特表 2024-517778 可変投与量治療薬ディスペンサ

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-04-23

(54)【発明の名称】可変投与量治療薬ディスペンサ

(51)【国際特許分類】

   A61M 5/178 20060101AFI20240416BHJP

   A61M 39/10 20060101ALI20240416BHJP

   A61M 5/145 20060101ALI20240416BHJP

   A61M 5/19 20060101ALI20240416BHJP

【ＦＩ】

A61M5/178 500

A61M39/10 120

A61M5/145

A61M5/19

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023566954

(86)(22)【出願日】2022-04-29

(85)【翻訳文提出日】2023-12-14

(86)【国際出願番号】 GB2022051102

(87)【国際公開番号】W WO2022229660

(87)【国際公開日】2022-11-03

(31)【優先権主張番号】2106224.5

(32)【優先日】2021-04-30

(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB

(31)【優先権主張番号】2106203.9

(32)【優先日】2021-04-30

(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB

(31)【優先権主張番号】2106210.4

(32)【優先日】2021-04-30

(33)【優先権主張国・地域又は機関】GB

(81)【指定国・地域】

(71)【出願人】

【識別番号】523408204

【氏名又は名称】ニューロチェイス テクノロジーズ リミテッド

(74)【代理人】

【識別番号】100087398

【弁理士】

【氏名又は名称】水野 勝文

(74)【代理人】

【識別番号】100128783

【弁理士】

【氏名又は名称】井出 真

(74)【代理人】

【識別番号】100128473

【弁理士】

【氏名又は名称】須澤 洋

(74)【代理人】

【識別番号】100160886

【弁理士】

【氏名又は名称】久松 洋輔

(72)【発明者】

【氏名】ギル，スティーヴン ストレトフィールド

(72)【発明者】

【氏名】ギル，トーマス

【テーマコード（参考）】

4C066

【Ｆターム（参考）】

4C066BB01

4C066CC01

4C066DD07

4C066EE14

4C066FF06

4C066GG06

4C066GG13

4C066GG19

4C066HH02

4C066HH14

4C066JJ02

4C066JJ03

4C066KK06

4C066LL23

4C066MM04

4C066MM09

4C066QQ27

4C066QQ79

(57)【要約】

医学的治療および診断で用いられる可変容量流体ディスペンサ（１０）は、基端（１６）および先端（１４）を有する管状本体（１２）を含む。各端は流体コネクタ（１８、２６）を含み、管状本体（１２）は内部容量を画定する。ピストン（３０）は、内部容量内に配置され、管状本体（１２）の内部容量内に流体および気体のシールを形成し、流体コネクタ（１８、２６）を介した変位流体の作用下で基端（１６）と先端（１４）の間を軸方向に移動するように構成される。先端に対するピストン（３０）の位置によって、分注される流体の容量が決まる。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

医学的治療および診断で用いられる可変容量流体のディスペンサであって、
基端および先端を備える管状本体であって、前記基端と前記先端との間に内部容量を画定する管状本体と、
前記基端および前記先端にそれぞれある流体コネクタと、
前記内部容量内に位置するピストンであって、前記流体コネクタを介した流体変位の作用下で前記基端と前記先端との間で軸方向に移動するように構成され、前記先端に対する前記ピストンの位置が分注される流体の容量を規定するピストンと、
を備える可変容量流体のディスペンサ。

【請求項2】

前記ピストンは、前記内部容量を基端容量と先端容量とに分割するように動作可能であり、分注流体の量は、前記内部容量の容量よりも少なく、前記先端容量に含まれる請求項１に記載のディスペンサ。

【請求項3】

前記管状本体は、硬質の薬理学的に不活性な材料から形成されている請求項１または２に記載のディスペンサ。

【請求項4】

前記管状本体はガラスからなる請求項１～３のいずれか１つに記載のディスペンサ。

【請求項5】

前記管状本体はホウケイ酸ガラスからなる請求項４に記載のディスペンサ。

【請求項6】

前記管状本体はプラスチックからなる請求項１～３のいずれか１つに記載のディスペンサ。

【請求項7】

前記管状本体は、実験室グレードのポリプロピレンおよび／またはポリエチレンの樹脂からなる請求項６に記載のディスペンサ。

【請求項8】

一方または両方の前記流体コネクタは中空針を含む請求項１～７のいずれか１つに記載のディスペンサ。

【請求項9】

一方または両方の前記流体コネクタは、中空針によって突き刺すことが可能なシールを備える請求項１～８のいずれか１つに記載のディスペンサ。

【請求項10】

一方または両方の前記流体コネクタは、流体の流れを促進するために開くことが可能な分割シールを備える請求項１～７のいずれか１つに記載のディスペンサ。

【請求項11】

一方または両方の前記流体コネクタはバルブを備え、前記バルブは、作動相互接続部材への接続によって開く／作動する請求項１～７のいずれか１つに記載のディスペンサ。

【請求項12】

前記バルブは機械式バルブであり、前記機械式バルブは、流体の流れを可能にするために物理的な作動を必要とする請求項１１に記載のディスペンサ。

【請求項13】

前記バルブは感圧バルブであり、前記感圧バルブは、流体が流れると開き、流体の流れが停止すると閉じるように動作可能である請求項１１に記載のディスペンサ。

【請求項14】

一方または両方の前記流体コネクタは無針コネクタを備える請求項１～７のいずれか１つに記載のディスペンサ。

【請求項15】

一方または両方の前記流体コネクタは、取り外し可能なキャップをさらに備える請求項１～１４のいずれか１つに記載のディスペンサ。

【請求項16】

前記基端の前記流体コネクタは、中空針によって突き刺すことが可能な隔壁ストッパを備える請求項１～１５のいずれか１つに記載のディスペンサ。

【請求項17】

前記先端の前記流体コネクタは、中空針を組み込んだ接続部材を備え、前記中空針は、前記ディスペンサが接続される装置に設けられる突き刺し可能な相互接続部材を突き刺すように構成される請求項１～１６のいずれか１つに記載のディスペンサ。

【請求項18】

前記基端の接続部材はルアーフィッティングであり、前記ルアーフィッティングは、相互ルアーフィッティングと接続するように構成される請求項１～７のいずれか１つに記載のディスペンサ。

【請求項19】

前記先端の接続部材はルアーフィッティングであり、前記ルアーフィッティングは、相互ルアーフィッティングと接続するように構成される請求項１～７のいずれかに記載のディスペンサ。

【請求項20】

前記管状本体の少なくとも軸方向部分は、透明であり、前記ピストンの先端の位置を示すマーキングを内部または外部に含み、それによって前記管状本体内に含まれる流体の流量を示す請求項１～１９のいずれか１つに記載のディスペンサ。

【請求項21】

前記マーキングは、目盛りマークを含む校正されたスケールを含む請求項２０に記載のディスペンサ。

【請求項22】

前記ピストンは、前記管状本体の内部容量内に流体および気体のシールを形成するように動作可能な外周シール部材を含む請求項１～２１のいずれか１つに記載のディスペンサ。

【請求項23】

前記外周シール部材は、１つまたは複数の接触面を含む請求項２２に記載のディスペンサ。

【請求項24】

流体が前記ピストンの先端面または基端面に作用するときに、前記ディスペンサの内面に対する前記ピストンの動きが低抵抗で自由であるように、前記外周シールは低摩擦特性を有するように構成される請求項２２または２３に記載のディスペンサ。

【請求項25】

前記外周シールの少なくとも外面はガラスを含む請求項２４に記載のディスペンサ。

【請求項26】

前記外周シールの少なくとも外面はポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）を含む請求項２４に記載のディスペンサ。

【請求項27】

前記外周シールの少なくとも外面はシリコンを含む請求項２４に記載のディスペンサ。

【請求項28】

前記外周シールの少なくとも外面はポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）を含む請求項２４に記載のディスペンサ。

【請求項29】

前記先端の前記流体コネクタに接続するためのカニューレをさらに備える請求項１～２８のいずれか１つに記載のディスペンサ。

【請求項30】

前記カニューレは、気体および／または微生物が前記カニューレに進入するのを防ぐように構成される隔壁シールコネクタを備える請求項２９に記載の神経外科装置。

【請求項31】

前記隔壁シールコネクタは、エアギャップによって分離される第１膜および第２膜を備え、前記第１膜は疎水性であり、前記第２膜は親水性である請求項３０に記載の神経外科装置。

【請求項32】

請求項１～３１のいずれか１つに記載の可変容量流体のディスペンサの分注チャンバに充填する方法であって、
前記内部容量を脱気し、前記基端の流体コネクタを介して前記内部容量を不活性流体でプライミングし、前記内部容量が前記不活性流体で充填されて前記ピストンが前記先端に当接するまで前記ピストンが前記不活性流体によって軸方向に駆動されるステップと、
流体の容器を前記先端に取り付け、抽出器を前記基端に取り付けるステップと、
前記内部容量から不活性流体を抽出すると同時に、前記容器から所定量の流体を先端容量内に引き込むことにより、分注すべき規定量の流体で前記先端容量を充填するステップと、
前記抽出器および流体の前記容器をそれぞれ前記基端および前記先端から切り離すステップを備える方法。

