特表 2024-517431 （Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（（（Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミドおよびその塩の固体状態での形態

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-04-22

(54)【発明の名称】（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（（（Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミドおよびその塩の固体状態での形態

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/12 20060101AFI20240415BHJP

   A61K 31/5377 20060101ALI20240415BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20240415BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240415BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240415BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20240415BHJP

【ＦＩ】

C07D401/12 CSP

A61K31/5377

A61K47/38

A61P43/00 111

A61P35/00

A61K9/20

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023565206

(86)(22)【出願日】2022-04-21

(85)【翻訳文提出日】2023-11-30

(86)【国際出願番号】 US2022025815

(87)【国際公開番号】W WO2022226221

(87)【国際公開日】2022-10-27

(31)【優先権主張番号】63/178,752

(32)【優先日】2021-04-23

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】522162945

【氏名又は名称】キネート バイオファーマ インク．

(74)【代理人】

【識別番号】110003797

【氏名又は名称】弁理士法人清原国際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】カルドー，ステファン ダブリュー．

(72)【発明者】

【氏名】カノウニ，トウフィケ

(72)【発明者】

【氏名】フィミスター，アンドリュー

(72)【発明者】

【氏名】レディ，ジャヤチャンドラ ピー．

【テーマコード（参考）】

4C063

4C076

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C063AA01

4C063BB09

4C063CC10

4C063DD03

4C063EE01

4C076AA36

4C076BB01

4C076CC27

4C076EE32B

4C076FF06

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC17

4C086GA07

4C086GA08

4C086GA12

4C086GA13

4C086GA14

4C086GA15

4C086GA16

4C086MA01

4C086MA03

4C086MA04

4C086MA05

4C086MA34

4C086MA52

4C086NA14

4C086ZB26

4C086ZC41

(57)【要約】

【解決手段】
本開示は、（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（（（Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミドおよびその塩の固体状態での形態に関する。そのような固体状態での形態は、疾患の処置のための医薬組成物および剤形の調製に有用である。
【選択図】図３

【特許請求の範囲】

【請求項1】

化合物２として以下に表される、（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（（（Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド塩酸塩の固体形態であって、

【化1】

結晶質である、固体形態。

【請求項2】

２θ値が１９．７°±０．３のＸ線粉末回折反射を示す、請求項１に記載の固体形態。

【請求項3】

２θ値が１１．１°±０．３および２１．２°±０．３のＸ線粉末回折反射を示す、請求項２に記載の固体形態。

【請求項4】

２θ値が１５．８°±０．３および２２．０°±０．３のＸ線粉末回折反射を示す、請求項２または３に記載の固体形態。

【請求項5】

２θ値が１３．９°±０．３、１８．５°±０．３、２１．７°±０．３、および２２．５°±０．３のＸ線粉末回折反射を示す、請求項２～４のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項6】

２θ値が９．７°±０．３、２３．３°±０．３、および２３．８°±０．３のＸ線粉末回折反射を示す、請求項２～５のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項7】

９．７°±０．３、１１．１°±０．３、１３．９°±０．３、１５．８°±０．３、１８．５°±０．３、１９．７°±０．３、２１．２°±０．３、２１．７°±０．３、２２．０°±０．３、２２．５°±０．３、２３．３°±０．３、および２３．８°±０．３から選択される少なくとも１つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項１に記載の固体形態。

【請求項8】

９．７°±０．３、１１．１°±０．３、１３．９°±０．３、１５．８°±０．３、１８．５°±０．３、１９．７°±０．３、２１．２°±０．３、２１．７°±０．３、２２．０°±０．３、２２．５°±０．３、２３．３°±０．３、および２３．８°±０．３から選択される少なくとも２つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項７に記載の固体形態。

【請求項9】

９．７°±０．３、１１．１°±０．３、１３．９°±０．３、１５．８°±０．３、１８．５°±０．３、１９．７°±０．３、２１．２°±０．３、２１．７°±０．３、２２．０°±０．３、２２．５°±０．３、２３．３°±０．３、および２３．８°±０．３から選択される少なくとも３つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項８に記載の固体形態。

【請求項10】

９．７°±０．３、１１．１°±０．３、１３．９°±０．３、１５．８°±０．３、１８．５°±０．３、１９．７°±０．３、２１．２°±０．３、２１．７°±０．３、２２．０°±０．３、２２．５°±０．３、２３．３°±０．３、および２３．８°±０．３から選択される少なくとも４つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項９に記載の固体形態。

【請求項11】

９．７°±０．３、１１．１°±０．３、１３．９°±０．３、１５．８°±０．３、１８．５°±０．３、１９．７°±０．３、２１．２°±０．３、２１．７°±０．３、２２．０°±０．３、２２．５°±０．３、２３．３°±０．３、および２３．８°±０．３から選択される少なくとも５つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項１０に記載の固体形態。

【請求項12】

９．７°±０．３、１１．１°±０．３、１３．９°±０．３、１５．８°±０．３、１８．５°±０．３、１９．７°±０．３、２１．２°±０．３、２１．７°±０．３、２２．０°±０．３、２２．５°±０．３、２３．３°±０．３、および２３．８°±０．３から選択される少なくとも６つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項１１に記載の固体形態。

【請求項13】

前記固体形態が、２θ値のＸ線粉末回折反射を示し、化合物２の結晶性固体状態での形態が、２０．３°±０．２、２３．４°±０．２、および２４．０°±０．２から選択される少なくとも１つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項１に記載の固体形態。

【請求項14】

図３に示されるＸ線粉末回折パターンを示す、請求項１に記載の固体形態。

【請求項15】

２２９．９℃±５．０に吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムを示す、請求項１～１４のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項16】

図４に示される示差走査熱量測定サーモグラムを示す、請求項１～１４のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項17】

熱重量分析によって決定されるように、１６０℃±１０．０までに、１．０％±０．５未満の重量損失を示す、請求項１～１５のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項18】

図４に示される熱重量分析サーモグラムを示す、請求項１～１５のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項19】

化合物１として以下に表される、（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（（（Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミドの固体形態であって、

【化2】

非晶質である、固体形態。

【請求項20】

図１に示されるＸ線粉末回折パターンを示す、請求項１９に記載の固体形態。

【請求項21】

９７．２℃±５．０で吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムを示す、請求項１９に記載の固体形態。

【請求項22】

図２に示される示差走査熱量測定サーモグラムを示す、請求項１９～２１のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項23】

熱重量分析によって決定されるように、１５０℃±１０．０における試料の重量損失が１．８％±０．５であることを示す、請求項１９～２２のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項24】

図２に示される熱重量分析サーモグラムを示す、請求項１９～２３のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項25】

化合物３として以下に表される、（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（（（Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド臭化水素酸塩の固体形態であって、

【化3】

結晶質である、固体形態。

【請求項26】

２θ値が２１．９°±０．３のＸ線粉末回折反射を示す、請求項２５に記載の固体形態。

【請求項27】

２θ値が１９．７°±０．３および２１．１°±０．３のＸ線粉末回折反射を示す、請求項２６に記載の固体形態。

【請求項28】

２θ値が１９．３°±０．３、２０．１°±０．３、および２１．３°±０．３のＸ線粉末回折反射を示す、請求項２６または２７に記載の固体形態。

【請求項29】

２θ値が１２．２°±０．３、２３．２°±０．３、および２４．０°±０．３のＸ線粉末回折反射を示す、請求項２６～２８のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項30】

２θ値が１７．１°±０．３、２７．３°±０．３、および２８．７°±０．３のＸ線粉末回折反射を示す、請求項２６～２９のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項31】

１２．２°±０．３、１７．１°±０．３、１９．７°±０．３、２１．１°±０．３、２１．９°±０．３、２３．２°±０．３、２４．０°±０．３、２７．３°±０．３、および２８．７°±０．３から選択される少なくとも１つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項２５に記載の固体形態。

【請求項32】

１２．２°±０．３、１７．１°±０．３、１９．７°±０．３、２１．１°±０．３、２１．９°±０．３、２３．２°±０．３、２４．０°±０．３、２７．３°±０．３、および２８．７°±０．３から選択される少なくとも２つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項３１に記載の固体形態。

【請求項33】

１２．２°±０．３、１７．１°±０．３、１９．７°±０．３、２１．１°±０．３、２１．９°±０．３、２３．２°±０．３、２４．０°±０．３、２７．３°±０．３、および２８．７°±０．３から選択される少なくとも３つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項３２に記載の固体形態。

【請求項34】

１２．２°±０．３、１７．１°±０．３、１９．７°±０．３、２１．１°±０．３、２１．９°±０．３、２３．２°±０．３、２４．０°±０．３、２７．３°±０．３、および２８．７°±０．３から選択される少なくとも４つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項３３に記載の固体形態。

【請求項35】

１２．２°±０．３、１７．１°±０．３、１９．７°±０．３、２１．１°±０．３、２１．９°±０．３、２３．２°±０．３、２４．０°±０．３、２７．３°±０．３、および２８．７°±０．３から選択される少なくとも５つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項３４に記載の固体形態。

【請求項36】

１２．２°±０．３、１７．１°±０．３、１９．７°±０．３、２１．１°±０．３、２１．９°±０．３、２３．２°±０．３、２４．０°±０．３、２７．３°±０．３、および２８．７°±０．３から選択される少なくとも６つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項３５に記載の固体形態。

【請求項37】

図５に示されるＸ線粉末回折パターンを示す、請求項２５に記載の固体形態。

【請求項38】

２２２．２℃±５．０で吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムを示す、請求項２５～３７のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項39】

図６に示される示差走査熱量測定サーモグラムを示す、請求項２５～３８のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項40】

熱重量分析によって決定されるように、１５０℃±１０．０までに、１．０％±０．５未満の重量損失を示す、請求項２５～３９のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項41】

図６に示される熱重量分析サーモグラムを示す、請求項２５～４０のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項42】

化合物４として以下に表される、（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（（（Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド ４－メチルベンゼンスルホネートの固体形態であって、

【化4】

結晶質である、固体形態。

【請求項43】

２θ値が６．１°±０．３のＸ線粉末回折反射を示す、請求項４２に記載の固体形態。

【請求項44】

２θ値が１５．０°±０．３および１７．９°±０．３のＸ線粉末回折反射を示す、請求項４３に記載の固体形態。

【請求項45】

２θ値が５．７°±０．３、７．２°±０．３、および１８．５°±０．３のＸ線粉末回折反射を示す、請求項４３または４４に記載の固体形態。

【請求項46】

２θ値が９．３°±０．３、１２．１°±０．３、１２．７°±０．３、および１９．９°±０．３のＸ線粉末回折反射を示す、請求項４３～４５のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項47】

２θ値が１４．５°±０．３、１５．５°±０．３、および１６．６°±０．３のＸ線粉末回折反射を示す、請求項４３～４６のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項48】

