特表 2024-517801 エテルカルセチド製剤

(19)【発行国】日本国特許庁(JP)

(12)【公報種別】公表特許公報(A)

(11)【公表番号】

(43)【公表日】2024-04-23

(54)【発明の名称】エテルカルセチド製剤

(51)【国際特許分類】

   A61K 38/08 20190101AFI20240416BHJP

   A61K 9/08 20060101ALI20240416BHJP

   A61K 47/12 20060101ALI20240416BHJP

   A61K 47/22 20060101ALI20240416BHJP

   A61K 47/26 20060101ALI20240416BHJP

   A61K 47/10 20170101ALI20240416BHJP

   A61K 47/20 20060101ALI20240416BHJP

   A61K 47/32 20060101ALI20240416BHJP

   A61K 47/24 20060101ALI20240416BHJP

   A61K 47/02 20060101ALI20240416BHJP

   A61K 47/18 20170101ALI20240416BHJP

   A61P 5/20 20060101ALN20240416BHJP

   A61P 3/00 20060101ALN20240416BHJP

   A61P 19/08 20060101ALN20240416BHJP

【ＦＩ】

A61K38/08

A61K9/08

A61K47/12

A61K47/22

A61K47/26

A61K47/10

A61K47/20

A61K47/32

A61K47/24

A61K47/02

A61K47/18

A61P5/20

A61P3/00

A61P19/08

【審査請求】未請求

【予備審査請求】未請求

(21)【出願番号】P 2023567187

(86)(22)【出願日】2022-05-03

(85)【翻訳文提出日】2023-12-14

(86)【国際出願番号】 US2022027451

(87)【国際公開番号】W WO2022235654

(87)【国際公開日】2022-11-10

(31)【優先権主張番号】63/184,924

(32)【優先日】2021-05-06

(33)【優先権主張国・地域又は機関】US

(81)【指定国・地域】

【公序良俗違反の表示】

（特許庁注：以下のものは登録商標）

１．ＰＬＵＲＯＮＩＣ

(71)【出願人】

【識別番号】500049716

【氏名又は名称】アムジエン・インコーポレーテツド

(74)【代理人】

【識別番号】110001173

【氏名又は名称】弁理士法人川口國際特許事務所

(72)【発明者】

【氏名】ライ，デイビッド

(72)【発明者】

【氏名】ミルザイ・カカーキ，イマン

【テーマコード（参考）】

4C076

4C084

【Ｆターム（参考）】

4C076AA12

4C076BB11

4C076CC09

4C076CC21

4C076CC30

4C076DD23C

4C076DD23D

4C076DD25Z

4C076DD26Z

4C076DD38D

4C076DD41Z

4C076DD42Z

4C076DD43Z

4C076DD46E

4C076DD49Z

4C076DD51Z

4C076DD57E

4C076DD59Z

4C076DD63E

4C076DD67D

4C076EE06E

4C076EE23E

4C076FF14

4C076FF15

4C076FF16

4C084AA03

4C084BA01

4C084BA17

4C084BA23

4C084DB70

4C084MA17

4C084MA66

4C084NA20

4C084ZA96

4C084ZC06

4C084ZC21

(57)【要約】

水溶液中にエテルカルセチド又はその塩及び界面活性剤を含む医薬製剤であって、２．０～５．０のｐＨを有する、製剤が本明細書で開示される。

【特許請求の範囲】

【請求項1】

水溶液中にエテルカルセチド又はその塩及び界面活性剤を含む医薬製剤であって、前記製剤が２～５のｐＨを有する、製剤。

【請求項2】

前記製剤が３～４のｐＨを有する、請求項１に記載の製剤。

【請求項3】

前記ｐＨが薬学的に許容される緩衝液によって維持される、請求項１又は２に記載の製剤。

【請求項4】

前記緩衝液が、コハク酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、エデト酸塩、ヒスチジン、酢酸塩、アジピン酸塩、アコニット酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、マレイン酸塩、グルタミン酸塩、乳酸塩、リン酸塩、及び酒石酸塩、又はこれらの混合物を含む、請求項３に記載の製剤。

【請求項5】

前記緩衝液がコハク酸塩を含む、請求項３又は４に記載の製剤。

【請求項6】

前記界面活性剤が、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７、トリトンＸ－１００、ポリオキシエチレン、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ４０００、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ－１２７、又はこれらの混合物を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項7】

前記界面活性剤はポリソルベート２０を含む、請求項６に記載の製剤。

【請求項8】

前記界面活性剤は０．００５％（ｗ／ｖ）～０．０１％（ｗ／ｖ）の量で存在する、請求項１～７のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項9】

前記エテルカルセチド又はその塩は、エテルカルセチドを含まないベース重量を基準に１ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬの濃度で前記製剤中に存在する、請求項１～８のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項10】

前記エテルカルセチド又はその塩は、エテルカルセチドを含まないベース重量を基準に２．５ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬの濃度で前記製剤中に存在する、請求項１～９のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項11】

