特表 2024-517772 置換された２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（１－ピペリジン－４－イル）イソインドリン－１，３－ジオン誘導体及びその使用

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-04-23

(54)【発明の名称】置換された２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（１－ピペリジン－４－イル）イソインドリン－１，３－ジオン誘導体及びその使用

(51)【国際特許分類】

   C07D 401/14 20060101AFI20240416BHJP

   C07D 471/04 20060101ALI20240416BHJP

   C07D 413/14 20060101ALI20240416BHJP

   C07D 417/14 20060101ALI20240416BHJP

   A61K 31/45 20060101ALI20240416BHJP

   A61K 31/4545 20060101ALI20240416BHJP

   A61K 31/517 20060101ALI20240416BHJP

   A61P 43/00 20060101ALI20240416BHJP

   A61P 35/00 20060101ALI20240416BHJP

   A61P 11/00 20060101ALI20240416BHJP

   A61P 17/00 20060101ALI20240416BHJP

   A61P 15/00 20060101ALI20240416BHJP

   A61P 11/04 20060101ALI20240416BHJP

   A61P 1/04 20060101ALI20240416BHJP

   A61P 35/02 20060101ALI20240416BHJP

   A61K 45/00 20060101ALI20240416BHJP

【ＦＩ】

C07D401/14 CSP

C07D471/04 104Z

C07D413/14

C07D417/14

A61K31/45

A61K31/4545

A61K31/517

A61P43/00 111

A61P35/00

A61P11/00

A61P17/00

A61P43/00 123

A61P15/00

A61P11/04

A61P1/04

A61P43/00 105

A61P35/02

A61K45/00

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023566883

(86)(22)【出願日】2022-04-29

(85)【翻訳文提出日】2023-12-11

(86)【国際出願番号】 US2022026977

(87)【国際公開番号】W WO2022232536

(87)【国際公開日】2022-11-03

(31)【優先権主張番号】63/181,834

(32)【優先日】2021-04-29

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＴＷＥＥＮ

２．ＬＡＢＲＡＳＯＬ

(71)【出願人】

【識別番号】523408341

【氏名又は名称】ネオモルフ インコーポレイテッド

【氏名又は名称原語表記】ＮＥＯＭＯＲＰＨ， ＩＮＣ．

(71)【出願人】

【識別番号】507183952

【氏名又は名称】ダナ－ファーバー キャンサー インスティテュート，インコーポレイテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100139723

【弁理士】

【氏名又は名称】樋口 洋

(74)【代理人】

【識別番号】100116540

【弁理士】

【氏名又は名称】河野 香

(72)【発明者】

【氏名】ペトリリ，ホイットニー エル

(72)【発明者】

【氏名】ジョーンズ，リン ホワード

(72)【発明者】

【氏名】リウ，フゥ

【テーマコード（参考）】

4C063

4C065

4C084

4C086

【Ｆターム（参考）】

4C063AA03

4C063AA05

4C063BB02

4C063BB03

4C063BB06

4C063CC11

4C063CC12

4C063CC17

4C063CC22

4C063CC26

4C063CC31

4C063CC52

4C063CC62

4C063DD07

4C063DD10

4C063EE01

4C065AA04

4C065BB04

4C065CC01

4C065DD02

4C065EE02

4C065HH06

4C065JJ01

4C065KK01

4C065LL01

4C065PP12

4C065PP13

4C065PP18

4C065QQ04

4C084AA19

4C084NA05

4C084ZC411

4C086AA01

4C086AA02

4C086AA03

4C086BC22

4C086BC27

4C086BC36

4C086BC37

4C086BC38

4C086BC39

4C086BC46

4C086BC69

4C086BC82

4C086CB05

4C086GA07

4C086GA08

4C086GA09

4C086GA10

4C086MA01

4C086MA02

4C086MA04

4C086MA52

4C086MA55

4C086MA66

4C086NA05

4C086NA14

4C086NA15

4C086ZA59

4C086ZA66

4C086ZA81

4C086ZA89

4C086ZB21

4C086ZB26

4C086ZB27

4C086ZC41

(57)【要約】

式（Ｉ）による化合物及び関連する薬学的組成物を開示する。また、式（Ｉ）の化合物を使用する、ＩＫＺＦ２を低減させるための治療方法及びがんを治療する方法が開示される。
【化１】

【選択図】なし

【特許請求の範囲】

【請求項1】

式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体：

【化1】

［式中、
Ｒ^１が、Ｈ、または－ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１６、－ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ^１６、－ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１６、－ＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^１６）_２、－ＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲ^１６もしくは－ＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（Ｒ^１６）_２であり、
Ｒ^２及びＲ^２’が、独立して、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、ハロゲン、－ＯＨ及び－ＣＮから選択され、
Ｒ^３が、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ^１０、－ＮＲ^１０Ｒ^１１、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１０、－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、－（ＣＨ_２）_０～２ＮＨ_２、－（ＣＨ_２）_０～２ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－（ＣＨ_２）_０～２Ｎ（（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル）_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１５、－ＣＮ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１６、－ＯＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１６、－ＯＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ^１６、－ＯＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１６、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^１６）_２、－ＯＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲ^１６または－ＯＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（Ｒ^１６）_２であり、
Ｒ^４が、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロアリール、（Ｃ_３－Ｃ_８）シクロアルキル、またはＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む４員～７員のヘテロシクロアルキルであり、前記アルキルが、１つ以上のＲ^６で任意選択で置換されており、前記アリール、前記ヘテロアリール、前記シクロアルキル及び前記ヘテロシクロアルキルが、１つ以上のＲ^７で任意選択で置換されており、
各Ｒ^５が、独立して、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロアリール環、－ＣＮ、またはハロゲンであるか、
あるいは、Ｒ^５の２つのインスタンスが、それらが結合している１個以上の炭素原子と一緒に、（Ｃ_３－Ｃ_７）シクロアルキル、またはＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む４員～７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、前記シクロアルキル及び前記ヘテロシクロアルキルが、１つ以上の（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、ハロゲン、－ＯＨまたは－ＣＮで任意選択で置換されているか、
あるいは、Ｒ^５の２つの隣接するインスタンスが、それらが結合している炭素原子と一緒に、縮合（Ｃ_６）アリールまたは５員～６員のヘテロアリールを形成し、前記アリールまたは前記ヘテロアリールが、１つ以上の（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、ハロゲン、－ＯＨまたは－ＣＮで任意選択で置換されており、
各Ｒ^６が、独立して、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８’、－ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）Ｒ^８’、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＮ、（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール；Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む単環式または二環式の５員～１０員のヘテロアリール；（Ｃ_３－Ｃ_８）シクロアルキル、ならびにＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員～７員のヘテロシクロアルキル環から選択され、前記アリール基、前記ヘテロアリール基、前記シクロアルキル基及び前記ヘテロシクロアルキル基が、１つ以上のＲ^９で任意選択で置換されており、
各Ｒ^７が、独立して、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２－Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２－Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＮ、（Ｃ_３－Ｃ_７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員～７員のヘテロシクロアルキル、（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール、ならびにＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは、
Ｒ^７の２つのインスタンスが、隣接する原子上にあるときに、それらが結合している原子と一緒に、（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール環、またはＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含み、１つ以上のＲ^１２で任意選択で置換された５員もしくは６員のヘテロアリール環を形成するか、あるいは、
Ｒ^７の２つのインスタンスが、それらが結合している原子と一緒に、（Ｃ_３－Ｃ_７）シクロアルキル環、またはＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含み、１つ以上のＲ^１２で任意選択で置換された４員～７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ^８及びＲ^８’が、各々独立して、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルもしくは（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリールであるか、または
Ｒ^８及びＲ^８’が、それらが結合している窒素と一緒に、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含み、１つ以上のＲ^１２で任意選択で置換された５員～７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
各Ｒ^９が、独立して、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２－Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２－Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、－（ＣＨ_２）_０－３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、－ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、－ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１１、－Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^１０Ｒ^１１、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^１４、（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ_２）_１～３ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＣＮ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０～３（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール、アダマンチル、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む－Ｏ（ＣＨ_２）_０～３－５員または６員のヘテロアリール、（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む単環式または二環式の５員～１０員のヘテロアリール、（Ｃ_３－Ｃ_７）シクロアルキル、ならびにＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員～７員のヘテロシクロアルキルから選択され、前記アルキルが、１つ以上のＲ^１３で任意選択で置換されており、前記アリール、前記ヘテロアリール及び前記ヘテロシクロアルキルが、１つ以上の置換基で任意選択で置換されており、前記１つ以上の置換基が、各々独立して、ハロゲン、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル及び（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシから選択されるか、あるいは、
Ｒ^９の２つのインスタンスが、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ＝（Ｏ）を形成するか、あるいは、
Ｒ^９の２つのインスタンスが、隣接する原子上にあるときに、それらが結合している原子と一緒に、（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール環、またはＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含み、１つ以上のＲ^１２で任意選択で置換された５員もしくは６員のヘテロアリール環を形成するか、あるいは、
Ｒ^９の２つのインスタンスが、それらが結合している１個以上の原子と一緒に、（Ｃ_５－Ｃ_７）シクロアルキル環、またはＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含み、１つ以上のＲ^１２で任意選択で置換された５員～７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ^１０及びＲ^１１が、各々独立して、Ｈもしくは（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルであるか、または
Ｒ^１０及びＲ^１１が、それらが結合している窒素と一緒に、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含み、１つ以上のＲ^１２で任意選択で置換された５員～７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
各Ｒ^１２が、独立して、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール、５員～６員のヘテロアリール、４員～７員のシクロアルキル、５員～７員のヘテロシクロアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２及び－ＣＮから選択され、前記アリール、前記ヘテロアリール、前記シクロアルキル及び前記ヘテロシクロアルキルが、１つ以上の（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、ハロゲン、－ＯＨもしくは－ＣＮで任意選択で置換されているか、または
Ｒ^１２の２つのインスタンスが、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ＝（Ｏ）を形成し、
各Ｒ^１３が、独立して、－ＣＮ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール、ならびにＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員～７員のヘテロシクロアルキルから選択され、前記アリール及び前記ヘテロシクロアルキルが、１つ以上の置換基で任意選択で置換されており、前記１つ以上の置換基が、各々独立して、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２及び－ＣＮから選択され、
Ｒ^１４が、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_３－Ｃ_７）シクロアルキル、またはＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ^１５及びＲ^１６が、独立して各出現について、Ｈ、独立して（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２及び－ＣＮから選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換された（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、または独立して（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２及び－ＣＮから選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換された（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリールから選択され、
Ｒ^ｘが、ＨまたはＤであり、
ｎが、０、１、２、３、または４であり、
ｐが、１または２であり、
ただし、前記式（Ｉ）の化合物が、

【化2】

からなる群から選択されない］。

【請求項2】

Ｒ^ｘがＨである、請求項１に記載の化合物。

【請求項3】

Ｒ^１がＨである、請求項１または２に記載の化合物。

【請求項4】

Ｒ^２が、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシまたはハロゲンである、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項5】

Ｒ^２が、Ｈ、－ＣＨ_３、Ｆ、Ｃｌ、または－ＯＣＨ_３である、請求項４に記載の化合物。

【請求項6】

Ｒ^２’がＨである、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項7】

Ｒ^２がＨである、請求項６に記載の化合物。

【請求項8】

Ｒ^３が、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－（ＣＨ_２）_０～２ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１５または－ＣＮである、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項9】

Ｒ^３が、－ＯＨである、請求項８に記載の化合物。

【請求項10】

Ｒ^４が、Ｒ^６の１～３つのインスタンスで任意選択で置換された（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルである、請求項１～９のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項11】

Ｒ^４が、Ｒ^６の１～３つのインスタンスで置換された（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルである、請求項１０に記載の化合物。

【請求項12】

Ｒ^４が、Ｒ^６の１つ以上のインスタンスで置換された（Ｃ_１）アルキルである、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項13】

Ｒ^５が、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルである、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項14】

Ｒ^６が、（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール、ならびにＯ、Ｎ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロアリールから選択され、前記アリール及び前記ヘテロアリールが、Ｒ^８の１～３つのインスタンスで任意選択で置換されている、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項15】

Ｒ^６が、Ｒ^８の１～３つのインスタンスで任意選択で置換されたフェニルである、請求項１４に記載の化合物。

【請求項16】

Ｒ^６が、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロアリールであり、前記アリール及び前記ヘテロアリールが、Ｒ^８の１～３つのインスタンスで任意選択で置換されている、請求項１４に記載の化合物。

【請求項17】

ｎが、０である、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物。

【請求項18】

以下からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体。

【表1-1】

【表1-2】

【表1-3】

【表1-4】

【表1-5】

【表1-6】

【表1-7】

【表1-8】

【表1-9】

【表1-10】

【表1-11】

【表1-12】

【表1-13】

【表1-14】

【表1-15】

【表1-16】

【表1-17】

【表1-18】

【表1-19】

【表1-20】

【表1-21】

【表1-22】

【表1-23】

【表1-24】

【表1-25】

【表1-26】

【請求項19】

請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体と、薬学的に許容される担体または賦形剤と、を含む、薬学的組成物。

【請求項20】

少なくとも１つの追加の治療剤を更に含む、請求項１９に記載の薬学的組成物。

【請求項21】

ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低減によって影響される疾患または障害の治療における使用のための、請求項１９または２０に記載の薬学的組成物。

【請求項22】

ＩＫＺＦ２を分解する方法であって、それを必要としている患者に、有効量の、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を投与することを含む、前記方法。

【請求項23】

ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節によって影響される疾患または障害を治療する方法であって、それを必要としている患者に、治療有効量の、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を投与することを含む、前記方法。

【請求項24】

ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節する方法であって、それを必要としている患者に、有効量の、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を投与することを含む、前記方法。

【請求項25】

細胞の増殖を低減するインビトロ方法であって、前記細胞を、有効量の、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体と接触させることを含む、前記方法。

【請求項26】

がんを治療する方法であって、それを必要としている患者に、治療有効量の、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を投与することを含む、前記方法。

【請求項27】

前記がんが、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される、請求項２６に記載の方法。

【請求項28】

前記がんが、免疫原性がんまたは免疫応答が欠損したがんである、請求項２６に記載の方法。

【請求項29】

ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低減するための方法であって、それを必要としている対象に、治療有効量の、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、前記方法。

【請求項30】

前記投与が、経口投与、非経口投与、皮下投与、注射による投与または注入による投与である、請求項２０～２９のいずれか１項に記載の方法。

【請求項31】

ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低減によって影響される疾患または障害の治療における使用のための、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体。

【請求項32】

ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低減に関連する疾患または障害の治療における使用のための、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体。

【請求項33】

ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低減によって影響される疾患または障害を治療するための医薬品の製造における、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体の使用。

【請求項34】

ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低減に関連する疾患または障害の治療における、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体の使用。

【請求項35】

前記疾患または前記障害が、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される、請求項３１もしくは３２に記載の使用のための化合物、または請求項３３もしくは３４に記載の使用。

【発明の詳細な説明】

【関連出願の相互参照】

【0001】

本出願は、２０２１年４月２９日に出願された米国特許仮出願第６３／１８１，８３４号の利益及び優先権を主張し、その内容全体は、参照により本明細書に援用される。

【背景技術】

【0002】

（Ｈｅｌｉｏｓとしても既知の）ＩＫＡＲＯＳファミリー亜鉛フィンガー２（ＩＫＺＦ２）は、哺乳動物において見出される転写因子のＩｋａｒｏｓファミリーの５つのメンバーのうちの１つである。ＩＫＺＦ２は、ＤＮＡ結合に関与する、Ｎ末端の近くの４つの亜鉛フィンガードメインと、タンパク質二量体化に関与する、Ｃ末端における２つの亜鉛フィンガードメインと、を含有する。ＩＫＺＦ２は、ＩｋａｒｏｓファミリーメンバーであるＩｋａｒｏｓ（ＩＫＺＦ１）、Ａｉｏｌｏｓ（ＩＫＺＦ３）及びＥｏｓ（ＩＫＺＦ４）と約５０％同一であり、亜鉛フィンガー領域内で最も高い相同性（８０％＋の同一性）を有する。これらの４つのＩｋａｒｏｓファミリー転写因子は、同じＤＮＡコンセンサス部位に結合し、細胞内で同時発現されたときに互いとヘテロ二量体化することができる。５番目のＩｋａｒｏｓファミリータンパク質であるＰｅｇａｓｕｓ（ＩＫＺＦ５）は、ＩＫＺＦ２と２５％のみ同一であり、他のＩｋａｒｏｓファミリーメンバーとは異なるＤＮＡ部位に結合し、他のＩｋａｒｏｓファミリータンパク質と容易にヘテロ二量体化しない。ＩＫＺＦ２、ＩＫＺＦ１及びＩＫＺＦ３は、主に、造血細胞内で発現され、ＩＫＺＦ４及びＩＫＺＦ５は、多種多様な組織内で発現される。（非特許文献１および２）

【0003】

ＩＫＺＦ２は、調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の機能及び安定性において重要な役割を有すると考えられる。ＩＫＺＦ２は、調節性Ｔ細胞集団によって、ｍＲＮＡ及びタンパク質レベルで高度に発現される。ｓｉＲＮＡによるＩＫＺＦ２のノックダウンは、ＦｏｘＰ３の下方調節をもたらし、インビトロでＴ細胞活性化を遮断する単離されたヒトＣＤ４＋ ＣＤ２５＋ Ｔｒｅｇの能力を損なうことが示されている。更に、単離されたマウスＴｒｅｇ内でのＩＫＺＦ２の過剰発現は、ＣＤ１０３及びＧＩＴＲなどのＴｒｅｇ関連マーカーの発現を増加させることが示されており、ＩＫＺＦ２過剰発現細胞は、レスポンダーＴ細胞の抑制の増加を示した。ＩＫＺＦ２はまた、調節性Ｔ細胞系列の明確な転写因子であるＦｏｘＰ３のプロモーターに結合し、ＦｏｘＰ３発現に影響することが見出されている。

【0004】

マウスにおけるＦｏｘＰ３発現Ｔｒｅｇ内でのＩＫＺＦ２のノックアウトは、活性化Ｔｒｅｇが、それらの阻害特性を失い、Ｔエフェクターサイトカインを発現し、Ｔエフェクター機能を呈することを引き起こすことが示されている。ＩＫＺＦ２ノックアウト変異マウスは、自己免疫疾患を６～８か月齢までに発症し、活性化されたＣＤ４及びＣＤ８ Ｔ細胞、濾胞ヘルパーＴ細胞、ならびに胚中心Ｂ細胞の数が増加する。この観察された効果は、ＩＫＺＦ２＋／＋からの骨髄ではなくＩＫＺＦ２ノックアウトマウスからの骨髄を与えられたＲａｇ２－／－マウスが、自己免疫疾患を発症するため、細胞内因性であると考えられる。ＩＫＺＦ２が、調節性Ｔ細胞機能に影響するという直接的証拠は、マウスの分析において示されており、この分析において、ＩＫＺＦ２は、ＦｏｘＰ３発現細胞（ＦｏｘＰ３－ＹＦＰ－Ｃｒｅ Ｈｅｌｉｏｓｆｌ／ｆｌ）内でのみ欠失した。結果は、マウスがまた、全動物ＩＫＺＦ２ノックアウトにおいて観察されるのと同様の特徴を有する自己免疫疾患を発症することを示した。更に、ＣＨＩＰ－ＳＥＱ実験の経路分析はまた、ＩＫＺＦ２が、調節性Ｔ細胞内でのＳＴＡＴ５／ＩＬ－２Ｒａ経路における遺伝子の発現に影響していることを示唆している。ＩＫＺＦ２喪失のこの効果は、免疫チャレンジ（羊の血液でのウイルス感染または注射）後により顕著であることが示され、免疫刺激後、ＩＫＺＦ２陰性調節性Ｔ細胞が、エフェクターＴ細胞の特徴を呈し始めることが認められた。（非特許文献３～６）

【0005】

ＤＮＡ結合領域を欠くＩｋａｒｏｓアイソフォームの過剰発現は、複数のヒト血液悪性腫瘍に関連することが示されている。最近、異常なスプライシングバリアントをもたらす、ＩＫＺＦ２遺伝子における変異が、成人Ｔ細胞白血病及び低二倍体急性リンパ芽球性白血病において特定されている。二量体化が可能であるこれらのアイソフォームは、Ｉｋａｒｏｓファミリー転写因子へのドミナントネガティブ効果を有し、この効果が、リンパ腫の発症を刺激することが提案されている。成人期まで生存するＩＫＺＦ２ノックアウト変異体は、リンパ腫を発症せず、これは、この仮説を支持する。（非特許文献７～９）。現在、抗ＣＴＬＡ４抗体は、腫瘍におけるＴｒｅｇを標的とするために、臨床において使用されている。しかしながら、ＣＴＬＡ４を標的とすることは、しばしば、Ｔエフェクター細胞の全身性活性化を引き起こし、過剰の毒性をもたらし、治療的有用性を制限する。抗ＰＤ１及び抗ＣＴＬＡ４の組み合わせで治療された患者の最大３／４が、グレード３以上の有害事象を報告している。したがって、Ｔエフェクター細胞の全身性活性化を引き起こすことなく、腫瘍におけるＴｒｅｇを標的とする化合物を提供することが強く必要とされている。ＩＫＺＦ２特異的分解剤は、増強された免疫応答を、腫瘍内またはその近くの領域に集中させる潜在性があり、がんの治療のための、潜在的により許容され毒性がより少ない治療剤を提供する。

【先行技術文献】

【非特許文献】

【0006】

【非特許文献1】Ｊｏｈｎ，Ｌ．Ｂ．，ｅｔ ａｌ．，（２０１１），Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．４８：１２７２－１２７８

【非特許文献2】Ｐｅｒｄｏｍｏ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，（２０００），Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ． ２７５：３８３４７－３８３５４

【非特許文献3】Ｇｅｔｎｅｔ，Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１０），４７：１５９５－１６００

【非特許文献4】Ｂｉｎ，Ｄｈｕｂａｎ，Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，（２０１５），Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９４：３６８７－９６

【非特許文献5】Ｋｉｍ，Ｈ－Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，（２０１５），Ｓｃｉｅｎｃｅ ３５０：３３４－３３９

【非特許文献6】Ｎａｋａｗａｇａ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，（２０１６）ＰＮＡＳ，１１３：６２４８－６２５３

【非特許文献7】Ａｓａｎｕｍａ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，（２０１３），Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉ．１０４：１０９７－１１０６

【非特許文献8】Ｚｈａｎｇ，Ｚ．，ｅｔ ａｌ．，（２００７），Ｂｌｏｏｄ １０９：２１９０－２１９７

【非特許文献9】Ｋａｔａｏｋａ，Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，（２０１５），Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ４７：１３０４－１３１５

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0007】

本開示の一態様は、ＩＫＺＦ２分解剤活性を有するフタロイル含有化合物を提供する。別の態様では、本開示の化合物は、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＩＫＺＦ４、及び／またはＩＫＺＦ５のうち１つ以上に選択的なＩＫＺＦ２に対して分解活性を有する。化合物は、そのような分解剤活性が患者に有益である、がん及び他の疾患の治療において有用である。例えば、いかなる理論にも拘束されることを意図するものではないが、本発明者らは、腫瘍のＴｒｅｇｓ中のＩＫＺＦ２レベルの低減により、患者免疫系が疾患をより効果的に攻撃できるようになる可能性があると考えている。要約すると、本開示は、がん及び他の疾患の治療に有用な新規のＩＫＺＦ２分解剤を提供する。

