特表 2024-517541 放射標識リポソーム及びその使用方法

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-04-23

(54)【発明の名称】放射標識リポソーム及びその使用方法

(51)【国際特許分類】

   A61K 51/04 20060101AFI20240416BHJP

   A61K 51/12 20060101ALI20240416BHJP

   A61K 9/127 20060101ALI20240416BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240416BHJP

【ＦＩ】

A61K51/04 100

A61K51/04 200

A61K51/12 100

A61K51/12 200

A61K9/127

A61P35/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】有

(21)【出願番号】P 2023553170

(86)(22)【出願日】2021-11-18

(85)【翻訳文提出日】2023-06-28

(86)【国際出願番号】 US2021059969

(87)【国際公開番号】W WO2022109188

(87)【国際公開日】2022-05-27

(31)【優先権主張番号】63/115,519

(32)【優先日】2020-11-18

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

(71)【出願人】

【識別番号】523183736

【氏名又は名称】プラス セラピューティクス， インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＰＬＵＳ ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＳ， ＩＮＣ．

(71)【出願人】

【識別番号】523183747

【氏名又は名称】ナノティーエックス， コーポレーション

【氏名又は名称原語表記】ＮＡＮＯＴＸ， ＣＯＲＰ．

(74)【代理人】

【識別番号】100107456

【弁理士】

【氏名又は名称】池田 成人

(74)【代理人】

【識別番号】100162352

【弁理士】

【氏名又は名称】酒巻 順一郎

(74)【代理人】

【識別番号】100123995

【弁理士】

【氏名又は名称】野田 雅一

(72)【発明者】

【氏名】スタイン， グレゴリー ディー．

(72)【発明者】

【氏名】ヘドリック， マーク

(72)【発明者】

【氏名】ライス， シェリル

(72)【発明者】

【氏名】ブレナー， アンドリュー

(72)【発明者】

【氏名】バオ， アンデ

(72)【発明者】

【氏名】フィリップス， ウィリアム

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

4C085

【Ｆターム（参考）】

4C076AA19

4C076BB11

4C076BB13

4C076CC50

4C076DD15F

4C076DD15H

4C076DD63F

4C076DD63H

4C076DD70F

4C076DD70H

4C084AA12

4C084MA05

4C084MA24

4C084MA66

4C084NA13

4C084NA14

4C084ZA021

4C084ZA022

4C084ZB261

4C084ZB262

4C085HH03

4C085JJ05

4C085KA09

4C085KA29

4C085KB09

4C085KB10

4C085KB52

4C085LL18

(57)【要約】

本発明により放射標識リポソーム及びその使用方法が提供される。１つの局面において、治療を必要とする対象において疾患又は障害を治療する方法であって、治療上有効な量の、リポソーム及び式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を含む放射標識リポソームを投与することを含む方法である。
【選択図】 図１

【特許請求の範囲】

【請求項1】

治療を必要とする対象において疾患又は障害を治療する方法であって、治療上有効な量のリポソーム及び式Ｉ：

【化1】

［式中、
Ｍは^９９ｍＴｃ、^１８６Ｒｅ、又は^１８８Ｒｅであり；
ＸはＮＲ^１であり；
Ｒ^１はＣＨ_２ＣＨ_２ＮＥｔ_２又はＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３であり；
Ｒ^２はＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＨ）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＥｔ_２）又はＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＨ）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）である］の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む放射標識リポソームを投与するステップを含む方法。

【請求項2】

Ｒ^１がＣＨ_２ＣＨ_２ＮＥｔ_２であり、Ｒ^２がＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＨ）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＥｔ_２）である、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

Ｒ^１がＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３であり、Ｒ^２がＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＨ）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）である、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

Ｍが^１８６Ｒｅである、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項5】

化合物がリポソームに組み込まれているか又は結合されている、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

リポソームがリポソーム内に組み込まれている薬剤を更に含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

薬剤が少なくとも１個のチオール基を含む化合物である、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

薬剤が化合物と反応する、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

薬剤がグルタチオン、システイン、Ｎ－アセチルシステイン、２－メルカプトコハク酸、２，３－ジメルカプトコハク酸、カプトプリル、又はこれらの組合せを含む、請求項６に記載の方法。

【請求項10】

リポソームが脂質を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

リポソームがリン脂質を含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

リポソームがコレステロール又はコレステロール類似体を含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

リポソームがジステアロイルホスファチジルコリンを含む、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

放射標識リポソームがリポソームを調製するのに使用された脂質５０ｍｇ当たり約０．０１ｍＣｉ～約４００ｍＣｉの化合物を含む、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

リポソームが化学療法剤、抗生物質製剤、又は治療分子を更に含み、化学療法剤、抗生物質製剤、又は治療分子がリポソームに組み込まれているか又は結合されている、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

疾患又は障害ががんである、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

がんが、肺がん、乳がん、大腸がん、前立腺がん、皮膚がん、胃がん、膀胱がん、肝がん、白血病、リンパ腫、卵巣がん、膵がん、肝細胞がん、黒色腫、肉腫、頭頸部がん、神経膠腫、膠芽腫、髄芽腫、上衣腫、びまん性橋膠腫、軟膜髄膜転移、及び小児科高悪性度神経膠腫から選択される、請求項１６に記載の方法。

【請求項18】

がんが神経膠腫である、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

がんが膠芽腫である、請求項１７に記載の方法。

【請求項20】

膠芽腫が再発性膠芽腫である、請求項１９に記載の方法。

【請求項21】

がんが軟膜髄膜転移である、請求項１７に記載の方法。

【請求項22】

対象が以前にベバシズマブを含む治療を受けていない、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項23】

放射標識リポソームが、放射標識リポソームを含む注入液の点滴によって投与される、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項24】

放射標識リポソームが対流増強送達によって投与される、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項25】

対流増強送達が１又は複数のカテーテルによる放射標識リポソームの投与を含む、請求項２４に記載の方法。

【請求項26】

対流増強送達が１つのカテーテルによる放射標識リポソームの投与を含む、請求項２５に記載の方法。

【請求項27】

対流増強送達が２つのカテーテルによる放射標識リポソームの投与を含む、請求項２５に記載の方法。

【請求項28】

対流増強送達が３つのカテーテルによる放射標識リポソームの投与を含む、請求項２５に記載の方法。

【請求項29】

対流増強送達が４つのカテーテルによる放射標識リポソームの投与を含む、請求項２５に記載の方法。

【請求項30】

注入液が約１μＬｍｉｎ^－１～約５０μＬｍｉｎ^－１の最大流量で投与される、請求項２３～２９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項31】

注入液が約５μＬｍｉｎ^－１～約４０μＬｍｉｎ^－１の最大流量で投与される、請求項２３～３０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項32】

注入液が約５μＬｍｉｎ^－１の最大流量で投与される、請求項２３～３１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項33】

注入液が約１０μＬｍｉｎ^－１の最大流量で投与される、請求項２３～３１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項34】

注入液が約１５μＬｍｉｎ^－１の最大流量で投与される、請求項２３～３１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項35】

放射標識リポソームにより送達される放射能の量が約０．１ｍＣｉ～約５０ｍＣｉである、請求項１～３４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項36】

放射標識リポソームにより送達される放射能の量が約１ｍＣｉ～約２０ｍＣｉである、請求項１～３５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項37】

放射標識リポソームにより送達される放射能の量が約１ｍＣｉである、請求項１～３６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項38】

放射標識リポソームにより送達される放射能の量が約２ｍＣｉである、請求項１～３６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項39】

放射標識リポソームにより送達される放射能の量が約４ｍＣｉである、請求項１～３６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項40】

放射標識リポソームにより送達される放射能の量が約８ｍＣｉである、請求項１～３６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項41】

放射標識リポソームにより送達される放射能の量が約１３．４ｍＣｉである、請求項１～３６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項42】

放射標識リポソームにより送達される放射能の量が約２２．３ｍＣｉである、請求項１～３６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項43】

放射標識リポソームにより送達される放射能の量が約３１．２ｍＣｉである、請求項１～３６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項44】

注入液の容積が約０．１ｍＬ～約２５ｍＬである、請求項２３～４２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項45】

注入液の容積が約０．５ｍＬ～約１３ｍＬである、請求項２３～４４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項46】

注入液の容積が約０．６６ｍＬである、請求項２３～４５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項47】

注入液の容積が約１．３２ｍＬである、請求項２３～４５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項48】

注入液の容積が約２．６４ｍＬである、請求項２３～４５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項49】

注入液の容積が約５．２８ｍＬである、請求項２３～４５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項50】

注入液の容積が約８．８ｍＬである、請求項２３～４５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項51】

注入液の容積が約１２．３ｍＬである、請求項２３～４５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項52】

注入液の容積当たりの放射標識リポソームにより送達される放射能の量が約０．１ｍＣｉｍＬ^－１～約５０ｍＣｉｍＬ^－１である、請求項２３～５１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項53】

注入液の容積当たりの放射標識リポソームにより送達される放射能の量が約０．５ｍＣｉｍＬ^－１～約１０ｍＣｉｍＬ^－１である、請求項２３～５２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項54】

注入液の容積当たりの放射標識リポソームにより送達される放射能の量が約１ｍＣｉｍＬ^－１～約５ｍＣｉｍＬ^－１である、請求項２３～５３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項55】

注入液の容積当たりの放射標識リポソームにより送達される放射能の量が約１．５ｍＣｉｍＬ^－１である、請求項２３～５４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項56】

注入液の容積当たりの放射標識リポソームにより送達される放射能の量が約２．５ｍＣｉｍＬ^－１である、請求項２３～５４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項57】

方法が投与と同時に放射標識リポソームを画像化するステップを更に含む、請求項１～５６のいずれか一項に記載の方法。

【請求項58】

方法が投与に続いて放射標識リポソームを画像化するステップを更に含む、請求項１～５７のいずれか一項に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【相互参照】

【0001】

[0001]この出願は２０２０年１１月１８日に出願された米国仮特許出願第６３／１１５，５１９号の利益を請求し、その出願は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

【発明の背景】

【0002】

[0002]膠芽腫（ＧＢＭ）は成人の最も一般的且つ侵襲性の原発性悪性脳腫瘍である。この１０年間のＧＢＭの標準的な治療は手術とそれに続くテモゾロマイドを用いた併用化学放射線療法であり、この治療方式では主に放射線が生存に貢献していた。外照射療法（ＥＢＲＴ）は依然として原発性脳腫瘍の処置の中心的要素であるが、周囲の正常な脳組織の耐容能により制限される。殆どの再発は切除縁から２センチメートル以内に起きるので、小線源治療のような局所療法の発展に対する差し迫った必要性が残っている。

【発明の概要】

【0003】

[0003]本発明により、１つの局面において、治療を必要とする対象において疾患又は障害を治療する方法であって、治療上有効な量の、リポソーム及び式Ｉ：

【化1】

［式中、
Ｍは^９９ｍＴｃ、^１８６Ｒｅ、又は^１８８Ｒｅであり；
ＸはＮＲ^１であり；
Ｒ^１はＣＨ_２ＣＨ_２ＮＥｔ_２又はＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３であり；
Ｒ^２はＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＨ）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＥｔ_２）又はＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＨ）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）である］の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む放射標識リポソームを投与することを含む方法が提供される。

【0004】

[0004]幾つかの実施形態において、Ｒ^１はＣＨ_２ＣＨ_２ＮＥｔ_２であり、Ｒ^２はＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＨ）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＥｔ_２）である。幾つかの実施形態において、Ｒ^１はＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３であり、Ｒ^２はＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＨ）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）である。幾つかの実施形態において、Ｍは^１８６Ｒｅである。

【0005】

[0005]幾つかの実施形態において、化合物はリポソームに組み込まれているか又は結合されている。

【0006】

[0006]幾つかの実施形態において、リポソームはリポソーム内に組み込まれた薬剤を更に含む。

【0007】

[0007]幾つかの実施形態において、薬剤は少なくとも１個のチオール基を含む化合物である。幾つかの実施形態において、薬剤は化合物と反応する。幾つかの実施形態において、薬剤はグルタチオン、システイン、Ｎ－アセチルシステイン、２－メルカプトコハク酸、２，３－ジメルカプトコハク酸、カプトプリル、又はこれらの組合せを含む。

【0008】

[0008]幾つかの実施形態において、リポソームは脂質を含む。幾つかの実施形態において、リポソームはリン脂質を含む。

【0009】

[0009]幾つかの実施形態において、リポソームはコレステロール又はコレステロール類似体を含む。幾つかの実施形態において、リポソームはジステアロイルホスファチジルコリンを含む。

【0010】

[0010]幾つかの実施形態において、放射標識リポソームはリポソームを調製するのに使用された脂質５０ｍｇ当たり約０．０１ｍＣｉ～約４００ｍＣｉの化合物を含む。

【0011】

[0011]幾つかの実施形態において、リポソームは化学療法剤、抗生物質製剤、又は治療分子を更に含み、化学療法剤、抗生物質製剤、又は治療分子はリポソームに組み込まれているか又は結合されている。

【0012】

[0012]幾つかの実施形態において、疾患又は障害はがんである。幾つかの実施形態において、がんは、肺がん、乳がん、大腸がん、前立腺がん、皮膚がん、胃がん、膀胱がん、肝がん、白血病、リンパ腫、卵巣がん、膵がん、肝細胞がん、黒色腫、肉腫、頭頸部がん、神経膠腫、膠芽腫、髄芽腫、上衣腫、びまん性橋膠腫、軟膜髄膜転移、及び小児科高悪性度神経膠腫から選択される。幾つかの実施形態において、がんは神経膠腫である。幾つかの実施形態において、がんは膠芽腫である。幾つかの実施形態において、がんは再発性膠芽腫である。幾つかの実施形態において、がんは軟膜髄膜転移である。

【0013】

[0013]幾つかの実施形態において、対象は前以てベバシズマブを含む治療を受けていない。

【0014】

[0014]幾つかの実施形態において、放射標識リポソームは、放射標識リポソームを含む注入液の点滴によって投与される。

【0015】

[0015]幾つかの実施形態において、放射標識リポソームは対流増強送達によって投与される。幾つかの実施形態において、対流増強送達は１つ又は複数のカテーテルによる放射標識リポソームの投与を含む。幾つかの実施形態において、対流増強送達は１つのカテーテルによる放射標識リポソームの投与を含む。幾つかの実施形態において、対流増強送達は２つのカテーテルによる放射標識リポソームの投与を含む。幾つかの実施形態において、対流増強送達は３つのカテーテルによる放射標識リポソームの投与を含む。幾つかの実施形態において、対流増強送達は４つのカテーテルによる放射標識リポソームの投与を含む。幾つかの実施形態において、対流増強送達は を含む。

【0016】

[0016]幾つかの実施形態において、注入液は約１μＬｍｉｎ^－１～約５０μＬｍｉｎ^－１の最大流量で投与される。幾つかの実施形態において、注入液は約５μＬｍｉｎ^－１～約２０μＬｍｉｎ^－１の最大流量で投与される。幾つかの実施形態において、注入液は約５μＬｍｉｎ^－１の最大流量で投与される。幾つかの実施形態において、注入液は約１０μＬｍｉｎ^－１の最大流量で投与される。幾つかの実施形態において、注入液は約１５μＬｍｉｎ^－１の最大流量で投与される。幾つかの実施形態において、注入液は約２０μＬｍｉｎ^－１の最大流量で投与される。幾つかの実施形態において、注入液は約２５μＬｍｉｎ^－１の最大流量で投与される。幾つかの実施形態において、注入液は約３０μＬｍｉｎ^－１の最大流量で投与される。幾つかの実施形態において、注入液は約３５μＬｍｉｎ^－１の最大流量で投与される。幾つかの実施形態において、注入液は約４０μＬｍｉｎ^－１の最大流量で投与される。幾つかの実施形態において、注入液は約４５μＬｍｉｎ^－１の最大流量で投与される。

【0017】

[0017]幾つかの実施形態において、放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約０．１ｍＣｉ～約５０ｍＣｉである。幾つかの実施形態において、放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約１ｍＣｉ～約２０ｍＣｉである。幾つかの実施形態において、放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約１ｍＣｉである。幾つかの実施形態において、放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約２ｍＣｉである。幾つかの実施形態において、放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約４ｍＣｉである。幾つかの実施形態において、放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約８ｍＣｉである。幾つかの実施形態において、放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約１３．４ｍＣｉである。幾つかの実施形態において、放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約２２．３ｍＣｉである。幾つかの実施形態において、放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約３１．２ｍＣｉである。

【0018】

[0018]幾つかの実施形態において、注入液の容積は約０．１ｍＬ～約２５ｍＬである。幾つかの実施形態において、注入液の容積は約０．５ｍＬ～約１０ｍＬである。幾つかの実施形態において、注入液の容積は約１ｍＬ～約５ｍＬである。幾つかの実施形態において、注入液の容積は約２ｍＬ～約１５ｍＬである。幾つかの実施形態において、注入液の容積は約５ｍＬ～約１０ｍＬである。幾つかの実施形態において、注入液の容積は約１０ｍＬ～約１５ｍＬである。幾つかの実施形態において、注入液の容積は約１５ｍＬ～約２０ｍＬである。幾つかの実施形態において、注入液の容積は約０．６６ｍＬである。幾つかの実施形態において、注入液の容積は約１ｍＬである。幾つかの実施形態において、注入液の容積は約１．３２ｍＬである。幾つかの実施形態において、注入液の容積は約２ｍＬである。幾つかの実施形態において、注入液の容積は約２．６４ｍＬである。幾つかの実施形態において、注入液の容積は約３ｍＬである。幾つかの実施形態において、注入液の容積は約４ｍＬである。幾つかの実施形態において、注入液の容積は約５ｍＬである。幾つかの実施形態において、注入液の容積は約５．２８ｍＬである。幾つかの実施形態において、注入液の容積は約６ｍＬである。幾つかの実施形態において、注入液の容積は約７ｍＬである。幾つかの実施形態において、注入液の容積は約８ｍＬである。幾つかの実施形態において、注入液の容積は約８．８ｍＬである。幾つかの実施形態において、注入液の容積は約９ｍＬである。幾つかの実施形態において、注入液の容積は約１０ｍＬである。幾つかの実施形態において、注入液の容積は約１１ｍＬである。幾つかの実施形態において、注入液の容積は約１２ｍＬである。幾つかの実施形態において、注入液の容積は約１２．３ｍＬである。幾つかの実施形態において、注入液の容積は約１３ｍＬである。幾つかの実施形態において、注入液の容積は約１４ｍＬである。幾つかの実施形態において、注入液の容積は約１５ｍＬである。幾つかの実施形態において、注入液の容積は約１６ｍＬである。幾つかの実施形態において、注入液の容積は約１６．３５ｍＬである。幾つかの実施形態において、注入液の容積は約１７ｍＬである。幾つかの実施形態において、注入液の容積は約１８ｍＬである。幾つかの実施形態において、注入液の容積は約１８．５ｍＬである。幾つかの実施形態において、注入液の容積は約１８．５ｍＬより大きい。幾つかの実施形態において、注入液の容積は（例えば、膠芽腫を含む）脳の単一の半球に送達される。幾つかの実施形態において、注入液の容積は（例えば、膠芽腫を含む）脳の両方の半球に送達される。

【0019】

[0019]幾つかの実施形態において、注入液の容積当たりの放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約０．１ｍＣｉｍＬ^－１～約５０ｍＣｉｍＬ^－１である。幾つかの実施形態において、注入液の容積当たりの放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約０．５ｍＣｉｍＬ^－１～約１０ｍＣｉｍＬ^－１である。幾つかの実施形態において、注入液の容積当たりの放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約１ｍＣｉｍＬ^－１～約５ｍＣｉｍＬ^－１である。幾つかの実施形態において、注入液の容積当たりの放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約１ｍＣｉｍＬ^－１～約１０ｍＣｉｍＬ^－１である。幾つかの実施形態において、注入液の容積当たりの放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約２ｍＣｉｍＬ^－１～約１０ｍＣｉｍＬ^－１である。幾つかの実施形態において、注入液の容積当たりの放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約４ｍＣｉｍＬ^－１～約１０ｍＣｉｍＬ^－１である。幾つかの実施形態において、注入液の容積当たりの放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約５ｍＣｉｍＬ^－１～約１０ｍＣｉｍＬ^－１である。幾つかの実施形態において、注入液の容積当たりの放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約１ｍＣｉｍＬ^－１～約３ｍＣｉｍＬ^－１である。幾つかの実施形態において、注入液の容積当たりの放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約１ｍＣｉｍＬ^－１である。幾つかの実施形態において、注入液の容積当たりの放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約１．５ｍＣｉｍＬ^－１である。幾つかの実施形態において、注入液の容積当たりの放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約２ｍＣｉｍＬ^－１である。幾つかの実施形態において、注入液の容積当たりの放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約２．５ｍＣｉｍＬ^－１である。幾つかの実施形態において、注入液の容積当たりの放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約３ｍＣｉｍＬ^－１である。幾つかの実施形態において、注入液の容積当たりの放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約４ｍＣｉｍＬ^－１である。幾つかの実施形態において、注入液の容積当たりの放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約５ｍＣｉｍＬ^－１である。幾つかの実施形態において、注入液の容積当たりの放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約６ｍＣｉｍＬ^－１である。幾つかの実施形態において、注入液の容積当たりの放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約７ｍＣｉｍＬ^－１である。幾つかの実施形態において、注入液の容積当たりの放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約８ｍＣｉｍＬ^－１である。幾つかの実施形態において、注入液の容積当たりの放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約９ｍＣｉｍＬ^－１である。幾つかの実施形態において、注入液の容積当たりの放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約１０ｍＣｉｍＬ^－１である。

【0020】

[0020]幾つかの実施形態において、方法は投与と同時に放射標識リポソームを撮像することを更に含む。幾つかの実施形態において、方法は投与の後に放射標識リポソームを撮像することを更に含む。

【参照による援用】

【0021】

[0021]この明細書で触れる全ての刊行物、特許、及び特許出願は、各々個々の刊行物、特許、又は特許出願が参照により組み込まれることが特に個別に示されているのと同じ程度に、参照により本明細書に組み込まれる。

【0022】

[0022]本発明の新規な特徴は添付の特許請求の範囲に明記される。本発明の特徴及び利点のより良好な理解は、本発明の原理が利用される例示の実施形態を記載する以下の詳細な説明、及び添付の図面を参照することにより得られる。