５．７°±０．３、６．１°±０．３、７．２°±０．３、９．３°±０．３、１２．１°±０．３、１２．７°±０．３、１４．５°±０．３、１５．０°±０．３、１５．５°±０．３、１６．６°±０．３、１７．９°±０．３、１８．５°±０．３、および１９．９°±０．３から選択される少なくとも１つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項４２に記載の固体形態。

【請求項49】

５．７°±０．３、６．１°±０．３、７．２°±０．３、９．３°±０．３、１２．１°±０．３、１２．７°±０．３、１４．５°±０．３、１５．０°±０．３、１５．５°±０．３、１６．６°±０．３、１７．９°±０．３、１８．５°±０．３、および１９．９°±０．３から選択される少なくとも２つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項４８に記載の固体形態。

【請求項50】

５．７°±０．３、６．１°±０．３、７．２°±０．３、９．３°±０．３、１２．１°±０．３、１２．７°±０．３、１４．５°±０．３、１５．０°±０．３、１５．５°±０．３、１６．６°±０．３、１７．９°±０．３、１８．５°±０．３、および１９．９°±０．３から選択される少なくとも３つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項４９に記載の固体形態。

【請求項51】

５．７°±０．３、６．１°±０．３、７．２°±０．３、９．３°±０．３、１２．１°±０．３、１２．７°±０．３、１４．５°±０．３、１５．０°±０．３、１５．５°±０．３、１６．６°±０．３、１７．９°±０．３、１８．５°±０．３、および１９．９°±０．３から選択される少なくとも４つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項５０に記載の固体形態。

【請求項52】

５．７°±０．３、６．１°±０．３、７．２°±０．３、９．３°±０．３、１２．１°±０．３、１２．７°±０．３、１４．５°±０．３、１５．０°±０．３、１５．５°±０．３、１６．６°±０．３、１７．９°±０．３、１８．５°±０．３、および１９．９°±０．３から選択される少なくとも５つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項５１に記載の固体形態。

【請求項53】

５．７°±０．３、６．１°±０．３、７．２°±０．３、９．３°±０．３、１２．１°±０．３、１２．７°±０．３、１４．５°±０．３、１５．０°±０．３、１５．５°±０．３、１６．６°±０．３、１７．９°±０．３、１８．５°±０．３、および１９．９°±０．３から選択される少なくとも６つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項５２に記載の固体形態。

【請求項54】

図７に示されるＸ線粉末回折パターンを示す、請求項４２に記載の固体形態。

【請求項55】

２θ値が６．８°±０．３のＸ線粉末回折反射を示す、請求項４２に記載の固体形態。

【請求項56】

２θ値が５．２°±０．３、６．１°±０．３、および１８．８°±０．３のＸ線粉末回折反射を示す、請求項５５に記載の固体形態。

【請求項57】

２θ値が１６．３°±０．３、１７．１°±０．３、および２１．１°±０．３のＸ線粉末回折反射を示す、請求項５４または５５に記載の固体形態。

【請求項58】

２θ値が１２．５°±０．３、１７．２°±０．３、１８．５°±０．３、および１９．２°％±０．３のＸ線粉末回折反射を示す、請求項５４～５７のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項59】

２θ値が１０．５°±０．３、１１．９°±０．３、および１２．９°±０．３のＸ線粉末回折反射を示す、請求項５４～５８のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項60】

５．２°±０．３、６．１°±０．３、６．８°±０．３、１０．５°±０．３、１１．９°±０．３、１２．５°±０．３、１２．９°±０．３、１６．３°±０．３、１７．１°±０．３、１７．２°±０．３、１８．５°±０．３、１８．８°±０．３、１９．２°±０．３、および２１．１°±０．３から選択される少なくとも１つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項４２に記載の固体形態。

【請求項61】

５．２°±０．３、６．１°±０．３、６．８°±０．３、１０．５°±０．３、１１．９°±０．３、１２．５°±０．３、１２．９°±０．３、１６．３°±０．３、１７．１°±０．３、１７．２°±０．３、１８．５°±０．３、１８．８°±０．３、１９．２°±０．３、および２１．１°±０．３から選択される少なくとも２つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項６０に記載の固体形態。

【請求項62】

５．２°±０．３、６．１°±０．３、６．８°±０．３、１０．５°±０．３、１１．９°±０．３、１２．５°±０．３、１２．９°±０．３、１６．３°±０．３、１７．１°±０．３、１７．２°±０．３、１８．５°±０．３、１８．８°±０．３、１９．２°±０．３、および２１．１°±０．３から選択される少なくとも３つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項６１に記載の固体形態。

【請求項63】

５．２°±０．３、６．１°±０．３、６．８°±０．３、１０．５°±０．３、１１．９°±０．３、１２．５°±０．３、１２．９°±０．３、１６．３°±０．３、１７．１°±０．３、１７．２°±０．３、１８．５°±０．３、１８．８°±０．３、１９．２°±０．３、および２１．１°±０．３から選択される少なくとも４つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項６２に記載の固体形態。

【請求項64】

５．２°±０．３、６．１°±０．３、６．８°±０．３、１０．５°±０．３、１１．９°±０．３、１２．５°±０．３、１２．９°±０．３、１６．３°±０．３、１７．１°±０．３、１７．２°±０．３、１８．５°±０．３、１８．８°±０．３、１９．２°±０．３、および２１．１°±０．３から選択される少なくとも５つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項６３に記載の固体形態。

【請求項65】

５．２°±０．３、６．１°±０．３、６．８°±０．３、１０．５°±０．３、１１．９°±０．３、１２．５°±０．３、１２．９°±０．３、１６．３°±０．３、１７．１°±０．３、１７．２°±０．３、１８．５°±０．３、１８．８°±０．３、１９．２°±０．３、および２１．１°±０．３から選択される少なくとも６つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項６４に記載の固体形態。

【請求項66】

図８に示されるＸ線粉末回折パターンを示す、請求項４２に記載の固体形態。

【請求項67】

化合物５として以下に表される、（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（（（Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミドホスフェートの固体形態であって、

【化5】

結晶質である、固体形態。

【請求項68】

２θ値が６．９°±０．３のＸ線粉末回折反射を示す、請求項６７に記載の固体形態。

【請求項69】

２θ値が１８．３°±０．３および２４．０°±０．３のＸ線粉末回折反射を示す、請求項６８に記載の固体形態。

【請求項70】

２θ値が９．１°±０．３、２０．７°±０．３、および２２．７°±０．３のＸ線粉末回折反射を示す、請求項６８または６９に記載の固体形態。

【請求項71】

２θ値が５．９°±０．３、１１．９°±０．３、１３．８°±０．３、および２１．９°±０．３のＸ線粉末回折反射を示す、請求項６８～７０のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項72】

２θ値が１９．２°±０．３、２０．４°±０．３、２５．８°±０．３、および２６．６°±０．３のＸ線粉末回折反射を示す、請求項６８～７１のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項73】

５．９°±０．３、６．９°±０．３、９．１°±０．３、１１．９°±０．３、１３．８°±０．３、１８．３°±０．３、１９．２°±０．３、２０．４°±０．３、２０．７°±０．３、２１．９°±０．３、２２．７°±０．３、２４．０°±０．３、２５．８°±０．３、および２６．６°±０．３から選択される少なくとも１つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項６８に記載の固体形態。

【請求項74】

５．９°±０．３、６．９°±０．３、９．１°±０．３、１１．９°±０．３、１３．８°±０．３、１８．３°±０．３、１９．２°±０．３、２０．４°±０．３、２０．７°±０．３、２１．９°±０．３、２２．７°±０．３、２４．０°±０．３、２５．８°±０．３、および２６．６°±０．３から選択される少なくとも２つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項７３に記載の固体形態。

【請求項75】

５．９°±０．３、６．９°±０．３、９．１°±０．３、１１．９°±０．３、１３．８°±０．３、１８．３°±０．３、１９．２°±０．３、２０．４°±０．３、２０．７°±０．３、２１．９°±０．３、２２．７°±０．３、２４．０°±０．３、２５．８°±０．３、および２６．６°±０．３から選択される少なくとも３つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項７４に記載の固体形態。

【請求項76】

５．９°±０．３、６．９°±０．３、９．１°±０．３、１１．９°±０．３、１３．８°±０．３、１８．３°±０．３、１９．２°±０．３、２０．４°±０．３、２０．７°±０．３、２１．９°±０．３、２２．７°±０．３、２４．０°±０．３、２５．８°±０．３、および２６．６°±０．３から選択される少なくとも４つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項７５に記載の固体形態。

【請求項77】

５．９°±０．３、６．９°±０．３、９．１°±０．３、１１．９°±０．３、１３．８°±０．３、１８．３°±０．３、１９．２°±０．３、２０．４°±０．３、２０．７°±０．３、２１．９°±０．３、２２．７°±０．３、２４．０°±０．３、２５．８°±０．３、および２６．６°±０．３から選択される少なくとも５つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項７６に記載の固体形態。

【請求項78】

５．９°±０．３、６．９°±０．３、９．１°±０．３、１１．９°±０．３、１３．８°±０．３、１８．３°±０．３、１９．２°±０．３、２０．４°±０．３、２０．７°±０．３、２１．９°±０．３、２２．７°±０．３、２４．０°±０．３、２５．８°±０．３、および２６．６°±０．３から選択される少なくとも６つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項７７に記載の固体形態。

【請求項79】

図９に示されるＸ線粉末回折パターンを示す、請求項６７に記載の固体形態。

【請求項80】

１５０．６℃±５．０で吸熱ピークを含む示差走査熱量測定サーモグラムを示す、請求項６７～７９のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項81】

図１０に示される示差走査熱量測定サーモグラムを示す、請求項６７～８０のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項82】

熱重量分析によって決定されるように、１７０℃±１０．０までの、６．２％±０．５％未満の重量損失を示すことを特徴とする請求項６７～８１のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項83】

図１０に示される熱重量分析サーモグラムを示す、請求項６７～８２のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項84】

化合物６として以下に表される、（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（（（Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミドサルフェートの固体形態であって、

【化6】

結晶質である、固体形態。

【請求項85】

２θ値が３．２°±０．３のＸ線粉末回折反射を示す、請求項８４に記載の固体形態。

【請求項86】

２θ値が３．３°±０．３および６．８°±０．３のＸ線粉末回折反射を示す、請求項８５に記載の固体形態。

【請求項87】

２θ値が４．６°±０．３および７．１°±０．３のＸ線粉末回折反射を示す、請求項８５または８６に記載の固体形態。

【請求項88】

２θ値が８．０°±０．３、１２．５°±０．３、１５．７°±０．３、１６．０°±０．３、および１９．９°±０．３のＸ線粉末回折反射を示す、請求項８５～８７のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項89】

３．２°±０．３、３．３°±０．３、４．６°±０．３、６．８°±０．３、７．１°±０．３、８．０°±０．３、１２．５°±０．３、１５．７°±０．３、１６．０°±０．３、および１９．９°±０．３から選択される少なくとも１つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項８４に記載の固体形態。

