知財求人 - 知財ポータルサイト「IP Force」
▶ デシフェラ・ファーマシューティカルズ，エルエルシーの特許一覧
(19)【発行国】日本国特許庁(JP)
(12)【公報種別】公表特許公報(A)
(11)【公表番号】
(43)【公表日】2024-04-22
(54)【発明の名称】黒色腫を治療するためのリプレチニブ
(51)【国際特許分類】
A61K 31/4375 20060101AFI20240415BHJP
A61P 35/00 20060101ALI20240415BHJP
【ＦＩ】
A61K31/4375
A61P35/00
【審査請求】未請求
【予備審査請求】未請求
(21)【出願番号】P 2023569861
(86)(22)【出願日】2022-05-10
(85)【翻訳文提出日】2023-11-28
(86)【国際出願番号】 US2022028456
(87)【国際公開番号】W WO2022240799
(87)【国際公開日】2022-11-17
(31)【優先権主張番号】63/187,903
(32)【優先日】2021-05-12
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/231,384
(32)【優先日】2021-08-10
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(31)【優先権主張番号】63/313,570
(32)【優先日】2022-02-24
(33)【優先権主張国・地域又は機関】US
(81)【指定国・地域】
(71)【出願人】
【識別番号】519425235
【氏名又は名称】デシフェラ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー
(74)【代理人】
【識別番号】100118902
【弁理士】
【氏名又は名称】山本 修
(74)【代理人】
【識別番号】100106208
【弁理士】
【氏名又は名称】宮前 徹
(74)【代理人】
【識別番号】100196508
【弁理士】
【氏名又は名称】松尾 淳一
(74)【代理人】
【識別番号】100106080
【弁理士】
【氏名又は名称】山口 晶子
(72)【発明者】
【氏名】ソト，ロドリゴ・ルイス
(72)【発明者】
【氏名】スー，イン
【テーマコード（参考）】
4C086
【Ｆターム（参考）】
4C086AA01
4C086AA02
4C086CB09
4C086MA01
4C086MA04
4C086MA52
4C086NA14
4C086ZB26
(57)【要約】
本開示は、黒色腫の治療を必要とする患者において黒色腫を治療する方法に関し、方法は治療有効量のリプレチニブ、またはその薬学的に許容可能な塩を対象に投与することを含む。
【選択図】図１
【選択図】図１
【特許請求の範囲】
【請求項1】
ＫＩＴ駆動型黒色腫の治療を必要とする患者においてＫＩＴ駆動型黒色腫を治療する方法であって、前記患者に１００ｍｇ～６００ｍｇのリプレチニブを毎日経口投与することを含む、方法。
【請求項2】
前記患者に１００ｍｇ～３００ｍｇのリプレチニブを毎日経口投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項3】
前記患者に１５０ｍｇのリプレチニブを毎日経口投与することを含む、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項4】
ＫＩＴ駆動型黒色腫の治療を必要とする患者においてＫＩＴ駆動型黒色腫を治療する方法であって、前記患者に１００ｍｇ～６００ｍｇのリプレチニブを含む一つ以上の錠剤を毎日経口投与することを含む、方法。
【請求項5】
前記患者に、それぞれ５０ｍｇのリプレチニブを含む錠剤３錠を毎日１回経口投与することを含む、請求項４に記載の方法。
【請求項6】
前記患者に、それぞれ５０ｍｇのリプレチニブを含む錠剤２錠を毎日１回経口投与することを含む、請求項４に記載の方法。
【請求項7】
前記患者に５０ｍｇのリプレチニブを含む錠剤１錠を毎日２回経口投与することを含む、請求項４に記載の方法。
【請求項8】
黒色腫の治療を必要とする患者において黒色腫を治療する方法であって、患者に１００ｍｇ～６００ｍｇのリプレチニブを毎日経口投与することを含み、前記患者がリプレチニブの投与前に一つ以上のチロシンキナーゼ阻害剤を以前に投与されていない、方法。
【請求項9】
黒色腫の治療を必要とする患者において黒色腫を治療する方法であって、患者に１００ｍｇ～６００ｍｇのリプレチニブを毎日経口投与することを含み、患者がリプレチニブの投与前に少なくとも一つ以上のチロシンキナーゼ阻害剤を以前に投与されていた、方法。
【請求項10】
前記患者に１００ｍｇ～３００ｍｇのリプレチニブを毎日経口投与することを含む、請求項８または請求項９に記載の方法。
【請求項11】
前記患者に１５０ｍｇのリプレチニブを毎日経口投与することを含む、請求項８～１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項12】
前記患者が前記リプレチニブの投与前に少なくとも二つ、三つ、四つ、または五つのチロシンキナーゼ阻害剤を以前に投与されていた、請求項８～１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項13】
前記少なくとも一つの以前に投与されたチロシンキナーゼ阻害剤が、イマチニブ、スニチニブ、レゴラフェニブ、ラパチニブ、ダサチニブ、クリゾチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、バタラニブ、クレノラニブ、それらの薬学的に許容可能な塩から成る群から選択される、請求項８～１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項14】
黒色腫の治療を必要とする患者において黒色腫を治療する方法であって、前記患者にそれぞれリプレチニブを含む一つ以上の錠剤を毎日経口投与することを含み、前記患者が前記リプレチニブの投与前に少なくとも一つのチロシンキナーゼ阻害剤を以前に投与されていた、方法。
【請求項15】
それぞれ５０ｍｇのリプレチニブを含む錠剤３錠を毎日１回投与することを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項16】
前記少なくとも一つの以前に投与されたチロシンキナーゼ阻害剤が、イマチニブ、スニチニブ、レゴラフェニブ、ラパチニブ、ダサチニブ、クリゾチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、バタラニブ、クレノラニブ、それらの薬学的に許容可能な塩から成る群から選択される、請求項１４または請求項１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項17】
前記患者がイマチニブを以前に投与されていた、請求項１～１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項18】
前記ＫＩＴ駆動型黒色腫が、ＫＩＴエクソン９変異、ＫＩＴエクソン１１変異、ＫＩＴエクソン１３変異、ＫＩＴエクソン１７変異、ＫＩＴエクソン１８変異から成る群から選択されるベースライン変異を有する、請求項１～１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項19】
前記ＫＩＴ駆動型黒色腫が、野生型ＫＩＴの過剰発現によって引き起こされる、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項20】
少なくとも一つの２８日サイクルの後、前記患者が、ＲＥＣＩＳＴ １．１を使用して測定される無増悪生存期間を有する、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項21】
黒色腫の治療を必要とする患者において黒色腫を治療する方法であって、前記患者に１００ｍｇ～６００ｍｇのリプレチニブを毎日、および一つ以上の追加の治療剤を経口投与することを含む、方法。
【請求項22】
前記患者に１００ｍｇ～３００ｍｇのリプレチニブを毎日経口投与することを含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項23】
前記患者に１５０ｍｇのリプレチニブを毎日経口投与することを含む、請求項２１または請求項２２に記載の方法。
【請求項24】
前記黒色腫がＫＩＴ駆動型黒色腫である、請求項２１～２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項25】
前記ＫＩＴ駆動型黒色腫が、ＫＩＴエクソン９変異、ＫＩＴエクソン１１変異、ＫＩＴエクソン１３変異、ＫＩＴエクソン１７変異、ＫＩＴエクソン１８変異から成る群から選択されるベースライン変異を有する、請求項２１～２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項26】
前記ＫＩＴ駆動型黒色腫が、野生型ＫＩＴの過剰発現によって引き起こされる、請求項２４または請求項２５に記載の方法。
【請求項27】
前記黒色腫が、皮膚黒色腫および非皮膚黒色腫から成る群から選択される、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項28】
前記皮膚黒色腫が、表在拡大型黒色腫、結節型黒色腫、末端黒子型黒色腫、メラニン欠乏性黒色腫、線維形成性黒色腫から成る群から選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項29】
前記非皮膚黒色腫が、眼内黒色腫および粘膜黒色腫から選択される、請求項２８に記載の方法。【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
（相互参照）
本出願は、２０２１年５月１２日に出願された米国仮特許出願第６３／１８７，９０３号、２０２１年８月１０日に出願された米国仮特許出願第６３／２３１，３８４号、２０２２年２月２４日に出願された米国仮特許出願第６３／３１３，５７０号に対する優先権を主張するものであり、それらの各々の内容は参照により、その全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２１年５月１２日に出願された米国仮特許出願第６３／１８７，９０３号、２０２１年８月１０日に出願された米国仮特許出願第６３／２３１，３８４号、２０２２年２月２４日に出願された米国仮特許出願第６３／３１３，５７０号に対する優先権を主張するものであり、それらの各々の内容は参照により、その全体が本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【0002】
ｃ－ＫＩＴ（ＫＩＴ、ＣＤ１１７、幹細胞因子受容体としても知られる）は、ＩＩＩ型受容体として作用する１４５ｋＤａの膜貫通型チロシンキナーゼタンパク質である。染色体４ｑ１１－２１に位置するｃ－ＫＩＴがん原遺伝子は、ｃ－ＫＩＴ受容体をコードし、そのリガンドは幹細胞因子（ＳＣＦ）、造血幹細胞因子、ｋｉｔリガンド、肥満細胞増殖因子）である。受容体はチロシンプロテインキナーゼ活性を有し、リガンドＳＣＦの結合は、ｃ－ＫＩＴの自己リン酸化、およびＰＩ３Ｋ／ＡＫＴシグナル経路を活性化し、かつＲＡＦ、ＭＥＫ、ＥＲＫキナーゼを通してＲＡＳ／ＭＡＰＫシグナル経路も活性化する、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）などの基質とのｃ－ＫＩＴの会合につながる。ｃＫＩＴにおける発がん変異または野生型ＫＩＴの過剰発現は、ＫＩＴシグナル伝達の調節不全をもたらし、ＳＣＦなどのリガンドを活性化することによる制御と無関係に、ｃＫＩＴの制御されていない活性化を可能にする。タンパク質チロシンキナーゼによるチロシンリン酸化は、細胞シグナル伝達において特に重要であり、増殖、生存、分化、アポトーシス、付着、侵襲、遊走などの主要な細胞内プロセスのためのシグナルを媒介することができる。ｃ－ＫＩＴの欠損は、メラニン形成細胞を欠いている白色の皮膚および毛髪の先天性パッチによって特徴付けられる、色素沈着の常染色体優性遺伝発生異常である、限局性白皮症の原因である。受容体チロシンキナーゼＫＩＴにおける活性化突然変異は、黒色腫などの複数のがん型で特定されてきた。さらに、異常な野生型ＫＩＴ過剰発現が黒色腫に見られる。
【0003】
黒色腫の治療のための臨床的に関連性のあるＫＩＴ変異を広く阻害することができる治療薬に対するニーズが存在する。
【発明の概要】
【0004】
本明細書に記載されていることの一つは、黒色腫の治療を必要とする患者において黒色腫を治療する方法であって、治療有効量のリプレチニブまたはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与することを含む方法である。
【0005】
一つの実施形態において、本明細書に記載されているのは、ＫＩＴ駆動型黒色腫の治療を必要とする患者においてＫＩＴ駆動型黒色腫を治療する方法であって、患者に１００ｍｇ～６００ｍｇのリプレチニブを毎日経口投与することを含む方法である。
【0006】
別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、ＫＩＴ駆動型黒色腫の治療を必要とする患者においてＫＩＴ駆動型黒色腫を治療する方法であって、患者に１００ｍｇ～６００ｍｇのリプレチニブを含む一つ以上の錠剤を毎日経口投与することを含む方法である。
【0007】
別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、ＫＩＴ駆動型黒色腫の治療を必要とする患者においてＫＩＴ駆動型黒色腫を治療する方法であって、患者に１００ｍｇ～６００ｍｇのリプレチニブを毎日経口投与することを含み、患者がリプレチニブの投与前に一つ以上のチロシンキナーゼ阻害剤を以前に投与されていない、方法である。
【0008】
別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、ＫＩＴ駆動型黒色腫の治療を必要とする患者においてＫＩＴ駆動型黒色腫を治療する方法であって、患者に１００ｍｇ～６００ｍｇのリプレチニブを毎日経口投与することを含み、患者がリプレチニブの投与前に少なくとも一つのチロシンキナーゼ阻害剤を以前に投与されていた、方法である。
【0009】
一つの実施形態において、本明細書に記載されているのは、ＫＩＴ駆動型黒色腫の治療を必要とする患者においてＫＩＴ駆動型黒色腫を治療する方法であって、患者にそれぞれリプレチニブを含む一つ以上の錠剤（例えば、それぞれ５０ｍｇ～１００ｍｇのリプレチニブを含む錠剤）を毎日経口投与することを含み、患者がリプレチニブの投与前に少なくとも一つのチロシンキナーゼ阻害剤を以前に投与されていた、方法である。
【0010】
一つの実施形態において、本明細書に記載されているのは、黒色腫の治療を必要とする患者において黒色腫を治療する方法であって、患者に１００ｍｇ～６００ｍｇのリプレチニブを毎日、および一つ以上の追加の治療薬を経口投与することを含む方法である。