【請求項33】

前記先端および前記基端の一方または両方に輸送用キャップを取り付けることにより、前記可変容量流体のディスペンサの流体内容物を気密シールすることをさらに含む請求項３２に記載の方法。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

本発明は、医療装置に関し、特に、注入液および／または治療薬などの規定量の流体を貯留するための装置および関連する方法に関する。

【背景技術】

【0002】

医療行為には、診断と治療の両方の目的で、正確な容量の流体を体内に注入することが含まれる。投与経路には、静脈内、動脈内、腹膜内、筋肉内、硝子体内、腫瘍内、嚢胞内、くも膜下腔内、脳室内、および対流強化送達（ＣＥＤ）と呼ばれる技術を介した脳実質内への投与が含まれるが、これらに限定されない。

【0003】

これらの経路を介して送達される病気の診断とモニタリングのために注入される薬剤を含む流体には、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、Ｘ線、およびＸ線コンピュータ断層撮影（ＣＴ）用の放射線不透過性造影剤、単一光子放出コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）および陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）で使用される放射性同位体、および色素が含まれるが、これらに限定されない。

【0004】

これらの経路を介して注入される治療薬を運ぶ流体は、これらに限定されないが、化学治療薬、抗生物質、酵素、ニューロトロフィン、遺伝子治療薬、ＳｉＲＮＡおよびアンチセンスオリゴヌクレオチド、酵素、免疫調節治療薬（モノクローナル抗体やキメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ－Ｔ）治療薬など）、オージェ電子放出体、免疫毒素、分子標的治療薬、モノクローナル抗体、腫瘍溶解性ウイルス、ナノ粒子、ボツリヌス毒素が含まれる。これらの治療薬の一部は、患者にとっても、治療の準備に携わる臨床スタッフにとっても潜在的に危険な場合があり得る。さらに、これらの治療薬の多くは非常に高価である。

【0005】

上記の投与経路の１つまたは複数を介してこれらの薬剤を注入することによる治療が可能な病状は広範囲に及びうる。そのような病状の例には、感染症、悪性疾患、代謝疾患、自己免疫疾患、リウマチ疾患、酵素欠乏疾患、神経疾患が含まれる。

【0006】

神経疾患の治療の成功は、全身投与される場合、中枢神経系への治療法のアクセスが制限されることによって損なわれてきた。これは血液脳関門（ＢＢＢ）の存在によるものである。それにもかかわらず、たとえ全身的に送達される治療薬によってＢＢＢを自由に通過できたとしても、多くの潜在的な治療薬の遍在的効果が重大な毒性を引き起こす可能性がある。したがって、多くの神経疾患の治療を成功させるには、中枢神経系（ＣＮＳ）の病理学的変化量に限定された薬剤の有効な治療用量を送達する手段が必要である。

【0007】

ＣＥＤ法を使用すると、臨床的に意味のある脳領域への治療薬の直接送達を実現できる。ＣＥＤ法を使用すると、ウイルスベクター、タンパク質、または化学治療薬を含む薬物などの治療薬を含む流体が、慎重に配置されたマイクロカニューレを通して慎重に制御された流速で注入され、限定された脳標的全体にバルクフローによって治療薬が均一に運ばれる。治療薬／注入液は組織内の細胞外空間を通って進み、細胞外液と置き換わりえる。細胞外液は脳容量の約２０％を構成するため、注入量あたりの分布容量は約５／１になりえる。ＣＥＤによって送達された用量は、ＢＢＢが治療薬／注入液を保持するように作用して長い曝露時間を与え、全身曝露があったとしても無視できるようになる標的量、において厳密に制御することができる。

【0008】

ＣＥＤ法を使用して脳実質への治療薬／注入液の直接注入によって潜在的に治療され得る神経疾患には、神経変性疾患、酵素欠損状態、神経炎症性疾患、神経腫瘍学的疾患および後天性神経学的損傷が含まれる。治療する特定の病状に応じて、個人の脳内の複数の標的領域への注入が必要になる場合がありえる。たとえば、ハンチントン病患者を遺伝子治療薬で治療する場合、患者の尾状核と被殻容量が標的となりえる。通常、各尾状核に１本のカニューレが送達され、各被殻を満たすには２本のカニューレが必要になりえる。したがって、合計６本のカニューレが必要になりえる。ハンチントン病患者の治療に必要な遺伝子治療薬の容量は、それぞれの核の大きさに応じて個人差があり、さらに脳全体のサイズと受けた脳萎縮の程度によって異なりえる。したがって、個人の特定の標的を満たすための各カニューレの注入量を計算して処方する必要がある。

【0009】

皮質下の灰白質構造に注入される典型的な量は、カニューレあたり２００～８００μｌの範囲であるが、脳全体をカバーする場合は大幅に多くなる場合がありえる。これらのより大きな量は、カニューレあたり３～５ｍｌを送達できる広範囲の脳疾患や脳腫瘍の場合に必要となりえる。

【0010】

上で述べたように、幅広い病状に使用される治療薬は、多くの場合、危険であり、および／または高価である。これらの薬剤を患者に投与するための既存の技術では、多くの場合、医師または他の医療スタッフが、薬剤をシリンジに引き込み、患者の体内に留置されたカテーテルまたはカニューレに接続する前に注入ラインを通して治療薬を洗い流す必要がある。これは通常、病棟、または手術室などの関連する臨床空間で行われる。治療薬／注入液がＣＥＤによって送達され、患者がＭＲＩスキャナー内にある間に注入液の分布が監視される場合、関連するポンプを磁場から離す必要があるため、注入ラインの長さは２～３メートルである必要がある。シリンジは、適切な流量で規定量を送達するようにプログラムされたポンプに装填される。長い注入ラインの追従性は、ポンプがオンになったときのライン内の流体の最初の流れがラインの膨張、つまりラインの内容量の増加を引き起こすため、予測不可能な投与を引き起こす可能性がありえる。さらに、ポンプのスイッチがオフになると、ライン内の残留圧力がラインからのブリードアウトを引き起こし、それがしばらく続く可能性がありえる。注入の完了後、シリンジと注入ラインはカニューレまたはカテーテルから切り離され、危険廃棄物容器に廃棄される。

【0011】

この処置に関連するリスクには、スタッフや患者の危険な薬剤や治療薬への曝露、シリンジや長い注入ライン内の高価な薬剤や治療薬の無駄遣い、投与ミスなどが含まれる。これらのリスクは、複数のカニューレを介して同時に脳に治療を送達するための上記のような複雑な投与計画により増大し、各カニューレは異なる量の注入を必要とする可能性がある。

【0012】

国際公開第２０１３／１１７６６１号は、脳に治療液を送達するための装置の一例を提供する。この装置は、脳に挿入されるカニューレと、患者の頭蓋骨に直接固定される経皮的流体アクセス装置とを含む。アクセス装置には、治療薬を送達する外部シリンジポンプとカニューレを組み込んだ内部システムとの間の流体リンクを提供する外部コネクタ装置が組み込まれている。

【0013】

外部システムには、両端が隔壁でシールされた柔軟なプラスチックチューブで構成される流体貯留装置が含まれている。チューブの内径（内径寸法および長さ）は、内部容量および注入液の容量、すなわちチューブ内に含まれる治療薬の容量を表す。特定の治療用量が必要な場合、つまり選択されたチューブが必要な用量の注入液で満たされている場合に、適切なチューブを選択できるように、さまざまな治療用量、つまり固定容量セットを利用できるように、さまざまなチューブの長さが考慮される。注入液の送達が必要な場合は、中空針コネクタを備えた注入ラインを介して適切なチューブを介してシリンジ（不活性流体で事前にプライミングされている）に基端で接続でき、先端では両端中空針コネクタが固定容量注入ラインを、基端隔壁シールを含むカニューレに接続しえる。

【0014】

シリンジは注入ポンプに接続されており、注入ポンプは、不活性流体を固定容量延長ラインを通して移動させることにより、規定用量の治療薬をカニューレ内に移動させて対流により脳組織に送達し、それによって残留治療のカニューレのデッドスペースを洗い流す。

【発明の概要】

【発明が解決しようとする課題】

【0015】

このシステムの欠点は、特定の脳領域への治療薬の送達に非常にばらつきがあり、上記のように個人の脳のサイズ、より具体的には個々の脳核のサイズと形状に依存することである。特に遺伝子治療薬の場合、オフターゲットトランスフェクションや長期的な副作用の発生を防ぐために、非常に正確な投与が必要となる場合がありえる。例えば、±２０μｌの容量差が望ましい場合があり、これらの容量差に対応するために必要な数の固定容量セット（国際公開第２０１３／１１７６６１号に記載）により、記載された方法は非実用的となる。

