特表 2024-517463 ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）組成物、それらの製造方法、及びそれらの使用方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-04-22

(54)【発明の名称】ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）組成物、それらの製造方法、及びそれらの使用方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 31/7084 20060101AFI20240415BHJP

   A61K 9/127 20060101ALI20240415BHJP

   A61K 47/24 20060101ALI20240415BHJP

   A61K 9/48 20060101ALI20240415BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20240415BHJP

   A61K 47/34 20170101ALI20240415BHJP

   A61K 47/38 20060101ALI20240415BHJP

   A61K 47/10 20170101ALI20240415BHJP

   A61K 47/04 20060101ALI20240415BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20240415BHJP

   A61K 47/22 20060101ALI20240415BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20240415BHJP

   A61K 9/107 20060101ALI20240415BHJP

   A61K 9/20 20060101ALI20240415BHJP

   A61K 9/68 20060101ALI20240415BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20240415BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240415BHJP

   A61K 8/60 20060101ALI20240415BHJP

   A61Q 19/00 20060101ALI20240415BHJP

【ＦＩ】

A61K31/7084

A61K9/127

A61K47/24

A61K9/48

A61K47/32

A61K47/34

A61K47/38

A61K47/10

A61K47/04

A61K47/12

A61K47/22

A61K9/08

A61K9/107

A61K9/20

A61K9/68

A61P17/00

A61P43/00 107

A61K8/60

A61Q19/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023568424

(86)(22)【出願日】2022-01-19

(85)【翻訳文提出日】2023-12-12

(86)【国際出願番号】 IB2022000021

(87)【国際公開番号】W WO2022234336

(87)【国際公開日】2022-11-10

(31)【優先権主張番号】63/183,714

(32)【優先日】2021-05-04

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】523416391

【氏名又は名称】ソヴィダ ソリューションズ リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100092783

【弁理士】

【氏名又は名称】小林 浩

(74)【代理人】

【識別番号】100120134

【弁理士】

【氏名又は名称】大森 規雄

(74)【代理人】

【識別番号】100110663

【弁理士】

【氏名又は名称】杉山 共永

(72)【発明者】

【氏名】ホルツマイスター，ヨハネス

(72)【発明者】

【氏名】アール，ハンス－エーベルハルト

(72)【発明者】

【氏名】アブリアット，アン

【テーマコード（参考）】

4C076

4C083

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C076AA09

4C076AA11

4C076AA17

4C076AA19

4C076AA22

4C076AA36

4C076AA53

4C076BB01

4C076DD22

4C076DD26

4C076DD30

4C076DD37

4C076DD38

4C076DD41

4C076DD42

4C076DD59

4C076DD63

4C076EE06

4C076EE12

4C076EE13

4C076EE16

4C076EE23

4C076EE25

4C076EE32

4C083AC122

4C083AD601

4C083AD602

4C083CC02

4C083EE01

4C083EE12

4C086AA01

4C086AA02

4C086EA16

(57)【要約】

リポソームにカプセル化されたニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）、その前駆体、その誘導体、またはそれらの混合物を含む組成物が、本明細書に開示され、該組成物は、様々な貯蔵温度で強化された化学、物理、及び／または微生物貯蔵安定性を示す。ある特定の実施形態では、組成物は安定であり、正の透過性及び老化結果を有する。そのような組成物を調製するための方法、及びそのような組成物を使用する方法もまた、本明細書に開示される。
【選択図】図８

【特許請求の範囲】

【請求項1】

組成物であって、
リポソームと、
前記リポソームにカプセル化された活性剤と、を含み、
前記活性剤が、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、その前駆体、その誘導体、またはそれらの組み合わせを含む、前記組成物。

【請求項2】

前記活性剤が、ニコチン酸（ＮＡ）、ニコチンアミド（ＮＡＭ）、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド＋水素（ＮＡＤＨ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート（ＮＡＤＰ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチドホスフェート（ＮＡＡＤＰ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート（ＮＡＤＰＨ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、またはそれらの混合物から選択される、請求項２に記載の組成物。

【請求項3】

前記活性剤が、ＮＡＤ＋を含む、請求項３に記載の組成物。

【請求項4】

前記組成物の総重量に基づいて、０重量％超～最大約２０重量％、約０．５重量％～約１５重量％、または約１重量％～約１０重量％のＮＡＤまたはその誘導体が、前記リポソームにカプセル化される、請求項１～３のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項5】

前記リポソームが、小胞形成脂質を含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項6】

前記小胞形成脂質が、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、ホスファチジン酸（ＰＡ）、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、スフィンゴミエリン（ＳＭ）、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリメチルオキサゾリン、ポリエチルオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリジメチルアクリルアミド、ポリヒドロキシプロピルメタクリレート、ポリヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレグリコール、ポリアスパルトアミド、レシチン、ジパルミトイルレシチン、ジステアロイルホスファチジルコリン、またはそれらの混合物から選択される、請求項５に記載の組成物。

【請求項7】

前記小胞形成脂質が、レシチンを含む、請求項６に記載の組成物。

【請求項8】

前記組成物の総重量に基づいて、０重量％超～最大約２０重量％、約０．５重量％～約１５重量％、または約１重量％～約１０重量％の量で小胞形成脂質を含む、請求項１～７のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項9】

溶媒をさらに含む、請求項１～８のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項10】

前記溶媒が、アルコール、水、またはそれらの混合物から選択される、請求項９に記載の組成物。

【請求項11】

前記溶媒が、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、グリセロール、エチレングリコール、エチレングリコールモノエチル、モノブチルエーテル、プロピレングリコールモノメチル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ブチレングリコール、ペンチレングリコール、ソルビトール、またはそれらの混合物から選択されるアルコールを含む、請求項１０に記載の組成物。

【請求項12】

前記溶媒が、前記組成物の総重量に基づいて、５０重量％～約９９重量％、約７０重量％～約９７重量％、または約８５重量％～約９５重量％の範囲の量で存在する、請求項９～１１のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項13】

前記溶媒が、水、グリセロール、及びペンチレングリコールを含む、請求項１１に記載の組成物。

【請求項14】

前記水が、前記組成物の総重量に基づいて、０重量％超～約５０重量％、約５重量％～約４０重量％、または約１０重量％～約３０重量％の範囲の量で存在する、請求項１３に記載の組成物。

【請求項15】

前記グリセロールが、前記組成物の総重量に基づいて、０重量％超～約９０重量％、約３０重量％～約８０重量％、または約５０重量％～約７０重量％の範囲の量で存在する、請求項１３または１４に記載の組成物。

【請求項16】

前記ペンチレングリコールが、前記組成物の総重量に基づいて、０重量％超～約２０重量％、約０．５重量％～約１５重量％、または約１重量％～約１０重量％の範囲の量で存在する、請求項１３～１５のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項17】

ｐＨ調整剤をさらに含む、請求項１～１６のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項18】

前記ｐＨ調整剤が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アンモニウム、硫酸、リン酸、硝酸、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、水酸化マグネシウム、クエン酸、塩酸、またはそれらの混合物から選択される、請求項１７に記載の組成物。

【請求項19】

前記ｐＨ調整剤が、水酸化ナトリウムを含む、請求項１８に記載の組成物。

【請求項20】

前記ｐＨ調整剤が、前記組成物のｐＨを約４～約９、約５．５～約８．５、または約６～約７の範囲に調整するための有効量で存在する、請求項１７～１９のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項21】

前記ｐＨ調整剤が、前記組成物の総重量に基づいて、最大約３重量％、最大約２重量％、または最大約１重量％の量で存在する、請求項２０に記載の組成物。

【請求項22】

酸化防止剤をさらに含む、請求項１～２１のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項23】

前記酸化防止剤が、トコフェロールを含む、請求項２２に記載の組成物。

【請求項24】

前記酸化防止剤が、前記組成物の総重量に基づいて、最大約０．５重量％、最大約０．３重量％、または最大約０．１重量％の量で存在する、請求項２２または２３に記載の組成物。

【請求項25】

前記組成物が、均質である、請求項１～２４のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項26】

前記組成物が、液体である、請求項１～２５のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項27】

前記組成物が、約２℃～約８℃の温度で、約１ヶ月、約３ヶ月、約６ヶ月、または約１２ヶ月間の貯蔵後、貯蔵前（ｔ＝０）の前記組成物中の前記活性剤の重量と比較して、約９０重量％超、約９２重量％超、約９４重量％超、約９６重量％超、約９８重量％超、約９９重量％超、または約１００重量％の前記活性剤を維持する、請求項１～２６のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項28】

前記組成物が、約２０℃～約３０℃の温度で、約１ヶ月、約３ヶ月、約６ヶ月、または約１２ヶ月間の貯蔵後、貯蔵前（ｔ＝０）の前記組成物中の前記活性剤の重量と比較して、約９０重量％超、約９２重量％超、約９４重量％超、約９６重量％超、約９８重量％超、約９９重量％超、または約１００重量％の前記活性剤を維持する、請求項１～２７のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項29】

前記組成物が、約３５℃～約４５℃の温度で、約１ヶ月、約３ヶ月、約６ヶ月、または約１２ヶ月間の貯蔵後、貯蔵前（ｔ＝０）の前記組成物中の前記活性剤の重量と比較して、約９０重量％超、約９２重量％超、約９４重量％超、約９６重量％超、約９８重量％超、約９９重量％超、または約１００重量％の前記活性剤を維持する、請求項１～２８のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項30】

１つ以上の追加の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項１～２９のいずれか１項に記載の組成物。

【請求項31】

前記組成物が、局所投与、経口投与、または非経口投与に好適である、請求項３０に記載の組成物。

【請求項32】

前記組成物が、血清、エマルション、クリーム、発泡体、スプレー、軟膏、ゲル、ローション、パッド、ロールオン塗布製剤、錠剤、カプセル、カプレット、舐剤、トローチ、チュアブル錠剤、ガム、グミ、シロップ、液体溶液、懸濁液、エマルション、口腔内フィルム、舌下フィルム、経口接着フィルム、粉末、固体結晶、経口崩壊剤錠、ペースト、経口クリーム、経口ゲル、または経口軟膏のうちの１つ以上の形態である、請求項３０または３１に記載の組成物。

【請求項33】

ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、その前駆体、その誘導体、またはそれらの混合物を製剤化する方法であって、前記ＮＡＤ＋、前記その前駆体、前記その誘導体、または前記それらの混合物をリポソームにカプセル化することを含む、前記方法。

【請求項34】

約２℃～約８℃の温度で、約１ヶ月、約３ヶ月、約６ヶ月、または約１２ヶ月間の貯蔵後、貯蔵前（ｔ＝０）の前記組成物中の前記ＮＡＤ＋、前記その前駆体、前記その誘導体、または前記それらの混合物の重量と比較して、約９０重量％超、約９２重量％超、約９４重量％超、約９６重量％超、約９８重量％超、約９９重量％超、または約１００重量％の前記ＮＡＤ＋、前記その前駆体、前記その誘導体、または前記それらの混合物が維持される、請求項３３に記載の方法。

【請求項35】

約２０℃～約３０℃の温度で、約１ヶ月、約３ヶ月、約６ヶ月、または約１２ヶ月間の貯蔵後、貯蔵前（ｔ＝０）の前記組成物中の前記ＮＡＤ＋、前記その前駆体、前記その誘導体、または前記それらの混合物の重量と比較して、約９０重量％超、約９２重量％超、約９４重量％超、約９６重量％超、約９８重量％超、約９９重量％超、または約１００重量％の前記ＮＡＤ＋、前記その前駆体、前記その誘導体、または前記それらの混合物が維持される、請求項３３に記載の方法。

【請求項36】

約３５℃～約４５℃の温度で、約１ヶ月、約３ヶ月、約６ヶ月、または約１２ヶ月間の貯蔵後、貯蔵前（ｔ＝０）の前記組成物中の前記ＮＡＤ＋、前記その前駆体、前記その誘導体、または前記それらの混合物の重量と比較して、約９０重量％超、約９２重量％超、約９４重量％超、約９６重量％超、約９８重量％超、約９９重量％超、または約１００重量％の前記ＮＡＤ＋、前記その前駆体、前記その誘導体、または前記それらの混合物が維持される、請求項３３に記載の方法。

【請求項37】

請求項１～３２のいずれか１項に記載の組成物を調製する方法であって、
活性剤及び溶媒を含む溶液を形成することと、
前記溶液を小胞形成脂質と組み合わせることと、を含み、
前記活性剤が、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、その前駆体、その誘導体、またはそれらの組み合わせを含む、前記方法。

【請求項38】

請求項１～３２のいずれか１項に記載の組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、状態を治療する方法。

【請求項39】

前記投与が、局所、経口、または非経口である、請求項３８に記載の方法。

【請求項40】

前記対象が、皮膚の硬さの喪失、皮膚の厚さの減少、小じわ、しわ、弾力性の喪失、たるみ、乾燥、老年斑、ターンオーバー率の低下、異常な落屑、真皮中の細胞外マトリックスの密度及び混乱の減少ならびに他の組織学的変化、皮膚の粗さ、皮膚の滑らかさ、明るさ、輝き、紫外線損傷、フリーラジカル損傷、放射線損傷、汚染損傷、環境毒素または刺激物またはアレルゲンからの損傷、肌の色合い、日に焼けた外見、黄変、皮膚の毛穴が目立たなくなる、色素沈着、瘢痕、皮膚表面の不規則性、酒さ、外因性湿疹、にきび、乾癬、皮膚の再生及び再生プロセス、赤み、魚鱗症、触覚の滑らかさの欠如、視覚的な滑らかさの欠如、柔らかさの欠如、明るさの欠如、輝きの欠如、皮膚の質感、目尻のしわ、ほうれい線、色素異常、クレープ紙のような皮膚の質感、皮膚の弾力性の低下、他の損傷皮膚状態、疲労、慢性疲労症候群、神経認知障害、睡眠障害、運動後の倦怠感、頭痛、筋肉の衰弱、関節痛、筋肉痛、アレルギー、リンパ節の腫脹及び圧痛、うつ病、ならびに他のストレス関連の状態または細胞エネルギー代謝を調節することから利益を得ることができる状態のうちの１つ以上について処置される、請求項３８または３９に記載の方法。

【請求項41】

ヒト内皮細胞の細胞老化の低減をもたらす、請求項１に記載の組成物。

【請求項42】

ヒト表皮細胞の細胞老化の低減をもたらす、請求項１に記載の組成物。

【請求項43】

インビボでの前記低減をもたらす、請求項４１に記載の組成物。

【請求項44】

インビトロでの前記低減をもたらす、請求項４１に記載の組成物。

【請求項45】

インビボでの前記低減をもたらす、請求項４２に記載の組成物。

【請求項46】

インビトロでの前記低減をもたらす、請求項４２に記載の組成物。

【請求項47】

少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％または少なくとも５０％の老化細胞の低減をもたらす、請求項４１に記載の組成物。

【請求項48】

前記細胞が、ヒト大動脈内皮細胞である、請求項４７に記載の組成物。

【請求項49】

少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、または少なくとも３５％の老化細胞の低減をもたらす、請求項４２に記載の組成物。

【請求項50】

前記細胞が、ヒト表皮ケラチノサイトである、請求項４７に記載の組成物。

【請求項51】

培養されたヒト内皮細胞の細胞生存が増加する、請求項１に記載の組成物。

【請求項52】

前記リポソームを含まないＮＡＤ＋と比較したとき、約３０％増の前記活性剤が、前記皮膚に浸透する、請求項１に記載の組成物。

【請求項53】

前記組成物が、前記皮膚への前記活性剤の浸透を増加させる、請求項１に記載の組成物。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年５月４日に出願された米国仮特許出願第６３／１８３，１７４号の優先権を主張し、その内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【0002】

本開示は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド、その誘導体、その前駆体、またはそれらの組み合わせを含む組成物に関する。ある特定の実施形態では、組成物は安定であり、正の透過性及び老化結果を有する。本開示はまた、そのような組成物を調製する方法、及びそのような組成物を使用する方法に関する。

【背景技術】

【0003】

細胞外β－ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）の酸化形態は、生細胞における多くの酸化還元反応のための非常に重要な補因子であり、多数の酵素の基質である^１（^１Ｋｉｍ ＵＨ，Ｈａｎ ＭＫ，Ｐａｒｋ ＢＨ，Ｋｉｍ ＨＲ，Ａｎ ＮＨ：Ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ＮＡＤ ｇｌｙｃｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ ｉｎ ＡＤＰ－ｒｉｂｏｓｅ ｕｐｔａｋｅ ｆｒｏｍ ＮＡＤ ｂｙ ｈｕｍａｎ ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅｓ．Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ １９９３；１１７８：１２１－１２６、Ｌｅｅ ＨＣ，Ａａｒｈｕｓ Ｒ：ＡＤＰ－ｒｉｂｏｓｙｌ ｃｙｃｌａｓｅ：ａｎ ｅｎｚｙｍｅ ｔｈａｔ ｃａｔａｌｙｚｅｓ ＮＡＤ＋ｉｎｔｏ ａ ｃａｌｃｉｕｍｍｏｂｉｌｉｚｉｎｇ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ．Ｃｅｌｌ Ｒｅｇｕｌ １９９１；２：２０３－２０９、Ｔｒａｖｏ Ｐ，Ｍｕｌｌｅｒ Ｈ，Ｓｈｕｂｅｒ Ｆ：Ｃａｌｆ ｓｐｌｅｅｎ ＮＡＤ ｇｌｙｃｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｃａｔａｌｙｔｉｃ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｍｅｍｂｒａｎｅ－ｂｏｕｎｄ ａｎｄ ｔｈｅ ｈｙｄｒｏｓｏｌｕｂｌｅ ｆｏｒｍｓ ｏｆ ｔｈｅ ｅｎｚｙｍｅ．ＥｕｒＪ．Ｂｉｏｃｈｅｍ １９７９；９６：１４１－１４９）。このように、ＮＡＤ＋は、様々な状態を緩和する上で潜在的に有益な特性を有し得る。

【0004】

上記にもかかわらず、ＮＡＤ＋、その前駆体、及び／またはその誘導体の使用は、それらの限定された安定性のために制限される。例えば、ＮＡＤ＋は、比較的不安定であることが知られている^２（^２Ｇａｎｔｉ Ｔ，Ｆｏｄｏｒ Ｊ：Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ＮＡＤ－ｄｅｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ．Ａｃｔａ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｈｕｎｇ １９６５；２６：１９９－２０５、Ｌａｗｒｙ ＯＨ，Ｐａｓｓｏｎｎｅａｕ ＪＶ，Ｒｏｃｋ ＭＫ：Ｔｈｅ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｐｙｒｉｄｉｎｅ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ １９６１；２３６：２７５６－２７５９）。ＮＡＤ＋を安定化する試みにおいて様々な努力が為されてきたが^３（^３Ａ．Ｗｏｚｎｉａｃｋａ，Ｐ．Ｓｚａｊｅｒｓｋｉ，Ｊ．Ａｄａｍｕｓ，Ｊ．Ｇｅｂｉｃｋｉ，Ａ．Ｓｙｓａ－Ｊｅｄｒｚｅｊｏｗｓｋａ：Ｉｎ Ｓｅａｒｃｈ ｏｆ Ｎｅｗ Ａｎｔｉｐｓｏｒｉａｔｉｃ Ａｇｅｎｔｓ：ＮＡＤ^＋ Ｔｏｐｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ．Ｓｋｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２００７；２０：３７－４２．）、冷蔵条件外での長期安定性は依然として課題である。

【0005】

したがって、ＮＡＤ＋、その前駆体、及び／またはその誘導体を含み、様々な貯蔵条件（例えば、様々な温度）で長期間の貯蔵安定性（例えば、化学、物理、及び／または微生物安定性のうちの１つ以上）を維持する組成物を同定することは、継続的な努力である。

【発明の概要】

【0006】

ある特定の実施形態では、本開示は、リポソーム及びリポソームにカプセル化された活性剤を含む組成物を対象とし、活性剤は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、その前駆体、その誘導体、またはそれらの組み合わせを含む。

【0007】

ある特定の実施形態では、組成物は、約２℃～約８℃、約２０℃～約３０℃、または約３５℃～約４５℃の温度で、約１ヶ月、約３ヶ月、約６ヶ月、または約１２ヶ月間の貯蔵後、貯蔵前（ｔ＝０）の組成物中のＮＡＤ＋、その前駆体、その誘導体、またはそれらの混合物の重量と比較して、約９０重量％超、約９２重量％超、約９４重量％超、約９６重量％超、約９８重量％超、約９９重量％超、または約１００重量％のＮＡＤ＋、その前駆体、その誘導体、またはそれらの混合物を維持する。

【0008】

ある特定の実施形態では、組成物中の活性剤は、ニコチン酸（ＮＡ）、ニコチンアミド（ＮＡＭ）、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド＋水素（ＮＡＤＨ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート（ＮＡＤＰ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチドホスフェート（ＮＡＡＤＰ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート（ＮＡＤＰＨ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、またはそれらの混合物から選択される。一実施形態では、活性剤は、ＮＡＤ＋を含む。

【0009】

ある特定の実施形態では、組成物中のリポソームは、小胞形成脂質を含み、これは、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、ホスファチジン酸（ＰＡ）、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、スフィンゴミエリン（ＳＭ）、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリメチルオキサゾリン、ポリエチルオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリジメチルアクリルアミド、ポリヒドロキシプロピルメタクリレート、ポリヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレグリコール、ポリアスパルトアミド、レシチン、ジパルミトイルレシチン、ジステアロイルホスファチジルコリン、またはそれらの混合物から選択され得る。一実施形態では、小胞形成脂質は、レシチンを含む。

【0010】

ある特定の実施形態では、組成物は、１つ以上の追加の賦形剤をさらに含む。

【0011】

ある特定の実施形態では、１つ以上の追加の賦形剤は、溶媒、例えば、限定されないが、アルコール、水、またはそれらの混合物を含む。ある特定の実施形態では、溶媒は、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、グリセロール、エチレングリコール、エチレングリコールモノエチル、モノブチルエーテル、プロピレングリコールモノメチル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ブチレングリコール、ペンチレングリコール、ソルビトール、またはそれらの混合物から選択されるアルコールを含む。一実施形態では、溶媒は、水、グリセロール、及びペンチレングリコールを含む。

【0012】

ある特定の実施形態では、１つ以上の追加の賦形剤は、ｐＨ調整剤を含み、これは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アンモニウム、硫酸、リン酸、硝酸、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、水酸化マグネシウム、クエン酸、塩酸、またはそれらの混合物から選択され得る。ある特定の実施形態では、ｐＨ調整剤は、組成物のｐＨを約５～約９、約５．５～約８．５、または約６～約７の範囲に調整するための有効量で組成物中に存在する。

【0013】

ある特定の実施形態では、組成物は、限定されないが、炭水化物、酸化防止剤、キレート剤、低分子量タンパク質、高分子量ポリマー、ゲル形成剤、安定剤、添加剤、湿潤剤、乳化剤、界面活性剤及び／または分散剤、アルカリ化剤、着色剤、合成ダイ、充填剤、希釈剤、鉱物酸化物、保存剤、またはそれらの混合物などの１つ以上の追加の賦形剤を含んでもよい。

【0014】

ある特定の実施形態では、組成物は、局所投与、経口投与、または非経口投与に好適である。

【0015】

ある特定の実施形態では、本開示は、活性剤をリポソームにカプセル化することによって、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、その前駆体、その誘導体、またはそれらの組み合わせを含む活性剤を安定化するための方法を対象とし得る。

【0016】

ある特定の実施形態では、本開示は、本明細書に記載される組成物のうちのいずれかを調製する方法に関し得る。例えば、この方法は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、その前駆体、その誘導体、またはそれらの組み合わせなどの活性剤、及び溶媒を含む溶液を形成することを含んでもよい。ある特定の実施形態では、この方法は、活性剤溶液を小胞形成脂質と組み合わせることをさらに含み得る。ある実施形態では、この方法は、活性剤溶液及び小胞形成脂質を１つ以上の追加の賦形剤と組み合わせて、例えば、経口組成物、局所組成物、または非経口組成物を形成することをさらに含み得る。

