少なくとも約８カ月または９カ月～約１０カ月後、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１５カ月または１６カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１１カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月後、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月後、または工程（ａ）の少なくとも約１３カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月後に行われる。別の具体的な実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の少なくとも約８カ月または９カ月～約１２カ月後に行われる。別の具体的な実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１５カ月または１６カ月後に行われる。別の具体的な実施形態では、工程（ｂ）は、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月後に行われる。
【0449】
特定の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、または非ホジキンリンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、非ホジキンリンパ腫であり、非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫または再発性および／もしくは難治性多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫であり、ハイリスク多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患および／または早期再発を特徴とする疾患である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患ではない。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、再発性および／または難治性多発性骨髄腫である。
【0450】
特定の実施形態では、幹細胞移植は、自己幹細胞移植、同種幹細胞移植、同系幹細胞移植、およびタンデム幹細胞移植（例えば、二重の自己幹細胞移植、二重の同種幹細胞移植、自己幹細胞移植とそれに続く同種幹細胞移植、または同種幹細胞移植とそれに続く自己幹細胞移植）のうちの１つまたはそれ以上である。具体的な実施形態では、ＳＣＴは、自己幹細胞移植、同種幹細胞移植、同系幹細胞移植、またはタンデム幹細胞移植である。具体的な実施形態では、幹細胞移植は、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、および臍帯血幹細胞移植のうちの１つまたはそれ以上である。具体的な実施形態では、ＳＣＴは、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、または臍帯血幹細胞移植である。具体的な実施形態では、幹細胞移植は、自己幹細胞移植である。具体的な実施形態では、幹細胞移植は、同種幹細胞移植である。
【0451】
特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、腫瘍特異的Ｔ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞、または腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である。特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞である。特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、腫瘍特異的Ｔ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞、および腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）のうちの１つまたはそれ以上である。
【0452】
特定の実施形態では、対象は、ヒトである。
【0453】
特定の実施形態では、対象にＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を投与する前に、対象は、アフェレーシス手順、例えば白血球アフェレーシス手順を受けて、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞の製造のためのＰＢＭＣが収集される。
【0454】
特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、静脈内注入によって投与される。
【0455】
特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを含み、ＢＣＭＡに対するＣＡＲは、ＢＣＭＡを標的化する抗体または抗体断片を含む。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを含み、ＢＣＭＡに対するＣＡＲは、単鎖Ｆｖ抗体または抗体断片（ｓｃＦｖ）を含む。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを含み、ＢＣＭＡに対するＣＡＲは、ＢＣＭＡ０２ ｓｃＦｖ、例えば、配列番号３８を含む。
【0456】
別の態様では、対象から、ＢＣＭＡに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞（ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞）を製造する方法であって、（ａ）対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；次いで（ｂ）ＰＢＭＣから、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を製造する工程を含み、工程（ａ）の前に、対象は、がんの治療の一部として、幹細胞移植（ＳＣＴ）を事前に受けたことがある、方法が本明細書において提供される。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約６カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の、少なくとも約６カ月前、少なくとも約７カ月前、少なくとも約８カ月前、少なくとも約９カ月前、少なくとも約１０カ月前、少なくとも約１１カ月前、少なくとも約１２カ月前、少なくとも約１３カ月前、少なくとも約１４カ月前、少なくとも約１５カ月前、少なくとも約１６カ月前、少なくとも約１７カ月前、または少なくとも約１８カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約９カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。
【0457】
別の態様では、対象から、ＢＣＭＡに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞（ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞）を製造する方法であって、（ａ）対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；次いで（ｂ）ＰＢＭＣから、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を製造する工程を含み、工程（ａ）の前に、対象は、がんの治療の一部として、幹細胞移植（ＳＣＴ）を事前に受けたことがある、方法が本明細書において提供される。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約９カ月前に幹細胞移植（ＳＣＴ）を事前に受けたことがある。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の、少なくとも約１０カ月前、少なくとも約１１カ月前、少なくとも約１２カ月前、少なくとも約１３カ月前、少なくとも約１４カ月前、少なくとも約１５カ月前、少なくとも約１６カ月前、少なくとも約１７カ月前、または少なくとも約１８カ月前に、幹細胞移植（ＳＣＴ）を事前に受けたことがある。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月前に幹細胞移植（ＳＣＴ）を事前に受けたことがある。
【0458】
具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１８カ月前、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１７カ月前、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１６カ月前、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１５カ月前、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１４カ月前、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１３カ月前、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１２カ月前、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１１カ月前、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１０カ月前、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約９カ月前、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約８カ月前、または工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約７カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１８カ月前、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１７カ月前、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１６カ月前、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１５カ月前、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１４カ月前、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１３カ月前、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１２カ月前、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１１カ月前、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１０カ月前、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約９カ月前、または工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約８カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１８カ月前、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１７カ月前、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１６カ月前、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１５カ月前、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１４カ月前、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１３カ月前、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１２カ月前、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１１カ月前、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１０カ月前、または工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約９カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１８カ月前、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１７カ月前、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１６カ月前、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１５カ月前、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１４カ月前、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１３カ月前、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１２カ月前、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１１カ月前、または工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１０カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１５カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１２カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～約１８カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～約１７カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～約１６カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～約１５カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～約１４カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～約１３カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～約１２カ月前、または工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～約１１カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約１１カ月～約１８カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１１カ月～約１７カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１１カ月～約１６カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１１カ月～約１５カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１１カ月～約１４カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１１カ月～約１３カ月前、または工程（ａ）の少なくとも約１１カ月～約１２カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～約１８カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～約１７カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～約１６カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～約１５カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～約１４カ月前、または工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～約１３カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～約１５カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約１３カ月～約１８カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１３カ月～約１７カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１３カ月～約１６カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１３カ月～約１５カ月前、または工程（ａ）の少なくとも約１３カ月～約１４カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。
【0459】
具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約１４カ月～約１８カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１４カ月～約１７カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１４カ月～約１６カ月前、または工程（ａ）の少なくとも約１４カ月～約１５カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約１５カ月～約１８カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１５カ月～約１７カ月前、または工程（ａ）の少なくとも約１５カ月～約１６カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約１６カ月～約１８カ月前、または工程（ａ）の少なくとも約１６カ月～約１７カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約１７カ月～約１８カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。
【0460】
別の具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約８カ月または９カ月～約１４カ月前、工程（ａ）の少なくとも約８カ月または９カ月～約１３カ月前、工程（ａ）の少なくとも約８カ月または９カ月～約１２カ月前、工程（ａ）の少なくとも約８カ月または９カ月～約１１カ月前、工程（ａ）の少なくとも約８カ月または９カ月～約１０カ月前、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１５カ月または１６カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１１カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月前、または工程（ａ）の少なくとも約１３カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。別の具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約８カ月または９カ月～約１２カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。別の具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１５カ月または１６カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。別の具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。
【0461】
本明細書で示される方法の特定の実施形態では、方法は、Ｔ細胞の機能性、例えばＴ細胞の老化を決定する工程（例えば、白血球アフェレーシスの前に）、例えば、老化したＴ細胞の比率、ナイーブＴ細胞の比率、および／またはＣＤ４：ＣＤ８Ｔ細胞の比率を決定することによって決定する工程を含む。本明細書で示される方法において、決定は、関連分野における当業者に周知の標準的な技術を用いて行うことができる。例えば、本明細書で示される方法において、決定する工程は、ＰＢＭＣの免疫表現型検査などの技術を利用することによって行ってもよいし、例えば、Ｔ細胞の分化、メモリー、老化、および／または消耗に関連するマーカーの場合、多色フローサイトメトリーによって行ってもよい）。
【0462】
特定の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、または非ホジキンリンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、非ホジキンリンパ腫であり、非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫または再発性および／もしくは難治性多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫であり、ハイリスク多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患および／または早期再発を特徴とする疾患である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患ではない。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、再発性および／または難治性多発性骨髄腫である。
【0463】
特定の実施形態では、幹細胞移植は、自己幹細胞移植、同種幹細胞移植、同系幹細胞移植、およびタンデム幹細胞移植（例えば、二重の自己幹細胞移植、二重の同種幹細胞移植、自己幹細胞移植とそれに続く同種幹細胞移植、または同種幹細胞移植とそれに続く自己幹細胞移植）のうちの１つまたはそれ以上である。具体的な実施形態では、ＳＣＴは、自己幹細胞移植、同種幹細胞移植、同系幹細胞移植、またはタンデム幹細胞移植である。具体的な実施形態では、幹細胞移植は、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、および臍帯血幹細胞移植のうちの１つまたはそれ以上である。具体的な実施形態では、ＳＣＴは、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、または臍帯血幹細胞移植である。具体的な実施形態では、幹細胞移植は、自己幹細胞移植である。具体的な実施形態では、幹細胞移植は、同種幹細胞移植である。
【0464】
特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、腫瘍特異的Ｔ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞、または腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である。特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞である。特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、腫瘍特異的Ｔ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞、および腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）のうちの１つまたはそれ以上である。
【0465】
特定の実施形態では、対象は、ヒトである。
【0466】
特定の実施形態では、対象にＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を投与する前に、対象は、アフェレーシス手順、例えば白血球アフェレーシス手順を受けて、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞の製造のためのＰＢＭＣが収集される。
【0467】
特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、静脈内注入によって投与される。
【0468】
特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを含み、ＢＣＭＡに対するＣＡＲは、ＢＣＭＡを標的化する抗体または抗体断片を含む。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを含み、ＢＣＭＡに対するＣＡＲは、単鎖Ｆｖ抗体または抗体断片（ｓｃＦｖ）を含む。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを含み、ＢＣＭＡに対するＣＡＲは、ＢＣＭＡ０２ ｓｃＦｖ、例えば、配列番号３８を含む。
【0469】
別の態様では、対象から、ＢＣＭＡに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞（ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞）を製造する方法であって、（ａ）対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；次いで（ｂ）ＰＢＭＣから、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を製造する工程を含み、対象は、がんの治療の一部として、幹細胞移植を事前に受けたことがあり；工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約６カ月後に行われる、方法が本明細書において提供される。特定の実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから、少なくとも約６カ月後、少なくとも約７カ月後、少なくとも約８カ月後、少なくとも約９カ月後、少なくとも約１０カ月後、少なくとも約１１カ月後、少なくとも約１２カ月後、少なくとも約１３カ月後、少なくとも約１４カ月後、少なくとも約１５カ月後、少なくとも約１６カ月後、少なくとも約１７カ月後、または少なくとも約１８カ月後に行われる。特定の実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約９カ月後に行われる。特定の実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１２カ月後に行われる。
【0470】
別の態様では、対象から、ＢＣＭＡに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞（ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞）を製造する方法であって、（ａ）対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；次いで（ｂ）ＰＢＭＣから、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を製造する工程を含み、対象は、がんの治療の一部として、幹細胞移植（ＳＣＴ）を事前に受けたことがあり；工程（ａ）は、対象がＳＣＴを受けてから少なくとも約９カ月後に行われる、方法が本明細書において提供される。特定の実施形態では、工程（ａ）は、対象がＳＣＴを受けてから、少なくとも約１０カ月後、少なくとも約１１カ月後、少なくとも約１２カ月後、少なくとも約１３カ月後、少なくとも約１４カ月後、少なくとも約１５カ月後、少なくとも約１６カ月後、少なくとも約１７カ月後、または少なくとも約１８カ月後に行われる。特定の実施形態では、工程（ａ）は、対象がＳＣＴを受けてから少なくとも約１２カ月後に行われる。
【0471】
具体的な実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約６カ月～約１８カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約６カ月～約１７カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約６カ月～約１６カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約６カ月～約１５カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約６カ月～約１４カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約６カ月～約１３カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約６カ月～約１２カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約６カ月～約１１カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約６カ月～約１０カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約６カ月～約９カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約６カ月～約８カ月後、または対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約６カ月～約７カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約７カ月～約１８カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約７カ月～約１７カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約７カ月～約１６カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約７カ月～約１５カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約７カ月～約１４カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約７カ月～約１３カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約７カ月～約１２カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約７カ月～約１１カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約７カ月～約１０カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約７カ月～約９カ月後、または対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約７カ月～約８カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約８カ月～約１８カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約８カ月～約１７カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約８カ月～約１６カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約８カ月～約１５カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約８カ月～約１４カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約８カ月～約１３カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約８カ月～約１２カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約８カ月～約１１カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約８カ月～約１０カ月後、または対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約８カ月～約９カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約９カ月～約１８カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約９カ月～約１７カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約９カ月～約１６カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約９カ月～約１５カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約９カ月～約１４カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約９カ月～約１３カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約９カ月～約１２カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約９カ月～約１１カ月後、または対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約９カ月～約１０カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約９カ月～約１５カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約９カ月～約１２カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１０カ月～約１８カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１０カ月～約１７カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１０カ月～約１６カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１０カ月～約１５カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１０カ月～約１４カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１０カ月～約１３カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１０カ月～約１２カ月後、または対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１０カ月～約１１カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１１カ月～約１８カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１１カ月～約１７カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１１カ月～約１６カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１１カ月～約１５カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１１カ月～約１４カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１１カ月～約１３カ月後、または対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１１カ月～約１２カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１２カ月～約１８カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１２カ月～約１７カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１２カ月～約１６カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１２カ月～約１５カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１２カ月～約１４カ月後、または対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１２カ月～約１３カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１２カ月～約１５カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１３カ月～約１８カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１３カ月～約１７カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１３カ月～約１６カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１３カ月～約１５カ月後、または工程（ａ）の少なくとも約１３カ月～約１４カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１４カ月～約１８カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１４カ月～約１７カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１４カ月～約１６カ月後、または対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１４カ月～約１５カ月後に行われる。
【0472】
具体的な実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１５カ月～約１８カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１５カ月～約１７カ月後、または工程（ａ）の少なくとも約１５カ月～約１６カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１６カ月～約１８カ月後、または対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１６カ月～約１７カ月後に行われる。具体的な実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１７カ月～約１８カ月後に行われる。別の具体的な実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約８カ月または９カ月～約１４カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約８カ月または９カ月～約１３カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約８カ月または９カ月～約１２カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約８カ月または９カ月～約１１カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約８カ月または９カ月～約１０カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約９カ月～約１５カ月または１６カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１０カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１１カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月後、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１２カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月後、または対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１３カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月後に行われる。別の具体的な実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約８カ月または９カ月～約１２カ月後に行われる。別の具体的な実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約９カ月～約１５カ月または１６カ月後に行われる。別の具体的な実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１２カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月後に行われる。
【0473】
本明細書で示される方法の特定の実施形態では、方法は、Ｔ細胞の機能性、例えばＴ細胞の老化を決定する工程（例えば、白血球アフェレーシスの前に）、例えば、老化したＴ細胞の比率、ナイーブＴ細胞の比率、および／またはＣＤ４：ＣＤ８Ｔ細胞の比率を決定することによって決定する工程を含む。本明細書で示される方法において、決定は、関連分野における当業者に周知の標準的な技術を用いて行うことができる。例えば、本明細書で示される方法において、決定する工程は、ＰＢＭＣの免疫表現型検査などの技術を利用することによって行ってもよいし、例えば、Ｔ細胞の分化、メモリー、老化、および／または消耗に関連するマーカーの場合、多色フローサイトメトリーによって行ってもよい）。
【0474】
特定の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、または非ホジキンリンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、非ホジキンリンパ腫であり、非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫または再発性および／もしくは難治性多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫であり、ハイリスク多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患および／または早期再発を特徴とする疾患である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患ではない。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、再発性および／または難治性多発性骨髄腫である。
【0475】
特定の実施形態では、幹細胞移植は、自己幹細胞移植、同種幹細胞移植、同系幹細胞移植、およびタンデム幹細胞移植（例えば、二重の自己幹細胞移植、二重の同種幹細胞移植、自己幹細胞移植とそれに続く同種幹細胞移植、または同種幹細胞移植とそれに続く自己幹細胞移植）のうちの１つまたはそれ以上である。具体的な実施形態では、ＳＣＴは、自己幹細胞移植、同種幹細胞移植、同系幹細胞移植、またはタンデム幹細胞移植である。具体的な実施形態では、幹細胞移植は、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、および臍帯血幹細胞移植のうちの１つまたはそれ以上である。具体的な実施形態では、ＳＣＴは、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、または臍帯血幹細胞移植である。具体的な実施形態では、幹細胞移植は、自己幹細胞移植である。具体的な実施形態では、幹細胞移植は、同種幹細胞移植である。
【0476】
特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、腫瘍特異的Ｔ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞、または腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である。特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞である。特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、腫瘍特異的Ｔ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞、および腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）のうちの１つまたはそれ以上である。
【0477】
特定の実施形態では、対象は、ヒトである。
【0478】
特定の実施形態では、対象にＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を投与する前に、対象は、アフェレーシス手順、例えば白血球アフェレーシス手順を受けて、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞の製造のためのＰＢＭＣが収集される。
【0479】
特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、静脈内注入によって投与される。
【0480】
特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを含み、ＢＣＭＡに対するＣＡＲは、ＢＣＭＡを標的化する抗体または抗体断片を含む。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを含み、ＢＣＭＡに対するＣＡＲは、単鎖Ｆｖ抗体または抗体断片（ｓｃＦｖ）を含む。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを含み、ＢＣＭＡに対するＣＡＲは、ＢＣＭＡ０２ ｓｃＦｖ、例えば、配列番号３８を含む。
【0481】
別の態様では、対象から、ＢＣＭＡに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞（ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞）を製造する方法であって、対象が、がんの治療の一部として、幹細胞移植を投与されており、方法は、（ａ）対象が、決定する工程前の約６カ月未満、幹細胞移植を投与されていないことを決定する工程；（ｂ）対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；次いで（ｃ）ＰＢＭＣから、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を製造する工程を含む、方法が本明細書において提供される。特定の実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから、少なくとも約６カ月後、少なくとも約７カ月後、少なくとも約８カ月後、少なくとも約９カ月後、少なくとも約１０カ月後、少なくとも約１１カ月後、少なくとも約１２カ月後、少なくとも約１３カ月後、または少なくとも約１４カ月後、少なくとも約１５カ月後、少なくとも約１６カ月後、少なくとも約１７カ月後、または少なくとも約１８カ月後に行われる。特定の実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約９カ月後に行われる。特定の実施形態では、工程（ａ）は、対象が幹細胞移植を受けてから少なくとも約１２カ月後に行われる。
【0482】
別の態様では、対象から、ＢＣＭＡに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞（ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞）を製造する方法であって、対象は、がんの治療の一部として、幹細胞移植（ＳＣＴ）を投与されており、方法は、（ａ）対象が、決定する工程前の約９カ月未満、ＳＣＴを投与されていないことを決定する工程；（ｂ）対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；次いで（ｃ）ＰＢＭＣから、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を製造する工程を含む、方法が本明細書において提供される。特定の実施形態では、工程（ａ）は、対象がＳＣＴを受けてから、少なくとも約１０カ月後、少なくとも約１１カ月後、少なくとも約１２カ月後、少なくとも約１３カ月後、少なくとも約１４カ月後、少なくとも約１５カ月後、少なくとも約１６カ月後、少なくとも約１７カ月後、または少なくとも約１８カ月後に行われる。特定の実施形態では、工程（ａ）は、対象がＳＣＴを受けてから少なくとも約１２カ月後に行われる。
【0483】
特定の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、または非ホジキンリンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、非ホジキンリンパ腫であり、非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫または再発性および／もしくは難治性多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫であり、ハイリスク多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患および／または早期再発を特徴とする疾患である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患ではない。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、再発性および／または難治性多発性骨髄腫である。
【0484】
特定の実施形態では、幹細胞移植は、自己幹細胞移植、同種幹細胞移植、同系幹細胞移植、およびタンデム幹細胞移植（例えば、二重の自己幹細胞移植、二重の同種幹細胞移植、自己幹細胞移植とそれに続く同種幹細胞移植、または同種幹細胞移植とそれに続く自己幹細胞移植）のうちの１つまたはそれ以上である。具体的な実施形態では、ＳＣＴは、自己幹細胞移植、同種幹細胞移植、同系幹細胞移植、またはタンデム幹細胞移植である。具体的な実施形態では、幹細胞移植は、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、および臍帯血幹細胞移植のうちの１つまたはそれ以上である。具体的な実施形態では、ＳＣＴは、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、または臍帯血幹細胞移植である。具体的な実施形態では、幹細胞移植は、自己幹細胞移植である。具体的な実施形態では、幹細胞移植は、同種幹細胞移植である。
【0485】
特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、腫瘍特異的Ｔ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞、または腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である。特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞である。特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、腫瘍特異的Ｔ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞、および腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）のうちの１つまたはそれ以上である。
【0486】
特定の実施形態では、対象は、ヒトである。
【0487】
特定の実施形態では、対象にＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を投与する前に、対象は、アフェレーシス手順、例えば白血球アフェレーシス手順を受けて、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞の製造のためのＰＢＭＣが収集される。
【0488】
特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、静脈内注入によって投与される。
【0489】
特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを含み、ＢＣＭＡに対するＣＡＲは、ＢＣＭＡを標的化する抗体または抗体断片を含む。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを含み、ＢＣＭＡに対するＣＡＲは、単鎖Ｆｖ抗体または抗体断片（ｓｃＦｖ）を含む。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを含み、ＢＣＭＡに対するＣＡＲは、ＢＣＭＡ０２ ｓｃＦｖ、例えば、配列番号３８を含む。
【0490】
別の態様では、対象から、ＢＣＭＡに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞（ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞）を製造する方法であって、対象は、がんの治療の一部として、幹細胞移植（ＳＣＴ）を投与されており、方法は、（ａ）対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；次いで（ｂ）ＰＢＭＣから、ＢＣＭＡ Ｔ細胞を製造する工程を含み、単離の時点で、対象は、少なくとも約６カ月前に幹細胞移植（ＳＣＴ）を投与されたことが決定されている、方法が本明細書において提供される。特定の実施形態では、対象は、少なくとも約６カ月前、少なくとも約７カ月前、少なくとも約８カ月前、少なくとも約９カ月前、少なくとも約１０カ月前、少なくとも約１１カ月前、少なくとも約１２カ月前、少なくとも約１３カ月前、または少なくとも約１４カ月前、少なくとも約１５カ月前、少なくとも約１６カ月前、少なくとも約１７カ月前、または少なくとも約１８カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。特定の実施形態では、対象は、少なくとも約９カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。特定の実施形態では、対象は、少なくとも約１２カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。
【0491】
別の態様では、対象から、ＢＣＭＡに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞（ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞）を製造する方法であって、対象は、がんの治療の一部として、幹細胞移植（ＳＣＴ）を投与されており、方法は、（ａ）対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；次いで（ｂ）ＰＢＭＣから、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を製造する工程を含み、単離の時点で、対象は、少なくとも約９カ月前にＳＣＴを投与されたことが決定されている、方法が本明細書において提供される。特定の実施形態では、対象は、少なくとも約１０カ月前、少なくとも約１１カ月前、少なくとも約１２カ月前、少なくとも約１３カ月前、少なくとも約１４カ月前、少なくとも約１５カ月前、少なくとも約１６カ月前、少なくとも約１７カ月前、または少なくとも約１８カ月前に、ＳＣＴを投与されたことが決定されている。特定の実施形態では、対象は、少なくとも約１２カ月前にＳＣＴを投与されたことが決定されている。
【0492】
具体的な実施形態では、対象は、少なくとも約６カ月～約１８カ月前、少なくとも約６カ月～約１７カ月前、少なくとも約６カ月～約１６カ月前、少なくとも約６カ月～約１５カ月前、少なくとも約６カ月～約１４カ月前、少なくとも約６カ月～約１３カ月前、少なくとも約６カ月～約１２カ月前、少なくとも約６カ月～約１１カ月前、少なくとも約６カ月～約１０カ月前、少なくとも約６カ月～約９カ月前、少なくとも約６カ月～約８カ月前、または少なくとも約６カ月～約７カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。具体的な実施形態では、対象は、少なくとも約７カ月～約１８カ月前、少なくとも約７カ月～約１７カ月前、少なくとも約７カ月～約１６カ月前、少なくとも約７カ月～約１５カ月前、少なくとも約７カ月～約１４カ月前、少なくとも約７カ月～約１３カ月前、少なくとも約７カ月～約１２カ月前、少なくとも約７カ月～約１１カ月前、少なくとも約７カ月～約１０カ月前、少なくとも約７カ月～約９カ月前、または少なくとも約７カ月～約８カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。具体的な実施形態では、対象は、少なくとも約８カ月～約１８カ月前、少なくとも約８カ月～約１７カ月前、少なくとも約８カ月～約１６カ月前、少なくとも約８カ月～約１５カ月前、少なくとも約８カ月～約１４カ月前、少なくとも約８カ月～約１３カ月前、少なくとも約８カ月～約１２カ月前、少なくとも約８カ月～約１１カ月前、少なくとも約８カ月～約１０カ月前、または少なくとも約８カ月～約９カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。具体的な実施形態では、対象は、少なくとも約９カ月～約１８カ月前、少なくとも約９カ月～約１７カ月前、少なくとも約９カ月～約１６カ月前、少なくとも約９カ月～約１５カ月前、少なくとも約９カ月～約１４カ月前、少なくとも約９カ月～約１３カ月前、少なくとも約９カ月～約１２カ月前、少なくとも約９カ月～約１１カ月前、または少なくとも約９カ月～約１０カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。具体的な実施形態では、対象は、少なくとも約９カ月～約１５カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。具体的な実施形態では、対象は、少なくとも約９カ月～約１２カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。具体的な実施形態では、対象は、少なくとも約１０カ月～約１８カ月前、少なくとも約１０カ月～約１７カ月前、少なくとも約１０カ月～約１６カ月前、少なくとも約１０カ月～約１５カ月前、少なくとも約１０カ月～約１４カ月前、少なくとも約１０カ月～約１３カ月前、少なくとも約１０カ月～約１２カ月前、または少なくとも約１０カ月～約１１カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。具体的な実施形態では、対象は、少なくとも約１１カ月～約１８カ月前、少なくとも約１１カ月～約１７カ月前、少なくとも約１１カ月～約１６カ月前、少なくとも約１１カ月～約１５カ月前、少なくとも約１１カ月～約１４カ月前、少なくとも約１１カ月～約１３カ月前、または少なくとも約１１カ月～約１２カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。具体的な実施形態では、対象は、少なくとも約１２カ月～約１８カ月前、少なくとも約１２カ月～約１７カ月前、少なくとも約１２カ月～約１６カ月前、少なくとも約１２カ月～約１５カ月前、少なくとも約１２カ月～約１４カ月前、または少なくとも約１２カ月～約１３カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。具体的な実施形態では、対象は、少なくとも約１２カ月～約１５カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。具体的な実施形態では、対象は、少なくとも約１３カ月～約１８カ月前、少なくとも約１３カ月～約１７カ月前、少なくとも約１３カ月～約１６カ月前、少なくとも約１３カ月～約１５カ月前、または少なくとも約１３カ月～約１４カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。具体的な実施形態では、対象は、少なくとも約１４カ月～約１８カ月前、少なくとも約１４カ月～約１７カ月前、少なくとも約１４カ月～約１６カ月前、または少なくとも約１４カ月～約１５カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。具体的な実施形態では、対象は、少なくとも約１５カ月～約１８カ月前、少なくとも約１５カ月～約１７カ月前、または少なくとも約１５カ月～約１６カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。具体的な実施形態では、対象は、少なくとも約１６カ月～約１８カ月前、または少なくとも約１６カ月～約１７カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。具体的な実施形態では、対象は、少なくとも約１７カ月～約１８カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。
【0493】
別の具体的な実施形態では、対象は、少なくとも約８カ月または９カ月～約１４カ月前、少なくとも約８カ月または９カ月～約１３カ月前、少なくとも約８カ月または９カ月～約１２カ月前、少なくとも約８カ月または９カ月～約１１カ月前、少なくとも約８カ月または９カ月～約１０カ月前、少なくとも約９カ月～約１５カ月または１６カ月前、少なくとも約１０カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月前、少なくとも約１１カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月前、少なくとも約１２カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月前、または少なくとも約１３カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。別の具体的な実施形態では、対象は、少なくとも約８カ月または９カ月～約１２カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。別の具体的な実施形態では、対象は、約９カ月～約１５カ月または１６カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。別の具体的な実施形態では、対象は、約１２カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月前に、幹細胞移植を投与されたことが決定されている。
【0494】
特定の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、または非ホジキンリンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、非ホジキンリンパ腫であり、非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫または再発性および／もしくは難治性多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫であり、ハイリスク多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患および／または早期再発を特徴とする疾患である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患ではない。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、再発性および／または難治性多発性骨髄腫である。
【0495】
特定の実施形態では、幹細胞移植は、自己幹細胞移植、同種幹細胞移植、同系幹細胞移植、およびタンデム幹細胞移植（例えば、二重の自己幹細胞移植、二重の同種幹細胞移植、自己幹細胞移植とそれに続く同種幹細胞移植、または同種幹細胞移植とそれに続く自己幹細胞移植）のうちの１つまたはそれ以上である。具体的な実施形態では、ＳＣＴは、自己幹細胞移植、同種幹細胞移植、同系幹細胞移植、またはタンデム幹細胞移植である。具体的な実施形態では、幹細胞移植は、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、および臍帯血幹細胞移植のうちの１つまたはそれ以上である。具体的な実施形態では、ＳＣＴは、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、または臍帯血幹細胞移植である。具体的な実施形態では、幹細胞移植は、自己幹細胞移植である。具体的な実施形態では、幹細胞移植は、同種幹細胞移植である。
【0496】
特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、腫瘍特異的Ｔ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞、または腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である。特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞である。特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、腫瘍特異的Ｔ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞、および腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）のうちの１つまたはそれ以上である。
【0497】
特定の実施形態では、対象は、ヒトである。
【0498】
特定の実施形態では、対象にＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を投与する前に、対象は、アフェレーシス手順、例えば白血球アフェレーシス手順を受けて、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞の製造のためのＰＢＭＣが収集される。
【0499】
特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、静脈内注入によって投与される。
【0500】
特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを含み、ＢＣＭＡに対するＣＡＲは、ＢＣＭＡを標的化する抗体または抗体断片を含む。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを含み、ＢＣＭＡに対するＣＡＲは、単鎖Ｆｖ抗体または抗体断片（ｓｃＦｖ）を含む。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを含み、ＢＣＭＡに対するＣＡＲは、ＢＣＭＡ０２ ｓｃＦｖ、例えば、配列番号３８を含む。
【0501】
別の態様では、対象から、ＢＣＭＡに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞（ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞）を製造する方法であって、（ａ）対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；次いで（ｂ）ＰＢＭＣから、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を製造する工程を含み、対象は、ＢＣＭＡを発現する細胞によって引き起こされるがんの治療の一部として、幹細胞移植を事前に受けたことがある、方法が本明細書において提供される。特定の実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約６カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。特定の実施形態では、対象は、工程（ａ）の、少なくとも約６カ月前、少なくとも約７カ月前、少なくとも約８カ月前、少なくとも約９カ月前、少なくとも約１０カ月前、少なくとも約１１カ月前、少なくとも約１２カ月前、少なくとも約１３カ月前、少なくとも約１４カ月前、少なくとも約１５カ月前、少なくとも約１６カ月前、少なくとも約１７カ月前、または少なくとも約１８カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。特定の実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約９カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。特定の実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。
【0502】
別の態様では、対象から、ＢＣＭＡに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞（ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞）を製造する方法であって、（ａ）対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；次いで（ｂ）ＰＢＭＣから、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を製造する工程を含み、対象は、ＰＢＭＣからＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を製造する工程を事前に受けたことがあり；対象は、工程（ａ）の少なくとも約９カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある、方法が本明細書において提供される。特定の実施形態では、対象は、工程（ａ）の、少なくとも約１０カ月前、少なくとも約１１カ月前、少なくとも約１２カ月前、少なくとも約１３カ月前、少なくとも約１４カ月前、少なくとも約１５カ月前、少なくとも約１６カ月前、少なくとも約１７カ月前、または少なくとも約１８カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。特定の実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。
【0503】
具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１８カ月前、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１７カ月前、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１６カ月前、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１５カ月前、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１４カ月前、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１３カ月前、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１２カ月前、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１１カ月前、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約１０カ月前、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約９カ月前、工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約８カ月前、または工程（ａ）の少なくとも約６カ月～約７カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１８カ月前、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１７カ月前、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１６カ月前、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１５カ月前、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１４カ月前、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１３カ月前、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１２カ月前、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１１カ月前、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約１０カ月前、工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約９カ月前、または工程（ａ）の少なくとも約７カ月～約８カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１８カ月前、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１７カ月前、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１６カ月前、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１５カ月前、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１４カ月前、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１３カ月前、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１２カ月前、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１１カ月前、工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約１０カ月前、または工程（ａ）の少なくとも約８カ月～約９カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１８カ月前、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１７カ月前、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１６カ月前、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１５カ月前、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１４カ月前、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１３カ月前、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１２カ月前、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１１カ月前、または工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１０カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１５カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１２カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～約１８カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～約１７カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～約１６カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～約１５カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～約１４カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～約１３カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～約１２カ月前、または工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～約１１カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約１１カ月～約１８カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１１カ月～約１７カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１１カ月～約１６カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１１カ月～約１５カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１１カ月～約１４カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１１カ月～約１３カ月前、または工程（ａ）の少なくとも約１１カ月～約１２カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～約１８カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～約１７カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～約１６カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～約１５カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～約１４カ月前、または工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～約１３カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約１３カ月～約１８カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１３カ月～約１７カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１３カ月～約１６カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１３カ月～約１５カ月前、または工程（ａ）の少なくとも約１３カ月～約１４カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約１４カ月～約１８カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１４カ月～約１７カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１４カ月～約１６カ月前、または工程（ａ）の少なくとも約１４カ月～約１５カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約１５カ月～約１８カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１５カ月～約１７カ月前、または工程（ａ）の少なくとも約１５カ月～約１６カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約１６カ月～約１８カ月前、または工程（ａ）の少なくとも約１６カ月～約１７カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約１７カ月～約１８カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。別の具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約８カ月または９カ月～約１４カ月前、工程（ａ）の少なくとも約８カ月または９カ月～約１３カ月前、工程（ａ）の少なくとも約８カ月または９カ月～約１２カ月前、工程（ａ）の少なくとも約８カ月または９カ月～約１１カ月前、工程（ａ）の少なくとも約８カ月または９カ月～約１０カ月前、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１５カ月または１６カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１０カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１１カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月前、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月前、または工程（ａ）の少なくとも約１３カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。別の具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約８カ月または９カ月～約１２カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。別の具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約９カ月～約１５カ月または１６カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。別の具体的な実施形態では、対象は、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月～少なくとも約１５カ月または１６カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある。