【請求項90】

３．２°±０．３、３．３°±０．３、４．６°±０．３、６．８°±０．３、７．１°±０．３、８．０°±０．３、１２．５°±０．３、１５．７°±０．３、１６．０°±０．３、および１９．９°±０．３から選択される少なくとも２つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項８９に記載の固体形態。

【請求項91】

３．２°±０．３、３．３°±０．３、４．６°±０．３、６．８°±０．３、７．１°±０．３、８．０°±０．３、１２．５°±０．３、１５．７°±０．３、１６．０°±０．３、および１９．９°±０．３から選択される少なくとも３つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項９０に記載の固体形態。

【請求項92】

３．２°±０．３、３．３°±０．３、４．６°±０．３、６．８°±０．３、７．１°±０．３、８．０°±０．３、１２．５°±０．３、１５．７°±０．３、１６．０°±０．３、および１９．９°±０．３から選択される少なくとも４つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項９１に記載の固体形態。

【請求項93】

３．２°±０．３、３．３°±０．３、４．６°±０．３、６．８°±０．３、７．１°±０．３、８．０°±０．３、１２．５°±０．３、１５．７°±０．３、１６．０°±０．３、および１９．９°±０．３から選択される少なくとも５つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項９２に記載の固体形態。

【請求項94】

３．２°±０．３、３．３°±０．３、４．６°±０．３、６．８°±０．３、７．１°±０．３、８．０°±０．３、１２．５°±０．３、１５．７°±０．３、１６．０°±０．３、および１９．９°±０．３から選択される少なくとも６つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項９３に記載の固体形態。

【請求項95】

２θ値が７．２°±０．３のＸ線粉末回折反射を示す、請求項８４に記載の固体形態。

【請求項96】

２θ値が１４．５°±０．３および１６．１°±０．３のＸ線粉末回折反射を示す、請求項９５に記載の固体形態。

【請求項97】

２θ値が１５．８°±０．３および１９．９°±０．３のＸ線粉末回折反射を示す、請求項９５または９６に記載の固体形態。

【請求項98】

２θ値が９．５°±０．３、１９．１°±０．３、１９．３°±０．３、および２１．９°±０．３のＸ線粉末回折反射を示す、請求項９５～９７のいずれか一項に記載の固体形態。

【請求項99】

７．２°±０．３、９．５°±０．３、１４．５°±０．３、１５．８°±０．３、１６．１°±０．３、１９．１°±０．３、１９．３°±０．３、１９．９°±０．３、および２１．９°±０．３から選択される少なくとも１つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項９８に記載の固体形態。

【請求項100】

７．２°±０．３、９．５°±０．３、１４．５°±０．３、１５．８°±０．３、１６．１°±０．３、１９．１°±０．３、１９．３°±０．３、１９．９°±０．３、および２１．９°±０．３から選択される少なくとも２つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項９９に記載の固体形態。

【請求項101】

７．２°±０．３、９．５°±０．３、１４．５°±０．３、１５．８°±０．３、１６．１°±０．３、１９．１°±０．３、１９．３°±０．３、１９．９°±０．３、および２１．９°±０．３から選択される少なくとも３つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項１００に記載の固体形態。

【請求項102】

７．２°±０．３、９．５°±０．３、１４．５°±０．３、１５．８°±０．３、１６．１°±０．３、１９．１°±０．３、１９．３°±０．３、１９．９°±０．３、および２１．９°±０．３から選択される少なくとも４つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項１０１に記載の固体形態。

【請求項103】

７．２°±０．３、９．５°±０．３、１４．５°±０．３、１５．８°±０．３、１６．１°±０．３、１９．１°±０．３、１９．３°±０．３、１９．９°±０．３、および２１．９°±０．３から選択される少なくとも５つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項１０２に記載の固体形態。

【請求項104】

７．２°±０．３、９．５°±０．３、１４．５°±０．３、１５．８°±０．３、１６．１°±０．３、１９．１°±０．３、１９．３°±０．３、１９．９°±０．３、および２１．９°±０．３から選択される少なくとも６つのＸ線粉末回折反射を示す、請求項１０３に記載の固体形態。

【請求項105】

請求項１～１０４のいずれか一項に記載の固体形態と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。

【請求項106】

崩壊剤をさらに含む、請求項１０５に記載の医薬組成物。

【請求項107】

前記崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムである、請求項１０６に記載の医薬組成物。

【請求項108】

受容体チロシンキナーゼエフェクターＲＡＦを阻害する方法であって、受容体チロシンキナーゼエフェクターＲＡＦの阻害を必要とする疾病を有する対象に、請求項１～１０４のいずれか一項に記載の固体形態を投与する工程を含む、方法。

【請求項109】

前記疾病ががんまたは腫瘍性疾患である、請求項１０８に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０２１年４月２３日に出願された米国仮特許出願第６３／１７８，７５２号の利益を主張し、その全体が、参照により本明細書に援用される。

【背景技術】

【0002】

ＲＡＦキナーゼは、Ｒａｓ－ＲＡＦ－ＭＥＫ－ＥＲＫマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路としても知られる）において、ＭＥＫをリン酸化および活性化することによって機能する。転写因子のレベルおよび活性を変化させることによって、ＭＡＰＫは、細胞周期にとって重要な遺伝子の転写を変化させる。ＭＡＰＫ活性の調節解除は、腫瘍において頻繁に起こる。したがって、ＲＡＦキナーゼ活性を標的とする治療は、異常なＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路シグナル伝達によって特徴付けられる、がんや他の障害の処置に使用するのに望ましい。そのようなＲＡＦキナーゼのモジュレータの一つは、（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（（（Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミドおよびその薬学的に許容される塩である。

【発明の概要】

【0003】

本開示は、以降、化合物１として知られる、（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（（（Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミドの非晶質固体状態での形態（ａｍｏｒｐｈｏｕｓ ｓｏｌｉｄ ｓｔａｔｅ ｆｏｒｍ）に関する。化合物１の分子構造を以下に示す。

【0004】

【化1】

【0005】

さらに、本明細書には、以降、化合物２として知られる、（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（（（Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド塩酸塩の結晶形が開示される。化合物２の分子構造を以下に示す。

【0006】

【化2】

【0007】

さらに、本明細書には、以降、化合物３として知られる、（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（（（Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド臭化水素酸塩の結晶形が開示される。化合物３の分子構造を以下に示す。

【0008】

【化3】

【0009】

さらに、本明細書には、以降、化合物４として知られる、（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（（（Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド ４－メチルベンゼンスルホネートの結晶形ＩおよびＩＩが開示される。化合物４の分子構造を以下に示す。

【0010】

【化4】

【0011】

さらに、本明細書には、以降、化合物５として知られる、（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（（（Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミドホスフェートの結晶形が開示される。
化合物５の分子構造を以下に示す。

【0012】

【化5】

【0013】

さらに、本明細書には、以降、化合物６として知られる、（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（（（Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミドサルフェートの結晶形ＩおよびＩＩが開示される。化合物６の分子構造を以下に示す。

【0014】

【化6】

【0015】

本明細書には、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６、またはそれらの任意の組合せの固体状態での形態と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。

【0016】

さらに本明細書には、受容体チロシンキナーゼエフェクターＲＡＦを阻害する方法が記載され、該方法は、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６、またはそれらの任意の組合せの固体形態を、それを必要とする、疾病を有する対象に投与する工程を含む。

【図面の簡単な説明】

【0017】

本発明の特徴は、添付の特許請求の範囲に詳細に記載される。本発明の特徴は、本発明の原理が利用される例示的な実施形態を記載する以下の詳細な説明と、以下の添付の図面とを参照することによってより理解できるであろう。

【図1】非晶質化合物１のＸ線回折パターンを示す。

【図2】非晶質化合物１の示差走査熱量測定および熱重量分析を示す。

【図3】結晶性化合物２のＸ線回折パターンを示す。

【図4】結晶性化合物２の示差走査熱量測定および熱重量分析を示す。

【図5】結晶性化合物３のＸ線回折パターンを示す。

【図6】結晶性化合物３の示差走査熱量測定および熱重量分析を示す。

【図7】ＭＴＢＥから結晶化した、結晶性化合物４の形態ＩのＸ線回折パターンを示す。

【図8】アセトンから結晶化した、結晶性化合物４の形態ＩＩのＸ線回折パターンを示す。

【図9】結晶性化合物５のＸ線回折パターンを示す。

【図10】結晶性化合物５の示差走査熱量測定および熱重量分析を示す。

【図11】化合物１の動的蒸気収着を示す。

【図12】化合物２の動的蒸気収着を示す。

【図13】化合物３の動的蒸気収着を示す。

【図14】例示的な錠剤製造プロセスを示す。

【発明の詳細な説明】

【0018】

本明細書には、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６、またはそれらの任意の組合せの固体状態での形態を含む組成物が提供される。

【0019】

いくつかの実施形態では、化合物２には、多くの予期せぬ利点が存在することが見出された。化合物２は非常に安定しており、非晶質化合物２を用いて行われた競合的スラリー実験のすべての熱力学的生成物として同定される。化合物２は、ＴＧＡによって同定されるように無水物であるが、化合物２は、吸湿性が最小限にしかなく、高い融点を有し、当該化合物の高い安定性を表す。化合物２のさらなる利点は、化合物１と比較して水性媒体中におけるその溶解度が増加することである。化合物３は、化合物２と比較して同様の吸熱データを有することが見出された。

【0020】

定義
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で言及されるすべての特許および刊行物は、参照により援用される。

【0021】

本明細書および特許請求の範囲において使用される場合、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」という単数形は、文脈上明らかに別段の指示がない限り、複数の参照を含む。

【0022】

「水和物」および「溶媒和物」という用語は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）実験、熱重量分析（ＴＧＡ）実験、Ｘ線回折実験、および／または固体結晶形を生成するための手順に由来するデータによって裏付けられる、ある量の水または溶媒を含む結晶性化合物１の形態を記載することを意味する。いくつかの実施形態では、溶媒和物結晶形または水和物結晶形は、ＴＧＡによって測定される場合、水、溶媒、もしくはこれらの組合せとしての試料の総重量の少なくとも１．５％、１．７５％、２．０％、２．５％、３．０％、４．０％、５．０％、６．０％、７．０％、８．０％、９．０％、１０．０％、１５．０％、もしくは２０．０％を含む。いくつかの実施形態では、溶媒和物結晶形または水和物結晶形は、結晶形の生成に使用される水または溶媒の沸点から３０℃前、または沸点から３０℃以内に、少なくとも１つのＤＳＣ吸熱開始を示す。例えば、水和物結晶形は、１０８℃でＤＳＣ吸熱開始、１２４℃で吸熱ピークを有し得る。

【0023】

「溶媒和物」または「水和物」と称される結晶固体形態は、限定的なものであることを意味しない。例えば、溶媒和物または水和物は、水と溶媒との組合せを結晶性固体形態で含む場合がある。