【0016】

国際公開第２０１３／１１７６６１号に記載されている固定容量延長ラインは、注入ラインに接続されると、基端で不活性流体と治療薬とが混合することになる。

【課題を解決するための手段】

【0017】

本発明は、医学的治療および診断用途のための可変容量流体ディスペンサを提供し、可変容量流体ディスペンサは、
基端および先端を備える管状本体であって、前記基端と前記先端との間に内部容量を画定する管状本体と、
前記基端および前記先端にそれぞれある流体コネクタと、
前記内部容量内に位置するピストンであって、前記流体コネクタを介した流体変位の作用下で前記基端と前記先端との間で軸方向に移動するように構成され、前記先端に対する前記ピストンの位置が分注される流体の容量を規定するピストンと、を備える。

【0018】

使用中、内部容量の容量よりも少ない量の分注流体がディスペンサ内に含まれる場合、ピストンは内部容量を先端容量と基端容量に分割することができ、そのようにして先端容量は、先端流体コネクタとピストンの先端面との間に分注チャンバを画定する。使用中、分注チャンバに含まれる流体は、流体の規定の容量を画定し、この流体は、送達／分注まで可変容量流体ディスペンサ内に貯留することができ、分注チャンバの容量、すなわち、先端容量は、基端及び先端に対する相対的なピストンの位置に依存する。

【0019】

可変容量流体ディスペンサは、病気の治療、診断、モニタリングのための、規定容量の流体の安全な分注、安全な保管、および正確な送達に関連する問題に対処する。

【0020】

可変容量流体ディスペンサの可変容量の態様は、先端容量を増加または減少させるピストンの移動によって提供され、先端容量は、管状本体の先端とピストンの先端面との間に画定される。可変容量流体ディスペンサに含まれる流体の最大容量は、ピストンが基端に当接するときであることが理解されるであろう。基端容量は、管状本体の基端とピストンの基端面との間に画定される。

【0021】

管状本体は、硬質の薬理学的に不活性な材料から形成され得る。例えば、管状本体は、ガラスまたはプラスチックからなり得る。例えば、管状本体は、Ｐｙｒｅｘ（登録商標）などのホウケイ酸ガラス（任意選択でタイプ１ホウケイ酸ガラス）からなり得る。あるいは、管状本体は、実験室グレードのポリプロピレンおよび／またはポリエチレン樹脂からなり得る。管状本体は、環状オレフィンポリマー（ＣＯＰ）または環状オレフィンコポリマー（ＣＯＣ）などのプラスチックから形成され得る。

【0022】

一方または両方の流体コネクタは、ディスペンサが接続されている装置の接続部材の隔壁を突き刺すことによって流体接続を行う中空針を備えていてもよい。あるいは、一方または両方の流体コネクタは、中空針によって突き刺し可能なシールであってもよい。例えば、シールは、中空針によって突き刺し可能な隔壁ストッパであってもよい。あるいは、一方または両方の流体コネクタは、開くことができる分割隔壁であってもよい。例えば、鈍いカニューレまたは雄型ルアーなどの装置は、分割隔壁を貫通して、分割隔壁を介した流体の流れを促進することができる。代替的または追加的に、一方または両方の流体コネクタは、例えば、作動相互接続部材への接続によって作動／開放され得るバルブを備え得る。例えば、バルブは機械バルブであってもよく、機械バルブは、流体の流れを可能にするためにバルブの物理的な作動を必要とする。代替的または追加的に、バルブは感圧バルブであってもよく、感圧バルブは、流体が流れると（例えば、バルブを横切って成り立つ圧力勾配に応答して）開き、流体の流れが停止すると閉じるように動作可能である。感圧バルブは、分割シールまたは分割隔壁を備えていてもよい。代替的または追加的に、一方または両方の流体コネクタは無針コネクタを備えていてもよい。

【0023】

一方または両方の流体コネクタは、取り外し可能なキャップをさらに備えることができる。特に、いずれかの流体コネクタが中空針である場合、流体コネクタは、さらにキャップ、例えば針を気密にシールして取り外し可能な輸送用キャップ、を備えてもよい。

【0024】

基端の流体コネクタは、ディスペンサの基端を、例えばシリンジポンプからの注入ラインに接続するように構成され得る。注入ラインは、基端の流体コネクタへの相互コネクタを含むことができる。例えば、基端の流体コネクタは、隔壁を含むことができ、相互コネクタは、隔壁を通過するように構成される中空針を含むことができる。

【0025】

先端の流体コネクタは、ディスペンサの先端をカニューレの基端に接続するように構成でき、カニューレの基端は、先端の流体コネクタへの相互コネクタを含む。あるいは、例えば、先端の流体コネクタは中空針を含み、相互コネクタは、突き刺し可能な隔壁シールを含み、中空針は隔壁シールを突き刺すように構成される。

【0026】

前述したように、ピストンは内部容量を基端容量と先端容量に分割することができる。先端容量および基端容量は両方とも、比較的非圧縮性の流体、特に液体を保持するように構成され得る。

【0027】

基端の接続部材および／または先端の接続部材はルアーフィッティングであってもよく、ルアーフィッティングは、相互ルアーフィッティングと接続するように構成される。有利なことに、雄型ルアーフィッティングに収容される中空針コネクタは、装置を扱う際に使用者を針による怪我から保護する。

【0028】

使用時、両端中空針コネクタは、例えばカニューレまたは注入ラインである適合部材にディスペンサを接続するために使用することができ、ディスペンサの流体コネクタおよび適合部材／装置の流体コネクタは、それぞれ突き刺し可能なシールを含む。

【0029】

本発明による可変容量流体ディスペンサは、患者に送達するために、診断または治療目的のために調整された容量の流体を収容するように構成された装置を提供する。可変容量流体ディスペンサは、治療薬、例えば特定の脳標的領域に送達される遺伝子治療薬、を含んでもよい。

【0030】

前述したように、一例として、ハンチントン病の治療では、６本のカニューレを６つの標的に送達する必要があり、すなわち、各被殻に対して２本のカニューレとし、各尾状核に対して１本のカニューレとする。核のサイズは個人間で変わり、さらにはある個人の脳の異なる側の間でも変わることが理解されるであろう。したがって、各カニューレを介して送達する必要がある治療薬の量は予め決められており、したがって、各カニューレに関連付けられた各ディスペンサは、治療薬を安全かつ正確に患者に送達するために、治療薬を含む、対応する規定量の流体で満たされる必要がある。可変容量ディスペンサはこの要件を満たす。なぜなら、各ディスペンサは、先端容量、すなわち分注チャンバ内に治療薬を含む規定量の流体を含むように構成できるからである。

【0031】

管状本体の少なくとも軸方向部分は、透明であり、ピストンの先端の位置を示す表面マーキングを内部または外部に含み、それによって管状本体内に含まれる流体の流量を示してもよい。マーキングは、目盛りマークを含む校正されたスケールを含んでもよい。

【0032】

ピストンは、管状本体の内部容量内に流体および気体のシールを形成するように動作可能な外周シール部材を含むことができる。外周シール部材は、１つまたは複数の接触面を含むことができる。例えば、外周シールは、Ｏリングタイプのシール、リップシール、細長いシール面などを備え得る。流体がピストンの先端面または基端面に作用するときに、ディスペンサの内面に対するピストンの移動がほとんどまたはまったく抵抗なく自由になるように、外周シールの１つまたは複数の接触面は低摩擦特性を備えて構成され得る。例えば、外周シールの少なくとも外面は、ガラスまたはポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）を含むことができる。ピストンの先端面上のＰＴＦＥまたは代替のフッ素ポリマーコーティングは、薬物適合面を提供する。管状本体部分は、また、相互作用する表面の摩擦を低減するために、シリコーンコーティングされているか、または焼き付けられたシリコーンコーティングを有していてもよい。あるいは、外周シールの外面はシリコンを含んでもよい。

【0033】

本発明のさらなる態様は、可変容量流体ディスペンサの分注チャンバの充填方法を提供し、分注チャンバの充填方法は、
前記内部容量を脱気し、前記基端の流体コネクタを介して前記内部容量を不活性流体でプライミングし、前記内部容量が前記不活性流体で充填されて前記ピストンが前記先端に当接するまで前記ピストンが前記不活性流体によって軸方向に駆動されるステップと、
流体の容器を前記先端に取り付け、抽出器を前記基端に取り付けるステップと、
前記内部容量から不活性流体を抽出すると同時に、前記容器から所定量の流体を先端容量内に引き込むことにより、分注すべき規定量の流体で前記先端容量を充填するステップと、
前記抽出器および流体の前記容器をそれぞれ前記先端および前記基端から切り離すステップを備える。

【0034】

上記方法は、さらに、前記先端および前記基端の一方または両方に輸送用キャップを取り付けることにより、前記可変容量流体ディスペンサの流体内容物を気密シールすることを含む。