【0017】

ある特定の実施形態では、本開示は、本明細書に記載される組成物のうちのいずれかを、それを必要とする対象に投与することによって状態を治療する方法を対象とする。ある特定の実施形態では、投与は、局所、経口、または非経口であり得る。

【0018】

ある特定の実施形態では、対象は、皮膚の硬さの喪失、皮膚の厚さの減少、小じわ、しわ、弾力性の喪失、たるみ、乾燥、老年斑、ターンオーバー率の低下、異常な落屑、真皮中の細胞外マトリックスの密度及び混乱の減少ならびに他の組織学的変化、皮膚の粗さ、皮膚の滑らかさ、明るさ、輝き、紫外線損傷、フリーラジカル損傷、放射線損傷、汚染損傷、環境毒素または刺激物またはアレルゲンからの損傷、肌の色合い、日に焼けた外見、黄変、皮膚の毛穴が目立たなくなる、色素沈着、瘢痕、皮膚表面の不規則性、酒さ、外因性湿疹、にきび、乾癬、皮膚の再生及び再生プロセス、赤み、魚鱗症、触覚の滑らかさの欠如、視覚的な滑らかさの欠如、柔らかさの欠如、明るさの欠如、輝きの欠如、皮膚の質感、目尻のしわ、ほうれい線、色素異常、クレープ紙のような皮膚の質感、皮膚の弾力性の低下、及び他の損傷皮膚状態のうちの１つ以上について処置され得る。

【0019】

ある特定の実施形態では、対象は、疲労（例えば、慢性疲労症候群）、神経認知障害、睡眠障害、運動後の倦怠感、頭痛、筋力低下、関節痛、筋肉痛、アレルギー、リンパ節の腫脹及び圧痛、うつ病、ならびに他のストレス関連の状態または細胞エネルギー代謝の調節から利益を得ることができる状態のうちの１つ以上について治療され得る。

【0020】

ある特定の実施形態では、本明細書に開示される組成物は、皮膚の老化を遅らせる方法で利用される。

【0021】

ある特定の実施形態では、本明細書に開示される組成物は、皮膚微小循環を改善する方法で利用される。

【0022】

ある特定の実施形態では、本明細書に開示される組成物は、皮膚向性を減少させる方法で利用される。

【0023】

ある特定の実施形態では、本明細書に開示される組成物は、肌の色合いを改善する方法で利用される。

【0024】

本開示は、例として、限定としてではなく、添付の図面の図に示されており、

【図面の簡単な説明】

【0025】

【図1】透過性研究の外植体が分析のために６つの部分にどのように分割されたかを示す。

【図2】製剤Ｐ１及びＰ２のＦＴＩＲスペクトルである。

【図3】バッチＴＪ１、Ｐ１Ｊ１及びＰ２Ｊ１について約１０３０ｃｍ^－１のバンドのＡＵＣの変動を表すＦＴＩＲ化学画像である。

【図4】２９３０／２９６０ｃｍ^－１の比の変動を表すＦＴＩＲ化学画像である。

【図5】各バッチにおける活性成分シグネチャーの寄与のＮＣＬＳスコアを示す。

【図6】また、異なるバッチのＮＣＬＳスコアを示す。

【図7】ヒト大動脈内皮細胞（ＨＡＥＣ）における細胞生存結果を表すグラフである。

【図8】ヒト大動脈内皮細胞（ＨＡＥＣ）における細胞老化結果を表すグラフである。

【図9】ヒト表皮ケラチノサイト（ＨＥＫａ）における細胞老化結果を表すグラフである。

【0026】

定義
本明細書において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈が明確に別途指示しない限り、複数形の言及を含む。したがって、例えば、「活性剤」への言及は、単一の活性剤ならびに２つ以上の異なる活性剤の混合物を含み、「賦形剤」への言及は、単一の賦形剤ならびに２つ以上の異なる賦形剤の混合物などを含む。

【0027】

本明細書で使用されるとき、測定された量に関連して「約」という用語は、測定を行い、測定の目的及び測定装置の精度に見合ったレベルのケアを行う当業者によって予想される、その測定された量の正常な変化を指す。ある特定の実施形態では、「約」という用語は記載された数字±１０％を含み、したがって、「約１０」は９～１１を含むであろう。

【0028】

本明細書で使用されるとき、「活性剤」、「活性成分」、及び「活性医薬成分」という用語は、その目的のために政府機関によって承認されているかどうかにかかわらず、治療的、予防的、または他の意図された効果を生み出すことが意図される任意の材料を指す。特定の薬剤に関するこれらの用語には、すべての薬学的に活性な薬剤、それらのすべての薬学的に許容される塩、複合体、立体異性体、結晶形態、共結晶、エーテル、エステル、水和物、溶媒和物、及びそれらの混合物が含まれ、その形態は薬学的に活性である。

【0029】

本明細書で使用する場合、「立体異性体」という用語は、空間におけるそれらの原子の配向のみが異なる個々の分子のすべての異性体に対する一般用語である。それは、互いの鏡像ではない１つ以上のキラル中心を有する化合物の鏡像異性体及び異性体（ジアステレオマー）を含む。

【0030】

「鏡像異性体」または「鏡像異性体的」という用語は、その鏡像上に非重畳可能であり、したがって光学的に活性である分子を指し、鏡像異性体は、偏光面をある程度一方向に回転させ、その鏡像が偏光面を同じ程度であるが反対方向に回転させる分子を指す。

【0031】

「キラル中心」という用語は、４つの異なる基が結合する炭素原子を指す。

【0032】

「患者」という用語は、治療の必要性を示唆する特定の症状（複数可）の臨床症状を呈している、状態に対して予防的（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅｌｙ）にまたは予防的（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃａｌｌｙ）に治療されている、または治療される状態と診断されている、対象、動物、またはヒトを指す。「対象」という用語は、「患者」という用語の定義を含み、そうでなければ健康である個体を除外しない。

【0033】

「薬学的に許容される塩」には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩；ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩などの有機酸塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩；アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸塩；ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩などの金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属；及びトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ′－ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機アミン塩が含まれるが、これらに限定されない。

【0034】

「状態」または「状態（複数）」という用語は、有効量の活性剤を対象に投与することによって治療または予防することができる医学的状態または審美的状態を指す。

【0035】

「の治療」及び「治療すること」という用語は、状態の重症度の軽減もしくは停止、または状態の症状の重症度の軽減もしくは停止を含む。

【0036】

「予防」及び「予防すること」という用語は、状態の発症の回避を含む。

【0037】

ある特定の実施形態では、「治療」または「治療すること」という用語は、結果に関係なく、薬力学的効果を提供する意図を有する投与を意味する。ある特定の実施形態では、「治療」または「治療すること」は、「状態にプラスの効果を有する」ことを意味し、状態の重症度の低減、状態の少なくとも１つの症状の軽減及び／または緩和、状態の重症度の低減、改善、及び／または緩和、状態の進行の遅延、防止、もしくは阻害、または治療の結果として知覚される改善もしくは利益を包含する。本明細書で使用されるとき、治療は、状態の完全な硬化を必要としない。ある特定の実施形態では、本開示の組成物は、患者の生活の質の改善を提供し得るか、または状態の１つ以上の症状の発症を遅延、予防、阻害し得るか、または知覚される利益を提供し得る。本明細書で使用される場合、これらの用語はまた、組成物を含有する開示された活性剤の適用時に、例えば、皮膚に対する審美的改善を包含する。

【0038】

「治療有効量」という用語は、対象において、例えば、状態を治療もしくは予防するため、または状態の症状を治療するための活性剤の量、または活性剤の組み合わせの量を含むことが意図される。

【0039】

「有効量」という用語は、ある特定の結果または特性を達成するための成分の量、または成分の組み合わせの量を含むことが意図されており、例えば、６．０のｐＨを達成するためのｐＨ調整剤の有効量は、６．０のｐＨに到達するための１つ以上のｐＨ調整剤の量を含むことが意図される。

【0040】

開示された局所組成物または開示された局所組成物を使用する方法に関する「適用」、「適用する」、及び「適用すること」という用語は、医学的または美容学的実践において、組成物を患者の皮膚表面に送達する、患者の皮膚に局所組成物を投与する任意の方法を指す。本明細書で使用されるとき、開示される局所組成物を、好適なデバイスの助力の有無にかかわらず、患者の皮膚に塗りつけること、こすりつけること、広げること、噴霧することはすべて、「適用」という用語の範囲内に含まれる。開示された製剤の投与または適用に関する「局所的」または「局所的に」という用語は、皮膚への上皮投与もしくは適用、または投与を指す。

【0041】

本明細書で使用されるとき、「経口送達」または「経口投与」は、組成物が口を通して摂取される投与経路を指す。経口投与は経腸投与の一部であり、頬側投与（頬の内側に溶解）、唇下投与（唇の下に溶解）、及び舌下投与（舌の下に溶解）も含まれる。ある特定の実施形態では、経口投与は、組成物が摂取される投与経路を含む。ある特定の実施形態では、経口投与は、組成物が吸入される投与経路を含む。

【0042】

本明細書で使用されるとき、「非経口投与」は、薬学的剤形が、例えば、筋肉（筋肉内投与）、静脈（静脈内投与）、皮膚下（皮下投与）に注射される投与経路を指す。

【0043】

「薬学的に許容される」という語句は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または合理的な利益／リスク比に見合った他の問題もしくは合併症を伴わずに、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに好適な化合物、材料、組成物、及び／または剤形を指す。

【0044】

「徐放性」という用語は、例えば、１日１回または１日２回の剤形を提供するために、一定期間にわたって放出される活性剤を指す。

【0045】

「即時放出」という用語は、活性剤の溶解または吸収を遅延または延長することを意図せずに、活性剤を胃腸管に溶解させる組成物を指す。例えば、水性培地（ｐＨ１～８）において室温で、ＵＳＰ装置１（＃４０メッシュバスケット）、ＵＳＰ装置２（パドル）、またはＵＳＰ装置３（往復運動シリンダ）中でのインビトロ溶解によって測定される、約５分、約１５分、約３０分、約４５分、または約６０分での少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％の活性剤の放出。

【0046】

本明細書の値の範囲の列挙は、本明細書で別様が示されない限り、単に、範囲内に収まる各々の別個の値を個々に指す速記方法としての役割を果たすことが意図され、各々の別個の値は、本明細書に個々に列挙されるかのように、本明細書に組み込まれる。本明細書に記載されるすべての方法は、本明細書に別様が示されない限り、または文脈によって別様が明らかに矛盾しない限り、任意の好適な順序で実行され得る。本明細書中提示されるありとあらゆる例、または例示的な言葉（例えば、「例えば（ｓｕｃｈ ａｓ）」）の使用は、ある特定の材料及び方法をより理解しやすくすることを意図するに過ぎず、特許請求の範囲に制限をかけることはない。本明細書のいかなる言葉も、開示されている材料及び方法の実施にとって必須として任意の請求されていない要素を示すものと解釈されるべきではない。

【発明を実施するための形態】

【0047】

組成物
ある特定の実施形態では、本開示は、リポソームにカプセル化された活性剤を含む安定した組成物を対象とし、活性剤は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、その前駆体、その誘導体、またはそれらの組み合わせを含む。

【0048】

ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）は、それらのリン酸基を介して接合された２つのヌクレオチドを含む。一方のヌクレオチドは、アデニン核酸塩基を含有し、他方のニコチンアミドを含有する。ＮＡＤの酸化形態は、ＮＡＤ＋と略され、ＮＡＤの還元形態は、ＮＡＤＨと略される。ＮＡＤの酸化形態はまた、「β－ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド」及び「遊離酸（ＮＡＤ）」と称されることもある。

【0049】

ＮＡＤはまた、限定されないが、ニコチン酸（ＮＡ）、ニコチンアミド（ＮＡＭ）、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチドホスフェート（ＮＡＡＤＰ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート（ＮＡＤＰＨ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）などの様々な前駆体及び誘導体を有する。

【0050】

ある特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物のうちのいずれかにおいてリポソームにカプセル化された活性剤は、ニコチン酸（ＮＡ）、ニコチンアミド（ＮＡＭ）、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド＋水素（ＮＡＤＨ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート（ＮＡＤＰ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチドホスフェート（ＮＡＡＤＰ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート（ＮＡＤＰＨ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、またはそれらの混合物から選択され得る。一実施形態では、本明細書に記載される組成物のうちのいずれかにおいてリポソームにカプセル化された活性剤は、ＮＡＤ＋であってもよい。

【0051】

ある特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物のうちのいずれかにおける活性剤（例えば、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、その前駆体、その誘導体、またはそれらの組み合わせ）は、組成物の総重量に基づいて、０重量％超～約２０重量％、約０．５重量％～約１５重量％、もしくは約１重量％～約１０重量％の範囲、またはそれらの中の任意の部分範囲もしくは単一の値の量で存在し得る。ある特定の実施形態では、ＮＡＤ＋は、組成物の総重量に基づいて、０重量％超～約２０重量％、約０．５重量％～約１５重量％、もしくは約１重量％～約１０重量％の範囲、またはそれらの中の任意の部分範囲もしくは単一の値の量で組成物中に存在し得る。ある特定の実施形態では、これらの濃度は、活性剤、リポソーム、及びリポソームにカプセル化された活性剤の均質な単相液体組成物を形成するのに好適な１つ以上の追加の賦形剤を含む（含む、からなる、または本質的になる）組成物中の活性剤の量を指す。本開示はまた、例えば、経口組成物、局所組成物、または非経口組成物を形成するための追加の薬学的に許容される賦形剤を含み得る組成物を包含し、そのような組成物では、活性剤の濃度が、様々な実施形態においてこれらの範囲内に収まる場合も収まらない場合もある。

【0052】

ある特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物のうちのいずれかにおける活性剤（例えば、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、その前駆体、その誘導体、またはそれらの組み合わせ）は、組成物の総重量に基づいて、０重量％超、約０．５重量％、約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、もしくは約９重量％のうちのいずれか～約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、もしくは約２０重量％のうちのいずれかの範囲、またはそれらの中の任意の部分範囲もしくは単一の値の量で存在し得る。ある特定の実施形態では、これらの濃度は、活性剤、リポソーム、及びリポソームにカプセル化された活性剤の均質な単相液体組成物を形成するのに好適な１つ以上の追加の賦形剤を含む（含む、からなる、または本質的になる）組成物中の活性剤の量を指す。本開示はまた、例えば、経口組成物、局所組成物、または非経口組成物を形成するための追加の薬学的に許容される賦形剤を含み得る組成物を包含し、そのような組成物では、活性剤の濃度が、様々な実施形態においてこれらの範囲内に収まる場合も収まらない場合もある。

【0053】

ある特定の実施形態では、ＮＡＤ＋は、組成物の総重量に基づいて、０重量％超、約０．５重量％、約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、もしくは約９重量％のうちのいずれか～約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、もしくは約２０重量％のうちのいずれかの範囲、またはそれらの中の任意の部分範囲もしくは単一の値の量で、本明細書に記載される組成物のうちのいずれかに存在し得る。ある特定の実施形態では、これらの濃度は、活性剤、リポソーム、及びリポソームにカプセル化されたＮＡＤ＋の均質な単相液体組成物を形成するのに好適な１つ以上の追加の賦形剤を含む（含む、からなる、または本質的になる）組成物中のＮＡＤ＋の量を指す。本開示はまた、例えば、経口組成物、局所組成物、または非経口組成物を形成するための追加の薬学的に許容される賦形剤を含み得る組成物を包含し、そのような組成物では、ＮＡＤ＋の濃度が、様々な実施形態においてこれらの範囲内に収まる場合も収まらない場合もある。

【0054】

リポソームは、小胞形成脂質（リン脂質及びそれらの誘導体など）が水性溶媒（水など）に分散されるときに形成される。水性溶媒中に分散すると、小胞形成脂質は、「リポソーム」と呼ばれる閉じた小胞を形成し、これは、水性コアをカプセル化する脂質二重層を特徴とする。

【0055】

ある特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物のうちのいずれかのリポソームは、小胞形成脂質を含み得る。ある特定の実施形態では、小胞形成脂質は、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）、ホスファチジン酸（ＰＡ）、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、スフィンゴミエリン（ＳＭ）、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリメチルオキサゾリン、ポリエチルオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリジメチルアクリルアミド、ポリヒドロキシプロピルメタクリレート、ポリヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレグリコール、ポリアスパルトアミド、レシチン、ジパルミトイルレシチン、ジステアロイルホスファチジルコリン、またはそれらの混合物から選択され得る。一実施形態では、小胞形成脂質は、レシチンを含む。

【0056】

ある特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物のうちのいずれかにおける小胞形成液体は、組成物の総重量に基づいて、０重量％超～約２０重量％、約０．５重量％～約１５重量％、もしくは約１重量％～約１０重量％の範囲、またはそれらの中の任意の部分範囲もしくは単一の値の量で存在し得る。ある特定の実施形態では、レシチンは、組成物の総重量に基づいて、０重量％超～約２０重量％、約０．５重量％～約１５重量％、もしくは約１重量％～約１０重量％の範囲、またはそれらの中の任意の部分範囲もしくは単一の値の量で組成物中に存在し得る。ある特定の実施形態では、これらの濃度は、活性剤、リポソーム、及びリポソームにカプセル化された活性剤の均質な単相液体組成物を形成するのに好適な１つ以上の追加の賦形剤を含む（含む、からなる、または本質的になる）組成物中の小胞形成剤の量を指す。本開示はまた、例えば、経口組成物、局所組成物、または非経口組成物を形成するための追加の薬学的に許容される賦形剤を含み得る組成物を包含し、そのような組成物では、小胞形成脂質の濃度が、様々な実施形態においてこれらの範囲内に収まる場合も収まらない場合もある。

【0057】

ある特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物のうちのいずれかにおける小胞形成脂質は、組成物の総重量に基づいて、０重量％超、約０．５重量％、約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、もしくは約９重量％のうちのいずれか～約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、もしくは約２０重量％のうちのいずれかの範囲、またはそれらの中の任意の部分範囲もしくは単一の値の量で存在し得る。ある特定の実施形態では、これらの濃度は、活性剤、リポソーム、及びリポソームにカプセル化された活性剤の均質な単相液体組成物を形成するのに好適な１つ以上の追加の賦形剤を含む（含む、からなる、または本質的になる）組成物中の小胞形成脂質の量を指す。本開示はまた、例えば、経口組成物、局所組成物、または非経口組成物を形成するための追加の薬学的に許容される賦形剤を含み得る組成物を包含し、そのような組成物では、小胞形成脂質の濃度が、様々な実施形態においてこれらの範囲内に収まる場合も収まらない場合もある。

【0058】

ある特定の実施形態では、レシチンは、組成物の総重量に基づいて、０重量％超、約０．５重量％、約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、もしくは約９重量％のうちのいずれか～約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、もしくは約２０重量％のうちのいずれかの範囲、またはそれらの中の任意の部分範囲もしくは単一の値の量で、本明細書に記載される組成物のうちのいずれかに存在し得る。ある特定の実施形態では、これらの濃度は、活性剤、リポソーム、及びリポソームにカプセル化された活性剤の均質な単相液体組成物を形成するのに好適な１つ以上の追加の賦形剤を含む（含む、からなる、または本質的になる）組成物中のレシチンの量を指す。本開示はまた、例えば、経口組成物、局所組成物、または非経口組成物を形成するための追加の薬学的に許容される賦形剤を含み得る組成物を包含し、そのような組成物では、レシチンの濃度が、様々な実施形態においてこれらの範囲内に収まる場合も収まらない場合もある。

【0059】

ある特定の実施形態では、活性剤対小胞形成脂質の重量対重量比は、約１０：１～約１：１０、約８：１～約１：８、約５：１～約１：５、約３：１～約１：３、約２：１～約１：２、約１：１～約１：１０、約１：１～約１：８、約１：１～約１：５、約１：１～約１：３、もしくは約１：１～約１：２の範囲、またはそれらの中の任意の部分範囲もしくは単一の値である。ある特定の実施形態では、組成物中の活性剤の最小量は、治療上有効な量である。ある特定の実施形態では、組成物中の活性剤の最大量は、均質な単一液相を維持するための有効量である。ある特定の実施形態では、活性剤は、相分離を生じる量で組成物に添加されない。

【0060】

ある特定の実施形態では、組成物は、１つ以上の追加の賦形剤をさらに含む。

【0061】

ある特定の実施形態では、１つ以上の追加の賦形剤は、溶媒、例えば、限定されないが、アルコール、水、またはそれらの混合物を含む。ある特定の実施形態では、溶媒は、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、グリセロール、エチレングリコール、エチレングリコールモノエチル、モノブチルエーテル、プロピレングリコールモノメチル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ブチレングリコール、ペンチレングリコール、ソルビトール、またはそれらの混合物から選択されるアルコールを含む。

【0062】

ある特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物のうちのいずれかにおける溶媒は、組成物の総重量に基づいて、約７０重量％～約９８重量％、約８０重量％～約９５重量％、もしくは約８５重量％～約９２重量％の範囲、またはそれらの中の任意の部分範囲もしくは単一の値の量で存在し得る。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物のうちのいずれかにおける溶媒は、組成物の総重量に基づいて、約７０重量％、約７２重量％、約７４重量％、約７６重量％、約７８重量％、約８０重量％、約８２重量％、約８４重量％、約８５重量％、もしくは約８６重量％のうちのいずれか～約８８重量％、約９０重量％、約９２重量％、約９４重量％、約９５重量％、約９６重量％、もしくは約９８重量％のうちのいずれかの範囲、またはそれらの中の任意の部分範囲もしくは単一の値の量で存在し得る。ある特定の実施形態では、これらの濃度は、活性剤、リポソーム、及びリポソームにカプセル化された活性剤の均質な単相液体組成物を形成するのに好適な１つ以上の追加の賦形剤を含む（含む、からなる、または本質的になる）組成物中の溶媒の量を指す。本開示はまた、例えば、経口組成物、局所組成物、または非経口組成物を形成するための追加の薬学的に許容される賦形剤を含み得る組成物を包含し、そのような組成物では、溶媒の濃度が、様々な実施形態においてこれらの範囲内に収まる場合も収まらない場合もある。

【0063】

一実施形態では、溶媒は、水、グリセロール、及びペンチレングリコールを含む。

【0064】

ある特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物のうちのいずれかにおける水は、組成物の総重量に基づいて、０重量％超～約５０重量％、約５重量％～約４０重量％、もしくは約１０重量％～約３０重量％の範囲、またはそれらの中の任意の部分範囲もしくは単一の値の量で存在し得る。特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物のうちのいずれかにおける水は、組成物の総重量に基づいて、０重量％超、約５重量％、約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、もしくは約２５重量％のうちのいずれか～約３０重量％、約３５重量％、約４０重量％、約４５重量％、もしくは約５０重量％のうちのいずれかの範囲、またはそれらの中の任意の部分範囲もしくは単一の値の量で存在し得る。ある特定の実施形態では、これらの濃度は、活性剤、リポソーム、及びリポソームにカプセル化された活性剤の均質な単相液体組成物を形成するのに好適な１つ以上の追加の賦形剤を含む（含む、からなる、または本質的になる）組成物中の水の量を指す。本開示はまた、例えば、経口組成物、局所組成物、または非経口組成物を形成するための追加の薬学的に許容される賦形剤を含み得る組成物を包含し、そのような組成物では、水の濃度が、様々な実施形態においてこれらの範囲内に収まる場合も収まらない場合もある。