等張化剤を更に含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項12】

前記等張化剤は、塩化ナトリウム、マンニトール、スクロース、デキストロース、ソルビトール、塩化カリウム、又はこれらの混合物を含む、請求項１１に記載の製剤。

【請求項13】

前記等張化剤は塩化ナトリウムを含む、請求項１１に記載の製剤。

【請求項14】

医薬製剤であって、
エテルカルセチドを含まないベース重量を基準に水溶液中で１ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬの濃度のエテルカルセチド又はその塩、
前記製剤を約３～４のｐＨに維持する濃度のコハク酸塩緩衝液、
界面活性剤、及び
前記製剤がほぼ等浸透圧となるような濃度の塩化ナトリウムを含む、製剤。

【請求項15】

前記界面活性剤が、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７、トリトンＸ－１００、ポリオキシエチレン、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ４０００、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ－１２７、又はこれらの混合物を含む、請求項１４に記載の製剤。

【請求項16】

前記界面活性剤がＰＳ２０を含む、請求項１４又は１５に記載の製剤。

【請求項17】

前記界面活性剤は０．００５％（ｗ／ｖ）～０．０５％（ｗ／ｖ）の量で存在する、請求項１４～１６のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項18】

水溶液中にエテルカルセチド塩酸塩及び界面活性剤を含む医薬製剤であって、前記製剤が２～５のｐＨを有する、製剤。

【請求項19】

前記製剤が３～３．５のｐＨを有する、請求項１８に記載の製剤。

【請求項20】

前記ｐＨが薬学的に許容される緩衝液によって維持される、請求項１８又は１９に記載の製剤。

【請求項21】

前記緩衝液が、コハク酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、エデト酸塩、ヒスチジン、酢酸塩、アジピン酸塩、アコニット酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、マレイン酸塩、グルタミン酸塩、乳酸塩、リン酸塩、及び酒石酸塩、又はこれらの混合物を含む、請求項２０に記載の製剤。

【請求項22】

前記緩衝液がコハク酸塩を含む、請求項２０又は２１に記載の製剤。

【請求項23】

前記界面活性剤が、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７、トリトンＸ－１００、ポリオキシエチレン、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ４０００、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ－１２７、又はこれらの混合物を含む、請求項１８～２２のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項24】

前記界面活性剤がポリソルベート２０を含む、請求項１８～２３のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項25】

前記界面活性剤は０．００５％（ｗ／ｖ）～０．０５％（ｗ／ｖ）の量で存在する、請求項１８～２４のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項26】

前記エテルカルセチド塩酸塩は、エテルカルセチドを含まないベース重量を基準に１ｍｇ／ｍＬ～１５ｍｇ／ｍＬの濃度で前記製剤中に存在する、請求項１８～２５のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項27】

前記エテルカルセチド塩酸塩は、エテルカルセチドを含まないベース重量を基準に２．５ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬの濃度で前記製剤中に存在する、請求項１８～２６のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項28】

等張化剤を更に含む、請求項１８～２７のいずれか一項に記載の製剤。

【請求項29】

前記等張化剤は、塩化ナトリウム、マンニトール、スクロース、デキストロース、ソルビトール、塩化カリウム、又はこれらの混合物を含む、請求項２８に記載の製剤。

【請求項30】

前記等張化剤は塩化ナトリウムを含む、請求項２９に記載の製剤。

【請求項31】

医薬製剤であって、エテルカルセチドを含まないベース重量を基準に水溶液中で１ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬのエテルカルセチド塩酸塩、前記製剤を約３～４のｐＨに維持するコハク酸塩緩衝液、界面活性剤、及び前記製剤がほぼ等浸透圧となる濃度の塩化ナトリウムを含む、製剤。

【発明の詳細な説明】

【技術分野】

【0001】

関連出願の相互参照
本願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる２０２１年５月６日出願の米国仮特許出願第６３／１８４，９２４号明細書の優先権の利益を主張する。

【背景技術】

【0002】

いかなる医薬包装プロセスにおいても、不良品又は不適切な薬剤が消費者に届くことを防ぐため、エラー率は極めて低く抑える必要がある。エテルカルセチドの安定な液体製剤は過去に説明されている（国際公開第２０１４／２１０４８９号パンフレット）。本開示は、高表面張力及び低粘度の組成物（エテルカルセチド液体製剤などの）が、バイアルの内表面に液滴を形成し得ることを報告する。バイアルの内表面上の液滴がバイアル上に影を作り、これを自動バイアル外観検査システムが亀裂として識別すると、こうしたバイアルは誤った不合格の判定を受ける。包装プロセス中にバイアルの内部表面上で液滴の形成を促進せずに、誤不合格率を低減させる、液体エテルカルセチド製剤に対するニーズが当該技術分野で依然として存在する。