【図面の簡単な説明】

【0023】

【図1】図１は、前にベバシズマブで処置された患者及びベバシズマブにナイーブな患者の腫瘍容積に対して^１８６Ｒｅナノリポソームの吸収された線量を示す。

【図2】図２は、^１８６Ｒｅナノリポソームで処置された各患者の腫瘍容積を示す。

【図3】図３は、^１８６Ｒｅナノリポソームによる処置後の処置された容積の注入液の容積に対する比対注入液の容積を示す。

【図4】図４は、前にベバシズマブで処置された患者とベバシズマブにナイーブな患者との間の^１８６Ｒｅナノリポソームによる処置後の生存の差を示す。

【図5】図５は、^１８６Ｒｅナノリポソームの様々な線量レベルに対する脳、全身、及び腫瘍容積への平均の吸収された線量を示す。

【図6】図６は、^１８６Ｒｅナノリポソームによる処置後のベースライン磁気共鳴画像（ＭＲＩ）及び単一光子放射型コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）画像を示す。

【図7】図７は、ベースライン及び^１８６Ｒｅナノリポソーム処置後５６日の磁気共鳴画像（ＭＲＩ）及びかん流スキャン画像（ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｓｃａｎ ｉｍａｇｅ）を示す。

【図8】図８は、^１８６Ｒｅナノリポソームによる処置後８日で送達された放射線の程度（吸収された線量で測定）を示す３Ｄ画像である。

【図9】図９は、様々な平均の吸収された線量及びＴｕＶ／ＴｒＶ比（パーセント）を含む対象の全生存を示すチャートである。

【図10】図１０は、ベースラインのＭＲＩ、並びに２０％点滴の後、点滴終了時、点滴後２４時間、点滴後１２０時間、及び点滴後１９２時間の時点でのＳＰＥＣＴ画像を含む画像を示す。

【図11】図１１は、ベースラインのＭＲＩ、並びに２０％点滴の後、点滴終了時、点滴後２４時間、点滴後１２０時間、及び点滴後１９２時間の時点でのＳＰＥＣＴ画像を含む画像を示す。

【図12】図１２は、１００Ｇｙより多く受ける患者の全生存を１００Ｇｙ未満受ける患者の全生存と比較したＫａｐｌａｎ Ｍｅｉｅｒ曲線を示す。

【図13】図１３は、ベースラインＭＲＩ及び様々な時点で撮った多数のＳＰＥＣＴ画像を示す。

【図14A】図１４Ａは、^１８６Ｒｅナノリポソーム（例えば、^１８６ＲＮＬ）小線源治療の３Ｄ線量分布を示す。

【図14B】図１４Ｂは、多数の患者に対する被覆（ｃｏｖｅｒａｇｅ）割合（％）をＹ－軸に、吸収された線量（Ｇｙ）Ｘ－軸にした線量容積ヒストグラムを示す。

【図14C】図１４Ｃは、比較基準として体幹部定位放射線治療（ＳＢＲＴ）線量の等線量分布を示す。

【発明の詳細な説明】

【0024】

定義
[0038]他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語はこの開示が属する技術分野の当業者により通常理解されるのと同じ意味を有する。

【0025】

[0039]本明細書で使用されるとき、単数形態「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は情況が明らかに他を指示しない限り複数の対象を含む。

【0026】

[0040]本明細書で使用されるとき、用語「放射性核種」は放射線を発するあらゆる元素を指す。放射性核種が発することができる放射線の例には、限定されることはないが、α線、β線、γ線、Ｘ線、転換電子、又はＡｕｇｅｒ電子がある。放射性核種から発せられる放射線は当技術分野で公知の技術を用いて検出し測定することができる（Ｇｏｉｎｓ及びＰｈｉｌｌｉｐｓ「Ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｓｃｉｎｔｉｇｒａｐｈｉｃ ｉｍａｇｉｎｇ ａｓ ａ ｔｏｏｌ ｉｎ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｌｉｐｏｓｏｍｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、４０、９５～１２３ページ、２００１参照、この文献は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。本発明により提供される実施形態で有用な放射性核種の例はＳｒｉｖａｓｔａｖａら「Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｒａｄｉｏｎｕｃｌｉｄｅ Ｔｈｅｒａｐｙ」、Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、Ｖｏｌ．ＸＸＸＩ、Ｎｏ．４、３３０～３４１ページ（Ｏｃｔｏｂｅｒ）、２００１に開示されており、この文献は参照によりその全体が組み込まれる。

【0027】

[0041]本明細書で使用されるとき、「放射標識リポソーム」はリポソームに組み込まれているか又は結合されている本発明により提供される放射標識された化合物を含むリポソームを指す。用語「リポソーム」は二重膜を含むあらゆる小胞を意味する。「リポソーム」には単層及び多層のリポソームがある。

【0028】

[0042]本明細書で使用されるとき、用語「組み込む」とは式Ｉの化合物をリポソームの二重膜内に埋め込むことを意味する。リポソームの二重膜は親油性であるので、高い親油性をもつ化合物はリポソームの二重膜内に捕捉されることができる。

【0029】

[0043]「薬学的に許容される担体」は対象に対して非毒性の、医薬組成物中の活性成分以外の成分をいう。薬学的に許容される担体には、限定されることはないが、当技術分野で公知の、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｏｓｏｌ，Ａ．編（１９８０）に記載されているもののような緩衝材、賦形剤、安定剤、又は保存料がある。

【0030】

[0044]本明細書で使用されるとき、「治療」又は「処置」は、好ましくは臨床結果を含めた有益又は所望の結果を得るための手法である。例えば、有益又は所望の臨床結果には、限定されることはないが：疾患の結果生じる症状の減少、疾患に罹患している人のクオリティ・オブ・ライフの上昇、疾患を治療するのに必要とされる他の薬剤の用量の低下、疾患の進行の遅延、及び／又は個体の生存の延長のうちの１つ又は複数がある。

【0031】

[0045]本明細書で使用されるとき、薬剤、化合物、又は医薬組成物の「有効な用量」又は「有効量」は有益又は所望の結果を奏するのに充分な量である。予防的使用の場合、有益又は所望の結果には、疾患、その合併症及び疾患の進行中に見られる中間の病理学的表現型の生化学的、組織学的及び／又は行動的症状を含めて疾患の、リスクの除外若しくは低減、重症度の軽減、又は発症の遅延のような結果がある。治療上の使用の場合、有益又は所望の結果には、疾患の結果生じる１つ又は複数の症状の減少、疾患に罹患している人のクオリティ・オブ・ライフの上昇、疾患を治療するのに必要とされる他の薬剤の用量の低下、標的化によるといったような別の薬剤の効果の増強、疾患の進行の遅延、及び／又は生存の延長のような臨床結果がある。がん又は腫瘍の場合、有効量の薬剤はがん細胞の数を低下させる；腫瘍の大きさを低減する；周囲の臓器へのがん細胞の浸潤を抑制する（即ち、ある程度遅くする、好ましくは止める）；腫瘍の転移を阻害する（即ち、ある程度遅くする、好ましくは止める）；腫瘍の成長をある程度抑制する；及び／又は障害に関連する１つ又は複数の症状をある程度軽減する効果を有し得る。有効な用量は１又は複数の投与で投与することができる。この発明の目的から、薬剤、化合物、又は医薬組成物の有効な用量は予防又は治療処置を直接又は間接的に遂行するのに充分な量である。臨床情況で理解されるように、薬剤、化合物、又は医薬組成物の有効な用量は別の薬剤、化合物、又は医薬組成物と合わせて達成されてもされなくてもよい。従って、「有効な用量」は１種又は複数の治療薬を投与する情況で考えられてもよく、１種又は複数の他の薬剤と合わせて望ましい結果が達成されるか若しくはされ得る場合単一の薬剤が有効量で与えられると考えられ得る。

【0032】

[0046]「薬学的に許容される賦形剤」及び「薬学的に許容される担体」は、活性薬剤の対象への投与及び対象による吸収を補助し、かなりの不利な毒物学的効果を患者に及ぼすことなく本発明の組成物に含めることができる物質を意味する。薬学的に許容される賦形剤の非限定例には水、ＮａＣｌ、生理食塩水、乳酸加リンゲル液、正常スクロース、正常グルコース、結合剤、充填剤、崩壊剤、潤滑剤、コーティング、甘味料、香味料、塩溶液（例えばリンゲル液）、アルコール、油、ゼラチン、炭水化物、例えばラクトース、アミロース又はデンプン、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン、及び色（ｃｏｌｏｒｓ）、などがある。かかる製剤は殺菌することができ、所望により、本発明の化合物と有害な反応をしない潤滑剤、保存料、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響するための塩、緩衝剤、着色剤、及び／又は芳香族物質などのような助剤と混合することができる。当業者には認識されるように、他の薬学的賦形剤が本発明で有用である。

【0033】

[0047]用語「製剤（ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）」は、活性成分が他の担体と共に又はなしで、ある担体によって取り囲まれていて合体しているカプセルを提供する担体としての封入材料と活性化合物との調合物（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）を含むことが意図されている。同様に、カシェー及びトローチが包含される。錠剤、粉末、カプセル、丸剤、カシェー、及びトローチは経口投与に適した固体投薬形態として使用することができる。用語は放射標識を含むことが意図されている。

【0034】

[0048]本明細書で使用されるとき、用語「投与」は経口投与、座薬としての投与、局所接触、静脈内、非経口、腹腔内、筋肉内、病巣内、鞘内、鼻腔内、対流（例えば、対流増強送達による）又は皮下投与、又は遅効性デバイス、例えば、ミニ浸透圧ポンプの対象への移植を意味する。投与は非経口及び経粘膜を含めてあらゆる経路による（例えば、頬側、舌下、口蓋、歯肉、経鼻、膣、直腸、又は経皮）。非経口投与には、例えば、静脈内、筋肉内、動脈内、皮内、皮下、腹腔内、心室内、及び頭蓋内がある。送達の他のモードには、限定されることはないが、リポソーム組成物、静脈内点滴、経皮動脈内パッチ、等の使用がある。

【0035】

[0049]本明細書で使用されるとき、用語「送達されるｄｅｌｉｖｅｒｅｄ」、及びその変化形（例えば、「送達するｄｅｌｉｖｅｒｉｎｇ」）は用語「投与されるａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ」、及びその変化形（例えば、「投与するａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ」）と同義で使用される。

【0036】

[0050]「同時投与する」とは、本明細書に記載されている化合物が１又は複数の追加の治療、例えば、本明細書に記載されている抗がん剤の投与と同時、直前、又は直後に投与されることを意味する。本明細書に記載されている化合物は単独で投与することができ、又は患者に同時投与することができる。同時投与は個別又は組合せ（１より多い化合物又は薬剤）の化合物の同時又は逐次投与を含めて意味する。従って、製剤は所望の場合他の活性物質（例えば抗がん剤）と組み合わせることもできる。

【0037】

[0051]同時投与は１種の活性薬剤（例えば本明細書に記載されている放射標識されたナノリポソーム）を第２の活性薬剤（例えば抗がん剤）の０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０、又は２４時間以内に投与することを含む。また同時投与が１種の活性薬剤を第２の活性薬剤の０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０、又は２４時間以内に投与することを含む実施形態も本発明により考えられる。同時投与は２種の活性薬剤を同時に、ほぼ同時に（例えば、互いに約１、５、１０、１５、２０、又は３０分以内に）、又は順次任意の順に投与することを含む。同時投与は同時調合、即ち両方の活性薬剤を含む単一の医薬組成物を調製することにより達成することができる。他の実施形態において、活性薬剤は別々に製剤化することができる。幾つかの実施形態において、活性及び／又は補助薬剤は互いに結合又はコンジュゲートされる。幾つかの実施形態において、本明細書に記載されている化合物は化学療法又は放射線療法のようながんの治療と組み合わせられる。

【0038】

[0052]「患者」、「対象」、「それを必要とする患者」、及び「それを必要とする対象」は本明細書で同義に使用され、本発明により提供される医薬組成物の投与により治療することができる疾患又は状態であるか又はなる傾向がある生体を意味する。非限定例にはヒト、その他の哺乳類、ウシ、ラット、マウス、イヌ、サル、ヤギ、ヒツジ、乳牛、シカ、及び他の非哺乳動物がある。幾つかの実施形態において、患者はヒトである。「がん患者」はがんに罹患しているか、又はがんを発症する傾向がある患者である。

【0039】

[0053]明らかに他に示されない限り、本明細書で使用される用語「個体」は限定されないが、ウシ、ウマ、ネコ、ウサギ、イヌ、齧歯動物、又は霊長類（例えば、ヒト）を含めた哺乳類を指す。幾つかの実施形態において、個体はヒトである。幾つかの実施形態において、個体はチンパンジー及びその他の類人猿及びサル種のような非ヒト霊長類である。幾つかの実施形態において、個体は畜牛、ウマ、ヒツジ、ヤギ及びブタのような家畜；ウサギ、イヌ及びネコのようなペット；ラット、マウス、及びモルモットのような齧歯動物を含めた実験動物；などである。幾つかの実施形態において、本発明は人間医学及び獣医学の両方で有用である。

【0040】

[0054]「疾患」又は「状態」は本発明により提供される化合物又は方法で治療することができる患者又は対象の存在状態又は健康状態を指す。幾つかの実施形態において、本明細書で使用される疾患はがんを意味する。

【0041】

[0055]「化学療法」又は「化学療法剤」はその明白な通常の意味で使用され、抗腫瘍特性又は細胞の成長又は増殖を抑制する能力を有する化学組成物又は化合物を意味する。

【0042】

[0056]「がんモデル生物」は、本明細書で使用されるとき、がんを表す表現型を示すか、又は生物内にがんを引き起こす要因の活性を示す生物である。用語がんは上に定義されている。広範囲の生物ががんモデル生物として役に立ち得、例えば、がん細胞及び齧歯動物（例えばマウス又はラット）及び霊長類（例えばヒト）のような哺乳類生物を含む。がん細胞株はインビボのがんと同様な表現型又は遺伝子型を示す細胞として当業者に広く理解されている。本明細書で使用されるがん細胞株は動物（例えばマウス）及びヒト由来の細胞株を含む。

【0043】

放射標識されたナノリポソーム
[0057]リポソームは診断薬の担体として、特にトレーサー及び画像研究用の放射性医薬品としてのその価値のために大いに興味深い。治療用放射性核種の担体としてリポソームを用いる多くの利点がある。幾つかの利点には、（１）リポソームの生体適合性；（２）一様な集団サイズ範囲で様々な大きさのリポソーム粒子が押出技術を用いることにより容易に実現することができること；（３）リポソームの表面はいろいろな種類の官能基で変更することができること；（４）リポソームの分布は機能性で、ミクロ標的化する（ｍｉｃｒｏｔａｒｇｅｔｅｄ）ことができること；及び（５）リポソームからの放射性同位体拡散のメカニズムがモニターすることができ、これは腫瘍組織内の均一な線量分布を送達するのに役立つことがある。

【0044】

[0058]放射性核種は薬剤のインビボ分布を研究するための非侵襲的な方法として広く使用されている。しかしながら、リポソームを造影剤として放射性核種で標識する試みは定まらない結果を生じている。多くの放射性核種はリポソームに弱く結合し、そのため放射性核種はリポソームから滲出し、不正確な生体内分布データを生じる。また、製造中のリポソーム内への水溶性放射性核種の捕捉は比較的効率が悪い。

【0045】

[0059]レニウム－１８６（^１８６Ｒｅ）は半減期およそ９０－時間、放射線パス範囲１．８－ｍｍで、がんの小線源療法に適した高いβ／γ－エネルギー比を有するβ線を放出する治療用放射性核種である。加えて、^１８６Ｒｅは標準的なＳＰＥＣＴ／ＣＴによるインビボの薬剤挙動の画像化を可能にするのに充分なガンマ線のエネルギーを有する。治療用放射性核種は、腫瘍内に隔離され、ゆっくり再分配されるのを確実にするために担体を必要とする。リポソームのナノ粒子（ナノリポソーム）は放射性核種を封入し、持続性の腫瘍内蓄積を補助する手段を提供する。我々は、^１８６Ｒｅを高い効率及び比放射能でナノリポソームに担持する方法を開発することに成功した。このプロセスは以前に記載されているよりも著しく高いレベルの比放射能をもたらし、顕著により高い送達治療用放射線量を低減した毒性で提供する可能性を有する。

【0046】

[0060]本発明により、１つの局面において、リポソーム及び式Ｉ：

【化2】

［式中、
Ｍは^９９ｍＴｃ、^１８６Ｒｅ、又は^１８８Ｒｅであり；
ＸはＮＲ^１であり；
Ｒ^１はＣＨ_２ＣＨ_２ＮＥｔ_２又はＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３であり；
Ｒ^２はＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＨ）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＥｔ_２）又はＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＨ）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）である］の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む放射標識リポソームが提供される。

【0047】

[0061]幾つかの実施形態において、Ｒ^１はＣＨ_２ＣＨ_２ＮＥｔ_２である。幾つかの実施形態において、Ｒ^１はＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３である。幾つかの実施形態において、Ｒ^２はＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＨ）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＥｔ_２）である。幾つかの実施形態において、Ｒ^２はＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＨ）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）である。幾つかの実施形態において、Ｒ^１はＣＨ_２ＣＨ_２ＮＥｔ_２であり、Ｒ^２はＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＨ）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＥｔ_２）である。幾つかの実施形態において、Ｒ^１はＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３であり、Ｒ^２はＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＨ）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）である。

【0048】

[0062]幾つかの実施形態において、Ｍは^９９ｍＴｃである。幾つかの実施形態において、Ｍは^１８６Ｒｅである。幾つかの実施形態において、Ｍは^１８８Ｒｅである。幾つかの実施形態において、Ｍが^１８６Ｒｅであり、リポソームがナノリポソームを含むとき、放射標識リポソームは^１８６Ｒｅナノリポソームといわれる。

【0049】

[0063]幾つかの実施形態において、化合物はリポソーム（例えば、ナノリポソーム）に組み込まれているか又は結合されている。

【0050】

[0064]幾つかの実施形態において、リポソームはリポソーム内に組み込まれた薬剤を更に含む。

【0051】

[0065]幾つかの実施形態において、薬剤は少なくとも１個のチオール基を含む化合物である。幾つかの実施形態において、薬剤は化合物と反応する。幾つかの実施形態において、薬剤はグルタチオン、システイン、Ｎ－アセチルシステイン、２－メルカプトコハク酸、２，３－ジメルカプトコハク酸、カプトプリル、又はこれらの組合せを含む。幾つかの実施形態において、薬剤はグルタチオンを含む。幾つかの実施形態において、薬剤はシステインを含む。幾つかの実施形態において、薬剤はＮ－アセチルシステインを含む。幾つかの実施形態において、薬剤は２－メルカプトコハク酸を含む。幾つかの実施形態において、薬剤は２，３－ジメルカプトコハク酸を含む。幾つかの実施形態において、薬剤はカプトプリルを含む。幾つかの実施形態において、薬剤は組合せを含む。

【0052】

[0066]幾つかの実施形態において、リポソームは脂質を含む。１つの実施形態において、リポソームはナノリポソームである。幾つかの実施形態において、リポソームはリン脂質を含む。

【0053】

[0067]幾つかの実施形態において、リポソームはコレステロール又はコレステロール類似体を含む。幾つかの実施形態において、リポソームはコレステロールを含む。幾つかの実施形態において、リポソームはコレステロール類似体を含む。幾つかの実施形態において、リポソームはジステアロイルホスファチジルコリンを含む。

【0054】

医薬組成物
[0068]本開示の医薬組成物はあらゆる適切な薬剤調合物に製剤化され得る。本開示の医薬組成物は通例活性成分、並びに１種又は複数の薬学的に許容される賦形剤又は担体、例えば、限定されないが：不活性固体希釈剤及び充填剤、希釈剤、無菌の水溶液及び様々な有機溶媒、透過促進剤、可溶化剤、及びアジュバントを含有する。本開示の組成物はあらゆる適切な薬剤調合物に製剤化され得る。^１８６Ｒｅナノリポソームを含む医薬組成物は^１８６レニウム－脂質ナノ粒子（^１８６ＲＮＬ）といってもよい。幾つかの実施形態において、医薬組成物は^１８６Ｒｅナノリポソームを含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は持続性の腫瘍内蓄積を引き起こす。

【0055】

[0069]医薬組成物はいかなる適切な形態でも提供され得、投与の経路に依存し得る。幾つかの実施形態において、本明細書に開示されている医薬組成物は対象への投与のための投薬形態で製剤化することができる。幾つかの実施形態において、医薬組成物は経口、静脈内、動脈内、エアロゾル、非経口、頬側、局所、経皮動脈内、直腸、筋肉内、皮下、骨内、鼻腔内、肺内、経粘膜的、吸入、心室内、軟膜腔内（例えば、軟膜髄膜転移の治療のため）、及び／又は腹腔内投与用に製剤化される。幾つかの実施形態において、医薬組成物は対流増強送達（ＣＥＤ）による投与用に製剤化される。幾つかの実施形態において、医薬組成物は心室リザーバ（ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）を介する点滴に適している。

【0056】

[0070]放射標識されたナノリポソーム（例えば、^１８６Ｒｅナノリポソーム）の投与量は治療される哺乳類、障害又は病気の重症度、投与速度、化合物の性質及び処方する医師の自由裁量に依存する。

【0057】

[0071]幾つかの実施形態において、放射標識されたナノリポソームは、１種又は複数の第２の薬剤（例えば、１、２、３、４、５、又はそれ以上の第２の薬剤）を同時又は順次放射標識されたナノリポソームと共に投与することを含む治療計画の一部として投与することができる。順次投与されるとき、放射標識されたナノリポソームは１種又は複数の第２の薬剤の前又は後に投与し得る。同時に投与されるとき、放射標識されたナノリポソーム及び１種又は複数の第２の薬剤は同じ経路（例えば同じ位置への対流増強送達）により、異なる経路（例えば経口で投与される錠剤と、他方で対流増強送達を受ける）により、又は同じ組合せ（例えば放射標識されたナノリポソーム及び１種又は複数の第２の薬剤を含む溶液）の一部として投与され得る。幾つかの実施形態において、放射標識されたナノリポソーム（例えば、^１８６Ｒｅナノリポソーム）は医薬組成物内で送達される。幾つかの実施形態において、医薬組成物は^１８６Ｒｅナノリポソームを含む。

【0058】

[0072]本発明による併用治療は広い用量範囲にわたって有効であり得る。正確な用量は選択される薬剤、投与の経路、化合物が投与される形態、治療される対象、治療される対象の体重、並びに担当医の好み及び経験に依存する。

【0059】

[0073]幾つかの実施形態において、医薬組成物は１種又は複数の界面活性剤を含む。本開示の医薬組成物及び投薬形態を形成するのに使用することができる界面活性剤には、限定されることはないが、親水性界面活性剤、親油性界面活性剤、及びこれらの混合物がある。即ち、親水性界面活性剤の混合物を使用してもよいし、親油性界面活性剤の混合物を使用してもよいし、又は少なくとも１種の親水性界面活性剤と少なくとも１種の親油性界面活性剤の混合物を使用してもよい。