【0065】

ある特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物のうちのいずれかにおけるグリセロールは、組成物の総重量に基づいて、０重量％超～約９０重量％、約３０重量％～約８０重量％、もしくは約５０重量％～約７０重量％の範囲、またはそれらの中の任意の部分範囲もしくは単一の値の量で存在し得る。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物のうちのいずれかにおけるグリセロールは、組成物の総重量に基づいて、０重量％超、約５重量％、約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、約２５重量％、約３０重量％、約３５重量％、約４０重量％、約４５重量％、もしくは約５０重量％のうちのいずれか～約５５重量％、約６０重量％、約６５重量％、約７０重量％、約７５重量％、約８０重量％、約８５重量％、もしくは約９０重量％のうちのいずれかの範囲、またはそれらの中の任意の部分範囲もしくは単一の値の量で存在し得る。ある特定の実施形態では、これらの濃度は、活性剤、リポソーム、及びリポソームにカプセル化された活性剤の均質な単相液体組成物を形成するのに好適な１つ以上の追加の賦形剤を含む（含む、からなる、または本質的になる）組成物中のグリセロールの量を指す。本開示はまた、例えば、経口組成物、局所組成物、または非経口組成物を形成するための追加の薬学的に許容される賦形剤を含み得る組成物を包含し、そのような組成物では、グリセロールの濃度が、様々な実施形態においてこれらの範囲内に収まる場合も収まらない場合もある。

【0066】

ある特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物のうちのいずれかにおけるペンチレングリコールは、組成物の総重量に基づいて、０重量％超～約２０重量％、約０．５重量％～約１５重量％、もしくは約１重量％～約１０重量％の範囲、またはそれらの中の任意の部分範囲もしくは単一の値の量で存在し得る。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物のうちのいずれかにおけるペンチレングリコールは、組成物の総重量に基づいて、０重量％超、約０．５重量％、約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、もしくは約９重量％のうちのいずれか～約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、もしくは約２０重量％のうちのいずれかの範囲、またはそれらの中の任意の部分範囲もしくは単一の値の量で存在し得る。ある特定の実施形態では、これらの濃度は、活性剤、リポソーム、及びリポソームにカプセル化された活性剤の均質な単相液体組成物を形成するのに好適な１つ以上の追加の賦形剤を含む（含む、からなる、または本質的になる）組成物中のペンチレングリコールの量を指す。本開示はまた、例えば、経口組成物、局所組成物、または非経口組成物を形成するための追加の薬学的に許容される賦形剤を含み得る組成物を包含し、そのような組成物では、ペンチレングリコールの濃度が、様々な実施形態においてこれらの範囲内に収まる場合も収まらない場合もある。

【0067】

ある特定の実施形態では、ペンチレングリコールの代わりに、またはペンチレングリコールに加えて、他の無機溶媒を好適に使用してもよい。例示的な好適な溶媒としては、限定されないが、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、グリセロール、エチレングリコール、エチレングリコールモノエチル、モノブチルエーテル、プロピレングリコールモノメチル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ブチレングリコール、ペンチレングリコール、ソルビトール、またはそれらの混合物から選択されるアルコールが挙げられる。これらの溶媒または他の好適な溶媒のうちのいずれも、ペンチレングリコールについて上述したのと同様の濃度で含まれ得る。

【0068】

ある特定の実施形態では、リポソームを形成するために小胞形成脂質とともに利用される水性溶媒は、主にグリセロールである。グリセロールは、自己保存的であり、必ずしも保存剤または貯蔵剤を含むことなく、微生物安定性を示す。ある特定の実施形態では、組成物は、約２０重量％未満、約１５重量％未満、約１０重量％未満、約８重量％未満、約５重量％未満、約３重量％未満、約１重量％未満、約０．５重量％未満、約０．１重量％未満の防腐剤及び／または保存剤を有するか、または含まない（例えば、０重量％）。

【0069】

ある特定の実施形態では、組成物中のグリセロール対他の溶媒（例えば、水及び／またはペンチレングリコール、個々にもしくは累積的に一緒に）の重量対重量比は、約１５：１～約１：５、約１０：１～約１：５、約８：１～約１：３、約５：１～約１：１、または約３：１～約１：５：１の範囲、またはそれらの中の任意の部分範囲もしくは単一の値である。

【0070】

ある特定の実施形態では、１つ以上の追加の賦形剤は、ｐＨ調整剤を含み、これは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アンモニウム、硫酸、リン酸、硝酸、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、水酸化マグネシウム、クエン酸、塩酸、またはそれらの混合物から選択され得る。一実施形態では、ｐＨ調整剤は、水酸化ナトリウムである。ある特定の実施形態では、ｐＨ調整剤は、組成物のｐＨを約４～約９、約５．５～約８．５、または約６～約７の範囲に調整するための有効量で組成物中に存在する。

【0071】

ある特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物のうちのいずれかにおけるｐＨ調整剤（例えば、水酸化ナトリウム）は、組成物の総重量に基づいて、最大５重量％、最大約４重量％、最大約３重量％、最大約２重量％、もしくは最大約１重量％の量、またはそれらの中の任意の部分範囲もしくは単一の値の量で存在し得る。ある特定の実施形態では、これらの濃度は、活性剤、リポソーム、及びリポソームにカプセル化された活性剤の均質な単相液体組成物を形成するのに好適な１つ以上の追加の賦形剤を含む（含む、からなる、または本質的になる）組成物中のｐＨ調整剤の量を指す。本開示はまた、例えば、経口組成物、局所組成物、または非経口組成物を形成するための追加の薬学的に許容される賦形剤を含み得る組成物を包含し、そのような組成物では、ｐＨ調整剤の濃度及び／または組成物の最終ｐＨが、様々な実施形態においてこれらの範囲内に収まる場合も収まらない場合もある。

【0072】

ある特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物は、約４、約４．３、約４．５、約４．７、約５、約５．３、約５．５、約５．８、約６．０、約６．２、約６．５、約６．８、もしくは約７のうちのいずれか～約７．３、約７．５、約７．７、約８．０、約８．３、約８．５、約８．７、もしくは約９．０のうちのいずれかの範囲、またはそれらの中の任意の部分範囲もしくは単一の値のｐＨを有する。

【0073】

ある特定の実施形態では、組成物は、限定されないが、炭水化物、酸化防止剤、キレート剤、低分子量タンパク質、高分子量ポリマー、ゲル形成剤、安定剤、添加剤、湿潤剤、乳化剤、界面活性剤及び／または分散剤、アルカリ化剤、着色剤、合成ダイ、充填剤、希釈剤、鉱物酸化物、保存剤、またはそれらの混合物などの１つ以上の追加の賦形剤を含んでもよい。

【0074】

ある特定の実施形態では、組成物は、酸化防止剤をさらに含む。ある実施形態では、酸化防止剤は、例えば、ホスファイトのような三価のリン、フェノール酸化防止剤、ヒドロキシルアミン、置換ベンゾフラノンなどのラクトンを含み得る。ヒンダードフェノール、チオ相乗剤及び／またはヒンダードアミンは、ポリマーの長期的な安定性に有用であるが、以下の酸化防止剤は、活性物質が酸化される状況でも使用するのに好適である：酸（アスコルビン酸、エリソルビン酸、エチドロン酸、没食子酸、低リン酸、ノルジヒドログアイアレチン酸、プロピオン酸など）、フェノール（例えば、ＢＨＡ、ＢＨＴ、ｔ－ブチルヒドロキノン、没食子酸ドデシル、没食子酸オクチル、１，３，５－トリヒドロキシベンゼン）、有機塩及び無機塩（アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素カリウム、メタ重亜硫酸カリウム）、エステル（アスコルビン酸カルシウム、チオジプロピオン酸ジラウリル、チオイドプロピオン酸ジミリスチル）、ピラノン（マルトール）、ならびにビタミンＥ（トコフェロール、Ｄ－α－トコフェロール、ＤＬ－α－トコフェロール、酢酸トコフェロール、ｄ－α－トコフェロールアセテート、ｄｌ－α－トコフェリルアセテート。しかしながら、当該技術分野において既知の他の酸化防止剤を、本発明に従って使用してもよい。

【0075】

ある特定の実施形態では、好適な酸化防止剤としては、限定されないが、立体妨害フェノール、アリールアミン、チオ尿素、チオカルバメート、ホスファイト、チオエーテルエステル、及び前述の組み合わせが挙げられる。酸化防止剤の他の好適な例としては、アルキル化モノフェノール（限定されないが、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノール、２－ｔｅｒｔ－ブチル－４，６－ジ－メチルフェノール、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－エチルフェノール、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ｎ－ブチルフェノール、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－イソブチルフェノール、２，６－ジシクロペンチル－４－メチルフェノール、２－（α－メチルシクロヘキシル）－４，６－ジメチルフェノール、２，６－ジオクタデシル－４－メチルフェノール、２，４，６－トリシクロヘキシルフェノール、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メトキシメチルフェノール、側鎖における直鎖状または分岐鎖状であるノニルフェノール、例えば、２，６－ジ－ノニル－４－メチルフェノール、２，４－ジメチル－６－（１′－メチルウンデセ－１′－イル）フェノール、２，４－ジメチル－６－（１′－メチルヘプタデセ－１′－イル）フェノール、２，４－ジメチル－６－（１′－メチルトリデセ－１－イル）フェノール及びそれらの混合物を含む）、アルキルチオメチルフェノール（限定されないが、２，４－ジオクチルチオメチル－６－ｔｅｒｔ－フチルフェノール、２，４－ジオクチルチオメチル－６－メチルフェノール、２，４－ジオエチルチオメチル－６－エチルフェノール、２，６－ジ－ドデシルチオメチル－４－ノニルフェノールを含む）、ヒドロキノン及びアルキル化ヒドロキノン（限定されないが、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－フチル－４－メトキシフェノール、２，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルヒドロキノン、２，５－ジ－ｔｏｒｔ－アミルヒドロキノン、２，６－ジフェニル－４－オクタデシルオキシフェノール、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルヒドロキノン、２，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシアニソール、３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシアニソール、３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニルステアレート、ビス（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）アジペートを含む）、トコフェロール（限定されないが、α－トコフェロール、β－トコフェロール、γ－トコフェロール、δ－トコフェロール及びそれらの混合物（ビタミンＥ）を含む）、ヒドロキシル化チオジフェニルエーテル（限定されないが、２，２′－チオビス（６－ｔｏｒｔ－ブチル－４－メチルフェノール）、２，２′－チオビス（４－オエチルフノール）、４，４′－チオビス（６－ｔｅｒｔ－ブチル－３－メチルフェノール）、４，４′－チオビス（６－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メチルフェノール）、４，４′－チオビス（３，６－ジ－ｓｅｃ－アミルフェノール）、４，４′－ビス（２，６－ジメチル－４－ヒドロキシフェニル）－ジスルフィドを含む）、アルキリデンビスフェノール（限定されないが、２、２′－メチレンビス（６－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェノール）、２，２′－メチレンビス（６－ｔｅｒｔ－ブチル－４－エチルフェノール）、２，２′－メチレンビス［４－メチル－６－（α－メチルシクロヘキシル）－フェノール］、２，２′－メチレンビス（４－メチル－６－シクロヘキシルフェノール）、２，２′－メチレンビス（６－ノニル－４－メチルフェノール）、２，２′－メチレンビス（４，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフェノール）、２，２′－エチリデンビス（４，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフェノール）、２，２′－エチリデンビス（６－ｔｅｒｔ－ブチル－４－イソブチルフェノール）、２，２′－メチレンビス［６－（α－メチルベンジル）－４－ノニルフェノール］、２，２′－メチレンビス［６－（α，α－ジメチルベンジル）－４－ノニルフェノール］、４，４′－メチレンビス（２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルフェノール）、４，４′－メチレンビス（６－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メチルフェノール）、１，１－ビス（５－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシ－２－メチルフェニル）ブタン、２，６－ビス（３－ｔｅｓｔ－ブチル－５－メチル－２－ヒドロキシベンジル）－４－メチルフェノール、１，１，３－トリス（５－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシ－２－メチルフェニル）ブタン、１，１－ビス（５－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシ－２－メチル－フェニル）－３－ｎ－ドデシルメルカプトブタン、エチレングリコールビス［３，３－ビス（３′－ｔｅｒｔ－ブチル－４′－ヒドロキシフェニル）ブチレート］、ビス（３－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシ－５－メチル－フェニル）ジシクロペンタジエン、ビス［２－（３′－ｔｅｒｔ－ブチル－２′－ヒドロキシ－５′－メチルベンジル）－６－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチルフェニル］テレフタレート、１，１－ビス－（３，５－ジメチル－２－ヒドロキシフェニル）ブタン、２，２－ビス（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）プロパン、２，２－ビス（５－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシ－２－メチルフェニル）－４－ｎ－ドデシルメルカプトブタン、１，５，５－テトラ－（５－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシ－２－メチルフェニル）ペンタンを含む）、Ｏ－、Ｎ－及びＳ－ベンジル化合物（限定されないが、３，５，３′，５′－テトラ－ｔｅｒｔ－ブチル－４，４′－ジヒドロキシジベンジルエーテル、オクタデシル－４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルベンジルメルカプトアセテート、トリデシル－４－ヒドロキシ－３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルベンジルメルカプトアセテート、トリス（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシベンジル）アミン、ビス（４－ｔｅｒｔ－ブチル－３－ヒドロキシ－２，６－ジメチルベンジル）ジチオテレフタレート、ビス（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシベンジル）スルフィド、イソオクチル－３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシベンジルメルカプトアセテートを含む）、ヒドロキシベンジル化マロネート（限定されないが、ジオクタデシル－２，２－ビス（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ヒドロキシベンジル）マロネート、ジ－オクタデシル－２－（３－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシ－５－メチルベンジル）マロネート、ジドデシルメルカプトエチル－２，２－ビス（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシベンジル）マロネート、ビス［４－（１，１，３，３－テトラメチルブチル）フェニル］－２，２－ビス（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシベンジル）マロネートを含む）、芳香族ヒドロキシベンジル化合物（限定されないが、１，３，５－トリス（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシベンジル）－２，４，６－トリメチルベンゼン、１，４－ビス（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシベンジル）－２，３，５，６－テトラメチルベンゼン、２，４，６－トリス（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシベンジル）フェノールを含む）、トリアジン化合物（限定されないが、２，４－ビス（オクチルメルカプト）－６－（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシアニリノ）－１，３，５－トリアジン、２－オクチルメルカプト－４，６－ビス（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシアニリノ）－１，３，５－トリアジン、２－オクチルメルカプト－４，６－ビス（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェノキシ）－１，３，５－トリアジン、２，４，６－トリス－（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェノキシ）－１，２，３－トリアジン、１，３，５－トリス（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシベンジル）イソシアヌレート、１，３，５－トリス（４－ｔｅｒｔ－ブチル－３－ヒドロキシ－２，６－ジメチルベンジル）イソシアヌレート、２，４，６－トリス－（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニルエチル）－１，３，５－トリアジン、１，３，５－トリス（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシ－フェニルプロピオニル）－ヘキサヒドロ－１，３，５－トリアジン、１，３，５－トリス（３，５－ジシクロヘキシル－４－ヒドロキシベンジル）イソ－シアヌレートを含む）、ベンジルホスホネート（限定されないが、ジメチル－２，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシベンジルホスホネート、ジエチル－３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシベンジルホスホネート、ジオクタデシル３，５－ジ－ｔｅｎｔ－ブチル－４－ヒドロキシベンジルホスホネート、ジオクタデシル－５－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシ－３－メチルベンジルホスホネート、３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシベンジルホスホン酸のモノエチルエステルのカルシウム塩を含む）、アシルアミノフェノール（限定されないが、４－ヒドロキシラウラニリド、４－ヒドロキシステアラニリド、オクチルＮ－（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）カルバメートを含む）、β－（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）プロピオン酸の一価または多価アルコール、例えば、メタノール、エタノール、ｎ－オクタノール、ｉ－オクタノール、オクタデカノール、１，６－ヘキサンジオール、１，９－ノナンジオール、エチレングリコール、１，２－プロパンジオール、ネオペンチルグリコール、チオジエチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ペンタエリスリトール、トリス（ヒドロキシエチル）イソシアヌレート、Ｎ，Ｎ′－ビス（ヒドロキシエチル）オキサミド、３－チアウンデカノール、３－チアペンタデカノール、トリメチルヘキサンジオール、トリメチロールプロパン、４－ヒドロキシメチル－１－ホスファ－２，６，７－トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタンとのエステル、β－（５－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシ－３－メチルフェニル）プロピオン酸の一価または多価アルコール、例えば、メタノール、エタノール、ｎ－オクタノール、ｉ－オクタノール、オクタデカノール、１，６－ヘキサンジオール、１，９－ノナンジオール、エチレングリコール、１，２－プロパンジオール、ネオペンチルグリコール、チオジエチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ペンタエリスリトール、トリス（ヒドロキシエチル）イソシアヌレート、Ｎ，Ｎ′－ビス－（ヒドロキシエチル）オキサミド、３－チアウンデカノール、３－チアペンタデカノール、トリメチルヘキサンジオール、トリメチロールプロパン、４－ヒドロキシメチル－１－ホスファ－２，６，７－トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタンとのエステル；３，９－ビス［２－｛３－（３－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシ－５－メチルフェニル）プロピオニルオキシ｝－１，１－ジメチルエチル］－２，４，８，１０－テトラオキサスピロ［５．５］－ウンデカン、６－（３，５－ｄジシクロヘキシル－４－ヒドロキシフェニル）プロピオン酸の一価または多価アルコール、例えば、メタノール、エタノール、オクタノール、オクタデカノール、１，６－ヘキサンジオール、１，９－ノナンジオール、エチレングリコール、１，２－プロパンジオール、ネオペンチルグリコール、チオジエチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ペンタエリスリトール、トリス（ヒドロキシエチル）イソシアヌレート、Ｎ，Ｎ′－ビス（ヒドロキシエチル）オキサミド、３－チアウンデカノール、３－チアペンタデカノール、トリメチルヘキサンジオール、トリメチロールプロパン、４－ヒドロキシメチル－１－ホスファ－２，６，７－トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタンとのエステル、３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル酢酸の一価値または多価アルコール、例えば、メタノール、エタノール、オクタノール、オクタデカノール、１，６－ヘキサンジオール、１，９－ノナンジオール、エチレングリコール、１，２－プロパンジオール、ネオペンチルグリコール、チオジエチレングリコール、ジエチレングリコール、トリ

エチレングリコール、ペンタエリスリトール、トリス（ヒドロキシエチル）イソシアヌレート、Ｎ，Ｎ′－ビス（ヒドロキシエチル）オキサミド、３－チアウンデカノール、３－チアペンタデカノール、トリメチルヘキサンジオール、トリメチロールプロパン、４－ヒドロキシメチル－１－ホスファ－２，６，７－トリオキサビシクロ［２．２．２］オクタンとのエステル、６－（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）プロピオン酸、例えば、Ｎ，Ｎ′－ビス（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルＡ－ヒドロキシフェニルプロピオニル）ヘキサメチレンジアミド、Ｎ，Ｎ′－ビス（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニルプロピオニル）トリメチレンジアミド、Ｎ，Ｎ′－ビス（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニルプロピオニル）ヒドラジド、Ｎ，Ｎ′－ビス［２－（３－［３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル］プロピオニルオキシ）エチル］オキサミドのアミド（Ｎａｕｇａｒｄ（登録商標）ＸＬ－１、Ｕｎｉｒｏｙａｌにより供給される）、アスコルビン酸（ビタミンＣ）、アミン系酸化防止剤（限定されないが、Ｎ，Ｎ′－ジ－イソプロピル－ｐ－フェニレンジアミン、Ｎ，Ｎ′－ジ－ｓｅｃ－ブチル－ｐ－フェニレンジアミン、Ｎ，Ｎ′－ビス（１，４－ジメチルペンチル）－ｐ－フェニレンジアミン、Ｎ，Ｎ′－ビス（１－エチル－３－メチルペンチル）－ｐ－フェニレンジアミン、Ｎ，Ｎ′－ビス（１－メチルヘプチル）－ｐ－フェニレンジアミン、Ｎ，Ｎ′－ジシクロヘキシル－ｐ－フェニレンジアミン、Ｎ，Ｎ′－ジフェニル－ｐ－フェニレンジアミン、Ｎ，Ｎ′－ビス（２－ナフチル）－ｐ－フェニレンジアミン、Ｎ－イソプロピル－Ｎ′－フェニル－ｐ－フェニレンジアミン、Ｎ－（１，３－ジメチルブチル）－Ｎ′－フェニル－ｐ－フェニレンジアミン、Ｎ－（１－メチルヘプチル）－Ｎ′－フェニル－ｐ－フェニレンジアミン、Ｎ－シクロヘキシル－Ｎ′－フェニル－ｐ－フェニレンジアミン、４－（ｐ－トルエンスルファモイル）ジフェニルアミン、Ｎ，Ｎ′－ジメチル－Ｎ，Ｎ′－ジ－ｓｅｃ－ブチル－ｐ－フェニレンジアミン、ジフェニルアミン、Ｎ－アリルジフェニルアミン、４－イソプロポキシジフェニルアミン、Ｎ－フェニル－１－ナフチルアミン、Ｎ－（４－ｔｅｒｔ－オクチルフェニル）－１－ナフチルアミン、Ｎ－フェニル－２－ナフチルアミンを含む）、オクチル化ジフェニルアミン（限定されないが、ｐ，ｐ′－ジ－ｔｅｒｔ－オクチルジフェニルアミン、４－ｎ－ブチルアミノフェノール、４－ブチリルアミノフェノール、４－ノナノイルアミノフェノール、４－ドデカノイルアミノフェノール、４－オクタデカノイルアミノフェノール、ビス（４－メトキシフェニル）アミン２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ジメチルアミノメチルフェノール、２，４′－ジアミノジフェニルメタン、４，４′－ジアミノジフェニルメタン、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′－テトラメチル－４，４′－ジアミノジフェニルメタン、１，２－ビス［（２－メチルフェニル）アミノ］エタン、１，２－ビス（フェニルアミノ）プロパン、（ｏ－トリル）ビグアニド、ビス［４－（１′，３′－ジメチルブチル）フェニル］アミン、ｔｅｒｔ－オクチル化Ｎ－フェニル－１－ナフチルアミンを含む）、モノアルキル化及びジアルキル化ｔｅｒｔ－ブチル／ｔｅｒｔ－オクチルジフェニルアミンの混合物、モノアルキル化及びジアルキル化ノニルジフェニルアミンの混合物、モノアルキル化及びジアルキル化ドデシルジフェニルアミンの混合物、モノアルキル化及びジアルキル化イソプロピル／イソヘキシルジフェニルアミンの混合物、モノアルキル化及びジアルキル化ｔｅａｋ－ブチルジフェニルアミンの混合物、２，３－ジヒドロ－３，３－ジメチル－４Ｈ－１，４－ベンゾチアジン、フェノチアジン、モノアルキル化及びジアルキル化ｔｅｒｔ－ブチル／ｔｅｒｔ－オクチルフェノチアジンの混合物、モノアルキル化及びジアルキル化ｔｅｒｔ－オクチル－フェノチアジンの混合物、Ｎ－アリルフェノチアジン、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′－テトラフェニル－１，４－ジアミノブト－２－エン、ならびに前述の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

【0076】

一実施形態では、酸化防止剤は、トコフェロールを含む。ある特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物のうちのいずれかにおける酸化防止剤（例えば、トコフェロール）は、組成物の総重量に基づいて、最大約０．５重量％、最大約０．４重量％、最大約０．３重量％、最大約０．２重量％、もしくは最大約０．１重量％、またはそれらの中の任意の部分範囲もしくは単一の値の量で存在し得る。ある特定の実施形態では、これらの濃度は、活性剤、リポソーム、及びリポソームにカプセル化された活性剤の均質な単相液体組成物を形成するのに好適な１つ以上の追加の賦形剤を含む（含む、からなる、または本質的になる）組成物中の酸化防止剤の量を指す。本開示はまた、例えば、経口組成物、局所組成物、または非経口組成物を形成するための追加の薬学的に許容される賦形剤を含み得る組成物を包含し、そのような組成物では、組成物中の酸化防止剤の濃度が、様々な実施形態においてこれらの範囲内に収まる場合も収まらない場合もある。