【先行技術文献】

【特許文献】

【0003】

【特許文献1】国際公開第２０１４／２１０４８９号パンフレット

【発明の概要】

【課題を解決するための手段】

【0004】

本開示は、水溶液中にエテルカルセチド及び界面活性剤を含む医薬製剤であって、２～５のｐＨを有する、製剤を提供する。いくつかの実施形態では、製剤は、等張化剤を更に含む。例示的な等張化剤としては、塩化ナトリウム、マンニトール、スクロース、デキストロース、ソルビトール、塩化カリウム、又はこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。

【0005】

いくつかの実施形態では、エテルカルセチドは、約１ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬ、又は約１ｍｇ／Ｌ、若しくは約２．５ｍｇ／ｍＬ、若しくは約５ｍｇ／ｍＬ、若しくは約１０ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤中に存在する。

【0006】

いくつかの実施形態では、製剤は３～４のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、ｐＨは、薬学的に許容される緩衝液によって維持される。例示的な緩衝液としては、コハク酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、エデト酸塩、ヒスチジン、酢酸塩、アジピン酸塩、アコニット酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、マレイン酸塩、グルタミン酸塩、乳酸塩、リン酸塩、及び酒石酸塩、又はこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、緩衝液はコハク酸塩である。

【0007】

本開示は、水溶液中にエテルカルセチド塩酸塩及び界面活性剤を含む医薬製剤であって、２．０～５．０のｐＨを有する、製剤も提供する。いくつかの実施形態では、エテルカルセチド塩酸塩は、１ｍｇ／ｍＬ～１５ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤中に存在する。

【0008】

いくつかの実施形態では、本明細書で開示される製剤中の界面活性剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７、トリトンＸ－１００、ポリオキシエチレン、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ４０００、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ－１２７、又はこれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、０．００５％（ｗ／ｖ）～０．０５％（ｗ／ｖ）の濃度で製剤中に存在する。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート２０、又はポリソルベート８０である。いくつかの実施形態では、界面活性剤は、ポリソルベート２０である。

【0009】

本開示は、医薬製剤であって、水溶液中で１ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬのエテルカルセチド塩酸塩、該製剤を３～４のｐＨに維持するコハク酸塩緩衝液、界面活性剤、及び該製剤がほぼ等浸透圧となる濃度の塩化ナトリウムを含む、製剤も提供する。

【0010】

本開示は、医薬製剤であって、水溶液中で１ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬの濃度のエテルカルセチド又はその塩、該製剤を約３～４のｐＨに維持する濃度のコハク酸塩緩衝液、界面活性剤、及び該製剤がほぼ等浸透圧となるような濃度の塩化ナトリウムを含む、製剤も提供する。

【0011】

本明細書中の様々な実施形態は、様々な状況下で「含む」という語を使用して提示される一方、関連する実施形態はまた、「～からなる」又は「本質的に～からなる」という語を使用しても説明され得ると理解されるべきである。本開示は、ある特徴を「含む」と記載された実施形態が、その特徴「からなる」実施形態を含むことを意図する。用語「１つの（ａ）」又は「１つの（ａｎ）」は、１つ以上を指し、例えば、「１つの免疫グロブリン分子」は、１つ以上の免疫グロブリン分子を表すと理解されることに留意されたい。そのため、用語「１つの（ａ）」（又は「１つの（ａｎ）」）、「１つ以上」、及び「少なくとも１つの」は、本明細書で互換的に使用され得る。

【0012】

用語「約」が使用される場合、列挙された数に対して列挙された数の５％、１０％、１５％又はそれ以上を加えるか又は減じることを意味する。意図される実際の変動は、文脈から決定できる。

【0013】

本明細書に記載される範囲のいずれかにおいて、範囲の端点は、その範囲に含まれる。しかし、本明細書はまた、同一範囲の低い方の端点及び／又は高い方の端点を除外する場合も考慮する。本発明の追加の特徴及び変形形態は、図面及び詳細な説明を含む本出願の全体から当業者には明らかであろうが、そのような特徴は全て本発明の態様として意図される。同様に、本明細書に記載される本発明の特徴を組み換えて、特徴の組み合わせが本発明の態様又は実施形態として上記に具体的に記載されているかどうかにかかわらず、本発明の態様としても意図される追加の実施形態にすることができる。また、本発明にとって不可欠なものとして本明細書に記載されるそのような限定のみが、そのようにみなされるべきであり；本明細書に不可欠なものとして記載されていない限定を欠く本発明の変形形態は、本発明の態様として意図される。
本明細書に記載の全ての参考文献は、その全体が参照により本明細書に援用される。

【発明を実施するための形態】

【0014】

エテルカルセチドの安定な液体製剤は過去に説明されている（国際公開第２０１４／２１０４８９号パンフレット）。実施例１に記載されるように、本開示は、液体エテルカルセチド製剤が高表面張力及び低粘度を有し（エテルカルセチド液体製剤など）、これは、包装プロセス中にバイアルの内表面上で液滴が形成される傾向を増加させる組み合わせであることを報告する。こうした内部の液滴は、バイアル上に影を投じ、これを自動バイアル外観検査システムが亀裂として識別すると、こうしたバイアルは誤った不合格の判定を受ける。本開示は、液体エテルカルセチド製剤に界面活性剤を含めることで、バイアル内部表面上の液滴形成が低減し、自動外観検査中に、液体製剤を含有するバイアルの誤不合格量が１５％（界面活性剤を含まない液体エテルカルセチド製剤）から０％（界面活性剤を含む液体エテルカルセチド製剤）まで効果的に低減するという発見に基づく。