【0035】

内部容量から不活性流体を抽出するのと同時に規定量の流体を先端容量に引き込むステップは、いずれかの方向に圧力勾配を生成することによって実行することができる。基端の流体コネクタを介して不活性流体を汲み出すことによって基端容量内の圧力を下げることができ、または先端のコネクタを介して流体を汲み入れることによって先端容量内の圧力を高めることができる。

【0036】

基端容量に送り込まれる、または基端容量から抽出される不活性流体は、ピストンに作用して、先端容量内、すなわち分注チャンバ内の流体の容量を増減させ、分注チャンバ内の流体は、治療または診断のために分注される流体の規定容量である。

【図面の簡単な説明】

【0037】

次に、添付図面を参照して本発明の実施形態を説明する。

【0038】

【図1】図１は、可変容量治療薬ディスペンサを示す。

【図2】図２は、規定量の治療薬およびある量の不活性流体を含む図１のディスペンサの断面図を示す。

【図3】図３は、図１のディスペンサのガス抜きと不活性流体の充填を示す。

【図4】図４は、治療薬を含む流体の図１のディスペンサへの充填を示す。

【図5】図５は、図１のディスペンサの適用例の分解図を示す。

【図6】図６は、カニューレの基端に設けられた隔壁シールコネクタの分解図を示す。

【図7】図７は、注入ライン上に設けられた相互ルアーフィッテイングと接続するように構成されたルアーフィッテイングを含む接続部材を示す。

【図8】図８は、隔壁シールコネクタの代替設計を示す図である。

【図9】図９は、図８の隔壁シールコネクタの分解図を示す。

【図10】図１０は、図８、図９の隔壁シールコネクタの断面図を示す。

【図11】図１１は、使用中の図１０の隔壁シールコネクタの拡大図を示す。

【図12】図１２は、使用中にディスペンサを保持するための着用可能物品を示す。

【発明を実施するための形態】

【0039】

可変容量流体ディスペンサ１０の一例を図１および図２に示す。可変容量流体ディスペンサ１０は、両端がシールされた管状本体１２を含む。以下、管状本体１２の一端を他端から区別するために、これらの端を先端１４および基端１６と呼ぶことにする。

【0040】

先端１４および基端１６はそれぞれ、管状本体が不活性流体または分注流体を含む場合にディスペンサ１０のシールを容易にする流体コネクタ１８、２６を含む。流体コネクタ１８、２６の一方または両方は、中空針コネクタ、シール、例えば中空針によって突き刺すことが可能な隔壁シール、流体の流れを促進するために分割隔壁を貫通できる例えば鈍いカニューレまたは雄型ルアーによって開けることができる分割隔壁、を含むことができる。あるいは、流体コネクタ１８、２６は、作動相互接続部材に接続することによって作動／開放することができるバルブを含んでもよい。バルブは、流体の流れを可能にするためにバルブの物理的な作動を必要とする機械バルブであってもよい。あるいは、バルブは、流体が流れると開き、流体の流れが停止すると閉じるように動作可能な感圧バルブであってもよい。あるいは、一方または両方の流体コネクタが無針コネクタを含んでもよい。無針コネクタの例は、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ＩｎＦｕｓｉｏｎ ＮｕｒＳｉｎｇ、２０１０年１月、第３３巻、第１号、ｐ２２－３１に掲載された記事「Ｎｅｅｄｌｅｌｅｓｓ Ｃｏｎｎｅｃｔоｒｓ:Ａ Ｐｒｉｍｅｒ ｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ」に記載されている。流体コネクタ１８、２６は、例えば接着剤を使用するなど、任意の適切な手段によって管状本体１２に取り付けることができる。流体コネクタ１８、２６は、クリンプを使用して管状本体に取り付けることができる。ディスペンサ１０の総重量を最小限に抑えるために、クリンプは、例えばアルミニウムなどの軽量または低密度の材料で作られることが好ましい。

【0041】

図示の例では、先端１４は、中空針２０を組み込んだ流体コネクタ１８を含む（図２を参照）。ディスペンサ１０とその内容物が確実に密封されるように、図示の例では、先端１４は、また、シリコンストッパ２４を含む輸送用キャップ２２を含む。ディスペンサ１０を気密シールするために、流体コネクタ１８にキャップ２２を固定する際に中空針２０の先端によってシリコンストッパ２４は貫通される。に装着される。キャップ２２は、ディスペンサ１０に適用されると、大気からの進入を防ぎ、ディスペンサ１０の安全な輸送を確実にする。

【0042】

図示の例では、基端１６は流体コネクタ２６を含む。この例では、流体コネクタ２６は隔壁ストッパであり、隔壁ストッパは、基端１６に気密シールを提供し、それによって大気からの進入を防ぎ、流体が入っているときのディスペンサ１０の安全で無菌の輸送を確実にする。隔壁ストッパ２６は、通常の方法で使用するように構成されており、中空の針またはカニューレを突き刺して、含まれている流体を分注できるようにすることができることが理解されるであろう。

【0043】

図２に示した上述したような中空針２０およびキャップ２２の配置の代わりに、先端１４が隔壁ストッパを含んでもよいことが理解されるであろう。この点に関して、使用時における先端の隔壁ストッパ、および典型的にはカニューレに取り付けられ、流体が分注されるときに患者への治療流体の送達を容易にする別の隔壁シールコネクタ（図５参照）、を突き刺すために両端／先端の中空針（図示せず）を使用することができることが理解されるであろう。

【0044】

先端１４と基端１６の両方が、ディスペンサ１０に含まれる流体の送達／分注に必要とされるまで、ディスペンサ１０の各端および内容物が無菌のままであることを確実にするために、キャップ（図示せず）を含んでもよいことが理解されよう。

【0045】

ディスペンサ１０は、可動ピストン部材３０によって先端容量２７と基端容量２８に分割できる内部容量を含む。可動ピストン部材３０は短いシリンダであり、管状本体１２の内壁３１に対して軸方向に移動するように構成されている。可動ピストン部材３０は、ピストン３０の外側シールの外周／外周面３３と管状本体１２の内周／内壁３１との間に界面流体および気体のシールを形成する。

【0046】

ピストン３０は、好ましくは剛性材料からなる。これにより、ピストン３０の追従性を最小限に抑えながらディスペンサ１０に対する流体の分注および回収が可能になり、それによって投与量の精度および分注時の応答性が向上する。図示の例では、ピストン３０は、表面接触を提供する外周シール３３を備えたガラス（例えばホウケイ酸ガラス）またはプラスチック材料（例えばポリテトラフルオロエチレン、ＰＴＦＥ、またはポリエーテルエーテルケトン、ＰＥＥＫ）からなり、それによってディスペンサ本体１２の内部容量内に流体および気体のシールを形成する。少なくとも接触面は、端面、すなわちピストン３０の先端３７または基端３５に作用する流体の作用によりピストン３０が妨げられることなく変位するように、低い摩擦抵抗特性を有する。

【0047】

外周シール３３の構成は、１つまたは複数のシール接触面を含むことができる。例えば、外周シール３３は、ピストン１０の内部容量内での流体および気体のシールを確実にするために、ピストン３０の外周の幅に沿って配置される１つまたは複数のＯリング型シールを備え得る。他のシール、例えばピストンの周囲に形成されたリップシールをＯリングシールの代わりに使用してもよい。しかし、ピストンの外周壁の構成は、流体および気体のシールが形成され、基端容量２８と先端容量２７との間の流体の浸入が防止されるような構成であることが理解されよう。

【0048】

ピストン３０は、流体コネクタ１８、２６が開き／作動してディスペンサ１０への流体の流れおよびディスペンサ１０からの流体の流れが可能になると、流体がディスペンサ１０に加えられたりディスペンサ１０から分注されたりするのに応じて移動するように構成される。この点に関して、流体がピストン３０の先端面３７または基端面３５に作用するときにディスペンサ１０の内壁３１に対するピストン３０の移動がほとんどまたは全く抵抗なく自由になるように、ピストン３０の外周シールは低摩擦特性を備えて構成される。例えば、外周シールの少なくとも外面は、ガラス、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、シリコン、またはポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）などの材料を含むことができる。

【0049】

ピストン３０の変位は、流体の装填および分注を容易にし、液体としては、例えば、ディスペンサ１０への治療薬およびディスペンサ１０からの治療薬を含む流体がある。内部容量内にピストン３０を含ませることにより、治療薬を含む流体といった流体の所定の最大容量の貯蔵を可能にするが、流体の可変容量を、先端容量２７内に収容されるディスペンサ１０の最大容量まで可能にする。可動ピストン部材３０の位置は、流体変位の作用下において、先端１４に対して相対的に収容および分注され得る流体の容量を画定する。ディスペンサ１０の最大内部容量は、ピストン３０の基端３５がディスペンサ１０の基端１６に当接するとき、ディスペンサ１０の先端１４とピストン３０の先端面３７との間で画定される。