【0008】

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物であって、

【化1】

式中、
Ｒ^１が、Ｈ、または－ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１６、－ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ^１６、－ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１６、－ＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^１６）_２、－ＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲ^１６もしくは－ＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（Ｒ^１６）_２であり、
Ｒ^２及びＲ^２’が、独立して、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、及び－ＣＮから選択され、
Ｒ^３が、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ^１０、－ＮＲ^１０Ｒ^１１、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１０、－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、－（ＣＨ_２）_０～２ＮＨ_２、－（ＣＨ_２）_０～２ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－（ＣＨ_２）_０～２Ｎ（（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル）_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１５、－ＣＮ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１６、－ＯＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１６、－ＯＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ^１６、－ＯＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１６、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^１６）_２、－ＯＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲ^１６、または－ＯＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（Ｒ^１６）_２であり、
Ｒ^４が、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロアリール、（Ｃ_３－Ｃ_８）シクロアルキル、またはＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む４員～７員のヘテロシクロアルキルであり、アルキルが、１つ以上のＲ^６で任意選択で置換されており、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルが、１つ以上のＲ^７で任意選択で置換されており、
各Ｒ^５が、独立して、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロアリール環、－ＣＮ、またはハロゲンであるか、
あるいは、Ｒ^５の２つのインスタンスが、それらが結合している１個以上の炭素原子と一緒に、（Ｃ_３－Ｃ_７）シクロアルキル、またはＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む４員～７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルが、１つ以上の（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、ハロゲン、－ＯＨまたは－ＣＮで任意選択で置換されているか、
または２つのＲ^５と結合している炭素原子が縮合（Ｃ_６）－アリールまたは５員～６員のヘテロアリールを形成し、その際、アリールまたはヘテロアリールが、１つ以上の（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ）で置換されている（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、ハロゲン、－ＯＨまたは－ＣＮで任意選択で置換されており、
各Ｒ^６が、独立して、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８’、－ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）Ｒ^８’、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＮ、（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む単環式または二環式の５員～１０員のヘテロアリール、（Ｃ_３－Ｃ_８）シクロアルキル、ならびにＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員～７員のヘテロシクロアルキル環から選択され、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基が、１つ以上のＲ^９で任意選択で置換されており、
各Ｒ^７が、独立して、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２－Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２－Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＮ、（Ｃ_３－Ｃ_７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員～７員のヘテロシクロアルキル、（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール、ならびにＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは
Ｒ^７の２つのインスタンスが、隣接する原子上にあるときに、それらが結合している原子と一緒に、（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール環、またはＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含み、１つ以上のＲ^１２で任意選択で置換された５員もしくは６員のヘテロアリール環を形成するか、あるいは
Ｒ^７の２つのインスタンスが、それらが結合している原子と一緒に、（Ｃ_３－Ｃ_７）シクロアルキル環、またはＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含み、１つ以上のＲ^１２で任意選択で置換された４員～７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ^８及びＲ^８’が、各々独立して、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、もしくは（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリールであるか、または
Ｒ^８及びＲ^８’が、それらが結合している窒素と一緒に、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含み、１つ以上のＲ^１２で任意選択で置換された５員～７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
各Ｒ^９が、独立して、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２－Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２－Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、－（ＣＨ_２）_０－３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、－ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、－ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１１、－Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^１０Ｒ^１１、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^１４、（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ_２）_１～３ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＣＮ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０～３（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール、アダマンチル、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む－Ｏ（ＣＨ_２）_０～３－５員または６員のヘテロアリール、（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む単環式または二環式の５員～１０員のヘテロアリール、（Ｃ_３－Ｃ_７）シクロアルキル、ならびにＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員～７員のヘテロシクロアルキルから選択され、アルキルが、１つ以上のＲ^１３で任意選択で置換されており、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルが、１つ以上の置換基で任意選択で置換されており、１つ以上の置換基が、各々独立して、ハロゲン、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル及び（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシから選択されるか、あるいは、
Ｒ^９の２つのインスタンスが、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ＝（Ｏ）を形成するか、あるいは、
Ｒ^９の２つのインスタンスが、隣接する原子上にあるときに、それらが結合している原子と一緒に、（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール環、またはＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含み、１つ以上のＲ^１２で任意選択で置換された５員もしくは６員のヘテロアリール環を形成するか、あるいは
Ｒ^９の２つのインスタンスが、それらが結合している１個以上の原子と一緒に、（Ｃ_５－Ｃ_７）シクロアルキル環、またはＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含み、１つ以上のＲ^１２で任意選択で置換された５員～７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ^１０及びＲ^１１が、各々独立して、Ｈもしくは（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルであるか、または
Ｒ^１０及びＲ^１１が、それらが結合している窒素と一緒に、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含み、１つ以上のＲ^１２で任意選択で置換された５員～７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
各Ｒ^１２が、独立して、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール、５員～６員のヘテロアリール、４員～７員のシクロアルキル、５員～７員のヘテロシクロアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２及び－ＣＮから選択され、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルが、１つ以上の（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、ハロゲン、－ＯＨもしくは－ＣＮで任意選択で置換されているか、または
Ｒ^１２の２つのインスタンスが、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ＝（Ｏ）を形成し、
各Ｒ^１３が、独立して、－ＣＮ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール、ならびにＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員～７員のヘテロシクロアルキルから選択され、アリール及びヘテロシクロアルキルが、１つ以上の置換基で任意選択で置換されており、１つ以上の置換基が、各々独立して、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２及び－ＣＮから選択され、
Ｒ^１４が、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_３－Ｃ_７）シクロアルキル、またはＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ^１５及びＲ^１６が、独立して各出現について、Ｈ、独立して（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２及び－ＣＮから選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換された（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、または独立して（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２及び－ＣＮから選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換された（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリールから選択され、
Ｒ^ｘが、ＨまたはＤであり、
ｎが、０、１、２、３、または４であり、
ｐが、１または２であり、
ただし、式（Ｉ）の化合物が、

【化2】

からなる群から選択されない、化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体である。

【0009】

本開示の別の態様は、治療有効量の、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体と、薬学的に許容される担体または賦形剤と、を含む、薬学的組成物に関する。薬学的組成物は、ＩＫＺＦ２依存性疾患または障害の治療に有用である。薬学的組成物は、少なくとも１つの追加の治療剤を更に含み得る。

【0010】

別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低減による、ＩＫＺＦ２依存性疾患または障害の治療における使用のための、治療有効量の、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体と、薬学的に許容される担体または賦形剤と、を含む、薬学的組成物であって、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低減が、ＩＫＺＦ２依存性疾患または障害を治療する、薬学的組成物に関する。薬学的組成物は、ＩＫＺＦ２依存性疾患または障害の治療に有用である。薬学的組成物は、少なくとも１つの追加の治療剤を更に含み得る。

【0011】

本開示の別の態様は、治療有効量の、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体と、薬学的に許容される担体または賦形剤と、を含む、薬学的組成物に関する。薬学的組成物は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低減によって影響される疾患または障害の治療において有用である。薬学的組成物は、少なくとも１つの追加の治療剤を更に含み得る。

【0012】

別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低減によって影響される疾患または障害の治療における使用のための、治療有効量の、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体と、薬学的に許容される担体または賦形剤と、を含む、薬学的組成物であって、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低減が、その疾患または障害を治療する、薬学的組成物に関する。薬学的組成物は、少なくとも１つの追加の治療剤を更に含み得る。

【0013】

本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２を分解する方法であって、それを必要としている患者に、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を投与することを含む、方法に関する。

【0014】

別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節によって影響される疾患または障害を治療する方法であって、それを必要としている患者に、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を投与することを含む、方法に関する。

【0015】

本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節する方法であって、それを必要としている患者に、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を投与することを含む、方法に関する。

【0016】

別の態様では、本開示は、細胞の増殖を低減する方法であって、細胞を、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体と接触させることと、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低減することと、を含む、方法に関する。

【0017】

本開示の別の態様は、がんを治療する方法であって、それを必要としている患者に、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を投与することを含む、方法に関する。一実施形態では、がんは、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される。別の実施形態では、がんは、免疫応答が欠損したがんまたは免疫原性がんである。

【0018】

別の態様では、本開示は、対象におけるＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低減するための方法であって、それを必要としている対象に、治療有効量の、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容される塩を投与するステップを含む、方法に関する。本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低減によって影響される疾患または障害の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体に関する。

【0019】

別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低減によって影響される疾患または障害を治療するための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体の使用に関する。

【0020】

本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低減に関連する疾患または障害を治療するための医薬品の製造における使用のための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体に関する。一実施形態では、疾患または障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される。

【0021】

別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低減に関連する疾患または障害の治療における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体の使用に関する。一実施形態では、疾患または障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される。

【0022】

本開示の別の態様では、本開示による化合物は、有効量、好ましくは、薬学的に有効な量の、本開示による化合物、またはその塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体と、薬学的に許容される賦形剤または担体と、を含む、薬学的組成物に製剤化される。

【0023】

本明細書に開示される方法のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体の投与は、経口投与、非経口投与、皮下投与、注射による投与または注入による投与によって実行される。

【0024】

本開示は、がん及び転移などの疾患の治療、ＩＫＺＦ２タンパク質のレベルの調節によって影響される疾患の治療、ならびにＩＫＺＦ２依存性疾患または障害の治療における治療剤である、ＩＫＺＦ２の分解剤を提供する。

【0025】

一実施形態では、本開示の化合物によって治療され得る疾患または障害は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、前立腺癌、乳癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、膀胱癌、結腸癌、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、腎臓癌、多形神経膠芽腫、神経膠腫、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、上咽頭癌、舌癌、膵臓癌、食道癌、胆管細胞癌、胃癌、軟部組織肉腫、横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、滑膜肉腫、骨肉腫、ラブドイド癌及びユーイング肉腫から選択される。別の実施形態では、ＩＫＺＦ２依存性疾患または障害は、免疫応答が欠損したがんまたは免疫原性がんである。

【0026】

本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質に対する新規な作用機序を有する薬剤を、がん及び転移を含む種々の疾患の治療、ＩＫＺＦ２タンパク質のレベルの調節によって影響される疾患の治療、ならびにＩＫＺＦ２依存性疾患または障害の治療において提供する。最終的に、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質に関連する疾患及び障害の治療のための新規の薬理学的戦略を、医学界に提供する。

【0027】

本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質に対する新規な作用機序を有する薬剤を、がん及び転移を含む種々の疾患の治療、ＩＫＺＦ２タンパク質のレベルの調節によって影響される疾患の治療、ならびにＩＫＺＦ２依存性疾患または障害の治療において提供する。最終的に、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質に関連する疾患及び障害の治療のための新規の薬理学的戦略を、医学界に提供する。

【0028】

別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、本発明が属する当該技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと同様のまたは均等な方法及び材料が、本発明の実施または試験において使用され得るが、好適な方法及び材料が、以下に記載される。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許及び他の参照文献は、それらの全体が参照により援用される。矛盾する場合には、定義を含めて本明細書が優先する。加えて、材料、方法及び実施例は、例示のみであり、限定であることは意図されていない。

【0029】

本発明の他の特徴、目的及び利点は、詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかである。

【発明を実施するための形態】

【0030】

定義
本明細書で具体的に定義されない用語は、本開示及び文脈を鑑みて当業者によってそれらに与えられる意味が与えられるべきである。しかしながら、本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、反して指定されない限り、以下の用語は、示される意味を有し、以下の規定が適用される。

【0031】

化学命名法、用語、及び表記法
以下に定義される基、ラジカルまたは部分において、炭素原子の数は、しばしば、基の前に指定され、例えば、（Ｃ_１－Ｃ_１０）アルキルとは、１～１０個の炭素原子を有するアルキル基またはラジカルを意味する。概して、２つ以上の下位群を含む基については、最後に示される基は、ラジカル結合点であり、例えば、「アルキルアリール」とは、式アルキル－アリール－の一価ラジカルを意味し、「アリールアルキル」とは、式アリール－アルキル－の一価ラジカルを意味する。更に、二価ラジカルが適切である場合、一価ラジカルを指定する用語の使用は、対応する二価ラジカルを指定すると解釈され、逆もまた同じである。別途指定されない限り、用語の従来の定義が適用され、従来の安定した原子価は、全ての式及び基において推定及び達成される。冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、冠詞の文法上の目的語のうちの１つまたは２つ以上（例えば、少なくとも１つ）を指す。例として、「要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１つの要素または２つ以上の要素を意味する。

【0032】

「及び／または」という用語は、別段の指定がない限り、「及び」または「または」のいずれかを意味する。

【0033】

「任意選択で置換される」という用語は、所与の化学的部分（例えば、アルキル基）が他の置換基（例えば、ヘテロ原子）に結合し得る（が、結合していなければならないわけではない）ことを意味する。例えば、任意選択で置換されているアルキル基は、完全飽和アルキル鎖（例えば、純粋な炭化水素）であり得る。代替的に、同じ任意選択で置換されるアルキル基は、水素とは異なる置換基を有し得る。例えば、これは、その鎖に沿った任意の点で、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、または本明細書に記載の任意の他の置換基に結合され得る。したがって、「任意選択で置換される」という用語は、所与の化学部分が他の官能基を含む可能性を有するが、必ずしもそれ以上の官能基を有するわけではないことを意味する。記載される基の任意選択の置換において使用される好適な置換基は、ハロゲン、オキソ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨ_２ＣＮ、－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルコキシ、－Ｏ－（Ｃ_２－Ｃ_６）アルケニル、－Ｏ－（Ｃ_２－Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_２－Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２－Ｃ_６）アルキニル、－ＯＨ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－ＮＨ_２、－ＮＨ（（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル）、－Ｎ（（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル）_２、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、及びＳ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル）_２を含むが、これらに限定されない。置換基は、それ自体が任意選択で置換されていてもよい。本明細書で使用される場合、「任意選択で置換された」とはまた、置換されているかまたは非置換であることを指し、その意味は、以下に記載される。

【0034】

「置換された」という用語は、特定の基または部分が、１つ以上の好適な置換基を有し、置換基が、１つ以上の位置において特定の基または部分に接続し得ることを意味する。例えば、シクロアルキルで置換されたアリールは、シクロアルキルが、アリールの１つの原子に対して結合によって、またはアリールと融合して２つ以上の共通の原子を共有することによって結合することを示し得る。

【0035】

「非置換の」という用語は、明記された基が置換基を担持しないことを意味する。

【0036】

別途具体的に定義されない限り、「アリール」とは、フェニル、ビフェニルまたはナフチルなどの単環式もしくは二環式基を含む、１～３つの芳香環を有する環式芳香族炭化水素基を意味する。２つの芳香族環（二環式など）を含有するときに、アリール基の芳香族環は、単一の点において、任意選択で連結されている（例えば、ビフェニル）かまたは縮合されている（例えば、ナフチル）。アリール基は、いずれかの結合点において、１つ以上の置換基、例えば、１～５つの置換基によって任意選択で置換されている。例示的な置換基としては、－Ｈ、－ハロゲン、－ＣＮ、－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－Ｏ－（Ｃ_２－Ｃ_６）アルケニル、－Ｏ－（Ｃ_２－Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_２－Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２－Ｃ_６）アルキニル、－ＯＨ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、ＮＨ_２、ＮＨ（（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル）、Ｎ（（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル）_２、－Ｓ（Ｏ）_２－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、及びＳ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル）_２が挙げられるが、これらに限定されない。置換基は、それ自体が任意選択で置換されていてもよい。更に、２個の縮合環を含有する場合、アリール基は、完全飽和環と縮合した不飽和または部分飽和環を任意選択で有していてもよい。これらのアリール基の例示的な環系として、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナレニル、フェナントレニル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフタレニル、テトラヒドロベンゾアヌレニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

【0037】

別段に定義されない限り、「ヘテロアリール」は、５～２４個の環原子を有する一価の単環式芳香族ラジカル、またはＮ、Ｏ、もしくはＳから選択される１個以上の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである多環式芳香族ラジカルを意味する。本明細書で定義するヘテロアリールは、ヘテロ原子がＮ、Ｏ、またはＳから選択される二環式ヘテロ芳香族基も意味する。芳香族ラジカルは、独立して本明細書に記載される１個以上の置換基で任意選択で置換される。例としては、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、インドリル、チオフェン－２－イル、キノリル、ベンゾピラニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾール、インダゾール、ベンズイミダゾリル、チエノ［３，２－ｂ］チオフェン、トリアゾリル、トリアジニル、イミダゾ［１，２－ｂ］ピラゾリル、フロ［２，３－ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、インダゾリル、ピロロ［２，３－ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２－ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジニル、チエノ［３，２－ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３－ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３－ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インドリニル、インドリノニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラン、クロマニル、チオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチアジン、ジヒドロベンゾオキサニル、キノリニル、イソキノリニル、１，６－ナフチリジニル、ベンゾ［デ］イソキノリニル、ピリド［４，３－ｂ］［１，６］ナフチリジニル、チエノ［２，３－ｂ］ピラジニル、キナゾリニル、テトラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジニル、イソインドリル、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，４－ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２－ｂ］ピリジニル、イミダゾ［５，４－ｂ］ピリジニル、ピロロ［１，２－ａ］ピリミジニル、テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピリミジニル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１Ｄ２－ピロロ［２，１－ｂ］ピリミジン、ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン、ピリジン－２－オン、フロ［３，２－ｃ］ピリジニル、フロ［２，３－ｃ］ピリジニル、１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］［１，４］チアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、フロ［２，３－ｂ］ピリジニル、ベンゾチオフェニル、１，５－ナフチリジニル、フロ［３，２－ｂ］ピリジン、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、ベンゾ［１，２，３］トリアゾリル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジニル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［１，５－ｂ］［１，２］オキサジニル、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４ ｄ］チアゾリル、イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾリル、チエノ［２，３－ｂ］ピロリル、３Ｈ－インドリル及びそれらの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。更に、２個の縮合環を含有する場合、本明細書中で定義されるアリール基は、完全飽和環と縮合した不飽和または部分飽和環を有していてもよい。これらのヘテロアリール基の例示の環系としては、インドリニル、インドリノニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラン、クロマニル、チオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチアジン、３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリニル、２，３－ジヒドロベンゾフラン、インドリニル、インドリル、及びジヒドロベンゾオキサニルが挙げられる。

【0038】

ハロゲンまたは「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。

【0039】

「アルキル」は、１～１２個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素を意味する。（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、及びイソヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0040】

「アルコキシ」は、その鎖に末端「Ｏ」を含有する１～１２個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素、例えば、－Ｏ（アルキル）を指す。アルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔ－ブトキシ、またはペントキシ基が挙げられるが、これらに限定されない。

【0041】

「アルケニル」は、２～１２個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の不飽和炭化水素を意味する。「アルケニル」基は、その鎖に少なくとも１つの二重結合を含有する。アルケニル基の二重結合は、非共役であるか、または他の不飽和基に共役することができる。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、ｎ－ブテニル、イソ－ブテニル、ペンテニル、またはヘキセニルが挙げられる。アルケニル基は、非置換であってもよくまたは置換されてもよく、直鎖であってもよくまたは分枝鎖であってもよい。

【0042】

「アルキニル」は、２～１２個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の不飽和炭化水素を意味する。「アルキニル」基は、その鎖に少なくとも１つの三重結合を含有する。アルケニル基の例としては、エチニル、プロパルギル、ｎ－ブチニル、イソ－ブチニル、ペンチニル、またはヘキシニルが挙げられる。アルキニル基は、非置換型または置換型であり得る。

【0043】

「アルキレン」または「アルキレニル」とは、二価アルキルラジカルを意味する。上述の一価アルキル基のいずれも、アルキルからの第２の水素原子の引き抜きによってアルキレンとなり得る。本明細書で定義される場合、アルキレンはまた、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキレンであり得る。更に、アルキレンは、（Ｃ_１－Ｃ_４）アルキレンであり得る。典型的なアルキレン基としては、－ＣＨ_２－、－ＣＨ（ＣＨ_３）－、－Ｃ（ＣＨ_３）_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）－、－ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ－などが挙げられるが、これらに限定されない。

【0044】

「シクロアルキル」または「カルボシクリル」とは、３～１８個の炭素原子を含有する単環式または多環式の飽和または部分不飽和非芳香族炭素環を意味する。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプタニル、シクロオクタニル、ノルボラニル、ノルボレニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、またはビシクロ［２．２．２］オクテニル、及びその誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。（Ｃ_３－Ｃ_８）シクロアルキルは、３～８個の炭素原子を含有するシクロアルキル基である。シクロアルキル基は、縮合されてもよく（例えば、デカリン）または架橋されてもよい（例えば、ノルボルナン）。

【0045】

「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」とは、炭素と、酸素、窒素または硫黄（Ｏ、ＮまたはＳ）から選択される少なくとも１個のヘテロ原子と、を含有する、飽和または部分飽和単環式または多環式環であって、環炭素またはヘテロ原子間で共有される非局在化ｎ電子（芳香族性）が存在しない、飽和または部分飽和単環式または多環式環を意味する。ヘテロシクロアルキル環構造は、１つ以上の置換基によって置換されていてもよい。置換基は、それ自体が任意選択で置換されていてもよい。ヘテロシクリル環の例としては、オキセタニル、アゼタジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ－オキシド、チオモルホリニルＳ－ジオキシド、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル、ジアゼピニル、トロパニル、オキサゾリジノニル、１，４－ジオキサニル、ジヒドロフラニル、１，３－ジオキソラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ジチオラニル及びホモトロパニルが挙げられるが、これらに限定されない。

【0046】

「ヒドロキシアルキル」とは、１つ以上の－ＯＨ基で置換されたアルキル基を意味する。ヒドロキシアルキル基の例としては、ＨＯ－ＣＨ_２－、ＨＯ－ＣＨ_２ＣＨ_２－及びＣＨ_２－ＣＨ（ＯＨ）－が挙げられる。

【0047】

「ハロアルキル」とは、１つ以上のハロゲンで置換されたアルキル基を意味する。ハロアルキル基の例としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、トリクロロメチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

【0048】

「ハロアルコキシ」とは、１つ以上のハロゲンで置換されたアルコキシ基を意味する。ハロアルキル基の例としては、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、トリクロロメトキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。

【0049】

「シアノ」とは、三重結合によって窒素原子に連結された炭素原子を有する置換基を意味する。

【0050】

「アミノ」とは、少なくとも１個の窒素原子（例えば、ＮＨ_２）を含有する置換基を意味する。

【0051】

塩、プロドラッグ、誘導体及び溶媒和物の用語及び規定
「プロドラッグ」または「プロドラッグ誘導体」とは、親化合物または活性薬物の共有結合誘導体または担体であって、その薬理学的効果（複数可）を示す前に少なくともある程度の生体内変換を起こす、共有結合誘導体または担体を意味する。概して、そのようなプロドラッグは、代謝的に切断可能な基を有し、インビボで迅速に変換されて、親化合物を、例えば、血液中での加水分解によってもたらし、概して、親化合物のエステル及びアミド類似体を含む。プロドラッグは、化学的安定性の改善、患者の受容性及びコンプライアンスの改善、バイオアベイラビリティの改善、作用期間の延長、臓器選択性の改善、製剤の改善（例えば、水溶性の増加）、及び／または副作用（例えば、毒性）の減少の目的で製剤化される。概して、プロドラッグ自体は、弱い生物学的活性を有するかまたは生物学的活性を有さず、通常の条件下で安定している。プロドラッグは、当該技術分野で既知の方法、例えば、Ａ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ－Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（ｅｄｓ．），Ｇｏｒｄｏｎ＆Ｂｒｅａｃｈ，１９９１，特に、Ｃｈａｐｔｅｒ ５：“Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（ｅｄ．），Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５、Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ｔｏｐｉｃａｌ ａｎｄ Ｏｃｕｌａｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｋ．Ｂ．Ｓｌｏａｎ（ｅｄ．），Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，１９９８、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｖｏｌ．４２，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８５，特に、ｐｐ．３０９－３９６、Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｍ．Ｗｏｌｆｆ（ｅｄ．），Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９５，特に、Ｖｏｌ．１、ならびにｐｐ．１７２－１７８及びｐｐ．９４９－９８２、Ｐｒｏ－Ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ（ｅｄｓ．），Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７５、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ（ｅｄ．），Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８７（それらの各々は、それらの全体が参照により本明細書に援用される）に記載されているものを使用して、親化合物から容易に調製され得る。

【0052】

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容されるプロドラッグ」とは、本開示の化合物のプロドラッグであって、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激及びアレルギー応答などなく、ヒト及び下等動物の組織との接触における使用に好適であり、合理的な利益／リスク比にふさわしく、それらの意図された使用に有効であり、可能な場合、双性イオン形態である、プロドラッグを意味する。

【0053】

「塩」とは、親化合物の酸塩または塩基塩を作製するための、親化合物のイオン形態、または親化合物と好適な酸もしくは塩基との間の反応の生成物を意味する。本開示の化合物の塩は、従来の化学的方法によって、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成され得る。概して、塩は、好適な溶媒中または溶媒の様々な組み合わせ中で、遊離塩基または酸親化合物を、化学量論的量または過剰の所望の塩形成無機または有機酸または塩基と反応させることによって調製される。「薬学的に許容される塩」とは、本開示の化合物の塩であって、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激及びアレルギー応答などなく、ヒト及び下等動物の組織との接触における使用に好適であり、合理的な利益／リスク比にふさわしく、概して、水または油溶性または分散性であり、それらの意図された使用に有効である、塩を意味する。この用語は、薬学的に許容される酸付加塩及び薬学的に許容される塩基付加塩を含む。本開示の化合物は、遊離塩基及び塩形態の両方で有用であるため、実施において、塩形態の使用は、塩基形態の使用に等しい。好適な塩のリストは、例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｉｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，ｐｐ．１－１９に見出され、これは、その全体が参照により本明細書に援用される。

【0054】

「薬学的に許容される酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的にまたは別法で望ましくないものではなく、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸及びリン酸などで形成され、有機酸、例えば、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、２－アセトキシ安息香酸、酪酸、カンフル酸、カンファースルホン酸、桂皮酸、クエン酸、ジグルコン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリセロリン酸、ヘミスルフィク酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ギ酸、フマル酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸（イセチオン酸）、乳酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メシチレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、２－ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、ペクチン酸、フェニル酢酸、３－フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバリン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、ｐ－トルエンスルホン酸及びウンデカン酸などで形成される塩を意味する。

【0055】

「薬学的に許容される塩基付加塩」とは、遊離塩基の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的にまたは別法で望ましくないものではなく、無機塩基、例えば、アンモニア、またはアンモニウムの水酸化物、カーボネートもしくはビカーボネートで形成されるか、あるいは、金属カチオン、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン及びアルミニウムなどで形成される塩を意味する。アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩が特に好ましい。薬学的に許容される有機非毒性塩基に由来する塩は、一級、二級及び三級アミン、四級アミン化合物、天然に存在する置換されたアミンを含む置換されたアミン、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、イソプロピルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、テトラメチルアンモニウム化合物、テトラエチルアンモニウム化合物、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルフェネチルアミン、１－エフェナミン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン及びポリアミン樹脂などの塩を含む。特に好ましい有機非毒性塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインである。

【0056】

「溶媒和物」とは、溶質、例えば、式（Ｉ）の化合物と、溶媒、例えば、水、エタノールまたは酢酸とによって形成される可変化学量論の複合体を意味する。この物理的結合には、水素結合を含む、様々な程度のイオン結合及び共有結合が関与し得る。ある特定の例では、溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれるとき、単離することができる。概して、本開示の目的で選択されるそのような溶媒は、溶質の生物学的活性に干渉しない。「溶媒和物」は、溶液相及び単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物は、水和物、エタノレート及びメタノレートなどを含む。