【0504】
本明細書で示される方法の特定の実施形態では、方法は、Ｔ細胞の機能性、例えばＴ細胞の老化を決定する工程（例えば、白血球アフェレーシスの前に）、例えば、老化したＴ細胞の比率、ナイーブＴ細胞の比率、および／またはＣＤ４：ＣＤ８Ｔ細胞の比率を決定することによって決定する工程を含む。本明細書で示される方法において、決定は、関連分野における当業者に周知の標準的な技術を用いて行うことができる。例えば、本明細書で示される方法において、決定する工程は、ＰＢＭＣの免疫表現型検査などの技術を利用することによって行ってもよいし、例えば、Ｔ細胞の分化、メモリー、老化、および／または消耗に関連するマーカーの場合、多色フローサイトメトリーによって行ってもよい）。
【0505】
特定の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、または非ホジキンリンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、非ホジキンリンパ腫であり、非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫である。特定の実施形態では、がんは、多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫または再発性および／もしくは難治性多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、ハイリスク多発性骨髄腫であり、ハイリスク多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患および／または早期再発を特徴とする疾患である。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患ではない。特定の実施形態では、多発性骨髄腫は、再発性および／または難治性多発性骨髄腫である。
【0506】
特定の実施形態では、幹細胞移植は、自己幹細胞移植、同種幹細胞移植、同系幹細胞移植、およびタンデム幹細胞移植（例えば、二重の自己幹細胞移植、二重の同種幹細胞移植、自己幹細胞移植とそれに続く同種幹細胞移植、または同種幹細胞移植とそれに続く自己幹細胞移植）のうちの１つまたはそれ以上である。具体的な実施形態では、ＳＣＴは、自己幹細胞移植、同種幹細胞移植、同系幹細胞移植、またはタンデム幹細胞移植である。具体的な実施形態では、幹細胞移植は、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、および臍帯血幹細胞移植のうちの１つまたはそれ以上である。具体的な実施形態では、ＳＣＴは、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、または臍帯血幹細胞移植である。具体的な実施形態では、幹細胞移植は、自己幹細胞移植である。具体的な実施形態では、幹細胞移植は、同種幹細胞移植である。
【0507】
特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、腫瘍特異的Ｔ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞、または腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である。特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞である。特定の実施形態では、製造されたＴ細胞は、腫瘍特異的Ｔ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞、および腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）のうちの１つまたはそれ以上である。
【0508】
特定の実施形態では、対象は、ヒトである。
【0509】
特定の実施形態では、対象にＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を投与する前に、対象は、アフェレーシス手順、例えば白血球アフェレーシス手順を受けて、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞の製造のためのＰＢＭＣが収集される。
【0510】
特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、静脈内注入によって投与される。
【0511】
特定の実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞療法は、ＢＣＭＡ０２、ＪＣＡＲＨ１２５、ＪＮＪ－６８２８４５２８（ＬＣＡＲ－Ｂ３８Ｍ；ｃｉｌｔａ－ｃｅｌ；ＣＡＲＶＩＣＴＹ（商標））（Ｊａｎｓｓｅｎ／Ｌｅｇｅｎｄ）、Ｐ－ＢＣＭＡ－１０１（Ｐｏｓｅｉｄａ）、ＰＢＣＡＲ２６９Ａ（Ｐｏｓｅｉｄａ）、Ｐ－ＢＣＭＡ－Ａｌｌｏ１（Ｐｏｓｅｉｄａ）、Ａｌｌｏ－７１５（Ｐｆｉｚｅｒ／Ａｌｌｏｇｅｎｅ）、ＣＴ０５３（Ｃａｒｓｇｅｎ）、Ｄｅｓｃａｒｔｅｓ－０８（Ｃａｒｔｅｓｉａｎ）、ＰＨＥ８８５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＲＩ－００２（Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｃｌｉｎｉｃ Ｂａｒｃｅｌｏｎａ、ＩＤＩＢＡＰＳ）、ＣＴＸ１２０（ＣＲＩＳＰＲ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ療法、例えば、Ｙｅｓｃａｒｔａ、Ｋｙｍｒｉａｈ、Ｔｅｃａｒｔｕｓ、リソカブタゲンマラルユーセル（lisocabtagene maraleucel）（ｌｉｓｏ－ｃｅｌ）、または他のあらゆる細胞表面マーカーを標的化するＣＡＲ Ｔ療法である。
【0512】
特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを含み、ＢＣＭＡに対するＣＡＲは、ＢＣＭＡを標的化する抗体または抗体断片を含む。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを含み、ＢＣＭＡに対するＣＡＲは、単鎖Ｆｖ抗体または抗体断片（ｓｃＦｖ）を含む。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを含み、ＢＣＭＡに対するＣＡＲは、ＢＣＭＡ０２ ｓｃＦｖ、例えば、配列番号３８を含む。
【0513】
上記実施形態のいずれかの具体的な実施形態では、がんは、脳がん、膠芽腫、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部がん、黒色腫、肺がん、子宮がん、卵巣がん、結腸直腸がん、肛門がん、肝臓がん、肝細胞癌、胃がん、睾丸がん、子宮内膜がん、子宮頸がん、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道がん、腸がん、甲状腺がん、副腎がん、膀胱がん、腎臓がん、乳がん、多発性骨髄腫、肉腫、肛門がんまたは扁平上皮がんである。
【0514】
具体的な実施形態では、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞（例えば、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞）の製造における使用のためのＰＢＭＣから単離されたＴ細胞の数は、少なくとも約１×１０６～１×１０７、１×１０７～１×１０８、１×１０８～１×１０９、または１×１０９～１×１０１０である。具体的な実施形態では、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞（例えば、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞）の製造における使用のためのＰＢＭＣから単離されたＴ細胞の数は、少なくとも約１×１０６～１×１０１０、１×１０７～１×１０１０、１×１０８～１×１０１０、または１×１０９～１×１０１０である。具体的な実施形態では、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞（例えば、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞）の製造における使用のためのＰＢＭＣから単離されたＴ細胞の数は、少なくとも約１×１０６～１×１０７、１×１０６～１×１０８、１×１０６～１×１０９、または１×１０６～１×１０１０である。具体的な実施形態では、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞（例えば、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞）の製造における使用のためのＰＢＭＣから単離されたＴ細胞の数は、少なくとも約１×１０７～１×１０８、１×１０７～１×１０９、１×１０７～１×１０１０、または１×１０８～１×１０１０である。
【0515】
本明細書で示される方法は、当業界において公知のあらゆる幹細胞移植または幹細胞移植技術を利用することができる。利用することができる幹細胞移植の非限定的な例としては、例えば、自己幹細胞移植、同種幹細胞移植、胚性幹細胞（ＥＳＣ）移植、誘導多能性幹細胞（ｉＰＳＣ）移植、造血幹細胞（ＨＳＣ）移植、末梢血幹細胞移植、臍帯血幹細胞移植、間葉幹細胞（ＭＳＣ）移植（例えば、骨髄または臍帯マトリックス（例えば、ホウォートンゼリー）からのＭＳＣ）、神経幹細胞（ＮＳＣ）移植、または内皮前駆細胞（ＥＰＣ）移植が挙げられる。特定の実施形態では、幹細胞移植は、骨髄移植である。
【0516】
本明細書に記載される幹細胞移植で使用されることになる幹細胞は、当業界において公知の方法を使用して得てもよいし、または生産してもよい。非限定的な例において、本明細書に記載される幹細胞移植で使用されることになる幹細胞は、骨髄、末梢血液、または臍帯血からのものであってもよい。非限定的な例として、幹細胞の他の源としては、胎盤、羊水、臍帯静脈、および脱落膜、腎臓、脂肪細胞、または皮膚が挙げられる。
【0517】
ある特定の実施形態では、幹細胞移植は、臍帯血、骨髄、末梢血液、または分化した胚性幹細胞から得られた造血幹細胞を含む。
【0518】
ある特定の実施形態では、幹細胞移植は、レシピエントとドナーとの関係に従って類別される当業界において公知のあらゆる幹細胞移植である。ある特定の実施形態では、幹細胞移植は、同系、同種、または自己幹細胞移植である。ある特定の実施形態では、幹細胞移植は、同系移植（例えば、免疫学的に同一なドナーおよびレシピエントを含む（例えば、２人の一卵性双生児間の移植）である。特定の実施形態では、幹細胞移植は、同種幹細胞移植（例えば、免疫学的に同一ではないドナーおよびレシピエントを含む）である。特定の実施形態では、幹細胞移植は、自己移植（例えば、対象自身の幹細胞の除去および貯蔵とそれに続く再注入を含む）である。ある特定の実施形態では、幹細胞移植は、タンデム幹細胞移植（例えば、二重の自己、自己移植とそれに続く同種移植）である。幹細胞移植は、対象の造血系の一部または全部に再び生着させるために、および／または非造血細胞である別の組織または系統（例えば、神経組織および系統）に生着させるために使用することができる。
【0519】
上記の態様または実施形態のいずれかの特定の実施形態では、対象は、ヒト（例えば、ヒト患者）である。上記の態様または実施形態のいずれかの特定の実施形態では、対象は、哺乳動物である。特定の実施形態では、哺乳動物は、ペット、実験調査動物、または家畜である。一部の実施形態では、ペット、調査動物または家畜は、イヌ、ネコ、ウマ、サル、ウサギ、ラット、マウス、モルモット、ハムスター、ブタ、またはウシである。
【0520】
上記の態様または実施形態のいずれかの特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを含む。具体的な実施形態では、ＢＣＭＡに対するＣＡＲは、ＢＣＭＡを標的化する抗体または抗体断片を含む。上記の態様または実施形態のいずれかの特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを含み、ＢＣＭＡに対するＣＡＲは、単鎖Ｆｖ抗体または抗体断片（ｓｃＦｖ）を含む。上記の態様または実施形態のいずれかの特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを含み、ＢＣＭＡに対するＣＡＲは、配列番号３７を含む。上記の態様または実施形態のいずれかの特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを含み、ＢＣＭＡに対するＣＡＲは、ＢＣＭＡ０２ ｓｃＦｖ、例えば、配列番号３８を含む。ある特定の実施形態では、ＢＣＭＡに対するＣＡＲは、配列番号１０によってコードされる。ある特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔをコードする、例えば、配列番号９、配列番号３７、または配列番号３８のアミノ酸２２～４９３または１～４９３を含むＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔをコードする核酸、例えばベクターを含むか、または配列番号１０を含む核酸、例えばベクターを含む。上記の態様または実施形態のいずれかの特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、イデカブタゲンビクルユーセル細胞である。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＡＢＥＣＭＡ（登録商標）細胞（ＡＢＥＣＭＡ（登録商標）免疫療法で使用される細胞）である。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、シルタカブタゲンオートルユーセル細胞である。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＣＡＲＶＹＫＴＩ（商標）細胞（ＣＡＲＶＹＫＴＩ（商標）免疫療法で使用される細胞）である。
【0521】
上記の態様または実施形態のいずれかの具体的な実施形態では、免疫細胞は、細胞１５０×１０６個～細胞４５０×１０６個、細胞３００×１０６個～細胞６００×１０６個、細胞３５０×１０６個～細胞６００×１０６個、細胞３５０×１０６個～細胞５５０×１０６個、細胞４００×１０６個～細胞６００×１０６個、細胞１５０×１０６個～細胞３００×１０６個、または細胞４００×１０６個～細胞５００×１０６個の範囲の用量で投与される。一部の実施形態では、免疫細胞は、細胞約１５０×１０６個、細胞約２００×１０６個、細胞約２５０×１０６個、細胞約３００×１０６個、細胞約３５０×１０６個、細胞約４００×１０６個、細胞約４５０×１０６個、細胞約５００×１０６個、または細胞約５５０×１０６個の用量で投与される。一実施形態では、免疫細胞は、細胞約４５０×１０６個の用量で投与される。一部の実施形態では、対象は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現する免疫細胞の１回の注入が投与される。一部の実施形態では、ＣＡＲを発現する免疫細胞の投与は、繰り返される（例えば、免疫細胞の第２の用量が対象に投与される）。一部の実施形態では、対象は、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現する免疫細胞の１回の注入が投与される。一部の実施形態では、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを発現する免疫細胞の投与は、繰り返される（例えば、免疫細胞の第２の用量が対象に投与される）。
【0522】
本明細書に記載される実施形態のいずれかの具体的な実施形態では、免疫細胞（例えば、ＣＡＲを発現する免疫細胞）は、細胞約１５０×１０６個～細胞約３００×１０６個の投薬量で投与される。本明細書に記載される実施形態のいずれかの具体的な実施形態では、免疫細胞（例えば、ＣＡＲを発現する免疫細胞）は、細胞約３５０×１０６個～細胞約５５０×１０６個の投薬量で投与される。本明細書に記載される実施形態のいずれかの具体的な実施形態では、免疫細胞（例えば、ＣＡＲを発現する免疫細胞）は、細胞約４００×１０６個～細胞約５００×１０６個の投薬量で投与される。本明細書に記載される実施形態のいずれかの具体的な実施形態では、免疫細胞（例えば、ＣＡＲを発現する免疫細胞）は、細胞約１５０×１０６個～細胞約２５０×１０６個の投薬量で投与される。本明細書に記載される実施形態のいずれかの具体的な実施形態では、免疫細胞（例えば、ＣＡＲを発現する免疫細胞）は、細胞約３００×１０６個～細胞約５００×１０６個の投薬量で投与される。本明細書に記載される実施形態のいずれかの具体的な実施形態では、免疫細胞（例えば、ＣＡＲを発現する免疫細胞）は、細胞約３５０×１０６個～細胞約４５０×１０６個の投薬量で投与される。本明細書に記載される実施形態のいずれかの具体的な実施形態では、免疫細胞（例えば、ＣＡＲを発現する免疫細胞）は、細胞約３００×１０６個～細胞約４５０×１０６個の投薬量で投与される。本明細書に記載される実施形態のいずれかの具体的な実施形態では、免疫細胞（例えば、ＣＡＲを発現する免疫細胞）は、細胞約２５０×１０６個～細胞約４５０×１０６個の投薬量で投与される。本明細書に記載される実施形態のいずれかの具体的な実施形態では、免疫細胞（例えば、ＣＡＲを発現する免疫細胞）は、細胞約３００×１０６個～細胞約６００×１０６個の投薬量で投与される。本明細書に記載される実施形態のいずれかの具体的な実施形態では、免疫細胞（例えば、ＣＡＲを発現する免疫細胞）は、細胞約２５０×１０６個～細胞約５００×１０６個の投薬量で投与される。本明細書に記載される実施形態のいずれかの具体的な実施形態では、免疫細胞（例えば、ＣＡＲを発現する免疫細胞）は、細胞約３５０×１０６個～細胞約５００×１０６個の投薬量で投与される。本明細書に記載される実施形態のいずれかの具体的な実施形態では、免疫細胞（例えば、ＣＡＲを発現する免疫細胞）は、細胞約４００×１０６個～細胞約６００×１０６個の投薬量で投与される。本明細書に記載される実施形態のいずれかの具体的な実施形態では、免疫細胞（例えば、ＣＡＲを発現する免疫細胞）は、細胞約４００×１０６個～細胞約４５０×１０６個の投薬量で投与される。本明細書に記載される実施形態のいずれかの具体的な実施形態では、免疫細胞（例えば、ＣＡＲを発現する免疫細胞）は、細胞約２００×１０６個～細胞約４００×１０６個の投薬量で投与される。本明細書に記載される実施形態のいずれかの具体的な実施形態では、免疫細胞（例えば、ＣＡＲを発現する免疫細胞）は、細胞約２００×１０６個～細胞約３５０×１０６個の投薬量で投与される。本明細書に記載される実施形態のいずれかの具体的な実施形態では、免疫細胞（例えば、ＣＡＲを発現する免疫細胞）は、細胞約２００×１０６個～細胞約３００×１０６個の投薬量で投与される。本明細書に記載される実施形態のいずれかの具体的な実施形態では、免疫細胞（例えば、ＣＡＲを発現する免疫細胞）は、細胞約４５０×１０６個～細胞約５００×１０６個の投薬量で投与される。本明細書に記載される実施形態のいずれかの具体的な実施形態では、免疫細胞（例えば、ＣＡＲを発現する免疫細胞）は、細胞約２５０×１０６個～細胞約４００×１０６個の投薬量で投与される。本明細書に記載される実施形態のいずれかの具体的な実施形態では、免疫細胞（例えば、ＣＡＲを発現する免疫細胞）は、細胞約２５０×１０６個～細胞約３５０×１０６個の投薬量で投与される。本明細書に記載される実施形態のいずれかの具体的な実施形態では、免疫細胞（例えば、ＣＡＲを発現する免疫細胞）は、細胞約４５０×１０６個の投薬量で投与される。本明細書に記載される実施形態のいずれかの具体的な実施形態では、免疫細胞は、Ｔ細胞（例えば、自己Ｔ細胞）である。本明細書に記載される実施形態のいずれかの具体的な実施形態では、対象に免疫細胞を投与する前に、治療されている対象は、アフェレーシス手順、例えば、白血球アフェレーシス手順を受けて、免疫細胞（例えば、ＣＡＲを発現する免疫細胞）の製造のための自己免疫細胞が収集される。本明細書に記載される実施形態のいずれかの具体的な実施形態では、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）は、静脈内注入によって投与される。
【0523】
本明細書に記載される実施形態のいずれかの具体的な実施形態では、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを発現する免疫細胞は、細胞約１５０×１０６個～細胞約３００×１０６個の投薬量で投与される。本明細書に記載される実施形態のいずれかの具体的な実施形態では、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを発現する免疫細胞は、細胞約３５０×１０６個～細胞約５５０×１０６個の投薬量で投与される。本明細書に記載される実施形態のいずれかの具体的な実施形態では、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを発現する免疫細胞は、細胞約４００×１０６個～細胞約５００×１０６個の投薬量で投与される。本明細書に記載される実施形態のいずれかの具体的な実施形態では、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを発現する免疫細胞は、細胞約１５０×１０６個～細胞約２５０×１０６個の投薬量で投与される。本明細書に記載される実施形態のいずれかの具体的な実施形態では、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを発現する免疫細胞は、細胞約３００×１０６個～細胞約５００×１０６個の投薬量で投与される。本明細書に記載される実施形態のいずれかの具体的な実施形態では、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを発現する免疫細胞は、細胞約３５０×１０６個～細胞約４５０×１０６個の投薬量で投与される。本明細書に記載される実施形態のいずれかの具体的な実施形態では、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを発現する免疫細胞は、細胞約３００×１０６個～細胞約４５０×１０６個の投薬量で投与される。本明細書に記載される実施形態のいずれかの具体的な実施形態では、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを発現する免疫細胞は、細胞約２５０×１０６個～細胞約４５０×１０６個の投薬量で投与される。本明細書に記載される実施形態のいずれかの具体的な実施形態では、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを発現する免疫細胞は、細胞約３００×１０６個～細胞約６００×１０６個の投薬量で投与される。本明細書に記載される実施形態のいずれかの具体的な実施形態では、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを発現する免疫細胞は、細胞約２５０×１０６個～細胞約５００×１０６個の投薬量で投与される。本明細書に記載される実施形態のいずれかの具体的な実施形態では、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを発現する免疫細胞は、細胞約３５０×１０６個～細胞約５００×１０６個の投薬量で投与される。本明細書に記載される実施形態のいずれかの具体的な実施形態では、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを発現する免疫細胞は、細胞約４００×１０６個～細胞約６００×１０６個の投薬量で投与される。本明細書に記載される実施形態のいずれかの具体的な実施形態では、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを発現する免疫細胞は、細胞約４００×１０６個～細胞約４５０×１０６個の投薬量で投与される。本明細書に記載される実施形態のいずれかの具体的な実施形態では、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを発現する免疫細胞は、細胞約２００×１０６個～細胞約４００×１０６個の投薬量で投与される。本明細書に記載される実施形態のいずれかの具体的な実施形態では、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを発現する免疫細胞は、細胞約２００×１０６個～細胞約３５０×１０６個の投薬量で投与される。本明細書に記載される実施形態のいずれかの具体的な実施形態では、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを発現する免疫細胞は、細胞約２００×１０６個～細胞約３００×１０６個の投薬量で投与される。本明細書に記載される実施形態のいずれかの具体的な実施形態では、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを発現する免疫細胞は、細胞約４５０×１０６個～細胞約５００×１０６個の投薬量で投与される。本明細書に記載される実施形態のいずれかの具体的な実施形態では、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを発現する免疫細胞は、細胞約２５０×１０６個～細胞約４００×１０６個の投薬量で投与される。本明細書に記載される実施形態のいずれかの具体的な実施形態では、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを発現する免疫細胞は、細胞約２５０×１０６個～細胞約３５０×１０６個の投薬量で投与される。本明細書に記載される実施形態のいずれかの具体的な実施形態では、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを発現する免疫細胞は、細胞約３００×１０６個～細胞約４６０×１０６個の投薬量で投与される。本明細書に記載される実施形態のいずれかの具体的な実施形態では、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを発現する免疫細胞は、細胞約４５０×１０６個の投薬量で投与される。本明細書に記載される実施形態のいずれかの具体的な実施形態では、免疫細胞は、Ｔ細胞（例えば、自己Ｔ細胞）である。本明細書に記載される実施形態のいずれかの具体的な実施形態では、治療されている対象は、対象に免疫細胞を投与する前に、アフェレーシス手順、例えば、白血球アフェレーシス手順を受けて、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを発現する免疫細胞の製造のための自己免疫細胞が収集される。本明細書に記載される実施形態のいずれかの具体的な実施形態では、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）は、静脈内注入によって投与される。
【0524】
本明細書で開示された態様または実施形態のいずれかの具体的な実施形態では、免疫細胞（例えば、ＣＡＲを発現する免疫細胞）の投与の前に、治療されている対象は、リンパ球除去（lymphodepleting）（ＬＤ）化学療法が投与される。具体的な実施形態では、ＬＤ化学療法は、フルダラビンおよび／またはシクロホスファミドを含む。具体的な実施形態では、ＬＤ化学療法は、１、２、３、４、５、６、または７日（例えば、３日）の期間にわたる、フルダラビン（例えば、静脈内投与の場合、約３０ｍｇ／ｍ２）およびシクロホスファミド（例えば、静脈内投与の場合、約３００ｍｇ／ｍ２）を含む。他の具体的な実施形態では、ＬＤ化学療法は、セクション５．９に記載される化学療法剤のいずれかを含む。具体的な実施形態では、対象は、ＬＤ化学療法の投与の１、２、３、４、５、６、または７日後に（例えば、ＬＤ化学療法の投与の２または３日後に）、免疫細胞（例えば、ＣＡＲを発現する免疫細胞）が投与される。具体的な実施形態では、対象は、少なくとも１週間またはそれより長い間、少なくとも２週間またはそれより長い間（少なくとも１４日またはそれより長い間）、少なくとも３週間またはそれより長い間、少なくとも４週間またはそれより長い間、少なくとも５週間またはそれより長い間、または少なくとも６週間またはそれより長い間、ＬＤ化学療法の開始の前にいかなる療法も受けていない。本明細書で開示される実施形態のいずれかの具体的な実施形態では、免疫細胞（例えば、ＣＡＲを発現する免疫細胞）の投与の前に、治療されている対象は、単回の先行する治療レジメンのみを受けている。
【0525】
本明細書で開示された態様または実施形態のいずれかの具体的な実施形態では、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを発現する免疫細胞の投与の前に、治療されている対象は、リンパ球除去（ＬＤ）化学療法が投与される。具体的な実施形態では、ＬＤ化学療法は、フルダラビンおよび／またはシクロホスファミドを含む。具体的な実施形態では、ＬＤ化学療法は、１、２、３、４、５、６、または７日間（例えば、３日間）の期間にわたる、フルダラビン（例えば、静脈内投与の場合、約３０ｍｇ／ｍ２）およびシクロホスファミド（例えば、静脈内投与の場合、約３００ｍｇ／ｍ２）を含む。他の具体的な実施形態では、ＬＤ化学療法は、セクション５．９に記載される化学療法剤のいずれかを含む。具体的な実施形態では、対象は、ＬＤ化学療法の投与の１、２、３、４、５、６、または７日後に（例えば、ＬＤ化学療法の投与の２または３日後に）、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現する免疫細胞が投与される。具体的な実施形態では、対象は、少なくとも１週間またはそれより長い間、少なくとも２週間またはそれより長い間（少なくとも１４日またはそれより長い間）、少なくとも３週間またはそれより長い間、少なくとも４週間またはそれより長い間、少なくとも５週間またはそれより長い間、または少なくとも６週間またはそれより長い間、ＬＤ化学療法の開始の前にいかなる療法も受けていない。本明細書で開示される実施形態のいずれかの具体的な実施形態では、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現する免疫細胞の投与の前に、治療されている対象は、単回の先行する治療レジメンのみを受けている。
【0526】
上記実施形態のいずれかに関して、対象は、アフェレーシスを受けて、前記免疫細胞、例えばＴ細胞が収集および単離される。上記実施形態のいずれかの具体的な実施形態では、前記対象は、前記アフェレーシスの時点で、Ｍタンパク質（血清タンパク質電気泳動［ｓＰＥＰ］もしくは尿タンパク質電気泳動［ｕＰＥＰ］）：ｓＰＥＰ≧０．５ｇ／ｄＬもしくはｕＰＥＰ≧２００ｍｇ／２４時間；血清もしくは尿中に測定可能な疾患がなく、血清免疫グロブリン遊離軽鎖≧１０ｍｇ／ｄＬおよび異常な血清免疫グロブリンカッパラムダ遊離軽鎖比を有する、軽鎖多発性骨髄腫；ならびに／または米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）性能ステータス≦１を示す。より具体的な実施形態では、アフェレーシスの時点の前記対象は、加えて、プロテアソーム阻害剤、免疫調節剤（レナリドマイドまたはポマリドマイド）および抗ＣＤ３８抗体での前の治療を含む前記前手順の治療のうち少なくとも３つを受け；進行性疾患が治療の手順に対する最良の応答でない限り、前の治療の前記少なくとも３つの手順のそれぞれにつき少なくとも２回の連続した治療サイクルを受け；前の治療の直近の手順から６０日に、またはそれから６０日以内に、進行性疾患の証拠を有し；および／または前記治療の先行の手順の少なくとも１つに対する応答（最小の応答またはより優れた応答）を達成している。上記実施形態のいずれかの具体的な実施形態では、前記対象は、前記投与のときに、Ｍタンパク質（血清タンパク質電気泳動［ｓＰＥＰ］または尿タンパク質電気泳動［ｕＰＥＰ］）：ｓＰＥＰ≧０．５ｇ／ｄＬまたはｕＰＥＰ≧２００ｍｇ／２４時間；血清または尿中に測定可能な疾患がなく、血清免疫グロブリン遊離軽鎖≧１０ｍｇ／ｄＬおよび異常な血清免疫グロブリンカッパラムダ遊離軽鎖比を有する、軽鎖多発性骨髄腫；および／または米国東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）性能ステータス≦１を示す。別のさらなる具体的な実施形態では、前記対象は、加えて、単回の先行の抗骨髄腫治療レジメンのみを受けている；以下のハイリスク因子：Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩ、および（ｉ）対象が誘導に加えて幹細胞移植を受けた場合、最初の移植の日付から１２カ月未満の進行性疾患（ＰＤ）；または（ｉｉ）対象が誘導のみを受けた場合、最低でもプロテアソーム阻害剤、免疫調節剤およびデキサメタゾンを含有していなければならない最後の治療レジメンの日付から１２カ月未満のＰＤと定義された早期再発を有する。
【0527】
上記の態様または実施形態のいずれかの具体的な実施形態では、前記ＣＡＲは、ＢＣＭＡを標的化する抗体または抗体断片を含む。より具体的な実施形態では、前記ＣＡＲは、単鎖Ｆｖ抗体断片（ｓｃＦｖ）を含む。より具体的な実施形態では、前記ＣＡＲは、ＢＣＭＡ０２ ｓｃＦｖ、例えば、配列番号３８を含む。上記の態様または実施形態のいずれかの具体的な実施形態では、前記免疫細胞は、イデカブタゲンビクルユーセル細胞である。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＡＢＥＣＭＡ（登録商標）細胞（ＡＢＥＣＭＡ（登録商標）免疫療法で使用される細胞）である。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、シルタカブタゲンオートルユーセル細胞である。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＣＡＲＶＹＫＴＩ（商標）細胞（ＣＡＲＶＹＫＴＩ（商標）免疫療法で使用される細胞）である。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、シルタカブタゲンオートルユーセル細胞である。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＣＡＲＶＹＫＴＩ（商標）細胞（ＣＡＲＶＹＫＴＩ（商標）免疫療法で使用される細胞）である。
【0528】
一実施形態では、キメラ抗原受容体は、ＢＣＭＡ、例えばＢＣＭＡを標的化するマウス単鎖Ｆｖ抗体断片を含む。一実施形態では、キメラ抗原受容体は、ＢＣＭＡポリペプチド、例えば、ヒトＢＣＭＡポリペプチド、ＣＤ８αポリペプチドを含むヒンジドメイン、ＣＤ８α膜貫通ドメイン、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）細胞内共刺激シグナル伝達ドメイン、およびＣＤ３ζ一次シグナル伝達ドメインと結合するマウス抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖを含む。一実施形態では、キメラ抗原受容体は、ＢＣＭＡ、例えばＢＣＭＡを標的化するマウスｓｃＦｖを含み、ｓｃＦｖは、配列番号９の抗ＢＣＭＡ０２ ＣＡＲのｓｃＦｖである。一実施形態では、キメラ抗原受容体は、配列番号９または配列番号３７であるかまたはそれを含む。一実施形態では、キメラ抗原受容体は、配列番号９であるかまたはそれを含む。一実施形態では、キメラ抗原受容体は、配列番号３７であるかまたはそれを含む。本明細書におけるいずれかの実施形態のより具体的な実施形態では、前記免疫細胞は、イデカブタゲンビクルユーセル（ｉｄｅ－ｃｅｌ）細胞である。一実施形態では、免疫細胞は、ＢＣＭＡ、例えばＢＣＭＡを標的化するマウス単鎖Ｆｖ抗体断片を含むキメラ抗原受容体を含む。一実施形態では、免疫細胞は、ＢＣＭＡポリペプチド、例えば、ＢＣＭＡ、ＣＤ８αポリペプチドを含むヒンジドメイン、ＣＤ８α膜貫通ドメイン、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）細胞内共刺激シグナル伝達ドメイン、およびＣＤ３ζ一次シグナル伝達ドメインと結合するマウス抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖを含むキメラ抗原受容体を含む。一実施形態では、免疫細胞は、配列番号９または配列番号３７であるかまたはそれを含むキメラ抗原受容体を含む。一実施形態では、免疫細胞は、配列番号９であるかまたはそれを含むキメラ抗原受容体を含む。一実施形態では、免疫細胞は、配列番号３７であるかまたはそれを含むキメラ抗原受容体を含む。
【0529】
他の実施形態では、本明細書において予期される遺伝子改変された免疫エフェクター細胞は、Ｂ細胞関連の状態、例えばＢ細胞悪性腫瘍を有する患者に投与される。
【0530】
上記の態様または実施形態のいずれかの具体的な実施形態では、免疫細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）は、細胞１５０×１０６個～細胞４５０×１０６個、細胞３００×１０６個～細胞６００×１０６個、細胞３５０×１０６個～細胞６００×１０６個、細胞３５０×１０６個～細胞５５０×１０６個、細胞４００×１０６個～細胞６００×１０６個、細胞１５０×１０６個～細胞３００×１０６個、または細胞４００×１０６個～細胞５００×１０６個の範囲の用量で投与される。一部の実施形態では、免疫細胞は、細胞約１５０×１０６個、細胞約２００×１０６個、細胞約２５０×１０６個、細胞約３００×１０６個、細胞約３５０×１０６個、細胞約４００×１０６個、細胞約４５０×１０６個、細胞約５００×１０６個、または細胞約５５０×１０６個の用量で投与される。一実施形態では、免疫細胞は、細胞約４５０×１０６個の用量で投与される。一部の実施形態では、対象は、免疫細胞（例えば、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現する免疫細胞）の１回の注入が投与される。一部の実施形態では、免疫細胞（例えば、ＣＡＲを発現する免疫細胞）の投与は、繰り返される（例えば、免疫細胞の第２の用量が対象に投与される）。一部の実施形態では、対象は、免疫細胞（例えば、Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現する免疫細胞）の１回の注入が投与される。一部の実施形態では、免疫細胞の投与（例えば、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを発現する免疫細胞）は、繰り返される（例えば、免疫細胞の第２の用量が対象に投与される）。
【0531】
本明細書に記載される実施形態のいずれかの具体的な実施形態では、ＣＡＲを発現する免疫細胞は、細胞約１５０×１０６個～細胞約３００×１０６個の投薬量で投与される。本明細書に記載される実施形態のいずれかの具体的な実施形態では、ＣＡＲを発現する免疫細胞は、細胞約３５０×１０６個～細胞約５５０×１０６個の投薬量で投与される。本明細書に記載される実施形態のいずれかの具体的な実施形態では、ＣＡＲを発現する免疫細胞は、細胞約４００×１０６個～細胞約５００×１０６個の投薬量で投与される。本明細書に記載される実施形態のいずれかの具体的な実施形態では、ＣＡＲを発現する免疫細胞は、細胞約１５０×１０６個～細胞約２５０×１０６個の投薬量で投与される。本明細書に記載される実施形態のいずれかの具体的な実施形態では、ＣＡＲを発現する免疫細胞は、細胞約３００×１０６個～細胞約５００×１０６個の投薬量で投与される。本明細書に記載される実施形態のいずれかの具体的な実施形態では、ＣＡＲを発現する免疫細胞は、細胞約３５０×１０６個～細胞約４５０×１０６個の投薬量で投与される。本明細書に記載される実施形態のいずれかの具体的な実施形態では、ＣＡＲを発現する免疫細胞は、細胞約３００×１０６個～細胞約４５０×１０６個の投薬量で投与される。本明細書に記載される実施形態のいずれかの具体的な実施形態では、ＣＡＲを発現する免疫細胞は、細胞約２５０×１０６個～細胞約４５０×１０６個の投薬量で投与される。本明細書に記載される実施形態のいずれかの具体的な実施形態では、ＣＡＲを発現する免疫細胞は、細胞約３００×１０６個～細胞約６００×１０６個の投薬量で投与される。本明細書に記載される実施形態のいずれかの具体的な実施形態では、ＣＡＲを発現する免疫細胞は、細胞約２５０×１０６個～細胞約５００×１０６個の投薬量で投与される。本明細書に記載される実施形態のいずれかの具体的な実施形態では、ＣＡＲを発現する免疫細胞は、細胞約３５０×１０６個～細胞約５００×１０６個の投薬量で投与される。本明細書に記載される実施形態のいずれかの具体的な実施形態では、ＣＡＲを発現する免疫細胞は、細胞約４００×１０６個～細胞約６００×１０６個の投薬量で投与される。本明細書に記載される実施形態のいずれかの具体的な実施形態では、ＣＡＲを発現する免疫細胞は、細胞約４００×１０６個～細胞約４５０×１０６個の投薬量で投与される。本明細書に記載される実施形態のいずれかの具体的な実施形態では、ＣＡＲを発現する免疫細胞は、細胞約２００×１０６個～細胞約４００×１０６個の投薬量で投与される。本明細書に記載される実施形態のいずれかの具体的な実施形態では、ＣＡＲを発現する免疫細胞は、細胞約２００×１０６個～細胞約３５０×１０６個の投薬量で投与される。本明細書に記載される実施形態のいずれかの具体的な実施形態では、ＣＡＲを発現する免疫細胞は、細胞約２００×１０６個～細胞約３００×１０６個の投薬量で投与される。本明細書に記載される実施形態のいずれかの具体的な実施形態では、ＣＡＲを発現する免疫細胞は、細胞約４５０×１０６個～細胞約５００×１０６個の投薬量で投与される。本明細書に記載される実施形態のいずれかの具体的な実施形態では、ＣＡＲを発現する免疫細胞は、細胞約２５０×１０６個～細胞約４００×１０６個の投薬量で投与される。本明細書に記載される実施形態のいずれかの具体的な実施形態では、ＣＡＲを発現する免疫細胞は、細胞約２５０×１０６個～細胞約３５０×１０６個の投薬量で投与される。本明細書に記載される実施形態のいずれかの具体的な実施形態では、ＣＡＲを発現する免疫細胞は、細胞約４５０×１０６個の投薬量で投与される。本明細書に記載される実施形態のいずれかの具体的な実施形態では、免疫細胞は、Ｔ細胞（例えば、自己Ｔ細胞）である。本明細書に記載される実施形態のいずれかの具体的な実施形態では、治療されている対象は、対象にＣＡＲを発現する免疫細胞を投与する前に、アフェレーシス手順、例えば、白血球アフェレーシス手順を受けて、ＣＡＲを発現する免疫細胞の製造のための自己免疫細胞が収集される。本明細書に記載される実施形態のいずれかの具体的な実施形態では、免疫細胞（例えば、Ｔ細胞）は、静脈内注入によって投与される。
【0532】
上記の態様または実施形態のいずれかの具体的な実施形態では、前記ＣＡＲは、目的の抗原を標的化する抗体または抗体断片を含む。目的の抗原は、あらゆる目的の抗原であってもよく、例えば、腫瘍細胞上の抗原であってもよい。腫瘍細胞は、例えば、固形腫瘍中の細胞、または血液のがんの細胞であってもよい。抗原は、あらゆる腫瘍またはがんタイプの細胞上で発現されるあらゆる抗原であってもよく、例えば、リンパ腫、白血病、肺がん、乳がん、前立腺がん、肝臓がん、胆管細胞癌、神経膠腫、結腸腺癌、脊髄形成異常、副腎皮質癌、甲状腺癌、上咽頭癌、黒色腫、例えば、悪性黒色腫、皮膚癌、結腸直腸癌、類腱腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、内分泌腫瘍、ユーイング肉腫、末梢性原始神経外胚葉性腫瘍、固形胚細胞腫瘍、肝芽腫、神経芽細胞腫、非横紋筋肉腫軟部組織肉腫、骨肉腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、ウィルムス腫瘍、膠芽腫、粘液腫、線維腫、脂肪腫などの細胞上で発現されるあらゆる抗原であってもよい。より具体的な実施形態では、前記リンパ腫は、慢性リンパ球性白血病（小リンパ球性リンパ腫）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、脾性辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、節性濾胞辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｔリンパ球前リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、若年性慢性骨髄性白血病（ＪＣＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、Ｔリンパ球大顆粒リンパ球性白血病、アグレッシブＮＫ細胞白血病、成人性Ｔリンパ球白血病／リンパ腫、節外性ＮＫ／Ｔリンパ球リンパ腫、鼻型、腸疾患型Ｔリンパ球リンパ腫、肝脾Ｔリンパ球リンパ腫、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群、皮膚原発未分化大細胞型リンパ腫、リンパ腫様丘疹症、血管免疫芽球性Ｔリンパ球リンパ腫、末梢性Ｔリンパ球リンパ腫（不特定）、未分化大細胞型リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、または多発性骨髄腫であってもよい。
【0533】
ある特定の実施形態では、抗原は、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）または腫瘍特異性抗原（ＴＳＡ）である。様々な具体的な実施形態では、これらに限定されないが、腫瘍関連抗原または腫瘍特異性抗原は、Ｈｅｒ２、前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）、アルファ－フェトプロテイン（ＡＦＰ）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、がん抗原－１２５（ＣＡ－１２５）、ＣＡ１９－９、カルレチニン、ＭＵＣ－１、上皮細胞膜タンパク質（ＥＭＡ）、上皮性腫瘍抗原（ＥＴＡ）、チロシナーゼ、黒色腫関連抗原（ＭＡＧＥ）、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ３４、ＣＤ４５、ＣＤ９９、ＣＤ１１７、クロモグラニン、サイトケラチン、デスミン、グリア線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）、グロス嚢胞性疾患液タンパク質（ＧＣＤＦＰ－１５）、ＨＭＢ－４５抗原、高分子量黒色腫関連抗原（ＨＭＷ－ＭＡＡ）、タンパク質メラン－Ａ（ＭＡＲＴ－１）、ｍｙｏ－Ｄ１、筋特異的アクチン（ＭＳＡ）、ニューロフィラメント、ニューロン特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）、胎盤性アルカリホスファターゼ、シナプトフィシス（synaptophysis）、チログロブリン、甲状腺転写因子－１、ピルビン酸キナーゼイソ酵素Ｍ２型の二量体の形態（腫瘍Ｍ２－ＰＫ）、異常なｒａｓタンパク質、または異常なｐ５３タンパク質である。
【0534】
ある特定の実施形態では、ＴＡＡまたはＴＳＡは、がん／精巣（ＣＴ）抗原、例えば、ＢＡＧＥ、ＣＡＧＥ、ＣＴＡＧＥ、ＦＡＴＥ、ＧＡＧＥ、ＨＣＡ６６１、ＨＯＭ－ＴＥＳ－８５、ＭＡＧＥＡ、ＭＡＧＥＢ、ＭＡＧＥＣ、ＮＡ８８、ＮＹ－ＥＳＯ－１、ＮＹ－ＳＡＲ－３５、ＯＹ－ＴＥＳ－１、ＳＰＡＮＸＢ１、ＳＰＡ１７、ＳＳＸ、ＳＹＣＰ１、またはＴＰＴＥである。
【0535】
ある特定の他の実施形態では、ＴＡＡまたはＴＳＡは、炭水化物またはガングリオシド、例えば、ｆｕｃ－ＧＭ１、ＧＭ２（腫瘍胎児性抗原免疫原性－１；ＯＦＡ－Ｉ－１）；ＧＤ２（ＯＦＡ－Ｉ－２）、ＧＭ３、ＧＤ３などである。
【0536】
ある特定の他の実施形態では、ＴＡＡまたはＴＳＡは、アルファアクチニン－４、Ｂａｇｅ－１、ＢＣＲ－ＡＢＬ、Ｂｃｒ－Ａｂｌ融合タンパク質、ベータカテニン、ＣＡ１２５、ＣＡ１５－３（ＣＡ２７．２９＼ＢＣＡＡ）、ＣＡ１９５、ＣＡ２４２、ＣＡ－５０、ＣＡＭ４３、Ｃａｓｐ－８、ｃｄｃ２７、ｃｄｋ４、ｃｄｋｎ２ａ、ＣＥＡ、ｃｏａ－１、ｄｅｋ－ｃａｎ融合タンパク質、ＥＢＮＡ、ＥＦ２、エプスタインバーウイルス抗原、ＥＴＶ６－ＡＭＬ１融合タンパク質、ＨＬＡ－Ａ２、ＨＬＡ－Ａ１１、ｈｓｐ７０－２、ＫＩＡＡＯ２０５、Ｍａｒｔ２、Ｍｕｍ－１、２、および３、ｎｅｏ－ＰＡＰ、クラスＩミオシン、ＯＳ－９、ｐｍｌ－ＲＡＲα融合タンパク質、ＰＴＰＲＫ、Ｋ－ｒａｓ、Ｎ－ｒａｓ、トリオースリン酸イソメラーゼ、Ｇａｇｅ３、４、５、６、７、ＧｎＴＶ、Ｈｅｒｖ－Ｋ－ｍｅｌ、Ｌａｇｅ－１、ＮＡ－８８、ＮＹ－Ｅｓｏ－１／Ｌａｇｅ－２、ＳＰ１７、ＳＳＸ－２、ＴＲＰ２－Ｉｎｔ２、ｇｐ１００（Ｐｍｅｌ１７）、チロシナーゼ、ＴＲＰ－１、ＴＲＰ－２、ＭＡＧＥ－１、ＭＡＧＥ－３、ＲＡＧＥ、ＧＡＧＥ－１、ＧＡＧＥ－２、ｐ１５（５８）、ＲＡＧＥ、ＳＣＰ－１、Ｈｏｍ／Ｍｅｌ－４０、ＰＲＡＭＥ、ｐ５３、Ｈ－Ｒａｓ、ＨＥＲ－２／ｎｅｕ、Ｅ２Ａ－ＰＲＬ、Ｈ４－ＲＥＴ、ＩＧＨ－ＩＧＫ、ＭＹＬ－ＲＡＲ、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）抗原Ｅ６およびＥ７、ＴＳＰ－１８０、ＭＡＧＥ－４、ＭＡＧＥ－５、ＭＡＧＥ－６、ｐ１８５ｅｒｂＢ２、ｐ１８０ｅｒｂＢ－３、ｃ－ｍｅｔ、ｎｍ－２３Ｈ１、ＰＳＡ、ＴＡＧ－７２－４、ＣＡ１９－９、ＣＡ７２－４、ＣＡＭ１７．１、ＮｕＭａ、Ｋ－ｒａｓ、１３－カテニン、Ｍｕｍ－１、ｐ１６、ＴＡＧＥ、ＰＳＭＡ、ＣＴ７、テロメラーゼ、４３－９Ｆ、５Ｔ４、７９１Ｔｇｐ７２、１３ＨＣＧ、ＢＣＡ２２５、ＢＴＡＡ、ＣＤ６８＼ＫＰ１、ＣＯ－０２９、ＦＧＦ－５、Ｇ２５０、Ｇａ７３３（ＥｐＣＡＭ）、ＨＴｇｐ－１７５、Ｍ３４４、ＭＡ－５０、ＭＧ７－Ａｇ、ＭＯＶ１８、ＮＢ＼７０Ｋ、ＮＹ－ＣＯ－１、ＲＣＡＳ１、ＳＤＣＣＡＧ１６、ＴＡ－９０、ＴＡＡＬ６、ＴＡＧ７２、ＴＬＰ、ＴＰＳ、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＣＤ２７、ＣＤ３０、ＣＤ７０、ＧＤ２（ガングリオシドＧ２）、ＥＧＦＲｖＩＩＩ（上皮増殖因子バリアントＩＩＩ）、精液タンパク質１７（Ｓｐ１７）、メソテリン、ＰＡＰ（前立腺性酸性ホスファターゼ）、プロステイン（prostein）、ＴＡＲＰ（Ｔ細胞受容体ガンマ代替リーディングフレームタンパク質）、Ｔｒｐ－ｐ８、ＳＴＥＡＰ１（前立腺の６回膜貫通上皮抗原１）、異常なｒａｓタンパク質、または異常なｐ５３タンパク質である。別の具体的な実施形態では、前記腫瘍関連抗原または腫瘍特異性抗原は、インテグリンαｖβ３（ＣＤ６１）、ガラクチン、Ｋ－Ｒａｓ（Ｖ－Ｋｉ－ｒａｓ２キルスティンラット肉腫ウイルスオンコジーン）、またはＲａｌ－Ｂである。
【0537】
具体的な実施形態では、ＴＡＡまたはＴＳＡは、ＣＤ２０、ＣＤ１２３、ＣＬＬ－１、ＣＤ３８、ＣＳ－１、ＣＤ１３８、ＲＯＲ１、ＦＡＰ、ＭＵＣ１、ＰＳＣＡ、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＥＰＨＡ２、またはＧＤ２である。さらなる具体的な実施形態では、ＴＡＡまたはＴＳＡは、ＣＤ１２３、ＣＬＬ－１、ＣＤ３８、またはＣＳ－１である。具体的な実施形態では、ＣＡＲの細胞外ドメインは、ＣＳ－１と結合する。さらなる具体的な実施形態では、細胞外ドメインは、エロツズマブの単鎖バージョンおよび／またはエロツズマブの抗原結合断片を含む。具体的な実施形態では、ＣＡＲの細胞外ドメインは、ＣＤ２０と結合する。より具体的な実施形態では、ＣＡＲの細胞外ドメインは、ＣＤ２０に結合するｓｃＦｖまたはその抗原結合断片である。
【0538】
他の腫瘍関連および腫瘍特異性抗原は、当業者に公知である。
【0539】
ＴＳＡおよびＴＡＡに結合する抗体およびｓｃＦｖｓは当業界において公知であり、それらをコードするヌクレオチド配列も同様である。
【0540】
ある特定の具体的な実施形態では、抗原は、ＴＳＡまたはＴＡＡとみなされないが、それでも腫瘍細胞または腫瘍によって引き起こされる損傷に関連する抗原である。具体的な実施形態では、抗原は、腫瘍微小環境関連抗原（ＴＭＡＡ）である。ある特定の実施形態では、例えば、ＴＭＡＡは、例えば、増殖因子、サイトカインまたはインターロイキンであり、例えば、血管新生または脈管形成に関連する増殖因子、サイトカイン、またはインターロイキンである。このような増殖因子、サイトカイン、またはインターロイキンとしては、例えば、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）、またはインターロイキン－８（ＩＬ－８）を挙げることができる。腫瘍はまた、腫瘍に局所的に低酸素環境を作り出すこともできる。そのようなものとして、他の具体的な実施形態では、ＴＭＡＡは、低酸素関連因子、例えば、ＨＩＦ－１α、ＨＩＦ－１β、ＨＩＦ－２α、ＨＩＦ－２β、ＨＩＦ－３α、またはＨＩＦ－３βである。腫瘍はまた、正常な組織に局所的な損傷を引き起こす可能性があり、それが、損傷関連分子パターン分子（ＤＡＭＰ；アラーミンとしても公知）として公知の分子の放出の原因となる。それゆえに、ある特定の他の具体的な実施形態では、ＴＭＡＡは、ＤＡＭＰ、例えば、熱ショックタンパク質、クロマチン関連タンパク質高移動度グループボックス１（ＨＭＧＢ１）、Ｓ１００Ａ８（ＭＲＰ８、カルグラニュリンＡ）、Ｓ１００Ａ９（ＭＲＰ１４、カルグラニュリンＢ）、血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）であるか、またはデオキシリボ核酸、アデノシン三リン酸、尿酸、もしくはヘパリン硫酸であってもよい。具体的な実施形態では、ＴＭＡＡはＶＥＧＦ－Ａ、ＥＧＦ、ＰＤＧＦ、ＩＧＦ、またはｂＦＧＦである。
【0541】
上記の態様または実施形態のいずれかの具体的な実施形態では、前記ＣＡＲは、目的の抗原を標的化する抗体または抗体断片を含む。より具体的な実施形態では、前記ＣＡＲは、単鎖Ｆｖ抗体断片（ｓｃＦｖ）を含む。一実施形態では、キメラ抗原受容体は、目的の抗原、例えば、腫瘍細胞上の抗原、ＣＤ８αポリペプチドを含むヒンジドメイン、ＣＤ８α膜貫通ドメイン、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）細胞内共刺激シグナル伝達ドメイン、およびＣＤ３ζ一次シグナル伝達ドメインと結合するｓｃＦｖを含む。腫瘍細胞は、例えば、固形腫瘍中の細胞、または血液のがんの細胞であってもよい。抗原は、あらゆる腫瘍またはがんタイプの細胞上で発現されるあらゆる抗原であってもよい。一実施形態では、免疫細胞は、目的の抗原を標的化する単鎖Ｆｖ抗体断片を含むキメラ抗原受容体を含む。一実施形態では、免疫細胞は、目的の抗原、ＣＤ８αポリペプチドを含むヒンジドメイン、ＣＤ８α膜貫通ドメイン、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）細胞内共刺激シグナル伝達ドメイン、およびＣＤ３ζ一次シグナル伝達ドメインと結合するｓｃＦｖを含むキメラ抗原受容体を含む。
【0542】
上記の態様または実施形態のいずれかの具体的な実施形態では、前記ＣＡＲは、ＢＣＭＡを標的化する抗体または抗体断片を含む。より具体的な実施形態では、前記ＣＡＲは、単鎖Ｆｖ抗体断片（ｓｃＦｖ）を含む。より具体的な実施形態では、前記ＣＡＲは、ＢＣＭＡ０２ ｓｃＦｖ、例えば、配列番号３８を含む。上記の態様または実施形態のいずれかの具体的な実施形態では、前記免疫細胞は、イデカブタゲンビクルユーセル細胞である。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＡＢＥＣＭＡ（登録商標）細胞（ＡＢＥＣＭＡ（登録商標）免疫療法で使用される細胞）である。一実施形態では、キメラ抗原受容体は、ＢＣＭＡ、例えばＢＣＭＡを標的化するマウス単鎖Ｆｖ抗体断片を含む。一実施形態では、キメラ抗原受容体は、ＢＣＭＡポリペプチド、例えば、ヒトＢＣＭＡポリペプチド、ＣＤ８αポリペプチドを含むヒンジドメイン、ＣＤ８α膜貫通ドメイン、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）細胞内共刺激シグナル伝達ドメイン、およびＣＤ３ζ一次シグナル伝達ドメインと結合するマウス抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖを含む。一実施形態では、キメラ抗原受容体は、ＢＣＭＡ、例えばＢＣＭＡを標的化するマウスｓｃＦｖを含み、ｓｃＦＶは、配列番号９または配列番号３７の抗ＢＣＭＡ０２ ＣＡＲのものである。一実施形態では、キメラ抗原受容体は、配列番号９であるかまたはそれを含む。一実施形態では、キメラ抗原受容体は、配列番号３７であるかまたはそれを含む。本明細書におけるいずれかの実施形態のより具体的な実施形態では、前記免疫細胞は、イデカブタゲンビクルユーセル（ｉｄｅ－ｃｅｌ）細胞である。一実施形態では、免疫細胞は、ＢＣＭＡ、例えばＢＣＭＡを標的化するマウス単鎖Ｆｖ抗体断片を含むキメラ抗原受容体を含む。一実施形態では、免疫細胞は、ＢＣＭＡポリペプチド、例えば、ＢＣＭＡ、ＣＤ８αポリペプチドを含むヒンジドメイン、ＣＤ８α膜貫通ドメイン、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）細胞内共刺激シグナル伝達ドメイン、およびＣＤ３ζ一次シグナル伝達ドメインと結合するマウス抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖを含むキメラ抗原受容体を含む。一実施形態では、免疫細胞は、配列番号９であるかまたはそれを含むキメラ抗原受容体を含む。一実施形態では、免疫細胞は、配列番号３７であるかまたはそれを含むキメラ抗原受容体を含む。
【0543】
他の実施形態では、本明細書において予期される遺伝子改変された免疫エフェクター細胞は、Ｂ細胞関連の状態、例えば、Ｂ細胞に関連する自己免疫疾患またはＢ細胞悪性腫瘍を有する患者に投与される。
【0544】
上記の態様または実施形態のいずれかの別の具体的な実施形態では、対象は、先行の療法の１つまたはそれ以上の手順を受けた。より具体的な実施形態では、前記先行の療法の１つまたはそれ以上の手順は、プロテアソーム阻害剤、レナリドマイド、ポマリドマイド、サリドマイド、ボルテゾミブ、デキサメタゾン、シクロホスファミド、ドキソルビシン、カーフィルゾミブ、イキサゾミブ、シスプラチン、ドキソルビシン、エトポシド、抗ＣＤ３８抗体パノビノスタット、またはエロツズマブを含む。より具体的な実施形態では、前記投与の前に、前記対象は、ダラツムマブ、ポマリドマイド、およびデキサメタゾン（ＤＰｄ）；ダラツムマブ、ボルテゾミブ、およびデキサメタゾン（ＤＶｄ）；イキサゾミブ、レナリドマイド、およびデキサメタゾン（ＩＲｄ）；ダラツムマブ、レナリドマイドおよびデキサメタゾン；ボルテゾミブ、レナリドマイドおよびデキサメタゾン（ＲＶｄ）；ボルテゾミブ、シクロホスファミドおよびデキサメタゾン（ＢＣｄ）；ボルテゾミブ、ドキソルビシンおよびデキサメタゾン；カーフィルゾミブ、レナリドマイドおよびデキサメタゾン（ＣＲｄ）；ボルテゾミブおよびデキサメタゾン；ボルテゾミブ、サリドマイドおよびデキサメタゾン；レナリドマイドおよびデキサメタゾン；デキサメタゾン、サリドマイド、シスプラチン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、エトポシドおよびボルテゾミブ（ＶＴＤ－ＰＡＣＥ）；レナリドマイドおよび低用量デキサメタゾン；ボルテゾミブ、シクロホスファミドおよびデキサメタゾン；カーフィルゾミブおよびデキサメタゾン；レナリドマイド単独；ボルテゾミブ単独；ダラツムマブ単独；エロツズマブ、レナリドマイド、およびデキサメタゾン；エロツズマブ、レナリドマイドおよびデキサメタゾン；ベンダムスチン、ボルテゾミブおよびデキサメタゾン；ベンダムスチン、レナリドマイド、およびデキサメタゾン；ポマリドマイドおよびデキサメタゾン；ポマリドマイド、ボルテゾミブおよびデキサメタゾン；ポマリドマイド、カーフィルゾミブおよびデキサメタゾン；ボルテゾミブおよびリポソームドキソルビシン；シクロホスファミド、レナリドマイド、およびデキサメタゾン；エロツズマブ、ボルテゾミブおよびデキサメタゾン；イキサゾミブおよびデキサメタゾン；パノビノスタット、ボルテゾミブおよびデキサメタゾン；パノビノスタットおよびカーフィルゾミブ；またはポマリドマイド、シクロホスファミドおよびデキサメタゾンを含む先行の療法の１つまたはそれ以上の手順を受けた。
【0545】
本明細書で示される主題の実施は、そうではないことが別段示されない限り、当業界の技術の範囲内の化学、生化学、有機化学、分子生物学、微生物学、組換えＤＮＡ技術、遺伝学、免疫学、および細胞生物学の従来の方法を採用し、これらの多くは、例証の目的で後述される。このような技術は、文献で詳細に説明される。例えば、Sambrook, et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual (3rd Edition, 2001); Sambrook, et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2nd Edition, 1989); Maniatis et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual (1982); Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology (John Wiley and Sons, updated July 2008); Short Protocols in Molecular Biology: A Compendium of Methods from Current Protocols in Molecular Biology, Greene Pub. Associates and Wiley-Interscience; Glover, DNA Cloning: A Practical Approach, vol. I & II (IRL Press, Oxford, 1985); Anand, Techniques for the Analysis of Complex Genomes, (Academic Press, New York, 1992); Transcription and Translation (B. Hames & S. Higgins, Eds., 1984); Perbal, A Practical Guide to Molecular Cloning (1984); Harlow and Lane, Antibodies, (Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1998) Current Protocols in Immunology Q. E. Coligan, A. M. Kruisbeek, D. H. Margulies, E. M. Shevach and W. Strober, eds., 1991); Annual Review of Immunology；加えて、Advances in Immunologyなどのジャーナルにおける研究論文を参照されたい。
【0546】
ＩＩ．定義
別様に定義されていない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと同様のまたは等価な任意の方法および物質を本開示の実施または試験に使用することができるが、組成物、方法、および物質の好ましい実施形態を本明細書に記載する。本開示の目的のため、以下の用語を下記で定義する。
別様に定義されていない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと同様のまたは等価な任意の方法および物質を本開示の実施または試験に使用することができるが、組成物、方法、および物質の好ましい実施形態を本明細書に記載する。本開示の目的のため、以下の用語を下記で定義する。
【0547】
冠詞「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、本明細書では、冠詞の文法的対象の１つまたは１つよりも多く（つまり、少なくとも１つ、または１つもしくはそれ以上）を指すために使用される。例として、「要素」は、１つの要素または１つもしくはそれ以上の要素を意味する。
【0548】
選択肢（例えば、「または」）の使用は、選択肢のいずれか１つ、両方、またはそれらの任意の組合せを意味すると理解されるべきである。
【0549】
「および／または」という用語は、選択肢のいずれか一方または両方を意味すると理解されるべきである。
【0550】
本明細書で使用される場合、「約」または「およそ」という用語は、基準の分量、レベル、値、数、頻度、パーセンテージ、寸法、サイズ、量、重量、または長さに対して、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、または１％だけ変動する分量、レベル、値、数、頻度、パーセンテージ、寸法、サイズ、量、重量、または長さを指す。一実施形態では、「約」または「およそ」という用語は、基準の分量、レベル、値、数、頻度、パーセンテージ、寸法、サイズ、量、重量、または長さについて±１５％、±１０％、±９％、±８％、±７％、±６％、±５％、±４％、±３％、±２％、または±１％の分量、レベル、値、数、頻度、パーセンテージ、寸法、サイズ、量、重量、または長さの範囲を指す。
【0551】
本明細書全体を通して、文脈が別様に要求しない限り、「含む（comprises）」、「含む（comprises）」、および「含むこと（comprising）」という用語は、記載の工程もしくは要素または工程もしくは要素の群を含むが、任意の他の工程もしくは要素または工程もしくは要素の群を除外しないことを意味すると理解されるだろう。「からなる（consisting of）」とは、「からなる」という語句に続くすべてのものをすべて含み、それらに限定されることを意味する。したがって、「からなる」という語句は、列挙されている要素が必要であるかまたは必須であり、他の要素が存在してはならないことを示す。「から本質的になる（consisting essentially of）」とは、その語句の後に列挙されている任意の要素、および列挙されている要素について本開示で特定されている活性または作用を妨げもせず寄与もしない他の要素に限定される任意の要素を含むことを意味する。したがって、「から本質的になる」という語句は、列挙されている要素が必要であるかまたは必須であるが、列挙されている要素の活性または作用に実質的に影響を及ぼす他の要素は存在しないことを示す。
【0552】
本明細書全体を通して、「一実施形態」、「実施形態」、「特定の実施形態」、「関連する実施形態」、「ある特定の実施形態」、「追加の実施形態」、または「さらなる実施形態」、またはそれらの組合せに対する言及は、実施形態に関連して説明される特定の特徴、構造、または特質が、本明細書で提示される開示の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書全体を通して種々の箇所に出現する上述の語句は、必ずしも全て同一の実施形態を指すわけではない。さらに、特定の特徴、構造、または特質は、１つまたはそれ以上の実施形態において任意の好適な様式で組み合わせることができる。一実施形態における特徴の明確な記載は、特定の実施形態においてその特徴を除外するための根拠としての役目を果たすことも理解される。
【0553】
「ヒトＢＣＭＡ」は、ヒト対象に見出され、例えば配列番号１１を有するＢＣＭＡを指す。
【0554】
ＩＩＩ．キメラ抗原受容体
一部の実施形態では、免疫エフェクター細胞の細胞傷害性をＢ細胞に向け直す遺伝子操作された受容体が提供される。こうした遺伝子操作された受容体は、本明細書ではキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）と呼ばれる。ＣＡＲは、所望の抗原（ＢＣＭＡなど）に対する抗体ベースの特異性と、Ｔ細胞受容体活性化細胞内ドメインとを組み合わせて、特異的な抗ＢＣＭＡ細胞免疫活性を呈するキメラタンパク質を生成する分子である。本明細書で使用される場合、「キメラ」という用語は、異なる起源に由来する異なるタンパク質またはＤＮＡの一部分で構成されていることを表す。
一部の実施形態では、免疫エフェクター細胞の細胞傷害性をＢ細胞に向け直す遺伝子操作された受容体が提供される。こうした遺伝子操作された受容体は、本明細書ではキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）と呼ばれる。ＣＡＲは、所望の抗原（ＢＣＭＡなど）に対する抗体ベースの特異性と、Ｔ細胞受容体活性化細胞内ドメインとを組み合わせて、特異的な抗ＢＣＭＡ細胞免疫活性を呈するキメラタンパク質を生成する分子である。本明細書で使用される場合、「キメラ」という用語は、異なる起源に由来する異なるタンパク質またはＤＮＡの一部分で構成されていることを表す。
【0555】
本提供の方法および使用の一部の実施形態では、Ｔ細胞などの操作された細胞は、所望の抗原（例えば、腫瘍抗原）に対する特異性を提供するリガンド結合ドメイン（例えば、抗体または抗体断片）を細胞内シグナル伝達ドメインと組み合わせた１つまたはそれ以上のドメインを含む、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）などのキメラ受容体を発現する。一部の実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、一次活性化シグナルを提供する、Ｔ細胞活性化ドメインなどの活性化細胞内ドメイン部分である。一部の実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、エフェクター機能を促進する共刺激シグナル伝達ドメインを含むかまたはさらに含む。受容体は、分子、例えば抗原に特異的に結合すると、一般に、ＩＴＡＭ伝達シグナルなどの免疫刺激シグナルを細胞に送達し、それにより疾患または状態を標的とした免疫応答を促進する。一部の実施形態では、キメラ受容体は、免疫細胞へと遺伝子操作されている場合、Ｔ細胞活性をモジュレートすることができ、一部の場合では、Ｔ細胞分化または恒常性をモジュレートすることができ、それにより、インビボでの寿命、生存、および／または持続性が向上した、養子細胞療法で使用するためなどの遺伝子操作された細胞がもたらされる。
【0556】
「相補性決定領域」および「ＣＤＲ」という用語は、「超可変領域」または「ＨＶＲ」と同義であり、当技術分野では、抗原特異性および／または結合親和性を付与する、抗体可変領域内のアミノ酸の不連続配列を指すことが公知である。一般に、各重鎖可変領域には３つのＣＤＲ（ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３）が存在し、各軽鎖可変領域には３つのＣＤＲ（ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３）が存在する。当技術分野では、「フレームワーク領域」および「ＦＲ」は、重鎖および軽鎖の可変領域の非ＣＤＲ部分を指すことが公知である。一般に、各全長重鎖可変領域（ＦＲ－Ｈ１、ＦＲ－Ｈ２、ＦＲ－Ｈ３、およびＦＲ－Ｈ４）には４つのＦＲが存在し、各全長軽鎖可変領域（ＦＲ－Ｌ１、ＦＲ－Ｌ２、ＦＲ－Ｌ３、およびＦＲ－Ｌ４）には４つのＦＲが存在する。
【0557】
所与のＣＤＲまたはＦＲの正確なアミノ酸配列境界は、Kabat et al. (1991), "Sequences of Proteins of Immunological Interest," 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD（「Ｋａｂａｔ」付番スキーム）；Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273,927-948（「Ｃｈｏｔｈｉａ」付番スキーム）；MacCallum et al., J. Mol. Biol. 262:732-745 (1996), "Antibody-antigen interactions: Contact analysis and binding site topography," J. Mol. Biol. 262, 732-745."（「Ｃｏｎｔａｃｔ」付番スキーム）；Lefranc MP et al., "IMGT unique numbering for immunoglobulin and T cell receptor variable domains and Ig superfamily V-like domains," Dev Comp Immunol, 2003 Jan;27(1):55-77（「ＩＭＧＴ」付番スキーム）；Honegger A and Pluckthun A, "Yet another numbering scheme for immunoglobulin variable domains: an automatic modeling and analysis tool," J Mol Biol, 2001 Jun 8;309(3):657-70（「Ａｈｏ」付番スキーム）；およびMartin et al., "Modeling antibody hypervariable loops: a combined algorithm," PNAS, 1989, 86(23):9268-9272（「ＡｂＭ」付番スキーム）に記載されているものを含む、少なからぬ周知のスキームのいずれかを使用して容易に決定することができる。
【0558】
所与のＣＤＲまたはＦＲの境界は、特定に使用されるスキームに応じて様々であり得る。例えば、Ｋａｂａｔスキームは構造アラインメントに基づき、Ｃｈｏｔｈｉａスキームは構造情報に基づく。ＫａｂａｔスキームおよびＣｈｏｔｈｉａスキームの付番は両方とも、最も一般的な抗体領域配列長に基づいており、一部の抗体には、挿入文字、例えば「３０ａ」に対応する挿入および欠失がある。この２つのスキームでは、ある特定の挿入および欠失（「インデル」）が異なる位置に配置され、異なる付番がもたらされる。Ｃｏｎｔａｃｔスキームは複雑な結晶構造の分析に基づいており、多くの点でＣｈｏｔｈｉａ付番スキームと類似している。ＡｂＭスキームは、Ｏｘｆｏｒｄ ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアにより使用される定義に基づく、Ｋａｂａｔ定義とＣｈｏｔｈｉａ定義とを折衷させた定義である。
【0559】
下記の表２Ａには、Ｋａｂａｔスキーム、Ｃｈｏｔｈｉａスキーム、ＡｂＭスキーム、およびＣｏｎｔａｃｔスキームによりそれぞれ特定されるＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、およびＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３の例示的な位置境界が列挙されている。ＣＤＲ－Ｈ１の場合、残基付番は、ＫａｂａｔおよびＣｈｏｔｈｉａの両付番スキームを使用して列挙されている。ＦＲはＣＤＲ間に位置し、例えばＦＲ－Ｌ１はＣＤＲ－Ｌ１の前に位置し、ＦＲ－Ｌ２はＣＤＲ－Ｌ１とＣＤＲ－Ｌ２との間に位置し、ＦＲ－Ｌ３はＣＤＲ－Ｌ２とＣＤＲ－Ｌ３の間に位置するなどである。示されているＫａｂａｔ付番スキームでは、Ｈ３５ＡおよびＨ３５Ｂに挿入が配置されているため、示されているＫａｂａｔ付番慣習を使用して付番した場合、Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲ－Ｈ１ループの末端は、ループの長さに応じてＨ３２とＨ３４の間で変化することに留意されたい。
【0560】
【表2-1】
【0561】
したがって、別様の指定がない限り、所与の抗体またはその領域の「ＣＤＲ」または「相補的決定領域」、またはその可変領域などの個々の指定されたＣＤＲ（例えば、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３）は、上述のスキームまたは他の公知スキームのいずれかにより定義される（または特定の）相補性決定領域を包含すると理解されるべきである。例えば、特定のＣＤＲ（例えば、ＣＤＲ－Ｈ３）が、所与のＶＨまたはＶＬ領域アミノ酸配列における対応するＣＤＲのアミノ酸配列を含むと記載されている場合、そのようなＣＤＲは、上述のスキームまたは他の公知スキームのいずれかにより定義される、可変領域内の対応するＣＤＲ（例えば、ＣＤＲ－Ｈ３）の配列を有すると理解される。一部の実施形態では、特定のＣＤＲ配列が指定される。提供される抗体の例示的なＣＤＲ配列は、種々の付番スキームを使用して記載されるが、提供される抗体は、他の上述の付番スキームまたは当業者に公知の他の付番スキームのいずれかに従って記載されるＣＤＲを含んでいてもよいことが理解される。
【0562】
同様に、別様の指定がない限り、所与の抗体またはその可変領域などのその領域のＦＲまたは個々の指定のＦＲ（例えば、ＦＲ－Ｈ１、ＦＲ－Ｈ２、ＦＲ－Ｈ３、ＦＲ－Ｈ４）は、公知スキームのいずれかにより定義される（または特定の）フレームワーク領域を包含すると理解されるべきである。一部の場合では、Ｋａｂａｔ法、Ｃｈｏｔｈｉａ法、ＡｂＭ法、ＩＭＧＴ法、またはＣｏｎｔａｃｔ法、または他の公知スキームにより定義されるＣＤＲなど、特定のＣＤＲ、ＦＲ、またはＦＲ（複数）、またはＣＤＲ（複数）を特定するためのスキームが指定される。他の場合では、ＣＤＲまたはＦＲの特定のアミノ酸配列が示される。
【0563】
抗体断片は、無傷抗体のタンパク質分解消化ならびに組換え宿主細胞による産生を含むがこれらに限定されない種々の技法により製作することができる。一部の実施形態では、抗体は、合成リンカー、例えばペプチドリンカーにより接合された２つもしくはそれよりも多くの抗体領域もしくは鎖を有するものなど、天然には存在しない配置を含む断片、および／または天然に存在する無傷抗体の酵素消化により産生され得ない断片など、組換えにより産生される断片である。一部の態様では、抗体断片はｓｃＦｖである。
【0564】
本明細書に記載の実施形態が適用されるＣＡＲ Ｔ細胞療法には、ＢＣＭＡ０２、ＪＣＡＲＨ１２５、ＪＮＪ－６８２８４５２８（ＬＣＡＲ－Ｂ３８Ｍ；ｃｉｌｔａ－ｃｅｌ；ＣＡＲＶＩＣＴＹ（商標））（Ｊａｎｓｓｅｎ／Ｌｅｇｅｎｄ）、Ｐ－ＢＣＭＡ－１０１（Ｐｏｓｅｉｄａ）、ＰＢＣＡＲ２６９Ａ（Ｐｏｓｅｉｄａ）、Ｐ－ＢＣＭＡ－Ａｌｌｏ１（Ｐｏｓｅｉｄａ）、Ａｌｌｏ－７１５（Ｐｆｉｚｅｒ／Ａｌｌｏｇｅｎｅ）、ＣＴ０５３（Ｃａｒｓｇｅｎ）、Ｄｅｓｃａｒｔｅｓ－０８（Ｃａｒｔｅｓｉａｎ）、ＰＨＥ８８５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＲＩ－００２（Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｃｌｉｎｉｃ Ｂａｒｃｅｌｏｎａ、ＩＤＩＢＡＰＳ）、ＣＴＸ１２０（ＣＲＩＳＰＲ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）などのＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞療法；ＣＤ１９ ＣＡＲ Ｔ療法、例えば、Ｙｅｓｃａｒｔａ、Ｋｙｍｒｉａｈ、Ｔｅｃａｒｔｕｓ、ｌｉｓｏｃａｂｔａｇｅｎｅ ｍａｒａｌｅｕｃｅｌ（ｌｉｓｏ－ｃｅｌ）、および任意の他の細胞表面マーカーを標的とするＣＡＲ Ｔ療法などの任意のＣＡＲ Ｔ療法が挙げられる。