【0024】

「タイプ」、「形態」、および「パターン」という用語は、互換的に使用されることが意図され、本明細書に記載される特性を有する特定の結晶性材料を指すことを意味する。例えば、「結晶性水和物タイプＡ」、「結晶性水和物形態Ａ」、および「ＸＲＰＤパターンＡ」は、同じ結晶性物質を指す。

【0025】

数または数値範囲に言及する場合、「約」という用語は、言及される数または数値範囲が、実験変動性内（または統計的実験誤差内）の近似値であることを意味し、したがって、数または数値範囲は、いくつかの場合では、記載される数または数値範囲の１％～１５％の間で変動するであろう。

【0026】

本明細書で使用される場合、「実質的に同様」という用語は、ＸＲＰＤパターン、ＤＳＣサーモグラム、またはＴＧＡサーモグラムなどの分析スペクトルを意味し、これは、ピーク位置およびピーク強度の両方において基準スペクトルに大部分が似ている。

【0027】

化合物および固体状態での形態の特徴
一実施形態では、本発明は、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、化合物６の固体状態での形態を提供する。一実施形態では、結晶形は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ディフラクトグラムによって決定される格子間平面間隔（ｉｎｔｅｒｌａｔｔｉｃｅ ｐｌａｎｅ ｉｎｔｅｒｖａｌｓ）によって特徴付けられる。ディフラクトグラムは、一般的には、ピークの強度対ピークの位置、すなわち回折角２θ（２－シータ）を度でプロットした図によって表される。所与の化合物の特徴的なピークは、ピーク位置およびそれらの相対強度にしたがって選択し、化合物および結晶構造を他のものと区別することができる。非晶質固体状態での形態もＸＲＰＤによって特徴付けられた。非晶質固体状態での形態には、格子間平面間隔が存在しないことを示す。

【0028】

化合物２、化合物４、化合物５、および化合物６について、結晶質および非晶質固体状態での形態の両方が同定された。本明細書に記載される非晶質固体状態での形態は、そのように具体的に示される。例えば、「化合物２の固体状態での形態」という表現は、非晶質固体状態での形態として特定されない限り、化合物２の結晶形を記載することを意味する。

【0029】

当業者は、同じ化合物の所与の結晶形について、ＸＲＤピーク位置および／または強度の測定値が誤差の範囲内で変動し得ることを認識する。度２θの値は、適切な誤差の範囲を可能にする。一般的に、誤差の範囲は、「±」によって表される。例えば、度２θにおける「８．７１６±０．３」は、８．７１６＋０．３、すなわち９．０１６、から８．７１６－０．３、すなわち８．４１６までの範囲を表す。試料調製技術、機器に適用される較正技術、人為的な操作による変動などに応じて、当業者は、ＸＲＤの誤差の範囲が±０．５、±０．４、±０．３、±０．２、±０．１、±０．０５、またはそれ未満になる場合があることを認識する。ＸＲＤ分析に使用される方法および装置のさらなる詳細は、実施例の節に記載されている。

【0030】

一実施形態では、結晶形は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）および熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けられる。ＤＳＣサーモグラムは、一般に、ワット／グラム（「Ｗ／ｇ」）の単位で正規化された熱流対℃で測定された試料温度をプロットするダイアグラムによって表示される。ＤＳＣサーモグラムは、一般的に、推定開始および終了（開始）温度、ピーク温度、および融解熱について評価される。ＤＳＶサーモグラムの単一の最大値は、ある結晶形を別の結晶形と区別するための特徴的なピークとしてしばしば使用される。ＴＧＡサーモグラムは、一般に、重量損失パーセント（％）対℃で測定された試料温度をプロットしたダイアグラムによって表示される。本明細書に開示される図では、ＤＳＣおよびＴＧＡサーモグラムは、Ｘ軸（温度）を共有してプロットされているが、ＴＧＡ測定およびＤＳＣ測定にそれぞれ対応する、重量％および熱流の別個のＹ軸を有する。

【0031】

当業者は、同じ化合物の所与の結晶形について、ＤＳＣおよびＴＧＡサーモグラムの測定値が誤差の範囲内で変動することを認識する。℃で表される単一の最大値の値は、適切な誤差の範囲を可能にする。一般に、誤差の範囲は「±」で表される。例えば、「５３．１℃±１０．０」の単一の最大値は、５３．１℃＋１０．０、すなわち６３．１℃から約５３．１℃－１０．０、すなわち４３．１℃までの範囲を意味する。当業者は、試料調製技術、結晶化条件、機器に適用される較正技術、人為的な操作上の変動などに応じて、本明細書に記載される粉末回折反射のいずれかについて、単一の最大値に対する適切な誤差の範囲が±１０．０、±７．５、±５．０、±２．５、±２、±１．５、±１、±０．５、またはそれ未満になる場合があることを認識する。

【0032】

ＤＳＣサーモグラムおよびＴＧＡサーモグラム分析に使用される方法および装置のさらなる詳細は、実施例の節に記載されている。

【0033】

化合物１
いくつかの実施形態では、本発明は、化合物１としても知られる、（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（（（Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミドの非晶質固体状態を提供する。いくつかの実施形態では、化合物１の非晶質固体状態は、図１に示されるものと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンを示す。

【0034】

いくつかの実施形態では、化合物１の非晶質固体状態は、図２に示されるものと実質的に同様のＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、化合物１の非晶質固体状態は、９７．２℃±５．０でＤＳＣ吸熱を示す。特定の実施態様では、化合物１の非晶質固体状態の吸熱に対する誤差の範囲は、±１５．０、±１０．０、±５．０、および±２．０から選択される。

【0035】

いくつかの実施形態では、化合物１の非晶質固体状態は、図２に示されるものと実質的に同様のＴＧＡサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、化合物１の非晶質固体状態は、１５０℃±１０．０で、１．８％±０．５のＴＧＡ重量損失を示す。特定の実施形態では、化合物１の非晶質固体状態に対するＴＧＡ重量損失の誤差の範囲は、±５．０、±２．０、±１．０、±０．５、および±０．１から選択される。

【0036】

本明細書におけるいくつかの実施形態では、化合物１の非晶質固体状態が結晶形を実質的に含まない組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、結晶形の量は２０％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、結晶形の量は１５％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、結晶形の量は１０％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、結晶形の量は５％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、結晶形の量は１％（ｗ／ｗ）以下である。

【0037】

化合物２
いくつかの実施形態では、本発明は、化合物２としても知られる、（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（（（Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド塩酸塩の結晶固体状態を提供する。いくつかの実施形態では、化合物２の結晶性固体状態は、図３に示されるものと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンを示す。

【0038】

いくつかの実施形態では、本発明は、化合物２の結晶性固体状態での形態を提供する。いくつかの実施形態では、固体状態での形態は、２θ値が１９．７°±０．３のＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、固体形態は、２θ値が１１．１°±０．３および２１．２°±０．３のＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、固体形態は、２θ値が１５．８°±０．３および２２．０°±０．３のＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、固体形態は、２θ値が１３．９°±０．３、１８．５°±０．３、２１．７°±０．３、および２２．５°±０．３のＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、固体形態は、２θ値が９．７°±０．３、２３．３°±０．３、および２３．８°±０．３のＸ線粉末回折反射を示す。

【0039】

いくつかの実施形態では、固体形態は、９．７°±０．３、１１．１°±０．３、１３．９°±０．３、１５．８°±０．３、１８．５°±０．３、１９．７°±０．３、２１．２°±０．３、２１．７°±０．３、２２．０°±０．３、２２．５°±０．３、２３．３°±０．３、および２３．８°±０．３から選択される少なくとも１つのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、固体形態は、２０．３°±０．２、２３．４°±０．２、および２４．０°±０．２から選択される少なくとも１つのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、固体形態は、９．７°±０．３、１１．１°±０．３、１３．９°±０．３、１５．８°±０．３、１８．５°±０．３、１９．７°±０．３、２１．２°±０．３、２１．７°±０．３、２２．０°±０．３、２２．５°±０．３、２３．３°±０．３、および２３．８°±０．３から選択される少なくとも２つのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、固体形態は、９．７°±０．３、１１．１°±０．３、１３．９°±０．３、１５．８°±０．３、１８．５°±０．３、１９．７°±０．３、２１．２°±０．３、２１．７°±０．３、２２．０°±０．３、２２．５°±０．３、２３．３°±０．３、および２３．８°±０．３から選択される少なくとも３つのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、固体形態は、９．７°±０．３、１１．１°±０．３、１３．９°±０．３、１５．８°±０．３、１８．５°±０．３、１９．７°±０．３、２１．２°±０．３、２１．７°±０．３、２２．０°±０．３、２２．５°±０．３、２３．３°±０．３、および２３．８°±０．３から選択される少なくとも４つのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、固体形態は、９．７°±０．３、１１．１°±０．３、１３．９°±０．３、１５．８°±０．３、１８．５°±０．３、１９．７°±０．３、２１．２°±０．３、２１．７°±０．３、２２．０°±０．３、２２．５°±０．３、２３．３°±０．３、および２３．８°±０．３から選択される少なくとも５つのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、固体形態は、９．７°±０．３、１１．１°±０．３、１３．９°±０．３、１５．８°±０．３、１８．５°±０．３、１９．７°±０．３、２１．２°±０．３、２１．７°±０．３、２２．０°±０．３、２２．５°±０．３、２３．３°±０．３、および２３．８°±０．３から選択される少なくとも６つのＸ線粉末回折反射を示す。特定の実施形態では、化合物２の反射のいずれか１つに対する誤差の範囲は、±０．５、±０．４、±０．３、±０．２、±０．１、および±０．０５から選択される。いくつかの実施形態では、化合物２は、図３に示されるものと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンを示す。
いくつかの実施形態において、化合物２は、表１のＸ線粉末回折パターン反射の少なくとも１つを示す。

【0040】

【表1-1】

【0041】

【表1-2】

【0042】

いくつかの実施形態では、化合物２の結晶性固体状態は、図４に示されるものと実質的に同様のＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、化合物２の結晶性固体状態は、２２９．９℃±５．０でＤＳＣ吸熱を示す。特定の実施形態では、化合物２の結晶性固体状態の吸熱に対する誤差の範囲は、±１５．０、±１０．０、±５．０、および±２．０から選択される。

【0043】

いくつかの実施形態では、化合物２の結晶性固体状態は、図４に示されるものと実質的に同様のＴＧＡサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、化合物２の結晶性固体状態は、１６０℃±１０．０までに、１．０％±０．５未満の重量損失を示す。特定の実施形態では、化合物２の結晶性固体状態のＴＧＡ重量損失の誤差の範囲は、±５．０、±２．０、±１．０、±０．５、および±０．１から選択される。

【0044】

いくつかの実施態様では、化合物２の結晶性固体状態での形態が他の結晶形または非晶形を実質的に含まない、組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、他の結晶形または非晶形の量は、２０％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、他の結晶形または非晶形の量は、１５％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、他の結晶形または非晶形の量は、１０％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、他の結晶形または非晶形の量は、５％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、他の結晶形または非晶形の量は、１％（ｗ／ｗ）以下である。