【0077】

ある特定の実施形態では、本開示は、リポソームにカプセル化されたＮＡＤ＋を含む組成物を対象とする。一実施形態では、リポソームは、レシチンである小胞形成脂質を含む。一実施形態では、組成物は、水及び無機アルコール、例えば、グリセロール及び／またはペンチレングリコールのうちの１つ以上を含む。一実施形態では、組成物は、水酸化ナトリウムなどのｐＨ調整剤を含む。一実施形態では、組成物は、トコフェロールなどの酸化防止剤を含む。

【0078】

ある特定の実施形態では、本開示は、ａ）０重量％超～約２０重量％、約０．５重量％～約１５重量％、または約１重量％～約１０重量％のＮＡＤ＋；ｂ）０重量％超～約２０重量％、約０．５重量％～約１５重量％、または約１重量％～約１０重量％の小胞形成脂質（例えば、レシチン）；ｃ）０重量％超～約９０重量％、約３０重量％～約８０重量％、約５０重量％～約７０重量％、または約５５重量％～約６５重量％のグリセロール；ｄ）０重量％～約５０重量％、約５重量％～約４０重量％、または約１０重量％～約３０重量％の水；ｅ）０重量％～約２０重量％、約０．５重量％～約１５重量％、または約１重量％～約１０重量％のペンチレングリコール；ｆ）最大約５重量％、最大約４重量％、最大約３重量％、最大約２重量％、または最大約１重量％のｐＨ調整剤（例えば、水酸化ナトリウム）；及び／またはｇ）最大約０．５重量％、最大約０．４重量％、最大約０．３重量％、最大約０．２重量％、または最大約０．１重量％の酸化防止剤（例えば、トコフェロール）のうちの１つ以上を含むＮＡＤ＋のリポソーム組成物を対象とし、すべての重量％は、ａ）～ｇ）の総重量に基づいている。

【0079】

ある特定の実施形態では、本開示は、薬学的組成物、化粧品組成物、美容組成物、栄養補助組成物、または栄養組成物をさらに対象とし得る。「薬学的組成物」という用語は、医薬目的で使用するために製造された組成物を指す。「美容組成物」という用語は、医学的特性を有することが科学的に証明された化粧品組成物を指す。「化粧品組成物」という用語は、皮膚に浸透したり、皮膚の機能を変更したりすることなく、維持、保護、洗浄、香りの追加、外観の変更などを行うことができる組成物を指す。「栄養補助組成物」という用語は、栄養以外にも医薬目的で使用され得る組成物を指す。「栄養組成物」という用語は、追加の栄養素を提供することによって対象の食事を補完することを意図したサプリメントを指す。

【0080】

ある特定の実施形態では、本開示は、経口投与に好適な経口組成物を対象とし得る。ある特定の実施形態では、本開示は、局所投与に好適な局所組成物を対象とし得る。ある特定の実施形態では、本開示は、非経口投与に好適な注射組成物を対象とし得る。

【0081】

（経口、局所、もしくは非経口投与に好適であるかどうかにかかわらず）薬学的組成物、化粧品組成物、美容組成物、栄養補助組成物、栄養組成物などのうちのいずれも、リポソームにカプセル化された活性剤及び薬学的に許容される賦形剤を含んでもよく、活性剤は、ニコチン酸（ＮＡ）、ニコチンアミド（ＮＡＭ）、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド＋水素（ＮＡＤＨ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート（ＮＡＤＰ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチドホスフェート（ＮＡＡＤＰ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート（ＮＡＤＰＨ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、またはそれらの混合物から選択され、好ましくは、活性剤は、ＮＡＤ＋を含む。

【0082】

ある特定の実施形態では、好適な薬学的に許容される賦形剤には、アクリル、セルロース誘導体、多糖類、単糖、ガム、天然もしくは合成ポリマー（例えば、ポリアルキレンオキシド（例えば、ポリメチレンオキシド、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド）ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリアクリレート、ポリカプロラクトン、そのポリメタクリレートコポリマー、及びそれらの混合物）、リポソーム、崩壊剤（例えば、ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、またはそれらの混合物）、流動促進剤、潤滑剤、吸収促進剤、界面活性剤、結合剤、軟化剤、可塑剤（例えば、レシチン、水添植物油、グリセロールエステル、ラノリン、メチルエステル、ペンタエリスリトールエステル、米ぬかワックス、ステアリン酸、ステアリン酸カリウムナトリウムなど）、ワックス、脂肪、乳化剤、充填剤、酸化防止剤、香味剤、着色剤、希釈剤、加工助剤（例えば、造粒助剤）、咀嚼可能な組成物に関して上述したような甘味剤、固定剤（例えば、限定されないが、ソルビトール、モルチトール／イソマルト、マンニトール、デンプンなどのポリオール）、ｐＨ調整剤、粘度調整剤、溶解度増加剤もしくは減少剤、浸透圧剤、溶媒、またはそれらの組み合わせが含まれ得る。

【0083】

ある特定の実施形態では、好適な薬学的に許容される賦形剤は、ポリビニルピロリドン、天然及び合成ガム、ポリビニルアルコール、トウモロコシデンプン、親水性及び疎水性材料、例えば徐放性ポリマー、アクリル樹脂、タンパク質由来材料、ワックス、シェラック、ならびに固体または半固体油、例えば水添ヒマシ油及び水添植物油を含み得る。より具体的には、制御放出材料は、例えば、エチルセルロース、アクリル及びメタクリル酸ポリマー及びコポリマー（例えば、アクリル酸及びメタクリル酸コポリマー、メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸エトキシエチル、メタクリル酸シアノエチル、メタクリル酸アミノアルキルコポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミドコポリマー、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸）（無水物）、メタクリル酸メチル、ポリメタクリル酸、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸メチル）コポリマー、ポリアクリルアミド、メタクリル酸アミノアルキルコポリマー、ポリ（メタクリル酸無水物）、メタクリル酸グリシジルコポリマー、及び前述のうちのいずれかの混合物）などのアルキルセルロース、ならびにヒドロキシルセルコース（例えば、ヒドロキシルピルメチルセルコース）及びカルボキシルアルキルセルロースなどのセルロースエーテルであり得る。ワックスとしては、例えば、天然及び合成ワックス、脂肪酸、脂肪アルコール、及びこれらの混合物（例えば、蜜蝋、カルナウバワックス、ステアリン酸及びステアリルアルコール）が挙げられる。

【0084】

ある特定の実施形態では、好適な薬学的に許容される賦形剤には、ゲル化剤、例えば限定されないが、糖または糖由来のアルコール、例えば、マンニトール、ソルビトールなど、デンプン及びデンプン誘導体、セルロース誘導体（例えば、微結晶セルロース、カボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースエステル、セルロースジエステル、セルローストリエステル、セルロースエーテル、セルロースエステル－エーテル、アシル酸セルロース、ジアシル酸セルロース、トリアシル酸セルロース、酢酸セルロース、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルフタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチル酢酸コハク酸セルロース（酢酸コハク酸ヒプロメロース）、及びそれらの混合物）、アタパルジャイト、ベントナイト、デキストリン、アルゲン酸塩、アルギン酸ナトリウム及びアルギン酸カリウムなどの塩、カゼイン、ステアリン酸、シェラック、カラギーナン、トラガントガム、アカシアガム、アラビアガム、プルランガム、デキストリン、ゲランガム、アガーガム、タラガム、カラヤ、グアーガム、ウェランガム、ラムサンガム、ローカストビーンガム、キサンタンガム、ペクチン、ゼラチン、カオリン、レシチン、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、カルボマー及びカルボポール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、二酸化ケイ素、界面活性剤、混合界面活性剤／湿潤剤系、乳化剤、他の高分子材料、及びそれらの混合物が含まれる。

【0085】

ある特定の実施形態では、好適な薬学的に許容される賦形剤には、親水性賦形剤、例えば、限定されないが、水、低分子量ポリオール、例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、またはそれらの組み合わせが含まれ得る。他の好適な親水性担体の例としては、限定されないが、ソルビタンエステルのポリオキシエチレン誘導体、例えば、ソルビタンモノラウレート（ポリソルベート２０）、ポリソルベート８０、ポリソルベート６０、ポリオキシエチレン２０ソルビタントリオレート（ポリソルベート８５）、酢酸、ギ酸、他の親水性界面活性剤、及びそれらの混合物が挙げられる。例示的な低分子量ポリオールとしては、限定されないが、約２００ダルトン、約４００ダルトン、約６００ダルトン、約８００ダルトン、もしくは約１０００ダルトンのうちのいずれか～約２０００ダルトン、約３０００ダルトン、約４０００ダルトン、約５０００ダルトン、約６０００Ｄａ、もしくは約７０００Ｄａのうちのいずれか、またはそれらの中の任意の部分範囲もしくは単一の値の数平均分子量を有するもの（例えば、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール６００など）が挙げられる。

【0086】

ある特定の実施形態では、好適な薬学的に許容される賦形剤としては、可塑剤、例えば、トリアセチン、イソマルト、マルチトール、キシリトール、エリスリトール、アドニトール、ダルシトール、ペンタエリスリトール、もしくはマンニトールなどの糖アルコール可塑剤；またはポリオール可塑剤、例えば、ジグリセリン、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、ジプロピレングリコール、最大１０，０００ＭＷのポリエチレングリコール、ネオペンチルグリコール、プロピレングリコール、１，３－プロパンジオール、２－メチル－１，３－プロパンジオール、トリメチロールプロパン、ポリエーテルポリオール、エタノールアミン、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。他の例示的な可塑剤としてはまた、限定されないが、低分子量ポリマー、オリゴマー、コポリマー、油、小有機分子、脂肪族ヒドロキシルを有する低分子量ポリオール、エステル型可塑剤、グリコールエーテル、ポリ（プロピレングリコール）、多ブロックポリマー、単一ブロックポリマー、クエン酸エステル型可塑剤、及びトリアセチンが挙げられる。そのような可塑剤としては、１，２－ブチレングリコール、２，３－ブチレングリコール、スチレングリコール、モノプロピレングリコールモノイソプロピルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、乳酸ソルビトール、乳酸エチル、乳酸ブチル、グリコール酸エチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、モノステアリン酸グリセリル、ポリソルベート８０、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル及びグリコール酸アリル、ならびにそれらの混合物が挙げられ得る。

【0087】

ある特定の実施形態では、好適な薬学的に許容される賦形剤には、可塑剤、例えば、限定されないが、リン酸エステル；フタル酸エステル；アミド；鉱物油；脂肪酸及びエステル；アセチル化水添綿実グリセリド及びアセチル化水添大豆油グリセリドを含む脂肪アルコール、植物油及び水添植物油；アセチルクエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、ヒマシ油、ジアセチル化モノグリセリド、サリチル酸ジプロピレングリコールグリセリン、ヤシ油脂肪酸グリセリル、モノアセチル化及びジアセチル化モノグリセリド、ニトロベンゼン、炭素ジスルフィド、ｆｌ－サリチル酸ナフチル、グリコール酸フタリル、フタル酸ジオシル；ソルビトール、ソルビトールグリセリルトリシトレート；オクタ酢酸スクロース；ａ－トコフェリルポリエチレングリコールスクシナート、リン酸エステル；フタル酸エステル；アミド；鉱物油；脂肪酸及びエステル；脂肪アルコール；ならびに植物油、セトステアリルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、及びミリスチルアルコールを含む脂肪アルコール；アビエト酸メチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、アジピン酸ジイソオクチル、オレイン酸アミル、リシノレイン酸ブチル、安息香酸ベンジル、脂肪酸のブチル及びグリコールエステル、炭酸ブチルジグリコール、オレイン酸ブチル、ステアリン酸ブチル、ジ（ベータ－メトキシエチル）アジペート、セバシン酸ジブチル、酒石酸ジブチル、アジピン酸ジイソブチル、アジピン酸ジヘキシル、トリエチレングリコールジ（ベータ－エチルブチラート）、ポリエチレングリコールジ（２－エチルヘキソエート）、ジエチレングリコールモノラウレート、モノマーポリエチレンエステル、ロジンの水添メチルエステル、オレイン酸メトキシエチル、ステアリン酸ブトキシエチル、ベータ－（ｐ－ｔｅｒｔ－アミルフェノキシ）エタノール、ベータ（ｐ－ｔｅｒｔ－ブチルフェノキシエチル）エタノール、樟脳、Ｃｕｍａｒ Ｗ－１、Ｃｕｍａｒ ＭＨ－１、Ｃｕｍａｒ Ｖ－１、フタル酸ジアミル、（ジアミルフェノキシ）エタノール、酸化ジフェニル、技術的ヒドロアビエチルアルコール、ベッコリン、ベンゼンヘキサヒドロクロンデ、Ｃｌｏｒａｆｉｎ ４０、Ｐｉｃｃｏｌａｓｔｉｃ Ａ－５、Ｐｉｃｃａｌａｓｔｉｃ Ａ－２５、Ｆｌｅｘｏｌ Ｂ－４００、グリセロールアルファ－メチルアルファ－フェニルエーテル、塩化ナフタレン、ＨＢ－４０、モノアミルフタレート、Ｎｅｖｉｌｌａｃ １０ ｏ－ニトロジフェニル及びＰａｒａｃｒｉｌ ２６が含まれ得る。

【0088】

ある特定の実施形態では、好適な薬学的に許容される賦形剤としては、可塑剤、例えば、限定されないが、イソマルト、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、アドニトール、ダルシトール、ペンタエリスリトール、もしくはマンニトールなどの糖アルコール可塑剤；またはポリオール可塑剤、例えば、グリセリン、ジグリセリン、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、ジプロピレングリコール、最大１０，０００ＭＷのポリエチレングリコール、ネオペンチルグリコール、プロピレングリコール、１，３－プロパンジオール、２－メチル－１，３－プロパンジオール、トリメチロールプロパン、ポリエーテルポリオール、エタノールアミン、及びそれらの混合物が挙げられ得る。他の例示的な可塑剤としては、限定されないが、低分子量ポリマー、オリゴマー、コポリマー、油、小有機分子、脂肪族ヒドロキシルを有する低分子量ポリオール、エステル型可塑剤、グリコールエーテル、ポリ（プロピレングリコール）、多ブロックポリマー、単一ブロックポリマー、クエン酸エステル型可塑剤、及びトリアセチンが挙げられる。そのような可塑剤としては、１，２－ブチレングリコール、２，３－ブチレングリコール、スチレングリコール、モノプロピレングリコールモノイソプロピルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、乳酸ソルビトール、乳酸エチル、乳酸ブチル、グリコール酸エチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、モノステアリン酸グリセリル、ポリソルベート８０、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル及びグリコール酸アリル、ならびにそれらの混合物が挙げられ得る。

【0089】

ある特定の実施形態では、好適な薬学的に許容される賦形剤は、限定されないが、天然及び／または合成香料原料などの香料を含み得る。例えば、水溶性香油と混合していてもいなくてもよい油溶性香油。油溶性香料材料は、オレンジオイル、ラベンダーオイル、パインオイル、ユーカリオイル、レモンオイル、クローブリーフ、ペパーミントオイル、シダーウッドオイル、ローズマリーオイル、ベルガモットオイル、ラバンディンオイル、パチョリオイル、カモミールオイル、ジャスミンオイル、スパイクオイル、ローズオイル、ベチバーオイル、フェンネルオイル、アニスオイル、タイムオイル、ゲルマニウムオイル、メントール、及びマジョラムオイルなどの天然またはネイチャーアイデンティカル（ｎａｔｕｒａｌ－ｉｄｅｎｔｉｃａｌ）のエッセンシャルオイルである。動物性香料は、例えば、ムスク、カストリウム、アベール、またはジベットである。スパゲリックエッセンスもまた、当業者に既知である。それらは、次いで最終製品に加工されたある特定のハーブを発酵させることによって作製される。合成香料成分は、例えば、リナロール、テルピノール、ネロール、シトロネラル、ベンズアルデヒド、シナモンアルデヒド、バニリン、エチルバニリン、またはメチルアセトフェノンなどの単一の化合物で構成される合成エッセンシャルオイルである。香料材料はまた、香料炭化水素、アルコール、ケトン、アルデヒド、エーテル、エステル、ポリエン誘導体からなる通常の群から選択される合成油溶性香料油であってもよい。使用され得る他の香料は、Ｓ．Ａｒｃｔａｎｄｅｒ，Ｐｅｒｆｕｍｅ ａｎｄ Ｆｌａｖｏｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ Ｉ ａｎｄ ＩＩ（１９６０，１９６９；ｒｅｐｒｉｎｔ ２０００）、Ａｌｌｕｒｅｄ’ｓ Ｆｌａｖｏｒ ａｎｄ Ｆｒａｇｒａｎｃｅ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ（２００５）などの参考文献及びデータベース、ならびにＲｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｆｒａｇｒａｎｃｅ Ｍａｔｅｒｉａｌｓによってｗｗｗ．ｒｉｆｍ．ｏｒｇにおいて維持されているデータベースにカタログ化及び記載されている。

【0090】

ある特定の実施形態では、好適な薬学的に許容される賦形剤は、香油を含み得る。好適な香油としては、天然香料及び合成香料の混合物が挙げられる。天然香料は、花（ユリ、ラベンダー、バラ、ジャスミン、ネロリ、イラン－イラン）、茎及び葉（ゼラニウム、パチョリ、プチグレイン）、フルーツ（アニス、コリアンダー、クミン、ジュニパー）、果実の皮（ベルガモット、レモン、オレンジ）、根（メイス、アンジェリカ、セロリ、カルダモン、コスタス（ｃｏｓｔｕｓ）、アイリス、カルムス（ｃａｌｍｕｓ））、木材（パインウッド、サンダルウッド、ガイアックウッド、シダーウッド、ローズウッド）、ハーブ及び草（タラゴン、レモングラス、セージ、タイム）、針及び枝（トウヒ、モミ、マツ、ハイマツ）、樹脂及び樹液（ガルバナム、エレミ（ｅｌｅｍｉ）、ベンゾイン、ミルラ（ｍｙｒｒｈ）、オリバナム、オポポナックス（ｏｐｏｐｏｎａｘ））からの抽出物である。典型的な合成香料化合物は、エステル、エーテル、アルデヒド、ケトン、アルコール、及び炭化水素タイプの生成物である。エステルタイプの香料化合物は、例えば、酢酸ベンジル、イソ酪酸フェノキシエチル、ｐ－ｔｅｒｔ－ブチルシクロヘキシルアセテート、酢酸リナリル、酢酸ジメチルベンジルカルビニル、酢酸フェニルエチル、安息香酸リナリル、ギ酸ベンジル、グリシン酸エチルメチルフェニル、シクロヘキシルプロピオン酸アリル、プロピオン酸スチラリル、及びサリチル酸ベンジルである。エーテルは、例えば、ベンジルエチルエーテルを含み、アルデヒドは、例えば、８～１８個の炭素原子を有する直鎖アルカナール、シトラール、シトロネラル、シトロネリルオキシアセトアルデヒド、シクラメンアルデヒド、ヒドロキシシトロネラール、リリアル及びブルゲオナールを含み、ケトンは、例えば、イオノン、α－イソメチリオノン及びメチルセドリルケトンを含み、アルコールは、アネトール、シトロネロール、オイゲノール、イソオイゲノール、ゲラニオール、リナロール、フェニルエチルアルコール及びテルピネオールを含み、炭化水素は、主にテルペン及びバルサムを含む。

【0091】

ある特定の実施形態では、好適な薬学的に許容される賦形剤は、芳香成分として主に使用される比較的低い揮発性のエッセンシャルオイルを含んでもよく、香料オイル、例えば、セージオイル、カモミールオイル、クローブオイル、メリッサオイル、ミントオイル、シナモンリーフオイル、リンデンブロッサムオイル、ジュニパーベリーオイル、ベチバーオイル、オリバナムオイル、ガルバナムオイル、ラボラナムオイル及びラバンディンオイルとしても好適である。他の好適な油には、単独または混合物中のベルガモットオイル、ジヒドロミルセノール、リリアル、リラル、シトロネロール、フェニルエチルアルコール、α－ヘキシルシンナムアルデヒド、ゲラニオール、ベンジルアセトン、シクラメンアルデヒド、リナロール、ｂｏｉｓａｍｂｒｅｎｅ ｆｏｒｔｅ、アンブロキサン、インドール、ヘジオン、サンデリス、レモンオイル、マンダリンオイル、オレンジオイル、アリルアミルグリコレート、ｃｙｃｌｏｖｅｒｔａｌ、ラバンディンオイル、クラリセージオイル、β－ダマスコーン、ゼラニウム油バーボン、サリチル酸シクロヘキシル、Ｖｅｒｔｏｆｉｘ ｃｏｅｕｒ、イソ－Ｅ－スーパー、Ｆｉｘｏｌｉｄｅ ＮＰ、エバーニル、イラルデインガンマ、フェニル酢酸、酢酸ゲラニル、酢酸ベンジル、ローズオキシド、ロミラット、イロチル、及びフローラマット（ｆｌｏｒａｍａｔ）が含まれる。

【0092】

ある特定の実施形態では、好適な薬学的に許容される賦形剤は、保存剤を含み得る。本明細書で使用されるとき、「保存剤」という用語は、風味、臭気、色、質感、外観、治療価値、または安全性の劣化を遅らせるまたは防止することによって、剤形の貯蔵寿命を延ばす薬剤を指す。保存剤は、部分的または完全な微生物細胞破壊または無力化をもたらす致命的で不可逆的な作用を提供する必要はない。滅菌剤、殺菌剤、消毒剤、殺胞子剤、殺ウイルス剤及び殺結核剤は、そのような不可逆的な作用様式を提供し、「殺菌」作用と呼ばれることもある。対照的に、保存剤は、保存剤が除去された場合、標的微生物が増殖を再開することができるという点で、可逆的な阻害作用または抑菌作用を提供することができる。保存剤と殺菌剤との主な違いは、主に作用様式（保存剤は微生物を殺傷するのではなく成長を防ぐ）及び曝露時間（保存剤は作用するのに数日～数ヶ月かかるが、殺菌剤は作用するのに数分しかかからない）を含む。好適な保存剤としては、限定されないが、フェノキシエタノール、パラベン、ペンタンジオール、及びソルビン酸の溶液、ならびに銀錯体が挙げられる。

【0093】

ある特定の実施形態では、好適な薬学的に許容される賦形剤は、着色剤、例えば、限定されないが、例えば、白色、黒色、黄色、青色、緑色、ピンク色、赤色、オレンジ色、紫色、藍色、及び褐色などの着色剤を含んでもよい。

【0094】

ある特定の実施形態では、好適な薬学的に許容される賦形剤は、限定されないが、多くの場合、エタノールまたは水などの溶媒を使用することにより、原料、例えば、動物または植物材料の一部を抽出することによって得られる「フレーバー抽出物」、花、果物、根などから、または植物全体からエッセンシャルオイルを抽出することによって得られる天然エッセンスを含み得る。本明細書に記載される組成物の追加の例示的な香味剤としては、限定されないが、メントール、スペアミント、及びシナモン、コーヒー豆、他のフレーバーまたは香料、例えばフルーツフレーバー（例えば、チェリー、オレンジ、ブドウなど）、四級アンモニウム塩基などが挙げられ得る。フレーバーの効果は、酒石酸、クエン酸、バニリンなどのフレーバーエンハンサーを使用して強化され得る。