【0015】

エテルカルセチド
エテルカルセチド、すなわち「ＡＭＧ４１６」、すなわちＰａｒｓａｂｉｖ（登録商標）は、以下の化学名を有する化合物を指し：Ｌ－システインを含むＮ－アセチル－Ｄ－システイニル－Ｄ－アラニル－Ｄ－アルギニル－Ｄ－アルギニル－Ｄ－アルギニル－Ｄ－アラニル－Ｄ－アルギンアミドジスルフィド、これは、以下の通り表され得る：

【化1】

エテルカルセチドは、本明細書で開示される製剤中で塩形態で使用され得る。エテルカルセチドとは、本開示で使用するとき、特に指示のない限り、エテルカルセチド又はその塩のいずれかを指す。想到される薬学的に許容される塩としては、エテルカルセチド塩酸塩、エテルカルセチド臭化水素酸塩、エテルカルセチド硫酸塩、エテルカルセチド重硫酸塩、エテルカルセチドリン酸塩、エテルカルセチド硝酸塩、エテルカルセチド酢酸塩、エテルカルセチド吉草酸塩、エテルカルセチドステアリン酸塩、エテルカルセチド安息香酸塩、及びエテルカルセチドトシル酸塩が挙げられる。いくつかの実施形態では、エテルカルセチドはエテルカルセチド塩酸塩である。

【0016】

いくつかの実施形態では、製剤は、０．１ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬ、又は０．５ｍｇ／ｍＬ～１５ｍｇ／ｍＬ、又は１ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬ、又は２ｍｇ／ｍＬ～５ｍｇ／ｍＬのエテルカルセチドを含む。いくつかの実施形態では、製剤は１ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬのエテルカルセチドを含有する。いくつかの実施形態では、製剤は２ｍｇ／ｍＬ～５ｍｇ／ｍＬのエテルカルセチドを含有する。いくつかの実施形態では、製剤は１ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬのエテルカルセチドを含有する。

【0017】

いくつかの実施形態では、製剤は、０．１ｍｇ／ｍＬ、又は０．５ｍｇ／ｍＬ、又は１ｍｇ／ｍＬ、又は２ｍｇ／ｍＬ、又は３ｍｇ／ｍＬ、又は４ｍｇ／ｍＬ、又は５ｍｇ／ｍＬ、又は６ｍｇ／ｍＬ、又は７ｍｇ／ｍＬ、又は８ｍｇ／ｍＬ、又は９ｍｇ／ｍＬ、又は１０ｍｇ／ｍＬ、又は１５ｍｇ／ｍＬ、又は２０ｍｇ／ｍＬ、又は２５ｍｇ／ｍＬ、又は３０ｍｇ／ｍＬ、又は３５ｍｇ／ｍＬ、又は４０ｍｇ／ｍＬ、又は４５ｍｇ／ｍＬ、又は５０ｍｇ／ｍＬ、又は５５ｍｇ／ｍＬ、又は６０ｍｇ／ｍＬ、又は６５ｍｇ／ｍＬ、又は７０ｍｇ／ｍＬ、又は７５ｍｇ／ｍＬ、又は８０ｍｇ／ｍＬ、又は８５ｍｇ／ｍＬ、又は９０ｍｇ／ｍＬ、又は９５ｍｇ／ｍＬ、又は１００ｍｇ／ｍＬのエテルカルセチドを含む。

【0018】

いくつかの実施形態では、製剤は、エテルカルセチドを含まないベース重量を基準に、０．１ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬのエテルカルセチドを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、エテルカルセチドを含まないベース重量を基準に、０．１ｍｇ／ｍＬ～２０ｍｇ／ｍＬ、又は０．５ｍｇ／ｍＬ～１５ｍｇ／ｍＬ、又は１ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬ、又は２ｍｇ／ｍＬ～５ｍｇ／ｍＬのエテルカルセチドを含む。いくつかの実施形態では、製剤は、エテルカルセチドを含まないベース重量を基準に、１ｍｇ／ｍＬ～１０ｍｇ／ｍＬのエテルカルセチドを含有する。いくつかの実施形態では、製剤は、エテルカルセチドを含まないベース重量を基準に、２ｍｇ／ｍＬ～５ｍｇ／ｍＬのエテルカルセチドを含有する。