【0060】

[0074]適切な親水性界面活性剤は一般に少なくとも１０のＨＬＢ値を有し得、一方適切な親油性界面活性剤は一般に約１０以下のＨＬＢ値を有し得る。非イオン性の両親媒性化合物の相対的な親水性及び疎水性を特徴付けるのに使用される経験パラメーターは親水性－親油性バランス（「ＨＬＢ」値）である。より低いＨＬＢ値の界面活性剤はより親油性又は疎水性であり、油に対してより大きい溶解度を有し、一方より高いＨＬＢ値の界面活性剤はより親水性であり、水溶液に対してより大きい溶解度を有する。親水性の界面活性剤は一般に約１０より大きいＨＬＢ値を有する化合物、並びにＨＬＢスケールが一般に当てはまらないアニオン性、カチオン性、又は両性イオン性化合物であると考えられる。同様に、親油性の（即ち、疎水性の）界面活性剤は約１０以下のＨＬＢ値を有する化合物である。しかしながら、界面活性剤のＨＬＢ値は工業、薬学及び化粧品エマルションの調合を可能にするのに広く使用される概略の指針に過ぎない。

【0061】

[0075]親水性界面活性剤はイオン性又は非イオン性であり得る。適切なイオン性界面活性剤には、限定されることはないが、アルキルアンモニウム塩；フシジン酸塩；アミノ酸、オリゴペプチド、及びポリペプチドの脂肪酸誘導体；アミノ酸、オリゴペプチド、及びポリペプチドのグリセリド誘導体；レシチン及び水添レシチン；リゾレシチン及び水添リゾレシチン；リン脂質及びその誘導体；リゾリン脂質及びその誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；アルキル硫酸の塩；脂肪酸塩；ドキュセートナトリウム；アシルアクチレート（ａｃｙｌａｃｔｙｌａｔｅ）；モノ及びジグリセリドのモノ及びジアセチル化酒石酸エステル；スクシニル化されたモノ及びジグリセリド；モノ及びジグリセリドのクエン酸エステル；及びこれらの混合物がある。

【0062】

[0076]上述の群のうちで、イオン性界面活性剤の：レシチン、リゾレシチン、リン脂質、リゾリン脂質及びその誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；アルキル硫酸の塩；脂肪酸塩；ドキュセートナトリウム；アシルアクチレート；モノ及びジグリセリドのモノ及びジアセチル化酒石酸エステル；スクシニル化されたモノ及びジグリセリド；モノ及びジグリセリドのクエン酸エステル；及びこれらの混合物がある。

【0063】

[0077]イオン性界面活性剤はイオン化された形態のレシチン、リゾレシチン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸、リゾホスファチジルセリン、ＰＥＧ－ホスファチジルエタノールアミン、ＰＶＰ－ホスファチジルエタノールアミン、脂肪酸の乳酸エステル、ステアロイル－２－ラクチレート、乳酸ステアロイル、スクシニル化されたモノグリセリド、モノ／ジグリセリドのモノ／ジアセチル化酒石酸エステル、モノ／ジグリセリドのクエン酸エステル、コリルサルコシン、カプロエート、カプリレート、カプレート、ラウレート、ミリステート、パルミテート、オレエート、リシノレート、リノレエート、リノレネート、ステアレート、ラウリル硫酸、テラセシルスルフェート（ｔｅｒａｃｅｃｙｌ ｓｕｌｆａｔｅ）、ドキュセート、ラウロイルカルニチン、パルミトイルカルニチン、ミリストイルカルニチン、及び塩及びこれらの混合物であり得る。

【0064】

[0078]親水性の非イオン性界面活性剤には、限定されないが、アルキルグルコシド；アルキルマルトシド；アルキルチオグルコシド；ラウリルマクロゴールグリセリド；ポリオキシアルキレンアルキルエーテル、例えばポリエチレングリコールアルキルエーテル；ポリオキシアルキレンアルキルフェノール、例えばポリエチレングリコールアルキルフェノール；ポリオキシアルキレンアルキルフェノール脂肪酸エステル、例えばポリエチレングリコール脂肪酸モノエステル及びポリエチレングリコール脂肪酸ジエステル；ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル；ポリグリセロール脂肪酸エステル；ポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル、例えばポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル；グリセリド、植物油、硬化植物油、脂肪酸、及びステロールの群の少なくとも一員とポリオールとの親水性エステル交換生成物；ポリオキシエチレンステロール、その誘導体、及び類似体；ポリオキシエチル化されたビタミン及びその誘導体；ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；及びこれらの混合物；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル並びにトリグリセリド、植物油、及び硬化植物油の群の少なくとも一員とポリオールとの親水性ステル交換生成物が含まれ得る。ポリオールはグリセロール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、プロピレングリコール、ペンタエリトリトール、又はサッカリドであり得る。

【0065】

[0079]他の親水性非イオン性界面活性剤には、限定することなく、ＰＥＧ－１０ラウレート、ＰＥＧ－１２ラウレート、ＰＥＧ－２０ラウレート、ＰＥＧ－３２ラウレート、ＰＥＧ－３２ジラウレート、ＰＥＧ－１２オレエート、ＰＥＧ－１５オレエート、ＰＥＧ－２０オレエート、ＰＥＧ－２０ジオレエート、ＰＥＧ－３２オレエート、ＰＥＧ－２００オレエート、ＰＥＧ－４００オレエート、ＰＥＧ－１５ステアレート、ＰＥＧ－３２ジステアレート、ＰＥＧ－４０ステアレート、ＰＥＧ－１００ステアレート、ＰＥＧ－２０ジラウレート、ＰＥＧ－２５グリセリルトリオレエート、ＰＥＧ－３２ジオレエート、ＰＥＧ－２０グリセリルラウレート、ＰＥＧ－３０グリセリルラウレート、ＰＥＧ－２０グリセリルステアレート、ＰＥＧ－２０グリセリルオレエート、ＰＥＧ－３０グリセリルオレエート、ＰＥＧ－３０グリセリルラウレート、ＰＥＧ－４０グリセリルラウレート、ＰＥＧ－４０パーム核油、ＰＥＧ－５０硬化ひまし油、ＰＥＧ－４０ひまし油、ＰＥＧ－３５ひまし油、ＰＥＧ－６０ひまし油、ＰＥＧ－４０硬化ひまし油、ＰＥＧ－６０硬化ひまし油、ＰＥＧ－６０トウモロコシ油、ＰＥＧ－６カプレート／カプリレートグリセリド、ＰＥＧ－８カプレート／カプリレートグリセリド、ポリグリセリル－１０ラウレート、ＰＥＧ－３０コレステロール、ＰＥＧ－２５植物ステロール、ＰＥＧ－３０ダイズステロール、ＰＥＧ－２０トリオレエート、ＰＥＧ－４０ソルビタンオレエート、ＰＥＧ－８０ソルビタンラウレート、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＰＯＥ－９ラウリルエーテル、ＰＯＥ－２３ラウリルエーテル、ＰＯＥ－１０オレイルエーテル、ＰＯＥ－２０オレイルエーテル、ＰＯＥ－２０ステアリルエーテル、トコフェリルＰＥＧ－１００スクシネート、ＰＥＧ－２４コレステロール、ポリグリセリル－１０オレエート、Ｔｗｅｅｎ ４０、Ｔｗｅｅｎ ６０、スクロースモノステアレート、スクロースモノラウレート、スクロースモノパルミテート、ＰＥＧ１０－１００ノニルフェノールシリーズ、ＰＥＧ１５－１００オクチルフェノールシリーズ、及びポロキサマーがある。

【0066】

[0080]適切な親油性界面活性剤には、ほんの一例として：脂肪アルコール；グリセロール脂肪酸エステル；アセチル化グリセロール脂肪酸エステル；低級アルコール脂肪酸エステル；プロピレングリコール脂肪酸エステル；ソルビタン脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル；ステロール及びステロール誘導体；ポリオキシエチル化されたステロール及びステロール誘導体；ポリエチレングリコールアルキルエーテル；糖エステル；糖エーテル；モノ及びジグリセリドの乳酸誘導体；グリセリド、植物油、硬化植物油、脂肪酸及びステロールの群の少なくとも一員とポリオールとの疎水性のエステル交換生成物；油溶性ビタミン／ビタミン誘導体；及びこれらの混合物がある。この群内で、好ましい親油性の界面活性剤はグリセロール脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、及びこれらの混合物を含むか、又は植物油、硬化植物油、及びトリグリセリドの群の少なくとも一員とポリオールとの疎水性のエステル交換生成物である。

【0067】

[0081]１つの実施形態において、組成物は本開示の放射標識されたナノリポソームの良好な可溶化及び／又は溶解を確実にし、本開示の放射標識されたナノリポソームの沈殿を最少にするために可溶化剤を含み得る。これは注射にとって殊に重要であり得る。可溶化剤はまた親水性薬剤及び／又は界面活性剤のような他の成分の溶解性を増大するか、又は組成物を安定又は均質の溶液又は分散液として維持するためにも加えられ得る。

【0068】

[0082]適切な可溶化剤の例には、限定されることはないが：アルコール及びポリオール、例えばエタノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオール及びその異性体、グリセロール、ペンタエリトリトール、ソルビトール、マンニトール、トランスキトール、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び他のセルロース誘導体、シクロデキストリン及びシクロデキストリン誘導体；約２００～約６０００の平均分子量を有するポリエチレングリコールのエーテル、例えばテトラヒドロフルフリルアルコールＰＥＧエーテル（グリコフロール）又はメトキシＰＥＧ；アミド及び他の窒素含有化合物、例えば２－ピロリドン、２－ピペリドン、ε－カプロラクタム、Ｎ－アルキルピロリドン、Ｎ－ヒドロキシアルキルピロリドン、Ｎ－アルキルピペリドン、Ｎ－アルキルカプロラクタム、ジメチルアセトアミド及びポリビニルピロリドン；エステル、例えばプロピオン酸エチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、酪酸エチル、トリアセチン、プロピレングリコールモノアセテート、プロピレングリコールジアセテート、ε－カプロラクトン及びその異性体、δ－バレロラクトン及びその異性体、β－ブチロラクトン及びその異性体；及び当技術分野で公知の他の可溶化剤、例えばジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、Ｎ－メチルピロリドン、モノオクタノイン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、及び水がある。

【0069】

[0083]可溶化剤の混合物も使用し得る。例としては、限定されないが、トリアセチン、クエン酸トリエチル、オレイン酸エチル、カプリル酸エチル、ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ－ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、ポリエチレングリコール２００－１００、グリコフロール、トランスキトール、プロピレングリコール、及びジメチルイソソルビドがある。特に好ましい可溶化剤にはソルビトール、グリセロール、トリアセチン、エチルアルコール、ＰＥＧ－４００、グリコフロール及びプロピレングリコールがある。

【0070】

[0084]包含されることができる可溶化剤の量は特に限定されない。所与の可溶化剤の量は生体に許容される量に限定され得、これは当業者により容易に決定され得る。幾つかの状況において、生体に許容される量をはるかに超える量の可溶化剤を含め、例えば、組成物を患者に提供する前に蒸留又は蒸発のような慣用の技術を用いて過剰の可溶化剤を除去して薬剤の濃度を最大にするのが有利であろう。存在する場合、可溶化剤は薬剤、及び他の賦形剤の合わせた重量に対して１０％、２５％、５０％、１００％、又は約２００重量％までの重量割合であり得る。所望であれば、５％、２％、１％又はそれ未満のような非常に少ない量の可溶化剤も使用し得る。典型的に可溶化剤は約１％～約１００％、より典型的には約５％～約２５重量％の量で存在し得る。

【0071】

[0085]組成物は１種又は複数の薬学的に許容される添加剤及び賦形剤を更に含むことができる。かかる添加剤及び賦形剤には、限定することなく、脱粘着剤（ｄｅｔａｃｋｉｆｉｅｒ）、消泡剤、緩衝剤、ポリマー、酸化防止剤、保存料、キレート剤、粘度調節剤、等張化剤（ｔｏｎｉｃｉｆｉｅｒ）、香味料、着色剤、着臭剤（ｏｄｏｒａｎｔ）、乳白剤、懸濁剤、結合剤、充填剤、可塑剤、潤滑剤、及びこれらの混合物がある。

【0072】

[0086]加えて、加工処理を容易にし、安定性を増強するために、又はその他の理由から、酸又は塩基を組成物に組み込んでもよい。薬学的に許容される塩基の例にはアミノ酸、アミノ酸エステル、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロカルサイト（ｈｙｄｒｏｃａｌｃｉｔｅ）、水酸化アルミニウムマグネシウム、ジイソプロピルエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリイソプロパノールアミン、トリメチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）などがある。また、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノンスルホン酸（ｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、シュウ酸、パラ－ブロモフェニルスルホン酸（ｐａｒａ－ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｙｌｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、プロピオン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸、などのような薬学的に許容される酸の塩である塩基も適している。リン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、及びリン酸二水素ナトリウムのような多塩基酸の塩も使用することができる。塩基が塩であるとき、カチオンはアンモニウム、アルカリ金属、アルカリ土類金属、などのようなあらゆる便利で薬学的に許容されるカチオンであり得る。例としては、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウム及びアンモニウムが挙げられる。適切な酸は薬学的に許容される有機又は無機の酸である。適切な無機の酸の例には塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、リン酸、などがある。適切な有機の酸の例には酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノンスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラ－ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸などがある。

【0073】

点滴用の医薬組成物
[0087]幾つかの実施形態において、本開示は放射標識されたナノリポソーム（例えば、^１８６Ｒｅナノリポソーム）及び注射に適した医薬品賦形剤を含む対流増強送達のような点滴用の医薬組成物を提供する。組成物中の薬剤の成分及び量は本明細書に記載されている。幾つかの実施形態において、医薬組成物は心室リザーバを介する点滴に適している。

【0074】

[0088]本開示の放射標識されたナノリポソームが点滴による投与のために組み込まれ得る形態はごま油、トウモロコシ油、綿実油、又は落花生油、並びにエリキシル剤、マンニトール、ブドウ糖、又は無菌水溶液、及び類似の薬学ビヒクルを含む水性又は油性懸濁液、又はエマルションを含む。

【0075】

[0089]生理食塩水中の水溶液も点滴に慣用される。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール、など（及びこれらの適切な混合物）、シクロデキストリン誘導体、及び植物油も使用し得る。適切な流動性は、例えば、分散液の場合の必要とされる粒度の維持のためのレシチンのようなコーティングの使用及び界面活性剤の使用により維持することができる。微生物の活動の予防は各種の抗菌及び抗真菌薬、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール、などにより行なうことができる。

【0076】

[0090]無菌の注入できる溶液は本開示の放射標識されたナノリポソームを必要とされる量で必要に応じて上に列挙した様々な他の成分と共に適当な溶媒に組み込み、続いてろ過滅菌により調製される。一般に、分散液は基礎分散媒を含有する無菌のビヒクルに様々な殺菌された活性成分及び上に列挙された必要とされる他の成分を組み込むことにより調製される。無菌の注入できる溶液の調製のための無菌の粉末の場合、幾つかの望ましい調製方法は真空乾燥及び凍結乾燥技術であり、これにより活性成分プラス先に滅菌ろ過した溶液に由来する任意の追加の所望成分の粉末が得られる。

【0077】

[0091]幾つかの実施形態において、医薬組成物は約５分、約１０分、約１５分、約２０分、約３０分、約４５分、約１時間、約１．５時間、又は約２時間投与される。

【0078】

対流増強送達
[0092]対流増強送達（ＣＥＤ）は頭蓋の穿頭孔を介した直接脳組織への１つ又は複数のカテーテルの定位固定を含む。治療薬はカテーテルを通して微量注入送達システムにより連続的に投与されてカテーテル先端において正の圧力勾配を作り出すことができる。圧力が維持されると、流体の対流又は流れが生じて細胞外空間全体への拡散を補い、治療薬の標的領域への分配を増強する。ＣＥＤの目標は、脳組織のより大きい容積への治療薬の均一な分配を提供すること、より高い薬剤濃度を直接組織に提供すること、及び血液脳関門（ＢＢＢ）を横断し得ない治療薬を治療に利用することであり得る。

【0079】

[0093]対流増強送達は持続する送達、緊急の送達、又はこれらの組合せであり得る。例えば、治療の方法は放射標識されたナノリポソームの脳領域への持続する送達を含むことができ、ここで放射標識されたナノリポソームは連続した点滴割合で数日、数週、数月又は数年の期間にわたって送達される。治療の方法は放射標識されたナノリポソームの急速な送達を含むことができ、この場合放射標識されたナノリポソームは別々のボーラス投与で数分又は数時間にわたって送達される。治療の方法は持続及び急速送達の組合せを含むことができ、放射標識されたナノリポソームを連続した第１の点滴速度で数日、数週、数月又は数年の期間にわたって送達すると共に、一定又は不定期の間隔で第２のより速い速度での限定された持続時間の点滴を散在させる。点滴速度及び点滴時間は適正な送達を達成する際に重要な要因であり得る。加えて、点滴速度及び点滴時間は点滴圧力に代わり得る。

【0080】

[0094]放射標識されたナノリポソーム、別の治療薬、又はこれらの組合せを含む医薬組成物又は調合物のＣＥＤは約０．１μＬ／ｍｉｎ～約２０μＬ／ｍｉｎの点滴速度を含むことができる。

【0081】

[0095]放射標識されたナノリポソーム、別の治療薬、又はこれらの組合せを含む医薬組成物又は調合物のＣＥＤは約：０．１μＬ／ｍｉｎ、０．５μＬ／ｍｉｎ、０．７μＬ／ｍｉｎ、１μＬ／ｍｉｎ、１．２μＬ／ｍｉｎ、１．５μＬ／ｍｉｎ、１．７μＬ／ｍｉｎ、２μＬ／ｍｉｎ、２．２μＬ／ｍｉｎ、２．５μＬ／ｍｉｎ、２．７μＬ／ｍｉｎ、３μＬ／ｍｉｎ、３．５μＬ／ｍｉｎ、４μＬ／ｍｉｎ、５μＬ／ｍｉｎ、６μＬ／ｍｉｎ、７μＬ／ｍｉｎ、７．５μＬ／ｍｉｎ、１０μＬ／ｍｉｎ、１５μＬ／ｍｉｎ、２０μＬ／ｍｉｎ、２５μＬ／ｍｉｎ、３０μＬ／ｍｉｎ、３５μＬ／ｍｉｎ、４０μＬ／ｍｉｎ、４５μＬ／ｍｉｎ、５０μＬ／ｍｉｎより大きい、又は５０μＬ／ｍｉｎより大きい点滴速度を含むことができる。

【0082】

[0096]放射標識されたナノリポソーム、別の治療薬、又はこれらの組合せを含む医薬組成物又は調合物のＣＥＤは約：５０μＬ／ｍｉｎ、４５μＬ／ｍｉｎ、４０μＬ／ｍｉｎ、３５μＬ／ｍｉｎ、３０μＬ／ｍｉｎ、２５μＬ／ｍｉｎ、２０μＬ／ｍｉｎ、１５μＬ／ｍｉｎ、１２μＬ／ｍｉｎ、１０μＬ／ｍｉｎ、７．５μＬ／ｍｉｎ、又は５μＬ／ｍｉｎ未満の点滴速度を含むことができるか、又は更に含むことができる。

【0083】

[0097]放射標識されたナノリポソーム、別の治療薬、又はこれらの組合せを含む医薬組成物又は調合物のＣＥＤは送達中「ステッピング（ｓｔｅｐｐｉｎｇ）」といわれる流量の漸増増大（ｉｎｃｒｅｍｅｎｔａｌ ｉｎｃｒｅａｓｅ）を含むことができるか、又は更に含むことができる。ステッピングは約０．１μＬ／ｍｉｎ～約２０μＬ／ｍｉｎの点滴速度を含むことができる。定期的な間隔で、ステッピングＣＥＤは約：０．１μＬ／ｍｉｎ、０．２μＬ／ｍｉｎ、０．３μＬ／ｍｉｎ、０．４μＬ／ｍｉｎ、０．５μＬ／ｍｉｎ、０．６μＬ／ｍｉｎ、０．７μＬ／ｍｉｎ、０．８μＬ／ｍｉｎ、０．９μＬ／ｍｉｎ、１μＬ／ｍｉｎ、１．２５μＬ／ｍｉｎ、１．５μＬ／ｍｉｎ、２μＬ／ｍｉｎ、２．５μＬ／ｍｉｎ、３μＬ／ｍｉｎ又はそれ以上ずつの点滴速度の１つ又は複数の増大を含むことができる。

【0084】

[0098]ＣＥＤにより投与される医薬組成物又は調合物中の放射標識リポソームにより送達される放射能の有効量は１ｍＣｉ～１０００ｍＣｉであり得る。例えば、有効量は１～１０００ｍＣｉ、１～５００ｍＣｉ、１～２５０ｍＣｉ、１～１５０ｍＣｉ、１～１００ｍＣｉ、１～７５ｍＣｉ、１～５０ｍＣｉ、１～２５ｍＣｉ、１～１０ｍＣｉ、１～５ｍＣｉ、５～１０００ｍＣｉ、５～５００ｍＣｉ、５～２５０ｍＣｉ、５～１５０ｍＣｉ、５～１００ｍＣｉ、５～７５ｍＣｉ、５～５０ｍＣｉ、５～２５ｍＣｉ、５～１０ｍＣｉ、１０～１０００ｍＣｉ、１０～５００ｍＣｉ、１０～２５０ｍＣｉ、１０～１５０ｍＣｉ、１０～１００ｍＣｉ、１０～７５ｍＣｉ、１０～５０ｍＣｉ、１０～２５ｍＣｉ、２５～１０００ｍＣｉ、２５～５００ｍＣｉ、２５～２５０ｍＣｉ、２５～１５０ｍＣｉ、２５～１００ｍＣｉ、２５～７５ｍＣｉ、２５～５０ｍＣｉ、５０～１０００ｍＣｉ、５０～５００ｍＣｉ、５０～２５０ｍＣｉ、５０～１５０ｍＣｉ、５０～１００ｍＣｉ、５０～７５ｍＣｉ、７５～１０００ｍＣｉ、７５～５００ｍＣｉ、７５～２５０ｍＣｉ、７５～１５０ｍＣｉ、７５～１００ｍＣｉ、１００～１０００ｍＣｉ、１００～５００ｍＣｉ、１００～２５０ｍＣｉ、１００～１５０ｍＣｉ、１５０～１０００ｍＣｉ、１５０～５００ｍＣｉ、１５０～２５０ｍＣｉ、２５０～１０００ｍＣｉ、２５０～５００ｍＣｉ又は５００～１０００ｍＣｉであり得る。幾つかの実施形態において、有効量は１０ｍＣｉ～２５０ｍＣｉである。幾つかの実施形態において放射標識リポソームにより送達される放射能の有効量は５０ｍＣｉ～１５０ｍＣｉである。幾つかの実施形態において放射標識リポソームにより送達される放射能の有効量は１０ｍＣｉ～５００ｍＣｉである。