【0565】
ポリペプチドの細胞外ドメイン（結合ドメインまたは抗原特異的結合ドメインとも呼ばれる）は、目的の抗原に結合する。ある特定の実施形態では、細胞外ドメインは、前記抗原に結合する受容体または受容体の部分を含む。細胞外ドメインは、例えば、前記抗原に結合する受容体または受容体の部分であってもよい。ある特定の実施形態では、細胞外ドメインは、抗体もしくはその抗原結合性部分を含むかまたは抗体もしくはその抗原結合性部分である。特定の実施形態では、細胞外ドメインは、単鎖Ｆｖドメインを含むかまたは単鎖Ｆｖドメインである。単鎖Ｆｖドメインは、例えば、可撓性リンカーによりＶＨに連結されたＶＬを含んでいてもよく、前記ＶＬおよびＶＨは、前記抗原に結合する抗体に由来する。
【0566】
ポリペプチドの細胞外ドメインが結合する抗原は、任意の目的の抗原であってもよく、例えば、腫瘍細胞上の抗原であってもよい。腫瘍細胞は、例えば、固形腫瘍中の細胞、または血液のがんの細胞であってもよい。抗原は、あらゆる腫瘍またはがんタイプの細胞上で発現されるあらゆる抗原であってもよく、例えば、リンパ腫、白血病、肺がん、乳がん、前立腺がん、肝臓がん、胆管細胞癌、神経膠腫、結腸腺癌、脊髄形成異常、副腎皮質癌、甲状腺癌、上咽頭癌、黒色腫、例えば、悪性黒色腫、皮膚癌、結腸直腸癌、類腱腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、内分泌腫瘍、ユーイング肉腫、末梢性原始神経外胚葉性腫瘍、固形胚細胞腫瘍、肝芽腫、神経芽細胞腫、非横紋筋肉腫軟部組織肉腫、骨肉腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、ウィルムス腫瘍、膠芽腫、粘液腫、線維腫、脂肪腫などの細胞上で発現されるあらゆる抗原であってもよい。より具体的な実施形態では、前記リンパ腫は、慢性リンパ球性白血病（小リンパ球性リンパ腫）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、脾性辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、節性濾胞辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｔリンパ球前リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、若年性慢性骨髄性白血病（ＪＣＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、Ｔリンパ球大顆粒リンパ球性白血病、アグレッシブＮＫ細胞白血病、成人性Ｔリンパ球白血病／リンパ腫、節外性ＮＫ／Ｔリンパ球リンパ腫、鼻型、腸疾患型Ｔリンパ球リンパ腫、肝脾Ｔリンパ球リンパ腫、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群、皮膚原発未分化大細胞型リンパ腫、リンパ腫様丘疹症、血管免疫芽球性Ｔリンパ球リンパ腫、末梢性Ｔリンパ球リンパ腫（不特定）、未分化大細胞型リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、または多発性骨髄腫であってもよい。
【0567】
ある特定の実施形態では、抗原は、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）または腫瘍特異性抗原（ＴＳＡ）である。様々な具体的な実施形態では、これらに限定されないが、腫瘍関連抗原または腫瘍特異性抗原は、Ｈｅｒ２、前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）、アルファ－フェトプロテイン（ＡＦＰ）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、がん抗原－１２５（ＣＡ－１２５）、ＣＡ１９－９、カルレチニン、ＭＵＣ－１、上皮細胞膜タンパク質（ＥＭＡ）、上皮性腫瘍抗原（ＥＴＡ）、チロシナーゼ、黒色腫関連抗原（ＭＡＧＥ）、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ３４、ＣＤ４５、ＣＤ９９、ＣＤ１１７、クロモグラニン、サイトケラチン、デスミン、グリア線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）、グロス嚢胞性疾患液タンパク質（ＧＣＤＦＰ－１５）、ＨＭＢ－４５抗原、高分子量黒色腫関連抗原（ＨＭＷ－ＭＡＡ）、タンパク質メラン－Ａ（ＭＡＲＴ－１）、ｍｙｏ－Ｄ１、筋特異的アクチン（ＭＳＡ）、ニューロフィラメント、ニューロン特異的エノラーゼ（ＮＳＥ）、胎盤性アルカリホスファターゼ、シナプトフィシス、チログロブリン、甲状腺転写因子－１、ピルビン酸キナーゼイソ酵素Ｍ２型の二量体の形態（腫瘍Ｍ２－ＰＫ）、異常なｒａｓタンパク質、または異常なｐ５３タンパク質である。
【0568】
ある特定の実施形態では、ＴＡＡまたはＴＳＡは、がん／精巣（ＣＴ）抗原、例えば、ＢＡＧＥ、ＣＡＧＥ、ＣＴＡＧＥ、ＦＡＴＥ、ＧＡＧＥ、ＨＣＡ６６１、ＨＯＭ－ＴＥＳ－８５、ＭＡＧＥＡ、ＭＡＧＥＢ、ＭＡＧＥＣ、ＮＡ８８、ＮＹ－ＥＳＯ－１、ＮＹ－ＳＡＲ－３５、ＯＹ－ＴＥＳ－１、ＳＰＡＮＸＢ１、ＳＰＡ１７、ＳＳＸ、ＳＹＣＰ１、またはＴＰＴＥである。
【0569】
ある特定の他の実施形態では、ＴＡＡまたはＴＳＡは、炭水化物またはガングリオシド、例えば、ｆｕｃ－ＧＭ１、ＧＭ２（腫瘍胎児性抗原免疫原性－１；ＯＦＡ－Ｉ－１）；ＧＤ２（ＯＦＡ－Ｉ－２）、ＧＭ３、ＧＤ３などである。
【0570】
ある特定の他の実施形態では、ＴＡＡまたはＴＳＡは、アルファアクチニン－４、Ｂａｇｅ－１、ＢＣＲ－ＡＢＬ、Ｂｃｒ－Ａｂｌ融合タンパク質、ベータカテニン、ＣＡ１２５、ＣＡ１５－３（ＣＡ２７．２９＼ＢＣＡＡ）、ＣＡ１９５、ＣＡ２４２、ＣＡ－５０、ＣＡＭ４３、Ｃａｓｐ－８、ｃｄｃ２７、ｃｄｋ４、ｃｄｋｎ２ａ、ＣＥＡ、ｃｏａ－１、ｄｅｋ－ｃａｎ融合タンパク質、ＥＢＮＡ、ＥＦ２、エプスタインバーウイルス抗原、ＥＴＶ６－ＡＭＬ１融合タンパク質、ＨＬＡ－Ａ２、ＨＬＡ－Ａ１１、ｈｓｐ７０－２、ＫＩＡＡＯ２０５、Ｍａｒｔ２、Ｍｕｍ－１、２、および３、ｎｅｏ－ＰＡＰ、クラスＩミオシン、ＯＳ－９、ｐｍｌ－ＲＡＲα融合タンパク質、ＰＴＰＲＫ、Ｋ－ｒａｓ、Ｎ－ｒａｓ、トリオースリン酸イソメラーゼ、Ｇａｇｅ３、４、５、６、７、ＧｎＴＶ、Ｈｅｒｖ－Ｋ－ｍｅｌ、Ｌａｇｅ－１、ＮＡ－８８、ＮＹ－Ｅｓｏ－１／Ｌａｇｅ－２、ＳＰ１７、ＳＳＸ－２、ＴＲＰ２－Ｉｎｔ２、ｇｐ１００（Ｐｍｅｌ１７）、チロシナーゼ、ＴＲＰ－１、ＴＲＰ－２、ＭＡＧＥ－１、ＭＡＧＥ－３、ＲＡＧＥ、ＧＡＧＥ－１、ＧＡＧＥ－２、ｐ１５（５８）、ＲＡＧＥ、ＳＣＰ－１、Ｈｏｍ／Ｍｅｌ－４０、ＰＲＡＭＥ、ｐ５３、Ｈ－Ｒａｓ、ＨＥＲ－２／ｎｅｕ、Ｅ２Ａ－ＰＲＬ、Ｈ４－ＲＥＴ、ＩＧＨ－ＩＧＫ、ＭＹＬ－ＲＡＲ、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）抗原Ｅ６およびＥ７、ＴＳＰ－１８０、ＭＡＧＥ－４、ＭＡＧＥ－５、ＭＡＧＥ－６、ｐ１８５ｅｒｂＢ２、ｐ１８０ｅｒｂＢ－３、ｃ－ｍｅｔ、ｎｍ－２３Ｈ１、ＰＳＡ、ＴＡＧ－７２－４、ＣＡ１９－９、ＣＡ７２－４、ＣＡＭ１７．１、ＮｕＭａ、Ｋ－ｒａｓ、１３－カテニン、Ｍｕｍ－１、ｐ１６、ＴＡＧＥ、ＰＳＭＡ、ＣＴ７、テロメラーゼ、４３－９Ｆ、５Ｔ４、７９１Ｔｇｐ７２、１３ＨＣＧ、ＢＣＡ２２５、ＢＴＡＡ、ＣＤ６８＼ＫＰ１、ＣＯ－０２９、ＦＧＦ－５、Ｇ２５０、Ｇａ７３３（ＥｐＣＡＭ）、ＨＴｇｐ－１７５、Ｍ３４４、ＭＡ－５０、ＭＧ７－Ａｇ、ＭＯＶ１８、ＮＢ＼７０Ｋ、ＮＹ－ＣＯ－１、ＲＣＡＳ１、ＳＤＣＣＡＧ１６、ＴＡ－９０、ＴＡＡＬ６、ＴＡＧ７２、ＴＬＰ、ＴＰＳ、ＣＤ１９、ＣＤ２２、ＣＤ２７、ＣＤ３０、ＣＤ７０、ＧＤ２（ガングリオシドＧ２）、ＥＧＦＲｖＩＩＩ（上皮増殖因子バリアントＩＩＩ）、精液タンパク質１７（Ｓｐ１７）、メソテリン、ＰＡＰ（前立腺性酸性ホスファターゼ）、プロステイン、ＴＡＲＰ（Ｔ細胞受容体ガンマ代替リーディングフレームタンパク質）、Ｔｒｐ－ｐ８、ＳＴＥＡＰ１（前立腺の６回膜貫通上皮抗原１）、異常なｒａｓタンパク質、または異常なｐ５３タンパク質である。別の具体的な実施形態では、前記腫瘍関連抗原または腫瘍特異性抗原は、インテグリンαｖβ３（ＣＤ６１）、ガラクチン、Ｋ－Ｒａｓ（Ｖ－Ｋｉ－ｒａｓ２キルスティンラット肉腫ウイルスオンコジーン）、またはＲａｌ－Ｂである。
【0571】
具体的な実施形態では、ＴＡＡまたはＴＳＡは、ＣＤ２０、ＣＤ１２３、ＣＬＬ－１、ＣＤ３８、ＣＳ－１、ＣＤ１３８、ＲＯＲ１、ＦＡＰ、ＭＵＣ１、ＰＳＣＡ、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＥＰＨＡ２、またはＧＤ２である。さらなる具体的な実施形態では、ＴＡＡまたはＴＳＡは、ＣＤ１２３、ＣＬＬ－１、ＣＤ３８、またはＣＳ－１である。具体的な実施形態では、ＣＡＲの細胞外ドメインは、ＣＳ－１と結合する。さらなる具体的な実施形態では、細胞外ドメインは、エロツズマブの単鎖バージョンおよび／またはエロツズマブの抗原結合断片を含む。具体的な実施形態では、ＣＡＲの細胞外ドメインは、ＣＤ２０と結合する。より具体的な実施形態では、ＣＡＲの細胞外ドメインは、ＣＤ２０に結合するｓｃＦｖまたはその抗原結合断片である。
【0572】
他の腫瘍関連および腫瘍特異性抗原は、当業者に公知である。
【0573】
ＴＳＡおよびＴＡＡに結合する抗体およびｓｃＦｖｓは当業界において公知であり、それらをコードするヌクレオチド配列も同様である。
【0574】
ある特定の具体的な実施形態では、抗原は、ＴＳＡまたはＴＡＡとみなされないが、それでも腫瘍細胞または腫瘍によって引き起こされる損傷に関連する抗原である。具体的な実施形態では、抗原は、腫瘍微小環境関連抗原（ＴＭＡＡ）である。ある特定の実施形態では、例えば、ＴＭＡＡは、例えば、増殖因子、サイトカインまたはインターロイキンであり、例えば、血管新生または脈管形成に関連する増殖因子、サイトカイン、またはインターロイキンである。このような増殖因子、サイトカイン、またはインターロイキンとしては、例えば、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）、またはインターロイキン－８（ＩＬ－８）を挙げることができる。腫瘍はまた、腫瘍に局所的に低酸素環境を作り出すこともできる。そのようなものとして、他の具体的な実施形態では、ＴＭＡＡは、低酸素関連因子、例えば、ＨＩＦ－１α、ＨＩＦ－１β、ＨＩＦ－２α、ＨＩＦ－２β、ＨＩＦ－３α、またはＨＩＦ－３βである。腫瘍はまた、正常な組織に局所的な損傷を引き起こす可能性があり、それが、損傷関連分子パターン分子（ＤＡＭＰ；アラーミンとしても公知）として公知の分子の放出の原因となる。それゆえに、ある特定の他の具体的な実施形態では、ＴＭＡＡは、ＤＡＭＰ、例えば、熱ショックタンパク質、クロマチン関連タンパク質高移動度グループボックス１（ＨＭＧＢ１）、Ｓ１００Ａ８（ＭＲＰ８、カルグラニュリンＡ）、Ｓ１００Ａ９（ＭＲＰ１４、カルグラニュリンＢ）、血清アミロイドＡ（ＳＡＡ）であるか、またはデオキシリボ核酸、アデノシン三リン酸、尿酸、もしくはヘパリン硫酸であってもよい。具体的な実施形態では、ＴＭＡＡはＶＥＧＦ－Ａ、ＥＧＦ、ＰＤＧＦ、ＩＧＦ、またはｂＦＧＦである。
【0575】
ある特定の実施形態では、細胞外ドメインは、リンカー、スペーサー、またはヒンジポリペプチド配列、例えばＣＤ２８に由来する配列により前記膜貫通ドメインに接合されている。
【0576】
ある特定の実施形態では、本明細書で企図されるＣＡＲは、ＢＣＭＡに結合する細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内シグナル伝達ドメインを含む。ＣＡＲの抗ＢＣＭＡ抗原結合ドメインと標的細胞表面上のＢＣＭＡとの係合は、ＣＡＲのクラスター化をもたらし、ＣＡＲ含有細胞に活性化刺激を送達する。ＣＡＲの主な特質は、免疫エフェクター細胞特異性を向け直し、それにより増殖、サイトカイン産生、ファゴサイトーシス、または主要組織適合性（ＭＨＣ）非依存的様式で標的抗原発現細胞の細胞死を媒介することができる分子の産生を引き起こし、モノクローナル抗体、可溶性リガンド、または細胞特異的共受容体の細胞特異的標的指向性能力を活用する能力である。
【0577】
種々の実施形態では、ＣＡＲは、マウス抗ＢＣＭＡ（例えば、ヒトＢＣＭＡ）特異的結合ドメインを含む細胞外結合ドメイン；膜貫通ドメイン；１つまたはそれ以上の細胞内共刺激シグナル伝達ドメイン；および一次シグナル伝達ドメインを含む。
【0578】
特定の実施形態では、ＣＡＲは、マウス抗ＢＣＭＡ（例えば、ヒトＢＣＭＡ）抗体またはその抗原結合性断片を含む細胞外結合ドメイン；１つまたはそれ以上のヒンジドメインまたはスペーサードメイン；膜貫通ドメイン；１つまたはそれ以上の細胞内共刺激シグナル伝達ドメイン；および一次シグナル伝達ドメインを含む。
【0579】
Ａ．結合ドメイン
特定の実施形態では、本明細書で企図されるＣＡＲは、Ｂ細胞上に発現されるヒトＢＣＭＡポリペプチドに特異的に結合するマウス抗ＢＣＭＡ抗体またはその抗原結合性断片を含む細胞外結合ドメインを含む。本明細書で使用される場合、「結合ドメイン」、「細胞外ドメイン」、「細胞外結合ドメイン」、「抗原特異的結合ドメイン」、および「細胞外抗原特異的結合ドメイン」という用語は、同義的に使用され、目的の標的抗原、例えばＢＣＭＡに特異的に結合する能力をＣＡＲに提供する。結合ドメインは、天然、合成、半合成、または組換え供給源のいずれに由来してもよい。
特定の実施形態では、本明細書で企図されるＣＡＲは、Ｂ細胞上に発現されるヒトＢＣＭＡポリペプチドに特異的に結合するマウス抗ＢＣＭＡ抗体またはその抗原結合性断片を含む細胞外結合ドメインを含む。本明細書で使用される場合、「結合ドメイン」、「細胞外ドメイン」、「細胞外結合ドメイン」、「抗原特異的結合ドメイン」、および「細胞外抗原特異的結合ドメイン」という用語は、同義的に使用され、目的の標的抗原、例えばＢＣＭＡに特異的に結合する能力をＣＡＲに提供する。結合ドメインは、天然、合成、半合成、または組換え供給源のいずれに由来してもよい。
【0580】
「特異的結合親和性」または「特異的に結合する」または「特異的に結合した」または「特異的結合」または「特異的に標的とする」という用語は、本明細書で使用される場合、抗ＢＣＭＡ抗体またはその抗原結合性断片（またはそれを含むＣＡＲ）が、バックグラウンド結合よりも大きな結合親和性でＢＣＭＡに結合することを記述する。結合ドメイン（または結合ドメインを含むＣＡＲもしくは結合ドメインを含む融合タンパク質）は、例えば約１０５Ｍ－１よりも大きいかまたは等しい親和性またはＫａ（つまり、１／Ｍの単位で表される、特定の結合相互作用の平衡結合定数）でＢＣＭＡに結合または付随する場合、ＢＣＭＡに「特異的に結合」する。ある特定の実施形態では、結合ドメイン（またはその融合タンパク質）は、約１０６Ｍ－１、１０７Ｍ－１、１０８Ｍ－１、１０９Ｍ－１、１０１０Ｍ－１、１０１１Ｍ－１、１０１２Ｍ－１、または１０１３Ｍ－１よりも大きなまたは等しいＫａで標的に結合する。「高親和性」結合ドメイン（またはその単鎖融合タンパク質）は、少なくとも１０７Ｍ－１、少なくとも１０８Ｍ－１、少なくとも１０９Ｍ－１、少なくとも１０１０Ｍ－１、少なくとも１０１１Ｍ－１、少なくとも１０１２Ｍ－１、少なくとも１０１３Ｍ－１、またはそれよりも大きなＫａを有する結合ドメインを指す。
【0581】
代替的に、親和性は、Ｍの単位で表される、特定の結合相互作用の平衡解離定数（Ｋｄ）（例えば、１０－５Ｍ～１０－１３Ｍ、またはそれよりも小さな）として定義することができる。本開示による結合ドメインポリペプチドおよびＣＡＲタンパク質の親和性は、従来の技法を使用して、例えば、競合ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着検定法）により、あるいは標識リガンドを使用するかまたはＢｉａｃｏｒｅ，Ｉｎｃ．、ピスカタウエイ、ニュージャージー州から入手可能なＢｉａｃｏｒｅ Ｔ１００などの表面プラズモン共鳴デバイス、もしくはそれぞれＣｏｒｎｉｎｇおよびＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒから入手可能なＥＰＩＣシステムもしくはＥｎＳｐｉｒｅなどの光学的バイオセンサー技術（Scatchard et al. (1949) Ann. N.Y. Acad. Sci. 51:660；米国特許第５，２８３，１７３号明細書；同第５，４６８，６１４号明細書またはその均等物なども参照）を使用する結合付随または置換アッセイにより、容易に決定することができる。
【0582】
一実施形態では、特異的結合の親和性は、バックグラウンド結合の約２倍より大きく、バックグラウンド結合の約５倍より大きく、バックグラウンド結合の約１０倍より大きく、バックグラウンド結合の約２０倍より大きく、バックグラウンド結合の約５０倍より大きく、バックグラウンド結合の約１００倍より大きく、またはバックグラウンド結合の約１０００倍より大きく、またはそれよりも大きい。
【0583】
結合親和性を評価するための、および／または結合分子（例えば、抗体またはその断片）が特定のリガンド（例えば、ＢＣＭＡタンパク質などの抗原）に特異的に結合するか否かを決定するための様々なアッセイが公知である。抗原、例えばＢＣＭＡに対する結合性分子、例えば抗体の結合親和性を決定することは、当業者のレベルの範囲内である。例えば、一部の実施形態では、ＢＩＡｃｏｒｅ（登録商標）機器を使用し、２つのタンパク質（例えば、抗体またはその断片、およびＢＣＭＡ細胞表面タンパク質、可溶性ＢＣＭＡタンパク質などの抗原）間の複合体の結合動力学および結合定数を、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）分析を使用して（例えば、Scatchard et al., Ann. N.Y. Acad. Sci. 51:660, 1949；Wilson, Science 295:2103, 2002；Wolff et al., Cancer Res. 53:2560, 1993；および米国特許第５，２８３，１７３号明細書、もしくは同第５，４６８，６１４号明細書またはその均等物などを参照）決定することができる。
【0584】
ＳＰＲは、分子が表面に結合または表面から解離する際の、センサー表面の分子濃度の変化を測定する。ＳＰＲシグナルの変化は表面付近の質量濃度の変化に正比例するため、２つの分子間の結合動力学の測定が可能になる。複合体の解離定数は、バッファーがチップ上を通過する時間に対する屈折率の変化をモニターすることにより決定することができる。１つのタンパク質と別のタンパク質との結合を測定するための他の好適なアッセイとしては、例えば、酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）およびラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）などのイムノアッセイ、またはタンパク質の分光学的または光学的特性の変化を蛍光、ＵＶ吸収、円二色性、もしくは核磁気共鳴（ＮＭＲ）によりモニターすることによる結合の決定が挙げられる。他の例示的なアッセイとしては、ウエスタンブロット、ＥＬＩＳＡ、分析超遠心分離、分光法、フローサイトメトリー、配列決定、およびポリヌクレオチド発現またはタンパク質結合を検出するための他の方法が挙げられるが、それらに限定されない。
【0585】
特定の実施形態では、ＣＡＲの細胞外結合ドメインは、抗体またはその抗原結合性断片を含む。「抗体」は、免疫細胞により認識されるものなどの抗原決定基を含むペプチド、脂質、ポリサッカリド、または核酸などの抗原のエピトープを特異的に認識および結合する少なくとも軽鎖または重鎖免疫グロブリン可変領域を含むポリペプチドである結合剤を指す。
【0586】
「抗原（Ａｇ）」は、動物に注射または吸収される組成物（がん特異的タンパク質を含むものなど）を含む、動物における抗体の産生またはＴ細胞応答を刺激することができる化合物、組成物、または物質を指す。抗原は、本開示の抗原などの異種性抗原により誘導されるものを含む特異的な体液性免疫または細胞性免疫の産物と反応する。特定の実施形態では、標的抗原は、ＢＣＭＡポリペプチドのエピトープである。
【0587】
「エピトープ」または「抗原決定基」は、結合剤が結合する抗原の領域を指す。エピトープは、連続アミノ酸、またはタンパク質の三次元フォールディングにより並置される非連続アミノ酸の両方で形成されていてもよい。連続アミノ酸で形成されるエピトープは、典型的には、変性溶媒に曝露されても保持されるが、三次元フォールディングにより形成されるエピトープは、典型的には、変性溶媒で処理すると失われる。エピトープは、典型的には、固有の空間的立体構造にある少なくとも３個、より一般的には少なくとも５個、約９個、または約８～１０個のアミノ酸を含む。
【0588】
抗体としては、その抗原結合性断片、例えば、ラクダＩｇ、Ｉｇ ＮＡＲ、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’断片、Ｆ（ａｂ）’２断片、Ｆ（ａｂ）’３断片、Ｆｖ、単鎖Ｆｖタンパク質（「ｓｃＦｖ」）、ｂｉｓ－ｓｃＦｖ、（ｓｃＦｖ）２、ミニボディ、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ジスルフィド安定化Ｆｖタンパク質（「ｄｓＦｖ」）、および単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ、ナノボディ）、および抗原結合を担う全長抗体の部分が挙げられる。この用語は、キメラ抗体（例えば、ヒト化マウス抗体）、ヘテロコンジュゲート抗体（二重特異性抗体など）、およびそれらの抗原結合性断片などの、遺伝子操作された形態も含む。Pierce Catalog and Handbook, 1994-1995 (Pierce Chemical Co., Rockford, IL); Kuby, J., Immunology, 3rd Ed., W. H. Freeman & Co., New York, 1997も参照されたい。
【0589】
当業者であれば理解するようにおよび本明細書の他の箇所に記載のように、完全な抗体は２つの重鎖および２つの軽鎖を含む。各重鎖は、可変領域ならびに第１、第２、および第３の定常領域からなり、各軽鎖は可変領域および定常領域からなる。哺乳動物重鎖は、α、δ、ε、γ、およびμに分類される。哺乳動物軽鎖は、λまたはκに分類される。α、δ、ε、γ、およびμ重鎖を含む免疫グロブリンは、免疫グロブリン（Ｉｇ）Ａ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、およびＩｇＭに分類される。完全な抗体は「Ｙ」字形を形成する。Ｙのステムは、結合して一緒になった２つの重鎖の第２および第３の定常領域（ならびにＩｇＥおよびＩｇＭの場合は、第４の定常領域）からなり、ヒンジにはジスルフィド結合（鎖間）が形成されている。重鎖γ、α、およびδは、３つの直列の（一列に並んだ）Ｉｇドメインで構成される定常領域および可撓性を高めるためのヒンジ領域を有し、重鎖μおよびεは、４つの免疫グロブリンドメインで構成される定常領域を有する。第２および第３の定常領域は、それぞれ「ＣＨ２ドメイン」および「ＣＨ３ドメイン」と呼ばれる。Ｙの各アームは、単一軽鎖の可変領域および定常領域に結合した単一重鎖の可変領域および第１の定常領域を含む。軽鎖および重鎖の可変領域は、抗原結合を担う。
【0590】
軽鎖および重鎖可変領域は、「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」とも呼ばれる３つの超可変領域により分断された「フレームワーク」領域を含む。ＣＤＲは、例えば、Kabat et al (Wu, TT and Kabat, E. A., J Exp Med. 132(2):211-50, (1970); Borden, P. and Kabat E. A., PNAS, 84: 2440-2443 (1987)（Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, US Department of Health and Human Services, 1991を参照。この文献は、これにより参照により組み込まれる）に従って配列により；またはChothia et al (Chothia, C. and Lesk, A.M., J Mol. Biol., 196(4): 901-917 (1987), Chothia, C. et al, Nature, 342: 877 - 883 (1989))に従って構造により、従来の方法で定義または特定することができる。
【0591】
異なる軽鎖または重鎖のフレームワーク領域の配列は、ヒトなどの種内では比較的保存されている。抗体のフレームワーク領域、つまり構成要素である軽鎖および重鎖のフレームワーク領域を組み合わせたものは、ＣＤＲを三次元空間に配置およびアラインさせる役目を果たす。ＣＤＲは、主として抗原のエピトープとの結合を担う。各鎖のＣＤＲは、典型的には、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３と呼ばれ、Ｎ末端から始めて順番に付番されており、典型的には、特定のＣＤＲが位置する鎖によっても特定される。したがって、抗体の重鎖の可変ドメインに位置するＣＤＲは、ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、およびＣＤＲＨ３と呼ばれるが、抗体の軽鎖の可変ドメインに位置するＣＤＲは、ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３と呼ばれる。異なる特異性（つまり、異なる抗原に対する異なる結合部位）を有する抗体は、異なるＣＤＲを有する。ＣＤＲは抗体毎に異なるが、ＣＤＲ内の限定的な数のアミノ酸位置のみが抗原結合に直接関与する。ＣＤＲ内のこうした位置は、特異性決定残基（ＳＤＲ）と呼ばれる。本明細書で企図されるヒト化ＢＣＭＡ ＣＡＲを構築するのに好適な軽鎖ＣＤＲの具体的な例としては、配列番号１～３に示されているＣＤＲ配列が挙げられるが、それらに限定されない。本明細書で企図されるヒト化ＢＣＭＡ ＣＡＲを構築するのに好適な重鎖ＣＤＲの具体的な例としては、配列番号４～６に示されているＣＤＲ配列が挙げられるが、それらに限定されない。
【0592】
「ＶＨ」または「ＶＨ」への言及は、抗体、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、Ｆａｂ、または本明細書で開示の他の抗体断片の可変領域を含む、免疫グロブリン重鎖の可変領域を指す。「ＶＬ」または「ＶＬ」への言及は、抗体、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、Ｆａｂ、または本明細書で開示される他の抗体断片の可変領域を含む、免疫グロブリン軽鎖の可変領域を指す。
【0593】
「モノクローナル抗体」は、Ｂリンパ球の単一クローンにより、または単一抗体の軽鎖遺伝子および重鎖遺伝子がトランスフェクトされた細胞により産生される抗体である。モノクローナル抗体は、当業者に公知の方法により、例えば、骨髄腫細胞と免疫脾臓細胞との融合物からハイブリッド抗体形成細胞を製作することにより産生される。モノクローナル抗体としては、ヒト化モノクローナル抗体が挙げられる。
【0594】
「キメラ抗体」は、ヒトなどの１つの種に由来するフレームワーク残基、およびマウスなどの別の種に由来するＣＤＲ（一般に抗原結合性を付与する）を有する。特定の実施形態では、本明細書で企図されるＣＡＲは、キメラ抗体またはその抗原結合性断片である抗原特異的結合ドメインを含む。
【0595】
「ヒト化」抗体は、ヒトフレームワーク領域および非ヒト（例えば、マウス、ラット、または合成）免疫グロブリンに由来する１つまたはそれ以上のＣＤＲを含む免疫グロブリンである。ＣＤＲを提供する非ヒト免疫グロブリンは「ドナー」と称され、フレームワークを提供するヒト免疫グロブリンは「アクセプター」と称される。
【0596】
本提供のＣＡＲに含まれる抗ＢＣＭＡ抗体の中にも、ヒト抗体がある。「ヒト抗体」は、ヒトもしくはヒト細胞、またはヒト抗体レパートリーもしくはヒト抗体ライブラリーを含む他のヒト抗体コード配列が使用されている非ヒト供給源により産生される抗体のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を有する抗体である。この用語は、すべてまたは実質的にすべてのＣＤＲが非ヒトであるものなど、非ヒト抗原結合領域を含む非ヒト抗体のヒト化形態を除外する。この用語には、ヒト抗体の抗原結合性断片が含まれる。
【0597】
ヒト抗体は、抗原負荷に応答して、無傷ヒト抗体またはヒト可変領域を有する無傷抗体を産生するように改変されているトランスジェニック動物に免疫原を投与することにより調製することができる。そのような動物は、典型的には、内因性免疫グロブリン遺伝子座を置き換えるか、または染色体外に存在するかもしくは動物の染色体にランダムに組み込まれているヒト免疫グロブリン遺伝子座の全部または部分を含む。このようなトランスジェニック動物では、内因性免疫グロブリン遺伝子座は一般に不活性化されている。また、ヒト抗体は、ヒトレパートリーに由来する抗体コード配列を含むファージディスプレイおよび無細胞ライブラリーを含むヒト抗体ライブラリーに由来してもよい。
【0598】
特定の実施形態では、マウス抗ＢＣＭＡ（例えば、ヒトＢＣＭＡ）抗体またはその抗原結合性断片としては、ラクダＩｇ（ラクダ科動物抗体（ＶＨＨ））、Ｉｇ ＮＡＲ、Ｆａｂ断片、Ｆａｂ’断片、Ｆ（ａｂ）’２断片、Ｆ（ａｂ）’３断片、Ｆｖ、単鎖Ｆｖ抗体（「ｓｃＦｖ」）、ｂｉｓ－ｓｃＦｖ、（ｓｃＦｖ）２、ミニボディ、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ジスルフィド安定化Ｆｖタンパク質（「ｄｓＦｖ」）、および単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ、ナノボディ）が挙げられるが、それらに限定されない。
【0599】
「ラクダＩｇ」または「ラクダ科動物ＶＨＨ」は、本明細書で使用される場合、重鎖抗体の最小既知抗原結合単位を指す（Koch-Nolte, et al, FASEB J., 21: 3490-3498 (2007)）。「重鎖抗体」または「ラクダ科動物抗体」は、２つのＶＨドメインを含み、軽鎖を含まない抗体を指す（Riechmann L. et al, J. Immunol. Methods 231:25-38 (1999)；国際公開第９４／０４６７８号パンフレット；国際公開第９４／２５５９１号パンフレット；米国特許第６，００５，０７９号明細書）。
【0600】
「免疫グロブリン新抗原受容体」の「ＩｇＮＡＲ」は、１つの可変新抗原受容体（ＶＮＡＲ）ドメインおよび５つの定常新抗原受容体（ＣＮＡＲ）ドメインのホモ二量体からなるサメ免疫レパートリーに由来する抗体のクラスを指す。ＩｇＮＡＲは、最小既知免疫グロブリンベースのタンパク質スキャフォールドの幾つかであり、安定性が高く、効率的な結合特質を有する。固有の安定性は、（ｉ）マウス抗体に見出される従来抗体ＶＨおよびＶＬドメインと比較して、相当数の荷電親水性表面露出残基を示す基盤Ｉｇスキャフォールド；ならびに（ｉｉ）ループ間ジスルフィド架橋およびループ内水素結合のパターンを含む相補性決定領域（ＣＤＲ）ループの構造的特徴の安定化の両方に起因し得る。
【0601】
抗体のパパイン消化は、各々が単一の抗原結合部位を有する「Ｆａｂ」断片と呼ばれる２つの同一の抗原結合性断片、およびその名称が容易に結晶化する能力を反映する残りの「Ｆｃ」断片をもたらす。ペプシン処理は、２つの抗原結合部位を有し、依然として抗原を架橋することが可能なＦ（ａｂ’）２断片を産出する。
【0602】
「Ｆｖ」は、完全な抗原結合部位を含む最小抗体断片である。一実施形態では、二鎖Ｆｖ種は、緊密な非共有付随による１つの重鎖可変ドメインおよび１つの軽鎖可変ドメインの二量体からなる。単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）種では、軽鎖および重鎖が付随して二鎖Ｆｖ種の構造に類似した「二量体」構造をとることができるように、１つの重鎖可変ドメインおよび１つの軽鎖可変ドメインが、可撓性ペプチドリンカーにより共有結合で連結されていてもよい。この構成では、各可変ドメインの３つの超可変領域（ＨＶＲ）が相互作用して、ＶＨ－ＶＬ二量体の表面に抗原結合部位を画成する。６つのＨＶＲは集団で抗体に抗原結合特異性を付与する。しかしながら、単一の可変ドメイン（または抗原に特異的な３つのＨＶＲのみを含むＦｖの半分）でさえ、結合部位全体よりも低い親和性ではあるものの、抗原を認識および結合する能力を有する。
【0603】
Ｆａｂ断片は、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを含み、また軽鎖の定常ドメインおよび重鎖の第１の定常ドメイン（ＣＨ１）を含む。Ｆａｂ’断片は、抗体ヒンジ領域に由来する１つまたはそれ以上のシステインを含む重鎖ＣＨ１ドメインのカルボキシ末端に少数の残基が追加されている点でＦａｂ断片とは異なる。Ｆａｂ’－ＳＨは、定常ドメインのシステイン残基が遊離チオール基を有するＦａｂ’の本明細書における名称である。Ｆ（ａｂ’）２抗体断片は、元々は、それらの間にヒンジシステインを有するＦａｂ’断片の対として生成された。抗体断片の他の化学カップリングも公知である。
【0604】
「ダイアボディ」という用語は、２つの抗原結合部位を有する抗体断片を指し、この断片は、同一のポリペプチド鎖において軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）に接続された重鎖可変ドメイン（ＶＨ）（ＶＨ－ＶＬ）を含む。２つのドメインを同一鎖で対合させるには短すぎるリンカーを使用することにより、ドメインは強制的に別の鎖の相補的ドメインと対合し、２つの抗原結合部位が作出される。ダイアボディは、二価または二重特異性であってもよい。ダイアボディは、例えば、欧州特許第４０４，０９７号明細書；国際公開第１９９３／０１１６１号パンフレット；Hudson et al., Nat. Med. 9:129-134 (2003)；およびHollinger et al., PNAS USA 90: 6444-6448 (1993)に、より詳細に記載されている。Hudson et al., Nat.Med. 9:129-134 (2003)には、トリアボディおよびテトラボディも記載されている。
【0605】
「単一ドメイン抗体」または「ｓｄＡｂ」または「ナノボディ」は、抗体重鎖の可変領域（ＶＨドメイン）または抗体軽鎖の可変領域（ＶＬドメイン）からなる抗体断片を指す（Holt, L., et al, 2003, Trends in Biotechnology, 21(11): 484-490）。
【0606】
「単鎖Ｆｖ」または「ｓｃＦｖ」抗体断片は、抗体のＶＨドメインおよびＶＬドメインを含み、こうしたドメインは、単一のポリペプチド鎖にいずれかの向きで存在する（例えば、ＶＬ－ＶＨまたはＶＨ－ＶＬ）。一般に、ｓｃＦｖポリペプチドは、ｓｃＦｖが抗原結合に望ましい構造を形成することを可能にする、ＶＨドメインとＶＬドメインとの間のポリペプチドリンカーをさらに含む。ｓｃＦｖの総説については、例えば、Pluckthun, in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., (Springer-Verlag, New York, 1994), pp. 269-315を参照されたい。
【0607】
ある特定の実施形態では、本明細書で企図されるＣＡＲは、マウスｓｃＦｖである抗原特異的結合ドメインを含む。単鎖抗体は、所望の標的に特異的なハイブリドーマのＶ領域遺伝子からクローニングすることができる。そのようなハイブリドーマの産生は日常的になっている。可変領域重鎖（ＶＨ）および可変領域軽鎖（ＶＬ）をクローニングするために使用することができる技法は、例えば、Orlandi et al., PNAS, 1989; 86: 3833-3837に記載されている。
【0608】
一部の実施形態では、ＣＡＲは、抗体の重鎖可変（ＶＨ）領域および／または軽鎖可変（ＶＬ）領域、例えばｓｃＦｖ抗体断片などの、抗体分子の１つまたはそれ以上のＢＣＭＡ結合部分を含む。ＣＡＲなどのキメラ受容体は、一般に、抗体分子の部分、一般に抗体の重鎖可変（ＶＨ）領域および／または軽鎖可変（ＶＬ）領域、例えばｓｃＦｖ抗体断片などの細胞外抗原結合ドメインを含む。一部の実施形態では、本提供のＢＣＭＡ結合ＣＡＲは、本提供のＣＡＲにＢＣＭＡ結合特性を付与する、抗ＢＣＭＡ抗体などの抗体、またはその抗原結合性断片を含む。一部の実施形態では、抗体または抗原結合ドメインは、記載されている任意の抗ＢＣＭＡ抗体であってもよく、または記載されている任意の抗ＢＣＭＡ抗体に由来するものであってもよい。例えば、Carpenter et al., Clin. Cancer Res., 2013, 19(8):2048-2060；Feng et al., Scand. J. Immunol. (2020) 92:e12910；米国特許第９，０３４，３２４号明細書 米国特許第９，７６５，３４２号明細書；米国特許出願公開第２０１６／００４６７２４号明細書、米国特許出願公開第２０１７０１８３４１８号明細書；および国際公開第２０１６０９０３２０号パンフレット、国際公開第２０１６０９０３２７号パンフレット、国際公開第２０１６０９４３０４号パンフレット、国際公開第２０１６０１４５６５号パンフレット、国際公開第２０１６０１４７８９号パンフレット、国際公開第２０１０１０４９４９号パンフレット、国際公開第２０１７０２５０３８号パンフレット、国際公開第２０１７１７３２５６号パンフレット、国際公開第２０１８０８５６９０号パンフレット、または国際公開第２０２１０９１９７８号パンフレットを参照されたい。そのような抗ＢＣＭＡ抗体または抗原結合性断片はいずれも、本提供のＣＡＲに使用することができる。一部の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ＣＡＲは、１つまたはそれ以上の単一ドメイン抗ＢＣＭＡ抗体を含む。一部の実施形態では、１つまたはそれ以上の単一ドメイン抗ＢＣＭＡ抗体は、国際公開第２０１７０２５０３８号パンフレットまたは国際公開第２０１８０２８６４７号パンフレットに記載の抗体に由来する。一部の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ＣＡＲは、２つの単一ドメイン抗ＢＣＭＡ抗体を含む。一部の実施形態では、２つの単一ドメイン抗ＢＣＭＡ抗体は、国際公開第２０１７０２５０３８パンフレットまたは国際公開第２０１８０２８６４７号パンフレットに記載の１つまたはそれ以上の抗体に由来する。一部の実施形態では、ＢＣＭＡ結合ドメインは、国際公開第２０１７０２５０３８号パンフレットまたは国際公開第２０１８０２８６４７号パンフレットに記載されており、例えば、国際公開第２０１７０２５０３８号パンフレットまたは国際公開第２０１８０２８６４７号パンフレットの配列番号３００、３０１、および３０２（シグナルペプチドの有無に関わらず）に提供されているＡ３７３５３－Ｇ４Ｓ－Ａ３７９１７（Ｇ４Ｓは２つの結合ドメイン間のリンカーである）を含むかまたはからなる。一部の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ＣＡＲは、可変重鎖（ＶＨ）領域および／または可変軽鎖（ＶＬ）領域を含むｓｃＦｖである抗原結合ドメインを含む。一部の実施形態では、可変重鎖（ＶＨ）領域および／または可変軽鎖（ＶＬ）領域を含むｓｃＦｖは、国際公開第２０１６０９０３２０号パンフレットまたは国際公開第２０１６０９０３２７号パンフレットに記載の抗体に由来する。一部の実施形態では、可変重鎖（ＶＨ）領域および／または可変軽鎖（ＶＬ）領域を含むｓｃＦｖは、国際公開第２０１９／０９０００３号パンフレットに記載の抗体に由来する。一部の実施形態では、可変重鎖（ＶＨ）領域および／または可変軽鎖（ＶＬ）領域を含むｓｃＦｖは、国際公開第２０１６０９４３０４号パンフレットまたは国際公開第２０２１０９１９７８号パンフレットに記載の抗体に由来する。一部の実施形態では、可変重鎖（ＶＨ）領域および／または可変軽鎖（ＶＬ）領域を含むｓｃＦｖは、国際公開第２０１８１３３８７７号パンフレットに記載の抗体に由来する。一部の実施形態では、可変重鎖（ＶＨ）領域および／または可変軽鎖（ＶＬ）領域を含むｓｃＦｖは、国際公開第２０１９１４９２６９号パンフレットに記載の抗体に由来する。一部の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ＣＡＲは、国際公開第２０１９１７３６３６号パンフレットまたは国際公開第２０２００５１３７４号パンフレットに記載のいずれかである。一部の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ＣＡＲは、国際公開第２０１８１０２７５２号パンフレットに記載のもののいずれかである。一部の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ＣＡＲは、国際公開第２０２０１１２７９６号パンフレットまたは国際公開第２０２１１７３６３０号パンフレットに記載のもののいずれかである。
【0609】
一部の実施形態では、抗体、例えば、抗ＢＣＭＡ抗体または抗原結合性断片は、記載されている重鎖および／もしくは軽鎖可変（ＶＨもしくはＶＬ）領域配列、またはその十分な抗原結合性部分を含む。一部の実施形態では、抗ＢＣＭＡ抗体、例えば抗原結合性断片は、記載されているＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、および／またはＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ領域配列またはその十分な抗原結合性部分を含む。一部の実施形態では、抗ＢＣＭＡ抗体、例えば抗原結合性断片は、記載されているＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、および／またはＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬ領域配列または十分な抗原結合性部分を含む。一部の実施形態では、抗ＢＣＭＡ抗体、例えば抗原結合性断片は、記載されているＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、および／またはＣＤＲ－Ｈ３を含むＶＨ領域配列を含み、記載されているＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、および／またはＣＤＲ－Ｌ３を含むＶＬ領域配列を含む。そうした抗体の中にも、そのような配列と、少なくとも９０％もしくは約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、または約９９％同一である配列を有するものがある。
【0610】
一部の実施形態では、抗体は、上記に記載のＶＨ配列（例えば、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、および／またはＣＤＲ－Ｈ４）のいずれかなどの、ＶＨ領域配列またはその十分な抗原結合性部分のみを含む単一ドメイン抗体（ｓｄＡｂ）である。
【0611】
一部の実施形態では、本明細書で提供される抗体（例えば、抗ＢＣＭＡ抗体）またはＶＨ領域を含むその抗原結合性断片は、軽鎖またはその十分な抗原結合性部分をさらに含む。例えば、一部の実施形態では、抗体またはその抗原結合性断片は、ＶＨ領域およびＶＬ領域、またはＶＨおよびＶＬ領域の十分な抗原結合性部分を含む。そのような実施形態では、ＶＨ領域配列は、上記に記載のＶＨ配列のいずれであってもよい。一部のそのような実施形態では、抗体は、ＦａｂまたはｓｃＦｖなどの抗原結合性断片である。一部のそのような実施形態では、抗体は、定常領域も含む全長抗体である。
【0612】
一部の実施形態では、ＣＡＲは、ＢＣＭＡ、例えばヒトＢＣＭＡに特異的な抗ＢＣＭＡ ＣＡＲである。マウス抗ヒトＢＣＭＡ抗体およびヒト抗ヒトＢＣＭＡ抗体を含む抗ＢＣＭＡ抗体を含むキメラ抗原受容体、およびそのようなキメラ受容体を発現する細胞は、以前に報告されている。Carpenter et al., Clin Cancer Res., 2013, 19(8):2048-2060、米国特許第９，７６５，３４２号明細書、国際公開第２０１６／０９０３２０号パンフレット、国際公開第２０１６０９０３２７号パンフレット、国際公開第２０１０１０４９４９号パンフレット、国際公開第２０１６／００４６７２４号パンフレット、国際公開第２０１６／０１４７８９号パンフレット、国際公開第２０１６／０９４３０４号パンフレット、国際公開第２０１７／０２５０３８号パンフレット、および国際公開第２０１７１７３２５６号パンフレットを参照されたい。
【0613】
一部の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ＣＡＲは、国際公開第２０１６０９４３０４号パンフレットまたは国際公開第２０２１０９１９７８号パンフレットに記載の抗体に由来する可変重鎖（ＶＨ）領域および／または可変軽鎖（ＶＬ）領域を含む、ｓｃＦｖなどの抗原結合ドメインを含む。一部の実施形態では、抗原結合ドメインは、可変重鎖（ＶＨ）領域および可変軽鎖（ＶＬ）領域を含む抗体断片である。一部の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ＣＡＲは、国際公開第２０１６／０９０３２０号パンフレットまたは国際公開第２０１６０９０３２７号パンフレットに記載の抗体に由来する可変重鎖（ＶＨ）領域および／または可変軽鎖（ＶＬ）領域を含む、ｓｃＦｖなどの抗原結合ドメインを含む。
【0614】
一部の実施形態では、抗原結合ドメインは、可変重鎖（ＶＨ）領域および可変軽鎖（ＶＬ）領域を含む抗体断片である。一部の態様では、ＶＨ領域は、配列番号８、５６、５８、６０、６６、６８、７０、７５、７７、７９、８１、８３、８５、８７、８９、９１、９３、９５、９７、９９、１０１、１０３、１０５、１０７、１０９、１７８、１８０、１８２、および１８４のいずれかに示されているＶＨ領域アミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、もしくは９９％配列同一性を有するアミノ酸配列であるかもしくはそれを含み、ならびに／またはＶＬ領域は、配列番号７、５７、５９、６１、６７、６９、７１、７６、７８、８０、８２、８４、８６、８８、９０、９２、９４、９６、９８、１００、１０２、１０４、１０６、１０８、１１０、１７９、１８１、１８３、および１８５のいずれかに示されているＶＬ領域アミノ酸配列と、少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％配列同一性を有するアミノ酸配列であるかもしくはそれを含む。
【0615】
一部の実施形態では、ｓｃＦｖなどの抗原結合ドメインは、配列番号８に示されているＶＨおよび配列番号７に示されているＶＬを含む。一部の実施形態では、ｓｃＦｖなどの抗原結合ドメインは、配列番号５６に示されているＶＨおよび配列番号５７に示されているＶＬを含む。一部の実施形態では、ｓｃＦｖなどの抗原結合ドメインは、配列番号５８に示されているＶＨおよび配列番号５９に示されているＶＬを含む。一部の実施形態では、ｓｃＦｖなどの抗原結合ドメインは、配列番号６０に示されているＶＨおよび配列番号６１に示されているＶＬを含む。一部の実施形態では、ｓｃＦｖなどの抗原結合ドメインは、配列番号６６に示されているＶＨおよび配列番号６７に示されているＶＬを含む。一部の実施形態では、ｓｃＦｖなどの抗原結合ドメインは、配列番号６８に示されているＶＨおよび配列番号６９に示されているＶＬを含む。一部の実施形態では、ｓｃＦｖなどの抗原結合ドメインは、配列番号７０に示されているＶＨおよび配列番号７１に示されているＶＬを含む。一部の実施形態では、ｓｃＦｖなどの抗原結合ドメインは、配列番号７５に示されているＶＨおよび配列番号７６に示されているＶＬを含む。一部の実施形態では、ｓｃＦｖなどの抗原結合ドメインは、配列番号７７に示されているＶＨおよび配列番号７８に示されているＶＬを含む。一部の実施形態では、ｓｃＦｖなどの抗原結合ドメインは、配列番号７９に示されているＶＨおよび配列番号８０に示されているＶＬを含む。一部の実施形態では、ｓｃＦｖなどの抗原結合ドメインは、配列番号８１に示されているＶＨおよび配列番号８２に示されているＶＬを含む。一部の実施形態では、ｓｃＦｖなどの抗原結合ドメインは、配列番号８３に示されているＶＨおよび配列番号８４に示されているＶＬを含む。一部の実施形態では、ｓｃＦｖなどの抗原結合ドメインは、配列番号８５に示されているＶＨおよび配列番号８６に示されているＶＬを含む。一部の実施形態では、ｓｃＦｖなどの抗原結合ドメインは、配列番号８７に示されているＶＨおよび配列番号８８に示されているＶＬを含む。一部の実施形態では、ｓｃＦｖなどの抗原結合ドメインは、配列番号８９に示されているＶＨおよび配列番号９０に示されているＶＬを含む。一部の実施形態では、ｓｃＦｖなどの抗原結合ドメインは、配列番号９１に示されているＶＨおよび配列番号９２に示されているＶＬを含む。一部の実施形態では、ｓｃＦｖなどの抗原結合ドメインは、配列番号９３に示されているＶＨおよび配列番号９４に示されているＶＬを含む。一部の実施形態では、ｓｃＦｖなどの抗原結合ドメインは、配列番号９５に示されているＶＨおよび配列番号９６に示されているＶＬを含む。一部の実施形態では、ｓｃＦｖなどの抗原結合ドメインは、配列番号９７に示されているＶＨおよび配列番号９８に示されているＶＬを含む。一部の実施形態では、ｓｃＦｖなどの抗原結合ドメインは、配列番号９９に示されているＶＨおよび配列番号１００に示されているＶＬを含む。一部の実施形態では、ｓｃＦｖなどの抗原結合ドメインは、配列番号１０１に示されているＶＨおよび配列番号１０２に示されているＶＬを含む。一部の実施形態では、ｓｃＦｖなどの抗原結合ドメインは、配列番号１０３に示されているＶＨおよび配列番号１０４に示されているＶＬを含む。一部の実施形態では、ｓｃＦｖなどの抗原結合ドメインは、配列番号１０５に示されているＶＨおよび配列番号１０６に示されているＶＬを含む。一部の実施形態では、ｓｃＦｖなどの抗原結合ドメインは、配列番号１０７に示されているＶＨおよび配列番号１０８に示されているＶＬを含む。一部の実施形態では、ｓｃＦｖなどの抗原結合ドメインは、配列番号１０９に示されているＶＨおよび配列番号１１０に示されているＶＬを含む。一部の実施形態では、ｓｃＦｖなどの抗原結合ドメインは、配列番号１７８に示されているＶＨおよび配列番号１７９に示されているＶＬを含む。一部の実施形態では、ｓｃＦｖなどの抗原結合ドメインは、配列番号１８０に示されているＶＨおよび配列番号１８１に示されているＶＬを含む。一部の実施形態では、ｓｃＦｖなどの抗原結合ドメインは、配列番号１８２に示されているＶＨおよび配列番号１８３に示されているＶＬを含む。一部の実施形態では、ｓｃＦｖなどの抗原結合ドメインは、配列番号１８４に示されているＶＨおよび配列番号１８５に示されているＶＬを含む。一部の実施形態では、ＶＨまたはＶＬは、上述のＶＨまたはＶＬ配列のいずれかと、少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれよりも高い配列同一性を呈し、ＢＣＭＡとの結合を保持するアミノ酸の配列を有する。一部の実施形態では、ＶＨ領域は、ＶＬ領域のアミノ末端側にある。一部の実施形態では、ＶＨ領域は、ＶＬ領域のカルボキシ末端側にある。一部の実施形態では、可変重鎖および可変軽鎖はリンカーにより接続されている。一部の実施形態では、リンカーは、配列番号６３、２２、６４、または７２に示されている。
【0616】
提供される抗ＢＣＭＡ ＣＡＲの中には、抗体または抗原結合性断片が、配列番号８に示されている配列、あるいは配列番号８と少なくとも９０％もしくは約９０％、９１％もしくは約９２％、９２％もしくは約９２％、９３％もしくは約９３％、９４％もしくは約９４％、９５％もしくは約９５％、９６％もしくは約９６％、９７％もしくは約９７％、９８％もしくは約９８％、または９９％もしくは約９９％同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域；ならびに配列番号７に示されている配列、あるいは配列番号７と少なくとも９０％もしくは約９０％、９１％もしくは約９１％、９２％もしくは約９２％、９３％もしくは約９３％、９４％もしくは約９４％、９５％もしくは約９５％、９６％もしくは約９６％、９７％もしくは約９７％、９８％もしくは約９８％、または９９％もしくは約９９％同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含むＣＡＲがある。一部の実施形態では、本提供のＣＡＲの抗体または抗原結合性断片は、それぞれ配列番号４、５、および６のアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、およびＣＤＲＨ３を有するＶＨ領域、ならびにそれぞれ配列番号１、２、および３のアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３を有するＶＬ領域を含む。一部の実施形態では、本提供のＣＡＲの抗体または抗原結合性断片は、それぞれ配列番号２２２、２２３、および２２４のアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、およびＣＤＲＨ３を有するＶＨ領域、ならびにそれぞれ配列番号２２５、２２６、および２２７のアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３を有するＶＬ領域を含む。一部の実施形態では、本提供のＣＡＲの抗体または抗原結合性断片は、それぞれ配列番号２２８、２２９、および２３０のアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、およびＣＤＲＨ３を有するＶＨ領域、ならびにそれぞれ配列番号２３１、２３２、および２３３のアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３を有するＶＬ領域を含む。一部の実施形態では、本提供のＣＡＲの抗体または抗原結合性断片は、それぞれ配列番号２３４、２３５、および２３６のアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、およびＣＤＲＨ３を有するＶＨ領域、ならびにそれぞれ配列番号２３７、２３８、および２３９のアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３を有するＶＬ領域を含む。一部の実施形態では、ＶＨ領域は配列番号８に示されている配列を含み、ＶＬ領域は配列番号７に示されている配列を含む。一部の実施形態では、抗体または抗原結合性断片は、ｓｃＦｖなどの単鎖抗体断片である。一部の実施形態では、ｓｃＦｖは、配列番号３８に示されているアミノ酸の配列、あるいは配列番号３８と少なくとも９０％もしくは約９０％、９１％もしくは約９１％、９２％もしくは約９２％、９３％もしくは約９３％、９４％もしくは約９４％、９５％もしくは約９５％、９６％もしくは約９６％、９７％もしくは約９７％、９８％もしくは約９８％、または９９％もしくは約９９％同一性のアミノ酸の配列を含む。一部の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ＣＡＲは、配列番号３７に示されているアミノ酸の配列、あるいは配列番号３７と少なくとも９０％もしくは約９０％、９１％もしくは約９１％、９２％もしくは約９２％、９３％もしくは約９３％、９４％もしくは約９４％、９５％もしくは約９５％、９６％もしくは約９６％、９７％もしくは約９７％、９８％もしくは約９８％、または９９％もしくは約９９％同一性のアミノ酸の配列を有する。一部の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ＣＡＲは、配列番号２４０に示されているポリヌクレオチド配列、あるいは配列番号２４０と少なくとも９０％もしくは約９０％、９１％もしくは約９１％、９２％もしくは約９２％、９３％もしくは約９３％、９４％もしくは約９４％、９５％もしくは約９５％、９６％もしくは約９６％、９７％もしくは約９７％、９８％もしくは約９８％、または９９％もしくは約９９％同一性のポリヌクレオチド配列によりコードされている。
【0617】
提供される抗ＢＣＭＡ ＣＡＲの中には、抗体または抗原結合性断片が、配列番号６０に示されている配列、あるいは配列番号６０と少なくとも９０％もしくは約９０％、９１％もしくは約９１％、９２％もしくは約９２％、９３％もしくは約９３％、９４％もしくは約９４％、９５％もしくは約９５％、９６％もしくは約９６％、９７％もしくは約９７％、９８％もしくは約９８％、または９９％もしくは約９９％同一性のアミノ酸配列を含むＶＨ領域を含み；配列番号６１に示されている配列、あるいは配列番号６１と少なくとも９０％もしくは約９０％、９１％もしくは約９１％、９２％もしくは約９２％、９３％もしくは約９３％、９４％もしくは約９４％、９５％もしくは約９５％、９６％もしくは約９６％、９７％もしくは約９７％、９８％もしくは約９８％、または９９％もしくは約９９％同一性のアミノ酸配列を含むＶＬ領域を含むＣＡＲがある。一部の実施形態では、本提供のＣＡＲの抗体または抗原結合性断片は、それぞれ配列番号２０６、２０７、および２０８のアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、およびＣＤＲＨ３を有するＶＨ領域、ならびにそれぞれ配列番号２１６、２１７、および２１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３を有するＶＬ領域を含む。一部の実施形態では、本提供のＣＡＲの抗体または抗原結合性断片は、それぞれ配列番号２０９、２１０、および２１１のアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、およびＣＤＲＨ３を有するＶＨ領域、ならびにそれぞれ配列番号２１６、２１７、および２１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３を有するＶＬ領域を含む。一部の実施形態では、本提供のＣＡＲの抗体または抗原結合性断片は、それぞれ配列番号２１１、２１１、および２０８のアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、およびＣＤＲＨ３を有するＶＨ領域、ならびにそれぞれ配列番号２１６、２１７、および２１８のアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３を有するＶＬ領域を含む。一部の実施形態では、本提供のＣＡＲの抗体または抗原結合性断片は、それぞれ配列番号２１３、２１４、および２１５のアミノ酸配列を含むＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、およびＣＤＲＨ３を有するＶＨ領域、ならびにそれぞれ配列番号２１９、２２０、および２２１のアミノ酸配列を含むＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３を有するＶＬ領域を含む。一部の実施形態では、ＶＨ領域は配列番号６０に示されている配列を含み、ＶＬ領域は配列番号６１に示されている配列を含む。一部の実施形態では、抗体または抗原結合性断片は、ｓｃＦｖなどの単鎖抗体断片である。一部の実施形態では、ｓｃＦｖは、配列番号２２１に示されているアミノ酸の配列、あるいは配列番号２２１と少なくとも９０％もしくは約９０％、９１％もしくは約９１％、９２％もしくは約９２％、９３％もしくは約９３％、９４％もしくは約９４％、９５％もしくは約９５％、９６％もしくは約９６％、９７％もしくは約９７％、９８％もしくは約９８％、または９９％もしくは約９９％同一性のアミノ酸の配列を含む。一部の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ＣＡＲは、配列番号１５７に示されているアミノ酸の配列、あるいは配列番号１５７と少なくとも９０％もしくは約９０％、９１％もしくは約９１％、９２％もしくは約９２％、９３％もしくは約９３％、９４％もしくは約９４％、９５％もしくは約９５％、９６％もしくは約９６％、９７％もしくは約９７％、９８％もしくは約９８％、または９９％もしくは約９９％同一性のアミノ酸の配列を有する。一部の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ＣＡＲは、配列番号１５８に示されているアミノ酸の配列、あるいは配列番号１５８と少なくとも９０％もしくは約９０％、９１％もしくは約９１％、９２％もしくは約９２％、９３％もしくは約９３％、９４％もしくは約９４％、９５％もしくは約９５％、９６％もしくは約９６％、９７％もしくは約９７％、９８％もしくは約９８％、または９９％もしくは約９９％同一性のアミノ酸の配列を有する。
【0618】
一部の実施形態では、ｓｃＦｖは、配列番号２４１～２７２のいずれか１つに示されているアミノ酸配列、または配列番号２４１～２７２のいずれか１つに示されている配列と少なくとも９０、９５、９６、９７、９８、９９、もしくは１００％配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
【0619】
一部の実施形態では、抗原結合ドメインはｓｄＡｂを含む。一部の実施形態では、抗原結合ドメインは、配列番号７７に示されている配列を含む。一部の実施形態では、抗原結合ドメインは、配列番号７７に示されている配列と少なくともまたは約５０、６０、７０、８０、８５、９０、９５、９６、９７、９８、９９、もしくは１００％同一の配列を含む。
【0620】
一部の実施形態では、ＣＡＲは、配列番号３７および１２４～１７４のいずれか１つに示されているアミノ酸配列、または配列番号３７および１２４～１７４のいずれか１つに示されている配列と少なくとも９０、９５、９６、９７、９８、もしくは９９％配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
【0621】
特定の実施形態では、抗原特異的結合ドメインは、ヒトＢＣＭＡポリペプチドに結合するマウスｓｃＦｖである。本明細書で企図されるＢＣＭＡ ＣＡＲを構築するのに好適な可変重鎖の具体的な例としては、配列番号８に示されているアミノ酸配列が挙げられるが、それに限定されない。本明細書で企図されるＢＣＭＡ ＣＡＲを構築するのに好適な可変軽鎖の具体的な例としては、配列番号７に示されているアミノ酸配列が挙げられるが、それに限定されない。
【0622】
また、本明細書で提供されるＢＣＭＡ特異的結合ドメインは、１、２、３、４、５、または６つのＣＤＲを含む。そのようなＣＤＲは、軽鎖のＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３ならびに重鎖のＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、およびＣＤＲＨ３から選択される非ヒトＣＤＲまたは変更された非ヒトＣＤＲであってもよい。ある特定の実施形態では、ＢＣＭＡ特異的結合ドメインは、（ａ）軽鎖ＣＤＲＬ１、軽鎖ＣＤＲＬ２、および軽鎖ＣＤＲＬ３を含む軽鎖可変領域、ならびに（ｂ）重鎖ＣＤＲＨ１、重鎖ＣＤＲＨ２、および重鎖ＣＤＲＨ３を含む重鎖可変領域を含む。
【0623】
Ｂ．リンカー
ある特定の実施形態では、本明細書で企図されるＣＡＲは、例えば、分子の適切な間隔および立体構造のために付加されるリンカー残基を種々のドメイン間に含んでいてもよい。特定の実施形態では、リンカーは可変領域連結配列である。「可変領域連結配列」は、ＶＨドメインおよびＶＬドメインを接続し、得られるポリペプチドが、同一の軽鎖可変領域および重鎖可変領域を含む抗体と同一の標的分子に対する特異的結合親和性を保持するように、２つのサブ結合ドメインの相互作用に適合性のスペーサー機能を提供するアミノ酸配列である。本明細書で企図されるＣＡＲは、１、２、３、４、または５つ、またはそれよりも多くのリンカーを含んでいてもよい。特定の実施形態では、リンカーの長さは、約１～約２５アミノ酸、約５～約２０アミノ酸、または約１０～約２０アミノ酸、または任意のアミノ酸介在長である。一部の実施形態では、リンカーは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、またはそれよりも多くのアミノ酸長である。
ある特定の実施形態では、本明細書で企図されるＣＡＲは、例えば、分子の適切な間隔および立体構造のために付加されるリンカー残基を種々のドメイン間に含んでいてもよい。特定の実施形態では、リンカーは可変領域連結配列である。「可変領域連結配列」は、ＶＨドメインおよびＶＬドメインを接続し、得られるポリペプチドが、同一の軽鎖可変領域および重鎖可変領域を含む抗体と同一の標的分子に対する特異的結合親和性を保持するように、２つのサブ結合ドメインの相互作用に適合性のスペーサー機能を提供するアミノ酸配列である。本明細書で企図されるＣＡＲは、１、２、３、４、または５つ、またはそれよりも多くのリンカーを含んでいてもよい。特定の実施形態では、リンカーの長さは、約１～約２５アミノ酸、約５～約２０アミノ酸、または約１０～約２０アミノ酸、または任意のアミノ酸介在長である。一部の実施形態では、リンカーは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、またはそれよりも多くのアミノ酸長である。
【0624】
リンカーの具体的な例としては、グリシンポリマー（Ｇ）ｎ；グリシン－セリンポリマー（Ｇ１～５Ｓ１～５）ｎ（式中ｎは少なくとも１、２、３、４、または５の整数である）：グリシン－アラニンポリマー；アラニン－セリンポリマー；および当技術分野で公知の他の可撓性リンカーが挙げられる。グリシンおよびグリシン－セリンポリマーは比較的構造化されていないため、本明細書に記載のＣＡＲなどの融合タンパク質のドメイン間の中性係留鎖としての役目を果たすことができる可能性がある。グリシンは、アラニンと比べてさえ著しく大きなファイ－プサイ空間にアクセスし、より長い側鎖を有する残基よりもはるかに制限が少ない（Scheraga, Rev. Computational Chem. 11173-142 (1992)を参照）。当業者であれば、特定の実施形態におけるＣＡＲの設計は、すべてが可撓性であるかまたは部分的に可撓性であるリンカーを含んでいてもよく、リンカーは、可撓性リンカー、ならびに所望のＣＡＲ構造を提供するために可撓性がより低い構造を付与する１つまたはそれ以上の部分を含んでいてもよいことを認識するだろう。
【0625】
他の例示的なリンカーとしては、以下のアミノ酸配列：ＧＧＧ；ＤＧＧＧＳ（配列番号１２）；ＴＧＥＫＰ（配列番号１３）（例えば、Liu et al., PNAS 5525-5530 (1997)を参照）；ＧＧＲＲ（配列番号１４）（Pomerantz et al. 1995、上記）；（ＧＧＧＧＳ）ｎ（式中、ｎ＝１，２，３，４、または５、ＧＧＧＧＳは、配列番号１５に特定されている）（Kim et al., PNAS 93, 1156-1160 (1996.)）；ＥＧＫＳＳＧＳＧＳＥＳＫＶＤ（配列番号１６）（Chaudhary et al., 1990, Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 87:1066-1070）；ＫＥＳＧＳＶＳＳＥＱＬＡＱＦＲＳＬＤ（配列番号１７）（Bird et al., 1988, Science 242:423-426），ＧＧＲＲＧＧＧＳ（配列番号１８）；ＬＲＱＲＤＧＥＲＰ（配列番号１９）；ＬＲＱＫＤＧＧＧＳＥＲＰ（配列番号２０）；ＬＲＱＫｄ（ＧＧＧＳ）２ＥＲＰ（配列番号２１）が挙げられるが、それらに限定されない。代替的に、可撓性リンカーは、ＤＮＡ結合部位およびペプチド自体の両方をモデル化することが可能なコンピュータープログラムを使用して（Desjarlais & Berg, PNAS 90:2256-2260 (1993), PNAS 91:11099-11103 (1994)）、またはファージディスプレイ法により合理的に設計してもよい。一実施形態では、リンカーは、以下のアミノ酸配列：ＧＳＴＳＧＳＧＫＰＧＳＧＥＧＳＴＫＧ（配列番号２２）（Cooper et al., Blood, 101(4): 1637-1644 (2003)）を含む。
【0626】
一部の実施形態では、抗体は、重鎖可変（ＶＨ）領域および軽鎖可変（ＶＬ）領域などの２つの抗体ドメインまたは領域を接合する１つまたはそれ以上のリンカーを含む、ｓｃＦｖなどの抗原結合性断片である。リンカーは、典型的には、ペプチドリンカー、例えば可撓性および／または可溶性ペプチドリンカーである。リンカーの中には、グリシンおよびセリンならびに／または一部の場合ではスレオニンに富むものがある。一部の実施形態では、リンカーは、溶解度を向上させることができる、リシンおよび／またはグルタミン酸などの荷電残基をさらに含む。一部の実施形態では、リンカーは、１つまたはそれ以上のプロリンをさらに含む。一部の態様では、グリシンおよびセリン（および／またはスレオニン）に富むリンカーは、少なくとも８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％のそのようなアミノ酸を含む。一部の実施形態では、そうしたリンカーは、少なくとも５０％もしくは約５０％、５５％もしくは約５５％、６０％もしくは約６０％、７０％もしくは約７０％、または７５％もしくは約７５％のグリシン、セリン、および／またはスレオニンを含む。一部の実施形態では、リンカーは、実質的に全体がグリシン、セリン、および／またはスレオニンで構成されている。リンカーは、一般に、約５～約５０アミノ酸長、典型的には１０もしくは約１０～３０もしくは約３０、例えば、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、または３０、一部の例では１０～２５アミノ酸長である。例示的なリンカーとしては、そのような配列の２、３、４、および５つのリピート間など、種々の繰返し数の配列ＧＧＧＧＳ（４ＧＳ；配列番号１５）またはＧＧＧＳ（３ＧＳ；配列番号６２）を有するリンカーが挙げられる。例示的なリンカーとしては、配列番号６３（ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ）、配列番号２２（ＧＳＴＳＧＳＧＫＰＧＳＧＥＧＳＴＫＧ）、配列番号６４（ＳＲＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＬＥＭＡ）、または配列番号７２（ＡＳＧＧＧＧＳＧＧＲＡＳＧＧＧＧＳ）に示されている配列を有するかまたはからなるものが挙げられる。一部の実施形態では、リンカーは、配列番号２２に示されている配列であるかまたはそれを含む。
【0627】
Ｃ．スペーサードメイン
特定の実施形態では、ＣＡＲの結合ドメインの後には、抗原結合ドメインをエフェクター細胞表面から遠ざけて適正な細胞／細胞接触、抗原結合、および活性化を可能にする領域を指す１つまたはそれ以上の「スペーサードメイン」が続く（Patel et al., Gene Therapy, 1999; 6: 412-419）。スペーサードメインは、天然、合成、半合成、または組換え供給源のいずれに由来してもよい。ある特定の実施形態では、スペーサードメインは、１つまたはそれ以上の重鎖定常領域、例えばＣＨ２およびＣＨ３を含むが、それらに限定されない免疫グロブリンの部分である。スペーサードメインは、天然に存在する免疫グロブリンヒンジ領域または変更された免疫グロブリンヒンジ領域のアミノ酸配列を含んでいてもよい。
特定の実施形態では、ＣＡＲの結合ドメインの後には、抗原結合ドメインをエフェクター細胞表面から遠ざけて適正な細胞／細胞接触、抗原結合、および活性化を可能にする領域を指す１つまたはそれ以上の「スペーサードメイン」が続く（Patel et al., Gene Therapy, 1999; 6: 412-419）。スペーサードメインは、天然、合成、半合成、または組換え供給源のいずれに由来してもよい。ある特定の実施形態では、スペーサードメインは、１つまたはそれ以上の重鎖定常領域、例えばＣＨ２およびＣＨ３を含むが、それらに限定されない免疫グロブリンの部分である。スペーサードメインは、天然に存在する免疫グロブリンヒンジ領域または変更された免疫グロブリンヒンジ領域のアミノ酸配列を含んでいてもよい。
【0628】
一部の実施形態では、組換え受容体、例えばＣＡＲの抗体部分は、スペーサーをさらに含み、スペーサーは、ヒンジ領域、例えばＩｇＧ４ヒンジ領域、ＩｇＧ１ヒンジ領域、ＣＨ１／ＣＬ、および／またはＦｃ領域などの免疫グロブリン定常領域またはそのバリアントもしくは修飾型の少なくとも部分であってもよくまたはそれを含んでいてもよい。一実施形態では、スペーサードメインは、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４のＣＨ２およびＣＨ３ドメインを含む。一部の実施形態では、組換え受容体は、スペーサーおよび／またはヒンジ領域をさらに含む。一部の実施形態では、定常領域または部分は、ＩｇＧ４またはＩｇＧ１などのヒトＩｇＧのものである。一部の態様では、定常領域の部分は、抗原認識成分、例えばｓｃＦｖと膜貫通ドメインとの間のスペーサー領域としての役目を果たす。
【0629】
ＣＡＲの結合ドメインの後には、一般に、抗原結合ドメインをエフェクター細胞表面から離れるように配置して、適正な細胞／細胞接触、抗原結合、および活性化を可能にする役割を果たす１つまたはそれ以上の「ヒンジドメイン」が続く。ＣＡＲは、一般に、結合ドメインと膜貫通ドメイン（ＴＭ）との間に１つまたはそれ以上のヒンジドメインを含む。ヒンジドメインは、天然、合成、半合成、または組換え供給源のいずれに由来してもよい。ヒンジドメインは、天然に存在する免疫グロブリンヒンジ領域または変更された免疫グロブリンヒンジ領域のアミノ酸配列を含んでいてもよい。
【0630】
「変更されたヒンジ領域」は、（ａ）最大で３０％のアミノ酸変化（例えば、最大で２５％、２０％、１５％、１０％、または５％のアミノ酸置換または欠失）を有する天然に存在するヒンジ領域、（ｂ）少なくとも１０アミノ酸長（例えば、少なくとも１２、１３、１４、または１５アミノ酸長）であり、最大で３０％のアミノ酸変化（例えば、最大で２５％、２０％、１５％、１０％、または５％のアミノ酸置換または欠失）を有する天然に存在するヒンジ領域の部分、あるいは（ｃ）コアヒンジ領域（４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、もしくは１５アミノ酸長、または少なくとも４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５アミノ酸長であってもよい）を含む天然に存在するヒンジ領域の部分を指す。ある特定の実施形態では、天然に存在する免疫グロブリンヒンジ領域の１つまたはそれ以上のシステイン残基は、１つまたはそれ以上の他のアミノ酸残基（例えば、１つまたはそれ以上のセリン残基）により置換されていてもよい。変更された免疫グロブリンヒンジ領域は、代替的にまたは加えて、野生型免疫グロブリンヒンジ領域のプロリン残基が別のアミノ酸残基（例えば、セリン残基）により置換されていてもよい。
【0631】
本明細書に記載のＣＡＲでの使用に好適な他の例示的なヒンジドメインとしては、ＣＤ８α、ＣＤ４、ＣＤ２８、およびＣＤ７などの１型膜タンパク質の細胞外領域に由来し、こうした分子の野生型ヒンジ領域であってもよくまたは変更されていてもよいヒンジ領域が挙げられる。別の実施形態では、ヒンジドメインは、ＣＤ８αヒンジ領域を含む。
【0632】
スペーサーは、スペーサーが存在しない場合と比較して、抗原結合後の細胞応答性の増加をもたらす長さであってもよい。例示的なスペーサー、例えばヒンジ領域としては、国際公開第２０１４０３１６８７号パンフレットに記載のものが挙げられる。一部の例では、スペーサーは、１２アミノ酸長であるかもしくは約１２アミノ酸長であるか、または１２アミノ酸長以下である。例示的なスペーサーとしては、列挙されている範囲のいずれかの端点間の任意の整数を含む、少なくとも約１０～２２９アミノ酸、約１０～２００アミノ酸、約１０～１７５アミノ酸、約１０～１５０アミノ酸、約１０～１２５アミノ酸、約１０～１００アミノ酸、約１０～７５アミノ酸、約１０～５０アミノ酸、約１０～４０アミノ酸、約１０～３０アミノ酸、約１０～２０アミノ酸、または約１０～１５アミノ酸を有するものが挙げられる。一部の実施形態では、スペーサー領域は、約１２個もしくはそれよりも少ないアミノ酸、約１１９個もしくはそれよりも少ないアミノ酸、または約２２９個もしくはそれよりも少ないアミノ酸を有する。一部の実施形態では、スペーサーは、少なくとも１１０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、または２５０アミノ酸長などの少なくとも１００アミノ酸である長さを有するなど、少なくとも特定の長さを有するスペーサーである。例示的なスペーサーとしては、ＩｇＧ４ヒンジ単独、ＣＨ２およびＣＨ３ドメインに連結されたＩｇＧ４ヒンジ、またはＣＨ３ドメインに連結されたＩｇＧ４ヒンジが挙げられる。例示的なスペーサーとしては、ＩｇＧ４ヒンジ単独、ＣＨ２およびＣＨ３ドメインに連結されたＩｇＧ４ヒンジ、またはＣＨ３ドメインに連結されたＩｇＧ４ヒンジが挙げられる。例示的なスペーサーとしては、ＩｇＧ４ヒンジ単独、ＣＨ２およびＣＨ３ドメインに連結されたＩｇＧ４ヒンジ、またはＣＨ３ドメインに連結されたＩｇＧ４ヒンジが挙げられる。例示的なスペーサーとしては、Hudecek et al., Clin. Cancer Res., 19:3153 (2013)、Hudecek et al. (2015) Cancer Immunol Res. 3(2): 125-135、国際公開第２０１４０３１６８７号パンフレット、米国特許第８，８２２，６４７号明細書、または米国特許出願公開第２０１４／０２７１６３５号明細書に記載のものなどが挙げられるが、それらに限定されない。一部の実施形態では、スペーサーは、免疫グロブリンヒンジ領域、ＣＨ２領域、およびＣＨ３領域の配列を含む。一部の実施形態では、ヒンジ、ＣＨ２、およびＣＨ３の１つまたはそれ以上は、全部または一部がＩｇＧ４またはＩｇＧ２に由来する。一部の場合では、ヒンジ、ＣＨ２、およびＣＨ３はＩｇＧ４に由来する。一部の態様では、ヒンジ、ＣＨ２、およびＣＨ３の１つまたはそれ以上はキメラであり、ＩｇＧ４およびＩｇＧ２に由来する配列を含む。一部の例では、スペーサーは、ＩｇＧ４／２キメラヒンジ、ＩｇＧ２／４ＣＨ２、およびＩｇＧ４ＣＨ３領域を含む。
【0633】
一部の実施形態では、スペーサーは、全部または一部がＩｇＧ４および／またはＩｇＧ２に由来してもよく、１つまたはそれ以上のドメインに１つまたはそれ以上の単一アミノ酸突然変異などの突然変異を含んでいてもよい。一部の例では、アミノ酸修飾は、ＩｇＧ４のヒンジ領域におけるセリン（Ｓ）のプロリン（Ｐ）置換である。一部の実施形態では、アミノ酸修飾は、グリコシル化不均一性を低減するためのアスパラギン（Ｎ）のグルタミン（Ｑ）置換、例えば、全長ＩｇＧ４ Ｆｃ配列のＣＨ２領域の１７７位におけるＮ１７７Ｑ突然変異、または全長ＩｇＧ４ Ｆｃ配列のＣＨ２領域の１７６位におけるＮ１７６Ｑである。
【0634】
一部の実施形態では、スペーサーは、配列ＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰ（配列番号３９に示されている）を有し、配列番号４０に示されている配列によりコードされる。一部の実施形態では、スペーサーは、配列番号４１に示されている配列を有する。一部の実施形態では、スペーサーは配列番号４２に示されている配列を有する。一部の実施形態では、コードされたスペーサーは、配列番号６５に示されている配列であるかまたはそれを含む。一部の実施形態では、定常領域または部分は、ＩｇＤのものである。一部の実施形態では、スペーサーは、配列番号４３に示されている配列を有する。一部の実施形態では、スペーサーは、配列番号１２３に示されている配列を有する。
【0635】
他の例示的なスペーサー領域としては、ＣＤ８ａ、ＣＤ２８、ＣＴＬＡ４、ＰＤ－１、またはＦｃγＲＩＩＩａに由来するヒンジ領域が挙げられる。一部の実施形態では、スペーサーは、ＣＤ８ａ、ＣＤ２８、ＣＴＬＡ４、ＰＤ－１、またはＦｃγＲＩＩＩａの短縮細胞外ドメインまたはヒンジ領域を含む。一部の実施形態では、スペーサーは、短縮ＣＤ２８ヒンジ領域である。一部の実施形態では、短いオリゴペプチドリンカーまたはポリペプチドリンカー、例えば、アラニンまたはアラニンおよびアルギニンを含むもの、例えば、アラニントリプレット（ＡＡＡ）またはＲＡＡＡ（配列番号１７７）などの、２～１０アミノ酸長のリンカーが、ＣＡＲのｓｃＦｖとスペーサー領域との間に存在し、連結を形成する。一部の実施形態では、スペーサーは、配列番号１１２に示されている配列を有する。一部の実施形態では、スペーサーは、配列番号１１４に示されている配列を有する。一部の実施形態では、スペーサーは、配列番号１１５～１１７のいずれかに示されている配列を有する。一部の実施形態では、スペーサーは、配列番号１１８に示されている配列を有する。一部の実施形態では、スペーサーは、配列番号１２０に示されている配列を有する。一部の実施形態では、スペーサーは、配列番号１２２に示されている配列を有する。
【0636】
一部の実施形態では、スペーサーは、配列番号３９、４１、４２、４３、６５、１１２、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１２０、１２２、または１２３もいずれかと、少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれよりも高い配列同一性を呈するアミノ酸の配列を有する。
【0637】