【0050】

先端容量２７がある量の流体を含む場合、先端容量２７は分注チャンバとなり、既知の容量の流体、例えば、治療薬を含む流体で満たされる。図示の例では（図２、図４を参照）、ディスペンサ１０は、ある量の不活性流体３８と、治療薬を含むある量の流体３６とを収容する。不活性流体３８は基端容量２８に含まれ、治療薬３６を含む流体は先端容量２７に含まれる。この例では、ディスペンサ１０は、分注チャンバ（先端容量２７）および不活性チャンバ（基端容量２８）を含む。ディスペンサ１０を準備するプロセスを、図３および図４を参照して以下に説明する。

【0051】

図示の例では、管状本体１２は透明であり、ガラス、例えばホウケイ酸ガラス（ＰｙｒＥＸ（登録商標））、またはプラスチック、例えば実験室グレードのポリプロピレンおよび／またはポリエチレン樹脂、などの硬質材料からなる。管状本体は、環状オレフィンポリマー（ＣＯＰ）または環状オレフィンコポリマー（ＣＯＣ）などのプラスチックから形成され得る。

【0052】

本体１２は、ピストン３０の位置および分注チャンバ（先端容量２７）内に含まれる治療薬３６を含む流体の量が視覚的に容易に識別できるように、目盛りマーク３４を含む校正済み目盛り３２を含む。本体１２の軸方向部分のみが透明であり、ピストン３０の位置および治療流体の量が見えるように調整された目盛りを含むことができることが理解されるであろう。有利なことに、ディスペンサ１０上の校正された容量目盛り３２は、注入されるディスペンサ１０内に含まれる治療薬３６を含む流体の真の容量を正確に示し、正確な容量の送達をより確実にする。ピストン３０の先端３７は、分注チャンバ、すなわち先端容量２７内に流体３６が残っているかどうかをスケール３２上に示す。したがって、流体３６が完全に分注されると、ピストン３０の先端３７はディスペンサ１０の先端１４に当接する。

【0053】

可変容量流体ディスペンサ１０は、所定の最大容量、例えば０．５ｍｌ、１ｍｌ、２ｍｌ、３ｍｌ、４ｍｌ、および５ｍｌに対応するサイズ範囲で提供され得る。各ディスペンサは、上述し、以下に示すように、ディスペンサ１０の内部容量の最大容量よりも少ない容量の流体を収容することができる。

【0054】

図示の例では、図１は空のディスペンサ１０を表し、図２は所定量の分注流体、すなわち治療薬３６およびある量の不活性流体３８を含むディスペンサ１０を表す。不活性流体３８は、体内に注入された場合に生物学的効果も治療効果も持たない流体、例えば、人工脳脊髄液（ａＣＳＦ）、生理食塩水、またはハートマン流体であってもよい。ほとんどの場合、不活性流体３８は純粋に水圧流体として機能し、体内には入らない。

【0055】

図３は、ａＣＳＦでプライミングされているディスペンサ１０を示す。この例では、ディスペンサ１０の内部容量は脱気され、ａＣＳＦでプライミングされる。

【0056】

図３に示される方法では、キャップ２２が先端１４から省略され、例えばａＣＳＦである不活性流体を収容するシリンジ４２の中空針４０は、基端１６の隔壁ストッパ２６を貫通する。シリンジ４２のプランジャ４４を押すと、不活性流体３８がシリンジ４２からディスペンサ１０内に移動し、すなわち、不活性流体３８が基端容量２８を満たし、ピストン３０をディスペンサ１０の先端１４に向かって移動させる。ピストン３０に対する不活性流体３８の作用は、また、ディスペンサ１０の先端１４にある中空針２０を介して先端容量２７内から気体を移動させる。ディスペンサ１０を不活性流体で充填するプロセスは、ピストン３０の先端３７がディスペンサ１０の先端１４に当接するまでピストン３０を軸方向に移動させ、ディスペンサの内部容量が完全に不活性流体３８で満たされるようにする。

【0057】

ディスペンサ１０を脱気し、不活性流体３８で満たした後、治療薬３６を含む流体を分注チャンバ、すなわち先端容量２７に充填することが可能である。このプロセスは図４に示されている。

【0058】

図４は、図２に示される治療用ディスペンサ１０の作製を示し、すなわち、ディスペンサ１０の内部容量は、分注するための治療薬３６を含む流体の所定／規定の容量（先端容量２７）と、ある容量（基端容量）を含む。図４では、治療薬３６を含む流体のバイアル（容器）４６がディスペンサ１０の先端１４に取り付けられ、空のシリンジ（抽出器）４８がディスペンサ１０の基端１６に取り付けられている。

【0059】

図示の例では、ディスペンサ１０の先端１４は中空針２０を含み、中空針２０は、治療液３６のバイアル（容器）４６上の図示の隔壁ストッパ５０を貫通する。

【0060】

シリンジ４２のプランジャ４４を引くことによって、シリンジ４２は、基端１６を介してディスペンサ１０の内部容量から不活性流体３８を抽出することを容易にし、同時に、先端１４を介してディスペンサ１０内に治療薬３６を含む流体を引き込むことを容易にする。不活性流体３８を抽出する動作は、ピストン３０に作用して治療薬３６を含む流体を引き込み、分注チャンバを形成し、分注チャンバでは、治療薬３６を含む流体の容量が同容量の不活性流体３８と置き換わる。

【0061】

内部容量から不活性流体を抽出すると同時に所定量の流体を先端容量に引き込むステップは、いずれかの方向に圧力勾配を生成することによって実行することができる。基端流体コネクタを介して不活性流体を汲み出すことによって基端容量内の圧力を下げることができ（図４に示すように）、または先端コネクタを介して流体を汲み入れることによって先端容量内の圧力を高めることができる。

【0062】

ディスペンサ１０内に引き込まれる治療薬３６を含む流体の容量は、管状本体１２の壁に設けられた校正済み目盛り３２と整列するピストン３０の先端の位置によって示される。

【0063】

ディスペンサ１０が必要な量、すなわち治療薬３６を含む流体の規定量を含む場合、シリンジ４２（抽出器）およびバイアル（容器）４６をディスペンサ１０から取り外すことができる。図示の例では、ディスペンサ１０の先端１４は、流体コネクタ１８として中空針を含む。そのため、安全のために、またディスペンサ１０の内容物が無菌で汚染されていないことを確実にするために、内部キャップ２２を含む輸送用キャップ２２が設けられており、輸送用キャップ２２は、例えばシリコンシールが先端１４に取り付けられる内部シール／ストッパ２４を含む。図示の例では、中空針２０の先端は、輸送用キャップ２２の一部として設けられたシール２４を途中まで突き刺している。この構成では、ディスペンサ１０はシールされており、安全に輸送することができる。

【0064】

上記から、治療薬３６を含む規定／所定の容量の流体をディスペンサ１０に充填することは、訓練を受けた薬剤師が無菌技術を用いて送達前に実行できることが理解されるであろう。治療薬、例えば遺伝子治療薬を含む液体は、クラスＩＩの生物学的安全キャビネットでの準備を必要とすることが理解されるであろう。

【0065】

図５は、無菌技術を使用してディスペンサ１０から所定量の流体３６を分注／送出するために必要な装置６０の一例を示す。

【0066】

図示の例では、ディスペンサ１０の基端１６は、注入ライン６４の第１端６２に接続されており、注入ライン６４の端６２は、中空針コネクタ６６を含み、中空針コネクタ６６は、ディスペンサ１０の基端１６の隔壁ストッパコネクタ２６を突き刺す。注入ライン６４の第２端６７は、ポンプ６８、例えばシリンジポンプであるポンプ６８に接続する。

【0067】

先端１４が輸送キャップ２２を含む場合、治療薬３６を含む流体を患者に送達する手段に接続できるように、キャップ２２は取り外され、中空針２０が露出する。図示の例では、送達手段は、隔壁シールコネクタ７２から延びるカニューレ７０である。

【0068】

カニューレ７０は、脳への流体３６の直接注入を容易にする頭蓋内カニューレであってもよい。

【0069】

カニューレの隔壁シールコネクタ７２が清潔／無菌であることを確認した後、ディスペンサ１０の先端１４を中空針コネクタ２０を介してカニューレ７０に接続することができる。流体接続がディスペンサ１０の基端１６と先端１４の両方で確立されると、ポンプ６８を作動させることができる。

【0070】

図示の例では、ディスペンサ１０とカニューレ７０の接続を容易にする隔壁シールコネクタ７２は、気泡ベント７４を含む。気泡ベント７４の構成および構成部品は以下に説明され、図６に示される。要約すると、気泡ベント７４は、可変容量流体ディスペンサ１０または注入ライン６４のカニューレ７０への接続および／または切断中に、気泡が注入中の溶液から出てきた場合、または注入液中に混入した場合に、気泡が脳に入るリスクを軽減する。脳組織に注入された気泡は組織を引き裂き、治療流体／注入液の分注を混乱させる可能性があることが理解されるであろう。