【0085】

[0099]ＣＥＤにより投与される放射標識リポソームにより送達される放射能の有効量は１～２０００μＬ、１～１５００μＬ、１～１０００μＬ、１～７５０μＬ、１～５００μＬ、１～２５０μＬ、１～１００μＬ、１～５０μＬ、１～１０μＬ、１０～２０００μＬ、１０～１５００μＬ、１０～１０００μＬ、１０～７５０μＬ、１０～５００μＬ、１０～２５０μＬ、１０～１００μＬ、１０～５０μＬ、５０～２０００μＬ、５０～１５００μＬ、５０～１０００μＬ、５０～７５０μＬ、５０～５００μＬ、５０～２５０μＬ、５０～１００μＬ、１００～２０００μＬ、１００～１５００μＬ、１００～１０００μＬ、１００～７５０μＬ、１００～５００μＬ、１００～２５０μＬ、２５０～２０００μＬ、２５０～１５００μＬ、２５０～１０００μＬ、２５０～７５０μＬ、２５０～５００μＬ、５００～２０００μＬ、５００～１５００μＬ、５００～１０００μＬ、５００～７５０μＬ、７５０～２０００μＬ、７５０～１５００μＬ、７５０～１０００μＬ、１０００～２０００μＬ、１０００～１５００μＬ、又は１５００～２０００μＬの容積であり得る。

【0086】

[0100]ＣＥＤにより投与される放射標識リポソームにより送達される放射能の有効量（例えば、医薬組成物中）は約０．５ｍＣｉ／ｍｌ、約１ｍＣｉ／ｍｌ、約１．５ｍＣｉ／ｍｌ、約１．５２ｍＣｉ／ｍｌ、約２ｍＣｉ／ｍｌ、約２．２４ｍＣｉ／ｍｌ、約２．３６ｍＣｉ／ｍｌ、約２．５ｍＣｉ／ｍｌ、約２．５３ｍＣｉ／ｍｌ、約２．５４ｍＣｉ／ｍｌ、約３ｍＣｉ／ｍｌ又は約３．５ｍＣｉ／ｍｌの濃度であり得る。

【0087】

[0101]ＣＥＤの方法に関する更なる教示については、例えば各々参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＳａｉｔｏら、Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．、１９６：３８１～３８９、２００５；Ｋｒａｕｚｅら、Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．、１９６：１０４～１１１、２００５；Ｋｒａｕｚｅら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．Ｐｒｏｔｏｃｏｌ．、１６：２０～２６、２００５；米国特許出願公開第２００６／００７３１０１号；及び米国特許第５，７２０，７２０号参照。また、各々参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＮｏｂｌｅら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００６ Ｍａｒ．１；６６（５）：２８０１－６；Ｓａｉｔｏら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｍｅｔｈｏｄｓ．２００６ Ｊｕｎ．３０；１５４（１－２）：２２５－３２；Ｈａｄａｃｚｅｋら、Ｈｕｍ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．２００６ Ｍａｒｃｈ；１７（３）：２９１～３０２；及びＨａｄａｃｚｅｋら、Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ．２００６ Ｊｕｌｙ；１４（１）：６９～７８も参照。

【0088】

対流増強送達及び画像化
[0102]対流増強送達の利点は画像技術を用いて点滴中の薬剤分布が見られる能力であり得る。ガドリニウム及びヨウ素をベースとする画像化化合物は、例えば磁気共鳴映像法（ｍａｇｎｅｔｉｃ ｒｅｓｏｎａｎｃｅ ｉｍａｇｉｎｇ）又はコンピューター断層撮影法（ｃｏｍｐｕｔｅｄ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ ｉｍａｇｉｎｇ）を用いて活性成分分布をリアルタイムで安全且つ正確に追跡するためにトレーサーとして使用することができる。これらのトレーサーは点滴中類似の対流特性をもつ低分子量及び高分子量の両方の化合物の分布を示すことができる。加えて、放射標識されたナノリポソームはトレーサーの使用なしで（例えば、放射標識されたナノリポソームのガンマ線放出により）画像化することができる。幾つかの実施形態において、本発明により提供される方法及び組成物はトレーシング剤（ｔｒａｃｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を含まない。

【0089】

[0103]放射標識されたナノリポソーム、別の治療薬、又はこれらの組合せを含む医薬組成物をＣＥＤにより送達することを含む方法において、医薬組成物はトレーシング剤を含むことができる。トレーシング剤は、それがＣＮＳ中を移動すると共にそのトレーシング剤の分布をモニターし、放射標識されたナノリポソーム、別の治療薬、又はこれらの組合せがＣＮＳ内の所定の容積に分配されたとき医薬組成物の送達を中止することを可能にすることができる。固体組織を通る動きは磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）、コンピューター断層撮影法、Ｘ線コンピューター断層撮影（ＣＴ）、又は単一光子放射型コンピューター断層撮影のような画像化技術によりモニターすることができる。トレーシング剤はＣＮＳ組織内で治療薬（例えば、放射標識されたナノリポソーム）と実質的に同様な可動性を有することができ、送達はトレーシング剤が所望の領域に到達するか若しくは所望の分布容積を実現するか、又は標的組織の縁に到達するか若しくはほぼ到達するか若しくは越えることが観察されたとき中止することができる。幾つかの実施形態において、本開示の放射標識されたナノ粒子はトレーサーを含む組成物と同じ機能（例えば、分布をモニターすること）を提供することができる。

【0090】

[0104]所望の容積は治療の標的とされる脳の特定の領域に対応し得る。分布の所望の容積は点滴に続いてモニターされるトレーシング剤で観察される分布の容積と「実質的に同様である」ことができる。「実質的に同様」とは２０％未満の容積の差を意味する。より好ましくは、容積の差は１５％未満、より好ましくは１０％未満、より好ましくは５％未満である。トレーシング剤の分布をモニターすることにより、分布の所定の容積に達したときに点滴を中止し得る。

【0091】

[0105]分布の所望の容積は、例えば、当技術分野で標準的な画像化ソフトウェア、例えばｉＦＬＯＷ（商標）を用いて決定することができる。また、例えば、各々参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＫｒａｕｔｚｅら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ、１６：２０～２６、２００５；及びＳａｉｔｏら、Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．、１９６：３８９１－３８９、２００５も参照。

【0092】

[0106]トレーサーはＭＲＩで使用される常磁性のイオンを含むことができる。適切な金属イオンには２２～２９（端も含む）、４２、４４及び５８～７０（端も含む）の原子番号を有するものがあり、＋２又は＋３の酸化状態を有する。かかる金属イオンの例はクロム（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、鉄（ＩＩ）、鉄（ＩＩＩ）、コバルト（ＩＩ）、ニッケル（ＩＩ）、銅（ＩＩ）、プラセオジム（ＩＩＩ）、ネオジム（ＩＩＩ）、サマリウム（ＩＩＩ）、ガドリニウム（ＩＩＩ）、テルビウム（ＩＩＩ）、ジスプロシウム（ＩＩＩ）、ホルミウム（ＩＩＩ）、エルビウム（ＩＩＩ）及びイッテルビウム（ＩＩＩ）である。

【0093】

[0107]Ｘ線画像化（例えばＣＴ）を使用してＣＥＤをモニターする実施形態において、トレーサーは放射線不透過性の物質を含み得る。適切な放射線不透過性物質には、限定されることはないが、ヨウ素化合物、バリウム化合物、ガリウム化合物、タリウム化合物、などがある。放射線不透過性物質の具体的な例にはバリウム、ジアトリゾ酸、ヨード化ケシ油エチルエステル（ｅｔｈｉｏｄｉｚｅｄ ｏｉｌ）、クエン酸ガリウム、イオカルミン酸、イオセタム酸、ヨーダミド、イオジパミド、ヨードキサム酸、ヨーグラミド、イオヘキソール、イオパミドール、イオパノ酸、イオプロセム酸、イオセファム酸、イオセル酸、イオスラミドメグルミン、イオスメト酸、イオタスル、ヨーテトル酸、イオタラミン酸、イオトロクス酸、イオキサグリン酸、イオキソトリロ酸、イポダート、メグルミン、メトリザミド、メトリゾ酸、プロピリオドン、及び塩化第一タリウムがある。

【0094】

対流増強送達（ＣＥＤ）のためのデバイス
[0108]放射標識されたナノリポソーム、別の治療薬、又はこれらの組合せを含む医薬組成物又は調合物がＣＥＤにより脳領域に投与される本明細書に開示された方法ではあらゆる適切なデバイスを使用することができると考えられる。

【0095】

[0109]送達デバイスは、放射標識されたナノリポソーム、別の治療薬、又はこれらの組合せを含む医薬組成物又は調合物をＣＥＤにより送達することができるポンプを含むことができる。ポンプは浸透圧ポンプ又は点滴ポンプであり得る。これらのポンプは、背圧及び／又は閉塞に関連する問題のようなポンプの機能不全に関連する望ましくない問題を防ぐ際に有用であり得る。その理由は、これらのポンプは背圧が閾値を超えて上昇したときに強制的に停止するのに使用される背圧センサーを含み得るからである。デバイスは対象の脳領域への局所送達を容易にするカテーテル又はカニューレを含むことができるか、又はそれと共同して使用することができる。カテーテル又はカニューレは多数の出口を含むことができる。カテーテル又はカニューレは構造的硬直性をカテーテル又はカニューレに提供するために外側のチュービングを含むことができる。カテーテル又はカニューレは逆流のないステップデザインカニューレ（ｒｅｆｌｕｘ－ｆｒｅｅ ｓｔｅｐ－ｄｅｓｉｇｎ ｃａｎｎｕｌａ）であり得る。

【0096】

[0110]１又は複数のカテーテル又はカニューレは対象の１つ又は複数の脳領域中又はその近くに挿入することができる。定位固定マップ及び位置決めデバイスは、例えばＡＳＩ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｗａｒｒｅｎ、Ｍｉｃｈから入手できる。位置決めは注入デバイスを選ばれた標的に案内する助けをするために対象の脳のＣＴ及び／又はＭＲＩ画像により得られた解剖マップを用いることによって行なうことができる。
逆流のないステップデザインカニューレ

【0097】

[0111]ＣＥＤは参照によりその全体が本明細書に組み込まれるＫｒａｕｚｅら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．２００５ Ｎｏｖｅｍｂｅｒ；１０３（５）：９２３－９、並びに参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２００７／００８８２９５号、及び参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第２００６／０１３５９４５号開示されているようなＣＥＤと適合性の逆流のないステップデザインカニューレを使用して行なうことができる。

【0098】

[0112]１つの実施形態において、ステップデザインカニューレは持続投与と適合性である。別の実施形態において、ステップデザインカニューレは緊急の投与と適合性である。もう１つ別の実施形態において、ステップデザインカニューレはより速い点滴速度又はより高い治療薬レベルでの緊急の投与期間を散在させた持続投与の組合せと適合性である。

【0099】

別のカテーテル
[0113]ＣＥＤは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる国際公開第２０１３／１２７８８４号に開示されているようなＣＥＤ適合性のカテーテルを含む脳神経外科装置を用いて実行することができる。

【0100】

[0114]脳神経外科装置は案内デバイス及びカテーテルを含むことができる。案内デバイスは細長い管を含むことができ、この管はその近位端にヘッドを有する。使用の際、細長い管は、頭蓋骨に形成された穴を介して標的の脳領域を目指して脳内に挿入することができる。ヘッドは案内デバイスを頭蓋骨に確実に取り付けるために使用することができる。この挿入はステレオガイド又は手術用ロボット支援技術を用いて行ない得る。管のヘッド及び穴を貫通して内部チャンネルが提供される。次いでカテーテルは、このチャンネルを通過して脳の選択された標的の付近に到達することができる。

【0101】

[0115]この開示は、放射標識されたナノリポソーム（例えば、^１８６Ｒｅナノリポソーム）（例えば、医薬組成物が放射標識されたナノリポソームを含むとき）、別の治療薬、又はこれらの組合せを含む医薬組成物又は調合物のＣＥＤによる送達を奏することができるポンプを含む送達キット又はデバイスを提供する。キット又はデバイスは、本明細書に開示されているいずれかのもののような放射標識されたナノリポソーム、別の治療薬、又はこれらの組合せを含む医薬組成物を更に含む。キット又はデバイスはＣＥＤ適合性のカニューレ又はカテーテルを更に含む。カニューレ又はカテーテルは持続性又は緊急の投与と適合性であり得る。

【0102】

放射線
[0116]幾つかの実施形態において、本発明により放射線を送達するための医薬組成物が提供される。幾つかの実施形態において、医薬組成物はリポソームを含む。幾つかの実施形態において、リポソームはナノリポソームを含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は同位体のレニウムを含む。幾つかの実施形態において、同位体のレニウムは１８６－レニウム（^１８６Ｒｅ）を含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物はリポソーム（例えば、ナノリポソーム）及び同位体のレニウム（例えば、^１８６Ｒｅ）を含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は式Ｉの化合物及びリポソームを含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物は同位体のレニウム（例えば、^１８６Ｒｅ）及びナノリポソームを含む^１８６Ｒｅナノリポソームを含む。

【0103】

[0117]幾つかの実施形態において、医薬組成物は放射線を送達する。幾つかの実施形態において、医薬組成物はβ線を送達する。幾つかの実施形態において、医薬組成物はガンマ線を送達する。幾つかの実施形態において、医薬組成物は１種類の放射線を送達する。医薬組成物は２種類の放射線（例えば、β線及びガンマ線）を送達する。幾つかの実施形態において、本発明により放射線（例えば、２種類の放射線）（例えば、β線及び／又はガンマ線）を送達するための医薬組成物（例えば、リポソーム（例えば、ナノリポソーム）及び同位体の（例えば、１８６）レニウムを含む）が提供される。

【0104】

[0118]幾つかの実施形態において、医薬組成物は対象に投与される。幾つかの実施形態において、対象は治療を必要とする患者である。幾つかの実施形態において、治療を必要とする患者はがんを含む。

【0105】

[0119]放射線、特にβ線はがんを有する患者の治療に有用であり得る。ガンマ線は可視化目的に有用であり得る。幾つかの実施形態において、可視化は画像化することを含む。ガンマ線及びβ線の両方を送達する医薬組成物は療法（例えば、がんの治療のための放射線）を送達し、送達された療法の可視化を可能にするのに有益であり得る。例えば、ガンマ線は療法の送達中（例えば、^１８６Ｒｅナノリポソームの投与中）の可視化（例えば、画像化）及び生体内分布の評価のために適正なエネルギーを有し得る。ガンマ線を用いた画像化は対象に投与するために１つ又は複数の送達パラメーターを変更するのに有益であり得る。

【0106】

[0120]β線及びガンマ線の両方を送達することにより、療法に対する変更を可能にするように療法の１つ又は複数の送達パラメーターを調節し得る。幾つかの実施形態において、医薬組成物は送達され可視化される（例えば、画像化される）。幾つかの実施形態において、医薬組成物は送達され、同時に可視化される。幾つかの実施形態において、医薬組成物は送達され、後に可視化される。幾つかの実施形態において、医薬組成物は送達され（例えば、ＣＥＤにより）、可視化され（例えば、同時に）、変更は１つ又は複数の送達パラメーターに対して行なわれる。幾つかの実施形態において、１つ又は複数の送達パラメーターの変更は医薬組成物の送達（例えば、対流）中に起こる。幾つかの実施形態において、１つ又は複数の送達パラメーターの変更は医薬組成物の送達後に起こる。

【0107】

[0121]幾つかの実施形態において、療法（例えば、１つ又は複数の送達パラメーター）に対する変更は医薬組成物の送達及び可視化（例えば、画像化）に応答して行なわれる。幾つかの実施形態において、１つ又は複数の送達パラメーターは点滴速度、容積量、濃度、投与の位置、カテーテルの数、及び／又は医薬組成物の送達に使用されるデバイスを含む。容積、放射線量、又は本明細書に開示されている医薬組成物の用量のいずれもβ線及びガンマ線を送達するのに充分であり得る。

【0108】

[0122]幾つかの実施形態において、医薬組成物（例えば、β線及びガンマ線を送達する^１８６Ｒｅナノリポソーム）の送達により、医薬組成物の標的（例えば、腫瘍）への上首尾の送達を確実にするように療法をモニターすることが可能になる。

【0109】

画像化
[0123]ガンマ線は可視化（例えば、見える化（ｖｉｅｗｉｎｇ））目的に有益であり得る。幾つかの実施形態において、可視化は画像化することを含む。例えば、医薬組成物はがんの治療を可能にするのに充分な線量のβ線、及び画像化（例えば、インビボ画像化）を可能にするのに充分な線量のガンマ線を送達し得る。幾つかの実施形態において、可視化は画像化することを含む。幾つかの実施形態において、組成物はトレーサーを更に含む。幾つかの実施形態において、医薬組成物はトレーサーを含まない。幾つかの場合において、ガンマ線はトレーサーを使用しない可視化に充分である。

【0110】

[0124]幾つかの実施形態において、画像化は単一光子放射型コンピューター断層撮影－コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ－ＣＴ）を含む。幾つかの実施形態において画像化は単一光子放射型コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）を含む。幾つかの実施形態において、画像化はコンピューター断層撮影（ＣＴ）を含む。幾つかの実施形態において、画像化は磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）を含む。幾つかの実施形態において、画像化は放射線写真術（例えば、Ｘ線）、蛍光透視法、核医学、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）（例えば、単一光子放射型コンピューター断層撮影）、コンピューター断層撮影（ＣＴ）、術中画像化、及びマンモグラフィー、又はこれらの組合せのような別の形態の画像化を含み得る。幾つかの実施形態において、画像化は二次元画像化を含む。幾つかの実施形態において、画像化は本明細書に開示されている画像化技術のいずれかの組合せ（例えば、ＳＰＥＣＴ及びＭＲＩ）を含む。幾つかの実施形態において、画像化は静止画像を含む。幾つかの実施形態において、画像化は動的画像を含む。

【0111】

治療の方法
[0125]本発明により、幾つかの実施形態において、本発明により開示された医薬組成物のいずれかに組み込まれ得る本発明により開示された放射標識リポソームを使用する方法が提供される。

【0112】

[0126]本発明により、１つの局面において、治療を必要とする対象において疾患又は障害を治療する方法であって、リポソーム（例えば、ナノリポソーム）及び式Ｉ：

【化3】

［式中、
Ｍは^９９ｍＴｃ、^１８６Ｒｅ、又は^１８８Ｒｅであり；
ＸはＮＲ^１であり；
Ｒ^１はＣＨ_２ＣＨ_２ＮＥｔ_２又はＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３であり；
Ｒ^２はＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＨ）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＥｔ_２）又はＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＨ）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）である］の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む治療上有効な量の放射標識リポソームを投与することを含む方法が提供される。

【0113】

[0127]幾つかの実施形態において、Ｒ^１はＣＨ_２ＣＨ_２ＮＥｔ_２である。幾つかの実施形態において、Ｒ^１はＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３である。幾つかの実施形態において、Ｒ^２はＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＨ）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＥｔ_２）である。幾つかの実施形態において、Ｒ^２はＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＨ）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）である。幾つかの実施形態において、Ｒ^１はＣＨ_２ＣＨ_２ＮＥｔ_２であり、Ｒ^２はＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＨ）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＥｔ_２）である。幾つかの実施形態において、Ｒ^１はＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３であり、Ｒ^２はＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＨ）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）である。

【0114】

[0128]幾つかの実施形態において、Ｍは^９９ｍＴｃである。幾つかの実施形態において、Ｍは^１８６Ｒｅである。幾つかの実施形態において、Ｍは^１８８Ｒｅである。幾つかの実施形態において、Ｍが^１８６Ｒｅであり、リポソームがナノリポソームを含むとき、放射標識リポソームは^１８６Ｒｅナノリポソームといわれる。

【0115】

[0129]幾つかの実施形態において、化合物はリポソームに組み込まれているか又は結合されている。

【0116】

[0130]幾つかの実施形態において、リポソームはリポソーム内に組み込まれた薬剤を更に含む。

【0117】

[0131]幾つかの実施形態において、薬剤は少なくとも１個のチオール基を含む化合物である。幾つかの実施形態において、薬剤は化合物と反応する。幾つかの実施形態において、薬剤はグルタチオン、システイン、Ｎ－アセチルシステイン、２－メルカプトコハク酸、２，３－ジメルカプトコハク酸、カプトプリル、又はこれらの組合せを含む。幾つかの実施形態において、薬剤はグルタチオンを含む。幾つかの実施形態において、薬剤はシステインを含む。幾つかの実施形態において、薬剤はＮ－アセチルシステインを含む。幾つかの実施形態において、薬剤は２－メルカプトコハク酸を含む。幾つかの実施形態において、薬剤は２，３－ジメルカプトコハク酸を含む。幾つかの実施形態において、薬剤はカプトプリルを含む。幾つかの実施形態において、薬剤は組合せを含む。

【0118】

[0132]幾つかの実施形態において、リポソームは脂質を含む。幾つかの実施形態において、リポソームはリン脂質を含む。

【0119】

[0133]幾つかの実施形態において、リポソームはコレステロール又はコレステロール類似体を含む。幾つかの実施形態において、リポソームはコレステロールを含む。幾つかの実施形態において、リポソームはコレステロール類似体を含む。幾つかの実施形態において、リポソームはジステアロイルホスファチジルコリンを含む。

【0120】

[0134]幾つかの実施形態において、放射標識リポソーム（例えば、ナノリポソーム）はリポソームを調製するのに使用される５０ｍｇの脂質当たり約０．０１ｍＣｉ～約４００ｍＣｉの化合物を含む。幾つかの実施形態において、放射標識リポソームはリポソームを調製するのに使用される５０ｍｇの脂質当たり約１ｍＣｉ～約２００ｍＣｉの化合物を含む。幾つかの実施形態において、放射標識リポソームはリポソームを調製するのに使用される５０ｍｇの脂質当たり約１０ｍＣｉ～約１００ｍＣｉの化合物を含む。幾つかの実施形態において、放射標識リポソームはリポソームを調製するのに使用される５０ｍｇの脂質当たり約２５ｍＣｉ～約５０ｍＣｉの化合物を含む。幾つかの実施形態において、放射標識リポソームはリポソームを調製するのに使用される５０ｍｇの脂質当たり約１．５ｍＣｉの化合物を含む。幾つかの実施形態において、放射標識リポソームはリポソームを調製するのに使用される５０ｍｇの脂質当たり約２．５ｍＣｉの化合物を含む。