一部の実施形態では、スペーサーは、配列番号１９０～１９８に示されている配列を有する。一部の実施形態では、スペーサーは、配列番号１９０～１９８のいずれかと、少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれよりも高い配列同一性を呈するアミノ酸の配列を有する。
【0638】
Ｅ．膜貫通ドメイン
抗原結合ドメインは、一般に、１つまたはそれ以上の細胞内シグナル伝達成分、例えば、ＣＡＲの場合では、ＴＣＲ複合体などの抗原受容体複合体による刺激および／または活性化を模倣し、および／または別の細胞表面受容体を介してシグナルを伝達するシグナル伝達成分に連結されている。したがって、一部の実施形態では、抗原結合成分（例えば、抗体）は、１つまたはそれ以上の膜貫通ドメインおよび細胞内シグナル伝達ドメインに連結されている。一部の実施形態では、キメラ抗原受容体は、細胞外ドメインと細胞内シグナル伝達ドメインとを連結する膜貫通ドメインを含む。膜貫通（ＴＭ）ドメインは、細胞外結合部分と細胞内シグナル伝達ドメインとを融合させ、ＣＡＲを免疫エフェクター細胞の原形質膜に固定するＣＡＲの部分である。一実施形態では、受容体、例えばＣＡＲのドメインの１つと天然で付随している膜貫通ドメインが使用される。一部の場合では、膜貫通ドメインは、同一または異なる表面膜タンパク質の膜貫通ドメインとそのようなドメインとの結合を回避して、受容体複合体の他のメンバーとの相互作用を最小限に抑えるように選択されているかまたはアミノ酸置換により修飾されている。
抗原結合ドメインは、一般に、１つまたはそれ以上の細胞内シグナル伝達成分、例えば、ＣＡＲの場合では、ＴＣＲ複合体などの抗原受容体複合体による刺激および／または活性化を模倣し、および／または別の細胞表面受容体を介してシグナルを伝達するシグナル伝達成分に連結されている。したがって、一部の実施形態では、抗原結合成分（例えば、抗体）は、１つまたはそれ以上の膜貫通ドメインおよび細胞内シグナル伝達ドメインに連結されている。一部の実施形態では、キメラ抗原受容体は、細胞外ドメインと細胞内シグナル伝達ドメインとを連結する膜貫通ドメインを含む。膜貫通（ＴＭ）ドメインは、細胞外結合部分と細胞内シグナル伝達ドメインとを融合させ、ＣＡＲを免疫エフェクター細胞の原形質膜に固定するＣＡＲの部分である。一実施形態では、受容体、例えばＣＡＲのドメインの１つと天然で付随している膜貫通ドメインが使用される。一部の場合では、膜貫通ドメインは、同一または異なる表面膜タンパク質の膜貫通ドメインとそのようなドメインとの結合を回避して、受容体複合体の他のメンバーとの相互作用を最小限に抑えるように選択されているかまたはアミノ酸置換により修飾されている。
【0639】
ＴＭドメインは、天然、合成、半合成、または組換え供給源のいずれに由来してもよい。ＴＭドメインは、Ｔ細胞受容体のアルファ鎖、ベータ鎖、またはゼータ鎖、ＣＤ３ε、ＣＤ３ζ、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８α、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ２２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ４５、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１５２、ＣＤ１５４、およびＰＤ－１に由来してもよい（つまり、その少なくとも膜貫通領域を含んでいてもよい）。特定の実施形態では、ＴＭドメインは合成であり、主にロイシンおよびバリンなどの疎水性残基を含む。一部の態様では、合成膜貫通ドメインの各末端には、フェニルアラニン、トリプトファン、およびバリンのトリプレットが見出されるだろう。一部の実施形態では、連結は、リンカー、スペーサー、および／または膜貫通ドメインによる。
【0640】
一部の態様では、膜貫通ドメインは、ＣＤ２８の膜貫通部分を含む。膜貫通ドメインの例示的な配列は、配列番号４６、１１３、１１９、１２１、１７５、または１７６に示されている配列であるかまたはそれらを含む。
【0641】
一実施形態では、本明細書で企図されるＣＡＲは、ＣＤ８αに由来するＴＭドメインを含む。別の実施形態では、本明細書で企図されるＣＡＲは、ＣＤ８αに由来するＴＭドメイン、およびＣＡＲのＴＭドメインと細胞内シグナル伝達ドメインとを連結する、好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０アミノ酸長の間の短いオリゴペプチドリンカーまたはポリペプチドリンカーを含む。細胞内シグナル伝達ドメインの中には、天然の抗原受容体によるシグナル、共刺激受容体との組合せでそのような受容体によるシグナル、および／または共刺激受容体単独によるシグナルを模倣または近似するものがある。グリシン－セリンベースのリンカーは、特に好適なリンカーを提供する。一部の実施形態では、短いオリゴペプチドリンカーまたはポリペプチドリンカー、例えば、グリシンおよびセリンを含むもの、例えばグリシン－セリンダブレットなどの、２～１０アミノ酸長のリンカーが、ＣＡＲの膜貫通ドメインと細胞質シグナル伝達ドメインとの間に存在し、連結を形成する。
【0642】
Ｆ．細胞内シグナル伝達ドメイン
特定の実施形態では、本明細書で企図されるＣＡＲは、細胞内シグナル伝達ドメインを含む。「細胞内シグナル伝達ドメイン」は、ヒトＢＣＭＡポリペプチドに対する有効なＢＣＭＡ ＣＡＲ結合のメッセージを免疫エフェクター細胞の内部に伝達して、ＣＡＲ結合標的細胞への細胞傷害性因子の放出、または細胞外ＣＡＲドメインとの抗原結合により誘発される他の細胞応答を含む、エフェクター細胞機能、例えば、活性化、サイトカイン産生、増殖、および細胞傷害活性の誘発に関与するＣＡＲの一部を指す。
特定の実施形態では、本明細書で企図されるＣＡＲは、細胞内シグナル伝達ドメインを含む。「細胞内シグナル伝達ドメイン」は、ヒトＢＣＭＡポリペプチドに対する有効なＢＣＭＡ ＣＡＲ結合のメッセージを免疫エフェクター細胞の内部に伝達して、ＣＡＲ結合標的細胞への細胞傷害性因子の放出、または細胞外ＣＡＲドメインとの抗原結合により誘発される他の細胞応答を含む、エフェクター細胞機能、例えば、活性化、サイトカイン産生、増殖、および細胞傷害活性の誘発に関与するＣＡＲの一部を指す。
【0643】
「エフェクター機能」という用語は、免疫エフェクター細胞の分化機能を指す。Ｔ細胞のエフェクター機能は、例えば、サイトカインの分泌を含む、細胞溶解活性またはヘルパー活性であってもよい。したがって、「細胞内シグナル伝達ドメイン」という用語は、エフェクター機能シグナルを伝達し、分化機能の実施を細胞に指図するタンパク質の部分を指す。通常、細胞内シグナル伝達ドメイン全体を使用することができるが、多くの場合では、ドメイン全体を使用する必要はない。細胞内シグナル伝達ドメインの短縮部分が使用される場合、エフェクター機能シグナルが伝達される限り、ドメイン全体の代わりにそのような短縮部分を使用することができる。細胞内シグナル伝達ドメインという用語は、エフェクター機能シグナルを伝達するのに十分な細胞内シグナル伝達ドメインの任意の短縮部分を含むことを意味する。
【0644】
一部の実施形態では、受容体は、Ｔ細胞刺激および／または活性化ならびに細胞障害性を媒介するＴＣＲ ＣＤ３鎖、例えばＣＤ３ゼータ鎖など、ＴＣＲ複合体の細胞内成分を含む。したがって、一部の態様では、抗原結合性部分は、１つまたはそれ以上の細胞シグナル伝達モジュールに連結されている。一部の実施形態では、細胞シグナル伝達モジュールとしては、ＣＤ３膜貫通ドメイン、ＣＤ３細胞内シグナル伝達ドメイン、および／または他のＣＤ膜貫通ドメインが挙げられる。
【0645】
一部の実施形態では、ＣＡＲまたは他のキメラ受容体がライゲーションすると、受容体の細胞質ドメインまたは細胞内シグナル伝達ドメインは、免疫細胞、例えば、ＣＡＲを発現するように操作されたＴ細胞の正常なエフェクター機能または応答の少なくとも１つを刺激および／または活性化する。例えば、一部の状況では、ＣＡＲは、サイトカインまたは他の因子の分泌など、細胞溶解活性またはＴヘルパー活性などのＴ細胞の機能を誘導する。一部の実施形態では、抗原受容体成分または共刺激分子の細胞内シグナル伝達ドメインの短縮部分は、例えばそれがエフェクター機能シグナルを伝達する場合、無傷免疫刺激鎖の代わりに使用される。一部の実施形態では、１つまたはそれ以上の細胞内シグナル伝達ドメインは、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）の細胞質配列を含み、一部の態様では、天然の状況において抗原受容体係合後にそのような受容体と協働してシグナル伝達を開始する共受容体の細胞質配列、および／またはそのような分子の任意の誘導体もしくはバリアント、および／または同一の機能的能力を有する任意の合成配列も含む。
【0646】
ＴＣＲを介して生成されるシグナルのみでは、Ｔ細胞の完全な活性化には不十分であり、二次または共刺激シグナルも必要であることが公知である。したがって、Ｔ細胞活性化は、２つの異なるクラスの細胞内シグナル伝達ドメイン：ＴＣＲ（例えば、ＴＣＲ／ＣＤ３複合体）を介して抗原依存性一次活性化を開始する一次シグナル伝達ドメイン、および抗原非依存的様式で作用して二次または共刺激シグナルを提供する共刺激シグナル伝達ドメインにより媒介されると言うことができる。したがって、一部の実施形態では、完全な活性化を促進するために、二次または共刺激シグナルを生成するための成分もＣＡＲに含まれる。他の実施形態では、ＣＡＲは、共刺激シグナルを生成するための成分を含まない。一部の態様では、追加のＣＡＲが同一細胞内で発現され、二次または共刺激シグナルを生成するための成分を提供する。
【0647】
ある特定の実施形態では、本明細書で企図されるＣＡＲは、１つまたはそれ以上の「共刺激シグナル伝達ドメイン」および「一次シグナル伝達ドメイン」を含む細胞内シグナル伝達ドメインを含む。
【0648】
一次シグナル伝達ドメインは、ＴＣＲ複合体の一次活性化を刺激性または阻害性のいずれかで調節する。刺激的様式で作用する一次シグナル伝達ドメインは、免疫受容体チロシンベース活性化モチーフまたはＩＴＡＭとして公知であるシグナル伝達モチーフを含んでいてもよい。
【0649】
本明細書で提示される主題に特に有用であるＩＴＡＭ含有一次シグナル伝達ドメインの具体的な例としては、ＴＣＲζ、ＦｃＲγ、ＦｃＲβ、ＣＤ３γ、ＣＤ３δ、ＣＤ３ε、ＣＤ３ζ、ＣＤ２２、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、およびＣＤ６６ｄに由来するものが挙げられる。特定の実施形態では、ＣＡＲは、ＣＤ３ζ一次シグナル伝達ドメインおよび１つまたはそれ以上の共刺激シグナル伝達ドメインを含む。一部の実施形態では、受容体、例えばＣＡＲは、Ｆｃ受容体γ、ＣＤ８、ＣＤ４、ＣＤ２５、またはＣＤ１６などの１つまたはそれ以上の追加の分子の部分をさらに含む。例えば、一部の態様では、ＣＡＲまたは他のキメラ受容体は、ＣＤ３－ゼータ（ＣＤ３－ζ）またはＦｃ受容体γとＣＤ８、ＣＤ４、ＣＤ２５、またはＣＤ１６との間にキメラ分子を含む。細胞内一次シグナル伝達ドメインおよび共刺激シグナル伝達ドメインは、膜貫通ドメインのカルボキシル末端に任意の順序で直列に連結されていてもよい。
【0650】
本明細書で企図されるＣＡＲは、ＣＡＲ受容体を発現するＴ細胞の有効性および拡大増殖を増強するための１つまたはそれ以上の共刺激シグナル伝達ドメインを含む。本明細書で使用される場合、「共刺激シグナル伝達ドメイン」または「共刺激ドメイン」という用語は、共刺激分子の細胞内シグナル伝達ドメインを指す。共刺激分子は、抗原との結合時にＴリンパ球の効率的な活性化および機能に必要な第２のシグナルを提供する、抗原受容体またはＦｃ受容体以外の細胞表面分子である。そのような共刺激分子の具体的な例としては、ＣＡＲＤ１１、ＣＤ２、ＣＤ７、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ５４（ＩＣＡＭ）、ＣＤ８３、ＣＤ１３４（ＯＸ４０）、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）、ＣＤ１５０（ＳＬＡＭＦ１）、ＣＤ１５２（ＣＴＬＡ４）、ＣＤ２２３（ＬＡＧ３）、ＣＤ２７０（ＨＶＥＭ）、ＣＤ２７３（ＰＤ－Ｌ２）、ＣＤ２７４（ＰＤ－Ｌ１）、ＣＤ２７８（ＩＣＯＳ）、ＤＡＰ１０、ＬＡＴ、ＮＫＤ２Ｃ ＳＬＰ７６、ＴＲＩＭ、およびＺＡＰ７０が挙げられる。一実施形態では、ＣＡＲは、ＣＤ２８、ＣＤ１３７、およびＣＤ１３４からなる群から選択される１つまたはそれ以上の共刺激シグナル伝達ドメイン、ならびにＣＤ３ζ一次シグナル伝達ドメインを含む。
【0651】
別の実施形態では、ＣＡＲは、ＣＤ２８およびＣＤ１３７共刺激シグナル伝達ドメインおよびＣＤ３ζ一次シグナル伝達ドメインを含む。
【0652】
さらに別の実施形態では、ＣＡＲは、ＣＤ２８およびＣＤ１３４共刺激シグナル伝達ドメインならびにＣＤ３ζ一次シグナル伝達ドメインを含む。
【0653】
一実施形態では、ＣＡＲは、ＣＤ１３７およびＣＤ１３４共刺激シグナル伝達ドメインならびにＣＤ３ζ一次シグナル伝達ドメインを含む。
【0654】
一部の実施形態では、ＣＡＲは、ＣＤ２８、４－１ＢＢ、ＯＸ４０（ＣＤ１３４）、ＣＤ２７、ＤＡＰ１０、ＤＡＰ１２、ＩＣＯＳ、および／または他の共刺激受容体などの共刺激受容体のシグナル伝達領域および／または膜貫通部分を含む。一部の態様では、同一のＣＡＲは、一次細胞質シグナル伝達領域および共刺激シグナル伝達成分を両方とも含む。一部の実施形態では、キメラ抗原受容体は、膜貫通ドメインと細胞内シグナル伝達ドメインとの間などに、Ｔ細胞共刺激分子またはその機能的バリアントに由来する細胞内ドメインを含む。一部の態様では、Ｔ細胞共刺激分子は、ＣＤ２８または４１ＢＢである。
【0655】
一部の実施形態では、１つまたはそれ以上の異なる組換え受容体は、１つまたはそれ以上の異なる細胞内シグナル伝達領域またはドメインを含んでいてもよい。一部の実施形態では、一次細胞質シグナル伝達領域は１つのＣＡＲ内に含まれているが、共刺激成分は、別の受容体、例えば別の抗原を認識する別のＣＡＲにより提供される。一部の実施形態では、ＣＡＲは、両方とも同一細胞上で発現される、活性化または刺激性ＣＡＲおよび共刺激性ＣＡＲを含む（国際公開第２０１４／０５５６６８号パンフレットを参照）。
【0656】
一部の態様では、細胞は、１つまたはそれ以上の刺激性または活性化ＣＡＲおよび／または共刺激性ＣＡＲを含む。一部の実施形態では、細胞は、疾患または状態に関連付けられるかまたは特異的であるもの以外の抗原を認識するＣＡＲなど、阻害性ＣＡＲ（ｉＣＡＲ、Fedorov et al., Sci. Transl. Medicine, 5(215) (2013)を参照）をさらに含み、それにより疾患標的指向性ＣＡＲにより送達される活性化シグナルは、阻害性ＣＡＲがそのリガンドに結合することにより消失または阻害され、オフターゲット効果が低減される。
【0657】
一部の実施形態では、２つの受容体は、それぞれ細胞に対する活性化シグナルおよび阻害シグナルを誘導し、受容体の１つとその抗原とのライゲーションは細胞を活性化するかまたは応答を誘導するが、第２の阻害性受容体とその抗原とのライゲーションは、応答を抑制または減衰させるシグナルを誘導する。例は、活性化ＣＡＲおよび阻害性ＣＡＲ（ｉＣＡＲ）の組合せである。そのような戦略は、例えば、活性化ＣＡＲは、疾患または症状で発現されるが正常細胞でも発現される抗原に結合し、阻害性受容体は、正常細胞では発現されるが、疾患または状態の細胞では発現されない別の抗原に結合するという状況において、オフターゲット効果の可能性を低減するために使用することができる。
【0658】
一部の態様では、キメラ受容体は、阻害性ＣＡＲ（例えば、ｉＣＡＲ）であるかまたはそれを含み、細胞内のＩＴＡＭ促進性応答および／または共刺激促進性応答などの免疫応答を減衰または抑制する細胞内成分を含む。そのような細胞内シグナル伝達成分の例は、ＰＤ－１、ＣＴＬＡ４、ＬＡＧ３、ＢＴＬＡ、ＯＸ２Ｒ、ＴＩＭ－３、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ－１、ＰＧＥ２受容体、Ａ２ＡＲを含むＥＰ２／４アデノシン受容体を含む免疫チェックポイント分子に見出されるものである。一部の態様では、操作された細胞は、そのような阻害性分子のまたはそれに由来するシグナル伝達ドメインを含む阻害性ＣＡＲを含み、例えば、活性化および／または共刺激性ＣＡＲにより誘導される細胞の応答を減衰する役目を果たす。
【0659】
ある特定の実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、ＣＤ２８膜貫通ドメインおよびＣＤ３（例えば、ＣＤ３－ゼータ）細胞内ドメインに連結されたシグナル伝達ドメインを含む。一部の実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、ＣＤ３ゼータ細胞内ドメインに連結されたキメラＣＤ２８およびＣＤ１３７（４－１ＢＢ、ＴＮＦＲＳＦ９）共刺激ドメインを含む。
【0660】
一部の実施形態では、ＣＡＲは、細胞質部分に、１つまたはそれ以上の、例えば２つまたはそれよりも多くの共刺激ドメインおよび一次細胞質シグナル伝達領域を包含する。例示的なＣＡＲは、ＣＤ３－ゼータ、ＣＤ２８、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）、ＯＸ４０（ＣＤ１３４）、ＣＤ２７、ＤＡＰ１０、ＤＡＰ１２、ＮＫＧ２Ｄ、および／またはＩＣＯＳの細胞内シグナル伝達領域またはドメインなどの細胞内成分を含む。一部の実施形態では、キメラ抗原受容体は、例えば、ＣＤ２８、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）、ＯＸ４０（ＣＤ１３４）、ＣＤ２７、ＤＡＰ１０、ＤＡＰ１２、ＮＫＧ２Ｄ、および／またはＩＣＯＳに由来する、Ｔ細胞共刺激分子の細胞内シグナル伝達領域またはドメインを、一部の場合では、膜貫通ドメインと細胞内シグナル伝達領域またはドメインとの間に含む。一部の態様では、Ｔ細胞共刺激分子は、ＣＤ２８、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）、ＯＸ４０（ＣＤ１３４）、ＣＤ２７、ＤＡＰ１０、ＤＡＰ１２、ＮＫＧ２Ｄ、および／またはＩＣＯＳの１つまたはそれ以上である。
【0661】
一部の場合では、ＣＡＲは、第１世代、第２世代、および／または第３世代ＣＡＲと呼ばれる。一部の態様では、第１世代ＣＡＲは、抗原結合時にＣＤ３鎖誘導性シグナルのみを提供するものであり；一部の態様では、第２世代ＣＡＲは、ＣＤ２８またはＣＤ１３７などの共刺激受容体に由来する細胞内シグナル伝達ドメインを含むものなど、そのようなシグナルおよび共刺激シグナルを提供するものであり；一部の態様では、第３世代ＣＡＲは、異なる共刺激受容体のそれ以上の共刺激ドメインを含むものである。
【0662】
一部の実施形態では、キメラ抗原受容体は、抗体または抗体断片を含む細胞外部分を含む。一部の態様では、キメラ抗原受容体は、抗体または断片を含む細胞外部分および細胞内シグナル伝達ドメインを含む。一部の実施形態では、抗体または断片はｓｃＦｖを含み、細胞内ドメインはＩＴＡＭを含む。一部の態様では、細胞内シグナル伝達ドメインは、ＣＤ３－ゼータ（ＣＤ３ζ）鎖のゼータ鎖のシグナル伝達ドメインを含む。一部の実施形態では、キメラ抗原受容体は、細胞外ドメインと細胞内シグナル伝達ドメインとを連結する膜貫通ドメインを含む。一部の態様では、膜貫通ドメインは、ＣＤ２８の膜貫通部分を含む。一部の実施形態では、キメラ抗原受容体は、Ｔ細胞共刺激分子の細胞内ドメインを含む。細胞外ドメインおよび膜貫通ドメインは、直接的または間接的に連結されていてもよい。一部の実施形態では、細胞外ドメインおよび膜貫通は、本明細書に記載のもののいずれかなどのスペーサーにより連結されている。一部の実施形態では、受容体は、ＣＤ２８細胞外部分など、膜貫通ドメインが由来する分子の細胞外部分を含む。一部の実施形態では、キメラ抗原受容体は、膜貫通ドメインと細胞内シグナル伝達ドメインとの間などに、Ｔ細胞共刺激分子またはその機能的バリアントに由来する細胞内ドメインを含む。一部の態様では、Ｔ細胞共刺激分子は、ＣＤ２８または４１ＢＢである。
【0663】
一部の実施形態では、ＣＡＲは、抗体、例えば抗体断片、ＣＤ２８の膜貫通部分またはその機能的バリアントであるかまたはそれを含む膜貫通ドメイン、およびＣＤ２８のシグナル伝達部分またはその機能的バリアントを含む細胞内シグナル伝達ドメイン、およびＣＤ３ゼータのシグナル伝達部分またはその機能的バリアントを含む。一部の実施形態では、ＣＡＲは、抗体、例えば抗体断片、ＣＤ２８の膜貫通部分またはその機能的バリアントであるかまたはそれを含む膜貫通ドメイン、および４－１ＢＢのシグナル伝達部分またはその機能的バリアントを含む細胞内シグナル伝達ドメイン、およびＣＤ３ゼータまたはその機能的バリアントのシグナル伝達部分を含む。一部のそのような実施形態では、受容体は、Ｉｇ分子、例えばヒトＩｇ分子、例えばＩｇヒンジ、例えばＩｇＧ４ヒンジの部分を含むスペーサー、例えばヒンジのみのスペーサーをさらに含む。
【0664】
一部の実施形態では、組換え受容体、例えばＣＡＲの膜貫通ドメインは、ヒトＣＤ２８（例えば受託番号Ｐ１０７４７．１）もしくはＣＤ８ａ（受託番号Ｐ０１７３２．１）の膜貫通ドメイン、あるいは配列番号４６、１１３、１７５、もしくは１７６に示されているアミノ酸の配列または配列番号４６、１１３、１７５、もしくは１７６と少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくはそれよりも高い配列同一性を呈するアミノ酸の配列を含む膜貫通ドメインなど、それらのバリアントであるかまたはそれを含む。一部の実施形態では、組換え受容体の膜貫通ドメイン含有部分は、配列番号４７に示されているアミノ酸の配列、あるいはそれと少なくとも８５％もしくは約８５％、８６％もしくは約８６％、８７％もしくは約８７％、８８％もしくは約８８％、８９％もしくは約８９％、９０％もしくは約９０％、９１％もしくは約９１％、９２％もしくは約９２％、９３％もしくは約９３％、９４％もしくは約９４％、９５％もしくは約９５％、９６％もしくは約９６％、９７％もしくは約９７％、９８％もしくは約９８％、９９％もしくは約９９％、またはそれよりも高い配列同一性を有するアミノ酸の配列を含む。
【0665】
一部の実施形態では、膜貫通ドメインは、ＣＤ８αに由来する膜貫通ドメインである。一部の実施形態では、膜貫通ドメインは、Milone et al., Mol. Ther. (2009) 12(9):1453-64に記載されているもののいずれかである。一部の実施形態では、膜貫通ドメインは、配列番号１７６に示されている配列であるかまたはそれを含む。
【0666】
一部の実施形態では、組換え受容体、例えばＣＡＲの細胞内シグナル伝達成分は、ヒトＣＤ２８の細胞内共刺激シグナル伝達ドメインまたはその機能的バリアントもしくは部分、例えば、天然ＣＤ２８タンパク質の１８６～１８７位にＬＬからＧＧへの置換を有するドメインを含む。例えば、細胞内シグナル伝達ドメインは、配列番号４８もしくは４９に示されているアミノ酸の配列、または配列番号４８もしくは４９と少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくはそれよりも高い配列同一性を呈するアミノ酸の配列を含んでいてもよい。一部の実施形態では、細胞内ドメインは、４－１ＢＢ（例えば、受託番号Ｑ０７０１１．１）の細胞内共刺激シグナル伝達ドメインまたはその機能的バリアントもしくは部分、例えば、配列番号５０に示されているアミノ酸の配列、または配列番号５０と少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくはそれよりも高い配列同一性を呈するアミノ酸の配列を含む。
【0667】
一部の実施形態では、細胞内ドメインは、４－１ＢＢの細胞内共刺激シグナル伝達ドメインを含み、一部の実施形態では、４－１ＢＢ共刺激分子は、Milone et al., Mol. Ther. (2009) 12(9):1453-64に記載されているもののいずれかである。一部の実施形態では、共刺激分子は、配列番号５０に示されている配列を有する。
【0668】
一部の実施形態では、組換え受容体、例えばＣＡＲの細胞内シグナル伝達ドメインは、ヒトＣＤ３ゼータ刺激性シグナル伝達ドメインまたはその機能的バリアント、例えばヒトＣＤ３ζのアイソフォーム３（受託番号Ｐ２０９６３．２）の１１２ＡＡ細胞質ドメインまたは米国特許第７，４４６，１９０号明細書もしくは米国特許第８，９１１，９９３号明細書に記載のＣＤ３ゼータシグナル伝達ドメインを含む。例えば、一部の実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、配列番号５１、５２、もしくは５３に示されているアミノ酸の配列、または配列番号５１、５２、もしくは５３と少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくはそれよりも高い配列同一性を呈するアミノ酸の配列を含む。一部の実施形態では、ＣＤ３－ゼータドメインは、Milone et al., Mol. Ther. (2009) 12(9):1453-64に記載されているもののいずれかである。一部の実施形態では、ＣＤ３－ゼータは、配列番号５１に示されている配列であるかまたはそれを含む。
【0669】
一部の態様では、スペーサーは、ＩｇＧのヒンジ領域のみ、例えば、ＩｇＧ４またはＩｇＧ１のヒンジのみ、例えば、配列番号３９または配列番号１２３に示されているヒンジのみのスペーサーを含む。他の実施形態では、スペーサーは、ＣＨ２および／またはＣＨ３ドメインに連結されていてもよいＩｇヒンジ、例えばＩｇＧ４由来ヒンジであるかまたはそれを含む。一部の実施形態では、スペーサーは、配列番号４２に示されているものなど、ＣＨ２およびＣＨ３ドメインに連結されたＩｇヒンジ、例えばＩｇＧ４ヒンジである。一部の実施形態では、スペーサーは、配列番号４１に示されているものなど、ＣＨ３ドメインのみに連結されたＩｇヒンジ、例えばＩｇＧ４ヒンジである。一部の実施形態では、スペーサーは、グリシン－セリンリッチ配列または既知の可撓性リンカーなどの他の可撓性リンカーであるかまたはそれを含む。一部の実施形態では、スペーサーは、配列番号１１５～１１７のいずれかに示されているものなどのＣＤ８ａヒンジ、配列番号１２２に示されているものなどのＦｃγＲＩＩＩａヒンジ、配列番号１１８に示されているものなどのＣＴＬＡ４ヒンジ、または配列番号１２０に示されているものなどのＰＤ－１ヒンジである。一部の実施形態では、スペーサーはＣＤ８に由来する。一部の実施形態では、スペーサーはＣＤ８αヒンジ配列である。一部の実施形態では、ヒンジ配列は、Milone et al., Mol. Ther. (2009) 12(9):1453-64に記載されているもののいずれかである。一部の実施形態では、ヒンジは、配列番号１１６に示されている配列であるかまたはそれを含む。
【0670】
例えば、一部の実施形態では、ＣＡＲは、ｓｃＦｖを含む抗体断片などの抗体、重鎖分子のヒンジ領域および／または１つもしくはそれ以上の定常領域などの免疫グロブリン分子の部分を含むスペーサー、例えばＩｇヒンジ含有スペーサーなどのスペーサー、ＣＤ２８由来膜貫通ドメインの全部または部分を含む膜貫通ドメイン、ＣＤ２８由来細胞内シグナル伝達ドメイン、ならびにＣＤ３ゼータシグナル伝達ドメインを含む。一部の実施形態では、ＣＡＲは、ｓｃＦｖなどの抗体または断片、Ｉｇヒンジ含有スペーサーのいずれかなどのスペーサー、ＣＤ２８由来膜貫通ドメイン、４－１ＢＢ由来細胞内シグナル伝達ドメイン、およびＣＤ３ゼータ由来シグナル伝達ドメインを含む。一部の実施形態では、ＣＡＲは、ｓｃＦｖなどの抗体または断片、Ｉｇヒンジ含有スペーサーのいずれかなどのスペーサー、ＣＤ８由来膜貫通ドメイン、４－１ＢＢ由来細胞内シグナル伝達ドメイン、およびＣＤ３ゼータ由来シグナル伝達ドメインを含む。
【0671】
特定の実施形態では、本明細書で企図されるＣＡＲは、Ｂ細胞上に発現されるＢＣＭＡポリペプチド、例えばヒトＢ細胞上に発現されるヒトＢＣＭＡに特異的に結合するヒト抗ＢＣＭＡ抗体またはその抗原結合性断片を含む。
【0672】
特定の実施形態では、本明細書で企図されるＣＡＲは、Ｂ細胞上に発現されるＢＣＭＡポリペプチド、例えば、ヒトＢ細胞上に発現されるヒトＢＣＭＡに特異的に結合するマウス抗ＢＣＭＡ抗体またはその抗原結合性断片を含む。
【0673】
一実施形態では、ＣＡＲは、ＢＣＭＡポリペプチド、例えばヒトＢＣＭＡポリペプチドに結合するマウス抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ；Ｔ細胞受容体のアルファ鎖、ベータ鎖、またはゼータ鎖、ＣＤ３ε、ＣＤ３ζ、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８α、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ２２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ４５、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１５２、ＣＤ１５４、およびＰＤ１からなる群から選択されるポリペプチドに由来する膜貫通ドメイン；ならびにＣＡＲＤ１１、ＣＤ２、ＣＤ７、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ５４（ＩＣＡＭ）、ＣＤ８３、ＣＤ１３４（ＯＸ４０）、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）、ＣＤ１５０（ＳＬＡＭＦ１）、ＣＤ１５２（ＣＴＬＡ４）、ＣＤ２２３（ＬＡＧ３）、ＣＤ２７０（ＨＶＥＭ）、ＣＤ２７３（ＰＤ－Ｌ２）、ＣＤ２７４（ＰＤ－Ｌ１）、ＣＤ２７８（ＩＣＯＳ）、ＤＡＰ１０、ＬＡＴ、ＮＫＤ２Ｃ ＳＬＰ７６、ＴＲＩＭ、およびＺＡＰ７０からなる群から選択される共刺激分子に由来する１つまたはそれ以上の細胞内共刺激シグナル伝達ドメイン；ならびにＴＣＲζ、ＦｃＲγ、ＦｃＲβ、ＣＤ３γ、ＣＤ３δ、ＣＤ３ε、ＣＤ３ζ、ＣＤ２２、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、およびＣＤ６６ｄに由来する一次シグナル伝達ドメインを含む。
【0674】
一実施形態では、ＣＡＲは、ＢＣＭＡポリペプチド、例えばヒトＢＣＭＡポリペプチドに結合するマウス抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ；Ｔ細胞受容体のアルファ鎖、ベータ鎖、またはゼータ鎖、ＣＤ３ε、ＣＤ３ζ、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８α、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ２２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ４５、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１５２、ＣＤ１５４、およびＰＤ１からなる群から選択されるポリペプチドに由来する膜貫通ドメイン；ならびにＣＡＲＤ１１、ＣＤ２、ＣＤ７、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ５４（ＩＣＡＭ）、ＣＤ８３、ＣＤ１３４（ＯＸ４０）、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）、ＣＤ１５０（ＳＬＡＭＦ１）、ＣＤ１５２（ＣＴＬＡ４）、ＣＤ２２３（ＬＡＧ３）、ＣＤ２７０（ＨＶＥＭ）、ＣＤ２７３（ＰＤ－Ｌ２）、ＣＤ２７４（ＰＤ－Ｌ１）、ＣＤ２７８（ＩＣＯＳ）、ＤＡＰ１０、ＬＡＴ、ＮＫＤ２Ｃ ＳＬＰ７６、ＴＲＩＭ、およびＺＡＰ７０からなる群から選択される共刺激分子に由来する１つまたはそれ以上の細胞内共刺激シグナル伝達ドメイン；ならびにＴＣＲζ、ＦｃＲγ、ＦｃＲβ、ＣＤ３γ、ＣＤ３δ、ＣＤ３ε、ＣＤ３ζ、ＣＤ２２、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、およびＣＤ６６ｄからなる群から選択されるポリペプチドに由来する１つまたはそれ以上の一次シグナル伝達ドメインを含む。
【0675】
一実施形態では、ＣＡＲは、ＢＣＭＡポリペプチド、例えばヒトＢＣＭＡポリペプチドに結合するマウス抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ；ＩｇＧ１ヒンジ／ＣＨ２／ＣＨ３、ＩｇＧ４ヒンジ／ＣＨ２／ＣＨ３、およびＣＤ８αヒンジからなる群から選択されるヒンジドメイン；Ｔ細胞受容体のアルファ鎖、ベータ鎖、またはゼータ鎖、ＣＤ３ε、ＣＤ３ζ、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８α、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ２２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ４５、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１５２、ＣＤ１５４、およびＰＤ１からなる群から選択されるポリペプチドに由来する膜貫通ドメイン；ならびにＣＡＲＤ１１、ＣＤ２、ＣＤ７、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ５４（ＩＣＡＭ）、ＣＤ８３、ＣＤ１３４（ＯＸ４０）、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）、ＣＤ１５０（ＳＬＡＭＦ１）、ＣＤ１５２（ＣＴＬＡ４）、ＣＤ２２３（ＬＡＧ３）、ＣＤ２７０（ＨＶＥＭ）、ＣＤ２７３（ＰＤ－Ｌ２）、ＣＤ２７４（ＰＤ－Ｌ１）、ＣＤ２７８（ＩＣＯＳ）、ＤＡＰ１０、ＬＡＴ、ＮＫＤ２Ｃ ＳＬＰ７６、ＴＲＩＭ、およびＺＡＰ７０からなる群から選択される共刺激分子に由来する１つまたはそれ以上の細胞内共刺激シグナル伝達ドメイン；ならびにＴＣＲζ、ＦｃＲγ、ＦｃＲβ、ＣＤ３γ、ＣＤ３δ、ＣＤ３ε、ＣＤ３ζ、ＣＤ２２、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、およびＣＤ６６ｄに由来する一次シグナル伝達ドメインを含む。
【0676】
一実施形態では、ＣＡＲは、ＢＣＭＡポリペプチド、例えばヒトＢＣＭＡポリペプチドに結合するマウス抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ；ＩｇＧ１ヒンジ／ＣＨ２／ＣＨ３、ＩｇＧ４ヒンジ／ＣＨ２／ＣＨ３、およびＣＤ８αヒンジからなる群から選択されるヒンジドメイン；Ｔ細胞受容体のアルファ鎖、ベータ鎖、またはゼータ鎖、ＣＤ３ε、ＣＤ３ζ、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８α、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ２２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ４５、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１５２、ＣＤ１５４、およびＰＤ１からなる群から選択されるポリペプチドに由来する膜貫通ドメイン；ならびにＣＡＲＤ１１、ＣＤ２、ＣＤ７、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ５４（ＩＣＡＭ）、ＣＤ８３、ＣＤ１３４（ＯＸ４０）、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）、ＣＤ１５０（ＳＬＡＭＦ１）、ＣＤ１５２（ＣＴＬＡ４）、ＣＤ２２３（ＬＡＧ３）、ＣＤ２７０（ＨＶＥＭ）、ＣＤ２７３（ＰＤ－Ｌ２）、ＣＤ２７４（ＰＤ－Ｌ１）、ＣＤ２７８（ＩＣＯＳ）、ＤＡＰ１０、ＬＡＴ、ＮＫＤ２Ｃ ＳＬＰ７６、ＴＲＩＭ、およびＺＡＰ７０からなる群から選択される共刺激分子に由来する１つまたはそれ以上の細胞内共刺激シグナル伝達ドメイン；ならびにＴＣＲζ、ＦｃＲγ、ＦｃＲβ、ＣＤ３γ、ＣＤ３δ、ＣＤ３ε、ＣＤ３ζ、ＣＤ２２、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、およびＣＤ６６ｄからなる群から選択されるポリペプチドに由来する１つまたはそれ以上の一次シグナル伝達ドメインを含む。
【0677】
一実施形態では、ＣＡＲは、ＢＣＭＡポリペプチド、例えばヒトＢＣＭＡポリペプチドに結合するマウス抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ；ＩｇＧ１ヒンジ／ＣＨ２／ＣＨ３、ＩｇＧ４ヒンジ／ＣＨ２／ＣＨ３、およびＣＤ８αヒンジからなる群から選択されるヒンジドメイン；Ｔ細胞受容体のアルファ鎖、ベータ鎖、またはゼータ鎖、ＣＤ３ε、ＣＤ３ζ、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８α、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ２２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ４５、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１５２、ＣＤ１５４、およびＰＤ１からなる群から選択されるポリペプチドに由来する膜貫通ドメイン；ＴＭドメインをＣＡＲの細胞内シグナル伝達ドメインに連結する、好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０アミノ酸長の間の短いオリゴペプチドリンカーまたはポリペプチドリンカー；ならびにＣＡＲＤ１１、ＣＤ２、ＣＤ７、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ５４（ＩＣＡＭ）、ＣＤ８３、ＣＤ１３４（ＯＸ４０）、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）、ＣＤ１５０（ＳＬＡＭＦ１）、ＣＤ１５２（ＣＴＬＡ４）、ＣＤ２２３（ＬＡＧ３）、ＣＤ２７０（ＨＶＥＭ）、ＣＤ２７３（ＰＤ－Ｌ２）、ＣＤ２７４（ＰＤ－Ｌ１）、ＣＤ２７８（ＩＣＯＳ）、ＤＡＰ１０、ＬＡＴ、ＮＫＤ２Ｃ ＳＬＰ７６、ＴＲＩＭ、およびＺＡＰ７０からなる群から選択される共刺激分子に由来する１つまたはそれ以上の細胞内共刺激シグナル伝達ドメイン；ならびにＴＣＲζ、ＦｃＲγ、ＦｃＲβ、ＣＤ３γ、ＣＤ３δ、ＣＤ３ε、ＣＤ３ζ、ＣＤ２２、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、およびＣＤ６６ｄに由来する一次シグナル伝達ドメインを含む。
【0678】
一実施形態では、ＣＡＲは、ＢＣＭＡポリペプチド、例えばヒトＢＣＭＡポリペプチドに結合するマウス抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ；ＩｇＧ１ヒンジ／ＣＨ２／ＣＨ３、ＩｇＧ４ヒンジ／ＣＨ２／ＣＨ３、およびＣＤ８αヒンジからなる群から選択されるヒンジドメイン；Ｔ細胞受容体のアルファ鎖、ベータ鎖、またはゼータ鎖、ＣＤ３ε、ＣＤ３ζ、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８α、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ２２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ４５、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１５２、ＣＤ１５４、およびＰＤ１からなる群から選択されるポリペプチドに由来する膜貫通ドメイン；ＴＭドメインをＣＡＲの細胞内シグナル伝達ドメインに連結する、好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０アミノ酸長の間の短いオリゴペプチドリンカーまたはポリペプチドリンカー；ならびにＣＡＲＤ１１、ＣＤ２、ＣＤ７、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＣＤ５４（ＩＣＡＭ）、ＣＤ８３、ＣＤ１３４（ＯＸ４０）、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）、ＣＤ１５０（ＳＬＡＭＦ１）、ＣＤ１５２（ＣＴＬＡ４）、ＣＤ２２３（ＬＡＧ３）、ＣＤ２７０（ＨＶＥＭ）、ＣＤ２７３（ＰＤ－Ｌ２）、ＣＤ２７４（ＰＤ－Ｌ１）、ＣＤ２７８（ＩＣＯＳ）、ＤＡＰ１０、ＬＡＴ、ＮＫＤ２Ｃ ＳＬＰ７６、ＴＲＩＭ、およびＺＡＰ７０からなる群から選択される共刺激分子に由来する１つまたはそれ以上の細胞内共刺激シグナル伝達ドメイン；ならびにＴＣＲζ、ＦｃＲγ、ＦｃＲβ、ＣＤ３γ、ＣＤ３δ、ＣＤ３ε、ＣＤ３ζ、ＣＤ２２、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、およびＣＤ６６ｄからなる群から選択されるポリペプチドに由来する１つまたはそれ以上の一次シグナル伝達ドメインを含む。
【0679】
特定の実施形態では、ＣＡＲは、ＢＣＭＡポリペプチド、例えばヒトＢＣＭＡポリペプチドに結合するマウス抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ；ＩｇＧ１ヒンジ／ＣＨ２／ＣＨ３ポリペプチドおよびＣＤ８αポリペプチドを含むヒンジドメイン；約３～約１０アミノ酸のポリペプチドリンカーを含むＣＤ８α膜貫通ドメイン；ＣＤ１３７細胞内共刺激シグナル伝達ドメイン；ならびにＣＤ３ζ一次シグナル伝達ドメインを含む。
【0680】
特定の実施形態では、ＣＡＲは、ＢＣＭＡポリペプチド、例えばヒトＢＣＭＡポリペプチドに結合するマウス抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ；ＣＤ８αポリペプチドを含むヒンジドメイン；約３～約１０アミノ酸のポリペプチドリンカーを含むＣＤ８α膜貫通ドメイン；ＣＤ１３４細胞内共刺激シグナル伝達ドメイン；およびＣＤ３ζ一次シグナル伝達ドメインを含む。
【0681】
特定の実施形態では、ＣＡＲは、ＢＣＭＡポリペプチド、例えばヒトＢＣＭＡポリペプチドに結合するマウス抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ；ＣＤ８αポリペプチドを含むヒンジドメイン；約３～約１０アミノ酸のポリペプチドリンカーを含むＣＤ８α膜貫通ドメイン；ＣＤ２８細胞内共刺激シグナル伝達ドメイン；およびＣＤ３ζ一次シグナル伝達ドメインを含む。
【0682】
特定の実施形態では、ＣＡＲは、ＢＣＭＡポリペプチド、例えばヒトＢＣＭＡポリペプチドに結合するマウス抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ；ＣＤ８αポリペプチドを含むヒンジドメイン；ＣＤ８α膜貫通ドメイン；ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）細胞内共刺激シグナル伝達ドメイン；およびＣＤ３ζ一次シグナル伝達ドメインを含む。
【0683】
さらに、本明細書で企図されるＣＡＲの設計は、未修飾Ｔ細胞または他のＣＡＲを発現するように修飾されたＴ細胞と比較して、ＣＡＲを発現するＴ細胞における拡大増殖、長期持続性、および耐容可能な細胞傷害特性の向上を可能にする。
【0684】
Ｇ．その他
一部の実施形態では、抗原受容体はマーカーをさらに含み、および／またはＣＡＲもしくは他の抗原受容体を発現する細胞は、受容体を発現する細胞の形質導入または操作を確認するために使用することができる、細胞表面マーカーなどの代理マーカーをさらに含む。一部の実施形態では、マーカーは、Ｔ細胞上には天然では見出されないかもしくはＴ細胞の表面には天然では見出されない分子、例えば細胞表面タンパク質、またはその部分である。一部の実施形態では、分子は、非自己分子、例えば非自己タンパク質、つまり細胞が養子移入されることになる宿主の免疫系により「自己」であると認識されないものである。一部の実施形態では、マーカーは、治療機能を果たさず、および／または遺伝子操作のための、例えば操作が成功した細胞を選択するためのマーカーとして使用されること以外に効果をもたらさない。他の実施形態では、マーカーは、治療用分子であってもよく、またはそうでなければ、養子移植時およびリガンドとの遭遇時に細胞の応答を増強および／もしくは減衰させる共刺激もしくは免疫チェックポイント分子などの、インビボで遭遇する細胞のリガンドなど、何らかの所望の効果を発揮する分子であってもよい。一部の態様では、マーカーとしては、ＣＤ３４、ＮＧＦＲ、または上皮増殖因子受容体、例えばそのような細胞表面受容体の短縮型（例えば、ｔＥＧＦＲ）の全部または一部（例えば短縮形態）が挙げられる。一部の実施形態では、マーカーをコードする核酸は、切断可能リンカー配列、例えばＴ２Ａなどのリンカー配列をコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結している。例えば、マーカーおよび適宜リンカー配列は、国際公開第２０１４０３１６８７号パンフレットに開示されているもののいずれかであってもよい。例えば、マーカーは、Ｔ２Ａ切断可能リンカー配列などのリンカー配列に連結されていてもよい短縮型ＥＧＦＲ（ｔＥＧＦＲ）であってもよい。一部の実施形態では、そのようなＣＡＲ構築物は、例えばＣＡＲの下流に、Ｔ２Ａリボソームスキッピングエレメントおよび／またはｔＥＧＦＲ配列をさらに含む。
一部の実施形態では、抗原受容体はマーカーをさらに含み、および／またはＣＡＲもしくは他の抗原受容体を発現する細胞は、受容体を発現する細胞の形質導入または操作を確認するために使用することができる、細胞表面マーカーなどの代理マーカーをさらに含む。一部の実施形態では、マーカーは、Ｔ細胞上には天然では見出されないかもしくはＴ細胞の表面には天然では見出されない分子、例えば細胞表面タンパク質、またはその部分である。一部の実施形態では、分子は、非自己分子、例えば非自己タンパク質、つまり細胞が養子移入されることになる宿主の免疫系により「自己」であると認識されないものである。一部の実施形態では、マーカーは、治療機能を果たさず、および／または遺伝子操作のための、例えば操作が成功した細胞を選択するためのマーカーとして使用されること以外に効果をもたらさない。他の実施形態では、マーカーは、治療用分子であってもよく、またはそうでなければ、養子移植時およびリガンドとの遭遇時に細胞の応答を増強および／もしくは減衰させる共刺激もしくは免疫チェックポイント分子などの、インビボで遭遇する細胞のリガンドなど、何らかの所望の効果を発揮する分子であってもよい。一部の態様では、マーカーとしては、ＣＤ３４、ＮＧＦＲ、または上皮増殖因子受容体、例えばそのような細胞表面受容体の短縮型（例えば、ｔＥＧＦＲ）の全部または一部（例えば短縮形態）が挙げられる。一部の実施形態では、マーカーをコードする核酸は、切断可能リンカー配列、例えばＴ２Ａなどのリンカー配列をコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結している。例えば、マーカーおよび適宜リンカー配列は、国際公開第２０１４０３１６８７号パンフレットに開示されているもののいずれかであってもよい。例えば、マーカーは、Ｔ２Ａ切断可能リンカー配列などのリンカー配列に連結されていてもよい短縮型ＥＧＦＲ（ｔＥＧＦＲ）であってもよい。一部の実施形態では、そのようなＣＡＲ構築物は、例えばＣＡＲの下流に、Ｔ２Ａリボソームスキッピングエレメントおよび／またはｔＥＧＦＲ配列をさらに含む。
【0685】
短縮型ＥＧＦＲ（例えば、ｔＥＧＦＲ）の例示的なポリペプチドは、配列番号４５もしくは１９９に示されているアミノ酸の配列、または配列番号４５もしくは１９９と少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくはそれよりも高い配列同一性を呈するアミノ酸の配列を含む。例示的なＴ２Ａリンカー配列は、配列番号４４もしくは２００に示されているアミノ酸の配列、または配列番号４４もしくは２００と少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくはそれよりも高い配列同一性を呈するアミノ酸の配列を含む。
【0686】
一部の実施形態では、そのようなＣＡＲ構築物をコードする核酸分子は、例えば、ＣＡＲをコードする配列の下流に、Ｔ２Ａリボソームスキッピングエレメントおよび／またはｔＥＧＦＲ配列をコードする配列をさらに含む。一部の実施形態では、この配列は、配列番号４４もしくは２００に示されているＴ２Ａリボソームスキッピングエレメント、または配列番号４４もしくは２００と少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくはそれよりも高い配列同一性を呈するアミノ酸の配列をコードする。一部の実施形態では、抗原受容体（例えばＣＡＲ）を発現するＴ細胞は、非免疫原性選択エピトープとして短縮型ＥＧＦＲ（ＥＧＦＲｔ）を発現するように生成することもでき（例えば、Ｔ２Ａリボソームスイッチにより隔てられたＣＡＲおよびＥＧＦＲｔをコードする構築物を導入して、同一構築物から２つのタンパク質を発現させることにより）、次いで短縮型ＥＧＦＲをそのような細胞を検出するマーカーとして使用することができる（例えば、米国特許第８，８０２，３７４号明細書を参照）。一部の実施形態では、この配列は、配列番号４５もしくは１９９に示されているｔＥＧＦＲ配列、または配列番号４５もしくは１９９と少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくはそれよりも高い配列同一性を呈するアミノ酸の配列をコードする。
【0687】
一部の実施形態では、コードされたＣＡＲ配列は、ＣＡＲが発現される細胞の表面へとＣＡＲを方向付けるかまたは送達するシグナル配列またはシグナルペプチドをさらに含んでいてもよい。一部の実施形態では、シグナルペプチドは膜貫通タンパク質に由来する。一部の例では、シグナルペプチドは、ＣＤ８ａ、ＣＤ３３、またはＩｇＧに由来する。例示的なシグナルペプチドとしては、配列番号７３、７４、および１８６に示されている配列が挙げられる。一部の例では、シグナルペプチドはＣＤ８αに由来する。一部の実施形態では、シグナルペプチドは、受託番号ＮＭ＿００１７６８に示されている配列である。一部の実施形態では、シグナルペプチドは、配列番号７３に示されている配列を含む。
【0688】
ＩＶ．ポリペプチド
本開示では、部分的には、ＣＡＲポリペプチドおよびそれらの断片、それらを含む細胞および組成物、ならびにポリペプチドを発現するベクターが企図される。特定の実施形態では、配列番号９に示されている１つまたはそれ以上のＣＡＲを含むポリペプチドが提供される。特定の実施形態では、配列番号３７に示されている１つまたはそれ以上のＣＡＲを含むポリペプチドが提供される。
本開示では、部分的には、ＣＡＲポリペプチドおよびそれらの断片、それらを含む細胞および組成物、ならびにポリペプチドを発現するベクターが企図される。特定の実施形態では、配列番号９に示されている１つまたはそれ以上のＣＡＲを含むポリペプチドが提供される。特定の実施形態では、配列番号３７に示されている１つまたはそれ以上のＣＡＲを含むポリペプチドが提供される。
【0689】
「ポリペプチド」、「ポリペプチド断片」、「ペプチド」、および「タンパク質」は、特に断りのない限り従来の意味に従って、つまりアミノ酸の配列として同義的に使用される。ポリペプチドは特定の長さに限定されず、例えば、ポリペプチドは、全長タンパク質配列または全長タンパク質の断片を含んでいてもよく、ポリペプチドの翻訳後修飾、例えば、グリコシル化、アセチル化、およびリン酸化など、ならびに天然に存在するものおよび天然に存在しないものの両方の当技術分野で公知の他の修飾を含んでもよい。種々の実施形態では、本明細書で企図されるＣＡＲポリペプチドは、タンパク質のＮ末端に、翻訳中にまたは翻訳後にタンパク質の移送を指図するシグナル（またはリーダー）配列を含む。本明細書で開示されるＣＡＲに有用である好適なシグナル配列の具体的な例としては、ＩｇＧ１重鎖シグナル配列およびＣＤ８αシグナル配列が挙げられるが、それらに限定されない。ポリペプチドは、様々な周知の組換え技法および／または合成技法のいずれかを使用して調製することができる。本明細書で企図されるポリペプチドは、特に、本開示のＣＡＲ、または本明細書で開示されるＣＡＲの１つまたはそれ以上のアミノ酸の欠失、付加、および／または置換を有する配列を包含する。
【0690】
「単離されたペプチド」または「単離されたポリペプチド」などは、本明細書で使用される場合、細胞環境からおよび細胞の他の成分との付随から、ペプチドまたはポリペプチド分子をインビトロで単離および／または精製されていること、つまり生体内物質と著しくは付随していないことを指す。同様に、「単離された細胞」は、インビボ組織または臓器から得られた、細胞外基質を実質的に含まない細胞を指す。
【0691】
ポリペプチドには、「ポリペプチドバリアント」が含まれる。ポリペプチドバリアントは、１つまたはそれ以上の置換、欠失、付加、および／または挿入の点で、天然に存在するポリペプチドと異なっていてもよい。そのようなバリアントは、天然に存在するものであってもよく、または例えば上記のポリペプチド配列の１つもしくはそれ以上を修飾することにより合成的に生成してもよい。例えば、特定の実施形態では、ＣＡＲポリペプチドの結合ドメイン、ヒンジ、ＴＭドメイン、共刺激シグナル伝達ドメイン、または一次シグナル伝達ドメインに、１つまたはそれ以上の置換、欠失、付加、および／または挿入を導入することにより、ＣＡＲの結合親和性および／または他の生物学的特性を向上させることが望ましい場合がある。ある特定の実施形態では、そのようなポリペプチドとしては、それと少なくとも約６５％、７０％、７５％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％アミノ酸同一性を有するポリペプチドが挙げられる。
【0692】
ポリペプチドには、「ポリペプチド断片」が含まれる。ポリペプチド断片は、天然に存在するかまたは組換え産生されたポリペプチドのアミノ末端欠失、カルボキシル末端欠失、および／または内部欠失もしくは置換を有する、単量体または多量体であってもよいポリペプチドを指す。ある特定の実施形態では、ポリペプチド断片は、少なくとも５～約５００アミノ酸長のアミノ酸鎖を含んでいてもよい。ある特定の実施形態では、断片は、少なくとも５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１１０、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、または４５０アミノ酸長であることが理解されるだろう。特に有用なポリペプチド断片としては、抗体の抗原結合ドメインまたは断片を含む機能的ドメインが挙げられる。マウス抗ＢＣＭＡ（例えば、ヒトＢＣＭＡ）抗体の場合、有用な断片としては、重鎖または軽鎖のＣＤＲ領域、ＣＤＲ３領域；重鎖または軽鎖の可変領域；および２つのＣＤＲを含む抗体鎖または可変領域の部分などが挙げられるが、それらに限定されない。
【0693】
また、ポリペプチドを、ポリペプチドの合成、精製、もしくは特定を容易にするための（例えば、ポリ－Ｈｉｓ）、または固体支持体へのポリペプチドの結合を増強するためのリンカーまたは他の配列に、インフレームで融合またはコンジュゲートされていてもよい。
【0694】
上記で述べたように、本開示のポリペプチドは、アミノ酸置換、欠失、短縮、および挿入を含む種々の方法で変更することができる。そのような操作のための方法は当技術分野で一般に公知である。例えば、参照ポリペプチドのアミノ酸配列バリアントは、ＤＮＡの突然変異により調製することができる。突然変異誘発およびヌクレオチド配列変更のための方法は当技術分野で周知である。例えば、Kunkel (1985, Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 82: 488-492)、Kunkel et al., (1987, Methods in Enzymol, 154: 367-382)、米国特許第４，８７３，１９２号明細書、Watson, J. D. et al., (Molecular Biology of the Gene, Fourth Edition, Benjamin/Cummings, Menlo Park, Calif., 1987)およびそれらで引用されている参考文献を参照されたい。目的のタンパク質の生物活性に影響を及ぼさない適切なアミノ酸置換に関する指針は、Dayhoff et al., (1978) Atlas of Protein Sequence and Structure (Natl. Biomed. Res. Found., Washington, D.C.)のモデルに見出すことができる。
【0695】
ある特定の実施形態では、バリアントは保存的置換を含むことになる。「保存的置換」は、ペプチド化学に関する当業者であれば、ポリペプチドの二次構造および疎水性親水性性質が実質的に変化しないだろうと予想されるように、アミノ酸が同様の特性を有する別のアミノ酸に置換される置換である。本開示のポリヌクレオチドおよびポリペプチドの構造に修飾をなしても、望ましい特質を有するバリアントまたは誘導体ポリペプチドをコードする機能的分子を依然として得ることができる。ポリペプチドのアミノ酸配列を変更して同等のさらには向上したバリアントポリペプチドを作出することが望ましい場合、当業者であれば、例えば、表２Ｂに従って、例えば、コードＤＮＡ配列のコドンの１つまたはそれ以上を変更することができる。
【0696】
表2B. アミノ酸コドン
【表2-2】
【0697】
生物活性を消失させずにどのアミノ酸残基を置換、挿入、または欠失させることができるかを決定するための指針は、ＤＮＡＳＴＡＲ（商標）ソフトウェアなどの、当技術分野で周知のコンピュータープログラムを使用して見出すことができる。好ましくは、本明細書で開示されるタンパク質バリアントにおけるアミノ酸変更は、保存的アミノ酸変化、つまり同様の荷電または非荷電アミノ酸の置換である。保存的アミノ酸変化には、その側鎖に関するアミノ酸ファミリーの１つの置換が伴う。天然に存在するアミノ酸は、一般に、４つのファミリー：酸性アミノ酸（アスパラギン酸、グルタミン酸）、塩基性アミノ酸（リシン、アルギニン、ヒスチジン）、非極性アミノ酸（アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、および非荷電極性アミノ酸（グリシン、アスパラギン、グルタミン、システイン、セリン、スレオニン、チロシン）に分けられる。フェニルアラニン、トリプトファン、およびチロシンは、共に芳香族アミノ酸として分類されることがある。ペプチドまたはタンパク質では、アミノ酸の好適な保存的置換は当業者に公知であり、一般に、得られる分子の生物活性を変更することなく行うことができる。当業者であれば、一般に、ポリペプチドの非必須領域における単一のアミノ酸置換は、生物活性を実質的に変更しないことを認識している（例えば、Watson et al. Molecular Biology of the Gene, 4th Edition, 1987, The Benjamin/Cummings Pub. Co., p.224を参照）。例示的な保存的置換は、米国特許仮出願第６１／２４１，６４７号明細書に記載されており、その開示内容は参照により本明細書に組み込まれる。
【0698】
そのような変化を加える際には、アミノ酸の疎水性親水性指数を考慮してもよい。タンパク質に相互作用性生物学的機能を付与する際の疎水性親水性アミノ酸指標の重要性は、当技術分野において一般に理解されている（Kyte and Doolittle, 1982、参照により本明細書に組み込まれる）。各アミノ酸には、その疎水性および電荷特質に基づき疎水性親水性指標が割り当てられている（Kyte and Doolittle, 1982）。そうした値は以下の通りである：イソロイシン（＋４．５）；バリン（＋４．２）；ロイシン（＋３．８）；フェニルアラニン（＋２．８）；システイン／システイン（＋２．５）；メチオニン（＋１．９）；アラニン（＋１．８）；グリシン（－０．４）；スレオニン（－０．７）；セリン（－０．８）；トリプトファン（－０．９）；チロシン（－１．３）；プロリン（－１．６）；ヒスチジン（－３．２）；グルタミン酸（－３．５）；グルタミン（－３．５）；アスパラギン酸（－３．５）；アスパラギン（－３．５）；リシン（－３．９）；およびアルギニン（－４．５）。
【0699】
ある特定のアミノ酸を、同様の疎水性親水性指標またはスコアを有する他のアミノ酸で置換しても、同様の生物活性を有するタンパク質を依然としてもたらすことができ、つまり生物機能的に同等のタンパク質を依然として得ることができることは当技術分野で公知である。そのような変化を加える場合、その疎水性親水性指標が±２以内であるアミノ酸の置換が好ましく、±１以内のものが特に好ましく、±０．５以内のものがさらにより特に好ましい。当技術分野では、類似アミノ酸の置換は親水性に基づき効果的に行うことができることも理解されている。
【0700】
米国特許第４，５５４，１０１号明細書に詳述されているように、以下の親水性値がアミノ酸残基に割り当てられている：アルギニン（＋３．０）；リシン（＋３．０）；アスパラギン酸（＋３．０±１）；グルタミン酸（＋３．０±１）；セリン（＋０．３）；アスパラギン（＋０．２）；グルタミン（＋０．２）；グリシン（０）；スレオニン（－０．４）；プロリン（－０．５±１）；アラニン（－０．５）；ヒスチジン（－０．５）；システイン（－１．０）；メチオニン（－１．３）；バリン（－１．５）；ロイシン（－１．８）；イソロイシン（－１．８）；チロシン（－２．３）；フェニルアラニン（－２．５）；トリプトファン（－３．４）。アミノ酸を、同様の親水性値を有する別のもので置換しても、生物学的に等価な、特に免疫学的に等価なタンパク質を得ることができることが理解される。そのような変化を加える場合、その親水性値が±２以内であるアミノ酸の置換が好ましく、±１以内のものが特に好ましく、±０．５以内のものがさらにより特に好ましい。
【0701】
上記に概説されているように、アミノ酸置換は、アミノ酸側鎖置換基の相対的類似性、例えば、それらの疎水性、親水性、電荷、およびサイズなどに基づいてもよい。
【0702】
ポリペプチドバリアントとしては、グリコシル化形態、他の分子との凝集コンジュゲート、および無関連化学部分との共有結合コンジュゲート（例えば、ペグ化分子）がさらに挙げられる。共有結合バリアントは、当技術分野で公知のように、アミノ酸鎖またはＮ末端もしくはＣ末端残基に見出される基に官能基を連結することにより調製することができる。また、バリアントとしては、対立遺伝子バリアント、種バリアント、およびムテインが挙げられる。タンパク質の機能的活性に影響を及ぼさない領域の短縮または欠失もバリアントである。
【0703】
一実施形態では、２つまたはそれよりも多くのポリペプチドの発現が所望である場合、それらをコードするポリヌクレオチド配列は、本明細書の他所で考察されているＩＲＥＳ配列により隔てられていてもよい。別の実施形態では、２つまたはそれよりも多くのポリペプチドを、１つまたはそれ以上の自己切断型ポリペプチド配列を含む融合タンパク質として発現させてもよい。
【0704】
本明細書で開示されるポリペプチドとしては、融合ポリペプチドが挙げられる。ある特定の実施形態では、融合ポリペプチドおよび融合ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、例えばＣＡＲが提供される。融合ポリペプチドおよび融合タンパク質は、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個、またはそれよりも多くのポリペプチドセグメントを有するポリペプチドを指す。融合ポリペプチドは、典型的には、Ｃ末端がＮ末端に連結されているが、Ｃ末端がＣ末端に、Ｎ末端がＮ末端に、またはＮ末端がＣ末端に連結されていてもよい。融合タンパク質のポリペプチドは、任意の順序であってもよくまたは特定の順序であってもよい。また、融合ポリペプチドまたは融合タンパク質としては、融合ポリペプチドの所望の転写活性が保存される限り、保存的に修飾されたバリアント、多型バリアント、対立遺伝子、突然変異体、部分配列、および種間ホモログを挙げることができる。融合ポリペプチドは、化学合成法によりもしくは２つの部分間の化学連結により生成してもよく、または一般に他の標準技法を使用して調製してもよい。融合ポリペプチドを含むライゲートされたＤＮＡ配列は、本明細書の他所で考察されている好適な転写または翻訳制御エレメントに作動可能に連結している。
【0705】
一実施形態では、融合パートナーは、天然の組換えタンパク質よりも高い収率でのタンパク質発現を支援する配列（発現エンハンサー）を含む。他の融合パートナーは、タンパク質の溶解度を増加させるように、またはタンパク質が所望の細胞内区画へと標的化され得るように、または細胞膜を通過する融合タンパク質の輸送を促進するように選択することができる。
【0706】
融合ポリペプチドは、本明細書に記載のポリペプチドドメインの各々の間にポリペプチド切断シグナルをさらに含んでいてもよい。加えて、ポリペプチド部位を任意のリンカーペプチド配列に入れることができる。例示的なポリペプチド切断シグナルとしては、プロテアーゼ切断部位、ヌクレアーゼ切断部位（例えば、希少制限酵素認識部位、自己切断型リボザイム認識部位）、および自己切断型ウイルスオリゴペプチドなどのポリペプチド切断認識部位が挙げられる（deFelipe and Ryan, 2004. Traffic, 5(8); 616-26を参照）。
【0707】
好適なプロテアーゼ切断部位および自己切断型ペプチドは、当業者に公知である（例えば、Ryan et al., 1997. J. Gener. Virol. 78, 699-722；Scymczak et al. (2004) Nature Biotech. 5, 589-594を参照）。例示的なプロテアーゼ切断部位としては、ポティウイルスＮＩａプロテアーゼ（例えば、タバコエッチウイルスプロテアーゼ）、ポティウイルスＨＣプロテアーゼ、ポティウイルスＰ１（Ｐ３５）プロテアーゼ、ビオウイルス（ｂｙｏｖｉｒｕｓ）ＮＩａプロテアーゼ、ビオウイルスＲＮＡ－２コードプロテアーゼ、アフトウイルスＬプロテアーゼ、エンテロウイルス２Ａプロテアーゼ、ライノウイルス２Ａプロテアーゼ、ピコルナ３Ｃプロテアーゼ、コモウイルス２４Ｋプロテアーゼ、ネポウイルス２４Ｋプロテアーゼ、ＲＴＳＶ（イネツングロ球状ウイルス）３Ｃ様プロテアーゼ、ＰＹＶＦ（パースニップ黄斑ウイルス）３Ｃ様プロテアーゼ、ヘパリン、トロンビン、第Ｘａ因子、およびエンテロキナーゼの切断部位が挙げられるが、それらに限定されない。その切断厳密性が高いため、一実施形態では、ＴＥＶ（タバコエッチウイルス）プロテアーゼ切断部位、例えば、ＥＸＸＹＸＱ（Ｇ／Ｓ）（配列番号２３）、例えば、ＥＮＬＹＦＱＧ（配列番号２４）およびＥＮＬＹＦＱＳ（配列番号２５）が好ましく、配列中、Ｘは任意のアミノ酸を表す（ＴＥＶによる切断はＱとＧとの間またはＱとＳとの間で生じる）。
【0708】
特定の実施形態では、自己切断型ペプチドとしては、ポティウイルスおよびカルジオウイルス２Ａペプチド、ＦＭＤＶ（口蹄疫ウイルス）、Ａ型ウマ鼻炎ウイルス、トセア・アシグナ（Thosea asigna）ウイルス、およびブタテッショウウイルスから得られるポリペプチド配列が挙げられる。
【0709】
ある特定の実施形態では、自己切断型ポリペプチド部位は、２Ａまたは２Ａ様部位、配列、またはドメインを含む（Donnelly et al., 2001. J. Gen. Virol. 82:1027-1041）。
【0710】
表3: 例示的な2A部位としては以下の配列が挙げられる:
【表3】
【0711】
ある特定の実施形態では、本明細書で企図されるポリペプチドは、ＣＡＲポリペプチドを含む。
【0712】
Ｖ．ポリヌクレオチド
ある特定の実施形態では、１つまたはそれ以上のＣＡＲポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、例えば配列番号１０が提供される。本明細書で使用される場合、「ポリヌクレオチド」または「核酸」という用語は、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、ＲＮＡ、ゲノムＲＮＡ（ｇＲＮＡ）、プラス鎖ＲＮＡ（ＲＮＡ（＋））、マイナス鎖ＲＮＡ（ＲＮＡ（－））、ゲノムＤＮＡ（ｇＤＮＡ）、相補的ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）、または組換えＤＮＡを指す。ポリヌクレオチドには、一本鎖および二本鎖ポリヌクレオチドが含まれる。好ましくは、本明細書で開示されるポリヌクレオチドとしては、本明細書に記載の参照配列（例えば、配列表を参照）のいずれかと、少なくとも約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％配列同一性を有するポリヌクレオチドまたはバリアントが挙げられ、典型的にはバリアントは、参照配列の少なくとも１つの生物活性を維持する。種々の例示的な実施形態では、本開示は、部分的には、発現ベクター、ウイルスベクター、およびトランスファープラスミドを含むポリヌクレオチド、ならびにそれらを含む組成物および細胞を企図する。
ある特定の実施形態では、１つまたはそれ以上のＣＡＲポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、例えば配列番号１０が提供される。本明細書で使用される場合、「ポリヌクレオチド」または「核酸」という用語は、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、ＲＮＡ、ゲノムＲＮＡ（ｇＲＮＡ）、プラス鎖ＲＮＡ（ＲＮＡ（＋））、マイナス鎖ＲＮＡ（ＲＮＡ（－））、ゲノムＤＮＡ（ｇＤＮＡ）、相補的ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）、または組換えＤＮＡを指す。ポリヌクレオチドには、一本鎖および二本鎖ポリヌクレオチドが含まれる。好ましくは、本明細書で開示されるポリヌクレオチドとしては、本明細書に記載の参照配列（例えば、配列表を参照）のいずれかと、少なくとも約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％配列同一性を有するポリヌクレオチドまたはバリアントが挙げられ、典型的にはバリアントは、参照配列の少なくとも１つの生物活性を維持する。種々の例示的な実施形態では、本開示は、部分的には、発現ベクター、ウイルスベクター、およびトランスファープラスミドを含むポリヌクレオチド、ならびにそれらを含む組成物および細胞を企図する。
【0713】
特定の実施形態では、ポリペプチドの少なくとも約５、１０、２５、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、５００、１０００、１２５０、１５００、１７５０、または２０００個、またはそれよりも多くの連続アミノ酸残基、ならびにすべての中間の長さをコードするポリヌクレオチドが本開示により提供される。この状況における「中間の長さ」とは、６、７、８、９など、１０１、１０２、１０３など；１５１、１５２、１５３など；２０１、２０２、２０３などの引用値間の任意の長さを意味することが容易に理解されるだろう。
【0714】
本明細書で使用される場合、「ポリヌクレオチドバリアント」および「バリアント」などの用語は、参照ポリヌクレオチド配列と実質的な配列同一性を示すポリヌクレオチド、または以下で定義されるストリンジェントな条件下で参照配列とハイブリダイズするポリヌクレオチドを指す。こうした用語には、参照ポリヌクレオチドと比較して、１つまたはそれ以上のヌクレオチドが付加もしくは欠失されているかまたは異なるヌクレオチドで置き換えられているポリヌクレオチドが含まれる。この点に関して、変更されたポリヌクレオチドが参照ポリヌクレオチドの生物学的機能または活性を保持する、突然変異、付加、欠失、および置換を含むある特定の変更を参照ポリヌクレオチドに対してなすことができることが当技術分野では良好に理解されている。
【0715】
「配列同一性」または例えば「～と５０％同一の配列」を含むという記載は、本明細書で使用される場合、配列が比較ウィンドウにわたってヌクレオチド毎またはアミノ酸毎に同一である程度を指す。したがって、「配列同一性のパーセンテージ」は、最適にアラインされた２つの配列を比較ウィンドウにわたって比較し、同一の核酸塩基（例えば、Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、Ｉ）または同一のアミノ酸残基（例えば、Ａｌａ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｃｙｓ、およびＭｅｔ）が両配列に存在する位置の数を決定して一致位置の数を算出し、一致位置の数を、比較ウィンドウの位置の総数（ウィンドウサイズ）で除算し、その結果に１００を乗じて、配列同一性のパーセンテージを算出することにより計算することができる。本明細書に記載の参照配列のいずれかと、少なくとも約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％配列同一性を有するヌクレオチドおよびポリペプチドが挙げられ、典型的にはポリペプチドバリアントは、参照ポリペプチドの少なくとも１つの生物活性を維持する。
【0716】
２つまたはそれよりも多くのポリヌクレオチドまたはポリペプチド間の配列関係性を記述するために使用される用語としては、「参照配列」、「比較ウィンドウ」、「配列同一性」、「配列同一性のパーセンテージ」、および「実質的同一性」が挙げられる。「参照配列」は、ヌクレオチドおよびアミノ酸残基を含み、少なくとも１２単量体単位長だが、しばしば１５～１８、多くの場合少なくとも２５単量体単位長である。２つのポリヌクレオチドは各々、（１）２つのポリヌクレオチド間で類似している配列（つまり、完全なポリヌクレオチド配列の部分のみ）、および（２）２つのポリヌクレオチド間で相違している配列を含んでいる可能性があるため、２つ（またはそれよりも多く）のポリヌクレオチド間の配列比較は、典型的には、配列類似性の局所領域を特定および比較するために２つのポリヌクレオチドの配列を「比較ウィンドウ」にわたって比較することにより実施される。「比較ウィンドウ」は、２つの配列を最適にアラインした後で配列が同一数の連続位置の参照配列と比較される、少なくとも６個の連続位置、通常は約５０～約１００、より通常には約１００～約１５０個の概念的セグメントを指す。比較ウィンドウは、２つの配列の最適なアラインメントのために、参照配列（付加または欠失を含まない）と比較して約２０％またはそれよりも少ない付加または欠失（つまりギャップ）を含んでいてもよい。比較ウィンドウをアラインするための配列の最適アラインメントは、アルゴリズムのコンピューターインプリメンテーション（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓソフトウェアリリース７．０、Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ Ｇｒｏｕｐ、５７５ サイエンスドライブ、マジソン、ウィスコンシン州、米国のＧＡＰ、ＢＥＳＴＦＩＴ、ＦＡＳＴＡ、およびＴＦＡＳＴＡ）により、または選択された種々の方法のいずれかにより生成される調査および最良のアライメント（つまり、比較ウィンドウにわたって最も高い相同性パーセンテージをもたらす）により実施することができる。また、例えば、Altschul et al., 1997, Nucl. Acids Res. 25:3389に開示されているＢＬＡＳＴファミリーのプログラムを参照することができる。配列分析の詳細な考察は、Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc, 1994-1998, Chapter 15の１９．３節に見出すことができる。
【0717】
本明細書で使用される場合、「単離されたポリヌクレオチド」は、天然に存在する状態でそれにフランキングする配列から精製されたポリヌクレオチド、例えば、通常は断片に隣接している配列から取り出されたＤＮＡ断片を指す。また、「単離されたポリヌクレオチド」は、相補的ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）、組換えＤＮＡ、または天然には存在せず、人の手により作られた他のポリヌクレオチドを指す。
【0718】
ポリヌクレオチドの向きを記述する用語としては、５’（通常は、遊離リン酸基を有するポリヌクレオチドの末端）および３’（通常は、遊離ヒドロキシル（ＯＨ）基を有するポリヌクレオチドの末端）が挙げられる。ポリヌクレオチド配列は、５’から３’方向または３’から５’方向に注釈を付けることができる。ＤＮＡおよびｍＲＮＡの場合、５’から３’の鎖は、その配列がプレメッセンジャー（ｐｒｅｍＲＮＡ）の配列と同一であるため、「センス」鎖、「プラス」鎖、または「コード」鎖と呼ばれる［ただし、ＤＮＡのチミン（Ｔ）の代わりに、ＲＮＡではウラシル（Ｕ）である］。ＤＮＡおよびｍＲＮＡの場合、ＲＮＡポリメラーゼにより転写される鎖である相補的な３’から５’の鎖は、「鋳型」、「アンチセンス」、「マイナス」、または「非コード」鎖と称される。本明細書で使用される場合、「逆向き」という用語は、３’から５’方向に書かれた５’から３’の配列、または５’から３’方向に書かれた３’から５’の配列を指す。
【0719】
「相補的な」および「相補性」という用語は、塩基対合則により結び付けられるポリヌクレオチド（つまり、ヌクレオチドの配列）を指す。例えば、ＤＮＡ配列５’ＡＧＴＣＡＴＧ３’の相補鎖は３’ＴＣＡＧＴＡＣ５’である。後者の配列は、多くの場合、５’末端が左側で３’末端が右側の逆相補体５’ＣＡＴＧＡＣＴ３’として書かれる。その逆相補体と等しい配列は、パリンドローム配列と言われる。相補性は「部分的」であってもよく、その場合、核酸の塩基の一部のみが塩基対合則に従って一致している。または、核酸間には「完全な」もしくは「全面的な」相補性が存在してもよい。
【0720】
さらに、当業者であれば、遺伝子コードの縮重の結果として、本明細書に記載のポリペプチドまたはその断片もしくはバリアントをコードするヌクレオチド配列は多数存在することが理解されるだろう。こうしたポリヌクレオチドの一部は、任意の天然遺伝子のヌクレオチド配列に対して最小限の相同性を有する。それにもかかわらず、コドン使用頻度の違いにより異なるポリヌクレオチド、例えばヒトおよび／または霊長類コドン選択のために最適化されたポリヌクレオチドは、本開示により特に企図される。さらに、本明細書で提供されるポリヌクレオチド配列を含む遺伝子の対立遺伝子を使用することもできる。対立遺伝子は、ヌクレオチドの欠失、付加、および／または置換など、１つまたはそれ以上の突然変異の結果として変更されている内因性遺伝子である。
【0721】
「核酸カセット」という用語は、本明細書で使用される場合、ＲＮＡを発現し、その後タンパク質を発現することができる、ベクター内の遺伝子配列を指す。核酸カセットは、ＣＡＲなどの目的の遺伝子を含む。核酸カセットは、カセットの核酸がＲＮＡへと転写され、必要に応じてタンパク質またはポリペプチドへと翻訳され、形質転換細胞での活性に必要とされる適切な翻訳後修飾を受け、適切な細胞内区画への標的化または細胞外区画への分泌により、生物活性に適切な区画へと移送され得るように、ベクター内に配置され連続して配向されている。好ましくは、カセットは、ベクターへと容易に挿入されるように構成されたその３’および５’末端を有し、例えば、各末端に制限エンドヌクレアーゼ部位を有する。一実施形態では、核酸カセットは、腫瘍またはがんを治療するために使用されるキメラ抗原受容体の配列を含む。一実施形態では、核酸カセットは、Ｂ細胞悪性腫瘍を治療するために使用されるキメラ抗原受容体の配列を含む。カセットは、取り出して、プラスミドまたはウイルスベクターに単一ユニットとして挿入することができる。
【0722】
特定の実施形態では、ポリヌクレオチドは、少なくとも１つの目的のポリヌクレオチドを含む。本明細書で使用される場合、「目的のポリヌクレオチド」という用語は、発現ベクターに挿入された、発現させることが所望であるポリペプチド（つまり、目的のポリペプチド）をコードするポリヌクレオチドを指す。ベクターは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個の目的のポリヌクレオチドを含んでいてもよい。ある特定の実施形態では、目的のポリヌクレオチドは、疾患または障害の治療または予防に治療効果を提供するポリペプチドをコードする。目的のポリヌクレオチド、およびそれによりコードされるポリペプチドとしては、野生型ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、ならびにそれらの機能的バリアントおよび断片の両方が挙げられる。特定の実施形態では、機能的バリアントは、対応する野生型参照ポリヌクレオチドまたはポリペプチド配列と、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％同一性を有する。ある特定の実施形態では、機能的バリアントまたは断片は、対応する野生型ポリペプチドの生物活性の少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％を有する。
【0723】
一実施形態では、目的のポリヌクレオチドは、ポリペプチドをコードしないが、ｍｉＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、またはｓｈＲＮＡ、リボザイム、または他の阻害性ＲＮＡを転写するための鋳型としての役目を果たす。種々の他の実施形態では、ポリヌクレオチドは、ＣＡＲをコードする目的のポリヌクレオチド、ならびにｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、およびリボザイムを含むが、それらに限定されない阻害性核酸配列を含むがそれに限定されない、１つまたはそれ以上の追加の目的のポリヌクレオチドを含む。
【0724】