【0045】

化合物３
いくつかの実施形態では、本発明は、化合物３としても知られる、（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（（（Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド臭化水素酸塩の結晶性固体状態を提供する。いくつかの実施形態では、化合物３の結晶性固体状態は、図５に示されるものと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンを示す。

【0046】

いくつかの実施形態では、本発明は、化合物３の結晶性固体状態での形態を提供する。いくつかの実施形態では、固体状態での形態は、２θ値が２１．９°±０．３のＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、固体形態は、２θ値が１９．７°±０．３および２１．１°±０．３のＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、固体形態は、２θ値が１９．３°±０．３、２０．１°±０．３、および２１．３°±０．３のＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、固体形態は、２θ値が１２．２°±０．３、２３．２°±０．３、および２４．０°±０．３のＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、固体形態は、２θ値が１７．１°±０．３、２７．３°±０．３、および２８．７°±０．３のＸ線粉末回折反射を示す。

【0047】

いくつかの実施形態では、固体形態は、１２．２°±０．３、１７．１°±０．３、１９．７°±０．３、２１．１°±０．３、２１．９°±０．３、２３．２°±０．３、２４．０°±０．３、２７．３°±０．３、および２８．７°±０．３から選択される少なくとも１つのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、固体形態は、１２．２°±０．３、１７．１°±０．３、１９．７°±０．３、２１．１°±０．３、２１．９°±０．３、２３．２°±０．３、２４．０°±０．３、２７．３°±０．３、および２８．７°±０．３から選択される少なくとも２つのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、固体形態は、１２．２°±０．３、１７．１°±０．３、１９．７°±０．３、２１．１°±０．３、２１．９°±０．３、２３．２°±０．３、２４．０°±０．３、２７．３°±０．３、および２８．７°±０．３から選択される少なくとも３つのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、固体形態は、１２．２°±０．３、１７．１°±０．３、１９．７°±０．３、２１．１°±０．３、２１．９°±０．３、２３．２°±０．３、２４．０°±０．３、２７．３°±０．３、および２８．７°±０．３から選択される少なくとも４つのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、固体形態は、１２．２°±０．３、１７．１°±０．３、１９．７°±０．３、２１．１°±０．３、２１．９°±０．３、２３．２°±０．３、２４．０°±０．３、２７．３°±０．３、および２８．７°±０．３から選択される少なくとも５つのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、固体形態は、１２．２°±０．３、１７．１°±０．３、１９．７°±０．３、２１．１°±０．３、２１．９°±０．３、２３．２°±０．３、２４．０°±０．３、２７．３°±０．３、および２８．７°±０．３から選択される少なくとも６つのＸ線粉末回折反射を示す。特定の実施形態では、化合物３の反射のいずれか１つに対する誤差の範囲は、±０．５、±０．４、±０．３、±０．２、±０．１、および±０．０５から選択される。いくつかの実施形態では、化合物３は、図５に示されるものと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンを示す。いくつかの実施形態において、化合物３は、表２のＸ線粉末回折パターン反射の少なくとも１つを示す。

【0048】

【表2-1】

【0049】

【表2-2】

【0050】

いくつかの実施形態では、化合物３の結晶性固体状態は、図６に示されるものと実質的に同様のＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、化合物３の結晶性固体状態は、２２２．２℃±５．０でＤＳＣ吸熱を示す。特定の実施形態では、化合物３の結晶性固体状態の吸熱に対する誤差の範囲は、±１５．０、±１０．０、±５．０、および±２．０から選択される。

【0051】

いくつかの実施形態では、化合物３の結晶性固体状態は、図６に示されるものと実質的に同様のＴＧＡサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、化合物３の結晶性固体状態は、１５０℃±１０．０までに、１．０％±０．５％未満の重量損失を示す。特定の実施形態では、化合物３の結晶性固体状態のＴＧＡ重量損失に対する誤差の範囲は、±５．０、±２．０、±１．０、±０．５、および±０．１から選択される。

【0052】

いくつかの実施態様では、化合物３の結晶性固体状態での形態が他の結晶形または非晶質形を実質的に含まない、組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、他の結晶形または非晶形の量は、２０％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、他の結晶形または非晶形の量は、１５％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、他の結晶形または非晶形の量は、１０％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、他の結晶形または非晶形の量は、５％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、他の結晶形または非晶形の量は、１％（ｗ／ｗ）以下である。

【0053】

化合物４
いくつかの実施形態では、本発明は、化合物４としても知られる、（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（（（Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド ４－メチルベンゼンスルホネートの結晶性固体状態を提供する。いくつかの実施形態では、化合物４の結晶性固体状態は、ＭＴＢＥの存在下で結晶化され（形態Ｉ）、図６に示されるものと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンを示す。いくつかの実施形態では、化合物４の結晶性固体状態は、アセトンの存在下で結晶化され（形態ＩＩ）、図７に示されるものと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンを示す。

【0054】

化合物４－ＭＴＢＥで結晶化された形態Ｉ
いくつかの実施形態では、本発明は、ＭＴＢＥの存在下で結晶化される、化合物４の結晶性固体状態での形態の形態Ｉを提供する。いくつかの実施形態では、固体形態は、２θ値が６．１°±０．３のＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、固体形態は、２θ値が１５．０°±０．３および１７．９°±０．３のＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、固体形態は、２θ値が５．７°±０．３、７．２°±０．３、および１８．５°±０．３のＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、固体形態は、２θ値が９．３°±０．３、１２．１°±０．３、１２．７°±０．３、および１９．９°±０．３のＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、固体形態は、２θ値が１４．５°±０．３、１５．５°±０．３、および１６．６°±０．３のＸ線粉末回折反射を示す。

【0055】

いくつかの実施形態では、固体形態は、５．７°±０．３、６．１°±０．３、７．２°±０．３、９．３°±０．３、１２．１°±０．３、１２．７°±０．３、１４．５°±０．３、１５．０°±０．３、１５．５°±０．３、１６．６°±０．３、１７．９°±０．３、１８．５°±０．３、および１９．９°±０．３から選択される少なくとも１つのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、固体形態は、５．７°±０．３、６．１°±０．３、７．２°±０．３、９．３°±０．３、１２．１°±０．３、１２．７°±０．３、１４．５°±０．３、１５．０°±０．３、１５．５°±０．３、１６．６°±０．３、１７．９°±０．３、１８．５°±０．３、および１９．９°±０．３から選択される少なくとも２つのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、固体形態は、５．７°±０．３、６．１°±０．３、７．２°±０．３、９．３°±０．３、１２．１°±０．３、１２．７°±０．３、１４．５°±０．３、１５．０°±０．３、１５．５°±０．３、１６．６°±０．３、１７．９°±０．３、１８．５°±０．３、および１９．９°±０．３から選択される少なくとも３つのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、固体形態は、５．７°±０．３、６．１°±０．３、７．２°±０．３、９．３°±０．３、１２．１°±０．３、１２．７°±０．３、１４．５°±０．３、１５．０°±０．３、１５．５°±０．３、１６．６°±０．３、１７．９°±０．３、１８．５°±０．３、および１９．９°±０．３から選択される少なくとも４つのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、固体形態は、５．７°±０．３、６．１°±０．３、７．２°±０．３、９．３°±０．３、１２．１°±０．３、１２．７°±０．３、１４．５°±０．３、１５．０°±０．３、１５．５°±０．３、１６．６°±０．３、１７．９°±０．３、１８．５°±０．３、および１９．９°±０．３から選択される少なくとも５つのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、固体形態は、５．７°±０．３、６．１°±０．３、７．２°±０．３、９．３°±０．３、１２．１°±０．３、１２．７°±０．３、１４．５°±０．３、１５．０°±０．３、１５．５°±０．３、１６．６°±０．３、１７．９°±０．３、１８．５°±０．３、および１９．９°±０．３から選択される少なくとも６つのＸ線粉末回折反射を示す。特定の実施形態では、化合物４の反射のいずれか１つに対する誤差の範囲、±０．５、±０．４、±０．３、±０．２、±０．１、および±０．０５から選択される。いくつかの実施形態では、化合物４の形態Ｉは、図７に示されるものと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンを示す。いくつかの実施形態では、化合物４の形態Ｉは、表３のＸ線粉末回折パターン反射の少なくとも１つを示す。

【0056】

【表3】

【0057】

いくつかの実施態様では、化合物４の結晶性固体状態での形態の形態Ｉが他の結晶形または非晶形を実質的に含まない組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、他の結晶形または非晶形の量は、２０％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、他の結晶形または非晶形の量は、１５％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、他の結晶形または非晶形の量は、１０％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、他の結晶形または非晶形の量は、５％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、他の結晶形または非晶形の量は、１％（ｗ／ｗ）以下である。

【0058】

化合物４－アセトンで結晶化した形態ＩＩ
いくつかの実施形態では、本発明は、アセトンの存在下で結晶化した化合物４の結晶性固体状態での形態の形態ＩＩを提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、化合物４の結晶性固体状態での形態の形態ＩＩを提供する。いくつかの実施形態では、固体形態は、２θ値が６．８°±０．３のＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、固体形態は、２θ値が５．２°±０．３、６．１°±０．３、および１８．８°±０．３のＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、固体形態は、２θ値が１６．３°±０．３、１７．１°±０．３、および２１．１°±０．３のＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、固体形態は、２θ値が１２．５°±０．３、１７．２°±０．３、１８．５°±０．３、および１９．２°±０．３のＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、固体形態は、２θ値が１０．５°±０．３、１１．９°±０．３、および１２．９°±０．３のＸ線粉末回折反射を示す。

【0059】

いくつかの実施形態では、固体形態は、５．２°±０．３、６．１°±０．３、６．８°±０．３、１０．５°±０．３、１１．９°±０．３、１２．５°±０．３、１２．９°±０．３、１６．３°±０．３、１７．１°±０．３、１７．２°±０．３、１８．５°±０．３、１８．８°±０．３、１９．２°±０．３、および２１．１°±０．３から選択される少なくとも１つのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、固体形態は、５．２°±０．３、６．１°±０．３、６．８°±０．３、１０．５°±０．３、１１．９°±０．３、１２．５°±０．３、１２．９°±０．３、１６．３°±０．３、１７．１°±０．３、１７．２°±０．３、１８．５°±０．３、１８．８°±０．３、１９．２°±０．３、および２１．１°±０．３から選択される少なくとも２つのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、固体形態は、５．２°±０．３、６．１°±０．３、６．８°±０．３、１０．５°±０．３、１１．９°±０．３、１２．５°±０．３、１２．９°±０．３、１６．３°±０．３、１７．１°±０．３、１７．２°±０．３、１８．５°±０．３、１８．８°±０．３、１９．２°±０．３、および２１．１°±０．３から選択される少なくとも３つのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、固体形態は、５．２°±０．３、６．１°±０．３、６．８°±０．３、１０．５°±０．３、１１．９°±０．３、１２．５°±０．３、１２．９°±０．３、１６．３°±０．３、１７．１°±０．３、１７．２°±０．３、１８．５°±０．３、１８．８°±０．３、１９．２°±０．３、および２１．１°±０．３から選択される少なくとも４つのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、固体形態は、５．２°±０．３、６．１°±０．３、６．８°±０．３、１０．５°±０．３、１１．９°±０．３、１２．５°±０．３、１２．９°±０．３、１６．３°±０．３、１７．１°±０．３、１７．２°±０．３、１８．５°±０．３、１８．８°±０．３、１９．２°±０．３、および２１．１°±０．３から選択される少なくとも５つのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、固体形態は、５．２°±０．３、６．１°±０．３、６．８°±０．３、１０．５°±０．３、１１．９°±０．３、１２．５°±０．３、１２．９°±０．３、１６．３°±０．３、１７．１°±０．３、１７．２°±０．３、１８．５°±０．３、１８．８°±０．３、１９．２°±０．３、および２１．１°±０．３から選択される少なくとも６つのＸ線粉末回折反射を示す。特定の実施形態では、化合物４の反射のいずれか１つに対する誤差の範囲は、±０．５、±０．４、±０．３、±０．２、±０．１、および±０．０５から選択される。いくつかの実施形態では、化合物４の形態ＩＩは、図８に示されるものと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンを示す。いくつかの実施形態では、化合物４の形態ＩＩは、表４のＸ線粉末回折パターン反射の少なくとも１つを示す。