【0095】

ある特定の実施形態では、好適な薬学的に許容される賦形剤は、限定されないが、１つ以上の人工甘味料、１つ以上の天然甘味料、またはそれらの組み合わせなどの甘味剤を含み得る。人工甘味料としては、例えば、アセスルファム及びその様々な塩、例えば、カリウム塩（Ｓｕｎｅｔｔ（登録商標）として入手可能）、アリテーム（ａｌｉｔａｍｅ）、アスパルテーム（ＮｕｔｒａＳｗｅｅｔ（登録商標）及びＥｑｕａｌ（登録商標）として入手可能）、アスパルテーム－アセスルファムの塩（Ｔｗｉｎｓｗｅｅｔ（登録商標）として入手可能）、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、ナリンギンジヒドロカルコン、ジヒドロカルコン化合物、ネオテーム（ｎｅｏｔａｍｅ）、シクラミン酸ナトリウム、サッカリン及びその様々な塩、例えば、ナトリウム塩（Ｓｗｅｅｔ’Ｎ Ｌｏｗ（登録商標）として入手可能）、ステビア、スクラロース（Ｋａｌｔａｍｅ（登録商標）及びＳｐｌｅｎｄａ（登録商標）として入手可能）などのスクロースのクロロ誘導体、ならびにモグロシドが挙げられる。天然甘味料には、例えば、グルコース、デキストロース、転換糖、フルクトース、スクロース、グリチルリチン；グリチルリチン酸モノアンモニウム（商標名ＭａｇｎａＳｗｅｅｔ（登録商標）で販売）；ステビア（Ｓｔｅｖｉａ ｒｅｂａｕｄｉａｎａ）（ステビオシド）、Ｌｏ Ｈａｎ Ｋｕｏなどの天然の強い甘味料、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトールなどのポリオールが含まれる。

【0096】

ある特定の実施形態では、好適な薬学的に許容される賦形剤には、アルカリ化剤（複数可）、例えば、限定されないが、酸化マグネシウム、水酸化アンモニウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸三ナトリウム及び／またはリン酸二ナトリウムが含まれ得る。

【0097】

ある特定の実施形態では、好適な薬学的に許容される賦形剤には、潤滑剤（複数可）／剥離剤（複数可）、例えば、限定されないが、脂肪酸及びそれらの塩、脂肪アルコール、脂肪エステル、脂肪アミン、脂肪アミンアセテート及び脂肪アミドが含まれ得る。他の好適な潤滑剤には、限定されないが、ベヘン酸グリセリル（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（商標）８８８）、ステアリン酸金属（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及びステアリン酸ナトリウム）、ステアリン酸、水添植物油（例えば、Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（商標））、タルク、蜜蝋及びカルナウバワックス、シリカ、ヒュームドシリカ、コロイドシリカ、ステアリン酸カルシウム、長鎖脂肪アルコール、ホウ酸、安息香酸ナトリウム及び酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ＤＬ－ロイシン、ポリエチレングリコール（例えば、Ｃａｒｂｏｗａｘ（商標）４０００及びＣａｒｂｏｗａｘ（商標）６０００）、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム（Ｐｒｕｖ（商標））、ラウリル硫酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリルアルコール、鉱油、パラフィン、微結晶セルロース、グリセリン、プロピレングリコール及びそれらの組み合わせが含まれ得る。

【0098】

ある特定の実施形態では、好適な薬学的に許容される賦形剤には、希釈剤、例えば、限定されないが、ラクトースＵＳＰ、ラクトースＵＳＰ（無水）、ラクトースＵＳＰ（スプレー乾燥）、デンプンＵＳＰ、直接圧縮デンプン、マンニトールＵＳＰ、ソルビトール、デキストロース一水和物、微結晶セルロースＮＦ、リン酸二塩基カルシウム二水和物ＮＦ、スクロースベースの希釈剤、菓子の砂糖、一塩基性硫酸カルシウム一水和物、硫酸カルシウム二水和物ＮＦ、乳酸カルシウム三水和物顆粒ＮＦ、デキストレートＮＦ（例えば、Ｅｍｄｅｘ（商標））、デキストロース（例えば、セレロース（商標））、イノシトール、Ｍａｌｔｒｏｎｓ（商標）及びＭｏｒ－Ｒｅｘ（商標）などの加水分解された穀物固体、アミロース、粉末セルロース（例えば、Ｅｌｃｅｍａ（商標）、炭酸カルシウム、グリシン、ベントナイト、ポリビニルピロリドンなどが含まれ得る。

【0099】

ある特定の実施形態では、好適な薬学的に許容される賦形剤には、油及び脂肪、例えば、限定されないが、アーモンド油、アルガン油、アボカド油、キャノーラ油、カシュー油、ヒマシ油、ココアバター、ココナッツ油、コルザ油、トウモロコシ油、綿実油、グレープシード油、ヘーゼルナッツ油、ヘンプ油、ヒドロキシル化レシチン、レシチン、亜麻仁油、マカダミア油、マンゴーバター、マニラ油、モンゴンゴナッツ油、オリーブ油、パーム核油、パーム油、ピーナッツ油、ピーカン油、ペリラ油、パインナッツ油、ピスタチオ油、ポピーシード油、パンプキンシード油、米ぬか油、サフラワー油、ゴマ油、シアバター、大豆油、ヒマワリ油、クルミ油、スイカの種子油が含まれ得る。ＰＶＡシェルの充填中にあり得る他の油及び脂肪には、限定されないが、魚油（オメガ－３）、クリル油、動物性または植物性脂肪（例えば、それらの水添形態）、Ｃ１２－、Ｃ１４－、Ｃ１６－、Ｃ１８－、Ｃ２０－、及びＣ２２－脂肪酸を有するモノグリセリド、ジグリセリド、及びトリグリセリドが含まれ得る。

【0100】

ある特定の実施形態では、好適な薬学的に許容される賦形剤には、ヒマワリタンパク質、大豆タンパク質、綿実タンパク質、ピーナッツタンパク質、グレープシードタンパク質、乳清タンパク質、乳清タンパク質単離物、血液タンパク質、卵タンパク質、アクリレート化タンパク質、水溶性多糖、例えば、アルギネート、カラギーナン、グアーガム、寒天、キサンタンガム、ゲランガム、アラビアガム及び関連するガム（ガムガッチ（ｇｕｍ ｇｈａｔｔｉ）、カラヤガム、トラガンカントガム）、ペクチン、セルロースの水溶性誘導体：アルキルセルロースヒドロキシアルキルセルロース及びヒドロキルアルキルアルキルセルロース、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシルブチルメチルセルロース、セルロースエステル、及びヒドロキシルアルキルセルロースエステル、例えば、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）；カルボキシアルキルセルロース、カルボキシアルキルアルキルセルロース、カルボキシアルキルセルロースエステル、例えば、カルボキシメチルセルロース及びそれらのアルカリ金属塩；ポリアクリル酸、ポリアクリルアミド、及びポリアクリル酸エステルなどの水溶性合成ポリマー、ポリメタクリル酸、ポリメタクリルアミド、ならびにポリメタクリル酸エステル、ポリビニルアセテート、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸フタル酸ビニル（ＰＶＡＰ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ＰＶＹ／酢酸ビニルコポリマー、及びポリクロトン酸；また好適である、フタル化ゼラチン、コハク酸ゼラチン、架橋ゼラチン、シェラック、デンプンの水溶性化学誘導体、カチオン修飾アクリレート、及び例えば、必要に応じて四級化され得るジエチルアミノエチル基などの三級または四級アミノ基を有するメタクリレート；ならびに他の同様のポリマー；マグネシウムアルミニウム、シリコーン、チタンなどの酸化物などの無機充填剤が含まれ得る。

【0101】

ある特定の実施形態では、好適な薬学的に許容される賦形剤には、限定されないが、消化可能な長鎖（Ｃ_８～Ｃ_５０、特にＣ_１２～Ｃ_４０）を含む疎水性材料、天然または合成ワックス（例えば、蜜蝋、グリコワックス（ｇｌｙｃｏｗａｘ）、カスターワックス（ｃａｓｔｏｒ ｗａｘ）、及びカルナウバワックス）などの置換または非置換の炭化水素、脂肪アルコール（ラウリル、ミリスチル、ステアリル、セチル、または好ましくはセトステアリルアルコールなど）、限定されないが、中鎖脂肪酸のモノジグリセリド（カプリル酸、カプンリ酸、カプロン酸、ラウリン酸、オレイン酸、リノール酸など）を含む脂肪酸、中鎖トリグリセリド、脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリセリド（モノ、ジ、及びトリグリセリド）、水添脂肪、炭化水素、通常のワックス、ステアリン酸、ステアリルアルコール、ならびに炭化水素骨格を有する疎水性及び親水性材料が含まれ得る。

【0102】

ある特定の実施形態では、好適な薬学的に許容される賦形剤には、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアルキレンオキシド、ポリアクリル酸、セルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、セルロースアミド、酢酸ポリビニル、ポリカルボン酸及び塩、酢酸、カプリル酸、オレイン酸、ポリアミノ酸またはペプチド、ポリアミド、ポリアクリルアミド、マレイン酸／アクリル酸のコポリマー、デンプン及びゼラチンを含む多糖類、キサンタンなどの天然ガム、及びカラゲナンが含まれ得る。例えば、ポリマーは、ポリアクリレート及び水溶性アクリレートコポリマー、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、ポリメタクリレート、及びそれらの組み合わせから、またはポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールコポリマー及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メタクリル酸／メチルメタクリレート、メタクリル酸／エチルアクリレートコポリマー、メタクリル酸／メチルアクリレート／メチルメタクリレートコポリマー、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸コハク酸ヒドロキシルプロピルプロピルメチルセルロース、トリメット酸ヒドロキシルプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸ビニルフタレート、ＰＥＧ－３５ヒマシ油、カプリロカプロイルポリオキシ－８グリセリセリド、ジステアリン酸グリセリル、及びそれらの組み合わせから選択することができる。

【0103】

ある特定の実施形態では、好適な薬学的に許容される賦形剤には、高ＨＬＢ界面活性剤、例えば、限定されないが、ポリソルベート８０－ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート、ポリオキシル４０水添ヒマシ油、ポリオキシル３５ヒマシ油、カプリロカプロイルマクロゴールグリセリド、及びそれらの組み合わせが含まれ得る。

【0104】

ある特定の実施形態では、好適な薬学的に許容される賦形剤には、充填剤、例えば、限定されないが、ラクトース、微結晶性セルロース、及びそれらの組み合わせが含まれ得る。

【0105】

ある特定の実施形態では、好適な薬学的に許容される賦形剤には、天然ガム（例えば、天然の植物ガム）が含まれ得る。好適な天然ガムには、限定されないが、グアーガム、キャロブガム、コンニャクガム、キサンタンガム、スクレロチウムガム、アカシアガム、セルロースガム（修飾されているか否かにかかわらず）、またはそれらの組み合わせが含まれる。

【0106】

ある特定の実施形態では、好適な薬学的に許容される賦形剤には、乳化剤、例えば、限定されないが、ＰＥＧ－３０ジポリヒドロキシステアレート、ＰＥＧ－４ジラウレート、ＰＥＧ－８ジオレエート、ＰＥＧ－４０ソルビタンペルオレエート、ＰＥＧ－７グリセリルココエート、ＰＥＧ－２０アーモンドグリセリド、ＰＥＧ－２５水添ヒマシ油、ステアリン酸グリセリル（及び）ＰＥＧ－１００ステアレート、ＰＥＧ－７オリーブ油脂肪酸、ＰＥＧ－８オレエート、ＰＥＧ－８ラウレート、ＰＥＧ－６０アーモンドグリセリド、ＰＥＧ－２０メチルグルコースセスキステアレート、ＰＥＧ－４０ステアレート、ＰＥＧ－１００ステアレート、ＰＥＧ－８０ソルビタンラウレート、Ｓｔｅａｒｅｔｈ－２，Ｓｔｅａｒｅｔｈ－１２、Ｏｌｅｔｈ－２、Ｃｅｔｅｔｈ－２、Ｌａｕｒｅｔｈ－４、Ｏｌｅｔｈ－１０、Ｏｌｅｔｈ－１０／ポリオキシル１０オレイルエーテル、Ｃｅｔｅｔｈ－１０、ｌｓｏｓｔｅａｒｅｔｈ－２０、Ｃｅｔｅａｒｅｔｈ－２０、Ｏｌｅｔｈ－２０、Ｓｔｅａｒｅｔｈ－２０、Ｓｔｅａｒｅｔｈ－２１、Ｃｅｔｅｔｈ－２０、ｌｓｏｃｅｔｅｔｈ－２０、Ｌａｕｒｅｔｈ－２３、Ｓｔｅａｒｅｔｈ－１００、ステアリン酸クエン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリルＳＥ（自己乳化）、ステアリン酸、ステアリン酸の塩、ポリグリセリル－３－メチルグリコースジステアレート、またはそれらの組み合わせが含まれ得る。

【0107】

さらなる好適な乳化剤は、リン酸エステル及びその塩、例えば、リン酸セチル（Ａｍｐｈｉｓｏｌ（登録商標）Ａ）、リン酸ジエタノールアミンセチル（Ａｍｐｈｉｓｏｌ（登録商標）ＤＥＡ）、リン酸セチルカリウム（Ａｍｐｈｉｓｏｌ（登録商標）Ｋ）、セテアリル硫酸ナトリウム、グリセリルオレイン酸ナトリウム、リン酸グリセリルオレイン酸ナトリウム、リン酸水添植物グリセリド、及びそれらの混合物である。さらなる好適な乳化剤は、オレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、イソステアリン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、セテアリルグルコシド、ラウリルグルコシド、デシルグルコシド、ステアロイルグルタミン酸ナトリウム、ポリステアリン酸スクロース、及び水和ポリイソブテンである。さらに、１つ以上の合成ポリマーが、乳化剤として使用され得る。例えば、ＰＶＰエイコセンコポリマー、アクリレート／Ｃ_{１０～３０}アルキルアクリレートクロスポリマー、アクリレート／ステアレス－２０メタクリレートコポリマー、ＰＥＧ－２２／ドデシルグリコールコポリマー、ＰＥＧ－４５／ドデシルグリコールコポリマー、及びそれらの混合物。

【0108】

ある特定の実施形態では、好適な薬学的に許容される賦形剤には、キレート剤、例えば、限定されないが、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、Ｎ－（ヒドロキシエチル）－エチレンジアミン三酢酸（ＨＥＤＴＡ）、及びニトリロ三酢酸（ＮＴＡ）が含まれ得る。

【0109】

ある特定の実施形態では、好適な薬学的に許容される賦形剤には、脂肪アルコール、例えば、限定されないが、セチルアルコール、ステアリルアルコール、セテアリルアルコール、オレイルアルコール、オクチルドデカノール、Ｃ１２～Ｃ１５アルコールの安息香酸塩、アセチル化ラノリンアルコールなどを含む、６～１８、好ましくは８～１０個の炭素原子を有する脂肪アルコールに基づくゲルベアルコールなどが含まれ得る。

【0110】

ある特定の実施形態では、好適な薬学的に許容される賦形剤には、脂肪酸のエステル、例えば、限定されないが、直鎖状Ｃ_６～Ｃ_２４脂肪酸の直鎖状Ｃ_３～Ｃ_２４アルコールとのエステル、分岐鎖状Ｃ_６～Ｃ_１３カルボン酸の直鎖状Ｃ_６～Ｃ_２４脂肪アルコールとのエステル、直鎖状Ｃ_６～Ｃ_２４脂肪酸の分岐鎖状アルコール、特に２－エチルヘキサノールとのエステル、ヒドロキシカルボン酸の直鎖状または分岐鎖状Ｃ_６～Ｃ_２２脂肪酸、特にリンゴ酸ジオクチルとのエステル、直鎖状及び／または分岐鎖状脂肪酸の多価アルコール（例えば、プロピレングリコール、二量体ジオールもしくは三量体トリオール）及び／またはゲルベアルコールとのエステル、例えば、カプロン酸、カプリル酸、２－エチルヘキサン酸、カプリン酸、ラウリン酸、イソトリデカン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、エレイド酸、ペトロセリン酸、リノレイン酸、リノレン酸、エレオステアリン酸、アラキジン酸、ガドレイン酸、ベヘン酸及びエルカ酸、ならびにアルコール、例えば、イソプロピルアルコール、カプロンアルコール、カプリルアルコール、２－エチルヘキシルアルコール、カプリルアルコール、ラウリルアルコール、イソトリデシルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、パルモレイルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、オレイルアルコール、エライジルアルコール、ペトロセリニルアルコール、リノイルアルコール、リノレニルアルコール、エレオステアリルアルコール、アラキジルアルコール、ガドレイルアルコール、ベヘニルアルコール、エルシルアルコール及びブラシジルアルコールとのそれらの技術グレードの混合物（例えば、天然脂肪及び油の圧力除去において、レーレンのオキソ合成（Ｒｏｅｌｅｎ’ｓ ｏｘｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）からのアルデヒドの還元において、または不飽和脂肪酸の二量体化において得られる）、ならびにそれらの工業用グレードの混合物（例えば、脂肪及び油、またはレーレンのオキソ合成からのアルデヒドに基づく工業用グレードのメチルエステルの高圧水添において、ならびに不飽和脂肪アルコールの二量体化におけるモノマー画分として得られる）が含まれ得る。エステル油の追加の好適な例は、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、イソステアリン酸イソプロピル、オレイン酸イソプロピル、ステアリン酸ｎ－ブチル、ラウリン酸ｎ－ヘキシル、オレイン酸ｎ－デシル、ステアリン酸イソオクチル、ステアリン酸イソノニル、イソノナン酸イソノニル、２－エチルヘキシルパルミテート、２－ヘキシルラウレート、２－ヘキシルデシルステアレート、２－オレイルパルミテート、オレイン酸オレイル、エルカ酸オレイル、オレイン酸エルシル、エルカ酸エルシル、オクタン酸セテアリル、パルミチン酸セチル、ステアリン酸セチル、オレイン酸セチル、ベヘニル酸セチル、酢酸セチル、ミリスチン酸ミリスチル、ベヘン酸ミリスチル、オレイン酸ミリスチル、ステアリン酸ミリスチル、パルミチン酸ミリスチル、乳酸ミリスチル、ジカプリル酸／カプリル酸プロピレングリコール、ヘプタン酸ステアリル、マレイン酸ジイソステアリル、ヒドロキシステアリン酸オクチルなどである。

【0111】

ある特定の実施形態では、好適な薬学的に許容される賦形剤には、他のアジュバント、例えば、限定されないが、ジエチルヘキシル２，６－ナフタレート、ジ－ｎ－ブチルアジペート、ジ（２－エチルヘキシル）－アジペート、ジ（２－エチルヘキシル）－スクシネート及びジイソトリデシルアセラート、ならびにジオールエステル、例えば、エチレングリコールジオレエート、エチレングリコールジイソトリデカノエート、プロピレングリコールジ（２－エチルヘキサノエート）、プロピレングリコールジイソステアレート、プロピレングリコールジペルゴネート、ブタンジオールジイソステアレート、及びネオペンチルグリコールジカプリレートも含まれ得る。Ｃ_６～Ｃ_２４脂肪アルコール及び／またはゲルベアルコールの、芳香族カルボン酸（飽和及び／または不飽和）、特に安息香酸とのエステル、Ｃ_２～Ｃ_１２ジカルボン酸の、１～２２個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分岐鎖状アルコール、または２～１０個の炭素原子及び２～６個のヒドロキシ基を有するポリオールとのエステル。

【0112】

ある特定の実施形態では、好適な薬学的に許容される賦形剤には、天然または合成トリグリセリド（グリセリルエステル及び誘導体を含む）、例えば、限定されないが、他のアルコール（カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、小麦胚グリセリドなど）との反応によって修飾された、Ｃ_６～Ｃ_１８脂肪酸に基づくジグリセリドまたはトリグリセリドが含まれ得る。ポリグリセリンの脂肪酸エステル（例えば、ポリグリセリル－４カプレート、ポリグリセリル－２イソステアレートなどのポリグリセリル－ｎ、またはヒマシ油、水添植物油、スイートアーモンド油、小麦胚芽油、ゴマ油、水添綿実油、ココナッツ油、アボカド油、トウモロコシ油、水添ヒマシ油、シアバター、ココアバター、大豆油、ミンク油、ヒマワリ油、紅花油、マカダミナッツ油、オリーブ油、水添牛脂、アプリコット核油、ヘーゼルナッツ油、ボラージ油など）。追加の好適な賦形剤としては、長鎖酸及びアルコールのエステルを含むワックス、ならびにワックス様特性を有する化合物、例えば、カルナウバワックス、蜜蝋（白色または黄色）、ラノリンワックス、カンデリラワックス、オゾケライト、日本ワックス、パラフィンワックス、微結晶ワックス、セレシン、セテアリルエステルワックス、合成蜜蝋などが挙げられる。また、セテアリルアルコールとしての親水性ワックスまたは部分グリセリド。

【0113】

ある特定の実施形態では、好適な薬学的に許容される賦形剤には、真珠光沢のあるワックス、例えば、限定されないが、アルキレングリコールエステル、特にジステアリン酸エチレングリコール、脂肪酸アルカノールアミド、特にココ脂肪酸ジエタノールアミド、部分グリセリド、特にステアリン酸モノグリセリド；６～２２個の炭素原子を有する脂肪アルコールとの多価、非置換、またはヒドロキシ置換カルボン酸のエステル、特に酒石酸の長鎖エステル；脂肪物質、例えば脂肪アルコール、脂肪ケトン、脂肪アルデヒド、脂肪エーテル、及び脂肪炭酸塩（これらは合計で少なくとも２４個の炭素原子を有する）、特にラウリルエーテル及びジステアリルエーテル；脂肪酸、例えばステアリン酸、ヒドロキシステアリン酸またはベヘン酸、１２～２２個の炭素原子を有するオレフィンエポキシドの、１２～２２個の炭素原子を有する脂肪アルコール及び／または２～１５個の炭素原子及び２～１０個のヒドロキシ基を有するポリオール、及びそれらの混合物との開環生成物が含まれ得る。

【0114】

ある特定の実施形態では、好適な薬学的に許容される賦形剤には、炭化水素油、例えば、限定されないが、鉱油（軽量または重量）、ワセリン（黄色または白色）、微結晶ワックス、パラフィン及びイソパラフィン化合物、ポリデセン及びポリブテンとしての水添イソパラフィン分子、水添ポリイソブテン、スクワラン、イソヘキサデカン、イソデカン、ならびに植物界及び動物界からの他のものが含まれ得る。

【0115】

ある特定の実施形態では、好適な薬学的に許容される賦形剤には、シリコーンまたはシロキサン（有機置換ポリシロキサン）、例えば、限定されないが、ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、環状シリコーン、ならびにアミノ、脂肪酸、アルコール、ポリエーテル、エポキシ、フッ素、グリコシド、及び／またはアルキル修飾シリコーン化合物が含まれ得、これらは、室温で液体または樹脂の形態のいずれかであり得る。直鎖状ポリシロキサン、ジメチコン（Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ ２００液、Ｒｈｏｄｉａ Ｍｉｒａｓｉｌ ＤＭ）、ジメチコノール、環状シリコーン液、シクロペンタシロキサン揮発性物質（Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ ３４５液）、フェニルトリメチコン（Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ ５５６液）。また、平均鎖長が２００～３００のジメチルシロキサン単位を有するジメチコンと水添ケイ酸塩との混合物である、シメチコンも好適である。Ｔｏｄｄ ｅｔ ａｌ．による、好適な揮発性シリコーンの詳細な調査は、加えてＣｏｓｍ．Ｔｏｉｌ．９１，２７（１９７６）に見出すことができる。