【図面の簡単な説明】
【0011】
【図2】図２は、以前にＴＫＩ治療を受けていない（非ＴＫＩ）、および以前にＴＫＩ治療を受けた（ＴＫＩ）、リプレチニブ治療を受けているＫＩＴ駆動型黒色腫患者間の無増悪生存期間（ＰＦＳ）を示す例示的なプロットを示す。
【発明を実施するための形態】
【0012】
次に、本開示の特徴および他の詳細を、より具体的に記述する。本明細書、実施例および添付の特許請求の範囲に採用される特定の用語を、ここにまとめる。これらの定義は、本開示の残りの部分に照らして、当業者によって理解されるように読み取られるべきである。別段に定義しない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、当業者によって一般的に理解される意味と同じ意味を有する。
【0013】
定義
本明細書で使用される「リプレチニブ」は、以下の構造によって表される化合物である。
本明細書で使用される「リプレチニブ」は、以下の構造によって表される化合物である。
【化1】
【0014】
本明細書で使用される「化合物Ａ」は、以下の構造によって表される化合物である。
【化2】
【0015】
「個体」、「患者」、または「対象」は本明細書において互換的に使用され、マウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、およびヒトを含む、哺乳類を含む、任意の動物を含む。本明細書に記載の化合物は、ヒトなどの哺乳類に投与することができるが、獣医処置を必要とする動物、例えば愛玩動物（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど）および実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）などの他の哺乳類に投与することもできる。本明細書に記載の方法において治療される哺乳類は望ましくは、本明細書に記載の障害の治療が望まれる哺乳類（ヒトなど）である。
【0016】
本明細書において使用される用語「医薬的に許容される塩（複数可）」は、組成物に使用される化合物に存在しうる酸性または塩基性基の塩を指す。本質的に塩基性である本組成物に含まれる化合物は、様々な無機酸および有機酸と多種多様な塩を形成することができる。このような塩基性化合物の医薬的に許容される酸付加塩を調製するために使用されうる酸は、無毒性の酸付加塩、すなわちリンゴ酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（すなわち、１，１’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエート））塩を含むがこれらに限定されない、薬理学的に許容される陰イオンを含有する塩を形成する酸である。
【0017】
本明細書において使用される「治療すること」は、任意の効果、例えば状態、疾患、障害などの改善をもたらす、減弱、低減、調節、または除去を含む。
【0018】
「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師または他の臨床医によって求められている、組織、システム、動物またはヒトの生物学的反応または医学的反応を誘発する対象化合物の量を含む。本明細書に記載の化合物、例えばリプレチニブは、本明細書に記載の状態、例えば黒色腫を治療するために、治療有効量で投与される。あるいは、治療有効量の化合物は、状態に関連する症状の予防または減少をもたらす量など、望ましい治療および／または予防効果を達成するために要求される量である。
【0019】
本明細書で使用される「ＡＵＣ０－２４ｈ」は、本明細書に記載の化合物についての時間０から２４時間までの血漿濃度－時間曲線下面積を指す。本明細書で使用される「ＡＵＣ０－ｉｎｆ」は、本明細書に記載の化合物についての時間０から無限時間までの血漿濃度－時間曲線下面積を指す。本明細書で使用される「Ｃｍａｘ」は、本明細書に記載の化合物の最大血漿濃度を指す。
【0020】
本明細書に記載の化合物、例えばリプレチニブは、薬学的に許容される担体を使用して薬学的組成物として製剤化されることができ、多様な経路によって投与されることができる。一部の実施形態において、このような組成物は経口投与のためのものである。一部の実施形態において、経口投与のために製剤化された組成物は、錠剤として提供される。一部の実施形態において、このような組成物は、非経口（注射による）投与用（例えば、腫瘍、例えばびまん型巨細胞腫の部位での局所注射用に製剤された組成物）である。一部の実施形態において、このような組成物は経皮投与のためのものである。一部の実施形態において、このような組成物は局所投与のためのものである。一部の実施形態において、このような組成物は静脈内（ＩＶ）投与のためのものである。一部の実施形態において、このような組成物は筋肉内（ＩＭ）投与のためのものである。このような薬学的組成物およびそれらを調製するプロセスは、当該技術分野において周知である。例えば、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：ＴＨＥ ＳＣＩＥＮＣＥ ＡＮＤ ＰＲＡＣＴＩＣＥ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＹ （Ａ． Ｇｅｎｎａｒｏら編、第１９編、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、１９９５年）を参照のこと。
【0021】
「併用療法」は、患者への二つ以上の治療薬の投与を含む治療である。二つ以上の治療薬は、同時に（例えば、別個の医薬組成物中で、または同じ医薬組成物中で）送達されてもよく、または二つ以上の治療薬は、異なる時点で送達されてもよい。例えば、二つ以上の治療薬は同時に、または重複する時間の間に送達されてもよく、および／または一つの治療薬は、その他の治療薬の前または後に送達されてもよい。併用療法による治療は、両方の薬剤での同時治療の期間が先行する、または当該期間がその後に続く、いずれかの単剤での治療を含んでいてもよい。しかしながら、一部の期間中に有効量の二つ以上の治療薬が患者の体内に存在することが意図される。
【0022】
治療方法
本明細書に記載されているのは、ＫＩＴ駆動型黒色腫の治療を必要とする患者においてＫＩＴ駆動型黒色腫を治療する方法である。一実施形態において、本明細書に提供されているのは、黒色腫に罹患している患者を治療する方法であって、治療有効量のリプレチニブまたはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与することを含む方法である。
本明細書に記載されているのは、ＫＩＴ駆動型黒色腫の治療を必要とする患者においてＫＩＴ駆動型黒色腫を治療する方法である。一実施形態において、本明細書に提供されているのは、黒色腫に罹患している患者を治療する方法であって、治療有効量のリプレチニブまたはその薬学的に許容可能な塩を患者に投与することを含む方法である。
【0023】
本明細書に記載の黒色腫は、皮膚黒色腫または非皮膚黒色腫であってもよい。一部の実施形態において、本明細書に記載の黒色腫は皮膚黒色腫である。一部の実施形態において、皮膚黒色腫は、表在拡大型黒色腫、結節型黒色腫、末端黒子型黒色腫、メラニン欠乏性および線維形成性黒色腫から成る群から選択される。一部の実施形態において、本明細書に記載の黒色腫は非皮膚（皮膚以外の）黒色腫である。一部の実施形態において、非皮膚黒色腫は眼内黒色腫または粘膜黒色腫から選択される。一部の実施形態において、非皮膚黒色腫は眼内黒色腫である。実施形態において、非皮膚黒色腫は粘膜黒色腫である。一部の実施形態において、本明細書に記載の黒色腫は末端黒子型黒色腫である。一部の実施形態において、本明細書に記載の黒色腫は、患者の皮膚の慢性的な日光による損傷に関連する。
【0024】
一つの実施形態において、本開示は、黒色腫の治療を必要とする患者において黒色腫を治療する方法を提供し、本方法は、例えば患者に１００ｍｇ以上のリプレチニブを毎日、例えば１００ｍｇ～５０００ｍｇ、例えば１００ｍｇ～６００ｍｇ、例えば１００ｍｇ～５００ｍｇ、例えば１００ｍｇ～３００ｍｇ、例えば１００ｍｇ～２５０ｍｇ、例えば１５０ｍｇを経口投与することを含む。一部の実施形態において、黒色腫はＫＩＴ活性化黒色腫である。一部の実施形態において、ＫＩＴ活性化黒色腫は、ＫＩＴエクソン９変異、ＫＩＴエクソン１１変異、ＫＩＴエクソン１３変異、ＫＩＴエクソン１７変異、ＫＩＴエクソン１８変異から成る群から選択されるベースライン変異を有する。一部の実施形態において、少なくとも一つの４２－２８日サイクルの後、患者は、ＲＥＣＩＳＴ １．１を使用して測定される無増悪生存期間を有する。一部の実施形態において、方法は、患者に１１０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に１２０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に１３０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に１４０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に１５０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に２００ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に２５０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に３００ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に３５０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に４００ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に４５０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に５００ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に５５０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に６００ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に６５０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に７００ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に７５０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に８００ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に８５０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に９００ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に９５０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に１０００ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に１５０ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に２００ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に２５０ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に３００ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に３５０ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に４００ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に４５０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に５００ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に５５０ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に６００ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に６５０ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に７００ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に７５０ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に８００ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に８５０ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に９００ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に９５０ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に１０００ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に１５０ｍｇのリプレチニブを毎日２回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に２００ｍｇのリプレチニブを毎日２回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に２５０ｍｇのリプレチニブを毎日２回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に３００ｍｇのリプレチニブを毎日２回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に３５０ｍｇのリプレチニブを毎日２回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に４００ｍｇのリプレチニブを毎日２回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に４５０ｍｇのリプレチニブを毎日２回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に５００ｍｇのリプレチニブを毎日２回投与することを含む。