【0121】

[0135]幾つかの実施形態において、リポソーム（例えば、ナノリポソーム）は化学療法剤、抗生物質製剤、又は治療分子を更に含み、ここで化学療法剤、抗生物質製剤、又は治療分子はリポソームに組み込まれているか又は結合されている。幾つかの実施形態において、リポソームは化学療法剤を更に含む。幾つかの実施形態において、リポソームは抗生物質製剤を更に含む。幾つかの実施形態において、リポソームは治療分子を更に含む。

【0122】

[0136]幾つかの実施形態において、疾患又は障害はがんである。幾つかの実施形態において、がんは、肺がん、乳がん、大腸がん、前立腺がん、皮膚がん、胃がん、膀胱がん、肝がん、白血病、リンパ腫、卵巣がん、膵がん、肝細胞がん、黒色腫、肉腫、頭頸部がん、神経膠腫、膠芽腫、髄芽腫、上衣腫、びまん性橋膠腫、軟膜髄膜転移、及び小児科高悪性度神経膠腫から選択される。幾つかの実施形態において、がんは肺がんである。幾つかの実施形態において、がんは乳がんである。幾つかの実施形態において、がんは大腸がんである。幾つかの実施形態において、がんは前立腺がんである。幾つかの実施形態において、がんは皮膚がんである。幾つかの実施形態において、がんは胃がんである。幾つかの実施形態において、がんは膀胱がんである。幾つかの実施形態において、がんは肝がんである。幾つかの実施形態において、がんは白血病である。幾つかの実施形態において、がんはリンパ腫である。幾つかの実施形態において、がんは卵巣がんである。幾つかの実施形態において、がんは膵がんである。幾つかの実施形態において、がんは肝細胞がんである。幾つかの実施形態においては、がんは黒色腫である。幾つかの実施形態において、がんは肉腫である。幾つかの実施形態において、がんは頭頸部がんである。幾つかの実施形態において、がんは神経膠腫である。幾つかの実施形態において、がんは膠芽腫である。幾つかの実施形態において、膠芽腫は再発性膠芽腫である。幾つかの実施形態において、がんは軟膜髄膜転移である。幾つかの実施形態において、がんは髄芽腫である。幾つかの実施形態において、がんは上衣腫である。幾つかの実施形態において、がんはびまん性橋膠腫である。幾つかの実施形態において、がんは小児科高悪性度神経膠腫である。

【0123】

[0137]幾つかの実施形態において、対象はベバシズマブを含む治療を前に受けたことがある。幾つかの実施形態において、対象はベバシズマブを含む治療を以前に受けたことがない。

【0124】

[0138]幾つかの実施形態において、医薬組成物（例えば、放射標識されたナノリポソームを含む）は注入液である。幾つかの実施形態において、放射標識されたナノリポソームは、放射標識リポソームを含む注入液として点滴を介して投与される。幾つかの実施形態において、点滴は心室リザーバによる点滴を含む。

【0125】

[0139]幾つかの実施形態において、放射標識リポソーム（例えば、医薬組成物中）は対流増強送達を介して投与される。幾つかの実施形態において、対流増強送達は１つ又は複数のカテーテルを介した放射標識リポソームの投与を含む。幾つかの実施形態において、対流増強送達は１つのカテーテルを介した放射標識リポソームの投与を含む。幾つかの実施形態において、対流増強送達は２つのカテーテルを介した放射標識リポソームの投与を含む。幾つかの実施形態において、対流増強送達は３つのカテーテルを介した放射標識リポソームの投与を含む。幾つかの実施形態において、対流増強送達は４つのカテーテルを介した放射標識リポソームの投与を含む。幾つかの実施形態において、対流増強送達は４つより多くのカテーテルを介した放射標識リポソームの投与を含む。

【0126】

[0140]幾つかの実施形態において、注入液は約１μＬｍｉｎ^－１～約５０μＬｍｉｎ^－１の最大流量で投与される。幾つかの実施形態において、注入液は約５μＬｍｉｎ^－１～約２０μＬｍｉｎ^－１の最大流量で投与される。幾つかの実施形態において、注入液は約１μＬｍｉｎ^－１の最大流量で投与される。幾つかの実施形態において、注入液は約２μＬｍｉｎ^－１の最大流量で投与される。幾つかの実施形態において、注入液は約５μＬｍｉｎ^－１の最大流量で投与される。幾つかの実施形態において、注入液は約１０μＬｍｉｎ^－１の最大流量で投与される。幾つかの実施形態において、注入液は約１５μＬｍｉｎ^－１の最大流量で投与される。幾つかの実施形態において、注入液は約２０μＬｍｉｎ^－１の最大流量で投与される。幾つかの実施形態において、注入液は約２５μＬｍｉｎ^－１の最大流量で投与される。幾つかの実施形態において、注入液は約２５μＬｍｉｎ^－１より大きい最大流量で投与される。幾つかの実施形態において、注入液は約３０μＬｍｉｎ^－１の最大流量で投与される。幾つかの実施形態において、注入液は約３５μＬｍｉｎ^－１の最大流量で投与される。幾つかの実施形態において、注入液は約４０μＬｍｉｎ^－１の最大流量で投与される。幾つかの実施形態において、注入液は約４５μＬｍｉｎ^－１の最大流量で投与される。幾つかの実施形態において、最大流量はカテーテル当たりの最大流量である。

【0127】

[0141]幾つかの実施形態において、医薬組成物の投与は１つのカテーテル、２つのカテーテル、３つのカテーテル又は４つのカテーテルを含む。

【0128】

[0142]幾つかの実施形態において、カテーテル当たりの注入液送達の速度は１ｕｌ／ｍｉｎ、２ｕｌ／ｍｉｎ、３ｕｌ／ｍｉｎ、４ｕｌ／ｍｉｎ、５ｕｌ／ｍｉｎ、６ｕｌ／ｍｉｎ、７ｕｌ／ｍｉｎ、８ｕｌ／ｍｉｎ、９ｕｌ／ｍｉｎ、１０ｕｌ／ｍｉｎ、１１ｕｌ／ｍｉｎ、１２ｕｌ／ｍｉｎ、１３ｕｌ／ｍｉｎ、１４ｕｌ／ｍｉｎ、１５ｕｌ／ｍｉｎ、１６ｕｌ／ｍｉｎ、１７ｕｌ／ｍｉｎ、１８ｕｌ／ｍｉｎ、１９ｕｌ／ｍｉｎ、２０ｕｌ／ｍｉｎ、３０ｕｌ／ｍｉｎ、３５ｕｌ／ｍｉｎ又は約４０ｕｌ／ｍｉｎである。

【0129】

[0143]幾つかの実施形態において、投与の最小間隔は約５ｍｉｎ、約１０ｍｉｎ、約１５ｍｉｎ、約２０ｍｉｎ、約２５ｍｉｎ、約３０ｍｉｎ、約４０ｍｉｎ、約５０ｍｉｎ、約６０ｍｉｎ、約９０分、約１２０分又は約１５０分である。

【0130】

[0144]幾つかの実施形態において、放射標識リポソーム（例えば、医薬組成物中の放射標識されたナノリポソーム）により送達される放射能の量は約０．１ｍＣｉ～約５０ｍＣｉである。幾つかの実施形態において、放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約１ｍＣｉ～約４０ｍＣｉである。幾つかの実施形態において、放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約１ｍＣｉ～約３０ｍＣｉである。幾つかの実施形態において、放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約１ｍＣｉ～約２０ｍＣｉである。幾つかの実施形態において、放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約１０ｍＣｉ～約３０ｍＣｉである。幾つかの実施形態において、放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約２０ｍＣｉ～約３０ｍＣｉである。幾つかの実施形態において、放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約１ｍＣｉである。幾つかの実施形態において、放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約２ｍＣｉである。幾つかの実施形態において、放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約３ｍＣｉである。幾つかの実施形態において、放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約４ｍＣｉである。幾つかの実施形態において、放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約５ｍＣｉである。幾つかの実施形態において、放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約６ｍＣｉである。幾つかの実施形態において、放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約７ｍＣｉである。幾つかの実施形態において、放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約８ｍＣｉである。幾つかの実施形態において、放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約９ｍＣｉである。幾つかの実施形態において、放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約１０ｍＣｉである。幾つかの実施形態において、放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約１１ｍＣｉである。幾つかの実施形態において、放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約１２ｍＣｉである。幾つかの実施形態において、放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約１３ｍＣｉである。幾つかの実施形態において、放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約１３．４ｍＣｉである。幾つかの実施形態において、放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約１４ｍＣｉである。幾つかの実施形態において、放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約１５ｍＣｉである。幾つかの実施形態において、放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約１６ｍＣｉである。幾つかの実施形態において、放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約１７ｍＣｉである。幾つかの実施形態において、放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約１８ｍＣｉである。幾つかの実施形態において、放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約１９ｍＣｉである。幾つかの実施形態において、放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約２０ｍＣｉである。幾つかの実施形態において、放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約２１ｍＣｉである。幾つかの実施形態において、放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約２２ｍＣｉである。幾つかの実施形態において、放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約２２．３ｍＣｉである。幾つかの実施形態において、放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約２２．３ｍＣｉより多い。幾つかの実施形態において、放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約２３ｍＣｉである。幾つかの実施形態において、放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約２４ｍＣｉである。幾つかの実施形態において、放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約２５ｍＣｉである。幾つかの実施形態において、放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約２６ｍＣｉである。幾つかの実施形態において、放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約２７ｍＣｉである。幾つかの実施形態において、放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約２８ｍＣｉである。幾つかの実施形態において、放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約２９ｍＣｉである。幾つかの実施形態において、放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約３０ｍＣｉである。幾つかの実施形態において、放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約３１ｍＣｉである。幾つかの実施形態において、放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約３１．２ｍＣｉである。幾つかの実施形態において、放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約３１．２ｍＣｉより多い。幾つかの実施形態において、放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約３５ｍＣｉである。幾つかの実施形態において、放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約４０ｍＣｉである。幾つかの実施形態において、放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約４１．５ｍＣｉである。幾つかの実施形態において、放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約４１．５ｍＣｉより多い。幾つかの実施形態において、放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約４５ｍＣｉである。幾つかの実施形態において、放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約４５ｍＣｉより多い。

【0131】

[0145]幾つかの実施形態において、注入液の容積は約０．１ｍＬ～約２５ｍＬである。幾つかの実施形態において、注入液の容積は約０．５ｍＬ～約１０ｍＬである。幾つかの実施形態において、注入液の容積は約０．６６ｍＬである。幾つかの実施形態において、注入液の容積は約１ｍＬである。幾つかの実施形態において、注入液の容積は約１．３２ｍＬである。幾つかの実施形態において、注入液の容積は約２ｍＬである。幾つかの実施形態において、注入液の容積は約２．６４ｍＬである。幾つかの実施形態において、注入液の容積は約３ｍＬである。幾つかの実施形態において、注入液の容積は約４ｍＬである。幾つかの実施形態において、注入液の容積は約５ｍＬである。幾つかの実施形態において、注入液の容積は約５．２８ｍＬである。幾つかの実施形態において、注入液の容積は約６ｍＬである。幾つかの実施形態において、注入液の容積は約７ｍＬである。幾つかの実施形態において、注入液の容積は約８ｍＬである。幾つかの実施形態において、注入液の容積は約８．８ｍＬである。幾つかの実施形態において、注入液の容積は約８．８ｍＬより大きい。幾つかの実施形態において、注入液の容積は約９ｍＬである。幾つかの実施形態において、注入液の容積は約１０ｍＬである。幾つかの実施形態において、注入液の容積は約１１ｍＬである。幾つかの実施形態において、注入液の容積は約１２ｍＬである。幾つかの実施形態において、注入液の容積は約１２．３ｍＬである。幾つかの実施形態において、注入液の容積は約１３ｍＬである。幾つかの実施形態において、注入液の容積は約１３．２ｍＬである。幾つかの実施形態において、注入液の容積は約１４ｍＬである。幾つかの実施形態において、注入液の容積は約１５ｍＬである。幾つかの実施形態において、注入液の容積は約１６ｍＬである。幾つかの実施形態において、注入液の容積は約１６．３５ｍＬである。幾つかの実施形態において、注入液の容積は約１７ｍＬである。幾つかの実施形態において、注入液の容積は約１８ｍＬである。幾つかの実施形態において、注入液の容積は約１８．５ｍＬである。幾つかの実施形態において、注入液の容積は約１８．５ｍＬより大きい。幾つかの実施形態において、注入液の容積は脳の単一の半球（例えば、膠芽腫を含む）に送達される。幾つかの実施形態において、注入液の容積は脳の両方の半球（例えば、膠芽腫を含む）に送達される。

【0132】

[0146]幾つかの実施形態において、分布容積は約２ｍＬ、約２．６４ｍＬ、約５ｍＬ、約５．２８ｍＬ、約１０ｍＬ、約、１０．５ｍＬ、約１３ｍＬ、約１３．２ｍＬ、約１９ｍＬ、約１９．４ｍＬ、約２６ｍＬ、約２６．４ｍＬ、約３３ｍＬ、約３３．３ｍＬ、又は約３５ｍＬである。

【0133】

[0147]幾つかの実施形態において、注入液の容積当たりの放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約０．１ｍＣｉｍＬ^－１～約５０ｍＣｉｍＬ^－１である。幾つかの実施形態において、注入液の容積当たりの放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約０．５ｍＣｉｍＬ^－１～約１０ｍＣｉｍＬ^－１である。幾つかの実施形態において、注入液の容積当たりの放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約１ｍＣｉｍＬ^－１～約５ｍＣｉｍＬ^－１である。幾つかの実施形態において、注入液の容積当たりの放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約１ｍＣｉｍＬ^－１である。幾つかの実施形態において、注入液の容積当たりの放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約１．５ｍＣｉｍＬ^－１である。幾つかの実施形態において、注入液の容積当たりの放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約２ｍＣｉｍＬ^－１である。幾つかの実施形態において、注入液の容積当たりの放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約２．２４ｍＣｉｍＬ^－１である。幾つかの実施形態において、注入液の容積当たりの放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約２．３６ｍＣｉｍＬ^－１である。幾つかの実施形態において、注入液の容積当たりの放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約２．５ｍＣｉｍＬ^－１である。幾つかの実施形態において、注入液の容積当たりの放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約２．５３ｍＣｉｍＬ^－１である。幾つかの実施形態において、注入液の容積当たりの放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約２．５４ｍＣｉｍＬ^－１である。幾つかの実施形態において、注入液の容積当たりの放射標識リポソームにより送達される放射能の量は約２．５４ｍＣｉｍＬ^－１より多い。

【0134】

[0148]幾つかの実施形態において、吸収された線量（例えば、吸収された放射線量）の量は約１０Ｇｙ、約２０Ｇｙ、約３０Ｇｙ、約４０Ｇｙ、約５０Ｇｙ、約８０Ｇｙ、約１００Ｇｙ、約１２０Ｇｙ、約１５０Ｇｙ、約２００Ｇｙ、約２２５Ｇｙ、約２５０Ｇｙ、約３００Ｇｙ、約３５０Ｇｙ、約４００Ｇｙ、約４２５Ｇｙ、約４５０Ｇｙ、約５００Ｇｙ、約５５０Ｇｙ、約５７５Ｇｙ、約６００Ｇｙ、約６２５Ｇｙ、約６５０Ｇｙ、約６７５Ｇｙ、約７００Ｇｙ、約７４０Ｇｙ、約７５０Ｇｙ、又は約８００Ｇｙである。幾つかの実施形態において、吸収された線量の量は１００Ｇｙ未満である。幾つかの実施形態において、吸収された線量の量は１００Ｇｙより多い。

【0135】

[0149]幾つかの実施形態において、方法は投与と同時に放射標識リポソームを画像化することを更に含む。幾つかの実施形態において、方法は投与に続いて放射標識リポソームを画像化することを更に含む。幾つかの実施形態において、方法は結果として持続性の腫瘍内蓄積を起こす。

【0136】

新しい放射線の増分（ｉｎｃｒｅｍｅｎｔ）を送達する
[0150]本発明により、幾つかの実施形態において、放射線の増分を対象に送達する方法が提供される。幾つかの実施形態において、方法は以前に放射線療法の投与を受けた対象に放射線の増分を送達することを含む。幾つかの実施形態において、以前に受けた放射線療法の線量は最大の線量の放射線療法であった。幾つかの実施形態において、放射線の増分はβ線を含む。幾つかの実施形態において、対象はがんを有する患者を含む。幾つかの実施形態において、増分は放射線の追加の一部分を含む。

【0137】

[0151]幾つかの実施形態において、本発明により提供される方法は本発明により提供される医薬組成物のいずれかを送達することによりそれを必要とする対象（例えば、がんを有する患者）に放射線（例えば、β線）の追加の一部分を送達することを含む。幾つかの実施形態において、増分は直前の治療で受けた放射線の量より多い量の放射線を含む。幾つかの実施形態において、増分は先の治療（例えば、現在の治療の前に受けた治療）で受けた放射線と同じ量を含む。幾つかの実施形態において、放射線の増分を送達することは、本発明により提供される医薬組成物の１つ又は複数の送達パラメーター（例えば、容積、線量、点滴速度、点滴時間、等）を変更することにより様々な量の放射線を送達することを含む。幾つかの実施形態において、変更された量の放射線を送達することは注入液の容積及び／又は放射線の線量を変えることを含む。

【0138】

[0152]幾つかの実施形態において、放射線の増分を送達することは以前に受けた（例えば、本発明により開示された医薬組成物から以前に受けた）より大きい線量の放射線を送達することを含む。幾つかの実施形態において、増分は本明細書に提供された線量又は容積のいずれかを含む。幾つかの実施形態において、増分は線量の一部分を含む。幾つかの実施形態において、放射線の増分を送達することは以前に受けたより多い（例えば、現在進行中の治療に関して、又は本発明により開示された医薬組成物から受ける放射線に関して）量の放射線を送達することを含む。増分は、限定されないが実施例（例えば、実施例４）に開示される線量を含めて、本出願を通じて開示される線量のいずれかであり得る。

【0139】

[0153]幾つかの実施形態において、放射線の増分を送達することはβ線を送達することを含む。幾つかの実施形態において、放射線の増分を送達することはガンマ線を送達することを含む。幾つかの実施形態において、放射線の増分を送達することはβ線及びガンマ線を送達することを含む。

【0140】

[0154]幾つかの実施形態において、放射線は新しい放射線を含む。幾つかの実施形態において新しい放射線は放射線（例えば、β線）及び／又は本発明により開示された医薬組成物のいずれかを受ける前に対象により受けられてない医薬組成物を含む。

【0141】

[0155]幾つかの実施形態において、方法は以前に放射線を受けていない対象（例えば、がんを有する患者）に放射線の増分を送達することを含む。幾つかの実施形態において、増分を送達することは次第に大きくなる線量の放射線を送達することを含む。

【0142】

[0156]幾つかの実施形態において、放射線の増分を受ける対象は以前に最大線量の放射線を受けた。幾つかの実施形態において、放射線の増分を受ける対象はその原発性及び／又は二次疾患の治療のために以前に最大線量の放射線を受けた。幾つかの実施形態において、対象はがん（例えば、膠芽腫）の治療のために以前に最大線量の放射線を受けた。幾つかの場合において、最大線量の放射線は最大の許容される線量（例えば、対象が顕著な副作用のリスクなしに受け得る許される放射線の上限）を含む。

【0143】

[0157]幾つかの実施形態において、対象は前に疾患（例えば、がん）又は状態の治療のための処置を受けていない。幾つかの実施形態において、対象は前に疾患（例えば、がん）又は状態の治療のための放射線治療を受けていない。幾つかの実施形態において、対象は以前に疾患（例えば、がん）又は状態の治療のための非放射線療法（例えば、ベバシズマブ）を受けていない。幾つかの実施形態において、対象は以前に疾患の治療のための非放射線療法を受けていない。幾つかの実施形態において、対象は疾患の治療のために本明細書に開示されているもの以外の医薬組成物からのβ線を含む放射線治療を以前に受けた。幾つかの実施形態において、対象は疾患の治療のために本明細書に開示されている医薬組成物からのβ線を含む放射線治療を受けたことがある。幾つかの実施形態において、放射線の増分を送達することは、既に治療（例えば、その原発性及び／又は二次疾患の治療）のための以前の最大線量の治療（例えば、放射線治療）を受けた対象に放射線の増分を送達することを含む。

【0144】

投与及び可視化
[0158]本発明により、幾つかの実施形態において、放射線治療送達を送達し可視化する（例えば、画像化する）方法が提供される。幾つかの実施形態において、放射線治療は本明細書に開示されている医薬組成物を含む。本発明により、幾つかの実施形態において、医薬組成物（例えば、放射標識リポソーム（例えば、^１８６Ｒｅナノリポソーム））送達を送達し可視化する（例えば、画像化する）方法が提供する。幾つかの実施形態において、方法は標的への送達を確保することを含む。幾つかの実施形態において、標的はがんである。幾つかの実施形態において、標的は腫瘍である。幾つかの実施形態において、腫瘍は原発性腫瘍である。幾つかの実施形態において、腫瘍は二次性腫瘍である。幾つかの実施形態において、方法は送達中１つ又は複数の送達パラメーターを変更する（例えば、変化させる）ことを含む。幾つかの実施形態において、（例えば、ＣＥＤにより）放射線治療薬（例えば、医薬組成物）を送達する。幾つかの実施形態において、方法は送達中１つ又は複数の送達パラメーターを変更し、送達中医薬組成物の標的への送達を確保することを含む。

【0145】

[0159]幾つかの実施形態において、可視化（例えば、画像化）は（例えば、ＣＥＤにより）医薬組成物を投与する前に起こる。幾つかの実施形態において、方法は医薬組成物の送達中医薬組成物（例えば、放射線療法（例えば、医薬組成物）（例えば、放射標識リポソーム（例えば、^１８６Ｒｅ）））の送達を可視化することを含む。同時に起こる（例えば、同時又はリアルタイムの）投与（例えば、ＣＥＤによる）及び可視化は１つ又は複数の送達パラメーターに対して行なわれるリアルタイムの変更を可能にし得る。また、同時に起こる投与及び可視化は医薬組成物の標的（例えば、腫瘍）への送達を確保するのに役立ち得る。１つ又は複数の送達パラメーターを同時に（Ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔｌｙ）（例えば、同時に（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓｌｙ））可視化し（例えば、画像化し）調節することは安全性及び／又は効力を確実にするのに有用であり得る。幾つかの実施形態において、可視化は（例えば、ＣＥＤにより）医薬組成物を投与した後に起こる。

【0146】

[0160]ガンマ線は、医薬組成物がＣＮＳを通って移動する間その分布をモニターし、放射標識されたナノリポソーム、別の治療薬、又はこれらの組合せがＣＮＳ内の所定の容積に分配されたとき医薬組成物の送達を中止し得る。ガンマ線の可視化は、ガンマ線が所望の領域に達したか又は分布の所望の容積を実現したか、又は標的組織の縁に達したか若しくはほぼ達したか若しくは縁を越えたのが観察されたときの医薬組成物の送達の停止を確実にするのを助け得る。