【0116】

ある特定の実施形態では、好適な薬学的に許容される賦形剤には、乳化剤、例えば、限定されないが、カルボン酸及びそれらの塩：ナトリウム、カリウム及びアンモニウムのアルカリ性石鹸、カルシウムまたはマグネシウムの金属石鹸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸及びオレイン酸などの有機ベースの石鹸が含まれ得る。リン酸アルキルまたはリン酸エステル、酸リン酸塩、リン酸ジエタノールアミン、セチルリン酸カリウム。エトキシル化カルボン酸またはポリエチレングリコールエステル、ＰＥＧ－ｎアシレート。１２～２２個の炭素原子を有する脂肪酸と、アルキル基中に８～１５個の炭素原子を有するアルキルフェノールとを有する、２～３０モルのエチレンオキシド及び／または０～５モルのプロピレンオキシドから分岐した、８～２２個の炭素原子を有する直鎖状脂肪族アルコール。ラウレス－ｎ、セテアレス－ｎ、ステアレス－ｎ、オレス－ｎなどの脂肪アルコールポリグリコールエーテル。ＰＥＧ－ｎステアレート、ＰＥＧ－ｎオレエート、ＰＥＧ－ｎココエートなどの脂肪酸ポリグリコレエーテル。モノグリセリド及びポリオールエステル。ポリオールを有する１～３０モルのエチレンオキシドの付加生成物のＣ１２～Ｃ２２脂肪酸モノエステル及びジエステル。モノステアリン酸グリセロール、ジイソステアロイルポリグリセリル－３－ジイソステアレート、ポリグリセリル－３－ジイソステアレート、トリグリセリルジイソステアレート、ポリグリセリル－２－セスキイソステアレートまたはダイマ酸ポリグリセリルなどの脂肪酸及びポリグリセロールエステル。複数のそれらの物質クラスからの化合物の混合物もまた、好適である。モノステアレートジエチレングリコールなどの脂肪酸ポリグリコールエステル、脂肪酸及びポリエチレングリコールエステル、スクロエステルなどの脂肪酸及びサッカロースエステル、スクログリセリドなどのグリセロール及びサッカロースエステル。ソルビトール及びソルビタン、６～２２個の炭素原子を有する飽和及び不飽和脂肪酸のソルビタンモノエステル及びジエステル、ならびにエチレンオキシド付加物。ポリソルベート－ｎシリーズ、セスキイソステアレート、ソルビタン、ＰＥＧ－（６）－イソステアレートソルビタン、ＰＥＧ－（１０）－ソルビタンラウレート、ＰＥＧ－１７－ジオレエートソルビタンなどのソルビタンエステル。グルコース誘導体、Ｃ８～Ｃ２２アルキル－モノ及びオリゴ－グリコシド、ならびに糖成分として好ましいグルコースを有するエトキシル化類似体。メチルグルセス－２０セスキステアレート、ソルビタンステアレート／スクロースココエート、メチルグルコースセスキステアレート、セテアリルアルコール／セテアリルグルコシドなどのＯ／Ｗ型乳化剤。メチルグルコースジオレエート／メチルグルコースイソステアレートなどのＷ／Ｏ型乳化剤。硫酸塩及びスルホン化誘導体、ジアルキルスルホスクシネート、コハク酸ジオクチル、ラウリル硫酸アルキル、直鎖状スルホン化パラフィン、スルホン化テトラプロピエンスルホネート、ラウリル硫酸ナトリウム、アンモニウム及びエタノールアミンラウリル硫酸塩、ラウリルエーテル硫酸塩、ラウレス硫酸ナトリウム、スルホスクシネート、アセチルイソチオネート、硫酸アルカノールアミド、タウリン、メチルタウリン、硫酸イミダゾール。ポリシロキサン／ポリアルキル／ポリエーテルコポリマー及び誘導体、ジメチコン、コポリオール、シリコーンポリエチレンオキシドコポリマー、シリコーングリコールコポリマー。プロポキシル化またはＰＯＥ－ｎエーテル（Ｍｅｒｏｘａｐｏｌ）、Ｐｏｌａｘａｍｅｒまたはポリ（オキシエチレン）ｍ－ブロック－ポリ（オキシプロピレン）ｎ－ブロック（オキシエチレン）。分子内に少なくとも１つの四級アンモニウム基及び少なくとも１つのカルボキシレート基及び／またはスルホン酸基を担持する両性イオン界面活性剤。特に好適な両性イオン界面活性剤は、Ｎ－アルキル－Ｎ，Ｎ－ジメチルアンモニウムグリシネート、ココアルキルジメチルアンモニウムグリシネート、Ｎ－アシルアミノプロピル－Ｎ，Ｎ－ジメチルアンモニウムグリシネート、ココアシルアミノプロピルジメチルアンモニウムグリシネート、及びアルキルまたはアシル基中に各々８～１８個の炭素原子を有する２－アルキル－３－カルボキシメチル－３－ヒドロキシエチルイミダゾリン、ならびにココアシルアミノエチルヒドロキシエチルカルボキシメチルグリシネート、Ｎ－アルキルベタイン、Ｎ－アルキルアミノベタインなどのベタインである。アルキルイミダゾリン、アルキルペプチド、リポアミノアシド、自己乳化型塩基、及びＫ．Ｆ．ＤｅＰｏｌｏ，Ａ ｓｈｏｒｔ ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ ｃｏｓｍｅｔｏｌｏｇｙ，Ｃｈａｐｔｅｒ ８，Ｔａｂｌｅ ８－７，ｐ２５０－２５１に記載されている化合物。

【0117】

好適な非イオン性塩基には、限定されないが、ＰＥＧ－６密蝋（及び）ＰＥＧ－６ステアレート（及び）ポリグリセリル－２－イソステアレート、ステアリン酸グリセリル（及び）ＰＥＧ－１００ステアレート、ＰＥＧ－５グリセリルステアレート、オレイン酸ソルビタン（及び）ポリグリセリル－３リシノレイン酸塩、ステアリン酸ソルビタン及びヤシ脂肪酸スクロース、ステアリン酸グリセリル及びラウレス－２３、セテアリルアルコール及びセテス－２０、セテアリルアルコール及びポリソルベート６０及びＰＥＧ－１５０及びステアレート－２０、セテアリルアルコール及びセテアリルポリグルコシド、セテアリルアルコール及びセテアレス－２０、セテアリルアルコール及びＰＥＧ－４０ヒマシ油、セテアリルアルコール及びＰＥＧ－４０ヒマシル油及び硫酸セテアリルナトリウム、ステアリルアルコール及びステアレス－７及びステアレス－１０、セテアリルアルコール及びステアレス－７及びステアレス－１０、ステアリン酸グリセリル及びＰＥＧ－７５ステアレート、プロピレングリコールセテス－３アセテート、プロピレングリコールイソセス－３アセテート、セテアリルアルコール及びセテス－１２及びオレス－１２、ＰＥＧ－６ステアレート及びＰＥＧ－３２ステアレート、ＰＥＧ－６ステアレート及びセテス－２０及びステアレス－２０、ＰＥＧ－６ステアレート及びセテス－２０、ならびにステアリン酸グリセリル及びステアレス－２０、ステアリン酸グリセリル及びセテアレス－２０が含まれる。

【0118】

好適なアニオン性アルカリ塩基には、限定されないが、ＰＥＧ－２ステアレートＳＥ、硫酸グリセリルＳＥ、プロピレングリコールステアレートが含まれる。セテアリルアルコール及びセテアリル硫酸ナトリウム、セテアリルアルコール及びラウリル硫酸ナトリウム、トリラネス－４ホスフェート及びステアリン酸グリコール及びＰＥＧ－２ステアレート、ステアリン酸グリセリル及びラウリル硫酸ナトリウムなどのアニオン酸塩基。セテアリルアルコール及び臭化セトリモニウムなどのカチオン酸塩基。

【0119】

ある特定の実施形態では、好適な薬学的に許容される賦形剤には、アジュバント及び添加剤、例えば、限定されないが、界面活性剤、超脂肪剤、一貫性調節剤、増粘剤、ポリマー、安定剤、生体活性成分、膨潤剤、さらなる紫外線保護因子、酸化防止剤、向水性剤、保存剤、セルフタンニング剤、可溶化剤、香油、着色剤、細菌阻害剤などが含まれ得る。

【0120】

ある特定の実施形態では、好適な薬学的に許容される賦形剤には、超脂肪剤、例えば、限定されないが、ラノリン及びレシチン、ならびにポリエトキシル化またはアセチル化ラノリン及びレシチン誘導体、ポリオール脂肪酸エステル、モノグリセリド、及び脂肪酸アルカノールアミドが含まれ得、後者は同時に泡安定剤として作用する。

【0121】

ある特定の実施形態では、好適な薬学的に許容される賦形剤には、界面活性剤、例えば、限定されないが、脂肪アルコールポリグリコールエーテルサルフェート、硫酸モノグリセリド、モノアルキル及び／またはジアルキルスルホスクシネート、脂肪酸イセチオネート、脂肪酸サルコシネート、脂肪酸タウリド、脂肪酸グルタメート、アルファ－オレフィンスルホネート、エーテルカルボン酸、アルキルオリゴグルコシド、脂肪酸グルカミド、アルキルアミドベタイン及び／またはタンパク質脂肪酸縮合生成物が含まれ得、後者は好ましくは小麦タンパク質に基づいている。

【0122】

ある特定の実施形態では、好適な薬学的に許容される賦形剤には、一貫性調節剤／増粘剤及びレオロジー改質剤、例えば、限定されないが、二酸化ケイ素、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、多糖類もしくはそれらの誘導体、例えば、ヒアルロン酸、キサンタンガム、グアーグアー、寒天、アルギネート、カラゲナン、ゲラン、ペクチン、またはヒドロキシセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの修飾セルロースが含まれ得る。さらに、ポリアクリレートまたは網状アクリル酸及びポリアクリルアミドのホモポリマー、カルボマー（ＣＡＲＢＯＰＯＬタイプ９８０、９８１、１３８２、ＥＴＤ２００１、ＥＴＤ２０２０、ＵＬＴＲＥＺ１０）またはＳＡＬＣＡＲＥ範囲、例えば、ＳＡＬＣＡＲＥ ＳＣ８０（ステアレス－１０アリルエーテル／アクリレートコポリマー）、Ｓａｌｃａｒｅ ＳＣ８１（アクリレートコポリマー）、Ｓａｌｃａｒｅ ＳＣ９１及びＳａｌｃａｒｅ ＡＳＴ（アクリル酸ナトリウムコポリマー／ＰＰＧ－１トリデセス－６）、ＳＥＰＩＧＥＬ ３０５（ポリアクリルアミド／ラウレス－７）、ＳＩＭＵＬＧＥＬ ＮＳ及びＳＩＭＵＬＧＥＬ ＥＧ（ヒドロキシエチルアクリレート／アクリロイルジメチルタウリン酸ナトリウムコポリマー）、ＳＴＡＢＩＬＥＮ ３０（アクリレート／ビニルイソデカノートクロスポリマー）、ＰＥＭＵＬＥＮ ＴＲ－１（アクリレート／Ｃ１０－３０アルキルアクリレートクロスポリマー）、ＬＵＶＩＧＥＬ ＥＭ（アクリル酸ナトリウムコポリマー）、ＡＣＵＬＹＮ ２８（アクリレート／ベヘネス－２５メタクリレートコポリマー）など。

【0123】

ある特定の実施形態では、好適な薬学的に許容される賦形剤には、ポリマー、例えば、限定されないが、そこで考慮されるアニオン性、両性イオン性、両性及び非イオン性のポリマー、例えば、酢酸ビニル／クロトン酸コポリマー、ビニルピロリドン／アクリル酸ビニルコポリマー、酢酸ビニル／マレイン酸ブチル／アクリル酸イソボルニルコポリマー、メチルビニルエーテル／マレイン酸無水物コポリマー及びそのエステル、非架橋ポリアクリル酸及びポリオールと架橋したポリアクリル酸、アクリルアミドプロピル－トリメチルアンモニウムクロリド／アクリレートコポリマー、オクチルアクリルアミド／メタクリル酸メチル－ｔｅｒｔ－ブチルアミノエチルメタクリレート／２－ヒドロキシプロピルメタクリレートコポリマー、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマー、ビニルピロリドン／ジメチルアミノエチルメタクリレート／ビニルカプロラクタムターポリマー、ならびに任意選択で誘導体化されたセルロースエーテル及びシリコーンが含まれ得る。さらに、ＥＰ１０９３７９６（３～８ページ、１７～６８段落）に記載されているポリマーが使用され得る。

【0124】

ある特定の実施形態では、好適な薬学的に許容される賦形剤には、酸化防止剤、例えば、限定されないが、アミノ酸（例えば、グリシン、ヒスチジン、チロシン、トリプトファン）及びそれらの誘導体、イミダゾール（例えば、ウロカニン酸）及びその誘導体、ペプチド（例えば、Ｄ，Ｌ－カルノシン、Ｄ－カルノシン、Ｌ－カルノシン及びそれらの誘導体（例えば、アンセリン）、カロチノイド、カロテン、リコピン及びそれらの誘導体、クロロゲン酸及びその誘導体、リポ酸及びその誘導体（例えば、ジヒドロリポ酸）、オーロチオグリコース、プロピルチオラシル、及び他のチオール（例えば、チオレドキシン、グルタチオン、システイン、シスチン、シスタミン、及びグリコシル、Ｎ－アセチル、メチル、エチル、プロピル、アミル、ブチル、ラウリル、パルミトイル、オレイル、リノレイル、コレステリル及びそれらのグリセリルエステル）ならびにそれらの塩、チオジプロピオン酸ジラウリル、チオジプロピオン酸ジステアリル、チオジプロピオン酸及びそれらの誘導体（エステル、エーテル、ペプチド、脂質、ヌクレオチド、ヌクレオシド及び塩）、ならびにスルホキシミン化合物（例えば、ブチオニンスルホキシミン、ホモシステインスルホキシミン、ブチオニンスルホン、ペンタ－、ヘキサ－、ヘプタ－チオニンスルホキシミン）、さらに（金属）キレート剤（例えば、ヒドロキシ脂肪酸、パルミチン酸、フィト酸、ラクトフェリン）、ヒドロキシ酸（例えば、クエン酸、乳酸、リンゴ酸）、フミン酸、胆汁酸、胆汁抽出物、ビリルビン、ビリベルジン、ＥＤＴＡ、ＥＤＤＳ、ＥＧＴＡ及びそれらの誘導体、不飽和脂肪酸及びそれらの誘導体（例えば、リノレン酸、リノール酸、オレイン酸）、葉酸及びその誘導体、ユビキノン及びユビキノール及びそれらの誘導体、ビタミンＣ及び誘導体（例えば、パルミチン酸アスコルビル、アスコルビルリン酸マグネシウム、酢酸アスコルビル）、トコフェロール及び誘導体（例えば、酢酸ビタミンＥ）、ビタミンＡ及び誘導体（例えば、パルミチン酸ビタミンＡ）、ならびにベンゾイン樹脂の安息香酸コニフェリル、ルチン酸及びその誘導体、グリコシルルチン、フェルラ酸、フルフリリデングルシトール、カルノシン、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ノルジヒドログアイアレチン酸、トリヒドロキシブチロフェノン、尿酸及びその誘導体、マンノース及びその誘導体、スーパオキシドジスムターゼ、Ｎ－［３－（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシフェニル）プロピオニル］スルファニル酸（及びその塩、例えば、二ナトリウム塩）、セレニウム及びその誘導体（例えば、セレニウムメチオニン）、スチルベン及びその誘導体（例えば、スチルベンオキシド、トランススチルベンオキシド）、ならびに言及された活性成分の本発明による好適な誘導体（塩、エステル、エーテル、糖、ヌクレオチド、ヌクレオシド、ペプチド、及び脂質）が含まれ得る。ＨＡＬＳ（＝「ヒンダードアミン光安定剤」）化合物も言及され得る。

【0125】

ある特定の実施形態では、好適な薬学的に許容される賦形剤には、向水性剤、例えば、限定されないが、エトキシル化もしくは非エトキシル化モノアルコール、低い炭素原子数を有するジオールもしくはポリオール、またはそれらのエーテル（例えば、エタノール、イソプロパノール、１，２－ジプロパンジオール、プロピレングリコール、グリセリン、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル；ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、及び同様の製品）が含まれ得る。その目的のために考慮されるポリオールは、好ましくは、２～１５個の炭素原子及び少なくとも２つのヒドロキシ基を有する。ポリオールはまた、さらなる官能基、特にアミノ基を含有してもよく、及び／または窒素で修飾されてもよい。典型的な例は、以下の通りである：グリセロール、アルキレングリコール、例えば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ヘキシレングリコール、及びまた１００～１０００ダルトンの平均分子量を有するポリエチレングリコール；１．５～１０の固有の縮合度を有する技術的オリゴグリセロール混合物、例えば、４０～５０重量％のジグリセロール含有量を有する技術的ジグリセロール混合物；特に、トリメチロールエタン、トリメチロールプロパン、トリメチロールブタン、ペンタエリスリトール及びジペンタエリスリトールなどのメチロール化合物；低級アルキルグルコシド、特に、アルキルラジカル中に１～８個の炭素原子を有するもの、例えば、メチル及びブチルグルコシド；５～１２個の炭素原子を有する糖アルコール、例えば、ソルビトールまたはマンニトール；５～１２個の炭素原子を有する糖、例えば、グルコースまたは糖；アミノ糖、例えば、グルカミン；ジエタノールアミンまたは２－１，３－プロパンジオールなどのジアルコールアミン。

【0126】

ある特定の実施形態では、好適な薬学的に許容される賦形剤は、保存剤、例えば、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル－パラベン、塩化ベンザルコニウム、２－ブロモ－２－ニトロ－プロパン－１，３－ジオール、デヒドロ酢酸、ジアゾリジニル尿素、２－ジクロロ－ベンジルアルコール、ＤＭＤＭヒダントイン、ホルムアルデヒド溶液、メチルジブロモグルタニトリル、フェノキシエタノール、ヒドロキシメチルグリシン酸ナトリウム、イミダゾリジニル尿素、トリクロサン、及び以下の参考文献に列挙されるさらなる物質クラスを含み得る。Ｋ．Ｆ．ＤｅＰｏｌｏ－Ａ ｓｈｏｒｔ ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ ｃｏｓｍｅｔｏｌｏｇｙ，Ｃｈａｐｔｅｒ ７，Ｔａｂｌｅ ７－２，７－３，７－４ ａｎｄ ７－５，ｐ２１０－２１９。

【0127】

ある特定の実施形態では、好適な薬学的に許容される賦形剤には、バクテリア阻害剤、例えば、限定されないが、２，４，４’－トリクロロ－２’－ヒドロキシジフェニルエーテル、クロルヘキシジン（１，６－ジ（４－クロロフェニル－ビグアニド）ヘキサン）またはＴＣＣ（３，４，４’－トリクロロカルバニリド）が含まれ得る。多数の芳香族物質及びエーテル油もまた、抗菌特性を有する。典型的な例は、クローブオイル、ミントオイル、及びタイムオイル中の活性成分であるオイゲノール、メントール、及びチモールである。目的の天然消臭剤は、テルペンアルコールファルネゾール（３，７，１１－トリメチル－２，６，１０－ドデカトリエン－１－オール）であり、これはライムブロッサムオイルに存在する。モノラウリン酸グリセロールもまた、静菌剤であることが証明されている。

【0128】

他の薬学的に許容される賦形剤もまた、当業者に認識されるように利用され得る。

【0129】

ある特定の実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、組成物の総重量に基づいて、約５重量％、約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、約２５重量％、約３０重量％、約３５重量％、約４０重量％、約４５重量％、もしくは約５０重量％のうちのいずれか～約５５重量％、約６０重量％、約６５重量％、約７０重量％、約７５重量％、約８０重量％、約８５重量％、約９０重量％、約９５重量％、もしくは約９９重量％のうちのいずれかの範囲、またはそれらの中の任意の部分範囲もしくは単一の値の濃度で、本明細書に記載される薬学的組成物、化粧品組成物、美容組成物、栄養補給組成物、栄養組成物に（個別にまたは累積的に）含まれてもよい。

【0130】

ある特定の実施形態では、リポソーム組成物は、ヒト内皮細胞の細胞老化の低減をもたらす。低減は、インビボまたはインビトロであり得る。ある特定の実施形態では、例えば、対照と比較して、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、または少なくとも５０％の老化細胞の低減。ある特定の実施形態では、リポソーム組成物は、ＮＡＤ＋非リポソーム組成物と比較して、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、または少なくとも２５％の老化細胞の低減をもたらす。ある特定の実施形態では、内皮細胞は、ヒト大動脈内皮細胞である。

【0131】

ある特定の実施形態では、リポソーム組成物は、ヒト表皮細胞の細胞老化の低減をもたらす。低減は、インビボまたはインビトロであり得る。ある特定の実施形態では、例えば、対照と比較して、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、または少なくとも３５％の老化細胞の低減。ある特定の実施形態では、リポソーム組成物は、ＮＡＤ＋非リポソーム組成物と比較して、少なくとも５％、少なくとも１０％、または少なくとも１５％の老化細胞の減少をもたらす。ある特定の実施形態では、表皮細胞は、ヒト表皮ケラチノサイトである。

【0132】

ある特定の実施形態では、リポソーム組成物は、ヒト内皮細胞の細胞生存の増加をもたらす。増加は、インビボまたはインビトロであり得る。ある特定の実施形態では、増加は、例えば、対照と比較して、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、または少なくとも２０％である。ある特定の実施形態では、リポソーム組成物は、ＮＡＤ＋非リポソーム組成物と比較して、少なくとも２５または少なくとも５％の細胞生存の増加をもたらす。ある特定の実施形態では、内皮細胞は、ヒト大動脈内皮細胞である。

【0133】

ある特定の実施形態では、リポソーム組成物は、ヒト表皮細胞の細胞生存の増加をもたらす。低減は、インビボまたはインビトロであり得る。ある特定の実施形態では、表皮細胞は、ヒト表皮ケラチノサイトである。

【0134】

ある特定の実施形態では、本発明のリポソーム製剤は、ヒト皮膚にわたって増加した透過性を有する。透過性は、インビボであり得るか、またはｐｅｒｆｅｘ ｖｉｖｏモデルなどの外部モデルであり得る。ある特定の実施形態では、増加は、例えば、対照に対するＮＣＬＳスコアによって測定した場合、少なくとも約１３５％、少なくとも約１５０％、少なくとも約１６０％、少なくとも約１７５％、または少なくとも約１９０％である。ある特定の実施形態では、増加は、例えば、非リポソーム製剤に対するＮＣＬＳスコアによって測定した場合、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２５％、少なくとも約３５％、または少なくとも約５０％である。

【0135】

ある実施形態では、本発明の組成物は、約２℃～約３０℃、約２℃～約２０℃、または約２℃～約１０℃の温度で貯蔵される。

【0136】

ある実施形態では、本発明の組成物は、約２℃～約３０℃、約２℃～約２０℃、または約２℃～約１０℃の温度を有する。

【0137】

ある特定の実施形態では、本発明は、製品を冷凍下で、例えば、電気（例えば、冷凍装置）、化学（例えば、ドライアイスなどのアイスパック）、機械的手段（例えば、クーラー）、またはそれらの組み合わせによって輸送することにより、本明細書に記載される製剤を分配する方法を対象とする。

【0138】

安定性
ある特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物のうちのいずれかは、長期貯蔵安定性を示す。本明細書に記載される「貯蔵安定性」という用語は、化学安定性、物理安定性、及び／または微生物安定性のうちの１つ以上を指す。

【0139】

「化学安定性」という用語は、貯蔵開始前の活性剤の量（もしくは含有量）と比較して、貯蔵期間後（例えば、１ヶ月貯蔵後（ｔ＝１）、３ヶ月貯蔵後（ｔ＝３）、６ヶ月貯蔵後（ｔ＝６）、もしくは１２ヶ月貯蔵後（ｔ＝１２））の組成物中の活性剤の量（もしくは含有量）の変化、例えば、減少または増加の評価を指す。所与の貯蔵期間後の組成物中の活性剤の量（含有量）のより小さな変化（または変化なし）は、所与の組成物中の活性剤の化学安定性を示す。活性剤の化学安定性は、好適なＨＰＬＣ法で分析してもよい。

【0140】

ある特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物のうちのいずれかは、約２℃～約８℃の温度で、約１ヶ月、約３ヶ月、約６ヶ月、または約１２ヶ月間の貯蔵後、貯蔵前（ｔ＝０）の組成物中の活性剤の重量と比較して、約９０重量％超、約９２重量％超、約９４重量％超、約９６重量％超、約９８重量％超、約９９重量％超、または約１００重量％の活性剤を維持する。