【0071】

隔壁シールコネクタ７２は、カニューレ７０の基端に設けられることが好ましい。隔壁シールコネクタ７２は、カニューレ７０に永久的に接合され、および／またはカニューレ７０と一体的に形成されてもよく、これにより、カニューレ７０を先端流体コネクタ２０に接続している間に、気泡が混入する可能性がさらに低減される。隔壁シールコネクタ７２はさらに、病原体（例えば、細菌などの微生物）がカニューレ７０に進入するのを防ぐように構成され得る。これにより、治療により生じる頭蓋内感染のリスクが低減される。

【0072】

図６は、カニューレ７０および先端流体コネクタ２０に取り付けるように構成された隔壁シールコネクタ７２の分解図を示す。隔壁シールコネクタ７２は、穴あきフィルタガード８０、フィルタ８２、保持リング８３Ａ、８３Ｂ、保持キャップ８４、隔壁ストッパ８６、および隔壁キャップ８８を含む。

【0073】

図示の例では、フィルタ８２は、延伸ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）からなる低容量気泡フィルタであり、流れる治療流体から気泡を除去するように構成された超疎水性、気体透過性の微多孔構造を有する。図示の例では、フィルタ８２は、３０μｌ／分以下の流量で気泡を除去するのに効果的である。フィルタ８２は、穴あきフィルタガード８０内に収容されており、図示の例では、フィルタ８２は中空ポスト８５上に受容され、保持リング８３Ａによって中空ポスト８５に保持され、中空ポスト８５はフィルタガード８０と同心上に配置されている。

【0074】

図示の例では、フィルタガード８０は、隔壁の周囲に複数の穿孔（小さな穴）８７を分布させた中空シェルである。穿孔８７は、流体がディスペンサ１０からカニューレ７０までフィルタ８２を通って流れるときに流体の脱気を促進する。フィルタガード８０は、名前が示すように、フィルタ８２を損傷から保護／保護する。

【0075】

フィルタ８２とフィルタガード８０の組み合わせは、流体がカニューレ７０に入る前に、ディスペンサ流体の流れから巻き込まれた空気／気泡の分散を促進する。

【0076】

隔壁シールコネクタ７２はまた、シールコネクタの組立てを完了するためにフィルタガード８０に接続し、組立体内にフィルタ８２を収容する保持キャップ８４を含む。保持キャップ８４は、中空の保持ポスト８９および保持リング８３Ｂを含み、これらはフィルタ８２と係合して、フィルタ８２がフィルタガード８０内に正しく位置決めされて保持されることを確実にし、使用中のフィルタ８２の効率的な機能を確実にする。

【0077】

図示の例では、保持キャップ８４は隔壁ストッパ８６を含み、隔壁ストッパ８６は、隔壁８６が中空針によって突き刺され、それによってコネクタ７２をカニューレ７０に流体接続するまでシールユニットを提供する。

【0078】

隔壁ストッパ８６は、隔壁キャップ８８によって圧縮状態で保持される。

【0079】

図示の例では、保持キャップ８４とフィルタガード８０はスナップフィット接続によって結合されている。ただし、ねじ接続、溶接接続、接着接続などの代替構成を使用してそれらを結合することもできる。

【0080】

低容量気泡フィルタ８２を組み込んだ隔壁シールコネクタ７２は、治療薬／注入液を含む流体と共に、例えば脳に空気が供給されるリスクを低減する。空気／気泡を含む流体は空間を占有するため、脳組織を引き伸ばしたり引き裂いたりすると同時に、治療薬／注入液の送達／分注を妨害する可能性があることが理解されるであろう。隔壁シールコネクタ７２は、流体から細菌および他の微生物を含む病原体を濾過するように機能することもできる。

【0081】

図８から図１１は、隔壁シールコネクタ１７４の代替設計を示す。図８は、使用可能な組み立て状態の隔壁シールコネクタ１７４を示す。隔壁シールコネクタ７２と同様に、隔壁シールコネクタ１７４は保持キャップ８４を備える。保持キャップ８４は、送達システムの流体コネクタに接続するための、例えばねじ付きコネクタである、基端コネクタ１７６を備える。

【0082】

図９は隔壁シールコネクタ１７４の分解図を示し、図１０は断面図を示す。基端コネクタ１７６は、例えば中空針によって隔壁８６が突き刺されるまで基端コネクタ１７６をシールするための隔壁８６を備えることができる。隔壁シールコネクタ１７４は、基端コネクタ１７６とカニューレ７０とを流体接続する流体通路１４０を備える。この設計では、隔壁シールコネクタ１７４は、第１膜１５０および第２膜１５２を備える。第１膜１５０および第２膜１５２は、流体通路１４０の先端とカニューレ７０の基端との間に配置される。第１膜１５０および第２膜１５２は、互いに実質的に平行であってもよく、流体通路１４０の軸に対して実質的に垂直であってもよい。第１膜１５０は、隔壁８６を通って隔壁シールコネクタ１７４に入る流体が、第２膜１５２よりも先に第１膜１５０に到達するように、第２膜１５２よりも流体通路１４０の先端の近くに配置される。環状ワッシャ１５３は、第１膜１５０と第２膜１５２との間に配置されてもよく、膜とコネクタ１７４のハウジングとの間に周辺流体シールを形成し、膜を中央で分離してそれらの間に円筒状の隙間を形成する。円筒形の隙間は、２ｍｍから６ｍｍの間の直径を有してもよく、最も好ましくは４ｍｍの直径を有してもよい。隙間は膜１５０、１５２を０．０５ｍｍから０．２ｍｍ分離してもよく、最も好ましくは０．１ｍｍ分離してもよい。第１膜１５０および第２膜１５２は、接続面１８０を介して隔壁シールコネクタ１７４の他の構成要素に接続されてもよい。接続面１８０は、例えば超音波溶接または接着層を使用するなど、任意の適切な方法によって結合することができる。隔壁シールコネクタ１７４は、第２膜１５２の先端面を支持し、第２膜１５２を通過した流体がより容易にカニューレ７０に到達できるようにするための支持部材１８４を備え得る。

【0083】

第１膜１５０は疎水性であり、ガス透過性である。第１膜１５０のうち、流体通路１４０が第１膜１５０に接触する場所には、流体通路１４０からの流体が穴１５４を介して第１膜１５０を通過できるように、穴１５４が設けられている。隔壁シールコネクタ１７４は、第１膜１５０の基端面を支持するための支持部材と、膜をその周囲およびその中心穴１５４の周囲に取り付けるための環状接続面とを備え得る（図９には示されていない）。第２膜１５２は流体透過性であり、好ましくは親水性である。第２膜１５２が親水性であることは必須ではないが、ガス抜きは疎水性膜と親水性膜の組み合わせを使用することで最も効率的に機能する。疎水性の第１膜１５０を単独で使用すると、ライン内の圧力が大気圧を下回った場合、空気が大気から第１膜１５０を通って注入液に引き込まれる可能性がある。これは、コネクタが頭より１０～２５ｃｍ以上高くなっている場合に発生する可能性がありえる（頭蓋内圧によって異なりえる）。親水性である第２膜１５２は、そのような状況でも脳への空気の進入を防ぐ。第２膜１５２は、気体およびバクテリアに対して不透過性である。流体通路１４０からの流体がカニューレ７０に到達するために第２膜１５２の材料を通過しなければならないように、第２膜１５２には穴が設けられていない。少なくとも１つの通気孔１６０（例えば、２つ、３つ、４つ、または４つ以上の通気孔）が、第１膜１５０の基端側の隔壁シールコネクタ１７４に設けられる。流体通路１４０からの流体が第１膜１５０の材料を通過して通気孔１６０に到達しなければならないように、第１膜１５０のうち、通気孔１６０が第１膜１５０と接する場所には穴が設けられていない。

【0084】

隔壁シールコネクタ１７４の動作を図１１の拡大図において説明する。流体と気体の混合物（例えば、いくらかの巻き込まれた空気の泡を伴い、カニューレ７０を介して患者の脳に送達される注入液）は、隔壁８６および流体通路１４０を介して隔壁シールコネクタ１７４に入る。混合物は、穴１５４を介して第１膜１５０を通過する。流体は、親水性の第２膜１５２に引き寄せられ、（流体透過性である）第２膜１５２を通ってカニューレ７０内に浸透する。流体の層と第２膜１５２とは、気体がカニューレ７０に進入するのを防ぐ障壁を形成する。気体は、第１膜１５０と第２膜１５２との間の隙間に沿って通過し、通気孔１６０の１つの位置でガス透過性の第１膜１５０を通って逃げることができる。第１膜１５０の疎水的な性質は、流体をはじき、流体が第２膜１５２上と同様の障壁を形成するのを防ぎ、それにより気体が通気孔１６０を介して隔壁シールコネクタ１７４から流出することを可能にする。