【0147】

[0161]幾つかの実施形態において、医薬組成物（例えば、放射線治療薬を含む）を（例えば、ＣＥＤにより）投与し（例えば、同時に）可視化することを含む方法は１つ又は複数の送達パラメーターを評価することを更に含む。１つ又は複数の送達パラメーターの評価は医薬組成物の可視化に応答して起こり得る。評価は医薬組成物の投与及び／又は可視化の前、中、又は後に起こり得る。

【0148】

[0162]幾つかの実施形態において、（例えば、放射線治療薬を含む）医薬組成物を（例えば、ＣＥＤにより）投与し（例えば、同時に）可視化し、１つ又は複数の送達パラメーターを評価することを含む方法は１つ又は複数の送達パラメーターを変更することを更に含む。幾つかの実施形態において、１つ又は複数の送達パラメーターの評価は、１つ又は複数の既に存在する送達パラメーターを維持する（例えば、変化させない）（例えば、点滴速度、濃度、線量、及び／又は容積を維持する）ことを含む。幾つかの実施形態において、１つ又は複数の送達パラメーターの変更は１つ又は複数の送達パラメーターを変更することを含む。幾つかの実施形態において、１つ又は複数の送達パラメーターを変更することは送達パラメーターを下げたり、送達パラメーターを上げたり、送達パラメーターを止めたり又は送達パラメーターを始めたりすることを含む。幾つかの実施形態において、１つ又は複数の送達パラメーターは医薬組成物の用量、放射線の線量、注入液の容積、点滴速度、投与の部位、投与間隔、カテーテルの数、カテーテル当たりの注入液の速度、点滴（例えば、投与）の間隔、医薬組成物を送達するデバイス、カテーテルの数（例えば、１つ、２つ、３つ又は４つのカテーテルに変化させる）、カテーテル当たりの速度、又はこれらの任意の組合せのいずれか１つ又は複数を含む。幾つかの実施形態において、１つ又は複数の送達パラメーターは１つの送達パラメーターを含む。幾つかの実施形態において、１つ又は複数の送達パラメーターは２つ、３つ、４つ、又は５つの送達パラメーターを含む。１つ又は複数の送達パラメーターは本明細書に開示されているいずれかの送達パラメーターであり得る。

【0149】

[0163]幾つかの実施形態において、医薬組成物を（例えば、ＣＥＤにより）投与し（例えば、同時に）可視化することは医薬組成物の標的（例えば、腫瘍）への送達を確保することを更に含む。幾つかの場合において、医薬組成物の標的への送達を確保することは最小限に有効な用量の医薬組成物を標的に送達することを含む。幾つかの場合において、医薬組成物の標的への送達を確保することは医薬組成物の少なくとも一部分（例えば、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、又は少なくとも４０％）を送達することを含む。幾つかの場合において、送達を確保することは少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、又は少なくとも約９９％の医薬組成物を送達することを含む。

【0150】

[0164]幾つかの実施形態において、可視化（例えば、画像化）は医薬組成物を（例えば、ＣＥＤにより）投与した後に起こる。投与後の可視化は医薬組成物のその後の投与のために１つ又は複数の送達パラメーターを変更するのに有用であり得る。幾つかの実施形態において、可視化は医薬組成物を投与した後０分、１分、２分、３分、４分、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、４０分、４５分、５０分、１時間、１．２５時間、１．５時間、２時間、４時間、５時間、１０時間、２４時間、４８時間、７２時間、４日、５日、１週、８日、２週、又は４週で起こる。幾つかの実施形態において、可視化は医薬組成物（例えば、放射標識リポソーム（例えば、^１８６Ｒｅ）を含む）を投与する前に起こる。幾つかの実施形態において、可視化は医薬組成物を投与する前１分、２分、３分、４分、５分、１０分、１５分、２０分、２５分、３０分、４０分、４５分、５０分、１時間、１．２５時間、１．５時間、２時間、４時間、５時間、１０時間、２４時間、４８時間、７２時間、４日、５日、６日、８日、１週、２週、又は４週で起こる。幾つかの実施形態において、可視化は医薬組成物の投与の開始後に起こる。幾つかの実施形態において、可視化は医薬組成物を投与しながら起こる。

【0151】

[0165]幾つかの実施形態において、可視化（例えば、画像化）は本明細書に開示されている画像化方法（例えば、ＳＰＥＣＴ、ＳＰＥＣＴ－ＣＴ、ＭＲＩ、等）のいずれかを含む。

【0152】

[0166]幾つかの実施形態において、可視化（例えば、放射線治療薬（放射標識リポソーム（例えば、^１８６Ｒｅ））の送達）は全身を画像化することを含む。幾つかの実施形態において、可視化は身体のある領域（例えば、局所領域）（例えば、頭部）の画像化を含む。幾つかの実施形態において、可視化は標的（例えば、腫瘍）を画像化することを含む。幾つかの実施形態において、可視化は原発性腫瘍を画像化することを含む。幾つかの実施形態において、可視化は二次性腫瘍を画像化することを含む。幾つかの実施形態において、可視化は原発性腫瘍及び二次性腫瘍を画像化することを含む。幾つかの実施形態において、可視化は腫瘍及び腫瘍を取り囲む領域（例えば、腫瘍が位置する及び／又は腫瘍の６インチ以内の領域）の画像化を含む。幾つかの実施形態において、可視化は（例えば、腫瘍を含む及び／又は腫瘍の領域以内の）１つ又は複数の臓器を画像化することを含む。幾つかの実施形態において、可視化は原発性腫瘍を画像化することを含む。

【0153】

[0167]幾つかの実施形態において、がんを有する対象において生存を増大する方法であって、本発明により１００Ｇｙより多い放射線を対象に送達することを含む方法が提供される。幾つかの実施形態において、１００Ｇｙより多い放射線を対象に送達することは医薬組成物（例えば、^１８６Ｒｅナノリポソーム）を送達することを含む。幾つかの実施形態において、生存を増大する方法であって、本発明によりがんを有する対象の群においてその対象群の１人又は複数の対象に１００Ｇｙより多い放射線を送達することを含む方法が提供される。幾つかの実施形態において、方法は対象群の１人又は複数の対象の各々に１００Ｇｙより多くを送達することを含む。幾つかの実施形態において、生存は全生存を含む。幾つかの実施形態において、放射線の吸収された線量はβ線の吸収された線量を含む。幾つかの実施形態において、膠芽腫（例えば、再発性膠芽腫）を含む患者の群で全生存を増大する方法は１００Ｇｙより多い放射線（例えば、β線）を患者に送達することを含む。幾つかの実施形態において、１００Ｇｙより多い放射線をその群内の１人又は複数の対象に送達することは医薬組成物（例えば、^１８６Ｒｅナノリポソーム）を送達することを含む。

【0154】

[0168]幾つかの実施形態において、１００Ｇｙより多い（例えば、吸収された線量）の放射線（例えば、β線）を受けるがん（例えば、膠芽腫）を有する対象の群は、１００Ｇｙ未満の放射線（例えば、β線）を受けるがん（例えば、膠芽腫）を有する１人又は複数の対象を含む対象の第２の群と比較して増大した生存（例えば、全生存）を含む。幾つかの実施形態において、方法は第２の群の対象の１人又は複数の対象の各々に１００Ｇｙ未満の放射線を送達することを含む。幾つかの実施形態において、線量を吸収することは本明細書に開示されている医薬組成物（放射標識リポソーム（例えば、^１８６Ｒｅ））を投与することを含む。幾つかの実施形態において、対象群内の１人又は複数の対象に医薬組成物を投与することはその結果として１００Ｇｙより多い吸収された放射線量となる。

【0155】

[0169]幾つかの実施形態において、本発明により提供された方法は全生存を増大する。幾つかの実施形態において、全生存は医薬組成物（例えば、放射標識リポソーム（例えば、^１８６Ｒｅナノリポソーム）を含む）の投与後対象が生存する日数を含む。幾つかの実施形態において、１００Ｇｙより多く受ける対象の全生存は約１００日、約１５０日、約２００日、約２５０日、約３００日、約３５０日又は約４００日を含む。幾つかの実施形態において、１００Ｇｙより多くなるには不充分な（例えば、１００Ｇｙ未満の線量を達成する）量の医薬組成物を受ける対象の全生存は約５０日、約１００日、約１２５日、又は約１５０日を含む。幾つかの実施形態において、１００Ｇｙより多く受ける対象の全生存は１００Ｇｙ未満を受ける第２の対象群の全生存より約２０日、約３０日、約４５日、約６０日、約７０日、約８０日、約９０日、約１００日、約１１０日、約１２０日、又は約１３０日長い。

【0156】

別の実施形態
[0170]本発明により、幾つかの実施形態において、β線及びガンマ線の送達のための放射線治療薬（例えば、^１８６Ｒｅナノリポソーム）が提供される。幾つかの実施形態において、放射線治療薬は医薬組成物中に組み込まれている。

【0157】

[0171]また、本発明により、がん（例えば、膠芽腫）の治療のためのβ線及び医薬組成物（例えば、^１８６Ｒｅナノリポソーム）の可視化のためのガンマ線を発するのに充分な量の医薬組成物（例えば、^１８６Ｒｅナノリポソーム）を（例えば、ＣＥＤにより）投与し、医薬組成物の送達を可視化する（例えば、画像化する）ことを含む、医薬組成物（例えば、^１８６Ｒｅナノリポソーム）の方法も提供される。幾つかの実施形態において、方法は医薬組成物の標的（例えば、腫瘍）への送達を確保することを更に含む。幾つかの実施形態において、方法は１つ又は複数の送達パラメーターを変更することを更に含む。幾つかの実施形態において、１つ又は複数の送達パラメーターの変更は医薬組成物を投与しながら起こる。幾つかの実施形態において、１つ又は複数の送達パラメーターの変更は医薬組成物を投与した後に起こる。

【0158】

[0172]また、本発明により医薬組成物（例えば、^１８６Ｒｅナノリポソーム）の増分を投与することを含むβ線の増分を対象（例えば、患者）に送達する方法も提供される。幾つかの実施形態において、対象は治療の以前の投与を受けた。幾つかの実施形態において、対象は以前に最大線量の治療を受けた。幾つかの実施形態において、以前の投与の治療は放射線療法であった。幾つかの実施形態において、対象は原発性疾患の治療のための治療の以前の投与を受けた。幾つかの実施形態において、対象は二次疾患の治療のための療法の以前の投与を受けた。

【0159】

[0173]また、本発明により１００Ｇｙより多い放射線（例えば、β線）を送達することを含むがん（例えば、膠芽腫）の対象（例えば、患者）群において全生存を増大する方法も提供される。幾つかの実施形態において、１００Ｇｙより多い放射線（例えば、β線）を受ける対象群は結果として１００Ｇｙ未満の放射線（例えば、β線）を受ける対象群と比較してより大きい全生存を示す。

【0160】

[0174]本発明により医薬組成物（例えば、^１８６Ｒｅナノリポソーム）を送達することを含む高い（例えば、１００Ｇｙより多い）吸収された放射線量を送達する方法が、更に提供される。幾つかの実施形態において、高い（例えば、１００Ｇｙより多い）吸収された放射線量を送達する方法はカテーテル数、流量（例えば、注入液の）及び注入液の容積を変えることを含む。幾つかの実施形態において、高い（例えば、１００Ｇｙより多い）吸収された放射線量を送達する方法はカテーテル数を変えることを含む。幾つかの実施形態において、高い（例えば、１００Ｇｙより多い）吸収された放射線量を送達する方法は流量を変えることを含む。幾つかの実施形態において、高い（例えば、１００Ｇｙより多い）吸収された放射線量を送達する方法は注入液の容積を変えることを含む。

【実施例】

【0161】

実施例１：第１相臨床試験
[0175]標準的な手術、放射線、及び／又は化学療法処置後の再発又は進行性の悪性神経膠腫の患者に対流増強送達によって投与された^１８６Ｒｅナノリポソームの安全性、耐容性、及び分布の単一中心連続コホートオープンラベル容積及び用量増大第１相臨床試験（ｓｉｎｇｌｅ ｃｅｎｔｅｒ，ｓｅｑｕｅｎｔｉａｌ ｃｏｈｏｒｔ，ｏｐｅｎ－ｌａｂｅｌ，ｖｏｌｕｍｅ－ａｎｄ ｄｏｓｅ－ｅｓｃａｌａｔｉｏｎ Ｐｈａｓｅ １ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ）を実施した。研究は修正されたＦｉｂｏｎａｃｃｉ用量増大及び標準的３＋３設計を利用した。

【0162】

[0176]Ｂｒａｉｎｌａｂ ｉＰｌａｎ Ｆｌｏｗソフトウェアを使用して、亀裂、溝、槽、室、及び切除腔のような白質路及び脳脊髄液腔を避けつつ腫瘍容積内へのＳｍａｒｔＦｌｏｗカテーテル配置を計画した。Ｂｒａｉｎｌａｂ Ｖａｒｉｏｇｕｉｄｅ Ｓｔｅｒｅｏｔａｃｔｉｃシステムを用いてフレームレス画像ガイド下カテーテル配置を達成した。^１８６Ｒｅナノリポソームは、対流増強送達により１～３つのカテーテルをカテーテル当たり１時間に付き０．９０ｍＬ（カテーテル当たり１５μＬ／分）以下の最大流量で利用して投与した。

【0163】

[0177]点滴の時間中一連の１－分動的二次元画像化を行なった。単一光子放射型コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）／コンピューター断層撮影（ＣＴ）画像化及び連続した全身二次元画像化スキャンを^１８６Ｒｅナノリポソーム点滴の直後、並びに１、３、５、及び８日後に行なって処置の間腫瘍及び他の臓器への放射線吸収された線量を評価した。一連の血液サンプル及び一連の２４－時間採尿も活性をカウントした。興味のある領域データ及びＯＬＩＮＤＡ線量計算ソフトウェアを用いて線量測定を行なった。
１５人の患者を処置したが、そのうちの１４人は再発性膠芽腫であり、４７％がベバシズマブによる処置に失敗した。点滴線量を１．０ｍＣｉ～１３．４ｍＣｉで次第に増大し、注入液容積を１～３の対流増強送達カテーテルを用いて０．６６ｍＬ～５．２８ｍＬで増大した。治療は十分容認され、以前の処置を受けた患者において外照射療法（ＥＢＲＴ）より著しく高い吸収された線量にもかかわりなく用量を制限する毒性は観察されなかった。各々の患者の研究設計及び全生存を下記表１に要約する。

【0164】

【表1】

【0165】

[0178]ベバシズマブ処置に失敗した患者（ｎ＝７）のメジアンの生存期間は４．８月であった。ベバシズマブにナイーブな患者（ｎ＝８）のメジアン生存期間は１０．９月であり、４人の患者は研究終了の時点でまだ生存している。

【0166】

[0179]以前にベバシズマブで処置された患者及びベバシズマブにナイーブな患者に対する^１８６Ｒｅナノリポソームの腫瘍容積に吸収された線量を図１に要約する。各々の患者に対する腫瘍容積を図２に要約する。処置された容積の注入液の容積に対する比対注入液の容積を図３に要約する。前にベバシズマブで処置された患者とベバシズマブにナイーブな患者との間の生存の差を図４に要約する。

【0167】

[0180]^１８６Ｒｅナノリポソームの様々な線量レベルに対して脳、全身、及び腫瘍容積に吸収された平均線量を図５に要約する。全て患者（ｎ＝１５）で腫瘍容積に吸収されたメジアンの線量は１４３Ｇｙ（範囲９～５９３Ｇｙ）であった。ベバシズマブで失敗した患者（ｎ＝７）のメジアンの吸収された線量は３８Ｇｙ（範囲９～５９３Ｇｙ）であり、一方ベバシズマブにナイーブな患者（ｎ＝８）のメジアンの吸収された線量は３６７Ｇｙ（範囲５６～５１７Ｇｙ）であった。腫瘍容積に吸収された最大の線量は５９３Ｇｙであった。投与された線量の２４時間での平均の保持は６４％（Ｃｌ ５０～７８）であった。全身で吸収された線量は０．７０Ｇｙ以下であった。臓器に吸収された平均の線量は０．７０Ｇｙ以下であった。最後の２つのコホートの平均の腫瘍容積で吸収された線量対平均の全身で吸収された線量の比は３，０００以上であった。

【0168】

[0181]最も高い出現率の有害事象は倦怠感（４０％）、下痢（２７％）、歩行異常（２７％）、頭痛（２７％）、片側不全まひ（２７％）、浮遊感（ｌｉｇｈｔｈｅａｄｅｄｎｅｓｓ）（２０％）、頭皮不快感（２０％）、てんかん発作（ｓｅｉｚｕｒｅ）（２０％）、及び脳水腫（２０％）であった。有害事象の出現率も重症度も、^１８６Ｒｅナノリポソームの線量増大と共に増大する様子は見られなかった。４件の重大な有害事象：てんかん発作が３人の患者で、脳水腫が１人の患者で報告された。しかし、これらの重大な有害事象のいずれも^１８６Ｒｅナノリポソーム処置との因果関係は考えられなかった。殆どの有害事象は原因として^１８６Ｒｅナノリポソーム処置と無関係であると考えられたが、頭皮不快感は外科手術と関連すると考えられた。

【0169】

実施例２：症例研究
[0182]患者は、神経症状を示し、てんかん発作の可能性がある５１歳の白人女性であった。脳の磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）は右前部の腫瘤（ｍａｓｓ）を示した。開頭術はグレード２のびまん性星細胞腫、ＩＤＨ野生型、ＭＧＭＴ非メチル化（ｃＩＭＰＡＣＴ－ＮＯＷグレードＩＶ）を明らかにした。彼女は、放射線及びテモゾロマイドの併用の後３サイクルの維持テモゾロマイドで処置された。経過観察ＭＲＩは再発性疾患と一致した。患者は再発性膠芽腫の最初の提示の９か月後反復右前部開頭術を伴うサシツズマブ（Ｓａｃｉｔｕｚｕｍａｂ）の第０相試験に入り、１月後サシツズマブのサイクル１（Ｃ１Ｄ１）の最初の用量投与を受けた。疾患進行は最初の提示から１６月後再び認められた。４週未満の後、患者を^１８６Ｒｅナノリポソーム（１３．４ｍＣｉ、５．２８ｍＬ、３つのカテーテル）で処置した。

【0170】

[0183]処置後のベースライン、２４時間、及び１２０時間でのＭＲＩ及びＳＰＥＣＴ画像を図６に示す。腫瘍容積は１８．８ｍＬ、腫瘍被覆範囲は８７％であった。腫瘍及び分布容積（Ｖｄ）に送達され吸収された線量は３３６Ｇｙ、及び２４５Ｇｙであった。２４時間の時、腫瘍の前方部分（図６に黄色い矢印で示す）は分布容積（図６に金色の線で示す）の外側であった。処置後５日までに、腫瘍全体が分布容積（図６に薄紫色の線で示す）内にあった。

【0171】

[0184]^１８６Ｒｅナノリポソームで処置後ベースライン及び５６日の磁気共鳴画像（ＭＲＩ）及びかん流スキャン画像を図７に示す。５６日のＭＲＩは浮腫の兆候なしに部分応答を示した。かん流スキャンは先に増強された腫瘍領域の顕著な減少を示した。

【0172】

[0185]上の実施例により証明されたように、腫瘍内^１８６Ｒｅナノリポソームは外照射療法により投与された放射線の吸収された線量の２０倍まで顕著な毒性なしで送達することができる。５．２８ｍＬの注入液の１３．４ｍＣｉまでの線量での対流増強送達による^１８６Ｒｅナノリポソームの腫瘍内投与は安全であり、良好な耐容性を示す。ベバシズマブの以前の投与は^１８６Ｒｅナノリポソームの対流に負の影響を及ぼすようである。

【0173】

[0186]本発明の好ましい実施形態が本明細書に示され、記載されているが、当業者には自明のように、かかる実施形態はほんの一例として挙げられている。本発明から逸脱することなく数多くの変形、変化、及び置換が当業者には明らかであろう。本明細書に記載した本発明の実施形態の様々な別の選択肢が本発明を実施する際に使用され得ると理解されたい。以下の特許請求の範囲は本発明の範囲を定義しており、それによりこれらの特許請求の範囲及びその均等物の範囲内の法及び構成が包含されることが意図されている。

【0174】

実施例３：再発性膠芽腫の処置における画像ガイド下レニウムＲｈｅｎｉｕｍ－１８６ナノリポソーム（^１８６ＲＮＬ）小線源治療：技術、画像解析、線量測定、及びモニター
[0187]^１８６レニウム－脂質ナノ粒子（^１８６ＲＮＬを含む^１８６Ｒｅナノリポソーム）はがんの集中的な小線源治療において腫瘍間質腔への画像ガイド下の点滴により；最初脳（ＧＢＭ）の再発性膠芽腫の処置で導入された。レニウム－１８６（^１８６Ｒｅ）は治療ベータ－放射線粒子（パス範囲：１．８ｍｍ）を放出する放射性核種（半減期：８９．２４時間）である。１０の放射のうちの１が１３７ＫｅＶのガンマ線を伴い、これがインビボの薬物分布、保持の画像化、及び放射線吸収された線量の分布計算及び治療評価を可能にする。本明細書で我々は、使用した技術、画像解析、放射線線量測定、及び治療のモニターに焦点を当てて第Ｉ相臨床試験研究を報告する。

【0175】

[0188]外照射療法（ＥＢＲＴ）は依然として神経膠腫の処置の重要な構成要素のままであるが、周囲の正常な脳組織の耐容能により限定される。我々は、レニウム－１８６ナノリポソーム（^１８６ＲＮＬ）（例えば、^１８６Ｒｅナノリポソーム）集中的小線源治療が優れた腫瘍内保持を有する高い比放射能のベータ放出放射線の選択的な送達を許容し得、放出されたガンマ線がリアルタイムの画像ガイド下送達及びモニターを許容するという仮説を立てた。本明細書で、我々は、使用した技術、ナノリポソーム分布及び保持の画像化画像解析、放射線線量測定、及び治療モニターを報告する。

【0176】

[0189]再発性膠芽腫を処置するためにＢｒａｉｎｌａｂ可撓性亜急性カテーテルを通して対流増強送達（ＣＥＤ）により投与された^１８６ＲＮＬの第１相臨床試験を実施した。Ｂｒａｉｎｌａｂ ｉＰｌａｎ Ｆｌｏｗ Ｓｏｆｔｗａｒｅ及びＶａｒｉｏｇｕｉｄｅシステムを処置の計画及びカテーテル配置に使用した。^１８６ＲＮＬ（例えば、^１８６Ｒｅナノリポソーム）の腫瘍及び全身内保持及び分布を点滴半ば～放射線源投与後８日の２次元及びＳＰＥＣＴ／ＣＴ画像化により得た。局所領域及び全身の薬剤保持を全身の２次元画像から解析した。ＳＰＥＣＴ／ＣＴ及び経過観察ＭＲＩ画像を３Ｄ薬物分布及び治療評価のための計画ＭＲＩ画像に共に登録した。局所の容積及び全身臓器に放射線吸収された線量を計算した。