本明細書で使用される場合、「ｓｉＲＮＡ」または「低分子干渉ＲＮＡ」という用語は、動物における配列特異的転写後遺伝子サイレンシング、翻訳阻害、転写阻害、またはエピジェネティックＲＮＡｉのプロセスを媒介する短いポリヌクレオチド配列を指す（Zamore et al., 2000, Cell, 101, 25-33；Fire et al., 1998, Nature, 391, 806； Hamilton et al., 1999, Science, 286, 950-951；Lin et al., 1999, Nature, 402, 128-129； Sharp, 1999, Genes & Dev., 13, 139-141；およびStrauss, 1999, Science, 286, 886）。ある特定の実施形態では、ｓｉＲＮＡは、同一数のヌクレオシドを有する第１の鎖および第２の鎖を含むが；第１および第２の鎖は、第１および第２の鎖の２つの末端ヌクレオシドが相補鎖の残基と対合しないようにオフセットされている。ある特定の場合では、対合しない２つのヌクレオシドはチミジン残基である。ｓｉＲＮＡは、標的遺伝子に対して十分に相同性である領域を含み、ｓｉＲＮＡまたはその断片が標的遺伝子の下方制御を媒介することができるように、ヌクレオチドの点で長さが十分であるべきである。したがって、ｓｉＲＮＡは、標的ＲＮＡに対して少なくとも部分的に相補的である領域を含む。ｓｉＲＮＡと標的との間に完璧な相補性が存在する必要はないが、その対応性は、ｓｉＲＮＡまたはその切断生成物が、標的ＲＮＡのＲＮＡｉ切断などによる配列特異的サイレンシングを指図することを可能にするのに十分なものでなければならない。相補性、すなわち標的鎖との相同性の程度は、アンチセンス鎖において最も重要である。特にアンチセンス鎖では、完璧な相補性が望ましいことが多いが、一部の実施形態は、標的ＲＮＡに対して、１つまたはそれ以上だが、好ましくは、１０、８、６、５、４、３、２つ、またはそれよりも少数のミスマッチを含む。ミスマッチは、末端領域において最も許容され、存在する場合、好ましくは１つまたはそれ以上の末端領域、例えば、５’および／または３’末端の６、５、４、または３ヌクレオチド以内に存在する。センス鎖は、分子の全体的二本鎖特質を維持するようにアンチセンス鎖と十分に相補的であればよい。
【0725】
加えて、ｓｉＲＮＡは修飾されていてもよく、またはヌクレオシドアナログを含んでもよい。ｓｉＲＮＡの一本鎖領域は、修飾されていてもよく、またはヌクレオシドアナログを含んでいてもよく、例えば、ヘアピン構造の１つまたはそれ以上の不対合領域、例えば２つの相補的領域を連結する領域は、修飾またはヌクレオシドアナログを有してもよい。ｓｉＲＮＡの１つまたはそれ以上の３’末端または５’末端を、例えばエキソヌクレアーゼに対して安定化するための、またはアンチセンスｓｉＲＮＡ剤がＲＩＳＣに進入することを促進するための修飾も有用である。修飾としては、Ｃ３（またはＣ６、Ｃ７、Ｃ１２）アミノリンカー、チオールリンカー、カルボキシルリンカー、非ヌクレオチドスペーサー（Ｃ３、Ｃ６、Ｃ９、Ｃ１２、無塩基、トリエチレングリコール、ヘキサエチレングリコール）、ホスホラミダイトとして提供され、別のＤＭＴ保護ヒドロキシル基を有し、ＲＮＡ合成中に複数のカップリングを可能にする特殊なビオチンまたはフルオレセイン試薬が挙げられる。ｓｉＲＮＡの各鎖の長さは、３０、２５、２４、２３、２２、２１、または２０ヌクレオチドと等しくてもよくまたは未満であってもよい。鎖は、好ましくは少なくとも１９ヌクレオチド長である。例えば、各鎖は２１～２５ヌクレオチド長であってもよい。好ましいｓｉＲＮＡは、１７、１８、１９、２９、２１、２２、２３、２４、または２５ヌクレオチド対の二重鎖領域、および２～３ヌクレオチドの１つまたはそれ以上のオーバーハング、好ましくは２～３ヌクレオチドの１つまたは２つの３’オーバーハングを有する。
【0726】
本明細書で使用される場合、「ｍｉＲＮＡ」または「マイクロＲＮＡ」という用語は、典型的にはｐｒｅ－ｍｉＲＮＡとして知られている約７０ヌクレオチドのフォールドバックＲＮＡ（ｆｏｌｄ－ｂａｃｋ ＲＮＡ）前駆体構造から切除された２０～２２ヌクレオチドの小型非コードＲＮＡを指す。ｍｉＲＮＡは、ｍｉＲＮＡと標的との相補性の度合いに応じて、２つの方法の１つで標的を負に調節する。まず、タンパク質コードｍＲＮＡ配列と、完璧なまたはほぼ完璧な相補性で結合するｍｉＲＮＡは、ＲＮＡ媒介性干渉（ＲＮＡｉ）経路を誘導する。ｍＲＮＡ標的の３’非翻訳領域（ＵＴＲ）内の不完全な相補性部位に結合することにより調節効果を発揮するｍｉＲＮＡは、ＲＮＡｉ経路に使用されるものと類似するかまたはおそらくは同一であるＲＩＳＣ複合体を介して、転写後に標的遺伝子発現を翻訳レベルで明らかに抑制する。翻訳制御と一致して、この機序を使用するｍｉＲＮＡは、標的遺伝子のタンパク質レベルを低減させるが、こうした遺伝子のｍＲＮＡレベルは最小限の影響しか受けない。ｍｉＲＮＡは、天然に存在するｍｉＲＮＡ、ならびに任意のｍＲＮＡ配列を特異的に標的とすることができる人工的に設計されたｍｉＲＮＡを両方とも包含する。例えば、一実施形態では、当業者であれば、ヒトｍｉＲＮＡ（例えば、ｍｉＲ－３０またはｍｉＲ－２１）一次転写物として発現される短鎖ヘアピンＲＮＡ構築物を設計することができる。この設計では、ヘアピン構築物にドローシャプロセシング部位が追加されており、ノックダウン効率が大幅に向上することが示されている（Pusch et al., 2004）。ヘアピンステムは、２２ｎｔのｄｓＲＮＡ（例えば、アンチセンスは、所望の標的に対して完璧な相補性を有する）およびヒトｍｉＲに由来する１５～１９ｎｔループからなる。ヘアピンの片側または両側にｍｉＲループおよびｍｉＲ３０フランキング配列を追加すると、マイクロＲＮＡを用いない従来のｓｈＲＮＡ設計と比較して、発現されたヘアピンのドローシャおよびダイサープロセシングの１０倍よりも大きな増加がもたらされる。ドローシャおよびダイサープロセシングの増加は、ｓｉＲＮＡ／ｍｉＲＮＡ産生の増大、および発現されたヘアピンの効力の増大に結び付く。
【0727】
本明細書で使用される場合、「ｓｈＲＮＡ」または「短鎖ヘアピンＲＮＡ」という用語は、単一の自己相補性ＲＮＡ鎖により形成される二本鎖構造を指す。阻害には、標的遺伝子のコード配列または非コード配列のいずれかの部分と同一のヌクレオチド配列を含むｓｈＲＮＡ構築物が好ましい。標的配列に対して挿入、欠失、および単一点突然変異を有するＲＮＡ配列も、阻害に効果的であることが見出されている。阻害性ＲＮＡと標的遺伝子の部分との間の９０％よりも高い配列同一性またはさらには１００％配列同一性が好ましい。ある特定の好ましい実施形態では、ｓｈＲＮＡの二重鎖形成部分の長さは、少なくとも２０、２１、または２２ヌクレオチド長であり、例えば、ダイサー依存性切断により産生されるＲＮＡ産物のサイズに相当する。ある特定の実施形態では、ｓｈＲＮＡ構築物は、少なくとも２５、５０、１００、２００、３００、または４００塩基長である。ある特定の実施形態では、ｓｈＲＮＡ構築物は、４００～８００塩基長である。ｓｈＲＮＡ構築物は、ループ配列およびループサイズの変動に対して高度に耐容性である。
【0728】
本明細書で使用される場合、「リボザイム」という用語は、標的ｍＲＮＡの部位特異的切断が可能な触媒活性ＲＮＡ分子を指す。ハンマーヘッド型リボザイムおよびヘアピン型リボザイムなど、幾つかのサブタイプが報告されている。リボザイム触媒活性および安定性は、非触媒性塩基のリボヌクレオチドをデオキシリボヌクレオチドに置換することにより向上させることができる。部位特異的認識配列でｍＲＮＡを切断するリボザイムを使用して特定のｍＲＮＡを破壊することができ、ハンマーヘッド型リボザイムの使用が好ましい。ハンマーヘッド型リボザイムは、標的ｍＲＮＡと相補的塩基対を形成するフランキング領域により決定される位置でｍＲＮＡを切断する。唯一の要件は、標的ｍＲＮＡが、２塩基の配列：５’－ＵＧ－３’を有することである。ハンマーヘッド型リボザイムの構築および産生は、当技術分野で周知である。
【0729】
ある特定の実施形態では、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、またはリボザイムを含む目的のポリヌクレオチドのデリバリーの方法は、例えば、強力な構成的ｐｏｌ ＩＩＩ、例えば、本明細書の他所に記載の、ヒトＵ６ ｓｎＲＮＡプロモーター、マウスＵ６ ｓｎＲＮＡプロモーター、ヒトおよびマウスＨ１ ＲＮＡプロモーター、ならびにヒトｔＲＮＡ－ｖａｌプロモーター、または強力な構成的ｐｏｌ ＩＩプロモーターなどの１つまたはそれ以上の調節配列を含む。
【0730】
本明細書で開示されるポリヌクレオチドは、コード配列自体の長さに関わらず、本明細書の他所に開示のまたは当技術分野で公知の、プロモーターおよび／またはエンハンサー、非翻訳領域（ＵＴＲ）、シグナル配列、コザック配列、ポリアデニル化シグナル、追加の制限酵素部位、マルチクローニングサイト、内部リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）、リコンビナーゼ認識部位（例えば、ＬｏｘＰ、ＦＲＴ、およびＡｔｔ部位）、終止コドン、転写終結シグナル、および自己切断型ポリペプチド、エピトープタグをコードするポリヌクレオチドなどの他のＤＮＡ配列と組み合わせることができ、それらの全体的な長さは大幅に異なっていてもよい。したがって、ほぼあらゆる長さのポリヌクレオチド断片を使用することができ、好ましくは、全長は、意図されている組換えＤＮＡプロトコールでの調製および使用の容易さにより制限されることが企図される。
【0731】
ポリヌクレオチドは、当技術分野で公知であり利用可能な様々な、十分に確立された技法のいずれかを使用して、調製、操作、および／または発現させることができる。所望のポリペプチドを発現させるために、そのポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を適切なベクターに挿入することができる。ベクターの例は、プラスミド、自律複製配列、および転位因子である。追加の例示的なベクターとしては、限定ではないが、プラスミド、ファージミド、コスミド、酵母人工染色体（ＹＡＣ）、細菌人工染色体（ＢＡＣ）、またはＰ１由来人工染色体（ＰＡＣ）などの人工染色体、ラムダファージまたはＭ１３ファージなどのバクテリオファージ、および動物ウイルスが挙げられる。ベクターとして有用な動物ウイルスのカテゴリーの例としては、限定ではないが、レトロウイルス（レンチウイルスを含む）、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、ヘルペスウイルス（例えば、単純ヘルペスウイルス）、ポックスウイルス、バキュロウイルス、パピローマウイルス、およびパポバウイルス（例えば、ＳＶ４０）が挙げられる。発現ベクターの例は、哺乳動物細胞での発現用のｐＣｌｎｅｏベクター（Ｐｒｏｍｅｇａ）；哺乳動物細胞でのレンチウイルス媒介性遺伝子移入および発現用のｐＬｅｎｔｉ４／Ｖ５－ＤＥＳＴ（商標）、ｐＬｅｎｔｉ６／Ｖ５－ＤＥＳＴ（商標）、およびｐＬｅｎｔｉ６．２／Ｖ５－ＧＷ／ｌａｃＺ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）である。特定の実施形態では、本明細書で開示されるキメラタンパク質のコード配列は、哺乳動物細胞にてキメラタンパク質を発現させるための発現ベクターにライゲートされていてもよい。
【0732】
一実施形態では、本明細書で企図されるＣＡＲをコードするベクターは、配列番号３６に示されているポリヌクレオチド配列を含む。
【0733】
特定の実施形態では、ベクターは、エピソームベクターまたは染色体外に維持されるベクターである。本明細書で使用される場合、「エピソーム」という用語は、宿主の染色体ＤＮＡに組み込まれることなく、および分裂宿主細胞から徐々に失われることなく複製することができるベクターを指し、前記ベクターは染色体外でまたはエピソーム的に複製することも意味する。このベクターは、リンパ球指向性ヘルペスウイルスまたはガンマヘルペスウイルス、アデノウイルス、ＳＶ４０、ウシパピローマウイルス、または酵母に由来するＤＮＡ複製起点または「ｏｒｉ」、特にＥＢＶのｏｒｉＰに対応する、リンパ球指向性ヘルペスウイルスまたはガンマヘルペスウイルスの複製起点をコードする配列を保持するように操作されている。特定の態様では、リンパ球指向性ヘルペスウイルスは、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）、カポジ肉腫ヘルペスウイルス（ＫＳＨＶ）、ヘルペスウイルスサイミリ（ＨＳ）、またはマレック病ウイルス（ＭＤＶ）であってもよい。また、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）およびカポジ肉腫ヘルペスウイルス（ＫＳＨＶ）は、ガンマヘルペスウイルスの例である。典型的には、宿主細胞は、複製を活性化するウイルス複製トランス活性化因子タンパク質を含む。
【0734】
発現ベクターに存在する「制御エレメント」または「調節配列」は、ベクターの非翻訳領域である、複製起点、選択カセット、プロモーター、エンハンサー、翻訳開始シグナル（シャインダルガーノ配列またはコザック配列）イントロン、ポリアデニル化配列、５’および３’非翻訳領域、であり、これらは宿主細胞タンパク質と相互作用して転写および翻訳を実施する。そのようなエレメントは、それらの強度および特異性が様々であってもよい。使用するベクター系および宿主に応じて、遍在性プロモーターおよび誘導性プロモーターを含む、任意の数の好適な転写エレメントおよび翻訳エレメントを使用することができる。
【0735】
特定の実施形態では、本明細書で使用するためのベクターとしては、発現ベクターおよびウイルスベクターが挙げられるが、それらに限定されず、プロモーターおよび／またはエンハンサーなどの外因性、内因性、または異種性制御配列を含むことになる。「内因性」制御配列は、ゲノム内の所与の遺伝子と天然で連結している配列である。「外因性」制御配列は、遺伝子の転写が、連結されているエンハンサー／プロモーターにより指図されるように、遺伝子操作（つまり、分子生物学的技法）によりその遺伝子に並んで配置される配列である。「異種性」制御配列は、遺伝子操作されている細胞とは異なる種に由来する外因性配列である。
【0736】
「プロモーター」という用語は、本明細書で使用される場合、ＲＮＡポリメラーゼが結合するポリヌクレオチド（ＤＮＡまたはＲＮＡ）の認識部位を指す。ＲＮＡポリメラーゼは、プロモーターに作動可能に連結したポリヌクレオチドを開始および転写する。特定の実施形態では、哺乳動物細胞で作動するプロモーターは、転写が開始される部位からおよそ２５～３０塩基上流に位置するＡＴリッチ領域、および／または転写開始部から７０～８０塩基上流に見出される別の配列であるＣＮＣＡＡＴ領域（配列中、Ｎは任意のヌクレオチドであってもよい）を含む。
【0737】
「エンハンサー」という用語は、転写の増強を提供することが可能な配列を含み、一部の場合では、別の制御配列に対するそれらの向きとは無関係に機能することができるＤＮＡのセグメントを指す。エンハンサーは、プロモーターおよび／または他のエンハンサーエレメントと協同的にまたは相加的に機能することができる。「プロモーター／エンハンサー」という用語は、プロモーター機能およびエンハンサー機能を両方とも提供することが可能な配列を含むＤＮＡのセグメントを指す。
【0738】
「作動可能に連結した」という用語は、記載されている成分がそれらの意図されている様式で機能することを可能にする関係性で並んでいることを指す。一実施形態では、この用語は、核酸発現制御配列（プロモーターおよび／またはエンハンサーなど）と第２のポリヌクレオチド配列、例えば目的のポリヌクレオチドとの間の機能的連結であって、発現制御配列は第２の配列に対応する核酸の転写を指図する、機能的連結を指す。
【0739】
本明細書で使用される場合、「構成的発現制御配列」という用語は、作動可能に連結した配列の転写を絶えずまたは連続的に可能にするプロモーター、エンハンサー、またはプロモーター／エンハンサーを指す。構成的発現制御配列は、幅広く様々な細胞タイプおよび組織タイプでの発現を可能にする「遍在性」プロモーター、エンハンサー、もしくはプロモーター／エンハンサーであってもよく、またはそれぞれ限定的な種類の細胞タイプおよび組織タイプでの発現を可能にする「細胞特異的」、「細胞タイプ特異的」、「細胞系統特異的」、もしくは「組織特異的」なプロモーター、エンハンサー、もしくはプロモーター／エンハンサーであってもよい。
【0740】
本明細書で提示される特定の実施形態での使用に好適な例示的な遍在性発現制御配列としては、それらに限定されないが、以下のものが挙げられる：サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）前初期プロモーター、ウイルスサルウイルス４０（ＳＶ４０）（例えば、初期または後期）、モロニーマウス白血病ウイルス（ＭｏＭＬＶ）ＬＴＲプロモーター、ラウス肉腫ウイルス（ＲＳＶ）ＬＴＲ、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）（チミジンキナーゼ）プロモーター、ワクシニアウイルスに由来するＨ５、Ｐ７．５、およびＰ１１プロモーター、伸長因子１－アルファ（ＥＦ１ａ）プロモーター、初期増殖応答１（ＥＧＲ１）、フェリチンＨ（ＦｅｒＨ）、フェリチンＬ（ＦｅｒＬ）、グリセルアルデヒド３－リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）、真核生物翻訳開始因子４Ａ１（ＥＩＦ４Ａ１）、熱ショック７０ｋＤａタンパク質５（ＨＳＰＡ５）、熱ショックタンパク質９０ｋＤａベータ、メンバー１（ＨＳＰ９０Ｂ１）、熱ショックタンパク質７０ｋＤａ（ＨＳＰ７０）、ａ－キネシン（ａ－ＫＩＮ）、ヒトＲＯＳＡ ２６遺伝子座（Irions et al., Nature Biotechnology 25, 1477 - 1482 (2007)）、ユビキチンＣプロモーター（ＵＢＣ）、ホスホグリセリン酸キナーゼ１（ＰＧＫ）プロモーター、サイトメガロウイルスエンハンサー／ニワトリａ－アクチン（ＣＡＧ）プロモーター、ａ－アクチンプロモーター、および骨髄増殖性肉腫ウイルスエンハンサー、負の制御領域欠失、ｄｌ５８７ｒｅｖプライマー結合部位置換（ＭＮＤ）プロモーター（Challita et al., J Virol. 69(2):748-55 (1995)）。
【0741】
一実施形態では、本開示のベクターは、ＭＮＤプロモーターを含む。
【0742】
一実施形態では、本開示のベクターは、ヒトＥＦ１ａ遺伝子の最初のイントロンを含むＥＦ１ａプロモーターを含む。
【0743】
一実施形態では、本開示のベクターは、ヒトＥＦ１ａ遺伝子の最初のイントロンを欠如しているＥＦ１ａプロモーターを含む。
【0744】
特定の実施形態では、ＣＡＲを含むポリヌクレオチドをＴ細胞特異的プロモーターから発現させることが望ましい場合がある。
【0745】
本明細書で使用される場合、「条件的発現」は、誘導可能な発現；抑制可能な発現；特定の生理学的、生物学的、または疾患状態などを有する細胞または組織での発現を含むが、それらに限定されない、あらゆるタイプの条件的発現を指すことができる。この定義は、細胞タイプまたは組織特異的な発現を除外することを意図したものではない。ある特定の実施形態は、目的のポリヌクレオチドの条件的発現を提供し、例えば、発現は、細胞、組織、生物などを、ポリヌクレオチドの発現を引き起こすか、または目的のポリヌクレオチドによりコードされたポリヌクレオチドの発現の増加もしくは減少を引き起こす治療または条件に供することにより制御される。
【0746】
誘導性プロモーター／系の具体的な例としては、ステロイド誘導性プロモーター、例えば、グルココルチコイドまたはエストロゲン受容体をコードする遺伝子のプロモーター（対応するホルモンによる治療により誘導可能）、メタロチオニン（ｍｅｔａｌｌｏｔｈｉｏｎｉｎｅ）プロモーター（種々の重金属による治療により誘導可能）、ＭＸ－１プロモーター（インターフェロンにより誘導可能）、「ＧｅｎｅＳｗｉｔｃｈ」ミフェプリストン調節可能な系（Sirin et al., 2003, Gene, 323:67）、クメート（ｃｕｍａｔｅ）誘導性遺伝子スイッチ（国際公開第２００２／０８８３４６号パンフレット）、テトラサイクリン依存性調節系などが挙げられるが、それらに限定されない。
【0747】
また、条件的発現は、部位特異的ＤＮＡリコンビナーゼを使用することにより達成することができる。ある特定の実施形態によると、ベクターは、部位特異的リコンビナーゼにより媒介される組換えのための少なくとも１つ（典型的には２つ）の部位を含む。本明細書で使用される場合、「リコンビナーゼ」または「部位特異的リコンビナーゼ」という用語は、１つまたはそれ以上の組換え部位（例えば、２、３、４、５、７、１０、１２、１５、２０、３０、５０個など）を含み、野生型タンパク質（Landy、Current Opinion in Biotechnology 3:699-707 (1993)を参照）、または突然変異体、誘導体（例えば、組換えタンパク質配列またはそれらの断片を含む融合タンパク質）、それらの断片およびバリアントであってもよい、組換え反応に関与する切出し可能なまたは組込み可能なタンパク質、酵素、補因子、または関連タンパク質を含む。本明細書での使用に好適なリコンビナーゼの具体的な例としては、Ｃｒｅ、Ｉｎｔ、ＩＨＦ、Ｘｉｓ、Ｆｌｐ、Ｆｉｓ、Ｈｉｎ、Ｇｉｎ、ＯＣ３１、Ｃｉｎ、Ｔｎ３リゾルバーゼ、ＴｎｄＸ、ＸｅｒＣ、ＸｅｒＤ、ＴｎｐＸ、Ｈｊｃ、Ｇｉｎ、ＳｐＣＣＥ１、およびＰａｒＡが挙げられるが、それらに限定されない。
【0748】
ベクターは、幅広く様々な部位特異的リコンビナーゼのいずれかのための１つまたはそれ以上の組換え部位を含んでいてもよい。部位特異的リコンビナーゼの標的部位は、ベクター、例えばレトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターの組込みに必要な任意の部位に加えてであることが理解されるべきである。本明細書で使用される場合、「組換え配列」、「組換え部位」、または「部位特異的組換え部位」という用語は、リコンビナーゼが認識および結合する特定の核酸配列を指す。
【0749】
例えば、Ｃｒｅリコンビナーゼの１つの組換え部位は、８塩基対コア配列をフランキングする２つの１３塩基対逆方向リピート（リコンビナーゼ結合部位としての役目を果たす）を含む３４塩基対の配列であるｌｏｘＰである（Sauer, B., Current Opinion in Biotechnology 5:521-527 (1994)の図１を参照）。他の例示的なｌｏｘＰ部位としては、ｌｏｘ５１１（Hoess et al., 1996； Bethke and Sauer, 1997）、ｌｏｘ５１７１（Lee and Saito, 1998）、ｌｏｘ２２７２（Lee and Saito, 1998）、ｍ２（Langer et al., 2002）、ｌｏｘ７１（Albert et al., 1995)、およびｌｏｘ６６（Albert et al., 1995）が挙げられるが、それらに限定されない。
【0750】
ＦＬＰリコンビナーゼの好適な認識部位としては、ＦＲＴ（McLeod, et al., 1996）、Ｆ１，Ｆ２，Ｆ３（Schlake and Bode, 1994）、Ｆ４，Ｆ５（Schlake and Bode, 1994）、ＦＲＴ（ＬＥ）（Senecoff et al., 1988）、ＦＲＴ（ＲＥ）（Senecoff et al., 1988）が挙げられるが、それらに限定されない。
【0751】
認識配列の他の例は、ａｔｔＢ、ａｔｔＰ、ａｔｔＬ、およびａｔｔＲ配列であり、これらはリコンビナーゼ酵素ｅインテグラーゼ、例えばｐｈｉ－ｃ３１によって認識される。ｏＣ３１ ＳＳＲは、異型部位ａｔｔＢ（３４ｂｐ長）とａｔｔＰ（３９ｂｐ長）との間でのみ組換えを媒介する（Groth et al., 2000）。ａｔｔＢおよびａｔｔＰは、それぞれ細菌ゲノムおよびファージゲノムのファージインテグラーゼの結合部位にちなんで名付けられており、両方とも、ｏＣ３１ホモ二量体が結合する可能性が高い不完全な逆方向リピートを含む（Groth et al., 2000）。生成物部位であるａｔｔＬおよびａｔｔＲは、さらなるｏＣ３１媒介性組換えに対して事実上不活性であり（Belteki et al., 2003）、反応を不可逆的なものにする。挿入を触媒するために、ａｔｔＢ保持ＤＮＡは、ａｔｔＰ部位がゲノムａｔｔＢ部位へと挿入されるよりも容易にゲノムａｔｔＰ部位へと挿入されることが見出されている（Thyagarajan et al. 2001；Belteki et al., 2003）。したがって、典型的な戦略では、ａｔｔＰ保持「ドッキング部位」を相同組換えにより規定の遺伝子座に配置し、次いでそれを挿入のためにａｔｔＢ保持入力配列と連係させる。
【0752】
本明細書で使用される場合、「内部リボソーム進入部位」または「ＩＲＥＳ」は、シストロン（タンパク質コード領域）の、ＡＴＧなどの開始コドンへの直接的内部リボソーム進入を促進し、それによりキャップ非依存性遺伝子翻訳をもたらすエレメントを指す。例えば、Jackson et al., 1990. Trends Biochem Sci 15(12):477-83およびJackson and Kaminski. 1995. RNA 1(10):985-1000を参照されたい。特定の実施形態では、本明細書で企図されるベクターは、１つまたはそれ以上のポリペプチドをコードする１つまたはそれ以上の目的のポリヌクレオチドを含む。特定の実施形態では、複数のポリペプチドの各々の効率的な翻訳を達成するために、ポリヌクレオチド配列は、１つまたはそれ以上のＩＲＥＳ配列または自己切断型ポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列により隔てられていてもよい。
【0753】
本明細書で使用される場合、「コザック配列」という用語は、リボソームの小型サブユニットに対するｍＲＮＡの初期結合を大幅に促進し、翻訳を増加させる短いヌクレオチド配列を指す。コンセンサスコザック配列は、（ＧＣＣ）ＲＣＣＡＴＧＧであり、配列中、Ｒは、プリン（ＡまたはＧ）である（Kozak, 1986. Cell. 44(2):283-92、およびKozak, 1987. Nucleic Acids Res. 15(20):8125-48）。特定の実施形態では、本明細書で企図されるベクターは、コンセンサスコザック配列を有し、所望のポリペプチド、例えばＣＡＲをコードするポリヌクレオチドを含む。
【0754】
一部の実施形態では、ポリヌクレオチドまたはポリヌクレオチドを保持する細胞は、直接的毒性および／または制御されない増殖のリスクを低減するために、誘導性自殺遺伝子を含む自殺遺伝子を使用する。特定の態様では、自殺遺伝子は、ポリヌクレオチドまたは細胞を保持する宿主に対して免疫原性ではない。使用することができる自殺遺伝子のある特定の例は、カスパーゼ－９、またはカスパーゼ－８、またはシトシンデアミナーゼである。カスパーゼ－９は、特定の化学的二量体化誘導剤（ＣＩＤ）を使用して活性化することができる。
【0755】
ある特定の実施形態では、ベクターは、本開示の免疫エフェクター細胞、例えばＴ細胞を、インビボでのネガティブ選択に対して感受性にする遺伝子セグメントを含む。「ネガティブ選択」とは、注入した細胞を、個体のインビボ状態の変化の結果として除去することができることを意味する。ネガティブ選択可能な表現型は、投与された薬剤、例えば化合物に対する感受性を付与する遺伝子の挿入によりもたらすことができる。ネガティブ選択可能な遺伝子は当技術分野で公知であり、特に以下のもの：ガンシクロビル感受性を付与する単純ヘルペスウイルスＩ型チミジンキナーゼ（ＨＳＶ－１ ＴＫ）遺伝子（Wigler et al., Cell 11:223, 1977）；細胞性ヒポキサンチンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＨＰＲＴ）遺伝子、細胞性アデニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＡＰＲＴ）遺伝子、および細菌性シトシンデアミナーゼ（Mullen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 89:33 (1992)）が挙げられる。
【0756】
一部の実施形態では、Ｔ細胞などの遺伝子改変された免疫エフェクター細胞は、インビトロでネガティブ選択可能な表現型の細胞の選択を可能にするポジティブマーカーをさらに含むポリヌクレオチドを含む。ポジティブ選択可能なマーカーは、宿主細胞に導入されると、その遺伝子を有する細胞のポジティブ選択を可能にする優性表現型を発現する遺伝子であってもよい。このタイプの遺伝子は当技術分野で公知であり、特に、ハイグロマイシンＢに対する耐性を付与するハイグロマイシン－Ｂホスホトランスフェラーゼ遺伝子（ｈｐｈ）、抗生物質Ｇ４１８に対する耐性をコードするＴｎ５由来のアミノグリコシドホスホトランスフェラーゼ遺伝子（ｎｅｏまたはａｐｈ）、ジヒドロ葉酸還元酵素（ＤＨＦＲ）遺伝子、アデノシンデアミナーゼ遺伝子（ＡＤＡ）、および多剤耐性（ＭＤＲ）遺伝子が挙げられる。
【0757】
好ましくは、ポジティブ選択可能なマーカーおよびネガティブ選択可能なエレメントは、ネガティブ選択可能なエレメントの喪失が必然的にポジティブ選択可能マーカーの喪失をも伴うように連結されている。さらにより好ましくは、ポジティブ選択可能なマーカーおよびネガティブ選択可能なマーカーは、一方の喪失が他方の喪失に必ず結び付くように融合されている。上記に記載の所望のポジティブ選択特徴およびネガティブ選択特徴を両方とも付与するポリペプチドを発現生成物として産出する融合ポリヌクレオチドの例は、ハイグロマイシンホスホトランスフェラーゼチミジンキナーゼ融合遺伝子（ＨｙＴＫ）である。この遺伝子の発現により、インビトロでのポジティブ選択のためのハイグロマイシンＢ耐性、およびインビボでのネガティブ選択のためのガンシクロビル感受性を付与するポリペプチドが得られる。Lupton S. D., et al, Mol. and Cell. Biology 1 1:3374- 3378, 1991を参照されたい。加えて、ある特定の実施形態では、キメラ受容体をコードするポリヌクレオチドは、融合遺伝子、特にインビトロでのポジティブ選択のためのハイグロマイシンＢ耐性、およびインビボでのネガティブ選択のためのガンシクロビル感受性を付与するものを含むレトロウイルスベクター、例えば、上記Lupton, S. D. et al. (1991)に記載のＨｙＴＫレトロウイルスベクターに存在する。ドミナントポジティブ選択可能なマーカーとネガティブ選択可能なマーカーとの融合に由来する二機能性選択可能融合遺伝子の使用が記載されているＳ．Ｄ．ＬｕｐｔｏｎによるＰＣＴ ＵＳ９１／０８４４２号パンフレットおよびＰＣＴ ＵＳ９４／０５６０１号パンフレットの広報も参照されたい。
【0758】
ポジティブ選択可能なマーカーは、例えば、ｈｐｈ、ｎｃｏ、およびｇｐｔからなる群から選択される遺伝子に由来してもよく、ネガティブ選択可能なマーカーは、例えば、シトシンデアミナーゼ、ＨＳＶ－Ｉ ＴＫ、ＶＺＶ ＴＫ、ＨＰＲＴ、ＡＰＲＴ、およびｇｐｔからなる群から選択される遺伝子に由来してもよい。特定の実施形態では、マーカーは、二機能性選択可能融合遺伝子であって、ポジティブ選択可能なマーカーは、ｈｐｈまたはｎｅｏに由来し、ネガティブ選択可能なマーカーは、シトシンデアミナーゼまたはＴＫ遺伝子または選択可能マーカーに由来する、二機能性選択可能融合遺伝子である。
【0759】
ＶＩ．ウイルスベクター
特定の実施形態では、細胞（例えば、免疫エフェクター細胞）は、ＣＡＲをコードするレトロウイルスベクター、例えばレンチウイルスベクターで形質導入される。例えば、免疫エフェクター細胞は、ＣＤ３ａｅ、ＣＤ２８、４－１ＢＢ、Ｏｘ４０、またはそれらの任意の組合せの細胞内シグナル伝達ドメインを有するＢＣＭＡポリペプチド、例えばヒトＢＣＭＡポリペプチドに結合するマウス抗ＢＣＭＡ抗体またはその抗原結合性断片を含むＣＡＲをコードするベクターで形質導入される。代替的に、免疫エフェクター細胞は、ＣＤ３ａｅ、ＣＤ２８、４－１ＢＢ、Ｏｘ４０、またはそれらの任意の組合せの細胞内シグナル伝達ドメインを有する細胞外抗原、例えば腫瘍抗原に結合する抗体またはその抗原結合性断片を含むＣＡＲをコードするベクターで形質導入される。したがって、こうした形質導入細胞は、ＣＡＲ媒介性細胞傷害応答を誘発することができる。
特定の実施形態では、細胞（例えば、免疫エフェクター細胞）は、ＣＡＲをコードするレトロウイルスベクター、例えばレンチウイルスベクターで形質導入される。例えば、免疫エフェクター細胞は、ＣＤ３ａｅ、ＣＤ２８、４－１ＢＢ、Ｏｘ４０、またはそれらの任意の組合せの細胞内シグナル伝達ドメインを有するＢＣＭＡポリペプチド、例えばヒトＢＣＭＡポリペプチドに結合するマウス抗ＢＣＭＡ抗体またはその抗原結合性断片を含むＣＡＲをコードするベクターで形質導入される。代替的に、免疫エフェクター細胞は、ＣＤ３ａｅ、ＣＤ２８、４－１ＢＢ、Ｏｘ４０、またはそれらの任意の組合せの細胞内シグナル伝達ドメインを有する細胞外抗原、例えば腫瘍抗原に結合する抗体またはその抗原結合性断片を含むＣＡＲをコードするベクターで形質導入される。したがって、こうした形質導入細胞は、ＣＡＲ媒介性細胞傷害応答を誘発することができる。
【0760】
レトロウイルスは、遺伝子デリバリーのための一般的なツールである（Miller, 2000, Nature. 357: 455-460）。特定の実施形態では、レトロウイルスを使用して、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードするポリヌクレオチドを細胞に送達する。本明細書で使用される場合、「レトロウイルス」という用語は、そのゲノムＲＮＡを線状二本鎖ＤＮＡコピーへと逆転写し、その後そのゲノムＤＮＡを宿主ゲノムに共有結合で組み込むＲＮＡウイルスを指す。ウイルスは、宿主ゲノムに組み込まれると、「プロウイルス」と呼ばれる。プロウイルスは、ＲＮＡポリメラーゼＩＩの鋳型としての役目を果たし、新しいウイルス粒子の産生に必要な構造タンパク質および酵素をコードするＲＮＡ分子の発現を指図する。
【0761】
特定の実施形態での使用に好適な例示的なレトロウイルスとしては、モロニーマウス白血病ウイルス（ＭＭｕＬＶ）、モロニーマウス肉腫ウイルス（ＭｏＭＳＶ）、ハーベイマウス肉腫ウイルス（ＨａＭｕＳＶ）、マウス乳腺腫瘍ウイルス（ＭｕＭＴＶ）、テナガザル白血病ウイルス（ＧａＬＶ）、ネコ白血病ウイルス（ＦＬＶ）、スプマウイルス、フレンドマウス白血病ウイルス、マウス幹細胞ウイルス（ＭＳＣＶ）、およびラウス肉腫ウイルス（ＲＳＶ）、およびレンチウイルスが挙げられるが、それらに限定されない。
【0762】
本明細書で使用される場合、「レンチウイルス」という用語は、複雑なレトロウイルスの群（または属）を指す。例示的なレンチウイルスとしては、ＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス；ＨＩＶ１型およびＨＩＶ２型を含む）；ビスナ－マエディウイルス（ＶＭＶ）ウイルス；ヤギ関節炎脳炎ウイルス（ＣＡＥＶ）；ウマ伝染性貧血ウイルス（ＥＩＡＶ）；ネコ免疫不全ウイルス（ＦＩＶ）；ウシ免疫不全ウイルス（ＢＩＶ）；およびサル免疫不全ウイルス（ＳＩＶ）が挙げられるが、それらに限定されない。一実施形態では、ＨＩＶベースのベクター骨格（つまり、ＨＩＶシス作用性配列エレメント）が使用される。特定の実施形態では、レンチウイルスを使用して、ＣＡＲを含むポリヌクレオチドを細胞に送達する。
【0763】
レトロウイルスベクター、より詳細にはレンチウイルスベクターを、本明細書で開示される特定の実施形態の実施に使用することができる。したがって、「レトロウイルス」または「レトロウイルスベクター」という用語は、本明細書で使用される場合、それぞれ「レンチウイルス」および「レンチウイルスベクター」を含むことを意味する。
【0764】
「ベクター」という用語は、本明細書では、別の核酸分子を移入または輸送することが可能な核酸分子を指すために使用される。移入される核酸は、一般に、ベクター核酸分子に連結、例えば挿入されている。ベクターは、細胞での自律複製を指図する配列を含んでもよく、または宿主細胞ＤＮＡへの組込みを可能にするのに十分な配列を含んでもよい。有用なベクターとしては、例えば、プラスミド（例えば、ＤＮＡプラスミドまたはＲＮＡプラスミド）、トランスポゾン、コスミド、細菌人工染色体、およびウイルスベクターが挙げられる。有用なウイルスベクターとしては、例えば、複製欠損レトロウイルスおよびレンチウイルスが挙げられる。
【0765】
当業者であれば明らかであるように、「ウイルスベクター」という用語は、典型的には、核酸分子の移入もしくは細胞のゲノムへの組込みを容易にするウイルス由来の核酸エレメントを含む核酸分子（例えば、トランスファープラスミド）、または核酸移入を媒介するウイルス粒子のいずれかを指すために広く使用されている。ウイルス粒子は、典型的には、種々のウイルス成分を含むことになり、場合によっては核酸に加えて宿主細胞成分も含むことになる。
【0766】
ウイルスベクターという用語は、核酸を細胞に移入することが可能なウイルスもしくはウイルス粒子、または移入された核酸自体のいずれかを指すことができる。ウイルスベクターおよびトランスファープラスミドは、主としてウイルスに由来する構造的および／または機能的遺伝子エレメントを含む。「レトロウイルスベクター」という用語は、主としてレトロウイルスに由来する、構造的および機能的遺伝子エレメントまたはそれらの部分を含むウイルスベクターまたはプラスミドを指す。「レンチウイルスベクター」という用語は、主としてレンチウイルスに由来するＬＴＲを含む、構造的および機能的遺伝子エレメントまたはそれらの部分を含むウイルスベクターまたはプラスミドを指す。「ハイブリッドベクター」という用語は、レトロウイルス配列、例えばレンチウイルス配列および非レンチウイルスウイルス配列を両方とも含むベクター、ＬＴＲ、または他の核酸を指す。一実施形態では、ハイブリッドベクターは、逆転写、複製、組込み、および／またはパッケージングのためのレトロウイルス配列、例えばレンチウイルス配列を含むベクターまたはトランスファープラスミドを指す。
【0767】
特定の実施形態では、「レンチウイルスベクター」および「レンチウイルス発現ベクター」という用語は、レンチウイルストランスファープラスミドおよび／または感染性レンチウイルス粒子を指すために使用することができる。本明細書において、クローニング部位、プロモーター、調節エレメント、異種性核酸などのエレメントが参照される場合、こうしたエレメントの配列は、本開示のレンチウイルス粒子ではＲＮＡ形態で存在し、本開示のＤＮＡプラスミドではＤＮＡ形態で存在することが理解されるべきである。
【0768】
プロウイルスの各末端には、「長い末端反復」または「ＬＴＲ」と呼ばれる構造が存在する。「長い末端反復（ＬＴＲ）」という用語は、天然配列の状況ではダイレクトリピートであり、Ｕ３領域、Ｒ領域、およびＵ５領域を含む、レトロウイルスＤＮＡの末端に位置する塩基対のドメインを指す。ＬＴＲは、一般に、レトロウイルス遺伝子の発現（例えば、遺伝子転写物の促進、開始、およびポリアデニル化）およびウイルス複製の基盤となる機能を提供する。ＬＴＲは、転写制御エレメント、ポリアデニル化シグナル、ならびにウイルスゲノムの複製および組込みに必要な配列を含む、数多くの調節シグナルを含む。ウイルスＬＴＲは、Ｕ３、Ｒ、およびＵ５と呼ばれる３つの領域に分けられる。Ｕ３領域は、エンハンサーエレメントおよびプロモーターエレメントを含む。Ｕ５領域は、プライマー結合部位とＲ領域との間にある配列であり、ポリアデニル化配列を含む。Ｒ（リピート）領域は、Ｕ３領域およびＵ５領域によりフランキングされている。ＬＴＲは、Ｕ３領域、Ｒ領域、およびＵ５領域で構成されており、ウイルスゲノムの５’末端および３’末端の両方に見られる。５’ＬＴＲには、ゲノムの逆転写（ｔＲＮＡプライマー結合部位）およびウイルスＲＮＡの粒子への効率的なパッケージング（プサイ部位）に必要な配列が隣接している。
【0769】
本明細書で使用される場合、「パッケージングシグナル」または「パッケージング配列」という用語は、ウイルスカプシドまたは粒子へのウイルスＲＮＡの挿入に必要な、レトロウイルスゲノム内に位置する配列を指す。例えば、Clever et al., 1995. J. of Virology, Vol. 69, No 4; pp. 2101-2109を参照されたい。幾つかのレトロウイルスベクターには、ウイルスゲノムのカプシド形成に必要な最小限のパッケージングシグナル（プサイ［ψ］配列とも呼ばれる）が使用されている。したがって、本明細書で使用される場合、「パッケージング配列」、「パッケージングシグナル」、「プサイ」、および記号「ψ」は、ウイルス粒子形成中のレトロウイルスＲＮＡ鎖のカプシド形成に必要な非コード配列に関して使用される。
【0770】
種々の実施形態では、ベクターは、修飾された５’ＬＴＲおよび／または３’ＬＴＲを含む。ＬＴＲのいずれかまたは両方は、１つまたはそれ以上の欠失、挿入、または置換を含むがそれらに限定されない１つまたはそれ以上の修飾を含んでいてもよい。３’ＬＴＲの修飾は、ウイルスを複製欠損にすることによりレンチウイルス系またはレトロウイルス系の安全性を向上させるために行われることが多い。本明細書で使用される場合、「複製欠損」という用語は、感染性ビリオンが産生されないように、完全で効果的な複製が可能ではないウイルスを指す（例えば、複製欠損レンチウイルス子孫）。「複製可能な」という用語は、ウイルスのウイルス複製により感染性ビリオン（例えば、複製可能なレンチウイルス子孫）を産生することが可能なように複製が可能である野生型ウイルスまたは突然変異ウイルスを指す。
【0771】
「自己不活化」（ＳＩＮ）ベクターは、Ｕ３領域として知られている右側（３’）ＬＴＲエンハンサー－プロモーター領域が、ウイルス複製の最初のラウンド以降のウイルス転写を防止するように修飾されている（例えば、欠失または置換により）複製欠損ベクター、例えばレトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターを指す。これは、ウイルス複製中に、右側（３’）ＬＴＲ Ｕ３領域が、左側（５’）ＬＴＲ Ｕ３領域の鋳型として使用され、したがってＵ３エンハンサー－プロモーター無しではウイルス転写物を製作することができないためである。さらなる実施形態では、３’ＬＴＲは、Ｕ５領域が、例えば理想的なポリ（Ａ）配列で置き換えられるように修飾されている。３’ＬＴＲ、５’ＬＴＲ、または３’および５’ＬＴＲの両方に対する修飾などの、ＬＴＲに対する修飾も本明細書に含まれることに留意されたい。
【0772】
５’ＬＴＲのＵ３領域を異種性プロモーターで置き換えて、ウイルス粒子の産生中にウイルスゲノムの転写を駆動することにより、さらなる安全性強化がもたらされる。使用することができる異種性プロモーターの例としては、例えば、ウイルスサルウイルス４０（ＳＶ４０）プロモーター（例えば、初期または後期）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）プロモーター（例えば、前初期）、モロニーマウス白血病ウイルス（ＭｏＭＬＶ）プロモーター、ラウス肉腫ウイルス（ＲＳＶ）プロモーター、および単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）（チミジンキナーゼ）プロモーターが挙げられる。典型的なプロモーターは、Ｔａｔ非依存性様式で高レベルの転写を駆動することができる。ウイルス産生系には完全なＵ３配列が存在しないため、この置き換えにより、複製可能なウイルスを生成するための組換えの可能性が低減される。ある特定の実施形態では、異種性プロモーターは、ウイルスゲノムが転写される様式の制御にさらなる利点を有する。例えば、異種性プロモーターは、誘導因子が存在する場合にのみウイルスゲノムの全部または一部の転写が生じることになるように、誘導可能であってもよい。誘導因子としては、１つまたはそれ以上の化学化合物、または宿主細胞が培養される温度もしくはｐＨなどの生理学的条件が挙げられるが、それらに限定されない。
【0773】
一部の実施形態では、ウイルスベクターはＴＡＲエレメントを含む。「ＴＡＲ」という用語は、レンチウイルス（例えば、ＨＩＶ）ＬＴＲのＲ領域に位置する「トランス活性化応答」遺伝子エレメントを指す。このエレメントは、レンチウイルストランス活性化因子（ｔａｔ）遺伝子エレメントと相互作用して、ウイルス複製を増強する。しかしながら、このエレメントは、５’ＬＴＲのＵ３領域が異種性プロモーターにより置き換えられている実施形態では必要ない。
【0774】
「Ｒ領域」は、キャッピング基の開始部（つまり、転写の開始部）から始まり、ポリＡトラクトの開始部直前で終了するレトロウイルスＬＴＲ内の領域を指す。また、Ｒ領域は、Ｕ３領域およびＵ５領域によりフランキングされていると定義される。Ｒ領域は、逆転写中にゲノムの一方の末端から他方の末端への新生ＤＮＡの移行を可能にする役割を果たす。
【0775】
本明細書で使用される場合、「ＦＬＡＰエレメント」は、その配列がレトロウイルス、例えばＨＩＶ－１またはＨＩＶ－２の中央ポリプリントラクトおよび中央終止配列（ｃＰＰＴおよびＣＴＳ）を含む核酸を指す。好適なＦＬＡＰエレメントは、米国特許第６，６８２，９０７号明細書およびZennou, et al., 2000, Cell, 101:173に記載されている。ＨＩＶ－１逆転写中、中央ポリプリントラクト（ｃＰＰＴ）でのプラス鎖ＤＮＡの中央開始および中央終止配列（ＣＴＳ）での中央終止は、三本鎖ＤＮＡ構造：ＨＩＶ－１中央ＤＮＡ ｆｌａｐの形成に結び付く。いかなる理論にも束縛されることを望まないが、ＤＮＡ ｆｌａｐは、レンチウイルスゲノム核搬入のシス活性決定因子として作用することができ、および／またはウイルスの力価を増加させることができる。特定の実施形態では、レトロウイルスまたはレンチウイルスベクター骨格は、ベクター内の目的の異種性遺伝子の上流または下流に、１つまたはそれ以上のＦＬＡＰエレメントを含む。例えば、特定の実施形態では、トランスファープラスミドはＦＬＡＰエレメントを含む。一実施形態では、ベクターは、ＨＩＶ－１から単離されたＦＬＡＰエレメントを含む。
【0776】
一実施形態では、レトロウイルストランスファーベクターまたはレンチウイルストランスファーベクターは、１つまたはそれ以上の搬出エレメントを含む。「搬出エレメント」という用語は、細胞の核から細胞質へのＲＮＡ転写物の輸送を調節するシス作用性転写後調節エレメントを指す。ＲＮＡ搬出エレメントの例としては、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）ｒｅｖ応答エレメント（ＲＲＥ）（例えば、Cullen et al., 1991. J. Virol. 65: 1053；およびCullen et al., 1991. Cell 58: 423を参照）およびＢ型肝炎ウイルス転写後調節エレメント（ＨＰＲＥ）が挙げられるが、それらに限定されない。一般に、ＲＮＡ搬出エレメントは、遺伝子の３’ＵＴＲ内に配置されており、１つまたはそれ以上のコピーとして挿入することができる。
【0777】
特定の実施形態では、ウイルスベクターでの異種性配列の発現は、転写後調節エレメント、効率的なポリアデニル化部位、および適宜、転写終結シグナルをベクターに組み込むことにより増加される。様々な転写後調節エレメント、例えばウッドチャック肝炎ウイルス転写後調節エレメント（ＷＰＲＥ； Zufferey et al., 1999, J. Virol., 73:2886）；B型肝炎ウイルスに存在する転写後調節エレメント（ＨＰＲＥ）（Huang et al., Mol. Cell. Biol., 5:3864）；および他のもの（Liu et al., 1995, Genes Dev., 9:1766）は、タンパク質の異種性核酸の発現を増加させることができる。特定の実施形態では、ベクターは、ＷＰＲＥまたはＨＰＲＥなどの転写後調節エレメントを含んでいてもよい。
【0778】
特定の実施形態では、一部の場合では、こうしたエレメントが細胞形質転換のリスクを増加させ、および／またはｍＲＮＡ転写物の量を実質的にもしくは著しくは増加させず、またはｍＲＮＡ安定性を増加させないため、ベクターは、ＷＰＲＥまたはＨＰＲＥなどの転写後調節エレメント（ＰＴＥ）を欠如しているかまたは含んでいない。したがって、一部の実施形態では、ベクターは、ＰＴＥを欠如しているかまたは含まない。他の実施形態では、ベクターは、追加の安全対策としてＷＰＲＥまたはＨＰＲＥを欠如しているかまたは含まない。
【0779】
異種性核酸転写物の効率的な終結およびポリアデニル化を指図するエレメントは、異種性遺伝子発現を増加させる。転写終結シグナルは、一般に、ポリアデニル化シグナルの下流に見出される。特定の実施形態では、ベクターは、発現させようとするポリペプチドをコードするポリヌクレオチドのポリアデニル化配列３’を含む。「ポリＡ部位」または「ポリＡ配列」という用語は、本明細書で使用される場合、ＲＮＡポリメラーゼＩＩによる新生ＲＮＡ転写物の終結およびポリアデニル化の両方を指図するＤＮＡ配列を指す。ポリアデニル化配列は、コード配列の３’末端にポリＡテールを追加することによりｍＲＮＡ安定性を促進し、したがって翻訳効率の増加に貢献することができる。ポリＡテールを欠如している転写物は不安定であり急速に分解されるため、組換え転写物の効率的なポリアデニル化が望ましい。本明細書のベクターにおいて使用することができるポリＡシグナルの具体的な例としては、理想的なポリＡ配列（例えば、ＡＡＴＡＡＡ、ＡＴＴＡＡＡ、ＡＧＴＡＡＡ）、ウシ成長ホルモンポリＡ配列（ＢＧＨｐＡ）、ウサギβグロビンポリＡ配列（ｒβｇｐＡ）、または当技術分野で公知の別の好適な異種性もしくは内因性ポリＡ配列が挙げられる。
【0780】
ある特定の実施形態では、レトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターは、１つまたはそれ以上のインスレーターエレメントをさらに含む。インスレーターエレメントは、レンチウイルス発現配列、例えば、治療用ポリペプチドを、ゲノムＤＮＡに存在するシス作用性エレメントにより媒介され、移入配列の発現調節解除に結び付く可能性がある組込み部位効果（つまり、位置効果；例えば、Burgess-Beusse et al., 2002, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 99:16433；およびZhan et al., 2001, Hum. Genet., 109:471を参照）から保護することに寄与することができる。一部の実施形態では、トランスファーベクターは、１つまたはそれ以上のインスレーターエレメント３’ＬＴＲを含み、プロウイルスが宿主ゲノムに組み込まれると、プロウイルスは、３’ＬＴＲの複製により５’ＬＴＲまたは３’ＬＴＲの両方に１つまたはそれ以上のインスレーターエレメントを含む。本明細書での使用に好適なインスレーターとしては、ニワトリａ－グロビンインスレーター（Chung et al., 1993. Cell 74:505； Chung et al., 1997. PNAS 94:575；およびBell et al., 1999. Cell 98:387を参照。この文献は参照により本明細書に組み込まれる）が挙げられるが、それに限定されない。インスレーターエレメントの例としては、ニワトリＨＳ４などのａ－グロビン遺伝子座に由来するインスレーターが挙げられるが、それに限定されない。
【0781】
ある特定の詳細な実施形態によると、ウイルスベクター骨格配列のほとんどまたはすべては、レンチウイルス、例えばＨＩＶ－１に由来する。しかしながら、レトロウイルス配列および／またはレンチウイルス配列の多数の異なる供給源を使用してもよくまたは組み合わせてもよく、ある特定のレンチウイルス配列における数多くの置換および変更は、本明細書に記載の機能を実施するトランスファーベクターの能力を損なうことなく収容することができることが理解されるべきである。さらに、様々なレンチウイルスベクターが当技術分野で公知である。Naldini et al., (1996a, 1996b, and 1998)；Zufferey et al., (1997)；Dull et al., 1998、米国特許第６，０１３，５１６号明細書；および同第５，９９４，１３６号明細書を参照されたい。これらの多くを適用して、本開示のウイルスベクターまたはトランスファープラスミドを産生することができる。
【0782】
種々の実施形態では、本明細書に記載のベクターは、ＣＡＲポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結したプロモーターを含んでいてもよい。ベクターは、１つまたはそれ以上のＬＴＲを有してもよく、いずれかのＬＴＲは、１つまたはそれ以上のヌクレオチド置換、付加、または欠失などの１つまたはそれ以上の修飾を含む。ベクターは、形質導入効率を増加させるために１つまたはそれ以上のアクセサリーエレメント（例えば、ｃＰＰＴ／ＦＬＡＰ）、ウイルスパッケージング（例えば、プサイ（ψ）パッケージングシグナル、ＲＲＥ）、および／または治療用遺伝子発現を増加させる他のエレメント（例えば、ポリ（Ａ）配列）をさらに含んでいてもよく、適宜、ＷＰＲＥまたはＨＰＲＥを含んでもよい。
【0783】
特定の実施形態では、トランスファーベクターは、左側（５’）レトロウイルスＬＴＲ；中央ポリプリントラクト／ＤＮＡ ｆｌａｐ（ｃＰＰＴ／ＦＬＡＰ）；レトロウイルス搬出エレメント；本明細書で企図されるＣＡＲポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結した、Ｔ細胞で活性なプロモーター；および右側（３’）レトロウイルスＬＴＲ；および適宜、ＷＰＲＥまたはＨＰＲＥを含む。
【0784】
特定の実施形態では、トランスファーベクターは、左側（５’）レトロウイルスＬＴＲ；レトロウイルス搬出エレメント；本明細書で企図されるＣＡＲポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結した、Ｔ細胞で活性なプロモーター；右側（３’）レトロウイルスＬＴＲ；およびポリ（Ａ）配列；および適宜、ＷＰＲＥまたはＨＰＲＥを含む。別の特定の実施形態では、本明細書には：左側（５’）ＬＴＲ；ｃＰＰＴ／ＦＬＡＰ；ＲＲＥ；本明細書で企図されるＣＡＲポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結した、Ｔ細胞で活性なプロモーター；右側（３’）ＬＴＲ；およびポリアデニル化配列；および適宜、ＷＰＲＥまたはＨＰＲＥを含むレンチウイルスベクターが提供される。
【0785】
ある特定の実施形態では、本明細書には：左側（５’）ＨＩＶ－１ ＬＴＲ；プサイ（ψ）パッケージングシグナル；ｃＰＰＴ／ＦＬＡＰ；ＲＲＥ；本明細書で企図されるＣＡＲポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結した、Ｔ細胞で活性なプロモーター；右側（３’）自己不活化（ＳＩＮ）ＨＩＶ－１ ＬＴＲ；およびウサギａ－グロビンポリアデニル化配列；および適宜、ＷＰＲＥまたはＨＰＲＥを含むレンチウイルスベクターが提供される。
【0786】
別の実施形態では、本明細書には：少なくとも１つのＬＴＲ；中央ポリプリントラクト／ＤＮＡ ｆｌａｐ（ｃＰＰＴ／ＦＬＡＰ）；レトロウイルス搬出エレメント；および本明細書で企図されるＣＡＲポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結した、Ｔ細胞で活性なプロモーター；および適宜、ＷＰＲＥまたはＨＰＲＥを含むベクターが提供される。
【0787】
特定の実施形態では、本明細書には、少なくとも１つのＬＴＲ；ｃＰＰＴ／ＦＬＡＰ；ＲＲＥ；本明細書で企図されるＣＡＲポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結した、Ｔ細胞で活性なプロモーター；およびポリアデニル化配列；および適宜、ＷＰＲＥまたはＨＰＲＥを含むベクターが提供される。
【0788】
ある特定の実施形態では、本明細書には、少なくとも１つのＳＩＮ ＨＩＶ－１ ＬＴＲ；プサイ（ψ）パッケージングシグナル；ｃＰＰＴ／ＦＬＡＰ；ＲＲＥ；本明細書で企図されるＣＡＲポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに作動可能に連結した、Ｔ細胞で活性なプロモーター；およびウサギａ－グロビンポリアデニル化配列；および適宜、ＷＰＲＥまたはＨＰＲＥが提供される。
【0789】
種々の実施形態では、ベクターは、組込みウイルスベクターである。
【0790】
種々の他の実施形態では、ベクターは、エピソーム性または非組込みウイルスベクターである。
【0791】
種々の実施形態では、本明細書で企図されるベクターは、非組込みまたは組込み欠損レトロウイルスを含む。一実施形態では、「組込み欠損」レトロウイルスまたはレンチウイルスは、ウイルスゲノムを宿主細胞のゲノムに組み込む能力が欠如しているインテグラーゼを有するレトロウイルスまたはレンチウイルスを指す。種々の実施形態では、インテグラーゼタンパク質は、そのインテグラーゼ活性を特異的に減少させるように突然変異されている。組込み不能レンチウイルスベクターは、インテグラーゼタンパク質をコードするｐｏｌ遺伝子を改変し、組込み欠損インテグラーゼをコードする突然変異型ｐｏｌ遺伝子をもたらすことにより得られる。そのような組込み不能ウイルスベクターは、国際公開第２００６／０１０８３４号パンフレットに記載されており、この文献はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【0792】
インテグラーゼ活性を低減させるために好適なＨＩＶ－１ ｐｏｌ遺伝子における例示的な突然変異としては、Ｈ１２Ｎ、Ｈ１２Ｃ、Ｈ１６Ｃ、Ｈ１６Ｖ、Ｓ８１Ｒ、Ｄ４１Ａ、Ｋ４２Ａ、Ｈ５１Ａ、Ｑ５３Ｃ、Ｄ５５Ｖ、Ｄ６４Ｅ、Ｄ６４Ｖ、Ｅ６９Ａ、Ｋ７１Ａ、Ｅ８５Ａ、Ｅ８７Ａ、Ｄ１１６Ｎ、Ｄ１１６１、Ｄ１１６Ａ、Ｎ１２０Ｇ、Ｎ１２０１、Ｎ１２０Ｅ、Ｅ１５２Ｇ、Ｅ１５２Ａ、Ｄ３５Ｅ、Ｋ１５６Ｅ、Ｋ１５６Ａ、Ｅ１５７Ａ、Ｋ１５９Ｅ、Ｋ１５９Ａ、Ｋ１６０Ａ、Ｒ１６６Ａ、Ｄ１６７Ａ、Ｅ１７０Ａ、Ｈ１７１Ａ、Ｋ１７３Ａ、Ｋ１８６Ｑ、Ｋ１８６Ｔ、Ｋ１８８Ｔ、Ｅ１９８Ａ、Ｒ１９９ｃ、Ｒ１９９Ｔ、Ｒ１９９Ａ、Ｄ２０２Ａ、Ｋ２１１Ａ、Ｑ２１４Ｌ、Ｑ２１６Ｌ、Ｑ２２１Ｌ、Ｗ２３５Ｆ、Ｗ２３５Ｅ、Ｋ２３６Ｓ、Ｋ２３６Ａ、Ｋ２４６Ａ、Ｇ２４７Ｗ、Ｄ２５３Ａ、Ｒ２６２Ａ、Ｒ２６３Ａ、およびＫ２６４Ｈが挙げられるが、それらに限定されない。
【0793】
インテグラーゼ活性を低減させるために好適なＨＩＶ－１ ｐｏｌ遺伝子における例示的な突然変異としては、Ｄ６４Ｅ、Ｄ６４Ｖ、Ｅ９２Ｋ、Ｄ１１６Ｎ、Ｄ１１６１、Ｄ１１６Ａ、Ｎ１２０Ｇ、Ｎ１２０１、Ｎ１２０Ｅ、Ｅ１５２Ｇ、Ｅ１５２Ａ、Ｄ３５Ｅ、Ｋ１５６Ｅ、Ｋ１５６Ａ、Ｅ１５７Ａ、Ｋ１５９Ｅ、Ｋ１５９Ａ、Ｗ２３５Ｆ、およびＷ２３５Ｅが挙げられるが、それらに限定されない。
【0794】
特定の実施形態では、インテグラーゼは、アミノ酸Ｄ６４、Ｄ１１６、またはＥ１５２の１つまたはそれ以上に突然変異を含む。一実施形態では、インテグラーゼは、アミノ酸Ｄ６４、Ｄ１１６、およびＥ１５２に突然変異を含む。特定の実施形態では、欠損ＨＩＶ－１インテグラーゼはＤ６４Ｖ突然変異を含む。
【0795】
「宿主細胞」には、本明細書で開示される組換えベクターまたはポリヌクレオチドによりインビボ、エクスビボ、またはインビトロで電気穿孔、トランスフェクト、感染、または形質導入された細胞が含まれる。宿主細胞としては、パッケージング細胞、プロデューサー細胞、およびウイルスベクターに感染した細胞を挙げることができる。特定の実施形態では、本明細書で開示されるウイルスベクターに感染させた宿主細胞が、治療を必要とする対象に投与される。ある特定の実施形態では、「標的細胞」という用語は宿主細胞と同義的に使用され、所望の細胞タイプのトランスフェクト、感染、または形質導入された細胞を指す。特定の実施形態では、標的細胞はＴ細胞である。
【0796】
妥当なウイルス力価を達成するには、多くの場合、大規模なウイルス粒子産生が必要である。ウイルス粒子は、ウイルス構造遺伝子および／またはアクセサリー遺伝子、例えば、ｇａｇ、ｐｏｌ、ｅｎｖ、ｔａｔ、ｒｅｖ、ｖｉｆ、ｖｐｒ、ｖｐｕ、ｖｐｘ、もしくはｎｅｆ遺伝子、または他のレトロウイルス遺伝子を含むパッケージング細胞系にトランスファーベクターをトランスフェクトすることにより産生される。
【0797】
本明細書で使用される場合、「パッケージングベクター」という用語は、パッケージングシグナルを欠如し、１つ、２つ、３つ、４つ、またはそれよりも多くのウイルス構造遺伝子および／またはアクセサリー遺伝子をコードするポリヌクレオチドを含む発現ベクターまたはウイルスベクターを指す。典型的には、パッケージングベクターは、パッケージング細胞に含まれており、トランスフェクション、形質導入、または感染により細胞に導入される。トランスフェクション、形質導入、または感染の方法は当業者に周知である。本明細書で開示されるレトロウイルス／レンチウイルストランスファーベクターを、トランスフェクション、形質導入、または感染によりパッケージング細胞系に導入し、プロデューサー細胞または細胞系を生成することができる。本明細書で開示されるパッケージングベクターは、例えばリン酸カルシウムトランスフェクション、リポフェクション、または電気穿孔を含む標準的な方法によりヒト細胞または細胞系に導入することができる。一部の実施形態では、パッケージングベクターを、ネオマイシン、ハイグロマイシン、ピューロマイシン、ブラストシジン、ゼオシン、チミジンキナーゼ、ＤＨＦＲ、Ｇｌｎシンテターゼ、またはＡＤＡなどの優性選択可能マーカーと共に細胞に導入し、続いてクローンを適切な薬物の存在下で選択および単離する。選択可能なマーカー遺伝子を、パッケージングベクターにより、例えばＩＲＥＳまたは自己切断型ウイルスペプチドによりコードされる遺伝子に物理的に連結することができる。
【0798】
ウイルスエンベロープタンパク質（ｅｎｖ）は、細胞系から生成される組換えレトロウイルスにより最終的に感染および形質転換することができる宿主細胞の範囲を決定する。ＨＩＶ－１、ＨＩＶ－２、ＳＩＶ、ＦＩＶ、およびＥＩＶなどのレンチウイルスの場合、ｅｎｖタンパク質としては、ｇｐ４１およびｇｐ１２０が挙げられる。好ましくは、本明細書で開示されるパッケージング細胞により発現されるウイルスｅｎｖタンパク質は、以前に記載されているように、ウイルスｇａｇ遺伝子およびｐｏｌ遺伝子とは別々のベクターにコードされている。
【0799】
本明細書で使用することができるレトロウイルス由来ｅｎｖ遺伝子の具体的な例としては、ＭＬＶエンベロープ、１０Ａ１エンベロープ、ＢＡＥＶ、ＦｅＬＶ－Ｂ、ＲＤ１１４、ＳＳＡＶ、エボラ、センダイ、ＦＰＶ（家禽ペストウイルス）、およびインフルエンザウイルスエンベロープが挙げられるが、それらに限定されない。同様に、ＲＮＡウイルス（例えば、ピコルナウイルス科（Picornaviridae）、カルシウイルス科（Calciviridae）、アストロウイルス科（Astroviridae）、トガウイルス科（Togaviridae）、フラビウイルス科（Flaviviridae）、コロナウイルス科（Coronaviridae）、パラミクソウイルス科（Paramyxoviridae）、ラブドウイルス科（Rhabdoviridae）、フィロウイルス科（Filoviridae）、オルトミクソウイルス科（Orthomyxoviridae）、ブンヤウイルス科（Bunyaviridae）、アレナウイルス科（Arenaviridae）、レオウイルス科（Reoviridae）、ビルナウイルス科（Birnaviridae）、レトロウイルス科（Retroviridae）のＲＮＡウイルス科）、ならびにＤＮＡウイルス（例えば、ヘパドナウイルス科（Hepadnaviridae）、サーコウイルス科（Circoviridae）、パルボウイルス科（Parvoviridae）、パポバウイルス科（Papovaviridae）、アデノウイルス科（Adenoviridae）、ヘルペスウイルス科（Herpesviridae）、ポキシウイルス科（Poxyiridae）、およびイリドウイルス科（Iridoviridae）の科）に由来するエンベロープをコードする遺伝子を使用することができる。代表的な例としては、ＦｅＬＶ、ＶＥＥ、ＨＦＶＷ、ＷＤＳＶ、ＳＦＶ、狂犬病、ＡＬＶ、ＢＩＶ、ＢＬＶ、ＥＢＶ、ＣＡＥＶ、ＳＮＶ、ＣｈＴＬＶ、ＳＴＬＶ、ＭＰＭＶ、ＳＭＲＶ、ＲＡＶ、ＦｕＳＶ、ＭＨ２、ＡＥＶ、ＡＭＶ、ＣＴ１０、およびＥＩＡＶが挙げられる。
【0800】
他の実施形態では、本開示に関連してウイルスをシュードタイピングするためのエンベロープタンパク質としては、以下のウイルスに由来するいずれかが挙げられるが、それらに限定されない：Ｈ１Ｎ１、Ｈ１Ｎ２、Ｈ３Ｎ２、およびＨ５Ｎ１（トリインフルエンザ）などのＡ型インフルエンザ、Ｂ型インフルエンザ、Ｃ型インフルエンザウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、Ｄ型肝炎ウイルス、Ｅ型肝炎ウイルス、ロタウイルス、ノーウォークウイルス群の任意のウイルス、腸管アデノウイルス、パルボウイルス、デング熱ウイルス、サル痘、モノネガウイルス目、狂犬病ウイルスなどのリッサウイルス、ラゴスコウモリウイルス、モコラウイルス、ドゥベンヘイジウイルス、ヨーロッパコウモリウイルス１および２ならびにオーストラリアコウモリウイルス、エフェメロウイルス、ベシクロウイルス、水疱性口内炎ウイルス（ＶＳＶ）、単純ヘルペスウイルス１型および２型などのヘルペスウイルス、水痘帯状疱疹、サイトメガロウイルス、エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）、ヒトヘルペスウイルス（ＨＨＶ）、ヒトヘルペスウイルス６型および８型、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、パピローマウイルス、マウスガンマヘルペスウイルス、アルゼンチン出血熱ウイルスなどのアレナウイルス、ボリビア出血熱ウイルス、サビア関連出血熱ウイルス、ベネズエラ出血熱ウイルス、ラッサ熱ウイルス、マチュポウイルス、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）、クリミア－コンゴ出血熱ウイルスなどのブニヤウイルス科（Bunyaviridiae）、ハンタウイルス、腎症候群を引き起こすウイルスによる出血熱、リフトバレー熱ウイルス、エボラ出血熱およびマルブルグ出血熱を含むフィロウイルス科（フィロウイルス）、キャサヌール森林病（Kaysanur Forest disease）ウイルスを含むフラビウイルス科、オムスク出血熱ウイルス、ダニ媒介性脳炎を引き起こすウイルスならびにヘンドラウイルスおよびニパウイルスなどのパラミクソウイルス科、大痘瘡および小痘瘡（天然痘）、ベネズエラウマ脳炎ウイルスなどのアルファウイルス、東部ウマ脳炎ウイルス、西部ウマ脳炎ウイルス、ＳＡＲＳ関連コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、西ナイルウイルス、ならびに脳炎を引き起こすあらゆるウイルス。
【0801】
一実施形態では、本明細書には、ＶＳＶ－Ｇ糖タンパク質でシュードタイプ化された組換えレトロウイルス、例えばレンチウイルスを産生するパッケージング細胞が提供される。
【0802】
「シュードタイプ」または「シュードタイピング」という用語は、本明細書で使用される場合、そのウイルスエンベロープタンパク質が、好ましい特質を有する別のウイルスのエンベロープタンパク質で置換されているウイルスを指す。例えば、ＨＩＶは、通常、ＨＩＶエンベロープタンパク質（ｅｎｖ遺伝子によりコードされる）によりＣＤ４＋提示細胞を標的にするため、水疱性口内炎ウイルスＧタンパク質（ＶＳＶ－Ｇ）エンベロープタンパク質でシュードタイプ化して、それによりＨＩＶがより広範囲の細胞に感染することを可能にすることができる。一実施形態では、レンチウイルスエンベロープタンパク質をＶＳＶ－Ｇでシュードタイプ化する。一実施形態では、本明細書には、ＶＳＶ－Ｇエンベロープ糖タンパク質でシュードタイプ化された組換えレトロウイルス、例えばレンチウイルスを産生するパッケージング細胞が提供される。
【0803】
本明細書で使用される場合、「パッケージング細胞系」という用語は、パッケージングシグナルを含まないが、ウイルス粒子を正しくパッケージングするために必要であるウイルス構造タンパク質および複製酵素（例えば、ｇａｇ、ｐｏｌ、およびｅｎｖ）を安定的にまたは一過性に発現する細胞系に関して使用される。任意の好適な細胞系を使用して、本開示に関連するパッケージング細胞を調製することができる。一般に、細胞は哺乳動物細胞である。特定の実施形態では、パッケージング細胞系を産生するために使用される細胞はヒト細胞である。使用することができる好適な細胞系としては、例えば、ＣＨＯ細胞、ＢＨＫ細胞、ＭＤＣＫ細胞、Ｃ３Ｈ１０Ｔ１／２細胞、ＦＬＹ細胞、Ｐｓｉ－２細胞、ＢＯＳＣ２３細胞、ＰＡ３１７細胞、ＷＥＨＩ細胞、ＣＯＳ細胞、ＢＳＣ１細胞、ＢＳＣ４０細胞、ＢＭＴ１０細胞、ＶＥＲＯ細胞、Ｗ１３８細胞、ＭＲＣ５細胞、Ａ５４９細胞、ＨＴ１０８０細胞、２９３細胞、２９３Ｔ細胞、Ｂ－５０細胞、３Ｔ３細胞、ＮＩＨ３Ｔ３細胞、ＨｅｐＧ２細胞、Ｓａｏｓ－２細胞、Ｈｕｈ７細胞、ＨｅＬａ細胞、Ｗ１６３細胞、２１１細胞、および２１１Ａ細胞が挙げられる。特定の実施形態では、パッケージング細胞は、２９３細胞、２９３Ｔ細胞、またはＡ５４９細胞である。別の特定の実施形態では、細胞はＡ５４９細胞である。
【0804】
本明細書で使用される場合、「プロデューサー細胞系」という用語は、パッケージング細胞系およびパッケージングシグナルを含むトランスファーベクター構築物を含む、組換えレトロウイルス粒子を産生することが可能な細胞系を指す。感染性ウイルス粒子およびウイルスストック溶液の生成は、従来技法を使用して実施することができる。ウイルスストック溶液を調製するための方法は当技術分野で公知であり、例えば、Y. Soneoka et al. (1995) Nucl. Acids Res. 23:628-633、およびN. R. Landau et al. (1992) J. Virol. 66:5110-5113に例示されている。感染性ウイルス粒子は、従来技法を使用してパッケージング細胞から収集することができる。例えば、感染性粒子は、当技術分野で公知であるように、細胞溶解、または細胞培養上清の収集により収集することができる。適宜、収集したウイルス粒子を必要に応じて精製してもよい。好適な精製技法は当業者に周知である。
【0805】
トランスフェクションではなくウイルス感染による、レトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターを使用した遺伝子または他のポリヌクレオチド配列のデリバリーは、「形質導入」と呼ばれる。一実施形態では、レトロウイルスベクターは、感染およびプロウイルス組込みにより細胞に形質導入される。ある特定の実施形態では、標的細胞、例えばＴ細胞は、ウイルスベクターまたはレトロウイルスベクターを使用した感染により細胞に送達された遺伝子または他のポリヌクレオチド配列を含む場合、「形質導入」されている。特定の実施形態では、形質導入された細胞は、レトロウイルスベクターまたはレンチウイルスベクターによりその細胞ゲノムに送達される１つもしくはそれ以上の遺伝子または他のポリヌクレオチド配列を含む。
【0806】
特定の実施形態では、１つまたはそれ以上のポリペプチドを発現する、本明細書で開示されるウイルスベクターで形質導入された宿主細胞は、Ｂ細胞悪性腫瘍を治療および／または予防するために対象に投与される。本明細書のある特定の実施形態に従って使用することができる、遺伝子治療におけるウイルスベクターの使用に関する他の方法は、例えば、Kay, M. A. (1997) Chest 111(6 Supp.) :138S-142S；Ferry, N. and Heard, J. M. (1998) Hum. Gene Ther. 9:1975-81；Shiratory, Y. et al. (1999) Liver 19:265-74；Oka, K. et al. (2000) Curr. Opin. Lipidol. 11:179-86；Thule, P. M. and Liu, J. M. (2000) Gene Ther. 7:1744-52；Yang, N. S. (1992) Crit. Rev. Biotechnol. 12:335-56；Alt, M. (1995) J. Hepatol. 23:746-58；Brody, S. L. and Crystal, R. G. (1994) Ann. N.Y. Acad. Sci. 716:90-101；Strayer, D. S. (1999) Expert Opin. Investig. Drugs 8:2159-2172；Smith-Arica, J. R. and Bartlett, J. S. (2001) Curr. Cardiol. Rep. 3:43-49；およびLee, H. C. et al. (2000) Nature 408:483-8に見出すことができる。
【0807】
ＶＩＩ．遺伝子改変された細胞
特定の実施形態では、本明細書には、腫瘍またはがんの治療に使用するための、本明細書で企図されるＣＡＲを発現するように遺伝子改変された細胞が開示される。特定の実施形態では、本明細書には、Ｂ細胞関連状態の治療に使用するための、本明細書で企図されるＣＡＲを発現するように遺伝子改変された細胞が開示される。本明細書で使用される場合、「遺伝子操作された」または「遺伝子改変された」という用語は、ＤＮＡまたはＲＮＡの形態の追加の遺伝物質を、細胞の全遺伝物質に追加することを指す。「遺伝子改変された細胞」、「修飾された細胞」、および「向け直された細胞」という用語は、同義的に使用される。本明細書で使用される場合、「遺伝子治療」という用語は、遺伝子の発現を回復、修正、もしくは修飾するか、または治療用ポリペプチド、例えばＣＡＲを発現させる目的で、ＤＮＡまたはＲＮＡの形態の追加の遺伝物質を細胞の全遺伝物質に導入することを指す。
特定の実施形態では、本明細書には、腫瘍またはがんの治療に使用するための、本明細書で企図されるＣＡＲを発現するように遺伝子改変された細胞が開示される。特定の実施形態では、本明細書には、Ｂ細胞関連状態の治療に使用するための、本明細書で企図されるＣＡＲを発現するように遺伝子改変された細胞が開示される。本明細書で使用される場合、「遺伝子操作された」または「遺伝子改変された」という用語は、ＤＮＡまたはＲＮＡの形態の追加の遺伝物質を、細胞の全遺伝物質に追加することを指す。「遺伝子改変された細胞」、「修飾された細胞」、および「向け直された細胞」という用語は、同義的に使用される。本明細書で使用される場合、「遺伝子治療」という用語は、遺伝子の発現を回復、修正、もしくは修飾するか、または治療用ポリペプチド、例えばＣＡＲを発現させる目的で、ＤＮＡまたはＲＮＡの形態の追加の遺伝物質を細胞の全遺伝物質に導入することを指す。
【0808】
特定の実施形態では、本明細書で企図されるＣＡＲは、免疫エフェクター細胞の特異性を目的の標的抗原、例えばＢＣＭＡポリペプチドに向け直すように免疫エフェクター細胞に導入され、そこで発現される。「免疫エフェクター細胞」は、１つまたはそれ以上のエフェクター機能（例えば、細胞傷害性殺細胞活性、サイトカインの分泌、ＡＤＣＣおよび／またはＣＤＣの誘導）を有する免疫系のあらゆる細胞である。
【0809】
本開示の免疫エフェクター細胞は、自己／自家（「自己由来」）または非自己（「非自己由来」、例えば、同種、同系、または異種）であってもよい。
【0810】
「自己細胞」は、本明細書で使用される場合、同一対象に由来する細胞を指す。
【0811】
「同種細胞」は、本明細書で使用される場合、比較する細胞とは遺伝的に異なる同一種の細胞を指す。
【0812】
「同系細胞」は、本明細書で使用される場合、比較する細胞と遺伝的に同一である異なる対象の細胞を指す。
【0813】
「異種細胞」は、本明細書で使用される場合、比較する細胞と異なる種の細胞を指す。ある特定の実施形態では、本開示の細胞は同種である。
【0814】
本明細書で企図される例示的な免疫エフェクター細胞としては、Ｔリンパ球が挙げられる。「Ｔ細胞」または「Ｔリンパ球」という用語は当該技術分野で認識されており、胸腺細胞、未熟Ｔリンパ球、成熟Ｔリンパ球、休止Ｔリンパ球、または活性化Ｔリンパ球を含むことが意図される。Ｔ細胞は、ヘルパーＴ（Ｔｈ）細胞、例えば、ヘルパーＴ１（Ｔｈ１）またはヘルパーＴ２（Ｔｈ２）細胞であってもよい。Ｔ細胞は、ヘルパーＴ細胞（ＨＴＬ；ＣＤ４＋Ｔ細胞）ＣＤ４＋Ｔ細胞、細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ；ＣＤ８＋Ｔ細胞）、ＣＤ４＋ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４－ＣＤ８－Ｔ細胞、またはＴ細胞の他の任意のサブセットであってもよい。本明細書で企図される他の例示的なＴ細胞としては、腫瘍特異的Ｔ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞、または腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）が挙げられる。特定の実施形態での使用に好適な他の例示的なＴ細胞集団としては、ナイーブＴ細胞およびメモリーＴ細胞が挙げられる。当業者であれば、１つまたはそれ以上の免疫エフェクター細胞を、本明細書で企図される方法に従って使用することができることを理解するだろう。
【0815】
当業者であれば理解することになるように、他の細胞も、本明細書に記載のＣＡＲを有する免疫エフェクター細胞として使用することができる。特に、免疫エフェクター細胞としては、ＮＫ細胞、ＮＫＴ細胞、好中球、およびマクロファージも挙げられる。免疫エフェクター細胞としては、エフェクター細胞の前駆細胞も挙げられ、そのような前駆細胞は、免疫エフェクター細胞に分化するようにインビボまたはインビトロで誘導することができる。したがって、特定の実施形態では、免疫エフェクター細胞としては、対象に投与すると成熟免疫エフェクター細胞へと分化するか、またはインビトロで誘導して成熟免疫エフェクター細胞へと分化させることができる、臍帯血、骨髄、または動員された末梢血に由来する細胞のＣＤ３４＋集団内に含まれる造血幹細胞（ＨＳＣ）などの、免疫エフェクター細胞の前駆体が挙げられる。
【0816】
本明細書で使用される場合、ＢＣＭＡ特異的ＣＡＲを含むように遺伝子操作された免疫エフェクター細胞は、「ＢＣＭＡ特異的リダイレクト免疫エフェクター細胞」と呼ばれる場合がある。
【0817】
「ＣＤ３４＋細胞」という用語は、本明細書で使用される場合、その細胞表面にＣＤ３４タンパク質を発現する細胞を指す。「ＣＤ３４」は、本明細書で使用される場合、細胞間接着因子として作用することが多く、リンパ節へのＴ細胞の進入に関与する細胞表面糖タンパク質（例えば、シアロムチンタンパク質）を指す。ＣＤ３４＋細胞集団は、患者に投与すると、Ｔ細胞、ＮＫ細胞、ＮＫＴ細胞、好中球、および単球／マクロファージ系統の細胞を含むあらゆる造血系統に分化および寄与する、造血幹細胞（ＨＳＣ）を含む。
【0818】
ある特定の実施形態では、本明細書には、本明細書で企図されるＣＡＲを発現する免疫エフェクター細胞を製作するための方法が提供される。一実施形態では、この方法は、免疫エフェクター細胞が本明細書に記載の１つまたはそれ以上のＣＡＲを発現するように、個体から単離された免疫エフェクター細胞をトランスフェクトまたは形質導入する工程を含む。ある特定の実施形態では、免疫エフェクター細胞は、個体から単離され、さらなる操作をせずにインビトロで遺伝子改変される。次いで、そのような細胞を、個体に直接再投与することができる。さらなる実施形態では、免疫エフェクター細胞は、ＣＡＲを発現するように遺伝子改変される前に、まずインビトロで活性化および刺激して増殖させる。これに関して、免疫エフェクター細胞は、遺伝子改変される（つまり、本明細書で企図されるＣＡＲを発現するように形質導入またはトランスフェクトされる）前および／または後で培養してもよい。
【0819】
特定の実施形態では、本明細書に記載の免疫エフェクター細胞のインビトロ操作または遺伝子改変の前に、細胞の供給源を対象から得る。特定の実施形態では、ＣＡＲ修飾免疫エフェクター細胞はＴ細胞を含む。Ｔ細胞は、末梢血単核球、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染部位に由来する組織、腹水、胸水、脾臓組織、および腫瘍を含むが、それらに限定されない少なからぬ供給源から得ることができる。ある特定の実施形態では、Ｔ細胞は、対象から収集した血液の単位から、沈降、例えばＦＩＣＯＬＬ（商標）分離など、当業者に公知の任意の数の技法を使用して得ることができる。一実施形態では、個体の循環血液に由来する細胞をアフェレーシスにより得る。アフェレーシス生成物は、典型的には、Ｔ細胞、単球、顆粒細胞、Ｂ細胞、他の有核白血球、赤血球、および血小板を含むリンパ球を含む。一実施形態では、アフェレーシスにより収集した細胞を洗浄して、血漿画分を除去し、その後の処理のために細胞を適切なバッファーまたは培地に入れてもよい。細胞を、ＰＢＳで、またはカルシウム、マグネシウム、および他のすべてではないにしてもほとんどの二価陽イオンを欠如している別の好適な溶液で洗浄してもよい。当業者であれば理解することになるように、洗浄工程は、半自動フロースルー遠心分離機を使用するなど、当業者に公知の方法により達成することができる。例えば、Ｃｏｂｅ２９９１細胞処理装置、またはＢａｘｔｅｒ ＣｙｔｏＭａｔｅなど。洗浄後、細胞を、様々な生体適合性バッファーまたはバッファーを有するかもしくは有しない他の生理食塩水に再懸濁してもよい。ある特定の実施形態では、アフェレーシス試料の望ましくない成分は、細胞直接再懸濁培地中で除去することができる。
【0820】