【0019】

いくつかの実施形態では、製剤は、エテルカルセチドを含まないベース重量を基準に、０．１ｍｇ／ｍＬ、又は０．５ｍｇ／ｍＬ、又は１ｍｇ／ｍＬ、又は２ｍｇ／ｍＬ、又は３ｍｇ／ｍＬ、又は４ｍｇ／ｍＬ、又は５ｍｇ／ｍＬ、又は６ｍｇ／ｍＬ、又は７ｍｇ／ｍＬ、又は８ｍｇ／ｍＬ、又は９ｍｇ／ｍＬ、又は１０ｍｇ／ｍＬ、又は１５ｍｇ／ｍＬ、又は２０ｍｇ／ｍＬ、又は２５ｍｇ／ｍＬ、又は３０ｍｇ／ｍＬ、又は３５ｍｇ／ｍＬ、又は４０ｍｇ／ｍＬ、又は４５ｍｇ／ｍＬ、又は５０ｍｇ／ｍＬ、又は５５ｍｇ／ｍＬ、又は６０ｍｇ／ｍＬ、又は６５ｍｇ／ｍＬ、又は７０ｍｇ／ｍＬ、又は７５ｍｇ／ｍＬ、又は８０ｍｇ／ｍＬ、又は８５ｍｇ／ｍＬ、又は９０ｍｇ／ｍＬ、又は９５ｍｇ／ｍＬ、又は１００ｍｇ／ｍＬのエテルカルセチドを含む。

【0020】

緩衝液
本明細書に記載の製剤は、製剤のｐＨを所望の範囲内に維持する、生理学的に許容される緩衝剤を含む。製剤のｐＨを、上記の任意のｐＨに、又は任意のｐＨ範囲内に維持することが可能な任意の緩衝液が、本開示の製剤での使用に好適であるが、但し、製剤の他の成分と反応しないこと、目に見える沈殿物を形成させないこと、或いは他の方法で活性成分を化学的に不安定化させないことを条件とする。いくつかの実施形態では、緩衝液は、コハク酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、エデト酸塩、ヒスチジン、酢酸塩、アジピン酸塩、アコニット酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、マレイン酸塩、グルタミン酸塩、乳酸塩、リン酸塩、及び酒石酸塩、又はこれらの緩衝液の混合物である。いくつかの実施形態では、緩衝液は、コハク酸塩緩衝液である。いくつかの実施形態では、緩衝液はコハク酸ナトリウムである。

【0021】

緩衝液の濃度は、ｐＨの安定化、のみならず十分な緩衝能力が提供されるように選択される。いくつかの実施形態では、緩衝液は、製剤中に、０．５～１００ｍｍｏｌ／Ｌ、０．７５～５０ｍｍｏｌ／Ｌ、１～２０ｍｍｏｌ／Ｌ、又は１０～２０ｍｍｏｌ／Ｌの濃度で存在する。その他の実施形態では、緩衝液は、５ｍｍｏｌ／Ｌ、１０ｍｍｏｌ／Ｌ、１５ｍｍｏｌ／Ｌ、又は２０ｍｍｏｌ／Ｌで存在する。

【0022】

いくつかの実施形態では、緩衝液は、製剤中に、０．５ｍｍｏｌ／Ｌ、１ｍｍｏｌ／Ｌ、又は２ｍｍｏｌ／Ｌ、又は３ｍｍｏｌ／Ｌ、又は４ｍｍｏｌ／Ｌ、又は５ｍｍｏｌ／Ｌ、又は６ｍｍｏｌ／Ｌ、又は７ｍｍｏｌ／Ｌ、又は８ｍｍｏｌ／Ｌ、又は９ｍｍｏｌ／Ｌ、又は１０ｍｍｏｌ／Ｌ、又は１５ｍｍｏｌ／Ｌ、又は２０ｍｍｏｌ／Ｌ、又は２５ｍｍｏｌ／Ｌ、又は３０ｍｍｏｌ／Ｌ、又は３５ｍｍｏｌ／Ｌ、又は４０ｍｍｏｌ／Ｌ、又は４５ｍｍｏｌ／Ｌ、又は５０ｍｍｏｌ／Ｌ、又は５５ｍｍｏｌ／Ｌ、又は６０ｍｍｏｌ／Ｌ、又は６５ｍｍｏｌ／Ｌ、又は７０ｍｍｏｌ／Ｌ、又は７５ｍｍｏｌ／Ｌ、又は８０ｍｍｏｌ／Ｌ、又は８５ｍｍｏｌ／Ｌ、又は９０ｍｍｏｌ／Ｌ、又は９５ｍｍｏｌ／Ｌ、又は１００ｍｍｏｌ／Ｌの濃度で存在する。

【0023】

いくつかの実施形態では、緩衝液は、製剤中に１０ｍｍｏｌ／Ｌの濃度で存在する。いくつかの実施形態では、コハク酸塩は、製剤中に１０ｍｍｏｌ／Ｌの濃度で存在する。

【0024】

いくつかの実施形態では、製剤は、約２．０～約５．０のｐＨ、約２．５～約４．５のｐＨ、約２．５～約４．０のｐＨ、約３．０～約３．５のｐＨ、又は約３．０～約３．６のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、製剤は、約２のｐＨ、約２．５のｐＨ、約３．０のｐＨ、約３．３のｐＨ、約３．５のｐＨ、又は約４．０のｐＨを有する。いくつかの実施形態では、製剤は、２．０～５．０のｐＨ、２．５～４．５のｐＨ、２．５～約４．０のｐＨ、３．０～３．５のｐＨ、又は３．０～３．６のｐＨを有する。