【0177】

[0190]ＭＩＭ ＭＲＴ定量ＳＰＥＣＴ画像再建及び３Ｄ線量計算を用いて、８日の^１８６ＲＮＬ治療の３Ｄ放射線吸収された線量分布を計算し、腫瘍治療応答と共に評価した。

【0178】

[0191]図１３に示されているように、ＣＥＤにより再発性膠芽腫の患者に送達される^１８６ＲＮＬ（例えば、^１８６Ｒｅナノリポソーム）は標的とする組織でナノ粒子放射線源の予測可能な分布及び安定な保持となり得、持続する局所の放射線処置を腫瘍に提供する。図１３は点滴後８日の^１８６ＲＮＬ放射線源の分布及び保持を示す。^１８６ＲＮＬ放射線源は脳内の治療されるべき腫瘍で持続された保持及び安定な局所領域分布を有し、連続した放射線療法効果を８日にわたって提供した。これらの画像が得られた対象は６．５ｍＬの腫瘍容積を含み、腫瘍被覆範囲は９０％より大きかった。腫瘍に送達され吸収された線量は４１９Ｇｙであった。

【0179】

[0192]４つまでのカテーテルの使用は局所領域薬物分布及び腫瘍容積被覆範囲を有効に増強した。点滴終了時の脳容積内の平均の局所領域保持は８５．９％±１７．１％ＩＤ（ｎ＝１８）であり、点滴後８日で４６．６％±１６．７％ＩＤ（ｎ＝１７）であった。用量増大後、２つの最も最近のコホートにおいて腫瘍容積に吸収された平均の放射線量は３５４．７±１４４．０Ｇｙ、全脳が１．３２±１．０６Ｇｙ、全身が０．１６±０．０４Ｇｙ（ｎ＝６）であった。

【0180】

[0193]図１４Ａは^１８６ＲＮＬ（例えば、^１８６Ｒｅナノリポソーム）小線源治療の分布を示し、図１４Ｂは^１８６ＲＮＬ（例えば、^１８６Ｒｅナノリポソーム）小線源治療の線量容積ヒストグラムを示す。示されているように、処置された容積の最大線量は＞５００Ｇｙであり、ＧＴＶの平均の線量は３２３Ｇｙであり、ＧＴＶの最小線量は８日で５５．６Ｇｙであった。処置技術の重要な特徴は放射線源送達による容積への極めて集中的な処置であり得る。３Ｄ線量分布は非常に鋭い線量勾配を示し；５Ｇｙの等線量線が示されている（白い矢印）。比較のために、図１４Ｃは腫瘍及び周囲の正常な組織におけるＳＢＲＴ症例の等線量分布を示す。このＳＢＲＴ症例では、放射線療法計画標的容積（ＰＴＶ）に対して３０－Ｇｙの規定の線量を送達した。白い線は５－Ｇｙの等線量線を示す。

【0181】

[0194]集中的な小線源治療処置は腫瘍根絶のための高い放射線量処置を可能にし、一方未関与の組織には毒性が低い。処置技術により、処置された容積で放射線吸収された線量は数百Ｇｙ以上であり、一方放射線源の分布容積を越えて放射線吸収された線量は急速に最小のレベルに低下し；参考として、図１４Ａの５－Ｇｙ等線量線を示す白い矢印を参照されたい。

【0182】

[0195]この研究の結果に基づいて、^１８６ＲＮＬ（例えば、^１８６Ｒｅナノリポソーム）小線源治療は最小の脳及び全身の放射線曝露で腫瘍に高い放射線吸収された線量を提供し得る。この技術からの治療はまた標的に対して８日にわたり高～低放射線量速度の持続する放射線も提供し得、これは放射線生物学で腫瘍管理に対して有益であり得る。

【0183】

[0196]この研究の結果は、密封線源小線源治療と比較して、^１８６ＲＮＬ（例えば、^１８６Ｒｅナノリポソーム）小線源治療が最小の侵襲性、計画、及び送達の利便性において有利であり得ることを示している。また、画像モニター能力は療法送達及び処置の有効性を評価するために予測ツールを提供し得、３Ｄ線量分布計算の開発は用量及び治療効果の評価、及びより良好な腫瘍管理のための追加の療法の適用に対する便利なメカニズムを提供し得る。

【0184】

実施例４：再発性神経膠腫におけるレニウム－１８６ナノリポソーム（^１８６ＲＮＬ）の安全性及び実行可能性
[0197]ＥＢＲＴは、原発性脳腫瘍の管理の中心的要素であり、周囲の正常な脳組織の耐容能により制限される。レニウム－１８６ナノリポソーム（^１８６ＲＮＬ）は腫瘍内の優れた保持と共に高い比放射能のベータ放出放射線の送達を許容する。

【0185】

[0198]標準的な３＋３設計を利用した再発性神経膠腫における^１８６ＲＮＬの第１相用量増大研究は^１８６ＲＮＬの最大耐用量を決定することであった。^１８６ＲＮＬは対流増強送達（ＣＥＤ）により投与された。点滴は全身二次元画像化及びＳＰＥＣＴ／ＣＴの下で行なわれた。反復ＳＰＥＣＴ／ＣＴ画像化を投与の直後、及び^１８６ＲＮＬ点滴後１、３、５、及び８日で行なって線量測定及び分布を得た。対象をＲＡＮＯ基準により監視した。６つのコホートで１８人の対象を処置し、各々のコホートは３人の対象からなっていた。表２は、送達された放射能の量、注入液容積、及び注入液の濃度のような、各々のコホートの投薬に関する情報を示す。平均の腫瘍容積は９．４ｍＬ（範囲１．１～２３．４）であった。注入された線量は１．０ｍＣｉ～２２．３ｍＣｉの範囲であり、注入液の容積は０．６６ｍＬ～８．８０ｍＬの範囲であった。１～４つのＣＥＤカテーテルを送達に使用した。最大のカテーテル流量は１５μｌ／ｍｉｎであった。平均の吸収された線量は腫瘍容積が２３９Ｇｙ（ＣＩ １４１～３３７；範囲９～５９３）、正常脳が０．７２Ｇｙ（ＣＩ ０．３４～１．０９；範囲０．００５～２．７３）、全身が０．０７Ｇｙ（ＣＩ ０．０４～０．１０；範囲０．００１～０．２３）であった。処置容積中の腫瘍容積割合が７５％以上（ｎ＝１０）であるとき腫瘍容積の平均の吸収された線量は３９２Ｇｙ（ＣＩ ３０６～４７８；範囲１４３～５９３）であった。外科手術に関連する頭皮不快感及び感受性が３人の対象で起こった。治療は良好な耐容性を示し、用量を制限する毒性は観察されず、そして前治療でＥＢＲＴにより患者に通例送達される著しく高い吸収された線量にもかかわらず治療に関連する重大な有害事象は起こらなかった。臨床活性を支持する反応が観察された。

【0186】

[0199]再発性神経膠腫の患者にＣＥＤにより投与された^１８６ＲＮＬは、ＥＢＲＴと比較して、顕著な毒性なしに、腫瘍に吸収された放射線のより高い線量を引き起こした。この結果に鑑みて、^１８６ＲＮＬは再発性神経膠腫の治療に有用であり得る。具体的には、８．８ｍＬの注入液中の２２．３ｍＣｉの線量が再発性神経膠腫の治療に有用であり得る。

【0187】

【表2】

【0188】

実施例５：再発性膠芽腫（ＧＢＭ）におけるレニウム－１８６ナノリポソームの全生存
[0200]膠芽腫（ＧＢＭ）は成人において最も一般的で侵襲性の原発性悪性脳腫瘍である。この１０年間ＧＢＭの標準的な治療は手術とその後のテモゾロマイドによる併用化学放射線療法であり、放射線がこの治療において生存に対する主要な貢献をしている。殆どの再発は切除端の２センチメートル以内で起こり得るので、血液脳関門を迂回する局所領域治療は魅力的で潜在的な代替手段である。外照射療法（ＥＢＲＴ）は原発性脳腫瘍管理の中心的要素であるが、周囲の正常脳及び骨格組織の耐容能により制限され得る。レニウム－１８６（^１８６Ｒｅ）は短い経路長、低い線量率及び高い放射線密度の電子の強力な起源である。特に、^１８６Ｒｅはがん小線源治療に適した９０－時間の半減期、１．８－ｍｍの放射線経路範囲、及び高いβ／γ－エネルギー比のβ線を放出する治療用放射性核種であり得る。加えて、^１８６Ｒｅは標準的なＳＰＥＣＴ／ＣＴによるインビボ放射性医薬品の分布の画像化を可能にするのに充分なガンマ線のエネルギーを有し得る。

【0189】

[0201]レニウム－１８６ナノリポソームは腫瘍内の優れた保持を有する高い比放射能のベータ放射線の送達を許容し得る。治療用放射性核種は、それらが腫瘍内に隔離され、ゆっくり再分配されるのを確実にするために担体を必要とし得る。リポソームナノ粒子（ナノリポソーム）は放射性核種を封入し、持続性の腫瘍内蓄積を補助する一方で、腫瘍内を対流によって移動もする手段を提供し得る。我々は^１８６Ｒｅを高い効率及び比放射能でナノリポソーム中に担持する方法を開発することに成功した。このプロセスは以前に記載されているよりも著しく高いレベルの比放射能をもたらし得、ずっと高い送達治療放射線量を低減した毒性で提供する可能性を有する。臨床前に、対流増強送達（ＣＥＤ）により送達されたリポソーム封入された^１８６ＲＮＬ（例えば、^１８６Ｒｅナノリポソーム）は目的とする放射線及び広い治療指数の非常に高い線量を実現し得る。我々は、再発性神経膠腫における^１８６ＲＮＬ（例えば、^１８６Ｒｅナノリポソーム）の初回ヒト第１相試験（ＲｅＳＰＥＣＴ）の結果を報告する。

【0190】

[0202]研究は標準的な手術、放射線、及び／又は化学療法処置の後再発又は進行性の悪性神経膠腫の患者に対流増強送達（ＣＥＤ）により投与されたＲＮＬ（例えば、^１８６Ｒｅナノリポソーム）の安全性、耐容性、及び分布の多中心連続コホートオープンラベル容積及び用量増大第１相臨床試験である。研究は修正Ｆｉｂｏｎａｃｃｉ用量増大及び標準的な３＋３設計を使用する。

【0191】

[0203]Ｂｒａｉｎｌａｂ ｉＰｌａｎ Ｆｌｏｗソフトウェアを使用して腫瘍容積内のＳｍａｒｔＦｌｏｗカテーテル配置を計画する一方で白質路及びＣＳＦ空間（亀裂、溝、槽、室及び切除腔）を避けた。フレームレス画像ガイド下カテーテル配置はＢｒａｉｎｌａｂ Ｖａｒｉｏｇｕｉｄｅ Ｓｔｅｒｅｏｔａｃｔｉｃシステムで達成した。ＲＮＬの単一投与は２０μＬ／ｍｉｎ／カテーテルまでの最大流量で１～４のカテーテルを利用してＣＥＤにより送達される。

【0192】

[0204]点滴中連続１－分動的二次元画像化を実行した。ＲＮＬ（例えば、^１８６Ｒｅナノリポソーム）点滴の直後、並びに１、３、５、及び８日後ＳＰＥＣＴ／ＣＴ画像化及び連続全身二次元画像化スキャンを実行して処置中腫瘍及び他の臓器に吸収された放射線線量を評価した。一連の血液サンプル及び一連の２４－時間採尿も活性をカウントした。興味のあるデータの領域及びＯＬＩＮＤＡ線量計算ソフトウェアを用いて線量測定を実行した。各々のコホートに対する用量増大スキームを表３に示す。

【0193】

【表3】

【0194】

[0205]７の投薬コホートの２２人の患者を２０１５～２０２１年に処置した。１４人が男性で、８人が女性であった。平均の腫瘍サイズは８．３ｍＬ（範囲０．９～２２．８ｍＬ）であった。前処置（Ｔｘ）の平均の数は１．７（範囲１～３のＴｘ）であった。５人の患者が前のベバシズマブを受けた。病理学的グレードは２０人の患者がグレードＩＶの神経膠腫で、２人の患者がグレードＩＩＩであった。ＩＤＨ突然変異状態は１８人の患者が野生型で、２人の患者が突然変異型であり（２人の患者は状態をもたなかった）、ＭＧＭＴ状態は４人の患者がメチル化であり、１２人の患者が非メチル化であった（６人の患者は状態をもたなかった）。

【0195】

[0206]７の投薬コホートの２２人の患者が０．６～１２．３ｍＬの容積に１．０～３１．２ｍＣｉの範囲を受けた。最大のＣＥＤ投与速度範囲は５～２０μＬ／ｍｉｎであり、患者１人に付き１～４のカテーテルを使用した。腫瘍に吸収された平均の放射線量は２７３Ｇｙ（８．９～７４０Ｇｙ）であり、脳の外側の曝露は無視できた。処置された容積（ＴｒＶ）内の腫瘍（ＴｕＶ）又はＴｕＶ／ＴｒＶ比（パーセント）は７０．９％（１９．８％～１００％）であり、腫瘍に吸収された平均の放射線量と相関していた。前のベバシズマブ（ｂｅｖｕｃｉｚａｍａｂ）療法を受ける５人の患者で、ＴｕＶに吸収された平均の線量は１４９．２Ｇｙであり、ＴｕＶ／ＴｒＶ比（パーセント）は４７．９％であった。しかし、前のベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚａｍａｂ）を受けなかった１７人の患者ではＴｕＶ患者に吸収された平均の線量は３０２Ｇｙであり、ＴｕＶ／ＴｒＶ比（パーセント）は７７．７％であった。ベバシズマブ（ｂｅｖｕｃｉｚａｍａｂ）患者の更なる登録はこれらの対流インプットにおいて先の対流に基づいて停止した。

【0196】

[0207]図８は、送達された放射線の程度（吸収された線量で測定された）の３Ｄ図を示す。画像は^１８６ＲＮＬ（例えば、^１８６Ｒｅナノリポソーム）での処置後８日で撮った。

【0197】

[0208]図９は、平均の吸収された線量及びＴｕＶ／ＴｒＶ比（パーセント）の点から全生存を示すチャートである。解析は平均の吸収された線量、ＴｕＶ／ＴｒＶ比（パーセント）、及び交互作用項（ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｔｅｒｍ）に関する全生存（日）の比例ハザードモデルに基づいており、生存時間がサンプルの大きさＮ＝２２に基づいて吸収された線量及びＴｕＶ／ＴｒＶ比（パーセント）（ｐ＝０．０６５）の両方と共に増大することを示唆している。

【0198】

[0209]^１８６ＲＮＬ（例えば、^１８６Ｒｅナノリポソーム）の単一の投与を受ける再発性膠芽腫（ＧＢＭ）の２２人の対象で我々は^１８６ＲＮＬが安全で良好な耐容性を示し得ることを見出した。具体的に、死亡の結果となる有害事象（ＡＥ）、又はＡＥに起因する中断はなかった。報告されたＡＥは大部分が軽度又は中程度の（グレード１又は２）強度であり、重篤ではなかった。最も出現率が高い有害事象（ＡＥ）は：倦怠感（５０．０％）、筋力低下及び頭痛（各々３３．３％）、並びに歩行障害（２７．８％）であった。殆どのＡＥは、外科手術に関連すると考えられた頭皮不快感の１つの症例、及び脳水腫の１つの症例を除いて、原因が^１８６ＲＮＬと無関係であると考えられた。グレード３のＡＥは白血球増加症、高血糖症、筋力低下、てんかん発作、脳浮腫、肩の虚血壊死（悪化）、血管性脳浮腫及び肺炎であり；全てのこれらの事象は主任研究員（Ｐｒｉｎｃｉｐａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ）によって^１８６ＲＮＬと考えられたが、^１８６ＲＮＬと関連するかもしれないと考えられた１人の対象の脳浮腫を例外とする。

【0199】

[0210]重篤な有害事象がコホート２の２人の対象（てんかん発作及び血管性脳浮腫）、コホート４及びコホート５の各々の１人の対象（両方共てんかん発作）、及びコホート６の２人の対象［肺炎、肩の虚血壊死（悪化）及び脳水腫］で報告された。これらの事象は、^１８６ＲＮＬ及び／又は経口コルチコステロイド剤の漸減に関係しているかもしれないと考えられた１人の対象の脳水腫を例外として、全て研究員（Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ）により^１８６ＲＮＬ（例えば、^１８６Ｒｅナノリポソーム）と無関係であると考えられ、いずれも研究の中断には至らなかった。

【0200】

[0211]個々の処置群（コホート）で報告された関連ＴＥＡＥの出現率に意味がある差又はパターンはなかった。ＡＥの出現率も重症度も^１８６ＲＮＬ（例えば、^１８６Ｒｅナノリポソーム）の増大する用量と共に増大するようではなかった。

【0201】

[0212]図１０及び１１は各々ベースラインのＭＲＩ、及び２０％点滴後のＳＰＥＣＴ画像を含む画像を示し、点滴終了時、点滴後２４時間、点滴後１２０時間、及び点滴後１９２時間のＳＰＥＣＴ画像を示す。図１０は図１０及び１１の両方に対するキー（ｋｅｙ）を含有する。

【0202】

[0213]表４に示されるように、^１８６ＲＮＬ（例えば、^１８６Ｒｅナノリポソーム）の単一の投与を受けた再発性膠芽腫（ＧＢＭ）の２２人の対象において、全ての２２人の患者に対する平均の全生存は現在３５０日であり、７人の患者はまだ生存しており、１５人は死亡している。２２人の患者のうち９人は不十分な腫瘍被覆範囲及び／又は不十分な平均放射線量であったようである。この群における平均の全生存率は１６７．３日であり、まだ生存している患者はいない。しかし、許容される腫瘍被覆範囲及び吸収した放射線量と思われた１３人の患者において、この群の全生存は現在４５０日で、１３人の患者のうちの７人が生存している。

【0203】

[0214]図１２は治療的（例えば、１００Ｇｙより多い）と非治療的放射線（例えば、１００Ｇｙ未満）を受けた患者を比較するＫａｐｌａｎ Ｍｅｉｅｒ曲線を示す。曲線は群間の統計的に有意な差を示す（ｐ＝．０００２）。示されているように、１００Ｇｙより多く受けた患者の群は１００Ｇｙ未満を受けた患者の群と比較してより大きい全生存を示した。吸収放射線量（＞１００Ｇｙ）において適切さを達成した患者において、そうでない患者に対して、統計的に有意な全生存の利益が観察された。加えて、吸収放射線量の適切さ（＞１００Ｇｙ）はコホート５～７の処置された患者の８０％で実現することができる。

【0204】

[0215]表４は、１００Ｇｙより多く受けたと思われた患者の平均の全生存（Ａｖｇ Ｏｓ）（日及び週）、並びに死亡及び生存患者の数を１００Ｇｙ未満を受けたと思われた患者と比較して示す。

【0205】

[0216]研究の結果に基づいて、脳内への^１８６ＲＮＬの腫瘍内対流増強送達はＥＢＲＴにより投与することができる放射線の吸収された線量の２０倍までを正確に送達し得る。更に、^１８６ＲＮＬの単一投与は用量を限定する毒性が観察されず安全であり得、ＳＰＥＣＴ／ＣＴはＲＮＬの崩壊するときの位置及び残留放射能レベルを正確且つ確実に可視化し得る。最後に、この研究は改善と相関する後に投薬するコホートで与えられる増大する薬剤容積及び放射線量が全生存であることを示した。

【0206】

[0217]コホート７に対する研究はコホート６の線量（３１．２ｍＣｉ及び注入液容積１２．３ｍＬ）より^１８６ＲＮＬ（例えば、^１８６Ｒｅナノリポソーム）の増大した線量を含む。

【0207】

【表4】

【0208】

[0218]この研究のデータは、平均の吸収放射線量及び腫瘍被覆範囲と全生存との０．０６５のｐ値での相関関係を示している。更に、データは１００Ｇｙの閾値効果を示し、平均の吸収放射線量（例えば、１００Ｇｙより多い）における適切さがコホート５～７において少なくとも５．２８ｍＬ及び１３．４ｍＣｉで処置された患者の８０％で達成することができるということを立証している。

【0209】

実施例６：再発性、難治性、又は進行性の上衣腫及び高悪性度神経膠腫（ＨＧＧ）並びに新たに診断されたびまん性橋膠腫（ＤＩＰＧ）に対する対流増強送達により送達されるレニウム－１８６ナノリポソーム（^１８６ＲＮＬ）の研究
[0219]上衣腫、ＨＧＧ、及びＤＩＰＧは治療が困難であることが多く、しばしば侵襲性であり、予後不良であることが多い。放射線療法は依然として処置の頼みの綱であるが、周囲の脳組織の耐容能により限定される。レニウム－１８６ナノリポソーム（^１８６ＲＮＬ）（例えば、^１８６Ｒｅナノリポソーム）は腫瘍内の優れた保持と共に高い比放射能のベータ放出放射線の選択的な送達を可能にする。

【0210】

[0220]成人における第１相試験のデータに基づいて小児科の患者における効力を研究するために２部の第１相用量設定研究及びそれに続く拡大コホートを実施する。第１部は１８人までの対象を登録して対流増強送達（ＣＥＤ）により投与される^１８６ＲＮＬ（例えば、^１８６Ｒｅナノリポソーム）の最大の実行可能な線量を決定した。腫瘍直径は４ｃｍ及び３４ｍＬの容積に制限される。用量制限毒性期間（ＤＬＴ）は点滴後２８日である。第２部は、３つの異なるコホート：Ａ：再発性、難治性、又は進行性の上衣腫の診断の１２人までの対象；Ｂ：再発性、難治性、又は進行性のＨＧＧの診断の１２人までの対象；Ｃ：新たに診断されたＤＩＰＧの１５人までの対象で^１８６ＲＮＬ（例えば、^１８６Ｒｅナノリポソーム）を独立して評価する。主要評価項目は小児科神経腫瘍学におけるレントゲン写真の評価（Ｒａｄｉｏｇｒａｐｈｉｃ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｉｎ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｎｅｕｒｏ－Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）（ＲＡＰＮＯ）基準による全奏功率（ＯＲＲ）である。副次的評価項目はコホートＡにおける２４月での無進行生存（ＰＦＳ－２４）及び２４月での全生存（ＯＳ－２４）並びにコホートＢ及びＣにおけるＰＦＳ－１２及びＯＳ－１２である。