【0057】

「水和物」とは、溶媒分子（複数可）が水である溶媒和物を意味する。

【0058】

以下で考察される本開示の化合物は、遊離塩基またはその酸、それらの塩、溶媒和物、及びプロドラッグを含み、明示的に記載または示されていないが、それらの構造において酸化硫黄原子または四級化窒素原子を含み得、特に、それらの薬学的に許容される形態を含み得る。そのような形態、特に、薬学的に許容される形態は、添付の特許請求の範囲によって包含されることが意図されている。

【0059】

異性体の用語及び規定
「異性体」とは、同一の数及び種類の原子、したがって、同一の分子量を有するが、空間における原子の配置または構成に関して異なる化合物を意味する。この用語は、立体異性体及び幾何異性体を含む。

【0060】

「立体異性体」または「光学異性体」とは、少なくとも１個のキラル原子または制限された回転を有し、垂直な不斉平面をもたらし（例えば、ある特定のビフェニル、アレン及びスピロ化合物）、平面偏光を回転させることができる安定した異性体を意味する。不斉中心及び他の化学構造が、本開示の化合物において存在し、これが、立体異性をもたらすため、本開示は、立体異性体及びそれらの混合物を企図する。本開示の化合物及びそれらの塩は、不斉炭素原子を含み、したがって、単一の立体異性体、ラセミ体、ならびにエナンチオマー及びジアステレオマーの混合物として存在し得る。典型的には、そのような化合物は、ラセミ混合物として調製される。しかしながら、所望の場合、そのような化合物は、純粋な立体異性体として、すなわち、個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマーとして、または立体異性体濃縮混合物として調製または単離され得る。以下でより詳細に考察されるように、化合物の個々の立体異性体は、所望のキラル中心を含有する光学活性出発材料からの合成によって、あるいは、エナンチオマー生成物の混合物の調製、続いて、分離もしくは分割、例えば、ジアステレオマーの混合物への変換、続いて、分離もしくは再結晶化、クロマトグラフィー技法、キラル分割剤の使用、またはキラルクロマトグラフィーカラム上でのエナンチオマーの直接分離によって調製される。特定の立体化学の出発化合物は、市販されているか、または以下に記載される方法によって作製され、当該技術分野で周知の技法によって分割される。

【0061】

「エナンチオマー」とは、互いに重ね合わせ不可能な鏡像である一対の立体異性体を意味する。

【0062】

「ジアステレオ異性体」または「ジアステレオマー」とは、互いに鏡像でない光学異性体を意味する。

【0063】

「ラセミ混合物」または「ラセミ体」とは、個々のエナンチオマーの等しい部分を含有する混合物を意味する。「非ラセミ混合物」とは、個々のエナンチオマーの等しくない部分を含有する混合物を意味する。「幾何異性体」とは、二重結合を中心とする回転の自由の制限（例えば、シス－２－ブテン及びトランス－２－ブテン）または環状構造における回転の自由の制限（例えば、シス－１，３－ジクロロシクロブタン及びトランス－１，３－ジクロロシクロブタン）からもたらされる安定した異性体を意味する。炭素－炭素二重（オレフィン）結合、Ｃ＝Ｎ二重結合及び環状構造などが、本開示の化合物において存在し得るため、本開示は、様々な安定した幾何異性体及びそれらの混合物の各々が、これらの二重結合の周りの置換基及びこれらの環状構造における置換基の配置からもたらされることを企図する。置換基及び異性体は、シス／トランスの規定を使用して、またはＥもしくはＺ系を使用して示され、「Ｅ」という用語は、二重結合の反対側のより高次の置換基を意味し、「Ｚ」という用語は、二重結合の同じ側のより高次の置換基を意味する。Ｅ及びＺ異性の十分な考察は、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，４ｔｈ ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９２で提供されており、これは、その全体が参照により本明細書に援用される。以下の実施例のうちのいくつかは、単一のＥ異性体、単一のＺ異性体及びＥ／Ｚ異性体の混合物を表す。Ｅ及びＺ異性体の決定は、分析方法、例えば、Ｘ線結晶構造解析、^１Ｈ ＮＭＲ及び^１３Ｃ ＮＭＲによって行われ得る。

【0064】

本開示の化合物のうちのいくつかは、２つ以上の互変異性形態で存在することができる。上記のように、本開示の化合物は、全てのそのような互変異性体を含む。

【0065】

化合物の生物学的及び薬理学的活性が、化合物の立体化学に感受性があることが当該技術分野で周知である。したがって、例えば、エナンチオマーは、しばしば、著しく異なる生物学的活性を示し、これは、代謝及びタンパク質結合などを含む薬物動態特性の差、ならびに示される活性の種類、活性の程度及び毒性などを含む薬理学的特性を含む。したがって、一方のエナンチオマーは、他方のエナンチオマーに対して濃縮されたときにまたは他方のエナンチオマーから分離されたときに、より活性があってもよくまたは有益な効果を示してもよいことが、当業者には理解されよう。加えて、どのように本開示の化合物のエナンチオマーを分離、濃縮または選択的に調製するかは、本開示の開示及び従来技術の知識から当業者に既知である。

【0066】

したがって、薬物のラセミ形態が使用され得るが、これは、しばしば、等しい量のエナンチオマー的に純粋な薬物を投与するよりも有効でなく、実際に、いくつかの場合では、一方のエナンチオマーは、薬理学的に不活性であり得、単純な希釈剤として機能するのみである。例えば、イブプロフェンは、以前に、ラセミ体として投与されているが、イブプロフェンのＳ－異性体のみが、抗炎症剤として有効であることが示されている（しかしながら、イブプロフェンの場合、Ｒ－異性体は、不活性であるが、インビボでＳ－異性体に変換され、したがって、薬物のラセミ形態の作用の迅速さは、純粋なＳ－異性体のものよりも少ない）。更に、エナンチオマーの薬理学的活性は、異なる生物学的活性を有し得る。例えば、Ｓ－ペニシラミンは、慢性関節炎のための治療剤であるが、Ｒ－ペニシラミンは毒性である。精製された個々の異性体が、ラセミ混合物と比較してより速い経皮浸透率を有することが報告されているため、実際に、いくつかの精製されたエナンチオマーは、ラセミ体よりも有利である。米国特許第５，１１４，９４６号及び同第４，８１８，５４１号を参照されたい。

【0067】

したがって、一方のエナンチオマーが、他方のエナンチオマーよりも、薬理学的に活性があり、低い毒性を有するかまたは体内での好ましい廃棄を有する場合、このエナンチオマーを優先的に投与することが、治療的により有益である。このようにして、治療を受けている患者は、薬物に、より低い総用量で曝露され、毒性である可能性のある一方のエナンチオマーまたは他方のエナンチオマーの阻害剤に、低い用量で曝露される。

【0068】

所望のエナンチオマー過剰率（ｅｅ）またはエナンチオマー純度の純粋なエナンチオマーまたは混合物の調製は、（ａ）エナンチオマーの分離もしくは分割、または（ｂ）当業者に既知のエナンチオ選択的合成、あるいは、それらの組み合わせの多くの方法のうちの１つ以上によって達成される。これらの分割方法は、概して、キラル認識に依存し、例えば、キラル固定相を使用するクロマトグラフィー、エナンチオ選択的ホスト－ゲスト複合体形成、キラル補助剤を使用する分割もしくは合成、エナンチオ選択的合成、酵素及び非酵素動力学的分割、または自発エナンチオ選択的結晶化を含む。そのような方法は、概して、Ｃｈｉｒａｌ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ（２ｎｄ Ｅｄ．），Ｇ．Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ（ｅｄ．），Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２０００、Ｔ．Ｅ．Ｂｅｅｓｌｅｙ ａｎｄ Ｒ．Ｐ．Ｗ．Ｓｃｏｔｔ，Ｃｈｉｒａｌ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９及びＳａｔｉｎｄｅｒ Ａｈｕｊａ，Ｃｈｉｒａｌ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ｂｙ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２０００に開示されている。更に、エナンチオマー過剰率または純度の定量化のための同等に周知の方法、例えば、ＧＣ、ＨＰＬＣ、ＣＥまたはＮＭＲ、ならびに絶対配置及びコンフォメーションの決定のための同等に周知の方法、例えば、ＣＤ ＯＲＤ、Ｘ線結晶構造解析またはＮＭＲが存在する。

【0069】

概して、特定の立体化学または異性体形態が、化合物名称または構造において具体的に示されない限り、個々の幾何学的異性体もしくは立体異性体、またはラセミもしくは非ラセミ混合物にかかわらず、化学構造または化合物の全ての互変異性形態及び異性体形態、ならびに混合物が意図されている。

【0070】

薬学的投与及び治療の用語及び規定
「患者」または「対象」は、哺乳動物、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、または非ヒト霊長類、例えば、サル、チンパンジー、ヒヒもしくはアカゲザルである。ある特定の実施形態では、対象は、霊長類である。更に他の実施形態では、対象は、ヒトである。

【0071】

化合物に関して使用されるときに、「有効量」または「治療有効量」とは、（ｉ）本明細書に記載される特定の疾患、状態もしくは障害を治療もしくは予防するか、（ｉｉ）本明細書に記載される特定の疾患、状態もしくは障害の１つ以上の症状を減弱する、寛解させるもしくは排除するか、または（ｉｉｉ）本明細書に記載される特定の疾患、状態もしくは障害の１つ以上の症状の発病を予防するもしくは遅延させる、本開示の化合物の量を意味する。

【0072】

「薬学的に有効な量」または「治療有効量」という用語は、本開示による化合物の量であって、それを必要としている患者に投与されたときに、化合物が有用性を有する疾患状態、状態または障害のための治療をもたらすのに十分である、量を意味する。そのような量は、研究者または臨床医によって求められる、組織、系または患者の生物学的または医学的応答を誘発するのに十分である。治療有効量を構成する、本開示によるの化合物の量は、化合物及びその生物学的活性、投与のために使用される組成物、投与時間、投与経路、化合物の排泄率、治療期間、治療される疾患状態または障害のタイプ及びその重症度、本開示の化合物との組み合わせでまたはそれと同時に使用される薬物、ならびに患者の年齢、体重、全般的な健康状態、性別及び食事などの要因に応じて変動する。そのような治療有効量は、当業者よって自己の知識、従来技術及び本開示を考慮して、通例の様式で決定され得る。

【0073】

本明細書で使用される場合、「薬学的組成物」という用語は、経口または非経口投与に好適な形態での、少なくとも１つの薬学的に許容される担体と一緒の、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体または互変異性体を指す。「担体」とは、担体、賦形剤及び希釈剤を包含し、対象の１つの臓器または体の一部分から別の臓器または体の別の一部分への薬学的剤の運搬または輸送に関与する、材料、組成物またはビヒクル、例えば、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、または封入材料を意味する。

【0074】

対象は、生物学的、医学的または生活の質における利益を治療から得る場合、そのような治療を「必要としている」（好ましくは、ヒト）。

【0075】

本明細書で使用される場合、「阻害する」、「阻害」または「阻害すること」という用語は、所与の状態、症状、または障害もしくは疾患の低減または抑制、あるいは、生物学的活性またはプロセスのベースライン活性の有意な減少を指す。

【0076】

本明細書で使用される場合、いずれかの疾患または障害の「治療する」、「治療すること」または「治療」という用語は、疾患もしくは障害を緩和するもしくは寛解させること（すなわち、疾患またはその臨床症状のうちの少なくとも１つの発症を遅らせるまたは停止すること）、または患者に識別可能でないことがあるものを含む、疾患もしくは障害に関連する少なくとも１つの物理的パラメータもしくはバイオマーカーを緩和するもしくは寛解させることを指す。

【0077】

本明細書で使用される場合、いずれかの疾患または障害の「予防する」、「予防すること」または「予防」という用語は、疾患もしくは障害の予防的治療、または疾患もしくは障害の発病もしくは進行の遅延を指す。

【0078】

「薬学的に許容される」は、物質または組成物が、製剤に含まれる他の成分及び／またはそれを用いて治療されている哺乳動物と、化学的及び／または毒物学的に適合性でなければならないことを意味する。

【0079】

「障害」とは、別途示されない限り、疾患、状態または病気という用語を意味し、それらと互換的に使用される。

【0080】

「投与する」、「投与すること」、または「投与」は、本開示で使用されるとき、開示される化合物または開示される化合物の薬学的に許容される塩または組成物を対象に直接投与するか、あるいは対象の身体に当量の活性化合物を形成し得るその化合物のプロドラッグ誘導体もしくは類似体またはその化合物の薬学的に許容される塩または組成物を対象に投与するかのいずれかを意味する。

【0081】

「プロドラッグ」は、インビボにおいて代謝手段によって（例えば、加水分解によって）開示する化合物または有効成分に変換可能な化合物を意味する。

【0082】

「本開示（ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｔ ｄｉｓｃｌｏｓｕｒｅ）の化合物」、「本開示（ｔｈｅ ｄｉｓｃｌｏｓｕｒｅ）の化合物」及び均等な表現は（別途具体的に特定されない限り）、式（Ｉ）の化合物及び本明細書に記載される他の特定の化合物を指し、他の特定の化合物は、文脈により可能である場合、その互変異性体、プロドラッグ、塩、特に、薬学的に許容される塩、溶媒和物及び水和物、ならびに（ジアステレオ異性体及びエナンチオマーを含む）全ての立体異性体、回転異性体、互変異性体及び（重水素置換を含む）同位体標識化合物、ならびに固有に形成された部分（例えば、多形体、溶媒和物及び／または水和物）を含む。本開示の目的で、溶媒和物及び水和物は、概して、組成物と考えられる。概して、好ましくは、本開示の化合物及び本開示の化合物を示す式は、その安定した化合物のみを含み、不安定な化合物が、化合物式によって逐語的に包含されると考えられ得る場合でも、不安定な化合物を除外すると理解される。同様に、中間体への言及は、それら自体が特許請求されているかどうかにかかわらず、文脈により可能である場合、それらの塩及び溶媒和物を包含することを意味する。明確さのために、特定の事例は、文脈により可能であるときに、しばしば、本文に示されるが、これらの事例は、純粋に例示であり、文脈により可能であるときに、他の事例を除外することは意図されていない。「安定した化合物」または「安定した構造」とは、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離に耐え、効果的な治療または診断剤への製剤化に耐えるのに十分に堅牢である化合物を意味する。例えば、「ダングリング結合価」を有する化合物またはカルバニオンである化合物は、本開示によって企図される化合物でない。

【0083】

具体的な実施形態では、「約」または「ほぼ」という用語は、所与の値または範囲の２０％以内、好ましくは、１０％以内、より好ましくは、５％以内を意味する。

【0084】

本明細書に記載される反応の各々の「収率」は、理論収率の百分率として表される。「がん」は、腫瘍、新生物、癌腫、肉腫、白血病、リンパ腫などのような、悪性新生細胞の増殖によって引き起こされる任意のがんを意味する。例えば、がんとしては、中皮腫、白血病、及びリンパ腫、例えば、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、非皮膚末梢Ｔ細胞リンパ腫、ヒトＴ細胞リンパ栄養性ウイルス（ＨＴＬＶ）に関連するリンパ腫、例えば、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、Ｂ細胞リンパ腫、急性非リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、及び多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、または肝細胞癌が挙げられるが、これらに限定されない。更なる例としては、骨髄異形成症候群、小児固形腫瘍、例えば、脳腫瘍、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、骨腫瘍及び軟部組織肉腫、成人の一般的な固形腫瘍、例えば、頭頸部癌（例えば、口腔、喉頭及び上咽頭）、食道癌、泌尿生殖器癌（例えば、前立腺、膀胱、腎臓、子宮、卵巣、精巣）、肺癌（例えば、小細胞及び非小細胞）、乳癌、膵臓癌、黒色腫及び他の皮膚癌、胃癌、脳腫瘍、ゴーリン症候群に関連する腫瘍（例えば、髄芽腫、髄膜腫など）、ならびに肝臓癌が挙げられる。当該化合物によって治療され得るがんの追加の例示的な形態は、これらに限定されないが、骨格または平滑筋の癌、胃癌、小腸の癌、直腸癌、唾液腺の癌、子宮内膜癌、副腎癌、肛門癌、直腸癌、副甲状腺癌、及び下垂体癌を含む。

【0085】

本明細書に記載される化合物が、予防、治療、及び研究において有用であり得る追加のがんは、例えば、結腸癌、家族性大腸腺腫症、及び遺伝性非ポリポーシス結腸直腸癌、または黒色腫である。更に、がんとしては、陰唇癌、喉頭癌、下咽頭癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺癌（甲状腺髄様及び乳頭癌）、腎癌、腎実質癌、子宮頸癌、子宮体癌、子宮内膜癌、絨毛癌、精巣癌、尿癌、黒色腫、脳腫瘍、例えば、神経膠芽腫、星状細胞腫、髄膜腫、髄芽腫、及び末梢神経外胚葉性腫瘍、胆嚢癌、気管支癌、多発性骨髄腫、基底腫、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、精上皮腫、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫、及び形質細胞腫が挙げられるが、これらに限定されない。

【0086】

式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体と、１つ以上の第２の薬剤（複数可）との組み合わせでの治療方法または治療的使用手段に言及するときに、「同時に」または「同時」とは、化合物及び１つ以上の第２の薬剤（複数可）を、同じ経路によって同時に投与することを意味する。

【0087】

式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体と、１つ以上の第２の薬剤（複数可）との組み合わせでの治療方法または治療的使用手段に言及するときに、「別個に」または「別個の」とは、化合物及び１つ以上の第２の薬剤（複数可）を、異なる経路によってほぼ同時に投与することを意味する。

【0088】

式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体と、１つ以上の第２の薬剤（複数可）との組み合わせでの治療方法または治療的使用に言及するときに、「ある期間にわたる」治療的投与とは、化合物及び１つ以上の第２の薬剤（複数可）を、同じまたは異なる経路によって異なる時間に投与することを意味する。いくつかの実施形態では、化合物または１つ以上の第２の薬剤（複数可）の投与は、他方の投与が開始される前に発生する。このようにして、有効成分のうちの１つ（すなわち、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、または１つ以上の第２の薬剤（複数可））を、他の１つ以上の有効成分を投与する前に数か月間投与することが可能である。この場合では、同時投与は発生しない。ある期間にわたる別の治療的投与は、組み合わせの２つ以上の活性成分を、活性成分の各々について異なる投与頻度を使用して経時的に投与し、それによって、ある特定の時点で、活性成分の全ての同時投与が起こり、他の時点で、組み合わせの活性成分の一部分のみが投与され得ることからなる（例えば、例えば。式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、及び１つ以上の第２の薬剤、ある期間にわたる治療的投与は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体が、１日１回投与され、１つ以上の第２の薬剤（複数可）が、４週間に１回投与されるものであり得る）。

【0089】

「ＩＫＺＦ２依存性疾患または障害」とは、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節によって直接または間接的に影響されるいずれかの疾患または障害を意味する。

【0090】

本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節することが可能である化合物及び組成物に関する。本開示は、ＩＫＺＦ２が役割を果たす疾患または障害を、その治療、予防または寛解を必要としている患者に、治療有効量の、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を投与することによって治療する、予防するまたは寛解させる方法を特徴とする。本開示の方法は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節することによる、様々なＩＫＺＦ２依存性疾患及び障害の治療において使用され得る。分解を介する、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節は、疾患の治療、予防または寛解への新規の手法を提供し、疾患は、がん及び病部転位、ならびに他のＩＫＺＦ２依存性疾患または障害を含むが、これらに限定されない。

【0091】

一態様では、本開示の化合物は、治療剤、特に、がん及び関連する疾患のための治療剤としての使用を有する。一態様では、本開示の化合物は、ＩＫＺＦ２分解活性を有し、好ましくは、そのような活性を、５０μＭ以下のレベルで有し、より好ましくは、そのような活性を、１０μＭ以下のレベルで有する。別の態様では、本開示の化合物は、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＩＫＺＦ４及び／またはＩＫＺＦ５のうち１つ以上に選択的なＩＫＺＦ２に対して分解活性を有する。本開示の化合物は、そのような分解活性が患者に有益であるがん及び他の疾患の治療において有用性を有する。例えば、いかなる理論にも拘束されることを意図するものではないが、本発明者らは、腫瘍のＴｒｅｇｓ中のＩＫＺＦ２レベルの低減により、患者免疫系が疾患をより効果的に攻撃できるようになる可能性があると考えている。要約すると、本開示は、がん及び他の疾患の治療に有用な新規のＩＫＺＦ２分解剤を提供する。

【0092】

いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物であって、

【化3】

式中、
Ｒ^１が、Ｈ、または－ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１６、－ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ^１６、－ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１６、－ＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^１６）_２、－ＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲ^１６もしくは－ＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（Ｒ^１６）_２であり、
Ｒ^２及びＲ^２’が、独立して、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、ハロゲン、－ＯＨ及び－ＣＮから選択され、
Ｒ^３が、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ^１０、－ＮＲ^１０Ｒ^１１、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１０、－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、－（ＣＨ_２）_０～２ＮＨ_２、－（ＣＨ_２）_０～２ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－（ＣＨ_２）_０～２Ｎ（（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル）_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１５、－ＣＮ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１６、－ＯＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１６、－ＯＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ^１６、－ＯＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１６、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^１６）_２、－ＯＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲ^１６または－ＯＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（Ｒ^１６）_２であり、
Ｒ^４が、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロアリール、（Ｃ_３－Ｃ_８）シクロアルキル、またはＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む４員～７員のヘテロシクロアルキルであり、アルキルが、１つ以上のＲ^６で任意選択で置換されており、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルが、１つ以上のＲ^７で任意選択で置換されており、
各Ｒ^５が、独立して、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロアリール環、－ＣＮ、またはハロゲンであるか、
あるいは、Ｒ^５の２つのインスタンスが、それらが結合している１個以上の炭素原子と一緒に、（Ｃ_３－Ｃ_７）シクロアルキル、またはＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む４員～７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルが、１つ以上の（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、ハロゲン、－ＯＨまたは－ＣＮで任意選択で置換されているか、
あるいは、Ｒ^５の２つの隣接するインスタンスが、それらが結合している炭素原子と一緒に、縮合（Ｃ_６）アリールまたは５員～６員のヘテロアリールを形成し、アリールまたはヘテロアリールが、１つ以上の（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、ハロゲン、－ＯＨまたは－ＣＮで任意選択で置換されており、
各Ｒ^６が、独立して、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８’、－ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）Ｒ^８’、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＮ、（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む単環式または二環式の５員～１０員のヘテロアリール、（Ｃ_３－Ｃ_８）シクロアルキル、ならびにＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員～７員のヘテロシクロアルキル環から選択され、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基が、１つ以上のＲ^９で任意選択で置換されており、
各Ｒ^７が、独立して、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２－Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２－Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＮ、（Ｃ_３－Ｃ_７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員～７員のヘテロシクロアルキル、（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール、ならびにＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは、
Ｒ^７の２つのインスタンスが、隣接する原子上にあるときに、それらが結合している原子と一緒に、（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール環、またはＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含み、１つ以上のＲ^１２で任意選択で置換された５員もしくは６員のヘテロアリール環を形成するか、あるいは、
Ｒ^７の２つのインスタンスが、それらが結合している原子と一緒に、（Ｃ_３－Ｃ_７）シクロアルキル環、またはＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含み、１つ以上のＲ^１２で任意選択で置換された４員～７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ^８及びＲ^８’が、各々独立して、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルもしくは（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリールであるか、または
Ｒ^８及びＲ^８’が、それらが結合している窒素と一緒に、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含み、１つ以上のＲ^１２で任意選択で置換された５員～７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
各Ｒ^９が、独立して、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２－Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２－Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、－（ＣＨ_２）_０～３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、－ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、－ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１１、－Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^１０Ｒ^１１、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^１４、（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ_２）_１～３ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＣＮ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０～３（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール、アダマンチル、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む－Ｏ（ＣＨ_２）_０～３－５員または６員のヘテロアリール、（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む単環式または二環式の５員～１０員のヘテロアリール、（Ｃ_３－Ｃ_７）シクロアルキル、ならびにＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員～７員のヘテロシクロアルキルから選択され、アルキルが、１つ以上のＲ^１３で任意選択で置換されており、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルが、１つ以上の置換基で任意選択で置換されており、１つ以上の置換基が、各々独立して、ハロゲン、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル及び（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシから選択されるか、あるいは、
Ｒ^９の２つのインスタンスが、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ＝（Ｏ）を形成するか、あるいは、
Ｒ^９の２つのインスタンスが、隣接する原子上にあるときに、それらが結合している原子と一緒に、（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール環、またはＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含み、１つ以上のＲ^１２で任意選択で置換された５員もしくは６員のヘテロアリール環を形成するか、あるいは、
Ｒ^９の２つのインスタンスが、それらが結合している１個以上の原子と一緒に、（Ｃ_５－Ｃ_７）シクロアルキル環、またはＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含み、１つ以上のＲ^１２で任意選択で置換された５員～７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ^１０及びＲ^１１が、各々独立して、Ｈもしくは（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルであるか、または
Ｒ^１０及びＲ^１１が、それらが結合している窒素と一緒に、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含み、１つ以上のＲ^１２で任意選択で置換された５員～７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
各Ｒ^１２が、独立して、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール、５員～６員のヘテロアリール、４員～７員のシクロアルキル、５員～７員のヘテロシクロアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２及び－ＣＮから選択され、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルが、１つ以上の（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、ハロゲン、－ＯＨもしくは－ＣＮで任意選択で置換されているか、または
Ｒ^１２の２つのインスタンスが、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ＝（Ｏ）を形成し、
各Ｒ^１３が、独立して、－ＣＮ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール、ならびにＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員～７員のヘテロシクロアルキルから選択され、アリール及びヘテロシクロアルキルが、１つ以上の置換基で任意選択で置換されており、１つ以上の置換基が、各々独立して、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２及び－ＣＮから選択され、
Ｒ^１４が、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_３－Ｃ_７）シクロアルキル、またはＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ^１５及びＲ^１６が、独立して各出現について、Ｈ、独立して（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２及び－ＣＮから選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換された（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、または独立して（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２及び－ＣＮから選択される１つ以上の置換基で任意選択で置換された（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリールから選択され、
Ｒ^ｘが、ＨまたはＤであり、
ｎが、０、１、２、３、または４であり、
ｐが、１または２であり、
ただし、式（Ｉ）の化合物が、