ある特定の実施形態では、赤血球を溶解し、単球を枯渇させることにより、例えばＰＥＲＣＯＬＬ（商標）勾配による遠心分離により、Ｔ細胞を末梢血単核球（ＰＢＭＣ）から単離する。以下のマーカー：ＣＤ３、ＣＤ２８、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ４５ＲＡ、およびＣＤ４５ＲＯの１つまたはそれ以上を発現するＴ細胞の特定の部分集団を、ポジティブ選択またはネガティブ選択技法によりさらに単離してもよい。一実施形態では、ＣＤ３、ＣＤ２８、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ４５ＲＡ、およびＣＤ４５ＲＯを発現するＴ細胞の特定の部分集団を、ポジティブ選択またはネガティブ選択技法によりさらに単離する。例えば、ネガティブ選択によるＴ細胞集団の富化は、ネガティブ選択された細胞に固有の表面マーカーに対する抗体の組合せにより達成することができる。本明細書で使用するための１つの方法は、ネガティブ選択された細胞上に存在する細胞表面マーカーに対するモノクローナル抗体のカクテルを使用した、ネガティブ磁気免疫付着またはフローサイトメトリーによる細胞選別および／または選択である。例えば、ネガティブ選択によりＣＤ４＋細胞を富化するために、モノクローナル抗体カクテルは、典型的には、ＣＤ１４、ＣＤ２０、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１６、ＨＬＡ－ＤＲ、およびＣＤ８に対する抗体を含む。また、フローサイトメトリーおよび細胞選別を使用して、本開示に従って使用するための目的の細胞集団を単離してもよい。
【0821】
ＰＢＭＣを直接遺伝子改変して、本明細書で企図される方法を使用してＣＡＲを発現させてもよい。ある特定の実施形態では、ＰＢＭＣを単離した後、Ｔリンパ球をさらに単離し、ある特定の実施形態では、細胞傷害性Ｔリンパ球およびヘルパーＴリンパ球の両方を、遺伝子改変および／または拡大増殖の前または後のいずれかで、ナイーブＴ細胞部分集団、メモリーＴ細胞部分集団、およびエフェクターＴ細胞部分集団に選別してもよい。
【0822】
標準的な方法を使用することによりＣＤ８＋細胞を得ることができる。一部の実施形態では、ＣＤ８＋細胞を、こうしたタイプのＣＤ８＋細胞の各々に関連付けられる細胞表面抗原を特定することにより、ナイーブ細胞、セントラルメモリー細胞、およびエフェクター細胞にさらに選別する。
【0823】
ある特定の実施形態では、ナイーブＣＤ８＋Ｔリンパ球は、ＣＤ６２Ｌ、ＣＣＲ７、ＣＤ２８、ＣＤ３、ＣＤ１２７、およびＣＤ４５ＲＡを含む、ナイーブＴ細胞の表現型マーカーの発現により特徴付けられる。
【0824】
特定の実施形態では、メモリーＴ細胞は、ＣＤ８＋末梢血リンパ球のＣＤ６２Ｌ＋サブセットおよびＣＤ６２Ｌ－サブセットの両方に存在する。ＰＢＭＣは、抗ＣＤ８および抗ＣＤ６２Ｌ抗体で染色した後、ＣＤ６２Ｌ－ＣＤ８＋画分とＣＤ６２Ｌ＋ＣＤ８＋画分に選別される。一部の実施形態では、セントラルメモリーＴ細胞の表現型マーカーの発現は、ＣＤ４５ＲＯ、ＣＤ６２Ｌ、ＣＣＲ７、ＣＤ２８、ＣＤ３、およびＣＤ１２７を含み、グランザイムＢに対して陰性である。一部の実施形態では、セントラルメモリーＴ細胞は、ＣＤ４５ＲＯ＋、ＣＤ６２Ｌ＋、ＣＤ８＋Ｔ細胞である。
【0825】
一部の実施形態では、エフェクターＴ細胞は、ＣＤ６２Ｌ、ＣＣＲ７、ＣＤ２８、およびＣＤ１２７に対して陰性であり、グランザイムＢおよびパーフォリンに対して陽性である。
【0826】
ある特定の実施形態では、ＣＤ４＋Ｔ細胞を、部分集団へとさらに選別する。例えば、細胞表面抗原を有する細胞集団を特定することにより、ＣＤ４＋ヘルパーＴ細胞を、ナイーブ細胞、セントラルメモリー細胞、およびエフェクター細胞に選別することができる。ＣＤ４＋リンパ球は標準的な方法で得ることができる。一部の実施形態では、ナイーブＣＤ４＋Ｔリンパ球は、ＣＤ４５ＲＯ－、ＣＤ４５ＲＡ＋、ＣＤ６２Ｌ＋ＣＤ４＋Ｔ細胞である。一部の実施形態では、セントラルメモリーＣＤ４＋細胞は、ＣＤ６２Ｌ陽性およびＣＤ４５ＲＯ陽性である。一部の実施形態では、エフェクターＣＤ４＋細胞は、ＣＤ６２ＬおよびＣＤ４５ＲＯ陰性である。
【0827】
Ｔ細胞などの免疫エフェクター細胞は、公知の方法を使用して単離した後で遺伝子改変してもよく、または免疫エフェクター細胞は、遺伝子改変する前にインビトロで活性化および拡大増殖（または前駆細胞の場合には分化）させてもよい。特定の実施形態では、Ｔ細胞などの免疫エフェクター細胞を、本明細書で企図されるキメラ抗原受容体で遺伝子改変し（例えば、ＣＡＲをコードする核酸を含むウイルスベクターで形質導入し）、次いでインビトロで活性化および拡大増殖させる。種々の実施形態では、Ｔ細胞は、例えば、米国特許第６，３５２，６９４号明細書；同第６，５３４，０５５号明細書；同第６，９０５，６８０号明細書；同第６，６９２，９６４号明細書；同第５，８５８，３５８号明細書；同第６，８８７，４６６号明細書；同第６，９０５，６８１号明細書；同第７，１４４，５７５号明細書；同第７，０６７，３１８号明細書；同第７，１７２，８６９号明細書；同第７，２３２，５６６号明細書；同第７，１７５，８４３号明細書；同第５，８８３，２２３号明細書；同第６，９０５，８７４号明細書；同第６，７９７，５１４号明細書；同第６，８６７，０４１号明細書；および米国特許出願公開第２００６０１２１００５号明細書に記載の方法を使用して、ＣＡＲを発現するように遺伝子改変する前または後で活性化および拡大増殖させることができる。
【0828】
一般に、Ｔ細胞は、ＣＤ３ ＴＣＲ複合体関連シグナルを刺激する薬剤およびＴ細胞の表面上の共刺激分子を刺激するリガンドがそれに付着している表面と接触させることにより拡大増殖させる。Ｔ細胞集団は、表面上に固定化された抗ＣＤ３抗体もしくはその抗原結合性断片または抗ＣＤ２抗体と接触させることにより、あるいはカルシウムイオノフォアと併せてプロテインキナーゼＣ活性化因子（例えば、ブリオスタチン）と接触させることにより刺激してもよい。Ｔ細胞の表面上のアクセサリー分子の共刺激も企図される。
【0829】
特定の実施形態では、ＰＢＭＣまたは単離されたＴ細胞を、ＩＬ－２、ＩＬ－７、および／またはＩＬ－１５などの適切なサイトカインを有する培地中で、一般にはビーズまたは他の表面に付着させた、抗ＣＤ３抗体および抗ＣＤ２８抗体などの刺激剤および共刺激剤と接触させる。ＣＤ４＋Ｔ細胞またはＣＤ８＋Ｔ細胞のいずれかの増殖を刺激するために、抗ＣＤ３抗体および抗ＣＤ２８抗体が使用される。抗ＣＤ２８抗体の例としては、９．３、Ｂ－Ｔ３、ＸＲ－ＣＤ２８（Ｄｉａｃｉｏｎｅ、ブザンソン、フランス）が挙げられ、これらは、当技術分野で一般的で公知である他の方法と同様に使用することができる（Berg et al., Transplant Proc. 30(8):3975-3977, 1998；Haanen et al., J. Exp. Med. 190(9): 13191328, 1999；Garland et al., J. Immunol Meth. 227(1-2):53-63, 1999）。同一ビーズに付着している抗ＣＤ３抗体および抗ＣＤ２８抗体は、「代理」抗原提示細胞（ＡＰＣ）としての役目を果たす。他の実施形態では、Ｔ細胞は、米国特許第６０４０１７７号明細書；米国特許第５８２７６４２号明細書；および国際公開第２０１２１２９５１４号パンフレットに記載の方法などの方法を使用して、フィーダー細胞ならびに適切な抗体およびサイトカインで活性化および刺激して増殖させることができる。
【0830】
他の実施形態では、Ｋ５６２、Ｕ９３７、７２１．２２１、Ｔ２、およびＣ１Ｒ細胞を操作して、様々な共刺激分子およびサイトカインの安定した発現および分泌を指図することにより、人工ＡＰＣ（ａＡＰＣ）を製作する。特定の実施形態では、Ｋ３２またはＵ３２ ａＡＰＣは、１つまたはそれ以上の抗体ベース刺激分子をＡＡＰＣ細胞表面上に提示するように指図するために使用される。ａＡＰＣの遺伝子の種々の組合せを発現させることにより、ヒトＴ細胞活性化要件を正確に決定することができ、そのため特定の増殖要件および別個の機能を有するＴ細胞サブセットの最適な増殖に合わせてａＡＰＣを調整することできる。ａＡＰＣは、天然ＡＰＣの使用とは対照的に、外因性サイトカインの添加を必要とせずに、機能的なヒトＣＤ８ Ｔ細胞のエクスビボ増殖および長期拡大増殖を支援する。Ｔ細胞の集団は、ＣＤ１３７Ｌ（４－１ＢＢＬ）、ＣＤ１３４Ｌ（ＯＸ４０Ｌ）、および／またはＣＤ８０もしくはＣＤ８６を含むが、それらに限定されない様々な共刺激分子を発現するａＡＰＣで拡大増殖させることができる。最終的に、ａＡＰＣは、遺伝子改変されたＴ細胞を拡大増殖させ、ＣＤ８ Ｔ細胞上でのＣＤ２８発現を維持するための効率的なプラットフォームを提供する。国際公開第０３／０５７１７１号パンフレットおよび米国特許出願公開第２００３／０１４７８６９号明細書で提供されるａＡＰＣは、これによりそれらの全体が参照により組み込まれる。
【0831】
一実施形態では、ＣＤ３４＋細胞を、本開示による核酸構築物で形質導入する。ある特定の実施形態では、形質導入されたＣＤ３４＋細胞は、対象、一般に細胞が当初単離された対象へと投与した後、インビボで成熟免疫エフェクター細胞へと分化する。別の実施形態では、ＣＤ３４＋細胞は、本明細書に記載のＣＡＲに曝露する前にまたはそれで遺伝子改変した後で、以下のサイトカイン：Ｆｌｔ－３リガンド（ＦＬＴ３）、幹細胞因子（ＳＣＦ）、巨核球増殖分化因子（ＴＰＯ）、ＩＬ－３、およびＩＬ－６の１つまたはそれ以上により、以前に記載の方法に従ってインビトロで刺激することができる（Asheuer et al., 2004, PNAS 101(10):3557-3562； Imren, et al., 2004）。
【0832】
ある特定の実施形態では、本明細書には、腫瘍またはがんを治療するための修飾免疫エフェクター細胞の集団が提供され、修飾免疫エフェクター細胞は、本明細書で開示されるＣＡＲを含む。例えば、修飾免疫エフェクター細胞の集団は、本明細書に記載のＢ細胞悪性腫瘍を有すると診断された患者（自己ドナー）から得られる末梢血単核球（ＰＢＭＣ）から調製される。ＰＢＭＣは、ＣＤ４＋、ＣＤ８＋、またはＣＤ４＋およびＣＤ８＋であってもよい不均質なＴリンパ球集団を形成する。
【0833】
また、ＰＢＭＣとしては、ＮＫ細胞またはＮＫＴ細胞などの他の細胞傷害性リンパ球を挙げることができる。本明細書で企図されるＣＡＲのコード配列を有する発現ベクターを、ヒトドナーＴ細胞、ＮＫ細胞、またはＮＫＴ細胞の集団に導入することができる。形質導入に成功した、発現ベクターを有するＴ細胞を、フローサイトメトリーを使用して選別して、ＣＤ３陽性Ｔ細胞を単離し、次いで、抗ＣＤ３抗体および／もしくは抗ＣＤ２８抗体ならびにＩＬ－２を使用した細胞活性化、または本明細書の他所に記載の当技術分野で公知の任意の他の方法による細胞活性化に加えて、こうしたＣＡＲタンパク質発現Ｔ細胞の数を増加させるためにさらに増殖させることができる。ヒト対象で使用するための保管および／または調製のために、ＣＡＲタンパク質を発現するＴ細胞を凍結保存するための標準手順が使用される。一実施形態では、Ｔ細胞のインビトロ形質導入、培養、および／または拡大増殖は、ウシ胎仔血清およびウシ胎児血清などの非ヒト動物由来生成物の非存在下で実施される。ＰＢＭＣの不均質集団は遺伝子改変されているため、得られる形質導入細胞は、本明細書で企図されるＣＡＲ（例えば、ＢＣＭＡ標的指向性ＣＡＲ）を含む修飾細胞の不均質集団である。
【0834】
さらなる実施形態では、例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、またはそれよりも多くの異なる発現ベクターの混合物であって、各ベクターは本明細書で企図される異なるキメラ抗原受容体タンパク質をコードする、混合物を、免疫エフェクター細胞のドナー集団の遺伝子改変に使用することができる。得られる修飾免疫エフェクター細胞は、修飾細胞の混合集団を形成し、修飾細胞の集団は１つよりも多くの異なるＣＡＲタンパク質を発現する。
【0835】
一実施形態では、本明細書には、ＢＣＭＡタンパク質を標的とする、遺伝子改変されたマウス、ヒト、またはヒト化ＣＡＲタンパク質を発現する免疫エフェクター細胞を選別するための方法であって、免疫エフェクター細胞を、解凍した際に細胞が依然として生存可能なように凍結保存する工程を含む方法が提供される。ＣＡＲタンパク質を発現する免疫エフェクター細胞の一部分を、当技術分野で公知の方法により凍結保存して、腫瘍もしくはがんまたはＢ細胞関連状態を患う患者の将来の治療のための、そのような細胞の恒久的供給源を提供することができる。必要に応じて、凍結保存した形質転換免疫エフェクター細胞を解凍し、より多くのそのような細胞を得るために増殖および拡大増殖させることができる。
【0836】
本明細書で使用される場合、「凍結保存」は、（典型的には）７７Ｋまたは－１９６℃（液体窒素の沸点）など、氷点下の温度に冷却することによる細胞の保存を指す。氷点下の温度では、低温での凍結または室温への加温による細胞の損傷を防止するために、凍結保護剤が使用されることが多い。凍結保存剤および最適な冷却速度により、細胞傷害から保護することができる。使用することができる凍結保護剤としては、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（Lovelock and Bishop, Nature, 1959; 183: 1394-1395；Ashwood-Smith, Nature, 1961; 190: 1204-1205）、グリセロール、ポリビニルピロリドン（Rinfret, Ann. N.Y. Acad. Sci., 1960; 85: 576）、およびポリエチレングリコール（Sloviter and Ravdin, Nature, 1962; 196: 48）が挙げられるが、それらに限定されない。好ましい冷却速度は１～３℃／分である。少なくとも２時間後、Ｔ細胞は－８０℃の温度に到達し、長期極低温保管容器などでの恒久的保管のために液体窒素（－１９６℃）へと直接入れることができる。
【0837】
ＶＩＩＩ．Ｔ細胞製造プロセス
本明細書で企図される方法により製造されるＴ細胞は、向上した養子免疫療法組成物を提供する。いかなる特定の理論にも束縛されることを望むものではないが、本明細書で企図される方法により製造されるＴ細胞組成物は、生存の増加、分化が相対的に存在しない拡大増殖、およびインビボでの持続性を含む優れた特性を有すると考えられる。一実施形態では、Ｔ細胞を製造するための方法は、細胞を、ＰＩ３Ｋ細胞シグナル伝達経路をモジュレートする１つまたはそれ以上の薬剤と接触させる工程を含む。一実施形態では、Ｔ細胞を製造するための方法は、細胞を、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ細胞シグナル伝達経路をモジュレートする１つまたはそれ以上の薬剤と接触させる工程を含む。種々の実施形態では、任意の供給源からＴ細胞を得て、製造プロセスの活性化および／または拡大増殖段階中に薬剤と接触させてもよい。得られるＴ細胞組成物では、増殖し、以下のバイオマーカー：ＣＤ６２Ｌ、ＣＣＲ７、ＣＤ２８、ＣＤ２７、ＣＤ１２２、ＣＤ１２７、ＣＤ１９７、およびＣＤ３８の１つまたはそれ以上を発現する能力を有する発生可能なＴ細胞が富化されている。一実施形態では、１つまたはそれ以上のＰＩ３Ｋ阻害剤で治療されているＴ細胞を含む細胞の集団は、以下のバイオマーカー：ＣＤ６２Ｌ、ＣＤ１２７、ＣＤ１９７、およびＣＤ３８の１つもしくはそれ以上またはすべてを共発現するＣＤ８＋ Ｔ細胞の集団が富化されている。
本明細書で企図される方法により製造されるＴ細胞は、向上した養子免疫療法組成物を提供する。いかなる特定の理論にも束縛されることを望むものではないが、本明細書で企図される方法により製造されるＴ細胞組成物は、生存の増加、分化が相対的に存在しない拡大増殖、およびインビボでの持続性を含む優れた特性を有すると考えられる。一実施形態では、Ｔ細胞を製造するための方法は、細胞を、ＰＩ３Ｋ細胞シグナル伝達経路をモジュレートする１つまたはそれ以上の薬剤と接触させる工程を含む。一実施形態では、Ｔ細胞を製造するための方法は、細胞を、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ細胞シグナル伝達経路をモジュレートする１つまたはそれ以上の薬剤と接触させる工程を含む。種々の実施形態では、任意の供給源からＴ細胞を得て、製造プロセスの活性化および／または拡大増殖段階中に薬剤と接触させてもよい。得られるＴ細胞組成物では、増殖し、以下のバイオマーカー：ＣＤ６２Ｌ、ＣＣＲ７、ＣＤ２８、ＣＤ２７、ＣＤ１２２、ＣＤ１２７、ＣＤ１９７、およびＣＤ３８の１つまたはそれ以上を発現する能力を有する発生可能なＴ細胞が富化されている。一実施形態では、１つまたはそれ以上のＰＩ３Ｋ阻害剤で治療されているＴ細胞を含む細胞の集団は、以下のバイオマーカー：ＣＤ６２Ｌ、ＣＤ１２７、ＣＤ１９７、およびＣＤ３８の１つもしくはそれ以上またはすべてを共発現するＣＤ８＋ Ｔ細胞の集団が富化されている。
【0838】
一実施形態では、維持レベルの増殖および分化の減少を含む修飾Ｔ細胞が製造される。特定の実施形態では、Ｔ細胞は、１つまたはそれ以上の刺激シグナルおよびＰＩ３Ｋ細胞シグナル伝達経路の阻害剤である薬剤の存在下でＴ細胞を刺激して活性化および増殖させることにより製造される。
【0839】
次いで、Ｔ細胞を修飾して、ＣＡＲ（例えば、ＢＣＭＡ標的指向性ＣＡＲ）を発現させることができる。一実施形態では、Ｔ細胞は、本明細書で企図されるＣＡＲ（例えば、抗ＢＣＭＡ ＣＡＲ）を含むウイルスベクターをＴ細胞に形質導入することにより修飾される。ある特定の実施形態では、Ｔ細胞は、ＰＩ３Ｋ細胞シグナル伝達経路の阻害剤の存在下で刺激および活性化する前に修飾される。別の実施形態では、Ｔ細胞は、ＰＩ３Ｋ細胞シグナル伝達経路の阻害剤の存在下で刺激および活性化した後で修飾される。特定の実施形態では、Ｔ細胞は、ＰＩ３Ｋ細胞シグナル伝達経路の阻害剤の存在下で刺激および活性化した１２時間、２４時間、３６時間、または４８時間以内に修飾される。
【0840】
Ｔ細胞を活性化した後、細胞を培養して増殖させる。Ｔ細胞は、少なくとも１、２、３、４、５、６、もしくは７日間、少なくとも２週間、少なくとも１、２、３、４、５、もしくは６ケ月、またはそれよりも長期間にわたって、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０ラウンド、またはそれよりも多くのラウンドの拡大増殖で培養してもよい。
【0841】
種々の実施形態では、Ｔ細胞組成物は、ＰＩ３Ｋ経路の１つまたはそれ以上の阻害剤の存在下で製造される。阻害剤は、経路内の１つもしくはそれ以上の活性または単一の活性を標的にすることができる。いかなる特定の理論にも束縛されることを望むものではないが、製造プロセスの刺激、活性化、および／または拡大増殖段階中に、Ｔ細胞を、ＰＩ３Ｋ経路の１つまたはそれ以上の阻害剤で治療する、またはＰＩ３Ｋ経路の１つまたはそれ以上の阻害剤と接触させると、若いＴ細胞が優先的に増加し、それにより優れた治療用Ｔ細胞組成物がもたらされることが企図される。
【0842】
特定の実施形態では、操作されたＴ細胞受容体を発現するＴ細胞の増殖を増加させるための方法が提供される。そのような方法は、例えば、対象からＴ細胞の供給源を回収する工程、ＰＩ３Ｋ経路の１つまたはそれ以上の阻害剤の存在下でＴ細胞を刺激および活性化する工程、ＣＡＲ（例えば、抗ＢＣＭＡ ＣＡＲ、より詳細には抗ＢＣＭＡ０２ ＣＡＲ）を発現するようにＴ細胞を修飾する工程、ならびにＴ細胞を培養中で拡大増殖させる工程を含んでいてもよい。
【0843】
ある特定の実施形態では、以下のバイオマーカー：ＣＤ６２Ｌ、ＣＣＲ７、ＣＤ２８、ＣＤ２７、ＣＤ１２２、ＣＤ１２７、ＣＤ１９７、およびＣＤ３８の１つまたはそれ以上の発現が富化されたＴ細胞の集団を産生するための方法。一実施形態では、若いＴ細胞は、以下の生物学的マーカー：ＣＤ６２Ｌ、ＣＤ１２７、ＣＤ１９７、およびＣＤ３８の１つもしくはそれ以上またはすべてを含む。一実施形態では、ＣＤ５７、ＣＤ２４４、ＣＤ１６０、ＰＤ－１、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、およびＬＡＧ３の発現が欠如している若いＴ細胞が提供される。本明細書の他所で考察されているように、若いＴ細胞バイオマーカーの発現レベルは、より分化したＴ細胞または免疫エフェクター細胞集団におけるそのようなマーカーの発現レベルに対する相対的なものである。
【0844】
一実施形態では、末梢血単核球（ＰＢＭＣ）が、本明細書で企図されるＴ細胞製造方法におけるＴ細胞の供給源として使用される。ＰＢＭＣは、ＣＤ４＋、ＣＤ８＋、またはＣＤ４＋、およびＣＤ８＋であってもよいＴリンパ球の不均質集団を形成し、単球、Ｂ細胞、ＮＫ細胞、およびＮＫＴ細胞などの他の単核細胞を含んでいてもよい。本明細書で企図される操作されたＴＣＲまたはＣＡＲをコードするポリヌクレオチドを含む発現ベクターを、ヒトドナーＴ細胞、ＮＫ細胞、またはＮＫＴ細胞の集団に導入することができる。形質導入に成功した、発現ベクターを有するＴ細胞を、フローサイトメトリーを使用して選別して、ＣＤ３陽性Ｔ細胞を単離し、次いで抗ＣＤ３抗体および／もしくは抗ＣＤ２８抗体ならびにＩＬ－２、ＩＬ－７、および／もしくはＩＬ－１５を使用した細胞活性化、または本明細書の他所に記載の当技術分野で公知の任意の他の方法による細胞活性化に加えて、修飾Ｔ細胞の数を増加させるためにさらに増殖させることができる。
【0845】
本明細書で企図される製造方法は、ヒト対象で使用するための保管および／または調製のために修飾Ｔ細胞を凍結保存する工程をさらに含んでいてもよい。Ｔ細胞は、細胞が解凍時に依然として生存可能であるように凍結保存される。必要に応じて、凍結保存した形質転換免疫エフェクター細胞を解凍し、より多くのそのような細胞を得るために増殖および拡大増殖させることができる。本明細書で使用される場合、「凍結保存」は、（典型的には）７７Ｋまたは－１９６℃（液体窒素の沸点）など、氷点下の温度に冷却することによる細胞の保存を指す。氷点下の温度では、低温での凍結または室温への加温による保存されている細胞の損傷を防止するために、凍結保護剤が使用されることが多い。凍結保存剤および最適な冷却速度により、細胞傷害から保護することができる。使用することができる凍結保護剤としては、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（Lovelock and Bishop, Nature, 1959; 183: 1394-1395；Ashwood-Smith, Nature, 1961; 190: 1204-1205）、グリセロール、ポリビニルピロリドン（Rinfret, Ann. N.Y. Acad. Sci., 1960; 85: 576）、およびポリエチレングリコール（Sloviter and Ravdin, Nature, 1962; 196: 48）が挙げられるが、それらに限定されない。好ましい冷却速度は、１～３℃／分である。少なくとも２時間後、Ｔ細胞は－８０℃の温度に到達し、長期極低温保管容器などでの恒久的保管のために液体窒素（－１９６℃）へと直接入れることができる。
【0846】
ＩＸ．Ｔ細胞
本開示では、向上したＣＡＲ Ｔ細胞組成物の製造が企図される。ＣＡＲ Ｔ細胞産生に使用されるＴ細胞は、自己細胞／自家細胞（「自己由来」）または非自己細胞（「非自己由来」、例えば同種、同系、または異種）であってもよい。ある特定の実施形態では、Ｔ細胞は哺乳動物対象から得られる。より特定の実施形態では、Ｔ細胞は霊長類対象から得られる。好ましい実施形態では、Ｔ細胞はヒト対象から得られる。
本開示では、向上したＣＡＲ Ｔ細胞組成物の製造が企図される。ＣＡＲ Ｔ細胞産生に使用されるＴ細胞は、自己細胞／自家細胞（「自己由来」）または非自己細胞（「非自己由来」、例えば同種、同系、または異種）であってもよい。ある特定の実施形態では、Ｔ細胞は哺乳動物対象から得られる。より特定の実施形態では、Ｔ細胞は霊長類対象から得られる。好ましい実施形態では、Ｔ細胞はヒト対象から得られる。
【0847】
Ｔ細胞は、末梢血単核球、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染部位に由来する組織、腹水、胸水、脾臓組織、および腫瘍を含むがそれらに限定されない少なからぬ供給源から得ることができる。ある特定の実施形態では、Ｔ細胞は、対象から収集した血液の単位から、沈降、例えばＦＩＣＯＬＬ（商標）分離など、当業者に公知の任意の数の技法を使用して得ることができる。一実施形態では、個体の循環血液に由来する細胞をアフェレーシスにより得る。アフェレーシス生成物は、典型的には、Ｔ細胞、単球、顆粒細胞、Ｂ細胞、他の有核白血球、赤血球、および血小板を含む、リンパ球を含む。一実施形態では、アフェレーシスにより収集した細胞を洗浄して、血漿画分を除去し、その後の処理のために細胞を適切なバッファーまたは培地に入れてもよい。細胞を、ＰＢＳで、またはカルシウム、マグネシウム、および他のすべてではないにしてもほとんどの二価陽イオンを欠如している別の好適な溶液で洗浄してもよい。当業者であれば理解することになるように、洗浄工程は、半自動フロースルー遠心分離機を使用するなど、当業者に公知の方法により達成することができる。例えば、Ｃｏｂｅ２９９１細胞処理装置、またはＢａｘｔｅｒ ＣｙｔｏＭａｔｅなど。洗浄後、細胞を、様々な生体適合性バッファーまたはバッファーを有するかもしくは有しない他の生理食塩水に再懸濁してもよい。ある特定の実施形態では、アフェレーシス試料の望ましくない成分は、細胞直接再懸濁培地中で除去することができる。
【0848】
特定の実施形態では、Ｔ細胞、例えばＰＢＭＣを含む細胞の集団が、本明細書で企図される製造方法で使用される。他の実施形態では、単離または精製されたＴ細胞の集団が、本明細書で企図される製造方法で使用される。細胞は、赤血球を溶解し単球を枯渇させることにより、例えば、ＰＥＲＣＯＬＬ（商標）勾配による遠心分離により、末梢血単核球（ＰＢＭＣ）から単離することができる。一部の実施形態では、ＰＢＭＣの単離後、細胞傷害性Ｔリンパ球およびヘルパーＴリンパ球の両方を、活性化、拡大増殖、および／または遺伝子改変の前または後のいずれかで、ナイーブＴ細胞部分集団、メモリーＴ細胞部分集団、およびエフェクターＴ細胞部分集団に選別してもよい。
【0849】
以下のマーカー：ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２８、ＣＤ４５ＲＡ、ＣＤ４５ＲＯ、ＣＤ６２、ＣＤ１２７、およびＨＬＡ－ＤＲの１つまたはそれ以上を発現するＴ細胞の特定の部分集団を、ポジティブ選択またはネガティブ選択技法によりさらに単離することができる。一実施形態では、（ｉ）ＣＤ６２Ｌ、ＣＣＲ７、ＣＤ２８、ＣＤ２７、ＣＤ１２２、ＣＤ１２７、ＣＤ１９７；または（ｉｉ）ＣＤ３８もしくはＣＤ６２Ｌ、ＣＤ１２７、ＣＤ１９７、およびＣＤ３８からなる群から選択されるマーカーの１つまたはそれ以上を発現するＴ細胞の特定の部分集団を、ポジティブ選択またはネガティブ選択技法によりさらに単離する。種々の実施形態では、製造されたＴ細胞組成物は、以下のマーカー：ＣＤ５７、ＣＤ２４４、ＣＤ１６０、ＰＤ－１、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、およびＬＡＧ３の１つまたはそれ以上を発現しないかまたは実質的に発現しない。
【0850】
一実施形態では、ＣＤ６２Ｌ、ＣＤ１２７、ＣＤ１９７、およびＣＤ３８からなる群から選択されるマーカーの１つまたはそれ以上の発現は、ＰＩ３Ｋ阻害剤を用いずに活性化および拡大増殖されたＴ細胞の集団と比較して、少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも２５倍、またはそれよりも増加する。
【0851】
一実施形態では、ＣＤ５７、ＣＤ２４４、ＣＤ１６０、ＰＤ－１、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、およびＬＡＧからなる群から選択されるマーカーの１つまたはそれ以上の発現は、ＰＩ３Ｋ阻害剤を用いて活性化および拡大増殖されたＴ細胞の集団と比較して、少なくとも１．５分の１、少なくとも２分の１、少なくとも３分の１、少なくとも４分の１、少なくとも５分の１、少なくとも６分の１、少なくとも７分の１、少なくとも８分の１、少なくとも９分の１、少なくとも１０分の１、少なくとも２５分の１、またはそれよりも減少する。
【0852】
一実施形態では、本明細書で企図される製造方法は、ナイーブまたは発生可能なＴ細胞の１つまたはそれ以上のマーカーを含むＣＡＲ Ｔ細胞の数を増加させる。いかなる特定の理論にも束縛されることを望むものではないが、本発明者らは、Ｔ細胞を含む細胞の集団を１つまたはそれ以上のＰＩ３Ｋ阻害剤で治療すると、発生可能なＴ細胞の拡大増殖の増加がもたらされ、既存のＣＡＲ Ｔ細胞療法と比較して、よりロバストで有効な養子ＣＡＲ Ｔ細胞免疫療法が提供されると考える。
【0853】
本明細書で企図される方法を使用して製造したＴ細胞において増加されるナイーブまたは発生可能なＴ細胞のマーカーの具体的な例としては、ＣＤ６２Ｌ、ＣＤ１２７、ＣＤ１９７、およびＣＤ３８が挙げられるが、それらに限定されない。特定の実施形態では、ナイーブＴ細胞は、以下のマーカー：ＣＤ５７、ＣＤ２４４、ＣＤ１６０、ＰＤ－１、ＢＴＬＡ、ＣＤ４５ＲＡ、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、およびＬＡＧ３の１つまたはそれ以上を発現しないかまたは実質的に発現しない。
【0854】
Ｔ細胞に関して、本明細書で企図される種々の拡大増殖方法論から得られるＴ細胞集団は、使用される条件に応じて、様々な特定の表現型特性を示すことができる。種々の実施形態では、拡大増殖させたＴ細胞集団は、以下の表現型マーカー：ＣＤ６２Ｌ、ＣＤ１２７、ＣＤ１９７、ＣＤ３８、およびＨＬＡ－ＤＲの１つまたはそれ以上を含む。
【0855】
一実施形態では、そのような表現型マーカーとしては、ＣＤ６２Ｌ、ＣＤ１２７、ＣＤ１９７、およびＣＤ３８の１つもしくはそれ以上またはすべての発現の増強が挙げられる。特定の実施形態では、ＣＤ６２Ｌ、ＣＤ１２７、ＣＤ１９７、およびＣＤ３８を含むナイーブＴ細胞の表現型マーカーが発現されることにより特徴付けられるＣＤ８＋Ｔリンパ球が拡大増殖される。
【0856】
特定の実施形態では、ＣＤ４５ＲＯ、ＣＤ６２Ｌ、ＣＤ１２７、ＣＤ１９７、およびＣＤ３８を含むセントラルメモリーＴ細胞の表現型マーカーが発現されること、およびグランザイムＢに対して陰性であることにより特徴付けられるＴ細胞が拡大増殖される。一部の実施形態では、セントラルメモリーＴ細胞は、ＣＤ４５ＲＯ＋、ＣＤ６２Ｌ＋、ＣＤ８＋Ｔ細胞である。
【0857】
ある特定の実施形態では、ＣＤ６２Ｌを含むナイーブＣＤ４＋細胞の表現型マーカーが発現されること、ならびにＣＤ４５ＲＡおよび／またはＣＤ４５ＲＯの発現が陰性であることにより特徴付けられるＣＤ４＋Ｔリンパ球が拡大増殖される。一部の実施形態では、ＣＤ４＋細胞は、ＣＤ６２ＬおよびＣＤ４５ＲＯ陽性であることを含む、セントラルメモリーＣＤ４＋細胞の表現型マーカーが発現されることにより特徴付けられる。一部の実施形態では、エフェクターＣＤ４＋細胞は、ＣＤ６２Ｌ陽性およびＣＤ４５ＲＯ陰性である。
【0858】
ある特定の実施形態では、Ｔ細胞を個体から単離し、ＣＡＲ（例えば、抗ＢＣＭＡ ＣＡＲ）を発現するように遺伝子改変する前に、インビトロで活性化および刺激して増殖させる。これに関して、Ｔ細胞は、遺伝子改変する（つまり、本明細書で企図されるＣＡＲ、例えば抗ＢＣＭＡ ＣＡＲを発現するように形質導入またはトランスフェクトする）前および／または後に培養してもよい。
【0859】
Ａ．活性化および拡大増殖
十分な治療用量のＴ細胞組成物を達成するために、Ｔ細胞を、１ラウンドまたはそれ以上のラウンドの刺激、活性化、および／または拡大増殖に供することが多い。Ｔ細胞は、一般に、例えば米国特許第６，３５２，６９４号明細書；同第６，５３４，０５５号明細書；同第６，９０５，６８０号明細書；同第６，６９２，９６４号明細書；同第５，８５８，３５８号明細書；同第６，８８７，４６６号明細書；同第６，９０５，６８１号明細書；同第７，１４４，５７５号明細書；同第７，０６７，３１８号明細書；同第７，１７２，８６９号明細書；同第７，２３２，５６６号明細書；同第７，１７５，８４３号明細書；同第５，８８３，２２３号明細書；同第６，９０５，８７４号明細書；同第６，７９７，５１４号明細書；および同第６，８６７，０４１号明細書に記載の方法を使用して活性化および拡大増殖させることができる。こうした文献の各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。ＣＡＲ（例えば、抗ＢＣＭＡ ＣＡＲ）を発現するように修飾されたＴ細胞は、Ｔ細胞を修飾する前および／または後で活性化および拡大増殖させることができる。加えて、Ｔ細胞を、活性化および／または拡大増殖の前、最中、および／または後で、ＰＩ３Ｋ細胞シグナル伝達経路をモジュレートする１つまたはそれ以上の薬剤と接触させてもよい。一実施形態では、本明細書で企図される方法により製造されるＴ細胞は、１、２、３、４、または５ラウンド、またはそれよりも多くのラウンドの活性化および拡大増殖を受け、それらの各々は、ＰＩ３Ｋ細胞シグナル伝達経路をモジュレートする１つまたはそれ以上の薬剤を含んでいてもよい。
十分な治療用量のＴ細胞組成物を達成するために、Ｔ細胞を、１ラウンドまたはそれ以上のラウンドの刺激、活性化、および／または拡大増殖に供することが多い。Ｔ細胞は、一般に、例えば米国特許第６，３５２，６９４号明細書；同第６，５３４，０５５号明細書；同第６，９０５，６８０号明細書；同第６，６９２，９６４号明細書；同第５，８５８，３５８号明細書；同第６，８８７，４６６号明細書；同第６，９０５，６８１号明細書；同第７，１４４，５７５号明細書；同第７，０６７，３１８号明細書；同第７，１７２，８６９号明細書；同第７，２３２，５６６号明細書；同第７，１７５，８４３号明細書；同第５，８８３，２２３号明細書；同第６，９０５，８７４号明細書；同第６，７９７，５１４号明細書；および同第６，８６７，０４１号明細書に記載の方法を使用して活性化および拡大増殖させることができる。こうした文献の各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。ＣＡＲ（例えば、抗ＢＣＭＡ ＣＡＲ）を発現するように修飾されたＴ細胞は、Ｔ細胞を修飾する前および／または後で活性化および拡大増殖させることができる。加えて、Ｔ細胞を、活性化および／または拡大増殖の前、最中、および／または後で、ＰＩ３Ｋ細胞シグナル伝達経路をモジュレートする１つまたはそれ以上の薬剤と接触させてもよい。一実施形態では、本明細書で企図される方法により製造されるＴ細胞は、１、２、３、４、または５ラウンド、またはそれよりも多くのラウンドの活性化および拡大増殖を受け、それらの各々は、ＰＩ３Ｋ細胞シグナル伝達経路をモジュレートする１つまたはそれ以上の薬剤を含んでいてもよい。
【0860】
一実施形態では、共刺激リガンドは、Ｔ細胞上の同族共刺激分子に特異的に結合する抗原提示細胞（例えば、ａＡＰＣ、樹状細胞、およびＢ細胞など）に提示され、それにより、例えばＴＣＲ／ＣＤ３複合体の結合により提供される一次シグナルに加えて、所望のＴ細胞応答を媒介するシグナルが提供される。好適な共刺激リガンドとしては、ＣＤ７、Ｂ７－１（ＣＤ８０）、Ｂ７－２（ＣＤ８６）、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、４－１ＢＢＬ、ＯＸ４０Ｌ、誘導性共刺激リガンド（ＩＣＯＳ－Ｌ）、細胞間接着分子（ＩＣＡＭ）、ＣＤ３０Ｌ、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８３、ＨＬＡ－Ｇ、ＭＩＣＡ、ＭＩＣＢ、ＨＶＥＭ、リンホトキシンベータ受容体、ＩＬＴ３、ＩＬＴ４、Ｔｏｌｌリガンド受容体に結合するアゴニストまたは抗体、およびＢ７－Ｈ３と特異的に結合するリガンドが挙げられるが、それらに限定されない。
【0861】
特定の実施形態では、共刺激リガンドは、ＣＤ２７、ＣＤ２８、４－ＩＢＢ、ＯＸ４０、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＰＤ－１、１ＣＯＳ、リンパ球機能関連抗原１（ＬＦＡ－１）、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、Ｂ７－Ｈ３、およびＣＤ８３と特異的に結合するリガンドを含むがそれらに限定されない、Ｔ細胞上に存在する共刺激分子に特異的に結合する抗体またはその抗原結合性断片を含む。
【0862】
好適な共刺激リガンドとしては、可溶性形態で提供され、または修飾Ｔ細胞で発現される操作されたＴＣＲまたはＣＡＲに結合する、ＡＰＣまたはａＡＰＣ上に発現させることができる標的抗原がさらに挙げられる。
【0863】
種々の実施形態では、本明細書で企図されるＴ細胞を製造するための方法は、Ｔ細胞を含む細胞の集団を活性化する工程、およびＴ細胞の集団を拡大増殖させる工程を含む。Ｔ細胞活性化は、Ｔ細胞ＴＣＲ／ＣＤ３複合体を介するかまたはＣＤ２表面タンパク質の刺激により一次刺激シグナルを提供すること、およびアクセサリー分子、例えばＣＤ２８を介して二次共刺激シグナルを提供することにより達成することができる。
【0864】
ＴＣＲ／ＣＤ３複合体は、Ｔ細胞を、好適なＣＤ３結合剤、例えばＣＤ３リガンドまたは抗ＣＤ３モノクローナル抗体と接触させることにより刺激することができる。ＣＤ３抗体の具体的な例としては、ＯＫＴ３、Ｇ１９－４、ＢＣ３、および６４．１が挙げられるが、それらに限定されない。
【0865】
別の実施形態では、ＣＤ２結合剤を使用して、Ｔ細胞に対して一次刺激シグナルを提供することができる。ＣＤ２結合剤の具体的な例としては、ＣＤ２リガンドおよび抗ＣＤ２抗体、例えば、Ｔ１１．１またはＴ１１．２抗体と組み合わせたＴ１１．３抗体（Meuer, S. C. et al. (1984) Cell 36:897-906）および９．１抗体（Yang, S. Y. et al. (1986) J. Immunol. 137:1097-1100）と組み合わせた９．６抗体（ＴＩ １．１と同一エピトープを認識する）が挙げられるが、それらに限定されない。上記に記載の抗体のいずれかと同一エピトープに結合する他の抗体も使用することができる。追加の抗体または抗体の組合せは、本明細書の他所で開示される標準的技法により調製および特定することができる。
【0866】
ＴＣＲ／ＣＤ３複合体によるかまたはＣＤ２を介して提供される一次刺激シグナルに加えて、Ｔ細胞応答の誘導には、第２の共刺激シグナルが必要である。特定の実施形態では、ＣＤ２８結合剤を使用して共刺激シグナルを提供することができる。ＣＤ２８結合剤の具体的な例としては、天然ＣＤ２８リガンド、例えば、ＣＤ２８の天然リガンド（例えば、Ｂ７－１（ＣＤ８０）およびＢ７－２（ＣＤ８６）などのタンパク質のＢ７ファミリーのメンバー）；ならびに抗ＣＤ２８モノクローナル抗体またはＣＤ２８分子を架橋することが可能なその断片、例えばモノクローナル抗体９．３、Ｂ－Ｔ３、ＸＲ－ＣＤ２８、ＫＯＬＴ－２、１５Ｅ８、２４８．２３．２、およびＥＸ５．３Ｄ１０が挙げられるが、それらに限定されない。
【0867】
一実施形態では、一次刺激シグナルを提供する分子、例えばＴＣＲ／ＣＤ３複合体またはＣＤ２を介して刺激を提供する分子、および共刺激分子は、同一表面にカップリングされる。
【0868】
ある特定の実施形態では、刺激シグナルおよび共刺激シグナルを提供する結合剤は、細胞の表面上に局在化される。これは、細胞表面での発現に好適な形態の結合剤をコードする核酸を細胞にトランスフェクトまたは形質導入することにより、または代替的には、結合剤を細胞表面にカップリングすることにより達成することができる。
【0869】
別の実施形態では、一次刺激シグナルを提供する分子、例えばＴＣＲ／ＣＤ３複合体またはＣＤ２を介して刺激を提供する分子、および共刺激分子は、抗原提示細胞上に提示される。
【0870】
一実施形態では、一次刺激シグナルを提供する分子、例えばＴＣＲ／ＣＤ３複合体またはＣＤ２を介して刺激を提供する分子、および共刺激分子は、別々の表面に提供される。
【0871】
ある特定の実施形態では、刺激シグナルおよび共刺激シグナルを提供する結合剤の一方は可溶性であり（溶液で提供され）、他方の薬剤は１つまたはそれ以上の表面上に提供される。
【0872】
特定の実施形態では、刺激シグナルおよび共刺激シグナルを提供する結合剤は両方とも可溶性形態で提供される（溶液で提供される）。
【0873】
種々の実施形態では、本明細書で企図されるＴ細胞を製造するための方法は、抗ＣＤ３抗体および抗ＣＤ２８抗体を用いてＴ細胞を活性化する工程を含む。
【0874】
本明細書で企図される方法により製造されるＴ細胞組成物は、ＰＩ３Ｋ細胞シグナル伝達経路を阻害する１つまたはそれ以上の薬剤の存在下で活性化および／または拡大増殖されたＴ細胞を含む。ＣＡＲ（例えば、抗ＢＣＭＡ ＣＡＲ）を発現するように修飾されたＴ細胞は、Ｔ細胞を修飾する前および／または後で活性化および拡大増殖させることができる。特定の実施形態では、Ｔ細胞の集団を活性化し、ＣＡＲ（例えば、抗ＢＣＭＡ ＣＡＲ）を発現するように修飾し、次いで拡大増殖のために培養する。
【0875】
一実施形態では、本明細書で企図される方法により製造されるＴ細胞は、高い増殖能および自己再生能力を示すマーカーを発現するが、Ｔ細胞分化のマーカーを発現しないかまたは発現が実質的に検出不可能である増加した数のＴ細胞を含む。こうしたＴ細胞は、繰り返し活性化してロバストに拡大増殖させ、それにより向上した治療用Ｔ細胞組成物を提供することができる。
【0876】
一実施形態では、ＰＩ３Ｋ細胞シグナル伝達経路を阻害する１つまたはそれ以上の薬剤の存在下で活性化および拡大増殖させたＴ細胞の集団は、ＰＩ３Ｋ阻害剤を用いずに活性化および拡大増殖させたＴ細胞の集団と比較して、少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも２５倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも２５０倍、少なくとも５００倍、少なくとも１０００倍、またはそれよりも拡大増殖される。
【0877】
一実施形態では、若いＴ細胞のマーカーを発現することにより特徴付けられ、ＰＩ３Ｋ細胞シグナル伝達経路を阻害する１つまたはそれ以上の薬剤の存在下で活性化および拡大増殖させたＴ細胞の集団は、ＰＩ３Ｋ阻害剤を用いずに活性化および拡大増殖させたＴ細胞の集団と比較して、少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも２５倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも２５０倍、少なくとも５００倍、少なくとも１０００倍、またはそれよりも拡大増殖される。
【0878】
一実施形態では、本明細書で企図される方法により活性化されたＴ細胞の拡大増殖は、Ｔ細胞を含む細胞の集団を、数時間（約３時間）から約７日間～約２８日間にわたって、またはその間の任意の時間単位の整数値にわたって培養する工程をさらに含む。別の実施形態では、Ｔ細胞組成物を１４日間培養してもよい。特定の実施形態では、Ｔ細胞を約２１日間培養する。別の実施形態では、Ｔ細胞組成物を約２～３日間培養する。Ｔ細胞の培養時間が６０日間またはそれよりも長期にできるような、数サイクルの刺激／活性化／拡大増殖も望ましい可能性がある。
【0879】
特定の実施形態では、Ｔ細胞培養に適切な条件としては、適切な培地（例えば、最小必須培地またはＲＰＭＩ培地１６４０またはＸ－ｖｉｖｏ １５、（Ｌｏｎｚａ））、ならびに血清（例えば、ウシ胎児血清またはヒト血清）、インターロイキン－２（ＩＬ－２）、インスリン、ＩＦＮ－ａ、ＩＬ－４、ＩＬ－７、ＩＬ－２１、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、ＩＬ－１５、ＴＧＦａ、およびＴＮＦ－ａ、または当業者に公知である細胞増殖に好適な任意の他の添加剤を含むがそれらに限定されない、増殖および生存能に必要な１つまたはそれ以上の因子が挙げられる。
【0880】
細胞培養培地のさらなる具体的な例としては、アミノ酸、ピルビン酸ナトリウム、およびビタミンが添加され、無血清であるかもしくは適切な量の血清（もしくは血漿）で補完されているかのいずれかであるか、または規定のセットのホルモン、ならびに／またはＴ細胞の増殖および拡大増殖に十分な量のサイトカインが添加された、ＲＰＭＩ１６４０、Ｃｌｉｃｋｓ、ＡＩＭ－Ｖ、ＤＭＥＭ、ＭＥＭ、ａ－ＭＥＭ、Ｆ－１２、Ｘ－Ｖｉｖｏ １ ５、およびＸ－Ｖｉｖｏ ２０、Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒが挙げられるが、それらに限定されない。
【0881】
Ｔ細胞拡大増殖のための他の添加剤の具体的な例としては、界面活性剤、ピアスマネート（ｐｉａｓｍａｎａｔｅ）、ＨＥＰＥＳなどのｐＨバッファー、およびＮ－アセチル－システインおよび２－メルカプトエタノールなどの還元剤が挙げられるが、それらに限定されない。
【0882】
抗生物質、例えばペニシリンおよびストレプトマイシンは、実験培養物にのみ含まれ、対象に注入しようとする細胞の培養物には含まれていない。標的細胞は、増殖を支援するのに必要な条件下で、例えば、適切な温度（例えば、３７℃）および雰囲気（例えば、空気＋５％のＣＯ２）で維持される。
【0883】
特定の実施形態では、ＰＢＭＣまたは単離されたＴ細胞を、ＩＬ－２、ＩＬ－７、および／またはＩＬ－１５などの適切なサイトカインを有する培地中で、一般にビーズまたは他の表面に付着させた、抗ＣＤ３抗体および抗ＣＤ２８抗体などの刺激剤および共刺激剤と接触させる。
【0884】
他の実施形態では、人工ＡＰＣ（ａＡＰＣ）は、Ｋ５６２、Ｕ９３７、７２１．２２１、Ｔ２、およびＣ１Ｒ細胞を操作して、様々な共刺激分子およびサイトカインの安定した発現および分泌を指図することにより製作することができる。特定の実施形態では、Ｋ３２またはＵ３２ ａＡＰＣは、ＡＡＰＣ細胞表面に１つまたはそれ以上の抗体ベース刺激分子の提示を指図するために使用される。Ｔ細胞の集団は、ＣＤ１３７Ｌ（４－１ＢＢＬ）、ＣＤ１３４Ｌ（ＯＸ４０Ｌ）、および／またはＣＤ８０もしくはＣＤ８６を含むがそれらに限定されない様々な共刺激分子を発現するａＡＰＣで拡大増殖させることができる。最終的に、ａＡＰＣは、遺伝子改変されたＴ細胞を拡大増殖させ、ＣＤ８ Ｔ細胞上でのＣＤ２８発現を維持するための効率的なプラットフォームを提供する。国際公開第０３／０５７１７１号パンフレットおよび米国特許出願公開第２００３／０１４７８６９号明細書で提供されるａＡＰＣは、これによりそれらの全体が参照により組み込まれる。
【0885】
Ｂ．薬剤
種々の実施形態では、未分化または発生可能なＴ細胞を拡大増殖させる、Ｔ細胞を製造するための方法であって、Ｔ細胞を、細胞のＰＩ３Ｋ経路をモジュレートする薬剤と接触させる工程を含む方法が提供される。種々の実施形態では、未分化または発生可能なＴ細胞を拡大増殖させる、Ｔ細胞を製造するための方法であって、Ｔ細胞を、細胞のＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路をモジュレートする薬剤と接触させる工程を含む方法が提供される。細胞は、活性化および拡大増殖の前、最中、および／または後で接触させてもよい。Ｔ細胞組成物は、十分なＴ細胞効力を保持し、分化を実質的に増加させることなく複数ラウンドの拡大増殖を起こすことができる。
種々の実施形態では、未分化または発生可能なＴ細胞を拡大増殖させる、Ｔ細胞を製造するための方法であって、Ｔ細胞を、細胞のＰＩ３Ｋ経路をモジュレートする薬剤と接触させる工程を含む方法が提供される。種々の実施形態では、未分化または発生可能なＴ細胞を拡大増殖させる、Ｔ細胞を製造するための方法であって、Ｔ細胞を、細胞のＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路をモジュレートする薬剤と接触させる工程を含む方法が提供される。細胞は、活性化および拡大増殖の前、最中、および／または後で接触させてもよい。Ｔ細胞組成物は、十分なＴ細胞効力を保持し、分化を実質的に増加させることなく複数ラウンドの拡大増殖を起こすことができる。
【0886】
本明細書で使用される場合、「モジュレートする」、「モジュレーター」、もしくは「モジュレート剤」という用語、または同等の用語は、細胞シグナル伝達経路の変化を誘発する薬剤の能力を指す。モジュレーターは、経路成分の量、活性を増加もしくは減少させることができるか、または細胞シグナル伝達経路の所望の効果もしくは出力を増加もしくは減少させることができる。一実施形態では、モジュレーターは阻害剤である。別の実施形態では、モジュレーターは活性化因子である。
【0887】
「薬剤」は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路のモジュレーションに使用される化合物、小分子、例えば小型有機分子、核酸、ポリペプチド、またはそれらの断片、アイソフォーム、バリアント、アナログ、もしくは誘導体を指す。
【0888】
「小分子」は、約５ｋＤ未満、約４ｋＤ未満、約３ｋＤ未満、約２ｋＤ未満、約１ｋＤ未満、または約０．５ｋＤ未満の分子量を有する組成物を指す。小分子は、核酸、ペプチド、ポリペプチド、ペプチド模倣物、ペプトイド、炭水化物、脂質、それらの成分、または他の有機もしくは無機分子を含んでいてもよい。真菌抽出物、細菌抽出物、または藻類抽出物などの化学的および／または生物学的混合物のライブラリーは当技術分野で公知であり、本開示のアッセイのいずれかを用いてスクリーニングすることができる。分子ライブラリーを合成するための方法は、当技術分野で公知である（例えば、Carell et al., 1994a；Carell et al., 1994b；Cho et al., 1993；DeWitt et al., 1993；Gallop et al., 1994；Zuckermann et al., 1994を参照）。
【0889】
「アナログ」は、本開示の所望の活性を有する化合物、ヌクレオチド、タンパク質もしくはポリペプチド、または化合物と類似のまたは同一の活性または機能を有するが、好ましい実施形態の配列または構造と類似するかまたは同一である配列または構造を必ずしも含む必要はない小型有機化合物、ヌクレオチド、タンパク質、またはポリペプチドを指す。
【0890】
「誘導体」は、アミノ酸残基の置換、欠失、もしくは付加の導入により変更されている親タンパク質もしくはポリペプチドのアミノ酸配列を含む化合物、タンパク質、もしくはポリペプチド、あるいはヌクレオチドの置換もしくは欠失、付加、または突然変異の導入のいずれかにより修飾されている核酸またはヌクレオチドのいずれかを指す。誘導体核酸、ヌクレオチド、タンパク質、またはポリペプチドは、親ポリペプチドと同様のまたは同一の機能を有する。
【0891】
種々の実施形態では、ＰＩ３Ｋ経路をモジュレートする薬剤は、経路の成分を活性化する。「活性化因子」または「アゴニスト」は、限定ではないが、ＰＩ３Ｋの１つまたはそれ以上の活性を阻害する分子を含む、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の分子の１つまたはそれ以上の活性を促進、増加、または誘導する薬剤を指す。
【0892】
種々の実施形態では、ＰＩ３Ｋ経路をモジュレートする薬剤は、経路の成分を阻害する。「阻害剤」または「アンタゴニスト」は、限定ではないがＰＩ３Ｋを含む、ＰＩ３Ｋ経路の分子の１つまたはそれ以上の活性を阻害、減少、または低減させる薬剤を指す。一実施形態では、阻害剤は二分子阻害剤である。特定の実施形態では、阻害剤は、同一または実質的に同様の活性を有する分子のクラスを阻害することができるか（汎阻害剤）、または分子の活性を特異的に阻害することができる（選択的または特異的阻害剤）。阻害は不可逆的であってもよくまたは可逆的であってもよい。
【0893】
一実施形態では、阻害剤は、少なくとも１ｎＭ、少なくとも２ｎＭ、少なくとも５ｎＭ、少なくとも１０ｎＭ、少なくとも５０ｎＭ、少なくとも１００ｎＭ、少なくとも２００ｎＭ、少なくとも５００ｎＭ、少なくとも１ｉＭ、少なくとも１０ｉＭ、少なくとも５０ｉＭ、または少なくとも１００ｉＭのＩＣ５０を有する。ＩＣ５０決定は、当技術分野で公知の任意の従来技法を使用して達成することができる。例えば、ＩＣ５０は、一連の濃度の研究対象の阻害剤の存在下で所定の酵素の活性を測定することにより決定することができる。次いで、実験的に得られた酵素活性の値を、使用した阻害剤濃度に対してプロットする。５０％の酵素活性を示す阻害剤の濃度（阻害剤が一切存在しない場合の活性と比較して）を「ＩＣ５０」値とする。同様に、他の阻害濃度も、活性を適切に決定することにより規定することができる。
【0894】
種々の実施形態では、Ｔ細胞は、少なくとも１ｎＭ、少なくとも２ｎＭ、少なくとも５ｎＭ、少なくとも１０ｎＭ、少なくとも５０ｎＭ、少なくとも１００ｎＭ、少なくとも２００ｎＭ、少なくとも５００ｎＭ、少なくとも１ｉＭ、少なくとも１０ｉＭ、少なくとも５０ｉＭ、少なくとも１００ｉＭ、または少なくとも１Ｍの濃度のＰＩ３Ｋ経路の１つまたはそれ以上のモジュレーターと接触させるかまたはそれで治療するかまたはそれと共に培養する。
【0895】
特定の実施形態では、Ｔ細胞は、少なくとも１２時間、１８時間、少なくとも１、２、３、４、５、６、もしくは７日間、少なくとも２週間、少なくとも１、２、３、４、５、もしくは６ケ月、またはそれよりも長期間にわたって、１、２、３、４、５、６、７、８、９、もしくは１０ラウンド、またはそれよりも多くラウンドの拡大増殖で、ＰＩ３Ｋ経路の１つまたはそれ以上のモジュレーターと接触させるかまたはそれで治療するかまたはそれと共に培養してもよい、
【0896】
Ｃ．ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路
ホスファチジル－イノシトール－３キナーゼ／Ａｋｔ／ラパマイシン経路の哺乳動物標的は、増殖因子シグナル伝達を、細胞増殖、分化、代謝、および生存と統合するためのパイプ役としての役目を果たす。ＰＩ３Ｋは、高度に保存された細胞内脂質キナーゼのファミリーである。クラスＩＡ ＰＩ３Ｋは、増殖因子受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）により、直接的にまたはアダプター分子のインスリン受容体基質ファミリーとの相互作用を介してのいずれかで活性化される。この活性により、セリン／スレオニンキナーゼＡｋｔの調節因子であるホスファチジル－イノシトール－３，４，５－トリホスフェート（ＰＩＰ３）の産生がもたらされる。ｍＴＯＲは、異なる活性を付与する異なる結合パートナーにより各々が特徴付けられる２つの異なる複合体により基準的ＰＩ３Ｋ経路を介して作用する。ｍＴＯＲＣ１（ＰＲＡＳ４０、ｒａｐｔｏｒ、およびｍＬＳＴ８／ＧｂＬと複合体を形成したｍＴＯＲ）は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔシグナル伝達の下流エフェクターとして作用し、増殖因子シグナルをタンパク質翻訳、細胞成長、増殖、および生存に結び付ける。ｍＴＯＲＣ２（ｒｉｃｔｏｒ、ｍＳＩＮ１、ｐｒｏｔｏｒ、およびｍＬＳＴ８と複合体を形成したｍＴＯＲ）は、Ａｋｔの上流活性化因子として作用する。
ホスファチジル－イノシトール－３キナーゼ／Ａｋｔ／ラパマイシン経路の哺乳動物標的は、増殖因子シグナル伝達を、細胞増殖、分化、代謝、および生存と統合するためのパイプ役としての役目を果たす。ＰＩ３Ｋは、高度に保存された細胞内脂質キナーゼのファミリーである。クラスＩＡ ＰＩ３Ｋは、増殖因子受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）により、直接的にまたはアダプター分子のインスリン受容体基質ファミリーとの相互作用を介してのいずれかで活性化される。この活性により、セリン／スレオニンキナーゼＡｋｔの調節因子であるホスファチジル－イノシトール－３，４，５－トリホスフェート（ＰＩＰ３）の産生がもたらされる。ｍＴＯＲは、異なる活性を付与する異なる結合パートナーにより各々が特徴付けられる２つの異なる複合体により基準的ＰＩ３Ｋ経路を介して作用する。ｍＴＯＲＣ１（ＰＲＡＳ４０、ｒａｐｔｏｒ、およびｍＬＳＴ８／ＧｂＬと複合体を形成したｍＴＯＲ）は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔシグナル伝達の下流エフェクターとして作用し、増殖因子シグナルをタンパク質翻訳、細胞成長、増殖、および生存に結び付ける。ｍＴＯＲＣ２（ｒｉｃｔｏｒ、ｍＳＩＮ１、ｐｒｏｔｏｒ、およびｍＬＳＴ８と複合体を形成したｍＴＯＲ）は、Ａｋｔの上流活性化因子として作用する。
【0897】
増殖因子受容体媒介性ＰＩ３Ｋ活性化の際、Ａｋｔは、そのプレクストリン相同ドメインとＰＩＰ３との相互作用により膜に動員され、それによりその活性化ループが露出し、構成的に活性なホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ１（ＰＤＫ１）によるスレオニン３０８（Ｔｈｒ３０８）のリン酸化が可能になる。活性を最大化するため、ＡｋｔのＣ末端疎水性モチーフのセリン４７３（Ｓｅｒ４７３）もｍＴＯＲＣ２によりリン酸化される。ＤＮＡ－ＰＫおよびＨＳＰも、Ａｋｔ活性の調節に重要であることが示されている。Ａｋｔは、ＴＳＣ２の阻害性リン酸化によりｍＴＯＲＣ１を活性化し、それによりＴＳＣ１と共に、ｍＴＯＲＣ１の正の制御因子であるＲｈｅｂ ＧＴＰａｓｅを阻害することにより、ｍＴＯＲＣ１を負に調節する。ｍＴＯＲＣ１は、ｐ７０Ｓ６Ｋ（以下、Ｓ６Ｋ１と呼ぶ）および４Ｅ－ＢＰ１という、両方ともタンパク質合成の調節に極めて重要である２つの詳細に明らかにされている基質を有する。したがって、ｍＴＯＲＣ１は、ＰＩ３Ｋの重要な下流エフェクターであり、増殖因子シグナル伝達をタンパク質翻訳および細胞増殖に結び付ける。
【0898】
Ｄ．ＰＩ３Ｋ阻害剤
本明細書で使用される場合、「ＰＩ３Ｋ阻害剤」という用語は、ＰＩ３Ｋに結合して、その少なくとも１つの活性を阻害する核酸、ペプチド、化合物、または小型有機分子を指す。ＰＩ３Ｋタンパク質は、クラス１ ＰＩ３Ｋ、クラス２ ＰＩ３Ｋ、およびクラス３ ＰＩ３Ｋの３つのクラスに分けることができる。クラス１ ＰＩ３Ｋは、４つのｐ１１０触媒サブユニット（ｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０δ、およびｐ１１０γ）の１つおよび２つのファミリーの調節サブユニットのうちの１つからなるヘテロ二量体として存在する。特定の実施形態では、本開示のＰＩ３Ｋ阻害剤は、クラス１ ＰＩ３Ｋ阻害剤を標的とする。一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、クラス１ ＰＩ３Ｋ阻害剤の１つまたはそれ以上のアイソフォームに対する選択性（つまり、ｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０δ、およびｐ１１０γ、またはｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０δ、およびｐ１１０γの１つまたはそれ以上に対する選択性）を示すことになる。別の態様では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、アイソフォーム選択性を示さず、「汎ＰＩ３Ｋ阻害剤」とみなされることになる。一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＡＴＰとの結合をＰＩ３Ｋ触媒ドメインと競合することになる。
本明細書で使用される場合、「ＰＩ３Ｋ阻害剤」という用語は、ＰＩ３Ｋに結合して、その少なくとも１つの活性を阻害する核酸、ペプチド、化合物、または小型有機分子を指す。ＰＩ３Ｋタンパク質は、クラス１ ＰＩ３Ｋ、クラス２ ＰＩ３Ｋ、およびクラス３ ＰＩ３Ｋの３つのクラスに分けることができる。クラス１ ＰＩ３Ｋは、４つのｐ１１０触媒サブユニット（ｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０δ、およびｐ１１０γ）の１つおよび２つのファミリーの調節サブユニットのうちの１つからなるヘテロ二量体として存在する。特定の実施形態では、本開示のＰＩ３Ｋ阻害剤は、クラス１ ＰＩ３Ｋ阻害剤を標的とする。一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、クラス１ ＰＩ３Ｋ阻害剤の１つまたはそれ以上のアイソフォームに対する選択性（つまり、ｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０δ、およびｐ１１０γ、またはｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０δ、およびｐ１１０γの１つまたはそれ以上に対する選択性）を示すことになる。別の態様では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、アイソフォーム選択性を示さず、「汎ＰＩ３Ｋ阻害剤」とみなされることになる。一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＡＴＰとの結合をＰＩ３Ｋ触媒ドメインと競合することになる。
【0899】
ある特定の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、例えば、ＰＩ３ＫならびにＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ－ｍＴＯＲ経路における追加のタンパク質を標的とすることができる。特定の実施形態では、ｍＴＯＲおよびＰＩ３Ｋを両方とも標的とするＰＩ３Ｋ阻害剤は、ｍＴＯＲ阻害剤またはＰＩ３Ｋ阻害剤のいずれとも呼ぶことができる。ＰＩ３Ｋのみを標的とするＰＩ３Ｋ阻害剤は、選択的ＰＩ３Ｋ阻害剤と呼ぶことができる。一実施形態では、選択的ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＰＩ３Ｋに対して、ｍＴＯＲおよび／または経路内の他のタンパク質に対する阻害剤のＩＣ５０よりも、少なくとも１０分の１、少なくとも２０分の１、少なくとも３０分の１、少なくとも５０分の１、少なくとも１００分の１、少なくとも１０００分の１、またはそれよりも低い５０％の阻害濃度を呈する薬剤を指すと理解することができる。
【0900】
特定の実施形態では、例示的なＰＩ３Ｋ阻害剤は、約２００ｎＭまたはそれよりも低いか、好ましくは約１００ｎｍまたはそれよりも低いか、さらにより好ましくは約６０ｎＭまたはそれよりも低いか、約２５ｎＭ、約１０ｎＭ、約５ｎＭ、約１ｎＭ、１００μＭ、５０μＭ、２５μＭ、１０μＭ、１μＭ、またはそれよりも低いＩＣ５０（活性の５０％を阻害する濃度）でＰＩ３Ｋを阻害する。一実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、約２ｎＭ～約１００ｎｍ、より好ましくは約２ｎＭ～約５０ｎＭ、さらにより好ましくは約２ｎＭ～約１５ｎＭのＩＣ５０でＰＩ３Ｋを阻害する。
【0901】
本明細書で企図されるＴ細胞製造方法での使用に好適なＰＩ３Ｋ阻害剤の具体的な例としては、ＢＫＭ１２０（クラス１ ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ１４７（クラス１ ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、（汎ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、およびＰＸ－８６６（クラス１ ＰＩ３Ｋ阻害剤；ｐ１１０α、ｐ１１０β、およびｐ１１０γアイソフォーム、Ｏｎｃｏｔｈｙｒｅｏｎ）が挙げられるが、それらに限定されない。
【0902】
選択的ＰＩ３Ｋ阻害剤の他の具体的な例としては、ＢＹＬ７１９、ＧＳＫ２６３６７７１、ＴＧＸ－２２１、ＡＳ２５２４２、ＣＡＬ－１０１、ＺＳＴＫ４７４、およびＩＰＩ－１４５が挙げられるが、それらに限定されない。
【0903】
汎ＰＩ３Ｋ阻害剤のさらなる具体的な例としては、ＢＥＺ２３５、ＬＹ２９４００２、ＧＳＫ１０５９６１５、ＴＧ１００７１３、およびＧＤＣ－０９４１が挙げられるが、それらに限定されない。
【0904】
Ｅ．ＡＫＴ阻害剤
本明細書で使用される場合、「ＡＫＴ阻害剤」という用語は、ＡＫＴの少なくとも１つの活性を阻害する核酸、ペプチド、化合物、または小型有機分子を指す。ＡＫＴ阻害剤は、脂質ベース阻害剤（例えば、ＡＫＴの原形質膜への局在化を妨げる、ＡＫＴのプレクストリン相同ドメインを標的とする阻害剤）、ＡＴＰ競合阻害剤、およびアロステリック阻害剤を含む幾つかのクラスにグループ分けすることができる。一実施形態では、ＡＫＴ阻害剤は、ＡＫＴ触媒部位に結合することにより作用する。特定の実施形態では、Ａｋｔ阻害剤は、ｍＴＯＲなどの下流ＡＫＴ標的のリン酸化を阻害することにより作用する。別の実施形態では、ＡＫＴ活性は、Ａｋｔを活性化する入力シグナルを阻害することにより、例えば、ＡＫＴのＤＮＡ－ＰＫ活性化、ＡＫＴのＰＤＫ－１活性化、および／またはＡｋｔのｍＴＯＲＣ２活性化を阻害することにより阻害される。
本明細書で使用される場合、「ＡＫＴ阻害剤」という用語は、ＡＫＴの少なくとも１つの活性を阻害する核酸、ペプチド、化合物、または小型有機分子を指す。ＡＫＴ阻害剤は、脂質ベース阻害剤（例えば、ＡＫＴの原形質膜への局在化を妨げる、ＡＫＴのプレクストリン相同ドメインを標的とする阻害剤）、ＡＴＰ競合阻害剤、およびアロステリック阻害剤を含む幾つかのクラスにグループ分けすることができる。一実施形態では、ＡＫＴ阻害剤は、ＡＫＴ触媒部位に結合することにより作用する。特定の実施形態では、Ａｋｔ阻害剤は、ｍＴＯＲなどの下流ＡＫＴ標的のリン酸化を阻害することにより作用する。別の実施形態では、ＡＫＴ活性は、Ａｋｔを活性化する入力シグナルを阻害することにより、例えば、ＡＫＴのＤＮＡ－ＰＫ活性化、ＡＫＴのＰＤＫ－１活性化、および／またはＡｋｔのｍＴＯＲＣ２活性化を阻害することにより阻害される。
【0905】
ＡＫＴ阻害剤は、３つのＡＫＴアイソフォーム、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＫＴ３すべてを標的とする場合もあり、またはアイソフォーム選択的であり、ＡＫＴアイソフォームの１つまたは２つのみを標的とする場合もある。一実施形態では、ＡＫＴ阻害剤は、ＡＫＴだけでなく、ＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ－ｍＴＯＲ経路における追加のタンパク質も標的とすることができる。ＡＫＴのみを標的とするＡＫＴ阻害剤は、選択的ＡＫＴ阻害剤と呼ぶことができる。一実施形態では、選択的ＡＫＴ阻害剤は、ＡＫＴに対して、この経路の他のタンパク質に対する阻害剤のＩＣ５０よりも、少なくとも１０分の１、少なくとも２０分の１、少なくとも３０分の１、少なくとも５０分の１、少なくとも１００分の１、少なくとも１０００分の１、またはそれよりも低い５０％の阻害濃度を呈する薬剤を指すと理解することができる。
【0906】
特定の実施形態では、例示的なＡＫＴ阻害剤は、約２００ｎＭまたはそれよりも低いか、好ましくは約１００ｎｍまたはそれよりも低いか、さらにより好ましくは約６０ｎＭまたはそれよりも低いか、約２５ｎＭ、約１０ｎＭ、約５ｎＭ、約１ｎＭ、１００ｉＭ、５０ｉＭ、２５ｉＭ、１０ｉＭ、１ｉＭ、またはそれよりも低いＩＣ５０（活性の５０％を阻害する濃度）でＡＫＴを阻害する。一実施形態では、ＡＫＴは、約２ｎＭ～約１００ｎｍ、より好ましくは約２ｎＭ～約５０ｎＭ、さらにより好ましくは約２ｎＭ～約１５ｎＭのＩＣ５０でＡＫＴを阻害する。
【0907】
アウリスタチンベース抗体－薬物コンジュゲートと組み合わせて使用するためのＡＫＴ阻害剤の具体的な例としては、例えば、ペリフォシン（Ｋｅｒｙｘ）、ＭＫ２２０６（Ｍｅｒｃｋ）、ＶＱＤ－００２（ＶｉｏＱｕｅｓｔ）、ＸＬ４１８（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＧＳＫ６９０６９３、ＧＤＣ－００６８、およびＰＸ３１６（ＰＲＯＬＸ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が挙げられる。
【0908】
選択的Ａｋｔ１阻害剤の例示的で非限定的な例は、Ａ－６７４５６３である。
【0909】
選択的Ａｋｔ２阻害剤の例示的で非限定的な例は、ＣＣＴ１２８９３０である。
【0910】
特定の実施形態では、Ａｋｔ阻害剤は、ＡｋｔのＤＮＡ－ＰＫ活性化、ＡｋｔのＰＤＫ－１活性化、ＡｋｔのｍＴＯＲＣ２活性化、またはＡｋｔのＨＳＰ活性化を阻害する。
【0911】
ＤＮＡ－ＰＫ阻害剤の具体的な例としては、ＮＵ７４４１、ＰＩ－１０３、ＮＵ７０２６、ＰＩＫ－７５、およびＰＰ－１２１が挙げられるが、それらに限定されない。
【0912】
Ｆ．ｍＴＯＲ阻害剤
「ｍＴＯＲ阻害剤」または「ｍＴＯＲを阻害する薬剤」という用語は、例えば、その基質（例えば、ｐ７０Ｓ６キナーゼ１、４Ｅ－ＢＰ１、ＡＫＴ／ＰＫＢ、およびｅＥＦ２）の少なくとも１つに対するセリン／スレオニンプロテインキナーゼ活性など、ｍＴＯＲタンパク質の少なくとも１つの活性を阻害する核酸、ペプチド、化合物、または小型有機分子を指す。ｍＴＯＲ阻害剤は、ｍＴＯＲＣ１、ｍＴＯＲＣ２、またはｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方に直接的に結合してそれらを阻害することができる。
「ｍＴＯＲ阻害剤」または「ｍＴＯＲを阻害する薬剤」という用語は、例えば、その基質（例えば、ｐ７０Ｓ６キナーゼ１、４Ｅ－ＢＰ１、ＡＫＴ／ＰＫＢ、およびｅＥＦ２）の少なくとも１つに対するセリン／スレオニンプロテインキナーゼ活性など、ｍＴＯＲタンパク質の少なくとも１つの活性を阻害する核酸、ペプチド、化合物、または小型有機分子を指す。ｍＴＯＲ阻害剤は、ｍＴＯＲＣ１、ｍＴＯＲＣ２、またはｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方に直接的に結合してそれらを阻害することができる。
【0913】
ｍＴＯＲＣ１活性および／またはｍＴＯＲＣ２活性の阻害は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路のシグナル伝達の低減により決定することができる。幅広く様々な測定値を使用して、そのようなシグナル伝達経路の出力の低減を明らかにすることができる。一部の非限定的な例示的な測定値としては、（１）５４７３およびＴ３０８を含むがそれらに限定されない残基におけるＡｋｔのリン酸化の減少；（２）例えば、Ｆｏｘ０１／Ｏ３ａ Ｔ２４／３２、ＧＳＫ３ａ／ａ；Ｓ２１／９、およびＴＳＣ２ Ｔ１４６２を含むがそれらに限定されないＡｋｔ基質のリン酸化の低減により証明されるＡｋｔの活性化の減少；（３）リボソームＳ６ Ｓ２４０／２４４、７０Ｓ６Ｋ Ｔ３８９、および４ＥＢＰ１ Ｔ３７／４６を含むがそれらに限定されない、ｍＴＯＲの下流のシグナル伝達分子のリン酸化の減少；ならびに（４）がん性細胞の増殖の阻害が挙げられる。
【0914】
一実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は活性部位阻害剤である。活性部位阻害剤は、ｍＴＯＲのＡＴＰ結合部位（ＡＴＰ結合ポケットとも呼ばれる）に結合し、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方の触媒活性を阻害するｍＴＯＲ阻害剤である。本明細書で企図されるＴ細胞製造方法での使用に好適な活性部位阻害剤の１つのクラスは、ＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲの両方を標的として直接阻害する二重特異性阻害剤である。二重特異性阻害剤は、ｍＴＯＲおよびＰＩ３Ｋの両方のＡＴＰ結合部位に結合する。そのような阻害剤の具体的な例としては、イミダゾキナゾリン、ワートマニン、ＬＹ２９４００２、ＰＩ－１０３（Ｃａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）、ＳＦ１１２６（Ｓｅｍａｆｏｒｅ）、ＢＧＴ２２６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ７６５（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、およびＮＶＰ－ＢＥＺ２３５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）が挙げられるが、それらに限定されない。
【0915】
本明細書で企図される方法での使用に好適な別のクラスのｍＴＯＲ活性部位阻害剤は、１つまたはそれ以上のＩ型ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ、例えばＰＩ３キナーゼα、β、γ、またはδと比べて、ｍＴＯＲＣ１活性およびｍＴＯＲＣ２活性を選択的に阻害する。こうした活性部位阻害剤は、ｍＴＯＲの活性部位には結合するが、ＰＩ３Ｋには結合しない。そのような阻害剤の具体的な例としては、ピラゾロピリミジン、Ｔｏｒｉｎ１（ＧｕｅｒｔｉｎおよびＳａｂａｔｉｎｉ）、ＰＰ２４２（２－（４－アミノ－１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－オール）、ＰＰ３０、Ｋｕ－００６３７９４、ＷＡＹ－６００（Ｗｙｅｔｈ）、ＷＡＹ－６８７（Ｗｙｅｔｈ）、ＷＡＹ－３５４（Ｗｙｅｔｈ）、およびＡＺＤ８０５５（Liu et al., Nature Review, 8, 627-644, 2009）が挙げられるが、それらに限定されない。
【0916】
一実施形態では、選択的ｍＴＯＲ阻害剤は、ｍＴＯＲＣ１および／またはｍＴＯＲＣ２に対して、１つ、２つ、３つ、もしくはそれよりも多くのＩ型ＰＩ３キナーゼまたはＩ型ＰＩ３キナーゼのすべてに対する阻害剤のＩＣ５０よりも、少なくとも１０分の１、少なくとも２０分の１、少なくとも５０分の１、少なくとも１００分の１、少なくとも１０００分の１、またはそれよりも低い５０％の阻害濃度（ＩＣ５０）を呈する薬剤を指す。
【0917】
本開示で使用するための別のクラスのｍＴＯＲ阻害剤は、本明細書では「ラパログ」と呼ばれる。本明細書で使用される場合、「ラパログ」という用語は、ｍＴＯＲ ＦＲＢドメイン（ＦＫＢＰラパマイシン結合ドメイン）に特異的に結合し、構造的にラパマイシンに関連し、ｍＴＯＲ阻害特性を保持する化合物を指す。ラパログという用語にはラパマイシンは含まれない。ラパログとしては、ラパマイシンのエステル、エーテル、オキシム、ヒドラゾン、およびヒドロキシルアミン、ならびにラパマイシンコア構造の官能基が、例えば還元または酸化により修飾されている化合物が挙げられる。そのような化合物の薬学的に許容される塩もラパマイシン誘導体であるとみなされる。本明細書で企図される方法での使用に好適なラパログの具体的な例としては、限定ではないが、テムシロリムス（ＣＣ１７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、デフォロリムス（ＡＰ２３５７３）、ＡＺＤ８０５５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、およびＯＳＩ－０２７（ＯＳＩ）が挙げられる。
【0918】
一実施形態では、薬剤は、ｍＴＯＲ阻害剤ラパマイシン（シロリムス）である。
【0919】
特定の実施形態では、本明細書で使用するための例示的なｍＴＯＲ阻害剤は、約２００ｎＭまたはそれよりも低いか、好ましくは約１００ｎＭまたはそれよりも低いか、さらにより好ましくは約６０ｎＭまたはそれよりも低いか、約２５ｎＭ、約１０ｎＭ、約５ｎＭ、約１ｎＭ、１００ｉＭ、５０ｉＭ、２５ｉＭ、１０ｉＭ、１ｉＭ、またはそれよりも低いＩＣ５０（活性の５０％を阻害する濃度）で、ｍＴＯＲＣ１、ｍＴＯＲＣ２、またはｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方のいずれかを阻害する。一態様では、本明細書で使用するためのｍＴＯＲ阻害剤は、約２ｎＭ～約１００ｎｍ、より好ましくは約２ｎＭ～約５０ｎＭ、さらにより好ましくは約２ｎＭ～約１５ｎＭのＩＣ５０で、ｍＴＯＲＣ１、ｍＴＯＲＣ２、またはｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方のいずれかを阻害する。
【0920】
一実施形態では、例示的なｍＴＯＲ阻害剤は、約２００ｎＭまたはそれよりも低いか、好ましくは約１００ｎｍまたはそれよりも低いか、さらにより好ましくは約６０ｎＭまたはそれよりも低いか、約２５ｎＭ、約１０ｎＭ、約５ｎＭ、約１ｎＭ、１００ｉＭ、５０ｉＭ、２５ｉＭ、１０ｉＭ、１ｉＭ、またはそれよりも低いＩＣ５０（活性の５０％を阻害する濃度）で、ＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲＣ１もしくはｍＴＯＲＣ２、またはｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方およびＰＩ３Ｋのいずれかを阻害する。一態様では、本明細書で使用するためのｍＴＯＲ阻害剤は、約２ｎＭ～約１００ｎｍ、より好ましくは約２ｎＭ～約５０ｎＭ、さらにより好ましくは約２ｎＭ～約１５ｎＭのＩＣ５０で、ＰＩ３ＫおよびｍＴＯＲＣ１もしくはｍＴＯＲＣ２、またはｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２の両方およびＰＩ３Ｋを阻害する。
【0921】
本明細書で企図される特定の実施形態での使用に好適なｍＴＯＲ阻害剤のさらなる具体的な例としては、ＡＺＤ８０５５、ＩＮＫ１２８、ラパマイシン、ＰＦ－０４６９１５０２、およびエベロリムスが挙げられるが、それらに限定されない。
【0922】
ｍＴＯＲは、ウェスタンブロッティングにおいてリン特異的抗体により測定すると、生理学的基質タンパク質ｐ７０ Ｓ６リボソームプロテインキナーゼＩ（ｐ７０Ｓ６Ｋ１）およびｅＩＦ４Ｅ結合タンパク質１（４ＥＢＰ１）に対してロバストで特異的な触媒活性を表すことが示されている。
【0923】
一実施形態では、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲ経路の阻害剤は、ＢＩ－Ｄ１８７０、Ｈ８９、ＰＦ－４７０８６７１、ＦＭＫ、およびＡＴ７８６７からなる群から選択されるｓ６キナーゼ阻害剤である。
【0924】
Ｘ．組成物および製剤
本明細書で企図される組成物は、本明細書で企図される１つまたはそれ以上のポリペプチド、ポリヌクレオチド、それらを含むベクター、遺伝子改変された免疫エフェクター細胞などを含んでいてもよい。組成物としては、医薬組成物が挙げられるが、それらに限定されない。「医薬組成物」は、単独で、または１つもしくはそれ以上の他の治療モダリティと組み合わせて、細胞または動物に投与するための、薬学的に許容されるかまたは生理学的に許容される溶液で製剤化された組成物を指す。必要に応じて、本開示の組成物は、例えば、サイトカイン、増殖因子、ホルモン、小分子、化学療法剤、プロドラッグ、薬物、抗体、または他の種々の薬学的に活性な薬剤などの他の薬剤とも組み合わせて投与することができる。組成物に含まれていてもよい他の成分には、追加の薬剤が、意図されている治療を送達する組成物の能力に悪影響を及ぼさない限り、事実上制限はない。
本明細書で企図される組成物は、本明細書で企図される１つまたはそれ以上のポリペプチド、ポリヌクレオチド、それらを含むベクター、遺伝子改変された免疫エフェクター細胞などを含んでいてもよい。組成物としては、医薬組成物が挙げられるが、それらに限定されない。「医薬組成物」は、単独で、または１つもしくはそれ以上の他の治療モダリティと組み合わせて、細胞または動物に投与するための、薬学的に許容されるかまたは生理学的に許容される溶液で製剤化された組成物を指す。必要に応じて、本開示の組成物は、例えば、サイトカイン、増殖因子、ホルモン、小分子、化学療法剤、プロドラッグ、薬物、抗体、または他の種々の薬学的に活性な薬剤などの他の薬剤とも組み合わせて投与することができる。組成物に含まれていてもよい他の成分には、追加の薬剤が、意図されている治療を送達する組成物の能力に悪影響を及ぼさない限り、事実上制限はない。
【0925】
「薬学的に許容される」という語句は、本明細書では、健全な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症がなく、合理的な利益／リスク比に見合う化合物、物質、組成物、および／または剤形を指すために使用される。
【0926】
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤」としては、限定ではないが、ヒトまたは飼育動物での使用が許容されると米国食品医薬品局により承認されているあらゆるアジュバント、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、染料／着色剤、風味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁剤、安定剤、等張剤、溶媒、界面活性剤、または乳化剤が挙げられる。例示的な薬学的に許容される担体としては、ラクトース、グルコース、およびスクロースなどの糖；トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバター、ワックス、動物性および植物性脂肪、パラフィン、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、酸化亜鉛；落花生油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、および大豆油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール；グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなどのポリオール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどのバッファー剤；アルギン酸；無発熱物質水；等張性生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸バッファー溶液；ならびに医薬製剤に使用される任意の他の適合性物質が挙げられるが、それらに限定されない。
【0927】
特定の実施形態では、本明細書で提示される組成物は、本明細書で企図される量のＣＡＲ発現免疫エフェクター細胞を含む。本明細書で使用される場合、「量」という用語は、臨床結果を含む、有益なまたは所望の予防または治療結果を達成するための、遺伝子改変された治療用細胞、例えばＴ細胞の「有効な量」または「有効量」を指す。
【0928】
「予防有効量」は、所望の予防結果を達成するのに有効な遺伝子改変された治療用細胞の量を指す。典型的には、しかしながら必ずというわけではないが、予防用量は疾患の前またはより初期の段階で対象に使用されるため、予防的有効量は治療有効量よりも少ない。
【0929】