【0085】

有利には、ディスペンサ１０の管状本体１２は剛性であり、これは、ディスペンサ１０の構成が圧力上昇に対して非追従性である／追従性が低いことを意味し、すなわち、管状本体１２が圧力の増加により膨張しないことを意味する。したがって、システム６０が、図５に示すように、治療薬３６を含む測定された容量の流体を送達したとき、ピストン３０のさらなる移動は、ディスペンサ１０の先端１４によって防止される。管状本体１２の剛性の特徴は、ディスペンサ１０および注入ライン６４の内部容量内で圧力の急激な上昇が生じることである。装置６０は、典型的には、圧力が上昇すると、治療薬３６が完全に分注されたことを示す指標としてポンプ６８で反応警報が発せられ、ポンプ６８の自動停止機能が作動するように構成される。

【0086】

アラームは療法士への治療薬３６の送達の完了も示すことが理解されるであろう。治療薬３６が完全に投与されると、療法士はディスペンサ１０をカテーテルの隔壁シールコネクタ７２および注入ライン６４から外すことができる。有利には、注入が完了すると、ディスペンサ１０から治療薬３６がなくなる。したがって、いったん接続を外すと、消耗したディスペンサ１０は、例えば化学製品用／鋭利物用のゴミ箱等の適切な廃棄容器に安全に廃棄することができる。

【0087】

プロセスを完了するために、治療薬を含む流体をカニューレ７０内のデッドスペースから洗い流せてもよい。そうするために、注入ライン６４は、注入ライン６４の中空針コネクタ６６Ａを介してカニューレの隔壁シールコネクタ７２に直接接続されることができ、ポンプ６８は、デッドスペースの治療薬３６を例えばａＣＳＦである不活性流体で洗い流すために作動されることができる。

【0088】

図３、図４、および図５を参照した上記の説明は、ディスペンサ１０を準備および使用する手順が、単純で論理的なステップおよびディスペンサ１０の最小限の取り扱いにより安全であることを実証している。

【0089】

上記から、ディスペンサ１０が所定量の治療薬３６を収容しているため、注入ポンプ６８の誤ったプログラミングによる過剰投与が回避されることが理解されるであろう。

【0090】

上述したように、基端流体コネクタは隔壁コネクタ２６を含む。図７は、ディスペンサ１０の基端１６をシリンジポンプ６８（図５参照）からの注入ライン６４に接続するように構成され、雌型ルアーフィッティングである接続部材１００の一例を示す。ルアーフィッティング１００は、隔壁２６を通過する中空針１１０を含む相互コネクタである。図示の例では、ルアーフィッティング１００は、ＭＲＩ適合材料、例えばＰＥＥＫまたはチタンで作られた中空バレット先端針１１０を含む。ルアーフィッティング１００は、中空針１１０を保持し、中空針１１０を隠すことができ、ルアーフィッティング１００を取り扱う際の怪我の危険性を低減することができる。

【0091】

先端流体コネクタは、図７に示されるようなルアーフィッティングを含むことができ、ルアーフィッティング１００は、例えばコネクタ７２（図５を参照）である相互ルアーフィッティングに接続するように構成された中空針１１０を含み、カテーテルまたはカニューレ７０の基端にある隔壁ストッパを含む。

【0092】

上記から理解されるように、ディスペンサ１０が剛性／非追従性材料からなることに加えて、システムは、非追従性／低追従性材料、すなわち、圧力下での膨張に耐性のある材料、からなる注入ライン６４からも利益を得るであろう。例えば、注入ラインは、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）などの材料からなる細長いチューブであってもよい。一例では、注入ラインの外径は０．５ｍｍであり、内径は０．１ｍｍから０．３ｍｍの範囲であるが、好ましくは０．１ｍｍから０．２ｍｍの範囲である。

【0093】

剛性の管状本体１２（上述のような）と非追従性の注入ラインとの組み合わせは、潜在的な投与不正確のリスクを低減する。

【0094】

したがって、上述のディスペンサ１０を組み込んで得られる水圧システムは、ポンプ圧力および流量の変化に非常に敏感になる。これは重要な安全機能である。なぜなら、カニューレ７０が閉塞した場合、その結果生じる圧力の急激な上昇によってポンプ警報が作動し、ポンプ６８のスイッチがオフになるからである。対照的に、注入ラインの追従性がある場合、つまり圧力下で拡張する場合、圧力上昇は緩やかになり／遅くなり、拡張する注入ライン内にかなりの量の流体が蓄積する可能性がありえる。したがって、カニューレの閉塞が克服されると、例えば、コア化された組織のペレットが排出されると、その結果として生じる流体の噴流が局所的な脳損傷を引き起こす可能性がありえる。

【0095】

図５に示される例は、治療薬３６を含む流体を患者の脳に送達するために使用されるディスペンサ１０を表す。しかし、そのようなディスペンサ１０は、人間および動物の病気の診断、モニタリングおよび治療に使用される薬剤の別個の量の制御された注入に使用できることを理解されたい。この装置は、静脈内、動脈内、腹腔内、筋肉内、硝子体内、脳室内、くも膜下腔内、実質内、腫瘍または嚢胞腔内を含む多くの経路のうちの１つを介して体内に診断薬および治療薬を注入するために使用することができる。

【0096】

可変容量ディスペンサ１０を使用してこれらの経路を介して送達され、疾患の診断およびモニタリングのために注入される薬剤を含む流体には、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、Ｘ線およびＸ線コンピュータ断層撮影用の放射線不透過性造影剤、単一光子放出コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）および陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）で使用される放射性同位体、および色素が含まれるが、これらに限定されない。

【0097】

可変容量ディスペンサ１０を使用してこれらの経路を介して送達され、治療薬を含む流体には、化学治療薬、抗生物質、酵素、ニューロトロフィン、遺伝子治療薬、ＳｉＲＮＡおよびアンチセンスオリゴヌクレオチド、酵素、免疫調節治療薬（モノクローナル抗体およびキメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲ－Ｔ）治療薬など）、免疫毒素、ボツリヌス毒素、分子標的治療薬、モノクローナル抗体、腫瘍溶解性ウイルス、ナノ粒子、ホウ素やオージェ電子エミッターを含む治療用放射性核種が含まれるが、これらに限定されない。

【0098】

図１から図５に例示され、上述した可変容量治療薬ディスペンサ１０は、遺伝子治療薬、化学治療薬、および放射性同位体などの潜在的に危険な診断薬および治療薬／薬物を送達する既存の方法よりも有利である多くの安全機能を有する。例えば、ディスペンサ１０は、必要に応じて生物学的および／または放射線安全キャビネット内で、訓練を受けた薬剤師によって薬局の制御された環境で処方された量の治療薬または診断薬３６を充填することができる。上述したように、ディスペンサ１０が充填された後、その先端の中空針コネクタ１８に輸送キャップ２２を適用することにより、ディスペンサ１０を気密シールすることができる。ディスペンサにラベルを付けて、診断薬または治療薬３６を含む流体を送達できる場所、例えば病棟またはＭＲＩ室である場所に安全に運ぶことができる。ディスペンサのラベル付き内容物を受け取り、患者の詳細および処方箋と照合してチェックすると、患者のカニューレまたはカテーテルの流体コネクタが洗浄され、キャップ２２が取り外され、ディスペンサ１０の先端１４の中空針コネクタ１８が、カニューレまたはカテーテルの隔壁シールコネクタに接続する。不活性流体でプライミングされ、注入ポンプに接続された注入ラインは、その先端コネクタ６２を介してディスペンサの基端の流体コネクタ２６に接続され、ポンプのスイッチがオンになる。

【0099】

この記載された方法には、医師が病棟でバイアルからシリンジに生物学的危険物質を吸い上げ、シリンジから気泡を取り除き、次に注入ラインをプライミングして患者のカテーテルまたはカニューレに接続し、シリンジをポンプに装填し、適切な流量で規定の量を送達するようにポンプをプログラムするという作業に比べて、明らかに安全性の利点がある。リスクには、病棟などのストレスのかかる臨床環境で処方箋を調剤する際の人的ミス、針刺し傷害、調剤時のこぼれによる臨床環境の汚染、スタッフや患者への生体有害物質の曝露が含まれる。処方された治療薬が薬剤師によってシリンジに調剤され、その後病棟に運ばれる状況では、注入ラインのプライミングおよびガス抜きの際に偶発的にこぼれたり、シリンジポンプに装填する際にシリンジプランジャーを誤って押し下げたりする可能性がありえる。