【化4】

からなる群から選択されない、化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体である。

【0093】

式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、
Ｒ^１が、Ｈ、または－ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１６、－ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ^１６、－ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１６、－ＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^１６）_２、－ＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲ^１６もしくは－ＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（Ｒ^１６）_２であり、
Ｒ^２及びＲ^２’が、独立して、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、
（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、ハロゲン、－ＯＨ及び－ＣＮから選択され、
Ｒ^３が、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ^１０、－ＮＲ^１０Ｒ^１１、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１０、－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、－（ＣＨ_２）_０～２ＮＨ_２、－（ＣＨ_２）_０～２ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－（ＣＨ_２）_０～２Ｎ（（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル）_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１５、－ＣＮ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１６、－ＯＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）Ｒ^１６、－ＯＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ^１６、－ＯＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＯＲ^１６、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^１６）_２、－ＯＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲ^１６または－ＯＣＨ_２ＯＰ（Ｏ）（Ｒ^１６）_２であり、
Ｒ^４が、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロアリール、（Ｃ_３－Ｃ_８）シクロアルキル、またはＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む４員～７員のヘテロシクロアルキルであり、アルキルが、１～４つのＲ^６で任意選択で置換されており、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルが、１～４つのＲ^７で任意選択で置換されており、
各Ｒ^５が、独立して、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロアリール環、－ＣＮ、またはハロゲンであるか、
あるいは、Ｒ^５の２つのインスタンスが、それらが結合している１個以上の炭素原子と一緒に、（Ｃ_３－Ｃ_７）シクロアルキル、またはＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む４員～７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルが、１～４つの（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、ハロゲン、－ＯＨまたは－ＣＮで任意選択で置換されているか、
あるいは、Ｒ^５の２つの隣接するインスタンスが、それらが結合している炭素原子と一緒に、縮合（Ｃ_６）アリールまたは５員～６員のヘテロアリールを形成し、アリールまたはヘテロアリールが、１～４つの（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、ハロゲン、－ＯＨまたは－ＣＮで任意選択で置換されており、
各Ｒ^６が、独立して、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８’、－ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）Ｒ^８’、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＮ、（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む単環式または二環式の５員～１０員のヘテロアリール、（Ｃ_３－Ｃ_８）シクロアルキル、ならびにＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員～７員のヘテロシクロアルキル環から選択され、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基が、１～４つのＲ^９で任意選択で置換されており、
各Ｒ^７が、独立して、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２－Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２－Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＮ、（Ｃ_３－Ｃ_７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員～７員のヘテロシクロアルキル、（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール、ならびにＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは、
Ｒ^７の２つのインスタンスが、隣接する原子上にあるときに、それらが結合している原子と一緒に、（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール環、またはＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含み、１～４つのＲ^１２で任意選択で置換された５員もしくは６員のヘテロアリール環を形成するか、あるいは、
Ｒ^７の２つのインスタンスが、それらが結合している原子と一緒に、（Ｃ_３－Ｃ_７）シクロアルキル環、またはＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含み、１～４つのＲ^１２で任意選択で置換された４員～７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ^８及びＲ^８’が、各々独立して、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルもしくは（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリールであるか、または
Ｒ^８及びＲ^８’が、それらが結合している窒素と一緒に、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含み、１～４つのＲ^１２で任意選択で置換された５員～７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
各Ｒ^９が、独立して、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２－Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２－Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、－（ＣＨ_２）_０～３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、－ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、－ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１１、－Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^１０Ｒ^１１、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^１４、（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ_２）_１～３ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＣＮ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０～３（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール、アダマンチル、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む－Ｏ（ＣＨ_２）_０～３－５員または６員のヘテロアリール、（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む単環式または二環式の５員～１０員のヘテロアリール、（Ｃ_３－Ｃ_７）シクロアルキル、ならびにＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員～７員のヘテロシクロアルキルから選択され、アルキルが、１～４つのＲ^１３で任意選択で置換されており、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルが、１～４つの置換基で任意選択で置換されており、１～４つの置換基が、各々独立して、ハロゲン、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル及び（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシから選択されるか、あるいは、
Ｒ^９の２つのインスタンスが、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ＝（Ｏ）を形成するか、あるいは、
Ｒ^９の２つのインスタンスが、隣接する原子上にあるときに、それらが結合している原子と一緒に、（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール環、またはＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含み、１～４つのＲ^１２で任意選択で置換された５員もしくは６員のヘテロアリール環を形成するか、あるいは、
Ｒ^９の２つのインスタンスが、それらが結合している１個以上の原子と一緒に、（Ｃ_５－Ｃ_７）シクロアルキル環、またはＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含み、１～４つのＲ^１２で任意選択で置換された５員～７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ^１０及びＲ^１１が、各々独立して、Ｈもしくは（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルであるか、または
Ｒ^１０及びＲ^１１が、それらが結合している窒素と一緒に、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含み、１～４つのＲ^１２で任意選択で置換された５員～７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
各Ｒ^１２が、独立して、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール、５員～６員のヘテロアリール、４員～７員のシクロアルキル、５員～７員のヘテロシクロアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２及び－ＣＮから選択され、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルが、１～４つの（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、ハロゲン、－ＯＨもしくは－ＣＮで任意選択で置換されているか、または
Ｒ^１２の２つのインスタンスが、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ＝（Ｏ）を形成し、
各Ｒ^１３が、独立して、－ＣＮ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール、ならびにＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員～７員のヘテロシクロアルキルから選択され、アリール及びヘテロシクロアルキルが、１～４つの置換基で任意選択で置換されており、１～４つの置換基が、各々独立して、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２及び－ＣＮから選択され、
Ｒ^１４が、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_３－Ｃ_７）シクロアルキル、またはＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ^１５及びＲ^１６が、独立して各出現について、Ｈ、独立して（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２及び－ＣＮから選択される１～４つの置換基で任意選択で置換された（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、または独立して（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２及び－ＣＮから選択される１～４つの置換基で任意選択で置換された（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリールから選択され、
Ｒ^ｘが、ＨまたはＤであり、
ｎが、０、１、２、３、または４であり、
ｐが、１または２であり、
ただし、式（Ｉ）の化合物が、

【化5】

からなる群から選択されない、化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体である。

【0094】

式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、
Ｒ^４が、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロアリール、（Ｃ_３－Ｃ_８）シクロアルキル、またはＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む４員～７員のヘテロシクロアルキルであり、アルキルが、１～４つのＲ^６で任意選択で置換されており、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルが、１～４つのＲ^７で任意選択で置換されており、
各Ｒ^５が、独立して、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員のヘテロアリール環、－ＣＮ、またはハロゲンであるか、
あるいは、Ｒ^５の２つのインスタンスが、それらが結合している１個以上の炭素原子と一緒に、（Ｃ_３－Ｃ_７）シクロアルキル、またはＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む４員～７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルが、１～４つの（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、ハロゲン、－ＯＨまたは－ＣＮで任意選択で置換されているか、
あるいは、Ｒ^５の２つの隣接するインスタンスが、それらが結合している炭素原子と一緒に、縮合（Ｃ_６）アリールまたは５員～６員のヘテロアリールを形成し、アリールまたはヘテロアリールが、１～４つの（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、ハロゲン、－ＯＨまたは－ＣＮで任意選択で置換されており、
各Ｒ^６が、独立して、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^８’、－ＮＲ^８Ｃ（Ｏ）Ｒ^８’、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＮ、（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリールＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む単環式または二環式の５員～１０員のヘテロアリール、（Ｃ_３－Ｃ_８）シクロアルキル、ならびにＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員～７員のヘテロシクロアルキル環から選択され、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基が、１～４つのＲ^９で任意選択で置換されており、
各Ｒ^７が、独立して、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２－Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２－Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＣＮ、（Ｃ_３－Ｃ_７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員～７員のヘテロシクロアルキル、（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール、ならびにＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは、
Ｒ^７の２つのインスタンスが、隣接する原子上にあるときに、それらが結合している原子と一緒に、（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール環、またはＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含み、１～４つのＲ^１２で任意選択で置換された５員もしくは６員のヘテロアリール環を形成するか、あるいは、
Ｒ^７の２つのインスタンスが、それらが結合している原子と一緒に、（Ｃ_３－Ｃ_７）シクロアルキル環、またはＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含み、１～４つのＲ^１２で任意選択で置換された４員～７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ^８及びＲ^８’が、各々独立して、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルもしくは（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリールであるか、または
Ｒ^８及びＲ^８’が、それらが結合している窒素と一緒に、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含み、１～４つのＲ^１２で任意選択で置換された５員～７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
各Ｒ^９が、独立して、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２－Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２－Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、－（ＣＨ_２）_０～３Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１０、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１、－ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１、－ＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１１、－Ｓ（Ｏ）_ｐＮＲ^１０Ｒ^１１、－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^１４、（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキルハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ_２）_１～３ＣＮ、－ＮＨ_２、－ＣＮ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０～３（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール、アダマンチル、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む－Ｏ（ＣＨ_２）_０～３－５員または６員のヘテロアリール、（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリールＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む単環式または二環式の５員～１０員のヘテロアリール、（Ｃ_３－Ｃ_７）シクロアルキル、ならびにＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員～７員のヘテロシクロアルキルから選択され、アルキルが、１～４つのＲ^１３で任意選択で置換されており、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルが、１～４つの置換基で任意選択で置換されており、１～４つの置換基が、各々独立して、ハロゲン、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル及び（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシから選択されるか、あるいは、
Ｒ^９の２つのインスタンスが、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ＝（Ｏ）を形成するか、あるいは、
Ｒ^９の２つのインスタンスが、隣接する原子上にあるときに、それらが結合している原子と一緒に、（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール環、またはＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含み、１～４つのＲ^１２で任意選択で置換された５員もしくは６員のヘテロアリール環を形成するか、あるいは、
Ｒ^９の２つのインスタンスが、それらが結合している１個以上の原子と一緒に、（Ｃ_５－Ｃ_７）シクロアルキル環、またはＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含み、１～４つのＲ^１２で任意選択で置換された５員～７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
Ｒ^１０及びＲ^１１が、各々独立して、Ｈもしくは（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルであるか、または
Ｒ^１０及びＲ^１１が、それらが結合している窒素と一緒に、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含み、１～４つのＲ^１２で任意選択で置換された５員～７員のヘテロシクロアルキル環を形成し、
各Ｒ^１２が、独立して、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール、５員～６員のヘテロアリール、４員～７員のシクロアルキル、５員～７員のヘテロシクロアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２及び－ＣＮから選択され、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルが、１～４つの（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、ハロゲン、－ＯＨもしくは－ＣＮで任意選択で置換されているか、または
Ｒ^１２の２つのインスタンスが、それらが結合している炭素原子と一緒に、Ｃ＝（Ｏ）を形成し、
各Ｒ^１３が、独立して、－ＣＮ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール、ならびにＯ、Ｎ及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員～７員のヘテロシクロアルキルから選択され、アリール及びヘテロシクロアルキルが、１～４つの置換基で任意選択で置換されており、１～４つの置換基が、各々独立して、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２及び－ＣＮから選択され、
Ｒ^１５及びＲ^１６が、独立して各出現について、Ｈ、独立して（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２及び－ＣＮから選択される１～４つの置換基で任意選択で置換された（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、または独立して（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２及び－ＣＮから選択される１～４つの置換基で任意選択で置換された（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリールから選択される。

【0095】

式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^ｘは、Ｈである。

【0096】

式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^１は、Ｈである。

【0097】

式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^２は、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシまたはハロゲンである。

【0098】

式（Ｉ）の他の実施形態では、Ｒ^２は、Ｈ、－ＣＨ_３、Ｆ、Ｃｌまたは－ＯＣＨ_３である。

【0099】

式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^２’は、Ｈである。

【0100】

式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^２は、Ｈである。

【0101】

式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^３は、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、－ＣＮ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ^１０、－ＮＲ^１０Ｒ^１１、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１０、－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、－（ＣＨ_２）_０～２ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１５または－ＣＮである。

【0102】

式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^３は、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、ハロゲンまたは－ＯＨである。

【0103】

式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^３は、－Ｍｅ、－Ｆ、－ＯＨである。式（Ｉ）の他の実施形態では、Ｒ^３は、－Ｆである。

【0104】

式（Ｉ）の他の実施形態では、Ｒ^３は、－Ｍｅである。

【0105】

式（Ｉ）の他の実施形態では、Ｒ^３は、－ＯＨである。

【0106】

式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^４は、Ｒ^６の１～３つのインスタンスで任意選択で置換された（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルである。

【0107】

式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^４は、Ｒ^６の１～３つのインスタンスで置換された（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルである。

【0108】

式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^４は、Ｒ^６の１つ以上のインスタンスで置換された（Ｃ_１）アルキルである。

【0109】

式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^５は、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルである。

【0110】

式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^６は、（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール、ならびにＯ、Ｎ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロアリールから選択され、アリール及びヘテロアリールは、Ｒ^８の１～３つのインスタンスで任意選択で置換されている。

【0111】

式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^６は、Ｒ^８の１～３つのインスタンスで任意選択で置換されたフェニルである。

【0112】

式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^６は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロアリールであり、アリール及びヘテロアリールは、Ｒ^８の１～３つのインスタンスで任意選択で置換されている。

【0113】

式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^６は、シクロアルキルである。

【0114】

式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、ｎは、０である。

【0115】

いくつかの実施形態では、ｎは、０、１、２または３である。別の実施形態では、ｎは、１、２、３または４である。更に別の実施形態では、ｎは、０または１である。別の実施形態では、ｎは、１または２である。更に別の実施形態では、ｎは、３または４である。別の実施形態では、ｎは、１である。更に別の実施形態では、ｎは、２である。別の実施形態では、ｎは、３である。更に別の実施形態では、ｎは、４である。

【0116】

式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^ｘは、Ｈであり、Ｒ^１は、Ｈである。

【0117】

式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^ｘは、Ｈであり、Ｒ^１は、Ｈであり、Ｒ^２は、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシまたはハロゲンである。

【0118】

式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^ｘは、Ｈであり、Ｒ^１は、Ｈであり、Ｒ^２は、Ｈ、－ＣＨ_３、Ｆ、Ｃｌまたは－ＯＣＨ_３である。

【0119】

式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^ｘは、Ｈであり、Ｒ^１は、Ｈであり、Ｒ^２は、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシまたはハロゲンであり、Ｒ^２’は、Ｈである。

【0120】

式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^ｘは、Ｈであり、Ｒ^１は、Ｈであり、Ｒ^２は、Ｈ、－ＣＨ_３、Ｆ、Ｃｌまたは－ＯＣＨ_３であり、Ｒ^２’は、Ｈである。式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^ｘは、Ｈであり、Ｒ^１は、Ｈであり、Ｒ^２は、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシまたはハロゲンであり、Ｒ^２’は、Ｈであり、Ｒ^３は、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、－ＣＮ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ^１０、－ＮＲ^１０Ｒ^１１、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１０、－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、－（ＣＨ_２）_０～２ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１５または－ＣＮである。

【0121】

式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^ｘは、Ｈであり、Ｒ^１は、Ｈであり、Ｒ^２は、Ｈ、－ＣＨ_３、Ｆ、Ｃｌまたは－ＯＣＨ_３であり、Ｒ^２’は、Ｈであり、Ｒ^３は、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、－ＣＮ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ^１０、－ＮＲ^１０Ｒ^１１、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１０、－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、－（ＣＨ_２）_０～２ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１５または－ＣＮである。

【0122】

式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^ｘは、Ｈであり、Ｒ^１は、Ｈであり、Ｒ^２は、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシまたはハロゲンであり、Ｒ^２’は、Ｈであり、Ｒ^３は、－Ｆである。

【0123】

式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^ｘは、Ｈであり、Ｒ^１は、Ｈであり、Ｒ^２は、Ｈ、－ＣＨ_３、Ｆ、Ｃｌまたは－ＯＣＨ_３であり、Ｒ^２’は、Ｈであり、Ｒ^３は－Ｆである。

【0124】

式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^ｘは、Ｈであり、Ｒ^１は、Ｈであり、Ｒ^２は、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシまたはハロゲンであり、Ｒ^２’は、Ｈであり、Ｒ^３は、－Ｍｅである。

【0125】

式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^ｘは、Ｈであり、Ｒ^１は、Ｈであり、Ｒ^２は、Ｈ、－ＣＨ_３、Ｆ、Ｃｌまたは－ＯＣＨ_３であり、Ｒ^２’は、Ｈであり、Ｒ^３は、－Ｍｅである。

【0126】

式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^ｘは、Ｈであり、Ｒ^１は、Ｈであり、Ｒ^２は、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシまたはハロゲンであり、Ｒ^２’は、Ｈであり、Ｒ^３は、－ＯＨである。

【0127】

式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^ｘは、Ｈであり、Ｒ^１は、Ｈであり、Ｒ^２は、Ｈ、－ＣＨ_３、Ｆ、Ｃｌまたは－ＯＣＨ_３であり、Ｒ^２’は、Ｈであり、Ｒ^３は、－ＯＨである。

【0128】

式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^ｘは、Ｈであり、Ｒ^１は、Ｈであり、Ｒ^２は、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシまたはハロゲンであり、Ｒ^２’は、Ｈであり、Ｒ^３は、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、－ＣＮ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ^１０、－ＮＲ^１０Ｒ^１１、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１０、－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、－（ＣＨ_２）_０～２ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１５または－ＣＮであり、Ｒ^４は、Ｒ^６の１～３つのインスタンスで置換された（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルである。

【0129】

式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^ｘは、Ｈであり、Ｒ^１は、Ｈであり、Ｒ^２は、Ｈ、－ＣＨ_３、Ｆ、Ｃｌまたは－ＯＣＨ_３であり、Ｒ^２’は、Ｈであり、Ｒ^３は、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、－ＣＮ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ^１０、－ＮＲ^１０Ｒ^１１、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１０、－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、－（ＣＨ_２）_０～２ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１５または－ＣＮであり、Ｒ^４は、Ｒ^６の１～３つのインスタンスで置換された（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルである。

【0130】

式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^ｘは、Ｈであり、Ｒ^１は、Ｈであり、Ｒ^２は、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシまたはハロゲンであり、Ｒ^２’は、Ｈであり、Ｒ^３は、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、－ＣＮ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ^１０、－ＮＲ^１０Ｒ^１１、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１０、－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、－（ＣＨ_２）_０～２ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１５または－ＣＮであり、Ｒ^４は、Ｒ^６の１～３つのインスタンスで置換された（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルであり、ｎは、０である。

【0131】

式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^ｘは、Ｈであり、Ｒ^１は、Ｈであり、Ｒ^２は、Ｈ、－ＣＨ_３、Ｆ、Ｃｌまたは－ＯＣＨ_３であり、Ｒ^２’は、Ｈであり、Ｒ^３は、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、－ＣＮ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ^１０、－ＮＲ^１０Ｒ^１１、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１０、－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、－（ＣＨ_２）_０～２ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１５または－ＣＮであり、Ｒ^４は、Ｒ^６の１～３つのインスタンスで置換された（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルであり、ｎは、０である。

【0132】

式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^ｘは、Ｈであり、Ｒ^１は、Ｈであり、Ｒ^２は、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシまたはハロゲンであり、Ｒ^２’は、Ｈであり、Ｒ^３は、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、－ＣＮ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ^１０、－ＮＲ^１０Ｒ^１１、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１０、－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、－（ＣＨ_２）_０～２ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１５または－ＣＮであり、Ｒ^４は、Ｒ^６の１～３つのインスタンスで置換された（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルであり、Ｒ^６は、（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール、ならびにＯ、Ｎ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロアリールから選択され、アリール及びヘテロアリールは、Ｒ^８の１～３つのインスタンスで任意選択で置換されている。

【0133】

式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^ｘは、Ｈであり、Ｒ^１は、Ｈであり、Ｒ^２は、Ｈ、－ＣＨ_３、Ｆ、Ｃｌまたは－ＯＣＨ_３であり、Ｒ^２’は、Ｈであり、Ｒ^３は、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、－ＣＮ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ^１０、－ＮＲ^１０Ｒ^１１、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１０、－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、－（ＣＨ_２）_０～２ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１５または－ＣＮであり、Ｒ^４は、Ｒ^６の１～３つのインスタンスで置換された（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルであり、Ｒ^６は、（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール、ならびにＯ、Ｎ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロアリールから選択され、アリール及びヘテロアリールは、Ｒ^８の１～３つのインスタンスで任意選択で置換されている。

【0134】

式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^ｘは、Ｈであり、Ｒ^１は、Ｈであり、Ｒ^２は、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシまたはハロゲンであり、Ｒ^２’は、Ｈであり、Ｒ^３は、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、－ＣＮ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ^１０、－ＮＲ^１０Ｒ^１１、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１０、－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、－（ＣＨ_２）_０～２ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１５または－ＣＮであり、Ｒ^４は、Ｒ^６の１～３つのインスタンスで置換された（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルであり、Ｒ^６は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロアリールであり、アリール及びヘテロアリールは、Ｒ^８の１～３つのインスタンスで任意選択で置換されている。

【0135】

式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^ｘは、Ｈであり、Ｒ^１は、Ｈであり、Ｒ^２は、Ｈ、－ＣＨ_３、Ｆ、Ｃｌまたは－ＯＣＨ_３であり、Ｒ^２’は、Ｈであり、Ｒ^３は、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、－ＣＮ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ^１０、－ＮＲ^１０Ｒ^１１、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１０、－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、－（ＣＨ_２）_０～２ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１５または－ＣＮであり、Ｒ^４は、Ｒ^６の１～３つのインスタンスで置換された（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルであり、Ｒ^６は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロアリールであり、アリール及びヘテロアリールは、Ｒ^８の１～３つのインスタンスで任意選択で置換されている。

【0136】

式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^ｘは、Ｈであり、Ｒ^１は、Ｈであり、Ｒ^２は、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシまたはハロゲンであり、Ｒ^２’は、Ｈであり、Ｒ^３は、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、－ＣＮ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ^１０、－ＮＲ^１０Ｒ^１１、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１０、－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、－（ＣＨ_２）_０～２ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１５または－ＣＮであり、Ｒ^４は、Ｒ^６の１～３つのインスタンスで置換された（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルであり、Ｒ^６は、シクロアルキルである。

【0137】

式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^ｘは、Ｈであり、Ｒ^１は、Ｈであり、Ｒ^２は、Ｈ、－ＣＨ_３、Ｆ、Ｃｌまたは－ＯＣＨ_３であり、Ｒ^２’は、Ｈであり、Ｒ^３は、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、－ＣＮ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ^１０、－ＮＲ^１０Ｒ^１１、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１０、－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、－（ＣＨ_２）_０～２ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１５または－ＣＮであり、Ｒ^４は、Ｒ^６の１～３つのインスタンスで置換された（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルであり、Ｒ^６は、シクロアルキルである。

【0138】

式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^ｘは、Ｈであり、Ｒ^１は、Ｈであり、Ｒ^２は、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシまたはハロゲンであり、Ｒ^２’は、Ｈであり、Ｒ^３は、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、－ＣＮ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ^１０、－ＮＲ^１０Ｒ^１１、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１０、－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、－（ＣＨ_２）_０～２ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１５または－ＣＮであり、Ｒ^４は、Ｒ^６の１つ以上のインスタンスで置換された（Ｃ_１）アルキルである。

【0139】

式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^ｘは、Ｈであり、Ｒ^１は、Ｈであり、Ｒ^２は、Ｈ、－ＣＨ_３、Ｆ、Ｃｌまたは－ＯＣＨ_３であり、Ｒ^２’は、Ｈであり、Ｒ^３は、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、－ＣＮ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ^１０、－ＮＲ^１０Ｒ^１１、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１０、－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、－（ＣＨ_２）_０～２ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１５または－ＣＮであり、Ｒ^４は、Ｒ^６の１つ以上のインスタンスで置換された（Ｃ_１）アルキルである。

【0140】

式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^ｘは、Ｈであり、Ｒ^１は、Ｈであり、Ｒ^２は、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシまたはハロゲンであり、Ｒ^２’は、Ｈであり、Ｒ^３は、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、－ＣＮ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ^１０、－ＮＲ^１０Ｒ^１１、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１０、－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、－（ＣＨ_２）_０～２ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１５または－ＣＮであり、Ｒ^４は、Ｒ^６の１つ以上のインスタンスで置換された（Ｃ_１）アルキルであり、ｎは、０である。

【0141】

式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^ｘは、Ｈであり、Ｒ^１は、Ｈであり、Ｒ^２は、Ｈ、－ＣＨ_３、Ｆ、Ｃｌまたは－ＯＣＨ_３であり、Ｒ^２’は、Ｈであり、Ｒ^３は、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、－ＣＮ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ^１０、－ＮＲ^１０Ｒ^１１、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１０、－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、－（ＣＨ_２）_０～２ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１５または－ＣＮであり、Ｒ^４は、Ｒ^６の１つ以上のインスタンスで置換された（Ｃ_１）アルキルであり、ｎ＝０である。