【0211】

[0221]再発性膠芽腫の成人の第１相試験において（ＮＣＴ０１９０６３８５）、被覆範囲が７５％以上であった（ｎ＝１０）ときの腫瘍への平均の線量は３９２Ｇｙ（ＣＩ ３０６～４７８）であった。療法は良好な耐容性を示し、用量を制限する毒性は観察されず、重大な有害事象は観察されなかった（ｎ＝１８）。

【0212】

[0222]ＣＥＤにより投与される^１８６ＲＮＬ（例えば、^１８６Ｒｅナノリポソーム）の送達は再発性ＨＧＧの成人において標準的な治療法より顕著に大きい線量の放射線療法で良好な耐容性を示す。更なる研究が成人及び小児科の対象で実施されよう。ＣＥＤにより投与される^１８６ＲＮＬはＨＧＧ（例えば、再発性のＨＧＧ）を治療する際に有用であり得る。

【0213】

実施例７：軟膜髄膜転移に対する心室内レニウム－１８６ナノリポソーム（^１８６ＲＮＬ）の最大耐用量、安全性、及び効力
[0223]軟膜髄膜転移（ＬＭ）は中枢神経系の流線構造（ｆｌｕｉｄ－ｌｉｎｅｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）を侵す進行がんのまれであるが通例致命的な合併症であり、転移性がんの患者のおよそ５パーセントで診断される。数週～数か月で測定される生存と共に、命の質及び量の両方を改善することができる新規な手法が必要とされる。レニウム－１８６ナノリポソーム（ｌａｎｏｌｉｐｏｓｏｍｅ）（^１８６ＲＮＬ）は高い比放射能のベータ放出放射線を直接腫瘍に選択的に送達するのを許容する。再発性膠芽腫の成人における第１相試験（ＮＣＴ０１９０６３８５）で、被覆範囲が７５％以上であったとき（ｎ＝１０）腫瘍に吸収された平均の線量は３９２Ｇｙ（ＣＩ ３０６～４７８）であった。療法は良好な耐容性を示し、１つの可能な治療に関連する重大な有害事象の脳水腫はステロイド治療後に消散した。

【0214】

[0224]これは効力を研究するための拡大コホートが後に続く２部の第１相用量設定研究である。第１部はＯｍｍａｙａリザーバを介して心室内に投与される^１８６ＲＮＬの単一投与の安全性及び耐容性を特徴付け、且つ将来の研究のための最大耐用量（ＭＴＤ）／最大の実行可能な用量（ＭＦＤ）を確認するために２１人までの対象を登録する。用量制限毒性期間は点滴後２８日である。第２部は２つの異なるコホート：コホートＡ：原発性乳がんからのＬＭの診断の２０人までの対象；コホートＢ：原発性非小細胞肺がんからのＬＭの診断の２０人までの対象で^１８６ＲＮＬを独立して評価する。主要評価項目は単剤としての^１８６ＲＮＬの抗腫瘍活性を評価することである。副次的評価項目は^１８６ＲＮＬの単一投与の薬物動態及び線量測定プロファイルを特徴付けること、ＣＳＦ及びレントゲン写真の知見に基づいて全奏功率（ＯＲＲ）を決定すること、及び生存分布を記載することである。

【0215】

実施例８：軟膜髄膜転移に対する心室内レニウム－１８６ナノリポソーム（^１８６ＲＮＬ）の前臨床安全性及び活性
[0225]ＬＭはがん細胞が悪性腫瘍患者の軟髄膜及び脳脊髄液を侵すと起こり得る臨床的合併症である。一旦診断されると、限定された治療選択肢が存在し、生存は不良である。レニウム－１８６ナノリポソーム（^１８６ＲＮＬ）は１．８ｍｍの短い経路長のリポソーム封入されたベータ放射体であり、そのため周囲の組織に対する限定した曝露の高い比放射能の小線源治療を可能にする。従って、^１８６ＲＮＬはＬＭを治療する際に有用であり得る。

【0216】

[0226]心室内（ＩＴ）注入による^１８６ＲＮＬの最大耐用量（ＭＴＤ）を確立するために、８つのコホートのＷｉｓｔａｒラット（各々ｎ＝３）に０（対照）、０．４８０、０．８００、１．０００、１．１５０、及び１．３４０ｍＣｉの線量の増大する活性の^１８６ＲＮＬをＩＴ注入した。毎日の食餌及び水の摂取量、毎日の重量、及び神経学的欠損の観察により毒性を評価した。効力を評価するために、Ｃ６－Ｌｕｃ神経膠腫細胞を注入の１５日後にＩＴ注入し、動物を０．６９ｍＣｉの^１８６ＲＮＬで処置した。処置後０ｈ、２４ｈ、及び４８ｈで吸収された線量をガンマカメラ画像化で評価した。腫瘍の増殖をルシフェラーゼ生物発光により評価した。

【0217】

[0227]１０７５Ｇｙまでの吸収された線量で１．３４ｍＣｉまでの投与後３月の間ラットで^１８６ＲＮＬに関連する不利な作用の兆候は観察されなかった。従って、ＭＴＤはこの研究で評価した用量を越えていた。対照及び処置群（各々ｎ＝８）間に処置後２週で生存に顕著な差は観察されず、対照群は５０％生存、処置群は１００％生存であった（ｐ＝０．００８７）。処置したラットの唯一の顕著な組織学的知見は中央隆起を覆う軟髄膜の肥厚化であり、軽度の反応性髄膜肥厚を示した。この兆候は、^１８６ＲＮＬの心室内送達が良好な耐容性を示すことができ、ＬＭのラットモデルにおける２週での動物生存を改善することができるということを示す。このデータは^１８６ＲＮＬがＬＭを治療するのに有用であり得ることを示す。

【0218】

実施例９：^１８６ＲＮＬの最大耐用量
[0228]ナノリポソームのＢＭＥＤＡ－キレート化－^１８６レニウム（^１８６ＲＮＬ）は腫瘍内の優れた保持性で高い比放射能のベータ放出放射線の送達を許容する。定位生検後の^１８６ＲＮＬの最大耐用量を決定するために標準的な３＋３設計を利用して再発性神経膠腫における^１８６ＲＮＬの第１相用量増大研究を開始した。^１８６ＲＮＬはｉＰｌａｎ Ｆｌｏｗ及びＶａｒｉｏｇｕｉｄｅシステムを使用して案内された配置でＢｒａｉｎＬａｂ Ｆｌｅｘｉｂｌｅ Ｃａｔｈｅｔｅｒを用いて対流により投与される。点滴は全身二次元画像化及びＳＰＥＣＴ／ＣＴ下で行なわれる。^１８６ＲＮＬ点滴の直後、並びに１、３、５、及び８日後に反復ＳＰＥＣＴ／ＣＴ画像化を行なって線量測定及び分布を得る。

【0219】

[0229]１３人の患者を処置し、そのうちの１２人は再発性膠芽腫であり、５４％はベバシズマブによる治療に失敗した。１～２つのＣＥＤカテーテルを用いて注入された線量は１．０ｍＣｉから１３．４ｍＣｉに、また注入液の容積は１．０ｍＬから５．２８ｍＬに次第に増大した。分布容積に吸収された平均の線量は１７５Ｇｙ（ＣＩ ９７～２５４）であった。腫瘍容積に吸収された最大線量は５９３Ｇｙであった。投与された線量の２４時間平均保持は６１．４％（ＣＩ ４５．４～７７．５）であった。療法は良好な耐容性を示し、用量を制限する毒性は観察されず、前治療の患者におけるＥＢＲＴより著しく高い吸収された線量にもかかわらず処置に関連する不利な作用はなかった。計画はこの研究の結果に基づいて線量を２２．３ｍＣｉまで、また注入液容積を８．８ｍＬまで増大することであり、腫瘍内^１８６ＲＮＬはＥＢＲＴにより投与される放射線の吸収された線量の２０倍まで顕著な毒性なく送達し得る。

【0220】

実施例１０：軟膜髄膜転移（ＬＭ）の治療のために心室内カテーテルを介して単一用量の^１８６ＲＮＬを投与するオープンラベル第Ｉ相臨床研究
[0230]この第Ｉ相臨床研究は軟膜髄膜転移（ＬＭ）の参加者に心室内カテーテル（Ｏｍｍａｙａリザーバ）を通して投与される単一投与の^１８６ＲＮＬ（放射性核種臨床研究薬剤）（例えば、医薬組成物中の^１８６Ｒｅナノリポソーム）を評価する。臨床研究処置は参加者当たり単一投与された５ｃｃ用量の^１８６ＲＮＬからなる。臨床研究は３つの別々の用量レベルの評価を含む。３～６人の参加者は各々の用量で処置され得る。研究で登録される参加者の最大数は１８人である。臨床研究処置はＣＳＦ流れ研究の後に外来で臨床研究医師により投与される。参加者は臨床研究薬剤が投与された後１２月まで監視される。

【0221】

[0231]研究はコホート１～３に対する用量増大を含む。各々の参加者は^１８６ＲＮＬの単一の５ｃｃ投与を受ける。各々の用量レベルで最小３～最大６人の参加者が登録される。最初の３人の参加者で用量を限定する毒性が観察されなければ、次のより高い用量レベルのコホートの登録が始まる。用量増大スキームは修正Ｆｉｂｏｎａｃｃｉ用量増大スキームに従う：コホート１（６．６ｍＣｉ）、コホート２（１３．２ｍＣｉ）、コホート３（２６．４ｍＣｉ）。

【0222】

[0232]評価基準は主要評価基準及び副次的評価基準を含む。主要評価基準は以下を含む：ａ．）１２月の時間枠にわたる有害事象（ＡＥ）及び重大な有害事象（ＳＡＥ）の出現率及び重症度（安全性はＣＴＣＡＥバージョン５．０に従って採点されるＡＥ及びＳＡＥの出現率により評価される）、及びｂ．）１２月の時間枠にわたる用量を制限する毒性（ＤＬＴ）の出現（最大耐用量（ＭＴＤ）は各々のコホートに３～６人の参加者を含むコホート１～３に対する増大する用量を試験することにより評価される。ＭＴＤは用量を制限する毒性（ＤＬＴ）＞参加者の３３％を起こさない薬剤の最も高い用量を反映する）。

【0223】

[0233]副次的評価基準は以下を含む：ａ．）１２月の時間枠にわたる全奏功率（ＯＲＲ）の決定（進行の時に最良の全体応答としての応答を達成する全ての評価可能な参加者の割合として定義される全奏功率（ＯＲＲ）が決定される）；ｂ．）１２月の時間枠にわたる奏功期間（ＤｏＲ）の決定（最初の応答からＬＭ進行までの時間として定義される奏功期間（ＤｏＲ）が決定される）；ｃ．）無進行生存（ＰＦＳ）の決定（最初の処置からＬＭ進行又は何らかの原因による死亡の日までの時間として定義される無進行生存（ＰＦＳ）が決定される）；及びｄ．）全生存（ＯＳ）の決定（最初の処置から死亡の日までの時間として定義される全生存（ＯＳ）が決定される）。

【0224】

[0234]参加者適格性基準は試験対象患者基準及び除外基準を含む。試験対象患者基準は以下を含む：スクリーニングの時に少なくとも１８歳；研究の目的及びリスクを理解する能力があり、サイト特異的（ｓｉｔｅ－ｓｐｅｃｉｆｉｃ）ＩＲＢにより承認された書面のインフォームドコンセント同意書に署名すること；対象が研究の要件を満たすＬＭを実証すること：あらゆる原発型のＥＡＮＯ－ＥＳＭＯ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ Ｔｙｐｅ １ ａｎｄ ２（２Ｄを除く）ＬＭ；Ｋａｒｎｏｆｓｋｙ一般状態６０～１００；ａ．）許容される肝機能：ビリルビン≦正常な上限の１．５倍、ｂ．）ＡＳＴ（ＳＧＯＴ）及びＡＬＴ（ＳＧＰＴ）≦正常な上限の５．０倍、及びｃ．）許容される腎機能、血清クレアチニン≦正常な上限の２倍；許容される血液学的状態（血液学的サポートなし）：ａ）．ＡＮＣ≧１０００細胞μＬ、ｂ．）血小板数≧７５，０００／μＬ、ｃ．）ヘモグロビン≧９．０ｇ／ｄＬ；全ての妊娠可能な婦人はスクリーニング時血清妊娠検査に陰性でなければならない；男性及び女性対象は研究の登録から最後の投与の後６月を通じてそのパートナーと有効な避妊手段（例えば、避妊手術又は殺精子ジェル又はＩＵＤと合わせたコンドーム又はペッサリーによるバリア避妊の使用）を使用することに同意しなければならないこと。

【0225】

[0235]除外基準は以下を含む：対象が研究の前に投与された抗腫瘍薬、被験薬、又はその他の薬剤に起因するＡＥ（脱毛症、貧血及びリンパ球減少症を除く）からＮａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ （ＮＣＩ） Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔ）（ＣＴＣＡＥ ｖ５．０ Ｇｒａｄｅ≦１に回復していない；妨害する又は症状を伝達する脳水腫；Ｏｍｍａｙａリザーバの配置に対するプログラム可能なバルブ又は禁忌なしの脳室腹腔又は脳室心房シャント；妊娠しているか、授乳中であるか、又は血清妊娠検査が陰性でなく妊娠している可能性がある出産可能な女性；重大な併発する病気、例えば進行性の全身性（軟髄膜外）疾患、臨床的に顕著な不整脈、制御されてない全身性感染、試験薬前３月以内の症状のある充血性心不全又は不安定狭心症、心筋梗塞、脳卒中、６月以内の一過性脳虚血発作、同意又は脳障害の前１４日以内に起きたあらゆるてんかん発作のある発作性障害；活性な深刻な非血液学的臓器毒性、例えば腎、心、肝、肺、又は胃腸の全身毒性グレード３以上；顕著な凝固異常、例えば出血の許容されないリスクを伴う遺伝性出血性素因又は後天的凝固障害；^１８６ＲＮＬの最初の投与前３週未満の脳脊髄照射（実質内又は硬膜転移のための）又は鞘内細胞毒性抗がん療法；^１８６ＲＮＬの最初の投与する前３週を越えた脊柱照射後の脊髄症；ＣＮＳ浸透を伴う全身性化学療法剤（例えばテモゾロマイド、カルムスチン、ロムスチン、カペシタビン、カルボプラチン、ビノレルビン、ベバシズマブ、イリノテカン又はトポテカン）、但しこれらの薬剤に対して進行性又は持続性の軟膜髄膜転移を発症していない限りにおいて；試験薬（^１８６ＲＮＬ）の最初の投与前１４日又は５半減期のいずれか短い方の期間以内の全身療法（治験薬及び小分子キナーゼ阻害剤を含む）；試験薬（^１８６ＲＮＬ）の最初の投与前４２日以内のニトロソウレア又はマイトマイシンＣ、又は１４日以内のメトロノームのような／長引く低用量化学療法、又は２８日以内の他の細胞毒性化学療法；及び研究画像化に基づいて研究者により決定され４日目～２日目に行なわれる損なわれたＣＳＦ Ｆｌｏｗ Ｓｔｕｄｙ。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【図13】

【図14A】

【図14B】

【図14C】

【手続補正書】

【提出日】2022-09-19

【手続補正1】

【補正対象書類名】特許請求の範囲

【補正対象項目名】全文

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項1】

治療を必要とする対象において疾患又は障害を治療する方法であって、治療上有効な量のリポソーム及び式Ｉ：

【化1】

［式中、
Ｍは^９９ｍＴｃ、^１８６Ｒｅ、又は^１８８Ｒｅであり；
ＸはＮＲ^１であり；
Ｒ^１はＣＨ_２ＣＨ_２ＮＥｔ_２又はＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３であり；
Ｒ^２はＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＨ）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＥｔ_２）又はＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＨ）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）である］の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む放射標識リポソームを投与するステップを含み、
放射標識リポソームが、放射標識リポソームを含む注入液の点滴によって、約１μＬｍｉｎ ^－１ ～約５０μＬｍｉｎ ^－１ の最大流量で１又は複数のカテーテルにより投与される方法。

【請求項2】

Ｒ^１がＣＨ_２ＣＨ_２ＮＥｔ_２であり、Ｒ^２がＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＨ）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＮＥｔ_２）である、請求項１に記載の方法。

【請求項3】

Ｒ^１がＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３であり、Ｒ^２がＣＨ_２ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＨ）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）である、請求項１に記載の方法。

【請求項4】

Ｍが^１８６Ｒｅである、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項5】

化合物がリポソームに組み込まれているか又は結合されている、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項6】

リポソームがリポソーム内に組み込まれている薬剤を更に含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項7】

薬剤が少なくとも１個のチオール基を含む化合物である、請求項６に記載の方法。

【請求項8】

薬剤が化合物と反応する、請求項７に記載の方法。

【請求項9】

薬剤がグルタチオン、システイン、Ｎ－アセチルシステイン、２－メルカプトコハク酸、２，３－ジメルカプトコハク酸、カプトプリル、又はこれらの組合せを含む、請求項６に記載の方法。

【請求項10】

リポソームが脂質を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項11】

リポソームがリン脂質を含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項12】

リポソームがコレステロール又はコレステロール類似体を含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項13】

リポソームがジステアロイルホスファチジルコリンを含む、請求項１２に記載の方法。

【請求項14】

放射標識リポソームがリポソームを調製するのに使用された脂質５０ｍｇ当たり約０．０１ｍＣｉ～約４００ｍＣｉの化合物を含む、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項15】

リポソームが化学療法剤、抗生物質製剤、又は治療分子を更に含み、化学療法剤、抗生物質製剤、又は治療分子がリポソームに組み込まれているか又は結合されている、請求項１～１４のいずれか一項に記載の方法。

【請求項16】

疾患又は障害ががんである、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。

【請求項17】

がんが、肺がん、乳がん、大腸がん、前立腺がん、皮膚がん、胃がん、膀胱がん、肝がん、白血病、リンパ腫、卵巣がん、膵がん、肝細胞がん、黒色腫、肉腫、頭頸部がん、神経膠腫、膠芽腫、髄芽腫、上衣腫、びまん性橋膠腫、軟膜髄膜転移、及び小児科高悪性度神経膠腫から選択される、請求項１６に記載の方法。

【請求項18】

がんが神経膠腫である、請求項１７に記載の方法。

【請求項19】

がんが膠芽腫である、請求項１７に記載の方法。

【請求項20】

膠芽腫が再発性膠芽腫である、請求項１９に記載の方法。

【請求項21】

がんが軟膜髄膜転移である、請求項１７に記載の方法。

【請求項22】

対象が以前にベバシズマブを含む治療を受けていない、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項23】

放射標識リポソームが対流増強送達によって投与される、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項24】

対流増強送達が１つのカテーテルによる放射標識リポソームの投与を含む、請求項２３に記載の方法。

【請求項25】

対流増強送達が２つのカテーテルによる放射標識リポソームの投与を含む、請求項２３に記載の方法。

【請求項26】

対流増強送達が３つのカテーテルによる放射標識リポソームの投与を含む、請求項２３に記載の方法。

【請求項27】

対流増強送達が４つのカテーテルによる放射標識リポソームの投与を含む、請求項２３に記載の方法。

【請求項28】

注入液が約５μＬｍｉｎ^－１～約４０μＬｍｉｎ^－１の最大流量で投与される、請求項２３～２７のいずれか一項に記載の方法。

【請求項29】

注入液が約５μＬｍｉｎ^－１の最大流量で投与される、請求項２３～２８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項30】

注入液が約１０μＬｍｉｎ^－１の最大流量で投与される、請求項２３～２８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項31】

注入液が約１５μＬｍｉｎ^－１の最大流量で投与される、請求項２３～２８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項32】

放射標識リポソームにより送達される放射能の量が約０．１ｍＣｉ～約５０ｍＣｉである、請求項１～３１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項33】

放射標識リポソームにより送達される放射能の量が約１ｍＣｉ～約２０ｍＣｉである、請求項１～３２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項34】

放射標識リポソームにより送達される放射能の量が約１ｍＣｉである、請求項１～３３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項35】

放射標識リポソームにより送達される放射能の量が約２ｍＣｉである、請求項１～３３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項36】

放射標識リポソームにより送達される放射能の量が約４ｍＣｉである、請求項１～３３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項37】

放射標識リポソームにより送達される放射能の量が約８ｍＣｉである、請求項１～３３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項38】

放射標識リポソームにより送達される放射能の量が約１３．４ｍＣｉである、請求項１～３３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項39】

放射標識リポソームにより送達される放射能の量が約２２．３ｍＣｉである、請求項１～３３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項40】

放射標識リポソームにより送達される放射能の量が約３１．２ｍＣｉである、請求項１～３３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項41】

注入液の容積が約０．１ｍＬ～約２５ｍＬである、請求項２３～３９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項42】

注入液の容積が約０．５ｍＬ～約１３ｍＬである、請求項２３～４１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項43】

注入液の容積が約０．６６ｍＬである、請求項２３～４２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項44】

注入液の容積が約１．３２ｍＬである、請求項２３～４２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項45】

注入液の容積が約２．６４ｍＬである、請求項２３～４２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項46】

注入液の容積が約５．２８ｍＬである、請求項２３～４２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項47】

注入液の容積が約８．８ｍＬである、請求項２３～４２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項48】

注入液の容積が約１２．３ｍＬである、請求項２３～４２のいずれか一項に記載の方法。

【請求項49】

注入液の容積当たりの放射標識リポソームにより送達される放射能の量が約０．１ｍＣｉｍＬ^－１～約５０ｍＣｉｍＬ^－１である、請求項２３～４８のいずれか一項に記載の方法。

【請求項50】

注入液の容積当たりの放射標識リポソームにより送達される放射能の量が約０．５ｍＣｉｍＬ^－１～約１０ｍＣｉｍＬ^－１である、請求項２３～４９のいずれか一項に記載の方法。

【請求項51】

注入液の容積当たりの放射標識リポソームにより送達される放射能の量が約１ｍＣｉｍＬ^－１～約５ｍＣｉｍＬ^－１である、請求項２３～５０のいずれか一項に記載の方法。

【請求項52】

注入液の容積当たりの放射標識リポソームにより送達される放射能の量が約１．５ｍＣｉｍＬ^－１である、請求項２３～５１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項53】

注入液の容積当たりの放射標識リポソームにより送達される放射能の量が約２．５ｍＣｉｍＬ^－１である、請求項２３～５１のいずれか一項に記載の方法。

【請求項54】

方法が投与と同時に放射標識リポソームを画像化するステップを更に含む、請求項１～５３のいずれか一項に記載の方法。

【請求項55】

方法が投与に続いて放射標識リポソームを画像化するステップを更に含む、請求項１～５４のいずれか一項に記載の方法。

【国際調査報告】