【0025】
一つの実施形態において、本開示は、黒色腫の治療を必要とする患者において黒色腫を治療する方法を提供し、本方法は、例えば患者に１００ｍｇ以上のリプレチニブを毎日、例えば１００ｍｇ～５０００ｍｇ、例えば１００ｍｇ～６００ｍｇ、例えば１００ｍｇ～５００ｍｇ、例えば１００ｍｇ～３００ｍｇ、例えば１００ｍｇ～２５０ｍｇ、例えば１５０ｍｇを経口投与することを含む。一部の実施形態において、黒色腫はＫＩＴ駆動型黒色腫である。一部の実施形態において、ＫＩＴ駆動型黒色腫は、ＫＩＴエクソン９変異、ＫＩＴエクソン１１変異、ＫＩＴエクソン１３変異、ＫＩＴエクソン１７変異、ＫＩＴエクソン１８変異から成る群から選択されるベースライン変異を有する。一部の実施形態において、ＫＩＴ駆動型黒色腫は、野生型ＫＩＴの過剰発現によって引き起こされる。一部の実施形態において、少なくとも一つの２８日サイクルの後、患者は、ＲＥＣＩＳＴ １．１を使用して測定される無増悪生存期間を有する。一部の実施形態において、方法は、患者に１１０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に１２０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に１３０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に１４０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に１５０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に２００ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に２５０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に３００ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に３５０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に４００ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に４５０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に５００ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に５５０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に６００ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に６５０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に７００ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に７５０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に８００ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に８５０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に９００ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に９５０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に１０００ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に１５０ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に２００ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に２５０ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に３００ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に３５０ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に４００ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に４５０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に５００ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に５５０ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に６００ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に６５０ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に７００ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に７５０ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に８００ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に８５０ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に９００ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に９５０ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に１０００ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に１５０ｍｇのリプレチニブを毎日２回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に２００ｍｇのリプレチニブを毎日２回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に２５０ｍｇのリプレチニブを毎日２回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に３００ｍｇのリプレチニブを毎日２回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に３５０ｍｇのリプレチニブを毎日２回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に４００ｍｇのリプレチニブを毎日２回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に４５０ｍｇのリプレチニブを毎日２回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に５００ｍｇのリプレチニブを毎日２回投与することを含む。
【0026】
一実施形態において、黒色腫に罹患している患者を治療する方法であって、患者に１００ｍｇ以上のリプレチニブを毎日、例えば最大約６００ｍｇ、例えば１００ｍｇ～２５０ｍｇ、例えば１００ｍｇ～５００ｍｇ、例えば１００ｍｇ～３００ｍｇ、例えば１００ｍｇ～２５０ｍｇ、例えば１５０ｍｇを経口投与することを含み、患者が少なくとも一つのチロシンキナーゼ阻害剤を以前に投与されていた、方法が企図される。一部の実施形態において、黒色腫はＫＩＴ駆動型黒色腫である。一部の実施形態において、ＫＩＴ活性化黒色腫は、ＫＩＴエクソン９変異、ＫＩＴエクソン１１変異、ＫＩＴエクソン１３変異、ＫＩＴエクソン１７変異、ＫＩＴエクソン１８変異から成る群から選択されるベースライン変異を有する。一部の実施形態において、ＫＩＴ駆動型黒色腫は、野生型ＫＩＴの過剰発現によって引き起こされる。一部の実施形態において、少なくとも一つの前回投与されたチロシンキナーゼ阻害剤は、イマチニブ、スニチニブ、レゴラフェニブ、ニロチニブ、アバプリチニブ、ＡＺＤ３２２９、それらの薬学的に許容可能な塩から成る群から選択される。一部の実施形態において、患者は、二つ、三つ、四つ、または五つの別個のチロシンキナーゼ阻害剤を以前に投与されている。一部の実施形態において、少なくとも一つの２８日サイクルの後、患者は、ＲＥＣＩＳＴ １．１を使用して測定される無増悪生存期間を有する。一部の実施形態において、方法は、患者に１１０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に１２０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に１３０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に１４０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に１５０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に２００ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に２５０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に３００ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に３５０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に４００ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に４５０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に５００ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に５５０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に６００ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に６５０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に７００ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に７５０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に８００ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に８５０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に９００ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に９５０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に１０００ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に１００ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に１５０ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に２００ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に２５０ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に３００ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に３５０ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に４００ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に４５０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に５００ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に５５０ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に６００ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に６５０ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に７００ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に７５０ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に８００ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に８５０ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に９００ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に９５０ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に１０００ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に１５０ｍｇのリプレチニブを毎日２回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に２００ｍｇのリプレチニブを毎日２回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に２５０ｍｇのリプレチニブを毎日２回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に３００ｍｇのリプレチニブを毎日２回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に３５０ｍｇのリプレチニブを毎日２回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に４００ｍｇのリプレチニブを毎日２回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に４５０ｍｇのリプレチニブを毎日２回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に５００ｍｇのリプレチニブを毎日２回投与することを含む。