【0142】

式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^ｘは、Ｈであり、Ｒ^１は、Ｈであり、Ｒ^２は、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシまたはハロゲンであり、Ｒ^２’は、Ｈであり、Ｒ^３は、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、－ＣＮ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ^１０、－ＮＲ^１０Ｒ^１１、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１０、－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、－（ＣＨ_２）_０～２ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１５または－ＣＮであり、Ｒ^４は、Ｒ^６の１つ以上のインスタンスで置換された（Ｃ_１）アルキルであり、Ｒ^６は、（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール、ならびにＯ、Ｎ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロアリールから選択され、アリール及びヘテロアリールは、Ｒ^８の１～３つのインスタンスで任意選択で置換されている。

【0143】

式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^ｘは、Ｈであり、Ｒ^１は、Ｈであり、Ｒ^２は、Ｈ、－ＣＨ_３、Ｆ、Ｃｌまたは－ＯＣＨ_３であり、Ｒ^２’は、Ｈであり、Ｒ^３は、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、－ＣＮ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ^１０、－ＮＲ^１０Ｒ^１１、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１０、－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、－（ＣＨ_２）_０～２ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１５または－ＣＮであり、Ｒ^４は、Ｒ^６の１つ以上のインスタンスで置換された（Ｃ_１）アルキルであり、Ｒ^６は、（Ｃ_６－Ｃ_１０）アリール、ならびにＯ、Ｎ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロアリールから選択され、アリール及びヘテロアリールは、Ｒ^８の１～３つのインスタンスで任意選択で置換されている。

【0144】

式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^ｘは、Ｈであり、Ｒ^１は、Ｈであり、Ｒ^２は、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシまたはハロゲンであり、Ｒ^２’は、Ｈであり、Ｒ^３は、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、－ＣＮ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ^１０、－ＮＲ^１０Ｒ^１１、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１０、－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、－（ＣＨ_２）_０～２ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１５または－ＣＮであり、Ｒ^４は、Ｒ^６の１つ以上のインスタンスで置換された（Ｃ_１）アルキルであり、Ｒ^６は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロアリールであり、アリール及びヘテロアリールは、Ｒ^８の１～３つのインスタンスで任意選択で置換されている。

【0145】

式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^ｘは、Ｈであり、Ｒ^１は、Ｈであり、Ｒ^２は、Ｈ、－ＣＨ_３、Ｆ、Ｃｌまたは－ＯＣＨ_３であり、Ｒ^２’は、Ｈであり、Ｒ^３は、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、－ＣＮ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ^１０、－ＮＲ^１０Ｒ^１１、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１０、－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、－（ＣＨ_２）_０～２ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１５または－ＣＮであり、Ｒ^４は、Ｒ^６の１つ以上のインスタンスで置換された（Ｃ_１）アルキルであり、Ｒ^６は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロアリールであり、アリール及びヘテロアリールは、Ｒ^８の１～３つのインスタンスで任意選択で置換されている。

【0146】

式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^ｘは、Ｈであり、Ｒ^１は、Ｈであり、Ｒ^２は、Ｈ、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシまたはハロゲンであり、Ｒ^２’は、Ｈであり、Ｒ^３は、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、－ＣＮ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ^１０、－ＮＲ^１０Ｒ^１１、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１０、－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、－（ＣＨ_２）_０～２ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１５または－ＣＮであり、Ｒ^４は、Ｒ^６の１つ以上のインスタンスで置換された（Ｃ_１）アルキルであり、Ｒ^６は、シクロアルキルである。

【0147】

式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、Ｒ^ｘは、Ｈであり、Ｒ^１は、Ｈであり、Ｒ^２は、Ｈ、－ＣＨ_３、Ｆ、Ｃｌまたは－ＯＣＨ_３であり、Ｒ^２’は、Ｈであり、Ｒ^３は、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、－ＣＮ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ^１０、－ＮＲ^１０Ｒ^１１、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１０、－ＮＲ^１１Ｃ（Ｏ）Ｒ^１０、－（ＣＨ_２）_０～２ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１５または－ＣＮであり、Ｒ^４は、Ｒ^６の１つ以上のインスタンスで置換された（Ｃ_１）アルキルであり、Ｒ^６は、シクロアルキルである。

【0148】

式（Ｉ）のいくつかの実施形態では、本発明の化合物は、以下の化合物のうちのいずれか１つから選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体である。

【0149】

本開示の別の実施形態では、本開示の化合物は、エナンチオマーである。いくつかの実施形態では、化合物は、（Ｓ）－エナンチオマーである。他の実施形態では、化合物は、（Ｒ）－エナンチオマーである。更に他の実施形態では、本開示の化合物は、（＋）エナンチオマーであってもよくまたは（－）エナンチオマーであってもよい。

【0150】

異性体の混合物を含む全ての異性体形態が、本開示内に包含されることを理解されたい。化合物が、二重結合を含有する場合、置換基は、Ｅ配置であってもよくまたはＺ配置であってもよい。化合物が、二置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基は、シス配置またはトランス配置を有し得る。また、全ての互変異性形態が含まれることが意図されている。

【0151】

本開示の化合物、ならびその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体及びプロドラッグは、それらの互変異性形態（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）存在し得る。全てのそのような互変異性形態は、本開示の一部として本明細書中で企図される。

【0152】

本開示の化合物は、不斉中心を含有してもよくまたはキラル中心を含有してもよく、したがって、異なる立体異性形態で存在する。本開示の化合物の全ての立体異性形態及びラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本開示の一部分を形成することが意図されている。更に、本開示は全ての幾何異性体及び位置異性体を包含する。例えば、本開示の化合物が、二重結合または縮合環を組み込む場合、シス及びトランス形態の両方、ならびに混合物が、本開示の範囲内に包含される。本明細書に開示する各化合物は、化合物の一般構造に一致する全てのエナンチオマーを含む。化合物は、ラセミ体またはエナンチオマー的に純粋な形態、または立体化学に関する任意の他の形態であってもよい。アッセイ結果は、ラセミ体、エナンチオマー的に純粋な形態、または立体化学に関する任意の他の形態について収集したデータを反映し得る。

【0153】

ジアステレオマー混合物は、それらの物理的化学的差に基づいて、当業者に周知の方法、例えば、クロマトグラフィー及び／または分別結晶化によって、それらの個々のジアステレオマーに分離され得る。エナンチオマーは、エナンチオマー混合物を、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャー酸クロリドなどのキラル補助剤）との反応によって、ジアステレオマー混合物に変換することと、ジアステレオマーを分離することと、個々のジアステレオマーを、対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することとによって分離され得る。また、本開示の化合物のうちのいくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換されたビアリール）であり得、本開示の一部分として考えられる。エナンチオマーはまた、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分離することもできる。

【0154】

また、本開示の化合物は、異なる互変異性形態で存在し得ることが可能であり、全てのそのような形態は、本開示の範囲、ならびに化学構造及び名称の範囲内に包含される。また、例えば、化合物の全てのケト－エノール及びイミン－エナミン形態は、本開示内に含まれる。

【0155】

（化合物の塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグ、ならびにプロドラッグの塩、溶媒和物及びエステルのものを含む）本化合物の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体及び光学異性体など）、例えば、（不斉炭素の非存在下でも存在し得る）エナンチオマー形態、回転異性体形態、アトロプ異性体及びジアステレオマー形態を含む、様々な置換基上の不斉炭素に起因して存在し得るものが、位置異性体（例えば、４－ピリジル及び３－ピリジルなど）として、本開示の範囲内で企図される。本開示の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくてもよく、あるいは、例えば、ラセミ体として混合されるか、または全ての他の立体異性体もしくは他の選択される立体異性体と混合される。

【0156】

本開示の化合物のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されているように、ＳまたはＲ配置を有することができる。ある特定の実施形態では、各不斉原子は、少なくとも５０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも６０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも７０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも８０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも９０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも９５％のエナンチオマー過剰率または少なくとも９９％のエナンチオマー過剰率を、（Ｒ）－または（Ｓ）－配置で有する。不飽和二重結合を有する原子における置換基は、可能な場合、シス－（Ｚ）－またはトランス－（Ｅ）－形態で存在し得る。

【0157】

「塩」、「溶媒和物」、「エステル」及び「プロドラッグ」という用語などの使用は、本化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体の塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグ、または本化合物のプロドラッグに等しく適用されることが意図されている。

【0158】

本開示の化合物は、塩を形成し得、塩もまた、本開示の範囲内である。本明細書での式（Ｉ）の化合物への言及は、概して、別途示されない限り、その塩への言及を含むと理解される。

【0159】

化合物及び中間体は、単離され得、化合物自体として使用され得る。また、本明細書に示されるいずれの式も、化合物の非標識形態及び同位体標識形態を表すことが意図されている。同位体標識化合物は、１個以上の原子が、選択される原子質量または質量数を有する原子によって置換されていることを除いて、本明細書に示される式によって示される構造を有する。本開示の化合物内に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、フッ素の同位体、例えば、それぞれ、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｆ、^３１Ｐ、^３２Ｐが挙げられる。本開示は、本明細書に定義される様々な同位体標識化合物、例えば、^３Ｈ、^１３Ｃ及び^１４Ｃなどの放射性同位体が存在するものを含む。そのような同位体標識化合物は、（^１４Ｃでの）代謝研究、（例えば、^２Ｈまたは^３Ｈでの）反応動力学研究、薬物もしくは基質組織分布アッセイを含む、ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）もしくは単一光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などの検出もしくは撮像技法、または患者の放射性治療において有用である。特に、^１８Ｆ、^１１Ｃまたは標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究のために特に望ましいことがある。

【0160】

更に、より重い同位体、特に、重水素（すなわち、^２ＨまたはＤ）での置換は、より大きい代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加、投与量要件の低減、（競合性または時間依存性）ＣＹＰ４５０阻害の低減または治療指標の改善からもたらされるある特定の治療的利点を提供することができる。例えば、重水素での置換は、重水素化されていない化合物の望ましくない副作用、例えば、競合性ＣＹＰ４５０阻害、時間依存性ＣＹＰ４５０不活性化などを調節し得る。この文脈における重水素は、本開示の化合物における置換基として考えられることが理解される。そのようなより重い同位体の濃度、具体的には、重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。本明細書で使用される場合、「同位体濃縮係数」という用語は、特定の同位体の同位体存在度と天然存在度との間の比を意味する。本開示の化合物における置換基が、重水素と示される場合、そのような化合物は、少なくとも３５００（各指定される重水素原子における５２．５％の重水素組み込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素組み込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素組み込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素組み込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素組み込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素組み込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素組み込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素組み込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素組み込み）または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素組み込み）の、各指定される重水素原子についての同位体濃縮係数を有する。

【0161】

本開示の同位体標識化合物は、概して、当業者に既知の従来の技法によって調製されてもよく、またはスキームもしくは実施例に開示される手順、及び以下に記載される調製を、非同位体標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して実施することによって調製されてよい。

【0162】

本開示による薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体置換され得るもの、例えば、Ｄ_２Ｏ、ｄ_６－アセトン及びｄ_６－ＤＭＳＯを含む。

【0163】

本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節剤である化合物に関する。一実施形態では、本開示の化合物は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを減少させる。別の実施形態では、本開示の化合物は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低減する。更に別の実施形態では、本開示の化合物は、ＩＫＺＦ２の分解剤である。

【0164】

いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、他のタンパク質よりも選択的である。本明細書で使用される場合、「選択的調節剤」、「選択的分解剤」または「選択的化合物」とは、例えば、特定のタンパク質のレベルを有効に調節する、減少させるもしくは低減するか、または特定のタンパク質を、いずれかの他のタンパク質よりも大きい程度まで分解する、本開示の化合物を意味する。「選択的調節剤」、「選択的分解剤」または「選択的化合物」は、例えば、特定のタンパク質のレベルを調節する、減少させるもしくは低減するか、またはそれを分解する化合物の能力と、他のタンパク質のレベルを調節する、減少させるもしくは低減するか、またはそれを分解するその能力とを比較することによって特定され得る。いくつかの実施形態では、選択性は、化合物のＡＣ_５０、ＥＣ_５０またはＩＣ_５０を測定することによって特定され得る。

【0165】

いくつかの実施形態では、本出願の化合物は、選択的ＩＫＺＦ２調節剤である。本明細書で使用される場合、「選択的ＩＫＺＦ２調節剤」、「選択的ＩＫＺＦ２分解剤」または「選択的ＩＫＺＦ２化合物」とは、例えば、ＩＫＺＦ２タンパク質のレベルを有効に調節する、減少させるもしくは低減するか、またはＩＫＺＦ２タンパク質を、いずれかの他のタンパク質、特に、Ｉｋａｒｏｓタンパク質ファミリー（例えば、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＩＫＺＦ４及びＩＫＺＦ５）からのいずれかのタンパク質（転写因子）よりも大きい程度まで分解する、本出願の化合物を指す。

【0166】

「選択的ＩＫＺＦ２調節剤」、「選択的ＩＫＺＦ２分解剤」または「選択的ＩＫＺＦ２化合物」は、例えば、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節する化合物の能力と、Ｉｋａｒｏｓタンパク質ファミリーの他のメンバーまたは他のタンパク質のレベルを調節するその能力とを比較することによって特定され得る。例えば、物質は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベル、ならびにＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＩＫＺＦ４、ＩＫＺＦ５及び他のタンパク質を調節するその能力についてアッセイされ得る。いくつかの実施形態では、選択性は、化合物のＥＣ_５０を測定することによって特定され得る。いくつかの実施形態では、選択性は、化合物のＡＣ_５０を測定することによって特定され得る。いくつかの実施形態では、選択性は、化合物のＤＣ_５０を測定することによって特定され得る。いくつかの実施形態では、選択的ＩＫＺＦ２分解剤は、ＩＫＺＦ２を分解する化合物の能力と、Ｉｋａｒｏｓタンパク質ファミリーの他のメンバーまたは他のタンパク質を分解するその能力とを比較することによって特定される。

【0167】

ある特定の実施形態では、本出願の化合物は、ＩＫＺＦ２の分解について、他のタンパク質（例えば、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＩＫＺＦ４及びＩＫＺＦ５）の分解についてよりも少なくとも２倍、３倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍または１００倍の選択性を示すＩＫＺＦ２分解剤である。様々な実施形態では、本出願の化合物は、ＩＫＺＦ２の分解について、他のタンパク質の分解についてよりも最大１０００倍の選択性を示す。

【0168】

ある特定の実施形態では、本出願の化合物は、ＩＫＺＦ２の分解について、Ｉｋａｒｏｓタンパク質ファミリーの他のメンバー（例えば、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＩＫＺＦ４及びＩＫＺＦ５）の分解についてよりも少なくとも２倍、３倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍または１００倍の選択性を示す。様々な実施形態では、本出願の化合物は、ＩＫＺＦ２の分解について、Ｉｋａｒｏｓタンパク質ファミリーの他のメンバー（例えば、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＩＫＺＦ４及びＩＫＺＦ５）の分解についてよりも最大１０００倍の選択性を示す。

【0169】

ある特定の実施形態では、本出願の化合物は、ＩＫＺＦ２の分解について、ＩＫＺＦ１の分解についてよりも少なくとも２倍、３倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍または１００倍の選択性を示す。様々な実施形態では、本出願の化合物は、ＩＫＺＦ２の分解について、ＩＫＺＦ１の分解についてよりも最大１０００倍の選択性を示す。ある特定の実施形態では、本出願の化合物は、ＩＫＺＦ２の分解について、ＩＫＺＦ３の分解についてよりも少なくとも２倍、３倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍または１００倍の選択性を示す。様々な実施形態では、本出願の化合物は、ＩＫＺＦ２の分解について、ＩＫＺＦ３の分解についてよりも最大１０００倍の選択性を示す。

【0170】

ある特定の実施形態では、本出願の化合物は、ＩＫＺＦ２の分解について、ＩＫＺＦ４の分解についてよりも少なくとも２倍、３倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍または１００倍の選択性を示す。様々な実施形態では、本出願の化合物は、ＩＫＺＦ２の分解について、ＩＫＺＦ４の分解についてよりも最大１０００倍の選択性を示す。

【0171】

ある特定の実施形態では、本出願の化合物は、ＩＫＺＦ２の分解について、ＩＫＺＦ５の分解についてよりも少なくとも２倍、３倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍または１００倍の選択性を示す。様々な実施形態では、本出願の化合物は、ＩＫＺＦ２の分解について、ＩＫＺＦ５の分解についてよりも最大１０００倍の選択性を示す。

【0172】

いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２の分解は、ＡＣ_５０によって測定される。別の実施形態では、ＩＫＺＦ２の分解は、ＤＣ_５０によって測定される。

【0173】

の効力は、ＡＣ_５０値によって決定され得る。実質的に同様の分解条件下で決定された場合、より低いＡＣ_５０値を有する化合物は、より高いＡＣ_５０値を有する化合物に対してより効力のある分解剤である。いくつかの実施形態では、実質的に同様の条件は、特定のタンパク質またはその任意のフラグメントを発現する細胞におけるタンパク質レベルの分解を決定することを含む。

【0174】

の効力は、ＤＣ_５０値によって決定され得る。実質的に同様の分解条件下で決定された場合、より低いＤＣ_５０値を有する化合物は、より高いＤＣ_５０値を有する化合物に対してより効力のある分解剤である。いくつかの実施形態では、実質的に同様の条件は、特定のタンパク質またはその任意のフラグメントを発現する細胞におけるタンパク質レベルの分解を決定することを含む。

【0175】

本開示は、本明細書に記載される化合物、及びその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体または互変異性体、ならびに本明細書に記載される１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を含む薬学的組成物を対象とする。

【0176】

本開示の化合物を合成する方法
本開示の化合物は、標準的な化学を含む様々な方法によって作製され得る。好適な合成経路は、以下のスキーム１～７に示される。

【化6】

式中、Ｒ^ｘ、Ｒ^２、Ｒ^２’、Ｒ^４、Ｒ^５及びｎは、式（Ｉ）で定義される。

【0177】

スキーム１は、式（Ｉ）に具体化される化合物（式中、Ｒ^４が、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルである）を合成するための一般的な経路を示す。化合物１－Ｉ及びボロン酸エステル１－ＩＩを、溶媒（例えば、１，４－ジオキサン及び水）の混合物中の、触媒（例えば、Ｐｄ（ｔＢｕ_３Ｐ）_２）及び塩基（例えば、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ））の存在下で、任意選択で高温で鈴木クロスカップリングすることにより、１－ＩＩＩが得られる。１－ＩＩＩを、溶媒（例えば、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）など）の混合物中の、酸素、適切な触媒（例えば、Ｍｎ（ｄｐｍ）_３）及び化学量論的シラン（例えば、トリフェニルシラン）の存在下で、周囲温度で水和させることにより、１－ＩＶが得られる。窒素保護基（例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護基）を脱保護して、ピペリジン１－Ｖを得ることは、酸性条件下（例えば、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）または塩化水素（ＨＣｌ））で、溶媒（例えば、ＤＣＭまたは１，４－ジオキサン）中で達成され得る。１－Ｖのアルキル化は、式１－ＶＩのアルデヒドまたはケトンでの還元的アミノ化を介して、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ））中の還元剤（例えば、ＮａＢＨ_４またはＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３）の存在下で、任意選択で、乾燥剤（例えば、ＭｇＳＯ_４またはＮａ_２ＳＯ_４）の存在下で達成され得る。代替的に、１－ＶＩＩにおけるようにハロゲン化物または他の脱離基を有するアルキル部分は、ピペリジン１－Ｖで、塩基条件（例えば、ＤＩＰＥＡ、トリエチルアミン（ＴＥＡ）またはＣｓ_２ＣＯ_３など）下で、有機溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＤＭＦなど）中で、周囲温度または高温で処理されて、１－ＶＩＩＩ（例えば、式（Ｉ）の化合物、式中、Ｒ^４が、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキルである）が得られ得る。

【化7】

式中、Ｒ^２、Ｒ^２’、Ｒ^４、Ｒ^５及びｎは、式（Ｉ）で定義される。

【0178】

スキーム２は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ^３が、フルオロまたはメトキシである）を調製するための一般的な様式を概説する。ブロモフタル酸無水物２－Ｉは、グルタミン２－ＩＩで、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下でかつ溶媒（例えば、トルエン）中で、任意選択で高温で処理されて、２－ＩＩＩが得られ得る。２－ＩＩＩ及びボロン酸エステル１－ＩＩを、溶媒（例えば、１，４－ジオキサン及び水）の混合物中の、触媒（例えば、Ｐｄ（ｔＢｕ_３Ｐ）_２）及び塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ）の存在下で、任意選択で高温で鈴木クロスカップリングすることにより、２－Ｖが得られる。２－Ｖを、溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＩＰＡ、ＤＭＦなど）の混合物中の、酸素、適切な触媒（例えば、トリス（２，２，６，６－テトラメチル－３，５－ヘプタンジオナト）マンガン（ＩＩＩ）（Ｍｎ（ｄｐｍ）_３））及び化学量論的シラン（例えば、トリフェニルシラン）の存在下で、周囲温度で水和させることにより、２－ＶＩが得られ、次いで、２－ＶＩは、フッ素化されてもよくまたはメチル化されてもよい。２－ＶＩのフッ素化は、溶媒（例えば、ＤＣＭまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ））中のフッ素化試薬（例えば、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ））で、任意選択で低温で処理して、２－ＶＩＩ（式中、Ｒ^３が、Ｆである）を得ることによって達成され得る。代替的に、２－ＶＩのメチル化は、溶媒（例えば、ＴＨＦ）中の、メチル化剤（例えば、ヨードメタン）及び塩基（例えば、水素化ナトリウム）の存在下で、任意選択で低温で実行されて、２－ＶＩＩ（式中、Ｒ^３が、－ＯＭｅである）が得られ得る。次いで、グルタルイミド環は、２－ＶＩＩを、溶媒（例えば、アセトニトリル）中のスルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸またはｐ－トルエンスルホン酸）とともに加熱することによって環化されて、２－ＶＩＩＩが得られ得る。アミン保護基が、Ｂｏｃであるときに、２－ＶＩＩＩを、酸性条件（例えば、ＨＣｌ、ＴＦＡ）下で、溶媒（例えば、１，４－ジオキサン、ＤＣＭ）中で脱保護し、その後、ピペリジンを、式１－ＶＩのアルデヒドもしくはケトンでの還元的アミノ化によって、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ））中の還元剤（例えば、ＮａＢＨ_４またはＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３）の存在下で、任意選択で、乾燥剤（例えば、ＭｇＳＯ_４またはＮａ_２ＳＯ_４）の存在下でアルキル化するか、または１－ＶＩＩにおけるようにハロゲン化物もしくは他の脱離基を有するアルキル部分で、塩基条件（例えば、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡまたはＣｓ_２ＣＯ_３など）下で、有機溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＤＭＦなど）中で、周囲温度もしくは高温で処理することによってアルキル化することのいずれかにより、２－ＩＸ（式（Ｉ）の化合物、式中、Ｒ^３が、フルオロまたはメトキシである）が得られる。

【化8】

式中、Ｒ^２、Ｒ^２’、Ｒ^４、Ｒ^５及びｎは、式（Ｉ）で定義される。

【0179】

スキーム３は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ^３＝Ｍｅ）を作製するための一般的な様式を概説する。２ＩＩＩ及びボロン酸エステル３－Ｉの鈴木クロスカップリングは、溶媒（例えば、１，４－ジオキサン及び水）の混合物中の、触媒（例えば、Ｐｄ（ｔＢｕ_３Ｐ）_２）及び塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ）の存在下で、任意選択で高温で実施されて、３－ＩＩが得られ得る。オレフィンのメチル化は、３－ＩＩを、溶媒（例えば、ＴＨＦ）中の塩基（例えば、ｎ－ブチルリチウム）で、低温で処理し、続いて、メチル化剤（例えば、硫酸ジメチル）を添加して、３－ＩＩＩを得ることによって達成され得る。グルタルイミド環の環化は、溶媒（例えば、アセトニトリル（ＡＣＮ））中のスルホン酸（例えば、ベンゼンスルホン酸またはｐ－トルエンスルホン酸）を使用して、高温で達成されて、３－ＩＶが得られ得る。３－ＩＶの更なる官能化は、ピペリジン上のベンジル基を、触媒水素化条件を使用して（例えば、溶媒（例えば、ＤＣＭ）中の水素化触媒（例えば、Ｐｄ／ＣまたはＰｔＯ_２）を使用して、水素ガスの雰囲気下で）脱保護して、３－Ｖ（式中、Ｒ^４がＨである）を得ることによって達成され得る。その後、ピペリジン（３－Ｖ、式中、Ｒ^４がＨである）を、式１－ＶＩのアルデヒドもしくはケトンでの還元的アミノ化によって、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ））中の還元剤（例えば、ＮａＢＨ_４またはＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３）の存在下で、任意選択で、乾燥剤（例えば、ＭｇＳＯ_４またはＮａ_２ＳＯ_４）の存在下でアルキル化するか、または式１－ＶＩＩにおけるようにハロゲン化物もしくは他の脱離基を有するアルキル部分で、塩基条件（例えば、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡまたはＣｓ_２ＣＯ_３など）下で、有機溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＤＭＦなど）中で、周囲温度もしくは高温で処理することによってアルキル化することのいずれかにより、３－Ｖ（式（Ｉ）の化合物、式中、Ｒ^３＝Ｍｅ）が得られる。