【0141】

ある特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物のうちのいずれかは、約２０℃～約３０℃の温度で、約１ヶ月、約３ヶ月、約６ヶ月、または約１２ヶ月間の貯蔵後、貯蔵前（ｔ＝０）の組成物中の活性剤の重量と比較して、約９０重量％超、約９２重量％超、約９４重量％超、約９６重量％超、約９８重量％超、約９９重量％超、または約１００重量％の活性剤を維持する。

【0142】

ある特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物のうちのいずれかは、約３５℃～約４５℃の温度で、約１ヶ月、約３ヶ月、約６ヶ月、または約１２ヶ月間の貯蔵後、貯蔵前（ｔ＝０）の組成物中の活性剤の重量と比較して、約９０重量％超、約９２重量％超、約９４重量％超、約９６重量％超、約９８重量％超、約９９重量％超、または約１００重量％の活性剤を維持する。

【0143】

ある特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物のうちのいずれかは、約－８０℃～約１００℃、約－５０℃～約８０℃、約－２０℃～約６０℃、約－５℃～約５０℃、０℃～約４５℃、約２℃～約８℃、約２０℃～約３０℃、約３５℃～約４５℃の範囲、またはそれらの中の任意の部分範囲もしくは単一の値の温度で、約３０％～約５０％の範囲の相対湿度で、長期間（例えば、１週間、２週間、３週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月、１５ヶ月、１８ヶ月、２１ヶ月、もしくは２４ヶ月、またはそれらの中の任意の部分範囲もしくは単一の値）にわたる貯蔵時に、上記の化学安定性のうちのいずれかを示し得る。

【0144】

「物理安定性」という用語は、貯蔵開始前（ｔ＝０）の組成物の同じ物理特性と比較して、貯蔵期間後（例えば、１ヶ月貯蔵後（ｔ＝１）、３ヶ月貯蔵後（ｔ＝３）、６ヶ月貯蔵後（ｔ＝６）、または１２ヶ月貯蔵後（ｔ＝１２））の組成物の物理特性（例えば、限定されないが、色、ｐＨ、粘度、均質性、相分離など）の変化の評価を指す。所与の貯蔵期間後の組成物の物理特性のより小さな変化（または変化なし）は、所与の組成物の物理安定性を示す。試験されている特性に応じて、組成物の物理安定性を分析するために様々な方法を使用することができる。例えば、ｐＨプローブを利用して、様々な時点での組成物のｐＨを評価することができる。別の実施例では、粘度計を使用して、様々な時間における組成物の粘度を評価することができる。

【0145】

ある特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物のうちのいずれかは、約２℃～約８℃の温度で約１ヶ月、約３ヶ月、約６ヶ月、または約１２ヶ月間貯蔵した後、約４～約９、約５．５～約８．５、または約６～約７の範囲のｐＨを維持する。

【0146】

ある特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物のうちのいずれかは、約２０℃～約３０℃の温度で約１ヶ月、約３ヶ月、約６ヶ月、または約１２ヶ月間貯蔵した後、約４～約９、約５．５～約８．５、または約６～約７の範囲のｐＨを維持する。

【0147】

ある特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物のうちのいずれかは、約３５℃～約４５℃の温度で約１ヶ月、約３ヶ月、約６ヶ月、または約１２ヶ月間貯蔵した後、約４～約９、約５．５～約８．５、または約６～約７の範囲のｐＨを維持する。

【0148】

ある特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物のうちのいずれかは、約－８０℃～約１００℃、約－５０℃～約８０℃、約－２０℃～約６０℃、約－５℃～約５０℃、０℃～約４５℃、約２℃～約８℃、約２０℃～約３０℃、約３５℃～約４５℃の範囲、またはそれらの中の任意の部分範囲もしくは単一の値の温度で、約３０％～約５０％の範囲の相対湿度で、長期間（例えば、１週間、２週間、３週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月、１５ヶ月、１８ヶ月、２１ヶ月、もしくは２４ヶ月、またはそれらの中の任意の部分範囲もしくは単一の値）にわたる貯蔵時に、物理安定性を示し得る。

【0149】

「微生物安定性」という用語は、貯蔵開始前（ｔ＝０）の組成物中の微生物含有量と比較して、貯蔵期間後（例えば、１ヶ月貯蔵後（ｔ＝１）、３ヶ月貯蔵後（ｔ＝３）、６ヶ月貯蔵後（ｔ＝６）、もしくは１２ヶ月貯蔵後（ｔ＝１２））の組成物中の微生物含有量の変化、例えば、増加または減少を指す。所与の貯蔵期間後の組成物の微生物含有量は、所与の組成物の微生物安定性を示す。

【0150】

ある特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物のうちのいずれかは、約－８０℃～約１００℃、約－５０℃～約８０℃、約－２０℃～約６０℃、約－５℃～約５０℃、０℃～約４５℃、約２℃～約８℃、約２０℃～約３０℃、約３５℃～約４５℃の範囲、またはそれらの中の任意の部分範囲もしくは単一の値の温度で、約３０％～約５０％の範囲の相対湿度で、長期間（例えば、１週間、２週間、３週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月、１５ヶ月、１８ヶ月、２１ヶ月、もしくは２４ヶ月、またはそれらの中の任意の部分範囲もしくは単一の値）にわたる貯蔵時に、微生物安定性を示し得る。

【0151】

ある特定の実施形態では、本開示は、ニコチン酸（ＮＡ）、ニコチンアミド（ＮＡＭ）、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド＋水素（ＮＡＤＨ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート（ＮＡＤＰ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチドホスフェート（ＮＡＡＤＰ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート（ＮＡＤＰＨ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、またはそれらの混合物から選択される活性剤を安定化するための方法を対象とする。一実施形態では、本開示は、ＮＡＤ＋を安定化するための方法を対象とする。

【0152】

ある特定の実施形態では、本方法は、本明細書で上述される活性剤のうちのいずれか（例えば、限定されないが、ＮＡＤ＋）をリポソームにカプセル化することを含む。ある特定の実施形態では、本明細書で上述される活性剤のうちのいずれか（例えば、限定されないが、ＮＡＤ＋）をリポソームにカプセル化することは、様々な温度で長期貯蔵安定性を示すリポソーム組成物を提供する。ある特定の実施形態では、長期とは、約１週間、約２週間、約３週間、約１ヶ月、約２ヶ月、約３ヶ月、約４ヶ月、約５ヶ月、もしくは約６ヶ月のうちのいずれか～約７ヶ月、約８ヶ月、約９ヶ月、約１０ヶ月、約１１ヶ月、約１２ヶ月、約１５ヶ月、約１８ヶ月、約２１ヶ月、もしくは約２４ヶ月のうちのいずれかの範囲、またはそれらの中の任意の部分範囲もしくは単一の値の期間を指す。ある特定の実施形態では、貯蔵安定性は、化学安定性、物理安定性、及び／または微生物安定性のうちの１つ以上を指す。ある特定の実施形態では、様々な温度は、約－８０℃～約１００℃、約－５０℃～約８０℃、約－２０℃～約６０℃、約－５℃～約５０℃、０℃～約４５℃、約２℃～約８℃、約２０℃～約３０℃、約３５℃～約４５℃の範囲、またはそれらの中の任意の部分範囲もしくは単一の値の温度を指す。

【0153】

調製方法
ある特定の実施形態では、本開示は、本明細書に記載される組成物のうちのいずれかを調製する方法に関する。ある特定の実施形態では、本方法は、活性剤及び溶媒を含む溶液を形成することを含む。

【0154】

ある特定の実施形態では、活性剤は、ニコチン酸（ＮＡ）、ニコチンアミド（ＮＡＭ）、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド＋水素（ＮＡＤＨ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート（ＮＡＤＰ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチドホスフェート（ＮＡＡＤＰ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスフェート（ＮＡＤＰＨ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、またはそれらの混合物から選択される。一実施形態では、活性剤は、ＮＡＤ＋であり得る。

【0155】

ある特定の実施形態では、溶媒は、限定されないが、アルコール、水、またはそれらの混合物を含み得る。ある特定の実施形態では、溶媒は、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、グリセロール、エチレングリコール、エチレングリコールモノエチル、モノブチルエーテル、プロピレングリコールモノメチル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ブチレングリコール、ペンチレングリコール、ソルビトール、またはそれらの混合物から選択されるアルコールを含む。ある特定の実施形態では、溶媒は、水、グリセロール、及びペンチレングリコールを含む。

【0156】

ある特定の実施形態では、活性剤及び溶媒を含む溶液を形成することは、活性剤を第１の溶媒と混合し、任意選択でｐＨ調整剤を添加し、続いて第２の溶媒を添加することを含む。例示的な実施形態では、活性剤を、水中のグリセリンの溶液と混合し、続いてｐＨ調整剤（例えば、水酸化ナトリウム）を添加し、続いてペンチレングリコールを添加する。

【0157】

ある特定の実施形態では、この方法は、リポソームマトリックスを活性剤溶液に結合（例えば、添加及び混合）して、活性剤をリポソームにカプセル化することをさらに含み得る。ある特定の実施形態では、リポソームマトリックスは、前述の小胞形成脂質（例えば、限定されないが、レシチン）のうちのいずれか、前述の溶媒（例えば、限定されないが、グリセリン、水、ペンチレングリコール、またはそれらの混合物）のうちの１つ以上、任意選択でｐＨ調整剤（例えば、限定されないが、水酸化ナトリウム）、及び任意選択で酸化防止剤（例えば、限定されないが、トコフェロール）を含み得る。

【0158】

ある特定の実施形態では、この方法は、ｐＨ調整剤（水酸化ナトリウムなど）を添加することによって、組成物のｐＨを調整することをさらに含む。

【0159】

ある特定の実施形態では、本開示は、薬学的組成物、化粧品組成物、美容組成物、栄養補助組成物、または栄養組成物を調製する方法を対象とし得る。「薬学的組成物」という用語は、医薬目的で使用するために製造された組成物を指す。「美容組成物」という用語は、医学的特性を有することが科学的に証明された化粧品組成物を指す。「化粧品組成物」という用語は、皮膚に浸透したり、皮膚の機能を変更したりすることなく、維持、保護、洗浄、香りの追加、外観の変更などを行うことができる組成物を指す。「栄養補助組成物」という用語は、栄養以外にも医薬目的で使用され得る組成物を指す。「栄養組成物」という用語は、追加の栄養素を提供することによって対象の食事を補完することを意図したサプリメントを指す。

【0160】

ある特定の実施形態では、これらの組成物のうちのいずれかは、リポソームにカプセル化された活性剤を、ある特定の組成物（例えば、薬学的組成物、化粧品組成物、美容組成物、栄養補助組成物、または栄養組成物）を形成するために好適な１つ以上の追加の薬学的に許容される賦形剤（上記に詳述されるか、もしくは当業者によって理解されるものなど）と組み合わせることによって調製され得る。

【0161】

ある特定の実施形態では、本開示は、リポソームにカプセル化された活性剤を、１つ以上の追加の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせることによって、局所組成物を調製する方法を対象とすることができ、活性剤は、ニコチン酸（ＮＡ）、ニコチンアミド（ＮＡＭ）、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド＋水素（ＮＡＤＨ）、ニコチンアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＡＤＰ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰＨ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、またはそれらの混合物から選択され、好ましくは、活性剤は、ＮＡＤ＋である。

【0162】

例示的な局所組成物は、血清、エマルション、クリーム、発泡体、スプレー、軟膏、ゲル、ローションの形態であってもよく、またはパッドもしくはロールオン塗布製剤であってもよい。当業者によって理解されるように、局所組成物の他の好適な形態もまた、本明細書で企図される。

【0163】

ある特定の実施形態では、本開示は、リポソームにカプセル化された活性剤を、１つ以上の追加の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせることによって、経口組成物を調製する方法を対象とすることができ、活性剤は、ニコチン酸（ＮＡ）、ニコチンアミド（ＮＡＭ）、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド＋水素（ＮＡＤＨ）、ニコチンアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＡＤＰ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰＨ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、またはそれらの混合物から選択され、好ましくは、活性剤は、ＮＡＤ＋である。

【0164】

例示的な経口組成物は、錠剤、カプセル、カプレット、舐剤、トローチ、チュアブル錠剤、ガム、グミ、シロップ、液体溶液、懸濁液、エマルション、口腔内フィルム、舌下フィルム、経口接着フィルム、粉末、固体結晶、経口崩壊錠剤、ペースト、経口クリーム、経口ゲル、または経口軟膏の形態であり得る。当業者によって理解されるように、他の好適な形態の経口組成物もまた、本明細書で企図される。

【0165】

ある特定の実施形態では、本開示は、リポソームにカプセル化された活性剤を、１つ以上の追加の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせることによって、非経口組成物を調製する方法を対象とすることができ、活性剤は、ニコチン酸（ＮＡ）、ニコチンアミド（ＮＡＭ）、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）、ニコチンアミドリボシド（ＮＲ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド＋水素（ＮＡＤＨ）、ニコチンアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰ）、ニコチン酸アデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＡＤＰ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰＨ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）、またはそれらの混合物から選択され、好ましくは、活性剤は、ＮＡＤ＋である。

【0166】

本明細書に記載されり様々な組成物は、限定されないが、即時放出プロファイル、制御放出プロファイル、遅延放出プロファイル、腸放出プロファイル、ゼロ次放出プロファイル、一次放出プロファイル、脈動放出プロファイル、体内のある特定の位置（胃腸管内の標的位置など）における標的放出など、活性剤のためのカスタマイズされた放出プロファイルを有するように製剤化され得る。

【0167】

治療方法
ある特定の実施形態では、本開示は、本明細書に記載される組成物（リポソームカプセル化型ＮＡＤ、その前駆体、その誘導体、またはそれらの混合物、好ましくはＮＡＤ＋を含む）のうちのいずれかを、それを必要とする対象に投与することによって、対象の状態を治療する方法を対象とする。投与は、経口組成物の経口投与、局所組成物の局所投与、または注射組成物の非経口投与であり得る。

【0168】

ある特定の実施形態では、皮膚の硬さの喪失、皮膚の厚さの減少、小じわ、しわ、弾力性の喪失、たるみ、乾燥、老年斑、ターンオーバー率の低下、異常な落屑、真皮中の細胞外マトリックスの密度及び混乱の減少ならびに他の組織学的変化、皮膚の粗さ、皮膚の滑らかさ、明るさ、輝き、紫外線損傷、フリーラジカル損傷、放射線損傷、汚染損傷、環境毒素または刺激物またはアレルゲンからの損傷、肌の色合い、日に焼けた外見、黄変、皮膚の毛穴が目立たなくなる、色素沈着、瘢痕、皮膚表面の不規則性、酒さ、外因性湿疹、にきび、乾癬、皮膚の再生及び再生プロセス、赤み、魚鱗症、触覚の滑らかさの欠如、視覚的な滑らかさの欠如、柔らかさの欠如、明るさの欠如、輝きの欠如、皮膚の質感、目尻のしわ、ほうれい線、色素異常、クレープ紙のような皮膚の質感、皮膚の弾力性の低下、及び他の損傷皮膚状態のうちの１つ以上について処置され得る対象。

【0169】

ある特定の実施形態では、対象は、疲労（例えば、慢性疲労症候群）、神経認知障害、睡眠障害、運動後の倦怠感、頭痛、筋力低下、関節痛、筋肉痛、アレルギー、リンパ節の腫脹及び圧痛、うつ病、ならびに他のストレス関連の状態または細胞エネルギー代謝の調節から利益を得ることができる状態のうちの１つ以上について治療され得る。

【0170】

ある特定の実施形態では、方法は、本明細書に記載される組成物のうちのいずれかを、約１週間～約５２週間、約２週間～約４０週間、約４週間～約２０週間、約８週間～約１６週間の範囲、またはそれらの中の任意の単一の値もしくは部分範囲の期間にわたって定期的に投与することを含み得る。ある特定の実施形態では、方法は、本明細書に記載される組成物のうちのいずれかを、少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも８週間、少なくとも１２週間、少なくとも１６週間、少なくとも２０週間、または少なくとも２４週間の期間にわたって定期的に投与することを含み得る。ある特定の実施形態では、方法は、本明細書に記載される組成物のうちのいずれかを、最長１０年、最長８年、最長５年、最長３年、最長２年、最長１年、最長９ヶ月、最長６ヶ月、または最長３ヶ月の期間にわたって定期的に投与することを含み得る。

【0171】

ある特定の実施形態では、投与は、月に１回～１日に４回、２週間に１回～１日に２回、もしくは１週間に１回～１日に１回の範囲、またはそれらの中の任意の単一の値もしくは部分範囲（例えば、限定されないが、１日に２回、１日に３回、２日に１回、３日に１回など）であってもよい。

【0172】

ある特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物の定期的な投与は、皮膚の硬さの喪失、皮膚の厚さの減少、小じわ、しわ、弾力性の喪失、たるみ、乾燥、老年斑、ターンオーバー率の低下、異常な落屑、真皮中の細胞外マトリックスの密度及び混乱の減少ならびに他の組織学的変化、皮膚の粗さ、皮膚の滑らかさ、明るさ、輝き、紫外線損傷、フリーラジカル損傷、放射線損傷、汚染損傷、環境毒素または刺激物またはアレルゲンからの損傷、肌の色合い、日に焼けた外見、黄変、皮膚の毛穴が目立たなくなる、色素沈着、瘢痕、皮膚表面の不規則性、酒さ、外因性湿疹、にきび、乾癬、皮膚の再生及び再生プロセス、赤み、魚鱗症、触覚の滑らかさの欠如、視覚的な滑らかさの欠如、柔らかさの欠如、明るさの欠如、輝きの欠如、皮膚の質感、目尻のしわ、ほうれい線、色素異常、クレープ紙のような皮膚の質感、皮膚の弾力性の低下、及び他の損傷皮膚状態のうちの１つ以上における実際のまたは知覚される改善を示す。

【0173】

ある特定の実施形態では、本明細書に記載される組成物の定期的な投与は、疲労（例えば、慢性疲労症候群）、神経認知障害、睡眠障害、運動後の倦怠感、頭痛、筋力低下、関節痛、筋肉痛、アレルギー、リンパ節の腫脹及び圧痛、うつ病、ならびに他のストレス関連の状態または細胞エネルギー代謝の調節から利益を得ることができる状態のうちの１つ以上における実際のまたは知覚される改善を示す。

【0174】

ある特定の実施形態では、局所組成物を投与することは、患者の皮膚表面に局所組成物を適用することを含む。開示された局所組成物または開示された局所組成物を使用する方法に関する「適用」、「適用する」、及び「適用すること」という用語は、医学的または美容学的実践において、組成物を患者の皮膚表面に送達する、患者の皮膚に局所組成物を投与する任意の方法を指す。本明細書で使用されるとき、開示される局所組成物を、好適なデバイスの助力の有無にかかわらず、患者の皮膚に塗りつけること、こすりつけること、広げること、噴霧することはすべて、「適用」という用語の範囲内に含まれる。開示された製剤の投与または適用に関する「局所的」または「局所的に」という用語は、皮膚への上皮投与もしくは適用、または投与を指す。

【0175】

ある特定の実施形態では、口腔組成物を投与することは、口腔組成物を摂取すること、口腔組成物を吸入すること、患者の口腔に口腔組成物を適用すること、または患者の口腔に口腔組成物を配置することを含む。

【0176】

ある特定の実施形態では、患者に非経口組成物を投与することは、組成物を患者の筋肉に注射すること（筋肉内投与）、患者の静脈に注射すること（静脈内投与）、または患者の皮膚の下に注射すること（皮下投与）を含む。

【実施例】

【0177】

以下の実施例は、本発明の理解を助けるために記載されており、もちろん、本明細書に記載され、特許請求される本発明を具体的に限定するものと解釈されるべきではない。当業者の技量内であろう、現在既知であるかまたは後に開発されるすべての均等物の置換、及び製剤における変更または実験計画における小さな変更を含む本発明のそのような変形形態は、本明細書に組み込まれている発明の範囲内に含まれるものとして解釈されたい。

【0178】

実施例１－保存剤を含まない、自己保存性のグリセリン／水中のＮＡＤ＋のリポソーム濃縮物
本開示の実施形態による、グリセリン／水中のＮＡＤ＋のリポソーム濃縮物を、バッチ調製１で調製した。バッチ調製１は、以下の表に示される濃度を有した。

【表1】

【0179】

バッチ調製１は、流体の外観及びベージュの濁った色を有した。２５℃でのバッチ調製１のｐＨ値は、５．５～７の範囲（ＳＯＰ法０００９による）であり、２０℃での密度（ＳＯＰ法０００７による）は、１．１７５～１．１９５ｇ／ｃｍ^３であり、２０℃での屈折率（ＳＯＰ法０００８による）は、１．４３５～１．４５５であり、含水率（ＳＯＰ法００２５による）は、２１．０～２５．０重量％の範囲であった。バッチ調製１からの試料の溶解度を１０％水中で評価したとき、溶液は濁っていた。バッチ調製１からの試料の溶解度をＩＰＡで評価したとき、それは沈殿した。バッチ調製１の中温好気性菌（ＳＯＰ法０２１６による）は、最大１００ｃｆｕ／ｇであった。バッチ調製１の酵母及びカビ（ＳＯＰ方法０２１７よる）は、最大５０ｃｆｕ／ｇであった。バッチ調製１のｅ．ｃｏｌｉ（ＳＯＰ方法０２５４による）は、陰性であった。

【0180】

「バッチ調製１」と称される１００ｋｇのバッチ（上の表で調製２として概説されている組成物を含む）を、以下に詳述されるプロセスに従って調製した。

【0181】

すべての成分／構成要素は、予め冷却された。その後、６８．８ｋｇの８５％グリセリン溶液を撹拌タンクに投入し、続いて５．０ｋｇのＮＡＤ＋を添加し、続いて１５分間混合し、続いて３．０ｋｇの１０％ ＮａＯＨ溶液を添加し、続いて短時間混合し、続いて３．０ｋｇのペンチレングリコールを添加し、続いて短時間混合し、続いて２０．０ｋｇのＮａｔｉｐｉｄｅ（商標）Ｅｃｏを添加し、続いて１５分間混合し、続いてｐＨをＮａＯＨでｐＨ６．５に調整した。バッチ調製物１を、安定性研究の開始まで２～８℃で貯蔵した。

【0182】

実施例２－安定性研究
３つのバッチ調製物は、以下のように調製される。
○バッチ調製物１－実施例１に従って調製されたリポソーム（グリセリン＋水中の５％ ＮＡＤ＋）
○バッチ調製物２－リポソーム形成のない、グリセリン＋水中の５％ ＮＡＤ＋の混合物
○バッチ調製物３－ｐＨをＮａＯＨで４．２に調整し、いかなる追加の成分も含まない、保存剤（０．１５％ソルビン酸カリウム及び０．３％安息香酸ナトリウム）を含む水中の５％ ＮＡＤ＋

【0183】

各バッチ調製からの試料は、以下の温度で貯蔵される。
○４℃～８℃で冷蔵
○約２１℃～２５℃の室温（ＲＴ）
○約４０℃のオーブン

【0184】

各温度での各バッチ調製からの試料は、以下の貯蔵期間の時点後に分析される。
○Ｔ＝０（貯蔵開始前）
○Ｔ＝１（１ヶ月の貯蔵後）
○Ｔ＝３（３ヶ月の貯蔵後）
○Ｔ＝６（６ヶ月の貯蔵後）
○Ｔ＝１２（１２ヶ月の貯蔵後）

【0185】

安定性研究は、湿度制御なしで実施され、様々な貯蔵条件での湿度は、約３０％～約５０％の範囲であった。

【0186】

各時点で、試料を分析し、ベースライン仕様に対するＮＡＤ＋アッセイ（含有量）を測定することによって、それらの化学安定性を評価する。ＮＡＤ＋含有量の測定は、カスタマイズされたＨＰＬＣ法で行った。各時点で、試料を分析し、外観、色、臭気、及びｐＨのうちの１つ以上などの特性を評価することによって、それらの物理安定性を評価する。