【0027】
一実施形態において、黒色腫に罹患している患者を治療する方法であって、患者に１００ｍｇ以上のリプレチニブを毎日、例えば最大約６００ｍｇ、例えば１００ｍｇ～２５０ｍｇ、例えば１００ｍｇ～５００ｍｇ、例えば１００ｍｇ～３００ｍｇ、例えば１００ｍｇ～２５０ｍｇ、例えば１５０ｍｇを経口投与することを含み、患者が一つ以上のチロシンキナーゼ阻害剤を以前に投与されていない、方法が企図される。一部の実施形態において、黒色腫はＫＩＴ駆動型黒色腫である。一部の実施形態において、ＫＩＴ活性化黒色腫は、ＫＩＴエクソン９変異、ＫＩＴエクソン１１変異、ＫＩＴエクソン１３変異、ＫＩＴエクソン１７変異、ＫＩＴエクソン１８変異から成る群から選択されるベースライン変異を有する。一部の実施形態において、ＫＩＴ駆動型黒色腫は、野生型ＫＩＴの過剰発現によって引き起こされる。一部の実施形態において、少なくとも一つの前回投与されたチロシンキナーゼ阻害剤は、イマチニブ、スニチニブ、レゴラフェニブ、ニロチニブ、アバプリチニブ、ＡＺＤ３２２９、それらの薬学的に許容可能な塩から成る群から選択される。一部の実施形態において、患者は、二つ、三つ、四つ、または五つの別個のチロシンキナーゼ阻害剤を以前に投与されている。一部の実施形態において、少なくとも一つの２８日サイクルの後、患者は、ＲＥＣＩＳＴ １．１を使用して測定される無増悪生存期間を有する。一部の実施形態において、方法は、患者に１１０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に１２０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に１３０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に１４０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に１５０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に２００ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に２５０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に３００ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に３５０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に４００ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に４５０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に５００ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に５５０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に６００ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に６５０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に７００ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に７５０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に８００ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に８５０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に９００ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に９５０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に１０００ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に１００ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に１５０ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に２００ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に２５０ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に３００ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に３５０ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に４００ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に４５０ｍｇのリプレチニブを毎日投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に５００ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に５５０ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に６００ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に６５０ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に７００ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に７５０ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に８００ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に８５０ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に９００ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に９５０ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に１０００ｍｇのリプレチニブを毎日１回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に１５０ｍｇのリプレチニブを毎日２回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に２００ｍｇのリプレチニブを毎日２回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に２５０ｍｇのリプレチニブを毎日２回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に３００ｍｇのリプレチニブを毎日２回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に３５０ｍｇのリプレチニブを毎日２回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に４００ｍｇのリプレチニブを毎日２回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に４５０ｍｇのリプレチニブを毎日２回投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に５００ｍｇのリプレチニブを毎日２回投与することを含む。
【0028】
一実施形態において、患者は、リプレチニブを含む一つ以上の錠剤を経口投与される。例えば、開示された方法は、黒色腫の治療を必要とする患者において黒色腫を治療する方法含み、患者に、リプレチニブを含む一つ以上の錠剤、例えば各々が５０ｍｇ～１００ｍｇのリプレチニブを含む錠剤を毎日経口投与することを含む。一部の実施形態において、黒色腫はＫＩＴ活性化黒色腫である。一部の実施形態において、ＫＩＴ駆動型黒色腫は、ＫＩＴエクソン９変異、ＫＩＴエクソン１１変異、ＫＩＴエクソン１３変異、ＫＩＴエクソン１７変異、ＫＩＴエクソン１８変異から成る群から選択されるベースライン変異を有する。一部の実施形態において、ＫＩＴ駆動型黒色腫は、野生型ＫＩＴの過剰発現によって引き起こされる。一部の実施形態において、少なくとも一つの２８日サイクルの後、患者は、ＲＥＣＩＳＴ １．１を使用して測定される無増悪生存期間を有する。一部の実施形態において、方法は、患者にリプレチニブを含む錠剤１錠を経口投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に５０ｍｇのリプレチニブを含む錠剤１錠を経口投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に５０ｍｇのリプレチニブを含む錠剤１錠を毎日１回経口投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者にそれぞれ５０ｍｇのリプレチニブを含む錠剤２錠を経口投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者にそれぞれ５０ｍｇのリプレチニブを含む錠剤２錠を毎日１回経口投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者にそれぞれ５０ｍｇのリプレチニブを含む錠剤３錠を経口投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者にそれぞれ５０ｍｇのリプレチニブを含む錠剤３錠を毎日１回経口投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者にそれぞれ５０ｍｇのリプレチニブを含む錠剤４錠を経口投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者にそれぞれ５０ｍｇのリプレチニブを含む錠剤４錠を毎日１回経口投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者にそれぞれ５０ｍｇのリプレチニブを含む錠剤５錠を経口投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者にそれぞれ５０ｍｇのリプレチニブを含む錠剤５錠を毎日１回経口投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者にそれぞれ５０ｍｇのリプレチニブを含む錠剤６錠を経口投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者にそれぞれ５０ｍｇのリプレチニブを含む錠剤６錠を毎日１回経口投与することを含む。
【0029】
一実施形態において、提供されているのは、黒色腫の治療を必要とする患者において黒色腫を治療する方法であって、患者にそれぞれリプレチニブを含む一つ以上の錠剤（例えば、それぞれ５０ｍｇ～１００ｍｇのリプレチニブを含む錠剤）を毎日経口投与することを含み、患者がリプレチニブの投与前に少なくとも一つのチロシンキナーゼ阻害剤を以前に投与されていた、方法である。一部の実施形態において、黒色腫はＫＩＴ駆動型黒色腫である。一部の実施形態において、ＫＩＴ駆動型黒色腫は、ＫＩＴエクソン９変異、ＫＩＴエクソン１１変異、ＫＩＴエクソン１３変異、ＫＩＴエクソン１７変異、ＫＩＴエクソン１８変異から成る群から選択されるベースライン変異を有する。一部の実施形態において、ＫＩＴ駆動型黒色腫は、野生型ＫＩＴの過剰発現によって引き起こされる。一部の実施形態において、少なくとも一つの２８日サイクルの後、患者は、ＲＥＣＩＳＴ １．１を使用して測定される無増悪生存期間を有する。一部の実施形態において、少なくとも一つの前回投与されたチロシンキナーゼ阻害剤は、イマチニブ、スニチニブ、レゴラフェニブ、ニロチニブ、アバプリチニブ、ＡＺＤ３２２９およびそれらの薬学的に許容可能な塩から成る群から選択される。一部の実施形態において、患者は、二つ、三つ、四つ、または五つの別個のチロシンキナーゼ阻害剤を以前に投与されている。一部の実施形態において、方法は、患者にリプレチニブを含む錠剤１錠を経口投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に５０ｍｇのリプレチニブを含む錠剤１錠を経口投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に５０ｍｇのリプレチニブを含む錠剤１錠を毎日１回経口投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者にそれぞれ５０ｍｇのリプレチニブを含む錠剤２錠を経口投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者にそれぞれ５０ｍｇのリプレチニブを含む錠剤２錠を毎日１回経口投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者にそれぞれ５０ｍｇのリプレチニブを含む錠剤３錠を経口投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者にそれぞれ５０ｍｇのリプレチニブを含む錠剤３錠を毎日１回経口投与することを含む。
【0030】