【化9】

式中、Ｒ^２、Ｒ^２’及びＲ^４は、式（Ｉ）で定義される。

【0180】

スキーム４は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ^３＝－ＣＨ_２ＮＨ_２、－ＣＨ_２ＮＨＲ^１０または－ＣＨ_２ＮＲ^１０Ｒ^１１）を作製するための一般的な様式を概説する。アルキルブロミド４－Ｉを、溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）中のシアン化ナトリウムで、高温で処理することにより、４－ＩＩが得られる。ピペリジン環の形成は、４－ＩＩを、４－ＩＩＩで、塩基（例えば、水素化ナトリウム）及び溶媒（例えば、ＴＨＦ）の存在下で、任意選択で高温で処理することによって達成され得る。４－ＩＶを、溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド）中の、３－アミノグルタルイミド４－Ｖ、カルボニル化試薬（例えば、モリブデンヘキサカルボニル）、触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）（（Ｐｄ（ＯＡｃ）_２）_３））、リガンド（例えば、ジ（１－アダマンチル）－ｎ－ブチルホスフィン（ＣａｔａＣＸｉｕｍ Ａ））及び塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で、高温でカルボニル化することにより、４－ＶＩが得られる。（例えば、保護基が、Ｂｏｃであるときの）ピペリジン保護基の除去は、酸性条件下（例えば、ＨＣｌまたはＴＦＡ）で、溶媒（例えば、１，４－ジオキサンまたはＤＣＭ）中で達成され得る。その後、ピペリジンを、式１－ＶＩのアルデヒドもしくはケトンでの還元的アミノ化によってアルキル化するか、または式１－ＶＩＩにおけるようにハロゲン化物もしくは他の脱離基を有するアルキル部分で、塩基条件（例えば、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡまたはＣｓ_２ＣＯ_３など）下で、有機溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＤＭＦなど）中で、周囲温度もしくは高温で処理することによってアルキル化することのいずれかにより、４－ＶＩＩＩが得られる。ニトリルを、水素で、任意選択で高圧で、溶媒（例えば、エタノール）及び酸（例えば、ＨＣｌ）中の触媒（例えば、水酸化白金）の存在下で還元することにより、アミノメチル類似体が得られ、アミノメチル類似体は、式１－ＶＩのアルデヒドもしくはケトンでの還元的アミノ化によって、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ））中の還元剤（例えば、ＮａＢＨ_４またはＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３）の存在下で、任意選択で、乾燥剤（例えば、ＭｇＳＯ_４またはＮａ_２ＳＯ_４）の存在下で更に処理されるか、または１－ＶＩＩで、塩基条件（例えば、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡまたはＣｓ_２ＣＯ_３など）下で、有機溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＤＭＦなど）中で、周囲温度もしくは高温でアルキル化することによって更に処理されて、４－ＩＸ（式中、Ｒ^１０及びＲ^１１は、式（Ｉ）に記載される）が得られ得る。

【化10】

式中、Ｒ^２、Ｒ^２’、Ｒ^４、Ｒ^５及びｎは、式（Ｉ）で定義される。

【0181】

式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ^３＝－ＣＯ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｎ^１１）を調製するための一般的な様式が、スキーム５に示される。４－ＩＶの加水分解は、酸性条件下（例えば、硫酸）で、溶媒（例えば、メタノール）中で、高温で達成されて、５－Ｉが得られ得る。５－Ｉを、溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド）中の、３－アミノグルタルイミド４－Ｖ、カルボニル化試薬（例えば、モリブデンヘキサカルボニル）、触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ））、リガンド（例えば、ＣａｔａＣＸｉｕｍ Ａ）及び塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で、高温でカルボニル化することにより、５－ＩＩが得られる。Ｂｏｃ保護基の脱保護または除去は、５－ＩＩを、溶媒（例えば、１，４－ジオキサンまたはＴＨＦ）中の酸（例えば、ＨＣｌまたはＴＦＡ）とともに撹拌して、５－ＩＩＩを得ることによって完了させることができる。その後、１－ＶＩでの還元的アミノ化によって、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ））中の還元剤（例えば、ＮａＢＨ_４またはＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３）の存在下で、任意選択で、乾燥剤（例えば、ＭｇＳＯ_４またはＮａ_２ＳＯ_４）の存在下でアルキル化するか、または１－ＶＩＩで、塩基条件（例えば、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡまたはＣｓ_２ＣＯ_３など）下で、有機溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＤＭＦなど）中で、周囲温度もしくは高温でアルキル化することのいずれかにより、５－ＩＶが得られる。５－ＩＶを、酸性条件下（例えば、硫酸）でけん化することにより、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ^３＝－Ｃ（Ｏ）ＯＨ）が得られる。５－Ｖ（式中、Ｒ^３＝－Ｃ（Ｏ）ＯＨ）を、溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＤＭＦ）中の、アミン（例えば、ＮＨＲ^１０Ｒ^１１）、カップリング試薬（例えば、ＨＡＴＵ、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）／ＨＯＢｔ）及び塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡ）で処理することにより、５－Ｖ（式中、Ｒ^３＝－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１）（式（Ｉ）の化合物、式中、Ｒ^３＝－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１）が得られる。

【化11】

式中、Ｒ^２、Ｒ^２’、Ｒ^４、Ｒ^５及びｎは、式（Ｉ）で定義される。

【0182】

式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ^３＝－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２）を調製するための一般的な経路が、スキーム６に示される。４－ＩＶを、酸（例えば、硫酸）で、任意選択で高温で処理することにより、ニトリルが加水分解されて、アミド６－Ｉが得られる。６－Ｉを、溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド）中の、３－アミノグルタルイミド４－Ｖ、カルボニル化試薬（例えば、モリブデンヘキサカルボニル）、触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ））、リガンド（例えば、ＣａｔａＣＸｉｕｍ Ａ）及び塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で、高温でカルボニル化することにより、６－ＩＩが得られる。Ｐが、Ｂｏｃであるときに、脱保護は、６－ＩＩを、溶媒（例えば、１，４－ジオキサンまたはＴＨＦ）中の酸（例えば、ＨＣｌまたはＴＦＡ）とともに撹拌することによって完了させることができ、その後、１－ＶＩでの還元的アミノ化によって、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ））中の還元剤（例えば、ＮａＢＨ_４またはＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３）の存在下で、任意選択で、乾燥剤（例えば、ＭｇＳＯ_４またはＮａ_２ＳＯ_４）の存在下でアルキル化するか、または１－ＶＩＩで、塩基条件（例えば、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡまたはＣｓ_２ＣＯ_３など）下で、有機溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＤＭＦなど）中で、周囲温度もしくは高温でアルキル化することのいずれかにより、６－ＩＩＩ（式（Ｉ）の化合物、式中、Ｒ^３＝－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２）が得られる。

【化12】

式中、Ｒ^２、Ｒ^２’、Ｒ^４、Ｒ^５及びｎは、式（Ｉ）で定義される。

【0183】

スキーム７は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ^３＝－ＮＨ_２）を調製するための一般的な経路を概説する。６－Ｉを、溶媒（例えば、アセトニトリル）及び水中の適切な超原子価ヨウ素化合物（例えば、ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨードベンゼン、ヨードベンゼンジアセテート）で、周囲温度または任意選択で高温で処理することにより、７－Ｉが得られる。一級アミンを、直交アミン保護基（例えば、ベンジル、Ｎ－カルボキシベンジル（Ｃｂｚ）、フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ））で保護することにより、７－ＩＩが得られる。７－ＩＩを、溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド）中の、３－アミノグルタルイミド４－Ｖ、カルボニル化試薬（例えば、モリブデンヘキサカルボニル）、触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ））、リガンド（例えば、ＣａｔａＣＸｉｕｍ Ａ）及び塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下で、高温でカルボニル化することにより、７－ＩＩＩが得られる。Ｐが、Ｂｏｃであるときの７－ＩＩＩの脱保護は、７－ＩＩＩを、溶媒（例えば、１，４－ジオキサンまたはＴＨＦ）中の酸（例えば、ＨＣｌまたはＴＦＡ）中で撹拌することによって達成され得る。１－ＶＩでの還元的アミノ化によって、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ））中の還元剤（例えば、ＮａＢＨ_４またはＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３）の存在下で、任意選択で、乾燥剤（例えば、ＭｇＳＯ_４またはＮａ_２ＳＯ_４）の存在下でアルキル化するか、または１－ＶＩＩにおけるようにハロゲン化物もしくは他の脱離基を有するアルキル部分で、塩基条件（例えば、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡまたはＣｓ_２ＣＯ_３など）下で、有機溶媒（例えば、ＤＣＭ、ＤＭＦなど）中で、周囲温度もしくは高温でアルキル化することのいずれかにより、７－ＩＶが得られ、続いて、アミン保護基Ｐ’を脱保護することにより、７－Ｖ（式（Ｉ）の化合物、式中、Ｒ^３＝－ＮＨ_２）が得られる。

【0184】

本開示の化合物は、以下の合成スキームによって部分的に記載される、有機合成の技術分野で既知の方法によって調製され得る。以下に記載されるスキームにおいて、感受性または反応性基のための保護基は、必要な場合、一般的な原理または化学に従って使用されることが十分に理解されよう。保護基は、有機合成の標準的な方法（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９９）に従って処理される。これらの基は、化合物合成の好都合な段階で、当業者には容易に明らかである方法を使用して除去される。

【0185】

立体中心が、本開示の化合物において存在するかは、当業者には認識されよう。したがって、本開示は、両方の可能な立体異性体（合成において特定されない限り）を含み、ラセミ化合物だけでなく個々のエナンチオマー及び／またはジアステレオマーも含む。化合物が、単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして望ましいときに、これは、立体特異的合成によって、または最終生成物もしくはいずれかの好都合な中間体の分割によって得られ得る。最終生成物、中間体、または出発材料の分割は、当該技術分野で知られている任意の好適な方法によって影響され得る。例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，ａｎｄ Ｌ．Ｎ．Ｍａｎｄｅｒによる“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”（Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４）を参照されたい。

【0186】

本明細書に記載される化合物は、市販の出発材料から作製されてもよく、あるいは、既知の有機、無機及び／または酵素プロセスを使用して合成されてもよい。本開示の化合物は、有機合成の技術分野の当業者に周知のいくつかの様式で調製され得る。例として、本開示の化合物は、有機化学の技術分野で既知の合成方法と一緒に、以下に記載される方法を使用して合成されてもよく、または当業者によって理解されるそれらの変形形態を使用して合成されてもよい。

【0187】

上記のプロセスから得られるエナンチオマー、ジアステレオマー及びシス／トランス異性体の混合物は、分離の性質に応じて、キラル塩技法、順相、逆相またはキラルカラムを使用するクロマトグラフィーによって、それらの単一の構成要素に分離され得る。本開示の化合物または中間体のいずれかの得られたラセミ体は、既知の方法、例えば、光学活性酸または塩基で得られるそのジアステレオマー塩の分離、及び光学活性酸性または塩基性化合物の遊離によって、光学対掌体に分割され得る。したがって、特に、塩基性部分は、本開示の化合物を、例えば、光学活性酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ－Ｏ，Ｏ’－ｐ－トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸またはカンフル－１０－スルホン酸で形成された塩の分別結晶化によって、それらの光学対掌体に分割するために使用され得る。本開示のラセミ化合物またはラセミ中間体はまた、キラルクロマトグラフィー、例えば、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって、キラル吸着剤を使用して分割され得る。

【0188】

立体異性体のいずれかの得られた混合物は、構成物の物理化学的差に基づいて、例えば、クロマトグラフィー及び／または分別結晶化によって、純粋または実質的に純粋な幾何学または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に分離され得る。

【0189】

本開示の化合物を使用する方法
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節に関連するまたはそれによって影響される、患者における疾患または障害を治療、予防、阻害または排除する方法に関する。方法は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節に関連する疾患または障害のための治療を必要としている患者に、有効量の、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、あるいは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。

【0190】

別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低減または減少によって影響される疾患または障害を治療、予防、阻害または排除する方法に関する。方法は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低減によって影響される疾患または障害のための治療を必要としている患者に、有効量の、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、あるいは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。

【0191】

本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節に関連するまたはそれによって影響される疾患または障害を治療、予防、阻害または排除するための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、あるいは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低減または減少によって影響される疾患または障害を治療、予防、阻害または排除するための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、あるいは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。

【0192】

本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節、低減または減少に関連するまたはそれによって影響される疾患または障害を治療、予防、阻害または排除するための医薬品の製造における使用のための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、あるいは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を含む組成物に関する。

【0193】

別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節する、低減するまたは減少させる方法を対象とする。方法は、それを必要としている患者に、有効量の、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、あるいは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解を介して調節される、低減されるまたは減少する。他の実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼによって媒介されるＩＫＺＦ２タンパク質の分解を介して調節される、低減されるまたは減少する。

【0194】

本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低減または減少に関連する、患者における疾患または障害を治療、予防、阻害または排除する方法であって、それを必要としている患者に、有効量の、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、あるいは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む、方法に関する。

【0195】

本開示はまた、ＩＫＺＦ２依存性疾患または障害の治療、予防、阻害または排除において使用される医薬品の調製のための、ＩＫＺＦ２の分解剤の使用であって、医薬品が、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、あるいは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を含む組成物を含む、使用に関する。

【0196】

別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２依存性疾患または障害を治療、予防、阻害または排除するための方法であって、医薬品が、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、あるいは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を含む組成物を含む、方法に関する。

【0197】

別の態様では、本開示は、媒介されるＩＫＺＦ２依存性疾患または障害を治療、予防、阻害または排除するための医薬品を製造するための方法であって、医薬品が、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、あるいは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を含む組成物を含む、方法に関する。

【0198】

本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節、低減または減少に関連する疾患または障害を治療するための医薬品の製造における使用のための、（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、あるいは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２レベルは、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解を介して調節される。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼによって媒介されるＩＫＺＦ２タンパク質の分解を介して調節される。

【0199】

本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節、低減または減少に関連する疾患の治療における使用のための、（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、あるいは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２レベルは、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解を介して調節される、低減されるまたは減少する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼによって媒介されるＩＫＺＦ２タンパク質の分解を介して調節される、低減されるまたは減少する。

【0200】

別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節、低減または減少に関連する疾患の治療における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、あるいは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解を介して調節される、低減されるまたは減少する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼによって媒介されるＩＫＺＦ２タンパク質の分解を介して調節される、低減されるまたは減少する。

【0201】

別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２の分解を介してＩＫＺＦ２活性を阻害する方法に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解はＥ３リガーゼによって媒介される。

【0202】

本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２の分解を介してＩＫＺＦ２活性を阻害するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、あるいは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解はＥ３リガーゼによって媒介される。

【0203】

別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２の分解を介する、ＩＫＺＦ２活性の阻害における使用のための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、あるいは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解はＥ３リガーゼによって媒介される。

【0204】

本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２の分解を介してＩＫＺＦ２活性を阻害するための医薬品の製造における使用のための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、あるいは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解はＥ３リガーゼによって媒介される。

【0205】

本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低減するまたは減少させることによる、ＩＫＺＦ２依存性疾患または障害の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、あるいは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を含む組成物であって、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低減または減少が、ＩＫＺＦ２依存性疾患または障害を治療する、（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、あるいは、組成物に関する。別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低減するまたは減少させることによる、ＩＫＺＦ２依存性疾患または障害の治療における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、あるいは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を含む組成物の使用であって、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低減または減少が、ＩＫＺＦ２依存性疾患または障害を治療する、使用。

【0206】

別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低減するまたは減少させることによってＩＫＺＦ２依存性疾患または障害を治療するための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、あるいは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を含む組成物の使用であって、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低減または減少が、ＩＫＺＦ２依存性疾患または障害を治療する、使用。

【0207】

本開示の別の態様は、がんを治療する方法に関する。方法は、それを必要としている患者に、有効量の、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、あるいは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。

【0208】

別の態様では、本開示は、がんを治療する治療における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、あるいは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。

【0209】

本開示の別の態様は、がんを治療するための医薬品の製造における使用のための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、あるいは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を含む組成物に関する。

【0210】

別の態様では、本開示は、がんの治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、あるいは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を含む組成物に関する。

【0211】

本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２依存性がんを治療する方法に関する。方法は、それを必要としている患者に、有効量の、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、あるいは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。

【0212】

別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２依存性がんを治療する治療における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、あるいは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。

【0213】

本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２依存性がんを治療するための医薬品の製造における使用のための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、あるいは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を含む組成物に関する。

【0214】

別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２依存性がんの治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、あるいは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を含む組成物に関する。

【0215】

本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節、低減または減少によって影響されるがんを治療する方法に関する。方法は、それを必要としている患者に、有効量の、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、あるいは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。

【0216】

別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節、低減または減少によって影響されるがんを治療する治療における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、あるいは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。

【0217】

本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節、低減または減少によって影響されるがんを治療するための医薬品の製造における使用のための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、あるいは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を含む組成物に関する。

【0218】

別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節、低減または減少によって影響されるがんの治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、あるいは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を含む組成物に関する。

【0219】

本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２を分解する方法に関する。方法は、それを必要としている患者に、有効量の、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、あるいは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解はＥ３リガーゼによって媒介される。

【0220】

別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２を分解するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、あるいは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解はＥ３リガーゼによって媒介される。

【0221】

本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２の分解における使用のための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、あるいは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解はＥ３リガーゼによって媒介される。

【0222】

別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２を分解するための医薬品の製造における使用のための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、あるいは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解はＥ３リガーゼによって媒介される。

【0223】

別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２の分解を介してＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節する方法に関する。方法は、それを必要としている患者に、有効量の、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、あるいは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解はＥ３リガーゼによって媒介される。

【0224】

本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２の分解を介してＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、あるいは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解はＥ３リガーゼによって媒介される。

【0225】

別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２の分解を介する、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節における使用のための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、あるいは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解はＥ３リガーゼによって媒介される。

【0226】

本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２の分解を介してＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節するための医薬品の製造における使用のための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、あるいは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解はＥ３リガーゼによって媒介される。

【0227】

本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２依存性疾患または障害の治療を必要としている患者におけるＩＫＺＦ２依存性疾患または障害を、ＩＫＺＦ２の分解を介してＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節することによって治療する方法に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解はＥ３リガーゼによって媒介される。

【0228】

別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２依存性疾患または障害の治療を必要としている患者におけるＩＫＺＦ２依存性疾患または障害を、ＩＫＺＦ２の分解を介してＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節することによって治療するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、あるいは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解はＥ３リガーゼによって媒介される。

【0229】

本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２依存性疾患または障害の治療を必要としている患者におけるＩＫＺＦ２依存性疾患または障害を、ＩＫＺＦ２の分解を介してＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節することによって治療することにおける使用のための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、あるいは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解はＥ３リガーゼによって媒介される。

【0230】

別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２依存性疾患または障害の治療を必要としている患者におけるＩＫＺＦ２依存性疾患または障害を、ＩＫＺＦ２の分解を介してＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節することによって治療するための医薬品の製造における使用のための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、あるいは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解はＥ３リガーゼによって媒介される。

【0231】

本開示の別の態様は、細胞の増殖を低減する方法であって、細胞を、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、あるいは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を含む組成物と接触させ、それによって、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低減することを含む、方法に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解を介して低減される。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼによって媒介されるＩＫＺＦ２タンパク質の分解を介して低減される。

【0232】

別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低減することによって細胞の増殖を低減するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、あるいは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を含む組成物の使用に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解を介して低減される。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼによって媒介されるＩＫＺＦ２タンパク質の分解を介して低減される。

【0233】

本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルによる、細胞の増殖の低減における使用のための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、あるいは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解を介して低減される。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼによって媒介されるＩＫＺＦ２タンパク質の分解を介して低減される。

【0234】

別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低減することによって細胞の増殖を低減するための医薬品の製造における使用のための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、あるいは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を含む組成物に関する。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、ＩＫＺＦ２タンパク質の分解を介して低減される。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、Ｅ３リガーゼによって媒介されるＩＫＺＦ２タンパク質の分解を介して低減される。

【0235】

別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２依存性疾患または障害を治療するための方法に関する。方法は、それを必要としている対象に、治療有効量の、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、あるいは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を含む組成物を投与するステップを含む。

【0236】

本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２依存性疾患または障害の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、あるいは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を含む組成物に関する。

【0237】

別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２依存性疾患または障害を治療するための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体の使用に関する。

【0238】

本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２依存性疾患または障害を治療するための医薬品の製造における使用のための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、あるいは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を含む組成物に関する。

【0239】

別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低減する方法に関する。方法は、それを必要としている患者に、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、あるいは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。

【0240】

別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低減における使用のための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、あるいは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を含む組成物に関する。

【0241】

別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低減するための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、あるいは、組成物の使用に関する。

【0242】

別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低減する方法であって、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低減が、疾患または障害を治療するまたは寛解させる、方法に関する。方法は、それを必要としている患者に、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、あるいは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。

【0243】

別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低減における使用のための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、あるいは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を含む組成物であって、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低減が、疾患または障害を治療するまたは寛解させる、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、あるいは、組成物に関する。

【0244】

別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低減するための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、あるいは、組成物の使用であって、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低減が、疾患または障害を治療するまたは寛解させる、使用に関する。

【0245】

別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低減することによって疾患または障害を治療する方法であって、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低減が、疾患または障害を治療するまたは寛解させる、方法に関する。方法は、それを必要としている患者に、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、あるいは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。

【0246】

別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低減することによる、疾患または障害の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、あるいは、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体を含む組成物であって、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低減が、疾患または障害を治療するまたは寛解させる、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、あるいは、組成物に関する。

【0247】

別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低減することによって疾患または障害を治療するための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体もしくは互変異性体、あるいは、組成物の使用であって、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低減が、疾患または障害を治療するまたは寛解させる、使用に関する。

【0248】

本開示の化合物は、脂肪肉腫、神経芽細胞腫、神経膠芽腫、膀胱癌、副腎皮質癌、多発性骨髄腫、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、ヒトパピローマウイルス関連子宮頸、中咽頭、陰茎、肛門、甲状腺もしくは膣癌、またはエプスタインバーウイルス関連上咽頭癌、胃癌、直腸癌、甲状腺癌、ホジキンリンパ腫、あるいは、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫から選択される疾患または障害の治療のために使用され得る。がんは、前立腺癌、乳癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、膀胱癌、結腸癌、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、腎臓癌、多形神経膠芽腫、神経膠腫、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、上咽頭癌、舌癌、膵臓癌、食道癌、胆管細胞癌、胃癌、軟部組織肉腫、横紋筋肉腫（ＲＭＳ）、滑膜肉腫、骨肉腫、ラブドイド癌、免疫応答が欠損したがん、免疫原性がん及びユーイング肉腫から選択される。一実施形態では、ＩＫＺＦ２依存性疾患または障害は、疾患または障害である非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される。別の実施形態では、がんは、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される。別の実施形態では、ＩＫＺＦ２依存性疾患または障害は、疾患または障害である非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）及びマイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）から選択される。

【0249】

本開示の開示される化合物は、対象における障害を治療もしくは予防するのに有効な量、及び／またはその発症を予防するのに有効な量で投与され得る。

【0250】

本開示の化合物の投与、薬学的組成物及び投薬
開示される化合物の投与は、治療剤のためのいずれかの投与様式を介して達成され得る。これらの様式としては、全身または局所投与、例えば、経口、経鼻、非経口、経皮、皮下、膣内、口腔、直腸、または局所投与様式が挙げられる。

【0251】

意図された投与様式に応じて、開示される組成物は、固体、半固体または液体剤形、例えば、注射剤、錠剤、坐剤、ピル、徐放性カプセル剤、エリキシル剤、チンキ剤、エマルジョン、シロップ、粉末、液体または懸濁液などであることができ、これらの剤形は、しばしば、単位投与量であり、従来の薬学的実施と一致する。同様に、組成物はまた、静脈内（ボーラス及び注入の両方）、腹腔内、皮下または筋肉内形態、及び薬学的分野の当業者に周知の全ての使用形態で投与され得る。

【0252】

例示的な薬学的組成物は、本開示の化合物と、ａ）希釈剤、例えば、精製水、トリグリセリド油、例えば、硬化もしくは部分硬化植物油またはそれらの混合物、トウモロコシ油、オリーブ油、ヒマワリ油、ベニバナ油、魚油、例えば、ＥＰＡもしくはＤＨＡ、またはそれらのエステルもしくはトリグリセリド、あるいは、それらの混合物、オメガ－３脂肪酸もしくはその誘導体、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、ナトリウム、サッカリン、グルコース、及び／またはグリシン；ｂ）潤滑剤、例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、及び／またはポリエチレングリコール；また、錠剤については、所望の場合、ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、炭酸マグネシウム、天然糖、例えば、グルコースもしくはベータ－ラクトース、トウモロコシ甘味料、天然及び合成ガム、例えば、アカシア、トラガカントもしくはアルギン酸ナトリウム、ワックス、及び／またはポリビニルピロリドン；ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、メチルセルロース、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物；ｅ）吸収剤、着色剤、風味剤及び甘味料；ｆ）乳化剤または分散剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ ８０、Ｌａｂｒａｓｏｌ、ＨＰＭＣ、ＤＯＳＳ、ｃａｐｒｏｙｌ ９０９、ｌａｂｒａｆａｃ、ｌａｂｒａｆｉｌ、ｐｅｃｅｏｌ、ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ、ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ、ｃａｐｍｕｌ ＰＧ－１２、ｃａｐｔｅｘ ３５５、ｇｅｌｕｃｉｒｅ、ビタミンＥ ＴＧＰＳまたは他の許容される乳化剤；及び／またはｇ）化合物の吸収を増強する薬剤、例えば、シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－シクロデキストリン、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ２００などの薬学的に許容される担体とを、含む、錠剤及びゼラチンカプセル剤である。