【0025】

界面活性剤
本明細書に記載の医薬製剤は界面活性剤を含む。例示的な界面活性剤としては、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７、トリトンＸ－１００、ポリオキシエチレン、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ４０００、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ－１２７、又はこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

【0026】

いくつかの実施形態では、製剤は、０．００１ｗ／ｖ％～５ｗ／ｖ％（又は０．００１ｗ／ｖ％～０．５ｗ／ｖ％若しくは０．００４～０．５ｗ／ｖ％若しくは０．００１～０．０１ｗ／ｖ％若しくは０．００４～０．０１ｗ／ｖ％）の濃度で界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、少なくとも０．００１、少なくとも０．００２、少なくとも０．００３、少なくとも０．００４、少なくとも０．００５、少なくとも０．００７、少なくとも０．０１、少なくとも０．０５、少なくとも０．１、少なくとも０．２、少なくとも０．３、少なくとも０．４、少なくとも０．５、少なくとも０．６、少なくとも０．７、少なくとも０．８、少なくとも０．９、少なくとも１．０、少なくとも１．５、少なくとも２．０、少なくとも２．５、少なくとも３．０、少なくとも３．５、少なくとも４．０、又は少なくとも４．５ｗ／ｖ％の濃度で界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、０．００１ｗ／ｖ％～０．５ｗ／ｖ％の濃度で界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、０．００１～０．０１ｗ／ｖ％の濃度で界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、０．００１ｗ／ｖ％、０．００２ｗ／ｖ％、０．００３ｗ／ｖ％、０．００４ｗ／ｖ％、０．００５ｗ／ｖ％、０．００６ｗ／ｖ％、０．００７ｗ／ｖ％、０．００８ｗ／ｖ％、０．００９ｗ／ｖ％、０．０１ｗ／ｖ％、０．０５ｗ／ｖ％、０．１ｗ／ｖ％、０．２ｗ／ｖ％、０．３ｗ／ｖ％、０．４ｗ／ｖ％又は０．５ｗ／ｖ％の濃度で界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、製剤は、０．００１ｗ／ｖ％～０．０１ｗ／ｖ％の濃度で組み込まれた界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、界面活性剤はポリソルベート２０であり、ポリソルベート２０は、０．０１ｗ／ｖ％の濃度で存在する。

【0027】

その他の賦形剤
一般に、静脈内又はその他の非経口経路で投与される製剤は体液と等浸透圧であることが望ましい。いくつかの実施形態では、本開示の製剤は、生理学的に許容される等張化剤を含有する。例示的な等張化剤としては、塩化ナトリウム、マンニトール、スクロース、デキストロース、ソルビトール、塩化カリウム、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、等張化剤は塩化ナトリウムである。

【0028】

いくつかの実施形態では、製剤は、等張化剤を、液体製剤を体液とほぼ等浸透圧（すなわち、２７０～３００ｍＯｓｍ／Ｌ）にし、哺乳動物、例えばヒト対象に経皮、皮下、又は筋肉組織内若しくはＩＶで注射するのに好適とするのに十分な量で含む。等浸透圧性は、例えば蒸気圧又は氷冷式浸透圧計を用いることにより測定することができる。製剤中の他の成分の濃度に応じて、塩化ナトリウムは、７．０～１０ｍｇ／ｍＬ、７．５～９．５ｍｇ／ｍＬ、又は８．０～９．０ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤中に存在する。一実施形態では、塩化ナトリウムは、８．５ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤中に存在する。他の実施形態では、塩化ナトリウムは、７．０～１０ｍｇ／ｍＬ、７．５～９．５ｍｇ／ｍＬ、又は８．０～９．０ｍｇ／ｍＬの濃度で製剤中に存在する。

【0029】

本開示の製剤は、その他の従来の医薬担体、賦形剤、又はアジュバントを含んでもよい。例えば、本発明の製剤は、安定化剤（例えばＥＤＴＡ及び／又はチオ硫酸ナトリウム）又は防腐剤（例えばベンジルアルコール）を含んでもよい。

【0030】

いくつかの実施形態では、医薬製剤は、ｐＨ３．２で、エテルカルセチドを含まないベース重量を基準に、水溶液中で５ｍｇ／ｍＬのエテルカルセチド塩酸塩と、１０ｍｍｏｌ／Ｌのコハク酸塩緩衝液と、０．０１％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０とを含む。