別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、黒色腫の治療を必要とする患者において黒色腫を治療する方法であって、患者に１００ｍｇ～６００ｍｇのリプレチニブを毎日、および一つ以上の追加の治療剤を経口投与することを含む方法である。一部の実施形態において、黒色腫はＫＩＴ駆動型黒色腫である。一部の実施形態において、ＫＩＴ駆動型黒色腫は、ＫＩＴエクソン９変異、ＫＩＴエクソン１１変異、ＫＩＴエクソン１３変異、ＫＩＴエクソン１７変異、ＫＩＴエクソン１８変異から成る群から選択されるベースライン変異を有する。一部の実施形態において、ＫＩＴ駆動型黒色腫は、野生型ＫＩＴの過剰発現を引き起こすベースラインゲノム異常を有する。一部の実施形態において、少なくとも一つの４２－２８日サイクルの後、患者は、ＲＥＣＩＳＴ １．１を使用して測定される無増悪生存期間を有する。一部の実施形態において、患者はリプレチニブを投与される前に、少なくとも一つのチロシンキナーゼ阻害剤を以前に投与されていた。一部の実施形態において、少なくとも一つの前回投与されたチロシンキナーゼ阻害剤は、イマチニブ、スニチニブ、レゴラフェニブ、ニロチニブ、アバプリチニブ、それらの薬学的に許容可能な塩から成る群から選択される。一部の実施形態において、患者は、二つ、三つ、四つ、または五つの別個のチロシンキナーゼ阻害剤を以前に投与されている。一部の実施形態において、方法は、患者にリプレチニブを含む錠剤１錠を経口投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に５０ｍｇのリプレチニブを含む錠剤１錠を経口投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に５０ｍｇのリプレチニブを含む錠剤１錠を毎日１回経口投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者にそれぞれ５０ｍｇのリプレチニブを含む錠剤２錠を経口投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者にそれぞれ５０ｍｇのリプレチニブを含む錠剤２錠を毎日１回経口投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者にそれぞれ５０ｍｇのリプレチニブを含む錠剤３錠を経口投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者にそれぞれ５０ｍｇのリプレチニブを含む錠剤３錠を毎日１回経口投与することを含む。
【0031】
別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、黒色腫の治療を必要とする患者において黒色腫を治療する方法であって、患者に１００ｍｇ～６００ｍｇのリプレチニブを毎日、および一つ以上の追加の治療剤を経口投与することを含む方法である。一部の実施形態において、黒色腫はＫＩＴ駆動型黒色腫である。一部の実施形態において、ＫＩＴ駆動型黒色腫は、ＫＩＴエクソン９変異、ＫＩＴエクソン１１変異、ＫＩＴエクソン１３変異、ＫＩＴエクソン１７変異、ＫＩＴエクソン１８変異から成る群から選択されるベースライン変異を有する。一部の実施形態において、ＫＩＴ駆動型黒色腫は、野生型ＫＩＴの過剰発現を引き起こすベースラインゲノム異常を有する。一部の実施形態において、少なくとも一つの２８日サイクルの後、患者は、ＲＥＣＩＳＴ １．１を使用して測定される無増悪生存期間を有する。一部の実施形態において、患者はリプレチニブを投与される前に、少なくとも一つのチロシンキナーゼ阻害剤を以前に投与されていた。一部の実施形態において、少なくとも一つの前回投与されたチロシンキナーゼ阻害剤は、イマチニブ、スニチニブ、レゴラフェニブ、ニロチニブ、アバプリチニブ、それらの薬学的に許容可能な塩から成る群から選択される。一部の実施形態において、患者は、二つ、三つ、四つ、または五つの別個のチロシンキナーゼ阻害剤を以前に投与されている。一部の実施形態において、方法は、患者にリプレチニブを含む錠剤１錠を経口投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に５０ｍｇのリプレチニブを含む錠剤１錠を経口投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者に５０ｍｇのリプレチニブを含む錠剤１錠を毎日１回経口投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者にそれぞれ５０ｍｇのリプレチニブを含む錠剤２錠を経口投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者にそれぞれ５０ｍｇのリプレチニブを含む錠剤２錠を毎日１回経口投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者にそれぞれ５０ｍｇのリプレチニブを含む錠剤３錠を経口投与することを含む。一部の実施形態において、方法は、患者にそれぞれ５０ｍｇのリプレチニブを含む錠剤３錠を毎日１回経口投与することを含む。
【0032】
一部の実施形態において、患者が、リプレチニブの投与後にグレード３の手掌・足底発赤知覚不全症候群に罹患する場合、方法は、ａ）少なくとも７日間、または患者がグレード１以下の手掌・足底発赤知覚不全症候群を有するまでリプレチニブの投与を保留し、次いで患者に毎日１００ｍｇ（例えば、毎日１回１００ｍｇ）のリプレチニブを少なくとも２８日間投与することをさらに含む。
【0033】
一部の実施形態において、患者が、リプレチニブの投与後にグレード２の手掌・足底発赤知覚不全症候群に罹患する場合、方法は、ａ）患者がグレード１以下の手掌・足底発赤知覚不全症候群もしくはベースラインを有するまで、リプレチニブの投与を保留すること、ｂ）患者が投与を保留する７日以内に手掌・足底発赤知覚不全症候群から回復する場合、次いで患者に毎日１５０ｍｇのリプレチニブを投与すること、またはｃ）患者が回復していない場合、次いで患者に毎日１００ｍｇのリプレチニブを少なくとも２８日間投与することをさらに含む。
【0034】
別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、黒色腫を有する患者において、ＲＥＣＩＳＴ １．１によって決定される、少なくとも５か月の無増悪生存期間を達成するための方法であって、患者に１００、１５０、２００、または３００ｍｇのリプレチニブを、毎日または毎日２回少なくとも２８日間経口投与することを含む方法である。一部の実施形態において、患者は、少なくとも一つの以前のキナーゼ阻害剤を投与されている。一部の実施形態において、患者は、少なくとも三つの以前のキナーゼ阻害剤を投与されている。一部の実施形態において、少なくとも一つの以前のキナーゼ阻害剤は、イマチニブである。一部の実施形態において、患者に１００、１５０または２００ｍｇのリプレチニブを毎日または毎日２回少なくとも４か月間経口投与することを含む。
【0035】
別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、黒色腫を有する患者において、ＲＥＣＩＳＴ １．１によって決定される、少なくとも５か月の無増悪生存期間を達成するための方法であって、患者に１００、１５０、２００ｍｇのリプレチニブを、毎日または毎日２回少なくとも２８日間経口投与することを含む方法である。一部の実施形態において、患者は、以前のキナーゼ阻害剤を投与されていない。一部の実施形態において、患者は、少なくとも一つの以前のキナーゼ阻害剤を投与されている。一部の実施形態において、患者は、少なくとも三つの以前のキナーゼ阻害剤を投与されている。一部の実施形態において、少なくとも一つの以前のキナーゼ阻害剤は、イマチニブである。一部の実施形態において、患者に１００、１５０、または２００ｍｇのリプレチニブを毎日または毎日２回少なくとも４か月間経口投与することを含む。
【0036】
別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、黒色腫の治療を必要とする患者において黒色腫を治療する方法であって、患者が同時にＣＹＰ３Ａ４阻害剤で治療されていて、方法が、患者に１００ｍｇもしくは１５０ｍｇのリプレチニブ、またはその薬学的に許容可能な塩を毎日１回または２回経口投与することであって、リプレチニブおよびＣＹＰ３Ａ４阻害剤の投与後に、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤の同時治療を伴わないリプレチニブの投与と比較して、患者における８０％以上の血漿濃度曲線下（ＡＵＣ０－ｉｎｆ）の増加したリプレチニブ面積を提供し、従って患者が、有害事象のより高いリスクにある、経口投与することと、有害事象について、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤で治療されていない患者と比較して、患者をより頻繁に監視することとを含む方法である。一部の実施形態において、患者が、グレード３の手掌・足底発赤知覚不全症候群有害事象に罹患する場合、方法は、ａ）少なくとも７日間、または患者がグレード１以下の手掌・足底発赤知覚不全症候群を有するまでリプレチニブの投与を保留し、次いで患者に毎日１００ｍｇのリプレチニブを少なくとも２８日間投与することをさらに含む。一部の実施形態において、患者が、リプレチニブの投与後にグレード２の手掌・足底発赤知覚不全症候群に罹患する場合、方法は、ａ）患者がグレード１以下の手掌・足底発赤知覚不全症候群もしくはベースラインを有するまで、リプレチニブの投与を保留すること、ｂ）患者が投与を保留する７日以内に手掌・足底発赤知覚不全症候群から回復する場合、次いで患者に毎日１５０ｍｇのリプレチニブを投与すること、またはｃ）患者が回復していない場合、次いで患者に毎日１００ｍｇのリプレチニブを少なくとも２８日間投与することをさらに含む。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤は、イトラコナゾール、ケトコナゾール、クラリスロマイシン、インジナビルから成る群から選択される。一部の実施形態において、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤はイトラコナゾールである。一部の実施形態において、患者は、それぞれイマチニブ、スニチニブ、レゴラフェニブ、ニロチニブ、アバプリチニブ、それらの薬学的に許容可能な塩から成る群から選択される一つ以上のチロシンキナーゼ阻害剤を以前に投与されている。
【0037】
別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、黒色腫の治療を必要とする患者において黒色腫を治療する方法であって、患者がプロトンポンプ阻害剤で同時に治療されていて、方法が、患者に１００ｍｇもしくは１５０ｍｇのリプレチニブ、またはその薬学的に許容可能な塩を毎日１回または２回経口投与することを含み、患者へのリプレチニブおよびプロトンポンプ阻害剤の投与が、プロトンポンプ阻害剤の同時治療を伴わないリプレチニブの投与と比較して、患者におけるリプレチニブの血漿曝露において臨床的に顕著な差異を提供しない、方法である。一部の実施形態において、プロトンポンプ阻害剤は、パントプラゾール、オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール、エソメプラゾール、デクスランソプラゾールから成る群から選択される。一部の実施形態において、プロトンポンプ阻害剤はパントプラゾールである。一部の実施形態において、患者は、毎日１回の４０ｍｇのプロトンポンプ阻害剤で同時に治療されている。
【0038】
別の実施形態において、本明細書に記載されているのは、黒色腫の治療を必要とする患者において黒色腫を治療する方法であって、方法が、患者に１００ｍｇもしくは１５０ｍｇのリプレチニブ、またはその薬学的に許容可能な塩を毎日１回または２回経口投与することを含み、リプレチニブが患者に食物とともに、または食物なしで投与される、方法である。一部の実施形態において、食品は高脂肪食（例えば、本明細書に記載の高脂肪食）を含む。
【0039】
一部の実施形態において、リプレチニブの治療有効性は、固形腫瘍における反応評価基準（ＲＥＣＩＳＴ）１．１を使用する独立した放射線学的レビュー後の患者の無増悪生存期間によって決定される。一部の実施形態において、リプレチニブの治療有効性は、ＲＥＣＩＳＴ １．１を使用する独立した放射線学的レビュー後の患者の奏効率（ＯＲＲ）、腫瘍無増悪期間（ＴＴＰ）または全生存期間（ＯＳ）によって決定される。一部の実施形態において、リプレチニブの治療有効性は、治験責任医師の評価に基づいて患者の無増悪生存期間によって決定される。
【0040】
リプレチニブでの治療の少なくとも１か月後、２か月後、例えば２８日以上後、患者は、ＲＥＣＩＳＴ １．１を使用して測定される無増悪生存期間を有しうる。
【0041】
用量修正
用量修正は、患者によって経験された有害事象の結果として、本明細書に記載のリプレチニブを投与する方法で行われうる。一部の実施形態において、用量修正は、用量中断である。一部の実施形態において、用量修正は、投薬における永久的な中止である。一部の実施形態において、用量修正は、用量低減である。一部の実施形態において、患者に投与されるリプレチニブの用量は、毎日１回１５０ｍｇ、例えば５０ｍｇのリプレチニブを各々含む３錠から、毎日１回１００ｍｇ、例えば５０ｍｇのリプレチニブを各々含む２錠に低減される。一部の実施形態において、患者に投与されるリプレチニブの用量は、毎日１回１５０ｍｇ、例えば５０ｍｇのリプレチニブを各々含む３錠から、毎日１回５０ｍｇ、例えば５０ｍｇのリプレチニブを含む１錠に低減される。一部の実施形態において、有害反応は、手足の皮膚反応（例えば、手掌・足底発赤知覚不全症候群）、高血圧、関節痛、筋肉痛から成る群から選択される。
用量修正は、患者によって経験された有害事象の結果として、本明細書に記載のリプレチニブを投与する方法で行われうる。一部の実施形態において、用量修正は、用量中断である。一部の実施形態において、用量修正は、投薬における永久的な中止である。一部の実施形態において、用量修正は、用量低減である。一部の実施形態において、患者に投与されるリプレチニブの用量は、毎日１回１５０ｍｇ、例えば５０ｍｇのリプレチニブを各々含む３錠から、毎日１回１００ｍｇ、例えば５０ｍｇのリプレチニブを各々含む２錠に低減される。一部の実施形態において、患者に投与されるリプレチニブの用量は、毎日１回１５０ｍｇ、例えば５０ｍｇのリプレチニブを各々含む３錠から、毎日１回５０ｍｇ、例えば５０ｍｇのリプレチニブを含む１錠に低減される。一部の実施形態において、有害反応は、手足の皮膚反応（例えば、手掌・足底発赤知覚不全症候群）、高血圧、関節痛、筋肉痛から成る群から選択される。
【0042】
一部の実施形態において、有害事象は、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ第４．０３版（例えば、ベースライン、グレード１、グレード２、グレード３、またはグレード４）に従ってグレード分けされる。一部の実施形態において、用量修正は、グレード２の有害事象の結果としての用量中断（例えば、少なくとも７日間の用量中断）である。一部の実施形態において、有害事象が第一の時限内（例えば、７日以内）にグレード１またはベースラインまで低下する場合、投薬は用量中断前の同じ用量レベルで再開する。一部の実施形態において、有害事象が第一の時限後（例えば、７日後）にグレード１またはベースラインまで低下する場合、投薬は用量中断前の低減した用量レベルで再開する。一部の実施形態において、有害事象が第一の時限後にグレード１またはベースラインまで低下するが、第二の時限後（例えば、２８日後）にグレード１またはベースラインの有害事象として維持される場合、低減した用量レベルは、用量中断前の用量レベルに再漸増される。一部の実施形態において、用量修正は、グレード３の有害事象の結果としての用量中断（例えば、少なくとも７日間から最長２８日間の用量中断）である。一部の実施形態において、投薬は、用量中断後に低減したレベルで継続される。一部の実施形態において、用量修正は、グレード４の有害事象（例えば、グレード４の高血圧）の結果としての投薬における永久的な中止である。