遺伝子改変された治療用細胞の「治療有効量」は、個体の疾患状態、年齢、性別、および体重、ならびに個体において所望の応答を誘発する幹細胞および前駆細胞の能力などの要因に応じて様々であってもよい。また、治療有効量は、治療上有益な効果が、ウイルスまたは形質導入された治療用細胞のあらゆる毒性または有害効果を上回る量である。「治療有効量」という用語には、対象（例えば、患者）を「治療する」のに有効な量が含まれる。治療量が示されている場合、投与しようとする本開示の組成物の正確な量は、患者（対象）の年齢、体重、腫瘍サイズ、感染または転移の程度、および状態における個体差を考慮して医師により決定することができる。一般に、本明細書に記載のＴ細胞を含む医薬組成物は、範囲内のすべての整数値を含む、１０２～１０１０細胞／ｋｇ体重、好ましくは１０５～１０６細胞／ｋｇ体重の用量で投与することができると述べることができる。細胞の数は、組成物が意図されている最終的な使用に依存することになり、同様に組成物に含まれる細胞のタイプにも依存することになる。本明細書で提供される使用の場合、細胞は、一般に、１リットル以下の容量であり、５００ｍＬまたはそれよりも少ない容量、さらには２５０ｍＬまたは１００ｍＬまたはそれよりも少ない容量であってもよい。したがって、所望の細胞の密度は、典型的には、１０６細胞／ｍｌよりも大きく、一般に１０７細胞／ｍｌより大きく、一般に１０８細胞／ｍｌまたはそれよりも大きい。臨床的に意義のある数の免疫細胞を、累積で１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１０１０、１０１１、または１０１２個と等しいかまたはそれを超える細胞の複数回の注入に配分してもよい。一部の態様では、特に、すべての注入細胞が特定の標的抗原（例えば、ｅまたはｅ軽鎖）に向け直されることになるため、１０６個／キログラム（１患者当たり１０６～１０１１個）の範囲のより少ない数の細胞を投与してもよい。細胞組成物は、こうした範囲内の投薬量で複数回投与してもよい。細胞は、治療を受けている患者にとって同種性、同系、異種性、または自己性であってもよい。必要に応じて、治療としては、免疫応答の誘導を増強するための本明細書に記載のマイトジェン（例えば、ＰＨＡ）またはリンホカイン、サイトカイン、および／またはケモカイン（例えば、ＩＦＮ－ａ、ＩＬ－２、ＩＬ－１２、ＴＮＦ－アルファ、ＩＬ－１８、およびＴＮＦベータ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ－４、ＩＬ－１３、Ｆｌｔ３－Ｌ、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ１ａなど）の投与も挙げることができる。
【0930】
一般に、本明細書に記載の活性化および拡大増殖された細胞を含む組成物は、免疫無防備状態の個体に生じる疾患の治療および予防に使用することができる。特に、本明細書で企図されるＣＡＲ修飾Ｔ細胞を含む組成物は、腫瘍もしくはがんの治療、またはＢ細胞悪性腫瘍の治療に使用される。本開示のＣＡＲ修飾Ｔ細胞は、単独で、あるいは担体、希釈剤、賦形剤、および／またはＩＬ－２もしくは他のサイトカインもしくは細胞集団などの他の成分と組み合わせた医薬組成物としてのいずれかで投与してもよい。特定の実施形態では、本明細書で企図される医薬組成物は、１つまたはそれ以上の薬学的にまたは生理学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と組み合わせて、ある量の遺伝子改変されたＴ細胞を含む。
【0931】
Ｔ細胞（例えば、ＣＡＲ発現Ｔ細胞）などの免疫エフェクター細胞集団を含む本開示の医薬組成物は、中性緩衝生理食塩水、およびリン酸緩衝生理食塩水などのバッファー；グルコース、マンノース、スクロース、またはデキストラン、マンニトールなどの炭水化物；タンパク質；ポリペプチドまたはグリシンなどのアミノ酸；抗酸化剤；ＥＤＴＡまたはグルタチオンなどのキレート剤；アジュバント（例えば、水酸化アルミニウム）；ならびに保存剤を含んでもよい。ある特定の態様では、本開示の組成物は、非経口投与、例えば、血管内（静脈内または動脈内）、腹腔内、または筋肉内投与用に製剤化されている。
【0932】
液体医薬組成物は、溶液、懸濁物、または他の類似形態であるか否かに関わらず、以下の１つまたはそれ以上を含んでいてもよい：注射用水、生理食塩水、好ましくは生理学的食塩水、リンゲル液、等張性塩化ナトリウムなどの滅菌希釈剤、溶媒または懸濁媒体、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の溶媒としての役目を果たすことができる合成モノグリセリドまたはジグリセリドなどの固定油；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗細菌剤；アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩などのバッファー、および塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの張度を調整するための薬剤。非経口調製物は、ガラス製またはプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジ、または複数用量バイアルに封入することができる。注射可能な医薬組成物は、好ましくは無菌である。
【0933】
特定の実施形態では、本明細書で企図される組成物は、有効量の免疫エフェクター細胞（例えば、ＣＡＲ発現免疫エフェクター細胞）を、単独でまたは１つもしくはそれ以上の治療剤と組み合わせて含む。したがって、免疫エフェクター細胞（例えば、ＣＡＲ発現免疫エフェクター細胞）組成物は、単独で、または放射線療法、化学療法、移植、免疫療法、ホルモン療法、光力学療法などの他の公知のがん治療と組み合わせて投与することができる。組成物は、抗生物質と組み合わせて投与することもできる。そのような治療剤は、特定のがんなど、本明細書に記載の特定の疾患状態に対する標準治療として当技術分野において許容することができる。企図される例示的な治療剤としては、サイトカイン、増殖因子、ステロイド、ＮＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤ、抗炎症薬、化学療法剤、放射線療法剤、治療用抗体、または他の活性剤および補助剤が挙げられる。
【0934】
ある特定の実施形態では、本明細書で開示される免疫エフェクター細胞（例えば、ＣＡＲ発現免疫エフェクター細胞）を含む組成物は、任意の数の化学療法剤、例えば抗がん剤と併せて対象に投与してもよい。ある特定の実施形態では、化学療法剤、例えば抗がん剤は、ＣＡＲ Ｔ細胞療法、例えばＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞療法が投与された後で、ＣＡＲ Ｔ細胞療法が対象にとって治療上有益ではないことを示す、本明細書の他所に記載のある特定の状態が生じた場合、対象に投与される。化学療法剤の具体的な例としては、以下のものが挙げられる：チオテパおよびシクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（商標））などのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン、およびピポスルファンなどのアルキルスルホネート；ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、およびウレドーパなどのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、およびトリメチロールオメラミンレジューム（trimethylolomelamine resume）を含むエチレンイミンおよびメチルアメラミン（methylamelamine）；クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン（例えば、メルファラン塩酸塩）、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなどのニトロスウレア（nitrosureas）；アクラシノマイシン（aclacinomysin）、アクチノマイシン、アウトラマイシン（authramycin）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリチアマイシン、カラビシン（carabicin）、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、ミトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（potfiromycin）、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなどの抗生物質；メトトレキサートおよび５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）などの抗代謝物質；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸アナログ；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリンアナログ；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、５－ＦＵなどのピリミジンアナログ；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗アドレナリン薬；フロリン酸（frolinic acid）などの葉酸補給剤；アセグラトン；アルドホスファミドグルコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキサート（edatraxate）；デホファミン（defofamine）；デメコルチン；ジアジクオン；エルホルミチン（elformithine）；酢酸エリプチニウム；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシ尿素；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（gacytosine）；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えばパクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、プリンストン、ニュージャージー州）およびドキセタキセル（doxetaxel）（ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）、Ｒｈｏｎｅ－Ｐｏｕｌｅｎｃ Ｒｏｈｒｅｒ、アントニー、フランス）；クロラムブシル；ゲムシタビン；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチンおよびカルボプラチンなどの白金アナログ；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；ミトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；ＣＰＴ－１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオミチン（difluoromethylomithine）（ＤＭＦＯ）；Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ（商標）（ベキサロテン）、Ｐａｎｒｅｔｉｎ（商標）（アリトレチノイン）などのレチノイン酸誘導体；ＯＮＴＡＫ（商標）（デニロイキンジフチトクス）；エスペラミシン；カペシタビン；および上記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体。この定義には、例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、４（５）－イミダゾールを阻害するアロマターゼ、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびトレミフェン（フェアストン）を含む抗エストロゲン；ならびにフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリンなどの抗アンドロゲン；ならびに上記のもののいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体などの、がんに対するホルモン作用を調節または阻害するように作用する抗ホルモン剤も含まれる。
【0935】
ある特定の実施形態では、本明細書で開示されるＣＡＲ発現免疫エフェクター細胞（例えば、ＢＣＭＡに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現する免疫細胞（ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞）、例えば、イデカブタゲンビクルユーセル（ｉｄｅ－ｃｅｌ、ｉｄｅｃａｂｔａｇｅｎｅ ｖｉｃｌｅｕｃｅｌ）細胞）を含む組成物は、ＣＡＲ発現免疫エフェクター細胞を含む組成物の投与後の維持療法としてのレナリドミドと併せて対象に投与してもよい。ある特定の実施形態では、レナリドミドは、ＣＡＲ発現免疫エフェクター細胞を含む組成物の投与直後に投与してもよい。ある特定の実施形態では、レナリドミドは、ＣＡＲ発現免疫エフェクター細胞を含む組成物の投与の１週間後、２週間後、３週間後、または４週間後に投与してもよい。ある特定の実施形態では、レナリドミドは、ＣＡＲ発現免疫エフェクター細胞を含む組成物の投与の１カ月後、２カ月後、３カ月後、４カ月後、５カ月後、６カ月後、７カ月後、８カ月後、９カ月後、１０カ月後、１１カ月後、または１２カ月後に投与してもよい。ある特定の実施形態では、レナリドミドは、約２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、または２５ｍｇの投薬量で投与してもよい。ある特定の実施形態では、レナリドミドは、約２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、または２５ｍｇの投薬量で投与してもよい。ある特定の実施形態では、レナリドミドは、繰返し２８日サイクルの１日目～２１日目に約２５ｍｇの投薬量で１日１回経口投与してもよい。ある特定の実施形態では、レナリドミドは、多発性骨髄腫（ＭＭ）を治療するために、繰返し２８日サイクルの１日目～２１日目に約２５ｍｇの投薬量で１日１回対象に経口で投与してもよい。ある特定の実施形態では、レナリドミドは、繰返し２８日サイクルの１日目～２８日目に連続して約１０ｍｇの投薬量で１日１回投与してもよい。ある特定の実施形態では、レナリドミドは、約２．５ｍｇの投薬量で１日１回投与してもよい。ある特定の実施形態では、レナリドミドは、約５ｍｇの投薬量で１日１回投与してもよい。ある特定の実施形態では、レナリドミドは、約１０ｍｇの投薬量で１日１回投与してもよい。ある特定の実施形態では、レナリドミドは、約１５ｍｇの投薬量で２日に１回投与してもよい。ある特定の実施形態では、レナリドミドは、繰返し２８日サイクルの１日目～２１日目に約２５ｍｇの投薬量で１日１回経口投与してもよい。ある特定の実施形態では、レナリドミドは、最大で１２サイクルの繰返し２８日サイクルの１日目～２１日目に約２０ｍｇの投薬量で１日１回経口投与してもよい。ある特定の実施形態では、レナリドミド維持療法はすべての患者に推奨される。ある特定の実施形態では、レナリドミド維持療法は、骨髄が十分に回復した際、またはｉｄｅ－ｃｅｌ注入９０日後のいずれか遅い方から開始されるべきである。
【0936】
ある特定の実施形態では、本明細書で開示されるＣＡＲ発現免疫エフェクター細胞（例えば、ＢＣＭＡに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現する免疫細胞（ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞）、例えば、イデカブタゲンビクルユーセル（ｉｄｅ－ｃｅｌ）細胞）を含む組成物は、ＣＡＲ発現免疫エフェクター細胞を含む組成物の投与後の維持療法としてのポマリドミドと併せて対象に投与してもよい。ある特定の実施形態では、ポマリドミドは、ＣＡＲ発現免疫エフェクター細胞を含む組成物の投与直後に投与してもよい。ある特定の実施形態では、ポマリドミドは、ＣＡＲ発現免疫エフェクター細胞を含む組成物の投与の１週間後、２週間後、３週間後、または４週間後に投与してもよい。ある特定の実施形態では、ポマリドミドは、ＣＡＲ発現免疫エフェクター細胞を含む組成物の投与の１カ月後、２カ月後、３カ月後、４カ月後、５カ月後、６カ月後、７カ月後、８カ月後、９カ月後、１０カ月後、１１カ月後、または１２カ月後に投与してもよい。ある特定の実施形態では、ポマリドミドは、約１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、または４ｍｇの投薬量で投与してもよい。ある特定の実施形態では、ポマリドミドは、約１ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、または４ｍｇの投薬量で１日１回投与してもよい。ある特定の実施形態では、ポマリドミドは、疾患進行まで繰返し２８日サイクルの１日目～２１日目に経口摂取される１日当たり約４ｍｇの投薬量で投与してもよい。ある特定の実施形態では、ポマリドミドは、多発性骨髄腫（ＭＭ）を治療するために、疾患進行まで繰返し２８日サイクルの１日目～２１日目に経口摂取される１日当たり約４ｍｇの投薬量で対象に投与してもよい。ある特定の実施形態では、ポマリドミド維持療法はすべての患者に推奨される。ある特定の実施形態では、ポマリドミド維持療法は、骨髄が十分に回復した際、またはｉｄｅ－ｃｅｌ注入９０日後のいずれか遅い方から開始されるべきである。
【0937】
ある特定の実施形態では、本明細書で開示されるＣＡＲ発現免疫エフェクター細胞（例えば、ＢＣＭＡに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現する免疫細胞（ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞）、例えば、イデカブタゲンビクルユーセル（ｉｄｅ－ｃｅｌ）細胞）を含む組成物は、ＣＡＲ発現免疫エフェクター細胞を含む組成物の投与後の維持療法としてのＣＣ－２２０（イベルドミド（iberdomide））と併せて対象に投与してもよい。ある特定の実施形態では、ＣＣ－２２０は、ＣＡＲ発現免疫エフェクター細胞を含む組成物の投与直後に投与してもよい。ある特定の実施形態では、ＣＣ－２２０は、ＣＡＲ発現免疫エフェクター細胞を含む組成物の投与の１週間後、２週間後、３週間後、または４週間後に投与してもよい。ある特定の実施形態では、ＣＣ－２２０は、ＣＡＲ発現免疫エフェクター細胞を含む組成物の投与の１カ月後、２カ月後、３カ月後、４カ月後、５カ月後、６カ月後、７カ月後、８カ月後、９カ月後、１０カ月後、１１カ月後、または１２カ月後に投与してもよい。ある特定の実施形態では、ＣＣ－２２０は、約０．１５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７５ｍｇ、０．９ｍｇ、１．０ｍｇ、１．１ｍｇ、または１．２ｍｇの投薬量で投与してもよい。ある特定の実施形態では、ＣＣ－２２０は経口投与してもよい。ある特定の実施形態では、ＣＣ－２２０は、２８日サイクルの２１日間にわたって毎日、例えば２８日サイクルの１日目～２１日目に毎日、必要に応じて２８日サイクルを繰り返して、約０．１５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７５ｍｇ、０．９ｍｇ、１．０ｍｇ、１．１ｍｇ、または１．２ｍｇの投薬量で経口投与してもよい。ある特定の実施形態では、ＣＣ－２２０は、多発性骨髄腫（ＭＭ）を治療するために対象に投与してもよい。ある特定の実施形態では、ＣＣ－２２０維持療法はすべての患者に推奨される。ある特定の実施形態では、ＣＣ－２２０維持療法は、骨髄が十分に回復した際、またはｉｄｅ－ｃｅｌ注入９０日後のいずれか遅い方から開始されるべきである。
【0938】
ある特定の実施形態では、本明細書で開示される免疫エフェクター細胞（例えば、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）、例えばＢＣＭＡに対するＣＡＲを発現する免疫細胞（ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞）、例えば、イデカブタゲンビクルユーセル（ｉｄｅ－ｃｅｌ）細胞）を含む組成物は、ＣＡＲ発現免疫エフェクター細胞を含む組成物の投与後の維持療法としてのＣＣ－２２０（イベルドミド）およびデキサメタゾンと併せて対象に投与してもよい。ある特定の実施形態では、ＣＣ－２２０およびデキサメタゾンは、ＣＡＲ発現免疫エフェクター細胞を含む組成物の投与直後に投与してもよい。ある特定の実施形態では、ＣＣ－２２０は、ＣＡＲ発現免疫エフェクター細胞を含む組成物の投与直後に投与してもよい。ある特定の実施形態では、デキサメタゾンは、ＣＡＲ発現免疫エフェクター細胞を含む組成物の投与直後に投与してもよい。ある特定の実施形態では、ＣＣ－２２０およびデキサメタゾンは、ＣＡＲ発現免疫エフェクター細胞を含む組成物の投与の１週間後、２週間後、３週間後、または４週間後に投与してもよい。ある特定の実施形態では、ＣＣ－２２０は、ＣＡＲ発現免疫エフェクター細胞を含む組成物の投与の１週間後、２週間後、３週間後、または４週間後に投与してもよい。ある特定の実施形態では、デキサメタゾンは、ＣＡＲ発現免疫エフェクター細胞を含む組成物の投与の１週間後、２週間後、３週間後、または４週間後に投与してもよい。ある特定の実施形態では、ＣＣ－２２０およびデキサメタゾンは、ＣＡＲ発現免疫エフェクター細胞を含む組成物の投与の１カ月後、２カ月後、３カ月後、４カ月後、５カ月後、６カ月後、７カ月後、８カ月後、９カ月後、１０カ月後、１１カ月後、または１２カ月後に投与してもよい。ある特定の実施形態では、ＣＣ－２２０は、ＣＡＲ発現免疫エフェクター細胞を含む組成物の投与の１カ月後、２カ月後、３カ月後、４カ月後、５カ月後、６カ月後、７カ月後、８カ月後、９カ月後、１０カ月後、１１カ月後、または１２カ月後に投与してもよい。ある特定の実施形態では、デキサメタゾンは、ＣＡＲ発現免疫エフェクター細胞を含む組成物の投与の１カ月後、２カ月後、３カ月後、４カ月後、５カ月後、６カ月後、７カ月後、８カ月後、９カ月後、１０カ月後、１１カ月後、または１２カ月後に投与してもよい。ある特定の実施形態では、ＣＣ－２２０は、約０．１５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７５ｍｇ、０．９ｍｇ、１．０ｍｇ、１．１ｍｇ、または１．２ｍｇの投薬量で投与してもよい。ある特定の実施形態では、デキサメタゾンは、約２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、または６０ｍｇの投薬量で投与してもよい。ある特定の実施形態では、デキサメタゾンは、約４０ｍｇの投薬量で投与してもよい。ある特定の実施形態では、ＣＣ－２２０は経口投与してもよい。ある特定の実施形態では、ＣＣ－２２０は、２８日サイクルの２１日間にわたって毎日、例えば２８日サイクルの１日目～２１日目に毎日、必要に応じて２８日サイクルを繰り返して、約１５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７５ｍｇ、０．９ｍｇ、１．０ｍｇ、１．１ｍｇ、または１．２ｍｇの投薬量で経口投与してもよい。ある特定の実施形態では、デキサメタゾンは経口投与してもよい。ある特定の実施形態では、デキサメタゾンは、約２０～６０ｍｇの用量で投与してもよい。ある特定の実施形態では、デキサメタゾンは、２８日サイクルの１、８、１５、および２２日目に、必要に応じて２８日サイクルを繰り返して、約２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、または６０ｍｇの投薬量で経口投与してもよい。ある特定の実施形態では、ＣＣ－２２０は、２８日サイクルの２１日間にわたって毎日、例えば、２８日サイクルの１日目～２１日目に毎日、必要に応じて２８日サイクルを繰り返して、約１５ｍｇ、０．３ｍｇ、０．４５ｍｇ、０．６ｍｇ、０．７５ｍｇ、０．９ｍｇ、１．０ｍｇ、１．１ｍｇ、または１．２ｍｇの投薬量で経口投与してもよく、デキサメタゾンは、２８日サイクルの１、８、１５、および２２日目に、必要に応じて２８日サイクルを繰り返して、約２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、または６０ｍｇの投薬量で経口投与してもよい。ある特定の実施形態では、ＣＣ－２２０およびデキサメタゾンは、多発性骨髄腫（ＭＭ）を治療するために対象に投与してもよい。ある特定の実施形態では、ＣＣ－２２０およびデキサメタゾン維持療法はすべての患者に推奨される。ある特定の実施形態では、ＣＣ－２２０およびデキサメタゾン維持療法は、骨髄が十分に回復した際、またはｉｄｅ－ｃｅｌ注入９０日後のいずれか遅い方から開始されるべきである。
【0939】
様々な他の治療剤を、本明細書に記載の組成物と併せて使用してもよい。一実施形態では、免疫エフェクター細胞（例えば、ＣＡＲ発現免疫エフェクター細胞）を含む組成物は、抗炎症剤と共に投与される。抗炎症剤または抗炎症薬としては、ステロイドおよびグルココルチコイド（ベタメタゾン、ブデソニド、デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロンを含む）、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、メトトレキサート、スルファサラジン、レフルノミド、抗ＴＮＦ薬、シクロホスファミド、およびミコフェノレートを含む非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が挙げられるが、それらに限定されない。
【0940】
他の例示的なＮＳＡＩＤは、イブプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、ＶＩＯＸＸ（登録商標）（ロフェコキシブ）およびＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）（セレコキシブ）などのＣｏｘ－２阻害剤、ならびにシアリレートからなる群から選択される。例示的な鎮痛剤は、アセトアミノフェン、オキシコドン、トラマドール、およびプロポキシフェン塩酸塩からなる群から選択される。例示的なグルココルチコイドは、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、およびプレドニゾンからなる群から選択される。例示的な生物学的応答修飾剤としては、細胞表面マーカー（例えば、ＣＤ４、ＣＤ５など）、ＴＮＦアンタゴニスト（例えば、エタネルセプト（ＥＮＢＲＥＬ（登録商標））、アダリムマブ（ＨＵＭＩＲＡ（登録商標））、およびインフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標））などのサイトカイン阻害剤、ケモカイン阻害剤、および接着分子阻害剤に対して向けられた分子が挙げられる。生物学的応答修飾剤としては、モノクローナル抗体ならびに組換え形態の分子が挙げられる。例示的なＤＭＡＲＤとしては、アザチオプリン、シクロホスファミド、シクロスポリン、メトトレキサート、ペニシラミン、レフルノミド、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキン、金（経口（オーラノフィン）および筋肉内）、およびミノサイクリンが挙げられる。
【0941】
本明細書で企図されるＴ細胞（例えば、ＣＡＲ修飾Ｔ細胞）との組合せに好適な治療用抗体の具体的な例としては、バビツキシマブ、ベバシズマブ（アバスチン）、ビバツズマブ、ブリナツモマブ、コナツムマブ、ダラツムマブ、デュリゴツマブ（duligotumab）、ダセツズマブ、ダロツズマブ（dalotuzumab）、エロツズマブ（ＨｕＬｕｃ６３）、ゲムツズマブ、イブリツモマブ、インダツキシマブ（indatuximab）、イノツズマブ、ロルボツズマブ、ルカツムマブ、ミラツズマブ、モキセツモマブ（moxetumomab）、オカラツズマブ（ocaratuzumab）、オファツムマブ、リツキシマブ、シルツキシマブ、テプロツムマブ（teprotumumab）、およびウブリツキシマブ（ublituximab）が挙げられるが、それらに限定されない。
【0942】
ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１および／もしくはＣＴＬＡ－４に対する抗体を、本明細書で開示されるＴ細胞、例えばＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞、例えば、ＢＣＭＡ－２単鎖Ｆｖ断片を含むキメラ抗原受容体を発現するＣＡＲ Ｔ細胞、例えばイデカブタゲンビクルユーセル細胞と組み合わせて使用することができる。特定の実施形態では、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞は、ＡＢＥＣＭＡ（登録商標）細胞（ＡＢＥＣＭＡ（登録商標）免疫療法で使用される細胞）である。特定の実施形態では、ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、およびピディリズマブからなる群から選択される。特定の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１抗体は、アテゾリズマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、およびＢＭＳ－９８６５５９からなる群から選択される。特定の実施形態では、ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブおよびトレメリムマブからなる群から選択される。
【0943】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、サイトカインと併せて投与される。「サイトカイン」とは、本明細書で使用される場合、１つの細胞集団により放出され、別の細胞に対して細胞間メディエーターとして作用するタンパク質の総称を意味する。そのようなサイトカインの例は、リンホカイン、モノカイン、および伝統的なポリペプチドホルモンである。サイトカインには、ヒト成長ホルモン、Ｎ－メチオニルヒト成長ホルモン、およびウシ成長ホルモンなどの成長ホルモン；副甲状腺ホルモン；チロキシン；インスリン；プロインスリン；リラキシン；プロリラキシン；卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）、および黄体形成ホルモン（ＬＨ）などの糖タンパク質ホルモン；肝臓増殖因子；線維芽細胞増殖因子；プロラクチン；胎盤ラクトゲン；腫瘍壊死因子アルファおよびベータ；ミュラー管阻害物質；マウスゴナドトロピン関連ペプチド；インヒビン；アクチビン；血管内皮増殖因子；インテグリン；トロンボポエチン（ＴＰＯ）；ＮＧＦ－ベータなどの神経成長因子；血小板増殖因子；ＴＧＦ－アルファおよびＴＧＦ－ベータなどのトランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）；インスリン様増殖因子－Ｉおよび－ＩＩ；エリスロポエチン（ＥＰＯ）；骨誘導因子；インターフェロンアルファ、ベータ、およびガンマなどのインターフェロン；マクロファージ－ＣＳＦ（Ｍ－ＣＳＦ）などのコロニー刺激因子（ＣＳＦ）；顆粒細胞－マクロファージ－ＣＳＦ（ＧＭ－ＣＳＦ）；ならびに顆粒細胞－ＣＳＦ（Ｇ－ＣＳＦ）；ＩＬ－１、ＩＬ－１アルファ、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－７、ＩＬ－８、ＩＬ－９、ＩＬ－１０、ＩＬ－１１、ＩＬ－１２；ＩＬ－１５、ＩＬ－２１などのインターロイキン（ＩＬ）、ＴＮＦ－アルファまたはＴＮＦ－ベータなどの腫瘍壊死因子；ならびにＬＩＦおよびｋｉｔリガンド（ＫＬ）を含む他のポリペプチド因子がある。本明細書で使用される場合、サイトカインという用語には、天然供給源に由来するかまたは組換え細胞培養に由来するタンパク質、および天然配列サイトカインの生物学的に活性な等価物が含まれる。
【0944】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載の組成物は、サイトカイン放出症候群（ＣＲＳ）を治療するための療法と併せて投与される。ＣＲＳは、ある特定の生物学的治療薬、例えばキメラ抗原受容体発現Ｔ細胞またはＮＫ細胞（ＣＡＲ Ｔ細胞またはＣＡＲ ＮＫ細胞）、例えばＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞の投与後に起こり得る全身性炎症性免疫応答である。ＣＲＳは、以下のように、同様の臨床表現型およびバイオマーカーシグネチャーを有する状態であるサイトカインストームと区別することができる。ＣＲＳでは、Ｔ細胞は腫瘍抗原を認識すると活性化されるが、サイトカインストームでは、免疫系は腫瘍標的化とは無関係に活性化される。ＣＲＳでは、ＩＬ－６が重要なメディエーターであり、したがって抗ＩＬ－６または抗ＩＬ－６受容体（ＩＬ－６Ｒ）阻害剤を使用して症状を軽減することができるが、サイトカインストームでは、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦアルファ）およびインターフェロンガンマ（ＩＦＮガンマ）が重要なメディエーターであり、症状は、抗炎症療法、例えばコルチコステロイドを使用して軽減することができる。トシリズマブなどの抗ＩＬ－６受容体（ＩＬ－６Ｒ）抗体を使用して、適宜、支持療法によりＣＲＳを管理することができる。シルツキシマブなどの抗ＩＬ－６抗体を追加的にまたは代替的に使用して、適宜、支持療法によりＣＲＳを管理することができる。ＣＡＲ Ｔ細胞またはＣＡＲ ＮＫ細胞を注入した患者がグレード１、グレード２、グレード３、またはグレード４のいずれかのＣＲＳを示す場合、ＩＬ－６遮断薬（例えば、抗ＩＬ－６Ｒ抗体または抗ＩＬ－６抗体を使用）を使用することができるが、典型的にはより重篤なグレード（例えばグレード３またはグレード４）のために保留される。コルチコステロイドは、ＣＲＳに伴うかまたはＣＲＳにより引き起こされる神経毒性を管理するために、またはＩＬ－６遮断薬で治療された患者に投与することができるが、一般にＣＲＳの第一選択治療としては使用されない。ＣＲＳを管理するための他のモダリティは、例えば、Shimabukuro-Vornhagen et al., "Cytokine Release Syndrome," J. Immunother. Cancer 6:56 (2018)に記載されている。
【0945】
表4: CRSは、Pennグレード尺度を使用して等級付けることができる。
【表4】
【0946】
表5: CRS は、CTCAE (国立がん研究所有害事象共通用語規準)v4.0によっても等級付けすることができる。
【表5】
【0947】
表6: CRSは、Lee et al. ("Current concepts in the diagnosis and management of cytokine release syndrome," Blood, 2014, 124:188-195)の方式によっても等級付けすることができる:
【表6】
【0948】
特定の実施形態では、組成物は、本明細書で開示されるＰＩ３Ｋ阻害剤の存在下で培養され、以下のマーカー：ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２８、ＣＤ４５ＲＡ、ＣＤ４５ＲＯ、ＣＤ６２、ＣＤ１２７、およびＨＬＡ－ＤＲの１つまたはそれ以上を発現し、ポジティブ選択またはネガティブ選択技法によりさらに単離することができる、本明細書で企図されるＴ細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）を含む。一実施形態では、組成物は、ＣＤ６２Ｌ、ＣＣＲ７、ＣＤ２８、ＣＤ２７、ＣＤ１２２、ＣＤ１２７、ＣＤ１９７；およびＣＤ３８またはＣＤ６２Ｌ、ＣＤ１２７、ＣＤ１９７、およびＣＤ３８からなる群から選択されるマーカーの１つまたはそれ以上を発現し、ポジティブ選択またはネガティブ選択技法によりさらに単離される、Ｔ細胞の特定の部分集団を含む。種々の実施形態では、組成物は、以下のマーカー：ＣＤ５７、ＣＤ２４４、ＣＤ１６０、ＰＤ－１、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、およびＬＡＧ３の１つまたはそれ以上を発現しないかまたは実質的に発現しない。
【0949】
一実施形態では、ＣＤ６２Ｌ、ＣＤ１２７、ＣＤ１９７、およびＣＤ３８からなる群から選択されるマーカーの１つまたはそれ以上の発現は、ＰＩ３Ｋ阻害剤を用いずに活性化および拡大増殖されたＴ細胞の集団と比較して、少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも２５倍、またはそれよりも増加する。
【0950】
一実施形態では、ＣＤ５７、ＣＤ２４４、ＣＤ１６０、ＰＤ－１、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、およびＬＡＧ３からなる群から選択されるマーカーの１つまたはそれ以上の発現は、ＰＩ３Ｋ阻害剤を用いて活性化および拡大増殖されたＴ細胞の集団と比較して、少なくとも１．５分の１、少なくとも２分の１、少なくとも３分の１、少なくとも４分の１、少なくとも５分の１、少なくとも６分の１、少なくとも７分の１、少なくとも８分の１、少なくとも９分の１、少なくとも１０分の１、少なくとも２５分の１、またはそれよりも減少する。
【0951】
ＸＩ．治療法
本明細書で企図される遺伝子改変された免疫エフェクター細胞は、腫瘍もしくはがんの治療に使用するための、または免疫調節状態および血液学的悪性腫瘍が挙げられるがそれらに限定されないＢ細胞関連状態の治療に使用するための養子免疫療法の向上された方法を提供する。
本明細書で企図される遺伝子改変された免疫エフェクター細胞は、腫瘍もしくはがんの治療に使用するための、または免疫調節状態および血液学的悪性腫瘍が挙げられるがそれらに限定されないＢ細胞関連状態の治療に使用するための養子免疫療法の向上された方法を提供する。
【0952】
Ａ．基本実施形態
特定の実施形態では、一次免疫エフェクター細胞を遺伝子改変することにより（例えば、本明細書で企図されるＣＡＲを用いて）、一次免疫エフェクター細胞の特異性を腫瘍またはがんに向け直す。種々の実施形態では、ウイルスベクターを使用して、抗原、例えば腫瘍抗原に結合するドメイン；ヒンジドメイン；膜貫通（ＴＭ）ドメイン、ＴＭドメインをＣＡＲの細胞内シグナル伝達ドメインに連結する短いオリゴペプチドまたはポリペプチドリンカー；および１つまたはそれ以上の細胞内共刺激シグナル伝達ドメイン；および一次シグナル伝達ドメインを含むＣＡＲをコードする特定のポリヌクレオチドで免疫エフェクター細胞を遺伝子改変する。
特定の実施形態では、一次免疫エフェクター細胞を遺伝子改変することにより（例えば、本明細書で企図されるＣＡＲを用いて）、一次免疫エフェクター細胞の特異性を腫瘍またはがんに向け直す。種々の実施形態では、ウイルスベクターを使用して、抗原、例えば腫瘍抗原に結合するドメイン；ヒンジドメイン；膜貫通（ＴＭ）ドメイン、ＴＭドメインをＣＡＲの細胞内シグナル伝達ドメインに連結する短いオリゴペプチドまたはポリペプチドリンカー；および１つまたはそれ以上の細胞内共刺激シグナル伝達ドメイン；および一次シグナル伝達ドメインを含むＣＡＲをコードする特定のポリヌクレオチドで免疫エフェクター細胞を遺伝子改変する。
【0953】
特定の実施形態では、一次免疫エフェクター細胞を本明細書で企図されるＣＡＲを用いて遺伝子改変することにより、一次免疫エフェクター細胞の特異性をＢ細胞に向け直す。種々の実施形態では、ウイルスベクターを使用して、ＢＣＭＡポリペプチド、例えばヒトＢＣＭＡポリペプチドに結合するマウス抗ＢＣＭＡ抗原結合ドメイン；ヒンジドメイン；膜貫通（ＴＭ）ドメイン、ＴＭドメインをＣＡＲの細胞内シグナル伝達ドメインに連結する短いオリゴペプチドまたはポリペプチドリンカー；および１つまたはそれ以上の細胞内共刺激シグナル伝達ドメイン；および一次シグナル伝達ドメインを含むＣＡＲをコードする特定のポリヌクレオチドで免疫エフェクター細胞を遺伝子改変する。
【0954】
一実施形態では、腫瘍細胞またはがん細胞を標的とするＣＡＲを発現するようにＴ細胞が遺伝子改変されるタイプの細胞療法が含まれる。別の実施形態では、ＣＡＲ Ｔ細胞をＩＬ－２およびＰＩ３Ｋ阻害剤の存在下で培養して、ＣＡＲ Ｔ細胞の治療特性および持続性を増加させる。次いで、ＣＡＲ Ｔ細胞を、それを必要とするレシピエントに注入する。注入した細胞は、レシピエントにおいて疾患を引き起こす腫瘍またはがん細胞を死滅させることができる。抗体療法とは異なり、ＣＡＲ Ｔ細胞はインビボで複製することができ、継続的ながん治療に結び付けることができる長期持続性がもたらされる。
【0955】
一実施形態では、ＢＣＭＡ発現Ｂ細胞を標的とするＣＡＲを発現するようにＴ細胞が遺伝子改変されるタイプの細胞療法が含まれる。別の実施形態では、抗ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞をＩＬ－２およびＰＩ３Ｋ阻害剤の存在下で培養して、ＣＡＲ Ｔ細胞の治療特性および持続性を増加させる。次いで、ＣＡＲ Ｔ細胞を、それを必要とするレシピエントに注入する。注入した細胞は、レシピエントにおいて疾患を引き起こすＢ細胞を死滅させることができる。抗体療法とは異なり、ＣＡＲ Ｔ細胞はインビボで複製することができ、継続的ながん治療に結び付けることができる長期持続性がもたらされる。
【0956】
一実施形態では、Ｔ細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）は、インビボでロバストなＴ細胞拡大増殖を起こすことができ、長期間存続することができる。別の実施形態では、Ｔ細胞（例えば、ＣＡＲ Ｔ細胞）は、再活性化されると任意の追加の腫瘍形成または腫瘍増殖を阻害することができる特異的メモリーＴ細胞に進化する。
【0957】
特定の実施形態では、免疫エフェクター細胞（例えば、本明細書で企図されるＣＡＲを含む免疫エフェクター細胞）を含む組成物は、腫瘍またはがんの治療に使用される。
【0958】
特定の実施形態では、免疫エフェクター細胞（例えば、本明細書で企図されるＣＡＲを含む免疫エフェクター細胞）を含む組成物は、異常なＢ細胞活性に関連付けられる状態の治療に使用される。
【0959】
免疫エフェクター細胞（例えば、本明細書で企図されるＣＡＲを含む免疫エフェクター細胞）を使用して治療、予防、または改善することができる状態の具体的な例としては、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、重症筋無力症、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少症紫斑病（idiopathic thrombocytopenia purpura）、抗リン脂質症候群、シャーガス病、グレーブス病（Grave’s disease）、ウェゲナー肉芽腫症、結節性多発動脈炎、シェーグレン症候群、尋常性天疱瘡、強皮症、多発性硬化症、抗リン脂質症候群、ＡＮＣＡ関連血管炎、グッドパスチャー病、川崎病、および急速進行性糸球体腎炎が挙げられるが、それらに限定されない。
【0960】
修飾された免疫エフェクター細胞は、重鎖病、原発性または免疫細胞関連アミロイドーシス、および意義不明のモノクローナルガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）などの形質細胞障害にも応用することができる。
【0961】
本明細書で使用される場合、「Ｂ細胞悪性腫瘍」は、以下で考察されているように、Ｂ細胞（免疫系細胞の一タイプ）に形成されるがんのタイプを指す。
【0962】
特定の実施形態では、本明細書で企図されるＴ細胞（例えば、ＣＡＲ修飾Ｔ細胞）を含む組成物は、例えば多発性骨髄腫（ＭＭ）および非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）などのＢ細胞悪性腫瘍を含むがそれに限定されない血液悪性腫瘍の治療に使用される。
【0963】
多発性骨髄腫は、こうしたタイプの細胞の単一クローンの腫瘍性形質転換により特徴付けられる成熟形質細胞形態のＢ細胞悪性腫瘍である。こうした形質細胞は、骨髄（ＢＭ）で増殖し、隣接する骨および場合によっては血液に侵入する可能性がある。多発性骨髄腫のバリアント形態としては、顕性多発性骨髄腫、くすぶり型多発性骨髄腫、形質細胞性白血病、非分泌性骨髄腫、ＩｇＤ骨髄腫、骨硬化性骨髄腫、孤立性骨形質細胞腫、および髄外形質細胞腫が挙げられる（例えば、Braunwald, et al. (eds), Harrison’s Principles of Internal Medicine, 15th Edition (McGraw-Hill 2001)を参照）。
【0964】
多発性骨髄腫は、以下のように病期分類することができる。
【0965】
表7: Durie-Salmon MM病期分類基準
【表7】
【0966】
表8: 国際病期分類方式MM病期分類基準
【表8】
【0967】
非ホジキンリンパ腫は、リンパ球（白血球）のがんの大きな群を包含する。非ホジキンリンパ腫は、あらゆる年齢で生じる可能性があり、通常よりも大きなリンパ節、発熱、および体重減少により特徴付けられることが多い。非ホジキンリンパ腫には多数の異なるタイプが存在する。例えば、非ホジキンリンパ腫は、進行性（急速に増殖する）タイプおよび緩徐進行性（ゆっくりと増殖する）タイプに分けることができる。非ホジキンリンパ腫はＢ細胞およびＴ細胞に由来する場合もあるが、本明細書で使用される場合、「非ホジキンリンパ腫」および「Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫」という用語は、同義的に使用される。Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）としては、バーキットリンパ腫、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、およびマントル細胞リンパ腫が挙げられる。骨髄または幹細胞移植後に生じるリンパ腫は、通常、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫である。
【0968】
慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）は、Ｂリンパ球またはＢ細胞と呼ばれる未熟白血球のゆっくりとした増加を引き起こす、緩徐進行性（ゆっくりと増殖する）がんである。がん細胞は血液および骨髄を介して広がり、リンパ節または肝臓および脾臓などの他の臓器にも影響を及ぼす可能性がある。ＣＬＬは最終的に骨髄不全を引き起こす。場合によっては、この疾患は、この疾患の後期では小リンパ球性リンパ腫と呼ばれる。
【0969】
特定の実施形態では、本明細書で企図される治療有効量の免疫エフェクター細胞（例えば、ＣＡＲ発現免疫エフェクター細胞）またはそれを含む組成物を、単独でまたは１つもしくはそれ以上の治療剤と組み合わせて、それを必要とする患者に投与する工程を含む方法が提供される。ある特定の実施形態では、本開示の細胞は、腫瘍またはがんを発生するリスクがある患者の治療に使用される。したがって、ある特定の実施形態では、本明細書には、腫瘍またはがんを治療または予防するための方法であって、それを必要とする対象に、本明細書で企図される治療有効量の免疫エフェクター細胞（例えば、ＣＡＲ修飾細胞）を投与する工程を含む方法が提示される。ある特定の他の実施形態では、本開示の細胞は、異常なＢ細胞活性またはＢ細胞悪性腫瘍に関連付けられる状態を発生するリスクがある患者の治療に使用される。したがって、ある特定の他の実施形態では、本明細書には、異常なＢ細胞活性またはＢ細胞悪性腫瘍に関連付けられる状態を治療または予防するための方法であって、それを必要とする対象に、本明細書で企図される治療有効量の免疫エフェクター細胞（例えば、ＣＡＲ修飾細胞）を投与する工程を含む方法が提示される。
【0970】
本明細書で使用される場合、「個体」および「対象」という用語は、同義的に使用されることが多く、本明細書の他所で開示される遺伝子治療ベクター、細胞ベース治療薬、および方法で治療することができる、疾患、障害、または状態の症状を呈するあらゆる動物、好ましくはヒトを指す。特定の実施形態では、対象としては、本明細書の他所で開示される遺伝子治療ベクター、細胞ベース治療薬、および方法で治療することができる腫瘍またはがんの症状を呈するあらゆる動物が挙げられる。特定の実施形態では、対象としては、本明細書の他所で開示される遺伝子治療ベクター、細胞ベース治療薬、および方法で治療することができる造血系の疾患、障害、または状態、例えばＢ細胞悪性腫瘍の症状を呈するあらゆる動物が挙げられる。好適な対象（例えば、患者）としては、実験動物（マウス、ラット、ウサギ、またはモルモットなど）、農場動物、および飼育動物またはペット（ネコまたはイヌなど）が挙げられる。非ヒト霊長類および好ましくはヒト患者が含まれる。典型的な対象としては、腫瘍もしくはがんを有するか、腫瘍もしくはがんと診断されたか、または腫瘍もしくはがんを有するリスクがあるヒト患者が挙げられる。典型的な対象としては、Ｂ細胞悪性腫瘍を有するか、Ｂ細胞悪性腫瘍と診断されたか、またはＢ細胞悪性腫瘍を有するリスクがあるヒト患者も挙げられる。
【0971】
本明細書で使用される場合、「患者」という用語は、本明細書の他所で開示される遺伝子治療ベクター、細胞ベース治療薬、および方法で治療することができる特定の疾患、障害、または状態を有すると診断されている対象を指す。
【0972】
本明細書で使用される場合、「治療」または「治療すること」には、疾患または病理学的状態の症状または病理に対するあらゆる有益なまたは望ましい効果が含まれ、治療しようとする疾患または状態の１つまたはそれ以上の測定可能なマーカーの最小限の低減さえも含まれ得る。治療は、適宜、疾患または状態の症状の低減もしくは改善、または疾患もしくは状態の進行の遅延のいずれかを含むことができる。「治療」は、疾患もしくは状態またはそれに関連付けられる症状の完全な根絶または治癒を必ずしも示すものではない。
【0973】
本明細書で使用される場合、「予防する」、および「予防された」、「予防すること」などの類似の単語は、疾患または状態の発生または再発の可能性を予防、阻害、または低減するための手法を示す。また、このような単語は、疾患もしくは状態の開始もしくは再発を遅延させること、または疾患もしくは状態の症状の発生もしくは再発を遅延させることを指す。また、本明細書で使用される場合、「予防」および類似の単語には、疾患または状態の開始または再発の前に、疾患または状態の強度、効果、症状、および／または負担を低減することが含まれる。
【0974】
「増強する」または「促進する」または「増加させる」または「拡大増殖させる」とは、一般に、本明細書で企図される組成物、例えば、ＣＡＲをコードする遺伝子改変されたＴ細胞またはベクターが、ビヒクルもしくは対照分子／組成物のいずれかにより引き起こされる応答と比較してより大きな生理学的応答（つまり、下流効果）をもたらすか、誘発するか、または引き起こす能力を指す。測定可能な生理学的応答としては、当技術分野での理解および本明細書の説明から明らかなように、とりわけ、Ｔ細胞拡大増殖、活性化、持続性の増加、および／またはがん細胞死滅能力の増加を挙げることができる。「増加した」または「増強された」量は、典型的には、「統計的に有意な」量であり、ビヒクルまたは対照組成物によりもたらされる応答の１．１、１．２、１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０倍、またはそれを上回る（例えば、５００、１０００倍）（すべての整数およびその間のおよび１を上回る小数点、例えば、１．５、１．６、１．７、１．８などを含む）増加を含むことができる。
【0975】
「減少する」または「低下する」または「軽減する」または「低減する」または「弱める」とは、一般に、ビヒクルまたは対照分子／組成物のいずれかにより引き起こされる応答と比較して、より少ない生理学的応答（つまり、下流効果）をもたらすか、誘発するか、または引き起こす、本明細書で企図される組成物の能力を指す。「減少」または「低減された」量は、典型的には、「統計的に有意な」量であり、ビヒクル、対照組成物によりもたらされる応答（参照応答）または特定の細胞系列における応答の１．１、１．２、１．５、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、３０分の１、またはそれを下回る（例えば、５００、１０００分の１）（すべての整数およびその間のおよび１を上回る小数点、例えば、１．５、１．６、１．７、１．８などを含む）減少を含むことができる。
【0976】
「維持する」または「保存する」または「維持」または「無変化」または「実質的に変化しない」または「実質的に減少しない」とは、一般に、ビヒクル、対照分子／組成物のいずれかにより引き起こされる応答、または特定の細胞系列における反応と比較して、細胞において実質的に同様の生理学的応答（つまり、下流効果）をもたらすか、誘発するか、または引き起こす、本明細書で企図される組成物の能力を指す。同等の応答は、参照応答と著しくは異ならないかまたは測定可能なほど異ならない応答である。
【0977】
一実施形態では、治療を必要とする対象における腫瘍またはがんを治療するための方法は、本明細書で企図される遺伝子改変された免疫エフェクター細胞を含む、有効量の、例えば治療有効量の組成物を投与する工程を含む。投与量および投与頻度は、患者の状態、ならびに患者の疾患のタイプおよび重症度のような要因により決定されることになるが、適切な投薬量は臨床試験により決定してもよい。
【0978】
一実施形態では、治療を必要とする対象におけるＢ細胞関連状態を治療するための方法は、本明細書で企図される遺伝子改変された免疫エフェクター細胞を含む、有効量の、例えば治療有効量の組成物を投与する工程を含む。投与量および投与頻度は、患者の状態、ならびに患者の疾患のタイプおよび重症度のような要因により決定されることになるが、適切な投薬量は臨床試験により決定してもよい。
【0979】
一実施形態では、対象に投与される組成物中のＴ細胞の量は、少なくとも０．１×１０５細胞、少なくとも０．５×１０５細胞、少なくとも１×１０５細胞、少なくとも５×１０５細胞、少なくとも１×１０６細胞、少なくとも０．５×１０７細胞、少なくとも１×１０７細胞、少なくとも０．５×１０８細胞、少なくとも１×１０８細胞、少なくとも０．５×１０９細胞、少なくとも１×１０９細胞、少なくとも２×１０９細胞、少なくとも３×１０９細胞、少なくとも４×１０９細胞、少なくとも５×１０９細胞、または少なくとも１×１０１０細胞である。特定の実施形態では、約１×１０７ＣＡＲ Ｔ細胞～約１×１０９ＣＡＲ Ｔ細胞、約２×１０７ＣＡＲ Ｔ細胞～約０．９×１０９ＣＡＲ Ｔ細胞、約３×１０７ＣＡＲ Ｔ細胞～約０．８×１０９ＣＡＲ Ｔ細胞、約４×１０７ＣＡＲ Ｔ細胞～約０．７×１０９ＣＡＲ Ｔ細胞、約５×１０７ＣＡＲ Ｔ細胞～約０．６×１０９ＣＡＲ Ｔ細胞、または約５×１０７ＣＡＲ Ｔ細胞～約０．５×１０９ＣＡＲ Ｔ細胞が対象に投与される。
【0980】
一実施形態では、対象に投与される組成物中のＴ細胞の量は、少なくとも０．１×１０４細胞／ｋｇ体重、少なくとも０．５×１０４細胞／ｋｇ体重、少なくとも１×１０４細胞／ｋｇ体重、少なくとも５×１０４細胞／ｋｇ体重、少なくとも１×１０５細胞／ｋｇ体重、少なくとも０．５×１０６細胞／ｋｇ体重、少なくとも１×１０６細胞／ｋｇ体重、少なくとも０．５×１０７細胞／ｋｇ体重、少なくとも１×１０７細胞／ｋｇ体重、少なくとも０．５×１０８細胞／ｋｇ体重、少なくとも１×１０８細胞／ｋｇ体重、少なくとも２×１０８細胞／ｋｇ体重、少なくとも３×１０８細胞／ｋｇ体重、少なくとも４×１０８細胞／ｋｇ体重、少なくとも５×１０８細胞／ｋｇ体重、または少なくとも１×１０９細胞／ｋｇ体重である。特定の実施形態では、約１×１０６ＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇ体重～約１×１０８ＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇ体重、約２×１０６ＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇ体重～約０．９×１０８ＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇ体重、約３×１０６ＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇ体重～約０．８×１０８ＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇ体重、約４×１０６ＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇ体重～約０．７×１０８ＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇ体重、約５×１０６ＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇ体重～約０．６×１０８ＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇ体重、または約５×１０６ＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇ体重～約０．５×１０８ＣＡＲ Ｔ細胞／ｋｇ体重が、対象に投与される。
【0981】
当業者であれば、所望の治療を達成するには、本開示の組成物の複数回の投与が必要である可能性があることを認識するであろう。例えば、組成物は、１週間、２週間、３週間、１カ月、２カ月、３カ月、４カ月、５カ月、６カ月、１年、２年、５年、１０年、またはそれよりも長期間にわたって、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０回、またはそれよりも多くの回数で投与してもよい。
【0982】
ある特定の実施形態では、活性化された免疫エフェクター細胞を対象に投与し、次いでその後再採血し（またはアフェレーシスを実施し）、本開示に従ってそれに由来する免疫エフェクター細胞を活性化し、こうした活性化および拡大増殖された免疫エフェクター細胞を患者に再注入することが望ましい場合がある。このプロセスは、数週間ごとに複数回実施することができる。ある特定の実施形態では、１０ｃｃ～４００ｃｃの採血に由来する免疫エフェクター細胞を活性化してもよい。ある特定の実施形態では、２０ｃｃ、３０ｃｃ、４０ｃｃ、５０ｃｃ、６０ｃｃ、７０ｃｃ、８０ｃｃ、９０ｃｃ、１００ｃｃ、１５０ｃｃ、２００ｃｃ、２５０ｃｃ、３００ｃｃ、３５０ｃｃ、または４００ｃｃ、またはそれよりも多くの採血に由来する免疫エフェクター細胞が活性化される。理論に束縛されるものではないが、この複数回の採血／複数回の再注入プロトコールの使用は、免疫エフェクター細胞のある特定の集団を選択する役目を果たすことができる。
【0983】
本明細書で企図される組成物の投与は、エアロゾル吸入、注射、摂取、注入、埋込み、または移植を含む任意の便利な方法で実施することができる。一実施形態では、組成物は非経口的に投与される。「非経口投与」および「非経口的に投与される」という語句は、本明細書で使用される場合、通常は注射による、経腸および局所投与以外の投与様式を指し、限定ではないが、血管内、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、嚢内、眼窩内、腫瘍内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、脊髄内、および胸骨内の注射および注入が挙げられる。一実施形態では、本明細書で企図される組成物は、腫瘍、リンパ節、または感染部位への直接注射により対象に投与される。
【0984】
一実施形態では、それを必要とする対象に有効量の組成物を投与して、対象における腫瘍またはがんに対する細胞性免疫応答を増加させる。免疫応答は、感染細胞を死滅させることが可能な細胞傷害性Ｔ細胞、調節性Ｔ細胞、およびヘルパーＴ細胞応答により媒介される細胞性免疫応答を含むことができる。Ｂ細胞を活性化し、したがって抗体産生をもたらすことが可能なヘルパーＴ細胞により主として媒介される体液性免疫応答も誘導することができる。本開示の組成物により誘導される免疫応答のタイプを分析するために、様々な技法を使用することができ、それらは当技術分野；例えばCurrent Protocols in Immunology, Edited by: John E. Coligan, Ada M. Kruisbeek, David H. Margulies, Ethan M. Shevach, Warren Strober (2001) John Wiley & Sons, NY, N.Y.において十分に説明されている。
【0985】
一実施形態では、それを必要とする対象に有効量の組成物を投与して、対象におけるＢ細胞関連状態に対する細胞性免疫応答を増加させる。免疫応答は、感染細胞を死滅させることが可能な細胞傷害性Ｔ細胞、調節性Ｔ細胞、およびヘルパーＴ細胞応答により媒介される細胞性免疫応答を含むことができる。Ｂ細胞を活性化し、したがって抗体産生をもたらすことが可能なヘルパーＴ細胞により主として媒介される体液性免疫応答も誘導することができる。本開示の組成物により誘導される免疫応答のタイプを分析するために、様々な技法を使用することができ、それらは当技術分野；例えばCurrent Protocols in Immunology, Edited by: John E. Coligan, Ada M. Kruisbeek, David H. Margulies, Ethan M. Shevach, Warren Strober (2001) John Wiley & Sons, NY, N.Y.において十分に説明されている。
【0986】
Ｔ細胞媒介性死滅の場合、ＣＡＲリガンド結合は、Ｔ細胞へのＣＡＲシグナル伝達を開始させ、種々の機序により標的細胞アポトーシスを誘導することが可能なタンパク質を産生または放出するようにＴ細胞を誘導する様々なＴ細胞シグナル伝達経路の活性化をもたらす。こうしたＴ細胞媒介性機序としては、Ｔ細胞から標的細胞への細胞内細胞傷害性顆粒の移入、標的細胞死滅を直接的に（または他のキラーエフェクター細胞の動員を介して間接的に）誘導することができる炎症促進性サイトカイン、および標的細胞上の同族デスレセプター（例えば、Ｆａｓ）との結合後に標的細胞アポトーシスを誘導する、Ｔ細胞表面上のデスレセプターリガンド（例えば、ＦａｓＬ）の上方制御が挙げられる（しかしながら、それらに限定されない）。
【0987】
一実施形態では、本明細書には、腫瘍またはがんを有すると診断された対象を治療するための方法であって、腫瘍またはがんを有すると診断された対象から免疫エフェクター細胞を取り出す工程、前記免疫エフェクター細胞を、本明細書で企図されるＣＡＲをコードする核酸を含むベクターを用いて遺伝子改変し、それにより修飾免疫エフェクター細胞の集団を生成する工程、および修飾免疫エフェクター細胞の集団を同一対象に投与する工程を含む方法が提供される。特定の実施形態では、免疫エフェクター細胞はＴ細胞を含む。
【0988】
一実施形態では、本明細書には、Ｂ細胞関連状態を有すると診断された対象を治療するための方法であって、ＢＣＭＡ発現Ｂ細胞関連状態を有すると診断された対象から免疫エフェクター細胞を取り出す工程、前記免疫エフェクター細胞を、本明細書で企図されるＣＡＲをコードする核酸を含むベクターを用いて遺伝子改変し、それにより修飾免疫エフェクター細胞の集団を生成する工程、および修飾免疫エフェクター細胞の集団を同一対象に投与する工程を含む方法が提供される。特定の実施形態では、免疫エフェクター細胞はＴ細胞を含む。
【0989】
ある特定の実施形態では、本明細書には、対象において標的細胞集団に対する免疫エフェクター細胞媒介性免疫モジュレーター応答を刺激するための方法であって、ＣＡＲ分子をコードする核酸構築物を発現する免疫エフェクター細胞集団を対象に投与する工程を含む方法も提供される。
【0990】
本明細書に記載の細胞組成物を投与するための方法としては、対象において本開示のＣＡＲを直接的に発現するエクスビボで遺伝子改変された免疫エフェクター細胞を再導入すること、または対象に導入されるとＣＡＲを発現する成熟免疫エフェクター細胞へと分化する免疫エフェクター細胞の遺伝子改変された前駆細胞を再導入することのいずれかをもたらすのに有効であるあらゆる方法が挙げられる。１つの方法は、本開示による核酸構築物をエクスビボで末梢血Ｔ細胞に形質導入する工程、および形質導入細胞を対象に戻す工程を含む。
【0991】
本明細書に引用されているすべての刊行物、特許出願、および発行済み特許は、個々の刊行物、特許出願、または発行済み特許があたかも参照により組み込まれることが具体的および個々に示されているかのごとく、それらの全体がこれにより参照により本明細書に組み込まれる。
【0992】
上述の発明は、理解を明確にするための例示および例によりある程度詳細に記載されているが、当業者であれば、本発明の教示に照らして、添付の特許請求の範囲の趣旨または範囲から逸脱することなく、それに対してある特定の変更および改変をなすことが可能であることは容易に明らかであろう。以下の例は、例示を目的として提供されているに過ぎず、限定を目的とするものではない。当業者であれば、本質的に同様の結果をもたらすように変更または改変することができる様々な非重要パラメーターを容易に認識するだろう。
【0993】
ＸＩＩ．例示的な実施形態
本提供の実施形態には以下のものがある。
１．治療を必要とする対象における腫瘍またはがんを治療する方法であって、
（ａ）幹細胞移植（ＳＣＴ）を対象に投与する工程；
（ｂ）工程（ａ）の少なくとも約９カ月後に、対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；
（ｃ）ＰＢＭＣからＴ細胞を製造する工程；および
（ｄ）製造されたＴ細胞を対象に投与する工程
を含む方法。
２．工程（ｂ）が、工程（ａ）の、少なくとも約１０カ月後、少なくとも約１１カ月後、少なくとも約１２カ月後、少なくとも約１３カ月後、少なくとも約１４カ月後、少なくとも約１５カ月後、少なくとも約１６カ月後、少なくとも約１７カ月後、または少なくとも約１８カ月後に行われる、実施形態１に記載の方法。
３．工程（ｂ）が、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月後に行われる、実施形態１または実施形態２に記載の方法。
４．治療を必要とする対象における腫瘍またはがんを治療する方法であって、
（ａ）対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；
（ｂ）ＰＢＭＣからＴ細胞を製造する工程；および
（ｃ）製造されたＴ細胞を対象に投与する工程
を含み、工程（ａ）の前に、対象は、腫瘍またはがんの治療の一部として幹細胞移植（ＳＣＴ）を事前に受けたことがある、方法。
５．対象が、工程（ａ）の少なくとも約９カ月前にＳＣＴを事前に受けたことがある、実施形態４に記載の方法。
６．対象が、工程（ａ）の、少なくとも約１０カ月前、少なくとも約１１カ月前、少なくとも約１２カ月前、少なくとも約１３カ月前、少なくとも約１４カ月前、少なくとも約１５カ月前、少なくとも約１６カ月前、少なくとも約１７カ月前、または少なくとも約１８カ月前に、ＳＣＴを事前に受けたことがある、実施形態４または実施形態５に記載の方法。
７．対象が、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月前にＳＣＴを事前に受けたことがある、実施形態４から６のいずれか１つに記載の方法。
８．治療を必要とする対象における腫瘍またはがんを治療する方法であって、
（ａ）対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；
（ｂ）ＰＢＭＣからＴ細胞を製造する工程；および
（ｃ）製造されたＴ細胞を対象に投与する工程
を含み、対象は、腫瘍またはがんの治療の一部として幹細胞移植（ＳＣＴ）を事前に受けたことがあり；工程（ａ）は、対象がＳＣＴを受けてから少なくとも約９カ月後に行われる、方法。
９．工程（ａ）が、対象がＳＣＴを受けてから、少なくとも約１０カ月後、少なくとも約１０カ月後、少なくとも約１１カ月後、少なくとも約１２カ月後、少なくとも約１３カ月後、少なくとも約１４カ月後、少なくとも約１５カ月後、少なくとも約１６カ月後、少なくとも約１７カ月後、または少なくとも約１８カ月後に行われる、実施形態８に記載の方法。
１０．工程（ａ）が、対象がＳＣＴを受けてから少なくとも約１２カ月後に行われる、実施形態８または実施形態９に記載の方法。
１１．治療を必要とする対象における腫瘍またはがんを治療する方法であって、対象は、幹細胞移植（ＳＣＴ）を投与されており、方法は、
（ａ）対象が、決定する工程前の約９カ月未満、ＳＣＴを投与されていないことを決定する工程；
（ｂ）対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；
（ｃ）ＰＢＭＣからＴ細胞を製造する工程；および
（ｄ）製造されたＴ細胞を対象に投与する工程
を含む、方法。
１２．工程（ａ）において、対象が、決定する工程前の、約１０カ月未満、約１１カ月未満、約１２カ月未満、約１３カ月未満、約１４カ月未満、約１５カ月未満、約１６カ月未満、約１７カ月未満、または約１８カ月未満、ＳＣＴを投与されていない、実施形態１１に記載の方法。
１３．工程（ａ）において、対象が、決定する工程前の約１２カ月未満、ＳＣＴを投与されていない、実施形態１１または実施形態１２に記載の方法。
１４．治療を必要とする対象における腫瘍またはがんを治療する方法であって、対象は、幹細胞移植（ＳＣＴ）を投与されており、方法は、
（ａ）対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；
（ｂ）ＰＢＭＣからＴ細胞を製造する工程；および
（ｃ）製造されたＴ細胞を対象に投与する工程
を含み、単離の時点で、対象は、少なくとも約９カ月前にＳＣＴを投与されたことが決定されている、方法。
１５．対象が、少なくとも約１０カ月前、少なくとも約１１カ月前、少なくとも約１２カ月前、少なくとも約１３カ月前、少なくとも約１４カ月前、少なくとも約１５カ月前、少なくとも約１６カ月前、少なくとも約１７カ月前、または少なくとも約１８カ月前に、ＳＣＴを投与されたことが決定されている、実施形態１４に記載の方法。
１６．対象が、少なくとも約１２カ月前にＳＣＴを投与されたことが決定されている、実施形態１４または実施形態１５に記載の方法。
１７．治療を必要とする対象における腫瘍またはがんを治療する方法であって、対象は、幹細胞移植（ＳＣＴ）を投与されており、方法は、患者から単離された末梢血単核細胞ＰＢＭＣから製造されたＴ細胞を対象に投与する工程を含み、前記ＰＢＭＣが単離される時点で、対象は、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約９カ月前に、ＳＣＴを最後に受けた、方法。
１８．対象が、ＰＢＭＣが単離される時点の、少なくとも約１０カ月前、少なくとも約１１カ月前、少なくとも約１２カ月前、少なくとも約１３カ月前、少なくとも約１４カ月前、少なくとも約１５カ月前、少なくとも約１６カ月前、少なくとも約１７カ月前、または少なくとも約１８カ月前に、ＳＣＴを最後に受けた、実施形態１７に記載の方法。
１９．対象が、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約１２カ月前に、ＳＣＴを最後に受けた、実施形態１７または実施形態１８に記載の方法。
２０．腫瘍またはがんが、リンパ腫、肺がん、乳がん、前立腺がん、肝臓がん、胆管細胞癌、神経膠腫、結腸腺癌、脊髄形成異常、副腎皮質癌、甲状腺癌、上咽頭癌、黒色腫、皮膚癌、結腸直腸癌、類腱腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、内分泌腫瘍、ユーイング肉腫、末梢性原始神経外胚葉性腫瘍、固形胚細胞腫瘍、肝芽腫、神経芽細胞腫、非横紋筋肉腫軟部組織肉腫、骨肉腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、ウィルムス腫瘍、膠芽腫、粘液腫、線維腫、脂肪腫慢性リンパ球性白血病（小リンパ球性リンパ腫）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、脾性辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、節性濾胞辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｔリンパ球前リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、若年性慢性骨髄性白血病（ＪＣＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、Ｔリンパ球大顆粒リンパ球性白血病、アグレッシブＮＫ細胞白血病、成人性Ｔリンパ球白血病／リンパ腫、節外性ＮＫ／Ｔリンパ球リンパ腫、鼻型、腸疾患型Ｔリンパ球リンパ腫、肝脾Ｔリンパ球リンパ腫、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群、皮膚原発未分化大細胞型リンパ腫、リンパ腫様丘疹症、血管免疫芽球性Ｔリンパ球リンパ腫、末梢性Ｔリンパ球リンパ腫（不特定）、未分化大細胞型リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、または多発性骨髄腫である、実施形態１から１９のいずれか１つに記載の方法。
２１．がんが、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、または非ホジキンリンパ腫である、実施形態１から２０のいずれか１つに記載の方法。
２２．がんが、非ホジキンリンパ腫であり、非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫である、実施形態２１に記載の方法。
２３．がんが、多発性骨髄腫である、実施形態２１に記載の方法。
２４．多発性骨髄腫が、ハイリスク多発性骨髄腫である、実施形態２３に記載の方法。
２５．多発性骨髄腫が、再発性および／または難治性多発性骨髄腫である、実施形態２３または実施形態２４に記載の方法。
２６．多発性骨髄腫が、ハイリスク多発性骨髄腫であり、ハイリスク多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患および／または早期再発を特徴とする疾患である、実施形態２３から２５のいずれかに記載の方法。
２７．ＳＣＴが、自己幹細胞移植、同種幹細胞移植、同系幹細胞移植、またはタンデム幹細胞移植である、実施形態１から２６のいずれか１つに記載の方法。
２８．ＳＣＴが、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、または臍帯血幹細胞移植である、実施形態１から２７のいずれか１つに記載の方法。
２９．ＳＣＴが、自己幹細胞移植である、実施形態１から２８のいずれか１つに記載の方法。
３０．製造されたＴ細胞が、腫瘍特異的Ｔ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞、または腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である、実施形態１から２９のいずれか１つに記載の方法。
３１．製造されたＴ細胞が、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞である、実施形態１から３０のいずれか１つに記載の方法。
３２．治療を必要とする対象におけるＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）を発現する細胞によって引き起こされるがんを治療する方法であって、
（ａ）幹細胞移植（ＳＣＴ）を対象に投与する工程；
（ｂ）工程（ａ）の少なくとも約９カ月後に、対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；
（ｃ）ＰＢＭＣから、ＢＣＭＡに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞（ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞）を製造する工程；および
（ｄ）ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を対象に投与する工程
を含む方法。
３３．工程（ｂ）が、幹細胞移植（ＳＣＴ）を対象に投与する工程（ａ）の、少なくとも約１０カ月後、少なくとも約１１カ月後、少なくとも約１２カ月後、少なくとも約１３カ月後、少なくとも約１４カ月後、少なくとも約１５カ月後、少なくとも約１６カ月後、少なくとも約１７カ月後、または少なくとも約１８カ月後に行われる、実施形態３２に記載の方法。
３４．工程（ｂ）が、幹細胞移植（ＳＣＴ）を対象に投与してから少なくとも約１２カ月後に行われる、実施形態３２または実施形態３３に記載の方法。
３５．治療を必要とする対象におけるＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）を発現する細胞によって引き起こされるがんを治療する方法であって、
（ａ）対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；
（ｂ）ＰＢＭＣから、ＢＣＭＡに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞（ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞）を製造する工程；および
（ｃ）ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を対象に投与する工程
を含み、工程（ａ）の少なくとも９カ月前に、対象は、がんの治療の一部として、幹細胞移植（ＳＣＴ）を事前に受けたことがある、方法。
３６．対象が、工程（ａ）の約９カ月前にＳＣＴを事前に受けたことがある、実施形態３５に記載の方法。
３７．対象が、工程（ａ）の、少なくとも約１０カ月前、少なくとも約１１カ月前、少なくとも約１２カ月前、少なくとも約１３カ月前、少なくとも約１４カ月前、少なくとも約１５カ月前、少なくとも約１６カ月前、少なくとも約１７カ月前、または少なくとも約１８カ月前に、ＳＣＴを事前に受けたことがある、実施形態３５または実施形態３６に記載の方法。
３８．対象が、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月前にＳＣＴを事前に受けたことがある、実施形態３５から３７のいずれか１つに記載の方法。
３９．治療を必要とする対象におけるＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）を発現する細胞によって引き起こされるがんを治療する方法であって、
（ａ）対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；
（ｂ）ＰＢＭＣから、ＢＣＭＡに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞（ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞）を製造する工程；
（ｃ）ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を対象に投与する工程であって、対象が、がんの治療の一部として、幹細胞移植（ＳＣＴ）を事前に受けたことがある、工程
を含み、
工程（ａ）は、対象がＳＣＴを受けてから少なくとも約９カ月後に行われる、方法。
４０．工程（ａ）が、対象がＳＣＴを受けてから、少なくとも約１０カ月後、少なくとも約１１カ月後、少なくとも約１２カ月後、少なくとも約１３カ月後、少なくとも約１４カ月後、少なくとも約１５カ月後、少なくとも約１６カ月後、少なくとも約１７カ月後、または少なくとも約１８カ月後に行われる、実施形態３９に記載の方法。
４１．工程（ａ）が、対象がＳＣＴを受けてから少なくとも約１２カ月後に行われる、実施形態３９または実施形態４０に記載の方法。
４２．治療を必要とする対象におけるＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）を発現する細胞によって引き起こされるがんを治療する方法であって、対象は、がんの治療の一部として、幹細胞移植ＳＣＴを投与されており、方法は、
（ａ）対象が、決定する工程前の約９カ月未満、ＳＣＴを投与されていないことを決定する工程；
（ｂ）対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程であって、対象にＳＣＴが投与されてから少なくとも９カ月後に行われる工程；
（ｃ）ＰＢＭＣから、ＢＣＭＡに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞（ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞）を製造する工程；および
（ｄ）ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を対象に投与する工程
を含む、方法。
４３．工程（ａ）において、対象が、決定する工程前の、約１０カ月未満、約１１カ月未満、約１２カ月未満、約１３カ月未満、約１４カ月未満、約１５カ月未満、約１６カ月未満、約１７カ月未満、または約１８カ月未満、ＳＣＴを投与されていない、実施形態４２に記載の方法。
４４．工程（ａ）において、対象が、決定する工程前の約１２カ月未満、ＳＣＴを投与されていない、実施形態４２または実施形態４３に記載の方法。