【0031】

製剤の治療的使用
本明細書に記載の製剤は、それを必要とする対象における、副甲状腺機能亢進症、高カルシウム血症、及び／又は骨疾患の治療又は改善に有用である。用語「必要とする対象」又は「治療を必要とする」対象は、既にその障害を有する対象、及びその障害を予防しようとする対象を含む。「必要とする対象」又は「患者」は、予防的治療又は治療的治療のいずれかを受けるヒト及び他の哺乳動物対象を含む。「治療」という用語は、治療的処置及び予防的又は防止的手段の両方を指す。治療は、疾患、疾患の症状又は疾患素因を治癒する、治す、軽減する、緩和する、変化させる、矯正する、改善する、好転させる又は影響を与えることを目的とした、疾患／障害、疾患／障害の症状又は疾患／障害の素因を有する患者の身体、単離された組織又は細胞に対する製剤の適用又は投与を含む。

【0032】

本明細書中で使用するとき、用語「改善」とは、本明細書に記載の製剤をそれを必要とする対象に投与することによる、副甲状腺機能亢進症、高カルシウム血症、及び／又は骨疾患を有する患者の疾患状態のあらゆる好転を指す。

【0033】

好ましくは、医薬製剤は、非経口、例えば、静脈内、皮下、又は筋肉内投与される。非経口投与は、ボーラス注射等の注射、又は持続注入等の注入によって達成され得る。投与は、長期間放出のためのデポーを介して実現され得る。いくつかの実施形態では、製剤は、初回のボーラス後に持続注入によって静脈内投与されて、薬物製品の治療上の循環レベルを維持する。いくつかの実施形態では、製剤は、１回用量として投与される。医薬製剤は、医療機器を用いて投与され得る。医薬製剤を投与するための医療機器の例は、米国特許第４，４７５，１９６号明細書；同第４，４３９，１９６号明細書；同第４，４４７，２２４号明細書；同第４，４４７，２３３号明細書；同第４，４８６，１９４号明細書；同第４，４８７，６０３号明細書；同第４，５９６，５５６号明細書；同第４，７９０，８２４号明細書；同第４，９４１，８８０号明細書；同第５，０６４，４１３号明細書；同第５，３１２，３３５号明細書；同第５，３１２，３３５号明細書；同第５，３８３，８５１号明細書；及び同第５，３９９，１６３号明細書に記載されている。

【0034】

いくつかの実施形態では、本明細書で開示される製剤は、単独で、又は１つ以上の他の治療的に有効な薬剤と組み合わせて使用され得る。こうした他の治療薬としては、アレンドロネート及びリセドロネートなどの再吸収阻害性ビスフォスフォネート薬剤を用いた治療、αｖｐ３アンタゴニストなどのインテグリンブロッカー、ＰＲＥＭＰＲＯ（商標）、ＰＲＥＭＡＲＩＮ（商標）、及びＥＮＤＯＭＥＴＲＩＯＮ（商標）などのホルモン補充療法で使用される抱合卵胞ホルモン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ＣＰ－３３６、１５６（Ｐｆｉｚｅｒ）、及びラソフォキシフェンなどの選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、カテプシンＫ阻害剤、ビタミンＤ療法、ビタミンＤアナログ、例えばＺＥＭＰＬＡＲ（商標）（パリカルシトール）、ＣＴＡ－０１８、ＣＴＡＰ２０１及びＣＴＡＰ１０１として既知のＣｙｔｏｃｈｒｏｍａより開発中のＣＡＬＣＩＪＥＸ（登録商標）（カルシトリオール）、ＨＥＣＴＯＲＯＬ（登録商標）（ドキセルカルシフェロール）、ＯＮＥ－ＡＬＰＨＡ（登録商標）（アルファカルシドール）、及びアナログ、その他のカルシウム受容体作動薬、例えばＳｅｎｓｉｐａｒ（登録商標）（シナカルセト）、ＩＩ型ナトリウム依存性リン酸輸送体ファミリーであるＳＬＣ３４（２つの腎臓アイソフォームＮａＰｉ－Ｈａ及びＮａＰｉ－ＩＩｃ、並びに腸のＮａＰｉ－ＩＩｂ輸送体を含む）の阻害剤、フォスファトニン（ＦＧＦ－２３、ｓＦＲＰ４、ＭＥＰＥ、又はＦＧＦ－７を含む）、低用量ＰＴＨ治療（エストロゲンあり又はなし）、カルシトニン、ＲＡＮＫリガンドの阻害剤、ＲＡＮＫリガンドに対する抗体、オステオプロテゲリン、アデノシンアンタゴニスト、並びにＡＴＰプロトンポンプ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。

【0035】

キット
更なる態様として、本明細書に記載されるのは、対象への投与のためのそれらの使用を容易にする様式でパッケージ化された本明細書に記載される１つ以上の医薬製剤を含むキットである。一実施形態では、こうしたキットは、密閉ボトル、容器（ｖｅｓｓｅｌ）、単回使用若しくは複数回使用バイアル、プレフィルドシリンジ、又はプレフィルド注射デバイスなど等の容器（ｃｏｎｔａｉｎｅｒ）にパッケージ化された、本明細書に記載の製剤（例えば、本明細書に記載のエテルカルセチド、緩衝液、及び界面活性剤を含む製剤）を含み、任意選択で、容器に貼り付けされるかパッケージに封入された、治療を必要とする対象を治療するための化合物又は製剤の使用について説明するラベルを伴う。一態様では、製剤は、単位剤形にパッケージ化される。キットは更に、特定の投与経路に従って、製剤を投与するのに好適なデバイスを含んでもよい。好ましくは、キットは、本明細書に記載の製剤の使用について説明するラベルを含む。