【0043】
患者は、有害事象に反応して、または有害事象の発生を防止するために、追加の治療を施されることができる。一部の実施形態において、有害な皮膚科学的反応、例えば手足の皮膚反応、例えば手掌・足底発赤知覚不全症候群に罹患している患者は、有害な皮膚科学的反応を治療するために局所用組成物（例えば、軟化剤）を投与される。一部の実施形態において、患者は、有害な皮膚科学的反応の重症度、例えばグレード２、グレード３の有害な皮膚科学的反応、例えばグレード１、グレード２、またはグレード３の手足の皮膚反応、例えばグレード１、グレード２、またはグレード３の手掌・足底発赤知覚不全症候群に基づいて、局所用組成物（例えば、軟化剤）を投与される。一部の実施形態において、局所用組成物（例えば、軟化剤）は、リプレチニブの用量中断中に患者に投与される。一部の実施形態において、局所用組成物（例えば、軟化剤）は、リプレチニブの用量、例えばリプレチニブの低減した用量と同時期に患者に投与される。
【0044】
患者はまた、有害事象を防止または改善するために、本明細書に記載の方法に従って、リプレチニブの投与前または投与中に、追加の治療を投与されることができる。一部の実施形態において、患者は、有害な皮膚科学的反応、例えば手足の皮膚反応、例えば手掌・足底発赤知覚不全症候群の発症を防止または改善するために、リプレチニブ投与の前および／または投与中に局所用組成物（例えば、軟化剤）を投与される。
【0045】
併用療法
本開示は一実施形態において、リプレチニブ、またはリプレチニブを含む組成物、および一つ以上の治療薬の投与を含む併用療法を記載する。本明細書に記載の併用療法は、それそのものによって、または一つ以上の追加的治療薬（例えば、以下に記載の一つ以上の追加的治療薬）とさらに組み合わせて使用することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物、または非晶質形態の式（Ｉ）の化合物を含む組成が、がん標的治療剤、がん標的生物製剤、免疫チェックポイント阻害剤、または化学療法剤とともに投与されることができる。治療薬は、併用療法において本明細書に記載の別の治療薬とともに、または当該治療薬と連続して投与されることができる。
本開示は一実施形態において、リプレチニブ、またはリプレチニブを含む組成物、および一つ以上の治療薬の投与を含む併用療法を記載する。本明細書に記載の併用療法は、それそのものによって、または一つ以上の追加的治療薬（例えば、以下に記載の一つ以上の追加的治療薬）とさらに組み合わせて使用することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物、または非晶質形態の式（Ｉ）の化合物を含む組成が、がん標的治療剤、がん標的生物製剤、免疫チェックポイント阻害剤、または化学療法剤とともに投与されることができる。治療薬は、併用療法において本明細書に記載の別の治療薬とともに、または当該治療薬と連続して投与されることができる。
【0046】
併用療法は、二つ以上の治療剤を投与することによって達成されることができ、その治療剤の各々は別々に製剤化され、投与される。あるいは、併用療法は、単一の製剤において二つ以上の治療薬を投与することによって達成されることができる。
【0047】
他の併用もまた、併用療法に包含される。併用療法における二つ以上の薬剤は同時に投与されることができる一方で、その必要はない。例えば、第一の薬剤（または薬剤の併用）の投与は、数分間、数時間、数日間、または数週間だけ、第二の薬剤（または薬剤の併用）の投与に先行することができる。それ故に二つ以上の薬剤は、互いに数分以内に投与されることができるか、または１、２、３、６、９、１２、１５、１８、または２４時間以内に互いに投与されるか、または１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４日以内に互いに投与されるか、または２、３、４、５、６、７、８、９週間以内もしくはそれ以上の週数以内に互いに投与されることができる。一部の場合においては、さらに長い間隔も可能である。多くの場合において、併用療法で使用される二つ以上の薬剤は、同時に患者の身体内に存在することが望ましいが、その必要はない。
【0048】
併用療法はまた、異なる順序での構成薬剤を使用した併用で使用される一つ以上の薬剤の２回以上の投与を含むことができる。例えば薬剤Ｘと薬剤Ｙを併用で使用する場合、それらを任意の組み合せで１回以上、連続的に投与することができ、例えばＸ－Ｙ－Ｘ、Ｘ－Ｘ－Ｙ、Ｙ－Ｘ－Ｙ、Ｙ－Ｙ－Ｘ、Ｘ－Ｘ－Ｙ－Ｙなどの順序である。
【0049】
一部の実施形態において、本開示に従って投与されうる追加的治療薬には、細胞毒性薬剤，シスプラチン、ドキソルビシン、エトポシド、イリノテカン、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５－フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ロナファリブ、チピファルニブ、４－（（５－（（４－（３－クロロフェニル）－３－オキソピペラジン－１－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）メチル）ベンゾニトリル塩酸塩、（Ｒ）－１－（（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）メチル）－３－ベンジル－４－（チオフェン－２－イルスルホニル）－２，３，４，５－テトラヒドロ－１Ｈ－ベンゾジアゼピン－７－カルボニトリル、セツキシマブ、イマチニブ、インターフェロンアルファ－２ｂ、ペグ化インターフェロンアルファ‐２ｂ、アロマターゼ配合薬、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、リン酸フルダラビン、ロイコボリン、オキサリプラチン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン－Ｃ、Ｌ－アスパラギナーゼ、テニポシド１７α－エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、１７α－ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸ロイプロリド、フルタミド、クエン酸トレミフェン、酢酸ゴセレリン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ビノレルビン、アナストラゾール、レトロゾール、カペシタビン、ラロキシフェン、ドロロキサフィン（ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）、ヘキサメチルメラミン、ベバシズマブ、トラスツズマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、イブリツモマブチウキセタン、三酸化ヒ素、ポルフィマーナトリウム、セツキシマブ、チオテパ、アルトレタミン、フルベストラント、エキセメスタン、リツキシマブ、アレムツズマブ、デキサメタゾン、ビカルタミド、クロラムブシル、バルルビシンが含まれるが、これに限定されない。
【0050】
一部の実施形態において、投与可能な追加的治療薬には、ＤＮＡ損傷剤（またはＤＮＡアルキル化剤）、ＡＫＴ阻害剤、アルキル化剤、オールトランス－レチノイン酸、抗アンドロゲン、アザシチジン、ＢＣＬ２阻害剤、ＢＣＬ－ＸＬ阻害剤、ＢＣＲ－ＡＢＬ阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＢＴＫ／ＬＣＫ／ＬＹＮ阻害剤、ＣＤＫ１／２／４／６／７／９阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、ＣＤＫ９阻害剤、ＣＢＰ／ｐ３００阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、アファチニブ、ネラチニブ）、エンドセリン受容体遮断薬、ＲＡＦ阻害剤、ＭＥＫ（マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ）阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ファルネシル基転移酵素阻害剤、ＦＬＴ３阻害剤、グルココルチコイド受容体作動薬、ＨＤＭ２阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害薬、ＩＫＫβ阻害剤、免疫調節薬（ＩＭｉＤ）、インゲノール、ＩＴＫ阻害剤、ＪＡＫ１／ＪＡＫ２／ＪＡＫ３／ＴＹＫ２阻害剤、ＭＴＯＲ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、デュアルＰＩ３キナーゼ／ＭＴＯＲ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、タンパク質キナーゼＣ作動薬、ＳＵＶ３９Ｈ１阻害剤、ＴＲＡＩＬ、ＶＥＧＦＲ２阻害剤、Ｗｎｔ／β－カテニンシグナル伝達阻害剤、デシタビン、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体が含まれるが、これらに限定されない。
【0051】
特定の実施形態において、追加的治療薬は、ＣＴＬＡ４阻害剤（イピリムマブおよびトレメリムマブなどであるがこれに限定されない）、ＰＤ１阻害剤（ペムブロリズマブおよびニボルマブなどであるがこれに限定されない）、ＰＤＬ１阻害剤（アテゾリズマブ（以前のＭＰＤＬ３２８０Ａ）、デュルバルマブ（以前のＭＥＤＩ４７３６）、アベルマブ、ＰＤＲ００１などであるがこれに限定されない）、４ １ＢＢまたは４ １ＢＢリガンド阻害剤（ウレルマブおよびＰＦ－０５０８２５６６などであるがこれに限定されない）、ＯＸ４０リガンド作動薬（ＭＥＤＩ６４６９などであるがこれに限定されない）、ＧＩＴＲ剤（ＴＲＸ５１８などであるがこれに限定されない）、ＣＤ２７阻害剤（バルリルマブなどであるがこれに限定されない）、ＴＮＦＲＳＦ２５またはＴＬ１Ａ阻害剤、ＣＤ４０作動薬（ＣＰ－８７０８９３などであるがこれに限定されない）、ＨＶＥＭまたはＬＩＧＨＴまたはＬＴＡまたはＢＴＬＡまたはＣＤ１６０阻害剤、ＬＡＧ３阻害剤（ＢＭＳ－９８６０１６などであるがこれに限定されない）、ＴＩＭ３阻害剤、Ｓｉｇｌｅｃｓ阻害剤、ＩＣＯＳまたはＩＣＯＳリガンド作動薬、Ｂ７ Ｈ３阻害剤（ＭＧＡ２７１などであるがこれに限定されない）、Ｂ７ Ｈ４阻害剤、ＶＩＳＴＡ阻害剤、ＨＨＬＡ２またはＴＭＩＧＤ２阻害剤、ブチロフィリン阻害剤（ＢＴＮＬ２阻害剤を含む）、ＣＤ２４４またはＣＤ４８阻害剤、ＴＩＧＩＴおよびＰＶＲファミリー構成要素の阻害剤、ＫＩＲ阻害剤（リリルマブなどであるがこれに限定されない）、ＩＬＴおよびＬＩＲの阻害剤、ＮＫＧ２ＤおよびＮＫＧ２Ａ阻害剤（ＩＰＨ２２０１などであるがこれに限定されない）、ＭＩＣＡおよびＭＩＣＢの阻害剤、ＣＤ２４４阻害剤、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤（ビムセルチニブ、エマクツツマブ、カビラリツマブ、ペキシダルチニブ、ＡＲＲＹ３８２、ＢＬＺ９４５などであるがこれに限定されない）、ＩＤＯ阻害剤（ＩＮＣＢ０２４３６０などであるがこれに限定されない）、サリドマイド、レナリドミド、ＴＧＦβ阻害剤（ガルニセルチブなどであるがこれに限定されない）、アデノシンまたはＣＤ３９またはＣＤ７３阻害剤、ＣＸＣＲ４またはＣＸＣＬ１２阻害剤（ウロクプルマブおよび（３Ｓ，６Ｓ，９Ｓ，１２Ｒ，１７Ｒ，２０Ｓ，２３Ｓ，２６Ｓ，２９Ｓ，３４ａＳ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－アミノ－５－グアニジノ－１－オキソペンタン－２－イル）－２６，２９－ビス（４－アミノブチル）－１７－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（４－フルオロベンズアミド）－５－グアニジノペンタンアミド）－５－グアニジノペンタンアミド）－３－（ナフタレン－２－イル）プロパンアミド）－６－（３－グアニジノプロピル）－３，２０－ビス（４－ヒドロキシベンジル）－１，４，７，１０，１８，２１，２４，２７，３０－ノナオキソ－９，２３－ビス（３－ウレイドプロピル）トリアコンタヒドロ－１Ｈ，１６Ｈ－ピロール［２，１－ｐ］［１，２］ジチア［５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９］ノナアザシクロドトリアコンチン－１２－カルボキサミドＢＫＴ１４０などであるがこれに限定されない）、ホスファチジルセリン阻害剤（バビツキシマブなどであるがこれに限定されない）、ＳＩＲＰＡまたはＣＤ４７阻害剤（ＣＣ－９０００２などであるがこれに限定されない）、ＶＥＧＦ阻害剤（ベバシズマブなどであるがこれに限定されない）、ニューロピリン阻害剤（ＭＮＲＰ１６８５Ａなどであるがこれに限定されない）から成る群から選択される免疫調整薬である。
【0052】
一部の実施形態において、追加の治療剤は、抗チュブリン剤（パクリタキセル、注射可能な懸濁液用パクリタキセルタンパク質結合粒子（ｎａｂ－パクリタキセル、エリブリン、ドセタキセル、イキサベピロン、タキシテレム、ビンクリスチンまたはビノレルビン）、ビノレルビン、ＬＨＲＨ拮抗薬（ロイプロリド、ゴセレリン、トリプトレリン、またはヒストレリンを含むがこれに限定されない）、抗アンドロゲン剤（アビラテロン、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、酢酸シプロテロン、エンザルタミド、およびアパルタミドを含むがこれに限定されない）、抗エストロゲン剤（タモキシフェン、フルベストラント、アナストロゾール、レトロゾール、およびエキセメスタンを含むがこれに限定されない）、ＤＮＡアルキル化剤（シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミドを含む）、ＤＮＡ挿入剤（ドキソルビシン、ペグ化リポソームドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、およびエピルビシンを含む）、５－フルオロウラシル、カペシタビン、シタラビン、デシタビン、５－アザシタジン、ゲムシタビン、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、メトトレキサートを含むがこれに限定されない化学療法薬から成る群から選択される化学療法薬である。