４５．治療を必要とする対象におけるＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）を発現する細胞によって引き起こされるがんを治療する方法であって、対象は、幹細胞移植（ＳＣＴ）を投与されており、方法は、
（ａ）対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；
（ｂ）ＰＢＭＣから、ＢＣＭＡに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞（ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞）を製造する工程；および
（ｃ）ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を対象に投与する工程
を含み、単離の時点で、対象は、少なくとも約９カ月前にＳＣＴを投与されたことが決定されている、方法。
４６．対象が、少なくとも約１０カ月前、少なくとも約１１カ月前、少なくとも約１２カ月前、少なくとも約１３カ月前、少なくとも約１４カ月前、少なくとも約１５カ月前、少なくとも約１６カ月前、少なくとも約１７カ月前、または少なくとも約１８カ月前に、ＳＣＴを投与されたことが決定されている、実施形態４５に記載の方法。
４７．対象が、少なくとも約１２カ月前にＳＣＴを投与されたことが決定されている、実施形態４５または実施形態４６に記載の方法。
４８．治療を必要とする対象におけるＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）を発現する細胞によって引き起こされるがんを治療する方法であって、対象は、幹細胞移植（ＳＣＴ）を投与されており、方法は、患者から単離された末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）から製造された、ＢＣＭＡに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞（ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞）を対象に投与する工程を含み、前記ＰＢＭＣが単離される時点で、対象は、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約９カ月前に、ＳＣＴを最後に受けた、方法。
４９．対象が、ＰＢＭＣが単離される時点の、少なくとも約１０カ月前、少なくとも約１１カ月前、少なくとも約１２カ月前、少なくとも約１３カ月前、少なくとも約１４カ月前、少なくとも約１５カ月前、少なくとも約１６カ月前、少なくとも約１７カ月前、または少なくとも約１８カ月前に、ＳＣＴを最後に受けた、実施形態４８に記載の方法。
５０．対象が、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約１２カ月前にＳＣＴを受けた、実施形態４８または実施形態４９に記載の方法。
５１．がんが、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、または非ホジキンリンパ腫である、実施形態３２から４９のいずれか１つに記載の方法。
５２．がんが、非ホジキンリンパ腫であり、非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫である、実施形態５１に記載の方法。
５３．がんが、多発性骨髄腫である、実施形態５１に記載の方法。
５４．多発性骨髄腫が、ハイリスク多発性骨髄腫である、実施形態５３に記載の方法。
５５．多発性骨髄腫が、再発性および／または難治性多発性骨髄腫である、実施形態５３または実施形態５４に記載の方法。
５６．多発性骨髄腫が、ハイリスク多発性骨髄腫であり、ハイリスク多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患および／または早期再発を特徴とする疾患である、実施形態５３から５５のいずれかに記載の方法。
５７．ＳＣＴが、自己幹細胞移植、同種幹細胞移植、同系幹細胞移植、またはタンデム幹細胞移植である、実施形態３２から５６のいずれか１つに記載の方法。
５８．ＳＣＴが、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、または臍帯血幹細胞移植である、実施形態３２から５７のいずれか１つに記載の方法。
５９．ＳＣＴが、自己幹細胞移植である、実施形態３２から５８のいずれか１つに記載の方法。
６０．対象においてＴ細胞療法の後に血小板減少症から回復するまでの時間を低減させる方法であって、
（ａ）対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；
（ｂ）ＰＢＭＣからＴ細胞を製造する工程；および
（ｃ）製造されたＴ細胞を対象に投与する工程
を含み、対象は、工程（ａ）の少なくとも約９カ月前に、幹細胞移植（ＳＣＴ）を事前に受けたことがある、方法。
６１．対象が、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月前にＳＣＴを事前に受けたことがある、実施形態６０に記載の方法。
６２．対象からＴ細胞を製造する方法であって、
（ａ）腫瘍またはがんの治療の一部として、幹細胞移植（ＳＣＴ）を対象に投与する工程；
（ｂ）工程（ａ）の少なくとも約９カ月後に、対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；および
（ｃ）ＰＢＭＣからＴ細胞を製造する工程
を含む方法。
６３．工程（ｂ）が、工程（ａ）の、少なくとも約１０カ月後、少なくとも約１１カ月後、少なくとも約１２カ月後、少なくとも約１３カ月後、少なくとも約１４カ月後、少なくとも約１５カ月後、少なくとも約１６カ月後、少なくとも約１７カ月後、または少なくとも約１８カ月後に行われる、実施形態６２に記載の方法。
６４．工程（ｂ）が、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月後に行われる、実施形態６２または実施形態６３に記載の方法。
６５．対象からＴ細胞を製造する方法であって、
（ａ）対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；および
（ｂ）ＰＢＭＣからＴ細胞を製造する工程；
を含み、工程（ａ）の少なくとも９カ月前に、対象は、腫瘍またはがんの治療の一部として、幹細胞移植（ＳＣＴ）を事前に受けたことがある、方法。
６６．対象が、工程（ａ）の少なくとも約９カ月前にＳＣＴを事前に受けたことがある、実施形態６５に記載の方法。
６７．対象が、工程（ａ）の、少なくとも約１０カ月前、少なくとも約１１カ月前、少なくとも約１２カ月前、少なくとも約１３カ月前、少なくとも約１４カ月前、少なくとも約１５カ月前、少なくとも約１６カ月前、少なくとも約１７カ月前、または少なくとも約１８カ月前に、ＳＣＴを事前に受けたことがある、実施形態６５または実施形態６６に記載の方法。
６８．対象が、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある、実施形態６５から６７のいずれか１つに記載の方法。
６９．対象からＴ細胞を製造する方法であって、
（ａ）対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；および
（ｂ）ＰＢＭＣからＴ細胞を製造する工程
を含み、
対象は、腫瘍またはがんの治療の一部として、幹細胞移植（ＳＣＴ）を事前に受けたことがあり；
工程（ａ）は、対象がＳＣＴを受けてから少なくとも約９カ月後に行われる、方法。
６９．工程（ａ）が、対象がＳＣＴを受けてから、少なくとも約１０カ月後、少なくとも約１１カ月後、少なくとも約１２カ月後、少なくとも約１３カ月後、少なくとも約１４カ月後、少なくとも約１５カ月後、少なくとも約１６カ月後、少なくとも約１７カ月後、または少なくとも約１８カ月後に行われる、実施形態６８に記載の方法。
７１．工程（ａ）が、対象がＳＣＴを受けてから少なくとも約１２カ月後に行われる、実施形態６９または実施形態６８に記載の方法。
７２．対象からＴ細胞を製造する方法であって、対象は、腫瘍またはがんの治療の一部として、幹細胞移植（ＳＣＴ）を投与されており、方法は、
（ａ）対象が、決定する工程前の約９カ月未満、ＳＣＴを投与されていないことを決定する工程；
（ｂ）対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；および
（ｃ）ＰＢＭＣからＴ細胞を製造する工程
を含む、方法。
７３．工程（ａ）において、対象が、決定する工程前の、約１０カ月未満、約１１カ月未満、約１２カ月未満、約１３カ月未満、または約１４カ月未満、約１５カ月未満、約１６カ月未満、約１７カ月未満、または約１８カ月未満、ＳＣＴを投与されていない、実施形態７２に記載の方法。
７４．工程（ａ）において、対象が、決定する工程前の約１２カ月未満、ＳＣＴを投与されていない、実施形態７２または実施形態７３に記載の方法。
７５．対象からＴ細胞を製造する方法であって、対象は、腫瘍またはがんの治療の一部として、幹細胞移植（ＳＣＴ）を投与されており、方法は、
（ａ）対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；および
（ｂ）ＰＢＭＣからＴ細胞を製造する工程
を含み、単離の時点で、対象は、少なくとも約９カ月前にＳＣＴを投与されたことが決定されている、方法。
７６．対象が、少なくとも約１０カ月前、少なくとも約１１カ月前、少なくとも約１２カ月前、少なくとも約１３カ月前、少なくとも約１４カ月前、少なくとも約１５カ月前、少なくとも約１６カ月前、少なくとも約１７カ月前、または少なくとも約１８カ月前に、ＳＣＴを投与されたことが決定されている、実施形態７５に記載の方法。
７７．対象が、少なくとも約１２カ月前にＳＣＴを投与されたことが決定されている、実施形態７５または実施形態７６に記載の方法。
７８．腫瘍またはがんが、リンパ腫、肺がん、乳がん、前立腺がん、肝臓がん、胆管細胞癌、神経膠腫、結腸腺癌、脊髄形成異常、副腎皮質癌、甲状腺癌、上咽頭癌、黒色腫、皮膚癌、結腸直腸癌、類腱腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、内分泌腫瘍、ユーイング肉腫、末梢性原始神経外胚葉性腫瘍、固形胚細胞腫瘍、肝芽腫、神経芽細胞腫、非横紋筋肉腫軟部組織肉腫、骨肉腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、ウィルムス腫瘍、膠芽腫、粘液腫、線維腫、脂肪腫慢性リンパ球性白血病（小リンパ球性リンパ腫）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、脾性辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、節性濾胞辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｔリンパ球前リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、若年性慢性骨髄性白血病（ＪＣＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、Ｔリンパ球大顆粒リンパ球性白血病、アグレッシブＮＫ細胞白血病、成人性Ｔリンパ球白血病／リンパ腫、節外性ＮＫ／Ｔリンパ球リンパ腫、鼻型、腸疾患型Ｔリンパ球リンパ腫、肝脾Ｔリンパ球リンパ腫、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群、皮膚原発未分化大細胞型リンパ腫、リンパ腫様丘疹症、血管免疫芽球性Ｔリンパ球リンパ腫、末梢性Ｔリンパ球リンパ腫（不特定）、未分化大細胞型リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、または多発性骨髄腫である、実施形態６２から７７のいずれか１つに記載の方法。
７９．がんが、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、または非ホジキンリンパ腫である、実施形態６２から７７のいずれか１つに記載の方法。
８０．がんが、非ホジキンリンパ腫であり、非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫である、実施形態７９に記載の方法。
８１．がんが、多発性骨髄腫である、実施形態７９に記載の方法。
８２．多発性骨髄腫が、ハイリスク多発性骨髄腫である、実施形態８１に記載の方法。
８３．多発性骨髄腫が、再発性および／または難治性多発性骨髄腫である、実施形態８１または実施形態８２に記載の方法。
８４．多発性骨髄腫が、ハイリスク多発性骨髄腫であり、ハイリスク多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患および／または早期再発を特徴とする疾患である、実施形態８１から８３のいずれか１つに記載の方法。
８５．ＳＣＴが、自己幹細胞移植、同種幹細胞移植、同系幹細胞移植、またはタンデム幹細胞移植である、実施形態６２から８４のいずれか１つに記載の方法。
８６．ＳＣＴが、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、または臍帯血幹細胞移植である、実施形態６２から８５のいずれか１つに記載の方法。
８７．ＳＣＴが、自己幹細胞移植である、実施形態６２から８６のいずれか１つに記載の方法。
８８．製造されたＴ細胞が、腫瘍特異的Ｔ細胞、キメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ－Ｔ細胞）、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞、または腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である、実施形態６２から８７のいずれか１つに記載の方法。
８９．製造されたＴ細胞が、キメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ－Ｔ細胞）である、実施形態６２から８８のいずれか１つに記載の方法。
９０．対象から、ＢＣＭＡに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞（ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞）を製造する方法であって、
（ａ）がんの治療の一部として、幹細胞移植（ＳＣＴ）を対象に投与する工程；
（ｂ）工程（ａ）の少なくとも約９カ月後に、対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；および
（ｃ）ＰＢＭＣから、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を製造する工程
を含む方法。
９０．工程（ｂ）が、工程（ａ）の、少なくとも約１０カ月後、少なくとも約１１カ月後、少なくとも約１２カ月後、少なくとも約１３カ月後、少なくとも約１４カ月後、少なくとも約１５カ月後、少なくとも約１６カ月後、少なくとも約１７カ月後、または少なくとも約１８カ月後に行われる、実施形態８９に記載の方法。
９２．工程（ｂ）が、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月後に行われる、実施形態９０または実施形態９１に記載の方法。
９３．対象から、ＢＣＭＡに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞（ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞）を製造する方法であって、
（ａ）対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；および
（ｂ）ＰＢＭＣから、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を製造する工程
を含み、
工程（ａ）の少なくとも９カ月前に、対象は、がんの治療の一部として、幹細胞移植（ＳＣＴ）を事前に受けたことがある、方法。
９４．対象が、工程（ａ）の約９カ月前にＳＣＴを事前に受けたことがある、実施形態９３に記載の方法。
９５．対象が、工程（ａ）の、少なくとも約１０カ月前、少なくとも約１１カ月前、少なくとも約１２カ月前、少なくとも約１３カ月前、少なくとも約１４カ月前、少なくとも約１５カ月前、少なくとも約１６カ月前、少なくとも約１７カ月前、または少なくとも約１８カ月前に、ＳＣＴを事前に受けたことがある、実施形態９３または実施形態９４に記載の方法。
９６．対象が、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月前にＳＣＴを事前に受けたことがある、実施形態９３から９５のいずれか１つに記載の方法。
９７．対象から、ＢＣＭＡに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞（ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞）を製造する方法であって、
（ａ）対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；および
（ｂ）ＰＢＭＣから、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を製造する工程であって、対象は、がんの治療の一部として、幹細胞移植（ＳＣＴ）を事前に受けたことがある、工程
を含み、
工程（ａ）は、対象がＳＣＴを受けてから少なくとも約９カ月後に行われる、方法。
９８．工程（ａ）が、対象がＳＣＴを受けてから、少なくとも約１０カ月後、少なくとも約１１カ月後、少なくとも約１２カ月後、少なくとも約１３カ月後、少なくとも約１４カ月後、少なくとも約１５カ月後、少なくとも約１６カ月後、少なくとも約１７カ月後、または少なくとも約１８カ月後に行われる、実施形態９７に記載の方法。
９９．工程（ａ）が、対象がＳＣＴを受けてから少なくとも約１２カ月後に行われる、実施形態９７または実施形態９８に記載の方法。
１００．対象から、ＢＣＭＡに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞（ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞）を製造する方法であって、対象は、がんの治療の一部として、幹細胞移植（ＳＣＴ）を投与されており、方法は、
（ａ）対象が、決定する工程前の約９カ月未満、ＳＣＴを投与されていないことを決定する工程；
（ｂ）対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；および
（ｃ）ＰＢＭＣから、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を製造する工程
を含む方法。
１０１．工程（ａ）が、対象がＳＣＴを受けてから、少なくとも約１０カ月後、少なくとも約１１カ月後、少なくとも約１２カ月後、少なくとも約１３カ月後、少なくとも約１４カ月後、少なくとも約１５カ月後、少なくとも約１６カ月後、少なくとも約１７カ月後、または少なくとも約１８カ月後に行われる、実施形態１００に記載の方法。
１０２．工程（ａ）が、対象がＳＣＴを受けてから少なくとも約１２カ月後に行われる、実施形態１００または実施形態１０１に記載の方法。
１０３．対象から、ＢＣＭＡに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞（ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞）を製造する方法であって、対象は、がんの治療の一部として、幹細胞移植（ＳＣＴ）を投与されており、方法は、
（ａ）対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；および
（ｂ）ＰＢＭＣから、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を製造する工程
を含み、単離の時点で、対象は、少なくとも約９カ月前にＳＣＴを投与されたことが決定されている、方法。
１０４．対象が、少なくとも約１０カ月前、少なくとも約１１カ月前、少なくとも約１２カ月前、少なくとも約１３カ月前、少なくとも約１４カ月前、少なくとも約１５カ月前、少なくとも約１６カ月前、少なくとも約１７カ月前、または少なくとも約１８カ月前に、ＳＣＴを投与されたことが決定されている、実施形態１０３に記載の方法。
１０５．対象が、少なくとも約１２カ月前にＳＣＴを投与されたことが決定されている、実施形態１０３または実施形態１０４に記載の方法。
１０６．がんが、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、または非ホジキンリンパ腫である、実施形態９０から１０５のいずれか１つに記載の方法。
１０７．がんが、非ホジキンリンパ腫であり、非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫である、実施形態１０６に記載の方法。
１０８．がんが、多発性骨髄腫である、実施形態１０６に記載の方法。
１０９．多発性骨髄腫が、ハイリスク多発性骨髄腫である、実施形態１０８に記載の方法。
１１０．多発性骨髄腫が、再発性および／または難治性多発性骨髄腫である、実施形態１０８または実施形態１０９に記載の方法。
１１１．多発性骨髄腫が、ハイリスク多発性骨髄腫であり、ハイリスク多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患および／または早期再発を特徴とする疾患である、実施形態１０８から１１０のいずれか１つに記載の方法。
１１２．ＳＣＴが、自己幹細胞移植、同種幹細胞移植、同系幹細胞移植、またはタンデム幹細胞移植である、実施形態９０から１１１のいずれか１つに記載の方法。
１１３．ＳＣＴが、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、または臍帯血幹細胞移植である、実施形態９０から１１２のいずれか１つに記載の方法。
１１４．ＳＣＴが、自己幹細胞移植である、実施形態９０から１１３のいずれか１つに記載の方法。
１１５．ＰＭＢＣからのＴ細胞の製造が、
（ａ）白血球アフェレーシス試料からＰＢＭＣを単離する工程；および
（ｂ）単離された細胞に、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする組換え核酸を導入する工程
を含む、実施形態３２から１１４のいずれか１つに記載の方法。
１１６．製造が、
（ａ）白血球アフェレーシス試料からＴ細胞を単離する工程；および
（ｂ）単離された細胞に、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする組換え核酸を導入する工程
を含む、実施形態３２から１１４のいずれか１つに記載の方法。
１１７．導入が、ＣＡＲをコードする組換え核酸を含むウイルスベクターでの形質導入による導入である、実施形態１１５または実施形態１１６に記載の方法。
１１８．ウイルスベクター粒子（partical）は、レンチウイルスベクターである、実施形態１１７に記載の方法。
１１９．導入の前に、製造が、Ｔ細胞を活性化することが可能な薬剤で、Ｔ細胞の組成物を刺激することをさらに含む、実施形態１１５から１１８のいずれか１つに記載の方法。
１２０．薬剤が、抗ＣＤ３抗体および／または抗ＣＤ２８抗体を含む、実施形態１１９に記載の方法。
１２１．製造が、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする組換え核酸が導入された細胞を拡大増殖させることをさらに含む、実施形態１１５から１２０のいずれか１つに記載の方法。
１２２．ＣＡＲが、抗ＢＣＭＡ ＣＡＲである、実施形態１２１に記載の方法。
１２３．ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞が、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを含み、ＢＣＭＡに対するＣＡＲは、ＢＣＭＡを標的化する抗体または抗体断片を含む、実施形態３２から６１または８８から１２２のいずれか１つに記載の方法。
１２４．ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞が、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを含み、ＢＣＭＡに対するＣＡＲは、単鎖Ｆｖ抗体または抗体断片（ｓｃＦｖ）を含む、実施形態３２から５９または９０から１２３のいずれか１つに記載の方法。
１２５．キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）が、ＢＣＭＡに結合する細胞外抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内シグナル伝達領域を含む、実施形態３２から５９または８８から１２４のいずれか１つに記載の方法。
１２６．細胞内シグナル伝達領域が、共刺激シグナル伝達ドメインをさらに含む、実施形態１２５に記載の方法。
１２７．共刺激シグナル伝達ドメインが、ＣＤ２８、４－１ＢＢ、もしくはＩＣＯＳの細胞内シグナル伝達ドメイン、またはそれらのシグナル伝達部分を含む、実施形態１２６に記載の方法。
１２８．共刺激シグナル伝達ドメインが、ＣＤ３－ゼータ（ＣＤ３ζ）鎖の膜貫通ドメインと、細胞質内シグナル伝達ドメインとの間である、実施形態１２６または実施形態１２７に記載の方法。
１２９．膜貫通ドメインが、ＣＤ２８またはＣＤ８からの膜貫通ドメインであるかまたはそれを含み、ヒトＣＤ２８またはＣＤ８からの膜貫通ドメインであってもよいしまたはそれを含んでいてもよい、実施形態１２５から１２８のいずれか１つに記載の方法。
１３０．ＣＡＲが、抗原結合ドメインと膜貫通ドメインとの間に、細胞外スペーサーをさらに含む、実施形態３２から５９または８８から１２９のいずれか１つに記載の方法。
１３１．スペーサーが、ＣＤ８からのものであり、スペーサーが、ＣＤ８αヒンジであってもよい、実施形態１３０に記載の方法。
１３２．膜貫通ドメインおよびスペーサーが、ＣＤ８からのものである、実施形態１３０または実施形態１３１に記載の方法。
１３３．ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞が、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを含み、ＢＣＭＡに対するＣＡＲは、配列番号３８を含む、実施形態３２から５９または９０から１３２のいずれか１つに記載の方法。
１３４．ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞が、イデカブタゲンビクルユーセル細胞である、実施形態３２から５９または８９から１３３のいずれか１つに記載の方法。
１３５．ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞が、シルタカブタゲンオートルユーセル細胞である、実施形態３２から５９または９０から１３２のいずれか１つに記載の方法。
１３６．対象にＴ細胞を投与する前に、対象はアフェレーシス手順を受けて、Ｔ細胞の製造のためのＰＢＭＣが収集される、実施形態１から３１、６０から８９、および１１５から１３２のいずれか１つに記載の方法。
１３７．アフェレーシス手順が、白血球アフェレーシス手順である、実施形態１３６に記載の方法。
１３８．対象にＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を投与する前に、対象はアフェレーシス手順を受けて、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞の製造のためのＰＢＭＣが収集される、実施形態３２から５９または９０から１３５のいずれか１つに記載の方法。
１３９．アフェレーシス手順が、白血球アフェレーシス手順である、実施形態１３８に記載の方法。
１４０．Ｔ細胞が、静脈内注入によって投与される、実施形態１から３１、６０から８９、および１１５から１３２、１３６、ならびに１３７のいずれか１つに記載の方法。
１４１．ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞が、静脈内注入によって投与される、実施形態３２から５９、９０から１３５、１３８、または１３９のいずれか１つに記載の方法。
１４２．対象が、ヒトである、実施形態１から１４１のいずれか１つに記載の方法。
本提供の実施形態には以下のものがある。
１．治療を必要とする対象における腫瘍またはがんを治療する方法であって、
（ａ）幹細胞移植（ＳＣＴ）を対象に投与する工程；
（ｂ）工程（ａ）の少なくとも約９カ月後に、対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；
（ｃ）ＰＢＭＣからＴ細胞を製造する工程；および
（ｄ）製造されたＴ細胞を対象に投与する工程
を含む方法。
２．工程（ｂ）が、工程（ａ）の、少なくとも約１０カ月後、少なくとも約１１カ月後、少なくとも約１２カ月後、少なくとも約１３カ月後、少なくとも約１４カ月後、少なくとも約１５カ月後、少なくとも約１６カ月後、少なくとも約１７カ月後、または少なくとも約１８カ月後に行われる、実施形態１に記載の方法。
３．工程（ｂ）が、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月後に行われる、実施形態１または実施形態２に記載の方法。
４．治療を必要とする対象における腫瘍またはがんを治療する方法であって、
（ａ）対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；
（ｂ）ＰＢＭＣからＴ細胞を製造する工程；および
（ｃ）製造されたＴ細胞を対象に投与する工程
を含み、工程（ａ）の前に、対象は、腫瘍またはがんの治療の一部として幹細胞移植（ＳＣＴ）を事前に受けたことがある、方法。
５．対象が、工程（ａ）の少なくとも約９カ月前にＳＣＴを事前に受けたことがある、実施形態４に記載の方法。
６．対象が、工程（ａ）の、少なくとも約１０カ月前、少なくとも約１１カ月前、少なくとも約１２カ月前、少なくとも約１３カ月前、少なくとも約１４カ月前、少なくとも約１５カ月前、少なくとも約１６カ月前、少なくとも約１７カ月前、または少なくとも約１８カ月前に、ＳＣＴを事前に受けたことがある、実施形態４または実施形態５に記載の方法。
７．対象が、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月前にＳＣＴを事前に受けたことがある、実施形態４から６のいずれか１つに記載の方法。
８．治療を必要とする対象における腫瘍またはがんを治療する方法であって、
（ａ）対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；
（ｂ）ＰＢＭＣからＴ細胞を製造する工程；および
（ｃ）製造されたＴ細胞を対象に投与する工程
を含み、対象は、腫瘍またはがんの治療の一部として幹細胞移植（ＳＣＴ）を事前に受けたことがあり；工程（ａ）は、対象がＳＣＴを受けてから少なくとも約９カ月後に行われる、方法。
９．工程（ａ）が、対象がＳＣＴを受けてから、少なくとも約１０カ月後、少なくとも約１０カ月後、少なくとも約１１カ月後、少なくとも約１２カ月後、少なくとも約１３カ月後、少なくとも約１４カ月後、少なくとも約１５カ月後、少なくとも約１６カ月後、少なくとも約１７カ月後、または少なくとも約１８カ月後に行われる、実施形態８に記載の方法。
１０．工程（ａ）が、対象がＳＣＴを受けてから少なくとも約１２カ月後に行われる、実施形態８または実施形態９に記載の方法。
１１．治療を必要とする対象における腫瘍またはがんを治療する方法であって、対象は、幹細胞移植（ＳＣＴ）を投与されており、方法は、
（ａ）対象が、決定する工程前の約９カ月未満、ＳＣＴを投与されていないことを決定する工程；
（ｂ）対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；
（ｃ）ＰＢＭＣからＴ細胞を製造する工程；および
（ｄ）製造されたＴ細胞を対象に投与する工程
を含む、方法。
１２．工程（ａ）において、対象が、決定する工程前の、約１０カ月未満、約１１カ月未満、約１２カ月未満、約１３カ月未満、約１４カ月未満、約１５カ月未満、約１６カ月未満、約１７カ月未満、または約１８カ月未満、ＳＣＴを投与されていない、実施形態１１に記載の方法。
１３．工程（ａ）において、対象が、決定する工程前の約１２カ月未満、ＳＣＴを投与されていない、実施形態１１または実施形態１２に記載の方法。
１４．治療を必要とする対象における腫瘍またはがんを治療する方法であって、対象は、幹細胞移植（ＳＣＴ）を投与されており、方法は、
（ａ）対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；
（ｂ）ＰＢＭＣからＴ細胞を製造する工程；および
（ｃ）製造されたＴ細胞を対象に投与する工程
を含み、単離の時点で、対象は、少なくとも約９カ月前にＳＣＴを投与されたことが決定されている、方法。
１５．対象が、少なくとも約１０カ月前、少なくとも約１１カ月前、少なくとも約１２カ月前、少なくとも約１３カ月前、少なくとも約１４カ月前、少なくとも約１５カ月前、少なくとも約１６カ月前、少なくとも約１７カ月前、または少なくとも約１８カ月前に、ＳＣＴを投与されたことが決定されている、実施形態１４に記載の方法。
１６．対象が、少なくとも約１２カ月前にＳＣＴを投与されたことが決定されている、実施形態１４または実施形態１５に記載の方法。
１７．治療を必要とする対象における腫瘍またはがんを治療する方法であって、対象は、幹細胞移植（ＳＣＴ）を投与されており、方法は、患者から単離された末梢血単核細胞ＰＢＭＣから製造されたＴ細胞を対象に投与する工程を含み、前記ＰＢＭＣが単離される時点で、対象は、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約９カ月前に、ＳＣＴを最後に受けた、方法。
１８．対象が、ＰＢＭＣが単離される時点の、少なくとも約１０カ月前、少なくとも約１１カ月前、少なくとも約１２カ月前、少なくとも約１３カ月前、少なくとも約１４カ月前、少なくとも約１５カ月前、少なくとも約１６カ月前、少なくとも約１７カ月前、または少なくとも約１８カ月前に、ＳＣＴを最後に受けた、実施形態１７に記載の方法。
１９．対象が、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約１２カ月前に、ＳＣＴを最後に受けた、実施形態１７または実施形態１８に記載の方法。
２０．腫瘍またはがんが、リンパ腫、肺がん、乳がん、前立腺がん、肝臓がん、胆管細胞癌、神経膠腫、結腸腺癌、脊髄形成異常、副腎皮質癌、甲状腺癌、上咽頭癌、黒色腫、皮膚癌、結腸直腸癌、類腱腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、内分泌腫瘍、ユーイング肉腫、末梢性原始神経外胚葉性腫瘍、固形胚細胞腫瘍、肝芽腫、神経芽細胞腫、非横紋筋肉腫軟部組織肉腫、骨肉腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、ウィルムス腫瘍、膠芽腫、粘液腫、線維腫、脂肪腫慢性リンパ球性白血病（小リンパ球性リンパ腫）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、脾性辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、節性濾胞辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｔリンパ球前リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、若年性慢性骨髄性白血病（ＪＣＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、Ｔリンパ球大顆粒リンパ球性白血病、アグレッシブＮＫ細胞白血病、成人性Ｔリンパ球白血病／リンパ腫、節外性ＮＫ／Ｔリンパ球リンパ腫、鼻型、腸疾患型Ｔリンパ球リンパ腫、肝脾Ｔリンパ球リンパ腫、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群、皮膚原発未分化大細胞型リンパ腫、リンパ腫様丘疹症、血管免疫芽球性Ｔリンパ球リンパ腫、末梢性Ｔリンパ球リンパ腫（不特定）、未分化大細胞型リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、または多発性骨髄腫である、実施形態１から１９のいずれか１つに記載の方法。
２１．がんが、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、または非ホジキンリンパ腫である、実施形態１から２０のいずれか１つに記載の方法。
２２．がんが、非ホジキンリンパ腫であり、非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫である、実施形態２１に記載の方法。
２３．がんが、多発性骨髄腫である、実施形態２１に記載の方法。
２４．多発性骨髄腫が、ハイリスク多発性骨髄腫である、実施形態２３に記載の方法。
２５．多発性骨髄腫が、再発性および／または難治性多発性骨髄腫である、実施形態２３または実施形態２４に記載の方法。
２６．多発性骨髄腫が、ハイリスク多発性骨髄腫であり、ハイリスク多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患および／または早期再発を特徴とする疾患である、実施形態２３から２５のいずれかに記載の方法。
２７．ＳＣＴが、自己幹細胞移植、同種幹細胞移植、同系幹細胞移植、またはタンデム幹細胞移植である、実施形態１から２６のいずれか１つに記載の方法。
２８．ＳＣＴが、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、または臍帯血幹細胞移植である、実施形態１から２７のいずれか１つに記載の方法。
２９．ＳＣＴが、自己幹細胞移植である、実施形態１から２８のいずれか１つに記載の方法。
３０．製造されたＴ細胞が、腫瘍特異的Ｔ細胞、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞、または腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である、実施形態１から２９のいずれか１つに記載の方法。
３１．製造されたＴ細胞が、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞である、実施形態１から３０のいずれか１つに記載の方法。
３２．治療を必要とする対象におけるＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）を発現する細胞によって引き起こされるがんを治療する方法であって、
（ａ）幹細胞移植（ＳＣＴ）を対象に投与する工程；
（ｂ）工程（ａ）の少なくとも約９カ月後に、対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；
（ｃ）ＰＢＭＣから、ＢＣＭＡに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞（ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞）を製造する工程；および
（ｄ）ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を対象に投与する工程
を含む方法。
３３．工程（ｂ）が、幹細胞移植（ＳＣＴ）を対象に投与する工程（ａ）の、少なくとも約１０カ月後、少なくとも約１１カ月後、少なくとも約１２カ月後、少なくとも約１３カ月後、少なくとも約１４カ月後、少なくとも約１５カ月後、少なくとも約１６カ月後、少なくとも約１７カ月後、または少なくとも約１８カ月後に行われる、実施形態３２に記載の方法。
３４．工程（ｂ）が、幹細胞移植（ＳＣＴ）を対象に投与してから少なくとも約１２カ月後に行われる、実施形態３２または実施形態３３に記載の方法。
３５．治療を必要とする対象におけるＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）を発現する細胞によって引き起こされるがんを治療する方法であって、
（ａ）対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；
（ｂ）ＰＢＭＣから、ＢＣＭＡに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞（ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞）を製造する工程；および
（ｃ）ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を対象に投与する工程
を含み、工程（ａ）の少なくとも９カ月前に、対象は、がんの治療の一部として、幹細胞移植（ＳＣＴ）を事前に受けたことがある、方法。
３６．対象が、工程（ａ）の約９カ月前にＳＣＴを事前に受けたことがある、実施形態３５に記載の方法。
３７．対象が、工程（ａ）の、少なくとも約１０カ月前、少なくとも約１１カ月前、少なくとも約１２カ月前、少なくとも約１３カ月前、少なくとも約１４カ月前、少なくとも約１５カ月前、少なくとも約１６カ月前、少なくとも約１７カ月前、または少なくとも約１８カ月前に、ＳＣＴを事前に受けたことがある、実施形態３５または実施形態３６に記載の方法。
３８．対象が、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月前にＳＣＴを事前に受けたことがある、実施形態３５から３７のいずれか１つに記載の方法。
３９．治療を必要とする対象におけるＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）を発現する細胞によって引き起こされるがんを治療する方法であって、
（ａ）対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；
（ｂ）ＰＢＭＣから、ＢＣＭＡに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞（ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞）を製造する工程；
（ｃ）ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を対象に投与する工程であって、対象が、がんの治療の一部として、幹細胞移植（ＳＣＴ）を事前に受けたことがある、工程
を含み、
工程（ａ）は、対象がＳＣＴを受けてから少なくとも約９カ月後に行われる、方法。
４０．工程（ａ）が、対象がＳＣＴを受けてから、少なくとも約１０カ月後、少なくとも約１１カ月後、少なくとも約１２カ月後、少なくとも約１３カ月後、少なくとも約１４カ月後、少なくとも約１５カ月後、少なくとも約１６カ月後、少なくとも約１７カ月後、または少なくとも約１８カ月後に行われる、実施形態３９に記載の方法。
４１．工程（ａ）が、対象がＳＣＴを受けてから少なくとも約１２カ月後に行われる、実施形態３９または実施形態４０に記載の方法。
４２．治療を必要とする対象におけるＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）を発現する細胞によって引き起こされるがんを治療する方法であって、対象は、がんの治療の一部として、幹細胞移植ＳＣＴを投与されており、方法は、
（ａ）対象が、決定する工程前の約９カ月未満、ＳＣＴを投与されていないことを決定する工程；
（ｂ）対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程であって、対象にＳＣＴが投与されてから少なくとも９カ月後に行われる工程；
（ｃ）ＰＢＭＣから、ＢＣＭＡに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞（ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞）を製造する工程；および
（ｄ）ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を対象に投与する工程
を含む、方法。
４３．工程（ａ）において、対象が、決定する工程前の、約１０カ月未満、約１１カ月未満、約１２カ月未満、約１３カ月未満、約１４カ月未満、約１５カ月未満、約１６カ月未満、約１７カ月未満、または約１８カ月未満、ＳＣＴを投与されていない、実施形態４２に記載の方法。
４４．工程（ａ）において、対象が、決定する工程前の約１２カ月未満、ＳＣＴを投与されていない、実施形態４２または実施形態４３に記載の方法。
４５．治療を必要とする対象におけるＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）を発現する細胞によって引き起こされるがんを治療する方法であって、対象は、幹細胞移植（ＳＣＴ）を投与されており、方法は、
（ａ）対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；
（ｂ）ＰＢＭＣから、ＢＣＭＡに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞（ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞）を製造する工程；および
（ｃ）ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を対象に投与する工程
を含み、単離の時点で、対象は、少なくとも約９カ月前にＳＣＴを投与されたことが決定されている、方法。
４６．対象が、少なくとも約１０カ月前、少なくとも約１１カ月前、少なくとも約１２カ月前、少なくとも約１３カ月前、少なくとも約１４カ月前、少なくとも約１５カ月前、少なくとも約１６カ月前、少なくとも約１７カ月前、または少なくとも約１８カ月前に、ＳＣＴを投与されたことが決定されている、実施形態４５に記載の方法。
４７．対象が、少なくとも約１２カ月前にＳＣＴを投与されたことが決定されている、実施形態４５または実施形態４６に記載の方法。
４８．治療を必要とする対象におけるＢ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）を発現する細胞によって引き起こされるがんを治療する方法であって、対象は、幹細胞移植（ＳＣＴ）を投与されており、方法は、患者から単離された末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）から製造された、ＢＣＭＡに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞（ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞）を対象に投与する工程を含み、前記ＰＢＭＣが単離される時点で、対象は、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約９カ月前に、ＳＣＴを最後に受けた、方法。
４９．対象が、ＰＢＭＣが単離される時点の、少なくとも約１０カ月前、少なくとも約１１カ月前、少なくとも約１２カ月前、少なくとも約１３カ月前、少なくとも約１４カ月前、少なくとも約１５カ月前、少なくとも約１６カ月前、少なくとも約１７カ月前、または少なくとも約１８カ月前に、ＳＣＴを最後に受けた、実施形態４８に記載の方法。
５０．対象が、ＰＢＭＣが単離される時点の少なくとも約１２カ月前にＳＣＴを受けた、実施形態４８または実施形態４９に記載の方法。
５１．がんが、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、または非ホジキンリンパ腫である、実施形態３２から４９のいずれか１つに記載の方法。
５２．がんが、非ホジキンリンパ腫であり、非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫である、実施形態５１に記載の方法。
５３．がんが、多発性骨髄腫である、実施形態５１に記載の方法。
５４．多発性骨髄腫が、ハイリスク多発性骨髄腫である、実施形態５３に記載の方法。
５５．多発性骨髄腫が、再発性および／または難治性多発性骨髄腫である、実施形態５３または実施形態５４に記載の方法。
５６．多発性骨髄腫が、ハイリスク多発性骨髄腫であり、ハイリスク多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患および／または早期再発を特徴とする疾患である、実施形態５３から５５のいずれかに記載の方法。
５７．ＳＣＴが、自己幹細胞移植、同種幹細胞移植、同系幹細胞移植、またはタンデム幹細胞移植である、実施形態３２から５６のいずれか１つに記載の方法。
５８．ＳＣＴが、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、または臍帯血幹細胞移植である、実施形態３２から５７のいずれか１つに記載の方法。
５９．ＳＣＴが、自己幹細胞移植である、実施形態３２から５８のいずれか１つに記載の方法。
６０．対象においてＴ細胞療法の後に血小板減少症から回復するまでの時間を低減させる方法であって、
（ａ）対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；
（ｂ）ＰＢＭＣからＴ細胞を製造する工程；および
（ｃ）製造されたＴ細胞を対象に投与する工程
を含み、対象は、工程（ａ）の少なくとも約９カ月前に、幹細胞移植（ＳＣＴ）を事前に受けたことがある、方法。
６１．対象が、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月前にＳＣＴを事前に受けたことがある、実施形態６０に記載の方法。
６２．対象からＴ細胞を製造する方法であって、
（ａ）腫瘍またはがんの治療の一部として、幹細胞移植（ＳＣＴ）を対象に投与する工程；
（ｂ）工程（ａ）の少なくとも約９カ月後に、対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；および
（ｃ）ＰＢＭＣからＴ細胞を製造する工程
を含む方法。
６３．工程（ｂ）が、工程（ａ）の、少なくとも約１０カ月後、少なくとも約１１カ月後、少なくとも約１２カ月後、少なくとも約１３カ月後、少なくとも約１４カ月後、少なくとも約１５カ月後、少なくとも約１６カ月後、少なくとも約１７カ月後、または少なくとも約１８カ月後に行われる、実施形態６２に記載の方法。
６４．工程（ｂ）が、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月後に行われる、実施形態６２または実施形態６３に記載の方法。
６５．対象からＴ細胞を製造する方法であって、
（ａ）対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；および
（ｂ）ＰＢＭＣからＴ細胞を製造する工程；
を含み、工程（ａ）の少なくとも９カ月前に、対象は、腫瘍またはがんの治療の一部として、幹細胞移植（ＳＣＴ）を事前に受けたことがある、方法。
６６．対象が、工程（ａ）の少なくとも約９カ月前にＳＣＴを事前に受けたことがある、実施形態６５に記載の方法。
６７．対象が、工程（ａ）の、少なくとも約１０カ月前、少なくとも約１１カ月前、少なくとも約１２カ月前、少なくとも約１３カ月前、少なくとも約１４カ月前、少なくとも約１５カ月前、少なくとも約１６カ月前、少なくとも約１７カ月前、または少なくとも約１８カ月前に、ＳＣＴを事前に受けたことがある、実施形態６５または実施形態６６に記載の方法。
６８．対象が、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月前に、幹細胞移植を事前に受けたことがある、実施形態６５から６７のいずれか１つに記載の方法。
６９．対象からＴ細胞を製造する方法であって、
（ａ）対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；および
（ｂ）ＰＢＭＣからＴ細胞を製造する工程
を含み、
対象は、腫瘍またはがんの治療の一部として、幹細胞移植（ＳＣＴ）を事前に受けたことがあり；
工程（ａ）は、対象がＳＣＴを受けてから少なくとも約９カ月後に行われる、方法。
６９．工程（ａ）が、対象がＳＣＴを受けてから、少なくとも約１０カ月後、少なくとも約１１カ月後、少なくとも約１２カ月後、少なくとも約１３カ月後、少なくとも約１４カ月後、少なくとも約１５カ月後、少なくとも約１６カ月後、少なくとも約１７カ月後、または少なくとも約１８カ月後に行われる、実施形態６８に記載の方法。
７１．工程（ａ）が、対象がＳＣＴを受けてから少なくとも約１２カ月後に行われる、実施形態６９または実施形態６８に記載の方法。
７２．対象からＴ細胞を製造する方法であって、対象は、腫瘍またはがんの治療の一部として、幹細胞移植（ＳＣＴ）を投与されており、方法は、
（ａ）対象が、決定する工程前の約９カ月未満、ＳＣＴを投与されていないことを決定する工程；
（ｂ）対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；および
（ｃ）ＰＢＭＣからＴ細胞を製造する工程
を含む、方法。
７３．工程（ａ）において、対象が、決定する工程前の、約１０カ月未満、約１１カ月未満、約１２カ月未満、約１３カ月未満、または約１４カ月未満、約１５カ月未満、約１６カ月未満、約１７カ月未満、または約１８カ月未満、ＳＣＴを投与されていない、実施形態７２に記載の方法。
７４．工程（ａ）において、対象が、決定する工程前の約１２カ月未満、ＳＣＴを投与されていない、実施形態７２または実施形態７３に記載の方法。
７５．対象からＴ細胞を製造する方法であって、対象は、腫瘍またはがんの治療の一部として、幹細胞移植（ＳＣＴ）を投与されており、方法は、
（ａ）対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；および
（ｂ）ＰＢＭＣからＴ細胞を製造する工程
を含み、単離の時点で、対象は、少なくとも約９カ月前にＳＣＴを投与されたことが決定されている、方法。
７６．対象が、少なくとも約１０カ月前、少なくとも約１１カ月前、少なくとも約１２カ月前、少なくとも約１３カ月前、少なくとも約１４カ月前、少なくとも約１５カ月前、少なくとも約１６カ月前、少なくとも約１７カ月前、または少なくとも約１８カ月前に、ＳＣＴを投与されたことが決定されている、実施形態７５に記載の方法。
７７．対象が、少なくとも約１２カ月前にＳＣＴを投与されたことが決定されている、実施形態７５または実施形態７６に記載の方法。
７８．腫瘍またはがんが、リンパ腫、肺がん、乳がん、前立腺がん、肝臓がん、胆管細胞癌、神経膠腫、結腸腺癌、脊髄形成異常、副腎皮質癌、甲状腺癌、上咽頭癌、黒色腫、皮膚癌、結腸直腸癌、類腱腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、内分泌腫瘍、ユーイング肉腫、末梢性原始神経外胚葉性腫瘍、固形胚細胞腫瘍、肝芽腫、神経芽細胞腫、非横紋筋肉腫軟部組織肉腫、骨肉腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、ウィルムス腫瘍、膠芽腫、粘液腫、線維腫、脂肪腫慢性リンパ球性白血病（小リンパ球性リンパ腫）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、脾性辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、節性濾胞辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｔリンパ球前リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、若年性慢性骨髄性白血病（ＪＣＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、Ｔリンパ球大顆粒リンパ球性白血病、アグレッシブＮＫ細胞白血病、成人性Ｔリンパ球白血病／リンパ腫、節外性ＮＫ／Ｔリンパ球リンパ腫、鼻型、腸疾患型Ｔリンパ球リンパ腫、肝脾Ｔリンパ球リンパ腫、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、菌状息肉腫、セザリー症候群、皮膚原発未分化大細胞型リンパ腫、リンパ腫様丘疹症、血管免疫芽球性Ｔリンパ球リンパ腫、末梢性Ｔリンパ球リンパ腫（不特定）、未分化大細胞型リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、または多発性骨髄腫である、実施形態６２から７７のいずれか１つに記載の方法。
７９．がんが、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、または非ホジキンリンパ腫である、実施形態６２から７７のいずれか１つに記載の方法。
８０．がんが、非ホジキンリンパ腫であり、非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫である、実施形態７９に記載の方法。
８１．がんが、多発性骨髄腫である、実施形態７９に記載の方法。
８２．多発性骨髄腫が、ハイリスク多発性骨髄腫である、実施形態８１に記載の方法。
８３．多発性骨髄腫が、再発性および／または難治性多発性骨髄腫である、実施形態８１または実施形態８２に記載の方法。
８４．多発性骨髄腫が、ハイリスク多発性骨髄腫であり、ハイリスク多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患および／または早期再発を特徴とする疾患である、実施形態８１から８３のいずれか１つに記載の方法。
８５．ＳＣＴが、自己幹細胞移植、同種幹細胞移植、同系幹細胞移植、またはタンデム幹細胞移植である、実施形態６２から８４のいずれか１つに記載の方法。
８６．ＳＣＴが、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、または臍帯血幹細胞移植である、実施形態６２から８５のいずれか１つに記載の方法。
８７．ＳＣＴが、自己幹細胞移植である、実施形態６２から８６のいずれか１つに記載の方法。
８８．製造されたＴ細胞が、腫瘍特異的Ｔ細胞、キメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ－Ｔ細胞）、操作されたＴ細胞受容体（ＴＣＲ）Ｔ細胞、または腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）である、実施形態６２から８７のいずれか１つに記載の方法。
８９．製造されたＴ細胞が、キメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ－Ｔ細胞）である、実施形態６２から８８のいずれか１つに記載の方法。
９０．対象から、ＢＣＭＡに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞（ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞）を製造する方法であって、
（ａ）がんの治療の一部として、幹細胞移植（ＳＣＴ）を対象に投与する工程；
（ｂ）工程（ａ）の少なくとも約９カ月後に、対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；および
（ｃ）ＰＢＭＣから、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を製造する工程
を含む方法。
９０．工程（ｂ）が、工程（ａ）の、少なくとも約１０カ月後、少なくとも約１１カ月後、少なくとも約１２カ月後、少なくとも約１３カ月後、少なくとも約１４カ月後、少なくとも約１５カ月後、少なくとも約１６カ月後、少なくとも約１７カ月後、または少なくとも約１８カ月後に行われる、実施形態８９に記載の方法。
９２．工程（ｂ）が、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月後に行われる、実施形態９０または実施形態９１に記載の方法。
９３．対象から、ＢＣＭＡに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞（ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞）を製造する方法であって、
（ａ）対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；および
（ｂ）ＰＢＭＣから、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を製造する工程
を含み、
工程（ａ）の少なくとも９カ月前に、対象は、がんの治療の一部として、幹細胞移植（ＳＣＴ）を事前に受けたことがある、方法。
９４．対象が、工程（ａ）の約９カ月前にＳＣＴを事前に受けたことがある、実施形態９３に記載の方法。
９５．対象が、工程（ａ）の、少なくとも約１０カ月前、少なくとも約１１カ月前、少なくとも約１２カ月前、少なくとも約１３カ月前、少なくとも約１４カ月前、少なくとも約１５カ月前、少なくとも約１６カ月前、少なくとも約１７カ月前、または少なくとも約１８カ月前に、ＳＣＴを事前に受けたことがある、実施形態９３または実施形態９４に記載の方法。
９６．対象が、工程（ａ）の少なくとも約１２カ月前にＳＣＴを事前に受けたことがある、実施形態９３から９５のいずれか１つに記載の方法。
９７．対象から、ＢＣＭＡに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞（ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞）を製造する方法であって、
（ａ）対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；および
（ｂ）ＰＢＭＣから、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を製造する工程であって、対象は、がんの治療の一部として、幹細胞移植（ＳＣＴ）を事前に受けたことがある、工程
を含み、
工程（ａ）は、対象がＳＣＴを受けてから少なくとも約９カ月後に行われる、方法。
９８．工程（ａ）が、対象がＳＣＴを受けてから、少なくとも約１０カ月後、少なくとも約１１カ月後、少なくとも約１２カ月後、少なくとも約１３カ月後、少なくとも約１４カ月後、少なくとも約１５カ月後、少なくとも約１６カ月後、少なくとも約１７カ月後、または少なくとも約１８カ月後に行われる、実施形態９７に記載の方法。
９９．工程（ａ）が、対象がＳＣＴを受けてから少なくとも約１２カ月後に行われる、実施形態９７または実施形態９８に記載の方法。
１００．対象から、ＢＣＭＡに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞（ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞）を製造する方法であって、対象は、がんの治療の一部として、幹細胞移植（ＳＣＴ）を投与されており、方法は、
（ａ）対象が、決定する工程前の約９カ月未満、ＳＣＴを投与されていないことを決定する工程；
（ｂ）対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；および
（ｃ）ＰＢＭＣから、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を製造する工程
を含む方法。
１０１．工程（ａ）が、対象がＳＣＴを受けてから、少なくとも約１０カ月後、少なくとも約１１カ月後、少なくとも約１２カ月後、少なくとも約１３カ月後、少なくとも約１４カ月後、少なくとも約１５カ月後、少なくとも約１６カ月後、少なくとも約１７カ月後、または少なくとも約１８カ月後に行われる、実施形態１００に記載の方法。
１０２．工程（ａ）が、対象がＳＣＴを受けてから少なくとも約１２カ月後に行われる、実施形態１００または実施形態１０１に記載の方法。
１０３．対象から、ＢＣＭＡに対するキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞（ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞）を製造する方法であって、対象は、がんの治療の一部として、幹細胞移植（ＳＣＴ）を投与されており、方法は、
（ａ）対象から末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を単離する工程；および
（ｂ）ＰＢＭＣから、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を製造する工程
を含み、単離の時点で、対象は、少なくとも約９カ月前にＳＣＴを投与されたことが決定されている、方法。
１０４．対象が、少なくとも約１０カ月前、少なくとも約１１カ月前、少なくとも約１２カ月前、少なくとも約１３カ月前、少なくとも約１４カ月前、少なくとも約１５カ月前、少なくとも約１６カ月前、少なくとも約１７カ月前、または少なくとも約１８カ月前に、ＳＣＴを投与されたことが決定されている、実施形態１０３に記載の方法。
１０５．対象が、少なくとも約１２カ月前にＳＣＴを投与されたことが決定されている、実施形態１０３または実施形態１０４に記載の方法。
１０６．がんが、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、または非ホジキンリンパ腫である、実施形態９０から１０５のいずれか１つに記載の方法。
１０７．がんが、非ホジキンリンパ腫であり、非ホジキンリンパ腫は、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫である、実施形態１０６に記載の方法。
１０８．がんが、多発性骨髄腫である、実施形態１０６に記載の方法。
１０９．多発性骨髄腫が、ハイリスク多発性骨髄腫である、実施形態１０８に記載の方法。
１１０．多発性骨髄腫が、再発性および／または難治性多発性骨髄腫である、実施形態１０８または実施形態１０９に記載の方法。
１１１．多発性骨髄腫が、ハイリスク多発性骨髄腫であり、ハイリスク多発性骨髄腫は、Ｒ－ＩＳＳのステージＩＩＩの疾患および／または早期再発を特徴とする疾患である、実施形態１０８から１１０のいずれか１つに記載の方法。
１１２．ＳＣＴが、自己幹細胞移植、同種幹細胞移植、同系幹細胞移植、またはタンデム幹細胞移植である、実施形態９０から１１１のいずれか１つに記載の方法。
１１３．ＳＣＴが、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、または臍帯血幹細胞移植である、実施形態９０から１１２のいずれか１つに記載の方法。
１１４．ＳＣＴが、自己幹細胞移植である、実施形態９０から１１３のいずれか１つに記載の方法。
１１５．ＰＭＢＣからのＴ細胞の製造が、
（ａ）白血球アフェレーシス試料からＰＢＭＣを単離する工程；および
（ｂ）単離された細胞に、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする組換え核酸を導入する工程
を含む、実施形態３２から１１４のいずれか１つに記載の方法。
１１６．製造が、
（ａ）白血球アフェレーシス試料からＴ細胞を単離する工程；および
（ｂ）単離された細胞に、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする組換え核酸を導入する工程
を含む、実施形態３２から１１４のいずれか１つに記載の方法。
１１７．導入が、ＣＡＲをコードする組換え核酸を含むウイルスベクターでの形質導入による導入である、実施形態１１５または実施形態１１６に記載の方法。
１１８．ウイルスベクター粒子（partical）は、レンチウイルスベクターである、実施形態１１７に記載の方法。
１１９．導入の前に、製造が、Ｔ細胞を活性化することが可能な薬剤で、Ｔ細胞の組成物を刺激することをさらに含む、実施形態１１５から１１８のいずれか１つに記載の方法。
１２０．薬剤が、抗ＣＤ３抗体および／または抗ＣＤ２８抗体を含む、実施形態１１９に記載の方法。
１２１．製造が、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする組換え核酸が導入された細胞を拡大増殖させることをさらに含む、実施形態１１５から１２０のいずれか１つに記載の方法。
１２２．ＣＡＲが、抗ＢＣＭＡ ＣＡＲである、実施形態１２１に記載の方法。
１２３．ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞が、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを含み、ＢＣＭＡに対するＣＡＲは、ＢＣＭＡを標的化する抗体または抗体断片を含む、実施形態３２から６１または８８から１２２のいずれか１つに記載の方法。
１２４．ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞が、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを含み、ＢＣＭＡに対するＣＡＲは、単鎖Ｆｖ抗体または抗体断片（ｓｃＦｖ）を含む、実施形態３２から５９または９０から１２３のいずれか１つに記載の方法。
１２５．キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）が、ＢＣＭＡに結合する細胞外抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、および細胞内シグナル伝達領域を含む、実施形態３２から５９または８８から１２４のいずれか１つに記載の方法。
１２６．細胞内シグナル伝達領域が、共刺激シグナル伝達ドメインをさらに含む、実施形態１２５に記載の方法。
１２７．共刺激シグナル伝達ドメインが、ＣＤ２８、４－１ＢＢ、もしくはＩＣＯＳの細胞内シグナル伝達ドメイン、またはそれらのシグナル伝達部分を含む、実施形態１２６に記載の方法。
１２８．共刺激シグナル伝達ドメインが、ＣＤ３－ゼータ（ＣＤ３ζ）鎖の膜貫通ドメインと、細胞質内シグナル伝達ドメインとの間である、実施形態１２６または実施形態１２７に記載の方法。
１２９．膜貫通ドメインが、ＣＤ２８またはＣＤ８からの膜貫通ドメインであるかまたはそれを含み、ヒトＣＤ２８またはＣＤ８からの膜貫通ドメインであってもよいしまたはそれを含んでいてもよい、実施形態１２５から１２８のいずれか１つに記載の方法。
１３０．ＣＡＲが、抗原結合ドメインと膜貫通ドメインとの間に、細胞外スペーサーをさらに含む、実施形態３２から５９または８８から１２９のいずれか１つに記載の方法。
１３１．スペーサーが、ＣＤ８からのものであり、スペーサーが、ＣＤ８αヒンジであってもよい、実施形態１３０に記載の方法。
１３２．膜貫通ドメインおよびスペーサーが、ＣＤ８からのものである、実施形態１３０または実施形態１３１に記載の方法。
１３３．ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞が、ＢＣＭＡに対するＣＡＲを含み、ＢＣＭＡに対するＣＡＲは、配列番号３８を含む、実施形態３２から５９または９０から１３２のいずれか１つに記載の方法。
１３４．ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞が、イデカブタゲンビクルユーセル細胞である、実施形態３２から５９または８９から１３３のいずれか１つに記載の方法。
１３５．ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞が、シルタカブタゲンオートルユーセル細胞である、実施形態３２から５９または９０から１３２のいずれか１つに記載の方法。
１３６．対象にＴ細胞を投与する前に、対象はアフェレーシス手順を受けて、Ｔ細胞の製造のためのＰＢＭＣが収集される、実施形態１から３１、６０から８９、および１１５から１３２のいずれか１つに記載の方法。
１３７．アフェレーシス手順が、白血球アフェレーシス手順である、実施形態１３６に記載の方法。
１３８．対象にＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞を投与する前に、対象はアフェレーシス手順を受けて、ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞の製造のためのＰＢＭＣが収集される、実施形態３２から５９または９０から１３５のいずれか１つに記載の方法。
１３９．アフェレーシス手順が、白血球アフェレーシス手順である、実施形態１３８に記載の方法。
１４０．Ｔ細胞が、静脈内注入によって投与される、実施形態１から３１、６０から８９、および１１５から１３２、１３６、ならびに１３７のいずれか１つに記載の方法。
１４１．ＢＣＭＡ ＣＡＲ Ｔ細胞が、静脈内注入によって投与される、実施形態３２から５９、９０から１３５、１３８、または１３９のいずれか１つに記載の方法。
１４２．対象が、ヒトである、実施形態１から１４１のいずれか１つに記載の方法。
【実施例】
【0994】
ＸＩＩＩ．実施例
実施例１：例示的なＢＣＭＡ ＣＡＲの構築
抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ抗体を含むＣＡＲを、抗ＢＭＣＡ ｓｃＦｖに作動可能に連結したＭＮＤプロモーター、ＣＤ８アルファに由来するヒンジおよび膜貫通ドメイン、ならびにＣＤ１３７共刺激ドメイン、続いてＣＤ３ゼータ鎖の細胞内シグナル伝達ドメインを含むように設計した。例えば、図１を参照されたい。国際公開第２０１６／０９４３０４号パンフレットも参照されたい。この文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれ、特に、ＢＣＭＡ ＣＡＲおよびそれらの特徴付けの開示が組み込まれる。図１で示されているＢＣＭＡ ＣＡＲは、免疫エフェクター細胞での表面発現のためにＣＤ８アルファシグナルペプチド（ＳＰ）配列（アミノ酸残基１～２１）を含む。例示的なＢＣＭＡ ＣＡＲのポリヌクレオチド配列は、配列番号１０（抗ＢＣＭＡ０２ ＣＡＲのポリヌクレオチド配列）で示されており；ＢＣＭＡ ＣＡＲの例示的なポリペプチド配列は、配列番号９（抗ＢＣＭＡ０２ ＣＡＲのポリペプチド配列）で示されており、成熟ＣＡＲは配列番号９のアミノ酸残基２２から始まり；例示的なＣＡＲ構築物のベクターマップは、図１で示されている。ＢＣＭＡ ＣＡＲの別の例示的なポリヌクレオチド配列は、配列番号３７で示されている。表９には、図１に示されているＢＣＭＡ ＣＡＲ構築物を含むＢＣＭＡ ＣＡＲレンチウイルスベクターの種々のヌクレオチドセグメントの同一性、ＧｅｎＢａｎｋ参照番号（該当する場合）、供給元名称、および引用が示されている。
実施例１：例示的なＢＣＭＡ ＣＡＲの構築
抗ＢＣＭＡ ｓｃＦｖ抗体を含むＣＡＲを、抗ＢＭＣＡ ｓｃＦｖに作動可能に連結したＭＮＤプロモーター、ＣＤ８アルファに由来するヒンジおよび膜貫通ドメイン、ならびにＣＤ１３７共刺激ドメイン、続いてＣＤ３ゼータ鎖の細胞内シグナル伝達ドメインを含むように設計した。例えば、図１を参照されたい。国際公開第２０１６／０９４３０４号パンフレットも参照されたい。この文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれ、特に、ＢＣＭＡ ＣＡＲおよびそれらの特徴付けの開示が組み込まれる。図１で示されているＢＣＭＡ ＣＡＲは、免疫エフェクター細胞での表面発現のためにＣＤ８アルファシグナルペプチド（ＳＰ）配列（アミノ酸残基１～２１）を含む。例示的なＢＣＭＡ ＣＡＲのポリヌクレオチド配列は、配列番号１０（抗ＢＣＭＡ０２ ＣＡＲのポリヌクレオチド配列）で示されており；ＢＣＭＡ ＣＡＲの例示的なポリペプチド配列は、配列番号９（抗ＢＣＭＡ０２ ＣＡＲのポリペプチド配列）で示されており、成熟ＣＡＲは配列番号９のアミノ酸残基２２から始まり；例示的なＣＡＲ構築物のベクターマップは、図１で示されている。ＢＣＭＡ ＣＡＲの別の例示的なポリヌクレオチド配列は、配列番号３７で示されている。表９には、図１に示されているＢＣＭＡ ＣＡＲ構築物を含むＢＣＭＡ ＣＡＲレンチウイルスベクターの種々のヌクレオチドセグメントの同一性、ＧｅｎＢａｎｋ参照番号（該当する場合）、供給元名称、および引用が示されている。
【0995】
【表9-1】
【表9-2】
【0996】
実施例２：自己治療のための患者Ｔ細胞に対する自己幹細胞移植の事前の効果、および得られるＣＡＲ Ｔ細胞治療の転帰
実施例１に記載の抗ＢＣＭＡ ＣＡＲを発現するＣＡＲ－Ｔ細胞を、再発難治性多発性骨髄腫（ＲＲＭＭ）患者から得た白血球アフェレーシス材料から単離したＰＢＭＣから製造し、次いで、製造したＢＣＭＡ標的化Ｔ細胞を、臨床試験において第三次以降の（３Ｌ＋）治療として自己細胞療法により患者に再投与した。患者には、以前の治療として自己幹細胞移植（ＡＳＣＴ）を以前に受けたことがあった患者が含まれていた。
実施例１に記載の抗ＢＣＭＡ ＣＡＲを発現するＣＡＲ－Ｔ細胞を、再発難治性多発性骨髄腫（ＲＲＭＭ）患者から得た白血球アフェレーシス材料から単離したＰＢＭＣから製造し、次いで、製造したＢＣＭＡ標的化Ｔ細胞を、臨床試験において第三次以降の（３Ｌ＋）治療として自己細胞療法により患者に再投与した。患者には、以前の治療として自己幹細胞移植（ＡＳＣＴ）を以前に受けたことがあった患者が含まれていた。
【0997】
投与されたＣＡＲ Ｔ細胞のＴ細胞特質、および患者における自己幹細胞移植（ＡＳＣＴ）から白血球アフェレーシスの時点までの時間の遡及的分析は、ＡＳＣＴ後、ＣＡＲ Ｔ細胞を製造するための白血球アフェレーシスを実施するまで、少なくとも９カ月、好ましくは、少なくとも１２カ月待機することが有利だったことを示した。こうした結果により、ＡＳＣＴの少なくとも９カ月後に実施された白血球アフェレーシスから得られたＴ細胞は、ＡＳＣＴと白血球アフェレーシスとの間の期間が９カ月未満だった患者から得られたものよりも高品質であることが示された。簡単に説明すると、Ｔ細胞の品質向上としては、老化Ｔ細胞の減少、ナイーブＴ細胞の増加、およびＣＤ４：ＣＤ８ Ｔ細胞比の上昇が挙げられる。特に、白血球アフェレーシス前の０～６カ月以内にＡＳＣＴに最近曝露されたＴ細胞は、ＡＳＣＴへの曝露の６～１２カ月または１２～１８カ月後の患者から白血球アフェレーシスにより得られたＴ細胞と比較して、より高いパーセンテージの老化ＣＤ３＋細胞により証明されるように、より多くのＴ細胞老化を呈していた（図２）。ＡＳＣＴへの最近の曝露は、ナイーブＣＤ３＋ Ｔ細胞の減少にも関連付けられた（図２）。
【0998】
例示的な教師あり機械学習モデルであるランダムフォレストモデルを、治療患者からのデータを使用して訓練した。モデルトレーニングに使用した特徴には、ＣＡＲ Ｔ細胞療法による治療前に患者が受けた治療の局面が含まれていた。こうした特徴を使用して、ＣＡＲ Ｔ細胞療法による治療後の例示的な患者転帰である無進行生存期間を予測した。
【0999】
個々の特徴の蓄積局所効果（ＡＬＥ）を含む、訓練されたモデルの出力は、ＡＳＣＴ療法による最近の治療（例えば、白血球アフェレーシス前９カ月未満のＡＳＣＴ）が、ＣＡＲ Ｔ細胞療法による治療後の疾患進行の確率がより高いことに関連付けられたことを示した（図３）。最近のＡＳＣＴ療法治療は、グレード３またはそれよりも高い血小板減少症から回復するまでの時間がより長いことにも関連付けられた（図４）。理論に束縛されることを望むものではないが、患者転帰に対するこうした効果は、上記に記載のように患者のＴ細胞計数および表現型に対するＡＳＣＴ療法の影響に関する可能性があり、こうした影響は、次いでＣＡＲ Ｔ細胞療法剤の産生に使用される出発Ｔ細胞材料の量および品質に影響を及ぼす可能性がある。上記に記載の知見と一致して、訓練されたモデルから生成されたＡＬＥプロットは、ＡＳＣＴ曝露後の期間（ウォッシュアウト期間）が長くなるほど、ＣＤ２８（ナイーブＴ細胞マーカー）陽性のＰＢＭＣの数が大きくなる一方で、老化マーカーＣＤ５７陽性の細胞のパーセンテージは低減されたことも示した（図５）。このように、ＡＳＣＴ曝露後の時間は、モデルトレーニングに使用した他の特徴とは無関係だったＰＢＭＣ表現型に影響を及ぼした。
【1000】
まとめると、こうした結果は、以前の臨床試験に関して通常遵守される期間（６カ月）よりも長い、以前のＡＳＣＴ療法とＣＡＲ Ｔ細胞療法のための白血球アフェレーシスとの間のウォッシュアウト期間、例えば、少なくとも９カ月または１２カ月のウォッシュアウト期間では、ＣＡＲ Ｔ細胞療法後の患者転帰を向上させることができることを示唆する。
【1001】
ＰＢＭＣの特質を決定するための方法は当技術分野で公知であり、Ｔ細胞分化、記憶、老化、および疲弊に関連付けられるマーカーでの多染性フローサイトメトリーによるＰＢＭＣの免疫表現型決定が挙げられるが、これらに限定されない。
【1002】
一般に、以下の特許請求の範囲において使用される用語は、特許請求の範囲を、明細書および特許請求の範囲に開示されている特定の実施形態に限定するものと解釈されるべきではなく、かかる特許請求の範囲が権利を有する均等物の範囲全体と共にすべての考え得る実施形態を含むものと解釈されるべきである。したがって、特許請求の範囲は、本開示により限定されない。本明細書で引用されているすべての参考文献は、特許であるか非特許であるかに関わらず、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【1003】
配列表
【表10-1】
【表10-2】
【表10-3】
【表10-4】
【表10-5】
【表10-6】
【表10-7】
【表10-8】
【表10-9】
【表10-10】
【表10-11】
【表10-12】
【表10-13】
【表10-14】
【表10-15】
【表10-16】
【表10-17】
【表10-18】
【表10-19】
【表10-20】
【表10-21】
【表10-22】
【表10-23】
【表10-24】
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【配列表】
【国際調査報告】