【0036】

本明細書に記載した医薬製剤は、様々な形態、例えば固体、液体、凍結、気体又は凍結乾燥の形態で製剤化することができ、とりわけ軟膏、クリーム、経皮パッチ、ゲル、粉末、錠剤、溶液、エアロゾル、顆粒剤、丸剤、懸濁液、エマルジョン、カプセル、シロップ剤、液体、エリキシル剤、抽出物、チンキ又は流エキスの形態であり得る。

【0037】

一般に、本発明の医薬製剤に関して、様々な保管形態及び／又は剤形が、即ち、意図される投与経路、送達形式及び所望の投与量に応じて考えられる（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｏｓｌｏ，Ａ．，Ｅｄ．，（２０１２）を参照されたい）。当業者であれば、このような特定の剤形の選択は、例えば、抗体の物理的状態、安定性、インビボでの放出速度及びインビボでのクリアランス速度に影響を及ぼし得ることを認識するであろう。

【0038】

例えば、医薬製剤中の主なビヒクル又は担体は、本質的に水性又は非水性であり得る。好適なビヒクル又は担体は、注射用水、生理食塩水溶液又は人工脳脊髄液であり得、場合により非経口投与用製剤で一般的な他の材料が補充される。中性緩衝生理食塩水、又は血清アルブミンを混合した生理食塩水が、更なる例示的なビヒクルである。

【実施例】

【0039】

実施例１－界面活性剤の添加により、エテルカルセチド製剤中で液滴形成が低減された。
液体エテルカルセチド製剤を、粘度及び表面張力に関して評価した。１Ｂ型バイアル（３ｃｃ）室温のＭｉｌｌｉ Ｑ水で洗浄し、２６０℃で２時間脱パイロジェン処理した。液体エテルカルセチド製剤（ＷＦＩ中５ｍｇ／ｍＬエテルカルセチド、１０ｍＭコハク酸、０．８５％（ｗ／ｖ）塩化ナトリウム、ｐＨ３．２５）を調製し、１０ｍＬ量にアリコートした。製剤は低粘度（１．０１３ｃＰ）及び高表面張力（７２．６９０ｍＮ／ｍ）を有し、これは製剤バイアルの内表面上での液滴形成の傾向を増加させるということが判明した。

【0040】

１０％のポリソルベート２０（ＰＳ２０）、０．５％のポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、１％のドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、０．０１％のホスファチジルコリン（ＰＣ）、１％のＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ－１２７、及び１％のＰＥＧ ４０００からなる界面活性剤の原液を調製した。十分量の原液を１０ｍＬのアリコートに分配し、０．００５％のＰＳ２０、０．０１％のＰＳ２０、０．０５％のＰＳ２０、０．０１％のＰＶＡ、０．０１％のＳＤＳ、０．０００１％のＰＣ、０．０１％のＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ－１２７、及び０．０１％のＰＥＧ４０００をそれぞれ含む薬剤生成物を生成した。

【0041】

それぞれ界面活性剤を添加した市販の充填量（０．６ｍＬ）のエテルカルセチド製剤を、製剤及び界面活性剤濃度試料あたり３つの複製の中に手動で分配した。続いて、バイアルに１３ｍｍのストッパーで蓋をして密封した。最後に、各薬剤生成物の代表的な試料を取り出し、隣り合わせで外観を比較した。

【0042】

更に、Ａｍｇｅｎ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｌｉｍｉｔｅｄで、０．０５％、０．０１％、及び０．００５％のＰＳ２０の試料を追加で２５０個生成し、大量生産ラインにおける誤排除を評価した。

【0043】

バイアルを、自動外観検査によって評価した。誤排除の割合を決定し、これを下記の表に示す。

【0044】

【表1】

【0045】

大量生産プロセスのモニタリング結果は、対照のエテルカルセチド製剤（界面活性剤なし）は、自動外観検査で約１５％の誤不合格を有したことを示した。対照的に、結果は、エテルカルセチド製剤に０．０１％のＰＳ２０を添加すると、自動外観検査で誤不合格がゼロになったことを示した。高表面張力及び低粘度に起因する製剤の性能、並びに表面張力に対する界面活性剤の効果の知識に基づけば、ＰＳ２０以外の界面活性剤（例えば、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ポロキサマー１８８、ポロキサマー４０７、トリトンＸ－１００、ポリオキシエチレン、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ４０００、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ホスファチジルコリン（ＰＣ）、又はＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ－１２７）をエテルカルセチド製剤中で使用しても、界面活性剤を含まないエテルカルセチド製剤と比較して誤不合格率が低下することが期待される。

【国際調査報告】