【0053】
一部の実施形態において、追加の治療薬は、パクリタキセル、注射用懸濁液用パクリタキセルタンパク質結合粒子、エリブリン、ドセタキセル、イキサベピロン、ビンクリスチン、ビノレルビン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、シクロホスファミド、イホスファミド、テモゾロミド、ドキソルビシン、ペグ化リポソームドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、エピルビシン、５－フルオロウラシル、カペシタビン、シタラビン、デシタビン、５－アザシタジン、ゲムシタビン、メトトレキサート、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、エベロリムス、テムシロリムス、ＬＹ２８３５２１９、ＬＥＥ０１１、ＰＤ ０３３２９９１、クリゾチニブ、カボザンチニブ、スニチニブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、アキシチニブ、ダサチニブ、イマチニブ、ニロチニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、イデラシブ、キザルチニブ、タモキシフェン、フルベストラント、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、酢酸アビラテロン、エンザルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、フルタミド、酢酸シプロテロン、プレドニゾン、デキサメタゾン、イリノテカン、カンプトテシン、トポテカン、エトポシド、リン酸エトポシド、ミトキサントロン、ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、ベリノスタット、ＤＺＮｅｐ ５－アザ－２’－デオキシシチジン、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、トラスツズマブ、ペルツズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、イピリムマブ、ラブロリズマブ、ニボルマブ、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ベバシズマブ、アフリベルセプト、ブレンツキシマブベドチン、ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン、放射線療法、シプロイセルＴから成る群から選択される。
【0054】
一部の実施形態において、追加の治療薬は、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパタニブ、エベロリムス、テムシロリムス、ＬＹ２８３５２１９、ＬＥＥ０１１、ＰＤ ０３３２９９１、クリゾチニブ、カボザンチニブ、スニチニブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、アキシチニブ、ダサチニブ、イマチニブ、ニロチニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、イデラリシブ、キザルチニブから成る群から選択されるキナーゼ阻害剤である。
【0055】
一部の実施形態において、追加の治療剤は、抗ＰＤ１治療剤である。式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学的に許容可能な塩、または式（Ｉ）の化合物もしくは本明細書に記載のその薬学的に許容可能な塩を含む組成物と組み合わせて投与されうる抗ＰＤ１治療薬の例としては、ニボルマブ、ピジリズマブ、セミプリマブ、チスレリズマブ、ＡＭＰ－２２４、ＡＭＰ－５１４、ペムブロリズマブが含まれるがこれに限定されない。
【0056】
一部の実施形態において、追加の治療剤は、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、およびアベルマブを含む抗ＰＤ－Ｌ１治療薬、ＴＳＲ－０２２およびＭＢＧ４５３を含む抗ＴＩＭ３治療薬、レラトリマブ、ＬＡＧ５２５、およびＴＳＲ－０３３を含む抗ＬＡＧ３治療薬、ＳＧＮ－４０、ＣＰ－８７０，８９３およびＲＯ７００９７８９を含むＣＤ４０作動薬治療薬、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４を含む抗ＣＤ４７治療薬、抗ＣＤ２０治療薬、抗ＣＤ３８治療薬、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、プレドニゾン、デキサメタゾンを含む他の免疫調節治療薬を含むが、これらに限定されない免疫調整薬から成る群から選択される。一部の実施形態において、追加の治療薬は、アベルマブである。
【0057】
一部の実施形態において、追加の治療剤は、標的化治療剤（キナーゼ阻害剤エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパタニブ、エベロリムス、テムシロリムス、アベマシクリブ、ＬＥＥ０１１、パルボシクリブ、クリゾチニブ、カボザンチニブ、スニチニブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、レゴラフェニブ、アキシチニブ、ダサチニブ、イマチニブ、ニロチニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、コビメチニブ、ビニメチニブ、イデラリシブ、キザルチニブ、アバプリチニブ、ＢＬＵ－６６７、ＢＬＵ－２６３、Ｌｏｘｏ２９２、ラトロレクチニブ、キザルチニブを含む）、抗エストロゲン剤（タモキシフェン、フルベストラント、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタンを含むがこれに限定されない）、抗アンドロゲン剤（酢酸アビラテロン、エンザルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、フルタミド、酢酸シプロテロンを含むがこれに限定されない）、ステロイド剤（プレドニゾンおよびデキサメタゾンを含むがこれに限定されない）、ＰＡＲＰ阻害剤（ネラパリブ、オラパリブ、ルカパリブを含むがこれに限定されない）、トポイソメラーゼＩ阻害剤（イリノテカン、カンプトテシン、トポテカンを含むがこれに限定されない）、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（エトポシド、リン酸エトポシド、ミトキサントロンを含むがこれに限定されない）、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤（ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、バルプロ酸、ベリノスタットを含むがこれに限定されない）、ＤＮＡメチル化阻害剤（ＤＺＮｅｐおよび５－アザ－２′－デオキシシチジンを含むがこれに限定されない）、プロテアソーム阻害剤（ボルテゾミブおよびカルフィルゾミブを含むがこれに限定されない）、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、生物学的薬剤（トラスツズマブ、ａｄｏ－トラスツズマブ、ペルツズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、イピリムマブ、トレメリムマブを含むがこれに限定されない）、ワクチン（シプロイセル－Ｔを含むがこれに限定されない）、放射線療法から成る群から選択される。
【0058】
一部の実施形態において、追加の治療剤は、ＫＩＴ阻害剤から成る群から選択される。一部の実施形態において、追加の治療剤は、イマチニブ、スニチニブ、レゴラフェニブ、ニロチニブ、アバプリチニブから成る群から選択される。一部の実施形態において、追加の治療剤は、イマチニブ、スニチニブ、レゴラフェニブ、ニロチニブ、アバプリチニブおよびＡＺＤ３２２９から成る群から選択される。
【0059】
一部の実施形態において、追加の治療薬は、レバスチニブまたはＡＲＲＹ－６１４を含むＴＩＥ２免疫キナーゼの阻害剤から成る群から選択される。
【0060】
一部の実施形態において、追加の治療薬は、レバスチニブまたはＡＲＲＹ－６１４を含むＴＩＥ２免疫キナーゼの阻害剤、および抗ＰＤ１治療薬から成る群から選択される。
【0061】
一部の実施形態において、追加の治療薬は、ＡＭＧ３８６、ベバシズマブ、アフリベルセプトを含む血管形成阻害薬と、ブレンツキシマブベドチン、トラスツズマブエムタンシン、ペイロード（カンプトセシンの誘導体、ピロロベンゾジアゼピン二量体（ＰＢＤ）、インドリノベンゾジアゼピン二量体（ＩＧＮ）、ＤＭ１、ＤＭ４、ＭＭＡＥ、またはＭＭＡＦなど）を含む抗体薬物複合体（ＡＤＣ）を含む抗体薬物複合体（ＡＤＣ）とから成る群から選択される。
【0062】
一部の実施形態において、追加の治療剤は、ゴセレリンおよびロイプロリドを含む黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）類似体から選択される。
【0063】
一部の実施形態において、追加の治療剤は、エベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、ＴＬＫ ２８６、ＡＶ－２９９、ＤＮ－１０１、パゾパニブ、ＧＳＫ６９０６９３、ＲＴＡ ７４４、ＯＮ ０９１０．Ｎａ、ＡＺＤ ６２４４ （ＡＲＲＹ－１４２８８６）、ＡＭＮ－１０７、ＴＫＩ－２５８、ＧＳＫ４６１３６４、ＡＺＤ １１５２、エンザスタウリン、バンデタニブ、ＡＲＱ－１９７、ＭＫ－０４５７、ＭＬＮ８０５４、ＰＨＡ－７３９３５８、Ｒ－７６３、ＡＴ－９２６３、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサタニブ、ニロチニブ、デカタニブ、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Ｌｅｐ－ｅｔｕ、ノラトレキセド、ａｚｄ２１７１、バタブリン、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴシポール、Ｂｉｏ １１１、１３１－Ｉ－ＴＭ－６０１、ＡＬＴ－１１０、ＢＩＯ １４０、ＣＣ ８４９０、シレンギチド、ジャイマテカン、ＩＬ１３－ＰＥ３８ＱＱＲ、ＩＮＯ １００１、ＩＰｄＲ１ ＫＲＸ－０４０２、ルカントン、ＬＹ ３１７６１５、ニューラジアブ、ビテスパン、Ｒｔａ ７４４、Ｓｄｘ １０２、タランパネル、アトラセンタン、Ｘｒ ３１１、ロミデプシン、ＡＤＳ－１００３８０、スニチニブ、５－フルオロウラシル、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、イリノテカン、リポソーマルドキソルビシン、５’－デオキシ－５－フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ＺＫ－３０４７０９、セリシクリブ、ＰＤ０３２５９０１、ＡＺＤ－６２４４、カペシタビン、Ｌ－グルタミン酸、Ｎ－［４－［２－（２－アミノ－４，７－ジヒドロ－４－オキソ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）－ エチル］ベンゾイル］－、二ナトリウム塩、七水和物、カンプトテシン、ＰＥＧ標識イリノテカン、タモキシフェン、トレミフェンクエン酸塩、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、ＤＥＳ（ジエチルスチルベストロール）、エストラジオール、エストロゲン、結合型エストロゲン、ベバシズマブ、ＩＭＣ－１Ｃ１１、ＣＨＩＲ－２５８）； ３－［５－（メチルスルホニルピペラジンメチル）－インドリル］－キノロン、バタラニブ、ＡＧ－０１３７３６、ＡＶＥ－０００５、［Ｄ－Ｓｅｒ（Ｂｕ ｔ）６、Ａｚｇｌｙ １０］の酢酸塩（パイロ－Ｇｌｕ－Ｈｉｓ－Ｔｒｐ－Ｓｅｒ－Ｔｙｒ－Ｄ－Ｓｅｒ（Ｂｕ ｔ）－Ｌｅｕ－Ａｒｇ－Ｐｒｏ－Ａｚｇｌｙ－ＮＨ２アセテート［Ｃ５９Ｈ８４Ｎ１８Ｏｉ４－（Ｃ２Ｈ４Ｏ２）ｘ（式中、ｘ＝１～２．４）］、酢酸ゴセレリン、酢酸ロイプロリド、トリプトレリンパモエート、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタニド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、ＣＰ－７２４７１４； ＴＡＫ－１６５、ＨＫＩ－２７２、エルロチニブ、ラパタニブ、カネルチニブ、ＡＢＸ－ＥＧＦ抗体、アービタックス、ＥＫＢ－５６９、ＰＫＩ－１６６、ＧＷ－５７２０１６、イオナファルニブ、ＢＭＳ－２１４６６２、ティピファニブ、アミホスチン、ＮＶＰ－ＬＡＱ８２４、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、バルプロ酸、トリコスタチンＡ、ＦＫ－２２８、ＳＵ１１２４８、ソラフェニブ、ＫＲＮ９５１、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナグレリド、Ｌ－アスパラギナーゼ、無菌化ウシ型結核菌（ＢＣＧ）ワクチン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、６－メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、１３－シス－レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、５－デオキシウリジン、シトシンアラビノシド、６－メカプトプリン、デオキシコホルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミスラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、ＣＯＬ－３、ネオバスタット、ＢＭＳ－２７５２９１、スクアラミン、エンドスタチン、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＥＭＤ１２１９７４、インターロイキン－１２、ＩＭ８６２、アンジオスタチン、バイタクシン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、スピロノラクトン、フィナステリド、シミチジン、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテジミブ、イリノテカン、トポテカン、ドキソルビシン、ドセタキセル、ビノレルビン、ベバシズマブ（モノクローナル抗体）およびアービタックス、クレモフォールフリーのパクリタキセル、エピチロンＢ、ＢＭＳ－２４７５５０、ＢＭＳ－３１０７０５、ドロロキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ＥＲＡ－９２３、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、ＴＳＥ－４２４、ＨＭＲ－３３３９、ＺＫ１８６６１９、ＰＴＫ７８７／ＺＫ ２２２５８４、ＶＸ－７４５、ＰＤ １８４３５２、ラパマイシン、４０－Ｏ－（２－ヒドロキシエチル）－ラパマイシン、テムシロリムス、ＡＰ－２３５７３、ＲＡＤ００１、ＡＢＴ－５７８、ＢＣ－２１０、ＬＹ２９４００２、ＬＹ２９２２２３、ＬＹ２９２６９６、ＬＹ２９３６８４、ＬＹ２９３６４６、ワートマニン、ＺＭ３３６３７２、Ｌ－７７９，４５０、ＰＥＧ－フィルグラスチム、ダルベポエチン、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレンドロネート、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、ペグ化インターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンアルファ－２ａ、ペグ化インターフェロンアルファ－２ｂ、インターフェロンアルファ－２ｂ、アザシチジン、ＰＥＧ－Ｌ－アスパラギナーゼ、レナリドミド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン－１１、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、全トランス型レチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン－２、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニゾロン、イブリツモマブチウキセタン、アンドロゲン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化ヒ素、コルチゾン、エジトロネート、ミトタン、シクロスポリン、リポソーマルダウノルビシン、エドウィーナ－アスパラギナーゼ、ストロンチウム８９、カソピタント、ネツピタント、ＮＫ１受容体遮断薬、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、ペグフィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンアルファおよびダルベポエチンアルファ、イピルムマブ、ベムラフェニブ、その混合物から成る群から選択される。一部の実施形態において、追加の治療剤は、イマチニブ、スニチニブ、レゴラフェニブ、ニロチニブ、アバプリチニブから成る群から選択される。
【0064】
一部の実施形態において、追加の治療薬は、ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、ＡＴ１３３８７）である。一部の実施形態において、追加の治療薬は、シクロホスファミドである。一部の実施形態において、追加の治療薬は、ＡＫＴ阻害剤（例えば、ペリホシン）である。一部の実施形態において、追加の治療薬は、ＢＣＲ－ＡＢＬ阻害剤（例えば、ニロチニブ）である。一部の実施形態において、追加の治療薬は、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ＲＡＤ００１）である。一部の実施形態において、追加の治療薬は、ＦＧＦＲ阻害剤（例えば、エルダフィチニブ、ＫＯ９４７、またはＢＧＪ３９８）である。一部の実施形態において、追加の治療剤は、抗ＰＤＬ１治療剤である。一部の実施形態において、追加の治療薬は、Ｂｃｌ２阻害剤（例えば、ベネトクラクス）である。一部の実施形態において、追加の治療薬は、オートファジー阻害剤（例えば、ヒドロキシクロロキン）である。一部の実施形態において、追加の治療薬は、ＭＥＴ阻害剤である。
【0065】
一部の実施形態において、追加の治療薬は、ＭＡＰＫ経路の阻害剤である。一部の実施形態において、追加の治療薬は、ＲＡＦ阻害剤である。一部の実施形態において、追加の治療剤は、ベルバラフェニブ、ＬＸＨ－２５４、リフィラフェニブ（ＢＧＢ－２８３）、ＡＺ－２６８、ＴＡＫ－６３２、ソラフェニブ、ＬＹ３００９１２０、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エンコラフェニブ、ＰＬＸ８３９４から成る群から選択されるＲＡＦ阻害剤である。一部の実施形態において、追加の治療薬は、ＭＥＫ阻害剤である。一部の実施形態において、追加の治療剤は、ビニメチニブ、コビメチニブ、セルメチニブ、トラメチニブ、ピミセルチブ、ＰＤ－０３２５９０１から成る群から選択されるＭＥＫ阻害剤である。一部の実施形態において、追加の治療薬は、ＥＲＫ阻害剤である。一部の実施形態において、追加の治療剤は、ＧＤＣ－０９９４、ＫＯ－９４７、ＬＹ－３２１４９９６、Ｖｔｘ－１１ｅ、ＳＣＨ－７７２９８４から成る群から選択されるＥＲＫ阻害剤である。ＭＫ－８２５３、およびウリキセルチニブ。
【0066】
一部の実施形態において、追加の治療薬は、ＰＩ３Ｋ経路の阻害剤である。一部の実施形態において、追加の治療薬は、ｐ１１０阻害剤である。一部の実施形態において、追加の治療剤は、アルペリシブ、コパンリシブ、デュベリシブ、イデラリシブ、ＧＤＣ－００７７、タセリシブから成る群から選択されるｐ１１０阻害剤である。一部の実施形態において、追加の治療薬は、ＡＫＴ阻害剤である。一部の実施形態において、追加の治療薬は、ＡＫＴ阻害剤であり、イパタセルチブである。一部の実施形態において、追加の治療薬は、ｍＴＯＲ阻害剤である。一部の実施形態において、追加の治療剤は、エベロリムスおよびテムシロリムスから成る群から選択されるｍＴＯＲ阻害剤である。
【実施例】
【0067】
実施例１．リプレチニブによる黒色腫の治療の第Ｉ相試験。
これは、黒色腫患者の治療におけるリプレチニブの有効性を評価する第Ｉ相試験である。患者２６人の有効性コホートを登録した。各患者は、疾患進行、許容できない毒性、または同意の撤回まで、２８日サイクルで毎日１５０ｍｇのリプレチニブを投与された。リプレチニブ１５０ｍｇ ＱＤで疾患進行を有する患者は、サイクル２の完了後、１日２回（ＢＩＤ）の１５０ｍｇに漸増することが許可された。有効性エンドポイントには、固形腫瘍における反応評価基準（ＲＥＣＩＳＴ １．１）を用いた放射線学的レビューによって決定される、奏効率（ＯＲＲ）、病勢コントロール率（ＤＣＲ）、奏効期間（ＤＯＲ）、最適奏効に至るまでの期間（ＴＢＲ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）が含まれる。
これは、黒色腫患者の治療におけるリプレチニブの有効性を評価する第Ｉ相試験である。患者２６人の有効性コホートを登録した。各患者は、疾患進行、許容できない毒性、または同意の撤回まで、２８日サイクルで毎日１５０ｍｇのリプレチニブを投与された。リプレチニブ１５０ｍｇ ＱＤで疾患進行を有する患者は、サイクル２の完了後、１日２回（ＢＩＤ）の１５０ｍｇに漸増することが許可された。有効性エンドポイントには、固形腫瘍における反応評価基準（ＲＥＣＩＳＴ １．１）を用いた放射線学的レビューによって決定される、奏効率（ＯＲＲ）、病勢コントロール率（ＤＣＲ）、奏効期間（ＤＯＲ）、最適奏効に至るまでの期間（ＴＢＲ）、無増悪生存期間（ＰＦＳ）が含まれる。
【0068】
結果。リプレチニブ１５０ｍｇ ＱＤを用いた治療期間の中央値は、４．４か月（範囲、０．５～３３．６か月）であった。図３は、個々の患者におけるリプレチニブによる治療期間を示す。リプレチニブは、７．３か月のＰＦＳ中央値を示した。リプレチニブの患者についてのＰＦＳに関する生存確率のプロットを図１に示す。奏効率（ＯＲＲ）の副次的エンドポイントについて、ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１を使用した放射線学的レビューによって決定される通り、リプレチニブで確認されたＯＲＲは２３．１％を示した（２６人中６人）。さらに、リプレチニブでの確認済みおよび未確認のＯＲＲは３０．８％を示した。奏効期間（ＤＯＲ）の副次的エンドポイントについて、リプレチニブでは、９．１か月のＤＯＲ中央値（ｍＤＯＲ）を示した 。リプレチニブ用量は、患者の４名（１５％）において、１５０ｍｇ ＱＤで進行性疾患（ＰＤ）後に１５０ｍｇ ＢＩＤに漸増された。
【0069】
以前のチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）治療の解析。以前にＴＫＩ処置を受けた有効性コホートメンバー間のリプレチニブの有効性、および以前にＴＫＩ処置を受けていないメンバー間の有効性を評価した。コホートのメンバー２５人のうち１７人が、以前にＴＫＩを受けていなく、これらのメンバー中でｍＰＦＳは１０．２か月と決定され、ＯＲＲは２９．４％（メンバー１７人中５人）であると決定された。メンバー２５人のうち８人が、リプレチニブを受ける前にＴＫＩ治療を受け、これらのメンバー中でｍＰＦＳは２．９か月であると決定され、ＯＲＲは１１％（９人中１人）であると決定された。以前にＴＫＩ治療を受けていなかった（非ＴＫＩ）コホートメンバーと、以前にＴＫＩ治療を受けた（ＴＫＩ）コホートメンバーとにおけるｍＰＦＳを図示するプロットを図２に提供する。
【0070】
さらに、コホート集団間の治験責任医師評価によって決定された全奏効結果を、以下の表１に提供する。
【表1】
【0071】
さらに、図４は、個々の患者における最良総合効果、およびリプレチニブ治療後のベースラインからの標的病変のそれぞれの変化率を示す。図５は、治療期間に関する個々の患者における標的病変の変化のスパイダープロットを示す。
【0072】
変異解析。有効性コホート間の黒色腫のベースライン変異に基づくリプレチニブの有効性の分析を実施した。表２は、観察されたベースラインエクソン変異に関する例示的な全奏効結果を示す。Ｌ５７６Ｐ（エクソン１１）、Ｋ６４２Ｅ（エクソン１３）、Ｎ８２２Ｋ／Ｙ（エクソン１７）が、このコホートにおいて最も優勢なベースライン変異であると決定された。
【表2】
【0073】
さらに、エクソン１１およびエクソン１７の患者において確認されたＯＲＲは、それぞれ４４％および１８％であった。エクソン１１およびエクソン１７の患者における奏功期間中央値は、それぞれ１０．５か月（範囲：８．３か月～３１．３か月）、８．１か月（範囲：６．９か月～９．２か月）であった。エクソン１１およびエクソン１７の患者のＰＦＳ中央値は、それぞれ１０．２か月（９５％ ＣＩ：０．６か月評価せず）、１３．６か月（９５％ ＣＩ：１．８か月評価せず）であった。
【0074】
さらに、エクソン１１およびエクソン１７の患者における奏功（範囲）を確認するまでの時間中央値は、それぞれ１．９か月（１．８～２．０か月）および１．７か月（１．４～１．９か月）であった。
【0075】
上記のデータは、この第Ｉ相試験の黒色腫患者では、ＫＩＴ阻害に関して変異レベルでリプレチニブ治療が良好に奏功することを示す。
【0076】
実施例２．リプレチニブ、および強力なＣＹＰ３Ａ阻害剤を有する化合物Ａの研究。
強力なＣＹＰ３Ａ阻害剤との１５０ｍｇ ＱＤリプレチニブの併用投与は、リプレチニブおよびその活性代謝物（化合物Ａ）の曝露を増大させ、有害反応のリスクを増大させうる。イトラコナゾール（強力なＣＹＰ３Ａ阻害剤、およびＰ－ｇｐ阻害剤）とのリプレチニブの併用投与は、リプレチニブＣｍａｘを３６％、ＡＵＣ０－ｉｎｆを９９％増加させ、また化合物ＡのＡＵＣ０－ｉｎｆを９９％増加させたが、そのＣｍａｘの変化はなかった。
強力なＣＹＰ３Ａ阻害剤との１５０ｍｇ ＱＤリプレチニブの併用投与は、リプレチニブおよびその活性代謝物（化合物Ａ）の曝露を増大させ、有害反応のリスクを増大させうる。イトラコナゾール（強力なＣＹＰ３Ａ阻害剤、およびＰ－ｇｐ阻害剤）とのリプレチニブの併用投与は、リプレチニブＣｍａｘを３６％、ＡＵＣ０－ｉｎｆを９９％増加させ、また化合物ＡのＡＵＣ０－ｉｎｆを９９％増加させたが、そのＣｍａｘの変化はなかった。
【0077】
実施例３．プロトンポンプ阻害剤を用いたリプレチニブの研究。
リプレチニブの曝露に対するプロトンポンプ阻害剤の効果を評価した。リプレチニブをパントプラゾール（プロトンポンプ阻害剤）と併用投与した時に、リプレチニブおよび化合物Ａへの血漿曝露における臨床的に顕著な差異は観察されなかった。リプレチニブはｐＨ依存性の溶解性を有するものの、１５０ｍｇ ＱＤリプレチニブとの４０ｍｇ ＱＤパントプラゾールの併用投与は、リプレチニブ曝露に影響を与えなかった。
リプレチニブの曝露に対するプロトンポンプ阻害剤の効果を評価した。リプレチニブをパントプラゾール（プロトンポンプ阻害剤）と併用投与した時に、リプレチニブおよび化合物Ａへの血漿曝露における臨床的に顕著な差異は観察されなかった。リプレチニブはｐＨ依存性の溶解性を有するものの、１５０ｍｇ ＱＤリプレチニブとの４０ｍｇ ＱＤパントプラゾールの併用投与は、リプレチニブ曝露に影響を与えなかった。
【0078】
実施例４．リプレチニブおよび化合物Ａ曝露に対する食物影響の研究。
リプレチニブおよび化合物Ａ曝露に対する高脂肪朝食の効果を評価した。高脂肪食は、タンパク質からの約１５０カロリーと、炭水化物からの約２５０カロリーと、脂肪からの約５００～６００カロリーとから成った。１５０ｍｇ用量での高脂肪食とのリプレチニブの投与後、リプレチニブのＡＵＣ０－２４ｈおよびＣｍａｘはそれぞれ、３０％および２２％高かった。代謝物化合物Ａについて、ＡＵＣ０－２４ｈおよびＣｍａｘはそれぞれ、４７％および６６％高かった。食物効果は、曝露－反応解析に基づいて臨床的に顕著であると考えられない。従って、リプレチニブは、毎日ほぼ同じ時間に食物とともに、または食物なしで服用されうる。
リプレチニブおよび化合物Ａ曝露に対する高脂肪朝食の効果を評価した。高脂肪食は、タンパク質からの約１５０カロリーと、炭水化物からの約２５０カロリーと、脂肪からの約５００～６００カロリーとから成った。１５０ｍｇ用量での高脂肪食とのリプレチニブの投与後、リプレチニブのＡＵＣ０－２４ｈおよびＣｍａｘはそれぞれ、３０％および２２％高かった。代謝物化合物Ａについて、ＡＵＣ０－２４ｈおよびＣｍａｘはそれぞれ、４７％および６６％高かった。食物効果は、曝露－反応解析に基づいて臨床的に顕著であると考えられない。従って、リプレチニブは、毎日ほぼ同じ時間に食物とともに、または食物なしで服用されうる。
【0079】
均等物
当業者であれば、本明細書に具体的に記載された特定の実施形態に対する多数の均等物を、通例の実験程度のものを使用して、認識することができるか、または確認することができるであろう。かかる均等物は、以下の特許請求の範囲の範疇に包含されるように意図される。
当業者であれば、本明細書に具体的に記載された特定の実施形態に対する多数の均等物を、通例の実験程度のものを使用して、認識することができるか、または確認することができるであろう。かかる均等物は、以下の特許請求の範囲の範疇に包含されるように意図される。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【国際調査報告】