【0253】

液体組成物、特に、注射可能な組成物は、例えば、溶解、分散などによって調製され得る。例えば、開示される化合物は、水、生理食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール及びエタノールなどの薬学的に許容される溶媒中に溶解させるかまたはそれと混合されて、それによって、注射可能な等張溶液または懸濁液を形成する。アルブミン、カイロミクロン粒子、または血清タンパク質などのタンパク質を使用して、開示される化合物を可溶化することができる。

【0254】

開示される化合物はまた、坐剤として製剤化され得、坐剤は、プロピルレングリコールなどのポリアルキレングリコールを担体として使用して、脂肪エマルジョンまたは懸濁液から調製され得る。

【0255】

開示される化合物はまた、リポソーム送達系の形態、例えば、小単層ベシクル、大単層ベシクル及び多層ベシクルで投与され得る。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンを含有する様々なリン脂質から形成され得る。

【0256】

いくつかの実施形態では、脂質構成要素のフィルムは、薬物の水溶液で水和させて、薬物を封入する脂質層を形成し、これは、米国特許第５，２６２，５６４号に記載されており、これは、その全体が参照により援用される。

【0257】

開示される化合物は、開示される化合物が結合している個別の担体としてのモノクローナル抗体の使用によっても送達され得る。開示される化合物は、標的可能な薬物担体として可溶性ポリマーとも結合され得る。かかるポリマーとしては、パルミトイル残基で置換されたポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド－フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパンアミドフェノール、またはポリエチレンオキシドポリリシンが挙げられ得る。更に、開示される化合物は、薬物の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマーのクラス、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーに結合することができる。一実施形態では、開示される化合物は、ポリマー、例えば、ポリカルボン酸ポリマーまたはポリアクリレートに共有結合していない。

【0258】

非経口注射剤投与は、概して、皮下、筋肉内、または静脈内注射及び注入のために使用される。注射剤は、従来の形態で、液体溶液もしくは懸濁液のいずれかとして、または注射前に液体中に溶解させるのに好適な固体形態で調製され得る。

【0259】

本開示の別の態様は、式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物を対象とする。この薬学的に許容される担体は、賦形剤、希釈剤、または界面活性剤を更に含み得る。

【0260】

本開示の別の態様は、式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物を対象とする。この薬学的に許容される担体は、賦形剤、希釈剤、または界面活性剤を更に含み得る。

【0261】

組成物は、それぞれ、従来の混合、顆粒化またはコーティング方法に従って調製され得、本薬学的組成物は、重量または体積で約０．１％～約９９％、約５％～約９０％または約１％～約２０％の開示される化合物を含有することができる。

【0262】

一実施形態では、本開示は、２つ以上の別個の薬学的組成物を含むキットであって、薬学的組成物のうちの少なくとも１つが、本開示の化合物を含有する、キットを提供する。一実施形態では、キットは、当該組成物を別個に保持するための手段、例えば、容器、分割されたボトルまたは分割されたホイルパケットを含む。そのようなキットの例は、典型的には錠剤及びカプセル剤などの包装に使用されるブリスターパックである。

【0263】

本開示のキットは、異なる剤形、例えば、経口及び非経口の剤形を投与するために使用されてもよく、別個の組成物を異なる投与間隔で投与するために使用されてもよく、または別個の組成物を互いに対して滴定するために使用されてもよい。コンプライアンスを支援するために、本開示のキットは、典型的には、投与についての説明書を含む。

【0264】

開示される化合物を使用する投与計画は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別及び医学的状態、治療される状態の重症度、投与経路、患者の腎臓または肝臓機能、ならびに使用される特定の開示される化合物を含む様々な要因に従って選択される。当該技術分野における通常の技術を有する医師または獣医であれば、その状態を予防するか、それに対抗するか、その進行を停止させるのに必要な薬物の有効量を容易に決定及び処方することができる。

【0265】

開示される化合物の有効投与量は、示される効果のために使用されるときに、状態の治療の必要性に応じて、約０．５ｍｇ～約５０００ｍｇの範囲の開示される化合物である。インビボまたはインビトロ使用のための組成物は、約０．５、５、２０、５０、７５、１００、１５０、２５０、５００、７５０、１０００、１２５０、２５００、３５００もしくは５０００ｍｇ、または用量のリスト内での１つの量から別の量までの範囲の開示される化合物を含有することができる。一実施形態では、本組成物は、割線入りであってもよい錠剤の形態である。

【0266】

本開示の化合物は、１つ以上の治療剤（薬学的組み合わせ）またはモダリティ、例えば、非薬物療法との併用療法において、治療有効量で投与され得る。例えば、相乗効果は、他のがん剤とともに発生することができる。本出願の化合物が、他の療法とともに投与される場合、同時投与される化合物の投与量は、もちろん、使用される同時薬物のタイプ、使用される特定の薬物及び治療される状態などに応じて変動する。

【0267】

化合物は、他の薬物療法または治療モダリティと（単一の調製物または別個の調製物として）同時に、順次に、別個にまたはある期間にわたって投与され得る。概して、併用療法は、単一の療法サイクルまたはコース中に２つ以上の薬物を投与することを想定する。治療剤は、例えば、化合物、ペプチド、抗体、抗体断片または核酸であり、これは、患者に、本開示の化合物との組み合わせで投与されたときに、治療的に活性であるかまたは治療的活性を増強する。

【実施例】

【0268】

本発明を以下の実施例で更に記載するが、それらは特許請求の範囲に記載された本発明の範囲を限定するものではない。

【0269】

分析方法、材料、及び計装
特に明記しない限り、試薬及び溶媒は、商業サプライヤーから受領したまま使用された。プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルを、別途記載されない限り、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ Ｎｅｏ ｎａｎｏ ｂａｙ ４００ ＭＨｚ ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒにおいて取得した。スペクトルを、ｐｐｍ（δ）で示し、結合定数Ｊを、ヘルツで報告する。テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準として使用した。化学シフトを、ＮＭＲスペクトルデータに示されるように、ジメチルスルホキシド（δ２．５０）、メタノール（δ３．３１）、クロロホルム（δ７．２６）または他の溶媒に対して、ｐｐｍで報告する。少量（例えば、１～２ｍｇ）の試料を、適切な重水素化溶媒（例えば、０．６ｍＬ）中に溶解させる。化学名称を、ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔからのＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ １９．０を使用して生成した。

【0270】

質量スペクトル（ＥＳＩ－ＡＰＣＩ）を、Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｎ－Ｓｅｒｉｅｓ ＵＰＬＣ－ＭＳシステム（ＬＣＭＳ－２０２０）を使用して収集した。報告される全ての質量は、別途記録されない限り、プロトン化親イオンのｍ／ｚである。試料を、メタノール、アセトニトリルまたはＤＭＳＯなどの好適な溶媒中に溶解させ、自動試料ハンドラを使用して、カラム内に直接注入した。分析を、以下のように実行した。Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＣＳＨ Ｃ１８ １．７μｍ、２．１×３０ｍｍ：流量：１．０ｍＬ／分；４０℃（カラム温度）溶媒Ａ：水中の０．１％のギ酸、溶媒Ｂ：アセトニトリル中の０．１％のギ酸、勾配：溶媒Ａ：０．０１分－３．０％、１．５～１．９分－９７．０％、２．０分－３．０％。Ａｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ ｅｃｌｉｐｓｅ ｐｌｕｓ Ｃ１８ ２．１×５０ｍｍ １．８μｍ：流量：０．８ｍＬ／分：４０℃（カラム温度）溶媒Ａ：水中の０．１％のギ酸、溶媒Ｂ：アセトニトリル中の０．１％のギ酸、勾配：溶媒Ａ：０．０１～０．２５分－５．０％、２．５～３．０分－１００．０％、３．１～４．０分－５．０％。Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８（５０×４．６）ｍｍ、３．５μｍ：流量：０．８ｍＬ／分；４０℃（カラム温度）：溶媒Ａ：水中の１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム、溶媒Ｂ：アセトニトリル、勾配：溶媒Ａ：０．０１分－５．０％、１．５～３．０分－９５．０％、３．５～４．０分－５．０％。Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ８（５０×４．６）ｍｍ、３．５μｍ：流量：０．８ｍＬ／分；４０℃（カラム温度）：溶媒Ａ：水中の１０ｍｍの酢酸アンモニウム、溶媒Ｂ：アセトニトリル、勾配：溶媒Ａ：０．０１分－５．０％、１．５～３．０分－９５．０％、３．５～４．０分－５．０％。
略記：
ＡＣ_５０ 半値活性濃度
ＡｃＯＨ 酢酸
ＡＣＮ アセトニトリル
ＡＩＢＮ アゾビスイソブチロニトリル
ＡＰＣＩ 大気圧化学イオン化
ａｑ． 水溶液
Ｂｉｓｐｉｎ ビス（ピナコラート）ジボロン
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
ＢｕＬｉ ｎ－ブチルリチウム
ｂｒ 幅広線
ｄ 二重線
ｄｄ 二重線の二重線
ｄｄｄ 二重線の二重線の二重線
ｄｄｑ 四重線の二重線の二重線
ｄｄｔ 三重線の二重線の二重線
ｄｑ 四重線の二重線
ｄｔ 三重線の二重線
ｄｔｄ 二重線の三重線の二重線
ＣａｔａＣＸｉｕｍ Ａ ジ（１－アダマンチル）－ｎ－ブチルホスフィン
ＣＤＩ カルボニルジイミダゾール
Ｃｓ_２ＣＯ_３ 炭酸セシウム
ＤＣ_５０ 半値分解濃度
ＤＡＳＴ ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
ＤＣＥ １，２－ジクロロエタン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＢＡＬ－Ｈ ジイソブチルアルミニウムヒドリド
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソピルエチルアミン
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ ４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ １，２－ジメトキシエタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ デスマーチンペルヨージナンまたは１，１，１－トリス（アセチルオキシ）－１，１－ジヒドロ－１，２－
ベンズヨードキソール－３－（１Ｈ）－オン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ｄｐｍ ジピバロイルメタナト
ＥＣ_５０ 半値有効濃度
ＥＤＣＩ １－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥＳＩ エレクトロスプレイイオン化
ＥｔＯＨ エタノール
Ｅｔ_２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＨＣｌ 塩化水素
ｈｅｐｔ 七重線
ＨＯＢＴ １－ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
Ｈまたはｈｒ 時間
ＨＲＭＳ 高分解能質量分析
ｇ グラム
ＩＣ_５０ 半値阻害濃度
ＩＰＡ イソプロピルアルコールまたは２－プロパノール
Ｋ_２ＣＯ_３ 炭酸カリウム
ＫＩ ヨウ化カリウム
Ｋ_３ＰＯ_４ リン酸三カリウム
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
ｍ 多重線
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｇ ミリグラム
ＭＨｚ メガヘルツ
ｍｉｎ 分
ｍＬ ミリリットル
ｍｍｏｌ ミリモル
Ｍｎ（ｄｐｍ）_３ トリス（２，２，６，６－テトラメチル－３，５－ヘプタンジオナト）マンガン（ＩＩＩ）
Ｍ モル
ＭＳ 質量分析
ＭｓＣｌ メタンスルホニルクロリド
ｍ／ｚ 質量対電荷比
ＭＴＢＥ メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３ ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
ＮａＨＣＯ_３ 炭酸水素ナトリウム
Ｎａ_２ＳＯ_４ 硫酸ナトリウム
ＮＢＳ Ｎ－ブロモスクシンイミド
ＮｉＢｒ_２ＤＭＥ 臭化ニッケル（ＩＩ）エチレングリコールジメチルエーテル錯体
ＮＭＩ ｎ－メチルイミダゾール
ＮＭＰ Ｎ－メチル－２－ピロリドン
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）＊ＤＣＭ ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
とジクロロメタンとの錯体
Ｐｄ／Ｃ 炭素上のパラジウム
Ｐｙ ピリジン
ｑ 四重線
ｑｄ 二重線の四重線
ｑｕｉｎｔ 五重線
ｑｕｉｎｔｄ 二重線の五重線
ＲＴ 室温
Ｒｔ 保持時間
ｓ 一重線
ｓａｔ． 飽和
ｔ 三重線
ＴＥＡまたはＥｔ_２Ｎ トリエチルアミン
Ｔｄ 二重線の三重線
Ｔｄｄ 二重線の二重線の三重線
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＭＰ ２，２，６，６－テトラメチルピペリジン
ＴＭＳ テトラメチルシラン
Ｔｓ トシル
Ｔｔ 三重線の三重線
Ｔｔｄ 二重線の三重線の三重線
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＵＰＬＣ 超高速液体クロマトグラフィー
ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２ クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）
ｖ／ｖ 体積／体積（体積比）
ｗｔ 重量
μＷ マイクロ波

【0271】

生物学的実施例：
ＭＯＬＴ４ ＩＫＺＦ２ ＨｉＢｉｔアッセイプロトコル：
このプロトコルは、ＩＫＺＦ２コード配列のＮ末端にタグ付けされたＨｉＢｉｔのＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９媒介性ゲノム挿入を使用して操作されたＭＯＬＴ４細胞を使用した。１日目。１０点用量応答を、Ｔｅｃａｎ Ｄ３００ｅを使用して、３０ｕＭから１ｎＭまで作成した。次に、８，０００細胞／ウェルのＭＯＬＴ４ ＩＫＺＦ２ ＨｉＢｉｔ細胞を、化合物プレートに添加した。化合物プレートを、６時間インキュベートした。２日目。Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ ＨｉＢｉｔ Ｌｙｔｉｃ緩衝液／Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ ＨｉＢｉｔ Ｌｙｔｉｃ基質／ＬｇＢｉｔタンパク質ミックスを、各ウェルに添加し、化合物プレートを、１５分間インキュベートした。最後に、発光シグナルを、ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ ＰＨＥＲＡｓｔａｒ ＦＳＸを使用して読み取った。データを、ＤＭＳＯに正規化し、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用してグラフ化して、５０％のＨｉＢｉＴ－Ｈｅｌｉｏｓ分解が各化合物によって達成された濃度点を決定した。最高濃度点から最低濃度点までの分解の程度（発光の範囲）を計算して、Ｄｍａｘを決定した。選択された化合物についてのデータを、表１で提供する。

【表1-1】

【表1-2】

【0272】

実施例１：中間体Ａ、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成

【化13】

【0273】

ステップ１：５－ブロモ－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの調製
酢酸（３００ｍＬ）中の、５－ブロモイソベンゾフラン－１，３－ジオン（２０．０ｇ、８８．０ｍｍｏｌ）及び３－アミノピペリジン－２，６－ジオンヒドロクロリド（１４．５ｇ、８８．０ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、酢酸ナトリウム（７．２３ｇ、８８．０ｍｍｏｌ）を、室温で添加した。得られた混合物を、１２０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を、室温に冷却し、真空下で濃縮した。得られた粗残渣を、水（３００ｍＬ）中で３時間撹拌し、得られた固体を濾過した。固体を、水（２００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、青色固体を得た。得られた固体を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤としてＤＣＭ中の１５％のＭｅＯＨ）によって精製して、所望の生成物、５－ブロモ－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（１６．０ｇ、４７．５ｍｍｏｌ、収率５３．９％）を、淡青色固体として得た；ＵＰＬＣ：ｍ／ｚ ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，正［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３７；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ（ｐｐｍ）＝１１．１５（ｓ，１Ｈ），８．１９－８．０６（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９８－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．１３－２．００（ｍ，１Ｈ）。

【0274】

ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートの調製
１，４－ジオキサン（１８．０ｍＬ）：水（２．００ｍＬ）中の、５－ブロモ－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（１．００ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（３．６７ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．７６７ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ビス（トリ－ｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．３０３ｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）を、室温で連続Ｎ_２通気下で添加した。得られた混合物を、１１０℃に加熱し、４時間撹拌した。次いで、反応混合物を、１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）を使用して、ｃｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、濾液を、減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤としてｎ－ヘキサン中の４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製した。純粋な画分を、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（０．７５ｇ、１．６ｍｍｏｌ、収率５５．８％）を、オフホワイト色固体として得た；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，負［Ｍ－Ｈ］^＋＝４３８．２；ＨＰＬＣ：Ｒｔ：６．００，９８．１％；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ（ｐｐｍ）＝１１．１３（ｓ，１Ｈ），８．０３－７．７７（ｍ，３Ｈ），６．５１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．２１－５．０５（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．５７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．００－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．５３（ｍ，４Ｈ），２．１４－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．

【0275】

ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート
ＩＰＡ（６．０ｍＬ）、ＤＣＭ（６．０ｍＬ）及びＤＭＦ（１．８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（０．５５ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、トリス（２，２，６，６－テトラメチル－３，５－ヘプタンジオナト）マンガン（ＩＩＩ）（０．３８ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びフェニルシラン（０．２７ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。得られた混合物を、０℃でＯ_２の雰囲気下で１６時間撹拌した。得られた混合物を、０℃で４時間撹拌し、次いで、室温にゆっくり温め、１６時間撹拌した。次いで、Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（７０ｍＬ）の飽和水溶液を添加し、室温で２時間撹拌し続けた。ブライン溶液（１００ｍＬ）を添加し、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、濃縮した。粗化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤としてｎ－ヘキサン中の５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（０．２５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ、収率４３．２％）を、オフホワイト色固体として得た；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，正［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３５８．２；ＨＰＬＣ：９９．８％；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ（ｐｐｍ）＝１１．１２（ｓ，１Ｈ），８．０５－７．９６（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１２．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．９８－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．２３－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９６－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．５６（ｍ，２Ｈ），２．１２－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９２（ｄｔ，Ｊ＝４．５，１２．９ Ｈｚ，２Ｈ），１．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．９ Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．

【0276】

ステップ４：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの調製。
ＨＣｌ（１，４－ジオキサン中の４．０Ｍ、３．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（０．２５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、ＭＴＢＥ（２×１０ｍＬ）で粉砕し、乾燥させて、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（０．１８ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、収率８３％）を、ＨＣｌ塩の形態のオフホワイト色固体として得た；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，正［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３５８．２；ＨＰＬＣ：９９．５％；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ（ｐｐｍ）＝１１．１４（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．９７（ｓ，３Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），５．１６（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１２．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．３１－３．１７（ｍ，４Ｈ），２．９８－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．２５（ｍ，２Ｈ），２．１２－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６ Ｈｚ，２Ｈ）．

【0277】

実施例１Ｂ：中間体Ａ２、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロ－５－（４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成

【化14】

【0278】

ステップ１：４－ブロモ－３－フルオロフタル酸の調製
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４－ブロモ－３－フルオロ安息香酸（１０．０ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中の２Ｍ）（６８．５ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）を、－７８℃でアルゴンの雰囲気下で滴加した。得られた混合物を、－７８℃で１．５時間撹拌し、その後、反応混合物を、ＣＯ_２ガスで－７８℃で３０分間パージした。反応混合物を、ジオキサン（３０ｍＬ）中の４ＭのＨＣｌでクエンチし、次いで、減圧下で濃縮して、粗残渣を得、これを、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で洗浄した。固体を、濾過して取り除き、酢酸エチル層を、減圧下で濃縮して、粗化合物を、ガム状固体として得た。冷水（１００ｍＬ）を、粗化合物に添加し、混合物を、ＮａＨＣＯ_３溶液（３０ｍＬ）で塩基性化した。水層を、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で洗浄した。水層を、１ＮのＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で酸性化して、ｎ－ブタノール（３×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機物を、ブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、４－ブロモ－３－フルオロフタル酸（９．４０ｇ、収率６９％）を、オフホワイト色固体として得、これを、更に精製することなく、次のステップに進めた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，負 ［Ｍ－２］^＋＝２６１．０，２６３．０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １３．５５（ｂｒ，２Ｈ），７．９２－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．６８－７．６６（ｍ，１Ｈ）．

【0279】

ステップ２：５－ブロモ－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロイソインドリン－１，３－ジオンの調製
酢酸（９４ｍＬ）中の４－ブロモ－３－フルオロフタル酸（９．４０ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、３－アミノピペリジン－２，６－ジオンヒドロクロリド（５．８８ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を、室温で添加した。得られた反応混合物を、１３０℃でＮ_２の雰囲気下で２４時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、水（５００ｍＬ）で希釈し、１０分間撹拌した。固体を、濾過し、冷水で洗浄し、乾燥させて、５－ブロモ－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（８．３０ｇ、収率６３％）を、オフホワイト色固体として得、これを、更に精製することなく、次のステップに進めた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，［Ｍ－２］^＋＝３９８．９，４００．９：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １１．１６（ｓ，１Ｈ），８．２６－８．２３（ｍ，１Ｈ），７．７３－７．７１（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），５．１９－５．１５（ｑ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，１Ｈ），２．９４－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．０９－２．０１（ｍ １Ｈ）．

【0280】

ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロ－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートの調製
１，４－ジオキサン（６０ｍＬ）及び水（７．５ｍＬ）中の５－ブロモ－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロイソインドリン－１，３－ジオン（３．００ｇ、８．４５ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（３．１３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４．４３ｍＬ、２５．３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、これを、Ｎ_２で１５分間脱気した。この得られた混合物に、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）（０．４３２ｇ、０．８４５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応混合物を、６０℃で３０分間撹拌した。次いで、混合物を、室温に冷却し、水（３０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出し、組み合わされた有機層を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュのシリカゲル）を使用し、ＤＣＭ中の１０％のＭｅＯＨを溶出剤として使用して精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロ－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１．６０ｇ、収率３０％）を、淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，負 ［Ｍ－Ｈ］^＋＝４５６．２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １１．１４（ｓ，１Ｈ），７．８８－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７６－７．７４（ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），５．１７－５．１３（ｍ，１Ｈ），４．０６－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．５７－３．５４（ｔ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，２Ｈ），２．８９－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．６３－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．４８（ｍ，２Ｈ），２．０８－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）．

【0281】

ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロ－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレートの調製
ＤＣＭ（２８ｍＬ）、２－プロパノール（２８ｍＬ）及びＤＭＦ（１４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロ－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１．４０ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、Ｍｎ（ｄｐｍ）_３（０．５５５ｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）及びフェニルシラン（０．７５ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。得られた混合物を、０℃でＯ_２の雰囲気下で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を、減圧下で濃縮して、粗化合物を、淡黒色固体として得た。粗化合物を、逆相カラムクロマトグラフィーによって、Ｃ１８カートリッジ（１５０ｇ）を使用し、水中の０．１％のギ酸中の５０％のアセトニトリルを溶出剤（流量：１５ｍＬ／分）として使用して精製した。純粋な画分を、収集し、凍結乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロ－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、５８％）を、白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，正 ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７４．３；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １１．１４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１２．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．９５－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．９５－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．１３－２．００（ｍ，３Ｈ），１．６５－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．

【0282】

ステップ５：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロ－５－（４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの調製
窒素の雰囲気下で０℃での、ＤＣＭ（２２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロ－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、１，４－ジオキサン（７．８９ｍＬ、３１．５ｍｍｏｌ）中の４ＭのＨＣｌを添加した。得られた混合物を、室温で２時間撹拌させた。次いで、反応混合物を、減圧下で濃縮して、粗残渣を得て、これを、ＭＴＢＥで粉砕し、濾過し、乾燥させて、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロ－５－（４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）イソインドリン－１，３－ジオン、ＨＣｌ（８００ｍｇ、収率９０％）を、白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，正 ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７６．０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １１．１５（ｓ，１Ｈ），８．９０－８．５５（ｍ，２Ｈ），８．１６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｄｄ，Ｊ＝５．６，１２．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．３０－３．１５（ｍ，４Ｈ），２．９４－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．３７（ｍ，２Ｈ），２．１１－２．００（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．７５（ｍ，２Ｈ）． ^１９Ｆ ＮＭＲ（２００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ（ｐｐｍ）＝－１１４．５２．

【0283】

実施例２：ピペリジン中間体Ｂ、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成

【化15】

【0284】

ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの調製
ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（０．３０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、１０％のＰｄ－Ｃ（０．０７ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、室温で添加した。得られた混合物を、７時間、水素下で室温で撹拌した。反応混合物を、ｃｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、濾液を、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出剤としてｎ－ヘキサン中の４０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．２５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、収率８２％）を、オフホワイト色固体として得た；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，正［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４２．２；ＨＰＬＣ：Ｒｔ：６．００，９９．９％；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ（ｐｐｍ）＝１１．１２（ｓ，１Ｈ），７．９２－７．７０（ｍ，３Ｈ），５．１４（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１２．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．０７－２．７３（ｍ，４Ｈ），２．６８－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．１５－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４ Ｈｚ，２Ｈ），１．５９（ｄｑ，Ｊ＝４．１，１２．５ Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．

【0285】

ステップ２：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（ピペリジン－４－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの調製
ＨＣｌ（１，４－ジオキサン中の４．０Ｍ、３．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．２０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗製物を、ＭＴＢＥ（２×１０ｍＬ）で粉砕し、乾燥させて、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（ピペリジン－４－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（０．１７ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、収率９８％）を、ＨＣｌ塩の形態のオフホワイト色固体として得た；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，正［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４２．２；ＨＰＬＣ：Ｒｔ：２．６７，９９．９％；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ（ｐｐｍ）＝１１．１３（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．８０－７．７２（ｍ，２Ｈ），５．１５（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１２．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．１ Ｈｚ，２Ｈ），３．１６－２．８５（ｍ，４Ｈ），２．７０－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．１１－１．８５（ｍ，５Ｈ）．

【0286】

実施例３：中間体Ｃ、トランス－４－（ヒドロキシメチル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミドの合成

【化16】

【0287】

ステップ１：トランス－４－（ヒドロキシメチル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミドの合成
ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）中のトランス－４－（ヒドロキシメチル）シクロヘキサン－１－カルボン酸（３．００ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ＤＩＰＥＡ（４．９７ｍＬ、２８．４ｍｍｏｌ）を滴加し、続いて、ＨＯＢｔ（０．６６８ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）及び１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミドヒドロクロリド（４．７３ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を、０℃で滴加した。１０分間の撹拌後、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド（２．７７ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を、０℃で添加し、得られた混合物を、２７℃で１６時間撹拌させた。反応の完了（出発材料の完全な消費）後、混合物を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）及びブライン（１５Ｌ）で洗浄した。有機層を、分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル上で、ｎ－ヘキサン中の１５～２０％のＥｔＯＡｃを溶出剤として使用して精製した。画分を濃縮して、トランス－４－（ヒドロキシメチル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（２．９０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、収率６３．８％）を、無色半固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，正 ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２０２．５；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ ｐｐｍ，３．７２（ｓ，３ Ｈ），３．４７－３．５２（ｍ，２ Ｈ），３．２０（ｓ，３ Ｈ），２．６２－２．７２（ｍ，１ Ｈ），１．８１－１．９４（ｍ，４ Ｈ），１．５０－１．６５（ｍ，４ Ｈ），０．９９－１．１２（ｍ，２ Ｈ）．

【0288】

ステップ２：トランス－Ｎ－メトキシ－４－（メトキシメチル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミドの合成
ＴＨＦ（３０．０Ｌ）中のトランス－４－（ヒドロキシメチル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（２．９０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、水素化ナトリウム（０．４５０ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、ヨウ化メチル（１．１７ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）を、０℃で滴加した。得られた混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応が完了せず、このため、これを、２５℃で更に２４時間撹拌させ続けた。完了（出発材料の完全な消費）後、反応混合物を、氷冷水（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、ブライン水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル上で、ｎ－ヘキサン中の２～４４％のＥｔＯＡｃを溶出剤として使用して精製した。純粋な画分を、濃縮して、トランス－Ｎ－メトキシ－４－（メトキシメチル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（１．９０ｇ、８．６５ｍｍｏｌ、収率６０．０％）を、無色液体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，正 ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２１６．６；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ－ｄ）δ ｐｐｍ ３．７１（ｓ，３ Ｈ），３．３３－３．３６（ｍ，３ Ｈ），３．１７－３．２４（ｍ，５ Ｈ），２．３７－２．９７（ｍ，１ Ｈ），１．８０－１．９３（ｍ，４ Ｈ），１．５０－１．６６（ｍ，３ Ｈ），０．９９－１．１２（ｍ，２ Ｈ）．

【0289】

ステップ３：トランス－４－（メトキシメチル）シクロヘキサン－１－カルバルデヒドの合成
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のトランス－Ｎ－メトキシ－４－（メトキシメチル）－Ｎ－メチルシクロヘキサン－１－カルボキサミド（１．９ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１１ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を、－７８℃で滴加し、得られた混合物を、－７８℃で１時間撹拌した。反応進行を、ＴＬＣによって監視した。完了後、反応混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）中でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機層を、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、トランス－４－（メトキシメチル）シクロヘキサン－１－カルバルデヒド（１．２ｇ、４．６ｍｍｏｌ、収率５２％）を、無色半固体として得て、これを、更に精製することなく、次のステップに進めた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，正 ［Ｍ＋Ｈ］^＋ イオン化なし；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ ｐｐｍ ９．６０－９．６６（ｍ，１ Ｈ），３．３５（ｓ，３ Ｈ），３．２２－３．２５（ｍ，２ Ｈ）２．２１（ｍ，１ Ｈ），２．００－２．０９（ｍ，２ Ｈ），１．８８－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．６５（ｍ，１ Ｈ），１．２４－１．３６（ｍ，２ Ｈ），０．９９－１．１２（ｍ，２ Ｈ）．

【0290】

実施例４：中間体Ｄ、６－（ブロモメチル）－３－（ピリジン－２－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オンの合成

【化17】

【0291】

ステップ１：６－メチル－３－（ピリジン－２－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オンの調製
オルトギ酸トリエチル（３０．０ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ）中の、６－メチル－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン－２，４（１Ｈ）－ジオン（５．００ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）及びピリジン－２－アミン（２．９２ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、１４０℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ＩＰＡ（５０ｍＬ）中で粉砕し、濾過し、乾燥させて、６－メチル－３－（ピリジン－２－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（３．００ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、収率４４．６％）を、淡灰色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，正 ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２３８．２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．６７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．６３ Ｈｚ，１ Ｈ）８．５２（ｓ，１ Ｈ）８．１３－８．０１（ｍ，２ Ｈ）７．８４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．００ Ｈｚ，１ Ｈ）７．７６－７．６５（ｍ，２ Ｈ）７．６０－７．５３（ｍ，１ Ｈ）．

【0292】

ステップ２：６－（ブロモメチル）－３－（ピリジン－２－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オンの調製
アセトニトリル（５０．０ｍＬ）中の６－メチル－３－（ピリジン－２－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（１．００ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ＮＢＳ（０．９７ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（２８．０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）を、２５℃で添加した。得られた混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を、ブライン（１０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機抽出物を、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濾過した。溶媒を、減圧下で除去して、粗化合物を得た。粗化合物を、カラムクロマトグラフィーによって、シリカゲル上で、ヘキサン中のＥｔＯＡｃ（３０～４０％）を溶出剤として使用して精製した。純粋な画分を濃縮して、６－（ブロモメチル）－３－（ピリジン－２－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（０．４０ｇ、１．０ｍｍｏｌ、収率２４．４％）を、オフホワイト色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，正 ［Ｍ＋，Ｍ＋２］＝２１６．２，２１８．２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ８．７１－８．６６（ｍ，１ Ｈ）８．５９（ｓ，１ Ｈ）８．３３（ｄ，Ｊ＝２．００ Ｈｚ，１ Ｈ）８．１２－８．０６（ｍ，１ Ｈ）７．９９－７．９４（ｍ，１ Ｈ）７．８９－７．８２（ｍ，１ Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝８．３８ Ｈｚ，１ Ｈ）７．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４４，４．８８，１．０６ Ｈｚ，１ Ｈ）４．９４（ｓ，２ Ｈ）．

【0293】

実施例５：化合物８４、トランス－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－ヒドロキシ－１－（（４－（メトキシメチル）シクロヘキシル）メチル）ピペリジン－４－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成

【化18】

【0294】

ＤＭＦ（２．００Ｌ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）イソインドリン－１，３－ジオン、ＨＣｌ（３０．０ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、トランス－４－（メトキシメチル）シクロヘキサン－１－カルバルデヒド（１７．９ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０４０Ｌ、０．２２９ｍｍｏｌ）を、室温で添加した。この反応混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８１．０ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）を、０℃で少しずつ添加した。得られた混合物を、窒素の雰囲気下で２５℃で１６時間撹拌した。反応が完了せず、このため、追加のトランス－４－（メトキシメチル）シクロヘキサン－１－カルバルデヒド（１７．８５ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０４０ｍＬ、０．２２９ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。１０分後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８１．０ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）を、０℃で少しずつ添加し、反応混合物を、窒素の雰囲気下で室温で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を、減圧下で濃縮した。粗残渣を、分取ＨＰＬＣ［方法情報：カラム：Ｘ ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８（１５０×１９ｍｍ）５ｕｍ、緩衝液：Ｈ_２Ｏ中の０．１％のギ酸；１００％のＡＣＮ、勾配：０～５、８～３０、流量：１４ｍＬ／分］によって精製し、収集された純粋な画分を凍結乾燥させて、ギ酸塩としてのトランス－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－ヒドロキシ－１－（（４－（メトキシメチル）シクロヘキシル）メチル）ピペリジン－４－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（９．００ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、収率２３．５１％）を、白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，正 ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４９８．８；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １１．１９－１０．９８（ｍ，１ Ｈ），８．２９－８．１１（ｍ，１ Ｈ），８．０８－７．９４（ｍ，２ Ｈ），７．９０－７．７８（ｍ，１ Ｈ），５．４１－５．１９（ｍ，１ Ｈ），５．１６－４．９７（ｍ，１ Ｈ），３．２４－３．２１（ｍ，３ Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝６．３８ Ｈｚ，２ Ｈ），２．９６－２．８３（ｍ，１ Ｈ），２．７４－２．６３（ｍ，３ Ｈ），２．３７－２．３２（ｍ，２ Ｈ），２．１５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．１３ Ｈｚ，２ Ｈ），２．１０－１．９５（ｍ，３ Ｈ），１．８２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．５１ Ｈｚ，２ Ｈ），１．７３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０１ Ｈｚ，２ Ｈ），１．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．６３ Ｈｚ，２ Ｈ），１．４８（ｂｒ ｓ，２ Ｈ），０．９９－０．７７（ｍ，４ Ｈ）．

【0295】

表２の以下の化合物を、実施例５に記載される手順に従って、中間体Ａ及び適切なアルデヒドを使用して調製した。

【表2-1】

【表2-2】

【表2-3】

【0296】

実施例６：化合物８５、トランス－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（１－（（４－（メトキシメチル）シクロヘキシル）メチル）ピペリジン－４－イル）イソインドリン－１，３－ジオンギ酸の合成

【化19】

【0297】

ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（ピペリジン－４－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（９０．０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０４１ｍＬ、０．２３８ｍｍｏｌ）を、室温で添加した。５分後、ＡｃＯＨ（０．０１４ｍＬ、０．２３８ｍｍｏｌ）及びトランス－４－（メトキシメチル）シクロヘキサン－１－カルバルデヒド（３７．２ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）を、室温で添加し、得られた混合物を、１５分間撹拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２５２ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、室温で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を、濃縮して、２７℃で乾燥させ、粗化合物を、分取ＨＰＬＣ［（カラム：Ｘ ＳＥＬＥＣＴ １５０×１９．０、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ中の０．１％のＨＣＯＯＨ、移動相Ｂ：アセトニトリル、流量：１５ｍＬ／分）］によって精製した。試料を、２つの異なる画分で収集し、別個に凍結乾燥させて、ギ酸塩画分１としての表題化合物２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（１－（（（トランス－４－（メトキシメチル）シクロヘキシル）メチル）ピペリジン－４－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（１４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、収率１２．００％）を、オフホワイト色固体として得；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，正［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４８２．８；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ（ｐｐｍ）＝１１．２５－１０．９３（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．８７－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．８１－７．７５（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２４－３．１８（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９９－２．８３（ｍ，３Ｈ），２．８０－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｓ，１Ｈ），２．５７－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．０９（ｍ，２Ｈ），２．０９－１．９１（ｍ，３Ｈ），１．８５－１．６３（ｍ，８Ｈ），１．５６－１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．２７（ｍ，１Ｈ），１．００－０．７７（ｍ，４Ｈ）、かつギ酸塩画分２としての２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（１－（（トランス－４－（メトキシメチル）シクロヘキシル）メチル）ピペリジン－４－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（３．５０ｍｇ、６．９５μｍｏｌ、収率２．９２％）を、オフホワイト色固体として得た。表題化合物は、ジアステレオマーの混合物である。絶対立体化学は決定されなかった。

【0298】

実施例７：化合物９８、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－ヒドロキシ－１－（（４－オキソ－３－（ピリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成

【化20】

【0299】

ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）イソインドリン－１，３－ジオン、ＨＣｌ（０．０２５ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０１３ｍＬ、０．０７６ｍｍｏｌ）及び６－（ブロモメチル）－３－（ピリジン－２－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（０．０２０ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を、室温で添加した。得られた混合物を、１０分間室温で撹拌した。完了後、反応混合物を、減圧下で濃縮した。粗化合物を、分取ＨＰＬＣ［（カラム：Ｘ ｓｅｌｅｃｔ（１５０ｍｍ×１９）５ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ中の０．１％のＨＣＯＯＨ、移動相Ｂ：アセトニトリル、流量：１５ｍＬ／分）］によって精製した。ＡＣＮ／水混合物を、凍結乾燥によって除去し、ギ酸塩としての２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－ヒドロキシ－１－（（４－オキソ－３－（ピリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（８．００ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、収率２０．８４％）を、白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，正 ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５９３．６；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １１．２１－１１．１０（ｍ，１ Ｈ）８．７４－８．６４（ｍ，１ Ｈ）８．５６（ｓ，１ Ｈ）８．２３－８．１６（ｍ，１ Ｈ）８．０９（ｔｄ，Ｊ＝７．７９，１．８１ Ｈｚ，１ Ｈ）８．０４－７．９９（ｍ，２ Ｈ）７．９５－７．８１（ｍ，３ Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝８．２５ Ｈｚ，１ Ｈ）７．５８（ｄｄ，Ｊ＝６．６３，５．００ Ｈｚ，１ Ｈ）５．２９（ｓ，１ Ｈ）５．１５（ｄｄ，Ｊ＝１２．８８，５．３８ Ｈｚ，１ Ｈ）３．７４（ｓ，２ Ｈ）２．９９－２．８５（ｍ，１ Ｈ）２．７６－２．６８（ｍ，２ Ｈ）２．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６．８８ Ｈｚ，２ Ｈ）２．３９－２．２８（ｍ，１ Ｈ）２．１２－１．９９（ｍ，３ Ｈ）１．６４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．２６ Ｈｚ，２ Ｈ）．

【0300】

表３の以下の化合物を、実施例７に記載される手順に従って、中間体Ａ及び適切なハロゲン化アルキルを使用して調製した。

【表3】

【0301】

実施例８：化合物９７、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（１－（（４－オキソ－３－（ピリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成

【化21】

【0302】

５℃での、ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（ピペリジン－４－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（９０．０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１２５ｍＬ、０．７１５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を、５分間撹拌した。次いで、この混合物に、６－（ブロモメチル）－３－（ピリジン－２－イル）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン（７５．０ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）を、５℃で添加し、１０分間撹拌し続けた。反応混合物を、（２５℃で）減圧下で濃縮し、粗生成物（１２０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、収率５８．８％）を、褐色ガムとして得た。粗試料を、分取ＨＰＬＣ［（カラム：Ｘ ｓｅｌｅｃｔ（１５０ ｍｍ×１９）５ｕｍ、移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ中の０．１％のＨＣＯＯＨ、移動相Ｂ：アセトニトリル、流量：１５ｍＬ／分）］によって精製した。ＡＣＮ／水混合物を、凍結乾燥によって除去して、ギ酸塩としての２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（１－（（４－オキソ－３－（ピリジン－２－イル）－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イル）メチル）ピペリジン－４－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（２８．０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、収率２０．１７％）を、オフホワイト色固体として得た；ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，正［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５７７．６；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ（ｐｐｍ）＝１１．１２（ｓ，１Ｈ），８．７０－８．６５（ｍ，１Ｈ），８．５８－８．５３（ｍ，１Ｈ），８．２３－８．１５（ｍ，１Ｈ），８．１２－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．９３－７．７３（ｍ，６Ｈ），７．６２－７．５５（ｍ，１Ｈ），５．１９－５．０９（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．０６－２．７１（ｍ，４Ｈ），２．７０－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｓ，１Ｈ），２．６１－２．５５（ｍ，３Ｈ），２．４７－２．４５（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，１Ｈ），２．４０－２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３７－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．１０（ｍ，２Ｈ），２．１０－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．７０（ｍ，４Ｈ）。

【0303】

実施例９：化合物１３２、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロ－５－（１－（４－フルオロベンジル）－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成

【化22】

【0304】

ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロ－５－（４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）イソインドリン－１，３－ジオン、ＨＣｌ（０．１５０ｇ、０．３６４ｍｍｏｌ）及び４－フルオロベンズアルデヒド（０．０５０ｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２０分間撹拌した。得られた混合物を、０℃に冷却し、その後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．２３２ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。次いで、混合物を、室温で１６時間撹拌させた。反応混合物を、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、これを、分取ＨＰＬＣ［方法情報：Ｚｏｒｂａｘ Ｃ１８（５０×２１．１ｍｍ）５ｕｍ、Ｈ_２Ｏ中の０．１％のＨＣｌ：１００％ ＡＣＮ、流量：１５ｍＬ／分、室温：９．０分］によって精製して、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－４－フルオロ－５－（１－（４－フルオロベンジル）－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）イソインドリン－１，３－ジオン、ＨＣｌ塩（３９ｍｇ、２０％）を、白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，正 ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４８４．１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １１．１５（ｓ，１Ｈ），１０．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２０－８．１１（ｍ，１Ｈ），７．８３－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．７２－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４０－７．２８（ｍ，２Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１２．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．４８－４．３５（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．１５（ｍ，４Ｈ），２．９５－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６７－２．５２（ｍ，３Ｈ），２．１２－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８０（ｍ，２Ｈ）．

【0305】

表４の以下の化合物を、実施例９に記載される手順に従って、中間体Ａ２及び適切なアルデヒドを使用して調製した。

【表4】

【0306】

実施例１０：化合物１４９、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－ヒドロキシ－１－（２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル）ピペリジン－４－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの合成

【化23】

【0307】

アセトニトリル（３ｍＬ）／ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）イソインドリン－１，３－ジオン及びＨＣｌ（１２０ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０８０ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）、２－フェニルオキシラン（７３．２ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）及び過塩素酸リチウム（１３０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を、室温で添加した。得られた混合物を、６０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を、減圧下で濃縮して、粗化合物（２４０ｍｇ）を得、これを、分取ＨＰＬＣ［方法情報：カラム：Ｘ ｓｅｌｅｃｔ（１５０ｍｍ×１９）５ｕｍ、０．１％ ＨＣｌ Ｈ_２Ｏ：ＡＣＮ、流量：１５ｍＬ／分］によって精製した。収集された画分を凍結乾燥させて、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－ヒドロキシ－１－（２－ヒドロキシ－２－フェニルエチル）ピペリジン－４－イル）イソインドリン－１，３－ジオン、ＨＣｌ（４５．８ｍｇ、３１％）を、オフホワイト色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，正 ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７８．１；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １１．１８－１１．０５（ｍ，１Ｈ），９．８２－９．６３（ｍ，１Ｈ），８．１０－７．９１（ｍ，３Ｈ），７．７５－７．２５（ｍ，６Ｈ），６．４０－６．２８（ｍ，１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），５．２６－５．０５（ｍ，２Ｈ），３．８０－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．３３（ｍ，３Ｈ），２．９８－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．５５（ｍ，３Ｈ），２．１４－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．６９（ｍ，２Ｈ）．

【0308】

実施例１１：化合物１５、５－（１－ベンジル－４－ヒドロキシ－２－メチルピペリジン－４－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオンの合成

【化24】

【0309】

ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル６－メチル－４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートの調製
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（２．００ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド溶液（ＴＨＦ中の１Ｍ）（１８．８ｍＬ、１８．８ｍｍｏｌ）を、－７８℃でＮ_２の雰囲気下で滴加した。得られた混合物を、１時間、－７８℃で撹拌し、その後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（５．０３ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を、０℃で５時間、Ｎ_２の雰囲気下で撹拌させた。反応混合物を、ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機物を、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１００～２００メッシュのシルカゲル）によって、ヘキサン中の（５～１０％の）ＥｔＯＡｃで溶出して精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－メチル－４－（（（トリフルオロメチル）－スルホニル）オキシ）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（２．０ｇ、収率６２％）を、淡褐色液体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，正 ［Ｍ＋Ｈ］^＋ イオン化なし；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ６．１４－５．８７（ｍ，１Ｈ）４．２１－３．８３（ｍ，１Ｈ）３．０８－２．８５（ｍ，２Ｈ）２．３４－２．０２（ｍ，２Ｈ）１．４２（ｓ，９Ｈ）１．１７－１．０８（ｍ，３Ｈ）．

【0310】

ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートの調製
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ－ブチル６－メチル－４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、ｂｉｓｐｉｎ（４０４ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、酢酸カリウム（４２６ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（３６ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を、室温で窒素の雰囲気下で添加した。反応混合物を、１００℃で１６時間撹拌し、室温に冷却し、次いで、水（４０ｍＬ）を添加し、その後、混合物を、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わされた有機物を、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（４５０ｍｇ、収率４８％）を、褐色ガム状液体として得て、これを、更に精製することなく、次のステップに進めた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，正 ［Ｍ＋Ｈ］＋ イオン化なし；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ ６．５５－６．１６（ｍ，１Ｈ）４．４８－４．２７（ｍ，１Ｈ）４．０８－３．８５（ｍ，２Ｈ）２．９０（ｓ，２Ｈ）２．７４ １．４０（ｓ，９Ｈ）１．２１（ｓ，１２Ｈ）１．１７－１．１２（ｍ，３Ｈ）．

【0311】

ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－６－メチル－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートの調製
ＤＭＦ（１８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の、５－ブロモ－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（５００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル６－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（４７９ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５１８ｍＬ、２．９７ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素ガスで５分間パージした。この混合物に、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）－ＣＨ_２Ｃｌ_２付加物（１２１ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を、室温で窒素の雰囲気下で添加した。得られた混合物を、１００℃で１６時間撹拌し、その後、これを、冷却し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（１００～２００メッシュのシルカゲル）によって、ヘキサン中の７０～１００％のＥｔＯＡｃを溶出剤として使用して精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－６－メチル－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（４２５ｍｇ、収率４１％）を、淡褐色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，負 ［Ｍ－Ｈ］^＋＝４５２．０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １１．１３（ｓ，１Ｈ）８．０６－７．７７（ｍ，３Ｈ）６．４８（ｄ，Ｊ＝１．３８ Ｈｚ，１Ｈ）５．１６（ｄｄ，Ｊ＝１２．９４，５．３２ Ｈｚ，１Ｈ）４．５７（ｄ，Ｊ＝４．１３ Ｈｚ，１Ｈ）４．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）２．９０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）２．７６－２．５４（ｍ，２Ｈ）２．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）２．２０－１．９３（ｍ，２Ｈ）１．４４（ｓ，９Ｈ）１．３１－０．９８（ｍ，３Ｈ）．

【0312】

ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－４－ヒドロキシ－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレートの調製
２－プロパノール（１０ｍＬ）、ＤＭＦ（２ｍＬ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－６－メチル－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（４５０ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、Ｍｎ（ｄｐｍ）_３（１８０ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、フェニルシラン（０．２４５ｍＬ、１．９９ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。反応混合物を、酸素ガスで３０分間パージし、その後、これを、室温で１６時間、酸素の雰囲気下で撹拌させた。次いで、反応混合物を、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（２３０～４００メッシュのシルカゲル）によって、ヘキサン中の７０～１００％のＥｔＯＡｃを溶出剤として使用して精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－４－ヒドロキシ－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（３７０ｍｇ、収率７７％）を、オフホワイト色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，負 ［Ｍ－Ｈ］^＋＝４７０．０；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １１．１３（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｓ，１Ｈ），５．１７－５．１４（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．９４（ｍ，４Ｈ），１．８４－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，３Ｈ）．

【0313】

ステップ５：２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－ヒドロキシ－２－メチルピペリジン－４－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの調製
１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）－４－ヒドロキシ－２－メチルピペリジン－１－カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中の４Ｍ）（３．７１ｍＬ、１４．９ｍｍｏｌ）を、０℃で滴加した。反応混合物を、１時間室温で撹拌させ、その後、これを、減圧下で濃縮した。得られた固体を、ＭＴＢＥ（１５ｍＬ）で洗浄して、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－ヒドロキシ－２－メチルピペリジン－４－イル）イソインドリン－１，３－ジオン、ＨＣｌ（３００ｍｇ、収率９７％）を、オフホワイト色固体として得、これを、更に精製することなく、次のステップに進めた。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，正 ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７２．２；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １１．１４（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｂｓ，１Ｈ），８．７６（ｂｓ，１Ｈ），７．９９－７．９３（ｍ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，３Ｈ），５．９０（ｓ，１Ｈ），５．１８－５．１４（ｍ，１Ｈ），３．５１－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．２４（ｍ，２Ｈ），２．９４－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３３－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０５－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，３Ｈ）．

【0314】

ステップ６：５－（１－ベンジル－４－ヒドロキシ－２－メチルピペリジン－４－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンの調製
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－（４－ヒドロキシ－２－メチルピペリジン－４－イル）イソインドリン－１，３－ジオン、ＨＣｌ（１５０ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）及びベンズアルデヒド（０．０８２ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２１４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を、０℃で少しずつ添加した。反応混合物を、室温で１６時間、Ｎ_２の雰囲気下で撹拌させ、その後、これを、減圧下で濃縮して、粗化合物を、淡褐色半固体として得た。粗材料を、逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カートリッジ、４０ｇ）によって、水中のアセトニトリル（０．１％のＨＣｌ酸）（１０～２０％）を溶出剤として使用して精製して、５－（１－ベンジル－４－ヒドロキシ－２－メチルピペリジン－４－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン、ＨＣｌ（７８ｍｇ、３９％）を、白色固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ＭＭ－ＥＳ＋ＡＰＣＩ，正 ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６２．３；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ｐｐｍ １１．１３（ｓ，１Ｈ），１０．４５（ｂｓ，１Ｈ），８．１０－７．９３（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．５３（ｍ，３Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），５．１８－５．１３（ｍ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝１１．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．２４－４．１９（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１１．９ Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．３３（ｍ，２Ｈ），２．０８－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，３Ｈ）．

【0315】

参照による援用
本明細書で引用される米国特許、ならびに米国及びＰＣＴ公開特許出願の全ては、参照により本明細書に援用される。

【0316】

等価物
前述の文書による明細書は、当業者が本発明を実施することを可能にするのに十分なものである。実施例は本発明の１つの態様の単一の例示として意図されるものであり、他の機能的に同等の実施形態も本発明の範囲に含まれることから、本発明の範囲は、提供される実施例によって限定されるべきでない。本明細書に示され説明されるもの以外の本発明の様々な改変が上記の説明から当業者には明らかとなろう。これらの改変は、添付の特許請求の範囲の範囲に含まれる。本発明の利点及び目的は、必ずしも本発明の各実施形態に包含されるわけではない。

【国際調査報告】