【0060】

【表4】

【0061】

いくつかの実施態様では、化合物４の結晶性固体状態での形態の形態ＩＩが他の結晶形または非晶形を実質的に含まない組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、他の結晶形または非晶形の量は、２０％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、他の結晶形または非晶形の量は、１５％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、他の結晶形または非晶形の量は、１０％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、他の結晶形または非晶形の量は、５％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、他の結晶形または非晶形の量は、１％（ｗ／ｗ）以下である。

【0062】

化合物５
いくつかの実施形態では、本発明は、化合物５としても知られる、（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（（（Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミドホスフェートの結晶性固体状態を提供する。いくつかの実施形態では、化合物５の結晶性固体状態は、図９に示されるものと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンを示す。

【0063】

いくつかの実施形態では、固体形態は、２θ値が６．９°±０．３のＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、固体形態は、２θ値が１８．３°±０．３および２４．０°±０．３のＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、固体形態は、２θ値が９．１°±０．３、２０．７°±０．３、および２２．７°±０．３のＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、固体形態は、２θ値が５．９°±０．３、１１．９°±０．３、１３．８°±０．３、および２１．９°±０．３のＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、固体形態は、２θ値が１９．２°±０．３、２０．４°±０．３、２５．８°±０．３、および２６．６°±０．３のＸ線粉末回折反射を示す。

【0064】

いくつかの実施形態では、固体形態は、５．９°±０．３、６．９°±０．３、９．１°±０．３、１１．９°±０．３、１３．８°±０．３、１８．３°±０．３、１９．２°±０．３、２０．４°±０．３、２０．７°±０．３、２１．９°±０．３、２２．７°±０．３、２４．０°±０．３、２５．８°±０．３、および２６．６°±０．３から選択される少なくとも１つのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、固体形態は、５．９°±０．３、６．９°±０．３、９．１°±０．３、１１．９°±０．３、１３．８°±０．３、１８．３°±０．３、１９．２°±０．３、２０．４°±０．３、２０．７°±０．３、２１．９°±０．３、２２．７°±０．３、２４．０°±０．３、２５．８°±０．３、および２６．６°±０．３から選択される少なくとも２つのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、固体形態は、５．９°±０．３、６．９°±０．３、９．１°±０．３、１１．９°±０．３、１３．８°±０．３、１８．３°±０．３、１９．２°±０．３、２０．４°±０．３、２０．７°±０．３、２１．９°±０．３、２２．７°±０．３、２４．０°±０．３、２５．８°±０．３、および２６．６°±０．３から選択される少なくとも３つのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、固体形態は、５．９°±０．３、６．９°±０．３、９．１°±０．３、１１．９°±０．３、１３．８°±０．３、１８．３°±０．３、１９．２°±０．３、２０．４°±０．３、２０．７°±０．３、２１．９°±０．３、２２．７°±０．３、２４．０°±０．３、２５．８°±０．３、および２６．６°±０．３から選択される少なくとも４つのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、固体形態は、５．９°±０．３、６．９°±０．３、９．１°±０．３、１１．９°±０．３、１３．８°±０．３、１８．３°±０．３、１９．２°±０．３、２０．４°±０．３、２０．７°±０．３、２１．９°±０．３、２２．７°±０．３、２４．０°±０．３、２５．８°±０．３、および２６．６°±０．３から選択される少なくとも５つのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、固体形態は、５．９°±０．３、６．９°±０．３、９．１°±０．３、１１．９°±０．３、１３．８°±０．３、１８．３°±０．３、１９．２°±０．３、２０．４°±０．３、２０．７°±０．３、２１．９°±０．３、２２．７°±０．３、２４．０°±０．３、２５．８°±０．３、および２６．６°±０．３から選択される少なくとも６つのＸ線粉末回折反射を示す。特定の実施形態では、化合物５の反射のいずれか１つに対する誤差の範囲は、±０．５、±０．４、±０．３、±０．２、±０．１、および±０．０５から選択される。いくつかの実施形態では、化合物５は、図９に示されるものと実質的に同様のＸ線粉末回折パターンを示す。いくつかの実施形態において、化合物５は、表５のＸ線粉末回折パターン反射の少なくとも１つを示す。

【0065】

【表5】

【0066】

いくつかの実施形態では、化合物５の結晶性固体状態は、図１０に示されるものと実質的に同様のＤＳＣサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、化合物５の結晶性固体状態は、１５０．６℃±５．０でＤＳＣ吸熱を示す。特定の実施形態では、化合物５の結晶性固体状態の吸熱に対する誤差の範囲は、±１５．０、±１０．０、±５．０、および±２．０から選択される。

【0067】

いくつかの実施形態では、化合物５の結晶性固体状態は、図１０に示されるものと実質的に同様のＴＧＡサーモグラムを示す。いくつかの実施形態では、化合物５の結晶性固体状態は、１７０℃±１０．０までに、６．２％±０．５未満の重量損失を示す。特定の実施形態では、化合物５の結晶性固体状態のＴＧＡ重量損失の誤差の範囲は、±５．０、±２．０、±１．０、±０．５、および±０．１から選択される。

【0068】

いくつかの実施態様では、化合物５の結晶性固体状態での形態が他の結晶形または非晶形を実質的に含まない組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、他の結晶形または非晶形の量は、２０％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、他の結晶形または非晶形の量は、１５％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、他の結晶形または非晶形の量は、１０％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、他の結晶形または非晶形の量は、５％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、他の結晶形または非晶形の量は、１％（ｗ／ｗ）以下である。

【0069】

化合物６
いくつかの実施形態では、本発明は、化合物６としても知られる、（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（（（Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミドサルフェートの結晶性固体状態を提供する。いくつかの実施形態では、化合物６の結晶性固体状態は、アセトニトリルの存在下で結晶化される（形態Ｉ）。いくつかの実施形態では、化合物６の結晶性固体状態は、イソプロピルアルコールの存在下で結晶化される（形態ＩＩ）。

【0070】

化合物６－アセトニトリルで結晶化した形態Ｉ
いくつかの実施形態では、本発明は、アセトニトリルの存在下で結晶化される、化合物６の結晶性固体状態での形態の形態Ｉを提供する。いくつかの実施形態では、固体形態は、２θ値のＸ線粉末回折反射を示し、いくつかの実施形態では、固体形態は、２θ値が３．２°±０．３のＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、固体形態は、２θ値が３．３°±０．３および６．８°±０．３のＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、固体形態は、２θ値が４．６°±０．３および７．１°±０．３のＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、固体形態は、２θ値が８．０°±０．３、１２．５°±０．３、１５．７°±０．３、１６．０°±０．３、および１９．９°±０．３のＸ線粉末回折反射を示す。

【0071】

いくつかの実施形態では、固体形態は、３．２°±０．３、３．３°±０．３、４．６°±０．３、６．８°±０．３、７．１°±０．３、８．０°±０．３、１２．５°±０．３、１５．７°±０．３、１６．０°±０．３、および１９．９°±０．３から選択される少なくとも１つのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、固体形態は、３．２°±０．３、３．３°±０．３、４．６°±０．３、６．８°±０．３、７．１°±０．３、８．０°±０．３、１２．５°±０．３、１５．７°±０．３、１６．０°±０．３、および１９．９°±０．３から選択される少なくとも２つのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、固体形態は、３．２°±０．３、３．３°±０．３、４．６°±０．３、６．８°±０．３、７．１°±０．３、８．０°±０．３、１２．５°±０．３、１５．７°±０．３、１６．０°±０．３、および１９．９°±０．３から選択される少なくとも３つのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、固体形態は、３．２°±０．３、３．３°±０．３、４．６°±０．３、６．８°±０．３、７．１°±０．３、８．０°±０．３、１２．５°±０．３、１５．７°±０．３、１６．０°±０．３、および１９．９°±０．３から選択される少なくとも４つのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、固体形態は、３．２°±０．３、３．３°±０．３、４．６°±０．３、６．８°±０．３、７．１°±０．３、８．０°±０．３、１２．５°±０．３、１５．７°±０．３、１６．０°±０．３、および１９．９°±０．３から選択される少なくとも５つのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、固体形態は、３．２°±０．３、３．３°±０．３、４．６°±０．３、６．８°±０．３、７．１°±０．３、８．０°±０．３、１２．５°±０．３、１５．７°±０．３、１６．０°±０．３、および１９．９°±０．３から選択される少なくとも６つのＸ線粉末回折反射を示す。特定の実施形態では、化合物６の反射のいずれか１つに対する誤差の範囲は、±０．５、±０．４、±０．３、±０．２、±０．１、および±０．０５から選択される。いくつかの実施形態では、化合物６の形態Ｉは、表６のＸ線粉末回折パターン反射の少なくとも１つを示す。

【0072】

【表6】

【0073】

いくつかの実施態様では、化合物６の結晶性固体状態での形態の形態Ｉが、他の結晶形または非晶形を実質的に含まない組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、他の結晶形または非晶形の量は、２０％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、他の結晶形または非晶形の量は、１５％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、他の結晶形または非晶形の量は、１０％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、他の結晶形または非晶形の量は、５％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、他の結晶形または非晶形の量は、１％（ｗ／ｗ）以下である。

【0074】

化合物６－イソプロパノールで結晶化した形態ＩＩ
いくつかの実施形態では、本発明は、アセトニトリルの存在下で結晶化される、化合物６の結晶性固体状態での形態の形態ＩＩを提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、化合物６の結晶性固体状態での形態の形態ＩＩを提供する。いくつかの実施形態では、固体形態は、２θ値が７．２°±０．３のＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、固体形態は、２θ値が１４．５°±０．３および１６．１°±０．３のＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、固体形態は、２θ値が１５．８°±０．３および１９．９°±０．３のＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、固体形態は、２θ値が９．５°±０．３、１９．１°±０．３、１９．３°±０．３、および２１．９±０．３のＸ線粉末回折反射を示す。