【0100】

可変容量流体ディスペンサ１０の使用は、注入システム内のデッドスペースを最小限に抑える点で特に有利である。通常、装置はカニューレまたはカテーテルに直接接続されるため、標的までの距離は比較的短く、診断薬または治療薬はピストンによって注入ポンプおよび場合によっては長い注入ラインから分離される。これにより、注入ラインとシリンジのデッドスペースにおける潜在的に貴重な治療薬の損失が最小限に抑えられ、注入ラインの素材に付着する可能性のある治療薬の損失が最小限に抑えられる。ウイルスベクターの場合、この損失は投与量の１０％を超える可能性がありえる。ウイルスベクター結合が非常に低く、例えばガラスである硬い、可変容量流体ディスペンサと、比較的短いカニューレとを組み合わせることで、この損失を最小限に抑えることができる。可変容量流体ディスペンサは、０.５ｍｌ、１.０ｍｌ、２.０ｍｌ、３ｍｌ、４ｍｌ、５ｍｌなどのさまざまなサイズで提供され、例えば、提供される治療薬に合わせて装置のサイズを調整でき、無駄を最小限に抑える。これは、通常、２ｍｌ、５ｍｌ、１０ｍｌ、２０ｍｌ、５０ｍｌなどのガラスシリンジではなく、限られた範囲と種類の準拠プラスチックに対応する臨床的に利用可能な注入ポンプとは対照的である。それにもかかわらず、標準的なプラスチックシリンジを駆動する標準的な注入ポンプに接続された場合、ガラス製可変容量ディスペンサ１０によって治療薬を送達することができる。一例として、ＣＥＤカニューレから脳標的に送達される遺伝子治療薬の典型的な量は３００μｌであろう。これは、０．５ｍｌの剛性／非追従性の可変容量流体ディスペンサ１０の先端の分注端に装填され、ＣＥＤカニューレに接続され得る。次に、ディスペンサ１０の基端が、不活性流体で満たされた２ｍｌのプラスチックシリンジおよび延長ラインに接続され、次いで、治療薬を送達するために使用される（図５を参照）標準的な医療用シリンジポンプに接続され得る。

【0101】

上述したように、ディスペンサ１０は剛性があり、ガラスまたはプラスチックからなり、これによりディスペンサ１０はＭＲＩに適合するようになる。したがって、ディスペンサ１０は、頭部コイルなどのＭＲＩコイル内に安全かつ確実に配置することができる。さらに、可能であれば、注入ライン６４に低追従性材料を使用することは、注入ラインが、注入ポンプ６８が磁場から安全な距離に配置されることを確実にするために必要な長さであり得ることを意味する。注入ポンプ内のシリンジと可変容量流体ディスペンサ１０との間に低追従性の注入ラインを使用することは、例えば内径が０.１ｍｍから０.２ｍｍであるＰＥＥＫチューブを使用することは、治療薬の送達を駆動するための応答性の高い水圧システムを作成する利点がある。これにより、加圧時に伸びる追従性ラインのデッドスペースで注入治療薬の可変容量が失われる可能性があるため、送達の精度が向上しえる。さらに、カニューレの詰まりによって非追従性ライン内の圧力が急速に上昇すると、ポンプが警報を発してスイッチをオフにするため、システムがより安全になりえる。

【0102】

ディスペンサ１０は、例えば、複数のカニューレを通して同時に治療薬を含む異なる容量の流体を患者の脳内に送達するための、複雑な投与計画に特に適している。治療薬によっては、６本または８本のカニューレを介して送達する必要がある場合がありえる。この場合、規定量の治療薬を含み、対応する数の可変容量流体ディスペンサ１０を、それぞれ割り当てられたカニューレに接続することができ、また、それぞれを別個の注入ラインおよびシリンジポンプに接続することができる。すべてのポンプが所定の流量に設定されている場合、治療を監督する臨床医はそれらをランダムに動作させることができ、いずれかのディスペンサ１０に規定量が送達されると、ピストン３０がディスペンサ１０の先端１４と係合して停止し、該ディスペンサ１０は、基端チャンバ２８および注入ライン内の圧力上昇を引き起こし、それらがポンプに警報を発せさせてスイッチをオフにする。すべてのポンプが警報を発してスイッチをオフにすると、治療は完了する。これは、臨床医が各ディスペンサ１０のマーク付き目盛り３２に対するピストン３０の位置を検査することによって確認することができる。流体がなくなると、各ディスペンサ１０をそれぞれのカニューレから取り外して、適切な臨床廃棄物容器に廃棄することができる。このプロセスにより、配送方法が大幅に簡素化され、安全性が高まり、人的ミスの可能性が減る。

【0103】

処置によっては投与に何時間もかかる場合があるため、処置中はディスペンサ１０が安全かつ便利に保持されることが好ましい。これは、複数のディスペンサ１０を同時に使用する場合に特に当てはまる。このようにディスペンサ１０を保持すると、ディスペンサ１０が損傷する可能性が減り、患者の快適さが向上する。この目的のために、１つ以上のディスペンサ１０を保持するように構成された着用可能物品２００が提供され得る。図１２は、着用可能物品２００の一例を示す。好ましくは、着用可能物品２００は、複数のディスペンサ１０、例えば、２つ、４つ、６つ、８つ、または８つを超えるディスペンサ１０を保持することができる。着用可能物品２００は、患者の頭、腕、または胸の周りに着用されるように構成され得る。着用可能物品２００は、患者の通常の衣服に加えて着用できる小さな衣類、例えばヘッドバンド、ベルト、またはサッシュの形態で提供され得る。例えば、図１２に示される着用可能物品２００は、患者の腕の周りに着用されるバンドの形態である。あるいは、着用可能物品２００は、例えばジャケット、コート、シャツ、帽子などのより大きな衣類として提供されてもよい。

【0104】

着用可能物品２００は、患者のサイズに関わらず患者にしっかりとフィットできるように調節可能であってもよい。着用可能物品２００は、好ましくは、ディスペンサ１０を、患者の動きを妨げる可能性が低い位置、および／またはＸ線または磁気共鳴画像スキャンのような、投与処置中に患者に対して実行され得る診断処置を妨げる可能性が低い位置にディスペンサ１０を保持するように構成される。例えば、着用可能物品２００は、患者の上胸部もしくは上腕、または患者の額にディスペンサを保持するように構成され得る。着用可能物品２００はまた、ディスペンサ１０に接続される注入ライン６４および／またはカニューレ７０を保持するための１つまたは複数のストラップまたはクロージャを備え得る。

【0105】

着用可能物品２００は、１つまたは複数のディスペンサホルダ２１０を備えることができ、各ディスペンサホルダ２１０は、１つのディスペンサ１０を保持するように構成される。ディスペンサホルダ２１０は、ディスペンサ１０を配置することができる区画または保持ループを備えることができる。ディスペンサホルダ２１０は、ディスペンサ１０を容易に挿入して確実に保持できるように調節可能であってもよい。着用可能物品２００および／またはディスペンサホルダ２１０は、例えば１つまたは複数の弾性体や、ベルト、バックル、ストラップなどの調節可能な固定具、または面ファスナーなどの任意の適切な手段の使用によって調節可能であってもよい。代替的または追加的に、ディスペンサホルダ２１０は、例えばフラップまたは蓋を使用して開閉するように構成することができる。ディスペンサホルダ２１０が区画を備える場合、ディスペンサホルダ２１０は、区画が閉じているときでも注入ライン６４およびカニューレ７０が区画から出ることができるように構成される。

【0106】

ディスペンサホルダ２１０は、各ディスペンサホルダ２１０を他のディスペンサホルダ２１０から区別する、例えば番号、文字、または色などの固有の識別子で個別にラベルを付けることができる。これにより、例えばディスペンサ１０が空になり、同じ治療薬が充填された新しいディスペンサ１０と交換する必要がある場合など、投与処置中にディスペンサ１０を容易かつ迅速に識別することができる。

【0107】

複数のカニューレが埋め込まれ、ディスペンサ１０に接続される場合、頭部とディスペンサホルダ２１０との間のチューブの管理は、ケーブルタイ、ストラップ、またはスパイラルラップを設けることによって支援され得る。

【0108】

要約すると、さまざまな病状に対して体内への注入を必要とする多くの診断薬や治療薬は、多くの場合、危険であり、かつ／または高価である。したがって、図１から図７を参照して上述したように、ディスペンサ１０、方法およびシステム６０を使用すると、スタッフおよび／または患者が危険な医薬品または薬剤にさらされることが減り、シリンジおよび長い注入ライン内の高価な医薬品または薬剤の無駄が減り、ディスペンサ１０は正確な用量を含むように構成されているので投与ミスのリスクが減り、ディスペンサ１０の流体が枯渇したときに正確な用量の治療薬が投与されたことが確実なために推測作業が不要になる。

【0109】

以上、本発明の特定の実施形態を説明したが、説明した実施形態からの逸脱は依然として特許請求の範囲内に含まれることが理解されるであろう。

【図1】

【図2】

【図3】

【図4】

【図5】

【図6】

【図7】

【図8】

【図9】

【図10】

【図11】

【図12】

【国際調査報告】