【表2】

【表3】

【表4】

【0187】

６℃、ＲＴ、及び４０℃でのバッチ調製物１の物理特性もまた、Ｔ＝０、Ｔ＝１、Ｔ＝３、Ｔ＝６、及びＴ＝１２で分析した。結果を下の表に要約する。

【表5】

【表6】

【表7】

【0188】

バッチ１は、活性物質が追加の賦形剤への曝露を受け、リポソーム調製による分解の可能性があったにもかかわらず、バッチ２と同様のデータを有していたことが分かった。さらに、最適な安定性のために、ＮＡＤ＋は、例えば、約６℃で冷たく保管されるべきであることが見出された。これは、ＮＡＤ＋を含む市販の化粧品が、寒さの中で取り扱われることも貯蔵されることもないため、注目に値する。むしろ、これらの化粧品は、室温で貯蔵される。

【0189】

異なる濃度及び様々な温度でのＮＡＤ＋リポソーム含有量の製剤を確認するために、追加の試験を実施した。この試験から、最終的な化粧品をより長時間にわたって保管され得ることが保証された。

【0190】

製剤１を、ＮＡＤ＋リポソーム含有量が１％であるように調製した。製剤２を、ＮＡＤ＋リポソーム含有量が５％であるように調製した。ＮＡＤ＋リポソームの量を、異なる時点で測定した。結果を下の表に提示する。

【表8】

【0191】

この研究から、１％及び５％を有する製剤は、６℃及び室温での安定性に関して同様の結果を有し、両方とも、２０℃で最低３ヶ月間、及び６℃で６ヶ月間安定であったことが見出された。

【0192】

透過性研究
透過性研究を行い、凍結したヒト皮膚外植体をＰｅｒｆｅｘ ｖｉｖｏで使用する赤外線分光法によって、ヒト皮膚を通る２つの製剤の透過性を評価した。製剤Ａを、リポソームを含まないグリセリン及び水中の５％ ＮＡＤ＋を使用して調製し、製剤Ｂを、５％ ＮＡＤ＋リポソーム濃縮物を使用して調製した。

【0193】

この研究は、３つの連続したステージで実施されるように設計された。ステージ１では、実現可能性研究を実施した。実現可能性研究中に、製剤Ａ及びＢのスペクトルシグネチャーは、赤外線アッセイによって分析された分子に特異的なピークを検出することが可能であることを確認するように決定された。結果が負である場合、研究を終了する。ステージ２では、予備試験を実施して、２４時間後にＰｅｒｆｅｘ ｖｉｖｏでヒト皮膚を通る製剤の浸透を試験した。製剤が皮膚で検出できない場合、研究を終了する。ステージ３では、完全な浸透試験を実施する。

【0194】

試験した２つの製剤を下に提示する。製剤Ａでは、ＮＡＤ＋は、５％濃度である。製剤を、研究期間前、研究期間内、及び研究期間後に４℃で貯蔵した。

【表9】

【0195】

試験のための製剤Ａを調製するために、それを滅菌蒸留水に５％で溶解した。製剤Ｂを、その純粋な形態で試験した。

【0196】

Ｐｅｒｆｅｘ ｖｉｖｏ外植体を調製するために、２９歳の白人女性（参照：Ｐ２３８９－ＡＢ２９）由来の直径３８ｍｍの１３個の円形皮膚外植体（ＩＩ型表現型を有し、ストレッチマークなし、毛髪なし）を、腹腔形成術から調製した。外植体は、皮膚が引き伸ばされているグリッドによって乗り越えられた培養培地のリザーバーで構成された特別に設計された支持体上に保持された。皮膚支持体を、流体回路によって培養培地の第２のリザーバーに接続し、培養培地を３７℃（高ＲＨ％＋５％ ＣＯ_２）のインキュベーターで貯蔵した。培養培地の循環は、蠕動ポンプによって確保した。

【0197】

Ｐｅｒｆｅｘ ｖｉｖｏ外植体を、以下のように３つのバッチに分けた。

【表10】

【0198】

０日目（Ｄ０）に、試験生成物Ｐ１及びＰ２を、外植体当たり９μＬ（２μＬ／ｃｍ^２）に基づいて局所的に適用し、小さなへらを使用して広げた。対照Ｔは、いかなる処理も受けなかった。

【0199】

Ｄ１上で、バッチＴ０を形成する３つの外植体を収集し、３つの部分に切断した。４分の１を緩衝ホルマリン溶液に固定し、４分の１を組織学的分析のために－８０℃で凍結し、半分を－８０℃で保ち、ラマン分光法分析のために送った。Ｄ１では、関連するバッチから３つの外植体を収集し、Ｄ０と同じ方法で処理した。Ｄ１では、各バッチの外植体が試料採取されている。各Ｐｅｒｆｅｘ ｖｉｖｏ外植体を－８０℃で凍結する。各外植体を、６つの部分に連続して切片化した。図１に示されるように、３つの部分を－８０℃で貯蔵し、３つの部分を－８０℃で凍結させて、凍結切片化した。

【0200】

外植体の切片を、組織学的処理のために調製した。この切片を調製するために、１０μｍ厚の切片を、Ｌｅｉｃａ ＲＭ ２１２５ Ｍｉｎｏｔ型ミクロトームを使用して作製し、切片を、赤外線分光法イメージング分析のためのＣａＦ_２特異的支持体上に載置した。

【0201】

取得パラメータの赤外線も行った。取得パラメータを最適化するために、スポットライト４００（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いてデータ収集を行った。異なる取得パラメータを試験して、研究された皮膚切片に適応させた。
－スペクトル範囲：７５０－４０００ｃｍ^－１
－スペクトル解像度：４ｃｍ^－１スペクトル解像度
－ピクセルサイズ（空間解像度）：６．２５＊６．２５μｍ^２
－ハイパースペクトル画像のスペクトルの平均数１５０００スペクトル
－ハイパースペクトル画像の平均表面：５０００００μｍ^２（０．５ｍｍ^２）
－ハイパースペクトルＦＴＩＲ画像当たりの平均取得時間：１２時間

【0202】

製剤Ｐ１及びＰ２について６つの参照スペクトルを収集した。ＦＴＩＲシグナルの前処理及び処理も行った。古典的なデータ前処理（大気補正、シグナル対ノイズ評価、平滑化、ベースライン補正及び正規化）を行った。
－大気補正は、スペクトル画像の各スペクトルから大気中のＨ_２Ｏ及びＣＯ_２の寄与を排除することを可能にした
－シグナル対ノイズ評価は、収集されたスペクトルを皮膚切片の外側から排除することを可能にした
－平滑化は、１２点のウィンドウを持つ４次多項式Ｓａｖｉｔｚｋｙ－Ｇｏｌａｙアルゴリズムで構成された
－ベースラインの除去：多項式関数を使用して、ベースラインを補正した
－正規化：すべてのスペクトルを、２８００～３０００ｃｍ^－１のＣＨストレッチバンドの積分ＡＵＣに基づいて正規化した。

【0203】

Ｍａｔｌａｂ（Ｍａｔｗｏｒｋｓ）を使用し、この研究のために社内データ処理手順を開発した。表皮における「Ｐ１」及び「Ｐ２」を検出及び追跡するために、単変量及び多変量データ分析の両方を適用した。半定量的評価のために、ハイパースペクトル画像についてすべてのデータを抽出し、関心領域からの値を平均化し、標準偏差を計算した。この研究では、「ＳＤ」は標準偏差を指し、「Ｄ」及び「Ｊ」は日を指す。「Ｊ」は、図で使用される日のフランス語の単語である「Ｊｏｕｒｓ」を表すことに留意されたい。

【0204】

ステージ１：製剤Ｐ１及びＰ２を、それらの分子シグネチャーを決定し、皮膚全体の浸透を追跡するために使用される化学トレーサー（ピーク）を決定するために、赤外線分光法によって分析した。図２は、製剤Ｐ１及びＰ２のＦＴＩＲスペクトルである。図２では、およそ１０３０ｃｍ^－１のバンドが、活性成分スペクトルにおいて最高の強度を示し、皮膚への製品の浸透を追跡するために選択された。図２のスペクトルを観察すると、活性成分及びリポソームの両方が高波数領域に寄与していることがわかる。製品「Ｐ２」は、２９３０ｃｍ^－１のスペクトルバンドを提示し、その結果、リポソームに潜在的に関連付けられる。このピークもまた、皮膚への製品の浸透を追跡するために使用した。

【0205】

ステージ２及び３：１０３０ｃｍ^－１バンドの分析を行った。バッチＴＪ１、Ｐ１Ｊ１及びＰ２Ｊ１について、約１０３０ｃｍ^－１のバンドのＡＵＣの変動を表すＦＴＩＲ化学画像を図３に提示する。１日目に、対照バッチで、１０３０ｃｍ^－１のバンドについて、角質層及び表皮の両方で非常にわずかなシグナルを検出した。バッチＰ１Ｊ１では、約１０３０ｃｍ^－１のバンドのわずかなシグナルが角質層において観察され、表皮において非常にわずかに観察された。バッチＰ２Ｊ１では、約ｃｍ^－１のバンドのかなり明確なシグナルが角質層において観察され、中等度のシグナルが表皮において観察された。

【0206】

２９３０ｃｍ^－１バンドの分析も行った。ＣＨ_２延伸バンド（２９３０ｃｍ^－１）は、脂質記述子として定期的に使用され、ＣＨ_３延伸バンド（２９６０ｃｍ^－１）は、タンパク質記述子として使用される。製剤Ｐ２は、２９３０ｃｍ^－１のスペクトルバンドを示すため、脂質対タンパク質比を追跡するために一般に使用される比２９３０／２９６０ｃｍ^－１を研究で使用して、ハイパースペクトル画像の各ピクセルにおける活性成分及びリポソームの寄与を検出した。２９３０／２９６０ｃｍ^－１の比の変動を表す化学画像を図４に示す。角質層中の脂質の含有量が高いため、２９３０／２９６０ｃｍ^－１の比の分析は、生存表皮及び乳頭真皮においてのみ実現される。対照ＴＪ１の１日目に、２９３０／２９６０ｃｍ^－１の比は表皮で弱く、乳頭真皮では非常に弱かった。バッチＰ１Ｊ１の１日目に、２９３０／２９６０ｃｍ^－１の比は表皮が弱く、乳頭真皮が非常に弱かった。バッチＰ２Ｊ２の１日目に、２９３０／２９６０ｃｍ^－１の比は表皮で中程度であり、乳頭真皮では弱かった。

【0207】

非負制約を伴う古典的最小二乗（ＣＬＳ）適合：第３の分析でのスペクトル適合について、非負制約を伴う古典的最小二乗（ＮＣＬＳ）分析が実現された。それは、これらのシグネチャーの測定された線形混合の観点から、既知のスペクトルシグネチャーの濃度（または存在分数）を推定することを目的としたスペクトルアンミキシング法であった。この方法の独創性は、古典的な最小二乗手順に濃度の正の制約を加えることである。計算の詳細は、文献（２００９、Ｔｆａｙｌｉ ｅｔ ａｌ．）に報告されている。ＮＣＬＳ適合は、ハイパースペクトル画像内の各スペクトル内の基準スペクトルの寄与パーセンテージを推定する。いくつかのスペクトル特徴が皮膚と主活性成分との間で重複していることを考えると、対照試料中にわずかなパーセンテージの寄与を有するいくつかのピクセルを有することが一般的である。画像の各ピクセルについて、参照スペクトルの正の存在分数は、ＣＬＳアルゴリズムを使用して個別に推定された。各バッチにおける活性成分シグネチャーの寄与のスコアを図５に示す。

【0208】

１日目に、ブランクバッチＴＪ１において、ブランクバッチスペクトル上の活性成分の非常にわずかな寄与が観察された。バッチＰ１Ｊ１では、ＮＣＬＳスコアは中程度であった。バッチＰ２Ｊ１では、ＮＣＬＳスコアはかなり明確であった。

【0209】

ＮＣＬＳスコアの分析：ＮＣＬＳスコアの分析は、活性剤の皮膚への浸透を半定量化することを可能にする。次いで、バッチＰ１とバッチＰ２との間の活性成分浸透の変動のパーセンテージを決定することが可能である。

【0210】

異なるバッチのＮＣＬＳスコアを以下に示す。

【表11】

【0211】

異なるバッチのＮＣＬＳスコアも図６に提示する。ブランクバッチＴＪ１では、ＮＣＬＳスコアは、０．０５０６０７に等しかった。ＮＣＬＳスコアに対する製品適用の効果を、ブランクバッチＴＪ１と比較した。製剤Ｐ１は、１２３％の有意な増加を誘導した。製剤Ｐ２は、１９１％の有意な増加を誘導した。バッチＰ１Ｊ１と比較した場合、製剤Ｐ２は、３０％の有意な増加を誘導した。したがって、製剤Ｐ２は、製剤Ｐ１と比較したとき、３０％の活性成分浸透の有意な増加を誘導した。

【0212】

上記の実験条件に従って、製剤Ａの浸透：滅菌蒸留水（Ｐ１）及びＮＡＤ＋－リポソームカスタマイズドディベロップメント（Ｐ２）中の５％でのＮＡＤ＋（参照７４０１０３．００．０）を、約１０３０ｃｍ^－１のバンド、２９３０ｃｍ^－１のバンドに従って、及びＮＣＬＳスコアを赤外線分光法によって分析することによって評価した。ハイパースペクトル画像は、皮膚表面下約１０３０ｃｍ^－１のバンドのおかげで活性成分を検出することができた。その存在は、「Ｐ２」で処理された皮膚切片上でより顕著であり、製剤Ａ：５％でのＮＡＤ＋（参照７４０１０３．００．０）（Ｐ１）と比較して、製品ＮＡＤ＋－リポソームカスタマイズドディベロップメント（Ｐ２）のより良い浸透を明らかにした。ＮＣＬＳスコア（ハイパースペクトル画像における各スペクトル内の活性成分スペクトルの寄与パーセンテージ）の分析により、製品ＮＡＤ＋－リポソームカスタマイズドディベロップメント（Ｐ２）が、活性成分Ａ：ＮＡＤ＋（参照７４０１０３．００）の３０％＊＊の有意な増加を誘導したと決定された。これらの結果は、製品Ｐ２に存在するリポソームが、皮膚へのＮＡＤ＋の浸透を好むことを示した。＊＊は、ｐ＜０．０１（９９％）として理解されることに留意されたい。

【0213】

細胞生存及び老化研究
初代ヒトケラチノサイト及び内皮細胞における細胞生存、ＮＡＤ＋細胞内送達及び細胞老化に対するＮＡＤ＋のリポソーム製剤の有効性を試験するために研究を行った。

【0214】

材料及び方法：
細胞培養
一次ヒト大動脈内皮細胞（ＨＡＥＣ）及びヒト表皮ケラチノサイト（ＨＥＫａ）を、Ｌｏｎｚａ（Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）で購入した。接着細胞を、それぞれＨＡＥＣ及びＨＥＫａのために、内皮成長培地（ＥＧＭ－２、Ｌｏｎｚａ）または真皮基底細胞培地（ＤＣＢＭ、Ｌｏｎｚａ）中のフィブロネクチンでコーティングされた７５ｃｍ^２フラスコ中でコンフルエンスまで増殖させた。培地を、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）で補充した。

【0215】

ウェスタンブロット及び細胞生存アッセイ
細胞をトリプシン／ＥＤＴＡを使用することによって分離し、６ウェルプレート（１８０，０００／ウェル）に再播種した。細胞を８０％コンフルエンスまで増殖させ、０．５％ ＦＢＳを含有する培地中で２４時間休止状態にした。次に、細胞を、異なる濃度（１：１、１：２、または１：３）のリポソームマトリックス（ＬＩＰＯＮＡＤ）中のＮＡＤ＋２００μＭまたはＮＡＤ＋で２４時間処理した。その後、上清を収集し、細胞を、Ｔｒｉｓ ５０ｍＭ、ＮａＣｌ １５０ｍＭ、ＥＤＴＡ １ｍＭ、ＮａＦ １ｍＭ、ＤＴＴ １ｍＭ、アプロチニン１０ｍｇ／ｍＬ、ロイペプチン１０ｍｇ／ｍＬ、Ｎａ３ＶＯ４０．１ｍＭ、フェニルメチルスルホニルフッ化物（ＰＭＳＦ）１ｍＭ、及びＮＰ－４０ ０．５％を含有する溶解緩衝液で処理した。タンパク質濃度は、製造業者の推奨事項（Ｂｉｏ－Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ ＡＧ，Ｆｒｉｂｏｕｒｇ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）に従って決定した。約２０～３０μｇの全タンパク質溶解物を１０％ ＳＤＳ－ＰＡＧＥ上で分離した後、湿式移送法（Ｂｉｏ－Ｒａｄ）を使用してポリフッ化ビニリデン膜に移送した。膜を、ＳＩＲＴ１に対する一次抗体（１：１０００、Ａｂｃａｍ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ）とともに、シェーカー上で４℃で一晩インキュベートした。次の二次抗体とのインキュベーション（抗マウス１：２０００、Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ，ＡＬ，ＵＳＡ）を室温で１時間行った。密度測定分析（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｉｍａｇｅｒ ６００，ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｅｕｒｏｐｅ ＧｍｂＨ，Ｇｌａｔｔｂｒｕｇｇ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を行い、タンパク質発現をＧＡＰＤＨに正規化した。乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）放出を比色アッセイ（Ｒｏｃｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ ＧｍＢＨ，Ｍａｎｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）によって測定した。マイクロプレートリーダー（Ｔｅｃａｎ，Ｍａｎｎｅｎｄｏｒｆ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）で４９０ｎｍの波長（参照＞６００ｎｍ）を使用して吸光度を測定した。吸光度値を、１％ ＴｒｉｔｏｎＸ－１００での処理によって得られた最大放出に正規化した。細胞生存を（１００－細胞死％）と定義し、対照に正規化した。

【0216】

細胞老化アッセイ
細胞をトリプシン／ＥＤＴＡを使用することによって分離し、２ウェルスライド（１００，０００／ウェル）に再播種した。その後、細胞をＮＡＤ＋２００μＭまたはＮＡＤ＋２００μＭ＋ＬＩＰＯＮＡＤ １：３で４８時間処理した。老化細胞は、老化関連β－ガラクトシダーゼ（ＳＡＢＧ）（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）の染色によって明らかにした。陽性に染色された細胞のパーセンテージを、顕微鏡を使用して各スライドの４つの視野でカウントし、対照に正規化した。

【0217】

統計分析
値は、平均±ＳＥＭとして表される。タイプＩ誤差確率の有意閾値は、０．０５未満に設定された。対応のないｔ検定を使用して、２つの群間の比較を行った。複数の群間の比較は、Ｔｕｋｅｙ事後分析を用いたＡＮＯＶＡ検定を使用して行った。

【0218】

結果：対照（＋１９．５％、９５％ Ｃ．Ｉ．６．８～３２．３％）及びＮＡＤ＋単独（＋４．３％、９５％ Ｃ．Ｉ．１．２～７．４％）と比較して、ＬＩＰＯＮＡＤ １：３で処理したＨＡＥＣにおける細胞生存の有意な増加が見られた。これを図７に示す。代わりに、ＨＥＫａでは有意でない増加が観察された。

【0219】

ＮＡＤ＋細胞内送達
ＳＩＲＴ１発現の誘導によって、ＮＡＤ＋の細胞内送達を測定した。ＨＡＥＣまたはＨＥＫＡのいずれにおいても、処理された細胞と処理されていない細胞との間でＳＩＲＴ１発現の有意な増加は観察されなかった。追加の試験が進行中であり、それによって、ＳＩＲＴ１発現は、ウェスタンブロットとは対照的に、ＥＬＩＳＡによってアッセイされる。

【0220】

細胞老化
老化細胞の数の有意な低減は、ＬＩＰＯＮＡＤ １：３で処理したＨＡＥＣ及びＨＥＫａの両方において観察された。特に、対照と比較して、老化細胞数の平均低減は、ＨＡＥＣについては５１．３％（９５％ Ｃ．Ｉ．３．９～６３．９％）、及びＨＥＫＡについては３６．６％（９５％ Ｃ．Ｉ．１．６～６６．３％）であった（図２ａ及び３ａ）。ＮＡＤ＋単独と比較して、平均低減は、ＨＡＥＣ及びＨＥＫａについて、それぞれ２８．７％（９５％ Ｃ．Ｉ．９．４～３３．９％）及び１５．４％（９５％ Ｃ．Ｉ．４．９～２４．３％）であった。これは、図８及び９に見ることができる。

【0221】

これらの結果は、ＮＡＤ＋（ＬＩＰＯＮＡＤ）のリポソーム製剤が、培養されたヒト内皮及び表皮細胞の細胞老化を低減する点でＮＡＤ＋単独よりも優れていることを示す。同時に、培養したヒト内皮細胞の細胞生存を増加する点でＮＡＤ＋単独よりも優れている。

【0222】

実験結果に基づき、かつ翻訳の観点から、ＮＡＤ＋ＬＩＰＯＮＡＤによる処理は、皮膚の老化を遅らせる点でＮＡＤ＋単独よりも優れていると考えられる。特に、内皮細胞に関する結果は、ＮＡＤ＋ＬＩＰＯＮＡＤが、皮膚の向性及び色合いの重要な要因である、皮膚の微小循環の機能を改善することを示唆している。

【0223】

説明を簡単にするために、本開示の方法の実施形態は、一連の動作として描写され、説明される。しかしながら、本開示に従った動作は、様々な順序で及び／または同時に、ならびに本明細書に提示及び説明されていない他の動作とともに起こり得る。さらに、開示の主題に従って方法を実装するために、すべての例示される動作が必要とされ得るわけではない。加えて、当業者は、代替的に、方法が、状態図または事象を介して一連の相互に関連する状態として表現され得ることを理解し、評価するであろう。

【0224】

上記の説明では、本発明の完全な理解を提供するために、特定の材料、寸法、プロセスパラメータなどの多くの具体的な詳細が述べられている。特定の特徴、構造、材料、または特性は、１つ以上の実施形態では任意の好適な方法で組み合わせられ得る。「例」または「例示的な」という単語は、本明細書では、例（ｅｘａｍｐｌｅ）、実例（ｉｎｓｔａｎｃｅ）、または例示（ｉｌｌｕｓｔｒａｔｉｏｎ）として役立つことを意味するように使用される。本明細書に「例」または「例示的」として説明されるいかなる態様または設計も、必ずしも、他の態様または設計よりも好ましいまたは有利と解釈されるべきではない。むしろ、「例」または「例示的」という単語の使用は、具体的な方法で概念を提示することが意図される。本出願で使用されるとき、「または」は、排他的な「または」ではなく包含的な「または」を意味することが意図される。すなわち、別様に指定されない限り、または文脈から明らかでない限り、「ＸはＡまたはＢを含む」とは、あらゆる自然な包括的置換を意味することが意図される。すなわち、ＸがＡを含む場合、ＸがＢを含む場合、またはＸがＡとＢの両方を含む場合には、「ＸはＡまたはＢを含む」は、あらゆる上記の実例の下で満たされる。「ある実施形態（ａｎ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」、「ある特定の実施形態（ｃｅｒｔａｉｎ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔｓ）」、または「一実施形態（ｏｎｅ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」に対する本明細書全体での言及は、その実施形態と関係して記載される特定の機能、構造、または特性が、少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書全体の様々な箇所で出現する「ある実施形態」、「ある特定の実施形態」、または「一実施形態」という語句は、必ずしもすべて同じ実施形態を言及しているわけではない。

【0225】

本発明を、その特定の例示的な実施形態を参照して説明された。したがって、明細書及び図面は、限定する意味ではなく例示的なものとみなされる。本明細書に示され記載されたものに加えて、本発明の様々な改変形態が、当業者にとって明らかとなり、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図される。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【国際調査報告】