【0075】

いくつかの実施形態では、固体形態は、７．２°±０．３、９．５°±０．３、１４．５°±０．３、１５．８°±０．３、１６．１°±０．３、１９．１°±０．３、１９．３°±０．３、１９．９°±０．３、および２１．９°±０．３から選択される少なくとも１つのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、固体形態は、７．２°±０．３、９．５°±０．３、１４．５°±０．３、１５．８°±０．３、１６．１°±０．３、１９．１°±０．３、１９．３°±０．３、１９．９°±０．３、および２１．９°±０．３から選択される少なくとも２つのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、固体形態は、７．２°±０．３、９．５°±０．３、１４．５°±０．３、１５．８°±０．３、１６．１°±０．３、１９．１°±０．３、１９．３°±０．３、１９．９°±０．３、および２１．９°±０．３から選択される少なくとも３つのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、固体形態は、７．２°±０．３、９．５°±０．３、１４．５°±０．３、１５．８°±０．３、１６．１°±０．３、１９．１°±０．３、１９．３°±０．３、１９．９°±０．３、および２１．９°±０．３から選択される少なくとも４つのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、固体形態は、７．２°±０．３、９．５°±０．３、１４．５°±０．３、１５．８°±０．３、１６．１°±０．３、１９．１°±０．３、１９．３°±０．３、１９．９°±０．３、および２１．９°±０．３から選択される少なくとも５つのＸ線粉末回折反射を示す。いくつかの実施形態では、固体形態は、７．２°±０．３、９．５°±０．３、１４．５°±０．３、１５．８°±０．３、１６．１°±０．３、１９．１°±０．３、１９．３°±０．３、１９．９°±０．３、および２１．９°±０．３から選択される少なくとも６つのＸ線粉末回折反射を示す。特定の実施形態では、化合物６の反射のいずれか１つに対する誤差の範囲は、±０．５、±０．４、±０．３、±０．２、±０．１、および±０．０５から選択される。いくつかの実施形態では、化合物６の形態ＩＩは、表７のＸ線粉末回折パターン反射の少なくとも１つを示す。

【0076】

【表7】

【0077】

いくつかの実施態様では、化合物６の結晶性固体状態での形態の形態ＩＩが他の結晶形または非晶形を実質的に含まない組成物が本明細書で提供される。いくつかの実施形態では、他の結晶形または非晶形の量は、２０％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、他の結晶形または非晶形の量は、１５％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、他の結晶形または非晶形の量は、１０％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、他の結晶形または非晶形の量は、５％（ｗ／ｗ）以下である。いくつかの実施形態では、他の結晶形または非晶形の量は、１％（ｗ／ｗ）以下である。

【0078】

医薬組成物
特定の実施形態では、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、または化合物６は、純粋な化学物質として投与される。他の実施形態では、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、または化合物６は、選ばれた投与経路や、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ，２１^ｓｔ Ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（２００５））に記載されているような標準的な薬務に基づいて選択される、薬学的に適切または許容される担体（本明細書では、薬学的に適切（または許容される）賦形剤、生理学的に適切（または許容される）賦形剤、または生理学的に適切（または許容される）担体とも呼ばれる）と組合わされる。

【0079】

本明細書には、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、または化合物６の少なくとも１つと、１つ以上の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物が提供される。担体が組成物の他の成分と適合性があり、組成物のレシピエント（対象または患者）に有害でない場合、担体（または賦形剤）は、許容されるか、または適切である。

【0080】

一実施形態は、薬学的に許容される賦形剤、および化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、もしくは化合物６を含む医薬組成物を提供する。

【0081】

一実施形態は、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、もしくは化合物６と、薬学的に許容される担体とを混合する工程を含む、医薬組成物を調製する方法を提供する。

【0082】

特定の実施形態では、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、または化合物６は実質的に純粋であり、それは、例えば、合成方法の工程の１つ以上において生じる未反応中間体または合成副生成物などの他の有機小分子を約５％未満、または約１％未満、または約０．１％未満含む。

【0083】

適切な経口剤形としては、例えば、錠剤、丸剤、サシェ剤、あるいは、硬質ゼラチンもしくは軟質ゼラチン、メチルセルロース、または消化管に容易に溶解する別の適切な材質のカプセル剤が挙げられる。いくつかの実施形態では、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカム、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどを含む適切な非毒性固体担体が使用される。（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ，２１^ｓｔ Ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（２００５）を参照）。

【0084】

いくつかの実施形態では、製剤は、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、もしくは化合物６、薬学的に許容される担体、および崩壊剤を含む。いくつかの実施形態では、崩壊剤は、天然のデンプン、α化デンプン、デンプンナトリウム、メチル結晶セルロース、メチルセルロース、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロース、架橋クロスカルメロース、デンプングリコール酸ナトリウムなどの架橋デンプン、クロスポビドンなどの架橋ポリマー、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、粘土、またはガムからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムです。

【0085】

いくつかの実施形態において、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、または化合物６は、注射による投与のために製剤化される。いくつかの例では、注射製剤は水性製剤である。いくつかの例では、注射製剤は非水性製剤である。いくつかの例では、注射製剤は、ゴマ油などの油性製剤である。

【0086】

化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、または化合物６を含む組成物の用量は、対象または患者（例えば、ヒト）の疾病に応じて異なる。いくつかの実施形態では、このような因子には、全般的な健康状態、年齢、および他の因子が含まれる。

【0087】

医薬組成物は、処置（または予防）される疾患に適切な様式で投与される。投与の適切な用量ならびに適切な持続時間および頻度は、患者の疾病、患者の疾患の種類および重症度、活性成分の特定の形態、ならびに投与方法などの因子によって決定されるであろう。一般に、適切な用量および処置レジメンは、治療的および／または予防的効果（例えば、より頻繁な完全寛解もしくは部分寛解などの臨床結果の改善、またはより長い無病生存期間および／もしくは全生存期間、あるいは症状の重症度の軽減）を提供するのに充分な量の組成物を提供する。最適用量は、一般に、実験モデルおよび／または臨床試験を使用して決定される。最適用量は、患者の肥満度、体重、または血液量に依存する。

【0088】

経口用量は、一般的には、約１．０ｍｇ～約１０００ｍｇの範囲であり、１日当たり１～４回、またはそれ以上の回数である。

【0089】

処置方法
一実施形態は、ヒトまたは動物の身体の処置方法における使用のための化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、または化合物６を提供する。

【0090】

一実施態様は、がんまたは腫瘍性疾患の処置方法における使用のための化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、または化合物６を提供する。

【0091】

一実施形態は、がんまたは腫瘍性疾患の処置のための医薬品の製造における化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、または化合物６の使用を提供する。

【0092】

いくつかの実施形態では、処置を必要とする患者のがんを処置する方法が本明細書に記載され、当該方法は、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、または化合物６を患者に投与する工程を含む。いくつかの実施態様では、処置を必要とする患者のがんを処置する方法が本明細書に記載され、当該方法は、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４、化合物５、もしくは化合物６、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を患者に投与する工程を含む。

【0093】

本明細書には、医薬組成物が経口投与される方法が提供される。本明細書には、医薬組成物が注射によって投与される方法が提供される。

【0094】

他の実施形態および使用は、本開示に照らして当業者には明らかであろう。以下の実施例は、単に様々な実施形態の例示として提供され、決して本発明を限定するものと解釈されるものではない。

【実施例】

【0095】

本開示は、以下の実施例によってさらに例示されるが、決して限定するものとして解釈されるべきではない。示されるデータを生成するための実験手順は、以下でより詳細に述べられる。本開示は、例示的な方法で記載されており、使用される専門用語は、限定ではなく説明の性質を帯びていると意図されることを理解されたい。

【0096】

一般的な実験、機器、および方法論の詳細
（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（（（Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミドの一般的な合成は、ＰＣＴ／ＵＳ２０２０／０５７１３２の段落に記載されている。

【0097】

Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
ＸＲＰＤ分析のために、ＬｙｎｘＥｙｅ検出器を備え付けられたＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ Ｘ線粉末回折計を使用した。使用したＸＲＰＤパラメータを、表８に列挙する。

【0098】

【表8】

【0099】

示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＤＳＣを、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ ２５０（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＵＳ）を使用して行った。試料をアルミニウム製ピンホール密閉パン（ａｌｕｍｉｎｕｍ ｐｉｎ－ｈｏｌｅ ｈｅｒｍｅｔｉｃ ｐａｎ）に入れ、重量を正確に記録した。試料を１０℃／分の速度で、２５℃から最終温度まで加熱した。使用したＤＳＣパラメータを、表９に列挙する。

【0100】

【表9】

【0101】

熱重量分析（ＴＧＡ）
ＴＧＡを、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＴＧＡ ５５（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＵＳ）で行った。試料を風袋計量した開放アルミニウムパン（ｏｐｅｎ ｔａｒｅｄ ａｌｕｍｉｎｕｍ ｐａｎ）に入れ、自動的に秤量し、ＴＧＡ炉に挿入した。試料を１０℃／分の速度で、周囲温度から最終温度まで加熱した。使用したＴＧＡパラメータを、表１０に列挙する。

【0102】

【表10】

【0103】

動的蒸気収着（ＤＶＳ）
水分収着／脱着データを、ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ ＰＬＵＳ（ＳＭＳ、ＵＫ）で収集した。試料を風袋計量した試料チャンバーに入れ、自動的に秤量した。ｄｍ／ｄｔが０．００２％未満になるまで、試料を４０℃／０％ ＲＨで乾燥させ、２５℃に冷却した。使用したＤＶＳパラメータを、表１１に列挙する。

【0104】

【表11】

【0105】

偏光顕微鏡法（ＰＬＭ）
光学顕微鏡法を、偏光顕微鏡ＥＣＬＩＰＳＥ ＬＶ１００ＰＯＬ（Ｎｉｋｏｎ、ＪＰＮ）を使用して実施した。

【0106】

プロトン核磁気共鳴（１Ｈ－ＮＭＲ）
^１Ｈ－ＮＭＲを、自動サンプラー（Ｂ－ＡＣＳ １２０）が備え付けられたＢｒｕｋｅｒ Ａｄｖａｎｃｅ ３００を用いて行った。

【0107】

超高速液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）方法
溶解度試験および安定性試験のためのＵＰＬＣ方法を、表１２に列挙する。

【0108】

【表12】

【0109】

実施例１．（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（（（Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド（化合物１）の特徴付け
化合物１の非晶形を、図１に示すようにＸＲＰＤによって同定した。図２のサーモグラムは、試料が室温～１５０℃で－１．８％の重量損失を有し、９７．２℃±５．０で広い吸熱ピークを有することを示した。非晶質材料はわずかに吸湿性であり、８０％のＲＨにおいて２％の水を取り込んだ（図１１）。材料は、ＤＶＳ試験後も非晶質のままであった。

【0110】

化合物１は、ｎ－ヘプタンおよび水に不溶であり（＜１ｍｇ／ｍＬ）、メタノール、エタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、アセトニトリル、イソブタノール、イソプロピルアルコール、および酢酸イソプロピルに可溶である（＞１００ｍｇ／ｍＬ）。化合物１は、メチルｔ－ブチルエーテル中約６０ｍｇ／ｍＬの溶解度を有する。

【0111】

実施例２．（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（（（Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド塩酸塩（化合物２）の特徴付け
約３９０ｍｇの化合物１を室温で１０Ｖのアセトンに添加することで、透明な溶液を得た。次いで、６９．３μＬの濃ＨＣｌ（１．１当量）を添加し、１分後に沈殿が発生した。結果として得られた懸濁液を室温で３時間保持した。固体を濾過により回収し、真空下５０℃で一晩乾燥させた。化合物２を、～８１％の収率でオフホワイトの固体として得た。化合物２は、図３に示すように高結晶性であった。化合物２はわずかに吸湿性であり、ＤＶＳによって測定される場合、相対湿度８０％で０．６６％の水を取り込み、および相対湿度９０％で０．９５％の水を取り込んだ（図１２）。化合物２は、ＴＧＡによって測定される場合、２２９．９４℃±５．０でＤＳＣピークを示し、１６０℃±１０．０までに、１．０％±５．０未満の重量損失を示した（図４）。

【0112】

（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（（（Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド塩酸塩の非晶質固体状態での形態が達成可能である。しかしながら、非晶質として具体的に示されない限り、「化合物２」は、図３に示される結晶形を指す。０．５ｍＬのメタノールに溶解した１５ｍｇの化合物２を急速に蒸発させることによって、非晶質（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（（（Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド塩酸塩を形成した。ＸＲＰＤによって、固体が非晶質であることを確認した。表１３の溶媒０．５ｍＬ中の非晶質（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（（（Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド塩酸塩のスラリーを調製した。各懸濁液を５０℃および室温で１日間撹拌した。各懸濁液を濾過し、ＸＲＰＤによって分析した。各実験では、非晶質（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（（（Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド塩酸塩から結晶性化合物２への転換が観察された。

【0113】

【表13】

【0114】

化合物１および化合物２を、６０℃および４０℃、相対湿度７５％で９日間、安定性について評価した。０日目、３日目、９日目に試料を希釈液で溶解し、ＵＰＬＣによる純度分析のための溶液を調製した。また、固体試料をＸＲＰＤによって分析して、結晶形を調べた。研究の結果を、以下の表１４に要約する。

【0115】

【表14】

【0116】

化合物２の溶液を、１０ｍｇ／ｍＬの０．５％ ＭＣ／０．１％ Ｔｗｅｅｎ ８０中の安定性について評価した。１０．７ｍｇの化合物２を試料バイアルに秤量し、次いで５００μＬの１％ＭＣおよび５００μＬの０．２％ Ｔｗｅｅｎ ８０を添加して、１０ｍｇ／ｍＬの懸濁液を得た（遊離塩基として計算）。混合物を室温で１５分間撹拌し続け、懸濁液を室温で７日間放置した。形態変化は起こらなかったが、純度は、ＵＰＬＣによって測定される場合、７日後に０．１３％減少した。

【0117】

化合物２の熱力学的溶解度を、１３の溶媒中、それぞれ室温および５０℃でＵＰＬＣにより測定した。結果を表１５に要約する。化合物２は、ＭｅＯＨ中、５０℃で約１０２ｍｇ／ｍＬおよび室温で５５ｍｇ／ｍＬで、最も高い溶解度を示した。選択された他の溶媒の大半では、化合物は、わずかに可溶（６～９ｍｇ／ｍＬ）であるＥｔＯＨおよび水を除いて、ほとんど不溶（＜０．５ｍｇ／ｍＬ）であった。溶解度試験からの残留固体物の固体形態をＸＲＰＤによって調べたところ、溶解度試験中に形態変化は起こらなかった。

【0118】

【表15】

【0119】

化合物１および２に対して比較溶解試験を行った。約２０ｍｇの各試料を試料バイアルに秤量し、次いで４ｍＬの培地を添加して懸濁液を作製した。すべての懸濁液を３７℃、２００ｒｐｍの速度で振盪した。０．５、２、および２４時間の時点で、各懸濁液を濾過し、濾液をＵＰＬＣによって分析して溶解度を試験した。濾液のｐＨを測定し、濾過ケークをＸＲＰＤによって分析した。化合物１は水への溶解度が非常に低い（＜９μｇ／ｍＬ）が、化合物２は約２．５ｍｇ／ｍＬの水への溶解度を示す。生体関連溶解媒体のＦａＳＳＩＦおよびＦｅＳＳＩＦでは、化合物１および化合物２の溶解度は同様であった。化合物１は、ＦａＳＳＧＦ中で化合物２に転換した。実験結果を表１６に要約する。

【0120】

【表16】

【0121】

実施例３．（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（（（Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド臭化水素酸塩（化合物３）の特徴付け
化合物３は、２６ｍｇの化合物１をアセトンに溶解し、室温で１当量の臭化水素酸を添加することによって合成した。３０分間撹拌することによりスラリーを産出し、その固体を濾過により単離した。図５に示すように、固体は高結晶性であった。化合物３はわずかに吸湿性であり、ＤＶＳによって測定される場合、相対湿度８０％で０．２７％の水を取り込み、および相対湿度９０％で０．４５％の水を取り込んだ（図１３）。化合物３は、ＴＧＡによって測定される場合、２２２．２℃±５．０でＤＳＣピークを示し、１５０℃±１０．０までに、１．０％±０．５未満の重量損失を示した（図６）。

【0122】

実施例４．（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（（（Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド ４－メチルベンゼンスルホネート（化合物４）の特徴付け
アセトンまたはＭＴＢＥ中で化合物１に１当量のｐ－トルエンスルホン酸を添加することによって、化合物４を調製した。ＭＴＢＥ中において、試薬を５０℃で１時間撹拌し、その後、固体が出現し、該固体を濾過によって単離して、図７に示すように結晶性化合物４の形態Ｉを得た。アセトン中において、試薬を２時間撹拌し、その後、固体が出現し、該固体を濾過によって単離して、図８に示すように、結晶性化合物４の形態ＩＩを得た。酢酸エチル中で合成を行い、溶媒を蒸発させた場合、ＸＲＰＤによって決定されるように、（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（（（Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド ４－メチルベンゼンスルホネートの非晶質形態を得た。

【0123】

実施例５．（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（（（Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミドホスフェート（化合物５）の特徴付け
化合物５を、室温で、メタノール中において、化合物１に１当量のリン酸を添加することによって調製した。試薬を一晩撹拌し、その後、固体が出現し、該固体を濾過によって単離して、図９に示すように結晶性化合物５を得た。化合物５は、３７～６６℃±５．０でＤＳＣ脱溶媒和／脱水および１５０．６℃±５．０に吸熱融点ピークを示した。約３．３％±０．５および２．９％±０．５で発生した２ステップの重量損失は、ＴＧＡによって測定される場合、１７７℃±１０．０まで加熱することで生じた（図１０）。（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（（（Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミドホスフェートの非晶質形態は、ＸＲＰＤによって測定される場合、アセトニトリルまたは酢酸エチル中で合成を行い、溶媒を蒸発させた場合に得られた。

【0124】

実施例６．（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（（（Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミドスルファート（化合物６）の特徴付け
化合物６を、アセトニトリルまたはイソプロピルアルコール中で、化合物１に、１当量の硫酸を添加することによって調製した。アセトニトリル中において、試薬を組み合わせ、撹拌することで、固体が出現し、該固体を濾過によって単離して、結晶性化合物６の形態Ｉを得た。イソプロピルアルコール中において、試薬を組み合わせ、撹拌することで、固体が出現し、該固体を濾過によって単離して、結晶性化合物６の形態ＩＩを得た。０．５当量の硫酸を含むアセトン中で反応を行い、アセトンを蒸発させると、ＸＲＰＤによって測定される場合、（Ｓ）－Ｎ－（３－（２－（（（Ｒ）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）アミノ）－６－モルホリノピリジン－４－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピロリジン－１－カルボキサミドサルフェートの非晶質形態が得られた。

【0125】

実施例７．医薬品の製剤および製造プロセス
医薬品の製剤は、約１時間の期間にわたって化合物２の即時放出をもたらす。錠剤が水に曝露され、崩壊し始めると、薬物物質が錠剤芯から急速に放出される。錠剤は、溶解度が最も高い胃で完全に溶解することが意図される。迅速な溶解を可能にするために、クロスカルメロースナトリウムなどの超崩壊剤を製剤に添加する。製剤の他の成分には、微結晶セルロース、マンニトールおよび酢酸ヒプロメロースコハク酸塩などの充填剤、タルクなどの粘着防止剤、二酸化ケイ素などの流動促進剤、ならびにフマル酸ステアリルナトリウムなどの潤滑剤が含まれる。錠剤は、ポリビニルアルコール、ＰＥＧなどの可塑剤、二酸化チタン、および他の着色色素を含有する非機能性コーティングを用いてフィルムコーティングされる。

【0126】

図１４は、例示的な医薬品に使用される製造プロセスを示す。打錠機におけるブレンド流動性および錠剤コア製剤の重量均一性を改善するために、錠剤の製造のための乾式造粒プロセスを選択した。錠剤製造プロセスは、初めに、化合物２、微結晶セルロース、マンニトール、酢酸ヒプロメロースコハク酸塩、タルク、クロスカルメロースナトリウム、および二酸化ケイ素をブレンダー内でブレンドすることからなる。ブレンドした材料をＣｏｍｉｌに通して凝集物を分解した後、フマル酸ステアリルナトリウムを添加し、さらにブレンドする。潤滑されたブレンドをローラーコンパクター内で乾式造粒して材料の密度を増加させ、続いて粉砕する。重量ベースで、製剤の約９７％に相当する顆粒に粉砕した材料に、クロスカルメロースナトリウム、二酸化ケイ素、およびフマル酸ステアリルナトリウムを添加する。この顆粒と顆粒外賦形剤の混合物をブレンドして、錠剤化のための最終組成物を調製する。錠剤コアを、回転式錠剤プレスを使用して圧縮する。異なる錠剤強度は、錠剤重量を調節することによって作製し得る（例えば、２５および１００ｍｇ強度錠剤）。圧縮後、パンコーター内で水性フィルムコーティングシステムを使用して、錠剤コアをコーティングする。

【0127】

本発明の好ましい実施形態が本明細書に示され、説明されてきたが、そのような実施形態は例としてのみ提供されることが当業者には明らかであろう。多数の変形、変更、および置換が、本発明から逸脱することなく、当業者に思い浮かぶであろう。本明細書に記載される発明の実施形態の様々な代替形態が、本発明を実施する際に採用され得ることを理解されたい。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を規定し、これらの特許請求の範囲内の方法および構造ならびにそれらの同等物がそこに包含されることが意図される。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14】

【国際調査報告】